Captulo IX MALFORMACIONES CONGNITAS

Dra M. Anglica Montenegro Laboratorio de Embriologa Comparada Programa de Morfologa, ICBM Facultad de Medicina, Universidad de Chile Una malformacin congnita se define como una alteracin estructural presente en el momento del nacimiento", originado en una falla, detencin o desviacin ocurrida durante el desarrollo embrionario y que puede afectar a un rgano, una clula o una molcula. La ciencia que estudia las malformaciones congnitas constituye la Teratologa y as mismo un teratgeno es cualquier agente externo que cause anomalas. La etiologa de las malformaciones congnitas se conoce desde hace tiempo en sus aspectos anatmicos y tambin se conoce una gran variedad de agentes teratognicos que pueden causar alteraciones. Sin embargo, en los ltimos aos, el conocimiento ha aumentado enormemente sobre todo en lo que se refiere al anlisis de las alteraciones a nivel molecular, es decir, conocer la reaccin mas temprana que se produce a nivel subcelular. Este conocimiento se ha adquirido por el uso de nuevas tcnicas y en especial debido a los avances que ha experimentado la Embriologa y Teratologa Experimental. El desarrollo embrionario es un proceso armnico en el cual los distintos eventos deben ocurrir en el momento adecuado y en el lugar preciso. Los teratgenos actan a estos niveles, interfiriendo o inhibiendo algunos de estos mecanismos. Por lo tanto, mientras ms se conozcan los mecanismos que controlan el desarrollo normal, mejor se podrn resolver los complejos problemas teratolgicos.

ETIOLOGA DEL DESARROLLO ANORMAL

Las causas de las malformaciones congnitas pueden ser genticas, ambientales o multifactoriales. Se considera que las causas genticas son responsables de un 18% de las alteraciones del desarrollo, las causas ambientales de un 7%; las causas multifactoriales explican un 25%, mientras que el 50% restante es de etiologa desconocida.

a. Malformaciones congnitas de causa ambiental Los factores ambientales son importantes como factores desencadenantes de anomalas multifactoriales. Estos pueden ser: infecciosos, qumicos, fsicos, hormonales y nutricionales. -Agentes infecciosos Los agentes infecciosos causan enfermedades que pueden producir poco dao a las madres embarazadas, pero son capaces de atravesar la placenta y causar graves malformaciones a embriones y fetos. Corresponden a virus, bacterias y parsitos. Los virus son partculas pequeas constituidas por protenas y cidos nucleicos, es decir son verdaderas bolsas de informacin gentica. Pueden proliferar dentro de las clulas embrionarias hasta producir su ruptura o bien pueden incorporar su informacin gentica extraa determinando la sntesis de molculas que pueden ser dainas para el embrin. Los virus atraviesan la placenta fcilmente. Por ejemplo, el virus de la rubola genera una trada de malformaciones: cataratas, malformaciones cardacas y sordera. Pero la posibilidad de que se produzca la alteracin y el tipo de malformacin depende de la etapa del desarrollo en que se contrae la enfermedad. Si la rubola es contraida por la madre en la 6 semana origina catarata congnita, si la afeccin ocurre en la 9 semana se producir sordera y entre la 5 y 8 semana ocurrirn cardiopatas congnitas. El citomegalovirus puede producir aborto si la infeccin de la madre ocurre en el primer trimestre. Cuando la infeccin es ms tarda, se produce retardo del crecimiento intrauterino, microftalmia, ceguera, sordera y retardo mental. Las_bacterias no atraviesan la placenta por lo cual deben infectarla primero, lo que hace que lleguen a los tejidos fetales cuando ya ha pasado el perodo de organognesis. La espiroqueta plida (Treponema pallidum) microorganismo causante de la sfilis, puede

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producir sordera en el feto, anomalas de los dientes, de la piel, de los huesos y retardo mental. Los parsitos tampoco atraviesan la placenta lo que hace que alcancen los tejidos embrionarios en el perodo fetal. Pueden causar lesiones graves cuando se ubican en el sistema nervioso central. El Toxoplasma gondii protozoo responsable de la toxoplasmosis, puede producir microcefalia en el feto, microftalmia, hidrocefalia y retardo mental.

__Agentes qumicos y frmacos Prcticamente todas las drogas tienen efecto teratognico en animales de laboratorio, pero algunos ejercen su efecto slo cuando se usan en dosis altas. Importantes son aquellos que producen anomalas cuando se utilizan en dosis teraputicas como por ejemplo algunos antibiticos (tetraciclinas), barbitricos y tranquilizantes, pesticidas y drogas que producen adiccin (herona, LSD, alcohol, etc.) Los anticonvulsivantes como algunos derivados de la hidantona producen defectos craneofaciales y retardo mental. Los sedantes y tranquilizantes como la talidomida, usada an en algunos pases tropicales como tratamiento para la malaria, produce distintos grados de malformaciones de las extremidades: amelia, meromelia y micromelia; adems de malformaciones cardacas y del odo. El diazepan produce fisuras labiopalatinas. Los antibiticos atraviesan rpidamente la barrera placentaria. Aunque la penicilia es inofensiva, la tetraciclina produce un leve retardo del crecimiento seo y manchas en los dientes. La estreptomicina produce sordera. El alcohol produce retardo del crecimiento pre y post natal, retardo mental, hipoplasia maxilar y cardiopatas. Este cuadro se conoce como sndrome de alcoholismo fetal (SAF) Las drogas antitumorales como la aminopterina y el metotrexato pueden producir malformaciones mltiples, debido a su accin sobre el ciclo celular y la sntesis proteica. Aunque no est claramente demostrada la relacin entre

