Esquizofrenia: Aspectos Neurobiolgicos Bsicos

ndice -Consideraes gerais - Sintomatologia - Etiologia - Fisiopatologia - Modelos animais - Neurotransmisso -Tratamento - Bibliografia - Crditos

Consideraes Gerais
A esquizofrenia um transtorno psiquitrico crnico que acomete aproximadamente 1% da populao mundial. Geralmente se manifesta na adolescncia ou incio da idade adulta. As causas so variadas, porm, relatos epidemiolgicos indicam que o risco de desenvolver a doena pode estar associado a fatores genticos e ambientais. Atualmente, nosso conhecimento sobre a neurobiologia da esquizofrenia tem avanado bastante graas, sobretudo, aos resultados obtidos em estudos neuropsicofarmacolgicos que tm desvendado os mecanismos de ao dos antipsicticos e de vrias drogas psicotomimticas que reproduzem muitos dos sinais e sintomas da esquizofrenia. As primeiras descries dos sintomas da esquizofrenia como doena, em termos de curso e evoluo foram feitas pelo psiquiatra alemo Emil Kraepelin, no final do sculo XIX que a denominava de dementia praecox. Kraepelin observando seus pacientes psicticos conseguiu separ-los em dois grupos: os que apresentavam psicoses manaco-depressivas e os que apresentavam demncia precoce. Esta diferenciao entre psicoses manaco-depressivas e esquizofrenias foi sem dvida de grande contribuio para o entendimento e tratamento dos transtornos psiquitricos, bem como referncia para as classificaes modernas das doenas mentais. Em 1911, o psiquiatra suo Paul Eugen Bleuler, reconheceu seus aspectos psicolgicos e admitiu que o termo demncia precoce no era o mais adequado para caracterizar a doena. Introduziu, ento, o termo esquizofrenia, que significa mente fendida, para denominar esta condio. Bleuler valorizou alguns sintomas fundamentais para o diagnstico da doena, como distrbios do pensamento, autismo, ambivalncia, embotamento afetivo, distrbios de ateno e avolia, e sintomas no essenciais ao diagnstico caracterizados por delrios, alucinaes, distrbios do humor ou catatonia.

Sintomatologia
O diagnstico da esquizofrenia pode ser feito com base nas definies e classificaes encontradas no Manual Estatstico e Diagnstico das Doenas Mentais, 4 edio (DSM-IV) ou na Classificao Internacional de Doenas e Problemas Relacionados Sade, 10 edio (CID-10). As duas classificaes identificam a sintomatologia da esquizofrenia e seus subtipos. Pela definio do DSM-IV, a esquizofrenia um transtorno que persiste por pelo menos 6 meses com pelo menos 1 ms de sintomas da fase ativa, caracterizados tanto por sintomas positivos como negativos (Tabela I). O curso da doena pode ser desde episdios agudos com sintomas positivos, a crnico acompanhado de sintomas negativos e dficits cognitivos. Tabela I- Critrios para o diagnstico da esquizofrenia de acordo com o DSM-IV. Delrios Sintomas positivos Alucinaes Linguagem e comunicao desorganizadas Comportamento desorganizado ou catatnico Avolia Sintomas negativos Alogia Anedonia Embotamento afetivo DSM-IV-APA, 1994 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.

