Obsesif-Kompulsif Bozukluğun

NörobiyolojisiBeta
Dr. Emrah SONGUR

Dr. Abdurrahman YURTARSLAN Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ahmet ANDİÇEN Birimi

Psikiyatri Kliniği

15 Haziran 2007
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

İçindekiler
Tarihçe 3
Epidemiyoloji 4
Tanımlar 5
Etiyoloji 8
Nöroanatomi 8
Beyin Görüntüleme Çalışmaları 8
Bazal Ganglion Disfonksiyonu 9
OKB ile ilişkili diğer yolaklar 12
Nörotransmitter varsayımı 13
Serotonin varsayımı 13
Dopamin varsayımı 15
Glutamat 16
Peptid Varsayımı (Nöroendokrin disfonksiyon) 16
Oksitosin 16
Vazopresin 17
Büyüme Hormonu 17
Somatostatin 17
Nöroimmünolojik etkenler 17
PANDAS 17
Genetik Etkenler 18
İkiz ve aile çalışmaları 18
Genler 19
Kromozomlar 19
Kaynaklar 20
NOTLAR 21

2
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Obsesif-Kompulsif Bozukluğun Nörobiyolojisi

Dr. Emrah SONGUR, M.D.
T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Abdurrahman YURTARSLAN Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ahmet ANDİÇEN Birimi Psikiyatri Kliniği

Tarihçe

...Will all great Neptune's ocean wash this blood

Clean from my hand? No, this my hand will rather
The multitudinous seas in incarnadine,
Making the green one red...

Yukarıdaki dizeler ünlü, İngiliz oyun yazarı ve şair William Shakespeare ‘in 17. yüzyılda
yazdığı Macbeth adlı oyundan bir repliktir. Dünyaca ünlü bu oyunda; Lady Macbeth eşiyle beraber
Kral Duncan‘ı öldürmek üzere plan kurar. Kralı öldüren çiftin elleri kana bulanmıştır. Lady
Macbeth cinayet sonrasında pişman olur ve günahlarından arınmak üzere kompulsif bir şekilde
ellerini yıkamaya başlar. Lady Macbeth karakteri günümüzde DSM-IV tanı kriterlerine göre
Obsesif-Kompulsif Bozukluk (OKB) tanısını dört dörtlük karşılamaktadır.

OKB’nin tarihçesi eski çağlara kadar uzanır. Eski çağlarda din karşıtı tekrarlayıcı cinsel
düşünceleri olan insanlar kötü güçler tarafından ele geçirildikleri düşüncesiyle cezalandırılıyor ve
şeytan çıkarma ayinleri yapılıyordu. İncil'de de OKB 'den bahsedilmektedir. Nebuchadnezzar ‘ın

1 ...Koca Poseidon’un bütün denizleri/ Yıkayabilir mi bu elleri? Yıkayamaz!/ Ellerim kana boyar denizleri,/Kızıla çevirir sonsuz yeşil dalgaları....

3
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

kralının kompulsiyonu tanrıya karşı işlediği günahlar için kendikendini cezalandırmak ve “büyükbaş
hayvanlar” gibi çimenleri yemekti (Daniel 4:29-34)

OKB’den pikiyatri literatüründe ise ilk kez 1621’de Robert Burton 'un "Melankolinin Anatomisi"
adlı eserinde bahsedilmiştir2. Bu eserde bir erkek hasta anlatılır. Bu hasta köprülerden geçememekte,
bir havuzun ya da yokuşun başında duramamaktadır. Sessiz ortamlarda ve kilise gibi yerlerde
"kontrolsüzce bağırmaktan" korkmaktadır. OKB’nin bir hastalık olarak tanımlanması Esquirol
tarafından 1838‘de yazılan psikiyatri kitabında olmuştur. Esquirol OKB‘yi bir monomani ve kısmi
çılgınlık olarak tanımlamış2, OKB‘yi melankolinin ya da depresyonun bir belirtisi olarak kabul
etmiştir3. 20. yy ‘da ise OKB ayrı bir sendrom olarak ele alınmaya başlanmıştır (Steketee 1993)

Epidemiyoloji
Önceleri toplumda sıklığının daha az olduğu (yaklaşık %0.05) tahmin edilirken 1980 ‘lerde
yapılan araştırmalarda toplumdaki sıklığının %2,5 olduğu bulunmuştur (Myers et al. 1984; Robins
et al. 1984; Karno et al. 1988; Weissman et al. 1994). OKB ‘yi ruh hastalıkları arasında önemli kılan
özelliklerinden biri toplumda sık görülmesi diğeri ise hastaların semptomlar başladıktan ortalama 10
yıl kadar sonra psikiyatriye başvurmalarıdır. Bu süre içinde OKB önemli oranda iş gücü kaybına
neden olur.
Erken başlangıçlı OKB ‘nin özellikleri
1. Erkeklerde daha fazla görülür.
OKB erkeklerde ortalama 18, kadınlarda 21
2. Kompulsiyonlar obsesyonlardan daha önce
yaşında başlar. Erken başlangıçlı OKB ailesel çıkar.
3. Obsesyon ve kompulsiyonların sayısı daha fazladır.
geçişle ilintili olup erkeklerde daha fazla (%70)
4. Obsesyon ve kompulsiyonların belirti şiddeti daha
görülür. Çocuk ve ergenlerde; erkeklerde 1,5-2,5 yüksektir.
kat daha fazla görülür. (Last ve Strauss 1989) 5. Tik bozuklukları ve öğrenme güçlükleriyle birlikteliği
daha sıktır.
Ergenlik döneminden sonra sıklığın cinsiyetler 6. Tedaviye yanıt daha kötüdür.
arasındaki farkı değişir ve hastalık kadınlarda daha 7. Belirtilerin çıkışından tanı ölçütlerinin karşılandığı
zamana kadar geçen süre daha kısadır.
fazla görülür.

