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Leso de Isquemia-Reperfuso. Aspectos Fisiopatolgicos e a Importncia da Funo Endotelial

Paulo Roberto B. Evora, Paul J. Pearson, John F. Seccombe, Hartzell V. Schaff Ribeiro Preto, SP - Rochester - MN, USA A leso de reperfuso um termo usado para descrever as alteraes, funcionais e estruturais, que se tornam aparentes durante o restabelecimento do fluxo aps um perodo de isquemia. Em adio reverso da isquemia, a restaurao do fluxo sangneo pode resultar em um nmero de efeitos deletrios: necrose de clulas irreversivelmente lesadas, acentuado edema celular (cell swelling) e restaurao no uniforme do fluxo para todas as pores do tecido. Esta restaurao catica do fluxo tissular conhecida como fenmeno do no refluxo (no reflow phenomenon), que o resultado de um crculo vicioso de disfuno endotelial vascular, reduo da perfuso local, mais alteraes disfuncionais, mais edema etc. Os distrbios metablicos durante isquemia ou hipxia tissular so muito bem estabelecidos, porm evidncias clnicas e experimentais demonstram que os principais eventos que levam a disfunes celular e tecidual relacionam-se com a subseqente reperfuso. Quando o fluxo sangneo tissular interrompido, uma srie de processos metablicos e enzimticos so afetados. As reservas de ATP so rapidamente depletadas, h um acmulo de lactato, a clula torna-se acidtica e so ativadas proteases intracelulares 1. Alm disso, o aumento da permeabilidade capilar causa edema tissular 2. Porque a reversibilidade deste processo relaciona-se diretamente com a durao da isquemia3, o objetivo teraputico principal restabelecer a reperfuso o mais rpido possvel. Embora o benefcio da reperfuso precoce seja inquestionvel, a reintroduo do oxignio em um meio isqumico inicia uma corrente complexa de eventos levando a leses tissulares adicionais e a um acmulo intracelular de clcio 4,5. Muito se tem estudado nos ltimos 35 anos para se definir a patognese da leso de reperfuso. Estes estudos incluem investigaes laboratoriais, observaes clnicas e grandes ensaios clnicos. Teorias atuais tentam integrar trs observaes bsicas: 1) o comprometimento do relaxamento vascular observado aps isquemia-reperfuso afeta, primariamente, os relaxamentos vasculares dependentes
Division of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Mayo Clinic and Foundation Rochester, Centro Especializado do Corao e Pulmo de Ribeiro Preto e Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP Correspondncia. - Paulo Roberto B. Evora - Rua Rui Barbosa, 455/140 - 14015-120 - Ribeiro Preto, SP Recebido para publicao em 21/8/95 Aceito em 6/2/96

