ENDOCRINO. NEUROHIPFISIS.

OT

OBJETIVOS. Describir los mecanismos de regulacin de la secrecin de oxitocina. Conocer las acciones fisiolgicas de la oxitocina. Conocer los efectos generales de un aumento o disminucin de la oxitocina. Conocer los mtodos de anlisis y las pruebas funcionales para el estudio de las hormonas neurohipofisarias. GUIN.

Origen, biosntesis, secrecin, transporte y metabolizacin Mecanismo de accin Acciones Regulacin

RESUMEN

BIBLIOGRAFA WEB CARACTERSTICAS GENERALES La OXITOCINA (OT)(1) (Figura) (descubierta en 1953 por Vincent Du Vigneaud (4b), dos aos ms tarde premio Nobel de Medicina.) tiene una estructura qumica muy similar a la ADH. Ambas son nonapptidos cclicos debido a un enlace disulfuro entre los residuos de cistena en la posicin N-terminal y la posicin seis. La diferencia entre ambas radica en dos posiciones. El aminocido de la posicin 3, fenilalanina para la ADH e isoleucina para la OT. Y el aminocido de la posicin 8, arginina para la ADH y leucina para la OT. (Figura) (Estructura tridimensional (Figura))

Junto a la hormona su neurofisina (NPI) que procede de la clivacin enzimtica de la preprohormona original. Esta neurofisina con 93 aa y un peso molecular de unos 20 KDa se

encuentra formando enlaces no covalentes con distintos lpidos. Los tres primeros aa de cada hormona son los puntos activos de unin con sus neurofisinas correspondientes, unin que determina un cambio conformacional de la hormona. El papel funcional de estas neurofisinas parece ser el de estabilizar la hormona dentro del grnulo secretorio, as como favorecer el transporte axnico de estas hormonas, e incluso en sangre incrementar la vida media de la hormona.

SNTESIS Y NEUROSECRECIN

Esta hormona se sintetiza y almacena en las clulas magnocelulares de los ncleos paraventricular y supraptico, diferentes a las implicadas en la secrecin de ADH.

Tambin se sintetiza en testiculos, ovarios,utero y placenta (Gainer and Wray, 1994 (10b)).

La sntesis se realiza a partir de un gen que origina una preprohormona. De esta preprohormona hay un pptido seal de 19 aa, seguido de un pptido de 9 aa que es la hormona y despus un pptido de 93 aa que es la neurofisina I (o estrgeno-dependiente).

En el aparato de Golgi es empaquetada la hormona junto con su neurofisina y as viajan por el axn hacia el terminal axnico con una velocidad de 2 a 3 mm/hora. Estas vesculas son almacenadas (cuerpos de Herring) en las terminales nerviosas en botones axnicos terminales y no terminales. Cuando llega el potencial de accin se produce despolarizacin de la membrana del terminal e influjo de sodio con la consiguiente apertura de canales de calcio voltaje dependientes. Esta entrada de calcio es el estmulo para la exocitosis vesicular. Una vez liberado el contenido vesicular, la membrana vesicular es reutilizada, restaurndose a la vez el potencial de membrana de la terminal. En el proceso de exocitosis normalmente se produce la separacin de la hormona de su neurofisina.

La vida media en sangre para la OT es de unos 3 a 5 minutos. Los niveles en sangre son de muy pocos picogramos/ml. Se metabolizan en hgado, rin y cerebro. En gestantes hay una enzima, la oxitocinasa que la hidroliza en la posicin 2 y su actividad aumenta en las ltimas semanas de la gestacin. Los niveles en sangre aumentan durante el parto tanto en la madre como en el nio y son de orgenes diferentes.

En el LCR (lquido cefalorraqudeo) la OT presenta un ritmo circadiano con pico mximo por la maana temprano y mnimos al anochecer (Amico et al., 1989 (16b))

MECANISMO DE ACCIN (figura)

Receptores perifricos para esta hormona se han encontrado en el miometrio humano, glndulas mamarias y ovario. Estos receptores utilizan el calcio y el AMPc intracelular como segundos mensajeros (figura). Tambin requiere colesterol.

Las acciones de esta hormona podemos clasificarlas como acciones perifricas y acciones cerebrales (como neurotransmisor).

