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MATERIAL DE LECTURA 3

RECEPTORES DE FRMACOS Agonistas y antagonistas

1. Receptores: son componentes moleculares especficos de un sistema biolgico con los cuales interactan los frmacos para producir cambios en la funcin del organismo.

Para que un frmaco pueda producir una respuesta biolgica en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo. Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales. La accin de estas molculas est mediada por protenas receptoras que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de los segundos mensajeros. El receptor es una macromolcula celular con grupos funcionales con la cual se liga de manera generalmente reversible un frmaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). 2. Las funciones de los receptores, consisten en: 2.1. Unirse al ligando apropiado

2.2. Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos reguladores de un

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receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protena o protenas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por molculas intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y finalmente obtener el efecto biolgico a travs de segundos mensajeros. 2.3. Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares.. Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al margen de llegar al lugar de accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrnseca. La afinidad, se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor. Actividad intrnseca, es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que renen estas dos caractersticas (afinidad, actividad intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como frmaco antagonista. Este suceso fundamental de interaccin Frmaco-receptor inicia la comunicacin, a travs de molculas de seal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales inicos, a protena G, catalticos o reguladores de transcripcin del ADN, as como la ayuda integrada de segundos mensajeros.

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Estructura e Interaccin Frmaco receptor: Agonista y Antagonista B-Adrenrgico

H H
+

Propranolol (Antagonista B)

++

N O HO

CH3

CH3

Adrenalina (Agonista Adrenrgico) H Receptor adrenrgico + +

HO HO OH

+N

H H + CH3

3. INTERACCIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace: 3.1. Fuerzas de Van der Walls

Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas. Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la contribucin de estas fuerzas.

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3.2.

Uniones de hidrgeno o puentes de hidrgeno

Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la superficie, y forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las molculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen casi todas las interacciones entre frmaco y receptor. 3.3. Uniones inicas

Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo Acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy grande. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo. 3.4. Uniones covalentes

Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es compartido por tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los caracteriza. Los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos.

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Fig. Interaccin Frmaco Receptor, de la Adrenalina. 4. LOCALIZACIN DEL LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en muchos casos la ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene determinada por las propiedades fsico qumicas de la sustancia biolgicamente activa. Es fcil comprender que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipdicas celulares, ejercern su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endgenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptdicas). Por el contrario, frmacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su accin en un lugar intracelular (vesculas de secrecin, mitocondrias, enzimas solubles) o tambin en el ncleo o sus cidos nucleicos. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transduccin intracelular de la seal originada por su activacin, poseen tambin importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, mltiples estudios bioqumicos y de biologa molecular.

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5. CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relacin estructura-actividad. Los receptores estn agrupados en distintas familias como son: 5.1. Receptores directamente acoplados a canales inicos

La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. En este grupo tenemos: Receptor nicotnico Receptor de GABA tipo A Receptor para cido glutmico (NMDA) Receptor de glicina Receptor de glutamato Receptor de aspartato 5.2. Receptores acoplados a protena G reguladora Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales de opsina Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1).

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Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17,18,22) Clase Ligando Adrenalina Noradrenalina Dopamina Neurotransmisores 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides Sustancia P Taquicininas Neurocinina A Neuropptido K Angiotensina II Otros pptidos Arginina vasopresina Oxitocina PVI, GRP, TRH, PTH Hormonas glicoprotenicas Derivados del cido araquidnico TSH, FSH, LH, hCG Tromboxano A2 Sustancias odorferas Saborizantes Endotelinas Otros Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8

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Receptores catalticos que funcionan como proteinquinasas

Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de fosforilacin o generacin de segun-dos mensajeros. En este grupo tenemos: Receptores de insulina Receptores del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfoquinas 5.4. Receptores que regulan la transcripcin del ADN

La realizan por la interaccin con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos: Receptor de hormonas esteroides Receptor de hormona tiroidea Receptor de vitamina D Receptor de retinoides Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor especfico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta. Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores especficos para ejercer su accin. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia qumica existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que acta. 6. LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en:

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Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. El espacio extracelular (colinesterasa

FARMACOQUMICA I como receptor de frmacos

anticolinestersicos). En el espacio celular en la membrana (adrenrgico). Dentro de la clula (corticoides). A nivel de enzimas

Fig. 2. Ubicacin de los receptores Estos receptores pueden relacionarse: a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-tena G. b. A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa). c. A nivel de segundos mensajeros. d. A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros. e. A nivel de poros inicos.

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La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. Detectar su localizacin en un tejido. b. Cuantificar su densidad en dicho tejido. c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas. d. Intentar su aislamiento, purificacin y cristalizacin. e. Analizar su estructura. 7. INTERACCIN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR La comunicacin eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar crecimiento, diferenciacin y el metabolismo de sus tejidos y rganos, tiene, como una de sus formas, comunicaciones intercelulares. A travs de sus molculas de seal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de seales,
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mediadas por los receptores que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de segundos mensajeros. Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al ligando dando trmino a la respuesta. El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unin induciendo la respuesta celular. Este reconocimiento y unin, como se ha visto, puede producirse por ms de un tipo de receptores, induciendo as, respuestas diferentes. Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos (neurotransmisores), de activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin de la transcripcin del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a protenas transductoras de seales (hormonas peptdicas). De acuerdo a los mecanismos de transduccin de seal, los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales inicos, protena G, asociados con actividades enzimticas intrnsecas y receptores sin actividad enzimtica intrnseca. 8. SEGUNDOS MENSAJEROS Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como resultado de interacciones entre vas de segundos mensajeros, que influyen directamente entre s, por alteracin de sus metabolismos y de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; este patrn, algo confuso, de las vas reguladoras, permite a las clulas reaccionar a los agonistas, solos o en combinacin con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplsmicas (Figura 4).

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Figura 4. Acciones moduladoras de las proteinas G sobre diversas protenas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros. Se ha descrito varios tipos de protenas G que pueden ejercer acciones reguladoras contrarias (activacin o inhibicin)
2+

sobre

sus

molculas

diana.

AA: cido araquidnico. AMPc: monofosfato cclico de adenosia Ca de calcio. IP3:trifosfato de inositol. DAG:diacilglicerol.

: concentracin intracelular de iones

Muchos

ligandos

extracelulares

actan

al

incrementarse

las

concentraciones

intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de adenosina cclico (AMPc), el ion calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2). En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de sealizacin transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando extracelular es detectado de manera especfica por un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activacin de una protena G que se localiza en la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica. Esta protena G activada, modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto inico.

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Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endgenos y sus mensajeros secundarios relacionados Ligando Adrenocorticotrpica, hormona Acetilcolina (receptores muscarnicos) Angiotensina Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Gonadotropina corinica Glucagn Histamina (receptores-H2) Hormona estimulante de los folculos Hormona estimulante de los melanocitos Hormona liberadora de tirotropina Hormona Luteinizante Hormona paratiroidea Prostaciclina, prostaglandina E1 Serotonina (receptores-5-HT1) Serotonina (receptores-5-HT2) Tirotropina Vasopresina (receptores-V1) Vasopresina (receptores-V2) Mensajero secundario Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc

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9. REGULACIN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicas y bioqumicas, estn sometidos a muchos mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy interrelacionados entre s, implicando un alto grado de complejidad y proteccin. Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores efectores. La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en sistemas de sealizacin ms amplios conlleva un espectro de efectos ms generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente. Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman clulas normales en clulas cancerosas. La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias protenas G pueden volverse oncgenas, cuando estn "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutacin (Lyons y col).

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