ANORMALIDADES NEUROMUSCULAR^ NO DESUSO, SENILIDADE E CAQUEXIA

JOO ARIS KOUYOUMDJIAN *

RESUMO feita reviso de literatura sobre as principais alteraes do sistema neuromuscular no desuso, senilidade e caquexia no ser humano e em modelos animais. A diminuio do dimetro das fibras musculares aps perodo de inatividade/imobilidade (desuso) deve-se perda de miofibrilas perifricas no ocorrendo formao de core-targetides ou diminuio da atividade da miofosforilase, prprias da desnervao; mantm-se a liberao espontnea de acetilcolina e fatores trficos na juno mio-neural; em geral so afetadas preferencialmente fibras II, que podem assumir forma angular. Existe um processo contnuo intrnseco de envelhecimento de nervos e msculos, com desnervao e reinervao lenta e progressiva; o nmero de unidades motoras se reduz aps 60 anos, sem ocorrncia de atividade eltrica desnervatria; a quantidade de acetilcolina liberada nos neurnios terminais e a capacidade mxima de utilizao de oxignio esto diminudas; a reduo da capacidade oxidativa mitocondriaL pode explicar o aumento de fibras I, mantendo-se o equilbrio energtico. Aps poucas semanas de caquexia as fibras musculares podem ter o dimetro reduzido em 30%, essa reduo ocorre em ordem decrescente nos msculos dos membros inferiores, superiores e tronco; existe atrofia II preferencial com fibras angulares ocasionais, reduo de RNA/sntese proteica, mantendo-se DNA normal. PAL*AVRAS-C?HAVE: caquexia, envelhecimento, imobilizao, doenas neuromusculares.

Neuromuscular abnormalities in disuse, cachexia and ageing. SUMMARY Cachexia, ageing and disuse and their effects on the human and animals neuromuscular system are reviewed. Disuse induces reduction of muscle fibers (mainly II) diameter with peripheral myofibrils lost; there is no core-targetoid or even reduction on myophosphorilase activity, both typical of denervation; the acetylcholine spontaneous release and trophic factors on myoneural junction are maintained; muscle fibers could change to angular shape. Ageing affects nerve and muscle by a continuous and progressive process of denervation and reinnervation; the number of motor units diminishes in sixties without any denervation electric activity; there is also reduction on the amount of ACh release on terminal neurons and mitochondrial oxidative capacity leading to compensatory type I muscle fiber number increase. Cachexia also induces reduction on muscle fibers diameter first on legs and then on arms and trunk; there is type II atrophy with occasional angular fibers, RNA/proteic synthesis reduction and normal DNA. K E Y WORDS: cachexia, ageing, immobilization, neuromuscular diseases.

DESUSO

A diminuio do dimetro das fibras musculares que surge aps um perodo de inatividade/imobilidade do msculo esqueltico denominada atrofia de desuso. O tamanho das fibras musculares determinado por mltiplos fatores, entre os quais, inervao, treinamento, hormnios, crescimento, nutrio e estiramento . So bem conhecidas as hipertrofias fisiolgicas induzidas por treina14

* Professor Assistente da Disciplina de Neurologia da Faculdade de Medicina de Sfio Jos do Rio Preto. Aceite: 3-maro-1903. Dr. Joo Ar is Kouyoumdjian Av. Bady Bassitt 3896 - 15026-000 Sao Jos do Rio Preto SP Brasil.