Sintomas positivos Os sintomas positivos podem ser classificados por sintomas psicticos relacionados com exagero do pensamento inferencial (delrios) percepo (alucinaes) e linguagem, comunicao desorganizadas. Alm disso, o comportamento pode ser severamente desorganizado ou catatnico. Os delrios so crenas errneas que habitualmente implicam em experincias que fogem da percepo do indivduo. So categorizados como delrios persecutrios, de grandiosidade, de controle e somtico. Delrios persecutrios so os mais frequentes. Os indivduos crem em idias falsas, admite que esteja sendo perseguido ou pessoas esto tentando prejudicar-lhe ou fazer algum mal. Delrios de grandiosidade so caracterizados pela opinio exagerada de importncia ou poder, como afirmar ser Jesus Cristo ou dizer que dono do mundo. Delrios de controle caracterizam-se pela falsa sensao de que o corpo ou membros esto sendo controlados por uma fora externa. Delrios somticos so caracterizados pela percepo irreal a respeito do prprio corpo, como achar que um de seus rgos foi removido. As alucinaes podem ocorrer em qualquer modalidade sensorial, sendo ela auditiva, visual, olfatria, gustativa ou ttil. Alucinaes auditivas, como escutar vozes, so mais frequentes, com ocorrncia de 60-70% nos pacientes diagnosticados. J as alucinaes visuais ocorrem aproximadamente em 10% e alucinaes olfatrias, gustativas e tteis so menos comuns. Os indivduos escutam vozes conversando entre elas e fazendo comentrios sobre os prprios pensamentos ou comportamentos, zumbidos, sentem aranhas andando em sua pele, cheiros estranhos. A linguagem e comunicao desorganizadas so identificadas principalmente pela linguagem incoerente, desorganizada, ilgica, desatenta ou tangencial quando as respostas no tm relao com as perguntas. O comportamento gravemente desorganizado pode se manifestar de vrias formas, como brincadeiras fora de hora, dificuldade em realizar atividades cotidianas, tais como cozinhar, manter a higiene, vestir-se de maneira adequada e uma agitao persistente sem motivo aparente. Gritos e insultos so frequentes. Os comportamentos catatnicos caracterizados pela forte relao na atividade motora do indivduo, geralmente apresenta reduo extrema do grau de ateno, postura rgida, com resistncia a ordens e de movimentar-se e tambm posturas inapropriadas ou estranhas. Sintomas negativos Os sintomas negativos da esquizofrenia resultam da perda ou diminuio da capacidade mental e compreendem enfraquecimento da expresso emocional, motivacional e cognitiva. Podem ser manifestados seguidos dos sintomas positivos. So classificados como Avolia, caracterizada por uma incapacidade do indivduo iniciar ou persistir em atividades dirigidas a um fim, com frequente interesse reduzido em participar de um trabalho ou atividades sociais. Alogia, caracterizada pela pobreza do discurso, limitao do discurso espontneo, como tambm limitao na informao contida no discurso. Anedonia caracterizada pela inabilidade de experimentar os prazeres, poucos contatos sociais e retiradas sociais. Embotamento afetivo, onde a expressividade das emoes faciais, linguagem corporal, e fala so reduzidas. Embora a dicotomia sintomas positivos/negativos tenha alcanado amplo reconhecimento clnico vrios relatos recentes no consideram essa diviso apropriada. Estudos com anlise fatorial indicam que existem trs, ao invs de duas, dimenses ou categorias de sintomas da esquizofrenia. A primeira dimenso inclui os sintomas psicticos tais como alucinaes e delrios. A segunda dimenso compreenderia os sintomas negativos. A terceira dimenso consiste da desorganizao que compreende os distrbios do pensamento, comportamentos bizarros e alteraes afetivas. Sem dvida, tem sido observado que prejuzos cognitivos coexistem tanto no quadro com predominncia de distrbios do pensamento quanto na condio em que predominam os sintomas negativos.

