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Fabio A. B. Schutz, Fernando C. Maluf e Antonio C. Buzaid
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ESTADIAMENTO (AJCC, 2010)

T1a: tumor 4 cm e confinado ao rim; T1b: tumor > 4 e 7 cm, confinado ao rim; T2a: tumor > 7 cm e 10 cm, confinado ao rim; T2b: tumor > 10 cm e confinado ao rim; T3a: tumor se estende para dentro da veia renal ou invade a gordura perirrenal ou a gordura do seio renal, mas no ultrapassa a fscia de Gerota; T3b: tumor se estende para veia cava inferior abaixo do diafragma; T3c: tumor se estende para dentro da veia cava acima do diafragma ou invade a parede da veia cava; T4: tumor ultrapassa a fscia de Gerota incluindo a glndula suprarrenal ipsilateral. NX: linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: ausncia de metstase em linfonodos regionais; N1: comprometimento linfonodal regional. M0: ausncia de metstase distncia; M1: metstase distncia.

Agrupamento (TNM)
Estdio I: T1N0M0, sobrevida em 5 anos de 90%*. Estdio II: T2N0M0, sobrevida em 5 anos de 75%. Estdio III: T1-2N1M0; T3a-cN0-1M0, sobrevida em 5 anos de 65%. Estdio IV: T4N0-1M0; qqTN2M0, qqTqqNM1, sobrevida em 5 anos de 20%. *[J Urol 163:1090, 2000]

COMO ESTADIAR Estdios I, II e III

Recomendao. Obter tomografia computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve. Obter cintilografia ssea em casos de dor ssea ou elevao da fosfatase alcalina. Caso haja suspeita de envolvimento da veia cava pelo tumor, avaliar com ressonncia nuclear magntica (RNM) com gadolnio. Nota. Na maioria dos pacientes, os exames de imagem no mostraro a presena de metstase. Por exemplo, em uma srie o mapeamento sseo mostrou metstases em menos de 5% dos indivduos com T1 at T3aN0 [J Urol 166:2126, 2001]. Em pacientes com suspeita de

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envolvimento da veia cava, a RNM superior TC e deve ser solicitada [J Magn Reson Imaging 3:597, 1993].

Estdio IV
Recomendao. TC de trax, abdome e pelve, cintilografia ssea e RNM cerebral. Considerar tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-TC) em pacientes com stios duvidosos de metstase ou em leso de stio nico candidata metastasectomia. Nota. Embora a positividade da RNM cerebral seja baixa em pacientes assintomticos, ela obrigatria em pacientes que sero tratados com interleucina 2 (IL-2) em doses altas, j que a necessria utilizao de cortisona bloquearia os efeitos teraputicos desse tratamento. Do mesmo modo, pelo potencial risco de sangramento de metstases cerebrais em indivduos tratados com terapia anti-VEGF (sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe) [Eur Urol 53:376, 2008], sugere-se a obteno de RNM cerebral. O exame por PET-TC tem uma sensibilidade que varia de 60 a 90%, alm de alta especificidade (91%) e acurcia (90%), podendo ser til em leses duvidosas ou em pacientes candidatos resseco de metstases em stio nico [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004; Nucl Med Commun 31:844, 2010]. Estratificao de risco do estdio IV Classicamente os pacientes com estdio IV so estratificados de acordo com os critrios estabelecidos pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), que incluem os seguintes fatores prognsticos adversos: intervalo de tempo entre o diagnstico e o tratamento menor que 1 ano, ndice de desempenho (Karnofsky) menor que 80%, desidrogenase ltica maior que 1,5 vez o limite superior, clcio srico elevado (corrigido pela albumina) elevado e presena de anemia [J Clin Oncol 20:289, 2002]. Risco baixo: nenhum fator prognstico adverso presente. Sobrevida global (SG) mediana 30 meses. Risco intermedirio: um ou dois fatores prognsticos adversos presentes. SG mediana 14 meses. Risco alto: trs ou mais fatores prognsticos adversos presentes. SG mediana 5 meses. importante lembrar que, embora esses critrios tenham sido estabelecidos quando os pacientes eram tratados primariamente com imunoterapia, um estudo recente utilizando os pacientes do estudo fase III de sunitinibe versus interferona confirmou a aplicabilidade dos critrios

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do MSKCC em indivduos tratados com sunitinibe [Ann Oncol 22:295, 2011]. Mais recentemente, outro estudo retrospectivo, que avaliou critrios prognsticos em pacientes tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF, validou quatro dos cinco critrios do MSKCC (intervalo de tempo entre o diagnstico e o tratamento menor que 1 ano, ndice de desempenho menor que 80%, clcio srico elevado e presena de anemia) e adicionou mais dois (neutrofilia e trombocitose). A distribuio entre os grupos de risco permanece semelhante: nenhum fator, um ou dois fatores de risco e trs a seis fatores de risco, respectivamente para os grupos de riscos baixo, intermedirio e alto [J Clin Oncol 27:5794, 2009]. Esses critrios tambm foram validados em outra srie independente de pacientes [J Clin Oncol 29:abstr 4560, 2011].