mento fsico, particularmente naqueles realizados sob um regime de contrao isomtrica, prxima a mxima, como no caso de halterofilismo; ao contrrio, esforos fsicos que requerem alternncia rpida de movimento contrao isotnica com habituao deficincia de oxignio, como por exemplo em fundistas, induzem a pequena hipertrofia muscular . A hipertrofia fisiolgica no se mantm indefinidamente e o retorno aos dimetros originais da fibra muscular ocorre proporcionalmente ao tempo em que o treinamento foi efetuado; se, por exemplo, um treinamento de contra-resistncia for realizado durante um perodo de 6 a 12 semanas, induzindo hipertrofia muscular e em seguida descontinuado, o tamanho das fibras musculares diminui em 5% por semana, at voltar medida original . Do ponto de vista histopatolgieo, observa-se aumento do sarcoplasma e do nmero de miofibrilas, mantendo-se constante seu tamanho. O msculo, portanto, tem a propriedade nica de aumentar de tamanho com a atividade hipertrofia fisiolgica e inversamente, diminuir com a inatividade atrofia de desuso. No ser humano a atrofia de desuso comumente observada em imobilizaes por problemas ortopdicos, em indivduos cronicamente acamados, em artropatias dolorosas, artroses e em sndromes motoras centrais (sndromes piramidais e extrapiramidais). Os achados histopatolgicos na atrofia de desuso incluem diminuio no dimetro e comprimento das fibras musculares, alteraes no tipo de fibra muscular e alteraes ocasionais no especficas de cito-arquitetura. A anormalidade mais marcante a diminuio no dimetro das fibras que geralmente assumem morfologia angular, afetando igualmente os tipos I (vermelha, oxidativa e tnica) e II (branca, glicoltica e fsica). A proporo dos subtipos I e II depende da atividade e funo especfica do msculo envolvido. O tamanho mdio das fibras do msculo Quadriceps femaris, por exemplo, diminuiu cerca de 50% em relao a grupos controles normais aps imobilizao de oito semanas 9. No desuso de maneira geral, encontra-se atrofia preferencial I I , porm pode se encontrar atrofia IIB na artrite reumatide 5, atrofiai aps tenotomia ^, atrofiaI/II com aumento no nmero de fibrasII em compresses medulares 6 e atrofia II com hipertrofia I ocasional na espasticidade e doena de Parkinson io. Existe perda de miofibrilas perifricas da fibra, o retculo sarcoplasmtico fica maior que o usual e o nmero de mitocndrias diminui paralelamente ao de miofibrilas s . No ocorre formao de fibras com anormalidade de citoarquitetura tipo core-targetide. As anormalidades ultra-estruturais na atrofia de desuso so semelhantes ao do estgio inicial da atrofia por desnervao . A ausncia de fibras core-targetides, que esto presentes na desnervao, e a presena normal de atividade da miofosforilase, que est ausente na desnervao, so dados contrrios teoria da base neurognica com envolvimento secundrio do msculo na atrofia de desuso ^. No existe relao linear entre o grau de atrofia e a durao de imobilizao; determinados msculos atrofiam mais precocemente que outros pela inatividade, sendo o msculo da lngua o mais resistente. No existe, ainda, relao entre o grau de atrofia e o dimetro do membro imobilizado. O tempo de desenvolvimento da atrofia depende do grau de estiramento do msculo; a imobilizao do membro com msculo estirado retarda o desenvolvimento da atrofia, podendo at hipertrofiar as fibras, com aumento do nmero de sarcmeros at a tenso mxima ser novamente desenvolvida a imobilizao do membro encurtado acelera o aparecimento de atrofia e diminui o nmero de sarcmeros. A atrofia de desuso e a atrofia de desnervao originam quadros semelhantes, em graus diferentes, no sentido que diminuem o potencial de repouso da membrana, diminuem a sntese proteica, diminuem a acetil-colinesterase muscular, induzem o aparecimento de receptores de acetilcolina extrajuncionais e brotamento axonal em fibras nervosas intramusculares. Contudo, apenas na atrofia de desuso, mantm-se a liberao espontnea de acetilcolina e de fatores trficos no identificados na juno mioneural.
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Os estudos em animais podem ser feitos atravs de vrios mtodos , entre os quais fixao esqueltica/imobilizao para restrio da atividade muscular, seco do tendo muscular, seco medular (cordotomia), seco medular associada seco de razes dorsais (isolamento muscular), anestesia do nervo perifrico, compresso ou bloqueio do nervo perifrico com tetrodotoxina (TTX) que atua bloqueando os canais de sdio do axolema, abolindo assim a conduo axonal e preservando o transporte axonal rpido e a liberao espontnea de acetilcolina. As alteraes histolgicas dos msculos Gastrocnenus, Soleus e Flexor digitorum longus, descritas ps-imobilizao dos membros posteriores de gatos 8,

