W. Rivera M.

SNTESIS DE FRMACOS
Fscculo IV

W
2012

Rivera

M
1

W. Rivera M.

CONTENIDO 1.- Antimicobacterianos de primera lnea 1.1. Sntesis de antimicobacterianos de primera lnea a) Isoniacida (hidracina del cido isonicotnico, INH) b) Piracinamida (amida del cido piracinoico, PZA) c) Etambutol (ETB) d) Rifampicina 2. Antimicobacterianos de segunda lnea 2.1. Sntesis de antimicobacterianos de segunda lnea a) Cicloserina b) Etionamida (ETH), protionamida c) Amicaina, kamicina, capromicina y viomicina d) Tiosemicarbazona e) cido para-aminosaliclico (PAS) f) Clofamicina g) Imipenem 3.- Nuevos frmacos antimicobacterianos a) Rifamicinas: rifabutina y rifapentina b) Fluoroquinolonas b1) Ciprofloxacino b2) Ofloxacino b3) Esparfloxacino c) Oxosolidinonas c1) Linezolid

W. Rivera M.

SNTESIS DE ANTITUBERCULOSTTICOS1
por Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com

El tratamiento de la tuberculosis se basa en conceptos muy distintos a los de las dems infecciones bacterianas. Mycobacterium tuberculosis tiene un tiempo de generacin prolongado y la capacidad para entrar en perodos de latencia con una actividad metablica limitada, lo cual dificulta la accin de los antimicrobianos. Respecto al tratamiento existen poblaciones de bacilos diferentes en funcin de su localizacin y actividad; as, los bacilos presentes en las cavidades pulmonares se multiplican de forma activa en un ambiente aerobio; los del interior de los macrfagos lo hacen en un ambiente microaeroflico que induce la latencia y los que se encuentran en el interior del caseum tienen slo ocasionalmente un ciclo replicativo (crecimiento intermitente). Por otra parte, la M.tuberculosis puede multiplicarse en los tejidos, donde la penetracin de los antibiticos es fcil, o bien encontrarse en cavidades pulmonares, pus o material caseoso, en donde la penetracin de los antibiticos resulta ms difcil. Finalmente, hay que sealar que el pH del material caseoso y el del interior de los macrfagos es muy bajo, lo cual condiciona la actividad de los distintos frmacos. Los frmacos antituberculosos presentan un perfil de actividad diferenciado frente a cada una de estas localizaciones y poblaciones y es necesario asegurarse de que el tratamiento prescrito sea activo frente a todas ellas. Las micobacterias presentan una resistencia natural a numerosos antibacterianos, por el hecho de poseer una pared compleja, muy hidrfoba, con una permeabilidad reducida para un gran nmero de compuestos; por ello, el tratamiento de la tuberculosis se realiza con antimicrobianos especficos (con actividad antituberculosa). Tambin se han descrito enzimas modificantes como las betalactamasas o sistemas de eflujo. La tuberculosis tiene un tratamiento eficaz que asegura, en los casos no complicados, una tasa de curacin superior al 95%. El xito de este tratamiento se basa en la asociacin de frmacos y en su larga duracin: isoniacida (hidracina del cido isonicotnico, INH), rifampicina (RIF) y piracinamida (amida del cido pirocinoico, PZA) los primeros 2 meses el INH y RIF hasta completar los 6 meses de tratamiento. Debe aadirse un cuarto frmaco en aquellas zonas con una incidencia de resistencia primaria a la INH superior al 4%, cuando el paciente ha sido previamente tratado con antimicobacterianos, o cuando el paciente es de una regin con una elevada incidencia de tuberculosis resistente o cuando existe el antecedente de contacto con un paciente con tuberculosis resistente conocida. Este cuarto frmaco sera etambutol (ETB) para los adultos y estreptomicina (STR) para los nios en quienes no es posible monitorizar la agudeza visual. Los frmacos mencionados se conocen como frmacos de primera lnea para el tratamiento de la tuberculosis. Existen tambin otros frmacos de segunda lnea o de reciente desarrollo que constituyen, alternativas para el tratamiento en determinadas situaciones.
1

La parte introductoria y la visin mdica del presente trabajo ha sido tomada de la Monografa de Pere Coll y que fuera publicada en la Universidad Autnoma de Barcelona Espaa y se complemento tomando como fuente a Wikipedia, Sin embargo, los esquemas de sntesis propuestos, son de entera responsabilidad del autor de esta monografa.