Birinci derece akrabalarında OKB olan bireylerde hastalığın görülme oranı %35 (Pauls 1992),
herhangi bir akrabada OKB hikayesi olanlarda bu oran %20‘dir (Rasmussen ve Eisen 1991).

2 http://ocd.stanford.edu/treatment/history.html 07.06.2006 20:31 tarihinde erişilmiştir.

3 Tükel R., Alkın T.: Anksiyete Bozuklukları. Türk Psikiyatri Yayınları 2006 Syf. 278.

4
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Tanımlar
Obsesif-Kompulsif Bozukluk adından da anlaşılacağı üzere obsesyonlar ve kompulsiyonlarla
karakterizedir. DSM-IV TR‘nin OKB tanı kriterlerinin A maddesinde bu iki kavram oldukça
ayrıntılı tariflenmiştir. DSM-IV TR obsesyonları;

...kimi zaman istenmeden gelen ve uygunsuz olarak yaşanan ve belirgin anksiyete ya da sıkıntıya neden olan,
yineleyici ve sürekli düşünceler, dürtüler ya da düşlemler...

kompulsiyonları ise;

...Kişinin, obsesyona bir tepki olarak ya da katı bir biçimde uygulanması gereken kurallarına göre kendini
alıkoyamadığı yineleyici davranışlar (örn. el yıkama, düzene koyma, kontrol etme) ya da zihinsel eylemler
(örn. dua etme, sayı sayma, bir takım sözcükleri sessiz bir biçimde söyleyip durma)...

olarak tanımlar.

Bunları biliyor musunuz?

Bazı yazarlar tarafından OKB belirtileri 5 ana grup altında toplanmıştır.

1. Bulaşma/hastalık obsesyonları

2. Kontrol etme ve kuşku obsesyonları

3. Simetri/düzen ile ilgili obsesyonlar

4. Biriktirme toplama kompulsiyonları

5. Obsesyonel yavaşlık

Saf obsesyonların olduğu OKB çok nadiren görülür. daha sıklıkla saldırganlık, cinsellik ve
beden temalarını içerir. Saf kompulsiyonlar saf obsesyonlardan da nadir görülürler ve daha ziyade
çocukluk dönemindeki OKB hastalarında görülürler.

5
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

DSM-IV TR Tanı Kriterleri

OKB’nin DSM-IV TR Kriterleri

A. Obsesyonlar ya da kompulsiyonlar vardır:

Obsesyonlar aşağıdakilerden (1), (2), (3) ve (4) ile tanımlanır:

(1) Bu bozukluk sırasında kimi zaman istenmeden gelen ve uygunsuz olarak yaşanan ve belirgin anksiyete ya da sıkıntıya
neden olan, yineleyici ve sürekli düşünceler, dürtüler ya da düşlemler görülür

(2) Düşünceler, dürtüler ya da düşlemler sadece gerçek yaşam sorunları hakkında duyulan aşırı üzüntüler değildir

(3) Kişi, bu düşünceleri, dürtüleri ya da düşlemlerine önem vermemeye ya da bunları bastırmaya çalışır ya da başka bir
düşünce ya da eylemle bunları etkisizleştirmeye çalışır

(4) Kişi, obsesyon düşüncelerini, dürtülerini ya da düşlemlerini kendi zihninin bir ürünü olarak görür (düşünce
sokulmasında olduğu gibi değildir)

Kompulsiyonlar aşağıdakilerden (1) ve (2) ile tanımlanır:

(1) Kişinin, obsesyona bir tepki olarak ya da katı bir biçimde uygulanması gereken kurallarına göre kendini alıkoyamadığı
yineleyici davranışlar (örn. el yıkama, düzene koyma, kontrol etme) ya da zihinsel eylemler (örn. dua etme, sayı sayma, bir takım
sözcükleri sessiz bir biçimde söyleyip durma) vardır

(2) Davranışlar ya da zihinsel eylemler, sıkıntıdan kurtulmaya ya da var olan sıkıntıyı azaltmaya ya da korku yaratan olay
ya da durumdan korunmaya yöneliktir; ancak bu davranışlar ya da zihinsel eylemler ya etkisizleştirmesi ya da korunulması
tasarlanan şeylerle gerçekçi bir biçimde ilişkili değildir ya da açıkça çok aşırı bir düzeydedir. B. Bu bozukluğun gidişi sırasında bir
zaman kişi obsesyon ya da kompulsiyonlarının aşırı yada anlamsız olduğunu kabul eder.

Not: Bu madde çocuklar için geçerli değildir.

C. Obsesyon ya da kompulsiyonlar belirgin sıkıntıya neden olur, zamanın boşa harcanmasına yol açar (günde 1 saatten daha
uzun zaman alırlar) ya da kişinin olağan günlük işlerini, mesleki (ya da eğitimle ilgili) işlevselliğini ya da olağan toplumsal
etkinliklerini ya da ilişkilerini önemli ölçüde bozar.

