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Actualidad en
Farmacologa y Teraputica
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U N D A C I N U N D A C I
AFT VOL.4 N4 DICIEMBRE 2006

REVISTA TRIMESTRAL
S P A O L A N
D E I L O
A R M A C O L O G A
Cultura y frmacos La adormidera. Una fuente de alcaloides de extraordinario inters. Farmacovigilancia
nfasis en el frmaco EECC comentados Fronteras en teraputica
Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
Cultura y frmacos Farmacovigilancia
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ACTUALIDAD ENENARMACOLOGA Y TERAPUTICA CTUALIDAD F FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
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Cultura y frmacos Farmacovigilancia
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Editorial del Presidente Recuerdos de un excelente congreso Editorial del Director Farmadrid XV Editorial Invitado El desarrollo de la Atencin Farmacutica 241 Grupo Alter: apostando por el futuro de la Industria Farmacutica Espaola. Farmacoterapia Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Cultura y Frmacos La adormidera. Una fuente de alcaloides de extraordinario inters. nfasis en el frmaco Minociclina y neuroproteccin: luces y sombreas. Nuevos medicamentos en Espaa Aparecen aqu, sucintamente descritos, los medicamentos aprobados en Espaa recientemente. Farmacovigilancia Se recogen en esta seccin notas informativas del Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS. Casos farmacoterpicos Reaccin adversa a contraste yodado: parada respiratoria por edema larngeo tras coronariografa.
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Ensayos clnicos comentados. Desarrollo de vacunas para la gripe aviar H5N1. Historia de la Farmacologa Espaola El Profesor Jos Mara Bayo Bayo. El frmaco y la palabra Los lectores nos dan su opinin sobre el correcto uso del lenguaje cientco. Fronteras en Teraputica En esta seccin se recogen noticias recientes sobre nuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarrollo ms o menos avanzado y que, en aos venideros, estarn al alcance del mdico y sus pacientes. Noticias Aparecen aqu noticias de inters sobre la industria farmacutica y otros temas relacionados. El rincn del Lector Se recogen en esta seccin las principales novedades editoriales.
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La SEF informa Congresos. 293 Premio Joven Investigador 2006 222 Comunicaciones orales premiadas. Normas para los autores de colaboraciones
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Cultu ra y frm acos Farm acov igila ncia El f rm Hist oria EE aco la y pa de la Flix labr CC co a ment Emili Sanz S Farmac ados olog Cultura y frmacos o Mu nche El frmaco y la palabra Fron a Es oz Fe z tera pao s en rnn la tera dez Frm EECC comentados put acos ica
Farmacovigilancia de ac cin sintom tica lenta paFarmacologa Espaola Historia de la ra la Flix Sanz Snchez artrosis : Emilio Muoz Fernndez una real idad
Fronteras en teraputica
a Frmacos de accin sintomtica lenta para la artrosis: una realidad teraputica
tera put ic
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EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF
Recuerdos de un excelente congreso

Con el reciente recuerdo del excelente congreso celebrado en Santiago de Compostela, inicio este editorial convencido de que todos los asistentes hemos disfrutado con la calidad cientfica de lo expuesto y de una grata estancia en nuestras tierras gallegas.
Francisco Zaragoz Garca Catedrtico y Director del Departamento de Farmacologa de la Universidad de Alcal de Henares. Presidente de la Sociedad Espaola de Farmacologa (SEF).
Y a decir verdad, se ha correspondido con las expectativas que haba generado. Cuando la Profa. M Isabel Cadavid acept la propuesta de la realizacin de nuestro encuentro anual, ya sabamos de antemano que la labor emprendida iba a culminar con xito, pero la realidad es que ha ido ms all. El trabajo personalizado y la labor desarrollada con todo el equipo que ha colaborado con lla es difcil de igualar, pues ha concentrado ciencia, cordialidad y buen hacer y sobre todo, ha estado aderezado por ese afecto familiar tan gallego que hace imperecedero su recuerdo incluso en los momentos duros en los que hemos evocado la figura de nuestro querido y admirado amigo, el Profesor Felipe Snchez de la Cuesta, tristemente fallecido el pasado 11 de agosto, tal como comunicbamos en el ltimo nmero de la revista. En efecto, durante la celebracin del congreso estaba previsto que nuestro anterior presidente de la S.E.F. realizara la tradicional ofrenda al Santo en la Catedral de Santiago, pero evidentemente, no pudo
ser de este modo. Sin embargo, su esposa Pastora y tres de sus cuatro hijas, derrochando serenidad y seoro, se desplazaron a la ciudad y asistieron a tan emotivo acto, con el convencimiento certero de que as complaceran el deseo de su ser ms querido. He de manifestar que fueron situaciones duras en las que, una vez ms, se dej notar la labor callada y eficaz de la Profesora Cadavid. Muchas gracias. Y en adelante, se perfila la fachada de la Universidad de Alcal como sede del prximo congreso a celebrar en septiembre de 2007. La antorcha la ha recogido el Profesor Cecilio lamo, quien ya ha elaborado, con el comit designado al efecto, unos slidos pilares en forma de conferencias y mesas redondas que rpidamente configurarn un atractivo programa. Lo esperamos con ilusin. Francisco Zaragoz Garca Presidente de la SEF
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EDITORIAL DEL DIRECTOR
Farmadrid XV
La Facultad de Ciencias, incluidas ciencias biomdicas, de la Universidad Rey Juan Carlos (URJC), est ubicada en un curioso campus en Alcorcn (Madrid). Tiene el campus forma poligonal y reserva sus zonas perifricas y subterrneas para los coches y el interior para los peatones.
Antonio Garca Garca Catedrtico y Subdirector del Departamento de Farmacologa de la Universidad Autnoma de Madrid. Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Telo Hernando. UAM. Los edificios se disponen alrededor de plazas y de calles con todava exiguo arbolado que crecer, como lo hizo en El Retiro, si se le da tiempo. La biblioteca tiene casi un computador por alumno y adems de las mesas de estudio, bien aisladas de los vecinos, dispone de decenas de salitas para pequeos grupos de trabajo. Los edificios son provocativos, cada uno con sus irregularidades geomtricas ms o menos marcadas. Carlos Goicoechea y sus colaboradores nos acogieron el pasado julio para celebrar la jornada anual de los farmaclogos de la Comunidad de Madrid (Farmadrid). La de 2006 era la jornada nmero 15. Comenzamos chiquitos y ahora ya llenamos un aula de 127 asientos y un amplio vestbulo para albergar 51 paneles. En el aula escuchamos veinte comunicaciones de diez minutos ms cinco de discusin y una conferencia, total, 76 presentaciones. Si continuamos as, necesitaremos ms de un da para la prxima reunin. El dr. Jos A. Martnez Orgado (Hospital de Alcorcn) comenz la jornada con una amena conferencia sobre los cannabinoides en el SNC, cuyos efectos antioxidantes sugieren un posible efecto neuroprotector. Este tema dio mucho que hablar. As, Natacha Daz Prieto (Hospital La Princesa) nos cont que la protena antiapopttica Bcl2 podra ejercer sus efectos neuroprotectores por inhibir un canal de calcio L. Conceptualmente, la isquemia miocrdica y la cerebral poseen mecanismos fisiopatolgicos y moleculares comunes. Vimos comunicaciones sobre NO, que modula corrientes de potasio y podra tambin regular el periodo refractario auricular (Ricardo Gmez, UCM), o la relacin entre inflamacin, remodelado vascular y la expresin de COX-2 y Bcl2 (Emilio Ruiz, UCM). Curiosamente, el cannabinoide sinttico WIN 55.212-2 agrava la lesin producida por la isquemiareperfusin cardiaACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
ca (Visitacin Lpez- Miranda (URJC). En qu quedamos: los cannabinoides son neuroprotectores en cerebro y txicos en el corazn? Fue curioso saber que la activacin del receptor nuclear LXR produce neuroproteccin en el ictus experimental (J.R. Morales, UCM). En el diseo y sntesis de compuestos con potencialidad teraputica destac la comunicacin de Gema C. Gonzlez (CSIC/UAM): ciertos derivados de fenotiacinas producen neuroproteccin frente a radicales libres, quizs por un mecanismo que implica una leve elevacin del calcio citoslico, que inducira protenas antiapoptticas. Tambin los receptores purinrgicos median mecanismos de neuroproteccin y podran estar implicados en la enfermedad de Huntington (Mara Diez-Zahera, UCM). Supimos tambin que el receptor D4 mediara los efectos de dopamina sobre el aprendizaje operante y espacial (scar Olas, UNED). Finalmente, en las sesiones de comunicaciones orales destacaron una de la UNED (M.J. Polanco) sobre interacciones de ligandos adrenrgicos 2 y opioides, y otra de la UAM (Alberto Prez lvarez) sobre la diseccin farmacolgica de canales de calcio en clulas cromafines de ratones transgnicos 1D. Abundaron las comunicaciones cardiovasculares. A las ya citadas anteriormente podramos aadir la de V. Azcutia (UAM) que observ que la elevacin de la glucosa potenciaba los efectos de las citocinas proinflamatorias, causando lesiones aterosclerticas. Por otra parte el anin superxido contrarresta la mayor produccin de NO derivado de iNOS y su participacin en la respuesta vasoconstrictora a fenilefrina (Yolanda lvarez, UAM). Es imposible resumir en un editorial los contenidos de los 50 paneles presentados. Tampoco tuvimos mucho tiempo libre para verlos pues las sesiones orales ocuparon la mayor
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EDITORIAL DEL DIRECTOR
parte del tiempo; en futuras reuniones debera darse ms tiempo para los paneles. Hubo paneles de procedencia muy diversa, Sao Paulo, Sevilla, Alcal de Henares, Complutense, Autnoma, Rey Juan Carlos, CSIC... Muchos de ellos procedan de varios centros, CSIC/UAM, CSIC/UAM/URJC, UAM/URCJ, un buen indicador de que Farmadrid, con sus reuniones anuales, est alcanzando los objetivos que planteamos cuando inventamos estas jornadas: (1) Ayudar a formar a los jvenes becarios, que hacen sus tesis doctorales, a presentar su trabajo de forma racional, crtica y clara, ante una audiencia en forma de comunicacin oral, o en forma de paneles; y (2) favorecer los contacto entre grupos de farmaclogos que practican tcnicas distintas pero complementarias, que facilitan las colaboraciones interdisciplinares. No me olvido del fomento de la amistad como otro objetivo
de estas reuniones, que va creciendo conforme vamos conociendo a los nuevos miembros de Farmadrid, que ao tras ao se unen a nosotros. En la comida, unos cuantos ex-organizadores de estas reuniones (Luis Ganda, Antonio R. Artalejo, Federico Gago, Mercedes Villarroya, Manuela Garca Lpez,...) concretamos que Ignacio Lizasoain (Farmacologa, Medicina de la Complutense) organizara Farmadrid XVI. A Ignacio le pareci bien. As pues, Farmadrid XV, que estuvo magnficamente organizado por Carlos Goicoechea y sus colaboradores de la Universidad Rey Juan Carlos, ha muerto. Viva Farmadrid XVI, en junio-julio de 2007! Antonio Garca Garca Director
Curiosidades teraputicas
El efecto Mozart
Cuentan los bigrafos, que en el transcurso del parto de uno de los hijos de Wolfgang Amadeus Mozart (msico austriaco ), acostumbraba acompaar a su esposa Constanza en dicho proceso, le coga la mano con delicadeza y luego le susurraba melodas en su vientre y en su odo, con la otra mano compona al mismo tiempo. Mozart tena la capacidad holstica de ver dentro de su cerebro una composicin entera, antes de escribirla. Segn l Todo est compuesto aunque no escrito todava. Cada da se estn encontrando ms evidencias cientficas, de nios que en su fase intrauterina y, despus de nacer, son demasiados sensibles a la msica y sta a su vez favorece enormemente el desarrollo neurolgico. Actualmente los investigadores, estn de acuerdo de que el odo es el primer rgano que se desarrolla a nivel embrionario, empezando a funcionar activamente a partir del cuarto mes. Los ritmos del corazn de la madre y los sonidos del contexto intrauterino en trminos sencillos producen la msica. En lo relacionado con las primeras experiencias del desarrollo humano que involucran al cuerpo, a la conciencia y a la msica es necesario precisar que lo primero que hace una madre con su beb es jugar con los instrumentos que la naturaleza biolgica y social le proporcionan, es decir con su voz, con su cara, con los movimientos del cuerpo y el de las manos, con sus gestos, con sus silencios, etc. Lo interesante de lo anterior es que la madre los orquesta dentro de un ambiente lleno de sonido, ritmo y danza en que tanto la madre como el nio se divierten. En estos estadios preldicos la relacin cara a cara es determinante en gran medida en los perodos de juego musical, corporal y social. De esta forma la finalidad del juego musical es diversin y placer y se hace naturalmente por motivos interpersonales en los que se producen acontecimientos estmulos experiencias que repercutirn en la vida cognitiva emocional y creativa del nio. La msica de Mozart con respecto a la de otros msicos posee unas propiedades muy particulares que la distinguen, pues los ritmos, las melodas, la mtrica, el tono, el timbre y las frecuencias de su msica logran estimular el cerebro humano, especialmente en aquellas zonas relacionadas con el hemisferio derecho (funcin espacio-temporal). Adems el secreto del efecto Mozart radica en que los sonidos de sus melodas son simples y puros. A decir de Campbell Mozart no teje un deslumbrante tapiz como el gran genio matemtico Bach, tampoco levanta una marejada de emociones como el torturado Beethoven. Se debe aclarar que no toda la msica de Mozart produce dichos efectos, slo aquella de frecuencia alta como la sonata para dos pianos en re mayor y los conciertos para violn 3 y 4 son recomendables, para producirnos efectos a nivel cognitivo, pues la msica simple y repetitiva no ensancha el cerebro humano (Plasticidad cerebral), produciendo efectos inclusive contrarios. El fsico Albert Einstein, era un verdadero amante de este tipo de msica; segn l La apreciacin de la buena ciencia y la buena msica demandan en parte procesos mentales similares. Recordemos que la utilizacin que hizo Einstein del violn, durante sus estudios, segn sus profesores, mejoraron notablemente su rendimiento acadmico. Sus bigrafos sostienen que la teora de la relatividad Einstein escuchaba msica de Mozart cuando estudiaba y construa sus grandes teoras.
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EDITORIAL INVITADO
El desarrollo de la Atencin Farmacutica

La Ley 29/2006 de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, publicada en el Boletn Oficial del Estado el pasado 27 de julio, contempla en su articulado el concepto de Atencin Farmacutica, citndolo hasta en seis ocasiones.
Pedro Capilla Martnez Presidente del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. La citada normativa recoge as una realidad creciente en Espaa como es la Atencin Farmacutica y refleja, adems, el compromiso de los profesionales farmacuticos con la bsqueda de la mejora constante del servicio farmacutico que se presta a la sociedad. De hecho, la Atencin Farmacutica constituye la respuesta profesional al reto de mejorar el acto farmacutico de acuerdo tanto con las directrices de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como con las recomendaciones del Consejo de Europa, en las que se insta a potenciar las funciones de los profesionales farmacuticos con objeto de incidir en el uso racional de los medicamentos y reducir los riesgos asociados al mal uso de los mismos. Las ventajas que conlleva para el paciente el desarrollo de la Atencin Farmacutica son innumerables, mxime cuando hay estudios que cifran entre un 15 y un 20 por ciento los ingresos hospitalarios de urgencias motivados por problemas relacionados con el medicamento. Pero tambin, la Atencin Farmacutica juega un papel fundamental a la hora de aumentar los niveles de cumplimiento teraputico en el pacientees ampliamente conocida la dificultad del cumplimiento teraputico en pacientes hipertensos o esquizofrnicos as como a la hora de fomentar la educacin sanitaria de la poblacin, entre otros aspectos. Tal y como pudimos comprobar en el reciente XV Congreso Nacional Farmacutico, celebrado en Cdiz entre los pasados das 4 y 6 de octubre, hablamos ya de la Atencin Farmacutica como una realidad presente y cerca de 14.000 profesionales farmacuticos han participado en las diferentes acciones puestas en marcha dentro del Plan Estratgico para el Desarrollo de la Atencin Farmacutica. Por citar slo un dato obtenido en una de las acciones, la de Dispensacin en Estatinas, el 30% de los pacientes desconoca su indicacin y su forma de empleo. Por otra parte, el Plan Estratgico responde a la necesidad de dotar de herramientas y de metodologa a los profesionales farmacuticos para que la generalizacin de la Atencin Farmacutica en sus tres servicios Dispensacin, Indicacin Farmacutica y Seguimiento Farmacoteraputico se lleve a cabo de forma homognea en cualquier parte de la geografa espaola y que el paciente reciba la misma prestacin con independencia del lugar donde resida. Con el desarrollo de la Atencin Farmacutica, la prestacin sanitaria da un importante salto cualitativo puesto que el medicamento deja de ser un fin en s mismo para convertirse en un medio para conseguir los objetivos teraputicos previstos, de manera que el profesional farmacutico atiende las necesidades del paciente relacionadas con los medicamentos y asume las consecuencias derivadas de este compromiso. El paciente se convierte as en el eje de actuacin del profesional farmacutico. Y en este compromiso de la profesin farmacutica se hace ms necesario si cabe el equipo multidisciplinar de salud, puesto que la Atencin Farmacutica adquiere
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EDITORIAL INVITADO
sentido en cuanto que el farmacutico colabora con el mdico en el adecuado desarrollo del tratamiento prescrito, vigilando su cumplimiento. La propia Ley de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos, en su artculo 84.1, recoge textualmente que los farmacuticos, como responsables de la dispensacin de medicamentos a los ciudadanos, velarn por el cumplimiento de las pautas establecidas por el mdico responsable del paciente en la prescripcin, y cooperarn con l en el seguimiento del tratamiento a travs de los procedimientos de atencin farmacutica, contribuyendo a asegurar su eficacia y seguridad.
Queda claro que la labor del profesional farmacutico no interfiere en el ejercicio profesional del mdico, sino que lo que se busca es el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y contribuir a asegurar la eficacia y seguridad de los medicamentos. Hay que tener presente, adems, que el farmacutico es el nico profesional que conoce todos los medicamentos que est siguiendo el paciente, tanto los prescritos por el mdico como los que no requieren de receta mdica, y que dicha realidad permite al farmacutico detectar y evitar posibles interacciones medicamentosas en beneficio del ciudadano. Pedro Capilla Martnez Presidente del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos.
Trminos farmacolgicos
Hiperreactividad:
se dice que un individuo es hiperreactivo cuando un determinado frmaco produce en l su efecto habitual a dosis muy bajas.
Hipersensibilidad: Hiporreactividad:
es hiporreactivo al mismo.
es una reactividad alterada y especfica del organismo frente a un agente qumico, resultado de la exposicin previa del organismo al frmaco.
si un frmaco produce su efecto habitual slo con dosis muy grandes, se dice que el individuo
Idiosincrasia:
es una reaccin anormal, rara, a un frmaco, determinada por las peculiaridades genticas de un individuo o un subgrupo de la poblacin.
ndice teraputico:
es un modo de valorar el margen de seguridad en el manejo de un frmaco, y se cuantifica relacionando la dosis letal o txica en un porcentaje determinado de animales con la dosis eficaz en el mismo u otro porcentaje.
Medicamento genrico: especialidad farmacutica que se vende sin marca, constando solo la denominacin
comn internacional (DCI) del principio activo que contiene. En Espaa debe constar la denominacin oficial espaola (DOE) que es equivalente a la DCI en castellano. Puede comercializarse cuando ha caducado la patente del producto original patentada y compite con la misma en base a su precio ms econmico. Segn la OMS, es un producto farmacutico de origen mltiple e intercambiable al haber demostrado bioequivalencia (interchangeable multi-source pharmaceutical products).
Medicamento hurfano:
frmaco teraputicamente til de dficil desarrollo o comercializacin por emplearse en el tratamiento de enfermedades poco frecuentes, y que por este motivo puede carecer de atractivo para las compaas farmacuticas. Algunas producen frmacos hurfanos mediante convenios con las autoridades sanitarias, subvencionando stas de forma directa o indirecta esta actividad. Por ejemplo, la L-carnitina para el dficit de carnitina.
EDITORIAL INVITADO
Grupo Alter: Apostando por el futuro de la Industria Farmacutica espaola

Hace ya muchos aos, all por los ochenta, tuve la oportunidad de conocer al profesor Antonio Garca Garca, entonces joven catedrtico de Farmacologa de la Universidad de Alicante, cuando yo era responsable del rea de Investigacin y Desarrollo de Laboratorios Alter.
Fotografa: Busto de Juan Jos Alonso Grijalbo Fundador de Laboratorios Alter. Miguel ngel Alonso Aventn Presidente de Laboratorios Alter.
De aquel conocimiento se forj una simpata y una excelente relacin personal que se ha mantenido a lo largo de los aos. Amablemente, el Profesor Garca Garca me ha ofrecido la oportunidad de escribir un breve editorial sobre Alter para Actualidad en Farmacologa y Teraputica y me he prestado a realizar esta pequea colaboracin, que me ofrece la posibilidad de exponer en esta publicacin a lectores muy vinculados con la Industria Farmacutica qu es Alter, cmo vemos nuestro presente y de qu manera nos enfrentamos con el futuro. Cuando en 1939, nuestro Fundador D. Juan Jos Alonso Grijalba traslad su actividad desde su farmacia de Logroo de la que era titular, a la capital de Espaa para fundar Laboratorios Alter, di el primer paso de una larga andadura en la que todava casi setenta aos despus, sus descendientes, hoy nietos y biznietos, seguimos haciendo camino. En aqul entonces surgieron otras empresas espaolas, que ante el aislamiento comercial de Espaa de los aos cuarenta, se unieron a los pocos que ya estaban establecidos como Laboratorios Farmacuticos para crear una incipiente industria nacional. Fabricando a nivel local, y tambin importando muchas materias primas, se cre una importante estructura empresarial espaola que durante muchos aos suministr una gran parte de las necesidades de medicamentos de nuestro pas.
Muchas de aquellas empresas, colaboraron como nosotros lo hicimos tambin, en la introduccin en Espaa de compaas multinacionales, por la va de licencias de productos, o bien mediante la creacin de joint-ventures. Posteriormente en muchos casos, esta colaboracin termin con la venta y absorcin de la propia empresa espaola y su posterior desaparicin. Todos recordamos muchos de esos laboratorios cuyos productos llenaban gran parte de las reboticas, y que hoy han desaparecido del mercado. Y es que en ste, como en muchos otros sectores empresariales, la dificultad para subsistir es consecuencia de las exigencias ligadas al propio desarrollo de la sociedad. La investigacin de productos innovadores, es cada vez ms costosa y slo muy pocas empresas de gran tamao e introduccin multinacional tienen potencia suficiente para hacer frente a los enormes gastos de investigacin que se requieren para demostrar que un producto es ms eficaz y ms seguro para tratar una enfermedad que los ya existentes, o bien para descubrir una sustancia que resuelva problemas ligados a la salud, todava no resueltos. A pesar de esta situacin y de estas dificultades, en el Grupo Alter apostamos por nuestro futuro en el sector de la industria farmacutica tratando de mantener nuestra independencia como empresa familiar,
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EDITORIAL INVITADO
basndonos en la diversificacin y en la bsqueda de oportunidades. Actualmente nuestro Grupo factura anualmente por encima de doscientos millones de euros, y da trabajo a ms de mil personas. Nuestro crecimiento durante los ltimos tres aos se sita en torno al 20% anual. Nuestra diversificacin se centra en terrenos como el sector de medicamentos de prescripcin mdica, donde diferentes Unidades de Alter desarrollan su actividad en medicamentos con marca (esencialmente lneas de antiasmticos, cardiovascular, osteoporosis, dolor y depresin), as como medicamentos genricos, rea de actividad donde estamos apostando con firmeza desarrollando, fabricando y comercializando, tanto con marcas Alter, como con licencias a conocidos laboratorios nacionales e internacionales. En el de la alimentacin infantil con la marca Nutribn (lder de ventas en unidades en las farmacias espaolas), en el de productos OTC como la marca Couldina, y por ltimo la lnea farmacutica de cosmtica Germinal. Nuestras empresas extienden su actividad desde hace muchos aos a Portugal, pas donde durante los tres ltimos aos hemos sido sucesivamente galardonados como la mejor empresa espaola. En 2005 y 2006 hemos iniciado nuestra actividad en Francia e Italia, donde ya hay ms de 100 personas incorporadas a nuestra plantilla de personal con el objetivo de poner en esos mercados, tanto los Genricos Alter como los alimentos infantiles Nutribn.
Esta etapa de introduccin en nuevos mercados europeos es nuestro actual reto tratando de alcanzar un tamao suficiente que nos garantice una productividad que nos permita competir en estos mercados. Para ello, cientficos integrados en nuestros sectores de actividad anteriormente citados (medicamentos genricos y con marca propia, alimentacin infantil, productos OTC y cosmtica) realizan su trabajo con el objetivo de mejorar los productos ya existentes y de incorporar con la agilidad que el mercado requiere los nuevos productos capaces de cubrir esa demanda. Con este mismo objetivo estamos realizando el proyecto que a primeros de 2007 nos permita el inicio de la construccin de nuevas instalaciones industriales sobre un terreno de 50.000 m 2 ya adquirido en las proximidades de Madrid. De esta forma nos enfrentamos al futuro con una fuerte apuesta por nuestra continuidad en el apasionante sector en que durante tantos aos Alter ha ocupado su lugar, gracias al trabajo realizado por muchos cientos de personas que a lo largo de nuestra historia han dedicado gran parte de su vida profesional a este proyecto empresarial. Pero tambin quiero aadir que para llegar aqu hemos contado siempre con el apoyo de autoridades de la Sanidad espaola, mdicos, farmacuticos y en general profesionales del sector. A todos, desde estas lneas deseo dar las gracias por creer en Alter. Miguel ngel Alonso Aventn Presidente Laboratorios Alter
La naturaleza nos ha dado las semillas del conocimiento, no el conocimiento mismo. (LUCIO ANNEO SNECA)
FARMACOTERAPIA