do endotlio; 2) seqestradores (scavengers) de radicais livres do oxignio limitam a leso de reperfuso, e 3) o bloqueio da ativao e adeso dos neutrfilos podem reduzir a leso de reperfuso 6. Este texto tem a finalidade de revisar os principais aspectos da leso de isquemia-reperfuso, apresentando os principais mecanismos de sua fisiopatologia. Primeiramente, os conceitos iniciais embasados nos paradoxos do clcio e do oxignio e, em seqncia, os papis dos radicais livres, a disfuno do endotlio vascular, incluindo o papel cada vez mais destacado das G-protenas, e a leso mediada por neutrfilos. Aps um resumo das possibilidades de modificao da leso de isquemia-reperfuso, conclui-se com uma integrao dos conceitos em tentativa de destacar a importncia da disfuno endotelial e a relevncia clnica do problema. A sua pertinncia est associada, no s importncia e atualidade do tema, mas tambm, na dificuldade de se encontrar artigos em lngua portuguesa. Mecanismos da leso de isquemia-reperfuso Paradoxos do clcio e do oxignio - A leso de isquemia-reperfuso, em um passado recente, foi relacionada, classicamente, a dois fenmenos: o paradoxo do clcio e o paradoxo do oxignio. Estes dois fenmenos apresentam distrbios patolgicos semelhantes (leso de reperfuso, acmulo do clcio intracelular e um mesmo tipo de leso celular) e podem estar relacionados entre si. O paradoxo do clcio foi inicialmente observado aps um perodo de perfuso de coraes de ratos com uma soluo que no continha este on. Ao se reperfundir os coraes, restaurando-se o clcio, estes perdiam a contratilidade, resultando uma extensa leso miocrdica. Os mecanismos do paradoxo do clcio no so bem conhecidos, mas aps a reperfuso h um macio influxo de clcio para dentro da clula, provavelmente por alterao da permeabilidade de membrana. A leso de reperfuso proporcional ao tempo de perfuso isenta de clcio mas j evidente aps 3min. As leses iniciais ocorrem na mitocndria e no sarcolema com subseqente aparecimento de caractersticas bandas de contratura 7. O paradoxo do oxignio foi constatado quando se observou que a reperfuso com soluo oxigenada, aps perodo de hipxia miocrdica, resultou em significante leso maior do que a recuperao, com contratura, sobrecarga de clcio e necrose celular. A reoxigenao causa leso do sarcolema, da membrana basal, desorganizao mitocondrial e outras alteraes tissulares, indicando que a reintroduo do oxignio inicia um rpido e grave proces-

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so de leso celular. Considerveis informaes tm sido acumuladas mostrando que este efeito paradoxal da reoxigenao se deva s aes de radicais livres do oxignio 7. O papel central destes radicais na leso de reperfuso tem sido demonstrado por vrios investigadores. Radicais livres - No o objetivo deste texto descrever com detalhes a gerao dos radicais livres do oxignio que se encontra representada na figura 1. Os radicais livres so lesivos atravs de uma variedade de mecanismos: 1) peroxidao dos cidos graxos das membranas celulares; 2) oxidao de grupos sulfidrila inativando uma variedade de enzimas; 3) alteraes do DNA inibindo a sntese de ATP e consumindo as reservas de dinucleotdeos adennicos da nicotinamida; 4) direta inativao do xido ntrico (NO) comprometendo os relaxamentos vasculares dependentes do endotlio; 5) formao de peroxinitrito, um nion instvel e txico, reagindo com o NO; 6) ativao de citocinas como a interleucina-1. Dentro da luz de vasos reperfundidos os nions superxidos estimulam a agregao plaquetria e iniciam a liberao de variados fatores vasoconstritores, incluindo o ADP, o PAF, a serotonina e o tromboxane A2 6. Leso de isquemia-reperfuso e disfuno endotelial - O endotlio o tecido mais vulnervel reperfuso e exibe disfuno mesmo antes da musculatura lisa vascular ou expressa leso miocrdica 8. A hiptese de que a disfuno endotelial possa ser a causa do aumento do tono vascular e vasoespasmo aps isquemia e reperfuso encontra-se representada na figura 2. Sabe-se que o comprometimento da liberao do EDRF/ NO, em particular devido agregao plaquetria, ocorre precoce e tardiamente aps isquemia regional e reperfuso 9,10 . Mesmo artrias reperfundidas com endotlio exibem hipercontratilidade a plaquetas agregadas. Isto ocorre ao

