230 BLM 22 STOKNLER

22

STOKNLER

mmun ve inflamatuar olaylara katlan hcrelerin etkinliklerinin arttrlmas ve eitli hcrelerin uyarlmasn salayan, uyarlm lenfositler, monosit-makrofajlar ve dier baz hcrelerden salglanan peptid ya da glikoprotein yapsnda maddelerden oluan karmak bir sistem olutururlar. Bazen salglandklar hcrenin kendisi zerine etki edebilirler (otokrin). Sitokinler antijene zel olmamalarna kar belirli antijenler belirli sitokin profilleri oluturabilirler.

SPECIAL KUTU

zellikle lenfositleri etkileyen sitokinler yle zetlenebilir:

- IL-1: Esas olarak makrofajlar tarafndan retilir. ok farkl hcreleri etkileyebilir. Yardmc T-lenfositlerini uyararak onlarn IL-2 retmesini kamlar ve farkllamasn salar. Endojen pirojen olarak rol oynar. - IL-2: Esas olarak yardmc T-lenfositleri tarafndan (Th1) sentezlenir ve hem yardmc hem sitotoksik T-lenfositlerini reme ynnden uyarr. B-lenfosit uyarsnda sinerjik etki (IL-4 ile) gerekletirir. - IL-4: Yardmc T-lenfositleri Th2 alt grubu tarafndan sentezlenir. B-lenfositleri reme ve farkllamasn kamlar. Th2 hcrelerini uyararak IL-4 ve IL-5 salgsn artrrlar. Antikorlarn izotip (anahtar) evrimini salarlar ve zellikle Ig E artn uyarrlar. Tip I ar duyarlk reaksiyonlarda rol oynar. - IL-5: Th2 alt grubu tarafndan sentezlenir. B-lenfosit farkllamasn uyararak zellikle Ig A yapmn artrr. Eozinofil retim ve etkinlemesinde rol vardr. - IL-6: Yardmc T-lenfositleri ve makrofajlardan salglanr. B-lenfosit farkllamasn uyarr. Ate ve dier bulgulara neden olurken akut faz yant proteinlerinin sentezini de uyarr. - IL-10: Th2 hcreleri tarafndan sentezlenir ve gama-interferon (IFN-gama) retimini kstlayarak Th1 geliimini inhibe eder. Bir ok infeksiyon srasnda FN-gama retimine IL-10 yant elik eder ve olas hcre ykmn engellemeye yardmc olur. mmuntolerans gelimesinden sorumlu tutulmutur. - IL-12: Aktive makrofajlar tarafndan sentezlenir. Th1 yapmn uyarrken Th2 alt grup yapmn basklar. INF-gama yapmn uyarr. - IL-13: Th2 hcreleri tarafndan yaplr. Allerjik hava yolu hastal (astm) geliiminde rol vardr. Ig E artna neden olmazken hava yolu ar yantna katlr. - TGF-beta: (dnm yaptrc byme faktr) Bu madde pekok farkl hcre tarafndan sentzlenir ve antisitokin etkisi gsterir. T-lenfositleri bata olmak zere makrofaj, B-lenfositleri, ntrofil ve NK hcrelerinin ilevlerini inhibe eder. Tm bu inhibitr etkisi dnda kollajen sentezini uyararak yara iyilemesini hzlandrr.

Kemokinler
Makrofaj monositleri etkileyen , makrofaj ve ntrofilleri belirli bir blgeye eken sitokinlere kemokin ad verilir. -Alfa kemokinler (CXC) etkinlemi mononkleer hcrelerden salglanr, en iyi bilinen yesi IL-8dir ve ntrofilleri eker. -Beta kemokinler (CC) etkinlemi T-lenfositleri tarafndan retilir ve monosit-makrofajlar ekerek etkili olur. RANTES, MCAF nemli beta kemokin rnekleridir. Kk hcreleri etkileyerek reme ve farkllamalar salayan sitokinlerde saptanmtr. IL-3, uyarlm yardmc T-lenfositleri tarafndan yaplr ve kk hcre reme ve farkllamasn aktive eder. Granlosit-Makrofaj koloni stimle edici faktr (GM-CSF: sargramostim) T-lenfosit ve makrofajlar tarafndan sentezlenip granlosit ve makrofaj sentezini uyarr. Granlosit koloni stimle edici faktr (G-CSF:filgrastim) makrofaj, fibroblast ve endotel hcreleri gibi eitli hcreler tarafndan sentezlenip granlositlerin yapmn uyarr.

