UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS AREA DE INMUNOLOGA Y MICROBIOLOGA MDICA TERCER

AO 2008

INMUNIDAD CONTRA LOS HONGOS

Dr. Mario Roberto Pinto INTRODUCCIN Las infecciones fngicas, tambin llamadas micosis, son producidas por hongos que son clulas eucariotas que poseen un ncleo verdadero que contiene diversos cromosomas limitados por una membrana nuclear. Uno de los componentes principales de la membrana celular es el ergosterol, que es el principal esterol y es el sitio donde actan los principales antimicticos. Tiene otro constituyente importante y son los peptidomananos externos y antignicos, fijados sobre la matriz de glucanos Alfa y Beta. La rigidez celular se la proporcionan las hojas, discos y fibrillas de Quitina (poli- Beta 1-4-N- acetilglucosamina). Son pocos los hongos patgenos en la naturaleza, para los seres humanos y se dividen las infecciones en superficiales, cutneas, subcutneas y sistmicas. Las infecciones micticas recientemente se estn reconociendo cada vez ms como causa de morbilidad y mortalidad en el hombre a causa del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Sin embargo algunas infecciones micticas son endmicas y estn causadas casi siempre por hongos dimrficos, presentes en el ambiente y cuyas esporas son inhaladas por el hombre, ejemplo: Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis. Otras enfermedades fngicas son oportunistas, porque sus agentes infectivos no las producen en los individuos normales y si las producen son muy leves, pero pueden infectar y dar lugar a una enfermedad grave en las personas con inmunodeficiencias, ejemplo: Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans y Pneumocystis jiroveci. Las infecciones micticas sistmicas se observan en pacientes con SIDA y en pacientes con tratamientos inmunosupresores como terapia para cncer diseminado y en transplante de rganos. Adems tambin se presentan cuando se producen alteraciones de la microbiota normal, por la administracin prolongada de antibiticos de amplio espectro y tambin es muy importante el inculo, porque si es masivo puede ocasionar una enfermedad grave. Los diferentes hongos que infectan al hombre, pueden vivir en los tejidos extracelulares y an dentro de los macrfagos. La respuesta inmunitaria frente a los hongos, es una combinacin de los patrones de la inmunidad innata y adquirida que se observan en otros microorganismos patgenos. Hay poca informacin respecto a la respuesta inmune a los hongos, debido a la escasez de modelos animales para reproducir las infecciones micticas y a que en los individuos con una respuesta inmune eficaz no se observan estas infecciones.

INMUNIDAD INNATA CONTRA LOS HONGOS La piel y las mucosas son los sitios que atacan algunos hongos patgenos. En las capas ms superficiales de la piel, prcticamente no hay participacin del sistema inmune y el desarrollo por ejemplo de: Malassezia furfur en la pitiriasis versicolor, la infeccin de la capa crnea ms superficial por el hongo (hifas y conidios), se debe a una disminucin del recambio epitelial que estimula el crecimiento de esta especie normal de la microbiota de la piel, especialmente en pases tropicales o subtropicales. Los principales mediadores de la Inmunidad Innata frente a los hongos, son los fagocitos (Polimorfonucleares neutrfilos y macrfagos), que reconocen como patrones moleculares asociados a patgenos (PAMP) los peptidomananos a travs de la Lectina fijadora de la manosa o por los receptores Toll 2 y 6, que inducen la sntesis de las citoquinas inflamatorias IL-1, FNT Alfa e IL-6, activando la inmunidad adaptativa de linfocitos B y T. Tambin los fagocitos tienen receptores de Lectina tipo C que se unen a carbohidratos facilitando la Fagocitosis, pues fijan el hongo a la membrana e inducen la formacin del fagosoma. Los fagocitos son muy eficientes para destruir hongos (levaduras, micelios y esporas) y los pacientes con neutropenia son extremadamente sensibles a las infecciones fngicas oportunistas. INMUNIDAD ADQUIRIDA CONTRA LOS HONGOS Esta estructurada en forma similar a la antibacteriana. Los anticuerpos y la activacin del complemento, tienen participacin importante en la defensa contra las infecciones micticas subcutneas y sistmicas, siempre y cuando la participacin de la inmunidad celular est presente. Los hongos desarrollan a menudo respuestas de anticuerpos especficos que son tiles para el diagnstico serolgico, sin embargo la eficacia de los mismos para la neutralizacin de una infeccin mictica es pobre si no hay una buena cooperacin del sistema T. Los anticuerpos estn dirigidos contra el ergorterol, los peptidomananos y los glucanos Alfa y Beta, as como polisacridos de membrana. La inmunidad celular es el mecanismo fundamental de defensa frente a las infecciones micticas. El papel de los linfocitos CD4 TH1 es protectora y la TH2 estimula la produccin de anticuerpos, especialmente la IgG e IgE, pero no evita la diseminacin de la infeccin. Uno de los mecanismos que desactivan la inmunidad celular TH1 en las infecciones por hongos, es que sus antgenos de superficie inducen en los mastocitos y en los linfocitos TH2, la liberacin de IL4, lo cual recluta una respuesta TH2, con produccin de ms IL4, IL5 e IL6 estimulando en los tejidos la llegada de eosinfilos y Linfocitos TH2, aumentando la produccin de histamina local y provocando cambios vasculares como vasodilatacin.

