Patognese da leso de isquemia-reperfuso miocrdica e Justificativa para a terapia

Desde a descrio inicial do fenmeno por Jennings et al 50 anos atrs, a nossa compreenso dos mecanismos subjacentes leso de reperfuso tem crescido significativamente. Sua patognese reflete a confluncia de vias mltiplas, incluindo canais de ons, espcies reativas de oxignio, inflamao e disfuno endotelial. Os propsitos desta reviso examinar o estado atual de compreenso de isquemiareperfuso, bem como para destacar recentes intervenes visando esta meta at ento indescritvel. Em concluso, apesar de sua complexidade, nossos esforos em curso para mitigar este tipo de leso no deve ser desencorajado, pois cerca de 2 milhes de pacientes anualmente sofrem espontnea (na forma de infarto agudo do miocrdio) ou iatrognica (no contexto de parada cardioplgica) isquemia-reperfuso. Cada ano nos Estados Unidos, h aproximadamente 1 milho de infartos do miocrdio (IAM), e 700.000 pacientes so submetidos a parada cardioplgica para vrias cirurgias cardacas. Minimizar o tempo de isquemia nesses cenrios clnicos esta, apropriadamente recebeu uma grande ateno por causa da relao de longa data entre a durao da isquemia ea extenso da leso miocrdica. Uma vez que o fluxo coronrio restaurado, no entanto, o miocrdio susceptvel a uma outra forma de insulto, decorrentes da reperfuso do tecido isqumico anteriormente. Dado que a isquemia cardaca ou imprevisvel (MI) ou inevitvel (na sala de operao), h um grande interesse no desenvolvimento de estratgias para minimizar reperfuso mediada por leso.
Perspectiva Histrica

A observao seminal que a reperfuso aps isquemia foi associada com leso miocrdica, foi feita em 1960 por Jennings et al. O relatrio foi baseado em experincias com coraes de ces submetidos ligadura coronria em que a reperfuso apareceram para acelerar o desenvolvimento de necrose. Por exemplo, os investigadores observaram que as alteraes histolgicas observadas aps 30 a 60 minutos de isquemia-reperfuso (IR) foram comparadas com o grau de necrose normalmente observada aps 24 horas de permanente occlusao coronria.2 Se reperfuso independentemente responsvel pela leso tecidual ou simplesmente acelera a morte de clulas de outra forma destinados necrose, permaneceram uma questo de debate durante alguns anos. Evidncia para leso direta de reperfuso dependente do miocrdio, foi sintetizada em 1985, no editorial clssico de Braunwald e Kloner. No entanto, no foi at a descoberta do pr-condicionamento isqumico que os efeitos independentes de isquemia e reperfuso comearam a ser desvendado a partir de outro. Em 1986, Murry et al descreveram um processo pelo qual repetitivos curtos ataques de isquemia que precede perodos prolongados de isquemia e reperfuso, resultou em tamanhos de infarto diminuindo significativamente em ces. Subsequentemente, este "prcondicionamento isqumico" foi confirmado em vrios modelos animais, incluindo seres humanos, destacando-o como um mecanismo evolutivamente conservadas. Experincias subsequentes revelaram que o evento de reperfuso a chave para o incio de uma cascata molecular levando a a cardioproteo, 5 servindo assim para solidificar a distino importante entre isquemia e reperfuso subsequente.

Mecanismos de isquemia-reperfuso Eventos moleculares e celulares subjacentes a leso IR so complexos, o que representa a confluncia de vias biolgicas divergentes. Alm disso, a extenso em que cada uma destas vias relevante para a doena humana permanece pouco clara, como modelos animais no sempre fielmente recapitulam o processo da doena IR em seres humanos. Destas limitaes no obstante, vrias caractersticas fundamentais da fisiopatologia da IR clinicamente relevantes tm surgido (Tabela 1).

Tabela 1. Mecanismos fisiopatolgicos das leses de isquemia-reperfuso miocrdica Ion acumulao sobrecarga de clcio intracelular de sdio intracelular aumentada diminuio do pH com rpida normalizao aps reperfuso Dissipao de potencial de membrana mitocondrial mPTP A formao de radicais livres / ROS Gerao de xantina oxidase Lanamento de reativos intermedirios mitocondriais infiltrao de neutrfilos ROS induzida por ROS metabolismo NO Perda de vasodilatao NO Acumulao de peroxinitrito reativa A apoptose e autofagia A disfuno endotelial de citocinas e quimiocinas sinalizao expresso de marcadores de adeso celular vasodilatao prejudicada A agregao de plaquetas e microembolizao ativao imune imunidade inata (por exemplo, a ativao do complemento, a expresso de receptores Toll-like) neutrfilos acumulao dano celular mediada-(clula de macrfagos e T)

