DEFINICIN Los virus del papiloma humano infectan selectivamente el epitelio de la piel y las mucosas.

Estas infecciones pueden ser asintomticas, producir verrugas o asociarse con diversas neoplasias, benignas y malignas.

EPIDEMIOLOGA Hay pocos estudios adecuados sobre la incidencia y la frecuencia de las verrugas en grupos bien definidos de poblacin. Las verrugas comunes se encuentran hasta en 25% de algunos grupos, siendo ms frecuentes en nios pequeos. Las verrugas plantares tambin son muy frecuentes y se presentan sobre todo en adolescentes y adultos jvenes. Los condilomas acuminados (verrugas anogenitales) son de las enfermedades de transmisin sexual ms frecuentes en Estados Unidos. La infeccin del cuello uterino por el HPV produce las alteraciones de clulas escamosas que se observan con ms frecuencia en los frotis de Papanicolaou. La mayor parte de las infecciones genitales por el HPV se transmiten por contacto directo con lesiones infecciosas. Sin embargo, no se han definido las caractersticas de las lesiones infecciosas, entre ellas su aspecto y los individuos que no tienen enfermedad manifiesta pueden transmitir la infeccin. Se supone que el contacto personal estrecho desempea un papel importante en la transmisin de la mayor parte de las verrugas cutneas; la importancia de los vectores pasivos en este contexto no se ha establecido con exactitud. Los pequeos traumatismos en el lugar de la inoculacin pueden facilitar la transmisin.en los adultos, la enfermedad se puede transmitir por contacto sexual bucogenital. Segn un comit de consenso patrocinado por la Organizacin Mundial de la Salud, un gran volumen de datos epidemiolgicos y biolgicos ha permitido afirmar que algunas infecciones por HPV producen cncer del cuello uterino. Por ejemplo, ms de 95% de los cnceres cervicouterinos contienen DNA del HPV de tipos oncgenos (alto riesgo), como los que se identifican con los nmeros 16, 18, 31, 33 y 45. Se encuentra tambin DNA del HPV en las lesiones precursoras de este tipo de cncer (neoplasias cervicouterinas intraepiteliales). Estas lesiones que contienen DNA de los tipos oncgenos tienden a progresar ms que las que estn relacionadas con los tipos de HPV de bajo riesgo, como el 6 y el 11. El DNA de este virus se transcribe en los tejidos tumorales y en muchos estudios epidemiolgicos se ha confirmado una relacin firme entre la infeccin por HPV (con cofactores o sin ellos) y el desarrollo de cncer cervicouterino. Los resultados de investigaciones recientes con vacunas contra HPV han constituido una prueba definitiva de la intervencin causal de los tipos de HPV de alto riesgo en la patogenia de la displasia cervicouterina de gran malignidad o anaplsica. Sin embargo, es importante percatarse de que la mayor parte de las infecciones del cuello uterino por el HPV, entre ellas las causadas por los tipos de alto riesgo, acaban curando por s solas. La infeccin por tipos especficos de HPV se ha relacionado tambin

con carcinomas epidermoides y displasias de pene, ano, vagina y vulva. En pacientes con epidermodisplasia verrugiforme (vase "Manifestaciones clnicas", enseguida) se desarrollan cnceres epidermoides en zonas infectadas por tipos especficos del HPV, como el 5 y el 8.

MANIFESTACIONES CLNICAS Las manifestaciones clnicas de la infeccin por el HPV dependen de la localizacin de las lesiones y del tipo de virus. Las verrugas comunes suelen aparecer en las manos y son ppulas hiperqueratsicas, exofticas, de color carne o pardo. Las verrugas plantares pueden ser bastante dolorosas; el afeitado de la superficie para poner de manifiesto los capilares trombosados permite diferenciarlas de una callosidad. Las verrugas planas son ms frecuentes en los nios y aparecen en la cara, el cuello, el trax y las superficies de flexin de antebrazos y piernas. Las verrugas anogenitales aparecen en la piel y mucosas de los genitales externos y la regin perianal (fig. 178-1). En los varones circuncidados, la localizacin ms frecuente de las verrugas es el cuerpo del pene. A menudo aparecen en el meato uretral y se pueden extender en direccin proximal. El coito anal receptivo predispone tanto a varones como a mujeres al desarrollo de verrugas perianales, pero en ocasiones estas lesiones se desarrollan sin este antecedente. En las mujeres, las verrugas aparecen primero en la parte posterior del introito y los labios adyacentes; acto seguido se diseminan hacia otras partes de la vulva y abarcan con frecuencia a la vagina y el cuello uterino. Las verrugas externas en ambos sexos hacen pensar en la existencia de lesiones internas, aunque estas ltimas pueden existir sin verrugas externas, de manera particular en las mujeres. El diagnstico diferencial de las verrugas anogenitales se debe establecer con los condilomas planos de la sfilis secundaria, el molusco contagioso, la papilomatosis hirsutoide (ppulas penianas perladas), los fibroepiteliomas y diversas neoplasias mucocutneas benignas y malignas. La papilomatosis respiratoria puede ser peligrosa para la vida en los nios pequeos y se presenta con ronquera, estridor o sndrome disneico. En los adultos suele ser ms leve. En los enfermos inmunodeprimidos, especialmente los sometidos a un trasplante de rgano, con frecuencia aparecen lesiones similares a la pitiriasis versicolor, de las cuales se ha obtenido DNA de varios tipos de HPV. A veces, estas lesiones parecen sufrir una transformacin maligna. Los pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a menudo tienen manifestaciones clnicas graves de la infeccin por el HPV y parecen presentar un mayor riesgo de padecer displasias malignas cervicouterinas y anales, as como cnceres potencialmente invasores. La enfermedad por HPV es difcil de tratar y a menudo recidiva en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (cap. 182). La epidermodisplasia verrugiforme es una rara enfermedad autosmica recesiva caracterizada por una incapacidad para controlar la infeccin por el HPV. Los pacientes afectados suelen estar infectados por tipos de HPV poco habituales (es decir, tipos que solo afectan este grupo) y a

