You are on page 1of 137

Lipid Metabolizmas

Zihniolu Biyokimya 2-11

Ya sindirimi, absorbsiyonu ve mobilizasyonu

Memelilerde Lipid Sindirimine Genel Bak

Triailgliseroller

Membran Lipidleri NADPH ATP

Ya Asitleri

Ya Asidi Sentezi
Kolesterol

FADH2 NADH Asetil-CoA

-Oksidasyon

Keton Cisimleri

Sitrat evrimi

NADH FADH2 GTP

ATP

Ya Asitleri Enerji Depolardr


Ya asitleri vcudun temel depolanm enerji formudur. Dokularda ok sk paketlenirler. ekerler gibi su ekmezler.
Besinlerin enerji ierikleri: Ya: 38 kJ/g kuru ktle Karbohidrat 16 kJ/g kuru ktle Protein: 17 kJ/g kuru ktle Yalar glikojenden ~ 6 kat daha fazla enerji verir.

Ya Depolar
Ya hcrelerinde; triailgliseroller (trigliseridler) Depolanm enerjinin 84%
Protein - 15% Karbohidrat (glukoz veya glikojen) - <1%

70 kg lk bir insanda;
Bileen Ya Protein Glikojen Kuru ktle (g) 15,000 6,000 225 Enerji (kJ) 570,000 102,000 3,600

YA ASD METABOLZMASI

Ya asidi ykm ve sentezinde farkllklar.

Ya Asidi Katabolizmas

Emlsifikasyon
Kk lipid krecikleri oluumu
Byk yzey alan

Safra Tuzlar

Diyetle alnan ya (TG)

Lipaz

2-Monogliserid 2 FFA

Lipid emlsiyonu

Triailgliserolden Ya Asitlerinin Salnmas


Triailgliserol

Gliserol + 3 Ya asidi

Glukagon/Epinephrine

Gliseroln Kaderi

Glikoliz veya Glikoneojenez

Ya Asitlerinin Oksidasyonu
A) Ya asitlerinin aktivasyonu ve transportu 1. Adenilasyon 1. CoA-SH ile Ailasyon 2. Karnitine transfer 3. Mitokondri Membranndan gei 4. CoA ile tekrar konjugasyon

B) -Oksidasyon 1. Dehidrogenlenme 2. Hidratasyon 3. Dehidrogenlenme 4. Tiyolitik paralanma ile Asetil-CoA+2C eksik Ya ail-CoA oluumu

Ya asitlerinin Aktivasyonu
Adenilasyon ve CoA-SH Ailasyonu

R-COO- + ATP + CoA-SH O R-C-S-CoA + AMP + PPi G0 = - 0.8 kJ/mol


Ya Ail CoA Sentaz

PPi + 2H2O
Aktif pirofosfataz

2Pi G0 = - 33 kJ/mol

Ya asitlerinin Mitokondriye Transportu


Karnitine Transfer - Mitokondriye gei - CoA ile tekrar konjugasyon
Ya asidi oksidasyonu (-oksidasyon) mitokondride gerekleir. Sitozoldeki Ya ail-CoA Mitokondri membranndan geemez. Mitokondriye transport iin karnitine balanmalar gerekir.

Karnitin Ail Transferaz I

Karnitin Ail Transferaz II

Translokolaz

Karnitin Ail Transferaz I

Karnitin Ail Transferaz II

Ya Asid Transportu
Karnitin ail Transferaz I ve II

Mitokondri d membranna lokalize Karnitin Ail Transferaz I enzimi ile oluan Ya ail karnitin, mitokondri i membranna bal translokalaz enzimi ile tanr. Mitokondri i membrannn matrikse bakan yzeyinde lokalize olan Karnitin Ail transferaz II ile tekrar ya ail-CoA ya dnr.

Ya Asitlerinin Ykm(Oksidasyonu)

-Oksidasyon

Dokularda ya asitlerinin asetat nitelerine paralanmas Mitokondride gerekleir. Her bir ik karbonlu nite(Asetil-CoA) ayrlmas 4 adml bir reaksiyon zinciridir.
1. 2. 3. 4. Dehidrogenasyon Hidratasyon Dehidrogenasyon Karbon-Karbon Paralanmas (Tiyolaz)

-Oksidasyon
Acyl CoA H Dehydrogenase R-CH2-C-C-COSCoA R-CH2-C=C-COSCoA H H H H FAD FADH2 H trans-2-enoyl CoA H2O Enoyl CoA Hydratase H H R-CH2-C-C-COSCoA HO H L--Hydroxyacyl CoA

-Ketoacyl CoA H R-CH2-C-C-COSCoA OH CoASH Thiolase

L--Hydroxyacyl CoA Dehydrogenase NADH + H+ NAD+

R-CH2-C-SCoA O

CH 3-C-SCoA O

Dngnn tekrar

-Oksidasyon; 1.Adm
Dehidrogenasyon:Oksidasyon

Ail-CoA Dehidrogenaz

-Oksidasyon; 2.Adm
Hidratasyon

Enoil CoA Hidrataz

-Oksidasyon; 3.Adm
Dehidrogenasyon:Oksidasyon

Hidroksi Ail CoA Dehidrogenaz

-Oksidasyon; 4.Adm
Tiyolitik Paralanma:Tiyoliz

Tiyolaz

Ya Asidi Oksidasyonu
1. Aktivasyon Transport adm ATP PPi 2Pi - 2 ATP 2. -Oksidasyon 1 FADH2 2 ATP 1 NADH2 3 ATP = 5 ATP X ? Dng ? Asetil CoA Sitrat evrimi

Palmitoil CoAnn -Oksidasyonu(16C)


2 1

Palmitoil CoAnn Oksidasyonu


CH 3 CH 2 --CH2 CH 2 --CH2 CH 2 --CH2 CH 2 --CH2 CH 2 --CH2 CH 2 --CH2 CH 2 --CH2 COSCoA

7 Dng
8 CH3COSCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H
+

7 -Oksidasyon 7 X 5 = 35

Tek Karbon Sayl Ya Asitlerinin -Oksidasyonu


CH3CH2CH2--CH CH2--CH CH2--CH CH2--CH CH2--CH COSCoA 2 2 2 2 2
5 Dng

5 Asetil CoA + 1 Propiyonil CoA Sitrat evrimi


CO2 H
Mutaz CH 3 -C-H Vit. B12 Epimeraz
Propiyonil CoA Karboksilaz ATP/CO2

CO2 H H-C-CH3 COSCoA


D-Metilmalonil CoA

HO 2CCH 2CH 2COSCoA


Sksinil CoA

COSCoA
L-Metilmalonil CoA

Doymam Ya Asitlerinin -Oksidasyonu


Doal olarak bulunan ya asitlerindeki ift balarn ou cis konfigrasyonundadr. C atomlarnn her bir -oksidasyon dngsnde 2 tanesinin uzaklatrlmasnda, ift ba yanl konfigurasyonda kalacaktr. Bu durumda trans-Enoil-CoA Hidrataz etkinlii trans sz konusu deildir. Bu problemin alabilmesi iin cis balarn trans forma dntrlmesi gereklidir.

Trans-Enoil CoA Hidrataz

Doymam Ya Asitlerinin -Oksidasyonu


H H Oleil CoA CH 3 (CH2 )7 -C=C-CH 2 (CH2 )6 COSCoA
-Oksidasyon (3 Dng)

3 Asetil CoA

H H zomeraz CH 3 (CH2 )7 -CH2 -C=C-COSCoA CH 3 (CH2 )7 -C=C-CH 2 COSCoA

cis-3

H trans-2

Beta Oksidasyona Devam

Doymam ya Asitlerinin Ykm

-Oksidasyon (3 Dng)

Enoil CoA zomeraz

FADH2

NADH

Doymam Ya Asitlerinin Enerji Bilanosu


rn; Oleik asit (18:1 9) 8 Dng sonucu 9 Asetil CoA, 8 NADH2, sadece 7 FADH2 Her bir doymamlkta 1FADH2 2 ATP eksik

Dallanm Zincirli Ya Asitlerinin Oksidasyonu

-Oksidasyon

-Oksidasyon C daki metil grubu nedeni ile bloke olur. Klorofil ykm sonucu oluan fitanik asit bu nedenle -oksidasyona girer. C-1in uzaklatrlarak C-2 nin COOHa dnm peroksizomal -Hidroksilaz ile gerekleir. Sonuta formil-CoA ve Propiyonil CoA ve iso-Butiril-CoA oluur.

-Oksidasyon
Alfa-Hidroksilasyon rn; C-1in dekarboksilasyonu ve C-2nin COOHa oksidasyon reaksiyonu sonras beta oksidasyona hazr hale gelir.

CO2 Fitanik asit Oksidasyonu

Dallanm Zincirli Ya Asitlerinin Oksidasyonu


Fitanik Asit CH 3 (CHCH 2 CH 2 CH 2 )3 CHCH 2CO 2 H (Klorofil ykm rn) -Hidroksilaz
CH3 CH3 OH
-Oksidasyon (peroksizomlar) CO2

CH3

CH3

CH 3 (CHCH 2 CH 2 CH 2 )3 CHCHCO 2 H

Pristanik Asit
CH3 CH3

CH 3 (CHCH 2 CH 2 CH 2 )3 CHCO 2 H

Dallanm Zincirli Ya Asitlerinin Oksidasyonu


CH3 CH3
CH3 CH3

CH 3 (CHCH 2 CH 2 CH 2 )3 CHCO 2 H

CH 3 (CHCH 2 CH 2CH 2)3 CHCOSCoA

Pristanik asit

Pristanoil-CoA
Beta Oksidasyon (6 Dng)

iso-Butiril-CoA

Propiyonil-CoA

Asetil-CoA

HO2CCH2CH2COSCoA

Sksinil-CoA

Sitrat evrimi

Fitol Oksidasyon

Redksiyon

Fitanik Asit

-Hidroksilaz Eksiklii: Refsum Hastal


Sk olmayan otomozal resesif Dokularda Fitanik Asit Birikimi Semptomlar: genelde nrolojik Tedavi: diyet dzenlemesi

Ketojenez (Ketosis)
Asetil-CoA biriktiinde ketojenez yolu ile keton cisimleri(ketonkorlar) sentezlenir. Asetoasetat, -Hidroksibutirat ve Aseton
Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose Gluconeogenesis Glycolysis pyruvate fatty acids acetyl CoA oxaloacetate Krebs Cycle ketone bodies cholesterol citrate

Keton cisimleri kan yolu ile dier hcrelere tanrlar ve takrar asetilCoA ya evrilerek sitrat evrimine katlabilirler. (ATP sentezi) Ketonkorlar zellikle alk durumunda alternatif yakt lardr.

Karacierde Ketonkorlarn Sentezi

-Ketotiyolaz

HMG-CoA HMG-CoA Liyaz Liyaz

HMG-CoA Sentaz

CO2

-Hidroksi butirat DH

-Hidroksi--metilglutaril CoA (HMG CoA)

Kolesterol Sentezi (Sitozol)

Ketojenez Karacier(Mitokondri)

Enerji Kayna Olarak Keton Cisimleri

Ketonlar:Diabetes Mellitus

Metabolik Asidoz: Diabetes Mellitus


DM Tedavisi yaplmyor ise;

Asetik asidin artan konsantrasyonlar asidoza sebep olur. Hemoglobiniin O2e afinitesi der.

Asetil CoA; Ya ve Karbohidrat Metabolizmas

Ya Asidi Biyosentezi

Ya asidi Sentezi
Ya asitleri farkl yollarla sentezlenir ve yklrlar.
Sentez sitozolde gerekleir. Metabolitler Ail Tayc Proteine balanr (ACP). Yksek organizmalarda, sentez reaksiyonlarnn aktif merkezleri ayn polipeptid zerinde bulunur. Sentezdeki aktive edilmi donr malonilACP dir. Ya asidi biyosentezinde NADPH + H+ kullanlr. Zincir uzamas; C16 (palmitic acid) de durur.
60

Ya Asidi Sentez ve Ykm


Sentez Metabolitler
Proteindeki SHa bal (Ail tayc protein; ACP)

Ykm (-oksidasyon)
CoASHa bal

Lokalizasyon Sitozol Ya asidi sentaz Enzimler


kompleksi

Mitokondri Farkl enzimler NAD+ / NADH, FAD+/FADH2

Redoks koenzimleri

NADP+/NADPH

Ykm

Sentez

Ya Asidi Biyosentezi
Asetil-CoA ile balar.
Problem: Asetil CoAnn ou mitokondride oluur. Asetil CoA mitokondri membrann geemez.

AsetilCoA niteleri mitokondriye sitrat zerinden transfer edilirler.

Sitrat Mekii

65

Ya asidi sentezinde asetil nitelerinin ve indirgen ekvalanlarn transportu

Ya Asidi Biyosentezi: Malonil-CoA Oluumu

Ya AsidiBiyosentezi: Ya Asidi Sentaz Kompleksi (Hayvanlar)


domain ieren tek bir polipeptid. Ail CoA Karboksilaz fonksiyonu dndaki tm ya asidi sentez reaksiyonlarnn gerekletirilmesini salar.

Ya Asidi Sentaz Kompleksi


Domain 1
Substrat Girii (AT & MT) ve kondenzasyon(CE)

Domain 2
ndirgenme (DH, ER & KR)

Domain 3
Ya Asidi (Palmitat) Salnm (TE)
CE; Kondenzasyon Enzimi AT: Asetil CoA Transasetilaz MT: Malonil CoA Transasetilaz DH: Dehidrataz ER: Enoil Redktaz KR: Ketoail Redktaz TE: Tiyoesteraz

69

Ya Asidi Sentaz Kompleksi


Domain 1 Domain 2 Domain 3

CE; Kondenzasyon Enzimi AT: Asetil CoA Transasetilaz MT: Malonil CoA Transasetilaz DH: Dehidrataz ER: Enoil Redktaz KR: Ketoail Redktaz TE: Tiyoesteraz

70

karyotik ya asidi sentaz kompleksi

Ya Asidi Biyosentezi: Ail Tayc Protein(ACP)


Ya asidi biyosentezinde zincir uzamas; Asetil CoA ve Malonil CoAnn Ail Tayc Proteine balanmas ile balar.

Ya asidi sentez metabolitleri kovalent olarak ail tayc proteine balanr.

Ail Tayc Protein(ACP)

Ya Asidi Biyosentezi: Asetoasetil ACP oluumu


Aill-malonil ACP kondenze edici enzim asetoasetil-ACP oluturur. Keto Ail Sentaz (CE)

74

Ya Asidi Biyosentezi: Butiril ACP oluumu


Asetoasetil-ACP oluumunu izleyen reaksiyonlar ya asidi ykm reaksiyonlarnn tersidir. Fark;
NADH ve FADH2 yerine NADPH kullanlr. Hidroksibutiratn L- enantiyomeri yerine Denantiyomer oluur

-hidroksidehidrataz
Keto ail redktaz

Enoil Redktaz

75

Ya Asidi Biyosentezi: Zincir Uzama


Zincir uzama; her seferinde bir malonilCoA nn kullanlmas ile tekrarlanr ve palmitoil-ACP oluur. Daha sonra tiyoesteraz ile palmitoilCoA ACP den ayrlr.

76

Ya Asidi Sentezinin Stkiyometrisi


rn; Palmitat: Palmitatn Malonil CoA dan Sentezi

Malonil CoAnn Asetil CoA dan Sentezi

Toplam Reaksiyon:

77

NADPH Kaynaklar-1
Sitrat mekiinin; Malat Dehidrogenaz ve NADP+bal malat enzim reaksiyonlar ile NADPH elde edilir (Malik Enzim).

78

NADPH Kaynaklar-2
Pentoz Fosfat Yolu;
CHO OH HO OH OH OP Glkoz-6-fosfat NADP+ NADPH + H+ HO OH OH OP 6-fosfoglukonat CO2OH NADP+ NADPH + H+ OH O OH OH OP Ribuloz-5-fosfat

CO2

Reglasyon
NAD+/NADH oran Kompartmanlama
YA Oksidasyonu(ykm)mitokondriyal matriks YA sentezi sitozol Karnitin transport sistemi; CPTI; malonil-CoA ile inhibe olur.

Reglasyon
Asetil Karboksilazn reglasyonu;
Global
+ insulin - glukagon - epinefrin

Lokal
+ Sitrat - PalmitoilCoA - AMP

81

Ya asidi sentezi reglasyonu

Beta oksidasyonun reglasyonu

Zincir uzama(Elongation) ve ift Ba Oluumu(Unsaturation)


Zincir uzama ve doymamln oluumu palmitoilCoAnn dier ya asitlerine dnmdr.
Reaksiyonlar; endoplazmik retikulumun sitozolik yzeyinde gerekleir. MalonilCoA uzama reaksiyonlarnda donrdr.

ER sistemleri uzun zincirli ail-CoA lara ift ba oluumunu salarlar.


Reaksiyon; ail CoA ve NADH ile O2 nin H2O ya indirgenmesidir.
84

Zincir uzama(Elongation)
Zincir uzamas YA sentaz sistemine benzerdir; Farkllk;
1. Malonil CoA kondenzasyonu iin Ya ail CoA substrattr (ACP deil). 2. Bir multiprotein enzin kompleksi yerine ER da lokalize olan bir seri enzimce katalizlenir.

Desaturasyon
Molekler oksijen (O2) elektron akseptr olarak kullanlr ve bu sayede ya asidi ve NADHn oksidasyonu gerekleerek ift ba oluur.

Elongaz ve desaturaz enzimlerinin kombinasyonlar ile daha kompleks polidoymam ya asitlerinin sentezleri mmkn olabilir.

Memelilerde Araidonik Asit Oluumu

Omega-3 Ya Asitleri
Balk yalarnda bulunur. nemi: Bymenin reglasyonu nflamasyon kontrol Platelet aktivasyonu Lipoprotein metabolizmas

Fosfatidik Asit Sentezi

Gliserofosfolipidlerin Sentezi-1

Gliserofosfolipidlerin Sentezi-2

IP3 ve DAG hcre sinyal mekanizmalarnda nemli ikincil mesajclardr.

Gliserofosfolipidlerin Sentezi-3

Gliserofosfolipidlerin Sentezi-3

Sfingolipidlerin Sentezi-1

Sfingolipidlerin Sentezi-2

Lipid Depo Hastalklar (Gangliozidozlar) Tay-Sachs Hastal


GM2 (a gangliozid):

Otosomal resesif heksozaminidaz eksiklii Beyinde gangliozidlerin birikimi Dou avrupa yahudilerinde yaygn

Gangliozidozlar-2
Gauchers: Fabrys:

Nieman-Pick:

Eicosanoid Hormonlarn Sentezi


Eicosanoid hormonlar araidonik asitten sentezlenirler (20:4).
Prostaglandinler
5-karbon halkal, 20-karbonlu ya asidi Prostasiklinler Tromboksanlar

Leukotrienler
3 konjuge ift ba ierirler

101

Eicosanoid Hormonlar
Linoleic Acid

(20:4 5, 8, 11, 14)