A Isquemia induz o acmulo de sdio intracelular, hidrognio e ons de clcio, culminando em acidose tecidual. A Reperfuso, por sua vez, provoca rapidas alteraes em fluxo de ons, e algumas evidncias sugerem que rapida renormalizao do pH, paradoxalmente, leva a aumento da citotoxicidade. Os mecanismos de sdio- dependentes do pH regulador, incluindo o Na + -H + trocador e de transportador Na + -HCO3- , so ativados, o que consequentemente aumenta a acumulao de sodio. Concentraes elevadas de sdio, por sua vez, aumenta o impulso em sarcoplasmtico reticular Ca2+ pelo trocador Na+ -Ca2 +. Reforada a entrada de Ca2 + de sarcolema tipo canais L de Ca2 + e um deficiente de importao de Ca2 + citoslico no retculo sarcoplasmtico por sarcoplasmtico / retculo endoplasmtico Ca2+ -adenosina trifosfatase promove sobrecarga de Ca2 +. O resultado hipercontratilidade miofibrilar, esgotamento trifosfato de adenosina, o dano ultraestrutural de mitocndrias, e do miocrdio

Os micitos cardacos consomem grandes quantidades de energia. Para acomodar esta exigncia, estas clulas hospedeiras uma alta densidade de mitocndrias. Assim, no surpreendente que estes complexos, geradores de energia organelos, cheios com intermedirios reativos e os sinais de proapoptticos, esto intimamente envolvidos na leso de IR. Como parte deste, o poro de transio de permeabilidade mitocondrial (MPTP) tem sido o centro de uma quantidade crescente de ateno. A membrana mitocondrial interna, responsvel pela manuteno de potencial transmembranar mitocondrial, normalmente impermevel aos ons e protenas. Dissipao do potencial eltrico atravs desta membrana chamado de "transio de permeabilidade", um processo pensado para ser mediado pelo MPTP. Embora os componentes proteicos constituintes do poro permanecem desconhecidas, a formao do poro cria um canal no seletivo entre a membrana interna da mitocndria ea sarcoplasma. Isso resulta em perda do gradiente eletroqumico, a liberao de espcies reativas de oxignio (ROS), e formao apoptossomo. Disparadores de mPTP incluem sobrecarga de Ca2+, normalizao rpida do pH, e estresse oxidativo

A gerao de radicais livres por meio de reduo incompleta de oxignio durante IR foi bem descrito. Estas espcies de oxignio so altamente reativos e podem rapidamente dominar uma clula do sistema endgeno antioxidante. Isto por sua vez provoca leso celular por reao com lpidos, protenas e cidos nucleicos. A enzima xantina oxidase tem sido particularmente implicados como um gerador de radicais livres no corao reperfundido, como os seus substratos (xantina e hipoxantina) acumulam-se durante a isquemia. Alm de prejudiciais, elementos nucleares e citoslicos, ROS podem desencadear a abertura do mPTP. Isso resulta em um gancho de feedback positivo do lanamento livre adicional radical da mitocndria ("ROS-induzida por ROS soltura"). No apenas o dano por IR depende de eventos que ocorrem dentro de cardiomicitos, mas o endotlio um participante ativo tambm. O endotlio a principal fonte da molcula evanescente, o xido ntrico (NO). Em condies normais, nenhuma gerao provoca vasodilatao, o que tem efeitos benficos, protetores durante IR, provavelmente, influenciando o consumo de oxignio, agregao plaquetria, a adeso de leuccitos e limpeza de radicais livres. Paradoxalmente, em altas concentraes, o NO pode potencializar ROS- toxicidade mediada atravs da promoo da formao de espcies altamente reativos, tais como peroxinitrito. Alm do NO, o endotlio coronria tem vrias outras funes fisiopatolgicos IR, tais como servir como uma fonte de substncias vasoativas e pela activao do sistema imunitrio atravs da expresso de citocinas, quimiocinas e molculas de adeso. Trabalhos recentes tm implicado autofagia, um mecanismo evolucionariamente antigo de canibalismo celular controlada, na patognese da IR. O tempo dir se este mecanismo um alvo adequado para manipulao teraputica nesta e em outras doenas do corao relacionadas com contextos. Ativao endotelial e leso, aumenta a permeabilidade vascular e recrutamento de clulas inflamatrias. Molculas de adeso celular induzida pelo endotlio lesionado (por exemplo, a molcula-1 de adeso intercelular clula, a adeso celular vascular molcula-1, E-selectina) promover a invaso de tecidos por clulas inflamatrias. Estas clulas infiltrantes, incluindo (e em particular) neutrfilos, so diretamente txica para o miocrdio por proteases secretoras, gerando ROS, e ocluso da microvasculatura. Outros componentes do sistema imune inato, tais como receptores Toll-like, de lectina manose-binding e da cascata do complemento, tambm aparecem a participar na patognese de stress IR. Alm disso, existe um interesse crescente do papel da imunidade mediada por clulas (isto , as clulas T e macrfagos) na patognese da leso do miocrdio aps a reperfuso.