J. Cortijo, M J. Sanz y EJ. Morcillo.
La teraputica farmacolgica actual de la EPOC se fundamenta principalmente en el uso de frmacos broncodilatadores de larga duracin de accin, como los 2agonistas y anticolinrgicos administrados por va inhalatoria, pudiendo tambin considerarse el uso de teolina retard por va oral. La utilizacin de esteroides inhalados en combinacin con 2-agonistas de larga accin es tambin relevante, as como la posible utilizacin de antioxidantes. Sin embargo, ninguno de los frmacos actualmente utilizados en el tratamiento de la EPOC, han demostrado su capacidad para modicar favorablemente el deterioro inexorable de la funcin pulmonar y del estado general del paciente, razn por la que constituyen un rea de especial inters en la investigacin de nuevos frmacos. 1. INTRODUCCIN
El trmino enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) fue acuado para designar un espacio comn correspondiente a diversas patologas respiratorias crnicas, caracterizado por una disminucin progresiva y fundamentalmente no reversible del flujo areo. Se han descrito factores ambientales y factores del husped implicados en mayor o menor medida en el desarrollo de la enfermedad y cuyo grado de relacin con la aparicin de esta patologa es variable: Tabaco, algunas exposiciones laborales, dficit de alfa 1 antitripsina1,2 , etc. Prcticamente todos los casos de EPOC estn asociados al consumo de tabaco, si bien slo el 15-20% de los fumadores desarrollan esta patologa debido a diferencias en susceptibilidad de naturaleza an desconocida, aunque se piensa que tienen una base gentica. Se considera plausible que el proceso de deterioro se inicia por el dao epitelial e inflamacin bronquiolar causadas por el humo del tabaco, como sugieren los estudios anatomopatolgicos. La liberacin de mediadores a partir de las clulas epiteliales as como la inflamacin neurognica causada por la exposicin de terminaciones nerviosas aferentes desencadena un crculo vicioso que conduce a la inflamacin crnica con hipertrofia/hiperplasia de msculo liso, acmulo de neutrfilos, macrfagos, y linfocitos T (especialmente CD8+), fibrosis de la pared de las vas areas, y destruccin de tabiques alveolares (enfisema centrolobulillar).1,2 La EPOC es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en los pases desarrollados. El estudio IBERPOC (estudio epidemiolgico multicntrico a partir de las poblaciones correspondientes a siete zonas geogrficas distintas), establece que la prevalencia global de la EPOC es del 9,1 por ciento. Estas cifras, extrapoladas a toda la poblacin espaola, suponen que 1.232.000 espaoles entre 40 y 69 aos padecen la enfermedad, y el 75 por ciento no estn diagnosticados. Lo cual implica unos 20 millones en la Unin Europea y cerca de 600 millones de pacientes en todo el mundo. La prevalencia de EPOC en varones es tres veces y media superior a la de las mujeres. Existe una tendencia alcista evidente en su prevalencia, y tambin en las tasas de morbimortalidad3. Aunque es difcil estimar los costes derivados de su atencin, en Espaa se ha calculado un coste sanitario medio directo generado por paciente de alrededor de 1.800 euros anuales, lo que representa un total en el entorno de 500 millones de euros al ao, ocasionados en su mayor parte por los costes hospitalarios y farmacuticos3. A la luz de estos preocupantes datos, la SEPAR declar el ao 2002 como Ao EPOC conscientes de la an preocupante falta de visibilidad social de esta enfermedad, y el 17 de Noviembre ha sido declarado da internacional de la EPOC. 2. ESTRATEGIAS TERAPUTICAS 2.1. Supresin del hbito tabquico Esta es la mayor prioridad en el cuidado del paciente EPOC y supone la teraputica ms importante en todos los estadios y grados evolutivos de la enfermedad, siendo la nica medida que se
a
J. Cortijo Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Unidad de gestin de la docencia y de la investigacin. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. M J. Sanz Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. EJ. Morcillo Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Clnico Universitario de Valencia.
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ha demostrado til para frenar la enfermedad y, junto con la oxigenoterapia crnica domiciliaria en los casos de estar indicada, capaz de mejorar la supervivencia.
Prcticamente todos los casos de EPOC estn asociados al consumo de tabaco, si bien slo el 15-20% de los fumadores desarrollan esta patologa debido a diferencias en susceptibilidad de naturaleza an desconocida, aunque se piensa que tienen una base gentica.
Antes de elegir un tratamiento para la deshabituacin tabquica se deben tener en cuenta una serie de variables dependientes del sujeto, del ambiente y del tipo de tratamiento. Estas incluyen aspectos sociodemogrficos, psicolgicos, patolgicos y grado de dependencia. El momento para iniciar la deshabituacin tiene que coincidir con una cierta estabilidad laboral y familiar, adems de existir una importante motivacin para dejar el hbito. Los pacientes EPOC severo tienen solo un tercio de posibilidades de xito comparado con los leves y moderados3. 2.1.1.Tipos de terapias utilizadas en el abandono del hbito tabquico. a) Terapias psicolgicas El tabaquismo no solo es una drogodependencia causante de adiccin fsica por la nicotina sino que tambin es capaz de generar otras dependencias psquicas, sociales y conductuales. As, un fumador de 20 cigarrillos diarios que lleve 15 aos fumando, ha realizado el gesto de encender un cigarrillo unas 300.000 veces y ha realizado una inhalacin de humo de tabaco casi un milln de veces. b) Terapia sustitutiva con nicotina (TSN) Se define la TSN como la administracin de nicotina a todo fumador que quiere dejar de serlo
por una va distinta a la del consumo del cigarrillo y en una cantidad suficiente para disminuirle el padecimiento de los sntomas del sndrome de abstinencia, pero insuficiente para causarle dependencia. Entre un 25-45 por ciento de los pacientes sometidos a este tratamiento consigue abandonar el consumo del tabaco. La TSN proporciona dosis bajas de nicotina en sangre pero evita el pico alto y rpido de nicotinemia que se obtiene con el cigarrillo. Las formas de administracin de TSN as como los efectos secundarios ms frecuentes y las contraindicaciones se observan en la tabla 1. c) Terapias no sustitutivas con nicotina: Bupropion El bupropion es un antidepresivo cuyo mecanismo de accin no es del todo conocido, aunque se sabe que no es precisamente su efecto antidepresivo el que ayuda a dejar el hbito. Su accin se desarrolla a partir del metabolito activo el hidroxi-bupropion, que incrementa las concentraciones de serotonina, dopamina y noradrenalina. El tratamiento se empieza una semana antes del da elegido para dejar de fumar y durante esa semana se compagina el tratamiento oral con el tabaco. La dosis habitual es 150 mg una vez al da por la maana durante los primeros cuatro das y posteriormente 150 mg dos veces al da. Es importante que la ingesta de la segunda toma se realice a las 8 horas de la primera, que siempre debe ser por la maana, para as evitar uno de los efectos secundarios ms importantes con esta medicacin que es el insomnio. La sequedad de boca es otro efecto secundario comn.
Tabla 1 | Sistemas de administracin de terapia sustitutiva con nicotina. Chicle Caractersticas de las formas de administracin Masticacin Libera nicotina Absorcin Aumento de nicotina Molestias dentarias lceras orales y linguales Hipo. Epigastralgia. Nuseas Mal sabor de boca Problemas dentarios Inflamacin orofarngea Parche
Colocacin en la piel sin vello durante 16 24 horas Picor, eritema, exantema. Cefalea, mialgia, mareos. Dispepsia Enfermedades dermatolgicas
Efectos secundarios
Contraindicaciones especficas
Contraindicaciones comunes
Infarto de miocardio reciente. Arritmias cardiacas severas. Angina inestable. Embarazo. Lactancia. Ulcus duodenal activo. Enfermedades mentales graves. Otras drogodependencias.
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Contraindica la terapia con bupropion la existencia de antecedentes psiquitricos, crisis comiciales y enfermedad heptica severa3 . 2.2.Tratamientos farmacolgicos de la EPOC 2.2.1. Broncodilatadores Los broncodilatadores son los principales frmacos utilizados en el manejo sintomtico de la EPOC (nivel de evidencia A). Los frmacos broncodilatadores pueden administrarse a demanda para el alivio sintomtico de sntomas persistentes o en caso de agudizacin, o de modo pautado para prevenir o reducir los sntomas de la EPOC 3 9 . 2.2.1.1. Agonistas de adrenoceptores 2 Los frmacos utilizados en clnica son agonistas razonablemente selectivos de los adrenoceptores 2. A diferencia de lo observado en asmticos, la respuesta broncodilatadora a los agonistas 2 no es brillante en la EPOC, incluso puede ser insignificante, y resulta adems de una gran variabilidad inter-individual. No obstante, se considera que los agonistas 2 inhalados de accin corta (salbutamol y terbutalina) son utilizables como medicacin de rescate (nivel de evidencia A). Adems, la tolerancia a los efectos adversos (temblor, nerviosismo, taquicardia) puede ser peor, sobre todo en los pacientes de edad avanzada. Afortunadamente, la respuesta broncodilatadora no parece deteriorarse en tratamientos prolongados (tolerancia), ni por la edad del paciente. Las dosis necesarias en la EPOC suelen ser mayores que las efectivas en asmticos. Incluso la mejora observada en pacientes donde la broncodilatacin no es patente se ha atribuido a otros efectos de los beta-mimticos (aumento del aclaramiento mucociliar, mejora hemodinmica, aumento de la contractilidad diafragmtica, etc.) pero la relevancia clnica real de estos efectos nobroncodilatadores es cuestionable. La introduccin de los agonistas 2 de larga duracin (salmeterol) ha demostrado la capacidad para producir alivio sintomtico y mejorar el volumen espiratorio mximo en el primer segundo (VEMS) (nivel de evidencia A), mejorar la calidad de vida o estado de salud (nivel B), y reducir la frecuencia de exacerbaciones (nivel A). En la actualidad se considera que la administracin de 2-agonistas de larga duracin es ms conveniente aunque su coste sea mayor. 2.2.1.2. Anticolinrgicos El arsenal teraputico se ha enriquecido en este apartado con la reciente introduccin del tiotro-
pium, de larga duracin de accin, que mejora en este sentido al clsico y bien establecido ipratroprium, de corta duracin. Otros frmacos como el oxitropium han sido menos estudiados. Es clsico atribuir un papel preferente a los antimuscarnicos en el tratamiento broncodilatador de primera lnea en EPOC, en contraste con su escasa relevancia como antiasmticos. Se acepta por tanto que la capacidad broncodilatadora del ipratropium es equivalente a la de los 2-mimticos, e incluso superior, produciendo broncodilatacin en pacientes que responden mal a los -agonistas. No se ha descrito merma de la respuesta broncodilatadora (tolerancia) en tratamientos prolongados. Quiz otras acciones (disminuyen la secrecin de moco por las glndulas submucosas) de las que carecen los mimticos, aporten un valor aadido a su efecto broncodilatador por reversin del tono colinrgico preponderante en vas areas. Aunque la duracin de accin del ipratropium tiende a ser algo mayor, el comienzo de su accin es algo ms lento que el de los 2 tipo salbutamol. Una ventaja adicional es la seguridad del uso de ipratropium, con escasas complicaciones. Ello es debido a sus caractersticas fisicoqumicas (derivado cuaternario que atraviesa mal las barreras biolgicas) que minimizan el impacto sistmico del producto inhalado. Los anticolinrgicos de accin prolongada (tiotropio) han demostrado una mejora significativa del VEMS, alivio sintomtico, mejor calidad de vida, y reduccin de las exacerbaciones (nivel A en todos los efectos). La combinacin ipratropio (pautado) +2-mimtico (demanda o pautado) est bien establecida como estndar en el contexto del tratamiento de EPOC, pero slo en pacientes de respuesta subptima a primera lnea de broncodilatadores. Aunque existen especialidades farmacuticas que asocian un -mimtico (fenoterol) con ipratropio quiz por mejorar el cumplimiento teraputico, la administracin independiente de ambos tipos de frmacos suele preferirse en trminos de manejo clnico. A pesar de la actividad demostrada por los anticolinrgicos, tampoco estos frmacos afectan de modo significativo el inexorable declive de VEMS que acaece en la EPOC. 2.2.1.3. Teofilina El debate sobre el papel de la teofilina en la EPOC contina abierto. Este frmaco tiene dos hechos en su contra: (i) una ventana teraputica estrecha combinada con una farmacocintica compleja que exige la monitorizacin peridica de niveles plasmticos; y (ii) efectos adver-
Agonistas adrenrgicos de corta duracin: Salbutamol, terbutalina. Con una duracin de accin de 4 6 horas, su efecto se inicia a los pocos minutos de la administracin y es mximo a los 15 minutos; se suelen prescribir a demanda del paciente para controlar los sntomas.
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sos significativos en aparato digestivo (nuseas, vmitos, molestias abdominales, diarrea), cardiovascular (taquicardia, arritmias) y sistema nervioso central (psicoestimulante, irritabilidad, nerviosismo, insomnio, riesgo de convulsiones). Sin embargo, a pesar de todo esto, la teofilina oral de liberacin prolongada conserva un papel en el tratamiento de la EPOC, sobre todo en pacientes con escaso grado de cumplimiento, o menor capacidad de tomar aerosoles. Adems, aunque ms o menos cuestionables, se le atribuyen otros efectos: mejora la funcin de la musculatura respiratoria y diafragmtica, estimula el centro respiratorio, reduce la sensacin de fatiga y falta de aliento en la realizacin de actividades cotidianas, y produce mejora hemodinmica. Tambin tiene efectos antiinflamatorios sobre vas areas a dosis teraputicas. A pesar de estas acciones favorables, no se ha demostrado de modo concluyente un efecto beneficioso, ni perjudicial, sobre la progresin de la EPOC (es decir, ritmo de cada anual del VEMS); sin embargo, a diferencia de otros broncodilatadores, la retirada de teofilina ocasiona un deterioro significativo de la funcin pulmonar y de la capacidad de realizar ejercicio. La asociacin de 2-agonista con ipratropium y/o teofilina permite alcanzar en algunos pacientes una cota mxima de beneficio clnico. 2.2.2. Antiinflamatorios En la EPOC se ha encontrado inflamacin en la va area relacionada con la presencia de neutrfilos y macrfagos, los cuales liberan citocinas y otros mediadores como proteasas. Con esta base patognica parecera estar indicada la utilizacin de frmacos con poder antiinflamatorio como son los corticoides. La utilizacin de antiinflamatorios en la EPOC ha sido y es fuente de controversia, y aunque se emplean desde el punto de vista clnico de forma casi habitual en una gran mayora de enfermos, su indicacin concreta esta pendiente de confirmar. Son numerosos los estudios realizados a medio y largo plazo utilizando corticoides orales e inhalados. En el trabajo europeo EUROSCOP el empleo de corticoides inhalados en un perodo de 3 aos no ha demostrado su eficacia sobre la cada del VEMS, excepto en algunos enfermos fumadores EPOC leves y algn otro subgrupo de pacientes. El estudio ISOLDE en EPOC moderados y graves sintomticos, mostr en el grupo tratado con fluticasona una disminucin de la cada del VEMS, con un menor nmero de reagudizaciones importantes y mejora en la calidad de vida a los tres aos de seguimiento. Se po-
Agonistas adrenrgicos de larga duracin: Salmeterol, formoterol. Con una duracin de accin de 12 horas; no se suelen prescribir a demanda, sino que se administran pautados dos veces al da. Son especialmente tiles para el asma nocturna, no estando muy recomendados para el alivio rpido del broncoespasmo pues tienen un inicio de accin retardado.
dra concluir que los corticoides inhalados tienen cierta utilidad en el manejo de enfermos EPOC grave, siendo poco eficaces en la prevencin de la disminucin de la funcin pulmonar en enfermos leves. Por ello los corticoides se recomendaran en pacientes EPOC grave (VEMS<50 por ciento), en aquellos con test de broncodilatacin positivo o en los que existe un rpido deterioro de su funcin pulmonar. El uso de corticoides orales ha mostrado su beneficio en un 10-29 por ciento de los casos, siendo difcil predecir los pacientes que van a responder. La elevada presencia de efectos secundarios asociados a su uso crnico, hace que estos no se utilicen de forma prolongada. Los corticoides sistmicos han demostrado una mejora ms rpida y menor estancia hospitalaria. Tratamientos superiores a dos semanas no aportan mayores beneficios.10, 11, 12 2.2.3. Mucolticos En la EPOC y debido a la hiperplasia de glndulas mucosas, se produce una hipersecrecin. Para mantener un esputo ms fluido y fcil de expulsar es importante la hidratacin. Este es sin duda uno de los aspectos ms controvertidos en el tratamiento de la EPOC. Existen ensayos clnicos que demuestran beneficios sintomticos derivados del uso de agentes mucocinticos en la EPOC. Es clsica la referencia al ensayo clnico realizado con glicerol yodado que demostr un beneficio sintomtico. Tambin se han realizado estudios que sugieren un beneficio ms o menos patente con otros mucolticos como N-acetilcistena, y ambroxol (metabolito activo de la bromhexina, tambin comercializado), y carbocistena entre otros. Por otro lado, en la EPOC se ha descrito un inbalance entre estrs oxidativo y defensas antioxidantes; por tanto, agentes como la N-acetilcistena (NAC), ampliamente estudiado desde el punto de vista de su capacidad anti-oxidante, resultan buenos candidatos para su aplicacin en esta enfermedad, y as se ha demostrado (va oral, 600 mg/da) en varios ensayos clnicos. En concreto, la aplicacin de NAC en el subgrupo de pacientes de EPOC con frecuentes exacerbaciones (3 ms episodios al ao) resulta clnicamente eficaz en trminos de prevencin terciaria (mejora sintomtica y reduccin del nmero de exacerbaciones), aunque el reto es la realizacin de estudios a largo plazo para consolidar su posible papel en el control de la progresin de la EPOC.11,12,13 2.2.4. Tratamiento sustitutivo con -1-antitripsina. El nmero de pacientes afectos es pequeo y tericamente podran beneficiarse de tratamien-
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to sustitutivo. Debido a la ausencia de estudios controlados se han creado registros nacionales e internacionales para conseguir un nmero apropiado de informacin, valorar la eficacia clnica del tratamiento y realizar recomendaciones para su uso12 . 2.2.5. Otros frmacos No resultan tiles el cido cromoglcico (cromoglicato) y el nedocromilo, excepto quiz en casos donde el paciente tenga un componente alrgico respiratorio importante. Los frmacos antagonistas de receptores cysLT1 de leucotrienos (montelukast, zafirlukast) o los inhibidores de la sntesis de leucotrienos (zileuton, comercializado en algunos pases) no parecen tiles en el control de la inflamacin de la EPOC. Los frmacos inmunoreguladores (inmunoestimuladores, inmunomoduladores) pueden ser de utilidad. El uso regular de antitusgenos est contraindicado. Frmacos estimulantes respiratorios como el doxapram o la almitrina no se recomiendan en EPOC estable. Puede resultar necesario la administracin de psicofrmacos -v.g. benzodiacepinas, siempre en el marco del uso racional del medicamento, atendiendo al balance beneficio (ansiolisis, mejora del insomnio)/riesgo (depresin central, tolerancia y dependencia). Algunos remedios complementarios (fitoterapia, acupuntura, homeopata) no han sido adecuadamente estudiados y no pueden ser recomendados en este momento. No debe olvidarse que una teraputica integral de la EPOC debe tener en cuenta la calidad de vida de estos pacientes, e incluir aspectos como el consejo diettico (nutrientes, electrolitos, microelementos), terapia fsica y ocupacional, y la rehabilitacin psicosocial para normalizar en lo posible la actitud de estos pacientes frente a una enfermedad crnica y progresivamente invalidante12 . 2.2.6. Posibilidades farmacolgicas futuras. Reseamos a continuacin algunas de las diversas opciones farmacolgicas que han sido consideradas en estudios pre-clnicos, y ocasionalmente tambin clnicos: Nuevos tipos de antioxidantes: anlogos estables de glutation, mimticos de superxido-dismutasa, resveratrol, inhibidores de la sintasa inducible de xido ntrico. Antagonistas de receptores BLT1 de leucotrienos (LTB4 ) Antagonistas de molculas de adhesin (integrinas, selectinas, y la superfamilia de inmunoglobulinas) Antagonistas de receptores de quimiocinas
El grupo farmacolgico que parece prximo a entrar en el mercado es el de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4, v.g. roumilast
(antagonistas del receptor CXCR2, CXCR3 y CCR2) Antagonistas de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral- (frmacos como el infliximab y el etanercept ya se estn utilizando en otros procesos inflamatorios crnicos como la artritis reumatoide) Citocinas anti-inflamatorias: anlogos de la interleucina 10. Nuevos antiinflamatorios de amplio espectro como los inhibidores selectivos de fosfodiesterasa tipo 4, y los nuevos macrlidos desprovistos de actividad antimicrobiana. Inhibidores de factores de transcripcin (como el factor nuclear-B) y de la cascada de cinasas como los inhibidores de p38-MAPK o de la fosfoinositico-3-cinasa. Nuevos frmacos mucoreguladores como los inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidrmico, o del canal de cloro activado por calcio de las clulas epiteliales de vas areas. Inhibidores de proteasas y metaloproteinasas Regeneracin pulmonar obtenida mediante agentes farmacolgicos (v.g. cido retinoico todo-trans) o terapia celular con clulas troncales.
A pesar de este amplio abanico de posibilidades, que no es exhaustivo, la impresin es que muy pocos de estos productos se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clnico. Posiblemente, el grupo farmacolgico que parece prximo a entrar en el mercado es el de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 que ya cuenta con frmacos como el roflumilast que han completado la fase III de ensayo clnico para EPOC y solicitado su registro en Europa para esta indicacin. Aunque an faltan estudios a largo plazo (3 aos), los ensayos clnicos realizados con roflumilast por va oral (dosis: 250-500 g cada 24 h) demuestran eficacia clnica y buena tolerancia, larga vida media debido a la existencia de un metabolito activo, as como ausencia de interacciones farmacolgicas importantes con otras medicaciones concomitantes frecuentes en la EPOC. Su administracin por va oral podra tener el valor aadido de un buen cumplimiento junto a un beneficio potencial en la repercusin sistmica de la EPOC (14,15,16) 3. TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES DE LA EPOC La infeccin bronquial es una de las causas conocidas de la agudizacin de la EPOC. Los criterios de identificacin de agudizacin respiratoria son exclusivamente clnicos, y son el aumento de
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la disnea, de la expectoracin o de la purulencia del esputo. Cualquiera de estos tres criterios, o la combinacin de dos o ms de ellos, se considerarn como agudizacin respiratoria, siempre que no exista otra causa que lo justifique. Respecto a la etiologa de la exacerbacin, la infeccin bacteriana o vrica del rbol traqueobronquial es el factor etiolgico ms frecuente. Los grmenes aislados con ms frecuencia son H. Influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis (56%), seguidos de bacilos gram negativos (44%), Chlamydia pneumoniae (18%) y los virus respiratorios (16%). Existe un nmero importante de casos donde la infeccin es polimicrobiana. El nmero de exacerbaciones en el ao previo es el factor ms importante condicionante de las nuevas exacerbaciones. Otro factor a considerar es la peor situacin funcional (FEV1<50%), pues estos pacientes tienen con mayor frecuencia infeccin por H. Influenzae y Pseudomona Aeruginosa. En general las normativas americana, europea y espaola no ofrecen criterios precisos sobre la utilizacin de antibiticos en las exacerbaciones. Como norma general se admite que deben administrase antibiticos en las agudizaciones ms graves, ya que las ms leves se suelen deber a un aumento de la obstruccin bronquial por causas no infecciosas o por infecciones vricas. La gran mayora de los mdicos de Atencin Primaria utiliza antibiticos en las exacerbaciones en porcentajes que oscilan entre el 89-99%. La amoxicilina-clavulnico es el antibitico de primera eleccin para el 50% de ellos, seguidos de cefalosporinas y macrlidos, quedando las quinolonas en ltimo lugar y prescribindose exclusivamente teniendo en cuenta el criterio de gravedad, criterio que para la eleccin de los otros antibiticos no se utiliza. Se puede realizar una profilaxis de infecciones con: i) Vacuna antiinfluenzae: ha demostrado su eficacia reduciendo la morbi-mortalidad de la poblacin general durante las epidemias gripales. Proporciona una proteccin cercana al 80 por ciento durante seis meses. Se recomienda su aplicacin cada otoo, y se utilizan los virus inactivados que han infectado con carcter dominante en el ao anterior, dentro de la red de vigilancia mundial establecida por la OMS. ii) Vacuna antineumoccica: Esta vacuna contiene antgenos capsulares de los 23 serotipos diferentes de neumococo. El 95% de los neumococos aislados en Espaa corres-
ponden a cepas incluidas en la vacuna. Se recomienda la vacunacin en pacientes inmunocompetentes cada 5 aos y en inmunodeficientes cada 3. La vacuna no disminuye la neumona neumoccica en mayores de 50 aos, pero s reduce el riesgo de bacteriemia secundaria. Actualmente en las normativas europeas y espaolas no se recomienda su utilizacin de forma sistemtica 3,9,14 . 4. TERAPIA INHALADA Es de eleccin en el tratamiento de insuficiencias respiratorias porque el frmaco se administra en su lugar de accin, tiene un rpido comienzo de la actividad, su emplean dosis menores que en la va oral o parenteral, se alcanza mayor concentracin de frmaco en la diana y produce menos efectos secundarios. El depsito ptimo del frmaco en el pulmn, esta afectado por distintos aspectos: i) Caractersticas del propio frmaco: Partculas entre 2 y 6 micras son capaces de alcanzar las vas areas intrapulmonares; las de mayor tamao se depositan en orofaringe y va area superior, mientras que las menores de 1 micra son exhaladas con el aire expirado. ii)El flujo areo: Un flujo inspiratorio lento y constante es la condicin para mantener las partculas de frmacos en suspensin en la corriente area y por tanto facilitar su deposito pulmonar. Un flujo alto provoca turbulencias que facilitan la impactacin de las partculas en las ramificaciones de la va area. La llegada de partculas a las vas areas perifricas es mayor a mayor volumen inspirado y con inspiracin ms lenta. La realizacin de una apnea postinspiratoria (10 segundos) favorece el depsito del frmaco en las vas areas perifricas. iii)Calibre de la va area: Cuando mayor es el grado de obstruccin bronquial, mayor depsito en las vas areas centrales que en las perifricas. 4.1. Dispositivos de administracin Son cuatro los tipos fundamentales de dispositivos que se utilizan para la administracin de tratamientos por va inhalatoria: nebulizadores, cartuchos presurizados de dosis controlada, dispositivos espaciadores e inhaladores de polvo seco (Tabla 2).
TERAPIA INHALADA: El frmaco se administra en su lugar de accin. Rpido comienzo de la actividad. Con dosis menores, en relacin con la va oral o parenteral, se alcanza mayor concentracin de frmaco en la diana. Reduccin de efectos secundarios
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Nebulizadores En ellos se recibe el aerosol en respiracin espontnea, la utilizacin de aparatos con presin positiva inspiratoria no tiene hoy indicacin ya que se administra menos cantidad de frmaco y se provoca un mayor depsito de partculas en faringe y laringe. Proporcionan volmenes relativamente altos de soluciones y suspensiones, son tiles para frmacos con dificultades para formular en sistema presurizado (o requieren dosis elevadas). Se inhalan con respiracin normal (nios, ancianos, etc.). Otro factor a tener en cuenta es el volumen muerto (1 ml), que debe considerarse cuando se determina el volumen de carga. En la actualidad se emplean dos sistemas: Nebulizacin ultrasnica y Nebulizador impulsado por aire u oxgeno a presin (tipo jet).
Cartuchos presurizados de dosis controlada (metered dose inhaler [MDI]) Este dispositivo de administracin esta formado por: Cartucho de vidrio o aluminio con o sin revestimiento y vlvula dosificadora. Los elementos de formulacin son: Frmaco, propulsor licuado y sustancias auxiliares como cosolventes (etanol) y agentes suspensores (lecitina, cido oleico). La escasa solubilidad de frmacos habituales, en los propulsores, hace que la mayora se formulen en suspensin, no muy concentrada, para evitar obturacin de la vlvula. Las soluciones dan origen, al evaporarse el propulsor, a tamaos de partcula menores que las suspensiones del mismo frmaco. Esto modifica el depsito y la eficacia del cartucho presurizado.
Tabla 2 | Caractersticas diferenciales de los diferentes dispositivos empleados en la teraputica inhalatoria del asma. Caractersticas dispositivo Nebulizador Cartucho presurizado < 20 % Cmara inhalacin > 20 % Inhalador polvo seco < 20 % Volumen = 10 ml 80 %
Depsito pulmonar 20 % Instrumentacin Impactacin orofarngea Excipientes Caractersticas diferenciales Mscara Compresor << 80 % Metabisulto Benzalconio
Volumen = 10 ml (2-3 atms- Volumen = 750 c/c feras) Longitud = 20 cm 80 % Clorouorocarbonos Hidroclorouoroalcanos <<< 80 %
Reduccin efectos Partculas < 4 m Partculas < 5 m Ms dosis frmaco (X10) Velocidad Partculas = 30 m/seg. secundarios locales. - Facilidad de inhalacin. - tiles para grandes dosis. - til para pacientes limitados. - Pueden conectarse a ventilacin asistida. - Disponibles para todos los frmacos. - No control dosis inhalada. - Necesitan energa. - Necesitan mantenimiento. - Alto coste. - Necesitan preparacin. - Aditivos provocan bronconstriccin. - Pequeo, porttil, ligero, barato. - No necesita energia. - Dosis exacta (multidosis). - Buena conservacin y limpieza. - Fcil de percibir que se ha tomado la dosis. - Disminuyen problemas de coordinacin. - Reducen efecto freonfro. - Menos efectos secundarios locales. - Menor tamao partculas.
Necesidad ujo inspiratorio alto 1 litro/seg. - Fcil inhalacin. - No utiliza gases propelentes. - Pequeo, porttil, ligero. - Control dosis.
Ventajas
Inconvenientes
- Correcta tcnica de uso. - Peligro inhalacin objetos. - Fcil abuso. - Efecto irritante gases propelentes. - No contador de dosis. - Efecto freon-fro.
- Transporte difcil. - Necesitan adiestramiento. - Necesitan suciente ujo inspiratorio para abrir la vlvula.
- Precisa ujo inspiratorio alto. - No se pueden usar en pacientes inconscientes. - Difcil saber si se ha inha lado la dosis. - No se puede aplicar a respiracion asistida.
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FARMACOTERAPIA
El tamao de partculas generados por este aerosol es inferior a 5 micras, tamao adecuado para conseguir un depsito pulmonar de un 20 % de la dosis administrada (el otro 80 % se deposita en faringe y laringe), aunque hay que resaltar que su expulsin se realiza a una velocidad alta (30 metros/seg) y con un gas muy fro. Estos dispositivos son transportables, contienen mltiples dosis (200), dosis constante, protegen al frmaco de degradacin oxidativa y contaminacin microbiana, y de bajo coste y desechables. Es necesario adiestrar al paciente para el uso correcto de este dispositivo, por ello debe explicrsele las maniobras a realizar. 1. 2. 3. 4. Retirar la tapa y sostener el inhalador en posicin vertical. Agitar. Expulsar el are normalmente. Ajustar los labios a la boquilla, apretando firmemente. Inspirar lentamente por la boca (flujo < 1 litro/segundo), apretando inmediatamente el cartucho de metal con el ndice, al tiempo que se sigue inspirando de forma constante y profunda (5 segundos). Retirar el cartucho y contener la respiracin durante 10 segundos, espirar lentamente En caso de tener que realizar otra inhalacin esperar 30 segundos (el enfriamiento de la vlvula perturba la dosificacin en la siguiente dosis).
de aerosoles en nios pequeos, con vlvulas tan sensibles que solo precisan un pequeo flujo inspiratorio (75 ml/seg) y que permiten tratamientos incluso en lactantes. En la actualidad hay un amplio abanico de dispositivos espaciadores: Aerochamber, Konicad, Pharmoneb, Dynhaler, Nebuhaler, Nebuchamber, Inhalventus, Fissonair, Volumatic, Babyhaler, Camara Bisa, Frenal, Inhalador Corysan silent vidrio, Aeroscopic, sin embargo es necesario resaltar que no estn normalizados, es decir no hay compatibilidad entre todos ellos y entre las distintas especialidades farmacuticas de administracin por va inhalatoria. Por ello, es necesaria dispensar la cmara adecuada para el medicamento prescrito. Se ha postulado que la cmara de inhalacin consigue un menor depsito de partculas del frmaco en orofaringe, lo que la hace indispensable para el tratamiento con corticoides, sin embargo hay reservas respecto a que su uso mejore el depsito pulmonar frente a una correcta inhalacin directa del cartucho presurizado. Pero precisamente debido a que la tcnica no suele ser la correcta hay que destacar el papel de las cmaras de inhalacin en la administracin de frmacos por va inhalatoria. Inhaladores de polvo seco Estos dispositivos se activan con la inspiracin del paciente al hacer pasar el are a travs del frmaco disponible en polvo seco, con ello evitan la necesidad de coordinacin del cartucho presurizado y la deplecin de la capa de ozono por los clorofluorocarbonos usados. En ellos la vlvula dosificadora se activa cuando el paciente comienza la inspiracin, con ello se evita el tener que apretar el cartucho con el ndice. Previamente es preciso cargar el sistema, activado por una palanca o bien abriendo la tapa de la boquilla. Son muy tiles para pacientes que tienen dificultad para coordinar la activacin del sistema y la inspiracin. Hay distintos sistemas: Turbuhaler, Accuhaler, Inhalator, Spinhaler, Rotahaler. En ellos el tamao de partcula suele ser de 1 a 2 micras y la inspiracin puede repetirse las veces que se quiera, pues solo se dispone de una dosis, asegurndose con ello la completa inhalacin del frmaco. El principal inconveniente de estos equipos es que para inhalar estas partculas se necesitan flujos inspiratorios altos, lo cual es difcil en situaciones como son ataques agudos de asma y EPOC, donde el paciente es incapaz de obtener suficiente frmaco de estos inhaladores. Adicionalmente hay que resaltar que en algunos pacientes la inhalacin de polvo seco provoca tos.17, 18, 19, 20
5. 6.
Dispositivos espaciadores Las cmaras de inhalacin son dispositivos creados para favorecer la administracin de los frmacos contenidos en los cartuchos presurizados. Tienen un volumen de 750 cm3 y una longitud de 20 cm, se interponen entre la boquilla del cartucho y la boca del paciente, obviando as el problema de la sincronizacin entre el disparo y la inspiracin. Las partculas de menor masa quedan en suspensin en el interior de la cmara, siendo posteriormente inspiradas con mayor eficacia y con un menor impacto orofarngeo. La cmara cuenta con una vlvula unidireccional que evita que el paciente pueda introducir aire en la misma. Su empleo debe aconsejarse siempre que se utilice corticosterorides de accin tpica mediante cartuchos presurizados, para evitar su depsito en la orofaringe y por consiguiente los posteriores problemas locales secundarios a esta terapia. Tambin se justifica su uso si el paciente no coordina bien la descarga del cartucho y la inspiracin o bien la inhalacin provoca tos que lleva al paciente a no poder mantener la boca cerrada durante unos segundos y en pacientes con una funcin pulmonar limitada. Existen cmaras especialmente diseadas para la administracin
Es necesario adiestrar al paciente para el uso correcto de los dispositivos de administracin de frmacos por va inhalatoria, por ello debe explicrsele las maniobras a realizar.
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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 250 -
FARMACOTERAPIA
RESUMEN La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una enfermedad inflamatoria de las vas areas caracterizada por un declive progresivo y fundamentalmente no reversible de la funcin pulmonar acompaado de una repercusin sistmica. La supresin del hbito tabquico es la mayor prioridad en el cuidado del paciente EPOC y supone la teraputica ms importante en todos los estadios y grados evolutivos de la enfermedad, siendo la nica medida que se ha demostrado til para frenar la enfermedad y, junto con la oxigenoterapia crnica domiciliaria en los casos de estar indicada, capaz de mejorar la supervivencia. Los broncodilatadores son los principales frmacos utilizados en el manejo sintom-
tico de la EPOC (nivel de evidencia A). Los frmacos broncodilatadores pueden administrarse a demanda para el alivio sintomtico de sntomas persistentes o en caso de agudizacin, o de modo pautado para prevenir o reducir los sntomas de la EPOC. La utilizacin de antiinflamatorios en la EPOC ha sido y es fuente de controversia, y aunque se emplean desde el punto de vista clnico de forma casi habitual en una gran mayora de enfermos, su indicacin concreta esta pendiente de confirmar. La preferencia de la terapia inhalada frente a otras vas de administracin, es fcil de comprender cuando recordamos que la administracin sistmica requiere altas dosis que afectan a todo el sistema, para conseguir una concentracin moderada de frmaco en los rganos diana.
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7.
La pregunta es el despertar del hombre (MARA ZAMBRANO)
A CTUALIDAD EN ARMACOLOGA Y TERAPUTICA ACTUALIDAD EN FFARMACOLOGA Y TERAPUTICA
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CULTURA Y FRMACOS
La adormidera. Una fuente de alcaloides de extraordinario inters