mesmo tempo em que a funo da musculatura lisa vascular (habilidade de contrair ou relaxar) mantm-se inalterada9. A disfuno endotelial tambm ocorre durante isquemia global e reperfuso com alterao do fluxo coronariano dependente do endotlio e diminuio da produo de prostaciclina aps reperfuso 11. Estudos histolgicos demonstram leso endotelial como conseqncia de isquemia e reperfuso 12. Leso endotelial e comprometimento da liberao de EDRF e prostaciclina podem levar a aumento da adesividade e agregao plaquetrias, superpostas ao direta de vasoconstritores liberados pelas plaquetas na musculatura lisa vascular com conseqente vasoespasmo. Alm disso, ocorre deposio plaquetria em artrias coronarianas aps isquemia cardaca global e reperfuso13. Existe in vivo uma correlao direta entre vasoconstrio local e a quantidade de plaquetas depositadas na artria coronria lesada por trauma 14. tambm possvel que a vasoconstrio dependente do endotlio, que ocorre aps reperfuso coronariana, possa contribuir para o aumento do tono vascular observado aps parada cardaca. Aps isquemia regional e reperfuso, precoce e tardiamente, o endotlio coronariano apresenta vasoconstrio hipxica dependente do endotlio 15,16. Contrao dependente do endotlio potenciada pela hipxia tambm observada em um perodo precoce aps isquemia global e reperfuso 17. Um aumento da produo de fatores constritores dependentes do endotlio ocorre, tambm, aps leso traumtica da camada ntima vascular18. O provvel mediador desta atividade vascular exacerbada o nion superxido produzido pelo endotlio 19. O conceito de que mecanismos vasculares locais podem induzir e manter a vasoconstrio perfeitamente clara em casos descritos de vasoespasmo presentes em coraes transplantados totalmente desnervados20. Em adio, se a disfuno endotelial durante a isquemia cardaca global tempo dependente como a leso da clula miocrdica,

Fig. 1 - Formao dos radicais livres do oxignio. O oxignio molecular (O2) pode ser convertido no nion superxido (.O2) por fotlise ou pela ao de vrias enzimas celulares como a xantina oxidase. O nion superxido liga-se espontaneamente a prtons para formar o perxido de hidrognio (H2O2). O radical hidroxil altamente oxidante (.OH) pode ser gerado de cada perxido de hidrognio (H2O2) ou nion superxido (.O2). Este esquema uma simplificao, no considerando as constantes de velocidade da reao de formao do radical hidroxila a partir de superxido e perxido de hidrognio, que so muito baixas e provavelmente sem importncia biolgica. Ao invs da reao direta entre as duas espcies, o radical hidroxila forma-se em velocidade bem maior pela reduo de H2O2 a partir de eltron fornecido por ons metlicos (Fe2+, Cu2+), que a chamada reao de Fenton.

Fig. 2 - Esquema representando a teoria da disfuno endotelial aps isquemiareperfuso. Teoria dos autores para explicar os efeitos aps isquemia global e reperfuso causadas pela circulao extracorprea (reproduzido de Evora e col, Arq Bras Cardiol 1993; 61: 119-25).

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isto pode explicar o aumento da incidncia de infarto do miocrdio com o aumento do tempo de clampeamento artico em cirurgias cardacas 21,22. A funo endotelial aps isquemia-reperfuso j bastante estudada na circulao coronariana. Aps isquemia miocrdica global seguida de reperfuso, o sistema coronariano epicrdico perde a habilidade de expressar vasodilatao dependente do endotlio a mediadores, que atuam a nvel de receptores, ao passo que o relaxamento dependente do endotlio mediado pelo ionforo do clcio (A23187), que no depende de estimulao de receptores, encontra-se inalterado. Em adio, a vasodilatao dependente do endotlio produzida pela fosfolipase C exgena, tambm normal, mas o relaxamento produzido pelo fluoreto de sdio, o qual atua atravs de G-protena(s) sensvel toxina pertussis, encontra-se comprometido. Estes dados indicam que o comprometimento da produo de EDRF/NO mediada por receptores aps a leso de reperfuso possa ser devida a uma disfuno de G-protenas que liga os receptores da clula endotelial via da sntese de EDRF/NO (fig. 3) 6,23 . provvel que os mecanismos acima descritos para a circulao coronariana sejam semelhantes em circulaes de outros rgos, mas estas constataes necessitam ainda de verificao experimental. Leso de reperfuso mediada por neutrfilos - O neutrfilo tem sido implicado como um mediador central da leso tissular em, virtualmente, todo sistema orgnico susceptvel leso de reperfuso 6. Certamente, esta clula sangnea participa de uma srie de mecanismos que so capazes de causar grave destruio tissular. No entretanto,