Isquemia-reperfuso em Infarto Agudo do Miocrdio Apesar de "leso de reperfuso", no sentido mais geral refere-se a esse componente do processo de infarto relacionado restaurao da patncia epicrdica e do fluxo sanguneo antergrado, na sala de cateterismo, "o dano por IR" muitas vezes sinnimo de "no reflow" fenmeno. O termo foi primeiro aplicado a isquemia do miocrdio aps a ligadura coronria em ces. Considerado como uma complicao temida de interveno MI aguda, estima-se a ocorrer em> 30% dos casos e est associada com o prognstico desfavorvel. No refluxo pensado para ser relacionado em parte microvascular a obstruo por detritos vasoativo. Apesar de dramtico, no de refluxo provavelmente apenas a forma mais aparente da leso angiograficamente IR no infarto agudo do miocrdio, e deve ser reconhecido que a leso de reperfuso significativa ocorre mesmo sem a bvia "hang-up" de meio de contraste. Decifrando a contribuio do IR para o tamanho do infarto do miocrdio em humanos mais difcil do que em modelos animais. MI aguda em humanos geralmente associada com a ocluso trombtica de uma coronria epicrdica, e este evento trombtico e pr-inflamatria no bem capturado em modelos que envolvem a ligadura cirrgica da artria. Isto pode ser particularmente importante, como microvascular entupimento com leuccitos e "detritos" plaquetas tem sido implicada como um componente importante do processo de IR. Outra complexidade diz respeito paciente co-morbidades que influenciam o substrato do miocrdio durante a IR. Fatores como a hipertrofia ventricular esquerda, diabetes mellitus, e isquemia crnica anterior ocluso da artria total (ou seja, recapitulando pr-condicionamento isqumico) potencialmente influenciar a sensibilidade para o dano por IR. A heterogeneidade resultante no fentipo humano do miocrdio processa anlises de modelos experimentais desafiantes e limita o grau em que os resultados podem ser extrapolados para o caso humano. Finalmente, a natureza emergente de mais infartos agudo (segmento ST IMs elevao em particular) torna difcil, muitas vezes, tica e logisticamente, para estudar esses pacientes, como as questes surgem de consentimento e coero aparente durante a corrida para alcanar a permeabilidade do vaso. No entanto, estas limitaes no tm impedido o teste de uma srie de intervenes teraputicas em pacientes ao longo dos ltimos 3 dcadas.

Intervenes Teraputicas Segmentao isquemia-reperfuso no Infarto Agudo do Miocrdio Apesar do progresso substancial na compreenso dos mecanismos de IR com base em modelos de infarto agudo do miocrdio, e com o entusiasmo associado para traduzir esses achados em atendimento ao paciente, os resultados de estudos clnicos tm sido muito decepcionantes. Se isso reflete nossa compreenso ainda incompleta da biologia do IR ou apenas uma crena ingnua de que uma nica interveno pode ser protetora contra um processo que envolve mltiplas principais componentes fisiopatolgicos no clara. Sucessos piloto iniciais foram cumpridos com falhas subseqentes em grandes ensaios confirmatrios. Os resultados destes ensaios esto resumidos outros lugares, 50, mas intervenes tm includo um espectro de objectivos, incluindo oxidante, inflamatria, a troca de sdiohidrognio, NO, metabolismo e vias metablicas (Tabela 2) Tabela 2. Algumas intervenes teraputicas notveis que foram utilizados (com sucesso varivel) para mitigar isquemia-reperfuso no infarto agudo do miocrdio e revascularizao do miocrdio infarto agudo do miocrdio Anti-inflamatria Inibio da acumulao de leuccitos (por exemplo, anti-CD11/CD18)