W. Rivera M. La paradoja del tratamiento de la tuberculosis es que cuando se cumplen 50 aos de la introduccin de una quimioterapia eficaz, el nmero de casos de la enfermedad a escala mundial es mayor y, lo que es ms alarmante, aumenta el nmero de infecciones por cepas resistentes a los frmacos antituberculosos. As, existen ms de 1.500 millones de infectados (un tercio de la poblacin mundial), aproximadamente 8 millones de nuevos casos de la enfermedad cada ao y 3 millones de muertes. A esta situacin han contribuido, la pandemia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la reduccin de la financiacin de los programas de control de la enfermedad, los movimientos migratorios a partir de pases con gran incidencia de tuberculosis y el incremento de la incidencia de cepas multiresistentes. Estudios genticos han demostrado que la resistencia a los frmacos antituberculosos se debe a mutaciones cromosmicas espontneas en los genes que codifican la diana del frmaco o enzimas implicadas en la activacin del frmaco. Se han descrito mutaciones puntuales, de lesiones o inserciones responsables de resistencia a frmacos antituberculosos de primera lnea o a algunos de segunda lnea.

1. Antimicobacterianos de primera lnea

Los frmacos antituberculostticos de primera lnea ms importantes son los siguientes: Isoniacida
O NH NH2

Rifampicina

Piracinamida
O N N NH2

Etambutol
OH NH NH HO

Estreptomicina

1.1. Sntesis de antimicobacterianos de primera lnea

a) Isoniacida (hidracina del cido isonicotnico, INH) La INH es un frmaco sinttico introducido en teraputica el ao 1952. Los miembros del complejo tuberculoso son generalmente muy sensibles a la INH, mientras que el papel de la INH en el tratamiento de otras micobacterias es muy limitado. De hecho, la INH es un profrmaco que requiere una activacin in vivo que producir un derivado potente, capaz de oxidar o acilar grupos proteicos, que finalmente actuar en la sntesis de los cidos 4

W. Rivera M. miclicos de la pared de M.tuberculosis. La activacin de la INH se lleva a cabo por la enzima catalasa-peroxidasa. Proponer, un plan de sntesis para la Isoniacida (INH), a partir de materiales simples y asequibles: Anlisis retrosinttico.
O NH NH2

+
O Cl

H2N

NH2 O OH

N N N N N H

2) CH3CHO

OHC

CHO

+
OHC CHO

NH3

Sntesis
CHO OHC EtONa OHC CHO NH3 N H

2) CH3CHO

EtONa EtOH

NH

NH2

H2N

O NH2

Cl SOCl 2

OH CrO3 H
+

b) Piracinamida (amida del cido piracinoico, PZA)

O N N NH2

La piracinamida (PZA) es un derivado sinttico de la nicotinamida, posee un potente efecto esterilizante sobre los bacilos tuberculosos latentes en el interior de los macrfagos, que permite, cuando se usa asociada a la RIF, acortar la duracin del tratamiento de la tuberculosis complicada.