tem sido muito difcil demonstrar um papel causal direto para o neutrfilo na leso de reperfuso. possvel que neutrfilos ativados estejam presentes em tecidos reperfundidos, como uma resposta celular, normal e inespecfica, causada pelos variados tipos de leso endotelial. Existem evidncias experimentais de que a ao dos neutrfilos no seja uma condio sine qua non para a leso de reperfuso, uma vez que em perodos curtos de reperfuso (20min ou menos), quando j existe disfuno endotelial, no se observa nenhum acmulo de neutrfilos ou disrupo endotelial 24. Acresa-se o fato que a leso de reperfuso foi comprovada em coraes isolados perfundidos com solues tampes cristalides livres de qualquer elemento sanguneo 25. Embora um papel central dos neutrfilos na leso de reperfuso seja questionado, importante reconhecer a sua significante contribuio para a patognese deste processo 26. Uma vez ligados superfcie endotelial, os neutrfilos aceleram a disfuno destas clulas e destruio tissular atravs de uma variedade de mecanismos citotxicos. Alm disso, ocluindo capilares e pequenas arterolas, os neutrfilos ativados liberam uma srie de substncias incluindo: radicais livres do oxignio, enzimas citotxicas e citocinas. Muitas destas substncias tambm recrutam leuccitos adicionais e aumentam a sua adesividade ao endotlio vascular. Estes eventos no so restritos superfcie endotelial. Com o agravamento da leso, os neutrfilos infiltram os tecidos onde enzimas e radicais do oxignio podem causar leso tecidual. Inflamao, trombose e fatores de crescimento - Estes so processos biolgicos que podem influenciar o processo de isquemia-reperfuso. O endotlio pode regular a localizao de linfcitos e moncitos dentro dos vasos sangneos atravs de variados mecanismos demonstrados laboratorialmente: molcula de adeso da clula vascular1 (VCAM-1), protenas quimiotticas em resposta a estresses metablicos, alm de citocinas inflamatrias (TNF, IL-1, IFN-gama). Assim, o endotlio pode ser o ponto focal do incio e propagao de respostas inflamatrias. A atividade clnica da doena isqumica coronariana pode estar relacionada com a auto-perpetuao da natureza da resposta inflamatria orquestrada pelo endotlio. Alm disso, o endotlio pode se tornar pr-trombognico ou menos anti-trombognico quando exposto a mecanismos inflamatrios e pelo comprometimento da liberao de prostaciclina, NO e fator tissular ativador do plasminognio 27. Modificao da leso de isquemia-reperfuso - Alguns mecanismos da leso de reperfuso, j foram citados anteriormente: 1) o paradoxo do oxignio responsabilizado pela produo de seus radicais livres; 2) o paradoxo do clcio com grande influxo celular deste on; 3) disfuno endotelial com comprometimento do tono vascular, e 4) ativao e adeso de neutrfilos.

Fig. 3 - Mecanismo proposto para o comprometimento da vasodilatao dependente do endotlio aps leso de reperfuso coronariana. Aps a reperfuso, radicais livres liberados de variada fontes induzem leso de G-protenas que correspondem ao sistema de transduo do sinal para os processos intracelulares. Existem dois locais que podem ser comprometidos pela reperfuso: a via de transduo do sinal entre o receptor (R) e a fosfolipase C (PLC) e a via que ativa o influxo extracelular de clcio para manter a produo de xido ntrico (NO). DAG- diacilglicerol; IP3- inositol trifosfato; PIP2fosfatidilinositol 4,5 bifosfato; cNOS- xido ntrico sintetase constitutiva; (-) = inibio; (+) = estmulo (adaptao de Evora e col. Ann Thorac Surg 1994; 57: 1550-6).

