INTEREES MEDICAMENTOSAS

Fundamentos - Resumo.
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Muitos pacientes requerem uma terapia com vrias drogas, freqentemente sob a superviso de vrios mdicos, isto aumenta o risco de interaes medicamentosas adversas importantes. A maioria das interaes srias entre drogas envolve um dos quatro processos farmacocinticos: absoro, distribuio, biotransformao e depurao renal. As conseqncias clnicas das interaes medicamentosas farmacocinticas so resultantes do aumento ou da diminuio dos efeitos teraputicos ou txicos da droga envolvida. Para avaliar a importncia das interaes medicamentosas que afetam a absoro gastrintestinal, necessrio distinguir as interaes que alteram a velocidade de absoro de uma outra droga daquelas que alteram a quantidade de droga absorvida. O deslocamento de uma droga de seu stio de ligao protica por outra pode resultar em alteraes dos seus efeitos. Embora ocorram essas interaes de deslocamento da ligao, elas raramente apresentam importncia clnica, a menos que um outro mecanismo esteja presente ou em determinadas situaes especficas. As interaes que envolvem a biotransformao de drogas podem aumentar ou diminuir a quantidade de droga disponvel para a ao pela inibio ou pela induo respectivamente das enzimas biotransformadoras, principalmente das isoenzimas do citocromo P450. O conhecimento das vias especficas da biotransformao de uma droga, e dos mecanismos moleculares da induo ou da inibio enzimtica, pode auxiliar no planejamento de estudos de possveis interaes de uma droga. As drogas so eliminadas pela excreo urinria atravs de trs mecanismos: filtrao glomerular, reabsoro tubular, e secreo tubular ativa. As interaes mais importantes parecem ser aquelas que envolvem a competio pela secreo tubular. A compreenso dos mecanismos fundamentais das interaes medicamentosas no til somente para prevenir a toxicidade ou efeitos adversos das drogas, mas tambm para o planejamento de regimes teraputicos seguros.

Introduo.
A sade, que definida, segundo a Organizao Mundial da Sade (OMS), como sendo um estado de completo bem-estar fsico, mental e social e no apenas a ausncia de desconforto ou de enfermidade, uma das necessidades bsicas do homem e tem sido sua constante preocupao. Para conserv-la ou restaur-la vem o homem, desde as primeiras eras, lanando mo dos mais variados recursos, mormente aqueles destinados a evitar e combater as doenas, sobretudo por meio de drogas e medicamentos.

O restabelecimento da sade de um paciente est baseado tanto no diagnstico correto como numa teraputica adequada. O conhecimento das propriedades bsicas das substncias utilizadas para este fim, bem como de sua ao farmacolgica, fundamental para a prtica da medicina. Porm isto no suficiente, pois preciso pensar que o corpo humano um sistema complexo formado por uma infinidade de substncias que fatalmente entraro em reao com os frmacos administrados. Tambm natural de se pensar que no caso da administrao com fins teraputicos, ou no, de mais de uma substncia, estas possam se interagir entre si no organismo. Os efeitos de um medicamento, quando administrado concomitantemente com outros, podem ser diferentes dos efeitos esperados se este medicamento fosse empregado isoladamente.(FONSECA AL,1991)

A prescrio de vrios medicamentos para o tratamento de uma patologia, uma prtica muito comum. Nos hospitais, a maioria dos pacientes pode receber vrias drogas simultaneamente. Nos servios clnicos, o nmero mdio de drogas administradas a pacientes durante uma hospitalizao pode variar de 10 a 13, sendo que muitos podem receber at muito mais. No caso dos pacientes ambulatoriais, alm dos medicamentos prescritos, muitos costumam consumir analgsicos, medicamentos para resfriados, anticidos, anticoncepcionais e outras drogas sem prescrio. Considerando ainda que a maioria das 50.000 especialidades farmacuticas registradas na Diviso de Medicamentos, da Secretaria da Sade, constituda de medicamentos com vrios princpios ativos, a probabilidade de interao entre os vrios frmacos e modificao dos efeitos teraputicos muito alta.

Na prtica clnica, muitas das interaes medicamentosas tm importncia relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porm h interaes com efeitos colaterais graves, podendo inclusive levar o paciente a bito, o que ressalta a importncia do conhecimento das interaes e da identificao precoce dos pacientes em risco (OGA & BASILE, 1994).

Foi relatado em um estudo de STEEL et al (1981), que 36% de 815 pacientes admitidos em um hospital universitrio apresentaram algum tipo de doena iatrognica. Em 9% deles, o incidente foi considerado grave e em 2 % a doena iatrognica provavelmente tenha contribudo para a morte do paciente. A exposio a medicamentos foi um fator particularmente importante em determinar complicaes nos pacientes em estudo. Ainda de acordo com estes autores as estimativas sobre a incidncia de interaes droga-droga oscilaram de 3 a 5 %, para pacientes que recebiam poucos medicamentos; naqueles que recebiam entre 10 a 20 drogas, a incidncia alcanada foi de at 20%.

O conhecimento dos mecanismos provveis das interaes medicamentosas a nica maneira do profissional de sade estar bem preparado para analisar novos achados de modo sistemtico. Para planejar um regime teraputico adequado ao paciente, necessrio estar familiarizado com os princpios bsicos das interaes entre as drogas.

Classificao das interaes.

As interaes medicamentosas podem ser classificadas por seu mecanismo de instalao. Embora, sob o ponto de vista pragmtico, interessa ao clnico simplesmente saber se a interao ocorre ou no e qual a sua magnitude; o conhecimento dos mecanismos no processo interativo de suma importncia. Estes mecanismos nem sempre so totalmente conhecidos e geralmente so complexos, o que torna difcil classific-los com preciso. Alm disso, a interao muitas vezes resultante de mais de um mecanismo, porm, conforme o mecanismo predominante, as interaes podem ser classificadas em fsico-qumicas, farmacodinmicas e farmacocinticas.

Interaes Fsico-Qumicas.
Pode haver interaes entre duas ou mais substncias por mecanismos puramente fsico-qumicos. Estas interaes podem ser chamadas de farmacuticas, porque se referem quelas interaes antes das drogas serem administradas, fora ainda do organismo, especialmente com misturas destinadas a uso intravenoso.

Estas reaes fsico-qumicas podem resultar na inativao dos efeitos biolgicos de uma ou ambas as drogas ou na formao de novo composto, cuja atividade difere da esperada. Tais reaes podem exteriorizar-se por precipitao, turvao, floculao e alteraes na cor da mistura, contudo, a ausncia dessas alteraes no garante a inexistncia de interao; neste caso somente o conhecimento dessa possibilidade impede o uso indevido.

Os mecanismos fsico-qumicos freqentemente observados nas interaes medicamentosas compreendem as reaes de xido-reduo, inativao de um medicamento pela incidncia de luz, fenmenos de adsoro, como por exemplo o caso do carvo ativo que adsorve os alcalides na sua superfcie porosa, reaes de precipitao e formao de complexos, neutralizao cido-bsica. Abaixo esto demonstrados alguns exemplos de interaes fsico-qumicas que podem ocorrer.

Exemplos de interaes fsico-qumicas ou incompatibilidades farmacuticas.

Os beta-lactmicos podem ser inativados pelo pH cido de soros glicosados. Alguns antineoplsicos, como a doxorrubicina devem ser protegidos da luz por serem fotossensveis e devem ser administrados em equipos escuros.

Um agente conservador pode inativar outro medicamento. Ex. bissulfito para as penicilinas. O gluconato de clcio e fosfato de potssio se forem misturados em nutrio parenteral podem precipitar.

Os beta-lactmicos podem ser inativados pelo pH cido de soros glicosados. As penicilinas e as cefalosporinas reagem com o grupo amino dos aminoglicosdeos e os inativam, portanto no devem ser misturados em solues intravenosas.

As tetraciclinas so agentes quelantes eficientes contra vrios ctions com os quais formam complexos pouco solveis.

Inativao do nitroprussiato pela luz. Adsoro da insulina pelo frasco e equipos.

Interaes Farmacodinmicas.
So as interaes em que os efeitos finais so resultantes das aes farmacodinmicas prprias de cada agente teraputico administrado e podem ocorrer em nvel de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os frmacos agem em sistemas diferentes mas o efeito de um deles alterado pelo efeito do outro. As interaes farmacodinmicas so quase sempre previsveis se tivermos um profundo conhecimento da farmacologia das drogas envolvidas.

A farmacodinmica est relacionada com os efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e o seu mecanismo de ao. As interaes medicamentosas classificadas como farmacodinmicas se referem quando duas ou mais drogas produzem efeitos que se interagem ou quando a interao ocorre a nvel de receptores farmacolgicos.

Um receptor farmacolgico qualquer componente biolgico que interage com uma molcula da droga, produzindo um efeito sobre o organismo.

Quando a ligao da droga ao componente no levam a efeito algum, como no caso da ligao dos medicamentos s albuminas, o componente no denominado receptor.

Local de ao dos frmacos:

gua: Os diurticos osmticos, como o manitol, no so reabsorvidos pelo rim e portanto retm gua na luz do tbulo renal, que de outra forma seria reabsorvida. Portanto, eles atuam sobre a gua corporal ao produzirem diurese. Alguns laxantes, como o gar ou a metilcelulose, tem molculas grandes demais para serem absorvidas pelo intestino. Quando administrado por via oral, elas incham por absorverem gua, retendo assim uma quantidade maior de gua na luz intestinal. A massa resultante promove a motilidade intestinal e alivia a constipao. Os dextrans de alto peso molecular, quando injetados por via endovenosa, fazem com que a gua dos tecidos entre para a circulao expandindo a volemia.

ons H+ ou OH-: Drogas como o cloreto de amnio e bicarbonato de sdio usadas para acidificar e alcalinizar a urina atuam sobre os ons H+ ou OH-.

ons metlicos: Podem ser considerados como receptores dos agentes quelantes. Dimercaprol-Hg, Penicilamina-Cu (na doena de Wilson) e o EDTA-Pb.

Receptores especficos: Enzimas: Vrias classes de medicamentos atuam sobre enzimas como Antibacterianos, Antineoplsicos, Cianeto, Digitlicos, Antidepressivos, Anti-hipertensivos, etc. cidos Nuclicos: DNA e actinomicina D, RNA e estreptomicina. Esteris da membrana: Os antibiticos polinicos (nistatina, anfotericina B) ligam-se especificamente ao ergosterol e causam um vazamento ou lise da membrana da clula fngica. Protenas Receptores: A grande maioria das drogas atuam sobre receptores especficos, com exceo de: Anestsicos, a maioria dos hipnticos e sedativos; lcoois, drogas osmoticamente ativas, drogas acidificantes e alcalinizantes e anti-spticos. Os receptores desencadeiam muitos tipos diferentes de efeitos celulares, alguns dos quais podem ser muito rpidos, como aqueles envolvidos na transmisso sinptica, que geralmente ocorrem na ordem de milissegundos. Outros efeitos mediados por receptores, por

exemplo, os produzidos pelo hormnio tireideo ou por vrios hormnios esterides, so muito lentos e levam vrias horas ou dias. Em termos de estrutura molecula e da natureza da transmisso, podemos distinguir quatro tipos de receptor receptores nicotnico proticos:Receptores de acetilcolina, ligados GABA a e canais receptor ou de

ionotrpicos (exemplos,

receptor

Glutamato); Receptores acoplados Protena G (exemplos, receptores para muitos hormnios, receptor muscarnico, receptor adrenrgico); Receptores ligados quinase incluem os receptores da insulina e de vrias citocinas e fatores de crescimento; Receptores que regulam a transcrio de genes ou Receptores Nucleares (exemplos, receptores para hormnios esterides e para hormnio da tireide e outros agentes como o cido retinico e a VitaminaD).

FIGURA 29 - Local de ao dos frmacos.

As interaes farmacodinmicas podem ser sinrgicas ou antagnicas dos efeitos txicos ou benficos e so divididas em: interaes sobre receptores, quando duas ou mais drogas atuam sobre o mesmo sistema de receptores. Por exemplo as interaes entre agonista e antagonista adrenrgico ou interaes sobre o sistema de controle fisiolgico, quando duas mais substncias, mesmo agindo em

receptores distintos, produzem seu efeito em um mesmo sistema fisiolgico, como por exemplo os vasodilatadores e os diurticos que atuando por mecanismos diferentes vo diminuir a presso arterial. Os efeitos secundrios de vrias drogas podem ser a causa de interaes farmacodinmicas. Uma droga pode alterar o meio interno normal, desse modo aumentando ou diminuindo o efeito de outro frmaco. Um exemplo bem conhecido deste tipo de interao a intensificao dos efeitos txicos da digoxina como resultado de uma hipocalemia induzida por diurticos. Essas interaes so altamente previsveis, uma vez que esto intimamente relacionadas com a ao e o efeito das drogas no organismo. Praticamente as associaes medicamentosas so realizadas baseadas em interaes farmacodinmicas que propiciam a teraputica.

Interaes envolvendo a juno neuromuscular:

FIGURA 30 - Exemplos de interaes na juno neuromuscular: 1 Aminoglicosdios; 2 - Bloqueadores Neuromusculares; 3 - Anestsicos, Depletores de K+; 4 - Bloqueadores de canais de Ca++.

Interaes nos receptores colinrgicos:

FIGURA 31 - Interaes nos receptores colinrgicos.

Hexemetnio bloqueia competitivamente a ao despolarizante de carbacol nas sinapses nicotnicas dos gnglios.

Alguns

antibiticos

(por

exemplo,

canamicina,

gentamicina)

potencializam

bloqueio

despolarizante produzido pela succinilcolina na juno neuromuscular.

A atropina bloqueia competitivamente a pilocarpina nos receptores muscarnicos.

Os inseticidas organofosforados atuam inibindo a acetilcolinesterase, aumentando portanto os nveis de acetilcolina, principalmente nos terminais parassimpticos, estes efeitos so antagonizados pela atropina (antagonista colinrgico) e pela pralidoxima (ativador da acetilcolinesterase) que so usados como antdotos destes inseticidas.

A atropina utilizada para diminuir a salivao e secrees excessivas do trato respiratrio, em anestesia para cirurgias. Depois da cirurgia se utiliza um inibidor da acetilcolinesterase (neostigmina) para reverter os efeitos da atropina.

Interaes nos Receptores adrenrgicos:

FIGURA 32 - Interaes em receptores adrenrgicos.

A fentolamina, as fenotiazinas e fenoxibenzamidas bloqueiam a ao da noradrenalina sobre os receptores alfa-adrenrgicos nos vasos sangneos.

Metoprolol bloqueia os agonistas beta 1 adrenrgicos (cardacos) como, por exemplo, o isoproterenol.

Os Antidepressivos Tricclicos bloqueiam a captao de noradrenalina, aumentando portanto a concentrao ps-sinpticas de neurotransmissores ativos.

A guanetidina diminui a liberao de noradrenalina, e quando se efetua um pr-tratamento crnico com guanetidina, pode-se esperar que os receptores de noradrenalina ps-sinpticos estejam hipersensveis para compensar os nveis cronicamente baixos de noradrenalina. Assim, quando os baixos nveis sinpticos de noradrenalina so levemente aumentados pela desipramina, verifica-se elevao significativa da presso arterial.

As interaes que envolvem anti-hipertensivos e antidepressivos tricclicos, L-Dopa, fenotiazinas, simpatomimticos de ao direta e indireta e congneres da anfetamina quase sempre possuem uma base semelhante.

Nunca se deve associar os Inibidores da Monoaminooxidase (IMAO) com antidepressivos tricclicos, com riscos de episdios hiperpirticos, convulses graves, crises hipertensivas e at morte. Deve ser observado um intervalo mnimo de 14 dias entre a suspenso dos IMAO e o incio do tratamento com tricclicos e vice-versa.

Os hidrocarbonetos anestsicos gerais, o ter, o clorofrmio sensibilizam os receptores do corao ao das catecolaminas.

Interaes Farmacocinticas.
So assim chamadas as interaes em que um dos frmacos modifica a cintica de outro administrado concomitantemente. Em 1953, Dost props o termo farmacocintica para descrever o movimento da droga atravs do organismo. A farmacocintica igualmente estuda quantitativamente a cronologia dos processos metablicos da absoro, distribuio e eliminao das drogas.

As interaes farmacocinticas so as mais freqentes e promovem, muitas vezes, influncia significativa sobre a teraputica medicamentosa. Ao contrrio das interaes farmacodinmicas que so quase sempre previsveis, as alteraes na farmacocintica de uma droga induzida por outra no costumam ser intuitivamente bvias. Essas interaes recebem muita ateno, e muitos exemplos so encontrados na literatura.