 inibio do complemento (por exemplo, pexelizumab) Aumentar locais concentraes de adenosina sistmica infusions bolus intracoronria Inibio de MPTP Cyclosporine ps-condicionamento isqumico inflaes do balo repetitivas metabolismo NO Nitroprussiato Preveno de sobrecarga de clcio intracelular Inibio da Na +-H + troca (eg, cariporide, eniporide) bloqueadores dos canais de clcio Reduo de ROS A inibio da xantina-oxidase (por exemplo, allopurinol) Vasodilatao abertura do canal de potssio (por exemplo, nicorandil) A cirurgia cardaca Aditivos metablicas em solues cardioplgicas Pyruvate Os aminocidos pr-condicionamento isqumico remoto preconditioning repetitivo artica cruz clamping Voltil anestsicos Anti-inflamatrio filtros de leuccitos Esterides inibio do complemento Preveno de sobrecarga de clcio intracelular piridoxal-5'-fosfato bloqueadores dos canais de clcio inibio da Na +-H + troca (por exemplo, cariporide) Aumentar os nveis de adenosina locais Acadesine

Apesar destes contratempos, a investigao continua, neste campo. A eritropoietina, por exemplo, est actualmente a ser investigados em estudos clnicos] de MI aguda, aps a descoberta de expresso do receptor de eritropoietina no miocrdio. A eritropoietina tem atividade anti-apopttica e efeitos positivos sobre a remodelao, e recruta clulas progenitoras endoteliais. Espera-se que esta droga pode exercer efeitos positivos em mais de 1 destas vias. Outras estratgias teraputicas actualmente em ensaios clnicos incluem o anakinra interleucina-1 antagonista do receptor e glucagon-like peptide-1 anlogos. Embora a maioria das intervenes farmacolgicas foram administrados sistemicamente, a disponibilidade de revascularizao coronria percutnea primria tem permitido a administrao directa de droga para o endotlio coronria e do miocrdio. Uma droga bem estudado a adenosina. A adenosina, para alm das suas bem conhecidas propriedades vasodilatadoras, est intimamente envolvidos com pr e ps (ver a discusso a seguir), bem como a inibio da abertura MPTP. Embora infuso sistmica de adenosina no reduziu a mortalidade global no estudo sobre o enfarte agudo do miocrdio de II de adenosina

(AMISTAD-II), algum efeito sobre o tamanho do enfarte foi anotado. A investigao subseqente menor escala para o papel potencial adjuvante de administrao intracoronariana mostrou algum benefcio em relao aos pontos finais eletrocardiogrficas e angiogrficos, no contexto de enfarte agudo do miocrdio. Do mesmo modo, tem havido algum entusiasmo, embora um tanto silenciado pela natureza de pequena escala dos estudos, por nitroprussiato intracoronria no tratamento de qualquer refluxo. Este doador de NO direta pode ser particularmente benfica quando administrada concomitantemente com adenosina intracoronria. Ps-condicionamento isqumico, um processo em que o miocrdio submetido a ataques repetidos de IR iatrognica durante o curso de um MI aguda em curso, tambm sob investigao clnica. Este procedimento envolve vrias curtas inflaes do balo intracoronrio aps desobstruo navio principal foi restabelecido. Dados de modelos animais sugerem que o tamanho do infarto final diminuda por esta estratgia, e alguns dados preliminares em humanos parecem promissores. O mecanismo de benefcio no clara, mas pode envolver a induo de uma mudana do pH mais gradual no miocrdio ou diminuindo ROS e Ca2 + induzido por abertura MPTP. Existe um foco crescente sobre o papel de MPTP em RI. Esta estrutura, tal como descrito anteriormente, parece ser o efector comum de uma srie de sinais intracelulares a montante e, portanto, tem um apelo bvio como um alvo da terapia. Recentemente, os resultados de um estudo piloto de ciclosporina intravenosa A, um inibidor no especfico da MPTP, durante segmento ST-MI elevao foram relatados. Embora um pequeno estudo, os resultados foram promissores, sugerindo que a inibio de MPTP, pode ser benfico em ensaios de maiores dimenses.

