Medicina, Ribeiro Preto, 29: 244-249, abr./set.

1996

Simpsio: HIPERTENSO ARTERIAL Captulo VIII

TRATAMENTO FARMACOLGICO DA HIPERTENSO ARTERIAL ESSENCIAL

PHARMACOLOGY TREATMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION

Wille Oigman

Docente da Clnica Mdica UERJ CORRESPONDNCIA: Rua Baro da Torre, 295/402 - CEP: 22411-001 - Rio de Janeiro - RJ

OIGMAN W. Tratamento farmacolgico da hipertenso arterial essencial. Medicina, Ribeiro Preto, 29: 244-249, abr./set. 1996. RESUMO: O artigo avalia de maneira objetiva as 7 principais famlias de anti-hipertensivos, em uso corrente na prtica mdica. Procura-se enfatizar, fundamentalmente, suas vantagens e desvantagens. O autor procura posicionar cada famlia de anti-hipertensivos, fortalecendo a individualizao do tratamento, alm de acentuar as indicaes especficas quando da presena de outras doenas ou de outros fatores de riscos para doena cardiovascular. Procura-se, tambm, chamar a ateno para as repercusses hemodinmica e metablicas que cada anti-hipertensivo poder determinar. UNITERMOS:

Anti-hipertensivos. Hipertenso; farmacologia.

O tratamento da hipertenso arterial humana (HA) vem, nos ltimos anos, saindo progressivamente do empirismo ensaio de acertos e erros em direo a drogas que levam a bloqueios ou antagonismos mais especficos. Desde o incio dos anos 80, os estudos epidemiolgicos vm demonstrando, claramente, uma expressiva reduo dos eventos cardiovasculares. Contudo, este fato tem sido observado principalmente no acidente vascular cerebral, enquanto menos expressivos tm sido os efeitos sobre a insuficincia coronariana e seus complicadores infarto do miocrdio e morte sbita. No faz parte desta reviso uma discusso mais profunda das razes que possam explicar tais diferenas. Contudo, seria importante mencionar as principais causas envolvidas e, entre elas citaramos: as 244

alteraes metablicas (acelerao da ateroesclerose) e eletrolticas (arritmias e morte sbita), promovidas por doses elevadas e a longo prazo dos diurticos e beta bloqueadores, alm de provveis alteraes hemodinmicas, com redues excessivas da presso arterial que pudesse comprometer a reserva coronariana (curva J). Nos dias atuais, 1996, poderamos dividir em 7 distintos grupos ou famlias as drogas para o tratamento da Hipertenso Arterial, a saber : 1. Diurticos 2. Simpaticolticos de ao central 3. Beta bloqueadores 4. Alfa bloqueadores 5. Antagonistas de canais de clcio 6. Inibidores da Enzima Conversora 7. Antagonistas de receptor da Angiotensina II

Tratamento farmacolgico da hipertenso arterial essencial.

1. EFICCIA TERAPUTICA

Os diurticos tiazdicos e a clortalidona apresentam a maior eficcia teraputica, controlam a presso arterial em cerca de 60 a 70 % dos hipertensos leves. Os beta bloqueadores vm logo a seguir apresentando, tambm, uma boa eficcia teraputica. As demais drogas anti-hipertensivas apresentam um perfil semelhante entre si, contudo inferior aos diurticos, quando empregadas como monoterapia para hipertenso leve. Quando consideramos hipertensos mais graves, considerando-se apenas o nmero, em geral, tem-se preferido a associao de drogas ao invs, de se aumentar progressivamente a dose do anti-hipertensivo. H evidncias de que assim se procedendo estaramos, de maneira significativa, reduzindo os efeitos colaterais decorrentes das doses elevadas de qualquer anti-hipertensivo.
2. VANTAGENS E DESVANTAGENS DOS AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS

no freqente encontrarmos quadro agudo de gota. A elevao nos nveis plasmticos de colesterol outro distrbio metablico descrito no uso prolongado com diurticos. Apesar de atingir significncia estatstica quando analisada ao nvel de grandes populaes e quando avaliada ao nvel individual, essas elevaes pouco freqentemente necessitam de tratamento especfico. Os diurticos apresentam um efeito muito discreto na reverso da hipertrofia ventricular esquerda. Em pacientes idosos e naqueles com algum grau de insuficincia renal, os diurticos tiazdicos podem deteriorar a funo renal, diminuem o fluxo plasmtico renal e podem elevar os nveis sricos de uria e creatinina. 2.2. Simpaticolticos de ao central Tanto a metildopa quanto a clonidina apresentam poucas contra-indicaes ao seu uso em hipertensos. Contudo, como so drogas de ao pouco especfica determinam freqentemente efeitos colaterais intolerveis, p.ex., secura na boca, sonolncia, hipotensdiminuio no libido. So eficazes como monoterapia porm, determinam um tolerncia precoce necessitando associao de outra droga, em geral um diurtico, para manuteno do seu efeito hipotensor. A metildopa apresentam um efeito expressivo na reverso da hipertrofia ventricular esquerda e no deteriora a funo renal. Por vezes pode determinar o aparecimento de teste de Coombs positivo, associado com anemia hemoltica. Pelo seu lado a clonidina tem a grande vantagem de ser de baixo custo; contudo, sua grande desvantagem esta no fato de que a sua suspenso muito abrupta pode levar crise hipertensiva. 2.3. Beta bloqueadores Os betas bloqueadores apresentam um perfil hipotensor muito prximo aos diurticos quando administrado como monoterapia. Apresentam algumas vantagens importantes como da preveno do secundria do infarto do miocrdio, em pacientes com sndrome anginosa associada, em hipertensos hipercinticos e, tambm, naqueles com enxaqueca ou com tremor intencional. Dentre suas desvantagens, ressaltam-se: apresenta um perfil hemodinmico indesejvel por deixar livre os receptores alfa que so vasoconstrictores, determinando alteraes clnicas como mos frias. 245

2.1. Diurticos Os diurticos apresentam vantagens importantes: podem ser administrados uma vez ao dia, fator decisivo em aumentar a aderncia ao tratamento, raramente desenvolvem tolerncia e so de custo bem inferior aos demais anti-hipertensivos. Com o uso prolongado e em doses elevadas- acima de 25 mg/dia podem levar a alteraes hidroeletrolticas e metablicas de relevncia clnica. comum observarmos, na prtica diria, que pacientes obesos ou que j apresentam nveis de glicemia discretamente elevados, passarem a apresentar nveis plasmticos de glicose nos nveis patolgicos. Esse fato deve-se, provavelmente, a um aumento na resistncia perifrica de insulina, acentuada pela hipocalemia associada. Das alteraes hidroeletrolticas, a hipocalemia a mais freqente. No ocorre to precocemente quanto se esperava mas, quando presente, significa uma espoliao intracelular marcante, podendo determinar complicaes graves como arritmias complexas, principalmente na presena de hipertrofia ventricular esquerda. A hipomagnesemia est, tambm, presente associada hipocalemia severa, devendo-se nesta situao repor ambos os ons. Quanto ao cido rico comum observarmos elevaes sricas, por vezes, substanciais. Contudo,