ACCIONES (figura)

Las acciones perifricas son:

Una accin muy importante de esta hormona es provocar la eyeccin de leche durante la lactancia, estimulando para ello las clulas mioepiteliales de los conductos galactforos, que muestran sus receptores a la OT poco antes del parto . Esta accin impulsa la leche hacia los grandes conductos y de all al pezn para su expulsin. Esta accin se ve favorecida por los estrgenos.

Esta accin es consecuencia de un reflejo neuroendocrino, cuyo estmulo comienza en los receptores al tacto localizados en la mama y sobre todo en los alrededores del pezn (es el lugar de la piel con mayor densidad de terminaciones nerviosas). Este estmulo llega a los ncleos paraventricular y supraptico del hipotlamo que sintetizan y secretan la OT, donde intervienen como transmisores la acetilcolina y la noradrenalina. Tambin acta como estmulo el propio hecho de la succin en el amamantamiento.

Accin uterotnica. Consiste en la disminucin del umbral de excitacin de las fibras musculares lisas del miometrio, provocando la aparicin de contracciones rtmicas del mismo y disminuyendo posibles hemorragias de esta zona por la alta presin generada. Este efecto sobre el miometrio supone la liberacin de PGF2a a travs de la accin de la OT-Receptor sobre los fosfolpidos de membrana liberndose cido araquidnico y de aqu las prostaglandinas. Por otra parte el incremento de estrgenos favorece en este tejido el incremento de receptores para la OT . A medida que avanza la gestacin el msculo liso del

tero se va haciendo ms sensible a la OT , coincidiendo con un aumento del nmero de receptores uterinos para dicha hormona. En el inicio del parto, los valores plasmticos de hormona son normales sin embargo el nmero de receptores es mayor, por lo que probablemente sea la causa del inicio de las contracciones. Durante el parto crece tanto el nivel plasmtico de hormona como el nmero de receptores uterinos, seguramente por el reflejo generado ante la estimulacin del cerviz por su dilatacin al paso del feto.

Otras actividades asociadas a la OT , son su actividad antidiurtica y vasopresora. Tambin induce contracciones en el ovario (sobre todo el izquierdo) en el periodo preovulatorio, y es posible que intervenga en el transporte de espermatozoides hacia la trompa de Falopio, durante el coito y despus de l. Tambin estimula los genitales y la distensin del cuello uterino (reflejo de Ferguson).

En el hombre se tienen valores en sangre de OT similares a los encontrados en la mujer, especulndose con un posible papel en el transporte de espermatozoides hacia el epiddimo, incrementando la contraccin del msculo liso de los conductos deferentes. De todas formas esta hormona surgi evolutivamente antes que los rganos diana actualmente reconocidos, lo cual hace pensar en otras posibles acciones fisiolgicas an no reconocidas.

Tambin favorece la secrecin de ACTH y prolactina.

Respecto a sus acciones centrales parece estar implicada en la conducta materna (Leng et al., 2008 (9b)) junto con la prolactina, ACTH y progesterona y en los vnculos entre machos y hembras. Pero tambin acta en otras partes del cerebro cuya funcin est relacionada con comportamientos emocionales y sociales, como la amigdala en el lbulo temporal (Lee et al., 2009 (5b)).

El equipo de Ernest Fehr (Universidad de Zurich, Suiza) ha profundizado en los efectos de la oxitocina sobre el comportamiento, llegando a la conclusin de que niveles elevados de oxitocina en la sangre mejoran la capacidad de los individuos para confiar en otras personas, favoreciendo las relaciones amorosas, amistades y transaciones de negocios. La oxitocina es capaz de promover la actividad social y ayuda a superar el temor a la traicin. Fehr (Fehr et al., 2005 [1b]) asegura que vivimos en un entorno social en el que la felicidad se impone sin que seamos capaces de producir suficiente oxitocina de forma natural. Han descubierto que el buen humor y la risa, junto a los pensamientos positivos, estimulan en cierta medida una liberacin de oxitocina suficiente para conseguir un clima de confianza y afecto en relacin con los dems y ayuda a superar el temor a la traicin. Un hecho que tambin podra aliviar problemas como el autismo.