Lucinda Villaescusa Castillo
La lucha contra el dolor y la enfermedad ha sido una constante en la vida del hombre desde tiempo inmemorial. La Naturaleza, y fundamentalmente el Reino Vegetal le proporcionaba un valioso recurso que ha contribuido a sobrellevar las enfermedades durante siglos.
INTRODUCCIN A lo largo de la historia, el hombre ha profundizado en el conocimiento de aquellas especies vegetales con propiedades medicinales, las cuales han constituido la principal materia prima para la preparacin de medicamentos, de tal manera que en el momento actual resulta imposible comprender la moderna teraputica farmacolgica sin referirse a las plantas. Los productos naturales, y en particular las plantas medicinales siguen constituyendo una fuente importante de nuevas molculas de gran complejidad y especificidad, como lo demuestra el hecho de que en la actualidad, una gran parte de nuestro arsenal teraputico tiene su origen en las plantas medicinales. Existen muchos ejemplos que podran ilustrar estas afirmaciones. Particularmente en la lucha contra el dolor, los opiceos han desempeado un importante papel, no slo desde el punto de vista farmacolgico, sino tambin desde el punto de vista sociolgico. El opio forma parte de las farmacopeas ms antiguas del mundo. Ya en el siglo III a. de C., Teofrasto se refera al jugo de la adormidera y en la poca medieval se preparaba un extracto lquido denominado ludano. Tras el aislamiento en 1803 del primer alcaloide del opio, la morfina, se han ido identificando otros alcaloides, de tal forma que en la actualidad se conocen una veintena de productos diferentes extrados del opio, entre los que se encuentran codena, narcotina, tebana, papaverina, etc. Pero adems de los alcaloides aislados a partir de la adormidera, el desarrollo farmacolgico e industrial ha permitido la obtencin de nuevos derivados sintticos y semisintticos con perfiles farmacolgicos diversos. LA ADORMIDERA El nombre de adormidera engloba a diversas variedades de Papaver somniferum L. (Papaveraceae) (Figura 1), una planta herbcea, anual, con tallo erguido y poco ramificado. Las hojas son alternas, normalmente dentadas y las flores terminales y solitarias de color blanco, rojo o violceo, segn la variedad.
Figura 1 | Papaver somniferum L. Papaveraceae)
El fruto es una cpsula ms o menos esfrica, de la que emana un ltex de color blanco cuando se practican una serie de incisiones (Figura 2). El ltex que fluye de las cpsulas inmaduras, una vez seco, constituye el opio, un concentrado de alcaloides con importantes propiedades farmacolgicas.
Lucinda Villaescusa Castillo Profesora Titular de Farmacologa. Dpto. Farmacologa. Universidad de Alcal de Henares. Edicio de Medicina. Campus Universitario. Carretera Madrid-Barcelona, Km. 33,600. C.P. 28871. Alcal de Henares (Madrid) c.e.:lucinda.villaescusa@uah.es
Figura 2 | Cpsulas de adormidera.
CULTURA Y FRMACOS
Los efectos de este jugo sobre la mente eran ya conocidos por los antiguos sumerios, quienes lo empleaban con nes curativos desde el ao 3500 a. de C., extendindose su empleo desde all entre los egipcios y los persas.
Existen dos subespecies de Papaver somniferum. La primera de ellas, subsp. setigerum, es la planta silvestre a partir de la cual se domestic la adormidera cultivada, subsp. somniferum. Papaver somniferum subsp. setigerum es propia de la regin Mediterrnea occidental, donde es probable que comenzase la domesticacin de la adormidera. La adormidera de cultivo es la subsp. somniferum, extendida hoy en da prcticamente por todo el mundo. Las variedades ms importantes son album, glabrum y nigrum. La variedad album posee flores blancas, cpsulas ovoides y semillas de color blanco-amarillento. Tradicionalmente se ha destinado a la obtencin del opio en India, Irn y Turqua. La variedad glabrum posee flores rojas, cpsulas globulosas y dehiscentes, semillas de color negro-violceo y est destinada a la produccin de opio en Turqua, fundamentalmente. La variedad nigrum posee cpsulas semiglobulosas y dehiscentes, semillas de color gris y est destinada a la extraccin de alcaloides sin pasar por el opio. La paja de adormidera es el nombre que se da a todas las partes de la planta, excepto las semillas, una vez cortada, desecada y preparada para la extraccin de los alcaloides. En Espaa se cultiva la variedad nigrum, que se emplea habitualmente para la preparacin de lo que se conoce como concentrado de paja de adormidera. LA ADORMIDERA Y EL OPIO EN LA ANTIGEDAD El trmino opio deriva de la palabra griega opion, que significa jugo. Los efectos de este jugo sobre la mente eran ya conocidos por los antiguos sumerios, quienes lo empleaban con fines curativos desde el ao 3500 a. de C., extendindose su empleo desde all entre los egipcios y los persas. En el papiro de Ebers, escrito en el antiguo Egipto, se describe la utilizacin de esta sustancia para el tratamiento de las cefaleas del dios Ra. En efecto, la historia de la adormidera y del opio se pierde en la Antigedad, segn se desprende de representaciones artsticas y decorativas descubiertas en Mesopotamia y en el antiguo Egipto, donde la adormidera fue una figura prominente de la pintura ritual y funeraria, as como de los primeros papiros mdicos. Homero, en la rapsodia IV de La Odisea (1000 a.C.), menciona el uso de una pocin que recuerda al opio, que mezclada con el vino, disipaba el dolor y haca olvidar las penas y las tristezas. En la literatura rabe tambin se encuentran referencias en torno al empleo, con fines mdicos, del opio y sus derivados. El gran mdico rabe, Avicena (980-1037 d.C.) en su Canon, una de las ms grandes obras mdicas que existen, describa la preparacin del opio y sus usos. Los rabes, a los que el Corn prohbe el uso del alcohol, y que haban incorporado el uso del hachs y el opio a sus
actividades sociales, lo llevaron a China y a la India, donde se empez a cultivar ampliamente. Sin embargo, los datos que han dado a conocer de forma ms detallada las preparaciones y los usos del opio en la antigedad han sido los hallados en la literatura griega y romana. La primera referencia clara sobre el jugo de la amapola data de la poca griega y se encuentra en los escritos de Teofrasto (371-287 a.C.), en el siglo III a.C., que denomin meconium a esta preparacin. El autor romano, Scribonius Largus (ao 40 de nuestra era), diferencia el opio del meconio, que segn l, era una emanacin de las hojas y describe el mtodo para obtener el opio a partir de la cpsula de la adormidera. Posteriormente, Dioscrides describe la forma de realizar la incisin en la cpsula, as como el mtodo para adulterar la droga con jugos lechosos obtenidos de otras plantas. A partir de la Edad Media, los boticarios preparaban alcoholaturas, tinturas e hidrolaturas, productos que se obtenan al destilar las plantas con vapor de alcohol -elixir paregrico-, o con vapor de agua. Cada onza de elixir paregrico contena 117 mg de opio y las dosis para bebs, nios y adultos venan especificadas en la etiqueta del reverso de la botella (Figura 3).
Figura 3 | Elixir paregrico.
En esta poca se utilizaron mltiples preparaciones de opio, aunque en ocasiones se mezclaba con otros ingredientes. Las preparaciones ms comunes del opio en Europa han sido de uso frecuente an en el primer tercio del siglo XX. Entre ellas se puede citar la tintura de opio o ludano. Estos preparados fueron muy populares hasta que en 1660, Thomas Sydenham (1624-1689), un mdico ingls, describi en su trabajo sobre la disentera, el ludano que lleva su nombre, ludano de Sydenham (Figura 4), una variante que contena, adems de opio, azafrn, canela y clavo disueltos en vino, popularizndose la siguiente receta: Tmese vino de Espaa, una libra; opio, dos onzas; azafrn, una onza; canela y clavo en polvo, de cada uno
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un poco; hgase cocer todo esto a fuego lento, al bao mara, durante dos o tres das, hasta que el lquido tenga la consistencia necesaria; fltrese luego y gurdese para hacer uso.
satisfacer la demanda. A mitad del siglo XIX, como consecuencia de los intereses comerciales de Inglaterra, se produce una entrada masiva de opio en China, lo que trajo como consecuencia un aumento considerable de adictos. El intento del gobierno chino de limitar el consumo finaliz con las dos Guerras del Opio. La primera de ellas (1839-1842) tuvo lugar entre Inglaterra y China. En la segunda (1856-1860), Inglaterra y Francia se enfrentaron a China. Detrs de estas guerras se encontraba el auge del contrabando de opio organizado por los britnicos, que llev a desestabilizar dramticamente la economa china. En 1805, Friedrich Sertrner (1783-1841) aisl la morfina, un alcaloide 10 veces ms potente que el opio; en 1832, el qumico francs Pierre Robiquet obtuvo la codena como impureza de un lote de morfina; Merck, en 1848 aisl la papaverina y en 1874, en los laboratorios Bayer se sintetiz la herona mediante acetilacin de la morfina. El aislamiento de los alcaloides puros a partir del opio permiti incrementar los efectos teraputicos de los opiceos, pero tambin sus efectos indeseables, con lo que aumentaba la capacidad potencial de abuso de estas sustancias. La incorporacin de la aguja hipodrmica abri la posibilidad de administrar estas drogas por va parenteral, lo que supuso el establecimiento de formas de dependencia mucho ms dramticas, que comenzaron a representar un grave problema de salud pblica, al que se han aadido adems los problemas planteados por la transmisin directa o indirecta de muchas enfermedades infecciosas, como el SIDA, la hepatitis o la tuberculosis. El problema originado por el abuso de los opiceos estimul la investigacin hacia la bsqueda de analgsicos potentes, desprovistos del potencial adictivo que poseen el opio y sus derivados. Estas investigaciones, que continan todava en nuestros das han dado lugar a la obtencin de un gran nmero de derivados sintticos y semisintticos. OPICEOS Y OPIOIDES Opiceos es el trmino habitual con que se designan todos los frmacos obtenidos a partir de la adormidera y el opio, as como sus derivados, los alcaloides semisintticos, aunque no posean efectos comparables a los de la morfina.
Figura 4 | Ludano de Sydenham.
El problema originado por el abuso de los opiceos estimul la investigacin hacia la bsqueda de analgsicos potentes, desprovistos del potencial adictivo que poseen el opio y sus derivados.
En 1680, Sydenham escribi: Entre los remedios que el Dios Todopoderoso se complaci en otorgar al ser humano para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal ni tan eficaz como el opio. Despus del siglo XVI, el opio era ampliamente consumido en Europa. La costumbre del opio fumado y el ludano se difunde entre escritores e intelectuales ingleses, como George Byron, Percy Shelley o Charles Dickens, quienes usaban el ludano para tratar el insomnio y la ansiedad. En el siglo XVIII ya se empiezan a observar las consecuencias nocivas de la administracin crnica de opio, aunque tambin se produce un notable incremento de sus usos teraputicos. En la obra The Mysteries of Opium Reveald, John Jones describe las propiedades del opio para curar los sntomas de muchas enfermedades (Figura 5).
Figura 5 | Portada de la obra de John Jones, The Mysteries of Opium Reveald, publicado en Londres en 1700 (Crawford Historical Collection)
Durante el siglo XVIII el consumo de opio se haba extendido tanto en China que el gobierno tuvo que recurrir a la importacin de opio para poder
El trmino opioide se aplica de forma ms genrica. Incluye cualquier sustancia endgena (pptidos opioides) o exgena (derivados naturales, sintticos y semisintticos del opio) con capacidad de interactuar con los receptores opioides. Desde el punto de vista farmacolgico, los opioides pueden clasificarse en funcin de sus efectos, comparados con los de la morfina: actividad similar (agonistas), competi-
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tiva (antagonistas) o mixta (agonista/antagonista) para los mismos lugares en los receptores opioides en el sistema nervioso central y perifrico. Materias primas para la obtencin de opiceos El opio y la paja de adormidera son las materias primas de las que se extraen alcaloides como la morfina, la codena y la tebana. El opio ha sido la principal fuente para la extraccin de morfina hasta 1977; a partir de esa fecha, la morfina se ha obtenido principalmente de la paja de adormidera. Desde 1997, la paja de adormidera con alto contenido en tebana (obtenida a partir de Papaver bracteatum), que se produce en Australia y en Francia, tambin sustituy al opio como fuente principal para la extraccin de tebana. Opio. El opio bruto obtenido de las variedades tradicionales de Papaver somniferum tiene una concentracin de morfina que oscila entre un 4% y un 21%, segn su calidad y contenido en humedad. En el opio tambin se encuentra codena en concentraciones que van del 0.7% al 2.5% y, en menor medida, la tebana. La mayor parte del opio bruto producido se utiliza para la extraccin de alcaloides, y alrededor de un 5% se transforma, en algunos pases, en preparados medicinales de opio. China, India, Japn y Corea son los nicos pases en los que la adormidera se cultiva lcitamente para la produccin de opio. Paja de adormidera. La paja de adormidera est constituida por todas las partes de la planta de la adormidera, excepto las semillas, despus de cortada y desecada. Junto con el opio, la paja de adormidera es la materia prima que se utiliza para la extraccin de alcaloides, principalmente morfina y tebana. La morfina es el principal alcaloide que se encuentra en las variedades tradicionalmente cultivadas en los pases productores ms importantes, con concentraciones que oscilan entre un 0.3% y un 1.3%. Concentrado de paja de adormidera. Es la sustancia residual seca de alcaloides que se obtiene tras un proceso de extraccin y concentracin de la paja de adormidera. El contenido real de alcaloides puede variar considerablemente. Hasta 1997 slo se fabricaba un concentrado que contena morfina como principal alcaloide. Desde entonces, Australia y Francia han comenzado a fabricar un producto que contiene principalmente tebana, de tal manera que en la actualidad se prefiere cultivar Papaver bracteatum en lugar de Papaver somniferum, ya que las cpsulas de aquella especie generan principalmente tebana (3%) y trazas de codena, pero no producen morfina.
Los alcaloides de la adormidera y del opio Los alcaloides presentes en la adormidera se clasifican tradicionalmente en dos clases qumicas bien definidas: alcaloides fenantrnicos, los llamados morfinanos: morfina (5-20%), codena (0.53%) y tebana (0.2-1%) y los alcaloides benzilisoquinolenicos: papaverina (0.5-2%) y noscapina (3-8%); si bien entre ambos tipos existen ms relaciones estructurales de las que aparecen a primera vista. Como comentamos anteriormente, en 1805, el farmacutico alemn Friedrich Sertrner (17831841) aisl la morfina (Figura 6), principal alcaloide del opio, a la que denomin morphium en honor a Morfeo, dios griego de los sueos.
El opio y la paja de adormidera son las materias primas de las que se extraen alcaloides como la morfina, la codena y la tebana.
Morna
Codena
Tebana
Noscapina
Papaverina
Figura 6 | Estructura qumica de los principales alcaloides de la adormidera y del opio.
La morfina es el alcaloide prototipo del resto de los frmacos opiceos. Posee una estructura pentacclica con un grupo amino, un puente epxido entre los carbonos 4 y 5 y dos grupos hidroxilo, uno alcohlico en posicin 6 y otro fenlico en posicin 3. La presencia de este ltimo hidroxilo le confiere unas propiedades fsico-qumicas singulares que le diferencian del resto y determinan una notable afinidad por los receptores opiceos. La morfina fue comercializada por la compaa alemana Merck en 1827; sin embargo, la utilizacin de los alcaloides puros no comienza a difundirse hasta la introduccin de la jeringa y la aguja hipodrmica, en 1850. En los aos sucesivos se aislaron y describieron otros alcaloides obtenidos a partir del opio en diferentes proporciones. La codena es el 3-metilter de morfina y es el alcaloide del opio ms ampliamente utilizado. Su poder analgsico es menor que el de la morfina; sin embargo es un excelente antitusivo. Si bien la codena es un alcaloide natural que se obtiene del opio y de la paja de adormidera, debido a que se encuentra en la planta en proporciones relativamente bajas, se obtiene fundamentalmente por semisntesis a partir de morfina, o a partir de tebana.
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CULTURA Y FRMACOS
La tebana difiere de morfina y codena principalmente porque posee un sistema dieno conjugado entre las posiciones 6-7 y 8-14 (6,7 y 8,14). Hasta hace poco tiempo se obtena partir del opio; sin embargo en la actualidad, como ya se ha comentado anteriormente, la paja de adormidera producida a partir de Papaver bracteatum se ha convertido en la materia prima principal para la extraccin de este alcaloide. La tebana no se utiliza como tal en teraputica por carecer prcticamente de actividad, sin embargo es una importante materia prima para la fabricacin de diversos derivados como la oxicodona, la oximorfona, la etorfina y la buprenorfina, as como para la sntesis de otras sustancias como naloxona, naltrexona, nalorfina y nalbufina, algunas de ellas utilizadas en el tratamiento de intoxicacin y adiccin a opiceos. La papaverina es un alcaloide derivado de la bencilisoquinolena, con actividad vasodilatadora y antiespasmdica. Y por ltimo, la noscapina (o narcotina), un alcaloide del grupo de las ftaliltetrahidroisoquinolenas, utilizado como antitusgeno. DERIVADOS SEMISINTTICOS DE MORFINA Tras el descubrimiento de la estructura qumica de la morfina se han realizado numerosas modificaciones estructurales que han conducido a la obtencin de una amplia gama de frmacos opiceos con perfiles farmacolgicos diversos. As, slo un pequeo porcentaje de la morfina que se extrae se utiliza con fines teraputicos; la mayor parte se utiliza como sustrato para la obtencin de otros derivados, principalmente codena (alrededor del 80%). En 1874, C.R. Alder Wright (1844-1894), siguiendo una lnea de acetilacin de principios activos naturales, sintetiz la herona o diacetil morfina (Figura 8), primer derivado semisinttico de la morfina. En su estructura, los grupos hidroxilos de las posiciones 3 y 6 se encuentran esterificados por cido actico, y su potencia y rapidez de efectos se deben a su mayor liposolubilidad con relacin a la morfina. Posteriormente, Heinrich Dresser (1860-1924) de la compaa Bayer, fue capaz de producir herona industrialmente. El objetivo de su obtencin era mejorar la accin analgsica de la morfina y reducir el consumo abusivo. En un principio se emple en el tratamiento de la tos (Figura 8), la disnea y la tuberculosis; sin embargo, poco despus de su descubrimiento, la herona se retir de la farmacopea debido a su fuerte capacidad para crear dependencia. El hidroxilo fenlico en el C-3 y el hidroxilo alcohlico del C-6 de la morfina, pueden ser eterificados o esterificados dando lugar a la obtencin de otros derivados. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la eterificacin o esterificacin del hidroxilo fenlico del C-3 determina la prctica desaparicin del efecto analgsico directo, si bien se potencia el efecto anti-
tusgeno, como ocurre en el caso de codena, codetilina y folcodina, que se obtuvieron siguiendo las estrategias de sntesis de la poca (incorporacin de grupos etilo, morfolino, etc.) (Figura 9).
Figura 7 | Estructura qumica de herona.
Slo un pequeo porcentaje de la morfina que se extrae se utiliza con fines teraputicos
Figura 8 | Cartel publicitario de un jarabe para la tos a base de herona introducido por la compaa Bayer en 1898.
(A)
(B)
Figura 9 | : Estructuras qumicas de codetilina (A) y folcodina (B)
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El grupo hidroxilo de la posicin 6 de la morfina no es imprescindible para el efecto analgsico y tampoco es esencial la insaturacin 7,8 ; incluso la prdida de esta insaturacin, por reduccin, como ocurre en el caso de la dihidrocodena (Figura 10), determina un incremento de la potencia analgsica, aunque con la contrapartida de que se reduce la duracin del efecto.
Figura 12 | Estructura qumica de nalorfina.
Figura 10 | Estructura qumica de dihidrocodena.
El dextrometorfano (Figura 12) es un antitusivo tan eficaz como la codena, que carece de efectos sedantes, analgsicos o adictivos. El dimemorfano es un antitusivo relacionado estructuralmente con el dextrometorfano que presenta tambin un efecto similar al de la codena, pero sin efectos adictivos.
Por otra parte, el tratamiento de la morfina con cido en caliente induce la formacin de un esqueleto estructural altamente modificado, la aporfina, cuyo representante ms importante es la apomorfina (Figura 14), que no tiene propiedades analgsicas; sin embargo los efectos secundarios gastrointestinales de la morfina son ms potentes en el caso de la apomorfina, dado que se trata de un potente emtico, que adems ha sido utilizado en el sndrome de disfuncin erctil.
Figura 13 | Estructura qumica de apomorfina.
DERIVADOS SEMISINTTICOS DE TEBANA

Figura 11 | Estructura qumica de dextrometorfano.
La sustitucin del N17 de la morfina es la ms determinante con relacin al efecto sobre los receptores opiceos. As, un metilo determina la accin agonista; sin embargo, si tras ese grupo metilo se aaden grupos ms voluminosos como alilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo, se produce antagonismo. La nalorfina (Figura 13) es un N-alquil derivado de morfina, concretamente, la N-alil-normorfina, que desarrolla una accin analgsica que no es aprovechable debido a los marcados efectos psicotomimticos que produce, por lo que no se emplea actualmente en clnica.
En la actualidad, la mayor parte de los alcaloides opiceos utilizados en teraputica se obtienen a partir de tebana, la cual puede ser transformada de manera eficaz en la mayora de los alcaloides opiceos. As, se transforma en codena mediante una hidrlisis cida catalizada para dar lugar a la formacin de codeinona, seguida de la reduccin selectiva del grupo carbonilo (Figura 15). Tambin a partir de tebana, por reduccin del sistema dieno conjugado y posterior desmetilacin a nivel del C-3, se obtienen oxicodona, que se ha vuelto a introducir con fuerza en teraputica por su eficacia en el tratamiento del dolor agudo y oximorfona. Ambos analgsicos se carac-
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Se han sintetizado una gran cantidad de derivados opiceos; sin embargo todos ellos comparten las desventajas de los opiceos clsicos.
terizan por poseer un resto hidroxilo en posicin 14, lo que incrementa la afinidad por el receptor, aunque no determina ningn efecto agonista sobre el mismo. Tanto es as, que esta sustitucin se encuentra en naloxona y naltrexona, dos antagonistas opiceos puros. Por otra parte, el grupo N-ciclopropilmetilo determina un efecto ms duradero. Las oripavinas, potentes agonistas opiceos, se obtienen igualmente a partir de tebana, tras un proceso de desmetilacin. Por otra parte, las insaturaciones 6(7) y 8(14) de la tebana permiten la formacin de estructuras Diels-Alder, es decir, el sistema dieno conjugado puede transformarse en otro anillo dando lugar a complejas y rgidas molculas con potentes actividades, como la buprenorfina. OPIOIDES SINTTICOS Sin nimo de realizar una revisin exhaustiva, hablaremos de algunos opioides sintticos que se han obtenido tomando como modelo los alcaloides naturales de la adormidera. Se han sintetizado una gran cantidad de derivados opiceos; sin embargo todos ellos comparten las desventajas de los opiceos clsicos. Por el momento, no ha sido posible obtener un derivado con menos efectos indeseables que la morfina y que conserve sus propiedades teraputicas, por lo que este alcaloide sigue siendo un producto de referencia en situaciones en las que es necesario obtener una respuesta analgsica intensa.
La metadona es un agonista de receptores opioides de accin prolongada con propiedades farmacolgicas cualitativamente semejantes a las de la morfina. Las aplicaciones primarias de la metadona son alivio del dolor crnico, tratamiento de los sndromes de abstinencia de opioides y teraputica de los consumidores de herona. El propoxifeno muestra relacin estructural con la metadona. Su efecto analgsico reside en el dextroismero, mientras que la actividad antitusiva es propia del levopropoxifeno. La meperidina (petidina) es una fenilpiperidina que, desde el punto de vista estructural tiene poco que ver con los opioides. Su uso en el tratamiento del dolor crnico ha disminuido en los ltimos aos. El fentanilo es un opioide sinttico relacionado con las fenilpiperidinas, cien veces ms potente como analgsico que la morfina, pero con un efecto menos duradero. Puede administrarse por va transdrmica mediante parches matriciales, que liberan de forma continuada una cantidad de frmaco proporcional al rea de superficie del parche, con la ventaja adicional de producir menos estreimiento que la morfina oral. Sus congneres alfentanilo y remifentanilo se sintetizaron en un esfuerzo por obtener analgsicos con un inicio de accin ms rpido y terminacin predecible de los efectos opioides. Sus propiedades farmacolgicas son similares a las de fentanilo. El tramadol es un anlogo sinttico de codena, un agonista dbil de los receptores opiceos que no
Figura 14 | : Derivados semisintticos de tebana.
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produce tolerancia, por lo que es ms utilizado en dolor moderado. Otro agonista de receptores opiceos cuyos efectos farmacolgicos son estrechamente paralelos a los de la morfina es el levorfanol, que adems produce menos efectos secundarios gastrointestinales. Existen adems otros derivados sintticos que gozan de menor importancia en la actualidad. Es el caso de la pentazocina, que se sintetiz como parte de un esfuerzo deliberado por preparar un analgsico eficaz con poco o ningn potencial de abuso. La nalbufina, desde el punto de vista estructural, se relaciona tanto con la naloxona como con la oximorfona. Es un opioide agonista y antagonista con un espectro de efectos cualitativamente similar al de la pentazocina; sin embargo la nalbufina es un antagonista ms potente a nivel de los receptores
y conlleva menor riesgo de efectos adversos disfricos que la pentazocina. El butorfanol es otro opioide sinttico, que posee un perfil de acciones semejante al de la pentazocina, pero que en la actualidad prcticamente no se utiliza. En la actualidad, la bsqueda de nuevos frmacos opiceos con menores efectos adversos que los opiceos clsicos contina siendo una de las principales lneas de investigacin en el campo del dolor. Por otra parte, el desarrollo de agonistas selectivos de los diferentes tipos de receptores opioides presenta interesantes perspectivas. No obstante, hemos de considerar que la propia Naturaleza siempre ha marcado el inicio del camino y, a buen seguro, an nos deparar ms hallazgos sorprendentes en este campo.
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Mientras los hombres sean libres para preguntar lo que deben; libres para decir lo que piensan; libres para pensar lo que quieran; la libertad nunca se perder y la ciencia nunca retroceder. (ROBERT OPPENHEIMER )
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Minociclina y neuroproteccin: luces y sombras

Joaqun Jordn, Norberto Aguirre , Francisco Jos Fernndez Gmez y M Francisca Galindo
La minociclina, es una tetraciclina de segunda generacin que fue sintetizada en 1967 y ms tarde comercializada en 1972 para el tratamiento del acn, infecciones urinarias, enfermedades de transmisin sexual y otras producidas por micoplasmas, clamdeas o treponemas.
Independientemente de sus aplicaciones teraputicas como antibitico, la minociclina posee propiedades antiinflamatorias y analgsicas que se aprovechan en casos de artritis reumatoide o dolor neuroptico. Recientemente tambin se ha sugerido que la minociclina podra utilizarse como frmaco neuroprotector en el tratamiento de algunas enfermedades neurodegenerativas lo que ha supuesto un motivo de controversia en la literatura cientfica1-3. La minociclina posee unas propiedades farmacocinticas especiales respecto del resto de tetraciclinas. De particular inters resulta su alto coeficiente de distribucin, alta biodisponibilidad y una mayor capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica (BHE) debido a su pequeo tamao y liposolubilidad9. Adems, la seguridad demostrada a lo largo de los aos en la prctica clnica beneficia el potencial de este antibitico para su desarrollo como frmaco citoprotector en el tratamiento de distintas alteraciones neurodegenerativas en humanos. Como cualquier otro frmaco, es de esperar que la minociclina ejerza su accin tras su unin a una o varias dianas farmacolgicas. As, su unin a la subunidad ribosomal 30S, impide la interaccin del ARN mensajero con el ARN de transferencia y por tanto la sntesis proteica, efecto responsable de su accin antibitica. Sin embargo, los mecanismos responsables de los efectos neuroprotectores de la minociclina no estn del todo claros. En este trabajo se recogen las distintas dianas moleculares y celulares que se han postulado como las responsables de sus efectos citoprotectores 1. MECANISMOS DE ACCIN 1.1. Accin anti-inflamatoria Durante la respuesta inflamatoria se produce la activacin de diversos tipos celulares y la consiguiente produccin de varios mediadores que pueden ocasionar la muerte celular. Un ejemplo de clulas activadas durante un proceso inflamatorio en el SNC es la microgla. sta se encuentra normalmente inactiva, si bien, se activa en respuesta a distintos estmulos nocivos como la infeccin, trauma, una disminucin en el flujo sanguneo y enfermedades neurodegenerativas. Parece que las propiedades antiinflamatorias de la minociclina, especialmente su capacidad de bloquear la activacin de la microgla es uno de los mecanismos responsables de sus propiedades citoprotectoras del SNC 4,5. La integridad estructural y funcional de la vasculatura cerebral es crtica para mantener la homeostasis y por tanto la viabilidad neuronal. En este sentido, se ha sugerido que la prdida de las propiedades de dicha vasculatura podra contribuir a la etiopatologa de algunas enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad de Alzheimer (EA) en la que un flujo cerebral deficiente, la inflamacin vascular, o la disfuncin de la BHE han sido descritas. La minociclina ejerce ciertos efectos protectores sobre la vasculatura, al parecer por un efecto inhibitorio sobre la expresin y actividad de las metaloproteasas de matriz de membrana (MMP). Las MMP son enzimas responsables del recambio de la matriz extracelular y de la degradacin de protenas que pueden, en situaciones patolgicas, alterar la permeabilidad de la BHE capacitando la migracin de linfocitos T al SNC y posterior degradacin de la mielina. Estas proteasas son dependientes de zinc ya que la ausencia de ste en el sitio activo del enzima conduce a un cambio conformacional de la protena que tiene como resultado la inactivacin de la misma. El efecto quelante de los iones zinc por parte de la minociclina se ha propuesto como mecanismo responsable del efecto inhibitorio de sta sobre las MMPs. 1.2.- Reacciones antioxidantes El estrs oxidativo se origina cuando en el interior de la clula se produce un desequilibrio entre
Jordn, Joaqun. Fernndez Gmez, Francisco Jos Grupo de Neurofarmacologa. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Departamento de Ciencias Mdicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla La Mancha. Albacete. Aguirre, Norberto. Departamento de Farmacologa. Universidad de Navarra. Galindo, M Francisca Grupo de Neurofarmacologa. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Departamento de Ciencias Mdicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla La Mancha. Albacete.
Correspondencia: Joaqun Jordn Grupo de Neurofarmacologa. Departamento de Ciencias Mdicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla La Mancha. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Avda. Almansa, 14. 02006Albacete. Tlfo. 967599200 Fax:967599237 c.e.: joaquin.jordan@uclm.es
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Muchos de los efectos protectores de la minociclina podran por tanto explicarse por su capacidad antioxidante
los factores pro-oxidantes y anti-oxidantes en el que prevalecen los primeros. Las especies reactivas de oxgeno (EROs) entre las que tenemos entre otras el anin superxido, el peroxinitrito o los radicales hidroxilo, se producen en la cadena de transferencia de electrones mitocondrial o por una gran variedad de enzimas como las monooxigenasas y oxidadasas como la xantino-oxidasa, NADPH oxidasa y enzimas citocromo P450. Existe un considerable nmero de estudios en los que ha quedado demostrado que el estrs oxidativo producido por un incremento en la formacin de EROs es una de las principales causas del dao tisular producido tanto en procesos isqumicos como en diversas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrfica (ELA), enfermedad de Parkinson (EP), EA o la enfermedad de Huntington (EH). Muchos de los efectos protectores de la minociclina podran por tanto explicarse por su capacidad antioxidante al interferir con la produccin de EROs a travs de cuatro mecanismos de accin diferentes: 1) Por su capacidad de atrapar radicales libres comparables al alfa-tocoferol15. 2) Por una accin directa sobre los complejos enzimticos que conducen a la generacin de EROs16. 3) A travs de un efecto directo sobre la expresin de genes implicados en la produccin de EROs (p. ej. COX-2 y NOSi). 4) Por su capacidad de bloquear la activacin de la microgla, ya que sta, una vez activada, constituye una de las principales fuentes de produccin de EROs como NO, H2O2 y anin superxido. La minociclina, sin embargo, no modifica los niveles de expresin de dos de los principales sistemas antioxidantes utilizados por las clulas para bloquear la sobreproduccin de EROs como son el glutation y el NAD(P)H, los cuales estn disminuidos en distintos trastornos neurodegenerativos. 1.3. Modulacin de vas de sealizacin intracelular La estimulacin de distintos receptores de membrana promueve la formacin de segundos mensajeros a nivel intracelular que son los encargados de transmitir y amplificar las seales de agentes externos mediante la activacin de distintas cinasas que regulan las funciones celulares modulando el estado de fosforilacin de infinidad de protenas intracelulares. Una de las cinasas que ha recibido ms atencin durante los ltimos aos es la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K). Este enzima ha emergido como un factor crtico entre las vas de sealizacin antiapoptticas debido a que su activacin protege a las clulas frente a distintos estmulos apoptticos. Pues bien, la minociclina no slo activa la
va de sealizacin PI3K/Akt, si no que sus efectos neuroprotectores son bloqueados por los inhibidores de la PI3K, LY294002 y wortmannina. Los efectos citoprotectores de la minociclina tambin han sido atribuidos a su capacidad de bloquear la actividad de algunas protenas cinasas activadas por mitgenos (MAPKs). Las MAPKs, entre las que se incluye la p38 MAPK estn normalmente en un estado inactivo y se activan cuando son fosforiladas por otras cinasas. Se ha postulado que p38 MAPK interviene en distintas respuestas inflamatorias en clulas diversas, entre las que se incluye la microglia. Diversos estudios han demostrado que inhibidores especficos de la p38 MAPK tienen propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras. As pues la inhibicin de la p38 MAPK podra resultar beneficiosa en procesos en los que est involucrado un proceso inflamatorio por activacin microglial. En este sentido cabe destacar que la minociclina bloquea la activacin de p38 MAPK observada tras diferentes estmulos como el NO, MPTP, glutamato o N-metilD-aspartato (NMDA) 5. 1.4. Modulacin de la expresin de protenas La expresin gnica est implicada en muchos procesos de muerte celular probablemente porque muchas de las respuestas celulares a los distintos estmulos ambientales estn mediadas por factores de trascripcin inducibles como el factor nuclear B (NFB) y p53. Interferir en la actividad de los factores de trascripcin puede suponer cambios profundos en el destino de la clula. As, la minociclina bloquea la unin de NFB al ADN en clulas microgliales infectadas con el HIV-1, y previene la degradacin de la subunidad inhibitoria IB del NFB inducida por lipopolisacrido. Estos datos sugieren que la minociclina podra reducir la translocacin de NFB al ncleo, lo que supone una reduccin en la actividad transcripcional. El gen de supresin tumoral p53 es un factor de transcripcin que activa la expresin gnica encargada de reprimir el crecimiento y promover la muerte celular en respuesta a mltiples formas de estrs celular. En el SNC adulto, numerosos estudios indican que p53 juega un papel principal en la muerte neuronal promovida por distintos estmulos. Recientemente, Kelly et al. han mostrado que la minociclina es capaz de bloquear la regulacin positiva de p53 en un modelo de isquemia renal en rata. 1.5. Inhibicin de las vas apoptticas mediadas por la mitocondria Las mitocondrias estn consideradas como el principal nexo de unin entre las seales de estrs
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Los efectos protectores de la minociclina pueden deberse a la capacidad de sta de bloquear el poro de permeabilidad transitoria mitocondrial y el hinchamiento mitocondrial producido por el calcio.
celular activadas durante un proceso neurotxico agudo o crnico y la ejecucin de la muerte celular programada, proceso conocido como apoptosis. En la mayora de los vertebrados, el eje central de un proceso apopttico supone el aumento de permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, que conlleva la salida de una serie de protenas que normalmente se encuentran en el espacio intermembranoso de la mitocondria. As, los efectos neuroprotectores de la minociclina han sido atribuidos a la propiedad de este antibitico de bloquear el poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (PTP) y el hinchamiento mitocondrial producido por calcio11,17. Dicho efecto podra explicarse por la disminucin del potencial de membrana mitocondrial que produce la minociclina lo que prevendra el acmulo txico de calcio y la consiguiente formacin del PTP11. La formacin del PTP en un paso imprescindible en distintos programas celulares de muerte. Este proceso puede desencadenar la liberacin de distintos factores desencadenantes de muerte celular como el citocromo c, SMAC, DIABLO o el factor inductor de apoptosis (AIF) entre otros. Por otro lado, la interaccin con la membrana mitocondrial de distintas protenas proapoptticas de la familia de protenas Bcl-2 (Bax, Bak, Bid, etc.), supone una de las principales causas de fuga o apertura de la membrana externa mitocondrial. En este sentido se ha sugerido que la minociclina previene los cambios en la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial al impedir la acumulacin de la protena proapopttica Bax en dicha membrana causada por estmulos apoptticos18. La familia de protenas Bcl-2 gobierna la va apopttica mediada por la mitocondria. Bcl-2 es una de las dianas clave para entender la proteccin producida por la minociclina. La relacin entre molculas anti y proapoptticas determina el destino de una clula tal que niveles relativamente elevados de la protena Bcl-2 favorece la supervivencia mientras que niveles elevados de Bax promueve la muerte celular. La minociclina promueve la acumulacin de Bcl-2 en la mitocondria lo que permite su interaccin con otras protenas proapoptticas como Bax, Bak y Bid. Es importante hacer notar que la regulacin negativa de la expresin de Bcl-2 mediante oligonucletidos antisentido anula los efectos neuroprotectores de la minociclina18. Las caspasas y las calpanas son los miembros ms representativos de la familia de cistein-proteasas que desempean un papel esencial en la induccin y amplificacin de las seales intracelulares pro-apoptticas que tienen lugar en un gran nmero de trastornos del SNC. Existen dos
tipos de caspasas, las caspasas iniciadoras o cebadoras y las efectoras. Las primeras (p. ej. caspasa-8 y caspasa-9) rompen las formas inactivas de las caspasas efectoras activndolas. Las caspasas efectoras (p. ej. caspasa-3 y caspasa-7) a su vez rompen otras protenas en el interior de la clula, lo que promueve la muerte celular programada. La minociclina inhibe la activacin de las caspasas a travs de un doble mecanismo. Primero, mediante el bloqueo de la salida de citocromo c desde la mitocondria, lo que impide que se forme el apoptosoma, un complejo multiproteico responsable de la activacin de la caspasa-9 que posteriormente activa a la caspasa-3. Segundo, la minociclina parece reducir la expresin de caspasas-1 y 3 lo que se ha puesto de manifiesto en un modelo animal de EH19. Por ltimo, la interaccin de la protena XIAP con las protenas SMAC/DIABLO contribuye a regular el fenmeno de la muerte celular programada. La minociclina adems de reducir la translocacin de SMAC/DIABLO desde la mitocondria al citosol al igual que ocurre con el citocromo c, favorece la relacin de XIAP con SMAC/ DIABLO lo que previene de manera importante la activacin de la actividad caspasa. 1.6. Otros Adems de los posibles mecanismos de accin ya descritos, la minociclina tambin ejerce cierto efecto inhibitorio sobre la agregacin proteica 20. Aunque los mecanismos no estn del todo claros, las interacciones polares y la formacin de puentes de hidrgeno han sido propuestos como posibles mecanismos. Por ltimo, ha sido descrito que la minociclina inhibe la poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP1) 21, un enzima que se activa cuando existe un dao en el ADN y que promueve tanto la inflamacin como la muerte celular. 2. ENSAYOS CLNICOS A tenor de lo que hemos expuesto hasta ahora, podra decirse que la minociclina es el frmaco perfecto para ser incluido en ensayos destinados a determinar su eficacia clnica en distintas enfermedades neurodegenerativas. De momento no disponemos de datos concluyentes pero s podemos adelantar que se encuentra inmersa en distintos ensayos clnicos en fase II y III para el tratamiento de la EP, EH y ELA 22,23. Los nicos datos publicados hasta la fecha provienen de estudios en los que fundamentalmente se han evaluado su seguridad y toxicidad. Como no poda ser de otra manera en todos ellos la conclusin final ha sido que la minociclina a dosis desde 100 mg hasta 400 mg diarios resulta segura y no pro-
La minociclina tambin ejerce cierto efecto inhibitario sobre la agregacin proteica.
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duce efectos secundarios graves. Sin embargo, estos estudios se han realizado con una cohorte de pacientes ms bien reducida lo que hace que las primeras conclusiones, si bien prometedoras, no son definitivas y por tanto habr que esperar a que se publiquen los resultados definitivos de los estudios a doble ciego que se estn realizando en estos momentos. 3. CONCLUSIN La presente revisin se ha escrito con la intencin de actualizar de forma resumida las dianas farmacolgicas que pueden ser moduladas por la minociclina, un antibitico utilizado en la clnica de forma segura, a la que en los ltimos aos se le ha sealado por su posible aplicacin en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, en la bibliografa podemos encontrar datos contradictorios que no apoyan dicha aplicacin. De hecho no slo hay datos que indican que la minociclina no ejerce efecto beneficioso alguno si no que incluso existen indicios de que podra empeorar tanto las alteraciones con-
ductuales como la prdida de neuronas en modelos animales de EP y EH. La pregunta pues sera A qu se deben dichas contradicciones? Quizs las diferencias se deban a las condiciones experimentales, el modelo utilizado o la severidad del dao producido aunque tambin hemos de tener en cuenta el tipo de clula activada. As, mediante la inhibicin de la microgla se podran estar bloqueando mecanismos reparadores. Cabe esperar que en una enfermedad neurodegenerativa, cualquiera de las vas de sealizacin intracelular mencionadas pudiera conducir a la activacin de la muerte celular programada. Ms an, varias de estas vas podran estar interviniendo de forma simultnea. Si alguno de estos mecanismos patolgicos sobrepasa la capacidad cito-protectora de la minociclina la muerte neuronal ser inevitable. Parece necesario por tanto un mayor nmero de estudios que nos ayuden a determinar cuales son las vas de sealizacin ms relevantes en cada situacin o enfermedad neurodegenerativa al igual que determinar las dosis ms apropiadas, vas de administracin y la ventana teraputica de la minociclina.
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NUEVOS MEDICAMENTOS
Nuevos medicamentos en Espaa