Aspectos cognitivos Disfunes cognitivas na esquizofrenia esto relacionadas aos problemas de ateno, aprendizagem, memria, concentrao, resoluo de problema, e pode consequentemente ser debilitante. A maioria dos indivduos com esquizofrenia experimenta um declnio cognitivo (40 a 60%) no incio da doena, associado com disfuno do crtex pr-frontal dorsolateral, o que pode diminuir o desempenho do indivduo para algumas tarefas. Esta manifestao primria do dficit cognitivo tem sido um argumento utilizado a favor da idia de que a esquizofrenia uma doena do neurodesenvolvimento. Tem tambm sido objeto de pesquisa a determinao do curso temporal de cada dficit cognitivo ao longo da doena. Em geral, os dficits cognitivos se manifestam antes da ocorrncia da primeira fase ativa e parece aumentar ao longo da evoluo da doena. O prejuzo cognitivo observado em adultos tem sido proposto como uma persistncia da forma de pensamento infantil, uma decorrncia da falta de maturao cognitiva durante o desenvolvimento. Os aspectos cognitivos da esquizofrenia so considerados endofentipos, mais relacionados causa que aos sintomas da doena. A favor disso est o fato de que indivduos com personalidade esquizotpica, portanto com esquizofrenia-trao, so considerados mais vulnerveis doena. O conceito da conscincia engloba diferentes propriedades do crebro, algumas das quais so especficas dos homens. Atravs do uso de escalas especficas para avaliar a capacidade do indivduo em avaliar a extenso do seu transtorno mental foi observado que a esquizofrenia a doena com maior grau de perturbao da conscincia. Acredita-se que os pacientes no possuem uma conscincia plena de sua interao com o meio, no tm controle sobre seus pensamentos ou do ambiente a sua volta. Este fato conhecido desde as primeiras descries da esquizofrenia. Os relatos do conta de que os pacientes so alienados sobre o estado da doena, os efeitos benficos do tratamento e das consequncias sociais de seu transtorno. Isto nos faz lembrar algumas seqelas de distrbios neurolgicos, como os acidentes vasculares ou traumatismos cerebrais, quando os pacientes crem que a funo perdida nunca existiu. De qualquer forma, o dficit cognitivo se reflete na dificuldade de o indivduo ter a real dimenso de sua insero no meio em que vive. Um ponto de interseco entre os processos cognitivos e a programao da ao pode ser representado pelos movimentos finos determinados por aes engendradas no crtex frontal. O prottipo da abordagem experimental do controle dos movimentos consiste em observar os movimentos rpidos e precisos dos olhos, que so fceis de medir. Em esquizofrnicos notamse dficits na produo da explorao visual, movimentos de perseguio do alvo, prosacdicos e anti-sacdicos. Estes testes tm um aspecto prtico caracterizar um trao ou estado clnico particular da esquizofrenia e um objetivo terico compreender a associao recproca entre a sensao e a ao. Todos os distrbios de movimento dos olhos mencionados acima foram propostas como marcadores do fentipo da doena esquizofrnica. A existncia de outras perturbaes motoras menores antes da ocorrncia do primeiro episdio agudo da doena corrobora esta proposio e justifica especulaes tericas sobre os distrbios dos movimentos funcionais na esquizofrenia.

Etiologia
A esquizofrenia, como a maioria dos transtornos mentais, no possui causa nica. Vrios fatores interagem para aumentar o risco para o aparecimento da doena. O maior problema na etiologia a dificuldade de definir um fentipo confivel. Questes bsicas sobre a fisiopatologia da doena permanecem sem soluo. O que pode ser afirmado que a doena pode ser causada por fatores genticos e ambientais e suas interaes (Tabela II).

Tabela II- Fatores de risco para a esquizofrenia.

Gentico

Gmeos monozigticos Gmeos dizigticos Complicaes obsttricas Infeces por vrus neurotrpicos Estresse perinatal Drogas de abuso