A farmacocintica utiliza metodologia matemtica para descrever as variaes no tempo dos processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo. A varivel bsica desses estudos a

concentrao das drogas e dos seus metablitos nos diferentes tecidos e excrees do organismo. Esta concentrao est correlacionada com a via de administrao, com a dose empregada, com a eliminao e varia com o tempo da observao.

Quando uma droga se transfere de uma parte (ou compartimento) do corpo para outra, essa transferncia segue certas regras da cintica que dizem respeito, especialmente, velocidade de transferncia e ao que dela depende, isto , as modalidades de cintica de primeira ordem, de ordem zero ou do tipo Michaelis-Menten.

A escolha do modelo farmacocintico requer consideraes especiais e tem que levar em conta as caractersticas fsicas e qumicas das drogas, assim como o seu compartimento no sistema biolgico (SILVA,1998).

A concentrao srica de frmacos est em equilbrio dinmico com os receptores desses frmacos. Portanto, o nvel srico de um frmaco excelente indicador para os efeitos txicos e farmacolgicos. Os parmetros farmacolgicos que representam a absoro, distribuio e eliminao so obtidos do perfil de concentrao plasmtica do frmaco.

Estudos laboratoriais mostram a estreita correlao entre o nvel sangneo dos frmacos e a intensidade de seus efeitos. O efeito de um frmaco geralmente aparece quando a concentrao deste no sangue atinge um certo nvel plasmtico efetivo, porm a elevao deste nvel pode causar srios problemas ao aproximar-se do nvel plasmtico txico. A relao entre o nvel plasmtico efetivo e o nvel plasmtico txico denominada ndice teraputico de um frmaco (GREENBLATT & KOCH-WESWER,1975).

O perfil farmacocintico de uma droga se estabelece atravs da anlise dos seguintes tpicos:

modelos farmacocinticos; ordens de cintica; absoro; biodisponibilidade; meia-vida biolgica; concentrao plasmtica; distribuio (volumes real e aparente de distribuio); biotransformao; excreo.

Quando duas ou mais drogas so administradas concomitantemente elas podem ter alteraes em seu perfil farmacocintico. A absoro do local de administrao, a distribuio, biotransformao e eliminao determinam o tempo em que a droga comea a agir, a intensidade e durao da ao; portanto, qualquer outra substncia que interagir nestes processos vai influenciar no tempo ou na intensidade de ao de um medicamento.

O conhecimento destas interaes pode levar o clnico a fazer modificaes na dosagem e/ou na posologia destas drogas com o intuito de evitar possveis efeitos indesejados (GIBALDI & LEVY,1976).

A reduo no grau de absoro ou a acelerao da biotransformao de um frmaco ocasiona reduo do seu nvel plasmtico e tende a prejudicar a eficcia teraputica. Inversamente, a inibio da eliminao de um frmaco (por biotransformao e/ou por excreo) resulta quase sempre na exacerbao dos efeitos, inclusive da toxicidade. Essas variaes tm grande significado, principalmente para aqueles frmacos de pequena margem de segurana, em que as doses teraputicas e txicas esto bastante prximas. Tm-se, por exemplo, os antibiticos aminoglicosdeos, quinidina, procainamida, fenitona, digitlicos, os anticoagulantes orais entre outros.

As interaes farmacocinticas podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocintica em que ocorre a interao, conforme pode ser visto no quadro 2.

Classificao das interaes medicamentosas baseadas nas fases farmacocinticas suscetveis interferncia.

Absoro:

Interaes fsico-qumicas no trato gastrintestinal Motilidade gastrintestinal Alterao na funo da mucosa Flora bacteriana

Distribuio:

Fluxo sangneo Ligao tecidual Ligao s protenas plasmticas

Transporte ativo para o local de ao

Biotransformao:

Induo Enzimtica Inibio Enzimtica

Excreo:

Filtrao Glomerular Reabsoro Tubular Secreo Tubular Excreo biliar

Absoro.
A menos que uma droga atue topicamente ou seja, no seu prprio local de aplicao, ela deve inicialmente penetrar no sangue para depois ser distribuda para o seu local de ao. A mera presena da droga no sangue, contudo, no provoca uma resposta farmacolgica; para que seja eficaz, a droga deve deixar o espao vascular e penetrar nos espaos intracelulares e/ou extracelulares. A velocidade com a qual uma droga atinge seu local de ao depende de dois processos: sua taxa de absoro e sua taxa de distribuio.

Assim sendo a absoro envolve a passagem da droga de seu local de administrao para o sangue e a distribuio envolve o transporte da droga para os tecidos. A compreenso das caractersticas estruturais e funcionais que influenciam a passagem das drogas nas membranas biolgicas tem sido alvo de grandes esforos. Apesar de algumas substncias serem translocadas por mecanismos de transporte especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados atravs dos poros membranosos, a maioria dos compostos exgenos penetra nas clulas mediante difuso atravs das membranas lipdicas.

No estudo da absoro das drogas, os seguintes itens devem ser analisados:

membranas biolgicas; propriedades fsico-qumicas das molculas das drogas; foras responsveis pela passagem das drogas atravs das membranas;

modalidade de absoro das drogas; locais de absoro das drogas e vias de administrao.

Ingesto Oral.
O grau de absoro dos frmacos decisivo, para se obter o nvel desejado da substncia no sangue, particularmente quando a via escolhida a oral. A absoro pelo trato gastrintestinal (TGI) regulada por fatores, tais como o estado fsico da droga, a rea da superfcie para a absoro, o fluxo sanguneo esplncnico, e a concentrao no local da absoro. Uma vez que grande parte da absoro pelo TGI ocorre por processos passivos, o frmaco mais bem absorvido na forma no-ionizada e mais lipoflica. Assim, poder-se-ia esperar uma absoro tima de cidos fracos no meio cido do estmago, enquanto a absoro de bases poderia ser favorecida no intestino delgado relativamente alcalino, todavia, uma simplificao excessiva extrapolar o conceito de partio do pH para uma comparao de duas membranas biolgicas diferentes, como os epitlios do estmago e do intestino. O estmago revestido por uma membrana espessa, coberta de muco, com pequena rea de superfcie e alta resistncia eltrica.

A principal funo do estmago digestiva; por outro lado, o epitlio do intestino possui uma rea de superfcie extremamente grande - ele fino, tem baixa resistncia eltrica e sua principal funo facilitar a absoro de nutrientes. Dessa forma, qualquer fator que acelere o esvaziamento gstrico poder aumentar a velocidade de absoro de um frmaco, ao passo que qualquer fator que retarde o esvaziamento do estmago provavelmente ter o efeito oposto, independente das caractersticas do frmaco.(BENET et al, 1996)

Estudos experimentais obtidos no trabalho clssico de BRODIE (1964) e de estudos mais recentes so compatveis com a seguinte concluso: a forma no-ionizada de uma droga ser absorvida mais rapidamente do que a forma ionizada em qualquer lugar do TGI. No entanto, a velocidade de absoro de um frmaco no intestino ser maior do que a no estmago mesmo quando o frmaco estiver predominantemente ionizado no intestino e em grande parte no-ionizado no estmago.

Os frmacos que so destrudos pelo suco gstrico ou que irritam a mucosa gstrica, so administrados algumas vezes em formas com um revestimento que impede sua dissoluo no meio cido do estmago. Todavia, algumas preparaes protegidas tambm podem resistir dissoluo no intestino, determinando muito pouca absoro do frmaco.

A velocidade de absoro de um frmaco est estreitamente relacionada ao tempo necessrio para que o frmaco atinja o seu nvel plasmtico efetivo e conforme a natureza da substncia ingerida por via oral, absoro se d em diferentes locais do trato digestivo. Assim, substncias altamente lipossolveis so absorvidas j pela mucosa bucal. Entre os frmacos mais utilizados por esta via, citam-se os nitratos e os nitritos, em formulaes sublinguais para o tratamento de angina do peito. O segmento terminal do intestino grosso, o reto, tambm pode servir como local til para administrao de drogas, particularmente quando a via oral inadequada. Esta via protege sensivelmente as drogas no apenas de alteraes, mas tambm das reaes de biotransformao que ocorrem no fgado. Entretanto, a absoro por esta via freqentemente irregular e incompleta e muitas drogas causam irritao da mucosa retal.

O Estudo da Farmacocintica nas Interaes em Nvel de Absoro

Em termos de importncia clnica, a primeira etapa para classificar as interaes que influenciam a absoro das drogas envolve as alteraes na concentrao mxima atingida no plasma (Cmx) e no tempo decorrido para atingir esta concentrao (tmx) quando comparadas com condies controle.

Os efeitos das interaes envolvendo a absoro no perfil da concentrao plasmtica da droga so ilustrados na figura 1. As interaes clinicamente significantes so avaliadas geralmente levando-se em conta a taxa de absoro, a Cmx, o tmx e a rea sob a curva concentrao-tempo (ASC).

FIGURA 1 - Os efeitos das interaes envolvendo a absoro no perfil da concentrao plasmtica da droga. a) Absoro acelerada. b) Absoro retardada. c) Absoro diminuda. d) Absoro aumentada. Em todos os casos, a linha slida representa o controle e a linha pontilhada representa o efeito da interao. ndice teraputico a diferena entre a concentrao mnima efetiva e a concentrao txica. ASC = rea sob a curva concentrao-tempo. Cmx. = concentrao mxima atingida no plasma; tmx = tempo para atingir a Cmx. Notar que quando o ndice teraputico estreito, variaes no grau de absoro da droga pode ser importante clinicamente, uma vez que pode atingir concentraes plasmticas abaixo da concentrao teraputica assim como atingir concentraes txicas. Adaptado de FLEISHER et al, (1999).

Os modelos farmacocinticos para se estudar os efeitos das interaes durante a absoro so definidos com base em 4 possveis etapas limitantes da absoro, que incluem a permeabilidade das drogas nas membranas biolgicas, taxa de desintegrao e dissoluo da forma farmacutica, esvaziamento gstrico e o trnsito do contedo no TGI, e efeito de primeira passagem (biotransformao da droga na mucosa intestinal ou no fgado).

Mecanismo de Interaes Medicamentosas na Absoro

Os processos de esvaziamento gstrico, trnsito intestinal, desintegrao e dissoluo da forma farmacutica, difuso da droga dissolvida pelo lmen intestinal e o contato com as membranas das clulas

absortivas, assim como todos os processos envolvidos na passagem da droga para a corrente sangnea podem ser alterados por vrias interaes e, portanto, podem influenciar a absoro das drogas.

Os processos de absoro que podem ser influenciados por interaes esto ilustrados na figura 2.

Os mecanismos deste tipo de interao podem ser divididos em duas categorias principais: interaes fsico-qumicas envolvendo mudanas na estabilidade, solubilidade e difuso e interaes fisiolgicas ou bioqumicas.

FIGURA 2 - Os processos de absoro que podem ser influenciados por interaes de drogas com outras drogas e de drogas com alimentos.

Interaes fsico-qumicas
As interaes fsicas e qumicas podem ocorrer entre drogas, entre componentes especficos da alimentao e entre componentes da formulao farmacutica. Estes tipos de interaes envolvem a

desintegrao da forma farmacutica (comprimidos, drgeas e cpsulas), dissoluo da droga e a degradao da droga.

Esses mecanismos tambm so importantes para antagonizar os efeitos exacerbados de frmacos administrados em altas doses, assim como para prevenir efeitos txicos de agentes no medicamentosos, e podem ser usados com fins teraputicos. Uma interao muito utilizada no caso de intoxicaes por via oral, a administrao de carvo ativado que absorve outras drogas na sua superfcie porosa e assim diminui a absoro do agente txico.

Influncia na taxa de dissoluo

A concentrao da droga que est em soluo na luz intestinal, e portanto, disponvel para a absoro, determinada pela taxa de dissoluo da droga. Esta taxa de dissoluo pode ser afetada pelo pH do meio. Bases fracas tem velocidade de dissoluo diminuda em pH alto, enquanto que cidos fracos se dissolvem mais rapidamente nestas condies.

Um estudo realizado por CARVER et al (1999) mostra que pacientes que receberam alimentos concomitantemente com Indinavir (uma base fraca inibidora de protease), comparado com a administrao em jejum, tiveram uma diminuio significativa na absoro do medicamento. Sendo que a rea sob a curva concentrao-tempo (ASC) de 0 a infinito diminuiu em 68%, 45%, 34% e 30% nos pacientes que receberam alimentos proticos, carboidratos, gorduras e alimentos de alta viscosidade, respectivamente, comparados ao grupo controle que recebeu o Indinavir em jejum. A Cmx foi diminuda em 74%, 59%, 46% e 36%, e o tmx foi prolongado de 1 hora para 3.8, 3.6, 2.1 e 2.0 horas para protenas, carboidratos, gorduras e alimentos viscosos respectivamente, demonstrando que a elevao do pH gstrico por alimentos pode levar a precipitao de drogas. A reduo da concentrao plasmtica da droga observada com a ingesto de outros alimentos que no causam elevaes apreciveis do pH gstrico indica que outros fatores tambm podem estar influenciando na absoro do Indinavir.

A dissoluo e a absoro de uma droga cida como o ibuprofeno, um medicamento antiinflamatrio no esteride (MAINE), poderiam ser aumentadas com a utilizao de alimentos e elevao do pH gstrico.

A formao de complexos e quelao entre drogas e ons metlicos presentes em alimentos da dieta e em drogas anticidas, representa um segundo tipo de interao fsico-qumica que diminui a dissoluo

da droga e conseqentemente a sua absoro. Uma interao clinicamente importante a diminuio da absoro de fluoroquinolonas devido formao de complexos com ons metlicos presentes nos alimentos e anticidos, que resultam na perda da eficcia antibacteriana. Foi constatada uma ocorrncia de 22 a 76 % deste tipo de interao em pacientes que so medicados com estes agentes. A administrao concomitante de anticidos a base de alumnio e magnsio e sucralfato tem os maiores impactos na biodisponibilidade de quinolonas, seguidos por ferro, clcio e zinco. (LOMAESTRO & BAILE, 1995)

A adsoro e ligao de drogas com componentes da alimentao como as pectinas tambm podem diminuir a taxa de dissoluo. Da mesma forma, a colestiramina e o colestipol que so resinas trocadoras de ons (para eliminao de sais biliares e reduo de colesterol) formam complexos com uma srie de medicamentos (antidepressivos, neurolpticos, digitlicos, anticoagulantes) diminuindo a sua absoro.

O efeito de goma guar (guar gum), um medicamento a base de fibra alimentar comercializado no Brasil com o nome de BioFiber, sobre a absoro de digoxina e fenoximetil penicilina (penicilina V, ou Pen V), foi estudado por HUUPPONEN et al (1984), que verificaram que a goma guar reduz a concentrao srica de digoxina durante o perodo absortivo. No entanto, a mesma quantidade de digoxina foi encontrada na urina de pacientes que receberam a fibra e de pacientes que no receberam. Tal fato, porm no foi verificado com a Pen V, uma vez que a Cmx e ASC foram reduzidas pela administrao de goma guar.

Influncia na taxa de degradao

Problemas relacionados instabilidade em meio cido de antibacterianos orais (penicilina, eritromicina) esto sendo resolvidos atravs da elaborao de compostos mais estveis. Em outros casos, formulaes farmacuticas adequadas so utilizadas para minimizar a degradao cida da droga em preparaes orais. Por exemplo, a didanosina, um inibidor da transcriptase reversa instvel em meio pH baixo, formulado com um anticido para diminuir a instabilidade da droga no estmago.

A hidrlise enzimtica ainda constitui um fator limitante para a administrao oral de drogas de natureza protica como a insulina. Na tentativa de superar esta limitao, um grande nmero de formulaes, incluindo microsferas e lipossomas, esto sendo investigados.

Interferncia na difuso da droga pelo TGI

Barreiras fsicas como a viscosidade do contedo gastrintestinal (GI) pode diminuir a velocidade de difuso da droga da luz intestinal para as membranas absortivas, principalmente no duodeno , quando uma droga ingerida concomitantemente com alimentos slidos ou viscosos. No jejuno, a diluio e a digesto do alimento, diminuiro a viscosidade; assim, os efeitos devido viscosidade do meio podem resultar em diminuio na absoro de drogas que so absorvidas preferencialmente na poro inicial do intestino delgado.

Interaes que interferem nos mecanismos fisiolgicos do trato GI

A interao de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulao farmacuticas podem alterar a funo fisiolgica GI e influenciar na absoro. A absoro das drogas e as interaes esto relacionadas com as diferenas existentes entre as pores do TGI (quadro 3).