Isquemia-reperfuso Durante Cirurgia Cardaca IR estresse causado pela cirurgia cardaca distintamente diferente do que ocorre durante MI espontnea. A isquemia induzida artificialmente por pinamento artico, e estratgias de preservao do miocrdio so utilizados ao longo deste perodo de isquemia. Cardioplegia conseguido atravs de hipercalmica, parada hipotrmica cardaca e mantido com o uso intermitente de uma soluo contendo glucose cardioplgica (normalmente misturado com sangue) entregue antergrada na raiz artica e / ou retrgrada atravs do seio coronrio. Estas manobras so projetados para minimizar a atividade metablica do miocrdio e conseqente demanda de oxignio durante este perodo de vulnerabilidade do miocrdio. Uma vez que a cirurgia tenha sido concluda, o grampo transversal da aorta libertada, eo corao subitamente e globalmente reperfundido com o sangue que totalmente anticoagulado, imunologicamente preparado por exposio ao circuito de bypass cardiopulmonar, e caracterizada por uma presso muito elevada parcial de oxignio. Como resultado, o ps-cirurgia cardaca miocrdio est exposta aos extremos dramticos de isquemia e reperfuso. E, novamente, importante reconhecer que os coraes dos que se submetem cirurgia cardaca so altamente heterogneo, variando em um espectro de comorbidades, hipertrofia e da funo contrtil. Pacientes submetidos cirurgia do arco artico podem ter coraes essencialmente normais, enquanto outros pacientes podem ser cronicamente isqumica com disfuno contrtil grave. Estes substratos de tecido seria de esperar que reagem de forma diferente a tais extremos de stress ambiental. Clinicamente, a leso de IR aps cirurgia cardaca pode se manifestar como arritmias, infarto do miocrdio deslumbrante, de baixo dbito cardaco, e IM perioperatrio. Entre os pacientes que morrem logo aps a cirurgia de revascularizao miocrdica (cirurgia de revascularizao

miocrdica [RM]), evidncia histolgica de IR na autpsia detectado em 25% a 45% dos pacientes. Alm disso, evidncias bioqumicas de leso miocrdica (por exemplo, nveis elevados de creatina quinase-MB e / ou troponina) tem sido claramente associada com eventos adversos aps cirurgia cardaca.

Intervenes

que

visam

isquemia-reperfuso

Aps

parada

cardioplgica

Embora o teatro de operaes pode parecer assustador, dado o nmero de pessoal, fatores ambientais, e peas de equipamento necessrio para administrar com sucesso um paciente com a cirurgia cardaca, , em muitos aspectos, um lugar ideal para realizar pesquisas. O tempo de isquemia conhecido, eletrlitos e as concentraes de glicose so meticulosamente reguladas e hemodinmica pode ser seguido em todo o processo, incluindo as fases pr e ps-operatrio. Alm disso, a entrega local de drogas, em oposio a terapia sistmica, pode ser administrado com fiabilidade atravs da circulao canulado coronria. A pedra angular de cardioproteo em cirurgia cardaca tem sido a soluo cardioplgica. Estas solues contm tipicamente de potssio, manitol, glicose e. Ao prender e arrefecimento do corao, as exigncias metablicas do miocrdio so minimizados. No entanto, apesar de dcadas de experincia com cardioplegia, houve mudana surpreendentemente pouco nestas formulaes exceto, talvez, a adoo de cardioplegia sangunea. E apesar do uso de cardioplegia, a leso de IR ainda ocorre. Existem alguns pequenos estudos apoiam a utilizao de aditivos metablicos, tais como piruvato e glutamato ou aspartato. O objectivo da suplementao metablicos, tais o de proporcionar o miocrdio preso com substratos energticos com caractersticas favorveis (por exemplo, evitar a oxidao de cidos gordos) e para a clula a repleta de substratos anaplerotic. No entanto, as evidncias at data suportando o uso destes agentes no tem sido suficientemente slidas para levar a uso clnico generalizado. O conceito de pr-condicionamento isqumico tambm tem sido aplicada durante a cirurgia cardaca. Antes ou logo aps o estabelecimento da circulao extracorprea, a aorta pinada cruzar por vrios minutos, lanado por vrios minutos, e depois mais uma vez cruzar fixada para cardioplegia. Vrios grupos tm utilizado esta tcnica, e algum benefcio foi observado em estudos pequenos. Uma recente meta-anlise concluiu que esta forma de prcondicionamento diminuio das arritmias ventriculares ps-operatrias e uso de inotrpico e traduzido para mais curtas estadias unidade de terapia intensiva. Estes achados sugestivos aguardam testes prospectivo em pacientes. Dada a associao de activao do sistema imunitrio com o dano por IR, juntamente com a inflamao marcada sistmica induzida por cirurgia, e por exposio ao circuito de derivao, um nmero de investigadores concentraram-se a sua ateno na modulao das respostas imunes. Filtros de leuccitos, esterides,] e especficos anestsicos volteis tm sido testadas em estudos de pequeno porte com nenhum sinal claro de benefcio. Os dados iniciais sobre o anticorpo anti-C5a pexelizumab pareciam promissoras e levou 2 grandes ensaios clnicos randomizados. O Pexelizumab em pacientes submetidos revascularizao miocrdica com circulao extracorprea (PRIMO-RM), estudo demonstrou uma forte tendncia a diminuir a morte ou infarto do miocrdio, mas esses resultados no foram confirmados no maior estudo de acompanhamento II PRIMO-revascularizao do miocrdio. Finalmente, a aprotinina, uma protena antifibrinoltico com propriedades anti-inflamatrias, foi documentado para ter efeitos favorveis sobre o IR do miocrdio em estudos humanos e animais, mas foi posteriormente retirado do mercado por causa da clara evidncia de danos associados ao seu