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O processo bioqumico normal dentro das clulas metabolicamente ativas resulta na formao de radicais livres do oxignio. Para se proteger dos efeitos adversos destes produtos metablicos, as clulas produzem uma variedade de seqestradores e antioxidantes tais como: glutationa, glutationa peroxidase, catalase e a superxido dismutase. Portanto, tais elementos e o manitol podem atuar no processo de preveno e tratamento da leso de reperfuso. Embora muito da ao do manitol na isquemia miocrdica se deva ao seu efeito osmtico, importante ressaltar a sua ao como seqestrador de radicais hidroxila. A hipxia causa a reduo na concentrao de antioxidantes endgenos e, simultaneamente, a reperfuso ativa moncitos, macrfagos e neutrfilos levando a um aumento da produo e liberao dos radicais livres do oxignio. De maneira semelhante, a xantina oxidase endotelial, a ciclooxigenase, a lipoxigenase, a mitocndria, o retculo sarcoplasmtico e a auto-oxidao das catecolaminas, fornecem fontes adicionais de radicais livres. Assim, em teoria, o bloqueio das reaes desencadeadas por estes elementos poderia ter um papel na modificao da leso de reperfuso. O bloqueio da xantina oxidase pelo alopurinol tem sido testado, experimental e clinicamente, com esta finalidade. Existem evidncias de que os antagonistas do clcio, como o verapamil e o diltiazem, possam prevenir ou diminuir as conseqncias da leso de reperfuso por diminuio do influxo celular do clcio. A habilidade da amilodipina em limitar a leso da clula endotelial pode estar relacionada com a diminuio da formao do on peroxinitrito. Alm disso, a via comum da NO sintetase envolve a formao de complexos clcio-calmodulina. Assim, bloqueando-se a entrada do clcio extracelular, a amilodipina pode diminuir a formao destes complexos, interferindo na liberao do NO que em um meio rico em nions superxidos pode limitar a formao do on txico peroxinitrito, limitando a leso tissular 28. A modificao da leso de reperfuso relacionada com os neutrfilos motivo de grandes controvrsias. Modelos experimentais utilizando msculo esqueltico, sugerem que a depleo de neutrfilos reduz a severidade da leso de reperfuso 29. preciso, entretanto, ressaltar que a depleo neutroflica nunca foi demonstrada como uma maneira de preveno da leso de reperfuso, somente diminui a sua severidade. A impossibilidade dos seqestradores de radicais livres em reverter a leso mediada por neutrfilos sugere outros mecanismos para a sua citotoxidade 30,31. Alm de radicais livres do oxignio e proteases, os neutrfilos liberam citocinas, como a interleucina-1 e o fator de necrose tumoral 32. Existem evidncias experimentais de que o bloqueio da aderncia neutroflica, utilizando-se anticorpos monoclonais, possa ser benfica por reduzir o acmulo de neutrfilos que se segue isquemia-reperfuso. Entretanto, os trabalhos nesta rea, que estudam a eficcia da limitao do acmulo de neutrfilos, so extremamente conflitantes 33,34 .