Segn Gareth Leng de la Universidad de Edimburgo, la hormona oxitocina ayuda a forjar lazos permanentes entre los amantes tras la primera oleada de emocin. La hormona acta "cambiando las conexiones" de los miles de millones de circuitos cerebrales.

Por otra parte, el orgasmo libera oxitocina tanto en el cerebro como en sangre y adems de las contracciones ya indicadas que favorecen el transporte del esperma hacia el ovario, produce una sensacin de placidez que perdura durante un tiempo y favorece la conciencia de pertenencia al otro (el amor?). (Carmichael et al., 1987 (6b) y 1994 (7b)).

Leng explica que "los ratones de pradera tienen una sola pareja toda la vida y ese lazo, se establece durante 48 horas de intensa actividad sexual que es tambin la primera experiencia sexual". "Durante ese perodo, grandes cantidades de oxitocina son producidas en el cerebro". "Los ratones de pradera tienen receptores de oxitocina en diferentes partes del cerebro y los cientficos descubrieron que si bloquean esos receptores, no se establece ese vnculo en las hembras". Insel y su equipo (Insel et al., 1997 (11b)) han demostrado como se puede modificar la efusin afectiva manipulando la oxitocina y sus receptores en las hembras.(Young et al., 1999 [2b] Young & Wang 2005 [3b]). Ver este vdeo (incompleto)

Por otra parte los niveles altos de OT en plasma Verbalis et al., 1989 (12b) y en sistema nervioso central (Arletti et al., 1989 (13b)) se relacionan de forma directa y proporcional con la disminucin del apetito.

Los farmaclogos Janet Amico y Regis Vollmer (Amico et al., 2005 (15b); Amico et al., 2007 (14b))han averiguado que la oxitocina est detrs de la adiccin a dulces, golosinas y chocolate. El chocolate, alimento rico en feniletilamina (2) (FEA), ayuda a suplir las carencias de oxitocina debidas a una abstinencia sexual.

REGULACIN (figura)

El principal estmulo es la succin mamaria. Los receptores tctiles del pecho y pezn al activarse, mandan sus impulsos a travs del fascculo de Schzt y del pednculo mamilar hacia la zona oxntica hipotalmica. El transmisor implicado en esta va es la acetilcolina como estimulador y la NA como inhibidor. En mujeres lactantes la excitacin genital y emocional puede determinar incremento en la secrecin de esta hormona. Por otro lado, el coito

determina un incremento de oxitocina en sangre que se relaciona con las contracciones uterinas que dirigen los espermatozoides hacia el vulo. En animales, pero menos en el ser humano, se ha demostrado que la dilatacin del cuello uterino y de la vagina, as como la estimulacin del crvix, suponen un estmulo para un reflejo denominado de Ferguson que determina liberacin de oxitocina. Esta respuesta explicara las contracciones uterinas caractersticas del parto. Adems en el parto normal se aprecia una alta concentracin de OT en sangre arterial del cordn umbilical, no encontrndose sta en el parto por cesrea, lo que hace pensar en que esta OT sea de origen fetal.

En el hombre parece que la estimulacin mecanorreceptora de las vesculas seminales y rganos genitales externos acta como estmulo de secrecin.

Otros factores que activan la secrecin de OT son los agonistas colinrgicos, la deshidratacin, el estradiol y niveles bajos de progesterona (Leng 2000 (8b)).

Factores que la inhiben: el alcohol, los opioides, el estrs, la hemorragia intensa, el aumento de progesterona, son factores que reducen su secrecin.

El equipo de Ernest Fehr ha demostrado que el buen humor y la risa, junto a los pensamientos positivos, estimulan en cierta medida una liberacin de oxitocina suficiente para conseguir un clima de confianza en relacin con los dems. Tambin el beso va incremento de la feniletilamina. (1) Su nombre viene del griego que significa "nacimiento rpido".

(2) La feniletilamina, amina aromtica semejante a las anfetaminas y bajo determinados estmulos abundante en el cerebro, es la responsable directa de que aumente la secrecin de otros dos neurotransmisores que juegan un papel destacado en las relaciones sociales: la dopamina y la oxitocina. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS