El sistema inmunolgico de las mucosas

Miriam Zaldvar Ochoa1

RESUMEN El sistema inmunolgico es muy importante porque protege al organismo de agentes microbianos patgenos, toxinas, partculas extraas, clulas tumorales y procesos autoinmunes. Para mantener el equilibrio biolgico se necesita que este sistema funcione normalmente, de manera que constituya una fuerte barrera defensiva contra la invasin de agentes nocivos; de no suceder esto, se presentar una inmunodeficiencia de expresin clnica variable. La esencia de la funcin del sistema inmune es su gran capacidad para la discriminacin a escala molecular entre lo propio y lo ajeno, o sea, lo que pertenece al organismo y lo que no, conservando as su individualidad. DeCS: INMUNIDAD MUCOSA; CELULAS PRODUCTORAS DE ANTICUERPOS; INMUNOGLOBULINAS. Cuando se produce la penetracin en el organismo de un agente nocivo (antgeno), se desencadena una respuesta (anticuerpo), y al reconocerlo como no propio es a lo que se llama inmunidad. En cambio, si lo reconoce, no se producen anticuerpos y se le llama entonces tolerancia inmunolgica; ambas formas de respuesta se llaman "respuestas inmunolgicas". En la inmunidad aparecen sustancias qumicas solubles que no provocan dao en el organismo, pero cuando la inmunidad transcurre con dao, se conoce como alergia o hipersensibilidad. La reaccin inmunitaria puede ser de tipo inmediata (15 min a 2 h) o alergia humoral o tarda (12 a 48 h), que recibe entonces el nombre de alergia celular. DESARROLLO El sistema inmunitario ocupa el 2 % del peso corporal, su peso es de 1 K2g, o sea, igual al peso del cerebro y del hgado. Las clulas que lo componen se encuentran en ntimo contacto a travs de molculas que pueden ser solubles (inmunoglobulinas, citocinas, receptores) y molculas de contacto (CD, de adhesin y otros). Entre sus caractersticas principales estn: poseer especificidad etiolgica, capacidad de aprendizaje y memoria, utilizar lenguaje molecular, tener capacidad microbicida y microbiosttica, y saber diferenciar muy bien lo peligroso de lo no peligroso, o sea, lo propio de lo ajeno. Diferentes tejidos y rganos desempean importantes funciones en la defensa del husped. Dentro del tejido y rgano linfoideo se encuentra los linfocitos T y los linfocitos B, los fagocitos mononucleares y las clulas presentadoras de antgenos (profesionales y linfocitos T activado), clulas estructurales (fibroblastos, clulas endoteliales y del msculo liso), as como las clulas epiteliales. Debemos sealar adems que existen 3 tipos de tejidos linfoides:

Encapsulado, bien estructurado: presente en ganglios linfticos, bazo y timo. No encapsulado, bien estructurado: presente en amgdalas y placas de Peyer. Difuso y orgnico, no encapsulado: tejido linfoideo asociado a las mucosas (MALT).

Los rganos linfoideos se dividen en primarios (centrales), que son la mdula sea y el timo, que se organizan y maduran independiente del estmulo antignico, y los secundarios (perifricos), que son los ganglios linfticos, bazo, amgdalas, placas de Peyer y MALT. El MALT tiene autonoma funcional. En l pueden haber folculos organizados unidos como sucede en el tracto gastrointestinal, colon y recto, y pueden haber folculos agregados presentes en el apndice, en las placas de Peyer del intestino delgado, en los adenoides, en la nasofaringe y en las amgdalas palatinas y linguales, as como tambin pueden existir folculos difusos presentes en los aparatos respiratorio y genitourinario. La mdula sea produce clulas pluripotenciales capaces de originar todos los tipos de clulas hematopoyticas. Son clulas del sistema inmunolgico los linfocitos, los monocitos, los histiocitos, los mastocitos los macrfagos, los plasmocitos y los polimorfonucleares. El timo, derivado de las bolsas farngeas embrionarias tercera y cuarta, se localiza en el mediastino y contiene la totalidad del sistema inmune. Su estructura reticular permite que un nmero significativo de linfocitos, emigre a travs de l para convertirse en clulas timoderivadas, totalmente inmunocompetentes. Para regular la funcin inmunitaria, el timo segrega diferentes hormonas solubles, por lo que su ausencia o desarrollo anormal da lugar a deficiencias en los linfocitos. La clula protagonista del sistema inmune es el linfocito, que es el responsable de reconocer al antgeno. Se divide en linfocito T y linfocito B. El primero causa reacciones inmunitarias mediadas por clulas, como es el caso de las respuestas de hipersensibilidad cutnea retardada, el rechazo a injertos y los tumores y las enfermedades autoinmunes. Los linfocitos B son los precursores directos de las clulas plasmticas, y sintetizan y aportan a la circulacin las molculas de inmunoglobulinas responsables de la respuesta humoral. Subpoblaciones especializadas de linfocitos T controlan la actividad de los linfocitos B, y tanto los T como los B, se encuentran agrupados con receptores de membrana capaces de reconocer individualmente un amplio espectro de estructuras moleculares diferentes (antgeno). La capacidad total de reconocimiento del sistema inmunolgico est dada por la suma de las especificidades aportadas por todas las clases de linfocitos T y B que lo forman. As como los linfocitos son los responsables de la hipersensibilidad tarda o inmunidad celular, las inmunoglobulinas son los mediadores de la inmunidad humoral o inmediata. Estas son protenas elaboradas por plasmocitos y algunos linfocitos que se encuentran en el suero, tejidos y secreciones exocrinas, se degradan en la luz intestinal y en el sistema retculo endotelial. Su funcin es ligarse a antgenos y originar inactivacin de agresores del individuo como son las toxinas, los microbios u otras sustancias extraas. Segn sus propiedades fisicoqumicas y biolgicas se dividen en la IgG, IgA, IgM, IgE e IgD. La IgG representa el 80 % de las inmunoglobulinas del suero, sus anticuerpos son de gran afinidad, fijan bien el complemento y constituyen la mayora de las defensas corporales contra bacterias, virus, toxinas, etc. Es el nico anticuerpo que atraviesa la placenta y llega al feto, protegindolo con cierta funcin de inmunidad pasiva hasta aproximadamente 6 meses.

Por su parte, la IgM es un elemento fundamental en la respuesta inmune precoz, especialmente frente a los antgenos bacterianos no proteicos, es la principal inmunoglobulina que el feto sintetiza. La IgA es la ms abundante en el suero despus de la IgG, y posee una amplia gama de actividad antitumoral y antimicrobicida. La IgD existe en el suero en una cantidad muy pequea, e interviene en la maduracin de los linfocitos B. La IgE, conocida como anticuerpo antireagnico, se encuentra en el suero en pequeas cantidades. El MALT est compuesto por un grupo de tejidos linfoides organizados en folculos que se encuentran presentes en las superficies mucosas respiratorias, digestivas y genitourinarias. Pueden presentarse en forma de folculos agregados como en las amgdalas palatinas, amgdalas linguales y las adenoides. Las placas de Peyer son closters de folculos cercanos a la pared del intestino delgado, responsable del inicio y preparacin de la respuesta inmune a ese nivel. Cada una consta de hasta 100 folculos linfoides. Al nivel de las mucosas existe un contacto ntimo entre organismo y medio ambiente. La mayora de los agentes infecciosos llegan al cuerpo a travs de las mucosas, y el moco adherido a la superficie constituye una parte esencial del sistema inmune mucosal. La superficie mucosa del cuerpo humano incluye las mucosas de la cavidad oral, las vas respiratorias, y tracto genitourinario y el gastrointestinal. Las superficies mucosas son altamente vulnerables a la penetracin, colonizacin e invasin de microorganismos particularmente patgenos. Cuando penetra un agente nocivo se desencadena un proceso a nivel de las mucosas, donde la adherencia bacteriana constituye un paso clave en el desarrollo del proceso patolgico; el agente infeccioso permanece en el hospedero, ganando acceso a los nutrientes a travs de este mecanismo de adherencia. Las protenas de la superficie bacteriana, llamadas adhesivas, se unen a glicoconjugados presentes en la clula husped y actan como receptores especficos. La adherencia permite la multiplicacin bacteriana y a travs de ella la bacteria encuentra la va para acceder a los rganos y tejidos, facilitando la sntesis y entrada a las clulas del epitelio de toxinas bacterianas, su transporte y la correcta presentacin antignica como paso inicial en el montaje de una respuesta inmune a ese nivel. La infeccin de las mucosas producidas por patgenos intracelulares induce a la inmunidad mediada por clulas, como es la que se pone de manifiesto en las clulas T tipo 1 (CD4 +, CD8+) y en los linfocitos citotxicos. Estas respuestas son acompaadas normalmente por la produccin de anticuerpos para la sntesis de IgA secretoria (sIgA), las cuales proveen una primera lnea de defensa muy importante contra la invasin de agentes patgenos hacia los tejidos.
1

En el organismo la s- IgA constituye ms del 80 % de todos los anticuerpos producidos por el MALT. Adems, los anticuerpos de s-IgA no solo estn presentes en las secreciones externas, sino tambin ejercen propiedades antimicrobianas a las clulas epiteliales durante su transporte a travs del epitelio. Representan la clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones externas, cantidad bien definida, que brinda una proteccin inmunolgica especfica para todas las superficies mucosas, al producir un bloqueo a este nivel ante la penetracin al organismo de agentes patgenos.

La IgA es la inmunoglobulina predominante en la saliva y secreciones intestinales en forma de IgA secretoria, la mayora se produce como resultado de una sntesis y no del torrente circulatorio. Entre sus funciones estn la de inhibir la adherencia bacteriana y la neutralizacin de enzimas, virus y toxinas. Puede unirse de forma especfica a molculas presentes en la superficie bacteriana mediadora de la unin de esta clula epitelial, y su unin a la bacteria aumenta la afinidad de este complejo a la mucina, lo cual facilita la inmovilizacin del microorganismo a la capa mucosa con la consiguiente eliminacin. Cuando se une a la partcula viral, no solo previene la unin de esta a la clula husped mediante el bloqueo de receptores especficos, sino que este encuentro puede ocurrir dentro de la clula epitelial en el momento del transporte de IgA. La neutralizacin de enzimas y toxinas puede ocurrir por bloqueo del sitio de unin de la toxina con un receptor, o por modificacin conformacional de este sitio. La IgM en secreciones est asociado al componente secretor, aunque su concentracin es menor que la del IgA. Por su parte, la concentracin de IgG en secreciones puede ser igual, o incluso mayor que para la IgM, aunque su transporte no est asociado al receptor de polinmunoglobulina y por tanto tampoco al componente secretor. Pequeas concentraciones de IgE pueden aparecer en secreciones, fundamentalmente en casos en que reacciones alrgicas afecten la permeabilidad del tejido mucoso. Es vlido destacar tambin que la IgA es la principal inmunoglobulina del tracto respiratorio y la ms importante en la defensa de los pulmones. Debido a su vida media de 5 das para la mayora de las clulas de IgA del plasma, muchas de ellas se convierten en clulas B para garantizar un suplemento continuo de anticuerpos IgA en las mucosas de las vas respiratorias. Por esto, las clulas circundantes deben proveer un suplemento constante de citoquinas necesarios para el cambio de isotipo de las clulas B, para el crecimiento y para la diferenciacin de las clulas secretorias de IgA del plasma.
3

En el organismo la mucosa intestinal es la que ocupa mayor espacio; la cantidad de IgA secretora que produce y transporta hacia las superficies mucosas cada da, excede los niveles de IgG del suero. La superficie mucosa en el intestino est cubierta por una capa nica de clulas, entre las que se encuentran las clulas absortivas (enterocitos), que son muy numerosas y cubiertas por mucos y glicocolyx, las Globet cells que sintetizan el mucus, las Paneth cells localizadas en el intestino delgado, y que presentan en su citoplasma grnulos secretorios que contienen lisozimas, IgA, IgE, as como tambin clulas entero endocrinas, situadas a todo lo largo del tracto gastrointestinal, cuya funcin principal es liberar hormonas al tejido conectivo en respuesta a cambios en el ambiente exterior, y adems las clulas M que se encuentran esparcidas por todo el epitelio mucoso. La funcin principal de esta clula M es la absorcin de partculas desde la luz gastrointestinal transportndola hacia la regin vasolateral rica en linfocitos y otras clulas inmunes; adems, debido a su bajo contenido en lisosima, pueden transportar antgenos con una casi nula degradacin enzimtica. Su superficie contiene receptores especficos para la regin Fc. de la IgA, por lo que puede fijar y transportar complejos antgenos anticuerpos. Las clulas M pueden transportar partculas y macromolculas, tales como la ferritina, la peroxidasa, las toxinas del clera y partculas del ltex, as como bacterias, parsitos y virus.
4

El epitelio mucoso constituye la interfase entre los ambientes internos y externos del tracto gastrointestinal y cubre una superficie entre 200 y 300 m . Esta rea es el sitio para la digestin y absorcin de los nutrientes esenciales, adems de que funciona como
2

la primera barrera de defensa contra los agentes infecciosos. Existen adems una serie de agentes y mecanismos no inmunes las que participan en la proteccin, como es la acidez gstrica, el jugo pancretico, la bilis, el mucus y la motilidad intestinal. El intestino es el rgano linfoide ms grande del cuerpo por el nmero de linfocitos y la cantidad de inmunoglobulina que produce. Esto est muy relacionado con la gran cantidad de antgenos a los cuales estas clulas estn expuestas diariamente. Sin embargo, a pesar de esto, el MALT parece ser regulado por un mecanismo nico, y esto est reflejado en un fenmeno especfico (tolerancia oral, controlada o inflamacin fisiolgica), tambin como poblaciones linfoides inusuales (linfocitos intraepiteliales), que responden a la va alternativa de activacin. Esto, aparejado a la existencia de nuevas clulas presentadoras de antgenos (clulas del epitelio intestinal), sientan las bases para las distintas respuestas inmunes.
5

La superficie mucosa intestinal est colonizada por una microflora que alcanza un gran nmero de clulas bacterianas en el intestino distal, y ms especficamente en el colon, al mismo tiempo, estas reas extensas son la interfase con el ambiente externo, a travs del cual la mayora de los agentes patgenos inician los procesos infecciosos. Los mecanismos intestinales de defensa necesitan discernir correctamente entre la microflora simbitica y los patgenos exgenos. Hoy en da, an no se entiende bien este mecanismo de discernimiento, pero probablemente, tanto la respuesta inmunolgica innata como las adaptativa participen en este proceso.
6

Se ha explorado in vitro, la capacidad de las clulas mucosas inmunocompetentes de discernir entre seales emitidas por diferentes tipos de bacterias, y se han encontrado, al menos, 2 patrones distintos de respuesta innata a las bacterias gram negativas y gram positivas, y en este ltimo grupo se observan grandes diferencias entre las especies. Se ha trabajado solamente con bacterias no patgenas, lo que puede representar la modulacin del estado fisiolgico del husped. La compresin de estas funciones moduladoras pudiera suministrar una posibilidad nica para el uso de las bacterias que llevan alimentos para prevenir o corregir problemas intestinales asociados a las alergias alimentarias, la enfermedad inflamatoria del intestino y la autoinmunidad. Estudios recientes sugieren un posible papel de las clulas epiteliales en la presentacin de antgenos. Clulas dendrticas situadas en el epitelio de las vas areas pueden presentar directamente antgenos hacia las clulas B, y dirigir sus cambios de isotipo hacia la IgA e IgA2 con la ayuda de las citoquinas producidas por las clulas epiteliales. Las clulas epiteliales pueden, por eso, jugar un rol mayor en la produccin de anticuerpos IgA de las mucosas, los cuales son esenciales para la defensa de la mucosa de las vas areas.
3

Se conoce por estudios recientes que las IgA, IgM e IgE son producidas y secretadas por los inmonocitos que se encuentran presentes en las secreciones de la nasofaringe, y se ha probado que los linfocitos T y B que se encuentran en las secreciones de las superficies mucosas, son derivados desde la amgdala nasofarngea a travs de un proceso activo. Gracias a los estudios de inmunohistoqumica se demostr que estos linfocitos constituyen un hallazgo que indica que las clulas inmunolgicamente activas son transportadas hacia secreciones de superficie, y que hay una mayora sustancial desde la amgdala nasofarngea de clulas inmunolgicamente activas, hacia las secreciones de superficie.
7

Recientemente muchos estudios reportan que el epitelio de las vas respiratorias produce IL-2, IL-6, IL-10 y TGF beta, factores esenciales para la proliferacin clonal de las clulas B. La estrecha proximidad de las clulas B al epitelio de las vas respiratorias, probablemente garantiza un aporte constante de factores de crecimiento y diferenciacin necesarios para la produccin de IgA mucosal. Adems, las clulas epiteliales producen una glicoprotena, llamada componente secretor, que no solo confiere creciente estabilidad a la s-IgA, sino que es cuantitativamente el receptor ms importante del sistema inmunolgico de las mucosas, al ser responsable del transporte externo de polmeros de IgA e IgM producidos localmente.
8-11

La existencia de un sistema inmune para las mucosas ha sido ampliamente estudiado y actualmente se desarrollan vacunas para la inmunizacin a travs de ella hacia otros sitios distantes del organismo. Nuevas estrategias de vacunacin han surgido a escala mundial, capaces de erradicar ambas respuestas (sistmica y mucosal), que pueden ser capaces de reducir grandemente la morbilidad por infecciones. CONCLUSIONES 1. Las superficies de las mucosas constituyen el sitio primario de penetracin de la mayora de los agentes patgenos al organismo humano. 2. La gran mayora de estos agentes infecciosos afectan al husped por contacto inicial sobre las superficies mucosas. 3. Las superficies mucosas del organismo incluyen las mucosas de la cavidad oral, las vas respiratorias, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario. El tejido mucoso que se encuentra debajo de este epitelio, est grandemente poblado de clulas del sistema inmune. 4. El sistema inmune de las mucosas consiste en molculas, clulas y estructuras linfoides, organizadas, tratando de proporcionar inmunidad a los patgenos que chocan contra estas superficies. 5. El tejido linfoideo asociado a las mucosas est compuesto por un grupo de tejidos organizado en folculos, que se encuentran presentes en las superficies mucosas respiratoria, digestiva y genitourinaria. 6. La IgA secretoria constituye ms del 80 % de todos los anticuerpos producidos por el tejido linfoide asociado a las mucosas. Los anticuerpos de la IgA secretoria representan la clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones externas, las cuales brindan proteccin inmunolgica especfica para todas las superficies mucosas al bloquear a este nivel la penetracin de agentes patgenos. 7. Se conoce que la IgA, IgM y la IgE son producidas y secretadas por inmunocitos que se encuentran presentes en las secreciones de la nasofaringe. Los linfocitos T y B, que se encuentran en las secreciones de las superficies mucosas de las vas areas, son derivados desde la amgdala nasofarngea en un proceso activo.