No obstante, carece de actividad frente a las dems micobacterias, incluyendo otros componentes del complejo tuberculosis. La PZA es un profrmaco que es convertido a su forma activa, el cido piracinoico, por la enzima micobacteriana piracinamidasa. La PZA difunde pasivamente al interior de los macrfagos, donde es convertida en cido piracinoico que se acumula intracelularmente por un sistema ineficiente de bombeo. El cido piracinoico acta sobre su diana, una enzima implicada en la sntesis de los cidos miclicos, tanto directamente como porque disminuye el pH intracelular por debajo de los lmites tolerados por esta enzima. Es fundamentalmente bacteriosttico aunque tambin puede actuar como bactericida. Se usa en combinacin con otros medicamentos como la isoniacida, rifampicina, etambutol y otros. Proponer un plan de sntesis para este frmaco (PZA), a partir de materiales simples y asequibles:

W. Rivera M. Anlisis retrosinttico

O N N H H O H2N NH2 N N N N H2N EtO EtO O CH3COHN O H2N CH3COHN CH3COHN SO 3H CH3COHN SO3H O 2N O

+
Cl

NH3

O N N N N SO3H OH N N COOH COOH

+
O H2N

Sntesis.
SO3H CH3COHN H2N CH3COHN O O O NH2 N N Cl N N N N O N OH N N N N COOH COOH SO3H O 2N CH3COHN SO3H

H2N H2N H2N EtO EtO N O O O H H

CH3COHN

c) Etambutol (ETB) El Etambutol (ETB), etilendiaminodibutanol es un producto ismero dextrgiro derivado de la etilendiamina, es un antibitico hidrosoluble y termoestable, se sintetiz por primera vez en 1961. Es activo frente a M.tuberculosis, tiene una actividad variable sobre las dems especies de micobacterias de crecimiento lento y su actividad es mucho menor en las especies de crecimiento rpido. El ETB inhibe de forma especfica la biosntesis de la pared micobacteriana. Proponer un diseo de sntesis para este frmaco: Anlisis retrosinttico
COOEt OH NH NH HO OHC EtOOC EtOOC EtOOC COOEt NH NH EtOOC Br Br H2N NH2

+
EtOOC

W. Rivera M. Sntesis
EtONa EtOOC OH NH NH HO LiAlH 4 THF NH H2, Pd/C EtOOC EtOOC Br2 COOEt NH EtOOC P4 Br

OHC EtOH

2 EtOOC
H2N NH2

d) Rifampicina La RIF, rifampicina SV con un grupo aminometilpiperacina en posicin 3, es un antimicrobiano semisinttico introducido en teraputica en el ao 1967. La RIF, al igual que las dems rifamicinas, es un potente inhibidor de la sntesis de ARN mensajero (ARNm), y, por tanto, de la transcripcin gentica, al unirse a la polimerasa de ARN dependiente de ADN de los procariotas.

2. Antimicobacterianos de segunda lnea

Los antimicobacterianos de segunda lnea, son utilizados una vez que los de primera lnea, dejan de tener efectividad en el tratamiento de la tuberculosis y este grupo comprende a los siguientes frmacos: Protionamida
S NH2

Cicloserina
O HN NH2

Capreomicina

Clofacimina

Amikacina
NH2 HO O O NH OH H2N H2N H2N OH O O OH O OH OH OH OH

Kanamicina

Rifabutina
HO H

Imipenem
H N O S OH NH NH

Etionamida
S NH2

W. Rivera M.

2.1. Sntesis de los antimicobacterianos de segunda lnea

a) Cicloserina La D-cicloserina (4-amino-3-isoxazolidinona) es un anlogo de la D-alanina que inhibe de forma competitiva, las enzimas D-alanil-D-alanina sintetasa, alanina racemasa y alanina permeasa, interfiriendo con la sntesis de la pared micobacteriana. Es activa frente a todas las micobacterias, as como frente a otros microorganismos. Proponer un plan de sntesis factibles para la cicloserina: Anlisis retrosinttico
NH2 NH2 O N H O O H O H EtO O O O O O NH2 COOH O O NH2 NH2 COOEt HO NH2 H O NH2 COOH O Cl COOEt HO NH2 COOEt

+
H NH2 COOEt

OEt O

Sntesis:
EtO O OEt O NH2 Cl COOEt HO NH2 NH2 O NH2 COOEt O N H NH2 O HO COOEt EtOH O NaB3CN H O H O HO H
+

