Estroncio Osteoporosis

Actualidad en
Farmacologa y Teraputica
F F
u n d a c i n u n d a c i
AFT Vol.6 N2 JuNio 2008

revisTA TrimesTrAl
s p a o l a n
d E i l o
a r m a c o l o g a
Nuevos medicamentos Farmacovigilancia Casos farmacoterpicos
EECC comentados Fronteras en teraputica La SEF informa
El Ranelato de Estroncio en el tratamiento de la osteoporosis
VOL 6 N2 ndice
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Editorial del Presidente Del prximo Congreso de Bilbao y otras cuestiones Editorial del Director Minicrongreso con maxiresultados Editorial Invitado Colaboremos todos: un sueo? Farmacoterapia El ranelato de estroncio en el tratamiento de la osteoporosis
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Cultura y Frmacos La toxina botulnica: de enemigo a aliado. 111 Narcticos y alucingenos en las obras literarias de Cervantes: el poder mgico de las plantas. Nuevos Medicamentos Nuevos medicamentos en Espaa
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Farmacovigilancia
Se recogen en esta seccin notas informativas del Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS Casos Farmacoterpicos Valoracin de la causa de neutropenia en una paciente ingresada por sospecha de sepsis
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ActuAlidAd en FArmAcologA y terAputicA
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Ensayos clnicos comentados Aplicacin clnica de la farmacogentica: HLAB*5701 para evitar la hipersensibilidad a abacavir Fronteras en Teraputica En esta seccin se recogen noticias recientes sobre nuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarrollo ms o menos avanzado y que, en aos venideros, estarn al alcance del mdico y sus pacientes Noticias Aparecen aqu las noticias de inters sobre la industria farmacutica y otros temas relacionados.
111 3155
150 153 155 166 167
La SEF informa Congresos 157 Programa preliminar del XXX Congreso de la SEF 159 Premio Farmacologa 2007 El rincn del Lector
Normas para los autores de colaboraciones
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EDIToRIaL DEL PRESIDENTE DE La SEF
Del prximo congreso de Bilbao y otras cuestiones

Francisco Zaragoz Garca Catedrtico y Director del Departamento de Farmacologa de la Universidad de Alcal de Henares. Presidente de la Sociedad Espaola de Farmacologa (SEF).
Querido lector: Recuerde que los das 17, 18 y 19 de septiembre tenemos una importante cita a la que deberamos acudir todos los que nos movemos en el mundo del medicamento. Durante estas fechas se celebrar en Bilbao nuestro congreso anual que, de forma muy concienzuda est preparando el Profesor Antonio Quintana junto con el equipo que forman los comits.
Me consta que es as porque le conozco bien y s de sus excelentes cualidades cientficas, profesionales y personales pero, adems ocurre que acabo de reunirme con l a fin de perfilar algunas cuestiones, lo que me ha permitido captar en directo los atractivos que ofrece el congreso. En el anterior celebrado en Alcal nos present un anticipo de las lneas principales que han sido completadas con bastante acierto como hemos podido comprobar mediante la lectura del programa que hemos recibido. Hay que reconocer las dificultades que supone la organizacin de un congreso anual, tanto desde el punto de vista cientfico como desde el logstico. Por un lado, a casi todos se nos ha incrementado la carga en nuestros respectivos trabajos y supone un esfuerzo considerable abrir un parntesis casi de una semana en las ocupaciones, sabiendo lo que se acumula para el regreso. Tambin constituye una dificultad aadida para el congresista la cuestin econmica, a pesar de que la organizacin, muy conscientemente, ha podido contener la subida del importe de las inscripciones y de los otros gastos. Pero, en la situacin actual estamos pasando por un momento de crisis en lo que se refiere a las ayudas para financiar los congresos, algo que conocemos bien los que hemos organizado eventos
de este tipo. No es fcil contar con apoyos institucionales y la industria farmacutica no se encuentra en su mejor momento por las presiones econmicas a las que se est viendo sometida y por la evidente falta de estmulos que sufre. Una vez ms, esperamos que las gestiones que se estn llevando a cabo unidas a la generosidad de las empresas farmacuticas hagan que todo pueda culminar con xito. Sin embargo, esto no es posible si no se cuenta con una participacin bien nutrida de farmaclogos, por lo que, desde esta tribuna animamos a todos para que acudan a Bilbao. El esfuerzo realizado siempre se ver recompensado por la contrapartida que supone la actualizacin de los conocimientos, el enriquecimiento de la cultura farmacolgica que se adquiere en cuanto a aptitudes y actitudes, la positividad de las relaciones humanas en general y entre compaeros en particular, la evasin de la rutina diaria y el enorme atractivo que ofrece la visita a una ciudad monumental, limpia, modernizada y con una excelente oferta cultural y ldica. Permtame el lector, aprovechando la circunstancia, que ponga nfasis en el papel que desempean los congresos como proveedores de formacin continuada. Como ejemplo tengo que recordar la ancdota que viv hace unos das
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editorial del presidente de la sef
en relacin con un tratamiento antihelmntico. Una veterinaria pidi informacin a una farmacutica para que le aconsejase algn producto capaz de revertir los efectos adversos de la ivermectina que haba utilizado tal vez en exceso. Me sorprendi gratamente, como testigo, comprobar cmo ambas conocan perfectamente el mecanismo de accin de la ivermectina sobre canales de cloruro independientes del receptor GABA. Pero admir an ms cmo debatan sobre la posibilidad de utilizar picrotoxina como antagonista, algo que fue desestimado finalmente. Me dio mucho que pensar, porque el antagonismo de la picrotoxina podra contrarrestar la apertura de otros canales de cloruro inducida por el antibitico, si bien los resultados seran impredecibles.
El mensaje que me transmiti este debate fue la actualizacin de conocimientos de ambas profesionales sobre un tema muy especfico que est poco al uso y, aunque desconozco el resultado final sobre los animales en cuestin, s supe que se trataba de dos personas que asisten regularmente a los congresos de la SEF. A propsito de esto, tengo que recordar que, una vez ms, los principios activos naturales siguen siendo protagonistas de acontecimientos farmacolgicos en los que se comportan con una especificidad que nos deja perplejos. En fin, espero que nos veamos en septiembre en Bilbao.
Aprender, experimentar, observar. No te conformes con ver la superficie. No te conviertas en un archivo de datos. Intenta penetrar en sus secretos y busca, de forma persistente, las leyes que los gobiernan. Ivan Pavlov
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EDIToRIaL DEL DIRECToR
Minicongreso con maxiresultados