QUADRO 3 - Propriedades Fisiolgicas do TGI em estado de jejum Regio pH Tempo de permanncia Estmago 1.5-2 0-3 horas Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas leo 6.5-7.4 3-4 horas Clon 7.4 mais que 18 horas A idade e algumas doenas podem alterar a fisiologia GI e intensificarem as conseqncias das interaes medicamentosas na absoro. No quadro 4 temos resumidamente algumas alteraes na fisiologia do TGI devido a estes fatores.

QUADRO 4 - Alteraes na fisiologia GI devido idade ou a doenas Situao Mudanas na fisiologia GI Idade avanada Diminuio da taxa de secreo cida e aumento do pH gstrico Irritao ou doenas intestinaisAumento do transporte paracelular e diminuio de transporte mediado inflamatrias por transportadores especficos Remoo cirrgica do trato GI Diminuio da rea de absoro Fibrose cstica Diminuio do pH intestinal AIDS Diminuio da secreo cida e aumento no pH gstrico Fonte: FLEISHER D et al (1999).

Interaes envolvendo o trnsito GI

As interaes na luz do TGI incluem mudanas no pH e taxa de esvaziamento gstrico, alteraes na motilidade intestinal e nas secrees (intestinal, pancretica e biliar).

A taxa de esvaziamento gstrico afeta a transferncia da droga (forma dissolvida ou no) para os stios de absoro no intestino. Um grande nmero de fatores influencia a velocidade de esvaziamento gstrico, incluindo o volume e contedo estomacal, calorias, osmolaridade, viscosidade, temperatura e capacidade de seqestro de clcio, e estes fatores podem ser responsveis pela variao na absoro de certas drogas. A alterao do pH gstrico provocado pelos alimentos proticos ou anticidos pode exercer influncia tambm na velocidade da passagem do contedo gstrico para o intestino, alm de alterar o grau de ionizao de eletrlitos fracos presentes no estmago.

Existam drogas que afetam a motilidade do TGI e, portanto, interferem na velocidade e/ou no grau de absoro de outras drogas administradas concomitantemente. importante salientar que a absoro pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o TGI. Agentes GI pr-cinticos (metoclopramida, domperidona e cisaprida) aumentam a velocidade de esvaziamento gstrico e estes efeitos podem propiciar o aparecimento mais precoce de concentraes mximas de outras drogas administradas por via oral. A metoclopramida aumenta a velocidade de absoro de vrias classes de drogas, acarretando uma diminuio do tmx e aumento da Cmx, porm, o efeito desses agentes na ASC de zero a infinito, quando mensuradas, no consistente. A cisaprida e a domperidona parecem ter efeitos similares, mas h menos estudos sobre estes produtos. Apesar de muitos dos efeitos descritos na literatura serem de pequena importncia clnica, eles podem ser bastante significativos quando se prescreve drogas com baixo ndice teraputico. (GREIFF & ROWBOTHAM, 1994)

Todos os analgsicos opiides (por exemplo, codena, morfina) e as drogas anticolinrgicas (atropina, loperamida) diminuem a velocidade de esvaziamento gstrico e a motilidade intestinal e esta diminuio encontra-se associada a uma absoro mais lenta, a Cmx menor da droga e um Tmx maior. Porm o leo de rcino e outros catrticos que aumentam a motilidade intestinal tambm podem diminuir o grau de absoro das drogas.

A interferncia tambm pode ser indireta, por exemplo, substncias como a levodopa, a metildigoxina ou a penicilina, se encontram metabolizadas ou degradadas no estmago; se o esvaziamento gstrico reduzido e o tempo de permanncia no estmago aumentar, a quantidade disponvel para o organismo diminuda.

Alteraes da funo da mucosa induzidas por drogas

Vrios estudos in vitro ou in vivo tm mostrado que agentes que alteram o muco GI e as membranas epiteliais podem modificar a absoro de drogas. Algumas drogas podem aumentar a fluidez da membrana da mucosa o que pode levar a um aumento da difuso de substncias atravs da membrana, resultando em maior taxa de absoro. As drogas com toxicidade GI especfica (por exemplo, a colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo. Teoricamente, estas aes podem resultar em interaes com outros frmacos.

A competio entre diferentes drogas e/ou nutrientes por transportadores da membrana intestinal responsveis pela absoro tem sido demonstrada em pesquisas realizadas in vitro e in vivo. Em estudos clnicos, uma diminuio na absoro relacionada com aumento da dose sugere que pode estar acontecendo uma saturao na absoro mediada por transportadores especficos, porm tem-se dificuldade em se demonstrar interaes medicamentosas devidas a esta competio em ensaios clnicos.

Interaes com vias de eliminao intestinal

Dados recentes sugerem que a absoro de drogas pode ser comprometida por mecanismos de eliminao intestinal, incluindo secreo e a biotransformao intestinais. Tem-se levantado a hiptese (CAVET et al, 1996) que uma competio entre digoxina e antagonistas de clcio (verapamil e nifedipina), ou entre digoxina e vimblastina, pela eliminao intestinal via P-glicoprotena pode contribuir para o aumento da concentrao plasmtica de digoxina. A eliminao intestinal de drogas pela P-glicoprotena e outros possveis transportadores na membrana da mucosa intestinal pode limitar a absoro de vrias drogas.

A eliminao intestinal pode ser importante quando a droga utilizada em baixas concentraes, as quais no so capazes de saturar os transportadores presentes nas membranas intestinais. Um estudo conduzido por ZHOU et al (1999), mostrou que uma diminuio significativa na absoro do cido 5aminosaliclico (5ASA), uma droga utilizada no tratamento de doena inflamatria intestinal, ocorre quando esta droga se apresenta em baixas concentraes no lmen intestinal. O transporte e o metabolismo do 5ASA foram estudados em culturas de clulas Caco-2 e mostrou que em nveis abaixo de 200 mg/ml no lmen intestinal (concentraes que so normalmente encontradas em apresentaes farmacuticas de liberao lenta) a eliminao intestinal (metabolismo pela N-acetyltransferase e secreo do 5ASA) responsvel por 50% da sua eliminao toda; porm este processo pode ser saturado em

concentraes altas da droga. A eliminao intestinal pode aumentar drasticamente quando a droga administrada com alimentos, devido a um maior tempo de exposio e baixa concentrao da droga favorecendo as vias de eliminao intestinal, o que.pode afetar de maneira significativa os nveis teciduais e portanto, pode ser um importante fator na determinao da resposta teraputica.

A descoberta de que vrias drogas so metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 intestinal, determina outra fonte de interao envolvendo a eliminao intestinal. Interaes entre suco de grapefruit e drogas metabolizadas pelo CYP3A4 intestinal podem trazer conseqncias clnicas importantes devido a um aumento da biodisponibilidade destas drogas, muito provavelmente pela inibio do metabolismo oxidativo da membrana intestinal. Os componentes dos sucos de frutas ctricas que so responsveis por esta interao no esto totalmente determinados, porm sabe-se que uma variedade de flavonides encontrada nestes sucos capaz de inibir a atividade da CYP3A4 in vitro. (AMEER & WEINTRAUB, 1997)

Modificaes no Fluxo Sangneo Esplncnico

Aps haver atravessado o epitlio intestinal, o medicamento passa para a circulao geral. Para as substncias muito lipossolveis, a penetrao muito rpida e o equilbrio entre o sangue e o stio de absoro rapidamente atingido, nestas condies, o dbito sangneo o elemento modulador da absoro. Por exemplo, a administrao oral de digoxina e com certos antagonistas de clcio resulta num aumento da absoro de digoxina, e isto pode ocorrer devido capacidade destas drogas em alterar o fluxo sangneo esplncnico em humanos. Evidncias disto podem ser obtidas em experincias de perfuso em ratos nas quais o antagonista de clcio aumenta a permeabilidade do jejuno a digoxina.

O aumento do fluxo sangneo tambm pode ser responsvel pela diminuio da eliminao da droga na passagem pelo fgado (efeito de primeira passagem heptica) e assim aumentar a sua biodisponibilidade. A ingesto de alimentos pode aumentar a concentrao plasmtica do propranolol e da hidralazina, e isto tem sido atribudo a modificaes no fluxo sangneo esplncnico, uma vez que, com o aumento deste fluxo aumenta tambm a velocidade de absoro e as concentraes altas destas drogas no fgado podem levar a saturao das enzimas responsveis pela eliminao heptica de primeira passagem.

Em contrapartida, a velocidade de absoro de substncias pouco permeveis e que so absorvidas lentamente pode ser independente do fluxo sanguneo esplncnico. Assim a biodisponibilidade da

fenitona, uma droga que pode sofrer saturao do seu sistema de biotransformao, no afetada pela mudana de fluxo induzida pela presena de alimentos. (FLEISHER. et al, 1999).

Alteraes na Flora Bacteriana Intestinal

As bactrias intestinais podem desempenhar importante papel na sntese de vitamina K, essencial para a funo normal da coagulao, ou podem reativar alguns metablitos inativos de drogas excretados pela bile, efetuando a sua desconjugao e a sua reabsoro. Assim os antibiticos de amplo espectro podem interagir com essas drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal, fazendo por exemplo com que o efeito do anticoagulante oral, que compete com a vitamina K, seja intensificado.

Se uma droga biotransformada pelos microorganismos gastrintestinais, a terapia com antibacterianos, pode provocar aumento de absoro da droga, como foi demonstrado para alguns pacientes que receberam digoxina. (SELLERS, 1991)

Distribuio.
Aps ser absorvido ou injetado na corrente sangnea o frmaco distribui-se para os lquidos extra e intracelular. O volume de distribuio aparente (Vd), o parmetro utilizado para descrever essa distribuio e pode ser definido como o volume de lquido necessrio para conter a quantidade total (Q) da droga no corpo na mesma concentrao presente no plasma (Cp) e matematicamente expresso como: Vd=Q/Cp em litros/Kg de peso corporal.

O Vd depende das propriedades fsico-qumicas da droga, como a sua solubilidade em gua e lipdeos e a capacidade de se ligar s protenas (plasmticas ou teciduais). O volume de distribuio elevado indica que a droga distribuda a vrias partes do corpo, com a permanncia de pequena frao no sangue, e um pequeno volume de distribuio indica que a maior parte da droga permanece no plasma provavelmente como resultado da ligao s protenas plasmticas (LPP).

A alterao de frmacos em nvel de distribuio entre dois componentes medicamentosos se d principalmente por mecanismo competitivo frente a stios comuns de ligao protica.

Ligao s Protenas Plasmticas (LPP)

Um grande nmero de drogas se apresenta ligadas a protenas plasmticas e podem assim estar envolvidas em interaes por deslocamento de LPP; muitos destes exemplos tm sido citados na literatura, porm, no inteno rever exemplos deste tipo de interao no presente captulo, o objetivo abordar os conceitos envolvidos e a discusso da importncia clnica das interaes que envolvem o deslocamento da LPP.

As drogas so transportadas para os seus stios de ao, biotransformao e excreo, normalmente, ligadas a protenas plasmticas ou a hemcias. A frao do frmaco que fica livre em soluo aquosa pode ser de at 1%, estando o restante associado principalmente a protenas do plasma. Uma vez que somente a droga livre pode exercer sua ao, a resposta teraputica de uma droga ser dependente da porcentagem da droga livre. A mais importante protena, no que concerne ligao a frmacos, a albumina, que liga muitos cidos e um nmero menor de frmacos bsicos (ver quadro 5).

Outras protenas plasmticas, incluindo a -globulina e a a1-glicoprotena cida - uma protena de fase aguda que aumenta nas doenas - tambm foram apontadas como responsveis pela ligao de certos frmacos como clorpromazina e quinina.

As drogas geralmente se ligam a stios especficos do plasma e dos tecidos e a afinidade de uma droga pelo seu local de ligao medida pela constante de associao (Ka) entre a droga e a protena. A reao de ligao pode ser considerada como uma associao simples das molculas do frmaco a uma populao finita de seus locais de ligao: F (frmaco livre) L (local de ligao) + FL (complexo).

QUADRO 5 - Alguns frmacos que se ligam albumina plasmtica. Frmaco % ligada na concentrao teraputica % dos stios de ligao ocupados Diclofenaco 99,5 <1 Diazepam 95-99 <1 Varfarina 95-99 <1 Amitriptilina 90-95 <1 Nortriptilina 90-95 <1 Clorpromazina 90-95 <1 Imipramina 90-95 <1 Desmetilimipranina 90-95 <1 Indometacina 90-95 <1 Sulfisoxazol 90-95 50-60 Tolbutamida 90-95 50-60 cido valprico 90-95 50-60 Fenitona 90 3 Hidralazina 85-90 <1 Quinina 70-90 <1 Lidocana 50 <1 cido acetilsaliclico (ASS) 50 50

Fonte: HANG et al (1997). Geralmente cada molcula de albumina tem, pelo menos, dois stios de ligao para a maioria dos frmacos e os diferentes stios de ligao vo apresentar diferentes Ka. A concentrao normal de albumina no plasma de cerca de 0,6 mmol/L (4g/100ml); com dois stios por molcula de albumina, a capacidade de ligao de frmacos da albumina plasmtica seria, portanto, de aproximadamente 1,2 mmol/L, de modo que os stios de ligao esto longe de saturao (ou seja, bem abaixo das concentraes teraputicas da maioria dos frmacos).

A concentrao do frmaco ligado [FL] varia quase que em proporo direta concentrao do frmaco livre [F]. Nessas condies, a frao ligada, mostrada no quadro 5, independente da concentrao do frmaco; entretanto, alguns frmacos, como, por exemplo, a tolbutamida e algumas sulfonamidas, agem em concentraes plasmticas em que a ligao s protenas se aproxima da saturao; isto significa que a adio de uma quantidade do frmaco no plasma vai aumentar de modo desproporcional a concentrao da forma livre; portanto se a dose desta droga for dobrada, a concentrao de droga livre no plasma pode aumentar em trs vezes ou mais. Isto mostrado na figura 3 para o frmaco antiinflamatrio fenilbutazona.

A existncia, na albumina plasmtica, de stios de ligao para os quais muitos frmacos diferentes tm afinidade significa que pode haver competio entre eles, de modo que a administrao de um frmaco B pode reduzir a ligao a protenas de um frmaco A e aumentar, ento sua concentrao plasmtica na forma livre. Para fazer isto, o frmaco B necessita ocupar uma frao considervel dos stios de ligao. (HANG et al ,1997)

FIGURA 3 - Ligao da fenilbutazona albumina plasmtica. Adaptado de HANG et al, 1997.

Efeitos da LPP na Farmacocintica

Antes de considerarmos os efeitos do deslocamento da droga de seus locais de LPP, necessrio discutir primeiramente os efeitos desta ligao na farmacocintica de uma droga. A distribuio de uma droga afetada pela sua LPP, uma vez que a droga ligada no fica disponvel para se difundir para os outros tecidos; isto significa que drogas altamente ligadas no plasma, como por exemplo, a varfarina, tem a tendncia de apresentar um pequeno volume de distribuio; realmente o Vd da varfarina baixo e se

aproxima do volume plasmtico (0,05 l/Kg de peso corporal), significando que a varfarina quase no se difunde para os outros tecidos.

Algumas drogas, porm, podem estar altamente ligadas no plasma e tambm nos tecidos e ento apresentar uma Vd maior, como os medicamentos antidepressivos tricclicos e fenotiaznicos, nos quais quase toda a droga presente no plasma se encontra ligada a albumina, porm, devido capacidade dessas drogas de se ligarem aos tecidos, a droga circulante representa somente uma pequena frao do total da droga no corpo.(KOCH-WESER e SELLERS, 1976)

A biotransformao de drogas com altas taxas de extrao heptica, como o propranolol, envolve a deslocao de seus stios de ligao e a captao da droga pelas clulas hepticas. A ligao das drogas s protenas plasmticas pode afetar a biotransformao, que pode estar aumentada se a droga est altamente ligada e rapidamente eliminada pela biotransformao heptica, pois a LPP age como um sistema de transporte, levando a droga para fgado. Alternativamente, se esta tem uma baixa taxa de extrao heptica, a biotransformao pode ser diminuda pela LPP; pois neste ltimo caso, a eliminao metablica ser diretamente proporcional a frao livre de droga encontrada no sangue assumindo uma cintica de primeira ordem (LEVY & YACOBI, 1974).

Em relao eliminao renal, somente a droga no ligada filtrada no glomrulo; portanto uma diminuio da LPP ir aumentar a concentrao da droga livre disponvel para a filtrao - isto significa que se uma droga estiver altamente ligada a protenas e depender de sua filtrao glomerular para a sua eliminao (no sujeita ao metabolismo ou secreo tubular renal), geralmente apresentar um tempo de meia-vida longo, como o diazxido que est 90% ligado e tem uma meia-vida de 30 horas. A secreo tubular renal no limitada pela ligao protica, assim drogas que tem uma alta taxa de excreo renal devida secreo tubular como a penicilina, a LPP ir favorecer a eliminao por transportar a droga para seu local de excreo (DARCY & MCELNAY, 1982).