malformaciones congnitas y drogas de consumo habitual (cocana, LSD, marihuana, etc.), se ha encontrado que en mujeres embarazadas, el abuso de estas drogas produce complicaciones obsttricas, alteraciones neurolgicas y retardo del crecimiento pre y postnatal, sin embargo, un efecto teratognico directo no ha sido probado. Slo se ha detectado un retardo del crecimiento intrauterino (RCI) en las madres que consumen tabaco y marihuana. __Agentes fsicos Entre stos tenemos los aumentos de temperatura, las condiciones de hipoxia y las radiaciones ionizantes. La poblacin normalmente est expuesta a una irradiacin natural: rayos csmicos, radioactividad natural de ciertos productos y presencia en el organismo de compuestos radiactivos. Se estima que la irradiacin natural slo es responsable de una pequesima fraccin de las mutaciones espontneas. La exposicin de mujeres embarazadas a altas dosis de radiacin ionizante, se ha relacionado con la aparicin, en los recin nacidos, de alteraciones esquelticas, microcefalia, espina bfida, fisura palatina y retardo mental. En madres embarazadas, que estuvieron cerca de las explosiones atmicas, en Japn, se detect un importante aumento de abortos y de dao cerebral en la descendencia. Las radiaciones ionizantes actan produciendo un impacto sobre los tomos de alguna molcula originando su ionizacin. De este modo quedan radicales libres que se unen entre s formando nuevas molculas que muchas veces pueden ser txicas. Agentes hormonales. Hormonas que normalmente circulan por nuestro organismo, en determinados casos pueden causar malformaciones, como por ejemplo ciertos esteroides de accin andrognica, (andrognos y estrgenos sintticos como el dietilestilbestrol), producen masculinizacin de fetos femeninos y adenocarcinoma de vagina y cervix uterino, respectivamente. La progesterona es inofensiva. Un aumento en los niveles de glucocorticoides durante algunos perodos de la gestacin, puede originar fisura palatina. La descarga anormal de glucocorticoides que ocurre durante una situacin de estrs, puede originar alteraciones dependiendo del perodo del desarrollo en que se encuentra el embrin.

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Agentes nutricionales No slo las deficiencias nutricionales producen anomalas sino tambin ciertos excesos como las hipervitaminosis. Las hormonas tirodeas fetales son fundamentales para el desarrollo embrionario. La carencia de yodo produce cretinismo Los desequilibrios vitamnicos son muy peligrosos, pudiendo frenar el crecimiento embrionario, provocar abortos o malformaciones congnitas. La hipervitaminosis A (cido retinoico), puede producir defectos del tubo neural y anormalidades faciales. En algunos casos se puede sumar el efecto de dos teratgenos ambientales administrados juntos, los cuales separados no tienen ningn efecto, es decir pueden potenciarse. Por ejemplo, la hipervitaminosis A induce 25 a 30% de fisura palatina en ratones, pero si el exceso de vitamina A se administra al mismo tiempo que se somete a los animales a una alta temperatura, la incidencia de fisuras aumenta al 45%. Tambin se puede observar un efecto preventivo. Por ejemplo, el tratamiento de mujeres previo y durante el embarazo con cido flico, disminuye la incidencia de espina bfida, anencefalia y fisuras labiopalatinas en los recin nacidos. b. Malformaciones congnitas de causa gentica Aunque la gran mayora de los abortos espontneos tiene aberraciones cromosmicas, hay algunas enfermedades genticas de origen monognico y cromosmico, que pueden diagnosticarse por ecografa y amniocentesis, lo cual permite dar informacin a las familias afectadas por un embarazo patolgico. .Anomalas cromosmicas Pueden afectar a cromosomas sexuales y/o a autosomas. Hay alteraciones cromosmicas numricas, estructurales, mosaicos y quimeras. Entre las alteraciones numricas de los cromosomas estn las trisomas y las monosomas. En la trisoma 21 o sndrome de Down, los individuos tienen cara plana, puente nasal bajo, hendidura palpebral oblicua, pliegue palmar nico (simiano), quinto dedo corto y curvo Presentan deficiencia mental y cardiopatas. Esta anormalidad aumenta en relacin a la mayor edad de la madre.