TRATAMENTO Estdios I, II e III

Recomendao. O tratamento de escolha a nefrectomia radical para os estdios II a III e para o estdio I quando a cirurgia conservadora no for tecnicamente possvel. Em tumores 7 cm, deve ser considerada a cirurgia poupadora de nfron sempre que possvel. Em tumores 4 cm tambm pode ser considerado o tratamento com radiofrequncia ou crioablao nos pacientes no candidatos nefrectomia parcial. Disseco linfonodal pode ser considerada nos indivduos candidatos nefrectomia radical e que tenham linfonodos suspeitos em exames pr-operatrios. No h indicao de nenhum tratamento adjuvante ps-cirurgia independentemente do estdio. Nota. Em tumores de estdios T1a e T1b, deve-se considerar, se factvel, a cirurgia poupadora de nfron, visto que associada a superiores taxas de SG, por menor mortalidade cardiovascular e renal, e similares taxas de sobrevida causa-especfica em comparao com a nefrectomia radical [J Urol 177:70, 2007; J Urol 181:55, 2009; Scand J Urol Nephrol 45:143, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 4589, 2011]. O principal fator limitante para tal procedimento parece ser a localizao do tumor e no o tamanho [Urology 77:803, 2011]. Do mesmo modo, radiofrequncia ou crioablao tem demonstrado excelentes resultados em tumores 4 cm (T1a) e representa outra opo a considerar, principalmente em pacientes com contraindicaes realizao de nefrectomia parcial [J Urol 180:499, 2008; J Urol 179:2136, 2008; Urology 75:271, 2010]. A disseco linfonodal de rotina em todos os pacientes ainda assunto controverso, mas parece beneficiar primariamente aqueles com doena linfonodal presente [J Urol 175:864, 2006] e melhorar o estadiamento [BJU Int 91:37, 2003]. Estudo de fase III randomizado com 772 pacientes falhou em demonstrar benefcio

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da adio da linfadenectomia de rotina [Eur Urol 36:570, 1999]. A crtica a esse estudo que apenas uma pequena proporo dos indivduos includos (4%) apresentava linfonodos positivos, portanto o estudo possivelmente no teve poder suficiente para mostrar benefcio da linfadenectomia nos pacientes com linfonodos positivos. Neste contexto, estudo retrospectivo com o banco de dados do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), com mais de 9.586 pacientes, observou uma associao direta entre a quantidade de linfonodos ressecados e o aumento da sobrevida cncer-especfica nos indivduos com linfonodos positivos [J Urol 185:1615, 2011]. A adrenalectomia ipsilateral de rotina no apresenta vantagem, sendo desnecessria [J Urol 185:1198, 2011]. At hoje, nenhum estudo randomizado de fase III com imunoterapia e/ou quimioterapia (QT) adjuvante demonstrou benefcio na SG em relao observao [J Clin Oncol 21:1214, 2003; J Clin Oncol 21:3133, 2003; J Clin Oncol 29:abstr 4505, 2011].

Estdio IV
Pacientes com metstase aparentemente em stio nico Recomendao. A resseco de metstases distncia, principalmente quando solitrias ou s pulmonares, recomendvel. Deve-se realizar nefrectomia, mesmo quando doena em estdio IV. No h indicao de tratamento adjuvante. Nota. Dois estudos randomizados mostraram que a nefrectomia aumenta a sobrevida de pacientes tratados com imunoterapia, mesmo quando a doena se encontra em estdio IV [N Engl J Med 345:1655, 2001; Lancet 358:966, 2001]. No entanto, esse benefcio parece estar restrito a histologias responsivas a imunoterapia, no sendo observado ganho em pacientes que apresentem, por exemplo, o subtipo sarcomatoide [J Urol 182:2164, 2009]. Uma srie retrospectiva recente com 314 pacientes tambm demonstrou o benefcio da nefrectomia em indivduos em estdio IV tratados com terapia de alvo molecular anti-VEGF (SG mediana de 19,8 versus 9,4 meses para pacientes submetidos nefrectomia ou no, respectivamente). Esse benefcio foi mantido aps ajuste pelos fatores prognsticos (HR=0,68; IC de 95%: 0,46-0,99; p=0,04) [J Urol 185:60, 2011]. A resseco de metstase distncia, na sua maioria em pacientes com carcinoma de clulas claras, parece ter impacto favorvel no tratamento de cncer de rim metasttico e pode ser ocasionalmente curativa [Semin Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998]. Resultados semelhantes foram observados em indivduos com recorrncia em leito operatrio, na glndula adrenal, ou em linfonodos retroperitoneais ipsilaterais aps nefrectomia radical [J Urol 181:2044, 2009]. Do mesmo modo, estudos retrospectivos sugerem benefcio da metastasectomia