Eicosanoidlerin Sentezi: Prostaglandin

Siklooksigenaz: COX -1 (expressed) COX -2 (inducible)

Siklooksigenaz (COX) nhibitorleri


Steroid olmayan antiinflammatuvar ilalar:
CO2 H
Asetilsalisilik asit (aspirin)

OCOCH3

COX-2 Seimli Inhibitorler


O O

F 3C

N N CH3

SO2 CH3

SO2NH2

Rofecoxib (Vioxx)

Celecoxib (Celebrex)

Glukokortikoidler; COX-2 ekspresyonunu bloklar.

Eicosanoid Hormonlar

106

Prostagandin biyosentez yollar; ila hedefleri

Leukotrien Biyosentezi
Leukotrienler nemli inflamasyon mediyatrleridir.

Leukotrien Biyosentezinin nhibisyonu


S OH CH-N-CONH2 CH3

Zileuton (Zyflo) 5-lipoksigenaz inhibitr Astm tedavisinde kullanlr.

zoprenoid Lipidler; Steroidler ve Karotinoidler


Doada ok yaygn zopren nitelerinden oluan genelde oklu 5 karbonlu bileiklerdir(terpenler).
zopren niteleri asetil CoA dan oluurlar. 3 x 2 karbon = 5 karbon + CO2 rn; Kolesterol, Retinol Terpenler bir ok molekln yap tadr; Klorofilin fitol kuyruu, Ubikinon kuyruu, Sitokinler, Steroidler ve bir ok sekonder rn.

zoprenoid Lipidler; Steroidler ve Karotinoidler

zoprenoid Lipidler; Steroidler ve Karotinoidler


CH3 H2C C CH CH2 zopren (2-metil-1,3-butadien) veya

Vitamin A Diterpen

OH

zopren / Biyosentez
zopren Balar
Ba veya kuyruk?

Terpen Biyosentezi

Terpen Biyosentezi

Farnesil Pirofosfat

Skualen Oluumu; Kolesterol prekrsr

Skualen;triterpen, steroidlerin prekrsr

Steroidler
Bir ok hormon steroid yapsndadr. Steroid Halka Sistemi

Kolesterol Kaynaklar

Kolesterol Yaps

Diyetle alnan kolesterol


Yaklak alnan; 400 mg / gn 200 mg; absorblanan 1000 mg; atlan 800 mg; de novo sentez
Diyetle alnan kolesteroln drlmesinin kan kolesterol dzeyi zerine etkisi ok dk !!!

Kolesterol Sentezi
Ketojenik yola benzer. Sitozolde gerekleir. NADPH ve ATP gerektirir. Kontrol edilebilir. 80 % karacier, ~10% barsak, ~5% deri

Kolesterol Biyosentezi-1
Kolesterol biyosentezi iin birincil organ karacierdir.

Kolesterol Biyosentezi-2

Kolesterol Biyosentezi-3 zoprenoid Kondenzasyonu

Skualenin Kolesterole Dnm

Kolesterol Biyosentezinin nhibisyonu

HO H

CO 2 OH CH 2 CH 2 N F

Atorvastatin (Lipitor):

C 6 H 5NHCO

Kolesteroln Safra Asitlerine Dnm

Baz Safra Asitleri

Kolesteroln Steroid Hormonlara Dnm

Kolesterol; Vitamin D
Kolesterol; vitamin D prekrsrdr.

Gne 7-dehidrokolesterol deri yzeyinde vitamin D3e dntrr.

Vitamin D3
Yetersiz gne Vitamin D3 eksikliine sebep olur ve Ca2+ transportu ve kemik geliimi engellenir.

Retinal
Bakteriorodopsin(k duyarl proton pompas) ve rodopsin(k duyarl protein)in prostetik grubu.

Hayvan/insan organizmas retinali bitkilerden alrlar.

You might also like