D. Başka bir Eksen 1 bozukluğu varsa, obsesyon ya da kompulsiyonların içeriği bununla sınırlı değildir (örn. bir yeme
bozukluğunun olması durumunda yemek konusu üzerinde düşünüp durma; trikotilomaninin olması durumunda saç çekme
üzerinde durma; vücut dismorfik bozukluğunun olması durumunda dış görünümle aşırı ilgilenme; bir madde kullanım
bozukluğunun olması durumunda ilaçlar üzerinde düşünüp durma; hipokondriazisin olması durumunda ciddi bir hastalığı
olduğu biçiminde düşünüp durma; bir parafilinin olması durumunda cinsel dürtüler ya da fanteziler üzerinde düşünüp durma
ya da majör depresif bozukluk olması durumunda suçluluk üzerinde geviş getirircesine düşünme).

E. Bu bozukluk bir maddenin (örn. kötüye kullanılabilen bir ilaç ya da tedavi için kullanılan bir ilaç) ya da genel bir tıbbi
durumun doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir.

Varsa Belirtiniz:

İç görüsü az olan: O sıradaki epizodda çoğu zaman kişi obsesyon ya da kompulsiyonlarının aşırı ya da anlamsız olduğunu kabul
etmiyorsa.

6
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

ICD -10 Tanı Kriterleri

OKB’nin ICD-10 Kriterleri

Kesin tanı koyabilmek için, obsesyonel belirtiler veya kompulsif hareketler, en az 2 hafta (üst üste 2 hafta) süre ile
çoğu günler bulunmalı ve sıkıntı verici ve gündelik etkinlikleri önleyici nitelikte olmalıdır. Obsesyonel belirtiler
aşağıda belirtilen niteliklere sahip olmalıdır:
a) Bunlar kişinin kendi düşünceleri veya dürtüleri olarak algılanırlar.

b) Bu düşünceler veya hareketlerden en az birine karşı kişi direnç gösteriyor olmalıdır; hastanın artık karşı
koyamadığı başka düşünceler veya hareketler bulunabilir.

c) Bu hareketi yerine getirme düşüncesi haz verici olmamalıdır (yalnızca gerginlik veya bunaltının giderilmesi söz
konusudur).

d) Düşünceler, imgeler ve dürtüler rahatsızlık verici biçimde yineleyici olmalıdır.

İçerdikleri:

Anankastik nevroz

Obsesyonel nevroz

Obsesif-kompulsif nevroz

Ayırıcı tanı: Obsesif-kompulsif bozukluk ve depresif bozukluk belirtileri sıklıkla bir arada bulunduğu için, bu
bozuklukların birbirinden ayırt edilmesi zor olabilir. Akut bir rahatsızlık döneminde, daha önce başlayan belirtiler
göz önünde tutulmalıdır. Her iki bozukluğun birlikte bulunduğu ve herhangi birinin baskın olmadığı durumlarda
genellikle depresyonun birincil kabul edilmesi uygundur. Süreğen bozukluklarda, sık ve sürekli görülen belirtilere
öncelik verilmelidir.

Zaman zaman olan panik nöbetleri ve hafif fobik belirtile, obsesif-kompulsif bozukluk tanısı koymaya engel değildir.
Fakat, şizofreni, Tourette sendromu veya organik mental bozukluk sırasında gelişen obsesyonel belirtiler bu
hastalıklara ikincil olarak düşünülmelidir.

Obsesyonel düşünceler ve kompulsif hareketler genellikle birlikte bulunurlar. Fakat, farklı tedavilere yanıt
verebilecekleri göz önünde tutularak, baskın olan belirti kümesinin (obsesyonlar ya da kompulsiyonlar) belirlenmesi
yararlıdır.

F42.0 Obsesyonel düşünceler veya kurmaların (ruminasyonların) baskın olduğu tip

F42.1 Kompulsif hareketlerin (obsesyonel törenlerin) baskın olduğu tip

F42.2 Obsesyonel düşüncelerin ve hareketlerin birlikte bulunduğu karışık tip

F42.8 Başka obsesif-kompulsif bozukluklar

F42.9 Obsesif-kompulsif bozukluk, belirlenmemiş

7
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Etiyoloji
OKB ‘nin etiyolojisi konusunda yapılan araştırmalar ve görüşler 3 ana başlık altında
toplanabilir.

Kuramsal etiyoloji Genetik etkenler Nörobiyolojik etiyoloji

1. Psikodinamik yaklaşımlar 1. Aile ve ikiz çalışmaları 1. Nöroanatomi
a. Pierre Marie Félix Janet (1859-1947) 2. Genler 2. Nörotransmiter varsayımı
b. Sigismund Schlomo Freud (1856-1939) a. COMT enzim kodlama bölgesi a. Serotonin

2. Bilişsel-Davranışçı kuramlar b. 5HT-1D beta reseptör geni b. Dopamin

a. Klasik koşullanma - Mowrer’in iki aşamalı c. Tip-4 dopamin reseptör geni c. Glutamat
kuramı
3. Kromozomlar (4q, 5q, 17q) 3. Peptid varsayımı (Nöroendokrin
b. Bilişsel-Davranışçı model disfonksiyon)
c. Salkovski’nin abartılı sorumluluk modeli a. Vazopresin

3. Öğrenme kuramı b. Somatostatin

4. Varoluşçu yaklaşım 4. Nöroimmünolojik etkenler - PANDAS

Nöroanatomi
Beyin Görüntüleme Çalışmaları
Bazı çalışmalarda Orbiofrontal korteks ve bazal ganglionlarda hacim kaybı gösterilmiş
olmasına rağmen OKB ‘de bilinen belli bir nöronal dejenerasyon bölgesi yoktur.

Yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında;

Orbitofrontal korteks
Anterior singulat korteks
Dorsolateral prefrontal korteks
Kaudat nukleus
Talamus
bölgelerinde anormal nöronal aktivite olduğunu göstermiştir.

OKB ‘nin PET çalışmalarında, primer OKB‘de bilateral olarak, orbital korteks ve kaudat
nukleusta istirahat serebral kan akımı ve glukoz metabolizmalarının anormal derecede artmış

8
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

olduğu gösterilmiştir. Semptomların provake edilmesiyle orbital korteks, kaudat, putamen ve

talamusta serebral kan akımı daha da artar. Aynı esnada posterior orbital kortekste de serebral kan
akımı artar fakat bu artışın boyutu obsesyon derecelerinde ona paralel artışla ters orantılıdır.

Primer OKB’de gözlenen bölgesel metabolik anormalliklerin aksine Tourette Sendromu’yla

ilişkili bazal ganglion lezyonlarına sekonder ortaya çıkan OKB’de görüntüleme çalışmalarında
kaudatta artmış kan akımı ve metabolizma bulunamamış aksine sekonder OKB’li hastalarda
orbitofrontal kortekste azalmış metabolizma bulunmuştur.

SPECT çalışmaları OKB’ de kortikal hiperperfüzyonu ve bazal ganglion perfüzyon

anormallikleri olduğuna işaret etmektedir. Fakat bazı araştırmacılar bölgesel beyin kan akımında
azalmaların OKB‘ye eşlik eden depresyon sebebiyle olabileceğini iddia etmektedir.

PET çalışmalarında üç bölgede aktivite artışı mevcuttur. (1) Orbitofrontal korteks (2) kaudat
nukleus (3) singulat korteks. Tedaviyle bu bölgelerdeki aktivite artışı azalır.

Fakat bu bölgelerde aktivite artışının olması OKB’nin nörobiyolojik olarak bu bölgelerden

kaynaklandığını göstermez. Zira nörodejeneratif hastalıklarda fonksiyonu bozulmuş bölgeleri
dekompanse etmek için sağlam beyin bölgelerinde fonksiyon artışı görülebilmektedir.

Bazal Ganglion Disfonksiyonu

OKB’de bazal ganglion disfonksiyonu olduğunu gösteren kanıtlardan bazıları;

- OKB’nin Tourette bozukluğuyla yakın ilişkili olması.

- Bazı çocuklarda bazal ganglionları tutan ve akut romatizmal ateş sonrası görülen Sydenham
koresin vakalarında obsesif yakınmaların gözlenmesi.

- Globus pallidus’un bilateral nekrozu, Huntington vb. bazal ganglion patolojilerinde OKB
belirtilerinin görülmesi.

- OKB ‘de bazal ganglion patolojisini dolaylı yoldan gösteren kanıtlardan biri de OKB ‘nin
cerrahi tedavisiyle ilgili olandır. Bazal ganglionlarla frontal korteks arasındaki bağlantıların kesildiği
operasyonlarla (özellikle kapsülotomi ve singulektomi gibi girişimlerle) OKB semptomları bazı hastalarda
kontrol altına alınabilir. Kapsülotomide; internal kapsülün anterior parçasında bilateral

9
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

oluşturulan lezyonlarla frontal-singulat projeksiyon kesilir. Singulat girusun anterior bölgesine

yapılan singulatomide; anterior singulat korteksin singulat girusla frontal korteks arasındaki
efferent projeksiyonları kesilir. Bu iki yöntemde de OKB belirtileri azalır fakat bu başarı OKB ‘deki
bazal ganglion disfonksiyonunu doğrudan göstermez.

Frontal Subkortikal Model

GPe: Globus pallidus externa, GPi: Globus pallidus interna, SNr: Substansia nigra, STN: Subtalamik nukleus

Son 20 yıldır yapılan araştırmalarda OKB’de özellikle orbitofrontal korteks ve kaudat

nükleusda olmak üzere kortikostriato-talamokortikal yolaklarda bir disfonksiyonun olduğu gösterilmiştir.
Frontal subkortikal devreler adı da verilen bu yolaklar frontal korteksle subkortikal beyin bölgelerini
birbirine bağlar. Kendi içlerinde kapalı yapılar oluşturan bu devreler çevreye kapalı değillerdir.
Beyinin farklı bölgelerinden girdiler alırlar. Frontal korteksle talamus birbirini uyarırlar. Bu etkileşim
sitriatumla talamus arasında Globus pallidus interna/Substansia nigra (GPi/SNr) kompleksi
aracılığıyla iki yoldan olur. Bu yollar; (1) Doğrudan halka (2) Dolaylı halka’dır.

Doğrudan halka talamusu uyarır ve uyarana yanıt olarak otomatik, sabit ve kalıplaşmış
davranışın hızla ortaya konmasını sağlar, dolaylı halka ise talamusu baskılar ve süregelen
davranışın durdurulması ve başka bir davranışa geçilmesinde rol oynar. Sağlıklı bireylerde bu iki
halka birbirini dengeler.

OKB hastalarında ise - Doğrudan halka dolaylı halkaya göre etkinleşmiştir. Talamus aşırı
uyarılır. Kompulsiyonlar ve ritüeller sitriatumun talamus üzerindeki uyarıcı-baskılayıcı etkiliğini
dengelemesi için sağlam kortikostriatotalamik yapıları etkinleştirme çabasıdır.

10
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

OKB ‘de bazal ganglionlardaki patoloji frontal subkortikal devredeki iki farklı patolojiyle
açıklanır. Bunlardan ilki sitriatumdan, ikincisi Globus pallidus interna/Substansia nigra (GPi/SNr)
kompleksinden kaynaklanır.

