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Universidade de São Paulo

Pró-Reitoria de Cultura e Extensão

Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia

Departamento de Clínica Médica

Sociedade Brasileira de Dermatologia Veterinária

I Curso de Especialização em Dermatologia

Veterinária

Ciclosporina

Edward Ludovicus Hellebrekers

São Paulo

2005
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Agradecimentos

Gostaria muito de agradecer ao Prof. Carlos Eduardo Larsson, a Prof.a. Silvia Ricci

e a Mary Otsuka, sem os três este curso não teria sido tão bom.

Não posso deixar de agradecer a minha equipe na Fido Veterinária que me apoiou e

cuidou de tudo na em minha ausência.

Um muito obrigado especial a minha esposa Melissa e a todos familiares que

compreenderam minha ausência nos finais de semana ao longo dos últimos 12 meses,

também não poderia esquecer de agradecer meu cão, Frank, que perdeu muitos de seus

passeios e carinhos pela absoluta falta de tempo.

Por final um agradecimento ao pessoal da Novartis Animal Health - Brasil , em

especial a Aline Fiori Famá, que me auxiliou na busca as referências bibliográficas

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Sumario
Capa.............................................................................................................................1
Agradecimentos...........................................................................................................2
Sumário........................................................................................................................3
1. Introdução................................................................................................................4
2. Utilização em Humanos...........................................................................................5
a-)Eficaz................................................................................................5
b-) Parcialmente Eficaz.........................................................................5
c-) Não Eficaz........................................................................................6
2.1 Transplante de órgãos................................................................................6
2.2 Transplante de Medula...............................................................................7
2.3 Artrite Reumatóide......................................................................................7
2.4
Ceratoconjunte............................................................................................7
2.5 Psoriase......................................................................................................8
2.6 Histiocitose de Células de Langehans........................................................8
2.7 Alergia Atópica............................................................................................8
2.8 Doença Inflamatória Intestinal....................................................................8
2.9 Anemia Aplástica........................................................................................9
2.10 Alopecia....................................................................................................9
3. Farmacologia..........................................................................................................10
3.1 -Tabela de Interações Medicamentosas em Humanos............................16
4. Toxicidade..............................................................................................................19

5. Indicações do uso da Ciclosporina em Medicina Veterinária Dermatológica.........22

5.1 Utilização em cães....................................................................................22

5.1.1 Dermatite Atópica Canina..........................................................22
5.1.2 Fístulas Perianais.......................................................................25
5.1.3 Adenite Granulomatosa Sebácea..............................................27
5.1.4 Complexo Pênfigo......................................................................27
5.1.5 Estenose do Conduto Auditivo...................................................28
5.1.6 Lúpus Cutâneo...........................................................................28
5.1.7 Paniculite Nodular Generalizada Estéril Idiopática....................29
5.1.8 Linfoma Epiteliotrófico................................................................29
5.2 Utilização em Felinos................................................................................30
5.2.1 Dermatite Atópica Felina............................................................30
5.2.2 Complexo Granuloma Eosinofílico........................................................31
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6. Conclusão..............................................................................................................31

1. Introdução

A Ciclosporina (CsA) é uma droga imunomoduladora, que está sendo muito discutida

nos dias de hoje na medicina veterinária. Originária de um metabólico do fungo,

Tolypocladium inflatum gams, tem sido aplicada na medicina humana com eficácia boa ou

parcial para muitos casos de Dermatite Atópica, Psoriase, Piodermite Gangrenosa,

Dermatite Actínica, Eczema crônica das mãos, Epidermolise Bolhosa Acquisita, Liquem

Planus entre outras enfermidades. A aprovação da Ciclosporina pela FDA (Food and Drug

Administration) é extremamente restrita, sendo apenas permitida para Transplante cardíaco,

renal e hepático, além da Ceratoconjuntivite e Psoriase em adultos sem permissão para uso

em crianças. Agora a CsA vem sendo empregada na medicina veterinária da mesma forma,

com várias indicações, mas aprovação apenas na sua forma oftálmica para

Ceratoconjuntivite Seca. Recentemente foi aprovada para o uso na Europa em casos de

Dermatite Atópica Canina. 1, 15 e 25

Muito importante é sempre lembrarmos de seus efeitos adversos. Apesar da

farmacocinética similar entre cães e humanos, a CsA apresenta toxicidade maior em

humanos com hipertensão e nefrotoxicidade, do que em cães e gatos. Mas a droga não

esta livre de efeitos colaterais em cães e gatos, que apresentam principalmente emese e

diarréias.
 5

2. Utilização da Ciclosporina em Humanos:

As indicações em medicina humana são amplas, em sua grande maioria para

patologias bastante complexas onde as fisiopatogenias não são bem esclarecidas e a CsA

acaba sendo mais uma tentativa terapêutica associada ou não a posologias variadas.

Abaixo temos uma relação de uma série de enfermidades com as quais a CsA foi tentada

na medicina humana, sendo seu resultado:

a-) Eficaz: Inibição do Fator VIII Adquirido; Aplasia de Células Vermelhas;

Dermatite Atópica; Síndrome Behcet´s; Cirrose Biliar; Síndrome “Corneal Melting”;

Condições Dermatológicas; Eczema; Epidermolise Bolhosa; Eritema Multiforme;

Linfohistiocitose Hemofagocítica Familiar ; Doença de Graft-Versus-Host;

Transplante de Coração; Síndrome Hipereosinofílica; Cistite Intersticial; Doença

Pulmonar Intersticial; Ceratites; Ceratoconjuntivite; Ceratoconjuntivite Seca;

Transplante Renal; Doença de Kimura´s; Histiocitose das Células de Langerhans;

Leucemia Linfocítica Granular; Transplante Hepático; Nefrite Lupoide; Síndrome

Nefrótica; Neutropenia; Pustulose Palmoplantar; Paniculite; Pênfigo; Pitiríase

Liquenóide Crônica; Psoríase; Artrite Psoriadiforme; Psoriase Pustular; Pênfigo

Foleáceo; Pênfigo Eritematoso; Pênfigo Vulgar; Penfigoide Bolhoso; Pitiríase Rubra

Pilares; Piodermite Gangrenosa; Reticulohistiocitose; Artrite Reumatóide; Esclerite;

Escleroderma; Síndrome Sjogren´s; Síndrome Sweet´s; Lúpus Eritematoso

Sistêmico; Necrólise Epidérmica Tóxica; Colite Ulcerativa; Doença de Weber-

Christian; Granulomatose Wegener.

b-) Parcialmente eficaz: Alopecia; Síndrome Alport´s; Esclerose

Lateral Amiotrófica; Estomatite Aftosa; Anemia Aplástica; Asma; Enteropatia

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Autoimune; Transplante de Córnea; Doença de Crohn´s (Fístula Perianal);

Diabetes Mellitus Tipo I; Distrofia Muscular Duchenne; Eritromelalgia;

Síndrome Fellty´s; Glaucoma; Granuloma Anular; Oftalmopatia Grave;

Anemia Hemolítica; Glomerulonefrite Henoch-Schonlein; Hemofilia; Hepatite;

Ictiose; Trombocitopenia Imune; Liquem Planus; Transplante de Pulmão;

Neuropatia Multifocal Motora; Esclerose Múltipla; Miastenia Grave; Miosites;

Transplante de Pâncreas; Fotosensibilidade Persistente; Fibrose Pulmonar;

Doença Sprue-Like Refratária; Síndrome Reiter´s; Sarcoidose; Transplante

de Pele; “Sprue”; Esclerose Sistêmica; Trombocitopenia; Urticária-Idiopática

Crônica; Uveítes; Vasculites.

c-) Não eficaz: Acne Rosácea; Síndrome da Imunodeficiência

Adquirida; Doença Inflamatória Intestinal Crônica; Transplante Intestinal;

Síndrome Mielodisplásica

Sendo vamos discorrer sobre algumas das principais indicações da medicina

humana, para que seja mais fácil compreender a utilização da CsA em medicina veterinária.