Santiago Cullar
DIABETES MELLITUS
La insulina glulisina (Apidra, Aventis) es un anlogo de la insulina humana, en la que se ha sustituido la Asparragina (ASN) por lisina (LYS) en la posicin 3, y la lisina (LYS) por cido glutmico (GLU) en la posicin 29, en la cadena B. Tales modicaciones no afectan a la actividad hormonal de la insulina pero s conduce a una menor capacidad para formar hexmeros tras su administracin subcutnea, los cuales retrasan en torno a 30 minutos la aparicin el efecto hipoglucemiante tras la administracin intradrmica de la insulina regular humana. La insulina glulisina tiene un inicio de accin hipoglucemiante (10-15 minutos) y una actividad mxima (55 minutos) ms rpidos que el de la insulina regular humana, cuyo efecto suele comenzar entre 30 y 45 minutos tras la administracin, alcanzando su efecto mximo al cabo de 1-3 horas; asimismo, la duracin del efecto de la insulina glulisina (en torno a 4 horas) es ms corta que la de la insulina humana regular (5-8 horas). La nueva forma de insulina no es inferior en trminos de control glucmico (tasa de hemoglobina glucosilada) a la insulina lispro ni a la insulina humana regular, e incluso hay diferencias leves pero estadsticamente signicativas con relacin a la insulina humana regular, al menos en diabetes de tipo 2. Otra cosa es que las diferencias observadas (0,16%) tengan relevancia clnica. En general, los pacientes tratados con insulina glulisina tiene valores inferiores de glucemia en relacin a la insulina regular, con diferencias signicativas en los valores de la glucemia postprandial (dos horas despus de las comidas). Por otro lado, la formacin de anticuerpos especcos en los pacientes tratados con insulina glulisina (7%) es algo ms comn que con otras insulinas de accin corta, como la regular (3%) o la lispro (2%), pero este hecho no ha sido relacionado con efectos clnicos relevantes. La incidencia de eventos hipoglucmicos, incluyendo a los cuadros graves y/o nocturnos, tambin es similar. La insulina glulisina presenta un perl cintico muy similar al de la secrecin siolgica humana de insulina, siendo ligeramente mejor que la insulina regular, sobre la que tiene un inicio de accin ms rpido y una duracin ms breve. No obstante, estas diferencias no parecen existir en relacin con otros anlogos de insulina previamente comercializados en Espaa, como la insulina lispro o la insulina aspart, cuyas caractersticas cinticas y clnicas son prcticamente superponibles a las de la insulina glulisina. En denitiva, la insulina glulisina viene a incorporarse al grupo de insulinas de accin corta, como lispro, aspart y regular, utilizadas como tratamiento asociado a las comidas, junto con otro de base (con insulinas de accin intermedia o lenta) tanto en la diabetes de tipo 1 como en la 2. Es un buen medicamento, de ecacia y seguridad demostradas, pero aparentemente no presenta ninguna ventaja adicional sobre otros anlogos insulnicos de accin rpida anteriormente registrados en nuestro pas.
La insulina glulisina tiene un inicio de accin hipoglucemiante (10-15 minutos) y una actividad mxima (55 minutos) ms rpidos que el de la insulina regular humana.
MICOSIS INVASIVA
Santiago Cullar Santiago Cullar Director del Departamento Tcnico del Consejo General de Farmacuticos. C/Villanueva, 11 . Madrid c.e.: scuellar@redfarma.org
El posaconazol (Noxal, Schering Plough) es un nuevo antifngico azlico, relacionado estructural y farmacolgicamente con otros como uconazol, voriconazol y, especialmente, itraconazol. Inhibe selectivamente el enzima 14-desmetilasa (CYP51), enzima capital en la sntesis de ergosterol a partir del lanosterol, un esterol que forma parte esencial de las membranas de los hongos lamentosos y de las levaduras.
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NUEVOS MEDICAMENTOS
El posaconazol presenta un amplio espectro antifngico, con actividad marcada frente a varias especies de hongos patgenos para el ser humano, entre las que cabe destacar Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Fonseca pedrosoi, Fusarium.
El posaconazol presenta un amplio espectro antifngico, con actividad marcada frente a varias especies de hongos patgenos para el ser humano, entre las que cabe destacar Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Fonseca pedrosoi, Fusarium. Este espectro antifngico incluye algunas cepas resistente a uconazol, itraconazol, voriconazol y anfotericina. El frmaco ha sido autorizado para el tratamiento de las siguientes infecciones fngicas invasivas en adultos: Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B o itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos; fusariosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, o en pacientes intolerantes a anfotericina B; cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a itraconazol, y coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, itraconazol o uconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos. Los datos clnicos disponibles no son sistemticos, pero hay que tener en cuenta que este tipo de cuadros fngicos invasivos no son frecuentes y, por otro lado, los grmenes causantes son muy diversos, lo que complica aun ms la sistematizacin. Con todo, los datos de ecacia referidos a las infecciones invasivas por Aspergillus refractarias a anfotericina o itraconazol, y/o intolerantes a los mismos, son sucientes para justicar tal indicacin. Aun ms limitados son los datos correspondientes al resto de indicaciones autorizadas, pero considerando su rareza y la ecacia mostrada en los pocos casos tratados con posaconazol hacen que puedan ser tambin valorados satisfactoriamente. Desde el punto de vista toxicolgico, el posaconazol presenta un perl superponible al de otros antifngicos de tipo azlico empleados en este tipo de cuadros fngicos invasivos, como itraconazol, uconazol o voriconazol. Los efectos adversos ms comunes son de naturaleza gastrointestinal, siendo relativamente frecuentes tambin cefalea, ebre, neutropenia, insomnio, sofocos, prurito y astenia, as como alteraciones hepticas, generalmente leves y transitorias, tales como elevacin de los niveles sanguneos de transaminasas. En el captulo de las interacciones, posaconazol muestra un perl algo ms favorable que el de otros azlicos. El frmaco es metabolizado mediante glucuronidacin con UDP, lo que le hace susceptible de interaccionar con frmacos inhibidores de este proceso (verapamilo, ciclosporina, claritromicina, eritromicina) o inductores del mismo (rifampicina, rifabutina, fenitona). Por otro lado, es un inhibidor del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, lo que supone una importante va metablica para numerosos medicamentos de amplio uso. No obstante, itraconazol no solo es un inhibidor de este isoenzima, sino tambin es sustrato del mismo y, adems, inhibe la CYP2C8/9; por su parte, voriconazol es inhibidor y sustrato de las isoenzimas CYP 3A4, 2C8/9 y 2C19. Es importante tener en cuenta que el posaconazol ha mostrado un signicativo nivel de ecacia clnica en pacientes refractarios o intolerentes a los tratamientos antifngicos estndar en las indicaciones referidas. Desgraciadamente, no hay datos comparativos directos frente a voriconazol y caspofungina, sus competidores ms directos en las indicaciones autorizadas, aunque algunos datos in vitro muestran cepas refractarias a voriconazol que son sensibles al posaconazol. Posaconazol supone respecto del itraconazol lo que en su momento el voriconazol supuso para el uconazol: el desarrollo molecular con un importante incremento del espectro y la potencia frente a hongos susceptibles de provocar micosis sistmicas. Incluso estructuralmente puede apreciarse esta evolucin paralela. Con todo, posaconazol constituye una alternativa a considerar en estos cuadros, donde la morbilidad y la mortalidad son importantes. En estas condiciones, cualquier avance siempre es valorable favorablemente.
DEGENERACIN MACULAR
El Pegaptanib (Macugen, Pzer) ha sido recientemente autorizado para el tratamiento de la degeneracin macular neovascular (exudativa) asociada a la edad (DMAE). El frmaco es un oligonucletido que se une selectivamente al Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) extravascular, implicado en la neovascularizacin ocular patolgica. Pegaptanib es capaz de reducir el tamao de la lesin total, as como el de la neovascularizacin coroidea y el del exudado. El pagaptanib es un oligonucletido modicado y pegilado. El oligonucletido es un aptmero formado por 28 bases nucleicas, cuyas fracciones glucdicas han sido parcialmente modicadas con el n de incrementar su resistencia frente a la degradacin siolgica por la accin de nucleasas. Los datos clnicos disponibles, procedentes de estudios controlados y doblemente enmascarados,
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El pegaptanib viene a inaugurar en Espaa una nueva clase de agentes teraputicos, conocidos como aptmeros. Estos medicamentos estn formados por pequeas cadenas de nucletidos (oligonucletidos), que incorporan determinadas modificaciones qumicas y que asemejan al ARN.
parecen corroborar un benecio clnico en este tipo de pacientes a lo largo de todo un ao, con diferencias estadsticamente signicativas con placebo en relacin al mantenimiento de la agudeza visual de los pacientes. El benecio teraputico obtenido, en trminos de frenar la degeneracin macular (70% frente a 55%) y con datos ms modestos en cuanto a detener esta degeneracin (33% frente a 24%), parece obtenerse con independencia del tipo de lesin, de su tamao y de la agudeza visual preexistente en el paciente. Es importante, adems, comprobar que la extensin a un segundo ao de tratamiento mantiene la ecacia del tratamiento, mientras que aquellos pacientes que descontinan el tratamiento experimentan un prdida signicativa de su agudeza visual. No se dispone de estudios directamente comparativos entre pagaptanib y la terapia fotodinmica con verteporna. Sin embargo, la comparacin en paralelo de estudios clnicos parece indicar niveles de respuesta similares. En este sentido, estudios clnicos controlados en pacientes tratados con verteporna con predominio de lesiones clsicas (frente a las ocultas), los resultados muestran2 porcentajes de xito del 67,3% para los tratados con verteporna, frente a un 39,3% con placebo. Esta diferencia tambin se mantiene durante un segunda ao de tratamiento, con porcentajes de xito en el 59% (verteporna) y 31% (placebo). En cualquier caso, es importante tener en cuenta que pegaptanib ha sido utilizado en pacientes anteriormente sometidos a terapia fotodinmica con verteporna, sin que se observasen diferencias signicativas en los resultados con los pacientes no tratados con anterioridad. La toxicidad del pegaptanib, al margen de las inevitables molestias que implica la administracin intravtrea, no parece ser sustancial y apenas un 3% de los pacientes experimentan efectos adversos catalogables como graves (endoftalmitis, hemorragias o desprendimiento retinianos). Hasta ahora, el tratamiento convencional de la degeneracin macular asociada a la edad ha consistido bsicamente en el empleo de terapias de carcter destructivo, tales como la fotocoagulacin con lser trmico y la terapia fotodinmica, consistente esta ltima en la utilizacin de frmacos fotorreactivos, como la verteporna (comercializada en Espaa en 2001, como Visudyne), que generan mediante el bombardeocon rayos lser de determinada longitud de onda radicales libres de xigeno, unas especies qumicas muy agresivas, capaces de destruir los microvasos de las membranas neovasculares. La incorporacin del pegatanib supone una nueva va teraputica, basada en la inhibicin del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) en el ojo, un elemento determinante en la formacin de una red subretiniana de neovascularizacin coroidea (membranas neovasculares) que se asocia frecuentemente con hemorragia intrarretiniana, edema subretiniano, desprendimiento del epitelio pigmentario e hiperpigmentacin, y que caracteriza a la degeneracin macular hmeda. Por otro lado, el pegaptanib viene a inaugurar en Espaa una nueva clase de agentes teraputicos, conocidos como aptmeros. Estos medicamentos estn formados por pequeas cadenas de nucletidos (oligonucletidos), que incorporan determinadas modicaciones qumicas y que asemejan al ARN. Estos aptmeros son capaces de ligarse de manera especca a determinados ligandos biolgicos, a los que generalmente bloquean, impidiendo o frenando determinadas actividades biolgicas patgenas. Adicionalmente, pegaptanib est siendo estudiado en otras aplicaciones, como el edema macular diabtico, en el que se estn obteniendo buenos resultados, lo cual podra ampliar el actual espectro de indicaciones teraputicas autorizadas. En denitiva, un nuevo tratamiento disponible para la degeneracin macular asociada a la edad de tipo neovascular, que produce benecios modestos y que desgraciadamente no suponen un cambio drstico en el pronstico de la enfermedad, aunque ciertamente ampla las opciones disponibles en esta indicacin como una terapia de carcter no destructivo, y permite la utilizacin en pacientes previamente tratados con terapia fotodinmica, algo realmente novedoso.
ENFERMEDAD DE POMPE
La alglucosidasa alfa (Myozyme, Genzyme) es una forma recombinante de la alfa-glucosidasa cida, -1,4-glucosidasa o maltasa cida, responsable la degradacin del glucgeno lisosomal, mediante la hidrlisis de los enlaces glucosdicos de tipo -1,4 y -1,6. La deciencia o el mal funcionamiento de este enzima estn asociados a la enfermedad de Pompe. Ha sido autorizada para la terapia de sustitucin enzimtica a largo plazo en pacientes con diagnstico conrmado de enfermedad de Pompe. La administracin de alglucosidasa alfa es capaz de restaurar la capacidad enzimtica de
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NUEVOS MEDICAMENTOS
La administracin de alglucosidasa alfa es capaz de restaurar la capacidad enzimtica de fraccionamiento del glucgeno lisosomal, facilitando la estabilizacin o la restauracin del msculo cardiaco y respiratorio.
fraccionamiento del glucgeno lisosomal, facilitando la estabilizacin o la restauracin del msculo cardiaco y respiratorio. Los datos clnicos disponibles son escasos, lo cual es perfectamente compatible con el hecho de que la enfermedad de Pompe es una enfermedad que encaja plenamente en la denicin de enfermedad rara. En este sentido, la frecuencia estimada de la enfermedad est entre 1/40.000 a 1/150.000 nacidos vivos. En cualquier caso, un estudio epidemiolgico de la historia natural de la enfermedad recientemente publicado sirve de referencia y contraste con los datos clnicos disponibles con el tratamiento. Sea como fuere, estos ltimos parecen conrmar claramente que el tratamiento en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil de menos de seis meses de edad aumentan de forma signicativa la supervivencia, incluso prescindiendo de ventilacin mecnica de soporte. Igualmente, se aprecian importantes benecios clnicos en trminos de cardiomiopata, crecimiento y funcin motora en este tipo de pacientes. Otro aspecto relevante es que no parecen existir diferencias signicativas en cuanto a la respuesta clnica a las dosis de 20 y 40 mg, lo cual ha llevado a recomendar la dosis inferior, apoyado por el hecho de que sta produce una menor incidencia de efectos adversos. Aunque los datos disponibles en pacientes con enfermedad de inicio tardo sugieren un cierto papel positivo del tratamiento con alglucosidasa alfa, es difcil interpretar tales datos debido a la falta de sistemtica de los casos registrados, con una notable variabilidad en la respuesta, as como a la ausencia de datos relativos a la calidad de vida de los pacientes. En cualquier caso, la notable heterogeneidad del curso de la enfermedad de Pompe de inicio tardo no permite extrapolar los resultados clnicos obtenidos con alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de inicio infantil. Los datos relativos a la toxicidad sugieren un perl relativamente benigno, aunque la deteccin de anticuerpos anti-alglucosidasa alfa en un paciente pone de relieve la necesidad de mantener un cuidadoso seguimiento del tratamiento. Con todo, la alglucosidasa alfa supone una importante aportacin farmacoteraputica en una condicin patolgica tan grave, aunque tan extremadamente infrecuente, como la enfermedad de Pompe. Esta metabolopata, en especial en su forma de inicio precoz, prcticamente condena a muerte a la mayor parte de los nios que la padecen o, en su defecto, a graves deterioros e insuciencias orgnicas que limitan extremadamente el desarrollo del nio. Es evidente que es necesario mucho ms conocimiento sobre los efectos a medio y largo plazo del tratamiento, pero, por el momento, es la mejor respuesta que puede obtenerse de la farmacologa, hasta que la terapia gnica pueda hacerse cargo de ella en trminos ecientes.
DIAGNSTICO POR IMAGEN RNM

El gadofosveset (Vasovist, Schering Espaa) es un agente potenciador de la imagen obtenida mediante tcnicas de resonancia nuclear magntica (RNM), empleado en angiografa para el diagnstico de vasculopatas, concretamente para la visualizacin de los vasos abdominales y de las extremidades en pacientes con vasculopatas conocidas o sospechadas. Gadofosveset se une forma reversible a la albmina plasmtica (80-90% con las dosis autorizadas en clnica), lo que incrementa la permanencia del agente en el torrente sanguneo, hasta su eliminacin renal, previa separacin de la albmina plasmtica. El tomo de gadolinio presente en la molcula de gadofosveset es de naturaleza paramagntica, es decir, alcanza un momento magntico relativamente grande al ser sometidos a un campo magntico. Esto afecta a la respuesta de los ncleos de hidrgeno de los tomos de agua prximos e incrementa la seal, mejorando aun ms la calidad de la informacin proporcionada por la RMN (resonancia magntica nuclear). El hecho de que gadofosveset se una a la albmina plasmtica determina que se potencia hasta ocho veces ms la relajacin en T1 que la producida por otros agentes que no se unen a la albmina. El acortamiento de los valores en T1 es sustancial hasta cuatro horas despus de la administracin intravenosa, permitiendo la obtencin de imgenes de RMN de alta resolucin de las estructuras vasculares hasta una hora despus de la administracin. Su ecacia como potenciador de la imagen diagnstica por resonancia nuclear magntica (RNM) ha sido claramente demostrada. En este sentido, gadofosveset mejora la capacidad diagnstica en trminos de exactitud (8,1-28,7%), sensibilidad (6,3-41,5%) y especicidad (8,4-29,3%) en comparacin con el empleo de RMN sin potenciacin con gadofosveset, en la deteccin de estenosis clnicamente signicativa en las arterias iliaca y renal, mientras que sobre las arterias del pie, el incremento de la exactitud descrito es del 7,0-17,7% y el de la especicidad del 8,0-35,0%.
La eficacia del gadofosveset como potenciador de la imagen diagnstica por resonancia nuclear magntica (RNM) ha sido claramente demostrada.
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Toxicolgicamente, mantiene el mismo perl que los otros potenciadores de imagen RNM con gadolinio, lo cual supone un nivel de tolerabilidad elevado. Gran parte de los efectos adversos observados son de carcter leve, de inicio rpido (pocos minutos tras la administracin), pero de corta duracin. Igualmente, como ha ocurrido con otros complejos de gadolinio, durante el tratamiento con gadofosveset se han registrado casos de prolongacin del intervalo QT del electrocardiograma, con dosis superiores a las autorizadas, aunque no se han descrito cuadros clnicos de arritmia asociados a este fenmeno. Aunque son ya relativamente numerosos los complejos de gadolinio disponibles en Espaa como potenciadores de la imagen en RNM, gadofosveset es el primero especcamente indicado para angiografa, lo cual supone una peculiaridad a tener en cuenta, sobretodo considerando que la angiografa mediante contraste iodado por rayos X es considerablemente ms molesta para el paciente (requiere cateterizacin) y est sujeta una incidencia no despreciable de efectos adversos (la cefalea es limitante en algunos pacientes). Ello, junto con la probada mejora en la capacidad diagnstica angiogrca en RNM, indica que se trata de un producto de cierto inters.
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Gadofosveset 1. 2.
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FARMACOVIGILANCIA
Coordinado por Luis Ganda Juan
Instituto Telo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)
Extracto de la raz de cimicifuga racemosa y lesiones hepticas

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios ha recibido informacin del Comit de Plantas Medicinales de la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) respecto de la posible asociacin del uso del extracto de la planta conocida como Cimicifugae racemosae rhizoma con lesiones hepticas agudas. El extracto de la raz Cimicifuga racemosa est comercializado en Espaa en diversos productos comerciales, que se utilizan para el tratamiento de sntomas ligados a la menopausia, tales como sofocos, sudoracin, trastornos del sueo y nerviosismo. Aunque se ha notificado una diversidad de casos de lesiones hepticas agudas de distinta gravedad en todo el mundo, solo en cuatro parece haber una secuencia temporal razonable con el producto y, an en estos, la relacin de causalidad no ha podido ser establecida con garantas. No obstante, debido a la gravedad potencial del problema y como medida de precaucin, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, en lnea con la nota publicada por la EMEA, recomienda seguir las siguientes instrucciones: Se debe interrogar a los pacientes sospechosos de tener una lesin heptica aguda, sin una clara etiologa, sobre el uso de plantas medicinales, bien en forma de productos farmacuticos o bien adquiridos en herbolarios u otros establecimientos, y concretamente del uso de productos que contengan Cimicifuga racemosa. Si se sospecha en algn caso la asociacin con los productos que contengan Cimicifuga racemosa, se debe notificar lo antes posible al centro de farmacovigilancia correspondiente de su Comunidad Autnoma.
Actualizacin sobre la evaluacin de riesgos de los AINE tradicionales y medidas reguladoras previstas
Recientemente se han conocido nuevos datos sobre los riesgos cardiovasculares de tipo aterotrombtico de los AINE tradicionales (AINE-t; no selectivos de la COX-2), administrados por va sistmica. En esta lnea, la EMEA ha comunicado, en su nota publicada el 26 de septiembre de 2006, los procedimientos y las actuaciones previstas con el n de garantizar un balance benecio-riesgo favorable para los AINE en su conjunto; y de determinados principios activos en relacin con los riesgos de tipo gastrointestinal.
Luis Ganda Juan Director cientco Instituto Telo Hernando Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: luis.gandia@uam.es
incorporando unos elementos mnimos comunes, con el n de asegurar que la informacin sobre estos riesgos sea consistente en toda la Unin Europea. El 24 de octubre de 2006, la EMEA ha hecho pblicas las conclusiones cientcas del CHMP1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios considera necesario informar a los profesionales sanitarios de las conclusiones cientcas sobre estos nuevos datos, que se aaden a las informaciones previas, reejadas en diferentes notas informativas de la AEMPS (Notas 2005/05 y 2005/12). La nueva informacin tiene su origen en las siguientes fuentes:
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El Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia del CHMP (Comit de Medicamentos de Uso Humano de la EMEA), tras las medidas adoptadas sobre los Coxibs, ha continuado examinando los riesgos de los AINE-t. Como primer resultado, ha recomendado la actualizacin de las Fichas Tcnicas sobre los riesgos gastrointestinales, cardiovasculares y cutneos graves,
FARMACOVIGILANCIA
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Meta-anlisis publicado2 de ensayos clnicos realizados que han comparado inhibidores selectivos de la COX-2 (Coxibs) con placebo o con AINE-t. Meta-anlisis publicados3,4 , de estudios epidemiolgicos observacionales, que han analizado el riesgo de problemas cardiovasculares graves en pacientes a los que se les han prescrito AINE, en comparacin con pacientes no tratados, en la prctica clnica real. Datos proporcionados a las autoridades reguladoras europeas por las compaas titulares de diferentes Coxibs, procedentes del anlisis de los resultados de ensayos clnicos recin finalizados, o bien de nuevos anlisis de ensayos clnicos ya conocidos: Con celecoxib comparado con placebo: APC Adenoma Prevention with Celecoxib5 , PreSAP -Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps6 (ver Nota Informativa 2004/15) Con rofecoxib comparado con placebo: estudio APPROVe7 (ver Nota Informativa 2004/10) Con etoricoxib comparado con diclofenaco: programa de ensayos clnicos MEDAL (nuevo estudio recientemente finalizado, prximo a publicarse)
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indicaciones (fundamentalmente dolor post-quirrgico), dosis, y duracin del tratamiento (siempre a corto plazo). En Espaa, la AEMPS, de acuerdo con las recomendaciones del CSMH, ha iniciado los trmites necesarios para garantizar que la utilizacin de ketorolaco se limita exclusivamente a las condiciones de uso autorizadas, as como la adecuacin de las Fichas Tcnicas y Prospectos correspondientes. La AEMPS informar prximamente con detalle a los profesionales sanitarios del contenido y alcance de las medidas. Piroxicam: El Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia ha concluido que piroxicam puede tener un perfil de reacciones adversas gastrointestinales y cutneas graves desfavorable en comparacin con los otros AINE-t. A requerimiento de la Comisin Europea, el CHMP ha iniciado una revisin formal del balance beneficio-riesgo global de este medicamento, cuyas conclusiones sern vinculantes para todos los Estados Miembros. Entre tanto se resuelve este procedimiento de arbitraje, la AEMPS, de acuerdo con las recomendaciones del CSMH, ha iniciado los trmites necesarios para adecuar las condiciones de autorizacin de piroxicam a los datos disponibles. La AEMPS informar prximamente con detalle del contenido y alcance de las medidas. Por otro lado, las conclusiones que se extraen para diferentes AINE, que la AEMPS considera que deben conocer los profesionales sanitarios, son las siguientes: Coxibs: los datos actualizados continan indicando un mayor riesgo aterotrombtico (principalmente de infarto de miocardio, e incluyendo ictus y problemas vasculares arteriales perifricos en algunos estudios) en comparacin con pacientes no tratados. Este riesgo puede suponer, para la mayora de los pacientes, unos 3 casos extra de episodios aterotrombticos por cada 1000 aos-paciente en tratamiento. Para la poblacin de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, aunque en trminos relativos el riesgo es similar (un riesgo relativo cercano a 2), en trminos absolutos el riesgo es mayor8. Diclofenaco: la administracin de dosis de 150 mg/da se ha asociado con un aumento del riesgo de episodios aterotrombticos equiparable al de algunos Coxibs y, en particular, de acuerdo con los resultados del programa de ensayos clnicos MEDAL, al de etoricoxib. Los datos definitivos de este estudio estn an pendientes de su publicacin.
MEDIDAS ESPECFICAS APLICABLES A DETERMINADOS AINE En el contexto de la evaluacin global de los AINE, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia ha realizado una evaluacin especfica de tres principios activos, ketoprofeno, ketorolaco y piroxicam. Como resultado de dicha evaluacin, ha decidido proponer a las autoridades competentes nacionales acciones especficas que permitan garantizar un balance beneficio-riesgo favorable, en relacin sobre todo a los riesgos de efectos adversos gastrointestinales graves. En Espaa, el Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH), de acuerdo con las referidas conclusiones, ha recomendado las correspondientes medidas de gestin de riesgos, para su aplicacin en nuestro mbito. Las conclusiones para cada uno de ellos son las siguientes: Ketoprofeno: El balance beneficio-riesgo se considera favorable siempre que no se supere una dosis mxima diaria de 200 mg. En Espaa, esto se traducir en un refuerzo de la informacin sobre los aspectos de seguridad gastrointestinal en la Ficha Tcnica y Prospecto, incluyendo la limitacin de la dosis mxima diaria. Ketorolaco: El balance beneficio-riesgo se considera favorable siempre que se cumplan estrictamente las condiciones de uso autorizadas, y en particular sus
Ibuprofeno: la administracin de dosis de 2400 mg /da (es la dosis mxima autorizada actualmente, y slo en procesos inflamatorios) puede asociarse con un aumento del riesgo de episodios aterotrombticos.
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FARMACOVIGILANCIA
Por otra parte, para dosis de 1200 mg/da (o inferiores), que son las dosis analgsicas generalmente prescritas y la dosis mxima para los medicamentos con ibuprofeno que no requieren prescripcin mdica, los estudios epidemiolgicos no han demostrado un incremento de riesgo3, 4. Naproxeno: los datos actuales sugieren que la administracin de 1.000 mg /da implica menor riesgo de episodios aterotrombticos en comparacin con los Coxibs. Sin embargo, de ello no puede deducirse un efecto protector. Debe tenerse en cuenta, por otra parte, que en estudios epidemiolgicos, naproxeno se ha asociado con un mayor riesgo gastrointestinal que diclofenaco e ibuprofeno9, 10, 11, 12. Otros AINE: Para el resto de AINE comercializados en Espaa los datos son muy limitados o inexistentes. Ello se debe a su menor utilizacin a nivel mundial y a que no han sido elegidos como grupo de comparacin en los ensayos clnicos realizados con los Coxibs. Por tanto, no puede excluirse en ningn caso un incremento de riesgo aterotrombtico. As pues, los datos ahora disponibles sugieren que los AINE-t, en diversa medida, podran asociarse a un incremento moderado del riesgo de problemas aterotrombticos (principalmente infarto de miocardio), en especial cuando se utilizan con dosis altas y de forma continuada. No debemos olvidar que: Los AINE son medicamentos con un valor relevante para el alivio sintomtico de los pacientes, y en particular de aquellos con procesos reumatolgicos inflamatorios crnicos. El balance global entre los beneficios teraputicos de los AINE y sus riesgos contina siendo positivo, siempre y cuando se utilicen en las condiciones de uso autorizadas. Los nuevos da-
tos sobre los riesgos de tipo aterotrombtico, no modifican esta conclusin general. Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces ms bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los sntomas de acuerdo con el objetivo teraputico establecido. La prescripcin de AINE debe seguir realizndose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la informacin proporcionada en las Fichas Tcnicas, y en funcin de los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente. La eleccin de un determinado AINE debe seguir tambin este principio. No se recomiendan cambios de un AINE por otro sin que el mdico prescriptor considere detalladamente estos elementos, as como las preferencias del paciente.
Los nuevos datos sobre la seguridad cardiovascular de los AINE, junto con los disponibles sobre otros riesgos, en particular los gastrointestinales, hacen necesaria la actualizacin y armonizacin de la informacin de estos productos. Con este fin, la AEMPS, con el apoyo de un grupo de expertos designados ad hoc por el Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, est recopilando y analizando toda la informacin necesaria para adaptar las condiciones de uso, reflejadas en las Fichas Tcnicas y Prospectos de cada uno de los medicamentos que contienen AINE-t por va sistmica autorizados en Espaa, a los datos y conclusiones cientficas actualmente disponibles. Ello, independientemente de medidas reguladoras ms estrictas que estn en marcha para los principios activos piroxicam y ketorolaco (ver Nota informativa 2006/07).
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FARMACOVIGILANCIA
Lisinopril y el sndrome de origen desconocido ocurrido en Panam