Efeitos de Deslocamento da LPP

Mudanas nas porcentagens de droga ligada e no ligada de uma droga pode ser devido competio com outras drogas e/ou a competio com substncias endgenas pelos stios de ligao.

Os agentes mais importantes no deslocamento da LPP so compostos cidos; eles freqentemente tm uma alta afinidade pela albumina. Se duas drogas se ligam a um mesmo local da protena haver uma

competio entre as drogas por estes stios, pois compostos com uma alta afinidade deslocam drogas com afinidade menor.

Muitos dos frmacos mostrados no quadro 5 no afetam a ligao de outros frmacos por ocuparem, em concentraes plasmticas teraputicas, apenas uma diminuta frao dos stios disponveis, e apenas alguns frmacos causam efeitos inesperados por deslocar outros frmacos, como por exemplo, as sulfonamidas, que ocupam cerca de 50% dos stios de ligao em concentraes teraputicas. O frmaco deslocado no precisa ocupar uma frao aprecivel destes stios, de modo que o diazepam por exemplo, consideravelmente deslocado dos stios de LPP pela aspirina, mas no vice-versa.

Mesmo que as drogas por si s no acarretam o deslocamento da LPP, os seus metablitos podem estar envolvidos nesta interao; por exemplo, o cido tricloroactico - um metablito do cloral hidratado desloca a varfarina de seus stios de ligao na albumina.

Um deslocamento no competitivo pode ocorrer quando uma droga ao se ligar protena, faz com que ocorram mudanas fsico-qumicas desta macromolcula dando origem a alteraes na estrutura terciria (conformacional) da protena, o que pode levar a mudanas de afinidade nos stios de ligao especficas para um outro grupo de drogas (SELLERS & KOCH-WESER,1970).

O cido acetilsaliclico (AAS) interfere na ligao de algumas outras drogas por um mecanismo incomum. O AAS capaz de acetilar resduos de lisina das molculas de albumina. A ligao de albumina com acetrizoato, cido flufenmico e fenilbutazona e possivelmente outras drogas aninicas so modificadas na presena do AAS. (PINCKARD et al, 1973)

Deslocamento da LPP e o Vd
Uma diminuio na LPP de uma droga, devido a uma interao por deslocamento, aumentar seu Vd, uma vez que a droga deslocada se difundir para os tecidos e isto levar a uma diminuio na concentrao total da droga no plasma, porm depois de atingindo o equilbrio a concentrao da droga livre plasmtica ser a mesma que na situao anterior (ver figura 4). Desde que as aes farmacolgicas, incluindo os efeitos txicos, corresponde a concentrao da droga livre no plasma, este tipo de interao geralmente acarreta poucas conseqncias para os pacientes, com exceo dos seguintes casos: injeo rpida de um agente deslocador e durante o monitoramento do nvel plasmtico de uma droga.

Se uma injeo em bolus de um agente deslocador administrada ao paciente, o deslocamento de uma outra droga dos seus stios de ligao ser quase imediata, enquanto que a distribuio e o estabelecimento da condio de equilbrio levar algum tempo. Isto significa que a concentrao da droga livre no plasma aumentar e a concentrao total da droga permanecer a mesma alguns instantes depois da injeo. Este aumento da concentrao plasmtica da droga livre pode permitir uma maior reao com os receptores ou permitir a entrada da droga em compartimentos que normalmente ela no atinge, como por exemplo o sistema nervoso central (SNC). Um exemplo disto a injeo de sulfonamidas em neonatos levando ao deslocamento da bilirrubina, a qual pode entrar e se depositar no crebro levando ao quadro de kernicterus, com srias conseqncias para a criana (HAMAR & LEVY, 1980)

FIGURA 4 - Seqncia de alteraes nas concentraes plasmticas de drogas durante interaes por deslocamento. 1-Situao antes do deslocamento; 2-Imediatamente aps o deslocamento; 3-Redistribuio da droga deslocada; 4- Situao de equilbrio re-estabelecida. Notar que nesta situao, apesar da concentrao total no plasma estar diminuda, a concentrao da droga livre no plasma semelhante situao 1.

A monitorao dos nveis plasmticos realizada com a determinao da concentrao total da droga - se a LPP diminuda devido a uma competio entre drogas pelos stios de ligao da albumina, a concentrao da droga total no plasma estar diminuda, porm o nvel da droga livre estar normal (assim como os seus efeitos teraputicos); se a dose do paciente for aumentada, baseada na monitorao plasmtica, poder causar efeitos txicos devido a um aumento da concentrao plasmtica da droga livre. Este tipo de problema pode surgir quando se est monitorando a fenitona e o paciente recebe, por exemplo cido valprico. (KOBER et al, 1981).

Efeitos do Deslocamento das LPP na Eliminao das Drogas

Para drogas com uma alta taxa de extrao heptica (biotransformao), que envolve mecanismos de transporte ativo para concentrar a droga nos hepatcitos, a maioria da droga retirada do sangue quando ele passa pelo fgado; portanto a extrao dependente do fluxo sanguneo heptico. Uma diminuio da concentrao total da droga no plasma, devido ao re-equilbrio depois do deslocamento da LPP, e conseqentemente o aumento do seu Vd, levar a uma diminuio da eliminao heptica da droga, apesar do clearance permanecer o mesmo, uma vez que o fluxo sanguneo e a taxa de extrao no sofrem alteraes (clearance=fluxo sangneo x taxa de extrao) (HUANG & OIE, 1984).

Quando ocorre uma diminuio da eliminao de drogas com alta taxa de extrao heptica, depois do deslocamento, a concentrao da droga livre pode aumentar, uma vez que a quantidade total da droga no organismo se encontra aumentada; portanto se uma droga administrada por via parenteral, pode ser necessrio reduzir a dosagem para se evitar os efeitos txicos provocados pela competio pelas LPP; porm quando a droga administrada por via oral, o efeito de primeira passagem heptica pode ajudar a diminuir os efeitos adversos conseqentes desta interao (ROWLAND, 1980)

Para drogas com uma pequena taxa de extrao heptica, na qual a biotransformao depende da concentrao da droga livre, uma diminuio na concentrao total da droga depois do deslocamento ter pouco efeito na eliminao (o clearance neste caso estar aumentado devido ao aumento da taxa de extrao).

Quanto excreo renal, se a droga eliminada, somente por filtrao glomerular, uma diminuio, depois do deslocamento, da concentrao total da droga sem mudanas na concentrao da droga livre, no levar a mudanas na eliminao absoluta da droga. Esta situao torna-se mais complexa quando ocorre secreo tubular ativa e reabsoro parcial da droga. Quando ocorre secreo tubular, porm sem

reabsoro a situao poderia se assemelhar quela das drogas envolvidas no processo ativo durante a biotransformao no fgado. Nesta ltima condio, por exemplo, a taxa de eliminao pode estar diminuda, devido diminuio da concentrao plasmtica total da droga, depois do deslocamento, requerendo em casos extremos, uma reduo da dose (LEVY, 1980).

Ligao das Drogas aos Tecidos e o seu Deslocamento

Para algumas drogas o Vd bem maior que o volume sanguneo, significando que grande parte destas drogas se encontra ligada aos tecidos - o deslocamento da ligao tecidual levar a um aumento da droga livre que favorecer a difuso da droga para o compartimento plasmtico; conseqentemente a concentrao da droga no plasma ficar aumentada depois do re-equilbrio da droga deslocada, ou seja, um efeito inverso do observado no deslocamento das LPP (ver figura 5).

FIGURA 5 - Curvas de concentrao plasmtica tempo para drogas envolvidas em interaes por deslocamento de seus stios de ligao. a) Deslocamento da droga das LPP e diminuio da contrao plasmtica devido ao aumento do Vd, a taxa de eliminao pode diminuir ou aumentar, isto vai depender se a eliminao da droga envolve processos ativos de transporte ou no b) Deslocamento da droga de seus stios de ligao teciduais e aumento da

concentrao plasmtica da droga (reduo do Vd), a taxa de eliminao geralmente vai aumentar, pois uma quantidade maior da droga vai estar sendo transportada para os seus stios de eliminao. Adaptado de DARCY & MCELNAY, 1982. Depois do deslocamento da droga dos seus stios de ligao nos tecidos, haver uma reduo do Vd associado a uma diminuio do tempo de meia-vida da droga no organismo, pois o transporte da droga para os seus rgos de eliminao (geralmente os rins ou o fgado) estar aumentado, porm o aumento da droga livre no plasma poder resultar em aumento dos efeitos teraputicos e at aparecimento de efeitos txicos; isto significa que em interaes deste tipo, o regime posolgico talvez deva ser alterado, com menores doses administradas em intervalos mais curtos, para prevenir grandes flutuaes nos nveis sricos da droga; mantendo, porm a mesma dosagem total.

Uma interao importante que envolve o deslocamento da ligao tecidual ocorre entre a digoxina e quinidina. Um estudo foi realizado por LEAHEY et al (1978) em pacientes sob terapia com digoxina que receberam tambm a quinidina e o resultado deste trabalho mostrou que o nvel srico da digoxina aumentou de 1,4 ng/ml para 3,2 ng/ml com a administrao da quinidina (o intervalo teraputico est entre 0,8 e 2,0 ng/ml); 59% dos pacientes apresentaram sintomas como anorexia, nusea e vmito depois de iniciar a terapia com quinidina - estes efeitos desapareceram nos pacientes em que a dose de digoxina foi reduzida, sugerindo que os sintomas referidos eram causados pela digoxina. Alguns pacientes, inclusive apresentaram arritmias cardacas graves.

Apesar das interaes entre digoxina e outras drogas, como a quinidina verapamil e amiodarona, envolverem outros mecanismos como a diminuio da secreo tubular renal da digoxina, o deslocamento tecidual da digoxina pode trazer conseqncias clnicas importantes para o paciente.

Significado Clnico das Interaes por Deslocamento

A ligao das drogas s protenas um parmetro farmacocintico importante. Muitos mtodos esto disponveis para o estudo de fenmenos envolvendo a ligao das drogas s protenas plasmticas ou teciduais. As interaes que envolvem o deslocamento das drogas dos seus stios de ligao do plasma ou do tecido foram relatadas como sendo os mecanismos causadores em muitas interaes medicamentosas. Entretanto, a importncia deste tipo de interao foi superestimada e exagerada, sendo que grande parte dos dados foi obtida de estudos in vitro. (MCELNAY & D'ARCY, 1983)

Uma vez que a droga deslocada pode normalmente se redistribuir fora do compartimento plasmtico, os aumentos de concentraes da droga livre so geralmente transitrios e conseqentemente

no causaro alteraes significativas nos efeitos farmacolgicos. Geralmente as interaes clinicamente importantes envolvendo o deslocamento das drogas de seus stios de ligao apresentam um outro mecanismo envolvido, como a reduo da biotransformao e/ou diminuio da eliminao renal; entretanto em determinadas situaes especficas como por exemplo, quando a droga administrada por via endovenosa ou quando o paciente est sob monitorizao teraputica, o conhecimento das interaes por deslocamento das LPP fundamental.

O deslocamento das drogas das ligaes teciduais tem um grande potencial para causar efeitos adversos no paciente, uma vez que neste caso ocorre um aumento da concentrao srica da droga que pode levar a um aumento dos efeitos farmacolgicos e possivelmente o aparecimento de efeitos txicos. O deslocamento das drogas dos seus stios de ligao tanto no plasma como nos tecidos poder aumentar significativamente a concentrao da droga livre no plasma, levando a um aumento dos efeitos da droga deslocada.

Metabolismo.
Muitas interaes medicamentosas podem ocorrer por alteraes nas enzimas biotransformadoras que esto presentes no fgado e em outros tecidos extra-hepticos. Os mecanismos farmacocinticos envolvidos nestas interaes consistem principalmente em mudanas no complexo enzimtico citocromo P450 (CYP), que pode ser inibido ou induzido por algumas drogas, afetando assim a biotransformao destas drogas. O entendimento destes mecanismos extremamente importante para a escolha de um regime teraputico envolvendo vrias drogas.

Biotransformao e o Papel do CYP.

A maioria dos frmacos possui carter lipoflico e, em pH fisiolgico, permanecem no ionizados ou parcialmente ionizados. Devido a estas caractersticas, os mesmos tenderiam a permanecer no organismo, j que seriam reabsorvidos nos rins, aps a filtrao glomerular. Visando a eliminar estas substncias exgenas, o organismo pode lanar mo de sistemas enzimticos utilizados normalmente para a degradao de substncias endgenas. Desse modo, a biotransformao a transformao enzimtica dos frmacos em metab1itos com caractersticas mais hidroflicas, tendo como objetivo facilitar a excreo pelo organismo.

A biotransformao de frmacos pode ser dividida em duas fases. A fase I consiste nas reaes de oxidao, reduo e hidrlise, ocasionando sempre uma modificao estrutural do frmaco, o que na maioria das vezes pode levar a sua inativao. No caso de administrao de pr-frmacos, a fase I vai ser fundamental para gerar a substncia farmacologicamente ativa. Na fase II, conhecida como fase de conjugao, ocorrem reaes de conjugao do frmaco com substncias endgenas, visando a facilitar sua excreo. Os processos das fases I e II so independentes, ou seja, o frmaco pode sofrer apenas reaes de fase I ou de fase II, ou as duas, seqencialmente. Geralmente as reaes da fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como o grupo hidroxila, na molcula, e este grupo funcional servir, ento, como ponto de ataque para o sistema conjugador, que fixa a ele um substituto maior, como um grupo glicuronil, sulfato ou acetil.

O rgo onde ocorre a maioria das reaes de biotransformao o fgado, por apresentar vrias enzimas ou complexos enzimticos especializados. Dentre elas, destacam-se as mono-oxigenases do complexo enzimtico CYP, as redutases, as esterases e as transferases (COSTA & STRECK, 1999).

O CYP o principal responsvel pela biotransformao de frmacos no organismo humano, estando presente principalmente no retculo plasmtico liso (frao microssmica) dos hepatcitos, podendo tambm ser encontrado em outros rgos, como pulmes e rins. O CYP uma protena com um grupo prosttico heme (ou grupo ferro-porfirina, ver figura 6) e pertence ao grupo das mono-oxigenases, que so enzimas que catalisam reaes nas quais um tomo de oxignio da molcula de O2 incorporado na molcula do substrato orgnico, o outro tomo reduzido a H2O. As mono-oxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois tomos de oxignio do O2. O substrato principal (no caso o frmaco) recebe um dos dois tomos de oxignio e o co-substrato (no caso do CYP a nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato - NADPH) fornece tomos de hidrognio para reduzir o segundo tomo de oxignio a gua (LEHNINGER, 1986).

FIGURA 6 - Estrutura do grupamento heme unido covalentemente ao citocromo. O anel porfirnico est indicado em azul. Fonte: ALBERTS et al, 1997. O sistema transportador de eltrons, envolvido na biotransformao das drogas, se processa da seguinte maneira: O NADPH ao se oxidar reduz uma flavoprotena - a NADPH citocromo P450 redutase. Esta ao oxidar-se reduz uma protena Fe++ no-heme, que por sua, ao se oxidar, reduz o CYP, que reage

com o oxignio molecular para formar o complexo ativo oxignio-CYP e o transporta para a molcula da droga, oxidando-a (observar a figura 7) (MELLO, 1998).

FIGURA 7 - Sistema transportador de eltrons envolvido na hidroxilao de drogas via CYP. Adaptado de MELLO, 1998.

Isoformas do CYP
O CYP apresenta vrias isoformas, que so formas mltiplas de uma mesma enzima que catalisam o mesmo tipo de reao , neste caso de oxidao , apresentando afinidade por substratos diferentes, biotransformando, portanto, frmacos distintos. Alm disso, as isoformas diferem na sua distribuio pelo organismo e na regulao de sua atividade, apresentando diferentes inibidores, indutores e frmacos marcadores. Estes ltimos so utilizados para a determinao da atividade de cada isoforma e, por isso, so tambm substratos das mesmas.

Atualmente mais de 30 isoformas do CYP esto identificadas em humanos, as quais so classificadas de acordo com as convenes da biologia molecular e identificadas por um nmero arbico indicando a

famlia (membros de uma mesma famlia so os que apresentam mais de 40% de aminocidos idnticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a subfamlia (55% de aminocido idnticos) e um outro nmero representando o gene na subfamlia, por exemplo CYP1A2. As enzimas envolvidas na biotransformao de drogas em humanos pertencem s famlias 1,2,3 e 4 (NELSON et al, 1996).