siyah 230

STOKNLER BLM 22 231

nterferonlar
nsan ya da hayvan hcreleri tarafndan viral infeksiyon ya da dier uyarlara kar retilen glikoproteinlerdir. farkl etki ve orijine sahip interferon tanmlanmtr. Alfa ve beta interferon viruslar ve ift iplikli RNA tarafndan indklenebilir. Sonuta viral m-RNA evirisini inhibe ederek etkili olurlar ve hcre d virus partikllerine etki etmezler. - nterferon alfa (INF-alfa): Lkositlerden salglanr. Antiviral etkilidir. Kronik hepatit, kondyloma acuminata infeksiyonlarnda tedavide kullanlmaktadr. - nterferon beta (INF-beta): Fibroblastlardan salglanr. Antiviral etkili. - nterferon gama (INF-gama): Antijenler, mitojenler tarafndan yapm uyarlr. zellikle Th1 hcreleri tarafndan sentezlenir. Makrofaj, NK, ntrofillerin fagositik etkinliini artran en nemli uyarcdr. Bylece bu hcrelerin mikroorganizmalar ve tmr hcrelerini ldrme yeteneini arttrr. Hcrelerin MHC I ve II protein sentezini de artrr. Antijen sunumunu iddetlendirir. Tmr nekroz faktr (TNF-alfa): Esas olarak makrofajlar tarafndan sentezlenir. Dk miktarlarda iken ntrofilleri etkin hale getirerek bunlarn endotele yapmasn kolaylatrrken ayn zamanda solunum patlamas yoluyla fagositlerin ldrme kapasitesini de artrr. Bu seviyelerde yardmc T-lenfositlerini, B-lenfositlerini de uyarr. Yksek miktarlara ulatnda sepsis, septik ok klinii geliimine neden olur. Deney hayvanlarnda tmr zerinde ldrc etkisi belirlenmitir. Lipoprotein lipaz inhibisyonu ile kaeksiye yol aabilir (kaektin). Ayn reseptrlere balanarak benzer etki yapan TNF-beta lenfotoksin adyla anlr. Makrofaj gn inhibe eden faktr (MIF): Makrofajlardan endotoksine yant olarak salglanr. Septik okta rol olduu dnlmektedir.

ZEDELENMEYE KARI STOKN CEVABI VE ETKLER

TNF-ALF'NIN ETKLER
Kemik iliinden PMN salnmn artrr. PMN aktivasyonu, migrasyonu ve speroksid retimini artrr Mikotik enfeksiyonlara kar PMN sitotoksisitesini artrr Makrofajlarn diferansiasyonu ve aktivasyonunu salar Makrofajlarn antiviral ve antiparasitik etkilerini artrr IL-6 indksiyonu araclyla akut faz reaktan sentezini artrr Yara iyilemesi ve yeniden ekillenme (remodelling) - Endotelial prokoaglan aktivite ve lkosit adezyonunu artrr - Vaskler endotelial permeabiliteyi artrr - Yaralarda neovasklarizasyon u arttrr - Kollajen sentezi ve fibroblast proliferasyonunu aktive eder Kemik iyilemesinde osteoklast aktivitesini salar. Bu cevapta en erken grlen mediatr TNF-alfadr, ayrca dier mediatr ile karlatrldnda en potent olan da TNF-alfadr. TNF-alfa stress srasnda kas kitlesi kaybndan ve kaeksiden sorumlu esas mediatrdr.