Antonio Garca Garca es Catedrtico del Departamento de Farmacologa (UAM). Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Tefilo Hernando de I+D del Medicamento, UAM.
En los congresos anuales de la Sociedad Espaola de Farmacologa (SEF) hay siempre una sesin de docencia. Esta sana inquietud pedaggica de la SEF justifica que describa aqu la pauta de organizacin de los congresos de estudiantes de medicina, una actividad docente verdaderamente singular.
Cada curso, el proceso se inicia con la eleccin de un coordinador doctor. El Consejo de mi Departamento de Farmacologa eligi al doctor Cristbal de los Ros para coordinar la preparacin y celebracin del XXXI Minicongreso de Farmacologa de los Estudiantes de Tercer Curso de Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid (UAM). Comenzaba el curso acadmico 2007-2008 y, desde el primer da, alumnos, profesores y doctorandos becarios nos veramos implicados en esta actividad. Los alumnos eligieron a su Comit Organizador, que presidi la alumna de tercer curso Doa Irene Snchez Rivero. Actu de secretaria doa Elena Plans y de tesorera doa Victoria Fioravantti. Otras cinco alumnas vocales, las seoras Alejandra Abascal, Mara Cruz Aguilera, Helena Archilla, Patricia Barbero y Eva Garca Camacho, completaron el Comit Organizador. La juventud de Cristbal y las ocho alumnas (juventud, divino tesoro que te vas para no volver) despert el entusiasmo de todos, incluidas las instituciones que apoyaron los gastos del Mini-31, Fundacin Tefilo Hernando, Vicerrectorados de Biblioteca y Promocin Cientfica, y de Estudiantes y Extensin Universitaria, de la UAM, PIL, Soln de Cabras, Bioibrica, Elsevier, McGraw Hill, Neuropharma y Editorial Panamericana. El Mini-31 dispuso de una direccin electrnica, que facilit la comunicacin interna y externa y los organizadores
abrieron una cuenta bancaria a nombre del Minicongreso-31. Pronto se organizaron los grupos de trabajo y pronto dieron comienzo las reuniones semanales con sus tutores (un profesor, un doctor, un becario predoctoral) para elegir un tema y definir objetivos, materiales y mtodos para conseguir la informacin pertinente, va internet (Medline, Embasse, Cochrane, PubMed), artculos cientficos, historias clnicas, encuestas de opinin. Unos pocos alumnos hicieron tambin un trabajo experimental en el laboratorio. Pasados los exmenes de febrero 2008, el Comit Organizador convoc un concurso de carteles. Los alumnos eligieron por votacin dos ganadores, uno para la portada del libro de resmenes y otro para la contraportada. El cartel ganador consisti en unos comprimidos ranurados y cpsulas, de colores vivos, con el nmero y ttulo del Minicongreso. El segundo cartel contena una imagen de Don Quijote y Sancho Panza frente a unos molinos de viento, Alonso Quijano pensando en combatir a los desaforados gigantes y Sancho pensando en el haloperidol para su hidalgo seor Ya es tradicional que el Minicongreso se celebre en la primera quincena de mayo, antes de que los estudiantes se encierren para preparar los exmenes de junio; este ao el Mini se celebr los das 6 y 7 de mayo. Tras recibir la preceptiva
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documentacin (libro de resmenes, programa y un cuaderno de notas) alumnos y tutores escuchamos las palabras de bienvenida del director del departamento, profesor Jess Fras. Luego nos dividimos en dos grupos para escuchar, en dos aulas diferentes, las comunicaciones de los alumnos (10 minutos de presentacin y 5 de discusin, siempre animada). En ediciones anteriores del Mini haba sesiones orales y de carteles. Las de carteles tenan una sesin oral de resumen de los mismos; desgraciadamente, la dificultad de organizacin llev a la extincin de la sesin de carteles en las ltimas ediciones. Tener dos sesiones paralelas implica que no podemos escuchar todas las comunicaciones. No me gusta este programa porque me pierdo la mitad de las comunicaciones y, por ende, se reducen a la mitad los momentos mgicos de escuchar a los alumnos, bien vestidos y trajeados, exponer con soltura, y a veces tambin con nerviosismo, el resultado de su trabajo de investigacin. Estos dos das de mayo de cada minicongreso han supuesto la experiencia docente ms grata de mi vida. Organizar el Minicongreso cuesta trabajo y tiempo pero cuando te empujan los alumnos con su imaginacin y entusiasmo, la recompensa es tan grande que las dificultades se olvidan por completo. Las siete comunicaciones de la sesin de oncologa resaltaron aspectos tan actuales como la revolucin del tratamiento de la leucemia mieloide crnica, la incursin en la clnica del tan comentado yondelis, el primer quimioterpico de origen espaol, o los coxibs como antineoplsicos. Otras 7 comunicaciones llenaron la sesin de obstetricia y ginecologa, con el tratamiento del sndrome premenstrual disfrico, el riesgo de uso de frmacos en el embarazo, la eclampsia A media maana degustamos un caf en el amplio vestbulo del decanato y a medioda escuchbamos la conferencia del profesor Fernando Valdivieso (Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa, UAM/CSIC), quien expuso su teora poco ortodoxa del posible origen viral de la enfermedad de Alzheimer. En las primeras ediciones del Minicongreso, all por los aos 80 del pasado siglo, no haba conferenciantes invitados. Siempre cre que los nicos protagonistas del Mini deban ser los alumnos y solo los alumnos, quienes tendran que habituarse a un proceso de autoaprendizaje de evaluacin crtica de los avances mdicos, que habrn de practicar durante toda su vida profesional. No les suena esto a la modificacin del Plan de Estudios segn el Espacio Europeo de Educacin Superior, acordada en Bolonia? Menos clases tericas y ms actividades en grupos de trabajo; ya lo dijeron
los chinos en su proverbio: si lo oigo lo olvido, si lo veo lo recuerdo, si lo hago lo aprendo. Por la tarde del primer da, la sesin cardiovascular (5 comunicaciones) plante temas tan curiosos como la utilidad actual de la digoxina en la insuficiencia cardaca, o el uso del bloqueante de la corriente If ivabradina en el tratamiento de la angina de pecho estable crnica. En esta sesin se present un trabajo de investigacin, hecho por doa Natalia Rodrguez con la tutela de la doctora Ana Mara Briones, en el laboratorio de la profesora Mercedes Salaices, sobre la reversin por la atorvastatina del remodelado vascular producido por la angiotensina II. Resalto esta comunicacin porque hoy son pocos los alumnos de medicina que se aventuran a hacer una incursin en el laboratorio. En la sesin de farmacologa y sociedad (5 comunicaciones) se debatieron temas como la automedicacin, el dopaje o el acceso a medicamentos esenciales en pases subdesarrollados. Fue interesante una comunicacin presentada por alumnos franceses comparando los estudios mdicos en Francia y Espaa; al parecer, el enfoque prctico y la mayor responsabilidad del alumno en su aprendizaje son ms relevantes en el pas vecino. La sesin de Alzheimer (7 comunicaciones) se caracteriz por las nuevas posibilidades teraputicas como las vacunas anti-amiloide beta, los captadores de radicales libres o los inhibidores de la GSK3 y la hiperfosforilacin de la protena tau. La sesin ltima del primer da (6 comunicaciones sobre sistema nervioso central) resalt las dificultades de tratar el dolor neuroptico, el curioso sndrome epilptico de West en el beb o la bsqueda infructuosa de frmacos neuroprotectores para tratar el ictus. Eran las 8 de la tarde del 6 de mayo y el primer da del Mini, que siempre es agotador, tocaba a su fin. Al final de la jornada habamos sobrevivido pocos participantes. Siempre ocurre as y siempre debatimos este tema cuando hacemos el anlisis de los resultados del minicongreso en el Consejo de Departamento. En Alicante, en donde se celebra un Congreso Nacional de Estudiantes de Medicina, desde que lo introdujera all, en 1982 , en colaboracin con el profesor Alfredo Orts Buchn, los organizadores ponen un sello con el logotipo del congreso en el libro de resmenes, a la salida de cada sesin. Estos sellos les sirven para acreditar la asistencia y participacin en el congreso, que les vale como crditos de libre configuracin. No podramos hacer algo as en la SEF? En el congreso del pasado septiembre en Alcal de Henares, que me encant, present una comunicacin oral en una
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sesin a la que asistieron una decena de congresistas; cinco de ellos eran colaboradores mos, dos eran las moderadoras, y los otros tres eran otros ponentes de esa sesin. Pero esto no solo ocurre en los congresos espaoles. Una vez, en 1973, asist en Atlantic City, EE.UU, a la reunin anual de la FASEB (Federation of American Societies for Experimental Biology). En una sesin de receptores, Robert F. Furchgott present una comunicacin sobre beta-haloalquilaminas y msculo liso vascular. Tambin all estuvimos una decena de asistentes (en el congreso haba inscritos 5000). Al finalizar su presentacin, Furchgott se acerc a mi y me dijo: Antonio, eres muy corts conmigo. Muchas gracias por asistir y quedarte hasta el final de la sesin. Ms tarde, Furchgott descubrira su famoso EDRF (xido ntrico) y ganara el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina. Los congresos son as. Hay sesiones multitudinarias (las que protagonizan cientficos innovadores) y otras para la gente de a pie. Al da siguiente iniciamos la jornada con la sesin de toxicologa (5 comunicaciones), con los protagonistas de siempre, el alcohol, el MDMA, o los bebs que nacen de madres adictas a opiceos. La sesin de enfermedades infecciosas (5 comunicaciones) vers sobre la posible vacuna contra el VIH, y los antibiticos en desarrollo, tipo endolisinas, enzimas lticas codificadas por bacterifagos (enzibiticos). Me impresion la presentacin de un grupo de alumnos, en clave histrica, de la epidemia de encefalitis letrgica de 1916 y del sndrome postencefaltico que sufrieron algunos pacientes supervivientes, con sintomatologa extrapiramidal. Presentaron un trozo de una pelcula que trataba este tema, y la espectacular mejora de los pacientes medicados con levodopa, aunque fuera transitoria. Los alumnos (seores Ana Isabel Garca, Rubn Fernndez,
Javier Fernndez y Ezequiel Hidalgo), tutelados por el profesor Carlos Snchez Ferrer, concluyeron con una frase maravillosa: si bien no existen medicinas milagrosas, la farmacologa pudo, puede y podr dar respuestas asombrosas a problemas que parecen indescifrables, a partir de casos clnicos puntuales. Hubo aquella maana dos sesiones cortas sobre psicologa y psiquiatra (4 comunicaciones) y geriatra (3 comunicaciones). Los nootropos, el uso inadecuado de frmacos en las personas mayores, el tratamiento de la enfermedad bipolar en la adolescencia fueron, entre otros, los temas abordados. Tras el descanso se celebr la conferencia de clausura con el tema de farmacogentica y medicina personalizada, impartido por la doctora Elena Ramirez (Servicio de Farmacologa Clnica, Hospital Universitario La Paz). El acto de clausura fue emocionante. La alumna Doa Irene Snchez Rivero, presidenta del Comit Organizador, supo estar a la altura de las circunstancias, con palabras de agradecimiento para personas, entidades colaboradoras participantes y Comit Organizador. Nuestro decano, el profesor Jos Antonio Rodrguez Montes, se refiri a los cambios curriculares del proceso de convergencia de Bolonia, y dijo que el Minicongreso se haba anticipado tres dcadas a esos cambios. Luego, el coro de la UAM interpret el Gaudeamus Igitur y algunos profesores nos fuimos a comer con los estudiantes. Fue una experiencia fenomenal, que ayuda a entender la Universidad desde una ptica creativa en todas sus facetas, docente e investigadora. Una actividad que ya se celebra desde hace aos en Alicante, Bilbao, Lugo o La Laguna. Y, seguramente, en muchas otras universidades. En fin, un Minicongreso con maxirresultados docentes.
Si haces planes para un ao, siembra arroz, si lo haces para dos lustros, planta arboles, si los haces para toda la vida, educa una persona. Proverbio japons
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EDIToRIaL INVITaDo
Colaboremos todos: un sueo?
Prof. Pedro Snchez Garca Presidente de la Fundacin Tefilo Hernando. Acadmico de nmero de la Real Academia de Medicina y Ciruga de Espaa.
I
Ya bien entrada la primavera, a mediados de mayo, cada dos aos, en el Departamento de Farmacologa y Teraputica de la Facultad de Medicina de la Universidad autnoma de Madrid se celebra una Leccin conmemorativa en Honor de Don Tefilo Hernando, padre y primer profesor de farmacologa en Espaa. Con este motivo, el Comit Organizador, invita como conferenciantes a relevantes personalidades del mundo farmacoteraputico nacional e internacional. Una de estas lecciones fue pronunciada por el Prof. Albrecht Fleckenstein, de la Albert Ludwigs Universitat, Freiburg, Alemania. El Prof. Fleckenstein, desarroll el concepto de calcio-antagonista y describi las propiedades calcio antagonistas del verapamilo, el primer frmaco conocido dentro del grupo. Yo tuve el privilegio de conocerle de cerca y charlar con l sobre problemas cientficos y para cientficos. Como es natural una de mis primeras preguntas fue referente a la historia del verapamilo. Una empresa farmacutica pidi al profesor que hiciera su estudio farmacolgico. Mis preguntas: cmo plante su estudio?; Cul fue su hiptesis de trabajo?, y cul la interpretacin de sus resultados?. Sentado frente a mi aquel hombre corpulento, pausado y socarrn me coment: al principio el medicamento se desarroll como posible vasodilatador coronario, por la empresa farmacutica; despus se le adjudicaron propiedades beta bloqueantes; ms tarde, antiarrtmicas. El medicamento tuvo fases de alza y baja. Pas algn tiempo como la bella durmiente y
estuvo a punto de fallecer. Pero el Prof. Fleckenstein y su grupo finalmente se dieron cuenta de que el efecto inotrpico negativo que induca el verapamilo poda explicarse a travs de su interferencia con las funciones mediadoras del calcio a nivel del sistema de acoplamiento excitacin-contraccin. As naci el concepto de calcio antagonista como un nuevo principio farmacolgico que todos aceptamos en la actualidad. La empresa farmacutica que encarg al Dr. Fleckenstein la investigacin farmacolgica detallada de este compuesto hizo un gran servicio a la Medicina. El resultado ah est y el ejemplo tambin. Magnfico por cierto y magnfica tambin la colaboracin entre la Universidad y la Empresa. Ojal que aqu, en nuestra tierra, el binomio UniversidadEmpresa, funcione tan eficazmente. Es cierto, y no hay por qu ocultarlo, que la colaboracin se ha iniciado ya y con buenos resultados. La evolucin cientfica de la Universidad, su grado de excelencia y su proyeccin a nivel internacional, lejos de caserismo imperante en el pasado, el desarrollo progresivo de la empresa farmacutica y su credibilidad constituyen un buen caldo de cultivo al respecto. Pero: quin se beneficia ms de esta situacin? Todos, dira yo. Ahora recuerdo que durante nuestra agradable y distendida conversacin se me ocurri preguntar al Dr. Fleckenstein Quin descubri a quin, Vd. al verapamilo o el verapamilo a Vd.?. Dud un momento y me contest, mientras sonrea moviendo la cabeza. Mire Vd. ambos fuimos afortunados. Razn la tena toda, y sigui: el verapamilo goza de buena salud y yo tambin, tanto fsica como cientfica.
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editorial invitado
Quin sabe lo que hubiera sucedido de no encontrarnos en el camino. Interprtelo cada uno a su medida. En cualquier caso, el Dr. Fleckenstein y el laboratorio farmacutico que le pidi ayuda han abierto un fructfero camino. El resultado es lo que cuenta. Suerte, chiripa, tesn, inteligencia?. Es lo mismo. Los clnicos disponen hoy de un amplio y activo grupo de medicamentos: los bloqueantes de los canales del calcio. El verapamilo fue el primero pero no el nico. Ah estn el diltiazem y los mltiples derivados dihidropiridnicos, nifeldipino a la cabeza, descubiertos tambin por investigadores de la industria farmacutica.
gacin. Lo contrario quiz sera ms exacto. En cualquier caso Ringer sent las bases para entender el papel del calcio en los procesos biolgicos. Recordmosle por ambas cosas, por el lquido llamado Ringer y por el estudio del papel del calcio en la contractilidad del miocardio. A no ser por estos estudios difcilmente podran entenderse los procesos de acoplamiento excitacin-secrecin y excitacin-contraccin.
III
Cada ao cuando comienza el curso de Farmacologa, en nuestra Facultad de Medicina (UAM), con ocasin de las primeras lecciones, yo acostumbro a explicar a nuestros estudiantes los fundamentos fisiolgicos de los mecanismos implicados en el proceso de neurotransmisin adrenrgica; biosntesis, almacenamiento y liberacin, calcio dependiente, de noradrenalina, adems de sus accin a nivel de corazn, msculo liso y otros rganos efectores. A primera vista resulta difcil entender el proceso en su conjunto y sobre todo el hecho de que el calcio est presente siempre y cumpla tantas misiones al mismo tiempo. Yo les cuento que el calcio es como la voz de fuego en un cine. Imaginen lo que sucedera, en una fraccin de segundo, si alguien pronunciara esta mgica palabra mientras Vds. contemplan una hermosa pelcula. Entonces les digo, tmense el pulso. Apntenlo. Y sigo la clase. Cuando ya estn relajados, escuchando y tomando apuntes, con un puntero de metal, doy un fuerte golpe en la mesa de madera del profesor. Las y los estudiantes gritan qu pasa?, el corazn, dicen, les da un vuelco, se acelera, se quedan plidos, el pelo se les pone de punta, etc.. Este sencillo experimento les hace entender rpidamente el porque y como, y la rapidez con la que acontecen los fenmenos biolgicos en una fraccin de segundo. El calcio lo hizo casi todo: facilit una activacin simpatoadrenal generalizada, la liberacin de noradrenalina y adrenalina, la transmisin de impulsos, el aumento de la fuerza de contraccin y de la frecuencia cardiaca, la vasoconstriccin y consiguiente palidez, la contraccin de los msculos pilomotores, etc. Ha sucedido en un cerrar y abrir de ojos, dicen, parece mentira, que susto!.... Y lo entienden. Hoy ya nadie duda del papel central del calcio en biologa, ni de los efectos derivados del bloqueo de su entrada a las clulas. Los hipertensos, anginosos, cardipatas, etc. lo saben. Basta pues. No es este el momento de describir con detalle, sus mltiples acciones. En otras palabras, casi todo lo que pasa en el organismo vivo.
II
En estos das que vivimos, de rpidos cambios sociales, polticos, econmicos e industriales, el calcio como segundo mensajero compite con los nucletidos cclicos. Se mantiene y lo har por muchos aos. Quizs el xido ntrico no- y las consecuencias derivadas del conocimiento del genoma le disputa parcelas de poder. Quizs las compartan. A partir de los estudios pioneros de Fleckenstein, se ha despertado un inters compulsivo por el desarrollo de frmacos que mimetizan o bloquean las acciones del calcio a nivel celular. Se sabe que la concentracin de calcio en el medio extracelular excede aproximadamente en dos rdenes de magnitud a la intracelular y que la estimulacin de mltiples sistemas fisiolgicos facilita la apertura o cierre de canales de calcio, voltaje dependientes, situados en la membrana celular (de los cuales se conocen casi media docena), canales que permiten la entrada de calcio a las clulas o la bloquean bajo el efecto de ciertos frmacos, con las correspondientes implicaciones teraputicas. Parecera injusto, en este momento, no dedicar un recuerdo al Prof. Sidney Ringer, un clnico investigador que, a finales del siglo XIX, demostr de forma elegante y sencilla el requerimiento absoluto del in calcio para los fenmenos de contractilidad del corazn. Para muchos, al margen del lquido que lleva su nombre poco ms se conoca de l. En todo caso esto ya es bastante. Se dice que llev una vida ordenada, era madrugador y cumpli honradamente tres importantes misiones, una como clnico de excelencia no suficientemente reconocida en su tiempo-, otra como profesor universitario y una tercera como investigador. De l se lleg a decir que hubiera sido un gran clnico, si no hubiera dedicado tanto tiempo a la investi-
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editorial invitado
IV
La industria farmacutica y la universidad, trabajando conjuntamente han logrado un amplio desarrollo de los calcio antagonistas. Pero todos sabemos que no siempre se encuentra lo que se busca. En la pesquisa de calcio antagonistas, a veces, se han obtenido frmacos dihidropiridnicos con propiedades opuestas, de tipo calcio agonista. Claro ejemplo de chiripa bien aprovechada en la investigacin farmacolgica. Aqu falla el proverbio que dice tenga cuidado si busca algo, puede encontrarlo. Si, aqu fall. Se buscaban antagonistas. No se encontraron. La cosa se complic. Aparecieron agonistas de los canales de calcio activados por voltaje. La utilidad de unos y otros, agonistas y antagonistas, como herramientas de trabajo, para explorar las funciones fisiolgicas fue y est siendo fantstica. El inters clnico de los antagonistas todos le conocemos. El de los agonistas de los canales de calcio espera su turno. En todo caso no pueden dormir sobre sus laureles. Otros frmacos les disputan el terreno. La familia crece. En este campo no existe control de la natalidad. Tenemos antagonistas especficos para canales de calcio activados por voltaje; disponemos de agonistas y gozamos de molculas con doble actividad agonista o antagonista en base a su quiralidad. Y quin sabe lo que vendr. Cosas veremos.
tos del tipo bala mgica soada a principios de siglo XX, pero nunca alcanzada. Los llamados medicamentos a demanda llegarn? Todo ha sido posible gracias a las observaciones preliminares heterodoxas muchas veces. Estos hallazgos han permitido utilizar los medicamentos con dos fines primordiales; uno para explorar funciones fisiolgicas y patolgicas con una precisin poco comn y otro como agentes para diagnosticar prevenir o curar la enfermedad. Muchos de origen natural aun ocupan un lugar crtico en la Medicina. No han podido mejorarse. Descubrmonos. Lase morfina, quinina, cocana, antibiticos, ciclosporina y estatinas entre ellos. Para otros obtenidos por sntesis qumica, el objetivo farmacolgico inicial cambi cuando fueron mejor estudiados, lo mismo que mejor su eficacia clnica, su tolerancia y disminuy su coste. Detrs de todo ello, hubo siempre hombres visionarios en la Universidad y en la Empresa que hablaron y compartieron sus ideas, la riqueza ms valiosa y menos abundante. Hombres no siempre bien entendidos. A muchos de ellos les ocurri como a Sidney Ringer, se adelantaron a su poca. Slo muy tardamente fueron aceptados. El clima social en que se desenvolvieron no fue el ms propicio. Acostumbro a decir que, con frecuencia, los polticos carecen de sensibilidad para percibir el valor de la ciencia que hoy controlan, sin darse cuenta de que a largo plazo, la ciencia de calidad condicionara la poltica.
V
Lejos de aquellos los primeros pasos, en los que el proceso de la suerte jug un papel fundamental, hoy los estudios de relacin estructura-actividad, las tcnicas de radioligandos para marcar receptores especficos, el diseo molecular por ordenador, la farmacogenmica, farmacogentica, protemica etc. estn abriendo el camino hacia una farmacologa ms especfica, ms tejido, clula u organela dependiente. Estamos muy cerca de disponer de los medicamen-
VI
Debo terminar y termino. Brindemos todos por la ciencia, por los cientficos y por los medicamentos. Quizs no los necesitemos hoy; pero si maana o pasado maana o el siglo que viene o nuestros hijos o los hijos de nuestros hijos y nos harn la vida ms soportable. Colaboremos todos, Universidad, Empresa y Gobierno, para que este sueo sea realidad.
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FaRMaCoTERaPIa
El ranelato de estroncio en el tratamiento de la osteoporosis

Dr. Eduardo Loza Cortina
Presentacin La osteoporosis se debe a una disminucin de la resistencia sea que incrementa la vulnerabilidad ante las fracturas. Las fracturas de la cadera y de la columna constituyen una causa importante de morbilidad y de mortalidad para la poblacin. Con el envejecimiento progresivo de la poblacin mundial, la prevencin temprana de la prdida sea resulta imprescindible para un control adecuado de esta patologa. El ranelato de estroncio, un frmaco de administracin oral para la osteoporosis posmenopusica, disminuye la resorcin sea y estimula a la vez la formacin de hueso. Diversos estudios han demostrado su eficacia en la prevencin de fracturas vertebrales y no vertebrales, incluidas las de la cadera. El ranelato de estroncio est indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica a fin de reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera. Introduccin La osteoporosis es una enfermedad esqueltica caracterizada por una resistencia sea disminuida, que predispone al aumento del riesgo de fractura. La resistencia sea refleja la integracin de la densidad y calidad seas. A su vez, la densidad sea est determinada por el valor mximo de masa sea y la magnitud de su prdida, mientras que la calidad sea depende de la arquitectura, recambio seo, acumulacin de microlesiones y mineralizacin. El mantenimiento de una estructura sea normal representa un balance entre los procesos continuados de sntesis y de resorcin seas. Las fracturas son las consecuencias clnicas de la osteoporosis y se pueden producir en cualquier localizacin, aunque las ms relevantes son las del fmur, antebrazo distal y columna vertebral. Las mujeres posmenopusicas corren el mximo riesgo de osteoporosis, pero la incidencia de osteoporosis y la frecuencia de las fracturas aumentan con la edad, tanto entre los varones como entre las mujeres (1). En la poblacin sueca de 50 a 84 aos, alrededor del 6% de los hombres y del
21% de las mujeres padecen osteoporosis, mientras que en la franja de 80 a 84 aos, los porcentajes llegan al 15% de los hombres y al 50% de las mujeres (2). El tipo ms prevalente de fracturas entre las mujeres posmenopusicas es la fractura vertebral, que comporta una mayor morbilidad, en particular dolor de espalda y disminucin de la movilidad. Las fracturas no vertebrales, como las de la cadera, el hmero y la mueca, son ms prevalentes en las poblaciones ancianas. Alrededor del 60% de todas las fracturas de cadera se dan en la poblacin de ms de 80 aos; este es el tipo ms invalidante de fractura y causa dolor, discapacidad, prdida de la autonoma y un descenso considerable de la calidad de vida. Adems, es la fractura con mayor mortalidad (3). El tratamiento de la osteoporosis comienza con las denominadas medidas no farmacolgicas, que deben aconsejarse a toda la poblacin. En general, son recomendaciones encaminadas a mejorar la salud general, como la prctica de ejercicio fsico, eliminacin de hbitos txicos y realizar una dieta adecuada que cubra las necesidades bsicas de calcio y vitamina D. En los adultos se recomienda una ingesta diaria de calcio de 1.000 mg y de 1.200-1.500 mg durante el embarazo, lactancia y posmenopausia. En la poblacin adulta es frecuente la existencia de concentraciones sricas bajas de vitamina D, se aconseja garantizar un aporte diario de 800 UI de vitamina D. No siempre la dieta habitual aporta estos requerimientos por lo que con frecuencia hay que aadir suplementos farmacolgicos de calcio y vitamina D. En el momento actual existen 3 categoras de frmacos antiosteoporticos: anticatablicos, que actan frenando la resorcin sea, anablicos, cuya accin principal se produce estimulando la osteoformacin, y el tipo mixto con propiedad anticatablica y anablica (Tabla 1).
Dr. Eduardo Loza Cortina Seccin de Reumatologa Hospital de Navarra Irunlarrea 3, 31008 Pamplona
Coordinado por Manuela Garca Lpez Instituto Tefilo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)
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Tabla 1. Frmacos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis.