En las micosis cutneas (Dermatofitos), los agentes infectivos son hongos queratinolticos, cuya infeccin se potencializa con el calor, la hmeda y la oclusin, ejemplo: Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum. En las micosis cutneas, las formas iniciales de infeccin son las esporas y levaduras que posteriormente se transforman en formas invasivas a travs de micelios, cambiando el fenotipo, no slo de forma, sino antignica, con lo cual el sistema inmune celular y humoral tienen que sensibilizar nuevos linfocitos T y anticuerpos, participando nuevamente las clulas dendrticas, Linfocitos CD4 y CD8 citotxicos, induciendo reacciones de hipersensibilidad retardadas tipo IV con inflamacin tisular, aumento de la permeabilidad vascular, edema vasodilatacin y prrito. Posteriormente engrosamiento y descamacin aumentada de la piel. La eliminacin de los hongos de Micosis cutneas por los Fagocitos y TH1, no siempre es total y la reactivacin es frecuente cuando las condiciones lo permiten, como aumento de la humedad, calor y otros factores. El Histoplasma capsulatum, es un parsito intracelular facultativo, que generalmente no es destruido despus de ser fagocitado por los macrfagos no activados de los alvolos, no se sabe cual es el mecanismo, pero al ser fagocitado y estar dentro de la vacuola digestiva (fagosoma), empieza a elevar el pH de la misma, hasta 6.5, se sospecha que la produccin de la enzima ureasa sea la causa, lo cual desactiva la mayora de enzimas proteolticas e hidrolticas que tienen un funcionamiento ptimo a pH cido. Como en las infecciones tuberculosas, el sistema inmune, asla la infeccin formando granulomas, pues rodea al hongo con macrfagos que adquieren forma de clulas epitelioides y clulas multinucleadas, adems linfocitos T y en la periferia fibroblastos y bandas de colgeno, hay lesin tisular importante en el hospedero y posterior cicatrizacin y calcificacin. En los hospederos inmunocompetentes los linfocitos TH1, producen Gamma Interfern que activa los macrfagos y estos son muy efectivos para eliminar al H. capsulatum, evitando la diseminacin al sistema retculo endotelial. La Candida albicans, es un comensal en el intestino de los seres humanos que se interrelaciona con las bacterias de la Microbiota, los Linfocitos T intraepiteliales y subcutneos (Sistema inmune difuso) y la IgA secretora, con quienes mantiene un equilibrio biolgico. La prdida de las bacterias de la microbiota por el uso continuo de antibiticos de amplio espectro, la afectacin del sistema inmune difuso, ya sea por inmunosupresin y disminucin de IgA secretora, por ejemplo, en pacientes desnutridos, pueden ser factores que induzcan la proliferacin de la Candida. Adems, por prdidas de continuidad, de la mucosa y el uso de catteres vasculares contaminados favorecen la diseminacin de este hongo. La Candida tiene sitios de unin para varios tipos de clula favoreciendo la adherencia a las mismas, contribuyendo a esto la hidrofobicidad de su membrana celular. La mucosa intacta funciona como una barrera efectiva, pero los linfocitos T del sistema linfoideo difuso, son indispensables para evitar la penetracin y diseminacin. Los fagocitos destruyen las levaduras y micelios, pero pacientes con inmunidad celular deficiente o neutropnicos predisponen a la diseminacin hematgena, produciendo una enfermedad grave. Algunos pacientes sufren del sndrome de Candidiasis Mucocutnea Crnica, ya que tienen una inmunodeficiencia de Linfocitos T especfica para antgenos de la C. albicans, producindose en ellos una infeccin mucocutnea crnica.