Efeitos ambientais na infncia

Efeitos ambientais tardios

Imigrao Estresse

Fatores genticos Vrios estudos demonstram que fatores sociais e genticos agem de forma conjunta no estabelecimento da doena. Evidncias importantes nesse sentido foram obtidas em estudos epidemiolgicos que analisaram a incidncia de esquizofrenia em gmeos monozigticos (material gentico idntico) e dizigticos (compartilham a metade do material gentico). Esperar-se-ia que, se a doena fosse fundamentalmente de origem gentica, os gmeos monozigticos apresentariam aproximadamente a mesma incidncia da doena (processo conhecido como concordncia). Assim, se a causa da esquizofrenia fosse devida apenas a anormalidades genticas, a concordncia seria de 100%. Os estudos, entretanto, indicaram que a concordncia ocorre em cerca de 50% dos gmeos monozigticos e que a doena apresenta incidncia de 10% a 15% nos gmeos dizigticos (a mesma dos parentes de primeiro grau). De qualquer forma, o ndice de 50% aponta para uma forte influncia de fatores genticos no aparecimento da doena. A esquizofrenia no produto de um fator ou nico gene. O risco entre familiares sugere que a doena se transmite por herana recessiva. At o momento sabe-se que a esquizofrenia no segue a herana mendeliana e sim um processo de ligao gnica ou Linkage, onde genes durante a meiose tm uma tendncia de permanecerem juntos, transmitidos conjuntamente, devido menor probabilidade de recombinao. Alguns genes, candidatos para o desenvolvimento da esquizofrenia j foram identificados. Dois deles merecem maior ateno, pois esto envolvidos com o neurodesenvolvimento. O gene DTNBP1 ou disbindina-1, localizado na regio 6p24-22, codifica a protena disbidina que se liga a e distrobrevina, as quais so componentes do complexo de protenas associadas distrofina. No encfalo, este complexo est relacionado com a plasticidade sinptica e transduo do sinal. Pode reduzir a sinalizao e regulao do L-glutamato atravs dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), afetando a neurotransmisso. Estudos de expresso gnica em indivduos esquizofrnicos mostraram que a disbidina est reduzida no crtex pr-frontal e hipocampo. O segundo gene o NRG1 ou neuroregulina-1, localizado na regio 8p21-22. A neuroregulina-1 interage com receptores de membrana de neurnios e clulas gliais o que leva a dimerizao do receptor, fosforilao de tirosina e ativao de vias de sinalizao. Os efeitos do mau funcionamento desta protena em indivduos esquizofrnicos incluem alteraes do neurodesenvolvimento como migrao neuronial, direcionamento de axnios, sinaptognese, diferenciao glial e mielinizao, alm de alteraes da neurotransmisso e plasticidade sinptica em receptores NMDA, GABA e colinrgicos. Entre outras alteraes genticas, existe tambm o polimorfismo (substituio do aminocido metionina pela valina) da enzima catecol-O-metiltransferase (COMT). Este polimorfismo tambm merece ateno porque a COMT est envolvida com o catabolismo da dopamina (DA). A alterao promove baixa atividade da COMT e aumento da disponibilidade da DA. Se esta alterao ocorrer no crtex pr-frontal, por exemplo, a baixa atividade da COMT pode contribuir para o risco do desenvolvimento da esquizofrenia.

Fatores ambientais Complicaes obsttricas, infeces pr-natais e neurodesenvolvimento anormal, compem alguns dos fatores ambientais para o risco do desenvolvimento da esquizofrenia. Estudos populacionais demonstram que as complicaes obsttricas so as causas mais comuns dentre os fatores ambientais. Particularmente, hipxia e isquemia cerebral, nos perodos pr e perinatal podem causar hemorragia nas regies intra ou periventricular e consequentemente aumento do terceiro ventrculo e dos ventrculos laterais no crebro. Isto pode acarretar a ventriculomegalia, alterao morfolgica caracterstica de indivduos com esquizofrenia. A hipxia pode tambm envolver em outras consequncias, como alteraes de neurotransmissores. Algumas destas alteraes so mais marcantes no homem do que na mulher, o que pode ter uma tendncia da esquizofrenia ser mais comum nos homens, porm nada conclusivo. Outras complicaes obsttricas incluem nascimento prematuro, baixo peso aps o nascimento e privao nutricional durante a gestao. No caso das infeces, evidncias indicam que mes quando adquiriram gripe (vrus influenza) durante a gravidez, particularmente no segundo trimestre da gestao, os filhos apresentavam maior risco para desenvolver a esquizofrenia na vida adulta. Infeces como herpes, toxoplasmose e rubola, tambm apresentam indcios, mas h controvrsias. De fato, as infeces podero afetar o desenvolvimento do encfalo do feto, atravs de hormnios estressores que so liberados pela me ou pela resposta antinflamatria, que induz a produo de elevados nveis de citocinas, como tambm, pela resposta a antgenos, produzindo anticorpos (imunoglobulinas) capazes de atravessar a placenta e atingir o feto. Existem tambm os fatores ambientais que podem ser incidir na idade adulta. Drogas de abuso como, por exemplo, a ketamina, anfetamina, cocana, Cannabis e LSD so drogas psicomimticas que podem induzir sintomas psicticos e esquizofrenia aguda. Fatores psicossociais tambm contribuem para o incio e a persistncia da esquizofrenia, sendo que eventos estressantes do dia-dia parecem ser cruciais.