uso. Em conjunto, os resultados da resposta da inibio inflamatria que ocorre na cirurgia cardaca tm sido decepcionantes. A ocorrncia natural antagonista do receptor de piridoxina e metabolito purinrgico piridoxal5 '-fosfato, foi estudada em 2 grandes RVM estudos clnicos. Piridoxal-5'-fosfato foi encontrada para evitar sobrecarga de Ca2 + intracelular e apareceu prometendo para o dano por IR atenuante. De fato, dados da fase II do MC-1 para a Eliminao da Necrose e danos em cirurgia de revascularizao do Bypass (MEND-RM), eu estudo sugeriu menores tamanhos de infarto ps-procedimento. Com base neste resultado, uma maior estudo de fase III foi realizada. Lamentavelmente, no entanto, MEND-RM II no conseguiram encontrar qualquer diferena no tamanho do infarto e reportaram um ligeiro aumento no incio de mortalidade com piridoxal5'-fosfato (1,0% vs 0,3%, p = 0,03). Outra estratgia para evitar a sobrecarga de Ca2 + intracelular o antagonismo do permutador de sdio-hidrognio. Cariporide, um potente inibidor do transportador, foi inicialmente avaliada na Guarda Durante a Isquemia contra necrose julgamento (Guardian), um estudo catchall de pacientes com no-elevao do segmento ST sndromes coronrias agudas ou de revascularizao eletiva planejada com qualquer interveno coronria percutnea ou CABGAn sinal eficcia foi observado para o subconjunto RM, e que a droga foi submetido a um ensaio maior dedicado RM. O desfecho primrio na inibio Troca de sdio Proton-na preveno de eventos coronarianos agudos em condies cardacas (Expedio) julgamento (morte ou MI) foi menor no brao cariporide comparado ao placebo (16,6% vs 20,3%, p = 0,0002), o primeira vez que um estudo de fase III clnica da proteo miocrdica tinha encontrado seu ponto final primrio. No entanto, enquanto que o ponto final do compsito foi conduzido por uma reduo significativa no IM perioperatrio (18,9% vs 14,4%, p <0,0001), houve um aumento paradoxal na mortalidade total (2,2% versus 1,5%, p = 0,02), que apareceu a ser impulsionado por um aumento nos eventos cerebrovasculares. Com efeito, houve um aumento significativo no acidente vascular cerebral e alterao do estado mental associado com a droga. Talvez a droga mais exaustivamente estudado em IR cirrgico acadesine, um anlogo de purina que aumenta os nveis de adenosina no tecido de energia privados de tecidos. Um papel potente cardioprotector tem sido atribuda estimulao de receptores de adenosina no IR atravs da modulao da abertura MPTP. Acadesine, dada como um aditivo na soluo cardioplgica, tem sido investigada em um nmero de estudos mais pequenas, bem como em a cerca de 2.700 paciente de fase III Acadesine Ensaio 1024. Embora o maior estudo no mostrou uma diferena estatisticamente significativa no desfecho primrio de periprocedimento MI (3,4% vs 4,0%, p = 0,24, em favor de acadesine), um subsequente metaanlise de todos os dados disponveis sobre acadesine sugeriu um 27% reduo da MI (3,6% vs 4,9%, p = 0,02) e uma diminuio de 26% no resultado combinado de AVC, infarto do miocrdio ou morte cardaca (7,6% vs 4,6%, p = 0,04) 0,86 Acadesine est sendo estudado em a reduo de eventos cardiovasculares por Acadesine em indivduos submetidos revascularizao do miocrdio experimental (RED-RM), que planeja se matricular 7.500 indivduos de risco.