Começando pelo transplante de órgãos, pois sendo uma droga imunomoduladora esta é

uma das grandes indicações.

2.1 -Transplante de órgãos: muito usado na prevenção de rejeição de

órgãos 4 a 12 horas antes do procedimento cirúrgico. A aplicação endovenosa de

1/3 da dose oral, 5 a 6 mg/kg ao dia, depois a medicação deve ser continuada no

pós-operatório. Existe a opção pré-operatória de uso via oral de CsA na dose de

15mg/kg, também 4 a 12 horas antes da cirurgia, mas os trabalhos não apontam um

sucesso na diminuição dos índices de rejeição. Com isso sugeriu-se doses mais

altas que chegam a 18mg/kg ao dia, mas não são comumente utilizadas. 46

No pós operatório a dose de CsA é mantida por 1 a 2 semanas com posterior

redução da mesma em 5% a cada semana, até que se atinja a dose de manutenção

 7

de 5 a 10 mg/kg ao dia, ou se possível a dose é mantida ainda mais baixa, 3

mg/kg/SID. Alguns transplantes de cardíacos foram realizados com 1mg/kg/IV pré-

operatório e a dose é acrescida depois em 1mg/kg a cada 24 horas até atingir a

dose de manutenção de 4mg/kg ao dia. Foram também realizados trabalhos com

infusão contínua na dose de 7 a 10mg por hora depois do transplante, sendo

mantida até 26 horas pós-cirúrgicas e depois ajustada para que atinja níveis séricos

de 350 a 450 ng/ml, dose mantida por 7 dias. 46

2.2 - Transplante de Medula: Também se utiliza a aplicação profilática que

depois é mantida entre 4 e 10 mg/kg ao dia durante 180 dias. Os ajustes são feitos

baseados nos níveis séricos, mantendo-os entre 200 e 600ng/ml. Outra opção é a

infusão contínua por 1 a 2 dias administrando 3 a 5 mg/kg/por dia, sendo esta

substituída por uma administração via oral assim que a mucosite passar, mas nestes

transplantes geralmente a CsA será associada a outras drogas imunossupressoras.

O ideal é sempre estar dosando a CsA por mensurações séricas, em média teremos

níveis séricos 7 dias após o início da administração equivalentes a 0,3 vezes a dose

diária dada em mg, porém em ng/ml. 46

2.3 - Artrite Reumatóide: Se inicia o tratamento com doses de 2,5mg/kg ao

dia dividido em duas administrações, sendo esta dose gradativamente aumentada

se necessário, a cada 8 semanas em 0,5 a 0,75mg/kg por dia, até atingir a dose

máxima de 5mg/kg ao dia. 15

2.4 - Ceratoconjuntivite Seca: Em oftalmologia, tanto veterinária quanto

humana, é a mais freqüente indicação, na forma de pomadas com 0,05% de CsA,

lembrando sempre que as formulações devem ser homogenizadas para uso.

Quando as emulsões são associadas à lágrimas artificiais devemos respeitar o

intervalo de 15 minutos antes da administração. Existem outras formulações cuja

solução é de Óleo de Oliva estéril para administrações oculares. Outra apresentação

 8

na oftalmologia foi a utilização de CsA oftálmica tópica a 2% em soluções de Óleo de

Oliva estéril para Glaucoma no trans-operatório de Trabeculotomia e a pressão intra-

ocular realmente émenor do que o grupo controle. 46

2.5 - Psoriase: assim como outras doenças auto-imunes, a psoriase muitas

vezes necessita de dose menores. Mas é um quadro mórbido de difícil controle em

dermatologia humana e tem na CsA uma das grandes esperanças, seja no seu uso

intra-lesional com 3,3 a 8,3mg, tendo trabalhos que relatam em doses de até 34mg

com efetividade, ou na forma de administração oral, iniciando com 2.5mg/kg ao dia

dividido em duas vezes, aumentando se necessário 0,5mg após 4 semanas. Se

necessário for, em duas semanas aumenta-se novamente até chegar a dose de

4mg/kg ao dia, sendo raramente necessário a dose de 5 a 7mg/kg ao dia, pois na

grande maioria dos casos usa-se corticosteróides concomitantemente. 46

2.6 - Histiocitose de Células de Langerhans: doença rara, acomete

crianças, aumentando muito as células de Langehans em determinados locais do

corpo, a etiologia ainda não foi bem esclarecida. Pode acometer pele, ossos,

pulmão, fígado, dentes, gengiva e outras regiões entre elas o sistema nervosos

central. Há um relato de caso onde a dose efetiva de CsA foi de 12mg/kg ao dia em

3 crianças com idade de 4 a 23 meses de idade. 46

2.7 - Alergia Atópica: a CsA é uma opção para pacientes que não obtêm um

bom controle com a medicação tópica. A dose inicial é de 2,5mg/kg ao dia dividido

em duas vezes, em casos excepcionais ou em crianças, pode ser necessário

aumentar a dose se não atingimos bons resultados, chegando a dose máxima de

5mg/kg ao dia. 46

2.8 - Doença Inflamatória Intestinal: quando refratários a corticoideterapia e

com colite ulcerativa associada, a indicação da CsA é válida com dose de 4mg/kg ao

dia endovenoso e posteriormente se usa via oral 8mg/kg diariamente durante 20

 9

semanas no mínimo. Nos casos de Doença de Crohn´s, bem como os casos de

Colite Ulcerativa severa, inicia-se o tratamento com 8 a 10 mg/kg ao dia, mas o

tratamento não excede 4 a 6 meses, uma vez que as doses menores de 5mg/kg ao

dia são ineficazes. Outra forma de uso da CsA na Colite Ulcerativa é a retal, 250 a

350mg/dia associados a 630mg de Carboximetilcelulose de Sódio e 5,5g de Sorbitol,

diluídos em 100ml de água estéril, ou com 350mg de CsA em 60ml de água estéril

associados a 5g de Sorbitol e 500mg de Carboximetilcelulose. Importante é sempre

adicionar a CsA por último na hora do uso. 46

2.9 - Anemia Aplástica: tem a CsA como indicação sozinha ou associada a

ATG (Globulina Antitimócite Equina). Por ter maior eficácia na resposta hematológica

a dose usada é de 5mg/kg ao dia dividido em duas vezes, mantendo níveis séricos

entre 75 e 200ng/ml. Quando usado a dose da AGT é de 15mg/kg uma vez ao dia

com Predinisona (1mg/kg) do quinto ao 13° dia. 46

2.10 - Alopecia: várias concentrações foram testadas para perda de pêlos

com resultados variados. Na forma tópica a CsA a 0,1% não foi eficaz em 14

pacientes humanos. Em formulações a 0,25%, na forma de loção aplicada

diariamente foi eficaz, já na dose de 0,3ml de CsA a 5% apresentou uma eficácia de

apenas 25%.46
 10

3. Farmacologia:

A Ciclosporina é um macrolidio, polipeptídeo, cíclico imunomodulador reversível de

baixa toxidade em cães, que exerce seus efeitos sobre linfócitos T e B sem deprimir a

atividade hemocitopoiética. É um produto metabólico do fungo, Tolypocladium inflatum

gams, apresenta 11 aminoácidos, sendo seu mecanismo de ação não completamente

compreendido, mas atua interferindo diretamente nos estágios iniciais de ativação do

linfócito T helper inibindo a indução da resposta imune, de maneira dose dependente e

reversível, tendo assim funções imunomoduladoras e imunossupressoras. 3 e 15

Com uma farmacocinética similar entre cães e humanos, teremos uma

biodisponibilidade nas administrações por via oral muito próxima. Nas formulações que

contém óleo vegetal, os cães vão biodisponibilizar 20 a 27% contra 25 a 35% nos humanos.