Fisiopatologia
Estudos em encfalos post mortem de indivduos com esquizofrenia, mostram alteraes morfolgicas, como dilatao do terceiro ventrculo e ventrculos laterais, diminuio do volume e rea, particularmente nos lobos temporais mediais (formao hipocampal, subiculum e giro parahipocampal) e reduo no nmero e tamanho de clulas no hipocampo, giro parahipocampal e crtex entorrinal. Existe tambm evidncia de reduo moderada do lobo frontal nas regies pr-frontal e orbitofrontal (Figura 1).

Figura 1- Imagem representativa de encfalo humano em corte coronal, indicando possveis alteraes morfolgicas ocorridas em indivduos com esquizofrenia, dentre as quais, dilatao dos ventrculos, volume do crtex e hipocampo reduzidos e alargamento dos sulcos corticais.

Reduo da substncia branca (fibras mielinizadas aferentes e eferentes do hipocampo, giro parahipocampal e crtex entorrinal) e desorganizao tambm foram observadas atravs de tomografia computadorizada e ressonncia magntica. De maneira interessante, resultados de estudos histopatolgicos mostram que no h proliferao em excesso de clulas gliais, concluindo que as alteraes morfolgicas no so decorrentes de processos degenerativos. Investigaes acerca do metabolismo do crebro, utilizando tomografia por emisso de psitron e fton simples e ressonncia magntica, mostram que existe diminuio do fluxo sanguneo e da taxa metablica no crtex pr-frontal (hipofrontalidade), com maior frequncia em indivduos que apresentam sintomas negativos intensos. As alteraes quantitativas da circuitaria neuronial vo desde a rvore dendrtica a corpo celular e de axnio para terminal sinptico incluindo elementos gliais. Neste aspecto, alteraes sinpticas so mais relevantes porque esto envolvidas com atividade neuronial e plasticidade. Alteraes na expresso de RNAm e protenas tm sido encontradas em estudos post mortem de encfalos de indivduos esquizofrnicos. Estes estudos esto envolvidos com a funo sinptica, neurotransmisso e neurodesenvolvimento. A reduo da expresso de certas protenas pode refletir na reduo do volume cortical. A complexidade da regulao gentica torna difcil determinar se a alterao da expresso de genes so caractersticas primrias da doena, resultado do tratamento com antipsicticos ou so secundrias a patofisiologia principal da esquizofrenia.

Modelos animais
Vrios modelos experimentais buscam reproduzir em animais de laboratrio os sintomas da esquizofrenia observados em humanos. Porm, nenhum modelo capaz de reproduzir completamente todos os sintomas da esquizofrenia. Os modelos animais na verdade, podem ajudar a entender a neurobiologia e alguns sintomas da doena. Os mais utilizados so inibio por pr-pulso do reflexo do sobressalto, teste de atividade locomotora e exploratria, interao social e inibio latente, alm de modelos de leso, de determinadas estruturas para modelar a

psicose em animais, alteraes neuroqumicas pela administrao de drogas psicomimticas e genticos com camundongos transgnicos. Existem tambm modelos em animais de laboratrio para avaliar os fatores de risco ambientais, durante a gravidez ou em animais neonatos. Estes incluem modelos de hipxia, onde realizada a ligao da artria uterina ou ligao da artria cartida aps o nascimento como tambm modelos de infeco viral que consiste na infeco pelo vrus influenza em fmeas grvidas.

Inibio pr-pulso (teste do sobressalto) O teste realizado em caixa de isolamento acstico (Figura 2), onde o pr-pulso, um estmulo fraco, geralmente acstico apresentado de 10 a 200 ms antes do pulso, um estmulo forte tambm acstico. A inibio por pr-pulso do reflexo do sobressalto est reduzida em animais de laboratrio sob efeito de drogas psicotomimticas, quando o pr-pulso perde a capacidade de inibir a resposta do sobressalto causada pelo pulso. Isto indica incapacidade do animal prestar ateno ao pr-pulso, pelo comprometimento do circuito crtico-estriado-plido-pontino, responsvel pela filtragem da informao sensorial ou cognitiva.