1.- Anticatablicos o antiresortivos - Estrgenos - Bifosfonatos Alendronato Risedronato Ibandronato - Moduladores de los receptores estrognicos ( SERM ) Raloxifeno - Calcitoninas 2.- Anablicos u osteoformadores -Anlogos de la paratohormona PTH (1-34) (Teriparatida) PTH-intacta (1-84) 3.-Accin mixta - Ranelato de estroncio
te despus de 6 meses de tratamiento con ranelato de estroncio (11). El tratamiento preserv las caractersticas cristalinas de la mineralizacin sea (12). El tratamiento con ranelato de estroncio tambin result eficaz en modelos animales de osteoporosis. El ranelato de estroncio aument el contenido mineral y el volumen del hueso femoral y redujo la resorcin sea de ratas ovariectomizadas (13). Adems, estimul la formacin de hueso en la osteoporosis inducida por inmovilizacin de los miembros (14). En consonancia con estos datos, el nmero de nuevas fracturas vertebrales se redujo en un modelo murino que presentaba un alto grado de remodelacin sea (15). Farmacocintica La biodisponibilidad absoluta del estroncio se aproxima al 25% ( intervalo 19-27% ) despus de administrar una dosis oral de ranelato de estroncio de 2 g. Las concentraciones plamticas mximas se alcanzan de 3 a 5 horas despus de una dosis nica de 2 g. El estado estacionario se alcanza despus de 2 semanas de tratamiento. La ingestin del ranelato de estroncio con el calcio o los alimentos reduce la biodisponibilidad del estroncio aproximadamente en un 60-70%, en comparacin con su administracin 3 horas despus de las comidas. Debido a la absorcin relativamente lenta del estroncio, conviene evitar la ingestin de alimentos y de calcio tanto antes como despus de su administracin. Los suplementos de vitamina D por va oral no afectan la exposicin al estroncio. El estroncio posee un volumen de distribucin aproximado de 1 l/kg. La unin del estroncio a las protenas plasmticas humanas es baja (25%); el estroncio muestra una gran afinidad por el tejido seo. La medicin de la concentracin del estroncio en muestras de biopsia de la cresta ilaca de pacientes tratadas hasta 60 meses con 2g/da de ranelato de estroncio indic que la concentracin sea de estroncio puede alcanzar una meseta al cabo de unos 3 aos de tratamiento. No hay datos que revelen la cintica de eliminacin sea del estroncio despus del tratamiento. El estroncio, como catin divalente, no se metaboliza. El ranelato de estroncio no inhibe las enzimas del citocromo P450. La eliminacin del estroncio no depende del tiempo ni de la dosis. La semivida eficaz es de unas 60 horas. El estroncio se excreta por los riones y el tracto gastrointestinal. Su depuracin plasmtica se acerca a 12ml/min ( CV 22% ) y su depuracin renal 7 ml/min ( CV 28% ).
El objetivo primario del tratamiento farmacolgico de la osteoporosis es reducir el riesgo de fracturas y no solamente incrementar la masa sea.
RANELATO DE ESTRONCIO
Estudios preclnicos El ranelato de estroncio (sal diestrncica del cido 5-[bis(carboximetil)amino]-2-carboxi-4-ciano-3-tiofenactico) se compone de una sustancia orgnica, el cido ranlico, y dos tomos de estroncio estable. Los estudios in vitro con osteoblastos de ratones, ratas y seres humanos han revelado que el ranelato de estroncio reduce la diferenciacin y la actividad osteoclsticas y, en consecuencia, tambin la resorcin sea de forma dosis-dependiente (4,5,6,7). Adems, su actividad osteoformadora se ha puesto de relieve por la proliferacin de los preosteoblastos (5,6,7,8), que lleva a un incremento en la sntesis de matriz sea por los osteoblastos (8). (Figura 1) Estas pruebas in vitro de la accin del ranelato de estroncio han sido apoyadas por estudios in vivo. Los incrementos en la masa sea, dosisdependientes, se correlacionaron estrechamente con la mayor fuerza biomecnica del hueso y con mejoras microarquitectnicas del cuerpo vertebral y de la difisis femoral de las ratas (9,10). Los ndices de formacin de hueso de los primates no humanos (macacos cangrejeros), como las tasas de aposicin mineral y de formacin de hueso, se mantuvieron estables o aumentaron, y los ndices histomorfomtricos de resorcin sea disminuyeron de manera dosis-dependien-
La osteoporosis es una enfermedad esqueltica caracterizada por una resistencia sea disminuida, que predispone al aumento del riesgo de fractura
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jaron el incremento en la formacin de hueso y el descenso en su resorcin (17). El estroncio se deposit de forma dosis-dependiente en nuevas unidades estructurales seas y el contenido seo de estroncio alcanz una meseta al cabo de 2 a 3 aos de tratamiento. El estroncio se adsorbi sobre la superficie mineral, en lugar de reemplazar a los iones de calcio, lo que favorece una rpida eliminacin del estroncio de los huesos (19). La resistencia a la fractura no solo depende de la masa sea sino tambin de la microarquitectura tridimensional del hueso, y en un estudio recientemente publicado de biopsias humanas de pacientes tratadas con ranelato de estroncio se ha podido comprobar como el ranelato de estroncio mejor la microestructura tridimensional, tanto trabecular como cortical (20). Fracturas vertebrales El tratamiento con ranelato de estroncio redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en el primer ao de tratamiento en los estudios SOTI [49%, riesgo relativo (RR) = 0,51; IC del 95%, 0,360,74; p < 0,001] y TROPOS (45%, RR = 0,55; IC del 95%, 0,390,77; p < 0,001), en comparacin con el placebo. La eficacia del ranelato de estroncio segua resultando significativa a los 3 aos de tratamiento, tanto en SOTI (41%, RR = 0,59; IC del 95%, 0,480,73; p < 0,001) (17) como en TROPOS (39%, RR = 0,61; IC del 95%, 0,510,73; p < 0,001) (18). Los datos recientes revelan que este descenso en el riesgo de las fracturas vertebrales se mantiene despus de 4 o 5 aos de tratamiento con ranelato de estroncio (21). El riesgo de una segunda fractura vertebral se eleva de manera significativa, sobre todo durante el primer ao, despus de las fracturas (22). Los datos agrupados de ambos estudios sealan que la incidencia de fracturas vertebrales aumenta en funcin del nmero de fracturas prevalentes. Dentro del grupo del placebo, las pacientes sin ninguna fractura previa mostraron un riesgo relativo de padecer una fractura durante el perodo de 3 aos del 14,4%. Esta cifra se elev hasta el 25,2% para aquellas con una fractura previa y hasta el 40,3% para aquellas con dos o ms fracturas anteriores. El riesgo disminuy en el grupo tratado con ranelato de estroncio en un 48%, 45% y 33% de las mujeres sin ninguna fractura anterior, con una fractura anterior o con dos o ms fracturas anteriores, respectivamente. Entre las pacientes con una fractura extravertebral prevalente, el descenso del riesgo a lo largo de 3 aos de tratamiento con ranelato de estroncio represent el 46% (RR = 0,54; IC del 95%, 0,3660,810; p = 0,002) (23).
El ranelato de estroncio presenta un mecanismo de accin dual innovador, actuando de forma negativa sobre los osteoclastos (disminuyendo la resorcin sea) y estimulando la actividad de los osteoblastos (incrementando la formacin sea).
Estudios clnicos Los estudios a gran escala, multinacionales, doble ciego y controlados con placebo en mujeres posmenopusicas han confirmado, en este momento, la eficacia del ranelato de estroncio para el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 aos de duracin, es decir, en el estudio STRATOS (STRontium Administration for Treatment of OSteoporosis) se estableci como dosis eficaz la de 2 g/da de ranelato de estroncio (16). A continuacin se dise un programa multinacional en fase III, de 5 aos, para evaluar el riesgo de las fracturas vertebrales [Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention (SOTI)] (17) y extravertebrales [TReatment Of Peripheral OSteoporosis (TROPOS)] (18) despus del tratamiento con ranelato de estroncio. La suplementacin con calcio (500 o 1000 mg/da) y vitamina D3 (400 u 800 UI/da) se adapt segn la necesidad durante el perodo de preinclusin (de 2 semanas a 6 meses) y se mantuvo ntegramente durante los dos estudios (17,18). Masa y calidad sea La densidad mineral sea (DMO) vertebral aument durante los 2 aos de tratamiento con ranelato de estroncio en el ensayo STRATOS (16). A lo largo de 3 aos se observ un incremento significativo en la DMO lumbar y del cuello femoral en los estudios SOTI y TROPOS entre las pacientes tratadas con ranelato de estroncio, en comparacin con las que haban recibido el placebo. No hubo ninguna tendencia a la meseta en los cambios de la DMO (18) y los marcadores seos refle-
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Ranelato de estroncio est indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica a fin de reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.
Las mujeres de 80 o ms aos manifiestan la incidencia ms alta de osteoporosis y sufren, a menudo, fracturas. Se procedi a un anlisis preprogramado de los datos agrupados de los ensayos SOTI y TROPOS para evaluar la eficacia antifracturaria del ranelato de estroncio entre las pacientes de 80 o ms aos. El subgrupo ITT de ancianas se compona de 1488 pacientes, con una edad media de 83,5 aos, un ndice T medio de la DMO lumbar de -2,7 y un ndice T medio de la DMO del cuello femoral de -3,3. Entre estas pacientes, 895 haban recibido ms de un sobre de ranelato de estroncio y se haban sometido a una radiografa vertebral basal y, por lo menos, a otra posterior. El descenso del riesgo de fracturas vertebrales en esta ltima poblacin alcanz el 59% (RR = 0,41; IC del 95%, 0,220,75; p = 0,002) despus de 1 ao y el 32% (RR = 0,68; IC del 95%, 0,500,92; p = 0,013) (n = 895) despus de 3 aos de tratamiento con el ranelato de estroncio (24). Los datos recientes indican que esta mejora se mantiene a lo largo de 5 aos (25). Se han analizado datos del SOTI y se ha estudiado tambin el ranelato de estroncio en 353 mujeres posmenopusicas, entre 50 y 65 aos y un seguimiento de 3 aos (26). Se ha comprobado una reduccin del riesgo relativo de fracturas vertebrales del 47% al cabo de 3 aos. Es decir, este estudio revela que el tratamiento durante 3 aos con ranelato de estroncio conlleva eficacia antifractura a nivel vertebral en las mujeres posmenopusicas jvenes. Fracturas extravertebrales En el estudio TROPOS, la disminucin del riesgo de todas las fracturas extravertebrales despus del tratamiento durante 3 aos con ranelato de estroncio represent el 16% (RR = 0,84; IC del 95%, 0,7020,995; p = 0,04), en comparacin con el placebo. Este descenso supuso un 19% (RR = 0,81; IC del 95%, 0,660,98; p = 0,031) para las principales fracturas extravertebrales por fragilidad sea (cadera, mueca, pelvis y sacro, costillas y esternn, clavcula y hmero) (18). Las fracturas de la cadera producen ms complicaciones que cualquier otra a los pacientes con osteoporosis y disminuyen considerablemente su calidad de vida. El tratamiento con ranelato de estroncio de pacientes con osteoporosis de 74 o ms aos redujo el riesgo relativo de fracturas de cadera a los 3 aos en un 36% (RR = 0,64; IC del 95%, 0,4120,997; p = 0,046) (18) y en un 43% a los 5 aos (27), en comparacin con el placebo. A partir del anlisis agrupado y preprogramado de las pacientes de 80 o ms aos de SOTI y TROPOS (1488 pacientes haban recibido ms de un sobre de ranelato de estroncio y se haban some-
tido, como mnimo, a una evaluacin posbasal de las fracturas extravertebrales) se observ, asimismo, que el tratamiento con ranelato de estroncio reduca significativamente el riesgo de todas las fracturas extravertebrales, incluidas las de la cadera, en un 41% (RR = 0,59; IC del 95%, 0,370,95; p = 0.027) al cabo de 1 ao y en un 31% (RR = 0,69; IC del 95%, 0,520,92; p = 0,011) al cabo de 3. La reduccin del riesgo relativo de las principales fracturas extravertebrales por fragilidad supuso el 37% (p = 0,003) a lo largo de 3 aos (24). Los datos ms recientes de la evaluacin de esta poblacin anciana confirman que el descenso en el riesgo de las fracturas extravertebrales, incluidas las de la cadera, se mantiene a lo largo de 5 aos entre las pacientes que han recibido ranelato de estroncio (25). Seguridad Los acontecimientos adversos, incluidos los graves, y los abandonos relacionados con los acontecimientos adversos ocurrieron de manera anloga en los grupos de ranelato de estroncio y de placebo de los estudios SOTI y TROPOS. En el estudio SOTI, la diarrea result el acontecimiento adverso ms frecuente en el grupo del ranelato de estroncio (17). Las nuseas, la diarrea, la cefalea y las lesiones cutneas (dermatitis y eccema) se asociaron ms veces al tratamiento con ranelato de estroncio, que con placebo, en el estudio TROPOS. Sin embargo, al cabo de 3 meses, no haba ninguna diferencia en la incidencia de nuseas y diarrea entre los grupos del placebo y de ranelato de estroncio de ambos estudios (18). El perfil de seguridad para la poblacin de 80 o ms aos se pareci al descrito entre las pacientes ms jvenes: las nuseas y la diarrea sucedieron ms con el ranelato de estroncio que con el placebo (24). Con fecha 16 de noviembre de 2007 la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios ( AEMPS ) informa sobre datos recientes de seguridad relativos a reacciones de hipersensibilidad graves ( sndrome DRESS ) asociadas al uso de ranelato de estroncio, que han motivado la actualizacin de la informacin de la ficha tcnica y el prospecto del producto. Desde su comercializacin en septiembre de 2004 se han notificado en la Unin Europea ( Noviembre de 2007 ) 16 casos, dos de ellos mortales, de un cuadro infrecuente pero grave conocido como DRESS ( del ingls Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ), consistente en erupcin cutnea, fiebre, y afectacin de diversos rganos como el rin y el hgado. Este cuadro se ha descrito tambin asociado al uso de otros medicamentos como anticonvulsivantes, alopurinol, minociclina, abacavir y sulfasalazina. En la mayora de los casos notificados con ranelato de estroncio los sntomas
Estudios de biopsias de hueso transilaco de pacientes tratados con ranelato de estroncio han comprobado como ranelato de estroncio mejor la microestructura tridimensional osea, tanto trabecular como cortical.
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aparecieron entre 3 y 6 semanas despus de iniciar el tratamiento. Se debe recomendar a los pacientes que interrumpan el tratamiento en el caso de que aparezca una erupcin cutnea y se consulte inmediatamente al mdico. RESUMEN Las fracturas relacionadas con la osteoporosis aumentan la mortalidad y poseen una gran repercusin sobre la calidad de vida, ya que reducen la movilidad y la independencia e imponen una enorme carga econmica a los servicios sanitarios. El incremento previsible de la poblacin anciana mundial determinar un aumento notable en la incidencia de fracturas en los prximos aos. La osteoporosis es una enfermedad crnica, por lo que la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento resultan esenciales pues se necesita una intervencin prolongada. La eficacia del tratamiento con ranelato de estroncio para prevenir las fracturas vertebrales y extravertebrales, incluidas las fracturas de cadera, ha quedado demostrada entre mujeres con osteo-
porosis en dos grandes ensayos multinacionales, SOTI y TROPOS, a lo largo de 3 aos y confirmada a largo plazo (datos a 5 aos). El hueso formado durante el tratamiento es un hueso de calidad, con una mineralizacin normal. Ms del 80% de las pacientes de estos ensayos cumplieron el tratamiento con ranelato de estroncio a lo largo de 3 aos. Los pacientes ancianos con osteoporosis corren ms riesgo de fracturas, riesgo que se acenta con otros factores, como las cadas, las carencias dietticas y la comorbilidad. El ranelato de estroncio es el primer tratamiento antiosteoportico que determina un descenso temprano y sostenido de las fracturas vertebrales y extravertebrales, incluidas las de la cadera, entre pacientes de 80 o ms aos. El ranelato de estroncio presenta un mecanismo de accin dual innovador, actuando sobre la resorcin y sobre la formacin sea, creando un hueso nuevo, de calidad y, por lo tanto, ms resistente a las fracturas. Adems, el ranelato de estroncio se tolera bien y es seguro.
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CULTURa Y FRMaCoS
La toxina botulnica: de enemigo a aliado