Estes valores são baixos devido ao grande tamanho da molécula e a sua baixa solubilidade

em água. Já na apresentação em microemulsão a biodisponibilidade aumenta nos humanos

e nos cães para 30 a 40% e 35%, respectivamente, além de ser uma apresentação muito

mais estável. Caso se faça a mudança de Ciclosporina convencional para a Microemulsão,

recomenda-se manutenção da dose com monitoramento semanal ou até 2 vezes por

semana em pacientes que usam 10mg/kg ou mais. Outra opção é a redução direta da dose

em 10 %. 15, 29 e 46

Formulações em microemulsão são mais empregadas nos dias de hoje por

apresentarem uma melhor absorção. Se comparada com as apresentações oleosas

teremos um aumento da biodisponibilidade para 35% nos cães e para 30 a 40% nos

humanos. 15

A Ciclosporina é absorvida na mucosa do trato gastrointestinal, parcialmente

facilitada pela ação da saliva. A sua distribuição se dá pelo sangue, sendo que os eritrócitos
 11

têm uma participação de 50% nesta distribuição, os leucócitos de 10 a 20% e o restante é

distribuído diretamente pelo plasma ligado a lipoproteínas de alta e baixa densidade. A CsA

tem uma grande afinidade pelo tecido glandular, tecido liposo e pela pele, atingindo nestes

locais altas concentrações que chegam à saturação. Em pacientes humanos tratados com

Psoríase, biópsias cutâneas revelaram concentrações quase 10 vezes maiores de CsA na

pele do que no sangue. 17 e 37

Sendo altamente lipofílica, a CsA penetra facilmente no interior das células e se liga

ao receptor da proteína Ciclofilina-1 da família das imunofilinas, formando um complexo

Cinofilina-CsA que inibe a calcinerina, uma enzima envolvida na translocação nuclear do

componente citoplasmático NF-AT e bloqueia 3 vias dependentes de cálcio, a exocitose, a

apoptose e as ações enzimáticas, coibindo assim a expressão clonal da Interleucinas-2. Na

ausência da Interleucina-2 não há ativação e proliferação de linfócitos T e não há síntese

secundária de outras citoquininas como a Interleucina-3 e 4, do Interferon gama e do GM-

CSF, sem no entanto interferir na memória da imunidade humoral já estabelecida para

outros antígenos e na ação dos macrófagos. 15, 35 e 40

A molécula apresenta também uma discreta ligação a calmodulina, mas resulta

numa intensa ligação que interfere na fosforilação de proteína. Esta ação pode estar

associada a toxicidade, apesar de controvérsias. 15, 35 e 40

Seu potente efeito imunomodulador se deve a uma ampla ação, que além de

bloquear a transcripção de genes em linfócitos T ativados, inibe inúmeras reações

imunoalérgicas, levando a uma redução na liberação de histamina e prostaglandina dos

mastócitos após ativados e na diminuição da resposta secretória e a degranulação dos

mesmos. A CsA diminui também o número e a ativação de células de Langerhans

epidermais, reduz a sobrevivência dos eosinófilos e secreção por parte dos queratócitos,

bem como a apresentação de antígenos das células mononucleares, além de inibir o

crescimento e diferenciação dos linfócitos B. 15, 32 e 35

 12

Recentemente descobriu-se também que a CsA interfere na liberação da

Interleucina-5 e 8, Fator de necrose tumoral, além de inibir a liberação de grânulos tóxicos.

Por final é importante dizer que a Ciclosporina inibe a infiltração celular dependente de

mastócitos e a IgE nos sítios inflamatórios. Por este motivo ela tem sido empregada na

medicina veterinária em casos de Fistula Perianal e em casos de Dermatite Atópica, além

de estudos que têm sido desenvolvidos para sua utilização em outras doenças autoimunes

e alérgicas. 15 e 11

O metabolismo da CsA ocorre ao nível intestinal e hepático, sendo muito mais

intenso o metabolismo hepático pelo citocromo P-450-IIIA microssomal, ainda 3 vezes mais

ativo nos cães que no homem. São 15 os produtos metabólicos no homem que em sua

forma inativa ficam recirculando e são eliminados pela via biliar. Este é o motivo pelo qual

se contra indica a sua utilização em hepatopatas. Outra contra-indicação é a sua

administração em pacientes com neoplasia. 15, 17, 21, 35 e 37

O mesmo fato que faz com que a CsA se distribua de forma ampla nos tecidos,

atingindo altas concentrações na pele e outros órgãos, faz com que tenha baixas no sangue

e no sistema nervoso central (SNC). Estes níveis baixos no SNC se devem ao fato da

barreira hematocefálica impedir sua passagem, gerando um nível até 100 vezes menor que

os níveis séricos, mas além de ser liposolúvel é grande, e fica fácil entender porque ela tem

uma baixa absorção na pele, quando utilizada na sua formulação tópica. Apesar de estudos

recentes revelarem uma boa eficácia no seu uso tópico sobre fístulas perianais. 15

Importante salientar alguns cuidados e observações nas diversas formas de

administração. Formulações de uso endovenoso também existem, mas têm sua maior

indicação para pacientes internados que passaram por transplantes de órgãos, tentando

prevenir as rejeições. 1 As administrações endovenosas devem ser sempre diluídas em

Solução Salina 0,9% ou Solução Glicosada a 5% e a infusão deve ser lenta, em 2 a 6

horas, sendo este preparado desprezado após 24 horas. 46

 13

As soluções em seringas preparadas a partir de medicamentos por via oral são

estáveis por 28 dias, mesmo sem a proteção da luz. Já as soluções injetáveis devem

sempre ser estocadas em frascos de vidro, pois em contato com PVC elas devem ser

usadas imediatamente para diminuir a exposição do paciente ao DEHP, que é liberado para

dentro da solução. Sempre se deve estocar estas soluções injetáveis a 30°C e protegidas

da luz, descarta-las em 24 horas e nunca congela-las. 46

Em medicina veterinária tem se recomendado a administração das cápsulas por via

oral sempre 2 horas antes ou depois da alimentação, para minimizar problemas de menor

absorção junto aos alimentos, apesar deste problema ser muito mais presente nas

formulações que contém o óleo vegetal. 15

Os cuidados com as fórmulas de administração oral variam de acordo com a

apresentação. Cápsulas de Ciclosporina em microemulsão devem ser estocadas na

embalagem original entre 20° e 25°C, assim como a Ciclosporina em emulsão solução. Já a

Ciclosporina normal deve também ficar na embalagem original, mas suporta temperaturas

mais altas de até 30°C sem prejudicar o princípio ativo, mas se a fórmula é em solução esta

não pode ficar em geladeira. 46

As soluções orais podem ser diluídas em leite, leite com chocolate ou suco de

laranja, sempre em copos de vidro, em temperatura ambiente evitando-se líquidos quentes.

