Captulo 5 APOPTOSE

Conceitos Definio

A apoptose a morte programada de clulas desnecessrias diferente da necrose em que a morte da clula provocada por uma leso tecidular aguda

Caractersticas Histologia Ao contrrio da necrose, a apoptose atinge clulas isoladas levando-as a um processo de fragmentao e condensao Umas peptidases especficas, as caspases, que destroem as protenas que conformam o citoesqueleto, perdendo contacto com as clulas vizinhas A cromatina degrada-se e condensa-se na superfcie do ncleo formando crescentes A membrana nuclear fica discontinua O DNA fragmenta-se (cariorexis). Como consequncia da sua degradao, o ncleo cinde-se em vrios corpos cromatnicos Perdem-se os poros nucleares A membrana celular desagrega-se e formam-se corpos apoptoticos contendo citoplasma, organelos e fragmentos nucleares

http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/4-division-cellulaire/Divis-i-17.htm

Cortesia de J. Heron e do Centre Franois Baclesse

http://en.wikipedia.org/wiki/Apoptosis Fig. 5.1 morfologia da apoptose

A fig 5.2 mostra a sequncia dos acontecimentos

http://www.scq.ubc.ca/?p=350 Cortesia de David Ng e University of British Columbia Fig 5.2 -Funcionamento da telomerase

Razes para a apoptose

Desenvolvimento do organismo Durante o desenvolvimento embrionrio, a apoptose ajuda a esculpir a forma do corpo o caso da apoptose das clulas que constituem os espaos interdigitais A descamao do revestimento da parede interna do tero no incio da menstruao faz-se por apoptose A formao de sinapses implica a destruio por apoptose das clulas em excesso Homeostase ou homeodinmica No organismo adulto o nmero de clulas deve ser constante O nmero de clulas mortas deve ser equilibrado por um nmero igual de clulas vivas Este processo de balano, designado por Damsio como homeodinmica, faz parte da homeostase

Destruio de clulas que representam um perigo para a integridade do organismo Clulas infectadas com vrus Os linfocitos T podem matar clulas infectadas com vrus por apoptose

Clulas do sistema imune Quando a resposta imune decresce, as clulas efectoras devem ser destrudas por apoptose para evitar que sejam atacadas outros constituintes do organismo. Quando esta apoptose no se efectua, podem surgir doenas auto-imunes Clulas com DNA lesado As clulas respondem s leses do DNA aumentando a produo de p53, indutor da apoptose Algumas clulas cancerosas induzem uma mutao do gene p53

Mecanismos da apoptose Via interna Protenas Bcl 2 As protenas Bcl2 so dimeros: Bcl 2-Bcl 2, Bcl 2- Bax e Bax-Bax As Bcl 2 Bcl 2 e Bcl 2- Bax protegem as clulas da apoptose por manterem fechados os megaporos das mitocndrias As Bax-Bax promovem a apoptose Activao das caspases

As caspases existem como proenzimas inactivos Os estimuladores da apoptose removem o efeito protector da Bcl 2 e abrem os megaporos das mitocndrias e como consequncia liberta-se o citocromo c (fig, 5.3)

http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/4-division-cellulaire/Divis-i-17.htm Cortesia de J. Heron e do Centre Franois Baclesse Fig 53 -Funcionamento da telomerase

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/%7Edash/apoptosis/caspases.htm cortesia de PD Dash

Este combina-se com a Apaf-1 (Apoptotic Protease Activating Factor 1) (fig. 5.4)

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.htm cortesia de DR Dash Fig. 5.4 - Activao da caspase

Estes complexos agregam-se em aptosomas, sendo a energia fornecida pelo ATP Os aptosomas clivam uma protease, a caspase 9 Esta ir activar uma cascata de activao de outras caspases A actividade proteoltica destas caspases digere as protenas estruturais do citoplasma, degradam o DNA cromossmico e induzem a fagocitose da clula A fig.5.5esquematiza estes fenmenos

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/A/Apoptosis.html Cortesia de John W.Kimbal Fog. 5.5 Formao de aptossomas

Na fig. 5.6 esquematizamos esta via Bcl-2

Bax Abertura dos poros Citocromo c ATP Aptosomas Agregao

Activao da caspase 9

Activao das caspases e 7

Fig. 5.6 -Via interna

Via externa Outras clulas libertam molculas sinal ou ligantes No sistema imunitrio, o ligante o FasL (ligante Fas) Na clula liga-se a um receptor, o receptor da morte (Fas)

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/A/Apoptosis.html Cortesia de John W.Kimbal Fig. 5.7- Receptor Fas

Forma-se o complexo Fas-FasL Os complexos agregam-se em trmeros, formando-se o complexo sinalizador do domnio da morte (DED)

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/%7Edash/apoptosis/receptors.htm cortesia de PR Dash ~ Fig 5.8- Domnio da morte

O complexo liga-se ao FADD (Fas Associated Death Domain) agregando muitas moleculas de caspase 8 para formar o DISC (Death Inducing Signal Complex) A caspase 8 activa a caspase 3 Inicia-se a degradao da clula A fig 5.9 resume esta via Ligantes Fasl Receptores do ligante Faz Ligante- receptor Fasl-Faz

Agregao em trimeros

DISC

Activao da caspase 3

Destruio da celula
Fig. 5.9 -Via externa

Na fig. 5.10 esto resumidas as vias interna e externa

http://www.scq.ubc.ca/?p=350 Cortesia de David Ng e University of British Columbia Fig. 5.10 Vias interna e externa

Factor indutor de apoptose (AIF) Actua nos neurnios e talvez noutras clulas Est situada no espao intermembranrio das mitocndrias Quando a clula recebe um sinal o AIF liberta-se, migra para o ncleo, liga-se ao DNA e desencadeia a sua destruio e a morte celular

Patologia e apoptose

Cancro Alguns vrus associados com cncros evitam a apoptose nas clulas que transformaram No processo de cancerizao haver deficincias no desencadeamento da apoptose para reparar alteraes do DNA O virus do papiloma humano inactiva a proteina p53 que controla a diviso celular verificando a integridade do DNA

http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/4-division-cellulaire/Divis-i-17.htm Cortesia de J. Heron e do Centre Franois Baclesse Fig. 5.11- Inactivao da p53

O virus de Epstein-Barr e alguns linfomas produzem a Blc2 dificultando a apoptose O melanoma inibe a expresso do Apaf-1 Alguns medicamentos recentes impedem estas aces Os inibidores do EGFR (Epidermal Growth Factor Recetptor) inibem o Rs. o caso do Gefitinib Os peptidomimeticos mimetizam os factores que levam apoptose e assim podem desencadear a apoptose em clulas cancerosas.

Para mais detalhes ler: http://www.biologydaily.com/biology/Peptidomimetic http://www.biologydaily.com/biology/Gefitinib Sistema imune A resposta imunitria envolve a proliferao de linfocitos Aps a aco a maior parte dos linfocitos destruda por apoptose ficando apenas uma pequena populao de clulas de memria No sindroma linfoproliferativo autoimune (ALPS) a apoptose impedida por mutaes dos genes Fas, Fasl ou das caspases

SIDA O vrus induz a apoptose das clulas T CCD4 BIBLIOGRAFIA SOBRE APOPTOSE

Textos- apoptose

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Apoptose da prstata http://peir.path.uab.edu/iplab/messages/598/427.html?1027645515 Apoptose e vrus http://www.sgm.ac.uk/JGVDirect/18189/18189ft.htm Caspases http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/4-division-cellulaire/Divis-i-17.htm http://homepage.ntlworld.com/markhewitson/ntlup.swf

Genes da apoptose http://www.alzforum.org/res/com/mol/default.asp#Apoptosis-related

Mecanismo da apoptose http://www.scq.ubc.ca/?p=350 http://www.microbiologybytes.com/virology/kalmakoff/baculo/baculohostinteract.html http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/4-division-cellulaire/Divis-i-17.htm http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm http://www.sigmaaldrich.com/Area_of_Interest/Life_Science/Cell_Signaling/Scientific_Resources/P athway_Slides___Charts/Mitochondria_in_Apoptosis.html http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/%7Edash/apoptosis/caspases.htm http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/A/Apoptosis.html Morfologia da apoptose http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/4-division-cellulaire/Divis-i-17.htm http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/revfigs/revfig_2.htm Patologia da apoptose http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/4-division-cellulaire/Divis-i-17.htm http://www.bioscience.org/1996/v1/d/ortiz1/htmls/list.htm Reguladores da apoptose http://www-personal.umich.edu/~ino/List/AList.html