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em pacientes com carcinoma papilfero metasttico, dados estes relevantes considerando que os tratamentos sistmicos neste subtipo histolgico tm baixa atividade [J Cancer Res Clin Oncol 136:905, 2010]. Pacientes relativamente jovens com carcinoma do tipo clulas claras, de prognstico favorvel ou intermedirio (critrios do MSKCC), sem comorbidades e sem metstase cerebral Recomendao. Considerar como primeira opo IL-2, em doses altas para os pacientes que tm acesso a esse tipo de tratamento. O esquema de IL-2, em doses altas consiste de 600.000 U/kg ou 720.000 U/kg, original, diluda em 100 mL de soluo glicosada 5%, acrescida de 10 mL de albumina 20% (importante), EV, durante 15 minutos, de 8/8 h por at no mximo 14 doses seguidas; 9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas doses (1 ciclo com duas partes). Reavaliar a resposta aps 6 a 8 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes o mesmo tratamento. Nota. A experincia de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados com IL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%, resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. importante ressaltar que, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram com a resposta mantida [Ann Surg 228:307, 1998]. A maioria dos que responde, o faz aps o primeiro ciclo de IL-2 [J Clin Oncol 18:1954, 2000]; portanto, s devem receber mais de 1 ciclo de IL-2 EV em doses altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP. Dois estudos randomizados demonstraram maiores taxas e durao de resposta de IL-2 EV em doses altas em relao a IL-2 EV ou IL-2 SC em doses baixas [J Clin Oncol 21:3127, 2003] ou a IL-2 e alfainterferona (IFN), ambos SC [J Clin Oncol 23:133, 2005]. Algumas sries retrospectivas sugeriram que tumores do tipo no clulas claras, ou clulas claras com presena de variante papilfera, ou sem caractersticas histolgicas alveolares ou com baixa expresso da anidrase carbnica IX respondiam pobremente a IL-2 em doses altas [J Immunother 28:488, 2005; Clin Cancer Res 11:3714, 2005]. Entretanto, um estudo prospectivo incluindo 120 pacientes demonstrou que nem as caractersticas histolgicas, nem a hiperexpresso da anidrase carbnica IX foram fatores preditivos de resposta [J Clin Oncol 28:abstr 4514, 2010]. Portanto, ambos os parmetros aparentemente no so teis na seleo do tratamento com IL-2 em doses altas. Dica. Dados recentes sugerem que a toxicidade de IL-2 em doses altas em pacientes previamente tratados com sunitinibe ou sorafenibe maior do que naqueles sem tratamento prvio com antiangiognicos.

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Em uma anlise retrospectiva com 16 pacientes previamente tratados com antiangiognicos e que subsequentemente receberam IL-2 em doses altas, foi reportado um caso de cada um dos seguintes problemas: insuficincia cardaca congestiva, miocardite, fibrilao atrial com hipotenso e isquemia intestinal, angina, morte sbita por parada cardaca e pnfigo bolhoso. Ademais, nenhum paciente apresentou resposta. Assim, se terapia com IL-2 em doses altas for considerada, favorecemos que seja empregada como primeira linha, antes dos antiangiognicos [J Immunother 32:181, 2009]. Os regimes que contm IL-2 no devem ser usados em pacientes idosos com problemas cardiopulmonares ou que necessitem de esteroides, tais como aqueles com metstase no sistema nervoso central (SNC). Gabapentina, 300 mg VO, 8/8 h, pode auxiliar no controle do prurido secundrio ao uso de IL-2 em doses altas [J Immunother 33:1010, 2010]. Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico bom ou intermedirio (critrios do MSKCC), no candidatos a IL-2 em doses altas Recomendao. Sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum) continuamente, ou IFN, 3 a 9 MU SC, 3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas. A deciso entre uma das trs estratgias deve levar em considerao os efeitos colaterais, a facilidade de acesso aos medicamentos e o custo. Nota. A recomendao do uso de sunitinibe na primeira linha baseia-se em um estudo de fase III que comparou sua eficcia versus IFN como tratamento de primeira linha em 750 pacientes com critrios favorveis ou intermedirios do MSKCC [N Engl J Med 356:115, 2007]. Na ltima atualizao, reportou-se uma taxa de RG de 47 versus 12% em favor de sunitinibe e um aumento significativo no tempo livre de progresso (11 versus 5 meses; HR=0,53; IC de 95%: 0,45-0,64; p<0,001) e na SG (26,4 versus 21,8 meses; HR=0,82; IC de 95%: 0,67-1,00; p=0,051) [J Clin Oncol 27:3584, 2009]. A administrao de sunitinibe na dose de 37,5 mg VO/dia continuamente no recomendada. A comparao de sunitinibe em esquema com 37,5 mg VO/dia continuamente versus dose convencional (50 mg VO/dia, por 28 dias, a cada 6 semanas) em estudo fase II randomizado demonstrou menor eficcia no regime contnuo [J Clin Oncol 29:abstr LBA308, 2011]. Pazopanibe foi avaliado em estudo de fase III que comparou sua eficcia versus placebo (2:1) como tratamento de primeira ou segunda linha (aps citocinas) em 435 pacientes com critrios favorveis ou intermedirios do MSKCC [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. O brao do pazopanibe foi associado a superiores taxas de RG (30%) e sobrevida livre de progresso em relao ao placebo quando se analisaram todos os