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha recibido informacin de la existencia de un brote de un sndrome desconocido, aparecido recientemente en Panam y que ha afectado, hasta el momento, a 31 personas mayores de 60 aos, hipertensos y diabticos, de las cuales han fallecido 18. En el anlisis de los factores comunes en los pacientes afectados se ha identicado la exposicin a varios medicamentos, entre ellos uno de fabricacin espaola. Por ello, la AEMPS, desea informar lo siguiente: 1 La AEMPS recibi la primera informacin el viernes 6 de octubre, desde la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) procedente de la Administracin de los Alimentos y los Medicamentos de los Estados Unidos de Amrica (FDA). Esta ltima est llevando a cabo diversas investigaciones para descartar posibles causas de enfermedades de origen infeccioso o txico. En este sentido, se estn investigando diversas sustancias a las que estaban expuestos los pacientes, como los medicamentos con los que estaban siendo tratados. Entre estos medicamentos se encuentra el producto Lisinopril Normon, medicamento fabricado en Espaa por Laboratorios Normon SA. De los 31 afectados, aproximadamente un tercio, segn las primeras informaciones, estaba en tratamiento con dicho medicamento. La proporcin relativamente elevada de pacientes tratados con este frmaco est en relacin con sus enfermedades de base y con la adquisicin especfica del producto por las autoridades panameas para su distribucin en los hospitales. 2 Para garantizar la calidad del producto, la AEMPS requiri del laboratorio la informacin relativa a los lotes distribuidos en Panam y los canales de distribucin de los mismos. Tambin se solicit que realizaran la investigacin pertinente respecto a la fabricacin y control de los lotes enviados a Panam. Tras el re-anlisis de esos lotes, el laboratorio Normon SA, ha informado de la conformidad de los resultados, enviando oportunamente, tanto a esta AEMPS como a la FDA, a la EMEA y al Ministerio de Sanidad de Panam, la documentacin analtica de dichos resultados. La inspeccin realizada por la AEMPS a las instalaciones del Laboratorio no ha revelado deficiencias en el proceso de fabricacin del producto. 3 La AEMPS est recabando informacin de Farmacovigilancia y de Epidemiologa para descartar la aparicin de ese sndrome en nuestro pas. Hasta el momento, no se han notificado en Espaa casos similares a los descritos en Panam. A juicio de los expertos de la AEMPS, los datos actualmente disponibles no indican que el producto Lisinopril Normon fabricado en Espaa sea el origen de dicho sndrome. 4 La AEMPS, sigue en contacto permanente con las autoridades de Panam, as como con las de la EMEA y FDA. Sobre la base de la informacin actualmente disponible, se considera que no procede adoptar ninguna medida cautelar con respecto a este medicamento. 5 Lisinopril es un medicamento eficaz y seguro en las condiciones de uso autorizadas y la AEMPS considera que lo ocurrido en Panam no justifica que se realicen cambios en el tratamiento de los pacientes tratados con lisinopril. Jarabe con dietilenglicol como probable agente causal En relacin con la probable causa de este sndrome aparecido en Panam, recientemente el Ministerio de Salud de la Repblica de Panam ha hecho pblica una informacin, disponible en su pgina web (www. minsa.gob.pa) en la que arma haber detectado el producto dietilenglicol en jarabes expectorantes que estaban tomando pacientes afectados. Dicho jarabe fue elaborado por el laboratorio de produccin de la Caja del Seguro Social, en Panam, distribuyndose por lo tanto de forma local. Dietilenglicol es un compuesto altamente txico a nivel renal y heptico, con actividad depresora del sistema nervioso central. El perl txico de dietilenglicol es compatible con los sntomas y signos asociados al sndrome de insuciencia renal aguda inespecca descrito en estos pacientes. Histricamente se han descrito numerosos casos de contaminacin por dietilenglicol de diferentes medicamentos, provocando agrupaciones de casos de caractersticas anlogas a la ocurrida ahora en Panam (Sudfrica en 1969, Nigeria en 1990, Bangladesh en 1995, Haiti en 1996, India en 1998). Todos estos datos sealan al dietilenglicol contenido en el jarabe expectorante como la causa ms probable del sndrome ocurrido en Panam. Por otro lado, en los ensayos analticos llevados a cabo para el producto Lisinopril Normon por la AEMPS, se han obtenido resultados que se encuentran dentro de los rangos normales especicados, en concordancia con los resultados obtenidos por el laboratorio fabricante del producto (Laboratorios Normon S.A.). En conclusin, los nuevos datos sobre el probable agente causal desvinculan a Lisinopril Normon de la aparicin del citado sndrome.
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- 272 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
CASOS FARMACOTERPICOS
Coordinado por Jos A. Gonzlez Correa
Universidad de Mlaga
Reaccin adversa a contraste yodado: parada respiratoria por edema larngeo tras coronariografa
Sabater Snchez R., Arboleda Snchez JA., Fernndez Jurado Y., Sanz Vzquez O., Iigo Garca L., Prieto de Paula JF.
Desde su introduccin en el diagnstico radiolgico, el uso de los contrastes yodados se ha relacionado con la aparicin de reacciones adversas a los mismos, que suelen ser ms frecuentes cuando la sustancia es administrada por va intravenosa. DESCRIPCIN DEL CASO
Paciente varn de 58 aos, ex-fumador desde hace dos meses, con antecedentes mdicos de diabetes mellitus tipo II (no insulino-dependiente), cardiopata isqumica tipo angor de esfuerzo estable en clasificacin funcional I-II/IV de la NYHA, con funcin ventricular conservada y recientemente diagnosticada. No presenta alergias previas conocidas. En tratamiento con cido acetilsaliclico 100 mg/da, clopidogrel 75 mg/da, atenolol 25 mg c/12 horas, simvastatina 40 mg /da y glicacida 80 mg/dos veces al da. Enfermedad actual: Con los antecedentes cardiovasculares previos descritos, se cita al paciente para la realizacin de un cateterismo cardaco programado, objetivndose estenosis signicativa, larga y calcicada de la arteria coronaria descendente anterior (DA) a nivel medio-proximal con resto de las arterias coronarias sin lesiones signicativas. El proceso transcurre sin complicaciones y se informa al paciente y sus familiares de la necesidad de realizar una revascularizacin percutnea de la zona afectada, aceptando dicho procedimiento para el cual es citado una semana despus en el servicio de Cardiologa. Se realiza una intervencin coronaria percutnea mediante predilatacin con baln de la DA media y proximal mediante 3 implantes de Stent recubierto (Cypher 2.5/25, 2.75/18, 2.75/13) con xito angiogrco. Al nalizar la angioplastia, el paciente comienza a presentar de forma sbita: disnea, taquipnea, afona, estridor larngeo, y de forma progresiva pero rpida, signos de trabajo respiratorio e insuciencia respiratoria severa que abocan en parada respiratoria. El paciente no se queja en ningn momento de dolor torcico. A la exploracin el paciente est estuporoso, con cifras de tensin arterial (TA) altas (180 mmHg de sistlica y 110 mmHg de diastlica), taquicrdico (120 latidos por minuto), y tiene cifras bajas de saturacin de oxgeno. No se objetivan en la monitorizacin arritmias cardiacas. Se inicia ventilacin con bolsa resucitadora y previa administracin de 15 mg intravenosos (iv) de midazolan y 75 mg iv de succinilcolina, se procede a su intubacin orotraqueal (IOT) y conexin posterior a ventilacin mecnica (VM) con aporte de oxgeno al 100%. Al mismo tiempo se le administran corticoides (80 mg iv de metilprenidsolona) y antihistamnicos (5 mg iv de dexclorfeniramina). Tras aplicar las medidas anteriores, el paciente optimiza la saturacin de O2, consiguiendo cifras por encima del 94%, y normaliza las cifras de tensin arterial y frecuencia cardiaca. Una vez estabilizado el paciente ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Exploracin fsica a su ingreso en la UCI: El paciente se encontraba bajo los efectos de la sedorrelajacin, bien perfundido. Sus cifras de TA eran de 110/60 mmHg. Estaba afebril y en ritmo sinusal a 80 latidos por minuto (lpm). Intubado y conectado a ventilacin mecnica con cifras de saturacin de O2 de 100% con FiO2 40%. Las pupilas eran isocricas miticas y reactivas. Su auscultacin cardiaca mostraba tonos rtmicos sin soplos ni roces. Y a la auscultacin respiratoria el murmullo vesicular estaba conservado, simtrico sin sibilancias, ni crepitantes. El abdomen era blando, depresible, globuloso y con ruidos intestinales conservados. Los pulsos perifricos estaban presentes y eran simtricos. Las extremidades inferiores no presentaban edemas ni signos de trombosis venosa profunda.
DICIEMBRE
Sabater Snchez R., Arboleda Snchez JA., Fernndez Jurado Y., Prieto de Paula JF. rea de Cuidados Crticos y Urgencias. Hospital Costa del Sol de Marbella. Sanz Vzquez O., Iigo Garca L. Unidad de Cardiologa. Hospital Costa del Sol de Marbella.
Jos A. Gonzlez Correa Dpto. de Farmacologa Facultad de Medicina Universidad de Mlaga. c.e.: correa@uma.es
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Pruebas complementarias: La bioqumica realizada a su ingreso en UCI mostraba slo elevada las cifras de glucosa en sangre (211 mg/dl), el resto de parmetros medidos estaban en valores normales, incluidos las transaminasas y marcadores de dao miocrdico. El nmero total de leucocitos, su frmula y recuento, as como las plaquetas y la coagulacin tambin estaban en rango normal. Presentaba una anemia moderada (hemoglobina 11.6 g/dl, hematocrito 34.2%). Se le realiz un perl tiroideo que result normal. En el Electrocardiograma mostraba ritmo sinusal a 85 lpm, sin alteraciones de la repolarizacin. La radiografa de trax porttil (anteroposterior) mostraba signos de aumento de la presin venosa pulmonar (edema intersticial perihiliar, redistribucin vascular y aumento vascular hiliar). Evolucin en la UCI: Presenta buena evolucin durante su estancia posibilitando su extubacin a las 24 horas sin problemas. Al alta (24 horas despus) se encuentra estable manteniendo cifras de saturacin de oxgeno de 98% con gafas nasales a 2 litros/minuto. Presenta como nico sntoma una ligera disfona, pero sin signos de disnea ni de insuciencia respiratoria. En todo momento permaneci hemodinmicamente estable, en ritmo sinusal mantenido y afebril. No elev las cifras de creatinfosofokinasa (fraccin MB) durante las siguientes horas ni modic el electrocardiograma. Evolucin en la planta de Cardiologa: Durante su estancia se mantuvo asintomtico y estable. Se comprob la ausencia de complicaciones en zona de puncin femoral y una nueva radiografa de trax (postero-anterior y lateral) no mostr signos patolgicos. El paciente es dado de alta cuatro das despus de la intervencin.
los mismos, que suelen ser ms frecuentes cuando la sustancia es administrada por va intravenosa. Las reacciones adversas pueden clasicarse en: leves (nuseas, enrojecimiento cutneo y sensacin de calor generalizado), son las ms frecuentes, con una incidencia del 99%, moderadas (urticaria, prurito, rinitis, vmitos, diarreas y broncoespasmo leve) con una incidencia de aproximadamente un 1%, y graves (hipotensin, edema agudo de pulmn, angioedema, edema de laringe, broncoespasmo, insuciencia renal aguda, arrtmias cardacas e incluso shock), con una incidencia muy baja (0.04%). Los casos de muertes son realmente escasos y casi siempre se presentan como una complicacin en un paciente con una enfermedad terminal o en ancianos, con lo que podemos concluir que la muerte en individuos jvenes y sanos por shock analctico tras la exposicin a un contraste yodado es excepcional1. Si comparamos la prevalencia de reacciones adversas entre contrastes inicos y no inicos que encontramos en diversos estudios (el mayor de los realizados hasta ahora fue el de Katayama, donde inclua 333.047 pacientes)1, podemos observar que la frecuencia en el caso de los no inicos se encuentra situada entre el 0.7-3.1%, siendo las graves entre 0.02%-0.04%, mientras que en el caso de los contrastes inicos estas cifras se elevan a 3.8%-12.7% y las graves a 0.1%-0.4%, siendo la diferencia en la mortalidad encontrada en los dos tipos no signicativa2. La etiopatogenia de las reacciones adversas producidas por los contrastes yodados se cree que es multifactorial, y nos resulta difcil precisar si la reaccin es atribuible al contraste o si est en relacin con la enfermedad de base del paciente3,4. Incluso si aceptamos que en su mayora son debidas a la sustancia utilizada, a veces es difcil establecer si el responsable es el yodo, la viscosidad o su osmolaridad5, aunque el factor ms claramente identicado hasta el momento parece ser ste ltimo, por lo que se est intentando obtener medios cuya osmolaridad sea similar o la ms baja posible con respecto al plasma. Existen dos tipos bsicos de reacciones adversas segn el mecanismo de produccin: las llamadas reacciones alrgicas o analcticas que se producen como consecuencia de la exposicin a un antgeno que estimula la produccin de inmunoglobulina tipo E (IgE), las cuales se jan sobre la supercie de los mastocitos tisulares y los baslos circulantes que quedan sensibilizados. Cuando se repite una nueva exposicin al antgeno, ste se une a las IgE y los activa, inicindose una cadena de eventos que conducen a la liberacin de mediadores tales como histamina, prostaglandinas, factor activador plaquetario, cascada de la coagulaciACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
DISCUSIN:
Las sustancias de contrastes radiogrcas utilizadas en Cardiologa se clasican en: inicas de osmolaridad muy alta, no inicas de osmolaridad no muy alta, inicas de osmolaridad no muy alta e isosmolares. El elemento fundamental utilizado en ellas es el yodo, que debido a su elevado nmero atmico, absorbe las radiaciones proporcionndonos las imgenes que obtenemos. Desde su introduccin en el diagnstico radiolgico, el uso de los contrates yodados se ha relacionado con la aparicin de reacciones adversas a
n, etc., que alteran la permeabilidad capilar con produccin de edema intersticial y pulmonar, vasodilatacin generalizada desencadenando hipotensin, vasoconstriccin coronaria que provoca isquemia miocrdica, contraccin de la musculatura lisa intestinal y pulmonar, pudiendo causar dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo y activacin de la cascada de la coagulacin desencadenando una coagulacin intravascular diseminada. Algunas sustancias como los contrastes yodados, pueden causar shock analctico sin que haya existido previamente sensibilizacin, esto es debido a la capacidad que poseen para activar directamente los receptores de supercie de los mastocitos y baslos6. El segundo tipo de mecanismo de produccin consiste en la mediacin de quimiotxicos; son las reacciones que se relacionan con los efectos directos de los contrastes yodados sobre los tejidos y aparecen con ms frecuencia en aquellos pacientes que presentan enfermedades asociadas tales como diabetes mellitus, hipertensin arterial, enfermedades del colgeno, etc., que puedan predisponer a padecer insuciencia renal o patologa cardaca7. La deshidratacin es la condicin clnica que predispone a dao renal. Por eso se recomienda siempre que los pacientes estn bien hidratados, como conducta bsica preventiva. Como prolaxis de las reacciones descritas podramos administrar como premedicacin, en el caso de las reacciones inmediatas, prednisona o metilprednisolona a dosis de 30 o 32 mg respectivamente, va oral 12 horas y 2 horas antes de la exposicin y para las reacciones no inmediatas metilprednisolona 400mg intramuscular y ciclosporina 100 mg cada 12 horas una semana antes y dos postexposicin. Pero en pacientes que previamente han desarrollado una reaccin severa, la premedicacin parece reducir los sntomas pero no evitara la aparicin de nuevas reacciones2. Una vez establecidas las caractersticas de las reacciones adversas que podran presentarse tras la utilizacin de un medio de contraste, pasaremos a comentar nuestro caso.
El paciente cuyo caso presentamos es relativamente joven, sin antecedentes de alergia a ninguna sustancia, y sin factores de riesgo aadidos como atopia, creatinina srica mayor de 2.0 mg/dl, tratamiento con interleucina 2, enfermedades autoinmunes, mastocitosis o infecciones vricas en el momento del estudio. S presentaba, sin embargo, otros factores potencialmente de riesgo como tener diabetes mellitus y enfermedad cardaca. La semana previa al acontecimiento se le realiz un cateterismo que transcurri sin incidencias reseables, y se le cit para la realizacin de una prueba con las mismas caractersticas que la anterior una semana despus. Fue entonces cuando el paciente present la reaccin descrita como edema de laringe. Estudiada la Historia Clnica del paciente y descartando otras posibles etiologas, nos planteamos la posibilidad de que en este paciente el contraste se hubiera comportado como antgeno desencadenante, en una segunda exposicin, de una reaccin anafilctica. El hecho de que se presentara de una forma sbita tras la utilizacin del contraste intravenoso y la rapidez con la que pudimos revertir la reaccin con el tratamiento administrado estn a favor de esta consideracin. La clnica que present el sujeto podra ser clasificada dentro de las potencialmente mortales.
CONCLUSIONES:
A modo de conclusin podramos decir que todo esto nos lleva a plantearnos la necesidad de explicar a los pacientes la incapacidad que tenemos para predecir este tipo de reacciones con contrastes incluso cuando previamente ya se han utilizado con anterioridad, como ocurri en este caso. Es decir, la previa exposicin a una sustancia que no desarrolla reaccin alrgica en ese momento no excluye la presentacin de la misma en una segunda o sucesivas exposiciones. De hecho, al no existir una prueba especfica para predecirlas, algunos autores recomiendan de forma emprica la administracin de una pequea cantidad del contraste antes de la realizacin de la prueba8.
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ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS Desarrollo de vacunas para la gripe aviar H5N1

Lin J, Zhang J, Dong X, y col.
Safety and immunogenicity of an inactivated adjuvanted whole-virion inuenza A (H5N1) vaccine: a phase I randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 991-7.
Aunque hasta el 16 de octubre de 2006 solamente se han declarado 256 casos de infeccin por virus de la gripe aviar H5N1 en humanos, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha generado una alerta por el riesgo de que se produzca una pandemia por este virus altamente patgeno, que ha causado la muerte del 59% de los infectados (151 pacientes) 1. En todos los pases se estn preparando planes de actuacin para reducir los riesgos de la posible pandemia, pero el desarrollo de una vacuna eficaz y segura sera la medida ms til para disminuir la morbimortalidad, particularmente si se tiene en cuenta las limitaciones de los antivirales. A priori, podramos pensar que la produccin de una vacuna contra la gripe aviar no debera ser demasiado difcil porque disponemos de amplia experiencia en la fabricacin de vacunas frente a la gripe habitual, pero el principal problema reside en la produccin de suficiente vacuna para toda la poblacin. La capacidad mundial de fabricacin de vacuna de la gripe estacional es de unos 300 millones de dosis cada 6 meses. Aunque todos estos laboratorios se dedicasen a fabricar vacuna frente al virus H5N1, la cantidad sera totalmente insuficiente para toda la poblacin mundial. Simplemente consideremos que solo China tiene ms de 1.200 millones de habitantes y el continente europeo ms de 700. Adems, la pandemia se distribuira muy rpido y se ha calculado que en 3 meses desde que se declare el primer caso en Europa puede estar extendida por todo el continente. Adems, debemos tener en cuenta que la falta de memoria inmunolgica frente al virus H5N1 por carecer de contacto previo, obliga a la administracin de dos dosis a cada persona para conseguir una respuesta inmune adecuada, a diferencia de lo que ocurre con la gripe habitual.
Francisco Abad Santos y Jess Novalbos Reina Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario de La Princesa C/Diego de Len, 62 9 pl 28006 - Madrid c.e.: fabad.hlpr@salud.madrid.org
gentica se elimina la secuencia de aminocidos de la hemaglutinina que es responsable de la virulencia y se combina con virus de la gripe epidmica (H1N1) que crecen bien en los huevos. El producto obtenido se inactiva y habitualmente se fragmenta en subunidades que contienen la hemaglutinina purificada. Por estos motivos, la investigacin va encaminada a conseguir vacunas que induzcan mejores respuestas de anticuerpos con la mnima dosis de antgeno. Hay unas 8 compaas farmacuticas en todo el mundo que estn dedicando grandes esfuerzos en este campo y, en lo que va de ao, ya se han publicado 3 estudios de fase III de bsqueda de dosis con diferentes tipos de vacunas en revistas de alto impacto como New England Journal of Medicine y The Lancet2-4 . El primer estudio publicado en marzo de 2006 se realiz con una vacuna de virus fraccionados producida en Estados Unidos y fue un poco desalentador porque se requeran dos dosis de 90 mcg de antgeno de hemaglutinina para conseguir una respuesta de anticuerpos aceptable2 . El siguiente estudio publicado en mayo de 2006 evalu una vacuna fraccionada con hidrxido de aluminio como adyuvante y se consigui un respuesta mejor a la del estudio previo con una dosis tres veces inferior (30 mcg) 3, pero todava superior a la utilizada en las vacunas de la gripe estacional (15 mcg). En el estudio que se publica ahora (septiembre de 2006) 4 , la estrategia se modifica ligeramente porque se utiliza una vacuna de virus completo, que se sabe suele producir mayor inmunogenicidad que los virus fraccionados, aunque en algunos estudios se haba asociado a una alta incidencia de efectos adversos. Adems, se trata de una vacuna con hidrxido de aluminio como adyuvante. Con un diseo doble-ciego y controlado con placebo, se incluyeron 120 sujetos sanos de 18 a 60 aos para evaluar 4 dosis diferentes: 1.25, 2.5, 5 y 10 mcg. Cada sujeto recibi dos dosis por va intramuscular en deltoides con una separacin de 28 das. Para evitar problemas de seguridad, la inclusin de pacientes fue de forma
Otra dificultad para el desarrollo de vacunas contra el virus H5N1 es que estos virus son letales para los huevos embrionados, en los que los virus de la gripe crecen para la produccin de vacunas. Para engendrar cepas de referencia para la produccin de vacunas, mediante ingeniera
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ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS
escalonada: en un primer paso se aleatorizaron 30 sujetos a recibir la dosis de 1.25 mcg o placebo en una proporcin 4:1 (24 a vacuna y 6 a placebo) y despus de comprobar que no existan problemas de seguridad se pasaba a la dosis de 2.5 mcg, y as sucesivamente hasta la dosis ms alta. Finalmente completaron el estudio 24 sujetos con placebo, 23 con la dosis de 1.25 mcg, 24 con 2.5 mcg, 24 con 5 mcg y 23 con 10 mcg. En cuanto a la seguridad, la vacuna de este estudio fue bien tolerada. No apareci ningn efecto adverso grave y la mayora de las reacciones locales o sistmicas fueron leves y transitorias. El 34.7% de los sujetos vacunados presentaron dolor local que fue leve, 8% hichazn local y 7% prurito local, 12% mialgia, 12% cefalea, 9% cansancio, 6% nuseas, y solo 3% fiebre (>37.5C). Los sntomas son similares a los descritos en los otros estudios, aunque con las vacunas fraccionadas el dolor local y la cefalea llegaban hasta el 60% de los sujetos con algunas dosis2-3. En otros estudios con vacunas de virus completos se haba encontrado una mayor incidencia de efectos adversos, por lo que sorprende que en este estudio la incidencia sea ms baja. Estas diferencias pue-
den ser explicadas por diferente metodologa en la recogida de acontecimientos adversos. En los 3 estudios publicados la incidencia de reacciones adversas fue menor despus de la segunda dosis que despus de la primera. Posiblemente se pueda explicar porque casi todos los acontecimientos adversos son subjetivos y en la segunda dosis los pacientes tiene menos miedo a la vacunacin. La respuesta inmunognica se midi mediante el test de inhibicin de hemaglutinina y el test de neutralizacin de virus en muestras de suero obtenidas los das 0, 14, 28, 42 y 56 despus de la vacunacin. Todas las dosis indujeron respuestas de anticuerpos despus de la primera dosis, pero las respuestas fueron mucho ms altas despus de las dos dosis, llegando a 78% de seroproteccin con la dosis de 10 mcg, pero solo 33% con la dosis de 5 mcg. En la tabla 1 se pueden comparar estos resultados con los de los otros estudios publicados y con un estudio que ha realizado recientemente GlaxoSmithKline, aunque todava no est publicado5. Si nos fijamos en los criterios de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para las vacunas de la gripe (tabla 1), solo la vacuna utili-
Tabla 1| Resultados de respuesta de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinina en los diferentes ensayos clnicos realizados con vacunas de la gripe aviar (H5N1) Laboratorio y pas (Referencia) Estndar de CHMP Sano Pasteur NIAID USA
2
Caractersticas de la vacuna
Dosis
Seroproteccin (a) >70%
Seroconversin (b) >40% 57% 41%
Factor de seroconversin (c) >2.5
Virus fraccionado sin adyuvante 2 dosis: 0-28 das Virus fraccionado +/- aluminio 2 dosis: 0-21 das Virus completo + aluminio 2 dosis: 0-28 das Virus fraccionado + AS03 2 dosis: 0-21 das
451
90 mcg 45 mcg
58% <50%
Sano Pasteur Francia3 Sinovac Biotech China4 GlaxoSmithKline Blgica5
300
30 mcg 30 mcg Al
52% 67%
53% 66%
2.0 3.4
120
5 mcg 10 mcg
33% 78%
33% 78%
4.9 11.5
400
3.75 mcg
>80%
N = n de sujetos; CHMP = Comit de evaluacin de medicamentos humanos de la Agencia Europea EMEA NIAID = National Institute of Allergy and Infectious Diseases (a) seroproteccin = proporcin de sujetos que consiguen un ttulo de anticuerpos antihemaglutinina >40 (b) seroconversin = proporcin de sujetos en los que se produce seroconversin o incremento signicativo del ttulo de anticuerpos antihemaglutinina (al menos aumento de 4 veces el ttulo de anticuerpos) (c) factor de seroproteccin = ratio entre el ttulo de anticuerpos postvacunacin con respecto al de prevacunacin
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ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS
zada en el ltimo ensayo clnico publicado cumple los tres criterios y podra ser aceptada para su comercializacin, aunque el nmero de sujetos es bastante bajo y posiblemente se necesitara algn estudio ms para evaluar su eficacia y seguridad. Los resultados de la vacuna de GlaxoSmithKline, que incluye como adyuvante AS03, son especialmente alentadores porque la dosis que consigue una respuesta adecuada es 4 veces inferior a la de la vacuna de gripe estacional (3.75 mcg). Esta vacuna est siendo evaluada en un ensayo clnico que se est realizando en Europa con ms de 5000 sujetos, en el que Espaa est desempeando un papel relevante porque ha incluido ms de 1600. Esperamos que para primeros del ao 2007 se disponga de los primeros resultados y que la vacuna pueda estar comercializada para finales de ese ao. Otro adyuvante que podra ser til es MF59 (una mezcla de escualeno, trioleato de sorbitan y polisorbato 80) que lo contienen algunas vacunas comercializadas y que se ha probado con xito en otras vacunas como H5N3. Los autores plantean que la produccin de vacunas de virus completos debera ser mejor porque en el fraccionamiento se pierde un 20-30% del antgeno vacunal. No obstante, esto depende del mtodo de fabricacin y puede no ser igual en otros laboratorios. Al igual que los estudios previos, se conrma que una sola dosis de la vacuna no es suciente para alcanzar niveles protectores de anticuerpos, porque se trata de sujetos que no han estado expuestos previamente. No obstante, si son vacunados con esta vacuna prepandmica, es posible que cuando llegue la pandemia y se fabrique la vacuna especca con el virus patognico sea su-
ciente con una dosis en los sujetos previamente vacunados. Una estrategia de preparacin para la pandemia puede ser el empleo de una vacuna prepandmica con capacidad frente a heterovariantes para capacitar inmunitariamente a las personas que habrn de enfrentarse en primera lnea a la gestin de una posible pandemia. Otra estrategia podra ser la de vacunar a esta poblacin clave (o a toda la poblacin dependiendo de la poltica sanitaria) con dos dosis de la vacuna prepandmica y en caso de pandemia recibir una dosis de recuerdo (booster) de la vacuna con la cepa pandmica para completar la inmunizacin con una cepa idntica a la circulante y en el menor tiempo posible. Para esto es necesario comprobar que la vacuna prepandmica mantiene inmunidad a largo plazo, y sorprende que, en el estudio de la vacuna de virus completo que acaba de publicarse, la cantidad de anticuerpos es menor a los 56 das que a los 42. Por este motivo, en el estudio de GlaxoSmithKline que se est realizando en nuestro pas se sigue a los pacientes hasta 6 meses para comprobar la duracin de la respuesta inmunitaria, pero ser necesario evaluar la ecacia de una dosis de recuerdo. Otra posibilidad es tener almacenadas vacunas prepandmicas para un mnimo de 20% de la poblacin, para poder utilizarlas de forma inmediata en caso de que se declare la pandemia, aunque su ecacia pueda ser menor que la de una vacuna que coincidiera exactamente con la cepa pandmica. El principal inconveniente de esta estrategia es que las vacunas almacenadas caducan al ao o a los dos aos, con lo que habra que reponerlas peridicamente.
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HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
El Profesor Jos Mara Bayo Bayo