Aproximadamente 70% do CYP heptico so constitudos pelas isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre estes o CYP3A (CYP3A4 e CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o CYP2C9 e 2C19) so as subfamlias mais abundantes, responsveis por 30% e 20% respectivamente do CYP total. As outras isoformas apresentam a seguinte contribuio para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e CYP2D6 em 2% (LIN & LU, 1998). Uma avaliao do mecanismo de clearance metablico de 315 drogas diferentes (BERTZ & GRANNEMAN, 1999) revelou que 56% so eliminadas primariamente atravs da ao das vrias isoformas do CYP; a CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e CYP2C19 (15%) e o restante era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90% das reaes de oxidao das drogas em humanos podem ser atribudas a estas sete enzimas principais. O conceito que a maioria das oxidaes de drogas so catalisadas por um pequeno nmero de enzimas importante na preveno e identificao das possveis interaes medicamentosas envolvendo a biotransformao dos frmacos.

Um dos muitos aspectos interessantes do CYP que alm de poder catalisar vrias reaes de oxidao (hidroxilao, desalquilao, epoxidao, oxigenao de heterotomos) ele tambm pode biotransformar um grande nmero de xenobiticos de carter lipoflico. Cada isoforma do CYP possui atividade cataltica para um amplo espectro de substratos. A capacidade do CYP em biotransformar mltiplos substratos responsvel por um grande nmero de interaes medicamentosas associadas com a inibio do CYP. A inibio da biotransformao de frmacos por competio por uma mesma enzima pode resultar em elevaes na concentrao plasmtica de algumas drogas e levar a sintomas clnicos importantes. As interaes medicamentosas em nvel de biotransformao tambm podem ser no sentido de induo do CYP.

A atividade das isoformas tambm pode ser afetada pelo polimorfismo gentico e de acordo com a atividade enzimtica de cada isoforma, pode-se dividir a populao em dois grupos distintos: os metabolizadores extensivos (MEs) e os metabolizadores pobres (MPs). Os primeiros possuem a isoforma com atividade normal, no apresentando problemas para biotransformar os frmacos. Os metabolizadores

pobres tm a atividade da isoforma diminuda ou nula, podendo levar a diferenas significativas na posologia de alguns frmacos. Entre as principais isoformas que apresentam polimorfismo gentico, segundo um estudo de INGELMAN-SUNDBERG et al (1999), esto a CYP2D6 (carter autossmico recessivo, sendo a freqncia de metabolizadores pobres de 5 a 10% na populao caucasiana) e a CYP2C19 (tambm de carter autossmico recessivo, com a freqncia de metabolizadores pobres variando entre 2% a 3% na populao caucasiana, podendo chegar at 23% na populao oriental).

Mecanismos de Inibio do CYP

O ciclo cataltico do CYP consiste de pelo menos 7 etapas distintas:

ligao do substrato forma frrica da enzima; reduo do grupo heme de frrico (Fe+++) para o estado ferroso (Fe++) por um eltron vindo do NADPH;

ligao do oxignio molecular; transferncia de um segundo eltron; quebra da ligao O-O; oxigenao do substrato; liberao do substrato. Embora a interferncia em qualquer uma destas etapas possa levar a inibio da atividade

enzimtica do CYP, as etapas (a), (c) e (f) so particularmente vulnerveis inibio. O mecanismo de inibio do CYP pode ser dividido em trs categorias: inibio reversvel ou competitiva, inibio nocompetitiva e inibio irreversvel. Entre estas, a inibio reversvel provavelmente o mecanismo mais comum responsvel pelas interaes medicamentosas. As interaes reversveis resultam da competio pelo stio ativo da enzima e provavelmente envolva somente a primeira etapa do ciclo cataltico do CYP. Por outro lado, agentes que atuam durante a ligao do oxignio ou em etapas subseqentes levam a inibies no-competitivas ou inibies irreversveis (HALPERT, 1995).

Inibio reversvel ou competitiva

Muitos dos inibidores reversveis potentes do CYP so drogas que contm o nitrognio, com a presena dos grupos imidazol, piridina e quinolina (figura 8). Estes compostos ligam-se ao ferro do grupo prosttico heme e/ou tambm a regio lipoflica da protena no CYP; as drogas que se ligam simultaneamente a estas duas regies so inibidores mais potentes. A potncia de um inibidor

determinada por seu carter lipoflico e pela fora de ligao entre o par de eltrons do nitrognio da droga e o ferro do grupo heme do CYP. Por exemplo, o cetoconazol e a cimetidina (figura 8), que so compostos contendo o imidazol, interagem com o Fe+++ do CYP (CYP frrico); porm, a cimetidina um inibidor reversvel relativamente mais fraco, devido provavelmente a sua baixa lipossolubilidade e a sua menor afinidade em se ligar ao CYP microssmico; por outro lado, o cetoconazol um potente inibidor do CYP, possivelmente pela sua alta lipossolubilidade. De modo similar, o fluconazol contm um grupo triazol (figura 8) que se liga ao ferro do heme prosttico, mas um inibidor menos potente, novamente devido principalmente a sua menor lipossolubilidade (LIN & LU, 1998).

FIGURA 8 - Estruturas dos grupos imidazol, piridina e quinolina e dos frmacos cetoconazol, cimetidina e fluconazol. Os agentes derivados da piridina tambm podem interagir com o Fe+++ do CYP - entre os derivados de piridina o inibidor mais conhecido a metirapona; este composto age como um inibidor potente e seletivo das vrias isoformas do CYP, incluindo a inibio da 11b-hidroxilase que catalisa a etapa final da biossntese do cortisol. Esta inibio da 11b-hidroxilase permite o uso da metirapona no diagnstico e tratamento das manifestaes de excesso de cortisol (sndrome de Cushing) e outras desordens hormonais (JONEN et al, 1974).

As quinolinas consistem de uma outra classe de heterocclicos contendo o nitrognio que tambm apresentam uma potente inibio do CYP, como por exemplo as elipticinas - um grupo de agentes antileucmicos (inibem a sntese do cido desoxirribonuclico (DNA) e do cido ribonuclico (RNA)) com propriedades imunossupressoras, isolados primariamente da Ochrosia elliptica - que contm o grupo quinolina em sua estrutura, interage com o ferro (na forma frrico ou ferroso) do CYP. A elipticina e seu derivado 9-hidroxi-elipticina tm sido usados com sucesso como inibidores da CYP1A1 e CYP1A2.(LESCA P et al, 1979).

Outros derivados de quinolina, como a quinidina e a quinina (figura 9) so potentes inibidores reversveis da 4-hidroxilao da debrisoquina, uma reao catalisada pela subfamlia CYP2D. Curiosamente a quinidina um potente inibidor da CYP2D6 em humanos, porm ela biotransformada pela CYP3A4 e no pela CYP2D6; assim um potente inibidor de uma determinada isoforma do CYP no precisa ser necessariamente o substrato desta isoforma (LIN & LU, 1998).

FIGURA 9 - Estruturas da quinidina e quinina potentes inibidores de CYP2D. A quinina contm um grupo quinolina ligado atravs de uma ligao lcool secundria a um anel de quinuclidina. A quinidina possui a mesma estrutura que a quinina exceto pela configurao espacial do grupo lcool secundrio.

Muitos agentes antimalricos (como a primaquina, cloroquina, amodiaquina e mefloquina ver figura 10) contm um anel quinolina e so potentes inibidores reversveis do CYP; porm, a atividade inibitria no est associada com a estrutura da quinolina, uma vez que o nitrognio da piridina est inacessvel pelo impedimento estreo. Em vez disso, o grupo amino em substituintes do anel quinolina parece ser o determinante primrio da potncia inibitria observada nestes compostos. Acredita-se que o grupo amino terminal da primaquina est envolvido na ligao direta com o Fe+++ do heme. (MURRAY & FARREL, 1986)

FIGURA 10 - Estrutura dos agentes antimalricos - primaquina, cloroquina, amodiaquina e mefloquina

Inibio no-competitiva Formao de complexo estvel

Um grande nmero de drogas, incluindo metilenedioxibenzenos, alquilaminas, antibiticos macroldeos e hidrazinas, sofre ativao metablica pelo CYP para formar metablitos inibitrios. Estes metablitos podem formar complexos estveis com o heme do CYP (figura 11), chamado complexo metablico intermedirio (CMI), de forma que o CYP fique em um estado inativo funcionalmente (estas substncias so chamadas de substratos suicidas); a formao deste complexo pode ser revertida e a funo cataltica do CYP frrico pode ser restaurada por incubao in vitro com compostos altamente lipoflicos que deslocam o metablito intermedirio do stio ativo da enzima. A dissociao ou deslocamento do CMI resulta na reativao da atividade funcional do CYP; porm, em situaes in vivo, o CMI to estvel que o CYP envolvido neste complexo fica indisponvel para a biotransformao de drogas e a sntese de novas enzimas a principal maneira pela qual a atividade pode ser restaurada.

FIGURA 11 - Estruturas propostas para o CMI formado durante o ciclo cataltico do CYP. Esquerda compostos com o grupo metilenedioxifenil formando um complexo carbene-ferro; Centro Alquilaminas formando um complexo nitroso-ferro. Direita 1,1 dialquil-hidrazinas formando um complexo nitreneferro. Fonte - LI & LU, 1998.

O piperonil butxido, um derivado metilenedioxibenzeno, tem sido usado como um inibidor do metabolismo oxidativo de drogas. Este composto age por formar um CMI, provavelmente por uma ligao entre o carbono e o ferro (figura 11).

A troleandomicina e a eritromicina so os antibiticos macroldeos mais estudados na inibio seletiva que envolve a formao de CMI. Estes 2 agentes possuem em sua estrutura uma amina terciria (figura 12) que depois de passar por vrias etapas de biotransformao mediadas pelo CYP (N-demetilao, N-hidroxilao e N-oxidao) produz um metablito nitroso que se liga fortemente ao CYP ferroso (figura11) levando a formao de um CMI.

FIGURA 12 - Estrutura dos antibiticos macroldeos troleandomicina e eritromicina. Em destaque o grupo amino tercirio. Os derivados de metilenedioxibenzeno e os macroldeos, como a troleandomicina e eritromicina, no agem somente como inibidores mas tambm produzem efeitos de indutores. Doses repetidas de troleandomicina induz o CYP em ratos (PESSAYRE et al, 1982a), entretanto a maioria das isoenzimas

induzidas fica geralmente complexada e funcionalmente inativa. A concentrao da CYP livre depende da dosagem diria de troleandomicina e da durao do tratamento.

A CYP3A4 humana est entre as isoenzimas induzidas pela troleandomicina. Em 6 pacientes tratados com troleandomicina (2g/dia durante 7 dias), verificou-se (PESSAYRE et al, 1982b) um aumento de 76% do CYP total comparado com o grupo controle; porm a maioria do CYP induzido estava presente na forma de CMI; a eritromicina produz efeito semelhante (DANAN et al, 1981).

Os efeitos indutores da troleandomicina e da eritromicina so causados pela diminuio da degradao do CMI, e no pelo aumento da sntese do CYP. Uma vez que a maioria do CYP induzido est na forma de complexo e portanto no disponvel para biotransformao in vivo, a induo pela formao de CMI pode ser mascarada pelos efeitos inibitrios destes antibiticos.

Outra droga alquilamina, associada com a formao de complexo com o CYP, a orfenadrina (figura 13) - um relaxante muscular usado no tratamento da doena de Parkinson. Como esta droga possui um grupamento amino tercirio, se acredita que o metabolismo da alquilamina para um metablito nitroso a reao de biotransformao que d origem ao CMI (REIDY et al, 1989).

FIGURA 13 - Estrutura da orfenadrina Os derivados da hidrazina pertencem a uma outra classe de compostos que podem levar a formao de CMI. O tipo de substituio da hidrazina um fator importante para a formao do complexo envolvendo o CYP. A hidrazina 1,1-disubstituda, em contraste com a hidrazina monosubstituda, oxidada pelo CYP para intermedirios nitrene que se ligam fortemente ao ferro do grupo prosttico heme, formando o complexo nitrene-ferro (figura 11). A isoniazida - a hidrazida do cido isonicotnico (figura 14) - tambm leva a formao de CMI, o que pode explicar o porque da isoniazida, que biotransformada principalmente pela N-acetilao em humanos, inibe a biotransformao da fenitona e varfarina mediada pelo CYP (MUAKKASSAH et al, 1981).

FIGURA 14 - Estrutura da isoniazida.

Inibio irreversvel do CYP Inativao da enzima

Algumas drogas contm certos grupos funcionais que podem ser oxidados pelo CYP a intermedirio reativos que causam a inativao irreversvel da enzima antes da sua liberao do stio ativo; ou seja, necessria uma ativao metablica para uma posterior inativao da enzima. Este tipo de inativao do CYP pode ser o resultado de alteraes irreversveis do grupo prosttico heme ou da poro protica, ou ainda uma combinao de ambos. De modo geral, as modificaes do grupo heme sempre inativam o CYP, enquanto que alteraes na protena s resultam em perda da atividade cataltica se aminocidos fundamentais para a ligao do substrato, transferncia de eltrons ou ativao do oxignio, forem modificados.

Alquilao do grupo heme

Drogas que possuem uma ligao dupla (olefinas) ou uma ligao tripla (acetilenos) na poro terminal podem ser oxidadas pelo CYP para radicais intermedirios que alquilam o grupo prosttico heme e assim inativam a enzima. Entre as evidncias da alquilao do heme inclui a demonstrao de perdas equimolares de enzima e de heme, assim como o isolamento e a caracterizao estrutural do heme adulterado. A alquilao do grupo heme iniciada pela adio do oxignio ativado para o carbono interno da dupla ou tripla ligao e concluda com a ligao do carbono ao nitrognio pirrlico do heme. interessante observar que o acetileno reage com o nitrognio do anel pirrlico A do CYP2B1 em microssomos hepticos de rato induzidos por fenobarbital, enquanto que olefinas lineares reagem com o nitrognio do anel pirrlico D (LI & LU, 1998).

O etinilestradiol, um estrgeno amplamente utilizado como contraceptivo oral, um derivado acetilnico (ver figura 15), que ao contrrio de outros derivados de estradiol, tem atividade biolgica longa e uma alta biodisponibilidade. Estudos realizados por GUENGERICH (1988), indicam que esta droga um substrato para a CYP3A4 e tambm leva a destruio estrutural desta mesma enzima. Atualmente est esclarecido que a atividade longa e a alta biodisponibilidade do etinilestradiol so atribudas principalmente a alterao do heme prosttico da enzima que o biotransforma.

FIGURA 15 - Estrutura do etinilestradiol Assim como as olefinas e acetilenos, as diidropiridinas tambm podem ser oxidadas pelo CYP para metablitos reativos que alquilam o heme prosttico. Por exemplo, os radicais 4-alquil-1,4-diidropiridina

so oxidados pelas enzimas do CYP para radicais intermedirios que alquilam o nitrognio do grupo heme. Porm nem todas as diidropiridinas provocam a alquilao do heme, a substituio na posio 4 do anel diidropiridina um fator importante. A alquilao do heme detectada se o substituinte um grupo alquil aliftico primrio (metil, etil, propil); caso o substituinte seja um grupo aromtico (fenil) ou um radical secundrio (isopropil) no ocorre a alquilao do heme. Por exemplo, a nifedipina, uma diidropiridina com um aril na posio 4 (ver figura 16) no inativa o CYP (DE MATTEIS et al, 1982).

FIGURA 16 - Estrutura da nifedipina uma diidropiridina com um substituinte aromtico na posio 4.

Ligao covalente a apoprotena

O exemplo mais conhecido de inativao do CYP atravs de modificao na cadeia de aminocidos por um metablito ativado o caso do cloranfenicol. O grupo dicloacetamida (ver figura 17) oxidado para um radical oxamil que acila um resduo de lisina no stio ativo do CYP (HALPERT, 1981), porm esta inativao pelo cloranfenicol no ocorre igualmente para todas as isoformas do CYP; estudos (HALPERT et al, 1985) com microssomos hepticos de ratos revelaram que a CYP2B1, CYP2C6 e CYP2C11 so suscetveis inativao pelo cloranfenicol, enquanto a CYP1A1 e a CYP1A2 so resistentes.

FIGURA 17 - Estrutura do cloranfenicol com o grupo dicloacetamida em destaque. Outros compostos com uma ligao tripla terminal inativam o CYP por se ligarem covalentemente protena. Por exemplo o 2-etinilnaftaleno (figura 18) convertido pela CYP2B1 para uma ceteno, que modifica o stio ativo da enzima, incluindo a alterao em um resduo de treonina da posio 302 que desempenha uma funo importante na ativao do oxignio molecular (ROBERTS et al, 1993).