OH

O O

H O

1) NaCN/H2O 2) NH4Cl

O O

NH2 CN H3O
+

PCl5

NH2

NaBH4

NH2 COOEt

EtOH/H

H O

NH2 COOH

b) Etionamida (ETH), protionamida La ETH (etil-tio-isonicotinamida) y la protionamida (propil-tio-isonicotinamida) son derivados del cido isonicotnico con una potente actividad frente a M.tuberculosis y otras micobacterias. La ETH inhibe la sntesis de cidos miclicos y estimula las reacciones de oxido -reduccin.
S NH2

Su mecanismo de accin es pues parecido al de la INH. Proponer un plan de sntesis, para la protionamida:

W. Rivera M. Anlisis retrosinttico:

S NH2 N COOEt COOEt

N COOEt

Cl COOEt

COOEt

COOEt

+
NH COOEt NH2

CHO COOEt NH2 COOEt

N H

COOEt

COOEt

+
O NO2 NO2

NO2 NO2

+
CHO

Sntesis:
COOEt CHO EtONa NO2 EtOH (Ph 3P)3RhCl NO2 COOEt 1) TiCl 3 H2SO4 NO2 EtONa EtOH 2) H 3O NO2
+

COOEt

O NH3

COOEt

COOEt

CHO COOEt

COOEt

COOEt

N H

O NH2

COOEt

LDA NH2 N S H2S N N NH2 NH

COOEt

1) POCl 3/PCl 5 + 2) EtOH/H H2, Pd

COOEt 1) NH3 N 2) P 2S5

Cl

c) Amicacina, kanamicina, capreomicina y viomicina La amicacina y la kanamicina, junto con la estreptomicina, son aminoglucsidos similares estructuralmente y poseen actividad antituberculosa. La tobramicina y la gentamicina, por el contrario, no son efectivas en el tratamiento de la tuberculosis a las dosis habituales. La capreomicina y la viomicina son antimicrobianos peptdicos bsicos que comparten el mecanismo de accin con los aminoglucsidos. La amicacina, es el antibitico ms potente del grupo, tanto in vitro, como en el modelo animal Existe poca experiencia en el tratamiento de la tuberculosis por su precio elevado y mayor toxicidad. No obstante, puesto que suele ser ms asequible la determinacin de concentraciones sricas de amicacina que de estreptomicina o capreomicina, la amicacina puede ser una alternativa en aquellos enfermos con insuficiencia renal o en ancianos con alteraciones auditivas.

W. Rivera M. Como es bien conocido, todos los antimicrobianos del grupo tienen efectos ototxicos (tanto vestibulares como cocleares), as como nefrotxicos. d) Tiosemicarbazona Es uno de los frmacos antituberculosos menos potentes y ms txicos. Su S mecanismo de accin se desconoce. Es activo frente a M.tuberculosis. Este NH2 frmaco, puede ser sintetizado, segn la estrategia utilizada en el siguiente H2N NH retroanlisis:
S H2N NH NH2 H2N S NH4SCN H2N NH2 [NH2NH3]*HSO 4
-

S H3N
+

NH2

NH2NH2 + H 2SO4

CS2 + NaOCl

2NH3 + NaOCl

e) cido para-aminosaliclico (PAS) El cido para-aminosaliclico (PAS) se introdujo para uso clnico en 1948, es activo COOH frente a M.tuberculosis, mientras que los dems microorganismos, incluyendo las dems micobacterias, son resistentes. Es activo frente a la poblacin de H2N OH crecimiento extracelular. El mecanismo de accin del cido PAS no se conoce con exactitud. Era el segundo antibitico encontrado para ser eficaz en el tratamiento de la tuberculosis, despus de la estreptomicina. Su potencia es menor que la de los actuales cinco frmacos de primera lnea (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina) para el tratamiento de la tuberculosis y tambin mayor costo, pero an es til en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. El cido PAS se utiliza siempre en combinacin con otros medicamentos anti-TB. Por otro lado, el cido PAS se ha utilizado tambin en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), pero ha sido reemplazado por otros frmacos tales como sulfasalazina y mesalazina . Proponer un diseo de sntesis para el cido PAS. Anlisis retrosinttico:

O 2N

COOH O 2N COOH H2N OH O 2N COOH OH O 2N OH O 2N SO 3H OH O 2N OH O 2N SO 3H

O 2N

10

W. Rivera M. Sntesis:
HNO3 H2SO4 O 2N H2SO4 SO3, COOH 1) Kolbe H2N OH 2) Fe/HCl O 2N O 2N SO3H KOH calor O 2N OH

COOH OH

1) CO2, NaOH 2) neutralizar

f) Clofacimina: La clofacimina es un agente antimicrobiano que se utiliza asociado a otros frmacos como la rifampicina y la dapsona para el tratamiento de la lepra. Es efectivo contra la bacteria Mycobacterium leprae, agente causal de las distintas formas de esta enfermedad. Nunca debe utilizarse como agente nico para el tratamiento por inducir empleado de esta forma la aparicin de resistencia a antibiticos. Fue sintetizado en el ao 1954 por un equipo cientfico del Trinity College de Dubln para ser utilizado en el tratamiento de la tuberculosis. Sin embargo se desestim su empleo por su ineficacia en esta enfermedad, hasta que en 1959 se demostr su utilidad en el tratamiento de la lepra. Produce como efecto secundario una pigmentacin oscura que afecta a la piel y la conjuntiva, la cual puede persistir varios meses despus de la finalizacin del tratamiento. Proponer un diseo de sntesis para la clofamicina a partir de materiales simples y asequibles Anlisis retrosinttico:
Cl NH2

Cl N N H N NH N N H Cl Cl Cl N Cl

Cl

Cl

N N H

O Cl Cl

+
NH2

+
N N H Cl Cl O OHC

N N H

N O N H

Br

HO Br

NH NH2

NH NO2

NH NO2

+
NH2 NO2

11

W. Rivera M. Sntesis
Cl Br NH2 NH NO2 Cu/calor NO2 NO2 Cl Cl O OHC N N H Cl N NH2 N N H O Cl N N H N Cl Cl Cl N H NH N O O LDA Cl NH2 N H N O NH2 Br Cl Cl2 NH Fe HCl NH HO O Cl

EtONa N N H HAC O EtOH

Cl

Cl2

g) Imipenem

El imipenem es un antibitico betalactmico de uso intravenoso desarrollado en 1985. Pertenece al subgrupo de los carbapenem. Se deriva de un compuesto llamado tienamicina que es producido por la bacteria Streptomyces cattleya. El imipenem interfiere con la sntesis de la pared celular de las bacterias sensibles. Su sntesis ha sido encarada segn el anlisis retrosinttico, divulgado en por la U. de Columbia3

2 3

http://es.wikipedia.org/wiki/Imipenem http://www.columbia.edu/cu/chemistry/groups/synth-lit/2011CHC/2011_06_24-TPoore-BLactams.pdf

12

W. Rivera M. Es un medicamento altamente resistente a la hidrlisis por betalactamasas. Debe ser administrada por va intravenosa o intramuscular porque no es absorbida eficazmente en el tracto gastrointestinal. Tiene un gran espectro antibacteriano que incluye bacterias Gram-negativas, tanto aerobias como anaerobias. Es especialmente potente contra Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y especies de Enterococcus. No es efectivo contra Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, Enterococcus faecium, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia ni Stenotrophomonas maltophilia.2 Imipenem, como otros medicamentos del grupo carbapenem, son de uso restringido con el fin de evitar la aparicin de resistencias bacterianas.