Jos Nicols Boada Jurez
Me complace rescatar mediante estas lneas la memoria del Profesor Jos Mara Bayo Bayo, Catedrtico de Farmacologa, primero en Santiago de Compostela (1949-1955) y posteriormente de Salamanca (1955-1980), donde falleci prematuramente debido a un ensema pulmonar.
Conoc a Don Jos Mara en su etapa salmantina, a partir de 1962, como alumno suyo de Farmacologa. Algunos aos despus tuve la oportunidad de disfrutar de su magisterio directo al convertirme en Profesor Adjunto Interino de su Ctedra (1968-1970) y realizar mi tesis doctoral con l. A partir de entonces nos tuvimos un cordial y mutuo afecto, que continu hasta su fallecimiento. Don Jos Mara comenz brillantemente su magisterio farmacolgico en Santiago, y lo mantuvo durante su estancia salmantina. Sin embargo a mediados de los 70, la trpida insuficiencia respiratoria, producida por un enfisema mal cuidado, agravado por su pertinaz hbito tabquico, empez a limitar su vitalidad, a lo que se uni el imposible sueo de trasladarse a Madrid para vivir con su mujer e hijas. Estos dos factores hicieron mella en l, aislndole paulatinamente del entorno universitario, y limitando poco a poco su actividad acadmica. En tal sentido, el Prof Bayo, dotado de una fina inteligencia y de slidos conocimientos tcnicos y tericos, dej mucho por hacer. Jos Mara Bayo Bayo, naci en Zaragoza en 1916. En 1931, con poco ms de quince aos, inici los estudios de Medicina en la Facultad de aquella ciudad, como alumno libre (pues no tena la edad reglamentaria). Tuvo como compaero de mesa de Anatoma a Don Perfecto Garca de Jaln, con quien compartira estudios y una imperecedera y leal amistad. En quinto curso de carrera, la guerra civil supuso un violento hachazo al curso de sus estudios, los cuales pudo acabar inmediatamente tras la contienda, en 1940. Prontamente inicia el Doctorado con el Prof Benigno Lorenzo Velzquez, a la sazn en Zaragoza. Pero Velzquez se traslada a Madrid en 1941, acompandole Jaln, que convence a su amigo Jos Mara a venirse tambin a la capital de Espaa, donde poco despus lee su tesis doctoral titulada Antagonismo farmacolgico por va suboccipital e intravenosa de los hipnticos barbitricos y estimulantes centrales de la respiracin (1942). La colaboracin entre Jaln y Bayo era ya estrecha en Zaragoza y va a seguir sindolo ahora en Madrid. Ambos tenan que complementar sus sueldos trabajando en la incipiente industria farmacutica madrilea, lo que no les quitaba tiempo para investigar. As, en la primera mitad de los 40 aparecen las primeras publicaciones del grupo. Como puede imaginarse, los temas son variados, muy al uso de la poca, todos ellos publicados en balbucientes revistas farmacolgicas nacionales. De esta temprana etapa de colaboracin con Jaln surge el trabajo por el que fueron reconocidos mundialmente en los laboratorios farmacolgicos: el Ringer hipoclcico o solucin de Jaln, lquido nutricio para las preparaciones aisladas de tero de cobaya. La necesidad de detener la motilidad uterina para valorar adecuadamente el contenido en pituitrina de los extractos de hipfisis que reciban en los Laboratorios Llorente, les hizo ensayar un buen nmero de soluciones inicas, encontrando que la deficitaria en calcio era la ms apropiada. Poco despus, Bayo marcha al Instituto de Farmacologa de Zurich, donde aprende, junto a Gautier, tcnicas de amplificacin de seales mecnicas para el registro grfico de contracciones intestinales. Ello le permiti presentar resultados novedosos en sus oposiciones a Ctedra, acabadas el 4 de diciembre de 1948. En ellas gana la plaza de Santiago, a la que se incorpora en 1949, en tanto que Jaln, con el nmero uno, elige Cdiz. Prontamente organiza la Ctedra compostelana, colaborando adems de manera activa con los Laboratorios Zeltia, fundados en 1939. De esta etapa destacan los trabajos llevados a cabo con Pea en farmacologa ocular con colinrgicos indirectos y con la adenocarpina. Posiblemente, el deseo del Prof Villarino, a la sazn en Salamanca, de volver a su tierra gallega, le lleva a solicitar de Bayo la permuta de su plaza con la de Santiago, permuta que el Ministerio concede, y hace que Don Jos Mara pase a la ciudad castellana con lo que consigue estar
Jos Nicols Boada Jurez Catedrtico de Farmacologa Facultad de Medicina. Universidad de la Laguna Campus de Ofra 38071-La Laguna c.e.: jboada@ull.es
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ms cerca de su domicilio familiar, establecido en Madrid. Una vez en Salamanca, Don Jos Mara inicia el desarrollo de su Instituto Farmacolgico, como a l le gustaba llamarlo. Para ello cuenta con la colaboracin de Barja, que le haba acompaado de Santiago, y con Pedraz, adjunto de su ctedra durante largos aos. Desde una perspectiva actual es difcil estructurar la labor desarrollada por Bayo en Salamanca. Hubo un primer momento, tras su llegada de Santiago, en que le fue necesaria una adaptacin a la nueva situacin as como una cierta continuidad con los trabajos que haba iniciado all. En esos aos, por ello, sigue publicando con sus colaboradores gallegos: De la Pea, Carballal, Ferreiros, etc. Una vez adaptado a Salamanca, comienza la direccin de nuevas tesis poniendo especial atencin en los problemas derivados de la coagulacin. En los aos 60, la facultad salmantina reuna a un grupo de profesores prestigiosos que impulsaron la docencia y la investigacin: Reinoso en Anatoma, Zamorano en Histologa y Anatoma Patolgica, Pumarola en Microbiologa, Balcells en Patologa General, Gandarias en Bioqumica y Fisiologa, Farreras en Mdica, Llavero en Psiquiatra, Snchez Villares y Casado de Fras en Pediatra, Bartolozzi en Oftalmologa, Garca-Prez en Dermatologa, etc, etc. Bayo fue Vice-Decano en esta facultad elitista y Director de la Residencia de Postgraduados (institucin a la que me referir ms abajo). Pero a finales de los 60 y principios de los 70, sin embargo, su actividad empieza a decaer como consecuencia dos factores: la lejana del hogar familiar y la enfermedad pulmonar que acabara con su vida. A pesar de todo, durante estos aos conservaba su espritu emprendedor, logrando atraer a un grupo de jvenes licenciados que dieron sus primeros pasos junto a l, algunos de los cuales se dedicaron posteriormente a nuestra disciplina, entre ellos, y aparte de quien esto escribe, Ricardo Tostado, actualmente Profesor Titular en Salamanca; Salvador Alonso, farmaclogo de una importante compaa farmacutica; Antonio Quintana, catedrtico de Farmacologa en la Universidad del Pas Vasco, y muchos otros que ocuparon puestos de responsabilidad asistencial tras concluir sus trabajos de tesis con Bayo. Son aos en que la presencia de los farmaclogos salmantinos se hace sentir en los Congresos de la Sociedad Espaola de Ciencias Fisiolgicas, que reuna a farmaclogos y fisilogos, llegando a presentar cinco comunicaciones en el de Sevilla en 1973. Buena prueba de su espritu emprendedor es la creacin a media-
dos de los 70 del Departamento de Farmacologa Clnica, Diettica y Toxicologa, en el nuevo Hospital Clnico, para el que consigui tres plazas vinculadas. Fue ste uno de los Centros pioneros en Farmacologa clnica, lamentablemente desmantelado tras su fallecimiento. Pero en la segunda mitad de los 70, Don Jos Mara empieza a sumirse lentamente en un estado melanclico que va minando su vida. Las limitaciones que le impona la insuficiencia respiratoria eran cada vez ms importantes, causando baja en repetidas ocasiones. En aquellos momentos me hallaba ya en mi actual destino y no poda mantener con l los contactos del pasado, pero no dejaba pasar la ocasin para visitarle en su domicilio de Madrid, donde, a escondidas, me solicitaba que le encendiese un cigarrillo de los que yo traa de Canarias. Deseo al que nunca acced: No me haga jurar en hebreo!, me increpaba. Le vi por ltima vez durante uno de sus ingresos en el Hospital de La Princesa. Poco antes del Congreso de Farmacologa de 1980 en el Puerto de la Cruz, que organiz nuestro Departamento, me informaron que haba fallecido tras haberle encontrado gravemente enfermo, casi en solitario, en su habitacin del salmantino Colegio Mayor Fonseca. EL CIENTFICO No es posible evaluar con ojos actuales la labor cientfica de quienes desempearon puestos universitarios de primer nivel hace cuarenta aos. No slo por las precariedades y vicisitudes derivadas de la contienda civil, sino porque entonces haba enormes diferencias entre centros acadmicos. Tanto Santiago como Salamanca, a pesar de su solera, eran Universidades pequeas; la de Salamanca, adems, era conocida por sus enseanzas literarias y humansticas y poco por las cientficas, posiblemente porque aqullas eran ms baratas. Y ello tena un cierto peso en su poltica de desarrollo. Fuere como fuere, no me ha sido posible obtener datos fidedignos del nmero de tesis doctorales dirigidas (a pesar de mi esfuerzo por conseguirlos); tampoco ha sido fcil tener acceso a las publicaciones en las revistas de aquella poca. En definitiva, el material documental disponible para dibujar el perfil cientfico de Bayo resulta incompleto, razn por la que pido que este apartado de su semblanza sea considerado ms como una obligacin del guin que como una descripcin ajustada a la realidad. An as tratar de presentar algunos datos de aquellos trabajos que me han parecido ms singulares. Como introduccin dir que una buena parte de
Una vez en Salamanca, Don Jos Mara inicia el desarrollo de su Instituto Farmacolgico, como a l le gustaba llamarlo
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la preocupacin cientfica de Bayo consisti en la bsqueda de modelos experimentales para el ensayo de frmacos y de sus mecanismos de accin. Muchos de sus trabajos responden a esta motivacin. As, de la etapa previa a la consecucin de la ctedra hay que destacar la ya descrita solucin de Jaln y Bayo, publicada en Farmacoterapia Actual en 1945 (3, 313). En la misma lnea, fueron autores de un Nuevo mtodo para la valoracin de acetilcolina en el duodeno aislado de rata (Farmacoterapia Actual, 2, 622-628, 1945). Y tambin a esa etapa corresponden otras publicaciones de temtica dispersa como Diseccin farmacolgica de la procaina-dietilaminoetanol, fraccin activa hacia la colinesterasa (Farmacoterap. Actual (2, 383-6, 1945); Modificacin de los efectos farmacolgicos de la lobelina y nicotina por el ncleo tiazol (Farmacoterap. Actual, 3, 748-51, 1946); Sustancia inductora de peristalsis en el duodeno liberada o aumentada en su accin por el cido actico (Farmacoterapia Actual, 4, 236-45, 1947), e incluso el descubrimiento de una bacteria histaminoltica en el medio ambiente. Inmediatamente tras la obtencin de la Ctedra sale a la luz una publicacin internacional, en colaboracin con Holmdahl y Gautier. Se trata de la descripcin del efecto inhibidor de la tiamina sobre la motilidad intestinal en ratas, que publica en Helvetica Physiologica Acta en 1950 (8 (2), 128-136). En la Facultad de Santiago se interesa por el mecanismo de accin de los agentes colinrgicos en el globo ocular presentando al I Congreso de la Sociedad Espaola de Ciencias Fisiolgicas una sorprendente comunicacin sobre el efecto mitico de diferentes colinrgicos en variadas especies animales, encontrando que dicho efecto es distinto segn las especies y que tal variacin podra deberse a diferencias en la constitucin protica de los receptores. Contina con la farmacologa colinrgica describiendo en Archivos del Instituto de Farmacologa Experimental (5, 164-94, 1953) el efecto de dos sustancias colinrgicas indirectas de sntesis, mintacol y mioticol. Se trata de un estudio bien sistematizado con gran profusin de preparaciones experimentales: presin arterial en el gato, corazn perfundido de conejo, corazn in situ de rana, motilidad intestinal del cobaya, msculo recto de la rana, amplitud respiratoria en gato, preparacin citico-gastronecmio y DL50 en la rata por va IM. Teniendo en cuenta los medios disponibles en la poca no cabe duda de que fue un trabajo realmente importante. En el mismo ao, estudia las propiedades farmacolgicas de la adenocarpina, alcaloide obtenido de diferentes especies de Adenocarpus,
utilizando para ello una batera de tests farmacolgicos igualmente variados. Los resultados fueron publicados en un excelente y extenso artculo en Archivos del Instituto de Farmacologa Experimental (1953, 5, 156-194). Ya en Salamanca se interesa por varios temas, pero entre ellos, por su originalidad, merece destacar un Mtodo para el estudio de la coagulacin basado en la variacin en la resistencia elctrica de la red de fibrina que publica con Zuluaga Jaramillo en 1963 (Archivos del Instituto de Farmacologa Experimental, 1963, 15, 75-93). El mtodo se basa en las variaciones de impedancia a medida que la red de fibrina va progresando. Se observan dos fases, una de coagulacin aparente y otra de coagulacin real que acaba con la formacin de las redes de fibrina. Los valores en ohmios del proceso se modifican por la adicin de diferentes anticoagulantes, siendo posible diferenciar entre sus efectos sobre la coagulacin aparente y sobre la real. Los resultados se reproducen en la sangre de los animales tratados con anticoagulantes. Soy testigo de la existencia de las cubetas especialmente diseadas en metacrilato para albergar los inductores del campo elctrico as como de los electrodos de registro conectados a un osciloscopio. Siempre me parecieron experimentos particularmente brillantes dignos de ser continuados. Hacia 1965 empieza a ponerse de moda la farmacologa del sistema simptico, impulsada en Espaa por el grupo de Valdecasas, de Barcelona, y por el Prof. Snchez, en Madrid. Bayo se apunta a este tren, y siguiendo algunas observaciones de Langer, intenta explorar la posibilidad de que los efectos de la noradrenalina pudieran ser potenciados por sus metabolitos endgenos, producidos en el lugar de liberacin. Aunque previamente, l haba publicado con Pedraz algunas observaciones en este campo, fui yo el encargado de darle continuidad, constituyendo mi tema de tesis. Tras muchos experimentos, negativos todos, encontramos que la administracin por va intravenosa previa de los metabolitos produca una clara potenciacin de los efectos de las catecolaminas, tanto en sus efectos hipertensores como en su capacidad arritmgena. Fruto de estas observaciones fueron dos trabajos que publicamos conjuntamente (Acerca de la fisiofarmacologa de la metanefrina y normetanefrina, Acta Medica de Salamanca (2/6), 203 216 (1973); Potenciacin del efecto arrtmico de la adrenalina y noradrenalina por la metanefrina y normetanefrina en el gato. Arch. Farmacol. Toxicol. 3, 117 124 ;(1977). De manera simultnea empieza a interesarse por los diurticos. En aquellos aos cobra importancia los mecanismos renales de contraco-
En la Facultad de Santiago se interesa por el mecanismo de accin de los agentes colinrgicos en el globo ocular.
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rriente as como los modelos para el estudio del lugar de accin de los diurticos. Bayo revisa el tema exhaustivamente y escribe en el Velzquez, en su XI edicin (1970), el captulo dedicado a los diurticos. Se trata de una extensa y bien documentada revisin, que aprovecha para dar soporte terico a algunos ensayos que conducen a dos tesis (Ricardo Tostado, 1972; Salvador Alonso, 1973) y varias comunicaciones. En algunos de estos ensayos utiliza como modelo la rana, que como es bien sabido utiliza su piel para la excrecin de los solutos. A travs de la medicin en los cambios de peso de los animales y el contenido en iones del lquido eliminado consigue resultados interesantes, no slo con los diurticos sino con frmacos antineoplsicos, que comunica al Congreso de la Sociedad Espaola de Ciencias Fisiolgicas celebrado en Sevilla en 1973. Por ltimo, en su afn por obtener nuevos modelos experimentales, dedica parte de su tiempo a disear y conseguir un test de ulcerognesis experimental en la rata, trabajo que constituy la Tesis de Alejandro Prez, prestigioso cirujano salmantino, cuyos resultados pueden hallarse en Acta Salmanticensis as como en el Libro Homenaje al Prof Velzquez (OTEO, Madrid, 1971). Mediante una combinacin de inmovilizacin en diferentes posiciones en el espacio, ligadura de ploro y enfriamiento consegua el desarrollo de lceras por estrs que servan como modelo para el estudio de frmacos antiulcerosos. Poco despus aplic el procedimiento a una segunda tesis, la del cirujano digestivo Juan Manuel Garca, a la sazn Profesor Ayudante en Bilbao, en la que examin el efecto de la saliva humana en la ulcerognesis experimental
fatigosos pies de pginas, si bien l utilizaba ms el Litter para las clases. Sola llevarlo envuelto en un peridico para que los estudiantes no lo supiramos. Tenan fama sus exmenes, de alto estrs, a base de tres temas escritos, con tiempo limitado, que controlaba con un voluminoso cronmetro que sonaba a los quince minutos de dictar cada pregunta. Habitualmente antes de iniciarse la prueba se diriga a los examinandos para exhortarles a que hicieran un examen de conciencia profundo, a resultas del cual deberan abandonar voluntariamente el aula si no se sentan bien preparados. Esto lo haca justo en el inicio del examen, refugiado tras unas pequeas gafas oscuras. Lgicamente, casi siempre haba una docena de cabizbajos estudiantes que terminaba saliendo del aula. Pero esto lo haca no tanto por hueso sino por disminuir el trabajo que supona la correccin de exmenes. Recordemos que eran los aos de 500 alumnos por curso. Don Jos Mara era un magnfico docente. Saba adornar la aridez de la materia con imgenes muy atractivas, mostrando, adems, un gran dominio de la materia y de la palabra; para los estudiantes de la poca constitua una figura de elevado prestigio cientfico, pese a que no tenamos contacto directo con l. Cuando acudamos a las demostraciones prcticas en su Ctedra podamos ver que los laboratorios estaban siempre activos y equipados con instrumentos modernos. Lo que no quita para que mostrara constante y pblicamente sus quejas por las carencias que haba que soportar. EL MAESTRO Acabada la licenciatura, me incorpor al Departamento de Farmacologa, procedente de Fisiologa y de Dermatologa, debido a una extraa carambola que no viene al caso explicar. Por consiguiente llegaba all con ciertos conocimientos de laboratorio, pues haba sido Alumno Interno con el Profesor Gandarias, Catedrtico de Fisiologa. Tal vez por eso puedo decir que el magisterio de Don Jos Mara era ms intelectual que tcnico. S que recorra a diario todas las unidades de trabajo y discuta los experimentos con todos, pero pocas veces le vimos poner sus manos en una preparacin. l mismo deca que estaba ms para pensar que para otra cosa. Afloraban ya seguramente las limitaciones fsicas de su insuficiencia respiratoria que le impedan permanecer mucho tiempo en pie. En cierta ocasin intent ensearme una tcnica de canulacin en corazn de rana. Me pidi que le llevara un animal a su despacho, de los que habitualmente tenamos en el ranario, junto al material necesario. Don Jos Mara asi la rana como pudo, pero el escurridizo animal dio
En su afn por obtener nuevos modelos experimentales, dedica parte de su tiempo a disear y conseguir un test de ulcerognesis experimental en la rata
Seguramente podra hacer una exposicin ms detallada de su curriculum cientfico, pero entiendo que se trata solamente de tener una visin panormica del quehacer cientfico de Don Jos Mara Bayo. Su originalidad en la eleccin de los temas y su chispa en la manera de plantearlos constituyen dos aspectos caractersticos de su personalidad en este terreno. EL PROFESOR Cuando el Profesor Bayo lleg a la Universidad de Salamanca en 1955, los estudiantes empezaron a llamar al entonces cuarto curso el curso de la BBC, en alusin a las iniciales de Bayo, Balcells y Carrato, y no precisamente por las facilidades que stos daban para superar la Farmacologa, la Patologa y la Anatoma Patolgica, respectivamente. En efecto, Don Jos Mara, no slo lo pareca: era un hueso. Y adems, la Farmacologa de aquellos aos permita poner toda clase de dificultades a los alumnos. Haba que tragarse aquel Velzquez de dos tomos, con sus
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Uno de los rasgos ms caractersticos de su personalidad era su fulminante capacidad imaginativa. Repentizaba, a veces sin demasiado fundamento, sobre cuestiones de difcil solucin; pero lo haca con tal naturalidad que pareca estarlo viviendo
un prodigioso salto hacia una ventana prxima, desde donde se lanz a un estanque situado en la mitad del patio interior de la Facultad. Lgicamente, en aquel momento se frustr el experimento. Don Jos Mara lea bien el alemn, el ingls y el francs, lo que le permita consultar la bibliografa ms reciente; por otro lado, las colecciones de revistas farmacolgicas se guardaban directamente en la Ctedra, lo que facilitaba an ms las consultas. Por lo general, sola entregar copias de revisiones que le parecan interesantes para que le hiciramos un resumen de un par de folios, que adems nos animaba a comentar con l. En cuanto a la preparacin terica que nos exiga tal vez pueda resumirse en lo que me espet el primer da mi estancia en su Ctedra: Cuando se haya aprendido el Goodman, el Drill y el Litter podr decir que sabe un poco de farmacologa. Nunca me explic por qu haba excluido el Velzquez. En el terreno prctico, era exigente con el registro escrito de los experimentos y especialmente con el tratamiento estadstico de los datos. De hecho, al final de cada semana nos peda los resultados obtenidos para llevrselos a Madrid y procesarlos en el cerebro electrnico que haba en el Consejo Superior. Hay otras cuestiones que podra abordar aqu, algunas de ellas francamente interesantes e ilustrativas de su modo de pensar. Pero alargara en exceso esta semblanza, que por definicin ha de ser breve. EL HOMBRE En el terreno en el que mejor se mova Don Jos Mara era en la corta distancia. Ah era un conversador ameno e infatigable. De ello pueden dar testimonio quienes por aquellos aos nos alojbamos en una institucin original e irrepetible, la Residencia de Postgraduados de la Facultad de Medicina, de la que Don Jos Mara era Director. Junto a l, tuvimos la suerte de convivir da a da, con personalidades de la Facultad y de la Medicina espaola, como Ciril Rozman, Rafael Alcal Santaella, Valentn Conde y otros muchos que puntualmente invitbamos. Tal vez era all donde ms aprendamos y donde Don Jos Mara daba la talla. Ya lo he dicho, Bayo vivi toda su estancia salmantina con los ojos puestos en Madrid, donde tena su residencia familiar, esposa y dos hijas. Hasta el punto de que se le atribua la frase de que el mejor monumento de Salamanca era un piln de carretera que pona a Madrid 209 km. Aquel perenne deseo de estar al lado de su familia hizo estragos en su vida.
Uno de los rasgos ms caractersticos de su personalidad era su fulminante capacidad imaginativa. Repentizaba, a veces sin demasiado fundamento, sobre cuestiones de difcil solucin; pero lo haca con tal naturalidad que pareca estarlo viviendo. En cierta ocasin, en un congreso al que presentaba una comunicacin, fue preguntado sobre la posible influencia del estrs por aguillotinamiento en los efectos observados. Bayo, con toda naturalidad, respondi que los animales haban sido entrenados a pasar repetidamente bajo la guillotina; de hecho, para conseguir el alimento tenan que pasar todos los das por debajo de la cortante hoja; pues bien, un buen da, cuando el animal menos lo esperaba, la hoja caa sobre su nuca decapitndolo limpia y framente. Como es natural, en tales condiciones no haba estrs posible. Aquella explicacin nos dej anonadados a todos cuantos habamos visto lo que ocurra cuando caa aquella terrible y roma hoja. En otra ocasin, y con motivo de otra comunicacin, en la que presentaba el diseo de un aparato para el registro incruento de la respiracin, se le pregunt si dispona ya de algn modelo construido. Una media docena, respondi, aunque ninguno de sus colaboradores jams haba visto alguno de ellos. Podra parecer que estos comentarios llevaran a la conclusin de que Don Jos Mara fuera un parlanchn de feria. Nada ms ajeno a la realidad. El Profesor Bayo era un cientfico slido, tanto en lo terico como en lo prctico. Estas ancdotas reflejan ms que nada su especial capacidad para identificar preguntadores asaz impertinentes, que segn l, merecan esas respuestas. Y para finalizar esta breve semblanza, una pincelada ms. Haba en el fondo de sus sentimientos una huella imborrable de sus vivencias de la guerra civil, en la que haba tenido que combatir junto a los nacionales. Me contaba que sus pulmones se haban enfermado en el frente porque para superar aquello haba tenido que fumar y beber de todo. Lo cierto es que en el terreno poltico, y a pesar de las circunstancias del momento, en su espritu predominaba un carcter abiertamente liberal y tolerante. Con ocasin del mayo francs, en Salamanca se produjeron algunas algaradas que dieron en el calabozo con algunos estudiantes, entre ellos el delegado de tercer curso. Don Jos Mara siempre tuvo un especial afecto a aquel muchacho, tal vez por comprender sus inquietudes. Camarada, cundo ponemos el examen?, le preguntaba al estudiante. Cuando usted diga, Jefe, le contestaba ste.
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Correspondencia: Antonio Garcia Garca Instituto Telo Hernando Facultad de Medicina, UAM. Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c. e.: agg@uam.es
EL FRMACO Y LA PALABRA
Coordinado por Antonio G. Garca
En esta seccin recogemos la forma que consideramos ms correcta de escribir los trminos mdicos, a n de mantener los textos de AFT libres de anglicismos innecesarios. Tambin intentaremos unicar criterios sobre los nombres de los frmacos, acogindonos a las normas sugeridas por la Direccin General de Farmacia del Ministerio de Sanidad y Consumo. Envenos sus sugerencias. Cmo deca Lzaro Carreter en su Dardo y la palabra, el lenguaje es algo vivo y en permanente cambio; sirve para comunicarse pero, a ser posible, con cierta dosis de estilo y esttica. Los que denominamos los trminos correctos no son un dogma; han sido consensuados por distintos colaboradores de AFT. En cuestin de lenguaje, casi todo es opinable. Pero huyamos del anglicismo innecesario.
Cinasa, citocina, linfocina...

El profesor Jess Flrez Beledo escribe a los colaboradores de su libro Farmacologa Humana y nos recuerda lo siguiente: Transcurridos unos aos, parece que se van aceptando en espaol los trminos cinasa, citocina, linfocina, etc. Como sabis, fuimos los primeros en introducirlos (se refiere a su libro Farmacologa Humana) pero, a la vista de que la mayora usaba la Qu o la K, en la ltima edicin decidimos seguir la tendencia general. Hoy da, en cambio, van utilizndose cada vez ms los trminos etimolgicamente correctos as que volveremos a incorporarlos en la nueva edicin del libro. AFT analiz en su da esta terminologa (Navarro, Fernando. Buenas palabras para El frmaco y la palabra. Actualidad en Farmacologa y Teraputica. 2004; 2 (2):139-141) y se decant por la C, cinasa. As pues, aunque nos cueste, la PKC ser en espaol protena cinasa C. Antonio G. Garca
Discusor
La gramtica inglesa es muy simple. A alguien que discute un trabajo, una ponencia de un simposio, congreso, jornada de trabajo (workshop), se le llama discussant, que deriva del verbo to discuss; se le encarga que anime el debate, que en ciencia signica argumentar, razonar, aportar ideas, criticar (en positivo) al ponente, despertar el inters de la audiencia. Una vez, en una veraniega Gordon Research Conference, celebrada en New Hampshire, hice de discussant en una sesin de catecolaminas. El coordinador del simposio me recomend que fuera duro y activo con los ponentes, obviamente en un tono amistoso, y que intentara fomentar la discusin y la participacin de la audiencia. Como en estos simposios monogrcos veraniegos participamos solo un centenar de cientcos y el ambiente es amistoso (se organizan torneos de tenis, estas rociadas de cerveza, se habla de ciencia dando un paseo por los hermosos jardines de los institutos de enseanza secundaria que nos acogen), nunca llega la sangre al ro ni el discussant sale mal parado. En el DRAE (Diccionario de la Real Academia Espaola) he encontrado la palabra discutidor, que lo dene como una persona propensa a disputas y discusiones, o acionado a ellas. No aparece la palabra discusor, que da ttulo a este comentario. La palabreja la ha inventado laFundacin Educacin Mdica, o los organizadores de una jornada sobre Desarrollo Profesional Continuo y Regulacin de la Profesin Mdica, que se celebr en el Ministerio de Sanidad y Consumo el pasado 7 de noviembre. Seguramente, el papel de discusor en esta jornada sera parecido al de discussant que yo desempe antao en una Gordon Research Conference: Los organizadores han recurrido, sin duda, al anglicismo fcil, discussant equivale a discusor. Tomen nota los seores acadmicos de la lengua y enriquezcan nuestro DRAE con una nueva
EL FRMACO Y LA PALABRA
palabra, discusor, persona que anima las tediosas sesiones de los congresos. Por qu no decir animador? Por cierto, que la jornada de educacin mdica termin con un lunch fro, segn reza el programa. A estos educadores mdicos les falta educacin gramatical o, simplemente, consideran
ms distinguido un lunch fro que un almuerzo fro. Por cierto, qu es para ustedes un workshop? Lo menciono al principio de este comentario y me reero a la palabreja como jornada o sesin de trabajo. Ms largo pero ms castellano, verdad? Antonio G. Garca
Target
En un coloquio de la radio, Don Pedro J. Ramrez se reri repetidamente al pblico target de un peridico o un medio de comunicacin. Me record a los farmaclogos que buscan un nuevo target farmacoterpico para tratar el cncer colorrectal. Hay farmaclogos ms ambiciosos que buscan frmacos multitargets para tratar a los pacientes que sufren la miserable enfermedad de Alzheimer. Yo era un desastre con el rie cetme o con el mosquetn, cuando hice mis prcticas de tiro en el campamento de Robledo, en plena Sierra de Guadarrama en la milicia universitaria; nunca haca blanco y rara vez lograba una buena diana. Perdn! He dicho blanco, diana? No es eso; quera decir target. Don Pedro, no se preocupe por el pblico target de su diario El Mundo; su lnea editorial est haciendo diana, a juzgar por el constante aumento de la tirada de su peridico. Antonio G. Garca
Uso correcto de algunos trminos farmacolgicos y mdicos

(En negrita, denominacin correcta; en parntesis, denominacin incorrecta).
ADN (DNA) AINE (AINES es errneo; la sigla AINE es vlida para el singular y el plural) Aleatorio (randomizado) Aleatorizar (randomizar) Aleteo (utter) Aumento regulado (up-regulation) Bradicinina (bradiquinina) Citocina (citoquina, citokina) Cribado (screening) Derivacin (by-pass) Diana teraputica o blanco teraputico (target teraputico) Disminucin regulada (down-regulation) Frmaco (droga) Interleucina (interleuquina, interleukina) Investigacin extramuros (outsourcing) Linfocina (linfoquina, linfokina) Nifedipino (nifedipina) Protena cinasa ( protein quinasa, protein kinasa) Tolerabilidad (tolerancia)
Abreviaturas frecuentemente usadas