Sitriatum patolojisi

GPe: Globus pallidus externa, GPi: Globus pallidus interna, SNr: Substansia nigra, STN: Subtalamik nukleus

Bazal ganglion disfonksiyonunu açıklayan bu ilk modelde patofizyoloji sitriatumdan

kaynaklanır. Sitriatumun disfonksiyonu Globus pallidus externa (GPe) üzerindeki inhibisyonu azaltır.
Bu da Globus pallidus externa (GPe)’nın subtalamik nukleus üzerine inhibisyon etkisini artırır.
Subtalamik nukleus’un Globus pallidus interna/Substansia nigra (GPi/SNr) (pars retikülaris)
üzerindeki uyarıcı etkisi azalır, buna bağlı olarak Globus pallidus interna/Substansia nigra
(GPi/SNr) ‘nin talamusu baskılayıcı etkisi de azalır. Talamus frontal korteksi daha çok uyarır ve
OKB belirtileri ortaya çıkar.

Globus pallidus interna patolojisi

GPe: Globus pallidus externa, GPi: Globus pallidus interna, SNr: Substansia nigra, STN: Subtalamik nukleus

11
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Bazal ganglion disfonksiyonuyla ilgili ikinci modelde birincil patoloji Globus pallidus interna
(GPi)’dedir. Globus pallidus interna (GPi)’nin talamusun üzerindeki inhibisyonunun ortadan
kalkması frontal korteksin daha çok uyarılmasına sebep olur. Bu durum ilk modelde olduğu gibi
OKB belirtilerinin ortaya çıkmasına sebep olur.

Frontal subkortikal devre modeli obsesyon ve kompulsiyonları çok iyi açıklamasına rağmen
OKB hastalarındaki anksiyetenin temellerini açıklamada yetersizdir. Bu sebeple Rauch ve
arkadaşları 1998’de amigdalayı merkeze alan bir model gelitirmiştirler. Amigdalanın kortikostriatal
sistemle yakın ilişkisi vardır. Amigdalanın uyarılması ritüellere neden olur. Ritüellerin yerine
getirilmesi amigdalayı baskılar ve anksiyeteyi azaltır. Amigdalanın orbitofrontal korteks tarafından
baskılanmasındaki yetersizlik OKB’deki anksiyetenin sebebidir. Bilişsel davranışçı terapilerde
orbitofrontal korteksin amigdala üzerine baskılayıcı etkisi artırılmaya çalışılır, böylece anksiyete ve
ritüeller azalır.

OKB ile ilişkili diğer yolaklar

Orbitofrontal korteks, kaudat nukleusun ventraliyle bağlantılı olup planlama ve karar verme
sürecine katkıda bulunur. Bu yolak bazı ödül mekanizmalarında ve duygu durumu ile ilgili bilgilerin
integrasyonunda görev alır.

İkinci yolak anterior singulat girusu içine alır. Anterior singulat girus nukleus akkumbens ve
amigdalayla bağlantılı olup dikkat, ödül, hatanın farkedilmesi (error detection), motivasyon ve hareketin
planlanması gibi bilişsel görevlerde önemli rol oynar.

12
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Üçüncü devre; Dorsolateral prefrontal korteks ile kaudat nükleus arasındadır. Bu devrenin
işlem belleği (working memory) ve yürütücü fonksiyonlarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır.

Nörotransmitter varsayımı
Serotonin varsayımı
Serotoninin OKB ‘nin patogeneziyle ilgili olarak rolüyle ilgili düşüceler aşağıdaki bazı
gözlemlere dayandırılmıştır.

Serotonin sisteminin OKB patogenezindeki rolüyle ilgili kanıtlar

1. SSRI’lar (Murphy et al. 1989; Greist et al. 1995) ve klomipramin (Thoren et al. 1980;
Demir 2004) OKB tedavisinde etkilidirler.

2. Antidepresan etkiden bağımsız anti-obsesyonel etki (Heninger 1995)

3. M-klorfenilpiperazin (seçici serotonin reseptör agonisti) verildiğinde obsesyonel

belirtiler alevlenir. Tersine bir serotonin antagonisti olan metergolin m-klorfenilpperazinin obsesyon
artırıcı etkisini engeller.

Serotonin ve OKB ile ilgili çalışmaların sonuçları

Serotonin ve OKB ile ilgili araştırmaların sonuçları özetlenecek olursa;

Periferde trombositler üzerindeki serotonin reseptörlerinin sayısı ve etkinliğindeki

azalma tedaviye klinik yanıtla ilgilendirilmiştir (Flament et al. 1988) ve tedaviye yanıt BOS’daki
serotonin metaboliti olan 5-HIAA düzeyiyle ilgili bulunmuştur (Thoren et al. 1980). 5-HIAA
düzeylerinin tedavi öncesinde yüksek olduğu, tedaviye yanıtla beraber iyileşen hastalarda BOS’daki
5-HIAA düzeylerinin düşüş gösterdiği tesbit edilmiştir. Fakat bu ilişkilerin beyindeki serotonin
aktivitesini tam olarak yansıtıp yansıtmadığı tartışmalıdır.

Serotonin taşıyıcısının OKB ile ilişkisi - Postsinaptik serotonin reseptörü çalışmaları

yanında presinaptik serotonin reseptörleri ile de çalışmalar yapılmış. OKB hastalarında; presinaptik
serotonin taşıyıcısının periferal belirleyicisi olan trombosit 3-H imipramin bağlanma bölgeleri sayısında
düşüklük tesbit edilmiş. 8 haftalık klomipramin ya da fluvoksamin tedavisi sonrası 3-H imipramin
yoğunluğunda normal değerlere yaklaşan artış tesbit edilmiştir (Marazziti et al. 1997; Dolerme et al
2004).