menudo presentan carcinomas espinocelulares, en especial en las zonas expuestas al sol. Las lesiones parecen verrugas planas o mculas similares a las de la pitiriasis versicolor. Las complicaciones de las verrugas consisten en prurito y, a veces, hemorragia. En raras ocasiones, las verrugas presentan una infeccin secundaria por bacterias u hongos. Las verrugas voluminosas pueden causar problemas mecnicos, como la obstruccin del canal del parto o las vas urinarias. Las displasias del cuello uterino en general son asintomticas, hasta que se desarrolla un carcinoma. Los pacientes con enfermedad anogenital por HPV pueden sufrir graves sntomas psicolgicos debido a la ansiedad o la depresin generada por su trastorno. PATOGENIA El periodo de incubacin de la enfermedad por el HPV suele ser de tres o cuatro meses, con un rango que va de un mes a dos aos. Todos los tipos de epitelio escamoso se pueden infectar por el HPV y el aspecto macroscpico e histolgico de las lesiones vara segn la localizacin y el tipo de virus. La replicacin del HPV se inicia con la infeccin de las clulas basales. A medida que se desarrolla la diferenciacin celular, el DNA del HPV se replica y es transcrito. Finalmente, los viriones se ensamblan en el ncleo y se liberan con la descamacin de los queratinocitos. Este proceso se acompaa de proliferacin de todas las capas de la epidermis, con excepcin de la basal y produce acantosis, paraqueratosis e hiperqueratosis. En la capa granulosa aparecen coilocitos, clulas redondas de gran tamao con ncleos picnticos. El epitelio, de aspecto histolgico normal, puede contener DNA del HPV y la presencia de DNA residual despus del tratamiento se asocia con recidivas. En los ncleos de las clulas infectadas por lesiones benignas provocadas por el virus existe DNA del HPV en episomas. Sin embargo, en las displasias graves y los cnceres, el DNA del HPV est integrado en forma generalizada, con rotura de los marcos de lectura abierta E1/E2. Esta rotura conduce a una regulacin positiva de E6 y E7, con la consiguiente interferencia en las protenas celulares supresoras de tumores. Se necesita la expresin de las protenas E6 y E7 de los tipos de HPV oncgenos para que aparezca y persista el estado de transformacin en cnceres cervicouterinos y lneas celulares derivadas de ellos. No se conocen en detalle las defensas del hospedador contra la infeccin por HPV. Sin embargo, algunas investigaciones hechas con vacunas contra HPV de elaboracin reciente han demostrado que la generacin de concentraciones altas de anticuerpos neutralizantes con especificidad de tipo, en sujetos vacunados, se acompa de proteccin con especificidad de tipo contra la infeccin de la enfermedad por HPV. Los individuos con defectos en las respuestas inmunitarias de tipo celular (que incluyen los que han recibido un trasplante y enfermos de infeccin por VIH) presentan enfermedad grave por HPV, razn por la cual las respuestas quiz sean importantes para el control de la rplica vrica y la enfermedad establecida. Los estudios histolgicos que demuestran el infiltrado linfomonoctico epidrmico en verrugas en fase de resolucin sugieren que la inmunidad local pudiera tener importancia particular en la resolucin de la enfermedad. La infeccin por HPV tambin desencadena una respuesta serolgica detectable en muchos enfermos. Gracias al empleo de partculas de tipo vrico (virus-like particles, VLP) para HPV como

antgenos, se identifican a veces anticuerpos con especificidad de tipo en el suero de 66% de individuos con infeccin anogenital. Se han detectado anticuerpos en mujeres con carcinoma cervicouterino contra protenas de la regin E, en particular E7.