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incluem: perda das miofibrilas perifricas, aumento da proeminncia nuclear e diminuio do dimetro das fibras (ps 2 semanas); alguns ncleos centrais, afastamento de miofibrilas, degenerao vacuolar por perda de elementos contrateis centrais e acentuao da diminuio do dimetro das fibras com irregularidade de forma (ps 4 semanas); algumas fibras ou fascculos com edema e degenerao hialina evoluindo para degenerao granular com desaparecimento de todos os tubos sarcolemais (ps 6 a 22 semanas). A membrana basal na maioria das fibras fica preservada e sua integridade pr-requisito indispensvel para a regenerao efetiva das fibras musculares. Em algumas fibras, as clulas satlites se tornam proeminentes e representam clulas potencialmente formadoras de novas fibras musculares. Macrfagos adjacentes aumentam em nmero e existe proliferao de tecido conjuntivo e adiposo. Uma semana aps a retirada da imobilizao, as fibras revelam intensa atividade regenerativa com grandes ncleos vesiculares arredondados subsarcolemais, contrastando com ncleos picnticos das fibras atrofiadas. A regenerao linear cresce cerca de 1,5 mm ao dia; em trs meses a maioria das fibras atinge tamanho normal. Gatos submetidos a isolamento medular mostraram pequena atrofia tipol e reteno das propriedades histoqumicas do msculo at trinta dias . A atividade da mio-fosforilase que se reduz rapidamente na atrofia por desnervao bem preservada nesse perodo. Cobais submetidas a cordotomia, fixao esqueltica e desnervao por seco do nervo citico 17 mostraram que o msculo Gastrocnemius (msculo misto fibras I e II) apresenta atrofia de fibras I e II ps cordotomia e fixao esqueltica e atrofia tipo II associada perda precoce da atividade fosforilsica ps desnervao. J no msculo Soleus (msculo apenas com fibras I) aparecem fibras II precocemente ps cordotomia (principalmente) e ps desnervao; conclui-se que influncias superiores so necessrias para que esse msculo mantenha apenas fibras I; a converso para msculo misto ps desnervao mais lenta.
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Gatos submetidos a tenotomia dos msculos Gastrocnemius e Soleus apresentaram atrofiai e hipertrofiaII. A atrofiai pode ocorrer devido ao relaxamento do fuso muscular com reduo de aferncias medula e consequente diminuio da atividade reflexa; a hipertrofia II poderia ocorrer por aumento da atividade voluntria para superar a deficincia motora. Tais anormalidades so dependentes da ativao neuronal associada a tenotomia. As propriedades histoqumicas das fibras musculares so reguladas neuralmente; as fibras II reinervadas por nervo originalmente para fibra I so convertidas para esse ltimo. A unidade motora, portanto, contm fibras musculares de um mesmo tipo histoqumico, pois o tipo de ativao neuronal semelhante. Motoneurnios descarregam em baixa frequncia (10-20 Hz) para fibras I e em alta frequncia (30-60 Hz) para fibras II. Gatos submetidos a isolamento medular revelaram atrofia seletiva de fibras II que normalizaram aps estimulao fsica ou tnica 26. Apesar da regulao neuronal sobre os tipos histoqumicos, a atividade neuronal uniforme de todas as fibras em um msculo misto no conduz uniformidade de fibras; portanto, a diferenciao do tipo de fibra muscular no determinado exclusivamente pelo padro de impulso neuronal. Membros posteriores de ratos fixados em flexo plantar ou em dorsiflexo, de tal sorte que os msculos Gastrocnemius/Soleus e Tibialis anterior ficassem encurtados ou estirados, revelaram grau e tempo de desenvolvimento de atrofia diferentes . Atrofia mais intensa e rpida ocorreu em msculos imobilizados em posio encurtada. Quando os msculos so imobilizados em posio estirada, o incio da atrofia retardado, podendo ocorrer at hipertrofia de fibras musculares. A tenso do msculo, mesmo em estado de desuso, parece proteger contra atrofia. O nmero de sarcmeros no msculo encurtado diminui e no estirado aumenta at que a tenso mxima possa ser novamente desenvolvida 32.
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SENILIDADE

O declnio do performance muscular com o avanar da idade est muito bem estabelecido. Apesar de muitos fatores extrnsecos ao msculo, tais como desnutrio, desuso, insuficincia circulatria e neoplasias ocultas contriburem para a sintomatologia neuromuscular da senilidade, o processo contnuo de enve-