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indivduos (9,2 versus 4,2 meses; HR=0,46; IC de 95%: 0,34-0,62; p<0,0001), somente aqueles sem tratamento prvio (11,1 versus 2,8 meses; HR=0,40; IC de 95%: 0,27-0,60; p<0,0001) e somente aqueles previamente expostos citocinas (7,4 versus 4,2 meses; HR=0,54; IC de 95%: 0,35-0,84; p<0,001). O papel do bevacizumabe no cncer de rim metasttico foi avaliado em dois estudos randomizados incluindo 649 e 732 pacientes com carcinoma renal de clulas claras que compararam IFN mais bevacizumabe versus IFN isolado. Em ambos os estudos a taxa de sobrevida livre de progresso foi superior no brao IFN-bevacizumabe em relao ao brao IFN isolado (no estudo europeu [AVOREN] 10,2 versus 5,4 meses, HR=0,63; IC de 95%: 0,52-0,75; p=0,0001; e no estudo americano 8,4 versus 4,9 meses, HR=0,71; IC de 95%: 0,60-0,80; p<0,0001) [J Clin Oncol 28:2137, 2010; J Clin Oncol 28:2144, 2010]. Uma anlise exploratria do AVOREN observou que os pacientes que tiveram a dose de IFN reduzida para 3 ou 6 MU devido a efeitos adversos mantiveram o benefcio na eficcia do tratamento e apresentaram melhora do perfil de toxicidade [Lancet 370:2103, 2007; Ann Oncol 19:1470, 2008]. Recentemente, um estudo prospectivo de fase II (BEVLiN) com 155 pacientes, avaliou a eficcia e tolerncia do uso de IFN em dose baixa (3 MU SC, 3x/semana) associado ao bevacizumabe na dose habitual. A populao includa nesse estudo foi comparvel includa no AVOREN, sendo realizada uma comparao indireta entre os dois. Observou-se que os efeitos adversos e a tolerncia foram melhores com a dose baixa de IFN, e a eficcia foi semelhante [J Clin Oncol 29:abstr 4546, 2011]. Em contrapartida, os dados com sorafenibe na primeira linha usando doses convencionais no foram positivos [J Clin Oncol 27:1280, 2009]. Em relao eficcia e segurana dos inibidores do VEGF, estudo de acesso expandido incluindo 321 pacientes com metstases cerebrais e sem tratamento prvio reportou somente um episdio de sangramento leve em SNC aps tratamento com sunitinibe. Nesse estudo, as taxas de resposta e doena estvel (DE) em SNC foram de 12 e 52%, respectivamente [Cancer 117:501, 2011; Lancet Oncol 10:757, 2009]. Um estudo retrospectivo sugere que o uso de sunitinibe ou sorafenibe em pacientes com metstases cerebrais mais seguro se o crebro for irradiado previamente [J Clin Oncol 25:abstr 5047, 2007]. Entre os efeitos colaterais mais comuns com sorafenibe e sunitinibe esto fadiga, diarreia, descamao da pele, sndrome mo-p, mucosite, hipertenso arterial e insuficincia cardaca congestiva [Lancet 370:2011, 2007; Lancet Oncol 9:117, 2008]. O pazopanibe parece apresentar melhor tolerncia, com menor incidncia de hipertenso, fadiga e interrupo da droga secundria. Esse assunto ser mais bem definido pelo estudo de fase III COMPARZ, em andamento, que compara diretamente sunitinibe e pazopanibe. Em relao aos efeitos cardiovasculares, um estudo observacional com 74 pacientes tratados com sunitinibe ou sorafenibe reportou taxas de eventos cardacos incluindo insuficincia cardaca congestiva, hipertenso arterial e arritmia sintomtica, com 18 e 9,4% dos indivduos necessitando de cuidados mais intensivos, respectivamente.