W Oigman

Tem contra-indicao formal em pacientes asmticos ou com doena pulmonar obstrutiva crnica, com doena vascular arterial perifrica, com insuficincia cardaca principalmente do tipo sistlica. Sob ponto de vista metablico podem desenvolver elevaes expressivas nos nveis sricos dos triglicerdeos, alm de reduzirem a resposta simptica de alerta em diabticos, quando desenvolvem hipoglicemia severa e sintomtica. 2.4. Alfa bloqueadores Os alfa bloqueadores apresentam um bom perfil hemodinmico reduzindo, significativamente, a resistncia vascular perifrica. Contudo, por razes desconhecidas, desenvolvem tolerncia muito rpida o que leva progressivamente necessidade em se aumentar a dose do medicamento para se atingir o mesmo efeito hipotensor e, com isso, determinam aumento expressivo nos efeitos colaterais e no custo do tratamento. Apresentam como vantagem no induzirem alteraes metablicas, podendo at reduzir discretamente os nveis sricos de colesterol. 2.5. Antagonistas de canais de clcio. Os antagonistas de canais de clcio (ACC) so um grupo, bioquimicamente, heterogneo de drogas que interferem com a entrada de clcio dentro da clula, e com isso, interferindo com as funes intracelular do clcio tanto nos seus efeitos constrictores quanto nos efeitos trficos. H 4 grupos distintos de ACC: Os derivados dihidropiridnicos (nifedipina, amlodipina, isradipina, felodipina, lacidipina); os derivados feniaalkilaminas (verapamil), os do grupo dos benzotiapnicos (diltiazem) e mais recentemente um novo grupo representado pelo mebefradil cujo efeito distinto est em antagonizar os canais T, e dessa maneira, apresenta efeitos mistos: cardiotropismo negativo sem desenvolver reduo no inotropismo e reduo na resistncia vascular perifrica. Os ACC apresentam um expressivo efeito hipotensor como monoterapia em hipertensos leves e moderados, constituindo-se, nos dias atuais, como uma das opes iniciais para o tratamento dos hipertensos. Apesar de alguns considerarem os ACC mais indicados para indivduos idosos e /ou com atividade plasmtica de renina reduzida (p .ex. negros) os resultados obtidos na prtica diria no sustentam estas afirmaes sendo eficazes independentes da idade ou da APR. 246

Recentemente, temos apresentaes que levam a uma vida mdia mais prolongada como caso da amlodipina, lacidipina e mebefradil, ou formulaes galnicas de liberao em 24 horas como a nifedipina OROS, a felodipina retard, entre outras. Estas formulaes aumentam a relao peak-trough (vale-pico) que, na prtica, tm o significado de poderem ser administradas uma vez ao dia, aumentando a aderncia ao tratamento. Os ACC no apresentam qualquer efeito desfavorvel sobre o metabolismo glicdio, no interferem na resistncia insulnica, nem modificam o perfil lipdico. Quanto aos efeitos cardacos, os ACC so bastante expressivos; a insuficincia coronariana pode estar presente em muitos hipertensos e o emprego dos ACC pode ser til para tratar ambas as situaes, reduzindo significativamente o nmero de episdios anginosos. No que se refere aos efeitos sobre a progresso da doena ateroesclertica, os dados disponveis ainda so pouco consistentes, havendo apenas resultados importantes em modelos animais. Os estudos clnicos sobre reduo ou desacelerao de doena ateroesclertica de cartida tm sido pouco animadores. Por outro lado, estudos analisando a regresso de hipertrofia ventricular esquerda tm sido mais promissores, observando-se a reduo da espessura da parede livre do ventrculo esquerdo e das dimenses diastlicas finais, sem mudanas nos ndices de enchimento diastlico, alm de promoverem melhora na complacncia ventricular, com repercusses benficas na funo diastlica do ventrculo esquerdo. Os ACC no interferem nas respostas cardiovasculares durante atividades fsicas. H evidncias clnicas e experimentais de que os ACC diminuem a proteinria em hipertensos diabticos, alm de provavelmente determinarem uma reduo na velocidade de perda da funo renal. Estes efeitos protetores renais no devem ser mediados, primariamente, por alteraes na hemodinmica intra-renal mas, provavelmente, por alteraes antitrficas destas drogas. Os ACC apresentam poucas contra-indicaes. Deve-se evitar a associao do verapamil com qualquer beta bloqueador na presena de bradicardia importante ou evidncias clnicas de insuficincia cardaca. Da mesma maneira no devem ser prescrito, imediatamente, aps um acidente coronariano agudo, principalmente na presena de insuficincia cardaca. nica exceo se faz ao diltiazem nos infartos agudo do miocrdio sem onda Q.