3. Nuevos frmacos antimicobacterianos

a) Rifamicinas: rifabutina y rifapentina La rifabutina es una espiro-piperidil rifamicina y la rifapentina es una ciclopentil rifamicina. Ambas poseen actividad frente a M.tuberculosis. La rifabutina es ms activa que la rifampicina in vitro y en el modelo mrido de tuberculosis. El mecanismo de accin y los mecanismos de resistencia son idnticos a los de la rifampicina pero aproximadamente el 30% de las cepas resistentes a la rifampicina, son susceptibles a la rifabutina y rifapentina, existiendo una correlacin entre la mutacin en concreto y el espectro de resistencia. b) Fluoroquinolonas El ncleo central de la estructura de las molculas de quinolona es un anillo 4-oxo-1,4dihidroquinolena. Desde la sntesis del cido nalidxico en 1962 se ha ido modificando esta estructura. El hecho ms destacable es la incorporacin al carbono 6 de un tomo de flor (fluoroquinolonas). ciprofloxacino ofloxacino esparfloxacino

levofloxacino
O F N N O H N COOH . 1/2H 2O

La actividad de las nuevas quinolonas sobre M.tuberculosis, su buena distribucin tisular y celular, as como los escasos efectos adversos hacen que las fluoroquinolonas sean consideradas frmacos de segunda eleccin, generalmente limitados al tratamiento de infecciones por cepas multirresistentes. Los ms utilizados con este propsito son: Ciprofloxacino, ofloxacino, esparfloxacino y levofloxacino que han sido eficaces teraputicamente en un modelo experimental de tuberculosis en el ratn. 13

W. Rivera M. b1). Ciprofloxacino:4 El Ciprofloxacino o ciprofloxacina es un antibitico del grupo de las fluoroquinolonas con efectos bactericidas. Su modo de accin consiste en paralizar la replicacin bacterial del ADN al unirse con una enzima llamada ADN girasa, que queda bloqueada. La funcin de la ADN girasa es deshacer el superenrollamiento de la doble cadena de ADN, permitiendo que otras enzimas puedan proceder a la replicacin propiamente dicha. La bacteria queda incapacitada para dividirse y finalmente muere sin proliferar. Es un antibitico de amplio espectro, activo contra las bacterias Gram-positivo y Gramnegativo. Funciona inhibiendo la ADN girasa, un tipo II de topoisomerasa, que es una enzima necesaria para separar el ADN replicado, inhibiendo la divisin celular. Es efectivo contra: Mycobacterium intracellulare Los mayores efectos adversos vistos con su uso es irritacin gastrointestinal, comn con muchos antibiticos. Debido a su seguridad general, potencia y actividad de amplio espectro, el ciprofloxacino era inicialmente reservado como un frmaco de ltimo recurso, para su uso con dificultades y resistencia antibitica de las infecciones. Como con cualquier antibitico, su tiempo de uso ha llevado al incremento de infecciones resistentes al ciprofloxacino, principalmente las intra-hospitalarias. Proponer un plan de sntesis para este frmaco. Anlisis retrosinttico
HN N F O N COOH Cl F O HN NH2 NH Cl F O 2 O H O OEt Cl Cl COOEt O Cl F O Cl F F Cl Cl OEt Cl NH COOEt O N

+
COOH

HN NH O

Cl F

Cl

OEt COOEt

NH2 OEt

COOEt

Cl N2

CHO

CHO

H2N

CHO

O 2N

CHO

O 2N

http://es.wikipedia.org/wiki/Ciprofloxacino

14

W. Rivera M. Sntesis:
Gattermann Koch O 2N O 2N Cl COOEt EtONa Cl F O Cl COOEt F EtOH H O LDA F O COOEt F O HN N F O Ciprofloxacino N COOH DMSO HN NH NH2NH2 KOH HN NH O Cl F O O K2CO3 H2O NH2 2 O OEt N COOH COOEt O OEt Cl Cl OEt NH2 Cl Cl NH NaNO2 CHO Cl OEt HCl Cl N2
+ + +