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Todos os pacientes apresentaram recuperao dos efeitos colaterais [J Clin Oncol 26:5204, 2008]. Esses dados reforam a necessidade de monitorao rigorosa de eventos cardiovasculares em pacientes tratados com inibidores do VEGF, bem como a seleo rigorosa dos candidatos a esse tratamento. Ao contrrio do sorafenibe e pazopanibe, o sunitinibe produz na pele uma colorao amarelada que decorre da impregnao cutnea da droga. Dica. Deve-se monitorar o TSH em todos os pacientes tratados com sunitinibe, pois hipotireoidismo foi observado em mais de 50% deles e pode contribuir para a fadiga [Ann Intern Med 145:660, 2006]. A incidncia de hipotireoidismo com pazopanibe menor, mas tambm pode ocorrer e necessita de seguimento [J Clin Oncol 29:abstr 4633, 2011]. Os medicamentos sunitinibe, sorafenibe e pazopanibe so metabolizados pela enzima do citocromo P450, CYP3A4. Drogas indutoras da enzima CYP3A4, como rifampicina, St. Johns wort (erva de So Joo, usada como antidepressivo), fenitona, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona, diminuem o AUC desses medicamentos. Em contrapartida, drogas inibidoras da enzima CYP3A4, como os inibidores de protease (ex. ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir), antibiticos macroldeos (ex. claritromicina), cloranfenicol, antifngicos azlicos (ex. cetoconazol e itraconazol), aumentam potencialmente a exposio a esses medicamentos. Os inibidores do VEGF aparentemente podem ser administrados em pacientes com disfuno renal, mas, em virtude da maior chance de toxicidade, a monitorao deve ser rigorosa. Estudos retrospectivos com sunitinibe ou sorafenibe revelam maior necessidade de reduo de doses ou interrupo do tratamento em indivduos com disfuno renal [GU ASCO:abstr 364, 2008; Clin Genitourin Cancer 7:E10, 2009]; e deve-se dar tambm maior ateno hipertenso arterial nesses pacientes [Anticancer Drugs 22:794, 2011]. Contudo, parece ser possvel utilizar sunitinibe mesmo naqueles com insuficincia renal severa ou em hemodilise [BJU Int, 2011, Epub Ahead of Print; J Clin Oncol 29:abstr 4646, 2011]. Do mesmo modo, bevacizumabe e IFN podem ser administrados nessa populao sem maior incidncia de toxicidade [J Clin Oncol 26:abstr 5025, 2008; Anticancer Drugs 22:794, 2011]. Pacientes com carcinoma do tipo clulas claras de prognstico desfavorvel (critrios do MSKCC), no candidatos a IL-2 em doses altas Recomendao. Tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente. Alternativa: sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum), ou IFN, 3 a 9 MU SC, 3x/semana, associado a bevacizumabe, 10 mg/kg EV, a cada 2 semanas.

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Nota. A recomendao do uso de tensirolimo, um inibidor da quinase da mTOR, baseia-se em estudo randomizado que incluiu 626 pacientes com carcinoma renal de clulas claras metasttico, sem tratamento sistmico anterior e com caractersticas prognsticas desfavorveis (em sua maioria), de acordo com os critrios do MSKCC. Os pacientes foram randomizados para IFN, 3 MU, 3x/semana, at 18 MU, 3x/semana, versus tensirolimo, 25 mg EV, semanalmente, versus ambos (6 MU, 3x/semana, e 15 mg EV, semanalmente). A SG foi superior no brao do tensirolimo isolado em comparao ao IFN (10,9 versus 7,3 meses, HR=0,73; IC de 95%: 0,58-0,92; p=0,008). Por outro lado, o brao da combinao (com doses reduzidas de tensirolimo) no foi superior ao brao do IFN (8,4 versus 7,3 meses, HR=0,96; IC de 95%: 0,76-1,2; p=0,7). O tratamento com tensirolimo administrado isoladamente foi bem tolerado, sendo muito importante a monitorao da glicemia e da hemoglobina devido possibilidade de hiperglicemia e anemia de grau 3 ou 4 (10 e 20%, respectivamente) [N Engl J Med 356:2271, 2007]. Outros efeitos adversos caracteristicamente observados so: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia e pneumonite [Ann Oncol 19:1387, 2008; Anticancer Drugs 21:478, 2010]. Em sua maioria, esses efeitos no so severos, mas merecem ateno e monitoramento. Em anlise retrospectiva das TCs de trax desse estudo, indivduos que receberam IFN e tensirolimo apresentaram alteraes radiogrficas compatveis com pneumonite induzida por droga em 6 e 29%, respectivamente, e cerca de 1/3 dos pacientes com alteraes radiogrficas apresentavam sintomas relacionados pneumonite [J Clin Oncol 29:1750, 2011]. A anlise da qualidade de vida desse estudo demonstrou tambm benefcio do tensirolimo isolado em comparao ao IFN (p=0,0015) [Pharmacoeconomics 28:577, 2010]. Pacientes com prognstico desfavorvel pelos critrios do MSKCC representam uma proporo pequena dos indivduos includos nos estudos randomizados com sunitinibe, pazopanibe e bevacizumabe. Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram imunoterapia Recomendao. Sorafenibe, 400 mg VO (em jejum), 2x/dia, ou sunitinibe, 50 mg VO/dia (no necessrio jejum), por 4 semanas, a cada 6 semanas, ou pazopanibe, 800 mg VO/dia (em jejum). Nota. A utilizao do sorafenibe aps falha imunoterapia se baseia em um estudo randomizado de fase III com 903 pacientes, que comparou placebo versus sorafenibe na segunda linha e mostrou aumento no tempo livre de progresso (2,8 versus 5,5 meses, HR=0,44; IC de 95%: 0,35-0,55; p<0,01), mas sem aumento na SG [N Engl J Med 356:125, 2007;