FIGURA 18 - Estrutura do 2-etinilnaftaleno A oxidao de grupos contendo o enxofre tambm pode resultar em modificaes da cadeia protica do CYP. Vrios compostos com enxofre podem inativar o CYP por ligao covalente a cadeia protica depois que so ativados por oxidao pela enzima, como por exemplo o cido tienlico - um tiofeno substitudo - que oxidado pela CYP2C9 para um metablito reativo, possivelmente um sulfxido tiofeno que se liga covalentemente a apoprotena do CYP (LOPEZ-GARCIA et al, 1993).

De modo semelhante, os grupos contendo o nitrognio tambm podem inativar o CYP. Por exemplo, as ciclopropilaminas so biotransformadas para metablitos reativos e experimentos de BONDON et al, (1989) mostram que ocorre uma ligao covalente entre o radical ciclopropilamina e a protena.

Os dados a respeito do cloranfenicol, cido tienlico e ciclopropilaminas mostram claramente que o CYP pode gerar espcies reativas que modificam a protena, porm algumas drogas podem modificar a apoprotena e o grupo prosttico heme simultaneamente. Por exemplo, a espironolactona (figura 19), um agente tioesteride usado como diurtico, pode inativar as subfamlias CYP2C e CYP3A e esta inativao ocorre depois da hidrlise do 7a-tioster que d origem a um grupo tiol livre - o CYP oxida ento este radical tiol para um composto tioesteride eletrfilico que se liga covalentemente a protena e modifica tambm o grupo prosttico heme (DECKER et al, 1989).

FIGURA 19 - Estrutura da espironolactona.

Mecanismos de Induo do CYP

Um dos aspectos intrigantes do CYP que algumas de suas isoformas (CYP1A1, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4) so induzveis e outras, no. Diferentemente da inibio, que uma resposta quase imediata, a induo do CYP um processo regulatrio mais lento que pode reduzir a concentrao de algumas drogas no plasma, e assim comprometer a eficcia teraputica destas drogas.

Apesar do fenmeno de induo do CYP ser conhecido h mais de 4 dcadas, somente nos ltimos anos os mecanismos envolvidos na induo comearam a ser elucidados. De um ponto de vista biolgico, a induo uma resposta adaptativa que protege as clulas de xenobiticos txicos, uma vez que aumenta a atividade de desintoxicao. A induo da biotransformao tem sido constatada depois da administrao de doses teraputicas de algumas drogas; porm o nmero de drogas que podem produzir este efeito , talvez, mais limitado do que se suspeitava anteriormente.

A rifampicina, os barbitricos, a fenitona e a carbamazepina esto bem estabelecidos como indutores que produzem mudanas clinicamente importantes na biotransformao de drogas. Recentemente mais algumas drogas, como o omeprazol e a sinvastatina tm sido observadas por causar mudanas na farmacocintica de alguns substratos para isoformas especficas do CYP, mas a importncia clnica destas observaes precisa ser melhor estabelecida. O uso de etanol e o tabagismo tambm podem

causar a induo do CYP2E1 e CYP1A, respectivamente, o que pode ter implicaes teraputicas e toxicolgicas importantes (GONZALEZ, 1988).

Os indutores podem ser monofuncionais, quando promovem a induo apenas do CYP ou alguma isoforma especfica, ou multifuncionais quando leva a induo de vrias enzimas, incluindo as enzimas da fase I e da Fase II da biotransformao (figura 20) (PARK et al, 1996).

FIGURA 20 - Classificao dos indutores das enzimas biotransformadoras. Adaptado de PARK et al, 1996. Os nveis de CYP hepticos podem ser controlados pela concentrao de seus substratos no fgado. H muitos passos no caminho do DNA at chegar enzima, e todos eles, em princpio, podem ser regulados. Dessa forma, uma clula pode controlar as enzimas, que ela faz das seguintes maneiras (figura 21):

quando e com que freqncia um determinado gene transcrito (controle transcricional); como o transcrito primrio de RNA processado (controle de processamento de RNA); selecionando quais RNA mensageiros (mRNAs) maduros no ncleo da clula so exportados ao citoplasma (controle de transporte de RNA);

selecionando quais mRNAs no citoplasma so traduzidos pelos ribossomos (controle de traduo);

desestabilizando seletivamente certas molculas de mRNA no citoplasma (controle de degradao de mRNA);

ativando, inativando ou compartimentalizando seletivamente molculas de protenas especficas depois que elas foram sintetizadas (controle de atividade de protena) (ALBERTS et al, 1997).

FIGURA 21 - Mecanismos pelos quais as enzimas podem ser reguladas. Fonte: ALBERTS et al, 1997. Algumas enzimas CYP esto presentes somente em baixos nveis e so induzidas por xenobiticos, enquanto outras so expressas continuamente em nveis relativamente mais altos.

Para a maioria dos genes o controle transcricional o predominante e portanto a maioria dos casos de induo do CYP conseqncia de um aumento da transcrio gentica, porm a regulao pstranscricional tem sido reconhecida para CYP2E1 e possivelmente para CYP3A1. Por exemplo os nveis da CYP2E1 podem ser controlados pela fosforilao da enzima. Os agentes que levam a fosforilao desta enzima conseqentemente aumentam a degradao da mesma, enquanto substratos que inibem esta fosforilao previnem a sua degradao a levam a um aumento dos nveis de CYP2E1. A fosforilao ocorre em um resduo de serina na posio 129 e inicia uma rpida perda do grupo prosttico heme (ELIASSON et al, 1990).

Por muitos anos, os cientistas esto tentando resolver o mistrio de como as clulas reconhecem o agente indutor e como o sinal transferido para a maquinaria de transcrio. O mecanismo molecular de

induo tem sido mais claramente definido para agentes qumicos ambientais do que para os agentes teraputicos, embora os princpios bsicos sejam os mesmos.

Os

hidrocarbonetos

policclicos

aromticos,

representado

principalmente

pelo

2,3,7,8-

tetraclorodibenzodioxina (TCDD), tambm chamado apenas de dioxina; so indutores efetivos de CYP1A1 e CYP1A2 que esto sob controles regulatrios similares. (THOMAS et al, 1983). A induo da CYP1A1 envolve a interao do indutor com um receptor citoslico hidrofbico denominado de receptor Ah (hidrocarboneto aromtico) e a translocao do complexo indutor-receptorAh para o ncleo da clula (POLAND et al,1976).

O gene CYP1A1 possui uma regio de controle gnico que consiste de seqncias de DNA necessrias ao incio de transcrio do gene e seqncias que regulam a taxa em que esta transcrio ocorre chamada de elementos regulatrios receptor Ah (AhRE). O receptor Ah na sua forma ativa consiste de um heterodmero composto por um domnio ligado ao indutor (ALBD) e um transportador nuclear para o receptor Ah (ARNT). Na ausncia de um indutor, o ALBD fica associado a uma protena denominada HSP90 (do ingls heat shock protein). O agente indutor penetra no citoplasma celular, desloca a HSP-90 de seu stio de ligao e se liga ao ALBD. Isto permite o transportador nuclear (ARNT) se associar com o ALBD para formar o complexo indutor-receptorAh. A translocao deste complexo para o ncleo permite que ele se ligue ao AhRE do gene CYP1A1 levando ao aumento da taxa de transcrio do gene conforme esquematizado na figura 22 (WHITLOCK, 1993).

FIGURA 22 - Mecanismo proposto para a induo do CYP1A1. Adaptado de PARK et al, 1996. Receptores para a induo de outras isoformas do CYP, incluindo as famlias CYP2 e CYP3, que so responsveis pela biotransformao da maioria das drogas, ainda no foram definidos.

Vrios genes da famlia CYP2 so induzidos pelos barbitricos. Um estudo de PIKE et al (1985) demonstra que induo do CYP pelo fenobarbital em ratos mediada pelo aumento do respectivo RNA mensageiro devido ao aumento da taxa de transcrio do gene e no envolve mudanas nas taxas de processamento, transporte ou degradao do RNAm. Embora existam vrios estudos e possveis mecanismos de regulao propostos para induo do CYP pelos barbitricos, ainda no foi identificado um receptor envolvido neste caso. Um trabalho de SHAW & FULCO (1993) com o Bacillus megaterium sugere que os barbitricos induzem o CYP por deslocar uma protena regulatria repressora do seu stio de ligao no gene.

As Implicaes Clnicas das Interaes em Nvel de Biotransformao.

O estudo das interaes medicamentosas envolvendo a biotransformao das drogas de grande interesse para a prtica clnica, no somente para prevenir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos mas tambm para o planejamento de terapias seguras. Os substratos, inibidores e indutores das diversas isoformas do CYP esto listados no quadro 6.

QUADRO 6 - Lista de substratos, inibidores e indutores das principais isoformas do CYP. Isoenzima Substrato Inibidor Indutor Amitriptilina Fluvoxamina Clomipramina Suco de grape-fruit Clozapina Omeprazol Quinolonas1 Imipramina Fenobarbital Furafilne Propranolol CYP1A2 Fenitona Enoxacina R-Varfarina Rifampicina Eritromicina Teofilina Tabagismo Ciprofloxacina Cafena Haloperidol Verapamil Fluconazol Cetoconazol Tolbutamida Metronidazol S-Varfarina Rifampicina CYP2C9 Itraconazol Fenitona Fenobarbital Sulfafenazol Antiinflamatrios no Ritonavir esterides2 Fluvoxamina Diazepam Mefenitona Fluoxetina Omeprazol Sertralina CYP2C19 Propranolol Ritonavir Clomipramina Omeprazol Imipramina Hexobarbital Antidepressivos 3 Antidepressivos 6 Antipsicticos 4 Cimetidina Beta-bloqueador 5 Flufenazina CYP2D6 Desconhecido Codena Antipsicticos 7 Debrisoquina Quinidina Espartena Haloperidol Acetaminofeno Etanol CYP2E1 Dissulfiram Etanol Isoniazida Psicotrpicos 8 Antidepressivos 19 Antiarritmicos 9 Antifngicos azol 20 Carbamazepina Bloq.de clcio 10 Cimetidina Dexametazona CYP3A4 Antiulcerosos 11 Diltiazem Fenobarbital CYP3A5 Analg. opiides 12 Eritromicina Fenitona Horm. esterides 13 Inibidores de proteases Rifampicina Anti-histamnicos 14 Gestodene Antimicrobianos 15 1 fenoxacina, ciprofloxacina; 2 ibuprofeno, flurbiprofeno; 3 amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, venlafaxina; 4 haloperidol, perfenazine, risperidona, tioridazina; 5 metoprolol, penbutolol, propranolol, timolol; 6 paroxetina, fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, nefazodona, venlafaxina, clomipramina, amitriptilina; 7 haloperidol, perfenazina, thioridazina; 8 triazolam, alprazolam, midazolam, diazepam, bromazepam, imipramina, amitriptilina, nefazodona; 9 amiodarona, lidocana, quinidina, propafenona, disopiramida; 10 diltiazem, verapamil, nifedipina; 11 omeprazol; 12 alfentanil, 13 tamoxifeno, testosterona, cortisol, progesterona, etinilestradiol, paclitaxel; 14 terfenadina, loratasina, astemizol; 15 eritromicina, troleandomicina, dapsona; 16 ciclosporina, tacrolimus; 17 carbamazepina; 18 ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir; 19 nefazodona,

fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, paroxetina,venlafaxina; 20 cetoconazol, itraconazol, fluconazol. Fonte: TANAKA, 1998.

Implicaes clnicas da inibio enzimtica.

A relevncia clnica das interaes medicamentosas por inibio da biotransformao depende de vrios fatores. O ndice teraputico da droga envolvida uma das mais importantes consideraes. Pacientes recebendo anticoagulantes, antidepressivos ou agentes cardiovasculares geralmente apresentam um risco maior devido ao baixo ndice teraputico destas drogas. Embora a maioria das interaes que podem ocorrer com estes agentes so manejveis, geralmente por ajuste adequado da dosagem, algumas destas interaes podem colocar em risco a vida do paciente.

Uma interao importante, que pode levar a arritmia ventricular fatal em alguns pacientes, ocorre com a administrao concomitante de terfenadina e cetoconazol (HONIG et al, 1993). A terfenadina extensivamente biotransformada pela CYP3A4 para 2 metablitos, por N-dealquilao e hidroxilao. Depois da administrao oral de 60mg, a terfenadina no normalmente detectvel no plasma, devido alta taxa de extrao heptica (efeito de primeira passagem); portanto a administrao de drogas que inibem esta biotransformao pode resultar em aumento da concentrao plasmtica da terfenadina, a qual pode levar o aparecimento de efeitos colaterais graves como a arritmia cardaca.

A inibio enzimtica tambm pode reduzir a eficcia clnica de uma droga, caso ela seja administrada na forma de pr-frmaco e requer uma ativao metablica para exercer os seus efeitos teraputicos, como por exemplo, a codena e o proguanil.

O polimorfismo gentico das isoformas do CYP tambm um fator importante quando se estudam as interaes medicamentosas em nvel de biotransformao. Um exemplo o caso da interao do omeprazol e do diazepam os quais so biotransformados predominantemente pela CYP2C19. A coadministrao de omeprazol resulta em um aumento significativo na AUC do diazepam para os MEs, o que no ocorre em MPs (ANDERSSON et al, 1990). De modo similar a coadministrao de quinidina um inibidor da CYP2D6 aumenta a concentrao plasmtica da encainida, um agente antiarrtmico biotransformado principalmente pela CYP2D6 em ME. Porm em MP a quinidina tem pouco ou nenhum efeito sobre a concentrao plasmtica da encainida (TURGEON et al, 1990), sugerindo que os MEs so mais suscetveis inibio enzimtica que os MPs, provavelmente por que em MPs outras vias de eliminao passam a ser predominantes.

Apesar das interaes que envolvem a inibio enzimtica serem geralmente relatadas como prejudiciais, estas interaes podem ser exploradas terapeuticamente como no caso da associao do cetoconazol com a ciclosporina, com o objetivo de prolongar a meia-vida desta (KEOGH et al,1995), ou ainda a associao do saquinavir com o ritonavir para aumentar a biodisponibilidade do saquinavir (KEMPF et al, 1997).

Implicaes clnicas da induo enzimtica.

Geralmente, os metablitos so farmacologicamente menos ativos que a droga inalterada; portanto a induo enzimtica na maioria das vezes resulta em diminuio dos efeitos teraputicos devido ao aumento da biotransformao das drogas. Em alguns casos, os metablitos formados durante a biotransformao podem ser quimicamente reativos e a induo enzimtica pode levar a um aumento da toxicidade de certas drogas pelo aumento da produo de metablitos txicos.

O significado clnico das interaes por induo enzimtica pode ser determinado por vrios fatores incluindo:

o ndice teraputico e a eficcia da droga; a frao eliminada por biotransformao; as enzimas envolvidas no clearance metablico; a potncia dos indutores enzimticos; o polimorfismo gentico individual. A rifampicina um dos mais potentes indutores conhecido. Esta droga induz vrias isoformas do

CYP, incluindo as famlias CYP2C e CYP3A. De acordo com HEIMARK et al (1987) a reduo das respostas antitrombticas da varfarina pela rifampicina causada pelo aumento da biotransformao da varfarina. Outra interao clinicamente importante com a rifampicina envolve a administrao concomitante de contraceptivos orais, que pode resultar em distrbios menstruais ou em uma gravidez indesejada. O mecanismo envolvido nesta interao consiste do aumento da biotransformao dos componentes estrognicos e progestognicos do contraceptivo oral (BACK et al,1979). A rifampicina tambm aumenta a biotransformao da ciclosporina, podendo resultar em concentrao subteraputica deste agente imunossupressor (DANIELS et al, 1984).

A induo enzimtica representa um problema comum no tratamento da epilepsia. O fenobarbital, fenitona e a carbamazepina so potentes inibidores do CYP (RIVA et al, 1996). Assim como a

rifampicina,o fenobarbital tambm pode estimular a atividade cataltica de muitas isoformas do CYP, incluindo as famlias CYP2C e CYP3A. A fenitona e a carbamazepina parecem ser indutores menos potentes que a rifampicina e o fenobarbital nas doses utilizadas clinicamente. Porm um estudo realizado por SHAW et al (1985) mostra um aumento de 60 e 90% no clearance da fenazona em voluntrios sadios depois de mltiplas doses de fenitona e carbamazepina, respectivamente.

Assim como a inibio enzimtica, os MEs so mais susceptveis a induo enzimtica que os MPs. O tratamento com rifampicina leva a um aumento significativo no metabolismo da S-mefenitona em MEs, mas este efeito no ocorre na biotransformao da S-mefenitona nos MPs (ZHOU et al, 1990).