Dr. Lluis Guirao Cano
Introduccin La toxina botulnica es la ms potente de todas las neurotoxinas conocidas. La ingesta de toxina botulnica provoca la aparicin de parlisis generalizada denominada botulismo. Esta intoxicacin alimentaria conocida desde principios del siglo XIX. En esa poca se pensaba que un cido graso contenido en las salchichas era el culpable de los sntomas. A nivel social la toxina est presente en la poblacin por su utilidad y espectacularidad en los tratamientos de belleza. En este artculo vamos a exponer otro aspecto ms relevante: su utilidad en el mbito biosanitario.
Durante las guerras napolenicas, entre los aos 1795 y 1813, el botulismo se present como epidemia en el reino de Wrttemberg y el Ducado de Baden, lo que permiti su estudio ms detallado. La primera descripcin del botulismo es de 1817, cuando el mdico alemn Justinius Kerner describi 76 casos de intoxicacin por salchichas ahumadas. No fue hasta el ao 1895 cuando se descubri el origen de la toxina de la salchicha por el bilogo Emile-Pierre Van Ermengen (Imagen 1). Con ocasin de una cena funeraria en Ellezelles, Blgica, 34 personas enfermaron despus de consumir jamn, 23 de ellos eran msicos. Los sntomas se presentaron entre las 24 y 36 horas siguientes a la ingestin e incluyeron estrabismo, diplopia, ptosis palpebral, afona y disfagia. Tres intoxicados fallecieron, lo que arroja una letalidad cercana al diez por ciento. De los restos del jamn, as como del bazo de una de las vctimas aisl van Ermengem esporas de un bacilo anaerobio, que denomin Bacillus botulinus (del latn, salchicha) (Imagen 2). Hasta 1910 no se describi otro serotipo. Actualmente se han descrito siete serotipos de la toxina botulnica: A, B, C, D, E, F y G. (1)
Dr. Lluis Guirao Cano. Mdico especialista en Medicina Fsica y Rehabilitacin. Unidad de Espasticidad. Servicio de Rehabilitacin. Hospital de Matar. Barcelona lguirado@csdm.cat
Imagen 1. Jamn y salchichas. Alimentos donde es posible aislar el Clostridium botulinum
Existen varias formas de botulismo, aunque la contaminacin alimentaria es la ms frecuente. Segn el tipo de alimento, los serotipos de toxina son diferentes: el tipo A en las conservas familiares de verduras, el B en la charcutera y el tipo E en los productos del mar. El botulismo en las personas adultas suele producirse tras la ingestin de la toxina que se encuentra en conservas inadecuadamente manufacturadas (frecuentemente son conservas caseras). En nios, puede ser producida por la colonizacin del Clostridium botulinum en el aparato digestivo. Otras formas de contraer el botulismo son la contaminacin de heridas y posterior formacin de toxina in vivo, que se ha llamado botulismo de la
Imagen 2. Clostridium botulinum
Coordinado por Jess Miguel Hernndez Guijo Instituto Tefilo Hernando. Dpto. de Farmacologa y Teraputica. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid. jesusmiguel.hernandez@uam.es
herida (1,2). Tambin podemos contraer botulismo tras la utilizacin de jeringas contaminadas por esporas de Clostridium (por ejemplo, en toxicmanos). La ltima forma es ms reciente y se relaciona con la utilizacin teraputica de la toxina botulnica o botulismo iatrognico. Slo los serotipos A, B y E se han vinculado al botulismo humano.
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La incubacin del botulismo es de 4 horas a 9 das. El cuadro clnico consta de una parlisis simtrica y descendente que se acompaa de sequedad ocular y salival. Los signos digestivos iniciales suelen ser discretos en forma de nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea y posteriormente estreimiento. Otros sntomas son la visin borrosa, diplopa, midriasis, disfagia, disfona, insuficiencia respiratoria, retencin de orina e hipotensin ortosttica (1,2,3). El botulismo neonatal (2-24 semanas) se manifiesta como estreimiento, rechazo de la alimentacin y despus aparece un estado de letargo, debilidad del llanto, dificultad para amamantar e hipotona. El botulismo es, actualmente, una enfermedad infrecuente. El tipo B es el ms frecuente y el jamn es el alimento responsable en la mayora de los casos. El diagnstico se realiza por la demostracin y la tipificacin de la toxina, o por la bsqueda de Clostridium mediante cultivo a partir del suero, de las heces o del alimento contaminado. En septiembre de 2007 el Centro Nacional de Epidemiologa del Ministerio de Sanidad y Consumo dio a conocer la posible relacin de botulismo neonatal con la infusin del Blevit Digest. En total se contabilizaron unos 8 casos en Espaa. La nica medida eficaz para prevenir el efecto paralizante de las toxinas es la profilaxis con vacunas toxoides. Las preparaciones de antitoxinas son inefectivas cuando los sntomas clnicos estn presentes, ya que la toxina se ha unido de forma irreversible a la terminacin colinrgica o es inaccesible por haber sido internalizada. Los antibiticos son tiles nicamente para la eliminacin de la infeccin primaria entrica. As, el tratamiento en la mayora de las ocasiones es sintomtico dependiendo de la gravedad de la intoxicacin (1,3).
Figura 1. Estructura de la toxina botulnica
1946, el Dr. Lammanna cristaliz la neurotoxina de tipo A y demostr que se compone de una unidad txica unida a una protena no txica. Pero el principal mrito de la utilizacin de la toxina botulnica corresponde al Dr. Alan Scott, oftalmlogo de la Universidad de San Francisco (Imagen 3). En la dcada de 1970 investigaba una tcnica no quirrgica para el tratamiento del esImagen 3. Dr. Alan Scott trabismo. Se bas en los estudios de Drachman en 1971 que demostraban la relajacin muscular producida tras inyectar toxina botulnica tipo A. En 1973 el Dr. Scott demostr su utilidad en monos y no fue hasta 1977 donde inyect al primer paciente afectado de estrabismo, publicando sus resultados en 1980. Tambin describi su uso en la miopata orbital endocrina y en la parlisis del recto lateral (5) La FDA americana aprob la utilizacin de la toxina botulnica para estas indicaciones (2,3). En la actualidad se dispone de dos serotipos de toxina A (Botox y Dysport) y de un serotipo de la B (Neurobloc). No existe equivalencia entre las toxinas A y B. Por lo que se refiere a las toxinas A, varios estudios han permitido ofrecer como equivalencia una proporcin de 1 a 3 entre ambas: 1 unidad Botox equivale a 3 de Dysport (6,7).
Estructura
La toxina botulnica se sintetiza por el Clostridium en forma de un precursor proteico de unos 1300 aminocidos. Debido a la accin de una endoproteasa bacteriana, adopta su forma con actividad biolgica, compuesta por una cadena ligera de 50 kDa y una cadena pesada de 100kDa, unidas por un puente disulfuro (4) (Figura 1).
Uso teraputico de la toxina botulnica

En 1920, el Dr. Sommer de la Universidad de California realiz el primer intento de purificacin de la neurotoxina botulnica de tipo A. En
Mecanismo de accin
Las toxinas botulnicas son endoproteasas dependientes de zinc: actan inhibiendo la liberacin de acetilcolina en la hendidura sinptica de la
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Cuadro 1. Indicaciones aprobadas de las diferentes toxinas botulnicas (1,2): Botox, Dysport, Neurobloc Tortcolis espasmdica Botox, Dysport Blefaroespasmo Espasmo hemifacial Pie equino en pacientes con enfermedad motriz cerebral Espasticidad de los miembros superiores e inferiores Botox Estrabismo, parlisis oculomotora reciente, miopata hipertiroidea reciente Hiperhidrosis axilar grave Vistabel Arrugas verticales interciliares que provocan una repercusin psicolgica grave en el paciente.
unin neuromuscular. La llegada de un potencial de accin ya no desencadena la fusin de las vesculas sinpticas, lo que bloquea la transmisin del impulso y la contraccin muscular (Figura 2). La accin txica se relaciona con la cadena ligera, que lleva la actividad protesica; se trata de una metaloproteasa dependiente de zinc. Las toxinas botulnicas A y E actan escindiendo la protena SNAP 25, las toxinas B, D, F y G hacen lo propio con la sinaptobrevina y la tipo C acta sobre la sintaxina. La escisin de estas protenas impide la formacin del complejo proteico responsible del proceso exocittico y la vescula queda unida a la membrana sin poder liberar la acetilcolina contenida en su interior. Esta inhibicin tiene lugar en un momento preciso, tras el almacenamiento, pero antes de la fusin (1-6).
Cuadro 2. Indicaciones no aprobadas de la toxina botulnica

Distonas focales: calambre del escritor, distonas oromandibulares, disfonas espasmdicas Bruxismo Tics motores Mioclonas velofarngeas Sndrome de Frey Hipersialorrea Fibromialgia Cefaleas tensionales Lumbalgias Hiperhidrosis palmar Acalasia Disfuncin del esfnter de Oddi Fisura anal Vaginismo
Indicaciones
La toxina botulnica tiene numerosas indicaciones, pero slo estn aprobadas un reducido nmero de ellas. En la prctica habitual, la mayora de las indicaciones no estn aprobadas y las inyecciones se realizan bajo la responsabilidad del profesional (cuadros 1 y 2). Es importante tambin que antes de realizar el tratamiento, el paciente firme el consentimiento informado. Que una indicacin no est aprobada no quiere decir que no exista evidencia de su utilidad, ms bien se debe a la poltica de tener controlado el uso de la toxina y, como consecuencia, el gasto que conlleva.
Figura 2. Mecanismo de accin de la toxina botulnica (De: Atlas de puntos musculares en la prctica clnica. Editorial mdica Panamericana. Con permiso de los autores)
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Inmunizacin y efectos secundarios

La toxina es bien tolerada y segura y sus efectos secundarios son raros. Los ms habituales son: dolor durante la aplicacin, infeccin local, hematoma, exantema cutneo, reaccin alrgica, sntomas de malestar general, debilidad y fatiga. La mayora de las patologas tratadas con toxina requieren de inyecciones repetidas durante aos. Algunos pacientes que inicialmente responden bien al tratamiento, desarrollan posteriormente tolerancia a la toxina. Una de las posibles causas de este efecto secundario puede ser la formacin de anticuerpos capaces de neutralizar la toxina. La inmunizacin no suele ser frecuente. Se sospecha de ella ante la falta de respuesta a una inyeccin despus de un perodo ms o menos prolongado de tratamiento eficaz. Es preciso descartar con anterioridad otras causas de fracaso: dosis insuficiente seleccin errnea de los msculos inyectados fallos de localizacin La aparicin de anticuerpos neutralizantes es ms frecuente en caso de inyecciones demasiado prximas entre s, por lo que se recomienda espaciarlas al menos 3 meses y evitar las dosis de refuerzo en perodos cortos de tiempo. No intervienen ni la duracin del tratamiento, ni la cantidad de inyecciones, ni la intensidad de los sntomas. Aproximadamente del 3 al 10% de los pacientes tratados con toxina A para distona cervical presentan anticuerpos y en el total de pacientes tratados es de un 5% (8,9). Dos terceras partes de los pacientes que no responde carecen de anticuerpos (10).
Imagen 4.- Infiltracin de toxina en el blefaroespasmo
Principales patologas que se benefician del tratamiento con toxina botulnica

1.- Distonas: se trata de la aparicin de contracturas musculares involuntarias y mantenidas que originan posturas o movimientos anmalos (1,2). Es el tratamiento de eleccin de las distonas del adulto. Desde su utilizacin, el pronstico ha cambiado enormemente. Tambin es de utilidad en distonas secundarias como las que aparecen en la enfermedad de Parkinson. Pueden ser distonas primarias cuando la distona es el nico sntoma y suelen ser familiares o idiopticas. La prevalencia en Europa se estima en 117 por milln (57 para torticolis, 36 para blefaroespasmo, 14 para calambre del escritor) (12). Las distonas cervicales mejoran considerablemente tras la aplicacin de la toxina con resultados positivos en un 71 al 83% de los casos durante un promedio de 3 meses (13).
Contraindicaciones
La toxina botulnica est contraindicada en las enfermedades de la unin neuromuscular como la miastenia o el Sndrome de EatonLambert. Tampoco es aconsejable su uso en la gestacin y la lactancia. No se han descrito casos de madres tratadas durante la gestacin. Se debe desconfiar de la interaccin farmacolgica producida por los curarizantes o los aminoglucsidos, que pueden potenciar el efecto paralizante de la toxina. Se recomienda dejar 1 mes de intervalo entre una anestesia y la inyeccin de la toxina (2,4).
Imagen 5.- Infiltracin del msculo platisma
2.- Blefaroespasmo: se trata de una distona focal del orbicular de los ojos. En la mayora de los casos es esencial o primario. Tambin se ha descrito como consecuencia de traumatismos cerebrales, enfermedad de Wilson, encefalitis, etc. Se trata de un proceso bilateral que se ca-
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racteriza por movimientos involuntarios repetidos de cierre de ojos (Imagen 4). La toxina botulnica es el tratamiento de primera eleccin (1,2). 3.- Espasmo hemifacial: es una enfermedad perifrica que afecta al nervio facial. Se caracteriza por la aparicin de espasmos musculares de una mitad de la cara. Se pueden afectar todos los msculos de la cara inervados por el facial, desde el frontal al platisma (Imagen 5). Se estima una mejora en el 90% de los casos (1,2).
Imagen 8: tratamiento con toxina botulnica para arrugas frontales y entrecejo. Antes de la infiltracin (con permiso de Allergan).
Imagen 9: tratamiento con toxina botulnica para arrugas frontales y entrecejo. Despus de la infiltracin (con permiso de Allergan).
Imagen 6: mano en garra
Las inyecciones suelen realizarse bajo control de electromiografa o con una neuroestimulacin si se trata de un msculo profundo. La utilizacin de agujas monopolares recubiertas de tefln con va de inyeccin permite la deteccin y la inyeccin en el msculo objetivo en un solo tiempo. 5.- Dolores musculoesquelticos. Se ha empleado toxina para tratar cervicalgias, lumbalgias y sndrome del piramidal entre otros. El efecto relajante ayuda en los procesos de rehabilitacin (1,2,19-20). 6.- Hiperhidrosis: numerosos estudios han demostrado los beneficios de la toxina en la hipersudoracin de las manos, pies y axilas. La tcnica es dolorosa pero los efectos positivos pueden prolongarse por ms de 6 meses (1). 6.- Ciruga esttica. El tratamiento con toxina est considerado como uno de los ms revolucionados mtodos de rejuvenecimiento facial. En los ltimos aos de la dcada de los 90 se comenz a utilizar con fines estticos. Aplicada en pequeas dosis produce un efecto de relajacin de los msculos faciales, logrando que las arrugas se atenen o desaparezcan sin alterar la expresin natural de la cara. Solo acta sobre las lneas de expresin y no sobre las arrugas causadas por el envejecimiento o por el sol. La zonas que mejores resultados da la utilizacin de este producto son las arrugas frontales, arrugas de entrecejo, las patas de gallo y las arrugas de cuello. En EEUU, la American Society for Aesthetic Plastic Surgery calcula que desde 1997 los tratamientos estticos tanto quirrgicos como los conservadores han
Imagen 7: pie equino con hiperextensin del primer dedo
4.- Espasticidad. La toxina botulnica es uno de los tratamientos disponibles para tratar la espasticidad, pero los pacientes que se benefician del tratamiento son aquellos que presentan una espasticidad focal o regional. Adems, el tratamiento puede combinarse con otros tipos de tratamientos antiespsticos (Imagen 6 y 7). La toxina puede aportar una mejora a este tipo de pacientes como son: facilitar el uso de ortesis, mejorar la marcha, disminuir el dolor, facilitar la rehabilitacin, etc (8-14). ltimamente han aparecido guas para el tratamiento integral de la espasticidad tanto en nios como adultos en donde la toxina botulnica figura como uno de los tratamientos de primera eleccin (15-18).
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aumentado un 457%, siendo el tratamiento con toxina botulnica el que ms ha incrementado su uso (21) (Imgenes 8 y 9).
Conclusin
En los ltimos aos, las indicaciones para el uso de la toxina botulnica han aumentado espectacularmente. Numerosas especialidades mdicas utilizan este producto, desde maxilofaciales a urlogos. Aunque se trata de un txico muy potente, empleado en manos expertas presenta muy pocos efectos secundarios. Es muy importante que el profesional que realice la infiltracin est familiarizado con su uso. Debemos saber que patologa estamos tratando para esco-
ger el tipo de toxina ms adecuada, dosis y la dilucin. As, por ejemplo, si el paciente presenta una mano en garra, nos interesa una dilucin y dosis alta dado que de esta manera favorecemos ms la difusin de la toxina. Si, en cambio, la mano espstica es funcional, la dosis deber ser menor y la dilucin baja, pues lo que nos interesa es que la difusin sea la menor posible y no provocar una paresia que le impida la funcin de la mano al paciente. En algunos casos, el empleo de la toxina botulnica es el tratamiento de eleccin de la enfermedad que estamos tratando y su efecto permite al paciente una clara mejora de la calidad de vida y facilitar el retorno laboral o reinsercin social.
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Narcticos y alucingenos en las obras literarias de Cervantes: el poder mgico de las plantas
Francisco Lpez-Muoz, Cecilio lamo, Pilar Garca-Garca
Los textos cervantinos constituyen una interesante fuente para el estudio de la sociedad espaola tardorrenacentista. Nosotros hemos analizado las novelas y comedias de Cervantes desde la perspectiva del uso extrateraputico de agentes alucingenos y narcticos en el mbito de la prctica de la brujera y hechicera (ungentos de brujas, filtros de amor, pcimas venenosas, etc.). Las obras cervantinas en las que se hace referencia a estos preparados son las novelas El Quijote, La Galatea, Viaje del Parnaso y cuatro Novelas Ejemplares (La espaola inglesa, El licenciado Vidriera, El celoso extremeo y El coloquio de los perros), as como la comedia Pedro de Urdemalas.
Entre los agentes psicotrpicos de origen herbal citados expresamente por Cervantes en el contexto analizado se encuentran el beleo (Hyoscyamus niger / albus), la verbena (Verbena officinalis) y, de forma enmascarada, el opio (Papaver somniferum). En relacin con el resto de preparados dotados de actividad psicotrpica, Cervantes no identifica sus ingredientes, aunque, a tenor de la sintomatologa descrita por el autor, podran ser plantas de la familia de las solanceas, como el beleo, el solano o la mandrgora. El Dioscorides comentado por Andrs Laguna pudo ser la fuente tcnica utilizada por Cervantes para documentarse en esta materia. yendo la teraputica, no debe de resultar extrao, en tanto que el literato alcalano proceda de una familia de mdicos y profesionales sanitarios. De hecho, Cervantes pone de manifiesto en sus obras literarias que dispona de un cierto conocimiento de los preparados de botica ms comunes de su poca, e incluso de los preparados elaborados con remedios herbales por personajes situados al margen de la medicina oficial. Precisamente, en este sentido, una de las constantes de los textos cervantinos reside en la continua aparicin de personajes marginales y marginados, en un afn de su autor de efectuar una aguda y sagaz crtica a una sociedad que le fue, en lneas generales, bastante esquiva. La prueba ms evidente de ello se encuentra en la figura del pobre orate Alonso Quijano, aunque tambin es el caso de numerosos personajes de sus Novelas Ejemplares (1613), como las brujas o las hechiceras, muy relacionadas con el ejercicio heterodoxo de la medicina. Adems, las prcticas mgicas de estos colectivos, que formaban parte de la imaginacin colectiva del pueblo espaol durante el siglo XVI, estaban muy relacionadas, en el sentir popular, con minoras religiosas de la poca, como moriscos y judos (9). Precisamente en la novela Los trabajos de Persiles y Sigismunda (1617) es donde se pone de manifiesto, en la pluma del autor alcalano, el profundo sentir popular sobre la vinculacin juda con las prcticas hechiceriles (10), donde se mezclaba la tradicin hebraica por los textos cabalsticos y su estrecho nexo con la prctica de la medicina.
Introduccin
Las obras cervantinas, fundamentalmente El Quijote (El Ingenioso Hidalgo Don Quijote de La Mancha, 1605) (1), han sido sometidas a todo tipo de estudios especficos, desde todas las vertientes del saber humano, incluida, por supuesto, la aproximacin mdica, en general (2-3), y la farmacoteraputica, en particular (4-7). En este sentido, baste recordar la conocida ancdota atribuida a Thomas Sydenham (1624-1689), el denominado Hipcrates ingls, quien ante la peticin de consejo por parte de su discpulo, el poeta y mdico de cmara de Guillermo III Richard Blackmore (1654-1729), sobre el mejor texto cientfico para aprender medicina, le recomend la lectura de El Quijote (8). El inters de Miguel de Cervantes (15471616) (Fig. 1) por las materias mdicas, inclu-
F. Lpez-Muoz, C. lamo, P. Garca-Garca Departamento de Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad de Alcal, Madrid.
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En cualquier caso, las obras literarias de Cervantes no slo constituyen un magnfico espejo en el que observar todos los entramados sociales, usos y costumbres de la Espaa tardorrenacentista, incluyendo la forma de entender numerosas enfermedades y su tratamiento, sino que tambin han permitido ampliar nuestros conocimientos sobre el manejo de productos herbales por parte de colectivos marginales durante ese periodo (Tabla I). En este sentido, el presente trabajo pretende ofrecer otro enfoque, esta vez desde la perspectiva del uso extrateraputico de los agentes psicotrpicos, a lo ya ampliamente escrito y descrito sobre la obra literaria de Cervantes, siempre en el contexto de la poca en la que fue escrita.
Las sustancias psicotrpicas durante el periodo cervantino: entre la teraputica y la magia