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J Clin Oncol 27:3312, 2009]. A justificativa para a utilizao do pazopanibe nessa situao o fato de pacientes que malograram imunoterapia terem sido includos no estudo randomizado pivotal [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. Da mesma forma, o uso do sunitinibe se fundamenta em dois estudos de fase II incluindo 105 pacientes, nos quais se observou uma RG de 33%, sobrevida mediana livre de progresso de 8,8 meses e SG mediana de 23,9 meses [J Urol 178:1883, 2007]. Pacientes com carcinoma de clulas claras que malogram terapias de alvo molecular especficas Recomendao. Everolimo, 10 mg VO/dia, em pacientes que malograram sunitinibe, sorafenibe ou pazopanibe. Naqueles que malograram bevacizumabe, recomendamos o uso de sunitinibe ou pazopanibe. Nos que malogram inibidores de VEGF e inibidores da mTOR, recomendamos tratamento com algum outro inibidor de VEGF no utilizado previamente. Como alternativa, considerar retratamento com sunitinibe nos indivduos que obtiveram resposta favorvel previamente seguida de progresso ao sunitinibe e que apresentam intervalo at o retratamento maior que 6 meses. Nota. O uso do everolimo aps falha a sunitinibe e/ou sorafenibe se baseia em um estudo randomizado de fase III com 416 pacientes, que comparou placebo versus everolimo e mostrou um importante aumento no tempo livre de progresso (1,9 versus 4,9 meses, HR=0,33; p<0,001). A SG foi de 14,8 meses (everolimo) versus 14,4 meses (placebo) (HR=0,87; p=0,162), sendo que 80% dos pacientes do brao placebo haviam recebido everolimo na progresso [Cancer 116:4256, 2010]. Em termos de efeitos colaterais mais comuns, a taxa nos braos everolimo versus placebo foi, respectivamente, estomatite 40 versus 8%, rash 25 versus 4% e fadiga 20 versus 16%. Vale ressaltar que foram observadas pneumonite de qualquer grau em 8% dos casos e pneumonite severa em 2,9% [Lancet 372:449, 2008]. Estudo retrospectivo com 87 pacientes avaliou a eficcia de tensirolimo aps falha com inibidores de VEGF e observou RG em 5% e DE em 65% [Ann Oncol 22:145, 2011]. A eficcia da mudana de uma terapia de alvo molecular com um inibidor da tirosina quinase do VEGF por outro inibidor da tirosina quinase foi avaliada em estudos de fase II, fase III e estudos retrospectivos. Estudo de fase II que avaliou o papel de sunitinibe na dose convencional em 22 pacientes que progrediram com sorafenibe reportou taxa de resposta objetiva de 18% [Oncology 76:350, 2009]. Em estudo de fase II incluindo 61 pacientes refratrios a bevacizumabe, as taxas de resposta objetiva e de DE com sunitinibe foram de 23 e 59%, respectivamente [J Clin Oncol