Outros mtodos de modificao da leso de isquemiareperfuso menos citados incluem a inibio da sntese de prostaglandinas por vrios antiinflamatrios no esterides e as tentativas de preservao da funo mitocondrial com a carnitina e fosfatidilcolina. Um outro processo intracelular emergente como importante na fisiopatologia da leso de isquemia-reperfuso no corao a troca Na+/ H+, a qual levaria a alteraes intracelulares, incluindo a elevao da sntese de prostaglandinas e elevao do clcio intracelular. Assim, inibidores da troca Na+/H+, como a amilorida, poderiam ter um papel na modificao da leso de isquemia-reperfuso. Restaria mencionar a possibilidade no farmacolgica de proteo do miocrdio reperfundido pela induo das chamadas protenas do estresse ou protenas do choque trmico (heat shock proteins). Este efeito obtm-se ao submeter o animal de experimentao a temperaturas em torno de 40oC e, curiosamente, s aps cerca de 24h, observa-se melhora da funo ventricular. O efeito benfico da resposta ao choque trmico pode ser dependente no s das protenas do choque trmico, mas tambm pela elevao do contedo de catalase tissular, aumentando a detoxificao do H2O2 intracelular 35 . Restaria acrescentar algum comentrio sobre a possibilidade da utilizao de doadores de NO e da L-arginina para se tentar a modificao da leso de isquemiareperfuso. Em modelos de isquemia regional ou infarto, investigaes laboratoriais sugerem que o NO tenha um efeito cardioprotetor na isquemia-reperfuso. Os potenciais mecanismos deste efeito incluem: o seqestro de radicais livres do oxignio, melhora da microcirculao e diminuio da interao entre leuccitos e plaquetas com o endotlio. Por outro lado, investigaes recentes demonstram que a L-arginina reduz significantemente a funo contrtil e a respirao mitocondrial, resultando em gliclise anaerbia aps isquemia-reperfuso. Para estes estudos, utilizou-se um modelo experimental de corao isolado de coelho em condies de isquemia global normotrmica reversvel. A L-arginina foi administrada imediatamente antes da isquemia e no comeo da reperfuso. Os resultados foram sugestivos de que a estimulao da produo de NO pela injeo exgena da Larginina, no foi uma causa proeminente do sinergismo entre este aminocido e a isquemia-reperfuso para lesar o miocrdio. Os dados experimentais existentes na literatura so, muitas vezes conflitantes, mas sugerem que outros mtodos de fornecimento de NO, que no o aumento de seu substrato L-arginina, possam ser mais efetivos para reduzir a leso miocrdica induzida pela isquemia-reperfuso 36 . Analisando-se a maioria dos trabalhos publicados, pode-se notar que nem todos os estudos concluem que a via L-arginina/NO atua de forma a trazer benefcios para a leso de isquemia-reperfuso. Alguns ensaios mostram que o fornecimento de L-arginina na tentativa de fornecer substrato para a formao de NO aumenta a leso ps-

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isqumica. Acrescente-se que investigaes bloqueando a sntese de NO com um anlogo da arginina diminuiu a leso ps-isqumica. Os mecanismos pelos quais o NO expressa efeitos deletrios j foram mencionados (formao de peroxinitrito, radicais livres, etc). Entretanto, estes efeitos deletrios podem ser dependentes dos modelos experimentais in vitro empregados. Consistente cardioproteo tem sido demonstrada em modelos de isquemia-reperfuso. Em adio, recentes evidncias falam fortemente contra a converso in vivo do peroxinitrito a radicais hidroxila, mostrando que o NO reciclado a nitrosotiis e a NO por si s no plasma. Estes dados sugerem que a teraputica relacionada com o NO possa ser til na reduo da leso de isquemia-reperfuso 37. Consideraes finais Qualquer tecido cardaco da zona de isquemiareperfuso potencialmente vulnervel leso de reperfuso. As primeiras investigaes focalizaram primariamente o micito porque possvel se estabelecer uma relao direta entre funo contrtil e evoluo clnica. Em anos recentes o endotlio coronariano tem se constitudo no maior foco de investigao, entretanto, a matriz intracelular, a musculatura lisa dos vasos e o sistema de conduo so tambm afetados nos experimentos sobre a leso de reperfuso. O endotlio coronariano vulnervel aos efeitos da isquemia-reperfuso, mas h uma relativa disparidade entre as alteraes microscpicas e as alteraes funcionais. Estudos ultra-estruturais mostraram que alteraes morfolgicas estruturais do endotlio ocorrem bem mais tardiamente do que as alteraes dos micitos, o que permite a interpretao de que as clulas endoteliais so bem mais resistentes isquemia do que os micitos. Embora o endotlio ainda no tenha sido estudado to exaustivamente quanto os micitos, pode-se conjeturar sobre o conceito de que, tambm, exista o endotlio atordoado (stunned endothelium). Este conceito surgiu da observao de zonas de baixo fluxo (low reflow) em experimentos sobre a microcirculao de ces submetidos a isquemiareperfuso, contribuindo para repetidos episdios de atordoamento do micito devido possibilidade da ocorrncia de vasoespasmo 38. Lefer e Lefer propuseram um mecanismo para explicar a patognese da leso miocrdica de reperfuso. Ela integra a maioria dos conceitos apresentados nesta reviso, os quais sugerem, fortemente que o comprometimento da produo de NO um evento essencial precoce na leso de reperfuso e contribui significantemente para a necrose da clula miocrdica e leso cardaca que ocorre vrias horas mais tarde. O aumento precoce da produo de radicais livres do oxignio na isquemia e reperfuso compromete seletivamente a transduo do sinal para a via da produo e liberao do NO. A pequena quantidade de NO produzida reage rapidamente na presena de altas concentraes de nion superxido para formar o nion txico peroxinitrito.

Na ausncia de NO, plaquetas e neutrfilos aderem superfcie da clula endotelial, que se torna ativada e libera fatores vasoativos (serotonina, fator ativador plaquetrio - PAF, ADP, tromboxane, etc.), enzimas hidrolticas (elastase e colagenase), e citocinas (interleucinas, fator de necrose tumoral - TNF). Isto resulta em leso endotelial adicional e acelera o recrutamento e ativao de neutrfilos e plaquetas adicionais. As plaquetas e neutrfilos acumulados ocluem o vaso e o tecido dependente torna-se, uma vez mais, isqumico (fig. 4) 39. Como j se mencionou na introduo deste texto, os conceitos sobre a leso de reperfuso so embasados em 35 anos de investigaes laboratoriais, observaes clnicas e ensaios clnicos de tratamento da reperfuso. Durante o perodo das investigaes que incluam os paradoxos do oxignio e do clcio, o fenmeno da reperfuso tinha relevncia clnica, apenas, para os cirurgies cardacos, que observaram e, ainda observam, disfunes contrteis aps a circulao extracorprea. Estas observaes foram responsveis por interminveis experimentos clnicos e laboratoriais que levaram atual realidade sobre a proteo ao miocrdio isqumico aps isquemia global e reperfuso, ressaltando-se a importncia das solues cardioplgicas. Os cardiologistas comearam a se preocupar com a relevncia clnica da leso de reperfuso na dcada de 80, quando comearam a praticar a teraputica de reperfuso no infarto agudo do miocrdio. Popularizou-se o conceito de que a reperfuso pode ter efeitos deletrios clinicamente significantes no miocrdio, a curto prazo, apesar de seu reconhecido benefcio a longo prazo. Estas observaes estimularam considerveis pesquisas laboratoriais, a maioria focalizando o fenmeno do miocrdio atordoado (stunned myocardium). Os esforos dos investigadores foram importantes para o entendimento deste fenmeno, mas ensaios clnicos de teraputicas potenciais para tratar ou prevenir a leso de reperfuso tm sido desapontadores 38. pertinente, ainda, um breve comentrio sobre estudos clnicos de agentes teraputicos para a preveno da leso de reperfuso. Estes agentes incluem, entre outros, a prostaciclina, a superxido dismutase (SOD), o fluosol, o poloxamer 188 (Rheoth Rx), a adenosina e o magnsio. A prostaciclina tem uma srie de efeitos sinrgicos com o NO. No estudo piloto TAMI-4, 25 pacientes foram tratados com t-PA e iloprost e, apesar de se observar uma tendncia diminuio da percentagem de reocluso, no se observaram dados de melhora da funo ventricular. Estes fatos e os efeitos colaterais do iloprost foram insatisfatrios para a realizao de ensaios maiores. A utilizao da SOD em pacientes submetidos a angioplastias eletivas e de salvamento, tambm no mostrou vantagens clnicas, a no ser uma pequena tendncia a menor ocorrncia de arritmias de reperfuso. No ensaio TAMI-9 o fluosol utilizado em pacientes submetidos a tromblise, tambm no se mostrou eficiente na reduo da leso de reperfuso. O poloxamer 188 (Rheoth Rx), que o maior constituinte da soluo suporte para o fluosol, apresentou alguns resultados promissores