IL-1
Daha nceleri leukocyte activating factr (LAF) ve B cell activatihg factr (BAF) olarak adlandrlm olan sitokinlerin, yaplan kimyasal analizler sonucunda ayn yapda olduklar anlalm ve IL-1 olarak yeniden adlandrlmtr. nterlkin-1in esas kayna monositler ve tm yerleik makrofajlardr. Ancak tm ekirdekli hcrelerin IL-1 karabildikleri bildirilmitir. T-lenfosit aktivasyonu ve proliferasyonunu artrr TNF, IL-4 ve IL-6 retimini aktive eder. Kemik iliinden PMN salnmn aktive eder Zedelenmi blgeye PMN migrasyonunu salar Makrofajlarn diferensiasyonu ve aktivasyonunu salar GM-CSF salgsn artrr Ar persepsiyonunu azaltr:

siyah 231

232 BLM 22 STOKNLER - Beta endorfin salnmn artrr - Beyinde opiat reseptrlerini artrr IL-6 indksiyonu araclyla akut faz reaktan sentezini artrr Vcut scakl (ate, termojen prostaglandinler araclyla talamusta etki sonucu) artna yol aar. Kemik iyilemesinde osteoklast aktivitesini artrr. IL-1in iki formu vardr. Bunlar; IL-1 alfa ve IL-1 betadr. IL-1 alfa hcre membran zerinde bulunur ve etkisini hcreler aras temas ile gsterir. IL 1-beta ise dolamda bulunur ve zedelenmeden sonraki cevapta ortaya kan etkilerden sorumlu olan formdur. TNF gibi IL-1de ACTH salnnmnn gl uyarcsdr. IL-1-alfaya ayrca Leukoocyte activity factr (LAF), leukocyte endogenous mediatr (LEM), mononuclear cell factr (MCF), endogenous pyrogen (EP) gibi isimler de verilir.

IL-2
nceleri TCGF (T cell growth factr), Thymocty mitogenic factr, killer helper factr gibi adlarla anlan maddelerin kromatejenik incelemeler incelemeler sonucunda ayn madde olduu anlalarak IL-2 ad verilmitir. T lenfositlerce oluturabilmesi iin makrofajlarca bunlara bir antijen sunulmas gereklidir.T lenfositlerden baka byk granll lenfositlerde IL-2 olutururlar. IL-2 zellikle TH (T4) lenfositlerce salnr.

IL-2 ETKLER;
- Vcut immnokompetans ve barsak bariyer immnitesi artar - LAK (Lymphokine activated Killers) retimi artar - T-lenfosit proliferasyonu artar - RES aktivitesi artar IL-2 zedelenmenin akut safhasnda dolamda bulunmaz

SPECIAL KUTU

Cerrahi travmadan sonra TH1-helper hcrelerden (hcre aracl ve opsonize eden antikor aracl immn cevap, IL-2, IL-12 ve IFN-gama retimi) TH2-helper hcrelere (IgE aracl immn cevap, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13 retimi) gei vardr. TH2-aracl cevap mikroorganizmalara kar TH1-aracl cevaptan daha etkisizdir; bu durum post operatif enfeksiyon riskinde arttan sorumlu gibi grnmektedir.

IL-3
T lenfositlerce oluturulan bu interlkin bir hematopoetik gelitirme faktr (Hematopoietic growth factr) olarak kemik iliindeki gen hcrelerin gelimesine yardmc olur. Bu nedenle koloni stimle edici faktrlerden biri saylr.

IL-4
Aktive TH2 hcreler tarafndan retilir. B-lenfositlerin izotip deiiminde (isotype switch) rol oynar ve bu hcrelerin daha ok IgG4 ve IgE sentezlemelerini salar; bu antikorlar antihelmintik ve allerjik reaksiyonlarda nemlidir. Potent anti-inflamatuar sitokindir, aktive makrofajlar basklar. Makrofaj apopitozunu artrr.