Tratamento farmacolgico da hipertenso arterial essencial.

Os efeitos colaterais observados so especficos de cada grupo: os dihidropirdinicos podem desencadear cefalias importantes que muitas das vezes obrigam os pacientes a suspender a medicao. O flushing facial outro efeito adverso, menos comum que a cefalia, mas que tambm leva os pacientes a abandonar o tratamento. A taquicardia aparentemente mais suportvel e, por vezes, necessrio a associao de um beta bloqueador para minimizar este efeito. O edema pedal, decorrente de alteraes hemodinmicas locais, no reduzido pelo uso concomitante de diurticos, sendo outro efeito que pode levar suspenso do tratamento. A hiperplasia gengival um efeito colateral raro que o mdico deve lembrar da associao quando referido pelo paciente. A constipao intestinal o efeito colateral mais freqente com o uso de verapamil. Deve-se tomar cuidado quando do uso em pacientes portadores de distrbios no sistema de conduo cardaco e, tambm, no uso concomitante de digoxina uma vez que o verapamil aumenta seus nveis sricos. O diltiazem promove menos efeitos gastrointestinais quando comparados ao verapamil e, tambm deve-se evit-lo em pacientes com distrbio nos sistema de conduo cardaco. 2.6. Inibidores da Enzima de Converso O sistema renina-angiotensina (SRA) desempenha um papel fundamental na homeostase circulatria. Em situaes agudas de perda de volume ou queda sbita da presso arterial, observa-se uma rpida ativao do sistema. Por outro lado, quando se promove expanso volumtrica observa-se reduo da atividade do SRA. Na hipertenso arterial humana, o papel do SRA na sua fisiopatologia ainda no est definitivamente esclarecido. Porm, a interrupo farmacolgica deste sistema leva ao controle da presso arterial de muitos pacientes, alm de reverter uma srie de alteraes estruturais como a hipertrofia miocrdica e vascular. Ao se cotejar a excreo urinria de sdio, nas 24 horas, versus a atividade plasmtica de renina pode-se identificar 3 subgrupos de hipertensos: aqueles com renina alta (10 a 20%); renina baixa (15 a 25 %) e o terceiro denominado de renina normal (50 a 65 %) ou inapropriadamente normal, uma vez que estando a presso elevada deveria o sistema estar inativado. Dessa forma, cerca de 60% dos hipertensos podem se beneficiar dos inibidores da ECA. Contudo, na prtica diria no necessrio medir-se a atividade de

renina plasmtica para prescrever um inibidor da ECA. A identificao do sistema renina-angiotensina ao nvel tecidual veio explicar por que alguns hipertensos mesmo tendo atividade do SRA, no plasma, reduzida respondem bem aos inibidores do ECA. A introduo dos inibidores da ECA no arsenal teraputico para HA representa um avano quanto especificidade na abordagem do tratamento e, assim, menos efeitos colaterais. Sob ponto de vista hemodinmico, diminuem a resistncia vascular perifrica sem interferirem no dbito cardaco, alm de preservarem os fluxos regionais principalmente cerebral, coronariano e renal. Os inibidores da ECA no interferem no metabolismo lipdico; quanto ao metabolismo glicdio h evidncias experimentais que levam a uma maior sensibilidade perifrica insulina, com reduo nos seus nveis plasmticos sendo uma das drogas de indicao preferencial para diabticos. Estes efeitos so, provavelmente, mediados por um aumento local de bradicinina. O efeito dos inibidores da ECA promovem regresso da hipertrofia ventricular esquerda em graus maiores que as demais drogas anti-hipertensivas. Esto, tambm, indicados para os hipertensos com insuficincia cardaca e atenuam a progresso da dilatao ventricular esquerda em pacientes com baixa frao de ejeo com ou sem infarto do miocrdio recente. No rim, os inibidores da ECA interferem com a hemodinmica local ao promoverem dilatao preferencial da arterola eferente, levando reduo na hipertenso intraglomerular. Estas alteraes hemodinmicas determinam melhora do fluxo, reduo na progresso da agresso glomerular, diminuio na velocidade de perda da funo, principalmente, em pacientes com proteinria por diabetes. Este efeito , tambm, observado em pacientes diabticos normotensos com proteinria. Em geral, os inibidores da ECA podem ser administrados uma vez ao dia. Na necessidade de se aumentar seu efeito hipotensor pode-se optar por aumentar a sua dose e administr-la 2 vezes ao dia ou, ento, manter a dose inicial e associar um diurtico tiazdicos em baixas doses de (12,5 mg). Em pacientes que j venham em uso de diurtico, pode se observar uma queda sbita da presso arterial com hipotenso sintomtica. Esse efeito mais freqentemente observado em pacientes quando se administra o captopril, uma vez que esse inibidor da ECA, em contraste aos demais, administrado na sua forma ativa, 247