Figura 2- A- Caixa de isolamento acstico com gaiola de conteno para rato. Na base da gaiola, um estabilmetro detecta o reflexo do sobressalto do animal quando o estmulo acstico gerado (pr-pulso e pulso) no modelo de inibio pr-pulso. BPorcentagem da inibio pr-pulso em ratos que receberam uma droga psicotomimtica, ketamina (1-10 mg/kg), 15 min antes do teste. *p < 0,05 e **p < 0,01, comparado aos animais que receberam salina.

Hiperlocomoo e estereotipia Este teste consiste em colocar um animal dentro de uma arena desconhecida para o animal e tem por finalidade avaliar a atividade exploratria e locomotora. Animais sob efeito da cetamina podem apresentar sinais psicticos e exibir hiperatividade motora e estereotipia (Figura 3). Estes comportamentos podem ocorrer na esquizofrenia, sobretudo o comportamento estereotipado e as perseveraes.

Figura 3- A- Arena convencional para avaliao da atividade locomotora. B- Quantificao da atividade locomotora de um rato controle, sem qualquer tratamento. C- Quantificao da atividade locomotora de um rato que recebeu injeo de uma droga psicotomimtica, Ketamina (25 mg/kg), 20 min antes do teste.

Interao social O isolamento social um dos sintomas negativos que aparece com muita frequncia e mais cedo na esquizofrenia. Geralmente, os testes consistem na medida da distncia mdia entre os indivduos ao longo do dia. A diminuio da interao social o nico tipo de comportamento ligado sintomatologia negativa da esquizofrenia. Mas, sua interpretao difcil, pois entre os animais, qualquer sofrimento induz perda de interao. possvel prever que toda perturbao sensorial ou motora, por falta ou por excesso, vai se traduzir em ruptura de interaes sociais.

Inibio latente Estmulos neutros que so apresentados repetidamente a um indivduo sem quaisquer consequncias perdem a fora de condicionamento ao longo, ou seja, posteriormente no so mais capazes de eliciar respostas condicionadas em situaes de aprendizagem associativa. Este fenmeno conhecido como inibio latente no ocorre ou est atenuado em pacientes esquizofrnicos na fase aguda. Faz sentido, neste contexto, que drogas agonistas dopaminrgicas, como a anfetamina (que promove um aumento dos nveis de dopamina no crebro, como ocorre na fase aguda da esquizofrenia), reduzam a inibio latente e bloqueadores de receptores dopaminrgicos, como a clorpromazina, a fortaleam. A inibio latente foi observada em todas as espcies de mamferos testados, inclusive em humanos, mas encontra-se reduzida ou ausente em portadores de esquizofrenia em fase aguda. A alterao da inibio latente pode estar relacionada a problemas na codificao de informaes complexas pela memria ou na acessibilidade de sua lembrana. Indivduos com esquizofrenia sofrem de problemas mnemnicos importantes, como a incapacidade de estabelecer ligaes complexas entre suas lembranas, com importante prejuzo da memria episdica ou contextual.

Neurotransmisso

Os principais neurotransmissores envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia so a DA, Lglutamato e serotonina (5-HT). O GABA, acetilcolina e glutamina tambm podem estar implicados. A hiptese dopaminrgica da esquizofrenia originalmente baseada na farmacologia, mecanismos de ao dos antipsicticos. Alteraes deste neurotransmissor podem ocasionar a presena dos sintomas da esquizofrenia. Dentro desta hiptese, relacionam-se os estimulantes que atuam na via dopaminrgica, como por exemplo, a anfetamina que pode causar psicose em indivduos normais e exacerbar a psicose em indivduos com esquizofrenia. A DA um dos neurotransmissores que modula e regula o estado de animo e cognio, particularmente a memria e ateno, alm de funes endcrinas. A DA atua em duas famlias de receptores, D1 e D2. Na primeira famlia se agrupam os receptores D1 e D5 e na segunda famlia incluem o D2, D3 e D4. Todos os cinco subtipos de receptores tem sido alvo dos antipsicticos atpicos. Porm, estudos sobre o comportamento de indivduos esquizofrnicos, como por exemplo, a hiperatividade e pela farmacologia dos antipsicticos, verificou-se a restrio da doena pela famlia dos receptores D2, principalmente nas projees mesenceflicas para o estriado e sistema lmbico. Na Figura 4 esto representadas as vias dopaminrgicas.