Uma vez escolhidos, os diluentes não devem variar e o consumo deve ser imediato, sendo

o copo enxaguado com mais diluente ao final, para administração completa da dose. As

soluções orais microemulcificadas devem passar pelos mesmos cuidados, podendo ainda

ser diluídas em suco de maçã e nunca em suco de laranja da terra. O leite pode tornar a

solução pouco palatável. 46

A CsA tópica usada para o tratamento de Ceratoconjuntivite Seca é bastante

difundida na Oftalmologia veterinária e deve sempre ser estocada entre 20° e 25°C. A
 14

absorção desta forma tópica a 0,05% é praticamente nula e os níveis séricos ficam abaixo

do limite de detecção (0,1nanog/ml). 46

No Brasil os medicamentos a base de CsA disponíveis no mercado veterinário

inexistem. Adaptamos então o medicamento humano, onde o principal no mercado é a

Sandimun Neoral, da Novatis, que pode ser encontrado em cápsulas gelatinosas com as

concentrações de CsA, para microemulsão em; 10, 25, 50 e 100mg ou na apresentação

de solução oral com 50mg de CsA para microemulsão por ml de soluto. No exterior lançou-

se recentemente o Atópica, também da Novartis, na forma de microemulsão que está

aprovado para controle da Dermatite Atópica Canina. 1 e 35

Em pacientes humanos obesos a dose também será calculada pelo peso, mesmo

sendo uma droga lipofílica. Já pacientes com fibrose cística necessitam de doses maiores,

16,7mg/kg ao dia (o dobro das doses normais), podendo chegar a doses 5 vezes maiores.

Por este motivo é freqüentemente administrada em conjunto com Diltiazen para poder

diminuir esta dose. De forma similar os diabéticos submetidos a transplantes renais terão

necessidade de doses maiores, mas isto ocorre devido à diminuição na absorção da droga

por alteração da função gastrointestinal. 46

Em pediatria, apesar de não aprovada pelo FDA, a CsA tem seu uso endovenoso

geralmente feito com doses normais. Às vezes são necessárias doses mais altas, mas é de

suma importância que as mensurações séricas permaneçam entre 200 e 400 ng/l

dependendo da patologia tratada. 46

A interação com outras drogas é muito importante na medicina humana. Tendo em

vista que a toxicidade é muito maior, a margem de segurança da dose terapêutica é mais

estreita, e o seu metabolismo envolve o citocromo P450 no fígado. 37

Sendo a CsA uma droga cara e com maior segurança para cães e gatos, na

medicina veterinária estas interações são igualmente importantes em outro aspecto, o

 15

econômico, já que podemos diminuir a dose de CsA em aproximadamente 1/3, usando em

conjunto 10mg/kg de cetoconazol. Em humanos também existe a indicação do uso de

Diltiazen e Verapamil que são bloqueadores de canais de cálcio, permitindo uma redução

na dose de CsA de 30 a 50%, sendo a dose de Diltiazen usada em conjunto de 1mg/kg

duas vezes ao dia, em dias alternados. Estes bloqueadores dos canais cálcio, além de

inibirem o citocromo P-450-IIIA, também têm um efeito benéfico por reverter a hipertensão,

conferindo uma proteção renal. 5, 21, 34 e 37

A monitorização sérica dos níveis da CsA é uma prática comum na medicina

humana, bem como uma série de outras análises bioquímicas são monitoradas nos

pacientes que são medicados. Procura-se manter os níveis séricos entre 150 e 400 ng/l,

mas na medicina veterinária não temos estudos suficientes que envolvam a relação de

níveis séricos e a eficácia do medicamento. Além disso os poucos estudos realizados são

baseados em dados humanos, onde se administra a droga a cada 12 horas, enquanto na

medicina veterinária o uso mais comum é a cada 24 horas, com doses de 5mg/kg. Em jejum

atingimos níveis séricos de pico em torno de 577,6 ng/ml, usando as formulações de

microemulsão, mas ainda com variações. 37 e 46

Outro motivo pelo qual não se faz mais estudos a este respeito na veterinária é a

baixa toxicidade da droga em cães, aliado ao fato dos métodos de dosagem serem caros e

demorados, no caso da Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC), uma vez que

outros métodos mais simples e baratos não são muito confiáveis. É o caso do

Radioimunoensaio Monoclonal (MC-RIA) que tem uma sensibilidade limite de

aproximadamente 50 ng/dl e da Polarização Imunológica Fluorescente Monoclonal (MC-

FPIA) que sofre reações cruzadas com metabólicos da CsA, resultando em valores maiores

que os reais, valores estes que chegam a ser 1,8 vezes maior. 15 e 46

Um aspecto muito importante para a medicina veterinária é que a CsA não inibe em

cães, a secreção de IgA, IgG e IgM, como em outras espécies, além de não alterar a
 16

imunidade humoral e não diminuir os anticorpos vacinais. Também não são observados um

maior número de infeções secundárias nos animais tratados, ao contrário do que se

observa com o uso de corticosteroides. Outra ocorrência observada é o aumento na

produção do Fator de Crescimento Tumoral beta ( TGF-β ), que no homem pode ser

responsável pela fibrose renal, e nos cães pela hiperplasia gengival e pelas lesões

verrucosiformes, mas em contrapartida este aumento de TGF-β auxilia a cicatrização. 15

Na tabela abaixo temos algumas interações medicamentosas conhecidas em

humanos, que podemos aproveitar dentro dos limites para a medicina veterinária.

3.1 - Tabela de Interações medicamentosas em Humanos:

Droga Associada Efeitos Severidade Mecanismo de Medidas a serem

adversos interação tomadas
provável
Alopurinol Aumenta o risco Moderada Diminui o Monitorar os
de intoxicação metabolismo da níveis séricos da
Ciclosporina Ciclosporina e a
função renal
Amildarone Aumenta os Moderada Inibição do Monitorar os
níveis de metabolismo níveis séricos da
Ciclosporina (CYP 3A4) Ciclosporina e a
função renal
Anfoterecina B Aumenta a Moderada Sinergismo ou Monitorar os
nefrotoxicidade adição na níveis séricos da
nefrotoxicidade Ciclosporina e a
desconhecido função renal
Aspirina A longo prazo Baixo Evitar o uso
aumenta a concomitante de
nefrotoxicidade forma prolongada
Azatioprina Diminui os níveis Moderada Provavelmente Monitorar os
séricos de diminui a níveis séricos de
Ciclosporina absorção Ciclosporina
Benazepril; Diminui a função Moderada Pela diminuição Monitorar a função
Captopril; Enalapril; renal por de Angiotensina renal
Miconazol hipoperfusão II
Cimetidina; Aumenta as Moderada Competição da Monitorar os
Ranitidina concentrações cimetidina e níveis séricos de
de Ciclosporina, creatinina na Ciclosporina e a
aumentando a secreção função renal
toxicidade tubular renal
 17