EVASIN DE LOS HONGOS A LOS MECANISMOS INMUNES Es poco conocida la capacidad que tienen los hongos para evitar la accin del sistema inmune, pero entre los que se han estudiado se encuentran los siguientes hallazgos: a) Dimorfismo Trmico: La mayora de los hongos, cambian por ejemplo: de hifas tabicadas o micelio a levaduras, esfrulas a conidios y generalmente se debe a protenas de shock al calor que cuando cambia de temperatura del medio ambiente al pasar a 37 C inicia un cambio de forma, estructura y expresin de nuevas protenas. Lo cual induce en el sistema inmune a reconocer nuevos antgenos por los linfocitos T y formar anticuerpos ejemplo Blastomyces dermatitidis, Coccidioidis immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodis brasiliens, Candida y otros. b) Produccin de antgenos que inducen una Respuesta TH2: Hongos como Blastomyces dermatitides, Coccidiodes immitis y Paracoccidiodes brasiliensis, producen protenas que inducen una respuesta en los linfocitos TH2 o mastocitos a liberar IL-4 que cambia el perfil TH0 de los linfocitos vrgenes a TH2, produciendo IL-4, IL-5, IL-6 y estimulando al grupo de linfocitos T reguladores 1 a producir IL-10 que suprime al grupo TH1, que induce una pobre respuesta de inmunidad celular, ejemplo: la protena SOWgp del C. immitis y el gp 43 del P. brasiliensis. El hongo tiende a reproducirse y a invadir los tejidos a pesar de que se producen anticuerpos IgG e IgE. c) Cambio de pH en el fagosoma: Cuando el H. capsulatum, en fase de levaduras es fagocitado en el alveolo pulmonar por macrfagos no activados, se forma el fagosoma, empieza a producir enzimas como la ureasa, que cambia el pH del fagosoma (que normalmente se va progresivamente acidificando, activndose las enzimas hidrolticas y proteolticas como las hidrolasas cidas, proteinasas, elastasas y colagenosa) y al subir a 6.0 y 6.5 desactiva o baja el rendimiento de estas enzimas y el hongo puede sobrevivir y puede dividirse o quedar en un estado latente para despus reactivarse y destruir al macrfago, ejemplo: Candida albicans y Coccidioides immitis. d) Produccin de enzimas como Proteasas y Fosfolipasas: Patgenos fngicos producen proteinasas y fosfolipasas que pueden destruir tejidos del hospedero y favorecer la invasin y diseminacin. El C. immitis atraviesa la barrera mucosa, ataca el epitelio respiratorio y pasa al sistema circulatorio y/o linftico. La clula conidial, produce una protena extracelular de 36 Kda que degrada colgeno, elstina y hemoglobina, as como la IgG e IgA humana y tiene otra protena de 66 Kda que destruye protenas estructurales del pulmn produciendo dao tisular. La C. albicans secreta la aspartil proteinasa que hidroliza anticuerpos IgG e IgA. As tambin tienen fosfolipasas que provocan destruccin tisular en el proceso de invasin. e) Formacin de cpsula de Polisacridos: El Criptococcus neoformans ingresa al alveolo como una levadura, donde la temperatura de 37 C activa el gen STE 12 alpha, que modula la expresin de otros genes que activan la produccin de una cpsula de polisacridos hidrfobos que tienen cargas elctricas negativas que repelen la membrana celular del macrfago, as tambin es anti opsoninas e interfiere con la produccin de xido ntrico. Adems produce melanina, por medio de la enzima fenol-oxidasa que est unida a su

membrana, depositndola dentro de la pared celular, incrementando la carga elctrica negativa e induciendo un cambio de fenotipo de cruzamiento el Mat alfa.