IL-5
TH hcreleri tarafndan oluturulur. B lenfositlerden zellikle IgA eklindeki antikorlarn olumasn hzlandrr. Kemik iliindeki gen hcreler zerine etki ederek eozinofillerin gelimesini hzlandrrlar.

IL-6
Fibroblast aktivitesini artrr B-lenfosit proliferasyonu ve Ig retimi aktive eder Akut faz reaktan ve prostaglandin retimini aktive eder IL-6, sistemik inflamatuar cevabn indikatr ve preoperatif morbiditenin prediktr olarak kullanlr; nk travmadan hemen sonra dolamda bulunur ve yar mr dierlerinden uzundur. (Travma sonras 10. gne kadar bulunur) Hepatik akut faz protein cevabnda IL-1 ve IL-6 nemli mediatrlerdir.

mavi 232

siyah 232

STOKNLER BLM 22 233

IL-6ya ayrca interferon-beta2, hepatocyte stimulating factor (HSF), B-cell stimlating factor-2 (BSF-2), B-cell differentiation factor (BDF) de denir.

IL-7
Kemik ilii stroma hcreleri, dalak ve bbrek hcreleri tarafndan oluturulur. T ve B progenitr hcreleri tarafndan oluturulur. T ve B progenitr hcrelerine etkili olarak gelimelerini hzlandrr. Bu nedenle bir lenfopoetin yani lenfosit gelitirme faktr olarak kabul edilir.

IL-8
PMN, lenfosit, makrofaj kemotaksisini artrr PMN degranlasyonunu artrr Multi-organ yetmezlii iin IL-6ya ek bir biomarker olduu ileri srlmtr. Ntrofil kemotaksisi IL-8in en nemli etkisidir. (Ntrofil kemotaktik faktr)

IL-10
Lenfosit ve makrofajlar tarafndan sitokin sentezini artrr TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IFN-gama, PGE2nin aktivitelerini dzenler. zlebilen TNF-alfa reseptr salnm (TNFR) (bunlar TNF antagonisti olarak grev yaparlar, znebilir olduklarndan dolamda TNFyi balayabilirler.) aktive eder Mikrofajlar tarafndan sentezlenen reaktif oksijen metabolitlerinin sentezi ve retimini azaltr B-hcre Ig retimini artrr

IL-12
CD4ve CD8 hcrelerini stimle eder Lenfosit ve NK hcre proliferasyonunu aktive eder B-hcre Ig retimini azaltr. Hematopoez aktive eder. IL-2 ve IFN-gama retimini uyarr. IL-12, TH1-hcrelerin diferansiasyonunu arttrp IFN-gama retimini salad iin enfeksiyon sonras hcresel aracl immnitede pivot rol oynar.

IL-13
Makrofajlar zerinde artm MHC klas I ve II ekspresyonunu salar Antikor baml sitotoksisiteyi artrr IL-1, IL-3, IL-8, IL-10, IL-12, nitrik oksid retiminde azalma neden olur. IL-1ra (IL-1 reseptr antagonisti) retimini artrr B- hcre Ig retimini aktive eder T-hcreler zerinde etkisi yoktur.

Anti-inflamatuar sitokinler IL-4, IL-10, IL-13

SPECIAL KUTU

IFN-GAMA
Dier interferonlardan birok ynden farldr. Bu da antiviral etkili ise de esas nemi immnore-glatuar bir molekl olmasdr. (mmn interferon) Bir sitokin niteliinde olup en ok CD8, baz CD4 ve az olarak NK hcrelerince ve immn yant sonucu oluturulur.

IFN-gama etkileri;

- nvazyon gsteren organizmalara kar makrofaj ve PMN aktivitesini azaltr - Makfofajlar zerinde artm MHC class I ve II ekspresyonu - Makrofajlarn oksidatif ve sitotoksik aktivitelerinde artma - Lenfosit proliferasyonunda azalma - IL-1 ve TNF-alfa aktivitesinde azalma.

mavi 233

siyah 233