NaBF4 CHO Cl F CHO Wolff Kischner

1) CrO 3/H

Cl F

Cl2 AlCl 3 F

2) EtOH/H

b2) Ofloxacino5 El ofloxacino es un antibitico sinttico del grupo de las quinolonas, efectiva en contra de un gran nmero de bacterias Gram positivas y Gram negativas, por lo que se considera un antibitico de amplio espectro. Un enantimero del ofloxacino, el levofloxacino es dos veces ms potente y tiene una actividad superior en contra de organismos Gram positivos, incluyendo el neumococo. El ofloxacino (en realidad su mezcla racmica) se indica para el tratamiento de ciertas infecciones causadas por bacterias, como la neumona; la bronquitis; las enfermedades venreas y las infecciones de la prstata, la piel y las vas urinarias, incluyendo las causadas por microorganismos con resistencia a varios antibiticos, como la Pseudomonas. El ofloxacino tambin se indica en diarreas causadas por Shigella, Salmonella, Escherichia coli, o Campylobacter y en los procesos infecciosos con M.Tuberculosis. El ofloxacino viene en una preparacin tica que es usada para tratar infecciones en el odo tanto en adultos como en nios, las infecciones crnicas del odo medio en adultos y nios con perforacin del tmpano e infecciones repentinas del odo medio en nios. Proponer un plan de sntesis para la mezcla racmica del ofloxacino a partir de materiales simples y asequibles.
5

http://es.wikipedia.org/wiki/Ofloxacino

15

W. Rivera M. Anlisis retrosinttico.

O F N N O OH O NH2 N COOH NH N F O COOH N O F O OH N O F Cl O NO2 OH F Cl F NO2 F Cl N2
+

Cl

HOOC

COOH

NH Cl O F NO2 O Cl O F NO2 F NH EtO F O HOOC COOH N

NH

O Cl

F Cl

O 2N

H2N

NO2

NH2

N2 Cl

Sntesis
HNO3 H2SO 4 NO2 F Cl OH O Cl F Cl O NO2 O 1) Fe/HCl 2) NI Raney Cl O
-

O 2N

Sn/HCl

H2N

Cl N2 NaNO2 HCl NH2

N2 Cl

F Cl2 NO2 Cl F NO2 AlCl 3

F NO2 F

HNO3 H2SO 4

HOOC

+
NH EtO

COOH

F Cl O

HOOC

COOH

O F N N O N Ofloxacino O OH O N N NH COOH K2CO3/H 2O Cl O F

HF seco O COOH N

NH2

NH O

OH O

NH

16

W. Rivera M. b3) Esparfloxacina6. Esparfloxacina (SPAR FLOX), nombres comerciales y Zagam Zagam Respipac, es una fluoroquinolona antibitico utilizado en el tratamiento de infecciones bacterianas. Tiene un perfil de seguridad controvertida. Zagam ya no est disponible en los Estados Unidos. Proponer un plan de sntesis para la espartafloxacina a partir de materiales simples y asequibles. Anlisis retrosinttico:
O O Br

+
Br

NH3(liq) O O

NH

NH HN NH2 F N HN F Cl F COOMe NO2 F Cl F N N O COOH F HN

NH

+
NH3(liq) NO2 O

+
NH2 O COOH F Cl

COOMe N F

+
COOMe Cl

NO2 O F Cl F H Cl COOMe F NH Cl O

NO2 O COOMe Cl F OMe NH2 NH

OHC

NO2 F COOMe F

NO2 CH3

CH3

+
H3C F N2 Cl F
+ -

F F H3C NO2 NHCOCH3 NO2 H3C NHCOCH3 H3C NHCOCH3 F H3C N2 Cl

+ -

H3C

F NHCOCH3 F H3C

NHCOCH3 N2 Cl
+ -

http://en.wikipedia.org/wiki/Sparfloxacin

17

W. Rivera M. Sntesis.
H3C 1) HNO3 H2SO 4 2) Fe/HCl H3C (CH3CO) 2O NH2 H3C HNO3 H2SO 4 NHCOCH3 H3C NO2 NHCOCH3 NO2 NaNO2/HCl H3C F H3PO 2 H3C F H3C + 1) H 3O F HBF4 NHCOCH3 F N2 Cl
+ + -