En primer lugar, hay que mencionar que Cervantes vivi durante un periodo en el que la medicina espaola experiment un gran avance (11), destacando, especialmente, los autores que se ocuparon de la medicina de la mente, como Juan Huarte de San Juan (1529-1588), el autor espaol de mayor proyeccin internacional de su poca, Oliva Sabuco de Nantes Barrera (1562-?), Antonio Gmez Pereira (1500-1558), o Juan Lus Vives (1492-1540). Todos estos autores, y sus obras, dan fe del gran inters suscitado en Espaa durante el siglo XVI por los trastornos mentales. Del mismo modo, la materia teraputica renacentista experiment un considerable auge. As, los textos clsicos, fundamentalmente el Dioscrides, fueron notoriamente enriquecidos, como se puede apreciar en las famosas ediciones de esta obra realizadas por Pietro Andrea Mattioli (15001577) o Andrs Laguna (1494-1560) (Fig. 2A). Precisamente, la versin comentada de este ltimo autor (Pedacio Dioscorides Anarzabeo, acerca de la materia medicinal y de los venenos mortferos, Amberes, 1555) (Fig. 2B), adems de ser citada expresamente por Cervantes en El Quijote, podra haber jugado un papel muy relevante, como luego se comentar, en la elaboracin de los pasajes de tinte teraputico de los textos cervantinos. No obstante, y a pesar de estos avances, la forma de entender la locura y su tratamiento durante el Renacimiento difiri poco de la conceptualizacin medieval. As, al calor de las guerras de religin que asolaron la Europa de la poca, muchas de las manifestaciones de la enfermedad mental continuaron considern-
Figura 1: Visin alegrica de Miguel de Cervantes, segn un dibujo de Charles Monnet, grabado por Pierre Duflos, para el frontispicio de la edicin de Gabriel de Sancha de El ingenioso hidalgo Don Quixote de la Mancha (Madrid, 1797-1798).
Figura 2: Retrato de Andrs Laguna (A), segn un grabado de la edicin salmantina de su Dioscrides (Acerca de la materia medicinal y de los venenos mortferos) de 1563 y frontispicio de esta versin comentada, realizada en la imprenta de Mathas Gast (B). Esta obra, nica de carcter mdico citada por Cervantes en sus textos, pudo haber servido de base en las aproximaciones teraputicas narradas por Cervantes en sus novelas.
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Tabla I: Obras literarias de Cervantes (con exclusin de su limitada produccin potica)*. Ao 1582 1585 1605 La Galatea** El ingenioso hidalgo Don Quijote de La Mancha (Parte I)** Novelas ejemplares: La Gitanilla El amante liberal Rinconete y Cortadillo La espaola inglesa** El licenciado Vidriera** La fuerza de la sangre El celoso extremeo** La ilustre fregona Las dos doncellas La seora Cornelia El casamiento engaoso El coloquio de los perros** Viaje del Parnaso** El ingenioso hidalgo Don Quijote de La Mancha (Parte II)** Novelas Tragedia de Numancia El Trato de Argel Comedias
1613
1614 1615
Ocho comedias y ocho entremeses nuevos Comedias El gallardo espaol Los baos de Argel La gran sultana doa Catalina de Oviedo La casa de los celos El laberinto de amor La entretenida El rufin dichoso Pedro de Urdemalas** Entremeses El juez de los divorcios El rufin viudo llamado Trampagos La eleccin de los alcaldes de Daganzo La guarda cuidadosa El vizcano fingido El retablo de las maravillas La cueva de Salamanca El viejo celoso
1617
Los trabajos de Persiles y Sigismunda
* Adems existe 1 novela ejemplar (La ta fingida) y 4 entremeses (Los habladores; La crcel de Sevilla; La soberana Virgen de Guadalupe; El hospital de los podridos) atribuidos a Cervantes. ** Obras en las que se refiere el empleo de agentes psicotrpicos con fines recreativos.
dose como un signo de intervencin diablica (12). De esta forma, toda desviacin del orden establecido, incluida la mental, poda ser derivada a los tribunales religiosos, como signo de posesin maligna, en vez de a las instituciones asilares y nosocomiales. Locura y brujera continuaron manteniendo, pues, una estrecha relacin durante el Renacimiento y el Barroco. De hecho, el tristemente clebre Malleus maleficarum (Martillo de las brujas) (1487) (Fig. 3), especie
de manual para inquisidores, editado a finales del siglo XV por los dominicos Heinrich Kramer (1430-1505) y Jakob Sprenger (1436-1494), y del que se realizaron 34 ediciones entre 1486 y 1669, recurra a la galnica teora humoral para proponer que los diablos posean la capacidad de agitar los humores, de forma que lo imaginario pareciese real, algo que, por otro lado, puede leerse entre lneas en numerossimos pasajes de El Quijote. La Espaa imperial de Fe-
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Figura 3: Portada de la edicin de 1669 del Malleus Maleficarum, de los dominicos Heinrich Kramer (Institoris) y Jakob Sprenger (Lugduni: sumptibus Claudii Bourgeat...) e ilustracin de una de las primeras ediciones de esta obra (Prigi, 1497).
lipe II, aislada en su catolicismo intransigente como medio de proteccin frente al auge de la Reforma, acus an ms la visin del demente como posedo. No obstante, a lo largo de los siglos XVI y XVII se desarroll un lento proceso por parte de muchos mdicos, encaminado a desespiritualizar o desatanizar la enfermedad mental y los sntomas psiquitricos, mediante el fortalecimiento del concepto de imaginacin desviada o patolgica. En el marco de los textos cervantinos, incluso su personaje cumbre, Alonso Quijano, no ha escapado a esta conceptualizacin, y aunque su trastorno mental ha recibido mltiples diagnsticos psiquitricos durante los dos ltimos siglos (3), tales como trastorno colrico-melanclico, melancola morbosa, monomana con tintes de engrandecimiento y erotomana, cuadro hipomanaco, trastorno o locura paranoide, trastorno delirante o trastorno bipolar, algunos autores, como Hasbrouck (13), han postulado tambin que se trata de un personaje reiteradamente sometido a posesin demonaca, mediante hbiles encantadores, y que paulatinamente, sobre todo a lo largo de la segunda parte de la novela, experimenta un fenmeno de autoexorcismo (Fugite, partes adversae!), que finalmente consigue expulsar a los entes poseedores. Esta aproximacin al extrao comportamiento del ingenioso hidalgo parece entroncar, como se ha comentado previamente, con algunas conceptualizaciones de la locura en el periodo tardorrenacentista.
Del mismo modo, la teraputica de los trastornos mentales tambin est estrechamente ligada, en esa poca, al entorno mgico-demonaco. Aunque no es factible hablar de psicofarmacologa, per se, durante el Renacimiento tardo, entre los remedios teraputicos empleados en los siglos XVI y XVII para el tratamiento de los sujetos alienados se encuentran numerosas plantas dotadas de propiedades psicotrpicas, como el beleo (Hyoscyamus albus o niger), la belladona (Atropa belladona), la mandrgora (Mandragora officinarum), el estramonio (Datura estramonio) y la valeriana (Valeriana officinalis) (14), hierbas que, por otra parte, tambin constituan la base de los preparados elaborados en el marco de las prcticas de brujera. Sin embargo, desde la perspectiva teraputica, el tratamiento de los enfermos mentales se fundamentaba, al igual que en pocas previas, en un adecuado rgimen de vida, sobre todo desde el punto de vista diettico, y, cuando era preciso, una complementacin con diversos frmacos, fundamentalmente de origen herbal (15), como el elboro (Helleborus niger or Veratrum album). Las propiedades emticas de esta planta, siguiendo los humorales planteamientos galnicos, permitiran contrarrestar la produccin de materia infirmitatis, ejerciendo un efecto de catarsis o purificacin. Tampoco hay que olvidar el opio (Papaver somniferum), prototipo de agente sedante, ampliamente utilizado durante el periodo moderno para el tratamiento de los pacientes psiquitricos. Los opiceos no dejaron de usarse en teraputica prcticamente hasta finales del siglo XIX, utilizndose tambin asociados a beleo, datura, belladona, alcanfor, asafetida, almizcle, castoreo, cobre amoniacal, flores de zinc (xido de zinc), etc. (16).
La teraputica oficial: El Dioscrides de Andrs Laguna

El texto de referencia en el campo de la teraputica durante la poca cervantina fue, sin lugar a dudas, el Dioscrides, denominacin popular y vulgarizada del tratado Sobre la Materia Mdica, principal obra cientfica del mdico griego Pedacio Dioscrides Anazarbeo (Anazarba, c. 40 c. 90), quien trabaj gran parte de su vida como cirujano militar al servicio del ejrcito romano de Nern, Calgula y Claudio. Este tratado consta de 5 partes o libros: el primero de ellos se dedica a las plantas aromticas, aceites, ungentos, rboles y los jugos, gomas, resinas y frutos que de ellos se obtienen; el segundo, a los animales, miel, leche, grasas, legumbres, hortalizas y las
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obra, primera realizada en lengua castellana. Prueba de la gran aportacin original de Laguna a este compendio clsico es que sus comentarios duplican en extensin el texto completo de Dioscrides, comentarios en los que se incorporan observaciones y opiniones fruto de su amplia experiencia como botnico y farmaclogo, y de sus continuos viajes por Europa, donde siempre se ocup de recoger y estudiar cuantas hierbas y plantas pudo. Del mismo modo, incorpor un sexto libro a este tratado, en el que se describan los diferentes agentes txicos y venenosos, junto a sus antdotos y a la forma de tratar los envenenamientos (19). Este texto tuvo un xito similar al de Mattioli, ya que, hasta el siglo XVIII, fue reimpreso en 22 ocasiones (17).
Figura 4: Brujas cocinando el ungento que les permitira volar hacia el lugar del aquelarre, segn una ilustracin de la poca de Cervantes, realizada por Hans Baldung Grien (Estrasburgo, 1514).
Brujera y hechicera: las plantas al servicio del mal