Ciprofloxacina Aumento da Moderada Antagonismo Monitorar os

creatinina e até farmacológico níveis séricos de
perda dos efeitos com diminuição Ciclosporina e de
terapêuticos da do metabolismo Creatinina
Ciclosporina
Clindamicina Diminui a Moderada Desconhecido Monitorar os
biodisponibilida- níveis de
de da ciclosporina, pode
Ciclosporina ser necessário
aumento das
doses
Digoxina Diminui o volume Moderada Alteração Monitorar os
distribuído da cinética níveis séricos da
Digoxina, sua Digoxina, com 3 a
meia vida e 5 dias de
níveis séricos administração da
aumentam Ciclosporina
Diltiazen; Aumenta os Moderada Inibição do Monitorar os
Fluconazol níveis de citocromo P450 níveis séricos da
Ciclosporina Ciclosporina
Doxorrubicina Diminui o Não especificado Desconhecido Cuidado com os
metabolismo e o efeitos tóxicos da
depuração da Doxorubicina
Doxorrubicina
Doxiciclina Aumenta níveis Não especificado Desconhecido Monitorar os
séricos de níveis séricos de
Ciclosporina Ciclosporina
Eritromicina Aumenta a Moderada Diminui o Evitar a
concentração de metabolismo e associação se
Ciclosporina e aumenta a possível, se não
diminui a absorção monitorar e ajustar
depuração gastrointestinal os níveis de
Ciclosporina
Gentamicina; Diminui a função Moderado Efeitos Monitora os níveis
Neomicina; renal nefrotóxicos séricos de
Tobramicina aditivos Ciclosporina e de
Gentamicina e
monitorar a função
renal
Griseofulvina Diminui os níveis Moderada Desconhecido Monitorar a
de Ciclosporina resposta
terapêutica
Itraconazol Aumenta os Alto Inibição do Evitar a
níveis séricos de citocromo P450 combinação, se
Ciclosporina e de necessária
Creatinina diminuir a dose da
Ciclosporina em
50% e monitorar
Cetoconazol Aumenta os Moderada Altera a È uma interação
níveis séricos de absorção e freqüentemente
Ciclosporina metabolismo proposital, se faz
necessária a
monitorização
 18

Metoclopramida Aumenta os Moderada Aumenta a Monitorar os

níveis séricos de absorção níveis séricos de
Ciclosporina Ciclosporina e
cuidado com os
efeitos tóxicos dos
mesmo
Morfina A associação Moderada Causa Observar de
leva a alterações hipercalcemia forma atenta
neurológicos intracelular ansiedade,
aminésia,
confusão mental e
afasia
AINE Risco de Moderada Desconhecido Monitorar os
toxicidade e níveis séricos de
aumento dos Ciclosporina e a
níveis de Função Renal
creatinina
Norfloxacina Aumenta os Moderada Desconhecido Monitorar os
níveis séricos de níveis séricos de
Ciclosporina e os Ciclosporina
riscos
nefrotoxicidade

Omeprazol Aumenta os Moderada Altera o Monitorar os

níveis séricos de metabolismo da níveis séricos de
ciclosporina ciclosporina Ciclosporina

Fenobarbital Diminui os níveis Moderada Aumenta o Ajustar a dose se

séricos da metabolismo necessário,
ciclosporina hepático da aumentando-a
Ciclosporina

Predinisona; Aumento os Moderada Inibição Monitorar os

Predinisolona riscos tóxicos da competitiva no níveis séricos de
Ciclosporina metabolismo Ciclosporina e os
hepático efeitos tóxicos

Espironolactona Hipercalemia Moderada Desconhecido Monitora níveis

séricos de
Potássio

Sulfadiazina Diminui a Moderada Desconhecido Monitorar níveis

concentração séricos da
sérica de Ciclosporina
Ciclosporina
Tracolimus Aumenta o risco Alto Diminui o Evitar o uso
de metabolismo da concomitante, se
nefrotoxicidade Ciclosporina e necessário
aumenta a suspender a
toxicidade Ciclosporina 24
horas antes de
reiniciar o
Tracolimus
 19

Terbenafrina Aumenta o Moderada Aumenta a Ajustar a dose da

depuração da degradação Ciclosporina se
Ciclosporina, metabólica da necessário
diminuindo o Ciclosporina
efeito terapêutico
Testosterona Aumenta níveis Moderada Diminui o Evitar a
séricos de metabolismo da combinação, mas
ciclosporina e a Ciclosporina se necessário,
sua toxicidade monitorar
Trimetropin Aumenta a Moderada Sinergismo Monitorar níveis
toxicidade ou desconhecido séricos de
reduz níveis Ciclosporina e
séricos da ajustar a dose se
Ciclosporina necessário
Warfarin Tem seu efeito Moderada Desconhecido Monitorar o tempo
anti-coagulante de coagulação,
diminuído pois ajustes na
dose de Warfarin
podem ser
necessários
** extraídas do trabalho “Cyclosporine – Drugdex Drug Evaluation” 46

4. Toxicidade

Nos humanos a nefrotoxicidade é o efeito colateral mais observado junto com o

aumento da pressão. Ela se dá por liberação de tromboxanos e endotelina, com ativação

do sistema renina-angiotensina-aldosterona, levando a vasoconstricção das arteríolas

renais e conseqüente diminuição do fluxo sangüíneo renal e redução da taxa de filtração

glomerular. Este efeito colateral não é observada nos caninos. Mesmo em doses elevadas,

de 20 a 30mg/kg, temos apenas uma redução do fluxo urinário, mas sem alterações na

depuração renal e nos níveis séricos de creatinina. Ainda assim recomenda-se a

monitorização dos níveis séricos da creatinina nos pacientes com insuficiência renal, assim

como no humanos. 10 e 15

Os valores séricos de creatinina não podem ultrapassar em 30% os valores basais.

Se por ventura o aumento for maior que o dobro, em menos de duas semanas de intervalo
 20

deve-se diminuir a dose em 0,5 a 0,75mg/kg/dia, assim que possível, para minimizar o risco

de nefropatias. Se depois desta redução a creatinina permanecer maior que 30% do valor

basal, deve-se interromper a medicação por 1 mês e só reinicia-la quando os níveis séricos

baixarem para o máximo de 15% do valor basal. Aliado a isso, é recomendado a diminuição

ou suspensão da administração de AINE, que por ventura estejam sendo dados se não

tivermos uma boa baixa dos níveis séricos de Ciclosporina com os ajustes das doses. 32, 44 e 46

Vale lembrar que a eliminação da CsA em pacientes com insuficiência renal é

praticamente igual, pois a depuração renal é responsável por apenas 1% da eliminação da

CsA. Portanto não é necessário cuidados maiores nas doses iniciais da terapia, assim como

nos pacientes que passaram por diálise. 46

Outro motivo da variação da toxicidade pode ser explicada pelo fato dos cães

apresentarem uma maior quantidade de glicoproteina-P, que ao nível tubular renal, é

responsável pela excreção intracelular de CsA prevenindo seus efeitos tóxicos. No homem

e em ratos esta proteína diminui com a administração da CsA, acumulando cálcio e

culminando na disfunção das células tubulares. 15 e 41

Os efeito colaterais mais comuns nos cães são emese, náuseas, anorexia e diarréia,

mais severos em animais de raças pequenas, e presente principalmente no início do

tratamento, mas é intermitente e de curta duração. Se persistir, antes de pensar em diminuir

a dose ou suspender a medicação, é indicado que se divida a dose em duas administrações

diárias. A hiperplasia gengival e o surgimento de lesões verrucosiformes (papilomatosa)

desaparecem com a suspensão da droga após algumas semanas. 15, 35 e 37

Em Odontologia experimentos foram feitos com cães da raça Golden Retriver

neonatais que apresentavam Distrofia Muscular Congênita, doença similar a Distrofia