DIAGNSTICO La mayor parte de las verrugas se descubre por inspeccin y se puede diagnosticar correctamente slo con la historia clnica y la exploracin fsica. El colposcopio es til para demostrar las lesiones vaginales y cervicouterinas y tambin sirve para establecer el diagnstico de infeccin bucal y cutnea por el HPV. La aplicacin de soluciones de cido actico a concentraciones de 3 a 5% es til para visualizar las lesiones, aunque an no se conocen la sensibilidad y la especificidad de este procedimiento. Los frotis de raspado cervicouterino o anal preparados con el mtodo de Papanicolaou con frecuencia muestran signos citolgicos de infeccin por el HPV. Las lesiones persistentes o atpicas se deben someter a una biopsia y estudiarse con los mtodos histolgicos habituales. Los mtodos ms sensibles y especficos de diagnstico vrico implican el empleo de tcnicas como la reaccin en cadena de la polimerasa o el anlisis de captura de hbridos para detectar cidos nucleicos del HPV e identificar los tipos especficos del virus. Estas pruebas son tiles para el diagnstico y el tratamiento de la enfermedad cervicouterina por HPV, aunque su utilidad vara segn la prevalencia de la enfermedad y la disponibilidad de medios para efectuar pruebas citolgicas e histolgicas tradicionales. Las tcnicas serolgicas para diagnosticar la infeccin por HPV carecen de utilidad en casos individuales y no se dispone de ellas con amplitud.

INFECCIONES POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: EL TRATAMIENTO (Cuadro 178-1.) Las decisiones sobre el inicio del tratamiento se deben tomar teniendo presente que los mtodos disponibles en la actualidad no son totalmente eficaces y que algunos poseen efectos secundarios importantes. Adems, el tratamiento es costoso y muchas lesiones producidas por el HPV se resuelven espontneamente. Los recursos ms utilizados son: criociruga, aplicacin de agentes custicos, electrodesecacin, extirpacin quirrgica y ablacin con lser. Tambin se han empleado antimetabolitos locales, como 5-fluorouracilo. Existen fracasos y recidivas plenamente confirmadas con todos estos mtodos teraputicos. La criociruga es el tratamiento inicial de eleccin en el condiloma acuminado. Tambin se han utilizado las aplicaciones tpicas de podofilina, as como podofilox. Adems, se utilizan preparados de distintos interferones para tratar la papilomatosis respiratoria y el condiloma acuminado, aunque con un xito relativo. El imiquimod, un inductor del interfern de uso tpico, tambin es beneficioso en el tratamiento del condiloma acuminado. El diagnstico y el tratamiento de las displasias anogenitales y de las

verrugas anogenitales internas requieren aptitudes y recursos especiales y los pacientes con este tipo de lesiones se deben remitir a un especialista calificado.

PREVENCIN Las vacunas de VLP para HPV recin obtenidas, disminuyen impresionantemente los ndices de infeccin y de enfermedad generados por los tipos de HPV contenidos en las vacunas. Estos productos estn dirigidos contra los tipos de virus que causan enfermedad anogenital y son producto de la expresin del gen de protena (L1) mayor de cpside en cultivo hstico. Cuando se expresan por el empleo de vectores y sistemas de cultivo tisular apropiados, L1 se autoensambla en VLP al grado de que es imposible diferenciarlo en su carcter morfolgico o antignico, de su contraparte natural (fig. 178-2), pero no contiene cido nucleico vrico. Es probable que un producto coadyuvante (Gardasil, Merck), que contiene los tipos 6, 11, 16 y 18 de HPV haya sido aprobado en Estados Unidos y recomendado por los Centers for Disease Control and Prevention para administrar en nias y mujeres jvenes de nueve a 26 aos de edad. Otro producto (Cervarix, GlaxoSmithKline) contiene tipos 16 y 18 de HPV y es posible que en el futuro prximo se pueda conseguir. Los tipos 6 y 11 de HPV causan 90% de las verrugas anogenitales, mientras que los tipos 16 y 18 son los causantes de 70% de cnceres cervicouterinos. Debido a que 30% de los cnceres de ese tipo son causados por tipos de HPV no contenidos en las vacunas, en la actualidad no se recomienda cambio en los programas de deteccin de cncer cervicouterino. Los mtodos anticonceptivos de barrera tambin son tiles para evitar la transmisin del condiloma acuminado y otras enfermedades anogenitales vinculadas con el uso de virus de papiloma humano.