A reduo na concentrao plasmtica de um frmaco devido a administrao concomitante de um indutor enzimtico, pode ser contornada pelo aumento da dosagem, porm existe o perigo de acumulao excessiva deste frmaco quando o indutor suspenso e a atividade enzimtica volta ao normal.

Excreo.
Depois de absorvidas e distribudas, as drogas so eliminadas. Atualmente, o termo eliminao se refere aos processos que resultam no trmino da ao das drogas no organismo e geralmente envolvem a biotransformao inativadora e a excreo. Os frmacos so excretados do organismo tanto em forma inalterada como na forma de metablitos. Os rgos excretores, com a exceo dos pulmes, eliminam os compostos polares de forma mais eficiente do que as substncias com lipossolubilidade elevada.

O rim o rgo mais importante de excreo de frmacos e de seus metablitos. As substncias eliminadas nas fezes so sobretudo aquelas administradas por via oral e que no so reabsorvidas pelo TGI. A excreo de frmacos no leite materno importante no por causa das concentraes eliminadas, mas porque so fontes potenciais de efeitos farmacolgicos indesejveis no lactente.A excreo pulmonar importante sobretudo para a eliminao de vapores e gases anestsicos e a excreo de frmacos pelo suor, saliva, e pelas lgrimas no importante do ponto de vista quantitativo.

Teoricamente, as interaes medicamentosas podem alterar a velocidade de eliminao das drogas por qualquer uma das vias excretoras, todavia, as nicas interaes desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos so as que envolvem a excreo renal; portanto os mecanismos das interaes envolvendo esta via constituem o principal objetivo deste captulo.

A Funo dos Rins na Eliminao de Drogas Estrutura funcional bsica do rim

Os rins so os rgos responsveis pela manuteno do volume e da composio do fluido extracelular do indivduo dentro dos limites fisiolgicos compatveis com a vida. A manuteno do meio interno do organismo feita pelos rins, principalmente atravs dos seguintes processos:

regulao do volume de gua do organismo; controle do balano eletroltico; regulao do equilbrio cido-base; excreo de resduos metablicos endgenos como a uria, proveniente das protenas, o cido rico dos cidos nuclicos e a creatinina da creatina muscular. O rim tambm atua na remoo de xenobiticos e seus metablitos, do organismo. A unidade

funcional do rim o nfron e cada rim composto de aproximadamente 1,3 milhes de nfron.

A figura 23 ilustra os diferentes componentes do nfron.. O sangue filtrado no glomrulo, que compreende os capilares glomerulares e a cpsula de Bowman. O fluido que atravessa a membranas glomerular e entra no espao de Bowman um ultrafiltrado do plasma; contm quase todas as substncias que existem no plasma, exceto a maioria das protenas e substncias que se encontram ligadas a estas. Este ultrafiltrado vai em direo ao glomrulo onde cerca de 80% do seu contedo reabsorvido. A ala de Henle conecta o tbulo proximal ao tbulo distal, que por sua vez se conecta aos ductos coletores, que ento levam o filtrado renal para a bexiga.

FIGURA 23 - Estrutura do nfron. Adaptado de BONATE et al, 1998. O rim geralmente dividido em crtex renal e medula renal. O crtex renal constitudo pela poro externa do rim que contm o glomrulo, tbulos proximal e distal, a poro externa da ala de Henle, e ductos coletores. O crtex renal tambm contm muitas enzimas biotransformadoras de poro interna do rim e contm a ala de Henle e os ductos coletores.

O rim tem 3 mecanismos distintos: filtrao glomerular (FG); secreo tubular (ST) e a reabsoro tubular (RT). Os dois primeiros, filtrao glomerular e a secreo tubular, atuam no sentido de remover as drogas do organismo, enquanto o outro mecanismo, reabsoro tubular, um mecanismo de redistribuio agindo no sentido de manter a droga no organismo. A taxa de excreo renal (TER) pode ser expressa matematicamente como: TER = (FG + ST) RT.

Filtrao Glomerular
A ultra-estrutura da parede capilar glomerular tal que permite um alto grau de filtrao de fluido, ao mesmo tempo em que restringe a passagem de compostos com pesos moleculares relativamente grandes.

Diversos fatores influenciam a filtrao glomerular das molculas, incluindo as dimenses, a carga e o formato moleculares. A passagem limitada de macromolculas pode ser encarada como conseqncia da presena de uma "barreira" de parede capilar glomerular com poros uniformes, que possuem raios individuais de aproximadamente 50 . Como aproximadamente 130 ml de gua plasmtica so filtrados atravs das membranas capilares glomerulares a cada minuto (190 litros dirios), o rim admiravelmente adequado a seu papel na excreo de drogas. A medida que se forma o ultrafiltrado, qualquer droga que se encontre livre na gua plasmtica, ou seja, que no esteja ligada s protenas plasmticas ou a elementos formados do sangue (por ex., hemcias), ser filtrada como decorrncia da fora impulsora proporcionada pela ao cardaca.

Todas as drogas no-ligadas sofrero filtrao, contanto que seu tamanho molecular, carga e formato no sejam excessivamente grandes. Os compostos com um raio efetivo maior do que 20 podem apresentar uma restrio na sua taxa de filtrao glomerular; o impedimento passagem aumenta progressivamente com as ampliaes no raio molecular e a passagem aproxima-se de zero quando o raio do composto excede cerca de 42.

As substancias com carga (por ex., dextranas sulfatadas) costumam ser filtradas a velocidades menores do que compostos neutros (por ex., dextranas neutras), mesmo quando seus tamanhos moleculares so comparveis. A maior restrio filtrao de molculas carregadas, em especial a nions, provavelmente deve-se a uma interao eletrosttica entre a molcula filtrada e a presena de cargas negativas fixas na parede capilar glomerular. Esses componentes estruturais altamente aninicos da parede contribuem para a existncia de uma barreira eletrosttica e tem maior tendncia a se localizar nas regies de membrana basal endotelial ou glomerular.

A configurao molecular tambm pode influenciar a velocidade da filtrao glomerular das drogas. Diferenas no formato tridimensional das macromolculas resultam em uma restrio passagem glomerular de molculas globulares (por exemplo, protenas) em grau maior do que a de emaranhados aleatrios ou molculas ampliadas (por exemplo, dextranas). Assim, a reteno bastante eficiente de

protenas na circulao atribuda a uma combinao de fatores, que incluem sua estrutura globular, seu tamanho molecular e a magnitude de sua carga negativa.

Os fatores que afetam a taxa de filtrao glomerular (TFG) das drogas tambm so capazes de influenciar a taxa de depurao da droga. A inflamao dos capilares glomerulares, por exemplo pode provocar aumento da TFG e, conseqentemente. aumento da filtrao das drogas. A maioria das drogas liga-se, pelo menos parcialmente, a protenas plasmticas e , portanto, suas taxas de filtrao efetivas so inferiores a TFG terica. Entretanto, qualquer fator que altere a ligao droga-protena modifica a taxa de filtrao da droga. A faixa habitual de meias-vidas observadas para a maioria das drogas exclusivamente depuradas por filtrao glomerular de 1 a 4 horas. Entretanto, sero observadas meias-vidas consideravelmente mais longas caso ocorra grande ligao a protenas. (BERNDT & STITZEL, 1996)

Reabsoro Tubular
Normalmente, 180 litros de lquido so filtrados por dia, pelos glomrulos, enquanto o volume dirio de urina geralmente varia de 1 a 2 litros, ou seja, somente cerca de 1% do filtrado excretado, o restante reabsorvido. medida que o filtrado glomerular passa atravs do tbulo renal, a gua progressivamente reabsorvida, o que aumenta a concentrao das drogas presentes no filtrado, criando portanto um gradiente de concentrao favorvel reabsoro destas drogas. Se o tbulo for livremente permevel s molculas do frmaco, cerca de 99% do frmaco filtrado vo ser reabsorvidos progressivamente.

A maioria da reabsoro um processo de modo passivo. Essas substncias deixam o filtrado para penetrar nas clulas tubulares e devem ser capazes de sair novamente da clula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelo menos duas membranas lipdicas. Frmacos com elevada lipossolubilidade e, portanto de alta permeabilidade tubular so, assim, lentamente excretados. Se o frmaco for altamente polar e, por conseguinte, de baixa permeabilidade tubular, o frmaco filtrado no vai conseguir sair do tbulo e sua concentrao vai subir constantemente, podendo ficar at cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma. Os frmacos tratados desse modo incluem digoxina e os antibiticos aminoglicosdeos como gentamicina.

Sendo cidos fracos ou bases fracas, muitos frmacos alteram sua ionizao com o pH (ver figura 24), e isto pode afetar acentuadamente a excreo renal. O efeito do pH sobre a ionizao implica que um frmaco bsico vai ser mais rapidamente excretado numa urina cida, porque o baixo pH no tbulo vai

favorecer a ionizao e inibir, portanto, a reabsoro. Reciprocamente, uma droga cida vai ser excretada mais rapidamente se a urina se tornar alcalina.

FIGURA 24 - Efeito do pH sobre a ionizao de drogas cidas e drogas bsicas.

A frao da droga na sua forma aceptora de prtons (que corresponde frao da forma ionizada para as drogas cidas ou a frao da forma no ionizada para as drogas bsicas) pode ser calculada em funo do pH urinrio e do pKa da droga utilizando a seguinte expresso matemtica: Frao do Aceptor de Prtons = 10(pH-pKa) / [1+10(pH-pKa)] , que corresponde a um rearranjo da equao de HendersonHasselbach. A porcentagem da droga ionizada uma funo altamente no linear com grandes taxas de mudanas quando o pH da urina prximo ao pKa da droga, ou seja, neste caso pequenas mudanas no pH urinrio resultam em grandes mudanas na porcentagem da droga que reabsorvida (ou excretada) (BONATE et al, 1998). Por exemplo, o fenobarbital um cido fraco tem um pKa de 7,2 a 37C em uma soluo aquosa com fora inica igual a do plasma; em um pH plasmtico de 7,4 ; cerca 61,3 % da droga vai estar em sua forma ionizada (figura 25). Em valores de pH urinrio menores que 7,2 a forma no ionizada da droga ser predominante, mas em pH urinrio maior que 7,2 a forma ionizada predominar e ser excretada. A coadministrao de drogas que aumentam o pH urinrio, como o bicarbonato de sdio, aumentar a eliminao renal do fenobarbital, e esta associao til no tratamento da intoxicao por barbitricos. (LINDBERG et al, 1992).

Na prtica clnica, alteraes no pH urinrio so significativas se o pKa est entre 7,5 a 10,5 para drogas de natureza bsica e entre 3,0 e 7,5 para drogas cidas.

FIGURA 25 - Porcentagem de fenobarbital (uma droga cida de pKa = 7,2) na forma ionizada em funo do pH do meio. Apesar da reabsoro tubular ser geralmente um processo de transporte passivo, a reabsoro tubular pode ser ativa. Exemplos disto a reabsoro da glicose e de vitaminas. A reabsoro ativa est associada com as propriedades de outros transportes ativos mediados por carreadores como: necessidade de energia; transporte com um gradiente eletroqumico; saturao; estereoespecificidade e sujeito inibio competitiva.

Secreo Tubular
O rim o principal rgo excretor de drogas e seus metablitos e tem desenvolvido sistemas de transporte de alta capacidade para eliminar rapidamente grandes quantidades de compostos exgenos que chegam at ele. Alm da filtrao glomerular, o processo de secreo tubular muito importante e pode resultar na remoo de grandes quantidades de substncias do sangue em um curto intervalo de tempo. O conhecimento dos mecanismos de secreo tubular de drogas e seus metablitos permitir a preveno e o entendimento das interaes medicamentosas envolvendo a excreo renal.

As clulas de tbulos contornados proximais transportam ativamente certas substncias do plasma para a urina tubular atravs de sistemas de transporte especficos. Os mecanismos celulares de transporte renal envolvem um sistema de transporte para nions orgnicos, um sistema de transporte para ctions orgnicos e um transportador de mltiplas drogas ou P-glicoprotena (Pgp).

Diferentemente do mecanismo de filtrao glomerular, a eliminao de drogas que so secretadas do plasma para os tbulos renais pode ou no ser afetada pelo deslocamento das LPP. Isto ocorre porque a cintica da ligao protena normalmente muito mais rpida comparada com a cintica do transporte tubular, alm do que a cintica do transporte ativo saturvel. Quando a droga livre no plasma transportada para o tbulo renal, ocorre um desequilbrio nas mediaes da membrana basal tubular, porm uma dissociao da droga ligada, que muito mais rpida que o transporte, restabelece rapidamente a condio de equilbrio no local; inclusive, a LPP pode aumentar a excreo renal de drogas que so secretadas ativamente para o tbulo renal, uma vez que as protenas plasmticas podem atuar neste caso como um transportador da droga para seu local de excreo (INOUE et al, 1987). Para drogas altamente ligadas a protenas plasmticas e eliminadas principalmente por secreo tubular renal, um deslocamento das LPP por outras drogas vai aumentar o seu Vd e pode resultar em diminuio da sua depurao renal.

Sistema de transporte para nions orgnicos

Os mecanismos de transporte renal de nions orgnicos s foram identificados no tbulo proximal. Estes mecanismos permitem a secreo de muitos nions orgnicos, entre eles compostos endgenos como o oxalato, prostaglandinas e o cido rico, e muitos tipos de compostos exgenos, como os antibiticos (cefalosporinas e penicilinas), contrastes radiolgicos, diurticos (furosemida), analgsicos, e seus

metablitos, conjugados ou no. Este transporte pode ser to eficiente que alguns nions so quase removidos completamente durante a primeira passagem pelo rim (ROCK-RAMEL, 1998).

ULLRICH & RUMRICH (1988) tm estudado o sistema de secreo tubular renal e reportam trs sistemas diferentes de carreadores de nions: um sistema de co-transporte Na+/Dicarboxilato, um sistema de co-transporte Sulfato/Oxilato e um sistema para longas cadeias hidrofbicas, molculas carregadas negativamente e cidas graxos de cadeia longa, que chamado de transportador de nions orgnicos ou transportador para-amino-hipurato.

O mecanismo mais extensamente estudado foi o da secreo de para-amino-hipurato (PAH). O processo global de secreo requer, em primeiro lugar, a captao de PAH do lquido intersticial pela clula atravs da membrana basolateral (MBL) e, em segundo lugar, o movimento subseqente do PAH da clula para o lquido tubular atravs da membrana luminal (ML) tambm chamada de membrana com borda em escova.

Desde os primeiros experimentos in vitro, est claro que os procedimentos que comprometem a produo de energia celular, incluindo a diminuio de temperatura, inibidores metablicos, ou anxia, resultam em uma reduo acentuada do transporte de nions orgnicos.

A etapa que requer energia deve ocorrer na MBL onde os nions so transportados do fluido extracelular (FEC) para a clula do tbulo renal contra um gradiente eletroqumico. A remoo de sdio e a inibio da bomba de Na+/K+ (Na+/K+ ATPase) com ouabana indicaram que esta etapa requer um gradiente de Na+ com alta concentrao de Na+ extracelular em relao ao meio intracelular, sugerindo que o transporte do nion mediado por um mecanismo de co-transporte Na+/nion orgnico. (PRITCHARD & MILLER, 1993). Porm, quando esta possibilidade era testada em vesculas isoladas de MBL por BERNER & KINNE (1976), o acoplamento direto de NA+ com o nion orgnico secretado no foi demonstrado. Estes resultados levaram muitos grupos a sugerirem que a entrada do nion orgnico deve estar ligada ao metabolismo, talvez atravs de uma troca por um intermedirio metablico.

SHIMADA et al (1987) propuseram que os nions orgnicos atravessam a MBL atravs de uma troca por outro nion atravs de um processo de antiporte, ou seja por meio de um trocador aninico eletroneutro. Este outro nion por sua vez mantido em altas concentraes no meio intracelular atravs de um mecanismo de simporte envolvendo a entrada de Na+. Depois foi demonstrado (PRITCHARD,

1995) que o a-cetoglutarato (a-KG) provavelmente seja o nion fisiolgico envolvido nesta troca aninica que ocorre na MBL, a qual responsvel pela entrada dos nions orgnicos nas clulas do tbulo proximal para sua posterior secreo.