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Fig. 4 - Possvel mecanismo da leso miocrdica aps isquemia-reperfuso (adaptao de Lefer AM, Lefer DJ - Basic Res Cardiol 1991; 86(suppl 2): 109-16).

em pacientes submetidos a tromblise, mas no em pacientes submetidos a angioplastia. Um grande ensaio clnico investigando os efeitos deste composto em pacientes com elevao do segmento ST est em andamento. Vrios estudos pilotos, utilizando a adenosina em humanos, tambm esto em andamento, sendo que o principal interesse da sua utilizao, na tentativa de modificao da leso de reperfuso, deve-se ao seu efeito na inibio da adeso de neutrfilos e na liberao de substncias txicas durante a isquemia. Intervenes que inibem as selectinas, que so molculas de adeso importantes na interao entre leuccitos e endotlio esto em fase bastante precoce de testes clnicos. Finalmente, merece destaque o magnsio como tratamento e preveno da leso de reperfuso que, experimentalmente mostrou-se eficiente na reduo do atordoamento (stunning) miocrdico por bloqueio da sobre-

carga de clcio intracelular, efeito antiplaquetrio ou estimulao de circulao colateral. O ensaio ISIS-4 no foi conclusivo quanto ao benefcios clnicos do magnsio, porm esta discrepncia com os dados laboratoriais permanece com um tpico de debate. Nos modelos experimentais o magnsio , em geral, empregado no momento da reperfuso, ao passo que os pacientes do ISIS-4 foram tardiamente submetidos reperfuso tromboltica 38. Embora a presente reviso tenha focalizado, em sua maior parte, o problema da leso miocrdica de reperfuso, os mecanismos fisiopatolgicos bsicos da produo de radicais livres, leso endotelial, produo de citocinas e ativao leucocitria representam um tema comum nas diversas formas de leso tissular que se segue isquemia e reperfuso. Os mecanismos da leso de reperfuso relativos ao crebro, fgado, intestino e msculo esqueltico tm contribudo significantemente para o entendimento da leso miocrdica de reperfuso 6. As teorias e concluses embasadas em cerca de trs dcadas ou mais de pesquisa no trouxeram, infelizmente, a soluo para a preveno e tratamento da leso de isquemiareperfuso. Parece claro que as cincias bsicas e clnicas devero insistir em mtodos de preveno e confirmar que a reperfuso precoce uma meta a ser perseguida. As tcnicas trombolticas de reperfuso no infarto do miocrdio tm se firmado como uma das maiores aquisies da medicina moderna, mas evidente que ainda existe um longo caminho a ser percorrido entre o laboratrio e a clnica. Em recente publicao, que apresenta muito do que se discutiu nesta reviso, dois dos autores desta reviso afirmam que a exploso de interesse no estudo da funo endotelial, ir, sem sombra de dvida, colaborar para o entendimento da patognese da leso de reperfuso e do vasoespasmo coronariano, e assim contribuir para o desenvolvimento de intervenes teraputicas 40. Agradecimentos Ao Prof Dr. Benedito Carlos Maciel pelo auxlio na atualizao bibliogrfica.

Referncias

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