Introduccion A FarmacogenÓmica

Universidad Popular De La Chontalpa
“producir y socializar el saber”
LA FARMACOGENÓMICA EN EL TRATAMIENTO
PERSONALIZADO DE ENFERMEDADES.
La medicina farmacogenómica, en el tratamiento de

enfermedades se define como la identificación de las variaciones en
el genoma humano que confieren riesgo a padecer enfermedades
comunes, da lugar a una práctica médica más individualizada, más
preventiva y más predictiva. Esta nueva disciplina ofrece grandes
beneficios para el cuidado de la salud, dado que permitirá identificar
a los individuos con riesgo a desarrollar enfermedades comunes
antes de que aparezcan los síntomas, y así evitar o retrasar sus
manifestaciones, complicaciones y secuelas.
El estudio del conocimiento del genoma humano y de otros

organismos será el eje principal para el futuro del diagnóstico,
prevención y tratamiento de las enfermedades. Esta información
genómica favorecerá la investigación sobre las enfermedades
comunes que afectan al hombre (diabetes, asma, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades mentales y cáncer).
La Medicina Genómica tendrá una enorme repercusión en la

salud. Pero este impacto dependerá de la capacidad que tengamos de
modificar las actitudes de las personas con factores de riesgo para
desarrollar enfermedades específicas.
Ello podrá suponer cambios en la dieta, el trabajo y el estilo de

vida, pero también implicará disponer de tratamientos que permitan
modificar las consecuencias de la susceptibilidad genética o que
actúen de forma eficaz sobre la enfermedad una vez ésta se
desarrolla. Las personas que padezcan enfermedades
cardiovasculares, respiratorias, psiquiátricas y neurodegenerativas,
está en gran parte en las variantes que existen en nuestro material
genético. Uno de cada 1.000 nucleótidos de nuestro DNA es variable.
Teniendo en cuenta que el DNA humano está formado por

3.000 millones de nucleótidos, cabe esperar que existan más de tres
millones de lugares variables, con combinaciones específicas para
cada persona, lo que hace imposibles encontrar dos individuos
exactamente idénticos (a excepción de los gemelos monocigóticos).
Lic. QFB Curso Intersemestral Farmacogenómica

Estas variantes son debidas principalmente a cambios en la

secuencia de uno o pocos nucleótidos y se denominan SNPs (single
nucleotide polymorphisms).
Los SNPs permiten estudiar la variabilidad del genoma de

forma individual para genes específicos, o de forma global para la
totalidad del genoma.
Algunos SNPs pueden suponer cambios funcionales para una

proteína determinada (variaciones en sus niveles o sus
características). Los SNPs pueden servir como marcadores para la
identificación de factores genéticos de susceptibilidad para las
enfermedades comunes (asma, diabetes, hipertensión, esquizofrenia,
depresión, ansiedad, trombosis, cáncer, enfermedades autoinmunes,
etc.).
Para la mayoría de las enfermedades comunes que nos afectan,

algunas variantes en determinados genes suponen un mayor riesgo
de padecerlas, pero los factores ambientales son un elemento
fundamental en su desarrollo. Estos factores serán susceptibles de
ser modificados, como lo son: la dieta en la hipertensión, la evitación
de alérgenos en el asma, el azúcar en la diabetes, etc.
El conocimiento de los factores de susceptibilidad genética

facilitará cambios en la dieta, el trabajo y el estilo de vida de las
personas, pero también permitirá disponer de tratamientos
específicos que permitan modificar la susceptibilidad genética o que
actúen de forma eficaz sobre la enfermedad.
Es de esperar que el conocimiento de los genes humanos

permita un avance rápido en la aplicación de tratamientos
farmacológicos basados en la evidencia biológica. La transferencia de
genes tiene utilidad al sustituir la administración de una proteína
con valor terapéutico por la administración del gen que la codifica.
De este modo, puede conseguirse la acción de la proteína de forma
prolongada y específica. Alternativamente, puede administrarse el
DNA con la finalidad de bloquear la expresión de una determinada
proteína causante de la enfermedad.

FARMACOGENÓMICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Una de las mayores dificultades del tratamiento en la práctica

clínica es la respuesta individual a las drogas.
La Farmacogenómica estudia de qué manera el perfil genético

de un individuo afecta la respuesta a las drogas y pretende ajustar
las dosis y predecir, a través de la asociación entre la respuesta
farmacológica y las variantes genéticas, cuáles pacientes serán
beneficiados y cuáles no, con el uso de un fármaco, ya que las
diferencias genéticas condicionan la farmacodinamia y la
farmacocinética de los mismos, su metabolismo, excreción y, por lo
tanto, sus niveles sanguíneos.
Desde 1950 se conoce la existencia de "metabolizadores

rápidos" y "metabolizadores lentos" en respuesta a un fármaco,
causando respectivamente que el fármaco sea ineficaz o resultar en
una exagerada acumulación del mismo en el organismo. Es así como
los genes que codifican para las enzimas que metabolizan las drogas
pueden afectar la reacción individual de los pacientes. Existen más
de 30 familias de enzimas humanas metabolizadoras de fármacos. El
mecanismo más importante de eliminación de drogas lipofílicas es a
través de la oxidación mediante el sistema enzimático de la citocromo
P450 (CYP), que produce la biotransformación a metabólitos
hidrofílicos o polares, los cuales pueden ser eliminados por riñón.
El sistema CYP humano consiste en varias isoenzimas sustrato

específico, que han sido clasificadas en familias y subfamilias. De
este modo, los polimorfismos en los genes que codifican para estas
enzimas pueden condicionar su habilidad para metabolizar ciertas
drogas, causando formas menos activas o inactivas del CYP, que
impiden eliminar eficientemente los fármacos y causan, por ejemplo,
sobredosis de los mismos.
El transporte de las drogas representa otro paso fundamental, ya

que los fármacos se mueven de un compartimiento a otro del
organismo a través de un rango especializado de transportadores. La
familia de transportadores de membrana ligados a adenosin-
trifosfato, ATP junto con la glicoproteína-P, codificada por el gen
ABCB1, son los involucrados en el transporte hacia el sitio de acción
de la mayoría de las drogas utilizadas; participan, además, en su

difusión pasiva así como también en su distribución en sitios como
el cerebro y los testículos.
Los diversos Polimorfismos en el gen que codifica para los

transportadores se asocian a modificaciones en la concentración de
los fármacos y causan desde efectos indeseables a falta de acción
terapéutica.
Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir

físicamente a sus blancos de acción: sus receptores o bien las
proteínas involucradas en la respuesta farmacológica (transducción
de señales, etc.). Los genes involucrados en este proceso también
determinan las diferencias individuales en la respuesta
farmacológica.
En consecuencia, los genes candidatos que podrían estar

involucrados en la respuesta a las drogas se podrían agrupar en:
* Aquellos que controlan:
1) las propiedades farmacocinéticas de los fármacos (incluyendo la

disponibilidad de los mismos)
2) la farmacodinamia (mediante los genes que codifican los blancos

de acción de la droga y los elementos intermedios del mecanismo de
acción).
Con estas bases teóricas, resulta interesante especular cuáles

serían los potenciales beneficios de la Farmacogenómica en la
práctica clínica:
Posibilitar el diseño de fármacos dirigidos específicamente contra

determinada enfermedad, maximizando no sólo sus efectos
terapéuticos sino también disminuyendo el daño a los tejidos o
células sanas.
Reemplazar el clásico esquema terapéutico basado en el método
del ensayo-error por un tratamiento que contemple el perfil
genético del paciente utilizando la droga correcta desde el inicio
del mismo.
En la terapéutica frente a una enfermedad, la primera observación

del médico es la variabilidad de la respuesta al fármaco.
Variabilidad intrínsecamente ligada a las características genéticas
del sujeto, moduladas por factores fisiológicos, patológicos y
ambientales.
La Farmacogenómica o si se prefiere la Farmacología pretende

realizar una terapéutica individualizada analizando para cada
paciente el cociente riesgo/ beneficio.
APLICACIONES CLÍNICAS DE LA FARMACOGENÓMICA
La posibilidad de asociar los polimorfismos genéticos con la

capacidad de respuesta de un paciente a un determinado
medicamento ha puesto un avance primordial para la
Farmacogenómica.
En la actualidad, es posible conocer qué polimorfismo están

asociados con la respuesta terapéutica a un medicamento concreto,
como por ejemplo los polimorfismos que condicionan una mejor
respuesta a pravastina en pacientes con hipercolesterolemia, o a
formoterol en pacientes asmáticos.
La mayoría de los fármacos actúan por medio de la interacción

con proteínas tales como receptores, enzimas y proteínas de
señalización intracelular. Estas proteínas presentan variaciones
dentro de cada individuo determinadas por polimorfismos genéticos,
que afectan a la sensibilidad a los fármacos. Mediante el análisis de
SNPs en muestras obtenidas de pacientes es posible predecir la
eficacia como la aparición de efectos adversos del medicamento
concreto.

Las aplicaciones clínicas de la Farmacogenómica se encuentran

dirigidas al empleo de estrategias terapéuticas más efectivas en
función del perfil genómico del paciente. Para ello se debe tener en
cuenta lo que se denomina “ventana terapéutica”, que indica el rango
de dosis adecuado para cada paciente en función de la eficacia y
toxicidad del fármaco.
Debido a la variabilidad genética entre individuos, esta ventana

terapéutica es muy estrecha para la mayoría de fármacos, por lo que
su eficacia se encuentra limitada. El fármaco ideal presentaría una
ventana terapéutica amplia, lo que significaría la posibilidad de
administrar bajas dosis del fármaco manteniendo su efectividad, y la
dosis elevadas del mismo sin la presentar efectos tóxicos.
La Farmacogenómica permite extender la ventana terapéutica

de los fármacos mediante la segmentación de la población en grupos
con ventanas terapéuticas más amplias, y que por tanto se
beneficiaran de la formulación de fármacos más efectivos y seguros.
Por otro lado, las técnicas Farmacogenómicas posibilitan descartar
aquellos pacientes que por su perfil genético no desarrollan una
respuesta adecuada, o bien son más susceptibles de desarrollar
efectos secundarios tras la administración del fármaco.

La Farmacogenómica puede dividirse en tres aplicaciones en

función de la categoría de pacientes sometidos al tratamiento. Las
dos primeras se emplearían para excluir pacientes de los ensayos
clínicos, mientras que la última aumentaría el potencial del mercado
del fármaco.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Una enfermedad infecciosa podría definirse como un encuentro

no equilibrado entre dos organismos en el cual un agente (bacteria,
virus, protozoario, hongos) entra en contacto con el potencial
hospedador. La reacción de este último a la presencia del agente
determina la manifestación o no del cuadro clínico que llamamos
enfermedad o patencia. La manera como el potencial hospedador
responderá a esta invasión es compleja y está determinada por
múltiples factores.
La presentación de antígenos, la respuesta tisular y humoral, y

los cuadros inflamatorios dependerán del fenotipo del hospedador.
En una población humana dada la reacción de los individuos a

un patógeno puede variar, y como ejemplos extremos de esta
variación tenemos al virus Epstein-Barr el cual puede pasar
totalmente asintomático, o en ocasiones producir severas erupciones
o muerte, o el virus HIV, el cual es letal o produce enfermedad en el
90 % de los casos. Ejemplos claros de la influencia del bagaje
genético en la respuesta a patógenos la tenemos en la resistencia a
malaria que muestran los individuos heterocigóticos a la anemia
falciforme, o los portadores de una mutación del gen para el receptor
la citosina CCR5 que los hace inmune a las infecciones por el virus
HIV.
Sin embargo el sueño de los geneticistas de poblaciones

humanas de encontrar un gene como único responsable de una
susceptibilidad o resistencia a un patógeno, es raramente alcanzado,
ya que en la mayoría de los casos muchos genes o factores están
involucrados en estos genotipos. En el caso de las enfermedades
infecciosas de los trópicos como el mal de Chagas y la leishmaniasis
tegumentaria es frecuente encontrar distintos grados de patencia
que van desde asintomáticos, hasta severos cuadros y muerte.
No todas las personas metabolizan drogas con la misma

eficiencia, algunos muestran cuadros de rápida respuesta, mientras
que en otros no hay respuesta.

Base genética de la resistencia y susceptibilidad en las

infecciones
Algunas enfermedades infecciosas para las cuales se han

descrito altas correlaciones con marcadores genéticos de
susceptibilidad o resistencia se limitan en la Tabla 1 y los genes
asociados a resistencia o susceptibilidad que han sido identificados.
Las limitaciones impuestas al análisis de múltiples genes en

una población hacen sumamente difícil el descubrir dichas
correlaciones. La aparición de tecnologías de gran formato (high-
output) derivadas de los estudios de la genómica está permitiendo
realizar estudios comparativos que agrupan a un alto número de
marcadores genéticos.

Aunque los SNPs podrían no causar ningún síndrome o estar

involucrados directamente en un fenotipo de una enfermedad o de
susceptibilidad, ellos podrían estar cercanos a (o los) al verdadero
gene alterado, y así por asociación o cercanía, su presencia se podría
vincular a la probabilidad de que alguien pueda ser afectado por una
enfermedad.
Farmacogenómica de las enfermedades infecciosas
La manera como los seres humanos reaccionan al insulto

generado por los patógenos tiene una conexión directa con la manera
como se metabolizan fármacos y la posibilidad de una curación.
La farmacodinámica de las drogas incluye una fase de

absorción y excreción que ocurren en el intestino y el riñón, luego
una fase de metabolización generalmente llevada a cabo en el hígado,
y una fase de acción en varios blancos de distintos órganos. Una vez
dentro del organismo la acción de la droga estará determinada por
su interacción con otras proteínas tales como: receptores,
transportadores, y enzimas metabolizadoras.
Dentro de las enzimas que participan en la fase I, las CYP

representan entre el 70 y el 80% de las mismas, y su principal papel
es el de facilitar la eliminación de drogas lipofílicas en los riñones
mediante su biotransformación a metabolitos polares.
Debido a su importancia en el metabolismo de drogas, las

enzimas del CYP han sido sometidas a un intenso estudio
poblacional. Las CYP consiste en una superfamilia de genes de más
de 50 isoformas las cuales son nombradas de la siguiente manera:
tomemos como ejemplo el gen CYP2D6, esto quiere decir que es el
gen 6 de la subfamilia D la cual a su vez pertenece a la familia 2 de
la superfamilia CYP450.
Las CYP están mayoritariamente localizadas en el hígado, pero

también se pueden encontrar en el intestino delgado y el cerebro. Los
estudios poblacionales sobre la distribución de las CYP han revelado
la existencia de polimorfismos en los genes CYP por lo cual se ha
hecho necesario distinguirlos con sufijos, así el Alelo silvestre
arbitrariamente escogido, se le nombra como *1 y por lo general

representa la forma con la actividad enzimática mas alta, aunque
hay que tener en cuenta que una actividad elevada podría reflejar la
existencia de múltiples copias para un mismo gen.
FARMACOGENOMICA EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
La Farmacogenómica dirige pruebas clínicas para el

registro de fármacos con un enfoque claro en las enfermedades de
las vías respiratorias, con las indicaciones asma, EPOC y rinitis
alérgica. En vista de las unidades de exposición a alérgenos
transportados en el aire (polen de gramíneas, polvo doméstico) no
hay necesidad de realizar estudios de campo. Se realza la
provocación segmentada con alérgeno y la administración
segmentada de medicamentos mediante un broncoscopio, así como
en la captación de fluido de lavado pulmonar y biopsias para una
amplia selección de puntos finales, incluidas expresiones de genes y
proteínas. Todos los estudios se realizaron de acuerdo con los
requisitos de las GMP (buenas practicas de manufactura).
Existen varios modelos para el estudio de enfermedades

respiratorias como, p. ej., alergias, inflamaciones, infecciones, asma
y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Algunos fármacos poseen mecanismos de acción

completamente innovadores. Tal es el caso del omalizumab, para el
tratamiento de los ataques de asma en pacientes que no responden a
las terapias convencionales (betaagonistas y corticoesteroides), Es un
anticuerpo inyectable que actúa sobre la inmunoglobulina E,
involucrada en el desarrollo de los ataques de asma.
Un ejemplo seria la vacuna contra la gripe; la vacunación

más especifico contra la influenza. Al igual que las proteínas del
virus de la gripe, la vacuna también tiene un poder antigénico: es
capaz de generar una reacción inmunológica que en este caso
favorece la activación y diferenciación eficaz de células especializadas
para esta afección, incluso este mismo principio se emplea para el
tratamiento de alergias.
FARMACOGENÓMICA Y EL CÁNCER
La vacuna tiene una acción anticancerosa contra tumores

espontáneos virus-inductores y tumores malignos inducidos por
cancerogénicos químicos.
Esta vacuna da una inmunidad anticancerosa, la cual lleva a

una destrucción completa de tumores malignos y benignos en
muchos casos y particularmente:
Este preparado (vacuna) posee una actividad anticancerosa de un

amplio espectro de acción, gracias a que en su composición están
incluidos alrededor de 40 variedades de antigenos imitadores
cancerosos. Estos antigenos imitan a los que están presentes en
las células mas propagadas de tumores malignos y benignos.
Esta vacuna tiene una acción inmunoterapica alta contra los

tumores benignos que contienen tejido fibroso y glandular.
El tratamiento de tumores malignos es mas eficaz como un

preparado-antimetastático, utilizando con el tratamiento
quirúrgico (operatorio) de un tumor primario, aproximadamente
acontece una destrucción completa en los 30-90 % de los casos.
La probabilidad de la curación del cáncer depende de:
De la cantidad de células cancerosas, diámetro del tumor y de

su actividad mitótica.
Tipo de tumor.
Del estado inicial del sistema inmunitario (inmunológico).
Después de la destrucción completa de los tumores, recidiva

(reincidencia) no existe, gracias a la formación de una memoria
inmunológica. Este preparado no ejerce acción toxica en las células
normales (sanas) del organismo humano:
No tiene acciones teratogénicas y mutagénicas.

No contiene ninguna clase de células y tejidos cancerosos.
No ejerce ningún efecto adverso este preparado es obtenido de
sustancias naturales de procedencia animal.
La utilización de los antígenos imitadores cancerosos, ayuda la

prevención del aparecimiento de tumores malignos en muchas
personas, especialmente en las personas los cuales tuvieron
parientes que sufrieron de cáncer, debido a que ellos tienen una
predisposición genética hereditario.
Por lo general destruye metástasis y previene la recidiva después

de un tratamiento quirúrgico de los canceres malignos. Aumenta el
tiempo de vida en los pacientes con-tumores malignos de gran
volumen. También previene la malignización y el tratamiento
quirúrgico de varios tumores benignos.
Indicaciones
Este preparado se utiliza como una vacuna preventiva contra el

aparecimiento de tumores malignos en personas con predisposición
hereditaria, también para la prevención del aparecimiento de
tumores benignos.
a) Contra la recidiva (reincidencia) de tumores malignos después de

un tratamiento operatorio (quirúrgico) radical. Para la profiláctica de
recidiva de pólipos después de una polipectomia.
b) Se utiliza como un preparado antimetastático en combinación con

el tratamiento quirúrgico de un tumor primario. Favorece la
destrucción de metástasis que se quedan después de una operación
radical en general en un diámetro de hasta 10-50 cm3. (Dependiendo
de la estructura histológica del tumor). Se recomienda vacunar 7-12
días antes de la operación.
c) Se utiliza este preparado para la inmunoterapia. De tumores

benignos aproximadamente en un diámetro de hasta 10-70 cm3 que
contienen tejido fibroso (conectivo). (Fibromas, fibroadenomas,
fibromiomas) o fezido glandular (adenoma y polipos glandulares).

También para la prevención, de la malignizacion de los tumores

benignos.
Tratamiento del adenoma de la próstata

Tratamiento de mastopatías (dishormonales de las glándulas
mamarias en las mujeres) la inmunoterapia es necesaria llevar
a cabo 2semanas antes de la menstruación.
Contraindicaciones
No se recomienda utilizar este preparado durante el embarazo.

Durante 3-4 semanas después de una enfermedad infecciosa, en el
periodo de recaída de enfermedades crónicas, en caso de alergia a
este preparado.
Para el surgimiento de una adecuada respuesta inmunológica

esnecesario que el nivel de leucocitos en la sangre periférica en
ayunas no debe ser menos de 4,5x109 l y el nivel de linfocitos no
debe estar menos de 18 %.
Si en los últimos 6 meses el enfermo recibió o recibe

preparados quimioterápicos, o radioterapia o preparados
inmunosupresores, en este caso no se puede esperar una respuesta
inmune optimal, por el hecho de que la función del sistema
inmunológico, no se encuentra en condiciones de dar una reacción
adecuada, por lo cual se recomienda esperar de 3 a 6 meses a que el
sistema inmunológico vuelva a la norma.
Esta vacuna fue obtenida en 1992. Se ha investigado y

demostrado las cualidades de este preparado en el transcurso de
1992-2002.

FARMACOGENÓMICA EN ENFERMEDADES CORONARIAS
Desde hace unos años, científicos estudian la posibilidad

de tratar a los pacientes coronarios con vacunas que detengan el
progreso de la enfermedad y reduzcan el riesgo de infarto, haciendo
medidas preventivas mucho más simples, baratas y universales.
Existen innovaciones que demostraron en experimentos con

ratones que una vacuna contra el colesterol LDL -o "colesterol malo"-
permite atenuar el progreso de la aterosclerosis. Se identificó una
serie de proteínas que induce una respuesta inmune que inhibe la
arterosclerosis esto se desarrollo en la Universidad de Lund (Suecia).
Por el doctor Fredrikson Gunilla Nordin.
La década de los noventa fue testigo de la aparición de una

nueva mirada sobre la aterosclerosis, aquel proceso en el que el
colesterol se adhiere a las paredes internas de las arterias, cerrando
progresivamente su cauce. Los cardiólogos comenzaron a indagar por
la existencia de factores de riesgo adicionales a los ya conocidos
(hipercolesterolemia e hipertensión, sedentarismo y tabaquismo), que
pudieran participar del desarrollo de la enfermedad.
Los primeros estudios partieron de una observación clínica: la

presencia de ciertas infecciones se asocia a un mal pronóstico
cardiovascular. Se decidió tratar a los pacientes cardíacos con
antibióticos o con vacunas se obtenían beneficios en términos
cardiovasculares. Una de estas investigaciones clave fue la de
Gurfinkel (vacuna de la influenza).
Siendo este uno de los primeros estudios realizados en

humanos que demostraron que la vacuna antigripal disminuye la
mortalidad cardiovascular. ¿Cómo se explican ahora esos
resultados?
Estudios en animales revelaron que el virus de la influenza

agrava la aterosclerosis al hacer que ciertas células del sistema
inmunológico se vuelvan contra el organismo. El resultado de dicha
agresión es una desestabilización y ruptura de las placas de ateroma
(formadas por colesterol) que recubren el interior de las arterias,

causando la formación de un coágulo sanguíneo o trombo. Si el

trombo tiene lugar en una arteria coronaria, existe un infarto.
La vacuna interrumpe este ciclo de autoinmunidad que hace

que la placa de ateroma se rompa y produzca un infarto, Los éxitos
obtenidos con la vacuna antigripal estimulan actualmente la
búsqueda de nuevos blancos que al ser atacados con vacunas
permitan conferir cierto grado de protección cardiovascular. Son dos
las principales líneas de investigación: vacunas contra el colesterol y
contra una proteína apodada Shock Heat Protein.
La vacuna contra el colesterol LDL demuestra que, aunque no

reduce los niveles de concentración de colesterol en sangre, reduce
un 85% la formación de placas de ateroma.
Al igual que las proteínas del virus de la gripe, el colesterol

también tendría un poder antigénico: es capaz de generar una
reacción inmunológica que en este caso favorece el ingreso del
colesterol en la pared de las arterias, donde forma una placa de
ateroma. Al modular esta antigenicidad con una vacuna se es capaz
de impedir que el colesterol se adhiera a la pared arterial.

FARMACOGENÓMICA EN VIH
Algunos científicos dudan que sea posible conseguir una

vacuna eficaz contra la infección por el VIH, ya que nos encontramos
frente a una situación totalmente nueva: el control de una infección
vírica crónica. El caso de la infección por VIS y VIH es un panorama
muy diferente, ya que tras la exposición inicial, la infección se
establece en un periodo muy corto de tiempo (menos de 48 horas),
infectando un repertorio importante de células en el sistema linfoide
local (GALT o asociado a mucosas) y sistémico (ganglios linfáticos).
Es por lo tanto posible que la reacción inmunológica inducida por
una vacuna pueda establecerse en los mismos repertorios, y desde
allí replicarse de forma persistente.
En este contexto, un aspecto especialmente debatido en la

conferencia ha sido el objeto final de la vacuna. Si no es posible
inducir una inmunidad protectora que evite la infección, podría ser
suficiente inducir una reacción inmunológica capaz de controlar el
nivel de replicación vírica a un estado lo suficientemente bajo para
que no haya destrucción del sistema inmunológico.
El objetivo no sería tanto evitar la infección como tal sino

atenuarla, de manera que las personas infectadas se transformen en
supervivientes a largo plazo, capaces de convivir con el virus. Otro
aspecto es el nivel de protección que debe exigirse a la vacuna.
Frente a la alta eficacia de protección con la mayoría de las vacunas
superior al 90% de los inoculados se plantearon como suficientes
tasas parciales de protección situadas en torno al 30- 40%.
Los primeros análisis del estudio, realizado durante tres

años entre más de 5000 personas (algo más de la mitad fueron
vacunadas y el resto recibió placebo), resultaron sorprendentes en el
caso de un subgrupo de participantes, 319 personas de raza negra,
entre quienes se constató una reducción de 78% de las infecciones
por el HIV-sida. En el subgrupo que reunía a los participantes negros
y asiáticos (498 personas) se constató una reducción del 67% de las
infecciones con HIV. La tasa de protección superior en este subgrupo
parece ser correlativa con un nivel más alto de los anticuerpos que
neutralizan, el virus entre los participantes negros y asiáticos.

ESQUIZOFRENIA
Es la denominación común para un grupo de trastornos

mentales con variada sintomatología. En sentido literal,
esquizofrenia significa "mente dividida", sin embargo, a pesar de la
concepción popular que se tiene de este trastorno, no siempre se
produce una disociación de la personalidad. La esquizofrenia empezó
a entenderse como enfermedad diferente del resto de las psicosis a
principios del siglo XX.
La esquizofrenia parece tener sus raíces en una perturbación

química, afirma un equipo de investigadores que realizó una
experiencia con una bebida ritual alucinógena producida por grupos
religiosos del Brasil.
Según esta hipótesis, explica el doctor Ciprian-Ollivier, se

produciría en el cerebro una reacción química denominada
transmetilación por la cual ciertos neurotransmisores se
transformarían en una estructura química que les conferiría la
capacidad de inducir alucinaciones.
Según el doctor Marcelo Cetkovich-Bakmas, la esquizofrenia es

una enfermedad mental perteneciente al grupo de las psicosis, que
se caracterizan porque la persona, en algún momento del curso de la
patología, pierde contacto con la realidad, y puede experimentar
alucinaciones y delirios.
Las alucinaciones son sensaciones o percepciones sin una base

material. El paciente escucha voces y, en algunos casos, ve cosas
inexistentes. En cuanto a los delirios, éstos consisten en ideas
erróneas sobre la realidad, basadas en trastornos sutiles del
pensamiento.

Causas
Los científicos coinciden en que no existe una causa única de

la esquizofrenia, sino que su aparición resulta de la combinación de
factores biológicos, psicológicos y culturales (los mismos que
configuran la personalidad en circunstancias normales). La
incidencia de la esquizofrenia varía entre un 0,03 y un 0,12% anual
en la población mayor de 15 años. La frecuencia fluctúa entre el 0,01
y el 3% en todo el mundo.
La esquizofrenia tiene una cierta influencia familiar; así, los

familiares cercanos de los pacientes esquizofrénicos tienen más
riesgo de padecer este trastorno que la población general. Mientras el
riesgo promedio de padecer esquizofrenia está en torno al 1%, el 10%
de los niños nacidos de padres esquizofrénicos desarrollarán la
enfermedad.
Todavía no se sabe con certeza si ese elevado porcentaje se

debe a la transmisión hereditaria de la enfermedad, o a las
alteraciones psicológicas del niño educado por un progenitor con
trastornos mentales acusados.
En los últimos años se ha intentado demostrar que la

esquizofrenia puede tener su origen en un defecto genético
hereditario. Por ejemplo, entre los gemelos idénticos (que tienen los
mismos genes), cuando uno de los dos es esquizofrénico, las
posibilidades de que el otro presente el mismo trastorno van del 35
al 58%.
Todavía se desconoce el factor que se transmite de forma

hereditaria (una alteración biológica, un trastorno neurológico o un
defecto enzimático); muchos científicos consideran que la herencia
juega un papel variable como causa de la esquizofrenia, y que tiene
mayor o menor influencia según los casos.

Tratamiento
El tratamiento más efectivo de los síntomas de los pacientes

esquizofrénicos es la medicación antipsicótica. Estos medicamentos
empezaron a utilizarse a mediados de la década de 1950, y gracias a
ellos mejoran los síntomas más espectaculares, como es el pánico a
la desintegración de la personalidad. Se emplean tanto en el
tratamiento de los ataques agudos como en la prevención de ataques
sucesivos.
Estos medicamentos tienen algunos inconvenientes, como

ciertos efectos secundarios (sequedad de boca, mareos) y otros a
largo plazo: algunos pacientes que han tomado esta medicación
durante años sufren un trastorno conocido como disquinesia tardía
caracterizado por movimientos anormales de la boca y de la lengua;
su importancia reside en que no tienen tratamiento y pueden
continuar a pesar de retirar la medicación.
Los psicofármacos no son eficaces en todos los esquizofrénicos,

y en algunos casos no producen ningún beneficio. También se utiliza
la psicoterapia en sus diferentes modalidades, como tratamiento
único o como complemento a la medicación para conseguir la
adaptación del paciente al entorno social, o su integración laboral o
vocacional.

EFECTOS SECUNDARIOS O TOXICIDAD
Las técnicas Farmacogenómica permiten identificar pacientes

con predisposición a experimentar efectos secundarios derivados del
tratamiento con determinados fármacos. Esta aplicación concreta de
la Farmacogenómica también se le denominada toxicogenómica.
La variabilidad en la respuesta terapéutica es debido en la

mayoría de los casos, a dificultades metabólicas causadas por
variantes de enzimas conocidas. Los polimorfismos más frecuentes
relacionados con la toxicidad de los fármacos se encuentran en
enzimas metabolizadoras de fármacos.
Durante el proceso de desarrollo de un fármaco, la

Farmacogenómica puede emplearse para predecir posibles.
Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM) tales como
hepatoxicidad, nefrotoxicidad, cardiotoxicidad o inmunosupresión.
Estas reacciones son responsables de más de un 3% de las

hospitalizaciones en la mayoría de los países desarrollados. Aunque
el riesgo de padecer toxicidad se puede reducir mediante la
disminución de la dosis, no todos los efectos secundarios tóxicos son
debidos a dosis elevadas, como la cardiotoxicidad, hepatotoxicidad,
rabdomiolisis y agranulocitosis. Aunque este tipo de toxicidad no es
frecuente que se produzca en la población, es motivo suficiente para
que un fármaco no sea aprobado por las agencias de medicamentos
o bien sea retirado del mercado.
Por este motivo, en la actualidad se están desarrollando

técnicas de genotipado que permitan identificar pacientes
susceptibles de sufrir esta clase de toxicidad. Para realizar este tipo
de análisis es necesario que exista una base de datos de pacientes
que hayan mostrado algún tipo de toxicidad relacionada con la
administración de medicamentos.
Otra técnica que permite analizar el perfil toxicológico del

fármaco es el análisis de la expresión génica mediante microarrays
de ADN, que permiten realizar perfiles moleculares de toxicidad.

Actualmente el análisis geonómico del perfil toxicológico es una

práctica común durante la fase preclínica del desarrollo de nuevos
fármacos.
Otro ejemplo es el polimorfismo del gen NAT2, responsable de

variaciones genéticas en el metabolismo de numerosos fármacos,
presente en el l 50 % de la población caucásicas, que posee un
mayor riesgo de sufrir efectos secundarios para numerosos fármacos
comercializados
DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE DIANAS EN LA

FARMACOGENÓMICA
La Farmacogenómica no solo estudia la farmacodinámica, es

decir, el mecanismo de acción de un fármaco sobre una diana, sino
también la farmacocinética, que consisten en el estudio de cómo se
absorben y distribuyen los fármacos en los organismos.
El metabolismo de los fármacos, es decir, su absorción,

distribución, biotransformación y excreción, pueden variar en gran
medida entre los individuos y por tanto representa un área de la
Farmacogenómica juega un papel relevante.
Las distintas agencias reguladoras del medicamento requieren

alas compañías farmacéuticas una serie de estudios necesarios para
formalizar el registro de un nuevo agente terapéutico, entre los que
se encuentran los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos.

La farmacodinámica describe los efectos farmacológicos de un

medicamento en el organismo. Numerosos fármacos interaccionan
con dianas proteicas de manera específicas tales como enzimas y
receptores. Muchas de estas dianas han demostrado tener
polimorfismo que influyen en la respuesta del paciente ante un
tratamiento farmacológico determinado. El conocimiento de estos
polimorfismos puede emplearse para predecir la eficacia de un
fármaco.
La farmacocinética describe los niveles de un fármaco y sus

metabólitos en los diferentes tejidos, así como su absorción,
distribución metabolismo y eliminación. La farmacocinética ha sido
el área inicial de la investigación clínica aplicada en la
Farmacogenómica, y es la que permanece más activa. Una de las
razones consiste en que existen pocas enzimas metabolizadoras de
fármacos en el mercado de fármacos actual, además de escasos
polimorfismos asociados a estas enzimas. Este problema podría verse
solucionado por el desarrollo de nuevos fármacos mediante la
identificación de polimorfismo asociados a estas enzimas.
Las células dianas en la terapéutica
Moléculas localizadas en cualquier parte de la célula, capaces

de reconocer un fármaco y producir una repuesta celular que
modifique el curso de una enfermedad. En la farmacéutica es
prioritaria la evaluación de dianas, la caracterización y validación de
estas. En la secuencia del genoma humano existen gran numero de
dianas terapéuticas, sin embargo, la mayoría de estas dianas no han
sido completamente caracterizadas ni se ha establecido su
asociación con una enfermedad concreta.
Una estimación del numero de dianas mediadas en la

respuesta terapéutica se encuentran en torno a 600 y 1500,
fármacos en el mercado actúan sobre alrededor de 500 dianas
diferentes.

BIBLIOGRAFÍA
GENOTIPADO EN LA SALUD HUMANA.

Informe de Vigilancia Tecnológica.
Edit. Genoma España.
Salud humana 2006
Pág. 14- 24.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO.

Edit. El Manuel Moderno
40ª. Edición
México. 2005.
Pág.1621-1643.
Biblioteca de Consulta Microsoft® Encarta® 2002. © 1993-2001

Microsoft Corporation. Reservados todos los derechos.
LIGOTECA
http://www.anticancer.net/sp_vaccine.html
http://salus-online.fcs.uc.edu.ve/farmacogenomica_infecciosas.pdf
http://www.lifesciences.fraunhofer.de/esp/felder/gfeld1.html

Introduccion A FarmacogenÓmica

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