W Oigman

de ao mais rpida no sendo necessria sua metabolizao pelo fgado. Dos efeitos colaterais, a tosse seca representa o evento mais freqente relacionado famlia dos inibidores da ECA, i.e., no adianta substituir por outro inibidor que a chance da tosse voltar muito grande. Os demais efeitos, como distrbio no paladar, rash cutneo, leucopenia, esto mais relacionados estrutura qumica dos inibidores da ECA que apresentam radical sulfidrila na sua molcula e estas alteraes so mais freqentes quando administrados em doses elevadas. Em geral, estes efeitos so revertidos com a suspenso da medicao. Os inibidores da ECA esto, formalmente, contra-indicados na gravidez. provvel que sejam excretados pelo leito materno, e mulheres, em fase frtil, devem suspend-lo na suspeita de gravidez. 2.7. Antagonistas do receptor da Angiotensina II A saralasina foi o primeiro agonista da angiotensina II a ser empregada na clnica com boa atividade anti-hipertensiva. Apresentava, porm, alguns problemas prticos: no podia ser administrado por via oral por ser um peptdio e, apresentava em alguns hipertensos uma atividade agonista parcial, ou seja, ao invs de abaixar a presso ela a elevava, principalmente em hipertensos com atividade muito reduzida da renina plasmtica. Mas recentemente, foram sintetizados agonistas especficos de receptores da Angiotensina II, alguns deles como o Losartan, com grande experincia clnica. Estes antagonistas so denominados de especficos porque bloqueiam apenas o receptor At1, deixando livre o receptor At2. No presente momento, j esto bem reconhecidas algumas das funes destes receptores. Por exem-

plo, o receptor At1 responsvel por diversas aes biolgicas, incluindo a vasoconstrio, a secreo e liberao adrenal de aldosterona. A estimulao destes receptores desencadeia uma srie de eventos bioqumicos em cascata ao nvel intracelular, envolvendo o PI (fosfato de inositol), a gerao de segundos mensageiros como o DAG (diacilglicerol) que, por sua vez, aumenta a quantidade clcio intracelular. Esse aumento da concentrao de clcio na musculatura lisa dos vasos e do miocrdio determina vasoconstrio e, tambm, aumento do inotropismo alm de levar a aumento na liberao de catecolaminas e neurotransmissores. Essas alteraes bioqumicas explicam os outros efeitos da AII que podem resultar em alteraes estruturais nos vasos e miocrdio. As funes do receptor At2 no esto claras quanto quelas mediadas pelos receptores At1. H evidncias experimentais que apontam este receptor, At2, como um modulador de atividades trficas mediadas pela AII. Os resultados mostram que o At2 reduziria os estmulos pr-sintese do At 1, ou seja, teria uma ao de regular a proliferao estimulada pela AII. Sob ponto de vista teraputico, no parece haver qualquer sentido empregar uma droga que antagonize este receptor. O antagonista de AII, losartan, administrado na sua forma ativa e o seu metablito, tambm, apresenta atividade anti-hipertensiva, o que confere um efeito prolongado da sua ao podendo, desta maneira, ser administrado uma vez ao dia. A eficcia anti-hipertensiva e seus efeitos sobre o corao e sobre o rim parecem ser semelhantes aos dos inibidores da enzima de converso. Contudo, seus efeitos adversos so bem diferentes, principalmente com relao tosse, cuja incidncia , significativamente, menor comparado aos inibidores da ECA.