Figura 4- Vias dopaminrgicas. Neurnios dopaminrgicos da substncia negra (mesencfalo) projetam-se para o estriado e controlam a motricidade. Neurnios da rea tegmental ventral (ATV) projetam-se para estruturas lmbicas tais como a amgdala, estriado ventral (ncleo accumbens) e giro do cngulo. Neurnios da ATV tambm se projetam para o crtex prfrontal medial. Na esquizofrenia, alterao da atividade de neurnios mesolmbicos e mesocorticais, pode causar os sintomas positivos e negativos, respectivamente.

Quando a dopamina se liga em seu stio de ligao especfico, neste caso, receptores D2, ela ativa mecanismos intracelulares para exercer uma variedade de efeitos modulatrios. Os antipsicticos funcionam como bloqueadores, antagonistas de receptores D2, diminuindo a atividade destes receptores pela dopamina endgena, com a consequente inibio dos sintomas positivos da doena (Figura 5).

Figura 5- A- Ativao de receptores D2. Em condies normais a dopamina se liga ao receptor D2 que ativa a subunidade a da protena G que se desloca e liga-se adenilciclase inibindo-a. Este mecanismo impede a converso do ATP em AMPc e a sinalizao de segundos mensageiros, no caso a protena cinase C (PKC). Esta cascata de eventos mantm os canais de K+ abertos, do que resulta a hiperpolarizao da membrana celular. O incremento da funo dopaminrgica promove os sintomas caractersticos da esquizofrenia. B- Bloqueio de receptores D2. Neste caso, no ocorre a ativao da protena G e ligao da subunidade a adenilciclase. O ATP passa a ser convertido em AMPc e este aumenta a atividade da PKC. A PKC por sua vez fosforila os canais de ons K+, determinando seu fechamento e a repolarizao da membrana sinptica. O resultado destes eventos o favorecimento dos processos de despolarizao da membrana com a consequente inibio dos sintomas positivos da doena.

Evidncias do envolvimento da via glutamatrgica na esquizofrenia tambm foram obtidas pela farmacologia. Certos antagonistas de receptores NMDA, como a ketamina e a fenciclidina, podem causar efeitos psicticos e dficits cognitivos em pessoas normais e exacerbar estes efeitos em indivduos esquizofrnicos. A principal causa a diminuio da funo dos receptores NMDA no crtex frontal. No caso da fenciclidina, este antagonista induz ambos os sintomas positivos e negativos, incluindo delrios, alucinaes, embotamento afetivo e disfunes cognitivas. Existe a possibilidade de que a diminuio da atividade glutamatrgica pode ter efeito na atividade da via dopaminrgica (desinibio do sistema dopaminrgico mesolmbico) e consequentemente causar os sintomas psicticos. Ainda, se esta hipoatividade diminui a estimulao de neurnios mesocorticais pode levar a causa dos sintomas negativos (Figura 6 e 7).

Figura 6- Representao hipottica associando a hipofuno cortical (reduo da atividade de receptores NMDA) e os sintomas da esquizofrenia. A hipofuno cortical repercute sobre o sistema dopaminrgico mesolmbico determinando a desinibio do sistema mesolmbico e o consequente aparecimento dos sintomas positivos. A atividade dos neurnios mesolmbicos depende da estimulao de vias descendentes corticais de forma que a hipofuno cortical (associada aos

dficits cognitivos) determina o predomnio da atividade dopaminrgica no sistema lmbico (sintomas positivos). Isto pode explicar o aparecimento sequencial de sintomas positivos e negativos no curso da esquizofrenia.