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26:3743, 2008]. Estudo fase II que avaliou o uso de pazopanibe em 44 pacientes refratrios ou intolerantes a sunitinibe ou bevacizumabe observou RG em 16 e 33% e sobrevida livre de progresso de 12,1 e 8,1 meses, respectivamente [J Clin Oncol 29:abstr 4659, 2011]. Estudo de fase II demonstrou resposta objetiva em 9,6% com sorafenibe em 52 pacientes refratrios a sunitinibe [J Clin Oncol 27:4469, 2009]. Do mesmo modo, estudo retrospectivo com 34 pacientes avaliou a eficcia do uso de sorafenibe na terceira linha de tratamento (aps sunitinibe e inibidor da mTOR [everolimo ou tensirolimo]) e observou RG em 23,5% dos indivduos, com medianas de sobrevida livre de progresso de 4 meses e SG de 7 meses. Por se tratar de estudo retrospectivo, vis de seleo deve ser levado em considerao [Eur Urol 58:906, 2010]. Recentemente, o estudo de fase III randomizado AXIS avaliou a eficcia do axitinibe, um novo inibidor de tirosina quinase do VEGFR versus sorafenibe em pacientes refratrios a terapias de primeira linha com IFN, sunitinibe, bevacizumabe ou tensirolimo, e observou aumento significativo nas taxas de resposta (19,4 versus 9,4%) e da sobrevida livre de progresso (6,7 versus 4,7 meses) em benefcio do axitinibe [J Clin Oncol 29:abstr 4503, 2011]. Essa nova droga foi submetida ao FDA e est em fase de aprovao. Estudo retrospectivo avaliou pacientes que receberam retratamento com sunitinibe aps progresso com ele e com um ou mais tratamentos subsequentes. Foram includos 23 indivduos, a maioria de risco baixo ou intermedirio (87%) e com resposta objetiva inicial ao sunitinibe (65%). Os tratamentos subsequentes incluram sorafenibe, bevacizumabe e/ou inibidores da mTOR (tensirolimo e/ou everolimo). A taxa de resposta objetiva foi de 22% naqueles retratados com sunitinibe, com mediana de sobrevida livre de progresso de 7,2 meses. Os pacientes que receberam os dois tratamentos com sunitinibe com intervalo superior a 6 meses foram os mais beneficiados, com aumento significativo de sobrevida livre de progresso (16,5 versus 6 meses; p=0,03) [Cancer 116:5400, 2010]. Pacientes com outras histologias que no do tipo clulas claras Consideraes gerais imperativa a reviso de lmina em pacientes com cncer de rim, principalmente para excluir carcinoma dos ductos coletores (tambm chamado de carcinoma dos ductos de Bellini), que se comporta basicamente como carcinoma de clulas transicionais. Outro aspecto de fundamental importncia a correta caracterizao histolgica em relao aos outros tipos de carcinomas de clulas renais, bem como sua quantificao. Como exemplo, a QT associada a maior atividade em pacientes cujo componente sarcomatoide predominante [Cancer 101:1545, 2004] e, opostamente, os inibidores do VEGF so mais ativos

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nos carcinomas sarcomatoides cujo componente sarcomatoide minoritrio [J Clin Oncol 27:235, 2009]. Carcinoma papilfero Recomendao. Tensirolimo, 25 mg EV, semanal; sunitinibe, 50 mg VO/dia, por 4 semanas a cada 6 semanas, ou erlotinibe, 150 mg VO/dia, continuamente. Nota. O carcinoma papilfero um dos tipos de tumores de no clulas claras mais resistentes aos tratamentos sistmicos. No estudo pivotal com tensirolimo, uma anlise de subgrupo que incluiu 13% de pacientes com histologias indeterminadas e 6% de no clulas claras, demonstrou benefcio em termos de sobrevida livre de progresso e SG (reduo do risco de progresso e morte de 38 e 49%, respectivamente). Ademais, 68% dos indivduos atingiram algum grau de reduo tumoral [Med Oncol 26:202, 2009]. Sunitinibe e sorafenibe foram avaliados em 41 pacientes com tumores papilferos. A taxa de resposta obtida com um dos agentes anti-VEGF nesses pacientes foi de somente 4,8% (todos tratados com sunitinibe) [J Clin Oncol 26:127, 2008]. Outro estudo prospectivo de fase II com 29 pacientes asiticos com carcinoma de rim no clulas claras (incluindo carcinoma papilfero e cromfobo) tratados com sunitinibe demonstrou RG de 38% [ASCO GU 29:abstr 325, 2011]. Estudo de fase II do Southwest Oncology Group (SWOG 0317) incluindo 45 pacientes com carcinoma papilfero tratados com erlotinibe, 150 mg/dia, mostrou RP em 5 (11%) e DE em 53% deles [J Clin Oncol 27:5788, 2009]. Assim, as opes de tratamento para indivduos com carcinoma papilfero no so boas, mas certo grau de benefcio pode ser observado com tensirolimo, sunitinibe e erlotinibe. Carcinoma com componente sarcomatoide Recomendao. Doxorrubicina, 50 mg/m EV bolus, e gencitabina, 1.500 a 2.000 mg/m EV, durante 30 minutos, com suporte de G-CSF, a cada 2 ou 3 semanas, quando o componente sarcomatoide representar 20% do volume tumoral total, ou inibidores do VEGF (sorafenibe, sunitinibe, bevacizumabe), quando o componente sarcomatoide representar < 20% do volume tumoral total. Nota. A combinao de gencitabina e doxorrubicina mostrou RG de 39% em uma pequena srie com 18 pacientes [Cancer 101:1545, 2004] e RG de 16% em outra com 39 [J Clin Oncol 27:abstr 5038, 2009]. A atividade do tratamento com inibidores do VEGF foi tambm avaliada nos tumores