13
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Anti-obsesyonel ve anti-depresan etki arasındaki

ilişki - SGI ‘lerinin oluşturduğu serotonerjik
Bunları biliyor musunuz?
transmisyon değişikiklerinin lateral frontal kotrekste
Son yıllarda yapılan çalışmalar medial fronal korteksten daha hızlı olduğu gösterilmiş
(Rauch et al. 2002);
olup (Mansari et al. 1995); bu durum bize SGI’ların
• Lateral prefrontal korteks - Major
Depresif Bozukluk antidepresan etkisinin neden anti-obsesyonel
etkilerinden daha önce çıktığını açıklamaya yardımcı
• Medial frontal (orbitofrontal) korteks -
OKB olur.
patofizyolojisinde rol oynadığını göstermiş.
Farmakolojik challenge (zorlama) testleri
sonuçları - M-klorofenilpiperazin (mCCP, seçici
serotonin reseptör agonisti) ile yapılan çalışmaların bazılarında mCCP verilen OKB hastalarında
obsesif semptomlarda alevlenme görülmüş, bazı araştırmalada ise bu bulgular tekrarlanamamıştır.
mCPP serotonin reseptörlerine etki etmektedir fakat seçici olarak belirli bir 5-HT reseptörüne
afinitesi yoktur. 5-HT1A ve 5-HT2C reseptörlerine afinitesi olan MK-212 ile yapılan zorlama
testlerinde OKB belirtilerinde alevlenme görülmemiştir. Aynı şekilde benzer bir durum 5-HT1A
reseptör agonisti ipsapiron için de geçerlidir. Bu üç maddeden mCCP ‘nin belirtilerde alevlenmeye
sebep olmasının diğer iki ajandan farklı olarak 5-HT1D reseptörlerine olan afinitesinden
kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu sebepe OKB patofizyolojisinin 5-HT1D reseptörleri ile ilgili bir
bozukluktan kaynaklanabileceği ortaya atılmıştır.

5-HT1D reseptörlerinin özellikleri

i. Yoğunlukla OKB ile ilişkili olan prefrontal kotreks ve bazal

kaudat bölgesinde yerleşmişlerdir.

ii. Presinaptik oto reseptör olarak serotonin transmisyonunu azaltır.

OKB hastalarında presinaptik 5-HT1D reseptörlerine aşırı duyarlılık olabiliceği
düşünülmektedir.

iii. Postsinaptik reseptör olarak da görev yapar.

iv. Presinaptik 5-HT1D reseptör yanıtı için daha yüksek doz SGİ daha
uzun süre verilmelidir. Bu sebeple; Anti-obsesyonel etki antidepresan etkiden
daha uzun sürede çıkar.

Sumatriptan - 5-HT1D reseptör agonisti olup OKB belirtilerini alevlendirir.

14
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Dopamin varsayımı
Serotonerjik hipotez OKB ‘nin kompleksliğiyle karşılaştırıldığında çok basit kalmaktadır. Zira
OKB basitçe serotonin eksikliğiyle açıklanamaz. OKB hastalarının birçoğunda tedaviye kısmi cevap
alınması ve hastaların %40’ı kadarında SSRI’lara cevap alınamaması yaygındır. Ayrıca serotonerjik
sitem dışındaki monoaminerjik sistemleri de etkileyen bir TCA olan klomipraminin bazı dirençli
OKB vakalarında SSRI ‘lara üstün gösterilmiş olup; bu durum serotonin dışında diğer
monominlerin de OKB patofiyollojisine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

OKB ve dopaminerjik sistem arasında ilişki

olduğunu düşündüren gözlemlerden biri yüksek doz Bunları biliyor musunuz?
psikostimülan alan hastalarda OKB belirtilerinin
Serotonin; striatotalamokortikal
gözlenmesi ve bu belirtilerin dopamin blokajı yapan
yolaklarda iletimin önemli bir
ilaçlar kullanılarak azaltılabilmesidir. Örneğin; bileşenidir. Ve olasılıkla bu yolakta dopamin
DEHAB hastalarına verilen yüksek doz amfetamin (1 fonksiyonu üzerine tonik inhibitör etki yapar.
mg/Kg d-amfetamin veya 2 mg/Kg metilfenidat) Serotonerjik aktiviteyi artıran SSRI,
klomipramin gibi ilaçların yanında
sonrasında 7 yaşında bir erkek hastanın her akşam
antipskotiklerin güçlendirici tedavi olarak
evde saatlerce elektrikli süpürgeyle halıları süpürdüğü
verilmesinin bir amacı da bu bölgedeki
ya da başka bir hastanın yemek ve uyumak haricinde 2 dopamin iletiminin serotonin üzerinden tonik
gün boyunca Legolarla oynayabildiği görülmüştür. inhibisyonuna yardım etmek olabilir.
Bazı araştırma sonuçları arasında çelişkiler vardır.
Kokain, metilfenidat ve amfetamin gibi ajanlar
dopaminerjik aktiviteyi artırırlar. Hastaların bazılarında uyarıcı ajanlar OKB belirtilerini yukarıda
anlatıldığı üzere alevlendirmiş bazı hastalarda ise azaltmıştır. Bunun sebebinin bu ajanların
dopaminerjik transmisyon yanında serotonin ve norepinefrin deşarjını da artırmaları olduğu ve
araştırmalar değerlendirilirken bu özelliklerinin gözönünde tutulması gerektiği söylenmektedir.