Figura 7- Esquema representativo de circuitos neuroniais e neurotransmissores que participam na gnese da esquizofrenia. Projees glutamatrgicas corticais (excitatrias) ativam as vias dopaminrgicas na rea tegmental ventral. A dopamina atua inibindo o estriado ventral e este o tlamo, estrutura que transmite as informaes sensoriais para o crtex. Se um excesso da transmisso tlamocortical ocorrer, devido diminuio da atividade glutamatrgica e aumento da funo dopaminrgica (desinibio da via dopaminrgica mesolmbica), sintomas positivos podem aparecer. Sinal + indica sinpses excitatrias e sinal sinpses inibitrias. DA- dopamina; glu- glutamato e GABA- cido gama-aminobutrico. (Adaptado de http://www.cnsforum.com).

A via serotoninrgica tambm tem sido investigada na esquizofrenia, devido afinidade de drogas de abuso atuar nesta via, como por exemplo, o cido lisrgico (LSD), alm de ser tambm alvo dos novos antipsicticos (atpicos).

Tratamento
O tratamento da esquizofrenia teve incio em meados de 1950, com a descoberta do antipsictico fenotiaznico, a clorpromazina. Novos medicamentos foram surgindo e a primeira gerao dos antipsicticos clssicos inclui a clorpromazina e o haloperidol. Estes medicamentos reduzem a agitao, agresso e delrios do indivduo esquizofrnico. So efetivos na reduo dos sintomas positivos (psicticos) com pouca melhora dos sintomas negativos e dficits cognitivos. O mecanismo de ao est associado ao bloqueio de receptores dopaminrgicos D2. Embora seja efetivo na reduo dos sintomas positivos, o problema do uso destes antipsicticos so os efeitos colaterais, gastrointestinais, cardiovasculares, sintomas extrapiramidais (parkinsonismo farmacolgico, distonia e discinesia), distrbios neuroendcrinos, sedao e ganho de peso, provavelmente pelo bloqueio dos receptores D2 e consequentemente aumento da taxa de renovao da DA. Os agonistas de receptores DA induzem efeitos opostos, particularmente os sintomas positivos. Recentemente, a segunda gerao dos antipsicticos (atpicos), como a clozapina, risperidona, quetiapina e olanzapina mostraram eficcia antipsictica com menor risco de causar efeitos

colaterais agudos e crnicos associados aos neurolpticos clssicos como efeitos, extrapiramidais, alm de maior eficcia sobre os sintomas positivos, negativos e cognitivos, possivelmente pela afinidade destes compostos por receptores D2 e 5-HT2A. No entanto, o uso destes antipsicticos atpicos tem sido associado maior risco em causar obesidade, hiperlipidemia e diabetes do tipo II, alm de serem muito mais caros, o que limita sua prescrio para pacientes com baixo poder aquisitivo. De maneira geral, a pouca eficcia dos neurolpticos sobre os sintomas negativos e cognitivos podem estar associados s alteraes estruturais no encfalo, evidenciadas pelo aumento dos ventrculos e diminuio do fluxo sanguneo no crtex frontal. Mais recentemente, dados clnicos revelaram que agentes que modulam a atividade de receptores NMDA, como a glicina, D-serina, D-ciclosperina, sarcosina ou D-alanina, melhoram os sintomas negativos e cognitivos quando estas drogas so combinadas com os antipsicticos tpicos ou atpicos. Alm do tratamento medicamentoso, a psicoterapia tambm importante na recuperao e reabilitao do indivduo esquizofrnico. Informaes e maneiras de como lidar com a doena, saber diferenciar as experincias reais das delirantes e alucinatrias, identificao de eventos estressantes, diminuio do isolamento e o envolvimento familiar so meios que contribuem para a melhora do nvel psquico, interpessoal e social do indivduo.

Bibliografia
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Crditos
INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento ESQUIZOFRENIA: ASPECTOS NEUROBIOLGICOS BSICOS Criao e texto: Renato Guizzo Bilogo, Doutor em Cincias pela FFCLRP-USP e bolsista do INeC Publicado em 11/12/2009

A utilizao ou publicao, parcial ou total deste curso est autorizada sob a condio de que sejam includas indicaes sobre sua fonte e autoria. Para referir: Guizzo, R (2009). ESQUIZOFRENIA: ASPECTOS NEUROBIOLGICOS BSICOS. INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento, disponvel em http://www.inecusp.org/cursos/cursoV/cursoV.htm