lhecimento realmente existe como um fator intrnseco a nervo e msculo. A fora de preenso palmar diminui pela metade entre 25 e 79 anos de idade; so comuns os achados de atrofia nos msculos intrnsecos da mo e cintura plvica, com dficit motor associado. O volume muscular global, a velocidade de contrao e a fora muscular comeam a diminuir a partir dos 50 anos. A perda de fora, diminuio da agilidade e atrofia muscular, deixando membros finos e flcidos, associados sintomatologia senil relacionada ao sistema nervoso central como tremor, hipocinesia, incoordenao e aumento do tono muscular de repouso (paratonia), fazem com que o complexo sintomtico neuromuscular seja frequente n senilidade 1,7,14,16,21. Relativamente eletrofisiologia, podemos encontrar diminuio da amplitude da ondaM e da tenso mxima de contrao muscular. O nmero de unidades motoras se reduz aps 60 anos, no ocorrendo nesse processo atividade eltrica de desnervao ao repouso (fibrilaes e ondas positivas). As unidades motoras remanescentes aumentam sua rea incorporando novas fibras musculares de unidades motoras perdidas por sprouting ou brotamento axonal; dessa forma os potenciais de unidades motoras aumentam em amplitude e durao, achados compatveis com reinervao. Essa reinervao contudo limitada, pois os potenciais no ficam to grandes como na reinervao de indivduos jovens. Alguns msculos, como por exemplo Extensor digitorum brevis, podem perder mais de 50% de suas unidades motoras aps 70 anos de idade. Ratos podem perder 18 a 38% de motoneurnios do corno anterior medular na senilidade 3; camundongos sofrem a mesma perda na faixa de 15 a 20%34. No ser humano, aproximadamente 25% dos motoneurnios da medula lombo-sacra so perdidos entre a juventude e a velhice, ocorrendo principalmente a partir de 60 anos de idade 28, A quantidade de acetilcolina liberada nos axnios terminais diminui e s vezes no suficiente para iniciar o potencial de ao na fibra muscular, estando portanto funcionalmente desnervada. A capacidade mxima de utilizao de oxignio diminui na senilidade, sendo que o treinamento fsico melhora apenas parcialmente esse quadro, mostrando que fatores intrnsecos inexoravelmente ocorrem no sistema. Apesar da capacidade metablica muscular estar estreitamente relacionada com o performance fsico muscular, declnio deste na senilidade no pode ser explicado em termos de deteriorao do metabolismo energtico muscular 24. A diminuio do metabolismo basal no idoso deve se em grande parte diminuio da massa ativa responsvel pelo consumo de oxignio, quais sejam, msculos e rgos vitais; como esses ltimos no decrescem em propores considerveis, a massa muscular deve ser totalmente responsvel pelo decrscimo do metabolismo basal na senilidade 30. o nmero total de mitocndrias constante na fibra muscular porm o volume total, principalmente subsarcolemal diminui com o avanar da idade, independentemente da atividade fsica; portanto, para manter o mesmo ritmo de atividade necessrio aumentar a capacidade oxidativa por unidade de volume mitocondrial. Isso poderia explicar em parte, como ser visto adiante, o notvel aumento no nmero de fibras tipo I (oxidativas) na senilidade, mantendo-se assim o equilbrio energtico. A diminuio da sntese de RNA e do turnover proteico sugere que a capacidade das fibras musculares em renovar componentes e reparar graus leves de leses celulares diminui na senilidade. As anormalidades histolgicas e histoqumicas das fibras musculares na senilidade so importantes e documentadas em vrios relatos. As alteraes regressivas do msculo esqueltico se iniciam a partir da vida adulta mdia; existe reduo global no nmero de fibras musculares, fibras isoladas podem apresentar atrofia e algumas outras podem at se hipertrofiar secundariamente . Existe variao no dimetro das fibras musculares e isso deve-se principalmente a atrofia de fibras l e II de ordem neurognica ou a atrofia de fibras II de ordem funcional, desuso ou caquexia. Existe frequente desnervao e reinervao no msculo esqueltico de pessoas idosas pela perda progressiva, como j visto, de unidades motoras com aumento na rea de inervao das remanescentes por brotamento axonal; is?o conduz a agrupamentos de fibras com o mesmo tipo histoqumico I ou II. Alteraes estruturais podem ser observadas tais como core-targetides e distribuio irregular da atividade enzimtica oxidativa nas fibras I. Outra anormalidade marcante o aumento progressivo na proporo de fibras I com o avanar da idade. Bipsias do msculo Quadriceps femoris do homem mostraram que as fibras I respondiam a 40% do total na terceira dcada de vida
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e por 65% na faixa de 60-65 anos ^. Esse desvio preferencial para fibras I na senilidade pode ocorrer por: 1. desnervao preferencial com perda de fibras II; 2. reinervao de fibras II previamente desnervadas, por motoneurnios funcionalmente para fibras I; 3. transformao de fibras II em I por alteraes das propriedades funcionais dos motoneurnios ou da atividade fsica do paciente . A diminuio da contrao isomtrica do msculo se correlaciona diminuio da proporo e atrofia de fibras II na senilidade, contribuindo para o declnio da fora muscular 20. Grnulos de lipofuscina esto invariavelmente presentes no tecido muscular de idosos e geralmente se acumulam em regies subsarcolemais prximo ao ncleo e principalmente em fibras I; so considerados como corpos residuais dos lisossomos e devem ser originados da peroxidao de cidos graxos insaturados. Pode haver, ainda, aumento focal de ncleos sub-sarcolemais e agregados esparsos de ncleos picnticos em reas de atrofia agrupada considervel. Muito ocasionalmente podem ocorrer fibras musculares com perda de estriaes, degenerao hialina, necrose/fagocitose e proliferao conjuntivo gordurosa. Os fenmenos regenerativos so pouco comuns na senilidade e parece que existe perda de clulas satlites; essa reduo pode contribuir para a diminuio da capacidade regenerativa que em ltima anlise, pode conduzir perda de fibras musculares. As anormalidades detectadas so, portanto, muito mais sugestivas de atrofia neurognica, com poucas fibras sugerindo padro mioptico ^. As alteraes neurognicas so maiores nos msculos distais dos membros inferiores, sendo na ordem decrescente, Extensor digitorum brevis, Flexor digitorum brevis, Tibiis anterior e Gastrocnemius; o msculo Extensor digitorum brevis pode apresentar caractersticas neurognicas em adultos jovens, sendo portanto uma exceo entre as anormalidades prprias da senilidade .
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CAQUEXIA