Muscular Duchenne (DMD) que acomete crianças. Estes cães receberam 19,5mg/kg de

CsA diariamente, com correções da dose, quando necessárias, de modo a manter os níveis

séricos de CsA entre 300 e 1000 microg/L para simular um tratamento a DMD. Quando
 21

atingiram em média 21 dias de idade, os filhotes apresentaram cistos gengivais sobre os

dentes, impossibilitando a erupção dos mesmos. A manutenção da CsA por 60 a 90 dias fez

com que os cistos continuassem a crescer, mas após 30 dias, com a suspensão da

administração da CsA, os cistos regrediram e os dentes erupcionaram normalmente se

igualando ao grupo controle, sem que estes animais apresentassem qualquer prejuízo no

seu desenvolvimento posterior e sem alterações histopatológicas nos exames de necrópsia.

31

Este ocorrido até então não foi reportado em outras espécies, sendo sugerido que

tenha a mesma origem da hiperplasia gengival, um efeito colateral também visto em cães e

seres humanos adultos, tratados durante longos períodos com CsA, que também regride

com a suspensão da droga. Pesquisas demonstram que o efeito da hiperplasia gengival se

dá pelo estimulo da CsA a produção de TGF-β e PDGF (“Platelet-de-rived Growth Factor”)

que são altamente fibrogênicos, estimulando diretamente os fibroblastos e a produção de

tecido conjuntivo. 31

Há relatos de vários outros efeitos adversos esporádicos, como a hipertricose e a

queda mais acentuada do pêlo, supressão medular, dermatose linfoplasmocítica, bacteúria,

anorexia e infeções cutâneas presentes com a administração de altas doses, 20 a 30mg/kg.

Nestas altas doses a CsA pode também inibir a secreção de insulina, mas em doses

terapêuticas isso não ocorre. 15, 35, 36 e 44

Nos gatos as indicações são similares aos dos cães e a toxicidade é mais branda,

apresentando fezes amolecidas e uma maior susceptibilidade a doenças virais, sendo o

maior problema deles a infeção por toxoplasmose que durante o período de medicação

pode ser fatal, mas o número de estudos ainda é muito escasso. Existem ainda alguns

relatos de hipertensão e convulsão em um gato submetido a transplante renal e medicado

com CsA. Sendo a sua utilização em felinos deve ser condicionada a certeza de que o

animal não é portador de Toxoplasmose, FIV e FeLV. 15, 9, 35, 36 e 44

 22

5 - Indicações do uso da Ciclosporina em Medicina Veterinária Dermatológica

5.1 - Utilização em cães:

5.1.1 - Dermatite Atópica Canina

A Dermatite atópica é um quadro inflamatório alérgico que desenvolve um intenso

prurido devido ao contato com um grande número de antígenos, inalados ou percutâneos,

levando a uma reação exacerbada do organismo acometido e auto-traumatismo por parte

do cão e do gato, cujo controle é bastante difícil. Este quadro dermatológico é

diagnosticado principalmente por eliminação de outras patologias altamente pruriginosas,

como Dermatite parasitária, bacterianas e fúngicas (Pitirosporose), Dermatite Alérgica a

Picada de Pulga e Hipersensibilidade Alimentar.

Para controle de animais atópicos primeiramente devemos, eliminar a possibilidade

da presença de parasitas na pele, incluindo a puliciose, que no nosso clima tropical só se

descarta fazendo uso intenso de antiparasitários. Depois devemos passar o animal por uma

dieta hipoalegênica durante 2 a 3 meses, de modo a eliminar a possibilidade do quadro ser

alimentar. Assim podemos concluir que o quadro alérgico realmente se trata de um caso de

atopia.

Nos dias de hoje tem se dado grande importância no controle das infeções

secundárias, causadas principalmente pelo Staphilococcus sp, pois estes se apresentam

como se fossem superantigenos e desenvolvem um quadro inflamatório e pruriginoso mais

acentuado, e pela Malassezia pachdermatis, pois os animais atópicos apresentam uma

reação de hipersensibilidade do tipo I com produção de IgE frente a proteínas intracelulares

da levedura, o que também aumenta a inflamação. Assim sendo mesmo pequenas

quantidades da levedura poderiam estimular esta hipersensibilidade. Portanto temos

grandes benefícios em controlar estes dois organismos na pele dos animais atópicos. 2
 23

Juntamente com os cuidados acima, o atópico, na medida do possível, deve ser

afastado dos alergenos conhecidos, isto inclui o controle de ácaros ambientais, pólens e

produtos químicos. Além disso os animais atópicos quase sempre necessitam de controle

medicamentoso.

Terapias tópicas são sempre recomendadas por serem menores seus efeitos

colaterais. São usados xampus, creme rinses e sprays com anestésicos, hidratantes e

emolientes. Entre eles os que contêm corticoides tem eficácia melhor, sendo os mais

usados a Hidrocortizona 1% e o Acetato de Triancinolona 0,15%, mas também têm efeitos

colaterais compatíveis com qualquer administração de corticóides. 2

Entre as terapias orais temos a administração de ácidos graxos, que ainda

apresentam algumas controvérsias em relação a doses de ômega 3 e ômega 6, mas

atualmente se preconiza doses mais altas, variando de 35 a 85mg/kg de ácido

eicosapentaenóico (EPA) e 35 a 55 mg/kg de ácido docosahexanóico (DHA) ao dia tem

apresentado um efeito antipruriginoso mais eficaz. A grande vantagem é que é praticamente

livre de efeito adversos, podendo causar apenas diarréia em alguns animais quando

administrados em altas doses, mas também não são tão eficazes, sendo geralmente

associadas a outras terapias. 6, 25 e 43

Outra opção por via oral são os antihistamínicos, divididos em 2 grupos, de primeira

e segunda geração, que tem eficácia em torno de 20 a 30% e muitas vezes são associadas

a outras drogas, ácidos gráxos e corticóides principalmente para auxílio no controle do

prurido. São eles o Hidroxizine, Clorfeniramina, Clemastina, Difenidramina, Amitriptalina e

Trimeperazina, entre outros, que às vezes são associados entre si para maior eficácia.

Corticosteróides são de fato o grupo de medicamento oral mais eficaz contra a

Dermatite Atópica, mas tem uma extensa lista de efeitos colaterais também. Por este motivo

tenta-se sempre trabalhar com as menores doses possíveis, associado os a outros

medicamentos como antihistamínicos, ácidos gráxos, medicamentos tópicos. Neste grupo

 24

os mais utilizados são a Predinisona ou a Predinisolona, cuja eficácia supera os 70% na

maioria dos trabalhos. 25 e 43

Outra droga que foi testada, mas cujos resultados são controversos é a Pentoxifilina.