Como descrito na figura 26, a captao do nion orgnico pelas clulas tubulares consiste de um processo tercirio, ligado ao consumo de energia metablica por duas etapas intermedirias. O 5-trifosfato de adenosina (ATP) hidrolisado pela bomba de Na+/K+, que resulta em uma alta concentrao de Na+ extracelular em relao concentrao de Na+ intracelular. O Na+ penetra na clula a favor de seu gradiente e por um mecanismo de co-transporte o a-KG entra acoplado, criando ento um gradiente (concentrao intracelular maior que a concentrao extracelular) de a-KG. O nion orgnico transportado atravs da MBL por um trocador aninico que envolve a sada do a-KG. Desta maneira o aKG reciclado e o processo global consiste da entrada do nion orgnico juntamente com o on Na+.

Os inibidores do trocador nion orgnico/a-KG, como a probenecida, ou inibidores do cotransportador Na+/a-KG, como o ltio ou fumarato, podem inibir o sistema de secreo tubular de nions orgnicos.

Interessante notar que diferente do stio do nion orgnico no trocador que aceita um amplo espectro de substratos o stio para o dicarboxilato muito especfico. Somente o glutarato, suberato, ou adipato pode substituir o a-KG. (PRITCHARD & MILLER, 1996).

Diferentes mecanismos facilitadores do efluxo celular do PAH forma identificados em vesculas de ML, como a difuso do PAH por meio de um via voltagem-sensitiva, um trocador PAH/anion com afinidade para muitos nions monovalentes e um trocador PAH/a-KG similar ao encontrado na MBL, porm o efluxo apical do PAH ainda no est elucidado (ROCK-RAMEL, 1998).

FIGURA 26 - Mecanismo de secreo de nions orgnicos. 1- Criao de um gradiente eletroqumico a favor da entrada de Na+ na clula pela Bomba de Na+/K+ (Na+/K+-ATPase). 2- Co-transporte de um on Na+ e o a-KG. 3- Troca aninica com a entrada do nion orgnico (OA-) e a sada do a-KG. 4- Secreo passiva do nion orgnico para o lmen tubular. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996.

Sistema de transporte para ctions orgnicos

Em todos os animais estudados, de crustceos e peixes a mamferos, tem sido mostrado uma secreo de ctions orgnicos. Durante a secreo, estes solutos devem atravessar duas membranas lipoproticas e interagirem com o citoplasma celular. Dados de estudos sobre depurao renal em tbulos isolados perfundidos e clulas de tbulo proximal monocamada indicam que protenas carreadoras especficas da membrana plasmtica medeiam o transporte de ctions orgnicos na MBL e na ML das clulas epiteliais tubulares. Alm disso, estes estudos mostram que os movimentos dos ctions orgnicos do FEC para o lume tubular no podem ser explicados somente por processos passivos de transporte, como a simples difuso, pelo contrrio o transporte transepitelial de ctions orgnicos depende de energia e interrompido por inibidores do metabolismo (PRITCHARD & MILLER, 1996).

Em 1979, estudos iniciais do transporte transepitelial de N-metilnicotinamida (NMN) envolvendo a passagem desta substncia pela ML e MBL levaram KINSELLA et al, (1979) a proporem um modelo de duas etapas, na qual a secreo do ction orgnico era mediada por carreadores distintos para cada face das clulas do tbulo proximal. Os ctions orgnicos atravessariam a MBL por difuso facilitada, dirigida pelo potencial eltrico transmembrana (lado interior negativo). A secreo luminal seria mediada por um trocador envolvendo outros ctions orgnicos ou prtons (antiporte). Porm, este modelo precisou ser modificado para incluir dois novos elementos: o seqestro dos ctions orgnicos por elementos intracelulares e a participao da hidrlise de ATP neste sistema. (PRITCHARD & MILLER, 1996).

SMITH et al (1988) correlacionaram a diferena de potencial eltrico na MBL e o transporte de tetraetilamnio (TEA) para dentro da clula e concluram que procedimentos que despolarizavam a MBL inibiam a entrada de TEA e procedimentos que hiperpolarizavam estimulavam a entrada de TEA.

A diferena de potencial nas MBL das clulas do tbulo proximal varia em mdia de 60 a 80 mV; portanto, se a difuso facilitada fosse o nico mecanismo que contribusse para a acumulao intracelular, no poderamos esperar que a frao entre a concentrao tecidual e a concentrao no FEC ( [T]/[FEC] ) fosse maior que 10 a 15 para ctions orgnicos monovalentes. Portanto, a difuso facilitada por si s no poderia resultar nas altas concentraes de TEA encontradas nos tbulos proximais de coelhos (SCHALI et al, 1983) e cobras (HAWK & DANTZLER, 1984), onde os valores [T]/[FEC] podem exceder a 100.

Desde que nenhum mecanismo adicional que realiza a entrada de ctions orgnicos, e portanto aumentam a sua concentrao intracelular, foi identificado, muitos pesquisadores tm sugerido que os ctions orgnicos possam ser seqestrados no citoplasma e assim a concentrao celular destes ctions podem superestimar a concentrao que seria possvel de se conseguir somente com a difuso facilitada pela diferena de potencial. Certamente a ligao intracelular s protenas citoslicas pode contribuir, porm um segundo tipo de seqestro muito importante consiste na acumulao dos ctions orgnicos em organelas intracelulares cidas, como os endossomos, lisossomos e vesculas de Golgi. Estudos de PRITCHARD et al (1994) com vesculas endossomais isoladas do crtex renal de ratos mostram que o seqestro de TEA realizado por um mecanismo dependente de ATP e que este mecanismo saturvel e pode ser inibido por vrios outros ctions orgnicos, incluindo darstina, quinina e o NMN. O seqestro de TEA em vesculas intracelulares depende do baixo pH intravesicular, que mantido por uma H+-ATPase na membrana endossomal, sugerindo que o ction orgnico entre na vescula por uma troca com um prton (figura 27).

A capacidade da clula tubular renal de seqestrar os ctions orgnicos em vesculas intracelulares fundamental para a entrada e posterior secreo tubular destas substncias.

Vrios estudos em vesculas de ML isolados, assim como em clulas do tbulo proximal mostram que o transporte do ction orgnico para o lume tubular realizado por um antiporte ction orgnico/prton eletroneutro, que pode utilizar a energia potencial estocada na forma de gradiente de pH para dirigir o movimento de uma variedade de substratos catinicos para o lume tubular (PRITCHARD & MILLER, 1993) (figura 27).

FIGURA 27 - Mecanismo de transporte de ctions orgnicos (OC+) no tbulo proximal. 1- Entrada do ction orgnico (OC+) na clula tubular facilitada pela diferena de potencial eltrico transmembrana. 2- Seqestro do OC+ em endossomos, um processo que envolve a hidrlise de ATP pela H+ATPase. 3 - Secreo luminal do OC+ atravs de uma troca com um prton. Adaptado de PRITCHARD & MILLER, 1996. O sistema de transporte catinico responsvel pela secreo de bases fracas; freqentemente so compostos contendo o nitrognio (incluindo a maioria dos neurotransmissores) que esto ionizados no pH fisiolgico. O quadro 7 mostra algumas substncias que interagem com o sistema de transporte catinico.

QUADRO 7 - Compostos que interagem com o sistema de transporte catinico. ENDGENOS XENOBITICOS Acetilcolina Amilorida Colina Cimetidina Dopamina Efedrina Epinefrina Metadona Histamina Morfina Norepinefrina Procainamida Serotonina Trimetoprim FONTE: BONATE et al, (1998).

P-glicoprotena
A P-glicoprotena uma bomba de efluxo de mltiplas drogas dependente de energia. Ela transporta muitos ctions orgnicos e est associada com o fenmeno de resistncia mltipla a drogas (MDR). Esta protena pertence a super famlia de transportadores ABC ( do ingls ATP Binding Cassete) que contm uma fita altamente conservada, que ligante de ATP; a ligao e hidrlise do ATP parece ser essencial para o funcionamento da Pgp incluindo o transporte de drogas. Esse tipo de transportador est envolvido em outros processos como na fibrose cstica e na resistncia do protozorio Plasmodium falciparum, droga antimalrica cloroquina. O nmero de membros conhecidos da super famlia ABC de transportadores de clulas eucariticas est aumentando rapidamente e as funes normais de alguns deles esto se tornando evidentes. A Pgp uma protena da membrana plasmtica de 170 kDa e codificada pelo gene MDR1 localizado no cromossomo humano 7. O gene MDR1 desempenha um importante papel na absoro e excreo de muitos agentes farmacolgicos usados normalmente e xenobiticos, e ele tem uma funo chave na regulao dos nveis celulares e teciduais desses agentes (AMBUKAR et al, 1999).

A Pgp pode ser encontrada na ML do tbulo proximal renal e parece ser responsvel pelo transporte de compostos contendo nitrognio, compostos aromticos hidrofbicos e tambm de substncias neutras como os corticosterides e a digoxina. Alguns compostos podem ser transportados tanto pela Pgp como pelo antiporte H+/ction orgnico pertencente ao sistema de secreo de ctions, enquanto outras substncias, como o TEA, no interagem com a Pgp. Assim, este transportador ABC deve ser considerado como um sistema de transporte adicional para a secreo e eliminao renal de drogas e seus metablitos (SOMOGYI 1996).

Entre as interaes clinicamente importantes envolvendo o transporte renal pela Pgp, destacam as interaes com a digoxina; que o glicosdio cardaco mais utilizado atualmente e a sua eliminao realizada principalmente por excreo renal envolvendo a filtrao glomerular e a secreo tubular. A coadministrao de medicamentos, como a quinidina, verapamil, e ciclosporina A, que diminuem a

excreo da digoxina requer um ajuste da dose de digoxina para prevenir a toxicidade causada pelo aumento da concentrao plasmtica da digoxina. Estudos realizados por TANIGAWARA et al (1992) demonstraram que a digoxina secretada pela Pgp no tbulo proximal renal e este transporte pode ser inibido pela quinidina, verapamil e ciclosporina A, indicando que o mecanismo envolvido nesta importante interao medicamentosa consiste na inibio da Pgp localizada na ML das clulas tubulares renais (figura 28). Outros trabalhos (WOODLAND et al, 1997) mostram que a propafenona e seus principais metablitos, o 5-hidroxipropafenona e o N-depropilpropafenona inibem significativamente a secreo tubular renal de digoxina e de vimblastina por inibirem o transporte realizado pela Pgp na ML.

FIGURA 28 - Mecanismo de inibio da eliminao renal, mediada pela Pgp, de digoxina pela quinidina, ciclosporina A e verapamil. Adaptado de TANIGAWARA et al, 1992.

Interaes Medicamentosas em Nvel de Excreo Renal.

A importncia clnica do estudo destes processos de transporte renal est intimamente relacionada com a preveno e tratamento das interaes medicamentosas. As interaes em nvel de filtrao

glomerular esto relacionadas principalmente com o deslocamento das LPP e geralmente no traz implicaes clnicas importantes, a no ser o ajuste de doses em alguns casos.

O processo de reabsoro tubular est sujeito a alteraes principalmente pela mudana do pH urinrio. As drogas cidas (como por exemplo os salicilatos e barbitricos) tm sua reabsoro diminuda por alcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina, entre outros. As drogas de carter bsico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida) podem ter sua reabsoro diminuda por acidificantes da urina como por exemplo, cido ascrbico e NH4Cl. Esses processos decorrem de alteraes na ionizao da droga, modificando conseqentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem reabsorvidas para o sangue a partir dos tbulos renais aumentado ou diminuindo assim a depurao renal da droga. As alteraes do fluxo urinrio tambm podem modificar a reabsoro das drogas, por exemplo o fato dos diurticos tenderem a aumentar a excreo urinria de outras drogas como o caso da furosemida que aumenta a taxa de excreo da indometacina e assim reduz a sua concentrao plasmtica.

As interaes medicamentosas envolvendo a inibio da secreo tubular ativa e conseqentemente a diminuio da eliminao renal com o aparecimento de efeitos txicos dos frmacos, parecem ser as mais importantes clinicamente e esto sendo alvos de muitos estudos.

A probenicida o inibidor tpico da secreo de nions orgnicos e pode ser utilizada para avaliar se uma substncia eliminada por secreo tubular via transporte aninico ou ainda para prolongar a meiavida de outra substncia como a penicilina.

Um trabalho de SOMOGYI et al (1983) mostra que a cimetidina inibe o sistema de secreo tubular de ctions orgnicos e diminui a depurao renal de procainamida e do seu metablito Nacetilprocainamida, e representa a primeira evidncia documentada deste tipo de interao em humanos. As implicaes clnicas deste estudo se referem principalmente a necessidade de um ajuste das doses de procainamida em pacientes que estejam recebendo cimetidina. A interao pertinente no somente para drogas de carter bsico que so depuradas pelos rins, mas tambm para os metablitos de drogas e substncias endgenas que so secretados pelo sistema de transporte catinico tubular renal. Em um trabalho realizado por VLASSES et al (1989) fica evidente que o trimetoprim tambm pode aumentar as concentraes plasmticas de procainamida e N-acetilprocainamida, pela competio da secreo tubular renal catinica.

Concluses.
O uso de vrias drogas muitas vezes essencial para que se obtenha o resultado teraputico desejado ou para o tratamento de doenas coexistentes.

Vrios exemplos so encontrados na prtica clnica, onde se faz necessrio a prescrio de dois ou mais frmacos, como no tratamento da hipertenso e da insuficincia cardaca, na quimioterapia antineoplsica e no tratamento de certos molstias infecciosas. Quando os profissionais de sade utilizam vrios frmacos ao mesmo tempo, eles enfrentam o problema de saberem se uma associao especfica em dado paciente possui o potencial de provocar uma interao e, neste caso, como tirar proveito dela se ela conduzir a um aumento de eficcia, ou como evitar as conseqncias de uma interao caso sejam adversas.

A interao potencial de drogas a expresso que se refere s possibilidades de que uma droga possa alterar os efeitos farmacolgicos de outra droga administrada concomitantemente. O resultado final pode ser a intensificao, inclusive com o aparecimento de efeitos txicos, ou a diminuio dos efeitos de uma ou de duas drogas. Ou ainda o aparecimento de novo efeito que no observado com nenhum dos dois frmacos usados isoladamente.

As interaes medicamentosas mais importantes ocorrem com aqueles frmacos apresentam toxicidade facilmente reconhecvel e baixa ndice teraputico, de tal modo que mudanas relativamente pequenas no efeito da droga podem ter conseqncias adversas significantes. Ainda mais, as interaes entre drogas podem ser importantes se a doena que est sendo controlado com a droga grave ou potencialmente fatal quando no tratada e se os objetivos finais teraputicos esto claramente definidos.

A freqncia das interaes medicamentosas clinicamente importantes no bem estabelecida. A incidncia de interaes indesejadas aumenta proporcionalmente ao nmero de frmacos administrados tanto por automedicao quanto por prescrio mdica. Embora, relativamente pouco freqentes, h reaes adversas srias ou letais cansadas por interaes entre frmacos com potencial de risco maior, como anticoagulantes, glicosdeos cardacos, antiarrtmicos, hipoglicemiantes, ltio, antineoplsicos e agentes nefrotxicos. Interaes que determinam perda de eficcia se do, por exemplo, entre corticosterides, anticonvulsivantes, contraceptivos orais, cimetidina, teofilina e alguns antibiticos.

As interaes, especialmente as que resultam em efeitos adversos, tm sido descritas em estudos com modelos animais, in vitro e em relatos de casos, o que pode superestimar sua prevalncia, no definindo a relevncia clnica. Sua observao em ensaios controlados , provavelmente, a forma mais adequada de detectar e quantificar as interaes clinicamente importantes. O reconhecimento dos efeitos benficos e a identificao e preveno das interaes adversas entre drogas exigem um conhecimento minucioso dos frmacos prescritos, incluindo a suas propriedades qumicas, farmacodinmicas e farmacocinticas. O acesso a fontes de informao segura, objetiva e bem organizada importante e pode reduzir a necessidade do profissional de memorizar as interaes potenciais, porm o conhecimento dos mecanismos provveis das interaes medicamentosas essencial para o planejamento de um regime teraputico seguro e eficaz.

As interaes envolvendo mecanismos farmacocinticos so as mais freqentes e promovem, muitas vezes, influncia significativa sobre a teraputica. As interaes que envolvem a absoro, a distribuio, a biotransformao e a depurao renal recebem muita ateno e muitos exemplos so encontrados na literatura.

Existem algumas estratgias que podem ser adotadas para diminuir o risco de potenciais problemas resultantes das interaes medicamentosas. O nmero de drogas prescritas para cada paciente deve ser limitado ao mnimo necessrio. O uso de drogas deve ser revisado regularmente e os agentes desnecessrios devem ser suspensos, com subseqente monitorao. Os pacientes devem ser incentivados a relatarem ao mdico, farmacutico e outros profissionais de sade envolvidos, sintomas que ocorrem quando novas drogas so introduzidas.

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