AEM: Agencia Espaola del Medicamento BPL: Buenas Prcticas de Laboratorio b.i.d.: Dos veces al da cm3: centmetro cbico mililitro d: da EMEA: European Medicines Evaluation Agency (Agencia Europea del Medicamento) FDA: Food and Drug Administration (Agencia gubernamental que regula los medicamentos en EE.UU. EE.CC.: Ensayos Clnicos g: gramo i.m.: intramuscular i.v.: intravenoso M: solucin molar m.M.: solucin milimolar mg: miligramo mm: milmetro min: minuto %: por cien %o: por mil s: segundo s.c.: subcutneo t.i.d.: Tres veces al da g: microgramo M: solucin micromolar
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FRONTERAS EN TERAPUTICA
Coordinado por Mercedes Villarroya
Instituto Telo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)
PERSPECTIVAS TERAPUTICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta hoy da a ms de 30 millones de personas en todo el mundo. En los ltimos aos, el tratamiento para esta enfermedad se ha focalizado en el alivio de los sntomas, pero un mayor entendimiento de los mecanismos intrnsecos de la EA, principalmente de los mecanismos moleculares que la originan, ha provocado la aparicin de nuevas estrategias teraputicas como son las estatinas, AINEs, y las vacunas A, estas ltimas en fase de ensayo clnico. Esto nos hace esperar que alguna de estas novedosas terapias pueda estar disponible de aqu a 10 aos. Cabe destacar que el tratamiento para la EA actualmente se centra en mejorar la calidad de vida del paciente, no en alargarla. A continuacin vamos a ver con ms detalle en qu consisten algunas de estas nuevas terapias. Inhibidores de secretasas El A es un fragmento proteoltico de la protena precursora del amiloide (APP). Hay dos enzimas implicadas en la generacin de pptidos A: la -secretasa (BACE), y la -secretasa (presenilina). Los frmacos que inhiben la BACE, estn en fase de investigacin, pero existen muchos problemas para disear frmacos dirigidos a esta enzima, que tiene un gran bolsillo con muchos sitios de unin, por lo que es difcil conseguir inhibidores especcos. El problema de inhibir la presenilina es su implicacin en muchos otros procesos proteolticos vitales de la clula como por ejemplo la sealizacin de Notch. Los estudios preliminares con frmacos inhibidores muestran una alta selectividad (a concentraciones nano- e incluso pico-molar) y una alta toxicidad en los estudios con animales. La inhibicin directa de estas enzimas, por tanto, aunque parece el tratamiento ms lgico y directo plantea an muchos problemas como puede observarse. Lpidos y EA
Mercedes Villarroya Snchez Instituto Telo Hernando Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: mercedes.villarroya@uam.es
El tratamiento ms avanzado para esta enfermedad, dirigido al control de lpidos, son las estatinas. Se ha observado una reduccin muy importante del riesgo de desarrollar la enfermedad en los pacientes tratados, aunque tambin es cierto que se necesita un largo periodo de administracin para ver estos efectos. Los ensayos clnicos con simvastatina muestran una dosis-dependencia en la reduccin de los niveles plasmticos de A, pero el reducido nmero de pacientes estudiados, hace esperar estudios ms profundos y de larga duracin sobre estos compuestos para llegar a una conclusin. AINE La inamacin es un proceso que contribuye a la cascada patolgica de la EA, ya que se encuentran abundante microgla y astrocitos activados, junto con citoquinas cerca de las placas amiloideas. Se ha observado que el tratamiento crnico con AINE, reduce el riesgo de padecer EA. Cabra esperar que la accin protectora de los AINE se debiera a su accin antiinamatoria, pero dado que en el caso de la prednisona y la hidroxiclorquinona no se ha observado efecto protector, es presumible que no slo la inamacin est involucrada. Terapias dirigidas a la eliminacin de A Solubilizacin de A Una vez que ya ha ocurrido el depsito de amiloide por la sobreproduccin de A o por otros procesos, la eliminacin del A cobra importancia. Una forma podra ser impedir su agregacin. El A se une a Cu y a Zn para agregarse, por lo que el uso de quelantes de estos elementos en el tejido cerebral con EA, podra solubilizar el A. De hecho, el tratamiento de animales con Clioquinol, un antibitico quelante de Cu, produjo una reduccin sustancial de la carga de amiloide. Actualmente se estn llevando a cabo ensayos clnicos con la combinacin de este tipo de frmacos. Degradacin de A Existen un gran nmero de enzimas proteolticas que degradan el A y que se han ensayado tanto in vitro como in vivo: neprilisina, plasmina, enzima convertidora de angiotensina, y enzima convertidora de endotelina, pero an no se ha determinado la utilidad teraputica de las mismas.
En los ltimos aos se ha encontrado una relacin directa entre el nivel de colesterol y la produccin de A42, es ms se han incluido la hipercolesterolemia y la hipertensin como factores de riesgo para esta enfermedad.
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Inmunizacin frente a A Otra estrategia teraputica sera que el propio organismo eliminara los depsitos ya acumulados de A, por lo que numerosos estudios se han centrado en encontrar un anticuerpo contra los pptidos A. Numerosos ensayos en ratones consiguieron una reduccin en los depsitos de este pptido, pero un ensayo en pacientes dio como resultado el desarrollo de una reaccin inamatoria posterior del Sistema Nervioso Central parecida a la meningoencefalitis en un 6% de los pacientes. Es necesario trabajar ms en estas vacunas y reducir su toxicidad antes de pasar a ensayos clnicos. En conclusin, muchas vas teraputicas nuevas se estn abriendo camino en el tratamiento de EA, pero es necesario desarrollar un mtodo de diagnstico precoz que permita el tratamiento en las fases iniciales de la enfermedad, incluso antes de la aparicin evidente de los sntomas, si la seguridad lo permitiera. Se llegara entonces a la primera generacin de frmacos y pro-frmacos dirigidos a las causas de la enfermedad y no a los sntomas. Noelia Caas Instituto Telo Hernando EL SILDENAFILO DISMINUYE LOS SNTOMAS DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL PULMONAR EN NIOS La Hipertensin Arterial Pulmonar (HAP) se dene como un aumento de la presin de la sangre en las arterias pulmonares que pasan de 14 mmHg (niveles normales) a 25 mmHg. Esto es debido en parte al engrosamiento de la pared de las arterias y a la contraccin de los msculos ubicados en su pared, que culmina en una prdida de la exibilidad de los vasos y en el aumento de la resistencia vascular y de la presin en estas arterias (Widlitz y Barst, 2003). Debido a esto, el ventrculo derecho del corazn necesita trabajar ms para hacer que la sangre circule por los pulmones; el corazn se agranda debido al aumento de la carga de trabajo y el enfermo, frecuentemente, desarrolla una insuciencia cardiaca. Por esto es una enfermedad de difcil diagnstico y con un pronstico grave. Es de baja prevaleca, 1-3 por 1 milln de personas, sin embargo los enfermos tienen una baja expectativa de vida (2,8 aos para adultos y 10 meses para nios) (Mclaughlin y col., 2004). Los sntomas ms frecuentes son una ligera falta de aliento, fatiga y dicultad para realizar ejercicios fsicos incluso los de pequea intensidad. En los nios viene acompaada tambin por hipoxemia y en los neonatos tambin con anormalidades del parnquima pulmonar incluyendo aspiracin
del meconio, neumona y sepsis. Adems, muchos casos de muerte sbita en nios estn relacionados con HAP (Mclaughlin y col., 2004). Se postula que la patogenia de la HAP tiene dos puntos extremos: un dao endotelial que genera una inamacin y/o mutaciones en el gen BMPR2 (bone morphogentic protein receptor-2) que controla el crecimiento y diferenciacin en distintos tipos celulares (Humpl y col., 2004). Estas dos posibles causas cambiaran la actividad de distintos receptores celulares y segundos mensajeros intracelulares llevando a cabo una disminucin del rea de los vasos y generando el aumento de la presin vascular, que es la causa de la enfermedad. De hecho, se proponen distintos tratamientos que van desde terapias anticoagulantes, bloqueantes de los canales de calcio, prostaglandinas, anlogos de prostaciclinas (administrados a travs de una bomba de infusin en funcionamiento constante con implante de un catter intravenoso a travs del pecho hasta el corazn del paciente), antagonistas del receptor de endotelina, oxido ntrico, inhibidores de elastasa, terapia gnica, y en ltimo caso, trasplante de pulmn. Debido a una serie de desventajas del uso de estas terapias, sobretodo en nios (alto coste, demasiados efectos colaterales y administracin intravenosa) (Higenbottam y col., 1999), recientemente han surgido nuevas estrategias para el tratamiento de esta enfermedad, como por ejemplo los inhibidores de la enzima 5-fosfodiesterasa, que es el principio activo del viagra (sildenalo). Como esta enzima es abundante en los vasos pulmonares y se ha visto que est sobreexpresada en enfermos de HAP (Zhao y col., 2001; Wharton y col., 2005), sera una importante herramienta contra la enfermedad, sobre todo en nios que son los que ms sufren con los tratamientos actuales (Higenbottam y col., 1999). La isoenzima 5-fosfodiesterasa hidroliza el segundo mensajero GMPc, disminuyendo sus niveles y, por lo tanto, la relajacin de la musculatura. El sildenalo inhibe esta isoenzima de una forma potente y altamente selectiva, impidiendo que se produzca la disminucin del segundo mensajero y manteniendo un nivel de relajacin normal en la musculatura. Diversos autores han administrado el sildenalo a nios de distintas edades consiguiendo una mejora en los sntomas de la enfermedad. Humple y colaboradores, administraron sildenalo (0,25 a 1 mg/Kg, 4 veces al da) a 14 nios (edad media 9,8 aos) con HAP y aplicaron un test por el que se les haca caminar por 6 minutos (para probar la capacidad respiratoria), despus de 6 semanas, 3, 6 y 12 meses de tratamiento. Con 6 meses de tratamiento, la distancia recorrida aument un 60%. Karatza y colaboradores, en 2005, administraron de 0,5 a 2mg/Kg a 3 nios con HAP y probaron
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adems de la capacidad respiratoria, la saturacin de oxihemoglobina y la presin arterial sistmica. La distancia recorrida aument un 70%, la saturacin de oxihemoglobina aument del 78% al 95% y no hubo alteraciones de la presin arterial. Siendo un frmaco de fcil administracin y con una buena tolerancia (Humpl y col., 2005), sera un excelente arma contra la enfermedad que tanto cambia la vida de los enfermos, sobre todo de los nios, aumentando as su supervivencia. Regiane Miranda Instituto Telo Hernando XITO DE LA TERAPIA MOLECULAR EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome hematolgico de clulas madre que se caracteriza por la excesiva proliferacin de clulas del linaje mieloide. El fenmeno fue descubierto y descrito en 1960 por los cientcos de Filadela Peter Nowell y David Hungerford. Progresa en tres estadios durante varios aos: la fase crnica, la fase acelerada y la fase blstica nal que termina con la vida del enfermo en menos de 6 meses. En apenas un cuarto de siglo, el abordaje de esta enfermedad, que supone un 15 por ciento de todas las leucemias, ha protagonizado una verdadera transformacin. Las primeras opciones teraputicas se basaban en agentes alquilantes como el busulfn, encaminado a aumentar la calidad de vida y prolongar la supervivencia, agentes quimioteraputicos orales como la hidroxiurea, y trasplantes de mdula sea, que lograron retrasar la evolucin a las fases nales de la enfermedad. La aparicin del interfern en los aos 80 abri nuevas perspectivas, pero no ha sido hasta la llegada de la terapia molecular en 2003 cuando se ha empezado a hablar realmente de curacin. La mayora de los casos de LMC se asocian con una anomala cromosmica estructural identicada en 1973 por Janet D. Rowley consistente en una translocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22, que crea una versin acortada del cromosoma 22 conocida como cromosoma de Filadela y, a nivel molecular, la protena de fusin Bcr-Abl, una tirosina quinasa citoplsmica constitutivamente activa. La identicacin del papel crucial de la quinasa Bcr-Abl en la LMC permiti por primera vez denir una diana molecular cuya actividad difera claramente entre clulas cancerosas y normales. Se saba de antemano, por tanto, que inhibidores selectivos de esta quinasa seran ecaces en LMC y tendran menos efectos secundarios que los frmacos citotxicos tradicionales. Uno de estos inhibidores, el imatinib (Gleevec; Novar-
tis), se mostr altamente efectivo y con una toxicidad mnima, lo que revolucion el tratamiento de la LMC y anunci la era actual de los frmacos anticncer dirigidos a dianas moleculares. Aunque el imatinib es ahora una terapia de primera lnea establecida para la LMC que puede producir remisiones clnicas en la mayora de los pacientes, particularmente en la fase crnica, est aumentando la resistencia a este frmaco a una tasa del 4% cada ao. Esto es debido a la aparicin de clones con mutaciones en el dominio quinasa de la enzima Bcr-Abl que impiden la unin del imatinib. Por lo tanto, se necesitan urgentemente nuevos frmacos para los pacientes de LMC. Otros inhibidores que se unan a Bcr-Abl con requerimientos conformacionales menos estrictos que imatinib, y que tambin inhiban las Src quinasas implicadas, sern activos frente a los mutantes resistentes al imatinib. En junio de 2006 la FDA (Food and Drug Administration) estadounidense aprob el inhibidor de tirosina quinasa dasatinib (Sprycel; Bristol-Myers Squibb) para el tratamiento de adultos con leucemia mielgena crnica y con leucemia linfoblstica aguda Filadela positiva, con resistencia o intolerancia a terapias previas, incluyendo el imatinib. Otros inhibidores de Bcr-Abl estn en fases de desarrollo preclnicas o clnicas para el tratamiento de la LMC; el ms avanzado de ellos es nilotinib, un inhibidor de Bcr-Abl ms potente que el imatinib. Como el dasatinib, la mayora de estos compuestos tienen una accin dual frente a Bcr-Abl y Src. Dos de ellos, SKI-606 y INNO-406 (NS-187), estn en ensayos clnicos de fase I. Los inhibidores de quinasas duales ofrecen una actividad mayor que imatinib monoterapia en LMC, pero tambin podran asociarse con nuevas toxicidades. Dasatinib y nilotinib son activos frente a todos los mutantes resistentes al imatinib, excepto el mutante T315I, pero MK 0457 (VX 680) podra serlo. Otros posibles inhibidores activos frente al mutante T315I incluyen el AT9283, el KW2449 y la homoharringtonina. Cualquier benecio en la supervivencia ejercido por estos inhibidores duales est an por conrmar. El tratamiento a largo plazo de la LMC podra requerir una combinacin de inhibidores de tirosina quinasa y posiblemente compuestos con otros mecanismos de accin, tanto convencionales como dirigidos. A medida que aumente nuestro conocimiento de la biologa molecular de la LMC las opciones de tratamiento sern ms certeras. Silvia Lorrio Gonzlez Instituto Telo Hernando
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Noticias
Los mdicos promueven la prueba del VIH en el centro de salud para reducir el diagnstico tardo
En manos de los mdicos de familia est evitar que muchos pacientes descubran que estn infectados por el VIH cuando han desarrollado alguna enfermedad oportunista. En Espaa cada vez son ms las transmisiones por va heterosexual. Los infectados por esta va tienen menos percepcin del riesgo, lo que se ha traducido en una mayor tasa de infradiagnstico. La mayora de ellos pasar por el centro de salud. La entrevista clnica permite al mdico saber si hay conductas de riesgos y en consecuencia ofrecer la prueba del VIH. No es una tarea fcil y por ese motivo la Sociedad Espaola de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC) ha elaborado una Gua de la Infeccin por VIH con Preguntas y Respuestas desde la Atencin Primaria, con la colaboracin de GlaxoSmithKline. La doctora Cristina Aguado, coordinadora de la gua y del Grupo de Trabajo VIH/SIDA de semFYC, asegura que la poblacin est ms informada sobre la infeccin en general y sobre la prueba en particular, pero tambin ms relajada en lo que a medidas preventivas se refiere. Desde que hace unos aos se habla de la cronicidad de la infeccin hay un relajo en la prevencin. Adems en Espaa, todava muchas personas tienden a asociarla errneamente slo con determinados grupos de poblacin, sobre todo con los consumidores de droga, pasando por alto el riesgo que conllevan las prcticas sexuales sin proteccin. La deteccin precoz del VIH/SIDA y su prevencin fueron tareas que los mdicos de familia asumieron a principios de los aos 90 cuando la enfermedad alcanzaba su pico de incidencia y mortalidad. Desde finales de esa dcada, el control de la infeccin empez a ser una realidad que ha favorecido un cierto abandono de la prevencin. De ah que aquellas tareas vuelvan a ser una nueva prioridad para el mdico de familia y un nuevo reto para la Atencin Primaria (AP). El Tratamiento Antirretroviral (TAR) y la mayor supervivencia requieren mayores esfuerzos en el manejo de los efectos adversos, las interacciones medicamentosas, la aparicin de resistencias y el asesoramiento familiar que no son ajenas al quehacer diario del mdico de familia. Segn datos del Plan Nacional sobre SIDA, en Espaa, estn infectadas unas 125.000-150.000 personas. Cada ao contraen el virus unas 3.000 personas, aunque uno de cada cuatro desconoce su condicin de seropositivo hasta que aparecen los sntomas. En Espaa, hay 70.000 casos declarados de SIDA desde el inicio de la infeccin y se estima que entre 50.000 y 70.000 infectados por el VIH estn sin diagnosticar, ya que a medida que ha aumentado la transmisin por va heterosexual se ha incrementado el infradiagnstico. En la gua se proponen las actividades que, desde la AP, pueden desarrollarse para la poblacin general, las personas en situacin de riesgo y las infectadas por el VIH. En la misma se hace especial hincapi en algunos problemas difciles de manejar en la consulta diaria como son los relativos a la comunicacin del diagnstico, los tratamientos antirretrovirales o las vacunaciones que deben recibir estos pacientes.
Novartis crea un nuevo centro estratgico de I+D biomdico en Shangai

Novartis ha anunciado los planes actuales de creacin de un centro integrado de Investigacin y Desarrollo en biomedicina en el Parque de alta tecnologa Zhangjiang de Shangai, que se convertir en una parte integral de la red mundial de investigacin y desarrollo del Grupo. La creacin de este centro estratgico es un compromiso asumido por Novartis para dirigir la investigacin y desarrollo farmacutico de vanguardia en China. Tambin permitir continuar la expansin de la potente red existente de alianzas en I+D que Novartis tiene en China.
Pilar Trigueros Alarcn Instituto Telo Hernando Departamento de Comunicacin Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: pilar.trigueros@uam.es
Las actividades de investigacin y desarrollo del centro se dedicarn inicialmente a la atencin de las necesidades mdicas urgentes en China y Asia, particularmente las causas infecciosas de cncer endmico en la regin.
El centro de Shangai nos permitir combinar los mtodos modernos de descubrimiento de frmacos con los de la medicina tradicional china que se utilizan desde hace miles de aos en China para el tratamiento de los pacientes. Este nuevo centro de investigacin ayudar a Novartis a contribuir a las necesidades de los pacientes en China y en otros lugares y tiene posibilidades de convertirse en un centro mundial de innovacin biomdica dijo el Dr. Daniel Vasella presidente y consejero delegado de Novartis.
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v b k zy t i s r e u
EL RINCN DEL LECTOR

Recogemos en esta seccin una seleccin de novedades editoriales
Velzquez Farmacologa bsica y clnica. (17 edicin)

Editores: Juan Carlos Leza Cerro, Ignacio Lizasoan Hernndez, Pedro Lorenzo Fernndez, Alfonso Moreno Gonzlez, M ngeles Moro Snchez. Editorial: Editorial Mdica Panamericana. Pocos libros de texto han sido capaces, como la Farmacologa de Velzquez, de mantenerse actuales durante ms de 70 aos. Desde mayo de 1930 hasta nuestros das, en sus 16 ediciones y con distintos ttulos, la Farmacologa de Velzquez ha sido un referente internacional para todos los estudiosos de la disciplina. En esta 17 edicin, este clsico de la Farmacologa humana, ahora con el ttulo Farmacologa Bsica y Clnica se presenta con una nueva orientacin, incluyendo captulos sobre las nuevas aportaciones de las ciencias biomdicas bsicas a la teraputica humana (nuevos mtodos de sntesis de frmacos, terapia gnica, farmacologa molecular), adems de una amplia seccin dedicada a la Farmacologa Clnica. Asimismo, el libro se presenta en un nuevo formato con numerosas ilustraciones, esquemas autoexplicativos y resmenes de carcter didctico. Los editores, profesores de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid han conseguido la participacin de ms de 100 especialistas para que esta obra sea digna del honor que supone la reedicin de un clsico entre los libros de Medicina.
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Autor: Jorge Laborda Editorial: Hlice
Las mil y una bases del ADN y otras historias cientcas
Se trata de una recopilacin de artculos de divulgacin cientca escritos por el autor y aparecidos en los peridicos La Tribuna de Albacete y, ocasionalmente, EL PAS y el Heraldo de Aragn en los ltimos cuatro aos. Son artculos que explican en unas mil palabras de una manera sencilla y entretenida los avances que se han ido produciendo en las ciencias, sobre todo de las ciencias biomdicas, si bien hay algunos dedicados a la astronoma, a la evolucin del hombre y al origen de la vida. Los artculos se han escrito desde el ao 2001 hasta la actualidad, lo que ha permitido, a la hora de realizar su seleccin para el libro, tener una perspectiva de la verdadera relevancia y evolucin de las noticias cientcas aparecidas en el peridico y que originaron los artculos periodsticos del autor. Adems, para la seleccin de los artculos, se han seguido los criterios de rigor cientco, a la vez que se emplea un lenguaje asequible sin caer en la frecuente utilizacin de anglicismos en el lenguaje cientco, y haciendo especial hincapi gracias al sentido del humor del autor en que la ciencia puede ser atractiva y entretenida.
Pilar Trigueros Alarcn Instituto Telo Hernando Departamento de Comunicacin Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: pilar.trigueros@uam.es
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Congresos
22 -25 Abril 2007 3rd World Congress of the Board of Phamaceutical Sciences of FIP PSWC2007/ PharmaSciFair Exhibition Amsterdam http://www.pswc2007.org 17 - 19 Septiembre 2007 29 Congreso de la Sociedad Espaola de Farmacologa. Alcal de Henares. Madrid http://www.socesfar.com 2008 IX World Conference of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2008, Quebec, Canada http://www.iuphar.org.evencong.html 17-23 Julio 2010 6th World Congress of Pharmacology 2010, Copenhagen, Denmark http://www.iuphar2010.dk
CONGRESOS
PREMIOS XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA SEF

A lo largo del ao 2007 se publicarn en los distintos nmeros de la revista Actualidad en Farmacologa y Teraputica las comunicaciones y psters que resultaron premiadas en el 28 Congreso Nacional de la SEF. Muchas gracias.
Socios Corporativos
ABBOT LABORATORIES ALMIRALL PRODESFARMA AVENTIS PHARMA BIOIBRICA BOEHRINGER INGELHEIM BRISTOL MYERS SQUIBB LABORATORIOS DR. ESTEVE FAES FARMA FARMAINDUSTRIA FUNDACIN ASTRAZNECA GRNENTHAL GRUPO FERRER GLAXO SMITHKLINE IPSEN PHARMA LABORATORIOS LCER LILLY LABORATORIOS MADAUS LABORATORIOS MENARINI MERCK SHARP DOHME NOVARTIS FARMACUTICA PFIZER LABORATORIOS ROVI LABORATORIOS SALVAT SCHERING PLOUGH GRUPO URIACH
Premio Farmacologa 2005 Dra. Concepcin Peir Vallejo
En el marco del 28 Congreso de la Sociedad Espaola de Farmacologa que se celebr en Santiago de Compostela del 19-22 de septiembre, se entreg el Premio de Farmacologa 2006.
Dotado con 9.000 euros, el proyecto ganador ha sido el titulado Resistencia a insulina, disfuncin endotelial e inamacin vascular: papel de las adipoquinas de la Dra. Concepcin Peir Vallejo, de la Facultad de Medicina, UAM.
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XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA SEF PREMIO JOVEN INVESTIGADOR 2006 Canales de potasio voltaje-dependientes KV: Diana comn para vasoconstrictores pulmonares.
Angel L. Cogolludo.
1. PAPEL DE LA VASOCONSTRICCIN PULMONAR EN LA FISIOPATOLOGA DE LA HIPERTENSIN PULMONAR. La hipertensin pulmonar (HP) se dene como la existencia de una presin media en la arteria pulmonar (PAPm) mayor de 25 mmHg en reposo o superior a 30 mmHg durante el ejercicio1. La HP es una enfermedad progresiva que generalmente conlleva la muerte del paciente al cabo de tres aos en ausencia de tratamiento. Durante los ltimos aos, mediante el empleo de abordajes farmacolgicos y/o genticos se ha conseguido identicar nuevos mecanismos implicados en la siopatologa de la HP, lo que ha permitido la introduccin de nuevos frmacos que mejoran sensiblemente la actividad fsica y prolongan la supervivencia2. Si bien la etiopatogenia de las distintas formas de HP es todava desconocida, tres factores parecen ser los causantes del aumento de las resistencias vasculares pulmonares que caracterizan esta enfermedad: vasoconstriccin, remodelado de las arterias pulmonares (AP) y trombosis2. La vasoconstriccin pulmonar, debida a un exceso de estmulos vasoconstrictores o a un defecto de los vasodilatadores, es considerada un componente temprano en el proceso que conduce a la HP, e incluso puede desempear un papel predominante en la misma tal y como algunos hallazgos recientes sugieren3. De hecho, el tratamiento farmacolgico va encaminado a producir una relajacin del msculo liso vascular y vasodilatacin4. Uno de los principales inconvenientes relacionados con los frmacos vasodilatadores empleados en el tratamiento de la HP es su pobre selectividad por el territorio pulmonar y la alta incidencia de efectos secundarios a nivel sistmico, que empeoran la situacin clnica. Por ello, el vasodilatador ideal para el tratamiento de la HP debera ser selectivo por el territorio pulmonar, para lo cual sera preciso contar con formas farmacuticas que permitieran la liberacin del frmaco exclusivamente a nivel pulmonar o con frmacos que actuasen sobre procesos especcos del territorio vascular pulmonar. En denitiva, es evidente que el estudio de los mecanismos implicados en el control del tono vascular pulmonar contribuira de manera fundamental a mejorar el conocimiento de la siopatologa de la circulacin pulmonar y podra aportar informacin relevante para la identicacin de nuevas dianas farmacolgicas tiles en el tratamiento de diversas patologas, especialmente la HP. El control del tono vascular pulmonar viene determinado por un gran nmero de factores vasoactivos que, a travs de una gran diversidad de vas de sealizacin, actan sobre distintas dianas presentes en las clulas musculares lisas de arteria pulmonar (CMLAP). En los ltimos aos, nuestro grupo ha estudiado los mecanismos implicados en la vasoconstriccin pulmonar inducida por el tromboxano A2 (TXA2) y la serotonina (5-HT), que junto con la endotelina-1, son los principales factores vasoconstrictores asociados a diversas formas de HP. Ms concretamente, nuestro inters se ha centrado en la posible modulacin que estos factores vasoactivos pudieran ejercer sobre los canales de potasio voltaje dependientes (KV), de enorme inters a nivel pulmonar tanto desde el punto de vista siolgico como patolgico (ver seccin 3). 2. PAPEL DEL TROMBOXANO A2 Y DE LA SEROTONINA EN LA HIPERTENSIN PULMONAR. El tromboxano A2 (TXA2) y la serotonina (5-HT) son factores vasoactivos con potentes acciones vasoconstrictoras, mitognicas y proagregantes5,6. Sus acciones vasoconstrictoras son especialmente pronunciadas en el territorio pulmonar, donde participan en el control del tono vascular en situaciones siolgicas y, especialmente, patolgicas. De hecho, se han encontrado niveles plasmticos elevados tanto de TXA27, 8 como de 5-HT8 en HP. Para llevar a cabo sus efectos, el TXA2 se une generalmente a sus receptores especcos (TP), mientras que la 5-HT puede actuar unindose a sus receptores 5-HT1B/D, 5-HT2A y/o 5-HT2B o bien, pasando al interior celular mediante su transportador especco (5-HTT). El inters por la 5-HT en la HP surgi tras la observacin de que pacientes tratados con frmacos anorexgenos (fenuramina o dexfenuramina), que inducen la liberacin de 5-HT de las plaquetas, inhiben el 5-HTT y estimulan los receptores para la 5-HT, presentaban hasta 23 veces mayor riesgo de sufrir HP9. Desde entonces, la teora de la serotonina en la
ngel L. Cogolludo Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 28040, Madrid. c.e.: acogolludo@ift.csic.es
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HP se ha sustentado en numerosos hallazgos posteriores que a continuacin se enumeran: 1) La sobreexpresin del 5-HTT o polimorsmos en el gen que codica el 5-HTT se asocian a HP10,11. 2) En ratones que carecen del 5-HTT o de receptores para la 5-HT se reduce la HP inducida por hipoxia12,13. 3) Finalmente, la inhibicin farmacolgica de los receptores 5-HT1B y/o 5-HT2A o del 5-HTT atena y/o revierte el desarrollo de HP y prolonga la supervivencia en modelos animales de HP13-15. No es de extraar, por tanto, que el estudio de los mecanismos implicados en las acciones de la 5HT a nivel pulmonar haya sido un campo de especial inters en investigacin durante los ltimos aos. 3. CANALES DE POTASIO VOLTAJE-DEPENDIENTES (KV) EN LA REGULACIN DEL TONO VASCULAR PULMONAR. Los canales de potasio desempean un papel fundamental en el control del potencial de membrana de las CMLAP y, como consecuencia, en la regulacin del tono vascular pulmonar16,17,18. As, la activacin de los canales de potasio produce hiperpolarizacin de la membrana, mientras que su inhibicin la despolariza, produciendo la activacin de los canales de Ca2+ voltaje-dependientes tipo L, aumento de la concentracin de calcio intracelular ([Ca2+]i) y vasoconstriccin de las arterias pulmonares. De entre los distintos canales de potasio presentes en las CMLAP, los canales de potasio voltaje-dependientes (KV) han despertado un enorme inters debido a diversas razones18: 1) Son los canales que en mayor proporcin contribuyen a la corriente de
Tabla 1 | Modulacin de canales KV en CMLAP. MEDIADOR TxA2 ET-1 5-HT Anorexgenos EFECTO Inhibicin Inhibicin Inhibicin Inhibicin MECANISMO PKC atpicas (PKC) PKC clsicas PKCc/Tirosina kinasa Directo? Directo? Mediador redox? Hipoxia Inhibicin KV1.5 KV2.1 NO AMP cclico Activacin Activacin
potasio total registrada en las CMLAP y al control del potencial de membrana de las mismas. 2) De hecho, su inhibicin da lugar a la despolarizacin de la membrana y a la contraccin de las CMLAP. 3) Son modulados por diversos mediadores vasoactivos (Tabla 1). 4) La inhibicin de estos canales, y en particular de los canales KV1.5 y KV2.1, est implicada en la vasoconstriccin pulmonar hipxica, que permite la distribucin del ujo sanguneo pulmonar a zonas mejor ventiladas ante condiciones de hipoxia moderada. 5) Finalmente, una disminucin tanto de la expresin como de la actividad de los canales KV se ha implicado en la etiopatogenia de la HP primaria, o inducida por hipoxia crnica o por la administracin de frmacos anorexgenos. Los canales KV estn formados por cuatro subunidades KV, que constituyen el poro del canal, y por subunidades citoslicas KV que regulan la actividad del canal. De entre la gran variedad de canales KV expresados en CMLAP, los KV1.5 han suscitado un especial inters puesto que una disminucin de su expresin y/o actividad as como mutaciones de KV1.5 aparecen en diversas formas de HP19,20 y, lo que es ms importante, la transfeccin in vivo del gen que codica para KV1.5 reduce la HP20. En base a toda la informacin presentada, nuestra hiptesis de trabajo se basaba en que las acciones vasocontrictoras del TXA2 y de la 5-HT en arterias pulmonares podran estar mediadas, al menos en parte, a travs de la modulacin de los canales KV, lo que permitira establecer una conexin entre distintos mecanismos implicados en la siopatologa de la HP.
TEJIDO (Arteria pulmonar) Rata Cerdo Humano Rata Rata Rata Rata Perro CMLAP de rata transfectadas con hKCNA5 Clulas CHO transfectadas con hKV1.5 Rata Rata (Cultivo primario) Rata
Efectos y mecanismo de accin de diferentes mediadores vasoactivos sobre los canales KV en CMLAP aisladas de distintas especies. (Adaptado de referencia 18).
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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
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Para llevar a cabo nuestros experimentos registramos la corriente KV en miocitos de arteria pulmonar de rata utilizando la tcnica de parche de membrana (patchclamp)10-13,15. El U46619, un anlogo del TXA2, inhibi la corriente KV (Figura 1) y despolariz la membrana celular de forma concentracin-dependiente. Estos resultados nos llevaron a pensar que la despolarizacin resultante del bloqueo de los canales KV podra facilitar la entrada de Ca2+ al interior de la clula a travs de los canales voltaje-dependientes tipo L y, as participar en el efecto vasoconstrictor pulmonar del TXA2. En efecto, tanto la contraccin como el aumento de la [Ca2+]i inducidos por el U46619 en arterias pulmonares incubadas con fura-2 fueron marcadamente inhibidos tanto por la nifedipina (un bloqueante de los canales de Ca2+ tipo L) como por el pretratamiento con una elevada concentracin de KCl (60 mmol/L, que anula la contribucin de los canales de K+). Asimismo, el U46619 no modic la corriente de Ca2+ tipo L registrada en miocitos aislados, lo que descartaba un efecto directo de este frmaco sobre los canales de Ca2+ e implicaba una modulacin indirecta de los mismos por la despolarizacin resultante de su interaccin con los canales de K+. Con la intencin de conocer ms profundamente el mecanismo de vasoconstriccin pulmonar del TXA2, se llevaron a cabo experimentos en presencia de diversos inhibidores de protena cinasas. La contraccin inducida por el U46619 no se modic con los inhibidores de tirosina o Rho cinasas (genistena e Y-27632, respectivamente), pero fue inhibida marcadamente por los inhibidores de la PKC estaurosporina y calfostina C. Debido a que la PKC representa una familia de al menos doce isoformas21, realizamos experimentos en presencia de inhibidores ms selectivos por las distintas isoformas (bisindolylmaleimide I, G-6976 y G-6983)21.
La inhibicin de los efectos del U46619 producida por el G-6983 y la ausencia de efecto de los otros dos frmacos indicaba que se trataba de una de las isoformas atpicas de la PKC ( o /). Mediante Western blot identicamos la presencia de la PKC pero no la de la PKC/ en las arterias pulmonares. La PKC se distribua ms ampliamente en la fraccin citoslica y sufra una rpida translocacin a la membrana tras la estimulacin con U46619 (Figura 1). Asimismo, un pseudosubstrato inhibidor de la PKC previno el efecto inhibitorio del TXA2 sobre los canales KV y ateno marcadamente su efecto vasoconstrictor pulmonar. Estos datos indicaban un importante papel de esta isoforma en la accin vasoconstrictora del TXA2. En un estudio posterior22, demostramos que esta va (receptores TP-PKCcanales KV) es tambin operativa en arterias pulmonares de cerdo, si bien su papel funcional vara durante el desarrollo postnatal, lo que permite explicar la ecacia de diversos agentes vasodilatadores. Al igual que el anlogo del TXA2, la 5-HT inhibi la corriente KV (Figura 2) y despolariz la membrana de las CMLAP de forma concentracin-dependiente. El efecto inhibitorio de la 5-HT se prevena con ketanserina, un antagonista de los receptores 5-HT2A, y con el inhibidor del 5-HTT uoxetina, pero no con otros inhibidores del 5-HTT tales como uvoxamina, paroxetina o citalopram, ni con el antagonista de receptores 5-HT1B SB224289. Nuestros resultados nos indicaban que los efectos de la 5-HT estaban mediados fundamentalmente a travs de la activacin de los receptores 5-HT2A. El distinto comportamiento de la uoxetina con respecto a los otros inhibidores del 5-HTT sugiere que este frmaco acta a travs de un mecanismo independiente del 5-HTT. Una posibilidad es que los efectos de uoxetina sean consecuencia de un antagonismo sobre receptores 5-HT2A, puesto que este frmaco, al contrario que otros inhibidores del 5-HTT, presenta una anidad relativamente alta por el receptor 5HT2A (Ki ~ 140 nM)23. La 5-HT tambin inhiba la corriente generada a travs de los canales KV1.5 expresados de forma estable en clulas ltk-. De nuevo, esta inhibicin se previno en presencia de ketanserina. A continuacin, estudiamos la va de sealizacin implicada en las acciones de la 5HT sobre la corriente KV en CMLAP. Al contrario que en el caso del TXA2, el tratamiento con un pseudosubstrato inhibidor de la PKC no modic los efectos electrosiolgicos inducidos por la 5-HT. Sin embargo, los inhibidores de la fosfolipasa C (U-73122), de PKC clsicas (G6976) y de tirosina kinasas (genistena y tirfostina 23) previnieron el efecto de la 5-HT. De acuerdo con estos resultados, el vanadato (un inhibidor de tirosina fosfatasas) potenci el efecto inhibitorio inducido por una baja concentracin de 5-HT (0.1 M). En conjunto, estos resultados mostraban un papel importante de las tirosina kinasas en los efectos electrosiolgicos inducidos por la 5-HT. Cabe destacar que no encontramos cambios en los niveles de fosforilacin de residuos
Figura 1 | Efectos del U46619 sobre la corriente KV registrada en CMLAP en ausencia (panel A) y presencia del pseudosubstrato inhibidor de la PKC (panel B). Asimimo se muestran las relaciones corriente-voltaje en las distintas situaciones. Panel C: Western blots de las fracciones citoslica (C) y particulada (P) de homogenados de arteria pulmonar en ausencia de U46619 (1 mol/L, 0) o tras su exposicin durante 30 y 180 segundos, empleando un anticuerpo dirigido al dominio C-terminal de la PKC . (Adaptado de referencia 24).
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de tirosina o serina de la protena KV1.5 tras la exposicin a 5-HT, lo que descartaba una modulacin directa sobre el canal. Sin embargo, encontramos que la 5HT induca la fosforilacin de residuos de tirosina en, al menos, 2 protenas cuya identidad desconocemos (con un peso molecular de 20-24 kDa), que co-inmunoprecipitaban con KV1.5. A continuacin, analizamos el posible papel de las caveolas, que son microdominios especializados de la membrana plasmtica constituidos por protenas de membrana como la caveolina-1 e implicadas en procesos de endocitosis y transduccin de seales. Mediante la tcnica de Western blot encontramos que la caveolina-1 y los receptores 5-HT2A co-inmunoprecipitaban con los canales KV1.5. Asimismo, dicha coinmunoprecipitacin aumentaba marcadamente tras la exposicin a 5-HT. Para analizar el papel funcional de las caveolas en la respuesta a 5-HT incubamos CMLAP con ciclodextrina (2% durante 2 horas), un frmaco que destruye los dominios lipdicos de la membrana (Figura 2). En estas condiciones, la 5-HT no modic la corriente generada a travs de los canales KV. Resultados similares se obtuvieron tras la incubacin con concanavalina A, un frmaco ampliamente empleado como inhibidor de procesos de endocitosis. Finalmente, las imgenes de CMLAP obtenidas mediante microscopa confocal revelaron que los canales KV1.5 se encontraban preferentemente en la membrana celular, pero tras la exposicin a 5-HT, se localizaban, al menos parcialmente, en el citosol y este efecto se prevena tras la incubacin con concanavalina A (Figura 2). Estos resultados indi-
caban que la reduccin de la corriente KV inducida por la 5-HT era consecuencia, al menos en parte, de una menor proporcin de canales KV1.5 funcionales (en la membrana). En ltimo lugar estudiamos la implicacin de estos mecanismos en la contraccin de la arteria pulmonar inducida por la 5-HT. Encontramos que todos los frmacos que prevenan la accin inhibitoria de la 5-HT sobre los canales KV tambin inhiban la contraccin inducida por el agonista. Estos resultados indicaban que la va a travs de la cual la 5-HT inhiba los canales KV (activacin de receptores 5-HT2A, activacin de fosfolipasa C, de PKC clsicas, tirosina kinasas y mecanismos de endocitosis), desempeaba un papel importante en la contraccin pulmonar inducida por la 5-HT. En resumen, nuestros resultados demuestran que el TXA2 (va receptores TP-PKC) y la 5-HT (va receptores 5-HT2A-tirosina kinasas-endocitosis) inhiben los canales KV en arterias pulmonares, lo que contribuye a la vasoconstriccin inducida por ambos agonistas (Figura 3). Estos datos resaltan el papel de los canales KV como una diana comn para vasoconstrictores pulmonares y refuerzan su papel en la HP. En funcin de los resultados obtenidos, podramos especular acerca de posibles dianas teraputicas novedosas entre las que nos podramos encontrar con antagonistas de los receptores TP o 5-HT2A o con inhibidores de tirosina cinasas y PKC, y posiblemente, estrategias de terapia gnica que persigan la restauracin, por ejemplo de los canales KV1.5.
Figura 2 | Efectos de 5-HT sobre la corriente KV registrada en CMLAP en situacin control (panel A) y tras la incubacin con b-ciclodextrina (panel B). Panel C: Imgenes de CMLAP marcadas con el anticuerpo anti-KV1.5 obtenidas mediante microscopa confocal. Las CMLAP se incubaron en ausencia o presencia de 5-HT durante 5 minutos. Algunas clulas fueron pretratadas con concanavalina A durante 15 minutos. Adaptado de referencia 25.
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AGRADECIMIENTOS Este premio es fruto del trabajo conjunto de un grupo que ana una enorme capacidad de sacricio con una exquisita calidad humana, y al que me siento orgulloso
de pertenecer. Quisiera extender mi agradecimiento a todos los miembros del Departamento de Farmacologa de la Universidad Complutense de Madrid, por el apoyo recibido a lo largo de estos aos.
Figura 3 | Esquema de las vas de sealizacin implicadas en los efectos del anlogo de TXA2 U46619 (A) y de la 5-HT en arterias pulmonares. Referencias 24 y 25.
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XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA SEF COMUNICACIN ORAL PREMIADA

Effects of simvastatin on human atrial plateau currents
Vaquero M, Nez L, Gmez R, Caballero R, Tamargo J, Delpn E.
INTRODUCCIN La brilacin auricular (FA) es la arritmia que presenta mayor prevalencia en la poblacin general y la que ms hospitalizaciones y gastos sanitarios origina, constituyendo adems un factor de riesgo independiente que duplica la mortalidad de los pacientes1. Recientemente se ha demostrado que la FA, per se, altera las propiedades electrosiolgicas auriculares de tal modo que promueve su propio mantenimiento y recurrencia. Este fenmeno, denominado remodelado elctrico consiste, fundamentalmente, en el acortamiento de la duracin de los potenciales de accin y del periodo refractario auricular (PRA), por la disminucin en la expresin de los canales que generan las corrientes que controlan la duracin del potencial de accin. As, en un intento de evitar la sobrecarga de Ca2+ intracelular provocada por la estimulacin rpida de la aurcula, se produce una disminucin muy marcada de la expresin de los canales que generan la corriente de entrada de Ca2+ tipo L (ICa,L)2,3. Adems, tambin disminuye la expresin de los canales Kv4.3 y Kv1.5 que generan, respectivamente, la corriente transitoria de salida de K+ (Ito) y la corriente recticadora tarda de activacin ultrarrpida (IKur)2,4. En la actualidad el tratamiento de la FA con frmacos antiarrtmicos es subptimo ya que stos no impiden la aparicin de nuevos episodios y, adems, presentan graves efectos adversos (en particular, acciones proarrtmicas) que limitan mucho su utilizacin3. En los ltimos aos se ha demostrado que los inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), ms comnmente conocidos como estatinas, disminuyen la incidencia y la recurrencia de la FA, tanto en modelos experimentales5,6 como en pacientes7,8. Aunque los mecanismos responsables de este efecto benecioso no estn claros, parecen ser independientes de la reduccin en las concentraciones plasmticas de colesterol8 y de sus propiedades antioxidantes6, lo que sugerira un posible efecto directo de estos frmacos sobre la repolarizacin y refractariedad auricular. De hecho, en un modelo canino de FA, los animales tratados con simvastatina tenan un PRA ms prolongado que los animales control. Ms an, el tratamiento con simvastatina prevena la disminucin de la expresin de los canales que generan la ICa,L evitando el remodelado elctrico, de tal forma que a travs de ambos efectos, la simvastatina reduca el nmero de episodios de FA y la duracin de los mismos6. Sin embargo, hasta el momento se desconoca si la simvastatina presentaba algn efecto sobre las corrientes que controlan la duracin de la repolarizacin y la refractariedad auricular humana. La simvastatina se administra como un profrmaco, en forma de lactona, que es biotransformada a su forma cida activa (simvastatina cida, SVA) por monoxidasas del citocromo P450 (CYP3A). Por tanto, el objetivo de este trabajo fue analizar los efectos de la SVA sobre las corrientes ICa,L, Ito e IKur. Las corrientes IKur e Ito se registraron en clulas Ltky CHO transfectadas con el ADN complementario que codica la expresin de los canales hKv1.5 y Kv4.3, respectivamente9. La ICa,L fue registrada en miocitos ventriculares de ratn disociados enzimticamente utilizando colagenasa y proteasa9. Las corrientes fueron registradas a temperatura ambiente utilizando la conguracin de clula entera de la tcnica del parche de membrana (patch-clamp). Una suspensin de clulas se colocaba en una cmara una cmara de 0.5 mL montada sobre la platina de un microscopio invertido y eran perfundidas a una velocidad de ujo de 1 mL/min consolucin externa que contena (mM): NaCl 136, KCl 4, CaCl2 1.8, MgCl2 1, HEPES 10 y glucosa 10 (pH=7.4 con NaOH). Las pipetas utilizadas para el registro se llenaron de una solucin interna cuya composicin era (mM): K-aspartato 80, KCl 42, KH2PO4 10, MgATP 5, fosfocreatina 3, HEPES 5 y EGTA 5 (pH=7.2 con KOH). Para registrar la ICa,L, la solucin externa contena (mM): NaCl 140, CsCl 5.4, CaCl2 2.5, MgCl2 0.5, HEPES 5.5 y glucosa 11 (pH=7.4 con NaOH), mientras que la solucin interna contena (mM): CsCl 130, TEA-Cl 20, EGTA 5, MgATP 5, HEPES 10 (pH=7.2 con CsOH). RESULTADOS Y DISCUSIN: La SVA inhibi la corriente hKv1.5 de forma rpida (el efecto mximo apareca en apenas 5 minutos) y reversible (el efecto se reverta completamente al volver a perfundir durante 10 minutos las clulas con solucin externa carente de frmaco). El bloqueo apareca en un rango de concentraciones muy estrecho (entre 1 y 10 M), razn por la que las curvas concentracin-respuesta obtenidas presentaban una marcada pendiente, hecho que quedaba reejado en el valor del coeciente de Hill (nH) obtenido del ajuste de stas a la ecuacin de Hill (9.10.4). La concentracin de SVA que produca el 50% del bloqueo (CE50) result ser 5.70.03 M (n6 para cada concentracin estudiada). La inhibicin medida al nal del pulso despolarizante de 500 ms producida por la SVA a la concentracin de 8 M, alcanz un valor mximo a +10 mV (80.53.3%), disminuyendo signicativamente a potenciales de membrana ms positivos (75.63.8% a +60 mV; n=11, P<0.05). En el siguiente grupo de experimentos, analizamos si la inhibicin observada era frecuencia dependiente, aplicando, para ello, trenes de 16 pulsos de 200 ms a la frecuencia de 1,
Vaquero M, Nez L, Gmez R, Caballero R, Tamargo J, Delpn E. Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 28040 Madrid.
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2 y 5 Hz. En estas condiciones experimentales, la inhibicin de la corriente medida en el pico producida por la SVA (8 M) aumentaba signicativamente desde un 29.56.2% a 1 Hz hasta un 64.27.0% a 5 Hz (n=6, P<0.05). Este resultado indicaba que el frmaco bloquea el canal preferentemente cuando ste transita por los estados abierto y/o inactivo, ya que a frecuencias altas el canal permanece ms tiempo en ambos estados. Ms an, el hecho de que el frmaco modicase signicativamente la dependencia de voltaje de la activacin (VhSVA= -25.65.5 mV vs VhC= -17.63.1 mV, n=11, P<0.05) y de la inactivacin (VhSVA= -27.40.8 mV vs VhC= -19.42.2 mV, P<0.05) de los canales hKv1.5 apoyara esta hiptesis. A concentraciones menores de 1 M, la SVA aument la amplitud de la corriente medida al pico en un 5.11.0% (n=6, SVA 1 M) a +60 mV, sugiriendo que el frmaco produca una profunda modicacin en la dependencia de tiempo y voltaje de la apertura del canal hKv1.5 (10). La SVA (8 M) inhiba la corriente Kv4.3 medida al pico en un 23.62.9% y, adems, aceleraba la cintica de cada de la corriente (rSVA= 16.95.3 ms vs rC= 25.45.9 m, n=6, P<0.05) obtenida al aplicar pulsos de 250 ms a +50 mV. Por este motivo la reduccin del pico mximo de corriente no reeja la inhibicin producida por el frmaco. Por ello, el ndice de bloqueo utilizado para cuanticar el bloqueo de SVA fue c la reduccin en la carga que atraviesa la membrana al aplicar pulsos de 250 ms a +50 mV calculada a partir de la integral de los trazos de corriente (45.28.5% a +50 mV). Los valores de CE50 y nH obtenidos a partir del ajuste de la ecuacin de Hill fueron de de 7.00.8 M y 5.73.3 (n6), respectivamente. El bloqueo producido por la SVA sobre los canales Kv4.3 fu frecuencia- y voltaje-independiente. Sin embargo, el frmaco modic signicativamente la dependencia de voltaje de la inactivacin (VhSVA= -45.53.4 mV vs VhC= -38.22.2 mV, n=6, P<0.05). La inhibicin producida por la SVA sobre las corrientes hKv1.5 y Kv4.3 no se vi modicada en presencia del inhibidor de la xido ntrico sintasa, N-Nitro-L-arginina metil ester (L-NAME, 500 M) o de los antioxidantes probucol (5 M) o vitamina C (200 M) (n6, P>0.05), lo que indicaba que los efectos producidos por la SVA no se deban a la activacin de la xido ntrico sintasa o a sus acciones antioxidantes. La dependencia de frecuencia del bloqueo de los canales hKv1.5 producido por la SVA indica una interaccin directa entre la molcula del frmaco y la protena del canal. Sin embargo, la inusual morfologa de las curvas concentracin-respuesta sugera que la SVA no se una al sitio reBIBLIOGRAFA
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ceptor para frmacos localizado en el poro de los canales hKv1.5 siguiendo la ley de accin de masas. Para determinar si la SVA se una al receptor para frmacos localizado en el poro de los canales hKv1.5 nos decidimos a estudiar la posible competicin por la unin a dicho receptor entre SVA y quinidina, un frmaco antiarrtmico del grupo I, cuya unin a los canales hKv1.5 es perfectamente conocida (11). En este grupo de experimentos, la quinidina (10 M) bloqueaba la corriente al nal de los pulsos a +60 mV en un 41.86.1% (n=6). Cuando a continuacin se perfundan las clulas con SVA (8 M) en presencia de quinidina el bloqueo aumentaba signicativamente hasta alcanzar un 91.23.1% (n=6, P<0.05). Estos resultados demostraban que el bloqueo producido por ambos frmacos sobre el canal es aditivo sugiriendo que no compiten por un sitio receptor comn. La SVA tambin inhiba la ICa,L registrada en miocitos ventriculares de forma concentracin-dependiente (4.10.1 M, nH=0.80.02, n6). Es muy importante destacar que el bloqueo aumentaba marcadamente al incrementar la frecuencia de estimulacin. De esta forma, la inhibicin sobre la ICa,L apareca en el rango de concentraciones plasmticas obtenidas tras la administracin de dosis teraputicas de simvastatina, alcanzando un 50.21.5% al aplicar trenes de pulsos a la frecuencia de 2 Hz en presencia de SVA 10 nM (n=6). El importante bloqueo frecuencia-dependiente de la ICa,L producido por concentraciones teraputicas de simvastatina podra ser el mecanismo por el cual el frmaco previene la disminucin en la expresin del canal que produce el acortamiento de la duracin de los potenciales de accin y del periodo refractario auricular6. De hecho, el bloqueo frecuencia-dependiente de la ICa,L evitara la sobrecarga intracelular de Ca2+ que desencadena la modicacin en la expresin gnica en el miocito auricular. CONCLUSIONES: En el presente trabajo hemos demostrado que la simvastatina, a concentraciones alcanzadas tras la administracin de dosis teraputicas, inhibe la ICa,L de forma frecuencia-dependiente. A concentraciones micromolares inhibe, adems, las corrientes Ito e IKur generadas por los canales Kv4.3 y Kv1.5 interaccionando con la/s protena/s que forman los canales, unindose a un sitio receptor que no es el que comparten el resto de frmacos bloqueantes de estos canales. El hecho de que la simvastatina no se una al receptor situado en el poro de estos canales, sugiere un mecanismo de accin completamente novedoso cuyas posibles ventajas o desventajas habr que explorar con en el futuro.
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XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA SEF COMUNICACIN ORAL PREMIADA Expresin y actividad de las molculas de adhesin en clulas endoteliales: inuencia de alta glucosa e inamacin
Azcutia V., Abu Taha M., Romacho T., Snchez-Ferrer C.F., Sanz M.J. y Peir C. E.
INTRODUCCIN Las complicaciones vasculares crnicas son la mayor causa de morbi-mortalidad en pacientes con diabetes mellitus, una enfermedad que afecta a 170 millones de personas en todo el mundo. En la base de estas complicaciones se encuentra la alteracin funcional y/o estructural del endotelio vascular, proceso conocido como disfuncin endotelial, que se caracteriza por un deterioro de las respuestas vasodilatadoras dependientes de endotelio y por un aumento de marcadores de inamacin1, 2. De hecho, en la actualidad la vasculopata diabtica se considera una enfermedad inamatoria crnica de bajo grado3, que cursa con niveles elevados circulantes de citoquinas pro-inamatorias o molculas de adhesin, como la molcula de adhesin de clulas vasculares-1 (VCAM-1), de gran importancia en el reclutamiento y migracin de los leucocitos al espacio subendotelial durante el proceso inamatorio4, 5. Estudios previos han considerado la hiperglucemia como la principal causante de las alteraciones vasculares derivadas de la diabetes mellitus, si bien an no se conocen con exactitud los mecanismos celulares implicados. Adems, ante las crecientes evidencias de un estado inamatorio crnico en la vasculopata diabtica, cabe pensar en un posible papel de las molculas de adhesin. Por ello el propsito de este estudio ha sido investigar el posible efecto de una citoquina proinamatoria, como la interleucina-1 (IL-1), en presencia de altas concentraciones de glucosa, sobre la expresin de VCAM1 en cultivos de clulas endoteliales de vena de cordn umbilical humano (HUVEC). Tambin se estudi el efecto in vivo sobre el trco leucocitario en vnulas y arteriolas mesentricas de ratas Sprague-Dawley en situacin de normo e hiperglucemia. METODOLOGA Estudios en cultivos celulares Los cultivos de HUVEC se obtuvieron por disociacin enzimtica a partir de cordones umbilicales humanos. Las clulas obtenidas se caracterizaron tanto por su aspecto morfolgico como por inmunouorescencia indirecta frente al factor VIII. Una vez establecidos cultivos conuentes, las HUVEC cultivadas basalmente en medio con 5,5 mM de D-glucosa, se trataron durante 18 horas con diferentes concentraciones de IL-1 y/ o con 16,5 mM de D-glucosa (DG) para alcanzar una concentracin nal de 22 mM. Como control osmtico se utiliz una concentracin equivalente de L-glucosa. La expresin de las molculas de adhesin se estudi por citometra de ujo e inmunouorescencia indirecta utilizando anticuerpos especcos. Protocolo experimental in vivo Se seleccionaron ratas macho Sprague-Dawley (SD) entre 200-250 gr, con una glucemia basal de 90 mg/dl, a las que se administr puntualmente a) control de tampn salino, b) 10 ml de DG a una concentracin de 1 mg/ml (para alcanzar una glucemia nal de aproximadamente 10 mM) mediante un bolo de 40 mg/Kg, c) 10 ml de solucin con IL-1 (400 ng/Kg) d) DG junto con IL-1 por va intraperitoneal (i.p). Como control osmtico se administr e) una solucin equivalente de L-glucosa Tras 18 h se analizaron mediante microscopa intravital6, 7 diferentes parmetros hemodinmicos, as como indicadores del proceso de reclutamiento leucocitario tanto en vnulas postcapilares como en arteriolas del mesenterio. Los parmetros hemodinmicos medidos fueron la presin arterial media (mm de Hg) y la fuerza de dispersin (s-1) tanto en vnulas como en arteriolas. Los parmetros
Azcutia V., Romacho T., Snchez-Ferrer C.F., y Peir C. Departamento de Farmacologa y Teraputica, Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid Abu Taha M., Sanz M.J. Departamento de Farmacologa y Teraputica, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia.
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leucocitarios estudiados fueron el ujo y la velocidad de rodamiento leucocitario, el nmero de leucocitos adheridos a la pared vascular y el nmero de leucocitos migrados al espacio subendotelial en vnulas postcapilares mesentricas, as como la adhesin de leucocitos a la pared de arteriolas mesentricas. RESULTADOS La administracin de IL-1 (0,1 a 10 ng/ml) en los cultivos de HUVEC increment de forma concentracin-dependiente la expresin de la molcula de adhesin VCAM-1, alcanzndose la mxima respuesta (alrededor de seis veces la expresin basal) a la concentracin de 5 ng/ml IL1. El aumento de la concentracin de D-glucosa en el medio hasta 22 mM no modic la expresin basal de VCAM-1, pero potenci signicativamente los niveles de VCAM-1 inducidos por 5 ng/ml de IL.1 (alrededor de nueve veces la expresin basal). Este efecto no era debido a un aumento de la osmolaridad del medio, ya que no se mimetizaba al sustituir la D-glucosa por su ismero no metabolizable L-glucosa. Para determinar si estos resultados in vitro podan reejar un alteracin de la adhesin leucocitaria a las clulas endoteliales, se disearon experimentos in vivo en ratas a las que se inyect intraperitonealmente IL-1 (400 ng/Kg) junto con solucin salina o un bolo de D-glucosa (40 mg/Kg). Como control osmtico se utiliz una vez ms L-glucosa. Transcurridas 18 horas, se determin en vnulas postcapilares o arteriolas mesentricas de la microcirculacin mesentrica el rodamiento, la adhesin y la migracin leucocitarias. La administracin de D-glucosa no modic signicativamente ninguno de los parmetros basales estudiados. Por su parte, la IL-1 redujo la velocidad de rodamiento e increment la adhesin y migracin leucocitarias, efectos que se potenciaron con la administracin conjunta de D-glucosa pero no de L-glucosa, lo que permiti descartar un efecto osmtico. DISCUSIN Es bien conocido que las citocinas proinamatorias, como la IL-1, inducen la expresin de VCAM-18, 9. Sin embargo, no est claro el efecto que pueda ejercer la D-glucosa sobre la expresin de estas molculas de adhesin. Algunos autores arman que la elevacin de la glucosa en el medio es capaz por s sola de aumentar la expresin de VCAM-1, tanto en modelos celulares5, 10 como en pacientes diabticos11. Por otro lado, otros autores postulan que la hiperglucemia per se no es estmulo suciente para aumen-
tar la expresin de VCAM-1, proponiendo una accin conjunta con algn otro factor presente en el suero de pacientes diabticos12. Los resultados obtenidos en HUVEC apoyan esta segunda propuesta, ya que la IL-1 estimula la expresin de VCAM-1 en la supercie celular, de una forma dependiente de la concentracin. Por su parte, la mera elevacin de la D-glucosa no modic de modo signicativo la expresin de VCAM-1, aunque la administracin de IL-1 en presencia de alta glucosa produjo una clara potenciacin de los efectos de la citovcina. Un resultado anlogo se obtuvo en los estudios realizados in vivo. La IL-1promovi el reclutamiento de los leucocitos del torrente sanguneo medido por diferentes parmetros indicadores de dicho proceso, como son el ujo de leucocitos en rodamiento y su velocidad, y el nmero de leucocitos en rodamiento o ya migrados al espacio subendotelial tanto en vnulas como en arteriolas mesentricas, de forma similar al efecto de la angiotensina II sobre estos mismos parmetros6, 7. De nuevo, y en concordancia con los estudios realizados en cultivos celulares, la mera elevacin de la glucemia provocada en las ratas no modic ninguno de los parmetros anteriormente mencionados, en contraposicin con estudios de otros autores que postulan que el aumento de la glucemia provoca un mayor reclutamiento leucocitario, tanto en HUVEC13 como en estudios con modelos animales14. Sin embargo, su administracin conjunta con bolo de D-glucosa potenci claramente los efectos de IL-1. Estos datos sugieren que las citocinas proinamatorias circulantes, aumentadas en los pacientes diabticos, pueden originar un reclutamiento de leucocitos que se potencia en situaciones de hiperglucemia, incluso transitoria, y facilita una mayor inltracin leucocitaria en el espacio intersticial, lo que constituye un primer paso en la formacin de lesiones aterosclerticas. Sin embargo, la hiperglucemia por s sola no es un estmulo suciente para inducir las vas de sealizacin que regulan la expresin de las molculas de adhesin endotelial, aunque constituye un factor capaz de potenciar el efecto de la IL-1 sobre la expresin de dichas molculas. Por ello, proponemos que en aquellas situaciones donde coexistan ambos factores (hiperglucemia e inamacin) como ocurre en la vasculopata diabtica, un tratamiento conjunto que redujera el estado inamatorio y los niveles de glucosa en sangre, con el n de prevenir el efecto sinrgico de estos factores, podra mejorar el pronstico de las complicaciones vasculares de los pacientes diabticos.
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Actualidad en Farmacologa y Teraputica (AFT) es una
revista de educacin continuada que persigue informar y formar a los profesionales del medicamento, sobre los aspectos ms actuales de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artculos de revisin y actualizacin sobre los ms variados aspectos de las propiedades de los frmacos, siempre en el contexto de su aplicacin en la profilaxis y teraputica de las enfermedades humanas. La informacin y contenido de sus distintas secciones se fundamentar en estudios serios y objetivos y se apoyar siempre en el ms completo rigor cientfico. Todas sus secciones se editarn en lengua castellana. Los trabajos deben ser inditos y no estar en fase de publicacin, o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redactarn siguiendo las instrucciones a los autores que se describen ms abajo y se remitirn por correo electrnico a la siguiente direccin: luis.gandia@uam.es Los manuscritos se acompaarn de una carta en la que se especificar que el trabajo no ha sido publicado, ni est en fase de publicacin, en ninguna otra revista. Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajustarse en su confeccin a las normas dadas ms abajo y redactarse en forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedan como propiedad de los editores y no podrn ser reimpresos sin autorizacin de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el derecho de realizar los cambios necesarios para conseguir una mayor homogeneidad en lo referente a la correccin, expresin y claridad idiomtica de los mismos. En los trabajos slo se utilizarn los nombres genricos de los frmacos, en minsculas. La Redaccin acusar recibo de los originales. En el plazo ms breve posible (entre uno y dos meses), comunicar a sus autores la aceptacin o no del trabajo, la fecha aproximada de su publicacin y la sugerencia de posibles modificaciones. La responsabilidad del contenido de los trabajos recaer exclusivamente sobre los autores que los firman. Artculos originales Los artculos con referencias al tratamiento de enfermedades concretas, harn nfasis en el tratamiento farmacolgico, farmacocintica y pautas teraputicas. Las referencias a la descripcin de la enfermedad y a su diagnstico deben ser mnimas (una pgina inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento y las alusiones a la enfermedad deben ser las mnimas para poder razonar las distintas opciones teraputicas. La extensin de los artculos no debe superar las 15 pginas a mquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarn de las siguientes secciones: Portada: Contendr el ttulo del trabajo en letras maysculas, iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los apellidos; departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.
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Cultura y frmacos La adormidera. Una fuente de alcaloides de extraordinario inters. Farmacovigilancia

nfasis en el frmaco EECC comentados Fronteras en teraputica

Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

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Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

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a Frmacos de accin sintomtica lenta para la artrosis: una realidad teraputica

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EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF

Recuerdos de un excelente congreso

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

EDITORIAL DEL DIRECTOR

EDITORIAL DEL DIRECTOR

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El desarrollo de la Atencin Farmacutica

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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Grupo Alter: Apostando por el futuro de la Industria Farmacutica espaola

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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

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La pregunta es el despertar del hombre (MARA ZAMBRANO)

A CTUALIDAD EN ARMACOLOGA Y TERAPUTICA ACTUALIDAD EN FFARMACOLOGA Y TERAPUTICA

La adormidera. Una fuente de alcaloides de extraordinario inters

Figura 1 | Papaver somniferum L. Papaveraceae)

Figura 2 | Cpsulas de adormidera.

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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Figura 3 | Elixir paregrico.

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Figura 4 | Ludano de Sydenham.