Inicialmente indicada na dose de 10mg/kg duas vezes ao dia, hoje tem sido recomendada

em doses mais altas de até 25mg/kg, também duas vezes ao dia, com uma eficácia maior. A

Pentoxifilina é igualmente um inibidor da fosfodiesterase, como a Ciclosporina, que diminui

o eritema e pruridos dos atópicos, mas como monoterapia não tem se mostrado tão eficaz.
43

Mais recentemente estudos demonstraram uma alta eficácia com a administração de

CsA diária na dose de 5mg/kg com redução do prurido após 4 semanas, sendo possível a

diminuição da dose em 50% dos casos para administração em dias alternados e em alguns

casos até duas vezes por semana. Nos casos acompanhados a eficácia tem se mostrado

similar a do corticosteróide, mas variando de 50% a 81%, de acordo com os trabalhos. A

CsA pode ser usado como monoterapia ou associada a Cetoconazol, no intuito de diminuir

a dose pela metade, reduzindo assim custos. Por se tratar de uma droga cara é valida a

associação ao corticoides, ácidos gráxos e antihistamínicos para uma maior eficácia com

menores efeitos colaterais da Ciclosporina e das outras drogas. 2, 8, 15, 25, 30, 32, 36, ,38 e 44
 25

5.1.2 - Fístulas Perianais

A fístula perianal, também conhecida como furunculose anal, é uma doença crônica

envolvendo a região perianal, o ânus e a porção final do reto, se apresentando com fístulas

e úlceras e tratos fistulosos que por vezes se comunicam com os sacos ad’anais e com o

próprio reto, levando a muita dor, o que torna o animal bastante debilitado. A causa da

doença ainda não foi bem esclarecida. Acredita-se que é multifatorial, com um mecanismo

imunemediado envolvido, de forma similar a Doença de Crohn´s no homem. A

predisposição racial do Pastor Alemão levanta hipótese de que a conformação anatômica

da região perianal e da inserção da cauda predispõe a impactação de restos fecais com

grande quantidade de bactérias, predispondo a abscedação, infeção e formação das

fístulas. Outra observação que deve ser lembrada, é que de forma similar a Doença de

Crohn´s no homem, freqüentemente estes Pastores têm colite associada, sugerindo a

paticipação de antígenos bacterianos, dietéticos e superantigenos. 19, 20, 31 e 35

Seu diagnóstico é muito mais clínico, acomete mais os Pastores Alemães, mas já foi

relatado em várias outras raças, entre elas o Setter Irlandês, Sheepdog, Labrador, Border

Collie, Bulldog, Cocker Spaniel, Bouvier des Flandres e outras. O animal se apresenta à

clínica com um quadro de tenesmo, disquesia, hematoquesia, constipação ou diarréia,

sangramento e secreção purulenta em úlceras perianais, dor, lambedura constante do local

e perda de peso, além de todas a lesões ao redor do ânus. 7, 20 e 35

As fístulas devem ter como diagnóstico diferencial a abscedação dos sacos adanais,

adenoma e adenocarcinomas perianal, carcinomas, neoplasia retal, infeções bacterianas,

micoses e oomicoses (pitiose e lagenidiosis). 35

Tratamentos anteriores se baseavam na administração de corticosteróides em doses

imunossupressoras, associados ou não ao Metronidazol, mas apesar do sucesso

 26

relativamente bom e temporário, os efeitos colaterais dos corticóides sempre estavam

presentes. A azatioprina por também ser imunossupressora já foi testada e seus efeitos

deletérios na medula óssea e os distúrbios gastrointestinais que ela causa acabam

limitando seu uso. 35

Outra opção de tratamento é o cirúrgico, seja a criocirurgia, cirurgia a laser ou a

cirurgia convencional com remoção das fístulas e tratos fistulosos, bem como as úlceras.

Mas as cirurgias menos agressivas, apesar de menores complicações, não atingiam os

objetivos de cura as mais agressivas apresentam muitos problemas pós-operatórios, como

a estenose retal, hemorragia, incontinência fecal e descência de pontos. Por isso

recomenda-se o tratamento médico associado ao cirúrgico, com os melhores resultados, e

a droga de eleição é a CsA. 13, 25, 31 e 35

Em veterinária esta enfermidade é a que mais utiliza a CsA por bastante eficaz e

apresentar melhoras superiores a 60% após 4 semanas de administração. A dose mais

eficaz ainda não foi estabelecida, varia de 2 a 10mg/kg sendo administrado uma ou duas

vezes ao dia, durante 9 a 20 semanas. Sabe-se porém que em doses mais altas o efeito é

mais rápido, mas se mantidas por curtos períodos levam a recidivas mais breves.

Normalmente se usa 5mg/kg uma vez ao dia, sendo que nos tratamentos que em média

duram 13 semanas, as recidivas demoraram 12 meses ou mais. Interessante é manter o

animal que teve uma ou mais recidivas com a droga em uma fase de manutenção. Nesta

fase a droga pode ser administrada com doses menores ou em intervalos maiores, sendo

mantida por 16 a 18 semanas. Mas ainda resta a dúvida de quando suspender ou não a sua

administração, fístulas e úlceras que persistem devem ser removidas cirurgicamente. 7 e 15

A administração conjunta do Cetoconazol é uma boa opção, acelerando a remissão

que vem em duas semanas utilizando 1 a 2 mg/kg de CsA com 10 a 15 mg/kg de

Cetoconazol. Assim as recorrências são menos freqüentes e mais tardias, além de termos o

benefício de um menor custo de tratamento. Com esta associação podemos reduzir a dose
 27

da Ciclosporina em até 75%, pois o Cetoconazol leva a uma inibição da ação da enzima

microssomal hepática P450, responsável pelo metabolismo da CsA. 31, 34 e 35

Mesmo sem atingir sempre a cura das fístulas perianais, a administração da CsA

como monoterapia ou associado ao Cetoconazol, diminui em muito a extensão cirurgia,

caso esta venha a ser necessária.

5.1.3 - Adenite Granulomatosa Sebácea:

Uma patologia ainda não muito bem esclarecida, tem a CsA como uma alternativa

nos casos refratários a administração de ácidos retinóicos e corticosteróides. Utilizando

5mg/kg ao dia durante 3 semanas, foi observados o crescimento do pêlo, a redução da

descamação e a resolução dos granulomas sebáceos e perifoliculares, além da redução da

hiperqueratose. 38

5.1.4 - Complexo do Pênfigo:

É um conjunto de doenças autoimunes caracterizada por formações vesicobolhosas

e pustulares com presença de células acantolíticas. Na grande maioria das vezes acomete

mais freqüentemente a região de mucosa e junções muco-cutâneas. A enfermidade ocorre

devido a uma produção de autoanticorpos contra a desmogleinas (I e III) dos

queratinócitos.27

O tratamento se dá principalmente pela administração de corticosteróides, mas

alguns casos não têm uma boa resposta, ou os efeitos colaterais podem ser maiores que os

benefícios da terapia. Por este motivo outras drogas imunomoduladoras são tentadas, como

a Azatioprina e a Ciclosporina. Há referência da utilização de 5 a 10mg/kg da CsA em

microemulsão para Pênfigo Eritematoso, com regressão temporária das lesões. Ao diminuir

a dose a recidiva foi observada. No Pênfigo Foliâceo foram tentadas doses de 15mg/kg ao

dia e as respostas foram variadas, sendo que em um cão e um gato houve resposta parcial,

mas com recidivas ainda durante a terapia, que não mais responderam nem mesmo com
 28

doses mais altas de 25mg/kg ao dia. Em 1989 autores referiram sucesso no tratamento de

dois, entre três animais com CsA a base de óleo vegetal, após 4 e 6 semanas utilizando