OIGMAN W. Pharmacology treatment of arterial hypertension. Medicina, Ribeiro Preto, 29: 244-249, apr./sept. 1996. ABSTRACT: This article reviews objectively the 7 principals antihypertensive families used in clinical practice. The author enforced the individualized treatment pointing for specifically indications when other diseases or cardiovascular risk factor being present. The hemodinamic and metabolic repercussions of each antihypertensive group are presented in detail. UNITERMS:

Hypertension; pharmacology. Antihypertensive Agents.

248

Tratamento farmacolgico da hipertenso arterial essencial.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1 - BRUNNER HR; MENARD J & WAEBER B. Treating the individual hypertensive patient: considerations on dose, sequential monotherapy and drug combinations. J Hypertens 8:3-11, 1990. 2 - II CONSENSO BRASILEIRO DE HIPERTENSO ARTERIAL. J Bras Nefrol 16 (Supl 2): S 257-278, 1994. 3 - FLECKENSTEIN A. History and prospects in calcium antagonist research. J Mol Cell Cardiol 22:241-251, 1990 4 - GOLDEBERG AI; DUNLAY MC & SWEET CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin_converting enzyme Inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 75:793-795, 1995. 5 - HANSSON L & HIMMELMANN A. Calcium antagonists in antihypertensive combination therapy. J Cardiovasc Pharmacol 18 (Suppl 10) :S76-80, 1991. 6 - JAMES MA & JONES JV. An interaction between LVH and potassium in hypertension? J Hum Hypertens 5:475-478, 1991. 7 - THE FIFTH REPORT JOINT NATIONAL COMMITTEE ON DETECTION EVALU-ATION AND TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE. Arch Intern Med 153: 154-183, 1993. 8 - MACMAHON S; PETO R & CUTLER J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood opressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 335:765-774, 1990. 9 - OIGMAN W. Combinao de drogas para a hipertenso arterial. Algumas consideraes prticas. Rev Bras Med; 43:219-223, 1989.

10 - OPIE LH. Calcium channel antagonists Part I: Fundamental properties: mechanisms, classification, sites of action. Cardiovasc Drugs Ther 1: 411-430, 1987. 11 - van SCHAIK BAM, GEYSKES GG & MEES EJD. The effects of converting enzime inhibition on the enhanced proximal sodium reabsorption induced by chronic diuretic treatment in patients with essential hypertension. Nephron 47: 167-172, 1987. 12 - SHEP COOPERATIVE RESEARCH GROUP. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the elderly program. JAMA 265:3255-3264, 1992. 13 - WARRAM JH et al. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetis mellitus. Arch Intern Med 151: 1350-1356, 1991. 14 - WEBER MA et al. Blood pressure effects of the angiotensin II receptor Blocker, Losartan. Arch Intern Med 155: 405-411, 1995. 15 - WILLIAMS GH. Converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. N Engl J Med 319:1517-1525, 1988. 16 - van ZWIETEN PA; THOOLEN MJMC & TIMMERMANS PBM. The hypontesive activity and side effects of methyldopa, clonidine, and guanfacine. Hypertension 6 (suppl 2): S-28-33,1984. Recebido para publicao em 16/01/96 Aprovado para publicao em 25/04/96

249