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sarcomatoides. Em estudo retrospectivo incluindo 43 pacientes, a taxa de RG foi 19%. De importncia, os autores analisaram a porcentagem do componente sarcomatoide e sua correlao com a resposta. No houve respostas nos indivduos com esse componente 20%, em contraste com taxa de resposta objetiva de 33% dos pacientes com o mesmo componente em < 20% do total do volume tumoral (p=0,02) [J Clin Oncol 27:235, 2009]. Carcinoma de clulas cromfobas Recomendao. Sorafenibe, 400 mg (em jejum) VO, 12/12 h, continuamente, ou sunitinibe (no precisa jejum), 50 mg VO/dia, por 4 semanas, a cada 6 semanas. Nota. A literatura ainda muito escassa sobre a eficcia dos agentes anti-VEGF nos carcinomas de clulas cromfobas. Dentre 12 pacientes (7 tratados com sorafenibe e 5 com sunitinibe), 3 (2 tratados com sorafenibe e 1 com sunitinibe) atingiram resposta objetiva (25%) [J Clin Oncol 26:127, 2008]. Carcinoma do ducto coletor Recomendao. Cisplatina, 70 mg/m EV, durante 2 h, no D1 (carboplatina, AUC 5 EV, se insuficincia renal), e gencitabina, 1.250 mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8, repetidas a cada 3 semanas. Nota. Estes pacientes so tratados com esquemas usados em carcinoma de clulas transicionais. Por exemplo, em estudo de fase II com cisplatina ou carboplatina e gencitabina, dentre 23 pacientes com carcinoma do ducto coletor renal, 1 teve RC e 5 tiveram RP, com RG de 26% [J Urol 177:1698, 2007]. Outros regimes que apresentam atividade no carcinoma do ducto coletor incluem carboplatina/paclitaxel [Urology 58:1058, 2001] e doxorrubicina/gencitabina [Cancer 94:111, 2002]. Carcinoma medular renal Recomendao. Esquema M-VAC dose densa, que consiste em metotrexato, 30 mg/m EV, no D1, vimblastina, 3 mg/m EV, no D2, doxorrubicina, 30 mg/m EV, no D2, e cisplatina, 70 mg/m EV, no D2, com suporte hematopoitico com G-CSF, 300 mcg SC, do D3 ao D7, a cada 2 semanas; ou a combinao de cisplatina, 70 mg/m EV, no D1, paclitaxel, 80 mg/m, nos D1 e D8, e gencitabina, 1.000 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas.

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Nota. O carcinoma medular de rim um tumor bastante raro e agressivo, afetando caracteristicamente pacientes jovens (mediana de 22 anos), negros, com predileo pelo sexo masculino, e com trao falcmico ou anemia falciforme. Tem um prognstico bastante desfavorvel, com sobrevida curta, e comumente se apresenta metasttico ao diagnstico. O tumor origina-se na medular renal, localizando-se na poro central, e em geral difusamente infiltrativo. Na imuno-histoqumica esses tumores apresentam perda da expresso da protena INI1, que normalmente est expressa em carcinoma de clulas renais e carcinoma de clulas transicionais de pelve renal [Arch Pathol Lab Med 133:1026, 2009]. Existem apenas relatos de caso na literatura com tratamentos quimioterpicos utilizando esquemas empregados em carcinoma de clulas transicionais, tais como M-VAC em regime dose densa [Urology 72:659, 2008] e cisplatina, paclitaxel e gencitabina [Pediatr Blood Cancer 44:407, 2005; Pediatr Blood Cancer 47:228, 2006], com taxas de resposta significativas. Carcinoma renal com translocao Xp11.2 (TFE3) Recomendao. Vide tratamento de carcinoma de clulas claras. Nota. O carcinoma renal com translocao Xp11.2 foi recentemente descrito. Essa translocao caracterstica resulta em uma fuso envolvendo o gene do fator de transcrio TFE3. Originalmente, pensava-se que esses tumores acometiam a populao peditrica, mas atualmente se sabe que tambm podem acometer os adultos jovens, correspondendo a 15% dos carcinomas de clulas renais em pacientes com menos de 45 anos. Nos adultos, acometem predominantemente as mulheres (proporo 4:1). Sua morfologia histolgica semelhante do sarcoma alveolar de partes moles, e podem apresentar componente de clulas claras e/ou papilfero. Na ausncia de exames citogenticos, a imuno-histoqumica exibe a presena de expresso de TFE3 no ncleo das clulas tumorais, assim como os sarcomas alveolares de partes moles [Arch Pathol Lab Med 133:1026, 2009]. O prognstico destes pacientes ainda pouco conhecido. Estudos retrospectivos sugerem que esses tumores tambm respondem aos inibidores de VEGF (sunitinibe, sorafenibe e bevacizumabe) e da mTOR [Cancer 116:5219, 2010; Ann Oncol 21:1834, 2010].