Ayrıca preklinik çalışmalarda OKB patofizyolojisinden çok önemli rolü olduğu düşünülen
serotonerjik sistemle dopaminerjik sistem arasında bazal ganglionlarda ve beyinin diğer bölgelerinde
anatomik ve işlevsel bağlantıları olduğu bilinmektedir.

Dopamin nöronlarının fazla olduğu beyin bölgelerinden olan bazal ganglionlarda infeksiyöz,
toksik ve vasküler patolojilerden sonra OKB belirtilerinin ortaya çıktığı rapor edilmiştir.

OKB tedavisinde düşük doz atipik antipsikotik ilaçların SRİ ilaçlara ek olarak kombinasyon
tedavilerinde kullanılması, karşıt sonuçları olan araştırmalar da olmasına rağmen, tedaviye dirençli
olgularda yüz gülürücü sonuçlar vermektedir. OKB tedavisinde güçlendirici tedavi olarak kullanılan

15
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

atipik antipsikotik ajanlar; (1) risperidon (2) olanzapin (3) ketiapin’dir. Kombinasyon tedavilerinin
dopaminerjik transmisyonu sinerjik olarak etkileyerek artırdığı gösterilmiştir.

Dopaminerjik challenge (zorlama) çalışmalarındaki sonuçlar değerlendirildiğinde genel olarak

OKB ‘de bir dopaminerjik transmisyon artışı olduğu kanatine varılmıştır.

Daha önce bahsettiğimiz üzere amigdala OKB patofizyolojisinde etkili bir yapıdır. Amigdala
aracılığıyla koşullu korkunun kazanılması ve dışa vurumunun, medial prefrontal korteks tarafından
geribildirim mekanizmasıyla etkin olarak engellendiği düşünülmektedir. Amigdalanın kortikal
inhibisyona yanıtı mezolimbik dopaminerjik sistemden etkilenir.

Glutamat
Frontal subkortikal devreleri anlatırken bahsettiğimiz gibi glutamat bazal ganglionlar,
prefrontal korteks ve kaudat nukleus gibi yapılar arasındaki iletimin düzenlenmesinde önemli rol
oynar. Serotonerjik nöronlar üzerinde düzenleyici etkisi olan glutamat aynı zamanda serotonerjik
deşarjdan da etkilenir. Örneğin glutamat kaudat bölgedeki serotonin üzerine inhibitör etki gösterir.

OKB ‘de hiperglutamerjik aktiviteden bahedilmektedir. SSRI tedaviyle bu artışın azaldığı

gösterilmiştir. Bu aktivite azalması özellikle kaudat bölgede olur.

Peptid Varsayımı (Nöroendokrin disfonksiyon)

Nöroendokrin fonksyon bozukluğu ve OKB arasındaki ilişki

OKB semptomları sıklıkla pubertenin erken dönemlerinde başlar.

Bazı kadın hastalar OKB semptomlarının mestürasyon öncesi arttığını ifade etmektedirler.

Gonadal steroidlerin OKB üzerine etkisiyle ilgili bir başka gözlem semptomların postpartum
dönemde kadın hastalarda alevlenmesidir. Bu alevlenme siproteron asetat, testolakton ve spiranolakton
gibi antiandrojen ajanlarla tedaviyle gerileyebilmektedir.

Oksitosin
Oksitosinin OKB ‘de kontrol kompulsiyonlarıyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Hamilelik dönemi ve sonrası OKB belirtilerinde alevlenme olması artan oksitosine bağlanmıştır.

16
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Vazopresin
Peptid yapılı bu maddenin hayvanlarda bellek ve öğrenmede etkili olduğu, yüksek AVP
(arjinin vazopresin) seviyelerinin hayvanlarda kompulsif ritüeller benzeri tekrarlayıcı davranışa
sebep olduğu gözlenmiştir.

Diabetes İnsipitus Bozukluğu olan hastalarda AVP seviyesi artışına paralel OKB belirtilerinde
artış görülmüştür. Ayrıca OKB hastalarında BOS vazopresin seviyesi yüksek bulunmuştur.

Büyüme Hormonu
Serotonerjik sistemle ilişkili olarak OKB hastalarında büyüme hormonu ile ilgili bir bozukluk
olabileceği ortaya atılmış olup bu fikir yapılan epidemiyoloji çalışmalarında lise öğrencileri arasında
erken başlangıçlı erkek OKB hastalarının toplumdan seçilen kontrollere nazaran daha ufak ve hafif
olduğu gözlemine dayanır. Fakat adölesan kızlarda böyle bir kilo azlığı ya da büyüme geriliği tesbit
edilmemiştir.

Somatostatin
OKB hastalarında BOS somatostatin seviyelerinde artış rapor eden araştırmalar mevcuttur.
Hayvan deneylerinde santral somatostatin uygulamasının OKB ‘deki tekrarlayıcı hareketlere benzer
olarak sakınma hareketlerinde azalma görülmüştür.

Nöroimmünolojik etkenler
OKB ‘de nöroimmünolojik etiyolojinin rol oynamasıyla ilgili
gözlemler çocuklarda A grubu ß hemolitik streptokok enfeksiyonu
sonrası görülen obsesif belirtilere dayanır.