Centrndonos en el motivo del presente trabajo, hay que resaltar que prcticamente las mismas sustancias de origen vegetal de tipo psicotrpico que formaban parte del arsenal teraputico de la medicina de las enfermedades mentales durante la Edad Media y el Renacimiento tambin eran empleadas, en el entorno mgico de la poca, como venenos o agentes recreativos en el mbito de las prcticas de hechicera y brujera, como, por ejemplo, los famosos ungentos de brujas. En este sentido habra que recordar que el propio trmino frmaco deriva de la acepcin griega pharmakon, que puede significar no solo remedio, sino tambin veneno, e, incluso, elemento de connotaciones mgicas. Desde el siglo XII, la proliferacin de brujas por toda Europa impregn la cultura popular de toda una serie de leyendas (20), que acabaron convirtindose en una autntica realidad, combatida fieramente por las autoridades eclesisticas y civiles, fundamentalmente a partir del IV Concilio de Letrn (1215-1216): vuelos nocturnos en escobas y toneles, transformacin en diversos animales, relaciones carnales con el demonio en los famosos aquelarres, etc. (9) (Fig. 4). Con la bula Ad abolendam, del papa Lucio III (1097-1185), se estableci la Inquisicin (Inquisitio Haereticae Pravitatis Sanctum Officium) en 1184, en el Languedoc francs. Inicialmente fundada para combatir las herejas albigense y ctara, esta institucin se ocup tambin, posteriormente, de perseguir duramente cualquier posibilidad de desviacin de la ortodoxia catlica, incluyendo, por supuesto, las prcticas de brujera.
plantas al gusto agudas, como los ajos, las cebollas y la mostaza; el tercero, a las races, zumos, hierbas y semillas; el cuarto, a otras plantas y races; y el quinto, a las vides, uvas, vinos, aguas minerales y metales. En total, el texto describe las propiedades medicinales de unas 600 plantas, unos 90 minerales y alrededor de 30 sustancias de origen animal (17). La enorme importancia de esta obra se puede extrapolar de su gran pervivencia histrica, que alcanz hasta el siglo XVIII. Durante el Renacimiento despert el inters por las obras clsicas y desde el siglo XV se sucedieron las traducciones latinas, comentadas o no, de la Materia Mdica de Dioscrides (18), destacando la traduccin latina de Pietro dAbano (1250-1315), de 1478, y las posteriores de Ermolao Barbaro (14541493) y del cannigo de Pars, Jean de la Ruelle (1474-1537), ambas de 1516. Sin embargo, las ms relevantes versiones comentadas del Dioscrides fueron la del mdico de Siena, Pietro Mattioli (1500-1577), que alcanz las 17 ediciones hasta el siglo XVIII, y la del segoviano Andrs Laguna. Inicialmente publicada en Lyon, en 1554, con el ttulo Annotaciones in Dioscoridem Anazarbeum, su reimpresin en Amberes en 1555 (Pedacio Dioscorides Anazarbeo, acerca de la materia medicinal, y de los venenos mortferos) constituye la versin primigenia fundamental de esta
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Los procesos de hereja por brujera incoados por parte del Tribunal de la Inquisicin alcanzaron su mxima expresin precisamente en la poca en que vivi Cervantes, convirtindose Europa, entre 1550 y 1650, en una permanente hoguera, fruto de la denominada caza de brujas. No obstante, esta persecucin fue mucho ms intensa y brutal en Centroeuropa, Francia e Inglaterra, que en los pases mediterrneos, como Italia o Espaa. En nuestro pas, la vinculacin de estas prcticas con ciertos subgrupos de sujetos, fundamentalmente mujeres pertenecientes a minoras religiosas, como judas y moriscas, fue muy habitual, y los textos de Cervantes son una prueba fehaciente de ello (10). De hecho, trminos como sabbat, para referir las reuniones nocturnas de las brujas, o expresiones como Synagoga Satanae, poseen una clara ascendencia hebrea. Asimismo, en la Espaa cervantina exista una manifiesta diferenciacin entre brujera y hechicera (9). Las brujas realizaran rituales y pactos satnicos, y solan ser gentes de ascendencia cristiana y vinculadas al medio rural, generalmente del Norte del pas (vase Galicia, el Pas Vasco o Navarra). Por el contrario, las hechiceras, de origen generalmente morisco o judo, eran mujeres que se dedicaban a elaborar remedios y curas (relacionados con la salud o con el amor) y ejercan sus actividades en medios urbanos del mbito peninsular ms meridional. En cualquier caso, lo juicios inquisitoriales confirmaron, sobre todo en el caso de las brujas propiamente dichas, el uso de pcimas y ungentos, elaborados habitualmente con plantas alucingenas, como la dulcamara o hierba mora (Solanum spp.), la mandrgora, el beleo, la belladona o el estramonio, que eran cocidas en sus famosos calderos junto con grasas y otras muchas sustancias (Fig. 4) (21). Aunque estos brebajes y ungentos se emplearon asiduamente durante la Edad Media (9,22), esta tradicin an perdurara en Espaa durante el periodo renacentista, como se pone de manifiesto en algunas obras cervantinas. Estas unturas se aplicaban en la regin genital y sus efectos eran casi inmediatos, al absorberse rpidamente los principios activos alucingenos a travs de la mucosa vaginal (22). Los ingredientes de estos ungentos producan alucinaciones en estado de vigilia (sensacin de transporte por el aire, fantasas sexuales, visiones de seres extraos, etc.). A continuacin, sobrevena un profundo sueo, en el cual lo soado, al despertar, se confunda con la realidad. A ttulo de ejemplo, entre los efectos del beleo se encuentra el de
inducir una extraa sensacin de ligereza y de ingravidez, que puede explicar la vvida certeza de estar volando, como en el caso de los vuelos de las brujas en sus escobas (23). Precisamente, Laguna pudo ser, en opinin de Rothman (24), el primer cientfico que demostr la correlacin existente entre el consumo de sustancias psicotrpicas (contenidas en las plantas de la familia de las Solanaceae) y la prctica de la brujera. En sus anotaciones del Dioscrides, Laguna describe sus efectos y sensaciones placenteras (similares a las ocasionadas por el opio), pero, adems, fue capaz de demostrarlos experimentalmente, al aplicar estas unturas de brujas a sujetos normales (la mujer de un verdugo municipal afecta de insomnio), concluyendo que estas drogas (races que engendran locura) ocasionan un incremento de la sugestibilidad, induciendo una especie de trastorno mental transitorio. En el captulo correspondiente al solano que engendra locura (la que saca de tino y priva del entendimiento y sentido, en palabras de Laguna) o hierba mora, una planta solancea dotada de importantes efectos alucingenos (23), comenta Laguna en relacin a su consumo: representa ciertas imgenes vanas, pero muy agradables, lo cual se ha de entender entre sueos. Esta pues debe ser (segn pienso) la virtud de aquellos ungentos, con que se suelen untar las brujas: la grandsima frialdad de los cuales, de tal suerte las adormece, que por el diuturno y profundsimo sueo, las imprime en el cerebro tenazmente mil burlas y vanidades, de suerte que despus de despiertas confiesan lo que jams hicieron (25). A partir de este momento, relata Laguna una historia que le sucedi, en relacin a estas pcimas de brujas, siendo mdico asalariado de la ciudad de Metz, en Lorena. En la casa de unos brujos condenados por las autoridades se encontr una olla medio llena de un ungento verde, con el que se untaban, cuyo olor era tan grave y pesado, que mostraba ser compuesto de yerbas en ltimo grado fras y soporferas: cuales son la cicuta, el solano, el beleo y la mandrgora (25). Posteriormente, ensay Laguna esta pcima con una mujer afecta de tan profundos celos que haba totalmente perdido el sueo y vultose casi medio frentica. Tras ser untada, la mujer entr en un profundo sueo, de 36 horas de duracin, del que fue difcil despertarla, aun utilizando diversos medios: fuertes ligaduras y fricciones de las extremidades, con perfusiones de aceite de costino y de euforbio, con sahumerios y
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humos a narices, y finalmente con ventosas. Al despertar, la mujer coment que estaba rodeada de todos los placeres y deleites del mundo... (25). Estos apuntes de naturaleza psiquitrica abrieron una nueva luz sobre la visin social de las brujas y hechiceras, que comenzaron a dejar de considerarse como posedas y ser evaluadas desde la perspectiva de sujetos enajenados.
Las sustancias psicotrpicas en las obras de Cervantes

La dificultad para determinar los autnticos conocimientos de Cervantes en materia mdica, en general, y teraputica, en particular, ha sido puesta de manifiesto en diversos estudios. Hay que tener presente, en este sentido, que Cervantes era partcipe, como hijo de cirujano-sangrador (Rodrigo de Cervantes, 1509-1585), hermano de enfermera (Andrea de Cervantes, 1545?-1609) y bisnieto de bachiller mdico (Juan Daz de Torreblanca (-1512), de ciertos conocimientos del arte de la medicina, conocimientos que transfunde a sus creaciones literarias. Por otra parte, en su biblioteca particular se han identificado varios tratados de materia mdica muy conocidos en su poca (26), como el Tratado de las cuatro enfermedades cortesanas (1544), de Luis Lobera de vila (1480?-1551), la Practica y theorica de la cirugia (1582), de Dionisio Daza Chacn (1513-1596), el Examen de ingenios para las ciencias (1575) de Juan Huarte de San Juan (15291588) y, lo que es ms importante en el tema que nos concierne, el Dioscrides, comentado e ilustrado por Andrs Laguna. Atenindonos a la reconstruccin de la biblioteca de Cervantes, la edicin reseada por Eisenberg (26) fue Pedacio Dioscrides Anazarbeo, acerca de la materia medicinal, y de los venenos mortferos, Traduzido de la lengua Griega, en la vulgar Castellana, & illustrado con claras y substanciales annotaciones, y con las figuras de innumeras plantas exquisitas y raras, por el Doctor Andrs de Laguna, Mdico de Iulio III. Pont. Maxi. Libro editado en Salamanca. Si este libro corresponde, como indica el investigador, al legado paterno, deba corresponder a la edicin salmantina de 1563 (Fig. 2B), o una de sus reimpresiones de 1566 o 1570, ya que Rodrigo de Cervantes falleci en 1585. As pues, el amplio conocimiento de las plantas, algunas con propiedades curativas, que exhibe Cervantes (5) posiblemente proceda de la lectura y de la consulta de obras tcnicas, como la famosa edicin del Dioscrides editada por Laguna, tal como
hemos planteado recientemente (6). En este sentido, como resalta Eisenberg (26), Cervantes era muy aficionado a mencionar, comentar e incluso criticar en sus obras literarias muchos de los libros y manuscritos de los que dispona en su biblioteca particular, y, siguiendo esta lnea argumentaria, el Dioscrides es la nica obra de carcter cientfico-mdico que cita el novelista en toda su produccin literaria, en concreto en El Quijote: Con todo respondi Don Quijote, tomara yo ahora ms aina un quartal de pan o una hogaza y dos cabezas de sardinas arenques, que cuantas yerbas describe Dioscrides, aunque fuera el ilustrado por el Doctor Laguna (I-XVIII) (1). Por otro lado, hay que tener presente, segn postulan algunos autores (27), que Laguna redact sus comentarios al Dioscrides mediante un discurso universal en lengua castellana, de forma que pudiesen ser utilizados y entendidos, adems de por los profesionales de la medicina de la poca, por personas legas en materia teraputica, ya que evit recurrir a la tecnificacin del lenguaje vulgar (28). Para ello, Laguna recurra habitualmente a ancdotas, a comentarios de experiencias propias, a cuentos de pases lejanos, etc., como se ha comentado previamente, con el objetivo de hacer la lectura ms asequible y amena a los no especialistas. Como resalta Baranda (27), la duplicidad de estrategias discursivas de Laguna pone en evidencia su esfuerzo por ampliar el mbito de la recepcin de su libro; con ello pretendi popularizar la medicina acadmica y en este aspecto tuvo un xito innegable. Prueba de ello es la existencia de ejemplares de esta obra en las bibliotecas de conocidos personajes histricos, no relacionados con la medicina, como el pintor Diego de Silva y Velzquez (1599-1660). De esta forma, y teniendo en mente todos los parmetros comentados, la consulta del Dioscrides por parte de personas como Cervantes resultara mucho ms asequible. De hecho, la relevancia de los conocimientos botnicos contenidos en el Dioscrides tambin difunde en otros pasajes de El Quijote distintos a los de su cita expresa y en otras novelas cervantinas. As, Don Quijote afirma que el caballero andante... ha de ser mdico, y principalmente herbolario, para conocer... las yerbas que tienen la virtud de sanar... (IIXVIII) (1). Tambin en Los trabajos de Persiles y Sigismunda se comenta que los encantadores tenan que conocer las virtudes de las yerbas (1), algo similar a lo narrado, con respecto a las hechiceras y brujas, en El coloquio de los perros. Siguiendo esta hiptesis y los planteamientos de Esteva de Sagrera (4), Cervantes pudo
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Tabla II: Plantas mencionadas en las obras de Cervantes en relacin a sus propiedades psicotrpicas (mgicas, recreacionales o txicas).
Planta Nombre cientfico Familia Propiedades teraputicas* Propiedades descritas en los textos cervantinos Obra de Cervantes
Beleo
Hyoscyamus albus/niger L.
Solanaceae
Hipnticas Analgsicas
Narcticas
La Galatea Viaje del Parnaso
Opio
Papaver somniferum L.
Papaveraceae
Hipnticas Analgsicas Antitusivas Colerticas Diurticas Espasmolticas Vulnerarias
Narcticas
El celoso extremeo
Romero**
Rosmarinus officinalis L.
Lamiaceae
Remedio universal Propiedades mgicas
El Quijote (I, cap. XI) El Quijote (I, cap. XIII) La gitanilla
Verbena
Verbena officinalis L.
Verbenaceae
Espasmolticas Tnicas Antipirticas Antiinflamatorias
Propiedades mgicas
Pedro de Urdemalas
*Propiedades tradicionales, segn Font Quer (23). **Como ingrediente del Blsamo de Fierabrs.
haber conocido las virtudes de numerosas plantas disponibles en los herbolarios de su poca para el abordaje, popular y econmico, de diferentes patologas, sin necesidad de la asistencia especializada de galenos y boticarios. De esta misma opinin es Reverte Coma (29), quien afirma que pudo conocer, entre otras, las propiedades cicatrizantes del romero (Rosmarinus officinalis), las estomacales y vulnerarias del corazonzillo (Hypericum perforatum), las emolientes de la hierba cana (Senecio vulgaris), las astringentes de la hierba de la doncella (Vinca minor), las vermfugas, estomacales y antihelmnticas de la hierba lombriguera (Tanacetum vulgare), las calmantes de la hierba mora o tomatillos del diablo (Solanum nigrum), o las venenosas del elboro. Por su parte, Morales (30), en un minucioso estudio botnico sobre las plantas mencionadas en las obras completas de Cervantes, obtiene 835 referencias, correspondientes a 150 especies distintas, de las que slo 9 son clasificadas por el autor como de carcter medicinal. Finalmente, nuestro grupo ha encontrado en los textos cervantinos 10 plantas mencionadas por sus hipotticas propiedades teraputicas o nocivas para la salud, de las que 7 son mencionadas en relacin a sus propiedades psicotrpicas (5,7), segn se recoge en la Tabla II.
Pero, adems de las propias plantas, Cervantes conoca los diferentes preparados de botica elaborados con ellas. La farmacopea de la poca cervantina se basaba, fundamentalmente, en la aplicacin de aceites, ungentos, blsamos, races, cortezas y jarabes (4). Muchos de estos preparados, algunos de carcter ficticio y otros de uso real, quedan reflejados en las obras del literato alcalano. A ttulo de ejemplo, baste mencionar el famoso blsamo de Fierabrs, tan reiterado en El Quijote, los polvos de ruibarbo (raz de Rheum officinale ruibarbo chino- o Rumex alpinus ruibarbo de los monjes-), uno de los agentes teraputicos purgantes ms empleados en la poca renacentista, el ungento blanco o el aceite de Aparicio. Adems, de una detallada lectura mdica de El Quijote y de otras obras cervantinas se puede colegir que Cervantes no contempla habitualmente el uso de agentes de accin farmacolgica primaria, sino que recurre al uso de diferentes preparados de botica con efectos farmacolgicos secundarios o diferidos, como ciertos blsamos, purgantes o emticos. Adems, en relacin con los agentes puramente psicotrpicos, Cervantes suele evitar mencionarlos especficamente, sobre todo en el caso del opio. Sin embargo, esto posiblemente no se deba a la ignorancia del autor, que como hemos comentado no era ajeno a la materia medica y teraputica, sino, como postulan varios autores, a un ex-
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Figura 5 : Ilustraciones botnicas realizadas por Andrs Laguna, y
contenidas en su Dioscrides, de las plantas medicinales y/o txicas citadas en las obras de Cervantes en relacin a sus propiedades psicotrpicas extrateraputicas y mgicas. A: Beleo (Hyoscyamus), B: Papaver (Papaver Pithitis), C: Romero (Rosmarinus Coronarium)*, D: Verbena (Verbenaca) *Como ingrediente del blsamo de Fierabrs.
totipo de estas sustancias, no es citado expresamente en ninguna de ellas. Incluso en su novela ms extensa, El Quijote, no aparece ninguna referencia al empleo de este tipo de agentes. La nica excepcin, con respecto a las plantas dotadas de propiedades narcticas, fundamentalmente de la familia de las solanceas, procede del beleo (Hyoscyamus albus) (Fig. 5A) que es mencionado en La Galatea (1585) recordando sus propiedades narcticas: Tu has quitado las fuerzas al beleo, / con que el amor ingrato / adormeca a mi virtud doliente (1). Tambin en Viaje del Parnaso (1614) aparece una breve referencia a las propiedades de esta planta: Morfeo, el dios del sueo, por encanto / all se apareci, cuya corona / era de ramos de beleo santo (1). El beleo, conocido a nivel popular como hierba loca y flor de la muerte, es una planta, como el resto de las solanceas (belladona, mandrgora, estramonio, etc.), rica en alcaloides dotados de una gran actividad sedante, como la hiosciamina y la escopolamina. De hecho, un refrn popular espaol dice que al que come beleo, no le faltar sueo, y embelear viene a significar adormecer. De las flores de esta planta, denominada hyoscyamo por Laguna, dice el Dioscrides que engendran sueos muy graves (25). Desde la Edad Media, el beleo se vena utilizando como integrante de las pcimas de hechiceros y brujas por sus efectos alucingenos (9,22), y a nivel mdico (32), sus propiedades narcticas permitieron su empleo, desde el siglo XIV, como anestsico en intervenciones quirrgicas (23). Asimismo, el aceite de beleo, denominado usualmente blsamo tranquilo, y elaborado a base de hojas secas de beleo, belladona, estramonio y adormidera se usaba como preparado analgsico tpico. Sin embargo, los usos psiquitricos de esta planta alcanzaron su mximo esplendor en la segunda mitad del siglo XIX, cuando se aislaron sus alcaloides, sobre todo la hioscina o escopolamina, que constituy un ingrediente muy utilizado en los ccteles psiquitricos que se aplicaban en esa poca en las instituciones psiquitricas, como el famoso Hyoscine CoA, que contena hioscina, morfina y atropina, y se administraba a pacientes manacos muy excitados y agresivos (14). En relacin a los preparados elaborados con opio (Fig. 5B), existe una curiosa cita en la novela ejemplar El celoso extremeo, cuando la joven esposa aplica un preparado narctico (del que no se desvela su composicin) a su anciano marido: ... los polvos, o un ungento, de tal virtud que, untados los pulsos y las sienes con
ceso de celo frente a las autoridades de la Inquisicin, debido al controvertido y desprestigiado uso extrateraputico de estas sustancias, muy criticado por las autoridades eclesisticas (31). Por este motivo, Cervantes se limita a glosar las propiedades de los preparados herbales utilizados a nivel popular, sin incidir en su hipottica composicin. No debemos olvidar, en este punto, la especial vulnerabilidad del literato, que, cuestionado como cristiano viejo, deba dejar inmaculada de forma permanente su limpieza de sangre (de hecho, buscando un aval protector ms intenso en este campo, Cervantes ingres como miembro de la Congregacin de Esclavos del Santsimo Sacramento en 1609 y en la Venerable Orden Tercera de San Francisco en 1613). A continuacin describiremos los preparados elaborados con sustancias dotadas de propiedades psicotrpicas y empleados, al margen de sus indicaciones clnicas, a nivel recreativo o con otros fines no teraputicos, en el marco de la tradicin mgica imperante an durante el Renacimiento tardo espaol, en las obras de Cervantes. La trascendencia literaria de algunos de estos preparados, elaborados por personas no cultivadas, ajenas a la materia mdica y perseguidas por los responsables eclesisticos, es tal, que constituyen el eje central del discurso narrativo de varias de las Novelas Ejemplares cervantinas.
Agentes narcticos: el beleo y el opio

