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Enfermedades Metabólicas Hereditarias (EMH) (Protocolo general) Sospecha clínica de Diseño de la estrategia bioquímica en función
Enfermedades Metabólicas Hereditarias (EMH)
(Protocolo general)
Sospecha
clínica de
Diseño de la estrategia bioquímica
en función de la clínica
EMH
Selección de los especímenes
Instrucciones para la
preparación y envío
Inicio de la Investigación siguiendo
diagramas de flujo específicos
Informes interpretativos
para cada resultado
dirigidos al clínico
Si
No
¿Se ha alcanzado una
conclusión diagnostica?
Si
No
¿Enfermedad con
Tratamiento?
Sugerir otras posibilidades
De acuerdo con el clínico
detener la investigación.
Monitorización
de tratamiento
Informar de las posibilidades de Estudio de Portadores y
Diagnóstico Prenatal y de si para ello se requiere realizar
estudios complementarios en el paciente y/o en los padres
CONSEJO GENÉTICO
Diagnóstico diferencial de la fenilcetonuria Cribado Neonatal Determinar fenilalanina en sangre seca ¿fenilalanina SI NO aumentada?
Diagnóstico diferencial de la
fenilcetonuria
Cribado
Neonatal
Determinar fenilalanina en
sangre seca
¿fenilalanina
SI
NO
aumentada?
Se da resultado de
normalidad a los padres
Determinar fenilalanina y
tirosina en plasma
Hiperfenilalaninemia
SI
¿fenilalanina
aumentada y tirosina
normal/disminuida?
NO
transitoria
Determinar pterinas en orina
(biopterina, neopterina y primapterina)
Medir actividad dihidropterina
reductasa en sangre seca
¿resultados
SI
anómalos?
Pasar al diagrama de flujo para
Def. Tetrahidrobiopterina
NO
CONCLUSIÓN:
Deficiencia de fenilalanina
Estudios de DNA
monooxigenasa (PAH)
Diagnóstico diferencial de los defectos de la síntesis de tetrahidrobiopterina (BH 4 ) Sospecha Clínica de
Diagnóstico diferencial de los
defectos de la síntesis de
tetrahidrobiopterina (BH 4 )
Sospecha
Clínica de
Def.
De la
síntesis de
BH 4
¿fenilalanina
NO
SI
aumentada?
Determinar pterinas en LCR
- Neopterina (Np)
-Biopterina (Bp)
Determinar pterinas en orina
- Neopterina (Np)
-Biopterina (Bp)
Np, Bp y HVA
disminuidos
Bp, 5HIAA y HVA
muy disminuidos
Np normal
Sepiapterina
¿perfil de pterinas
alterado?
NO
SI
CONCLUSIÓN:
CONCLUSIÓN:
CONCLUSIÓN:
CONCLUSIÓN:
Deficiencia de
GTP-CH (dominante)
Deficiencia de
sepiapterina reductasa
Deficiencia de
PAH (fenilcetonuria)
Deficiencias de:
GTP-CH recesiva
DHPR, 6-PTS y PCD
Estudios enzimáticos y de DNA
Estudios de DNA
Estudios enzimáticos y de DNA
CTP-CH: Guanosina trifosfato-ciclohidroxilasa, DHPR: dihidropteridina reductasa, 6-PTS: 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa, PCD: pterina
cabinolamina sintasa. HVA: ácido homovanílico. 5-HIAA: ácido 5-hidroxiindoleacético.
Diagnostico diferencial de la Homocistinuria Homocisteina en plasma aumentada Investigar folato y metionina ¿anemia NO SI
Diagnostico diferencial de
la Homocistinuria
Homocisteina
en plasma
aumentada
Investigar folato y
metionina
¿anemia
NO
SI
macrocítica?
Investigar vitamina
B 12 en plasma
¿B12 alterada?
¿folato normal o disminuido?
¿Metionina anómala?
NO
SI
(disminución)
SI
Metionina aumentada
SI
Metionina disminuida
¿ác. metilmalónico
aumentado?
¿ác. metilmalónico
aumentado?
Deficiencia de
Cistatonina-ß-sintasa
Deficiencia de
Metilentetrahidrofolato
reductasa
NO
SI
SI
*CBL G o CBL E
*CBL C, D, F
Transcobalamina II
Déficit de factor
intrínseco o Síndrome de
Imerslund-Grasbeck
*CBL: Cobalamina
Diagnóstico Diferencial de la Hiperamonemia neonatal Hiperamonemia neonatal Hiperamonemia transitoria del neonato NO ¿Aparece después de
Diagnóstico Diferencial de la
Hiperamonemia neonatal
Hiperamonemia
neonatal
Hiperamonemia
transitoria del neonato
NO
¿Aparece después
de las 24 horas?
¿Acidosis
SI
metabólica?
NO
(con o sin alcalosis)
SI
Hiperamonemia primaria
Posible defecto del ciclo
de la urea.
Hiperamonemia secundaria:
Acidurias orgánicas
Aciduria láctica primaria
Defectos ß-oxidación
¿Citrulina
alterada?
Determinar Aminoácidos en plasma
(citrulina, arginina, ornitina)
Cuantificar
¿Arginina
¿Ornitina
SI
Homocitrulina
alterada?
aumentada?
Disminuida
Aumentada
en orina
Ac. Orótico
Ac. Argininsuccínico
en orina
Normal o
Aumentada
¿Homocitrulina
en orina
disminuida
aumentada?
¿Aumentado?
¿Aumentado?
Argininemia
SI
NO
SI
SI
NO
HHH
Investigar
deficiencias de
CPS o NAGS
Deficiencia
Argininsuccínico
Citrulinemia
de OCT
aciduria
CPS: Carbamil-fosfato sintetasa. OTC: Ornitina transcarbamilasa.
NAGS: N-acetilgutamato sintetasa
HHH: hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinuria.
Diagnóstico diferencial de las hipoglucemias en el periodo neonatal-infancia Hipoglucemia Lesión hepática grave Hepatomegalia (+/-) Fallo
Diagnóstico diferencial de las
hipoglucemias en el periodo
neonatal-infancia
Hipoglucemia
Lesión hepática grave
Hepatomegalia (+/-)
Fallo hepático
Cirrosis
Hepatomegalia
Cetoacidosis
Acidosis
Cetosis
Sin cetosis
Necrosis
aislada
sin cetosis
sin acidosis
+/- acidosis
Hipoglucemia
permanente
en ayuno de
corta duración
Hipoglucemia
Hepatomeg.
Hipoglucemia
Hipoglucemia
Hiper-
Deshidratac.
Hiper-
Hipoglucemia
Hipoglucemia
Hipoglucemia
Hipoglucemia
Fibrosis
postprandial
Hipotonía
Acidosis
cetosis en
lactacidemia
Colapso
(ayuno)
post-prandial
en ayuno
en ayuno
hepática
(post-fructosa)
Retraso
láctica
ayuno
recurrente
Hiponatremia
lactacidemia
moderada
Sd. de Reye
Lactato bajo
inesperada
corta duración
prolongado
Vómitos
Vómitos
pondoest.
Cetosis
Ac.Láctica
Talla baja
Talla baja
Hepatopatía
Enteropatía
Neonatal
Neonatal
1ª infancia
Neonatal a
Infancia
Infancia
Neoanatal a
Neonatal a
1 - 6 años
Neonatal a
Lactante
Neonatal a
Neonatal
1ª infancia
1ª infancia
Infancia
infancia
infancia
infancia
infancia
a infancia
Galactosemia
Intolerancia
a la fructosa
y al
glicerol
Glucogenosis
G6F, F16DF,
Glucogenosis
Acidurias
Insuficiencia
HMG-CoA
liasa
B-oxidación
Sd. reye idiop.
Insuficiencia
Hiper-
Deficiencia
B-Oxidación
CDG-Ib *
Tirosinemia-I
tipo-IV
PEPCK,
tipo III
orgánicas
adrenal
adrenal
insulinismo
somato-
HMG-CoA
Defectos
PC neonatal
Glucógeno
F16DF
Deficiencia
tropina
liasa
mitocondria
*
sintasa
GK *
cortisol
F16DF
G6F: glucosa-6 fosfatasa. F16DF: fructosa-1,6 difosfatasa. PEPCK: Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. PC: Piruvato
carboxilasa.
GK: Glicerol quinasa. HMG-CoA liasa: 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa. CDG-Ib: Defecto congénito de la glicosilación
tipo Ib.
Defectos del transporte de Glucosa y folato a través de la barrera hematoencefálica Sospecha clínica. Otras
Defectos del transporte de Glucosa
y folato a través de la barrera
hematoencefálica
Sospecha
clínica.
Otras invest.
de ECM*
negativas
Determinación simultánea de Glucosa y Folato
en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR)
- Glucosa LCR/Glucosa plasma <0,46
- Lactato en LCR normal o disminuido
-Folato en LCR muy disminuido
- Folato en plasma normal
Investigar expresión del transportador
GLUT-1 en eritrocitos
Estudios de DNA
Estudios de DNA
* ECM: Error congénito del metabolismo
Diagnóstico diferencial de las deficiencias de dopamina y serotonina Sospecha Clínica de Def. de Dopamina y
Diagnóstico diferencial de las deficiencias de
dopamina y serotonina
Sospecha
Clínica de Def.
de Dopamina
y Serotonina
Caracterización bioquímica en líquido cefalorraquídeo (LCR) de la
alteración en el metabolismo de la dopamina y serotonina
HVA normal
5-HIAA disminuido
HVA disminuido
5-HIAA normal
HVA, 5-HIAA disminuidos
3OMD y 5-OHTRP aumentados
HVA aumentado
MHPG disminuído
Deficiencia de
triptófano hidroxilasa
Deficiencia de
tirosina hidroxilasa
Deficiencia de
AADC*
Deficiencia de
dopamina-ß-hidroxilasa
Estudios de ADN
Estudios de ADN
Actividad enzimática
Estudios de ADN
Estudios de ADN
HVA: ácido homovanílico
5-HIAA: ácido 5-hidroxiindoleacético
3-OMD: 3-ortometildopa
5-OHTRP: 5-hidroxitriptófano
MHPG: metoxihidroxifenilglicol
AADC: Descarboxilasa de aminoácidos aromáticos.
Diagnóstico diferencial de los síndromes de deficiencia cerebral de creatina Sospecha Clínica de Def. Cerebral de
Diagnóstico diferencial de los
síndromes de deficiencia cerebral de
creatina
Sospecha
Clínica de
Def. Cerebral
de Creatina
Determinar Guanidinoacetato (GA)*, Creatina (Cr)
y Creatinina (Crn) en orina.
¿cociente GA/Crn
Cociente GA/Crn normal
Cociente Cr/Crn aumentado
Cociente GA/Crn normal
Cociente Cr/Crn normal
alterado?
RMS
Investigar otras
posibilidades diagnosticas
Aumentado
Disminuido
Deficiencia de
Creatina cerebral
Determinar GA en plasma
RMS
CONCLUSIÓN:
Deficiencia de CTR1
¿GA alterado?
Estudios de incorporación
de creatina y de DNA
Aumentado
Disminuido
CONCLUSION:
CONCLUSION:
Deficiencia de GAMT
Deficiencia de AGAT
Estudios enzimáticos y de DNA
RMS: resonancia magnética con espectroscopía.
GAMT: guanidinoacetato metiltransferasa.
AGAT: arginina-glicina metiltransferasa.
CTR1: Transportador de creatina.
* La determinación precisa de GA requiere CG/MS
Aciduria Glutárica tipo I Sospecha Clínica de Aciduria Glutárica tipo I (GAI) Análisis cuantitativo de los
Aciduria Glutárica tipo I
Sospecha
Clínica de
Aciduria
Glutárica
tipo I (GAI)
Análisis cuantitativo de los ácidos glutárico (G)
y 3-OH-glutárico (3HG) en orina
G +3HG
Muy aumentados
G normal o levemente ↑
3HG ligeramente aumentado
G +3HG
Normal
Búsqueda de las mutaciones
V400M y R227P
Muy
¿Clínica?
Inespecífica
sugerente
Genotipo
Genotipo
Genotipo
V400M/?
no V400M
V400M/V400M
R227P/?
no R227P
V400M/R227P
R227P/R227P
Diagnóstico de GAI
muy probable
Determinar actividad
GCD en fibroblastos
Búsqueda de otras
mutaciones GCDH
¿Actividad
SI
NO
disminuida?
CONCLUSIÓN:
Diagnóstico de Aciduria Glutárica tipo I
Diagnóstico de GAI
poco probable
Defectos de la ß-oxidación mitocondrial Sospecha Clínica de Def. ß-oxidación mitocondrial Ácidos orgánicos (AO), Ácidos grasos
Defectos de la
ß-oxidación mitocondrial
Sospecha
Clínica de
Def. ß-oxidación
mitocondrial
Ácidos orgánicos (AO), Ácidos grasos libres (AGL), Carnitina
¿ácido etilmalónico
aumentado?
AO: Aciduria dicarboxílica
AGL y Carnitina normales
AO y AGL normales
AO y AGL alterados
Carnitina ±alterada
¿Carnitina
alterada?
SI
NO
¿clínica sugerente
de CPT-II adulto?
AO: ±dicarboxílicos
AGL: C14:1n-9
VLCAD
SCAD
NO
SI
AO: ±dicarboxílicos
hexanoil glicina
suberil glicina
isovaleril glicina
2-metil butiril glicina
butiril glicina
AGL: C10:1n-6
NO
SI
C14:1n-9
Disminuida
Aumentada
Medir actividad
MAD
CPT-II
¿Disminuida?
Def. Tansporte
de carnitina (no neonatal)
Acilcarnitina translocasa
CPT-II
CPT-I
AO: ±dicarboxílicos
hexanoil glicina
suberil glicina
AGL: C10:1n-6
AO: ±dicarboxílicos
±hidroxidicarboxílicos
AGL: C14:1n-9
hidroxiacidos de
cadena larga
NO
SI
MCAD
LCHAD o MTP
CPT-I
SCAD: Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de cadena corta.
CPT:
Defectos de la ß-oxidación
poco probables
VLCAD: Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.
MAD:
MCAD: Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de cadena media.
LCHAD: Deficiencia de hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga.
Defectos congénitos de la glicosilación (CDG) Sospecha clínica de Def. CDG Isoelectroenfoque de la transferrina sérica
Defectos congénitos de la
glicosilación (CDG)
Sospecha
clínica de
Def. CDG
Isoelectroenfoque de la
transferrina sérica
¿Perfil
SI
NO
(No excluye CDG)
alterado?
Perfil de tipo 1
Otros perfiles
Secundario:
Polimorfismos
¿es secundario
CDG tipo X
Hepatopatías
(neuraminidasa)
o primario?
Inmadurez
EDTA*
Análisis de la
estructura del glicano
Secundario
Primario
Descartar
Galactosemia,
Actividad
PMM y PMI*
¿actividad
deficiente?
Fructosemia,
abuso alcohol
SI
NO
Estudios de DNA
Análisis oligosacáridos
ligados a lípidos
Estudios enzimáticos y de DNA
*Las muestras de sangre recogida con EDTA dan perfiles anómalos. Debe emplearse Heparina.
Galactosemias Sospecha Clínica de Galactosemia Con Lactosa ¿Dieta? Sin Lactosa SI ¿galactosa ↑en orina y Cuerpos
Galactosemias
Sospecha
Clínica de
Galactosemia
Con Lactosa
¿Dieta?
Sin Lactosa
SI
¿galactosa ↑en orina
y Cuerpos Reductores ↑
en orina?
NO
Trastornos del metabolismo
de la galactosa poco probables
Investigar otras patologías
Determinar
Galactitol en plasma
Gal-1-P en eritrocitos
CONCLUSIÓN:
SI
Galactosemia por deficiencia
Galactitol ↑
Galactitol ↑
de Galactokinasa
Gal-1-P ↑
Gal-1-P normal
Determinar Gal-1-P
uridiltransferasa en eritrocitos
Determinar
Galactoquinasa
¿Actividad anómala?
(disminución)
en eritrocitos
¿Actividad anómala?
(disminución)
NO
Investigar otras patologías
SI
NO
Medir
CONCLUSIÓN:
CONCLUSIÓN:
UDP-4-epimerasa
Galactosemia clásica
¿Actividad anómala?
(disminución)
SI
en eritrocitos
Galactosemia por deficiencia
de UDP Gal-4-epimerasa
NOTA: Existe una Galactosemia denominada periférica por que tiene la actividad UDP-Gal-4-epimerasa↓ únicamente en eritrocitos que no tiene consecuencias
clínicas, estos casos se detectan en los programas de cribado neonatal que incluyen la galactosemia.
Enfermedades peroxisomales I Defectos de la Biogénesis del Peroxisoma (DBP) Clínica de DBP *AGCML en suero
Enfermedades peroxisomales I
Defectos de la Biogénesis del
Peroxisoma (DBP)
Clínica de
DBP
*AGCML en suero o plasma
No
Si
¿Resultados anómalos?
Ácidos fitánico y pristáncio y
ácidos biliares intermedios
en suero o plasma
Plasmalógenos en eritrocitos, células
mononucleares o fibroblastos
No
Si
No
Si
¿Resultados anómalos?
¿Resultados anómalos?
CONCLUSIÓN:
Investigación de otras
entidades en función de la clínica
y edad de presentación
Oxidasa de los
ácidos ramificados
en suero
Investigar defectos
aislados de la
ß-oxidación peroxis.
Defecto de la
biogénesis del
peroxisoma
Estudio de otras vías peroxisomales
Estudios de complementación
intergénica (hay por lo menos 12
peroxinas implicadas)
* Ácidos grasos de cadena muy larga.
DNA
Enfermedades Peroxisomales II Clínica de CDPR AR* Plasmalógenos en eritrocitos o en células mononucleares No Si
Enfermedades Peroxisomales II
Clínica de
CDPR AR*
Plasmalógenos en eritrocitos o en
células mononucleares
No
Si
¿Resultados anómalos?
(ausencia)
Estudio de Esteroles en suero
Ácido Fitánico en plasma
No
Si
Si
No
¿Resultados anómalos?
¿Resultados anómalos?
(aumento)
Investigación de otras
Condrodisplasias en
función de la clínica
Condrodisplasia Punctata
Dominante Ligada al X
CONCLUSIÓN
CDPR Clásica
(CDPX2)
Defecto aislado de la
síntesis de los plasmalógenos
Medir DHAPAT** en fibroblastos
CONCLUSIÓN:
Si
Deficiencia de
¿Resultados anómalos?
No
DHAPAT*
Medir DHAP sintasa***
en fibroblastos
No
Si
¿resultado
anómalo?
* Condrodisplasia Punctata Rizomelica Autosomica Recesiva.
** DHAPAT=Dihidroxiacetona fosfato aciltransferasa
*** Acil DHAP sintasa=Acil Dihidroxiacetona fosfato sintasa
CONCLUSIÓN:
Deficiencia de
Acil DHAP sintasa
Enfermedades Peroxisomales III Clínica de X-ALD/AMN/ Addison AGCML en suero No Si ¿Resultados anómalos? (aumento) Si
Enfermedades Peroxisomales III
Clínica de
X-ALD/AMN/
Addison
AGCML en suero
No
Si
¿Resultados anómalos?
(aumento)
Si
No
¿Cuadro neurológico?
CONCLUSIÓN: X-ALD/AMN
Estudio de Esteroles
en suero
Buscar otras causas
de Addison
Expresión de la proteína ALDP
en fibroblastos
No
Si
No*
Si
¿Resultados anómalos?
¿Presente?
Investigación de
otras entidades
Xantomatosis
Cerebrotendinosa
Estudios de DNA
(Gen ABCD1)
*Puede ser útil como doble metodología en diagnóstico prenatal
Trastornos del Metabolismo de los Esteroles Clínica con dismorfología o fetos con anomalías ecográficas o pérdidas
Trastornos del Metabolismo
de los Esteroles
Clínica con
dismorfología o fetos
con anomalías ecográficas
o pérdidas fetales
en 2º Trimestre
de gestación
Esteroles en suero de sangre periférica
En fetos, sangre de cordón o líquido amniótico
Si
¿Resultados
Otras Patologías
anómalos?
No
CDPX2
Lotesterolosis
Desmosterolosis
Smith-Lemli-Opitz
DNA
esterol ∆ 8 -∆ 7 isomerasa
DNA
DNA ∆ 24 esterol reductasa
Enzima 7 dehidrocolesterol
reductasa en fibroblastos
DNA
NOTA: La Xantomatosis Cerebrotendinosa no se ha incluido en este esquema por que la clínica es muy distinta, cuando los xantomas
no son evidentes y solo estan presentes los signos neurológicos, la sospecha clínica suele ser leucodistrofia. Ver esquema X-ALD/AMN.
El síndrome CHILD se detecta así mismo por el perfil anómalo de esteroles, pero la clínica es también distinta.