En la trisoma XXY o sndrome de Klinefelter los individuos corresponden a hombres de piernas largas, vello pubiano de distribucin femenina y moderada ginecomastia. Tienen testculos pequeos, generalmente son azoosprmicos y por lo tanto estriles. La incidencia de este sndrome es de 1:1000 varones nacidos vivos. En la monosoma XO o Sndrome de Turner corresponden a mujeres de baja estatura y trax amplio, que presentan pliegue cervical y cbito valgo. Tienen disgenesia ovrica y son infrtiles. Incidencia: 1:3000 en mujeres nacidas vivas. Entre las alteraciones estructurales ms frecuentes se encuentra el sndrome del *grito de gato (Cri du chat). En este sndrome falta el brazo corto del cromosoma 5. Son nios de cara ancha (cara de luna), hipertelorismo (distancia interpupilar aumentada) y retardo mental. Al llorar emiten un sonido caracterstico por hipoplasia larngea, lo que justifica el nombre del sndrome. Incidencia: 1:50.000. Mosaicos y Quimeras. Un mosaico se origina por fallas en las divisiones mitticas de un cigoto durante el perodo de segmentacin. Una quimera, en cambio, proviene de la fusin de diferentes cigotos. Ejemplos de mosaicismo se encuentran en casi todos los sndromes causados por aberraciones cromosmicas (Turner, Klinefelter, Down, etc.). Son individuos que tienen al menos dos lineajes celulares con dos o ms genotipos diferentes. Animales quimricos se pueden producir en el laboratorio, por fusin de blastmeros provenientes de embriones diferentes Anomalas monognicas (mutaciones). Un gran nmero de anomalas es resultado de la accin de ciertos productos llamados mutgenos. Segn el tipo e importancia de los genes involucrados, las mutaciones pueden afectar la viabilidad del embrin, crear perturbaciones metablicas desfavorables, o generar cuadros clnicos complejos llamados sndromes. Una mutacin es un cambio en la secuencia del ADN, lo que origina un cambio en la funcin del gen. Es permanente y hereditaria y se rigen por leyes mendelianas. Puede afectar a los genes autosmicos (dominantes o recesivos) o estar ligados al sexo.

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Las anomalas producidas por genes autosmicos dominantes son la acondroplasia (acortamiento de las extremidades), aniridia (ausencia de iris) y polidactilia (dedos supernumerarios). Las alteraciones causadas por genes autosmicos recesivos son el albinismo (ausencia de pigmentacin) y la microcefalia. Anomalas ligadas al cromosoma X son la hemofilia (defecto de la coagulacin sangunea), la distrofia muscular congnita y el sndrome de feminizacin testicular. a.- Malformaciones congnitas de causa multifactorial Un gran porcentaje de anomalas tiene una causa multifactorial, en la cual no existe una causa gentica definida pero presentan una cierta incidencia familiar. Se supone que son producidas por una predisposicin de origen polignica, es decir creada por varios genes sobre la cual actuaran factores desencadenantes ambientales. Un agente ambiental (infeccin, droga, trauma) puede ser responsable, pero tambin existen predisposiciones del individuo a la malformacin. Es esta propensin lo que puede ser heredado. Cuando la tendencia a la malformacin supera cierto valor umbral, la caracterstica se presenta, es decir si supera el umbral de factores predisponentes, el individuo ser malformado. Estas malformaciones presentan una diferente susceptibilidad que afecta a distintas especies, poblaciones o familias, ya que reaccionan de manera diferente a la misma dosis de los mismos teratgenos. Estas diferencias de reaccin dependen de variaciones en el carcter bioqumico o morfolgico que estn determinados por los genes. Por ejemplo, el ratn es altamente susceptible a la induccin de fisura palatina producida por glucocorticoides, mientras que la rata es ms resistente. An ms, dentro de una misma especie como la especie humana, hay diferencias entre razas. As, el labio leporino es ms frecuente en poblaciones indgenas americanas y en individuos orientales, que en individuos de raza negra.

PERSPECTIVAS En la actualidad, el anlisis cromosmico para el diagnstico citogentico prenatal, se realiza en biopsias de vellosidades coriales,

entre las 9 y 10 semanas de gestacin, o bien, entre las 15 y 17 semanas, en clulas recogidas del lquido amnitico (amniocentesis). Tambin se recoge sangre del cordn umbilical de fetos avanzados (cordocentesis). Se buscan clulas fetales en la sangre materna y se puede visualizar, el embrin o feto, mediante la introduccin de una fibra ptica transabdominal (embrioscopa y fetoscopa), para detectar normalidad o las posibles anomalas morfolgicas. Actualmente se realiza ciruga fetal y terapia gnica prenatal, antes de a ocurrencia de cambios irreversibles en el desarrollo de un rgano. La biopsia de embriones preimplantacionales, implica trabajar embriones de pocas clulas (6 a 10) y con un equipo microdiseccin que permita extraer una blastmera y efectuar anlisis gentico de ella. Mientras tanto, el resto del embrin criopreservado, para ms tarde, llevarlo al tero preparado para implantacin. en de un es su

A medida que se aumenten los conocimientos acerca de los mecanismos bsicos del desarrollo embrionario, podrn resolverse algunos de los complejos problemas teratolgicos. Es importante destacar que ni las madres, ni los embriones, ni los genes, ni los teratgenos constituyen elementos aislados. Existen numerosos ejemplos en la literatura de las interrelaciones e interacciones entre ellos en la aparicin de malformaciones congnitas.