Los remedios narcticos y sedantes son escasamente mencionados por Cervantes en sus obras literarias. De hecho, el opio, pro-
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Tabla III: Comparacin y concordancia entre diferentes pasajes de los textos literarios de Cervantes y prrafos extrados de las anotaciones de Laguna a su Dioscrides, en relacin con los preparados narcticos y psicodislpticos.
Planta o preparado Ungentos de brujas1 Cita de Cervantes jugos de yerbas en todo extremo fros nos privan de todos los sentidos en la fantasa pasamos todo aquello que nos parece pasar verdaderamente gozamos de los deleites que te dejo de decir llegaron a hincarle alfileres... ni por eso recordaba la dormilona Unturas alopiadas2 tena tal virtud que, fuera de quitar la vida, pona a un hombre como muerto se le comenz a hinchar la lengua y la garganta, y a ponrsele denegridos los labios, y a enronquecrsele la voz, turbrsele los ojos y apretrsele el pecho El celoso extremeo Obra El coloquio de los perros Cita de Laguna compuesto de yerbas en ltimo grado fras priva del entendimiento y sentido creen haber hecho despiertas todo cuanto soaron durmiendo estaba rodeada de todos los placeres y deleites del mundo fue difcil despertarla, aun utilizando diversos medios le har dormir in aeternum... adormece de un tawn profundo sueo que no despierta jams apostmaseles la lengua, hnchaseles la boca, inflmaseles y parceles turbios los ojos, estrchaseles el aliento... y una comezn de las encas, y en todo el cuerpo LXVI (Libro IV) XVII (Libro VI) Captulo del Dioscrides LXXV (Libro IV)
Tsigos3
La espaola inglesa
XV (Libro VI)
1 Solanceas (solano / beleo). 2 Papaverceas (opio). 3 Solanceas (beleo o Hyoscyamo)
l, causaba un sueo profundo, sin que de l se pudiese despertar en dos das, si no era lavndose con vinagre todas las partes que se haban untado... y asimismo le unt las ventanas de las narices... Poco espacio tard el alopiado ungento en dar manifiestas seales de su virtud, porque luego comenz a dar el viejo tan grandes ronquidos... El ungento con que estaba untado su seor tena tal virtud que, fuera de quitar la vida, pona a un hombre como muerto (1). En este pasaje, Cervantes utiliza un adjetivo italianizado (alopiado) para dar cuenta de que el ungento aplicado por la esposa est elaborado con opio. Segn Bucalo (33), esta acepcin, que no encuentra en ningn otro autor espaol de la poca, deriva del trmino alloppiato, que se vena utilizando en Italia desde el siglo XIV para designar aquellas bebidas que contenan derivados opiceos. La descripcin de los efectos del ungento alopiado tambin concuerda con las descripciones efectuadas por Laguna en su Dioscrides (Tabla III). En relacin con el papaver hortense, sobre todo la variedad llamada pithitis o nigrum papaver, Laguna anota que: dada una onza de simiente a un hombre de complexin delicada, le har dormir in aeternum... La lecheriza de la simiente... hace dormir gravsimamente... Es tan grande la frialdad del opio que quita el sentido a las partes, y ans adormenta... En suma, el opio, enemi-
go del cuerpo humano, es un veneno sabroso, que de nuestro calor natural no puede ser, sino difcilmente, alterado (25). En este caso, Cervantes tambin elude dar datos concretos sobre la composicin de la untura, debido posiblemente, como hemos comentado, a la precaucin que le causaba los efectos censores y punitivos del Tribunal del Santo Oficio, recurriendo al trmino italianizado alopiado como forma de enmascarar la referencia explcita al opio. En el contexto de la medicina mgica, Cervantes recurre habitualmente, sobre todo en El Quijote, a los blsamos, su remedio teraputico por excelencia, destacando entre ellos el denominado blsamo de Fierabrs. Evidentemente, al margen de la teraputica mdica convencional, el blsamo de Fierabrs pertenece al conjunto de remedios mgicos de los que est plagada la literatura caballeresca medieval. Segn esta tradicin, compilada en la Historia Caballeresca de Carlomagno, Fier-a-bras (el de brazo feroz) era un gigante sarraceno, hijo del emir Balante (seor de las Espaas), que portaba en su caballo dos barriles con blsamo sustrados en Jerusaln, y procedentes del que haba sido empleado en la sepultura de Jess. En el transcurso de un combate, el gigante perdi los barriles, que fueron encontrados por su enemigo Oliveros, uno de los Doce Pares de Francia, quien bebi del blsamo y cur de sus heridas mortales.
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Sustancias alucingenas: los ungentos de brujas

Los ungentos, dentro del marco de la botica tradicional, eran formulaciones para administracin tpica elaboradas a base de grasas, ceras o resinas. Sin embargo, su elaboracin extrafarmacutica y extrateraputica, por parte de curanderos y hechiceros, era una prctica habitual desde la Edad Media, siendo los ms conocidos son los denominados ungentos de brujas, elaborados, cercenando la excusa ritual o satnica, con fines evidentemente recreativos y ldicos. Cervantes describe detalladamente los efectos de los ungentos de brujas en la novela ejemplar El coloquio de los perros, cuando el perro Berganza comenta las actividades de uno de sus amos, una anciana conocida como la Caizares, integrante de una conocida comunidad de brujas de la localidad de Montilla, que le confiesa la prctica de actos propios de brujera y el empleo de ungentos especficos de estas prcticas: ... en esto de confeccionar las unturas con que las brujas nos untamos, a ninguna diera ventaja, ni la dar a cuantas hoy siguen y guardan nuestras reglas... Este ungento con que las brujas nos untamos es compuesto de jugos de yerbas en todo extremo fros, y no es, como dice el vulgo, hecho con la sangre de los nios que ahogamos... volvamos a lo de las unturas, y digo que son tan fras, que nos privan de todos los sentidos en untndonos con ellas, y quedamos tendidas y desnudas en el suelo, y entonces dicen que en la fantasa pasamos todo aquello que nos parece pasar verdaderamente. Otras veces, acabadas de untar, a nuestro parecer, mudamos forma, y convertidas en gallos, lechuzas o cuervos, vamos al lugar donde nuestro dueo nos espera, y all cobramos nuestra primera forma y gozamos de los deleites que te dejo de decir... buenos ratos me dan mis unturas... y el deleite mucho mayor es imaginado que gozado...; y, sacando de un rincn una olla vidriada, meti en ella la mano, y, murmurando entre dientes, se unt desde los pies a la cabeza, que tena sin toca. Antes que se acabase de untar me dijo que, ora se quedase su cuerpo en aquel aposento sin sentido, ora desapareciese de l, que no me espantase... Curiosos hubo que se llegaron a hincarle alfileres por las carnes, desde la punta hasta la cabeza: ni por eso recordaba la dormilona... (1). Cervantes describe magistralmente en este pasaje los efectos psicotrpicos de las mezclas de agentes alucingenos administrados por va tpica (viajes extracorpreos, alucinaciones vi-
Figura 6: Detalle de un grabado al agua fuerte de Ricardo de los Ros sobre un dibujo original de Jules Worms, titulado Don Quijote prepara el Blsamo de Fierabrs, y destinado a la traduccin francesa de El Quijote realizada por Cesar Oudin y Francois de Rosset (LHistoire de Don Quichotte de la Mancha, Pars, Librairie des Bibliophiles, 1884).
Los efectos del blsamo de Fierabrs, elaborado a base de aceite, vino, sal y romero (Fig. 5C), siguiendo un proceder habitual en la prctica de la farmacia de la poca, a saber, la mezcla de varios simples medicinales (tres de procedencia vegetal y uno mineral) para obtener un compuesto (34) (Fig. 6), tambin son descritos por Cervantes: inicialmente un vmito intenso, seguido de gran sudor y fatiga y posteriormente un profundo sueo. Al despertar, el efecto reparador era tan marcado que el hidalgo crey estar completamente curado. Posiblemente, el verdadero efecto psicofarmacolgico del preparado estribase en su capacidad para inducir un profundo sueo, responsable del posterior efecto reparador. De hecho, desde el siglo XIX comenz a documentarse cientficamente como los enfermos psiquitricos, sobre todo los manacos y psicticos, obtenan una gran mejora y se encontraban ms relajados los das posteriores a un adecuado descanso. Asimismo, las curas de sueo prolongado, con barbitricos y otros agentes psicofarmacolgicos, han constituido una prctica muy utilizada en la historia de la psiquiatra (35).
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muertas y fras, y les representa en sus fantasas que van a las otras casas y lugares. Y nada de aquello es verdad, aunque ellas piensen que todo es as como ellas lo han soado... (36).
Agentes psicodislpticos: los filtros de amor

La elaboracin de pcimas y filtros de amor con remedios herbales capaces de modificar los sentimientos y la voluntad de los consumidores, en el marco de la tradicin popular relacionada con la hechicera, tambin es relatada en algunas obras cervantinas, como en la novela El licenciado Vidriera: Y as, aconsejada de una morisca, en un membrillo toledano dio a Toms unos de estos que llaman hechizos, creyendo que le daba cosa que le forzase la voluntad a quererla: como si hubiese en el mundo yerbas, encantos ni palabras suficientes a forzar el libre albedro; y as, las que dan estas bebidas o comidas amatorias se llaman veneficios; porque no es otra cosa lo que hacen sino dar veneno a quien las toma, como lo tiene mostrado la experiencia en muchas y diversas ocasiones (1). Tambin describe Cervantes los efectos de estos preparados a base de hierbas: Comi en tan mal punto Toms el membrillo, que al momento comenz a herir de pie y de mano como si tuviera alfereca, y sin volver en s estuvo muchas horas, al cabo de las cuales volvi como atontado, y dijo con lengua turbada y tartamuda que un membrillo que haba comido le haba muerto... Seis meses estuvo en la cama Toms, ... y aunque le hicieron los remedios posibles, slo le sanaron la enfermedad del cuerpo, pero no de lo del entendimiento, porque qued sano, y loco de la ms extraa locura que entre las locuras hasta entonces se haba visto. Imaginose el desdichado que era todo hecho de vidrio, y con esta imaginacin, cuando alguno se llegaba a l, daba terribles voces pidiendo y suplicando con palabras y razones concertadas que no se le acercasen, porque le quebraran; que real y verdaderamente l no era como los otros hombres: que todo era de vidrio de pies a cabeza (1). En esta novela, Cervantes recurre a una hechicera de ascendencia morisca como responsable de la elaboracin del filtro de amor, en un contexto que podramos claramente asumir como de magia ertica. La tradicional dedicacin del colectivo morisco a la medicina, manifiesto an durante el periodo cervantino, y sus amplios conocimientos en el manejo de hierbas
Figura 7: Ilustracin de la novela La espaola inglesa atribuida a Josef Ximeno para la edicin de las Novelas Exemplares de Antonio Sancha (Madrid, 1783), donde se muestran los efectos del envenenamiento de la protagonista.
suales, sensaciones placenteras, etc.). La enorme semejanza entre los textos de Laguna, comentados previamente, y de Cervantes parece confirmar el uso por parte del literato de las anotaciones del cientfico. Incluso algunos prrafos parecen ser representados de forma casi literal, como mostramos en la Tabla III. No obstante, Cervantes tambin pudo haberse inspirado en la conocida obra del profesor de Teologa tomista de la Universidad de Alcal, Pedro Ciruelo (1470-1548), titulada Reprobacin de las supersticiones y hechiceras, publicada inicialmente en Alcal de Henares en 1530, pero reimpresa hasta en 9 ocasiones antes de la primera edicin de las Novelas Ejemplares. En relacin con los ungentos de brujas comenta Ciruelo: ... Otras destas en acabndose de untar y decir aquellas palabras se caen en tierra como muertas, fras y sin sentido alguno, aunque las quemen o asierren no lo sienten. Y dende las dos o tres horas se levantan muy ligeramente y dicen muchas cosas de otras tierras y lugares adonde dicen que han ido... Esta ilusin acontece de dos maneras principales: que ora hay que ellas salen realmente de sus casas y el diablo las lleva por los aires a otras casas y lugares; otras veces ellas no salen de sus casas, y el diablo las priva de todos sus sentidos, y caen en tierra como
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y plantas hacen de la eleccin de esta hechicera una aproximacin muy verosmil al entorno de los conocedores de la botnica vulgar o popular en la Espaa del siglo XVI.
muchos otros antdotos que los grandes prncipes suelen tener prevenidos para semejantes necesidades (1).
Las pcimas venenosas

Tambin en el marco de la brujera con finalidad amatoria recurre Cervantes al empleo de los venenos (37). As, en La espaola inglesa, la camarera protestante decide envenenar a Isabela (Fig. 7) por haber despreciado los amores de su hijo: Y fue su determinacin matar con tsigo a Isabela;... aquella misma tarde atosig a Isabela en una conserva que le dio, forzndola que la tomase por ser buena contra las ansias de corazn que senta... a Isabela se le comenz a hinchar la lengua y la garganta, y a ponrsele denegridos los labios, y a enronquecrsele la voz, turbrsele los ojos y apretrsele el pecho: todas conocidas seales de haberle dado veneno (1). La acepcin tsigo procede del latn txicum y es referida en el Dioscorides como un veneno que inflama la lengua y los labios e induce la locura (37). Aunque los efectos descritos podran ser causados por diferentes sustancias, como el elboro negro o el acnito (Aconitum napellus), Laguna describe, de forma muy parecida (Tabla III), los efectos txicos inducidos por el beleo: a los que tragaron el hyoscyamo blanco sobreviene gran relajacin de junturas, apostmaseles la lengua, hnchaseles la boca, inflmaseles y parceles turbios los ojos, estrchaseles el aliento, acdeles sordedad con vaguidos de cabeza, y una comezn de las encas, y en todo el cuerpo. Adems de esto, embtaseles el sentido, les viene borrachez... (25). Del mismo modo, en este pasaje Cervantes podra haber tomado tambin de Laguna algunos remedios teraputicos supuestamente tiles, procedentes de la medicina medieval aunque an vigentes en la mentalidad renacentista, para el tratamiento de dichos envenenamientos. Segn Laguna: de todas las medicinas preservativas contra pestilencia y veneno, al cuerno de unicornio se da la gloria primera... Prefiere el conciliador a cualquier otro remedio, el polvo de esmeralda, del cual manda dar dos dramas de vino. Mas esta cura slo se puede administrar a Pontfices y Emperadores, pues dos dramas de esmeraldas perfectas valen poco menos que dos ciudades (25). Por su parte, Cervantes relata que, a Isabela, la reina hizo dar cantidad de polvos de unicornio, con
Otros agentes psicotrpicos

En lneas generales, como se ha comentado, Cervantes no refiere en sus obras la composicin de los preparados dotados de actividad psicotrpica usados a nivel popular, ni de ninguno de sus ingredientes, a pesar de indicar su procedencia herbal, debido posiblemente a la precaucin que le causaba los efectos censores y punitivos del Tribunal del Santo Oficio. nicamente en su comedia teatral Pedro de Urdemalas (1615) se refiere a la verbena (Verbena officinalis) (Fig. 5E), planta a la que se adjudicaban propiedades mgicas, incluso durante la poca del barroco temprano: Aqu vers la verbena, / de raras virtudes llena (1). La verbena es una planta vulgarmente conocida en aquella poca como hierba sagrada, por su uso, en forma de ramilletes, en ceremonias religiosas de la Antigedad, o hierba de los hechizos, lo que remarca su carcter mgico. De hecho, se recolectaba durante la noche de San Juan y era muy usada para la elaboracin de filtros de amor (23). Laguna comenta que llmanla hierba sagrada por ser til para purgar la casa de adversidades, colgndose de ella (25), y le da varios y diversos usos, como para el alivio de los dolores de cabeza y del fuego de San Antn, fortalecimiento del cabello, endurecimiento de los miembros inferiores, antdoto contra los venenos, efecto procoagulante, etc.
CONCLUSIONES
El mundo de la brujera y de los fenmenos afines es bastante habitual en los textos cervantinos (10,38). No obstante, este tema puede constituir una mera extrapolacin del inters, tanto popular como literario, que por estos temas hubo durante el periodo de la Contrarreforma en el Siglo de Oro espaol (39). Pero Cervantes, no solamente se limita en sus obras a describir detalladamente este tipo de prcticas y a mostrar el perfil de los sujetos que las ejecutan o las sufren, as como a relatar su forma de conexionarse con el resto de actores sociales, sino que, en un paso ms all, nos muestra los efectos de las sustancias y preparados dotados de la virtud de modificar la cordura y el entendimiento. En cualquier caso, Cervantes, habitualmente, evita dar datos concretos sobre la composicin
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de los preparados de esta naturaleza que cita en sus obras, ni suele especificar ninguno de sus ingredientes, como hemos resaltado, a pesar de indicar su procedencia herbal, debido posiblemente a evitar una confrontacin directa con el Tribunal de la Inquisicin. No obstante, la descripcin de los sntomas acontecidos a sus personajes nos permiten aventurar, desde un enfoque psicofarmacolgico, cuales podran haber sido los ingredientes de dichos preparados: el beleo o el solano en el caso de El coloquio de los perros, la mandrgora en El licenciado Vidriera, el beleo en La espaola inglesa, y, por supuesto, el opio en El celoso extremeo. Adems, en sus textos Cervantes no se limita nicamente a efectuar una descripcin de los efectos farmacolgicos de los mencionados preparados, sino que incide en una valoracin juiciosa del carcter diablico de estas prcticas (40), realizando una profunda crtica a las ancestrales supersticiones asociadas a este entorno. De esta forma, el autor alcalano afirma
en la novela ejemplar El coloquio de los perros, en relacin a la adscripcin vulgar de la relacin de las pcimas con las prcticas mgicas, que todas estas cosas y las semejantes son embelecos, mentiras. As mismo, Cervantes tambin se refiere despectivamente a los filtros de amor y a las pcimas narcticas elaborados con remedios herbales, a pesar del gran arraigo popular de que gozaban, como se pone de manifiesto en El Quijote: suelen hacer algunas mujercillas simples y algunos embusteros bellacos, algunas misturas y venenos con que vuelven locos a los hombres (I-XXII) (1). En cualquier caso, parece que los conocimientos sobre la materia teraputica y el armamentarium botnico de la poca por parte de Cervantes eran bastante amplios. Recientemente, nuestro grupo ha planteado la hiptesis de que algunos de estos conocimientos podran proceder de la lectura del Dioscrides anotado por Andrs Laguna (7), que pudo servir de fuente documental para los pasajes de tinte farmacolgico de las obras cervantinas.
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NUEVoS MEDICaMENToS
Nuevos medicamentos en Espaa