H3C

N2 Cl

+ N2 Cl 2) Fe/HCl

NHCOCH3

F HNO3/H 2SO 4 NO2 F CH3 1) CRO3/H 2) MeOH/H F NO2 O F Cl F N Fe/HCl COOMe F

+ +

NO2 COOMe F Cl2/AlCl 3 Cl F

NO2 COOMe LDA Cl F NO2 O EtONa F Cl F Cl COOMe NH LDA COOMe F Cl

NO2 O COOMe Cl F OHC NH

H2N O

NH2 F Cl F

O COOH N NH2 F N

OMe

O COOH N

NH NH3(liq) O O NH3(liq) O Br NH O Br HN HN NH

HN

Esparfloxacina

c) Oxazolidinonas Las oxazolidinonas son una nueva familia de antimicrobianos que actan inhibiendo la sntesis proteica al fijarse a la subunidad ribosomal. Dos oxazolidinonas, PNU-100480y linezolid, han demostrado una buena actividad frente a M.tuberculosis en el modelo mrido de la enfermedad. La toxicidad de estos antimicrobianos es escasa, habindose descrito alteraciones gastrointestinales y trombocitopenia y anemia reversibles. Las oxazolidinonas pueden tener un futuro en el tratamiento de la tuberculosis. Las oxazolidinonas son una clase de compuestos que contienen anillos de 2-oxazolidona en su estructura. En qumica, son tiles como auxiliares de Evans, que son usados para sntesis quiral. 18

W. Rivera M. Generalmente, el sustrato cloruro de acilo reacciona con la oxazolidinona para formar una imida. Los sustituyentes en la posicin 4 y 5 de la oxazolidinona dirigen cualquier reaccin aldlica a la posicin alfa del carbonilo del sustrato. Linezolid
O O N F N O NHAc H
S N F

AZD2563 (Torezolid):

PNU-100480 (Sutezolid)
O N O NHAc

Otras oxazolidinonas como el AZD2563 y PNU100480, se hallan en pleno proceso de investigacin como frmacos antituberculostticos. C1). Linezolid7 El Linezolid es un antibitico sinttico de accin sistmica, fue el primer antibitico comercializado del grupo de las 2-oxazolidonas por la Astra Zeneca con el nombre de posizolid en el ao 2002 y suele reservarse para el tratamiento de infecciones bacterianas graves donde otros antibiticos han fracasado por haber generado resistencia a los antibiticos. Pproponer un plan de sntesis para este frmaco. Anlisis retrosinttico.
O N O F N O NH O O N Cl O N O F NH OBn O OH F N O N Cl Cl O N BnO F NH2 Cl O OBn NHOH N Cl F N O N O

+
O NH2

(CH3CO) 2O

OH

OHC

Cl

CH3

+
O Cl

NH2OH

O N F NO2 O NH

Cl NO2 NO2

+
F

Cl

http://es.wikipedia.org/wiki/Linezolid

19

W. Rivera M. Sntesis:
Cl 1) HNO3, H 2SO 4 2) Na2S NO2 3) NaNO2/HCl 4) HBF 4 O Cl F NO2 F O N O N Cl F NH BnO OBn O N F NH2 NO2 Fe/HCl Cl O OH NH O N

1) Cl2/AlCl 3 2) HNO3 H2SO 4

OBn

O Cl OH OHC N O F Cl NH2OH Cl O O Cl Cl2/hv H3C N O F N O OHC Cl2HC hidrlisis de la imina CaCO3/H 2O N O N Cl

+
NHOH

+
NH2 Cl

(CH3CO) 2O Cl Cl2/AlCl 3 CH3 O N O F N O NH O

Linezolid

Est indicado en infecciones de la piel y tejidos blandos, neumona nosocomial o adquirida en la comunidad e infecciones por Mycobacterias tuberculosis, enterococcus faecium resistente a vancomicina. Su mecanismo de accin consiste en inhibir la sntesis proteica de la bacteria al impedir la formacin del complejo de iniciacin (es el nico antibitico que acta a este nivel). Se esperaba que las bacterias no pudieran desarrollar resistencia a este antibitico, pero ya se han observado, in vitro, cepas de enterococos (Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis) resistentes a linezolid, y tambin cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina con susceptibilidad reducida a este antibitico.

20