PANDAS
PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated
with Streptococcal infections) ilk kez Swedo ve arkadaşları tarafından
PANDAS ‘ın yukarıdaki
tanımlanan bir hastalıktır.
şirin pandayla hiçbir
ilgisi yoktur :)
ARF sonrası görülen komplikasyonlardan biri olan Sydenham
Koresi’nde hastalarda %80 oranında OKB belirtileri görülmektedir. Bu belirtilerin ortaya çıkışı A
grubu ß hemolitik streptokok enfeksiyonu ile zamansal olarak ilişkilidir. Belirtiler A grubu ß

17
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

hemolitik streptokok enfeksiyonunu takiben ortaya çıkar ve alevlenmelerle epizodik gidiş gösterir. Bu
durum araştırmacılara OKB ‘nin nöroimmün bir etiyolojisinin olup olmadığı konusunda sorular
sordurtmuştur. Murphy ve arkadaşlarının 1997 ‘de yaptığı bir araştırmada B lefosit antijenlerinden
olan D8/17 markerı OKB’li ve Tourette Bozukluğu olan bir grup hastada kontrollere göre daha
yüksek bulunmuştur. Ayrıca daha önceden yapılan bir araştırmada OKB ‘de kaudat ve subtalamik
nukleuslara karşı antikorların mevcut olduğu da bilinmektedir. (Husby et al. 1976) PANDAS
vakalarında ilginç olarak antimikrobiyal profilaksi ile OKB belirtilerini azalır. Ayrıca IV Ig ve
plazmaferez gibi tedavi seçenekleri de belirtilerin gerilemesine sebep olur. Bu durum
nöroimmünolojik etiyolojinin varlığıyla ilgili hipotezleri güçlendirmektedir.

Amerikan Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü PANDAS Kriterleri

OKB ya da bir tik bozukluğunun olması
3 yaş ile ergenlik arası bir zamanda başlaması
Belirtilerin ani şekilde başlaması ya da dramatik şekilde alevlenmesi
Belirtilerin başlaması ya da alevlenmesiyle A grubu streptokok enfeksiyonu arasında
zamansal bir ilişikinin olması
Ataklar ya da alevlenmelerde, hiperaktivite, koreiform hareketler ve tikler gibi
nörolojik bulguların varlığı

Çocuklarda nöroimmünolojik mekanizmalarla ilgili çarpıcı bulgular olmasına rağmen erişkin

OKB’de öne çıkan bir otoantikor yoktur. Bu durum immünolojik başlangıç sonrasında seroloji
pozitifliği zamanla azalıyor olabileceğiyle ilgili spekülasyonlara yol açmıştır. Çocuk ve erişkin
OKB’sinde ortak nöroanatomik bozukluk: bazal ganglionlar ve prefrontal kortekste gösterilmiştir.
(Bkz. Nöroanatomi)

Genetik Etkenler
İkiz ve aile çalışmaları
OKB ‘nin genetik etiyolojisiyle ilgili kanıtlar
diğer hatalıklarda olduğu gibi öncelikle ikiz ve aile
çalışmalarından köken almıştır.

İkiz çalışmalarında konkordans (Carey ve

Gottesman 1981);

Tek yumurta ikizleri - %87

18
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Çift yumurta ikizleri - %47

1. derece akrabalarda görülme oranı - %35 (Pauls 1992) olarak rapor edilmiştir.

Genler

COMT enzim kodlama bölgesi

COMT enzimi kodlanma bölgesinde polimorfizm - erkeklerde OKB ile ilişkili (Schindler et al.
2000) bulunmuştur.

5HT-1D beta reseptör geni

5-HT1D ß reseptör geni ve kodlanma bölgesinde sessiz bir G-C değişikliği (Mundo et al. 2002)
bulunmuştur. 5-HT1D reseptörünün OKB ‘deki rolüyle ilgili olarak lütfen Nörotransmitter varsayımı -
Serotonin varsayımı başlığına bakınız.

Tip-4 dopamin reseptör geni

Tip-4 dopamin reseptör geninde (DRD-4) varyasyonlar ve belli 2 allel transmisyonunda

azalma - koruyucu / ortaya çıkarıcı (?) (Millet et al. 2003)

Kromozomlar
Nesneleri istifleme belirtileri - 4q, 5q ve 17q bölgelerinde anlamlı allel paylaşımı (Leckman et
al. 2003) vardır.

19
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Kaynaklar
1. Panksepp J.: Textbook of Biological Psychiatry. Wiley-Liss 2004.

2. Tükel R., Akın T.: Anksiyete Bozuklukları. Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları 2006.

3. Charney D., Nestler E.: Neurobiology of Mental Illness Second Edition. Oxford
University Press 2004.

4. Işık E., Taner Y.: Çocuk Ergen ve Erişkinlerde Anksiyete Bozuklukları. Golden
Print 2006.

5. Sadock B., Sadock V.: Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry
Sekizinci Baskı (Çeviri Editörleri: Aydın H., Bozkurt A.) Güneş Kitabevi 2006.

6. http://ocd.stanford.edu/treatment/history.html 07.06.2006 20:31 tarihinde

erişilmiştir.

7. Aysev A., Taner Y.: Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları. Golden Print 2007.

8. Herman GM.: Neurobiology of Obsessieve-Compulsive Disorder: Serotonin

and Beyond. CNS Spectrums 2007; 12:2 (Suppl 3): 14-27.

9. Eşel E.: Obsesif Kompulsif Bozukluğun Biyolojisi. Klinik Psikiyatri 2000;3:46-55.

20
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

NOTLAR
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________

21
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________

22
 OKB ‘nin Nörobiyolojisi

________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________

23