A caquexia induzida por cncer sistmico, tuberculose, sprue e principalmente subnutrio, que representa sua causa mais comum, invariavelmente conduz perda de tecido adiposo subcutneo e diminuio global do volume muscular. Ratos submetidos a regimes carenciais proteicos apresentam diminuio do volume/peso muscular, RNA e sntese proteica, mantendo-se DNA normal . A anlise de diferentes msculos nesses mesmos animais, incluindo-se os de membros anteriores, posteriores e tronco, revelou que as alteraes em certos ndices qumicos e bioqumicos variam de acordo com a localizao anatmica deles 27. Assim, a perda de peso, a diminuio do contedo de agua, da protena ceiuiar (.mioibriiar e sarcopiasmtica) e do RNA foram mais acentuados na musculatura do tronco, ocorrendo em menor grau nos membros anteriores, principalmente msculos distais; o tipo de musculatura, fsica ou tnica, no influenciou nos diferentes graus de acometimento sob regime de desnutrio. O crescimento da musculatura de panturrilha de ratos 20% menor, comparando-se proles de 16 com proles de 8 animais, mostrando a grande sensibilidade do msculo subnutrio neonatal 33. No existe diferena no grau de retardo do crescimento muscular em ratos jovens subnutridos em relao ao sexo, porm fmeas apresentam um crescimento compensatrio (crescimento com velocidade acima dos limites estatsticos normais para a idade) maior aps a retirada do fator de retardo. Do ponto de vista histolgico e histoqumico, ratos submetidos a at 22 dias de jejum apresentaram atrofia de fibras l e II (principalmente II) com fibras angulares ocasionais e maior proporo de fibras necrticas em relao aos controles; tal quadro foi semelhante ao encontrado em ratos tratados com glicocorticides . microscopia eletrnica, observou-se desorganizao ou dissoluo das miofibrilas sem estimulao lisossmica.
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No homem, achados de necropsia em vrios msculos revelaram que aps casos leves de caquexia, as fibras apresentavam discreta atrofia predominantemente II com fibras angulares ocasionais; aps casos graves, a atrofia era mais acentuada, apresentando-se em grupos extensos, maior em membros inferiores &. As fibras musculares podem diminuir 30% em poucas semanas de caquexia. A desnutrio proteica em crianas pode reduzir as fibras musculares a tamanhos fetais e diminuir o nmero de clulas satlites. Os ncleos sarcolemais aumentam em nmero e tamanho numa primeira etapa, podendo ocorrer fileiras de ncleos pequenos e picnticos posteriormente; o sarcoplasma apresenta-se reduzido em tamanho com condensao de miofibrilas; as mitocndrias diminuem em nmero e tamanho; as estriaes esto mantidas. A proliferao de macrfagos pequena
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devido degenerao apenas ocasional e no hialina das fibras musculares. A hipertrofia de fibras musculares isoladas rara e a proliferao de novas fibras reduzida. O glicognio muscular no modificado . Assim, como foi demonstrado em animais, o efeito da caquexia no msculo esqueltico do homem pode ser mais intenso em alguns segmentos do que em outros; os msculos mais acometidos so de membros inferiores, seguidos dos superiores e tronco. Na Tabelai so sumariados os principais achados histolgicos e histoqumicos do msculo no desuso, senilidade e caquexia no ser humano e em modelos animais.
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Tabela 1. Desuso, senilidade e caquexia: sumrio das anormalidades histopatolgicas/histoqumicas no ser humano e em modelos animais experimentais.

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