25mg/kg. O terceiro animal recebeu 15mg/kg, teve redução temporária das lesões, e a

recidiva não respondeu mais ao tratamento, mesmo com doses maiores. Sugere-se

tratamento concomitante com corticosteroide na tentativa de diminuir a dose deste,

principalmente na fase de indução. 15 e 38

5.1.5 - Estenose de Conduto de Auditivo:

A conseqüência de quadros otológicos de carácter crônico muitas vezes é a

estenose dos condutos auditivos. Em muitos casos as terapias são dependentes de

anintiinflamatórios esteroidais e não esteroidais, mas nem sempre apresentam solução,

restando apenas a cirurgia de ablação do conduto auditivo, seja ela total ou parcial. Porém

existem relatos positivos da utilização de CsA a 5mg/kg duas vezes ao dia, por um período

mínimo de 12 semanas. Este período longo é que pode ser o segredo do sucesso, tendo

em vista que outros autores e clínicos não vêm bons resultados com a medicação. Os

custos nestas terapias prolongadas, mais uma vez são o fator limitante, que pode ser

reduzido com a associação do Cetoconazol, como já foi descrito anteriormente. 16

5.1.6 - Lúpus Eritematosos Discoide ( Lúpus Cutâneo):

É a segunda patologia autoimune mais comum nos cães. Ainda não tem sua

patogenia bem esclarecida, mas consiste em um infiltrado de linfócitos na pele, com

formação de autoanticorpos contra antígenos nucleares e deposição de imunecomplexos.

Como a etiologia não é bem esclarecida, a CsA passa a ser uma tentativa terapêutica,

tendo em vista sua ação iimunomoduladora. Assim temos um relato de caso de Lúpus

Cutâneo Nasal, tratado por 6 semanas com 30mg/kg, com bons resultados. 25 e 27
 29

5.1.7 - Paniculite Nodular generalizada Estéril Idiopática:

A paniculite é uma inflamação do tecido adiposo do subcutâneo, sendo que nesta

doença em especial, ela acomete o animal em vários pontos diferentes, formando nódulos

de diâmetro variado, estéreis e de origem desconhecida. Por ser de origem desconhecida

há trabalhos em que se tentou 5mg/kg diário de CsA. Nestes 2 casos os nódulos tiveram

uma sensível melhora em 2 semanas e remissão completa em 6 semanas. Foram

acompanhados por 8 semanas pós termino de tratamento e não tiveram recidiva. 38

5.1.8 - Linfoma Epiteliotrófico:

É uma doença maligna, geralmente originaria de linfócitos T. Existem duvidas se é

uma neoplasia propriamente dita, ou se é uma reação cutânea do organismo. Não existe

tratamento especifico, mas há relatos de três casos em que se tentou CsA e não

evidenciaram melhora com doses de 10 a 30mg/kg, ao dia, além de ter sua medicação

suspensa por efeito colaterais. Neste trabalho foi descrito em um animal uma lesão

linfoproliferativa papilomatosa que regrediu com a suspensão da droga, mas que foi

primeiramente sugerida como Papiloma viral secundária a administração da CsA. Como

com a microcoscopia eletrônica não encontraram partículas virais, esta hipótese foi

rejeitada. As lesões se assemelham aos quadros de Linfoma referidos no homem

recebendo CsA, mas acredita-se que eram hiperplasias linfóides, efeito colateral conhecido

nos cães. 40
 30

5.2 - Utilização em gatos:

5.2.1 - Dermatite Atópica felina

A indicação se dá de forma similar a indicação na dermatite atópica canina.

Aparentemente o que tem se observado é que os efeitos colaterais em felinos são ainda

menores do que em cães, mostrando em doses altas de até 20mg/kg dividido em duas

doses diárias efeitos como, aumentos discretos em alguns valores hematológicos, como

volume celular médio, concentração de hemoglobina e na contagem absoluta de linfócitos.

Os valores de uréia observados também aumentaram , principalmente nas primeiras 3

semanas de administração, mas depois este aumento estabilizou. Ouve um caso descrito

de hiperplasia gengival, mas que regrediu após suspensão da medicação. 17

Um outro problema observado em felinos sob esta medicação é a possibilidade de

contrair Toxoplasmose, de uma forma aguda. Existem alguns relatos deste ocorrido na

literatura veterinária, principalmente em animais que eram medicados após transplante

renal. Normalmente os gatos ao contraírem a doença, conseguem restringir os problemas

só ao trato gastrointestinal, através da imunidade celular intestinal, que não ocorre em

felinos imunossuprimidos por doenças virais, tais como a Imunodeficiência Viral Felina e a

Leucemia Viral Felina, neonatos, jovens imaturos imunologicamente e animais sob

administração de CsA. 36

A associação com Cetoconazol também deve ser considerada, principalmente por

reduzir os custos. Uma vez que ela é bem assimilada pelos felinos também, as doses

podem ser diminuídas a 1/3, pois com a associação os níveis séricos de CsA são maiores e

mais duradouras. Isso de dá pelo mesmo motivo que em cães, uma competição metabólica

hepática e por um aumento da meia vida, que permite a administração da droga uma vez ao

dia. 21
 31

5.2.2 - Complexo do Granuloma Eosinofílico

O Complexo do Granuloma Eosinofílico é um quadro de hipersensibilidade que

acomete os felinos alérgicos a alimentos, pulgas, inalantes, mosquitos e outros. Pode-se

apresentar de três formas diferentes, juntas ou individualizadas, com os Granulomas, as

Úlceras ou as Placas, que vão se manifestar mais comumente na cavidade oral, incluindo

lábios e a região posterior da coxa, mas já foram relatadas em diferentes locais do corpo.

As características histopatológicas destas formas podem ter padrões diferentes, o que

dificulta um pouco o diagnóstico. 9 e 26

Por ser um quadro de hipersensibilidade foram utilizadas em um estudo com 12

gatos doses diárias de 25mg/kg de CsA. Em 6 destes animais houve uma grande remissão

das lesões, após 10 dias de tratamento, sendo que em 3 deles ocorreu uma melhora de

50% na lesões orais e emissão completa ao final de 30 dias. Outros 3 não tiveram

resolução das ulceras com 90 dias de administração. A relatos também de boas respostas

com uso de 5 a 10mg/kg ao dia, mas a dose ideal ainda não foi estabelecida, muito

provavelmente esta entre 7,5 e 10mg/kg. 9, 14 e 38

6. Conclusões

A CsA é uma droga ainda cercada de grandes mistérios. A farmacologia ainda terá

de descobrir porque temos tantas variações terapêuticas e metabólicas em os humanos e

animais. Ela deve ter no futuro outras indicações terapêuticas para a Furunculose Podal

Crônica, Eritema Multiforme, Hiperqueratose Folicular do Cocker Spaniel, Piodermite

Profunda do Pastor Alemão, Piogranuloma estéril, Seborréia Primária entre outras, mas

ainda temos de realizar mais estudos e aguardar futuras publicações.

 32

7. Referência Bibliográficas:

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