f)

Produccin de Fosfolipasa y Unin a Laminina y Fibringeno: El Aspegillus fumigatus, es un hongo muy comn en el medio ambiente, cuyos conidios inhalados producen fosfolipasas, permitiendo exponer la laminina de las clulas epiteliales del alveolo, unindose a ella y al fibringeno. Siendo este el primer paso, luego interviene una elastasa que acta en el colgeno y con afinidad por el tejido cicatrizal, producto de enfermedades como la tuberculosis y otras inflamatorias, formando una unin estrecha se reproduce permitiendo la formacin de un aspergiloma. Tambin los antgenos del Aspergillus inducen un cambio en el perfil inmunolgico a TH2, estimulando la produccin de IL-4, IL-5 e IL-6, provocando una reaccin de hipersensibilidad tipo I con elevacin de IgE y que se traduce en cuadros clnicos de Rinitis y Asma Bronquial de difcil tratamiento. g) Inhibicin de produccin de Quimiocinas: C. neoformans y A. fumigatus, inhiben en estadios iniciales la produccin de las quimiocinas IL-8, MIP-1 Alfa, MCP-1, Rantes y MIP-1 Beta, (cuya funcin es atraer principalmente monocitos y polimorfonucleares a los lugares donde se establece una infeccin) retardando la llegada de estas clulas inflamatorias, permitiendo que los hongos puedan producir una infeccin. Su efecto es muy limitado en pacientes inmunocompetentes, pero muy efectivo en pacientes con SIDA o que tengan muy afectada su respuesta inmune celular. BIBLIOGRAFIA

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Abbas A, Lichtman A, Pober J. Inmunologa celular y molecular 3. Ed. 2000. Inmunidad frente a los Microorganismos. Pag. 37 Chensue, Stephen. Molecular machinations: Chemokine Signals in Host Pathogen interactions. Clin. Microb. Rev. Oct. 2001 Vol. 14:4, Pag. 821-834 Murray P, Rosenthal K, Pfaller M. Microbiologa Mdica. 5a. Ed. Patogenia de las Micosis. Ed. Elsevier Mosby 2006 Pag. 709-719. Parslow T, Suites D, Terr A, Imboden j. Inmunologa Bsica y Clnica 10. Ed. Enfermedades Micticas 2002 Ed. Manual Moderno Pag. 773-793. Roitt I, Brostoff J, Male D Inmunologa 5a. Ed. Inmunidad frente a las bacterias y los Hongos. 2001 Pag. 240-242.

UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS AREA DE INMUNOLOGA Y MICROBIOLOGA MDICA TERCER AO 2008 GUIA DE ESTUDIO

INMUNIDAD CONTRA LOS HONGOS

OBJETIVOS Que el estudiante al finalizar la lectura de este tema y despus de la clase magistral dinamizada, sea capaz de: a) b) c) Comprender los conceptos principales de la inmunidad contra los hongos. Identificar los mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa que median en la defensa contra los hongos. Describir los mecanismos de evasin de los hongos al sistema inmune.

PREGUNTAS 1. 2. 3. Cules son las principales caractersticas de los hongos de importancia mdica? Cules son las principales caractersticas de la relacin Hospederoparsito en las Micosis? Cules son los principales mediadores de la respuesta inmune innata contra los hongos? Cules son los principales patrones moleculares asociados a patgenos (PAMP) en los hongos? Cul es la importancia de los anticuerpos en las Micosis? Qu papel juegan los linfocitos T en las Micosis? Cul es la importancia de un perfil inmunolgico TH1 y TH2? Cules son los principales mecanismos de evasin de los hongos al sistema inmune? Cul es la importancia biolgica del cambio de pH en el fagosoma por algunos hongos? Cul es el mecanismo de la formacin de un Aspergiloma?

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BIBLIOGRAFIA

Murray p, Rosenthal K, P Faller M. Microbiologa Mdica, 5a. Ed. Patogenia de la Micosis, Ed. Elsevier Mosby 2006. Pg- 709-718. Pinto, Mario. Documento mimeografiado 5 Pgs.