Santiago Cullar
INFECCIN POR VIH
Recientemente se han incorporado al mercado farmacutico dos nuevos antirretrovirales de inters, en la medida que suponen sendas cabezas de serie farmacolgicas. Dos vas a aadir complementariamente a los inhibidores de la proteasa, a los inhibidores de la retrotranscriptasa y al nico inhibidor de la fusin actualmente comercializado (enfuvirtida). Raltegravir (Isentress, Merck, Sharp & Dohme) es un inhibidor de la integrasa del VIH, un enzima codificado por el virus que facilita la integracin (insercin) del genoma del VIH en el genoma de la clula husped (linfocitos T). Se utiliza asociado a otros agentes antirretrovirales. Raltegravir es el cabeza de serie de una nueva lnea de agentes antirretrovirales, los inhibidores de la integrasa del VIH-1, lo que en s mismo ya supone una innovacin doble, farmacolgica por el mecanismo y teraputica por ampliar el abanico de opciones disponibles para limitar la incidencia y desarrollo de la resistencia viral, elemento esencial en el mantenimiento de la vida en los pacientes infectados por el VIH-1, dado que ningn tratamiento entre los disponibles actualmente tiene carcter curativo. Su eficacia ha sido claramente probada en condiciones exigentes, incluyendo pacientes con cuadros resistentes a al menos un tipo de antirretroviral y su seguridad no parece levantar dudas razonables por el momento. Aunque sera interesante disponer de estudios de seguimiento a largo plazo, los datos disponibles a 16, 24 y 48 semanas muestran una respuesta estable. Se trata de un medicamento sin problemas aparentes de seguridad, con mnimas diferencias sobre el placebo, lo que indica que raltegravir produce efectos coincidentes y/o enmascarados por los debidos al tratamiento antirretroviral de base. En cualquier caso, no parece aadir elementos significativos adicionales de toxicidad. En definitiva, una medicamento innovador de inters.
Raltegravir es el cabeza de serie de una nueva lnea de agentes antirretrovirales, los inhibidores de la integrasa del VIH-1, lo que en s mismo ya supone una innovacin doble, farmacolgica por el mecanismo y teraputica por ampliar el abanico de opciones disponibles para limitar la incidencia y desarrollo de la resistencia viral.
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Coordinado por Santiago Cullar Director del Departamento Tcnico del Consejo General de Farmacuticos. C/Villanueva, 11 . Madrid c.e.: scuellar@redfarma.org
Maraviroc (Celsentri, Pfizer) es otro agente antirretroviral, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que acta inhibiendo el co-receptor humano de quimiocinas CCR5, impidiendo con ello la penetracin del VIH con tropismo CCR5 (virus R5). Maraviroc carece de actividad frente a VIH con tropismo CXCR4 (virus X4) o con tropismo dual CCR5/CX-
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Maraviroc es otro agente antirretroviral, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que acta inhibiendo el coreceptor humano de quimiocinas CCR5, impidiendo con ello la penetracin del VIH con tropismo CCR5 (virus R5). Estos coreceptores son requeridos, junto con el CD4, para facilitar la unin de la membrana celular con la cpside del VIH y, en consecuencia, la penetracin del contenido del virus en el citoplasma de la clula infectada.
CR4. Estos co-receptores son requeridos, junto con el CD4, para facilitar la unin de la membrana celular con la cpside del VIH y, en consecuencia, la penetracin del contenido del virus en el citoplasma de la clula infectada. Maraviroc se utiliza en asociacin a otros antirretrovirales en pacientes previamente tratados en los que se detecte VIH nicamente con tropismo CCR5 (ausencia de cepas con tropismo CXCR4 o duales). Las cepas que infectan a monocitos y macrfagos, que son las primeras seleccionadas por el VIH, son R5 o monocitotropas; despus el virus evoluciona cambiando su tropismo hacia un tropismo CXC4 (X4), que son las que infectan preferentemente a los linfocitos. Normalmente, cuando el VIH tiene tropismo CCR5 e infecta inicialmente a monocitos y macrfagos, no llega a destruirlos, adquiriendo la condicin de reservorio celular de VIH. En cambio, las cepas que infectan a los linfocitos T, utilizando el co-receptor CXCR4, son mucho ms agresivas y destruyen a los linfocitos, causa ltima del desarrollo clnico de la enfermedad. Los datos clnicos disponibles indican una notable superioridad del maraviroc sobre el placebo en pacientes sujetos a un tratamiento antirretroviral optimizado que mostraban resistencia frente al menos una clase de agente. El frmaco ha mostrado un elevado margen de seguridad, con la misma tasa de abandonos del tratamiento por efectos adversos que el placebo. En general, se trata de efectos leves, pasajeros e inespecficos. Es importante tener en cuenta que el tratamiento solo es eficaz frente a VIH con tropismo CCR5, no frente a aquellos con tropismo CXCR4 o dual (CCR5/CXCR4). De hecho, los pacientes requieren una tipificacin analtica (hasta el momento, el nico test oficialmente reconocido es el Trofile, de Monogram) previa al tratamiento con maraviroc. Es interesante constatar, en este sentido, que dos terceras partes de los pacientes que experimentaron un fracaso teraputico mostraban virus con tropismo X4 o dual, frente a aquellos que haban sido tratados con placebo. Esto ha sido interpretado como la preexistencia de reservorios de virus con este tropismo no detectados inicialmente, ms que como una mutacin de los virus con tropismo R5. Aunque la tipificacin previa supone una dificultad y un gasto adicional al del tratamiento estndar antirretroviral, y est por establecer cul es la relevancia clnica real del tropismo R5 inicialmente asociado a formas clnicas menos graves que con VIH con tropismo X4 o dual, no cabe duda que los resultados indican un potencial teraputico importante para el maraviroc. Su marcada superioridad sobre el placebo en pacientes con tratamiento antirretroviral optimizado como base y su notable seguridad de uso aunque sin olvidar que es un sustrato de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 y, por tanto, origen de mltiples interacciones con otros frmacos, incluyendo otros antirretrovirales ponen de relieve el inters de este nuevo frmaco, que aporta un mecanismo de accin completamente innovador, compatible con el resto de los actuales agentes antiretrovirales
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HEPATITIS B
Telbivudina es un agente antiviral de tipo nucleosdico, anlogo de la timidina, indicado para el tratamiento de la hepatitis B crnica. Acta inhibiendo la transcriptasa inversa o ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB), lo que se traduce en una interrupcin de la finalizacin de la cadena de ADN a partir del ARN viral, provocando la inhibicin de la replicacin del virus de la hepatitis B.
Telbivudina (Sebivo, Novartis) es un agente antiviral de tipo nucleosdico, anlogo de la timidina, indicado para el tratamiento de la hepatitis B crnica en pacientes adultos con enfermedad heptica compensada y signos de replicacin viral, niveles sricos de alanina aminotransferasa (ALT) persistentemente elevados y signos histolgicos de inflamacin activa y/o fibrosis. Acta inhibiendo la transcriptasa inversa o ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB). Requiere un proceso previo de fosforilacin por las cinasas celulares, dando lugar al correspondiente 5-trifosfato, el cual es el autntico responsable de la inhibicin competitiva de la transcriptasa inversa, que se traduce en una interrupcin de la finalizacin de la cadena de ADN a partir del ARN viral, provocando la inhibicin de la replicacin del virus de la hepatitis B. Tiene un mnimo efecto inhibidor sobre las ADN polimerasas nucleares y mitocondriales de clulas animales. Los datos clnicos disponibles demuestran que telbivudina produce un tasa de respuesta teraputica a un ao significativamente superior en pacientes con hepatitis B crnica compensada HBeAg(+) (75% vs. 67%), y no inferior en pacientes HBeAg(-) (75.% vs. 77%), en relacin a lamivudina. Similares resultados se han obtenido en cuanto a la respuesta histolgica. Estos resultados parecen mantenerse en periodos de tratamiento de dos aos mejor que los de lamivudina. Desde el punto de vista de la seguridad, la frecuencia de reacciones adversas durante el primer ao parecen ser ligeramente ms frecuentes con telbivudina (23,7%) que con lamivudina (19,2%), aunque ocurre lo contrario con las reacciones graves (4,6% y 6,0%, respectivamente). Una frecuencia que disminuy durante el segundo ao de tratamiento a 9,4% (2,9% graves) y 8,9% (2,6% graves). Sin embargo, el principal estudio clnico sobre el que se basa la indicacin presenta una importante limitacin, de cara a la reproductibilidad de los resultados en pacientes europeos de raza caucsica, ya que en el mencionado estudio se incluyeron menos de 100 pacientes de este tipo. Esto tiene relevancia no tanto por las diferencias farmacocinticas que podra darse entre caucsicos y asiticos, sino ms bien por los genotipos virales de hepatitis B, que se diferencian entre Europa, donde predomina el genotipo A, y Asia, donde son ms comunes el B y el C. Estos ltimos estaban presentes en el 77% de los pacientes incluidos en el estudio lo que supone que el genotipo A y otros diferentes al B y C supusieron apenas el 23% restante y, por si ello fuera poco, la tasa de respuesta teraputica frente a telbivudina fue notablemente superior para los genotipos B y C (77-79% en HBeAg+) que para los restantes, incluido el A (59%). Todo ello cuestiona claramente la representatividad del principal estudio disponible para pacientes europeos. Hay datos comparativos con adefovir en trminos favorables para la telbivudina, pero, como en el caso anterior, los pacientes eran asiticos y el estudio presenta demasiadas limitaciones metodolgicas (bajo nmero de pacientes, posibles sesgos tnico y genotpico, etc.) como para atribuir una superioridad de telbivudina sobre adefovir. Se echo de menos, por otro lado, una comparacin con entecavir, que ha demostrado ser significativamente ms eficaz que lamivudina, tanto en pacientes nave para el tratamiento con anlogos nuclesidicos, HBeAg+ o HBeAg-, como en pacientes con cuadros de resistencia a lamivudina. En definitiva, telbivudina es un agente antiviral eficaz en el tratamiento de la hepatitis B compensada, pero que no parece aportar nada nuevo sobre el actual arsenal disponible.
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CANDIDIASIS INVASIVA
La anidulafungina es un agente antifngico indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropnicos. La anidulafungina forma parte de las equinocandinas, que actan inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3--Dglucano sintasa, indispensable para la sntesis del 1,3--D-glucano. Este homopolisacrido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayora de los hongos patgenos, pero est ausente de la membrana de las clulas animales (incluyendo las humanas).
La anidulafungina (Ecalta, Pfizer) es un agente antifngico indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropnicos. La anidulafungina pertenece a un grupo de sustancias conocidas como equinocandinas, entre las que se incluye la caspofungina, ya registrada en Espaa, que actan inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3--D-glucano sintasa, indispensable para la sntesis del 1,3--D-glucano. Este homopolisacrido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayora de los hongos patgenos, pero est ausente de la membrana de las clulas animales (incluyendo las humanas). La aniludafungina ejerce un efecto funguicida y presenta un amplio espectro antifngico, siendo activo sobre diversas especies de Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, y A. terreus ), Candida (C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. lusitanae, C. tropicalis y C. parapsilosis , incluyendo cepas resistentes a anfotericina, fluconazol y flucitosina. Tambin tiene una potente accin frente a Pneumocystis carinii. Los datos clnicos indican una superioridad estadsticamente significativa de la aniludafungina frente al fluconazol en pacientes no neutropnicos con candidiasis invasiva y/o candidemia. Esta diferencia, sin embargo, se esfuma en pacientes muy graves (con puntuaciones de APACHE II por encima de 20), aunque es manifiesta en los pacientes menos graves. La respuesta no parece diferir sustancialmente en funcin de la especie de Candida causante. Desde el punto de vista de la seguridad, la aniludafungina no parece presentar un perfil toxicolgico importante, con infrecuentes y poco importantes efectos adversos atribuibles al tratamiento, con una incidencia semejante a la relacionada con fluconazol. Desde luego, el fluconazol no parece ser el mejor comparador posible para la aniludafungina, entre otros motivos porque su espectro antifngico es algo ms reducido; voriconazol o anfotericina seran candidatos ms adecuados para contrastar la eficacia clnica y microbiolgica de la aniludafungina. Por otro lado, por el momento no se ha comprobado la eficacia de sta en pacientes neutropnicos, algo que s se ha hecho con voriconazol y anfotericina. En definitiva, un buen agente antifngico, centrado en el tratamiento de los cuadros de candidiasis invasiva, pero que no parece aportar nada nuevo sobre los actuales agentes antifngicos sistmicos.
BIBLIOGRAFA
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INFECCIONES CUTNEAS SUPERFICIALES BACTERIANAS

La retapamulina es un antibacteriano perteneciente a la familia de las pleuromutilinas, con una accin marcada sobre cocos Gram(+), especialmente sobre Staphyllococcus aureus y Streptococcus pyogenes (grupo A), sobre los que ejerce un efecto bacteriosttico. No presenta resistencia cruzada con ningn otro medicamento empleado en medicina humana. Es un inhibidor de la sntesis proteica bacteriana.
La retapamulina (Altargo, GlaxoSmithKline) es un antibacteriano perteneciente a la familia de las pleuromutilinas (pleuromulinas) y estrechamente relacionado con la tiamulina, un antibitico ampliamente empleado en teraputica veterinaria. Tiene un espectro antibacteriano ms bien estrecho, pero con accin marcada sobre cocos Gram(+), especialmente sobre Staphyllococcus aureus y Streptococcus pyogenes (grupo A), sobre los que ejerce un efecto bacteriosttico. No presenta resistencia cruzada con ningn otro medicamento empleado en medicina humana. La retapamulina es un inhibidor de la sntesis proteica bacteriana, actuando selectivamente sobre la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, especficamente sobre la protena L3 situada en la regin P del ribosoma y en el centro peptidiltransferasa, previniendo con ello la formacin normal de las subunidades 50S activas. Los ensayos clnicos controlados disponibles indican elevadas tasas de eficacia clnica y erradicacin bacteriana en pacientes con imptigo, no inferiores a las obtenidas con preparaciones tpicas de cido fusdico. En cuadros cutneos infectados secundariamente, como dermatosis o lesiones traumticas, los datos tampoco son inferiores a los obtenidos con tratamientos de 10 das con cefalexina oral. Atendiendo a la peculiaridad de su estructura qumica y de su mecanismo especfico de accin antibacteriana, retapamulina constituye una opcin ms a considerar, aunque no superior a otras opciones teraputicas actualmente disponibles. Hubiera sido muy interesante disponer de un estudio directamente comparativo con la mupirocina, la otra molcula extraa que se considera actualmente como una alternativa de eleccin en las indicaciones ahora autorizadas para la retapamulina. En definitiva, no parece que el nuevo agente antibacteriano tpico venga a solventar problemas no resueltos anteriormente.
BIBLIOGRAFA
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DEFICIENCIA PRIMARIA DE IGF-1 (SNDROME DE LARON)

La mecasermina es una forma recombinante del Factor de Crecimiento Insulnico de tipo 1 (IGF-1) humano. Ha sido autorizada para el tratamiento de larga duracin de trastornos del crecimiento en nios y adolescentes con una deficiencia primaria grave de factor de crecimiento insulnico tipo I (deficiencia primaria de IGF), considerada como una enfermedad rara; por consiguiente, es un medicamento hurfano. El IGF-1 es el principal mediador fisiolgico de la hormona del crecimiento sobre el crecimiento en estatura.
La mecasermina (Increlex, Pisen) es el Factor de Crecimiento Insulnico de tipo 1 (IGF-1) humano, de origen recombinante. Atendiendo a ello, ha sido autorizado para el tratamiento de larga duracin de trastornos del crecimiento en nios y adolescentes con una deficiencia primaria grave de factor de crecimiento insulnico tipo I (deficiencia primaria de IGF). Dada el carcter de enfermedad rara de esta condicin, la autorizacin se ha producido como medicamento hurfano. El IGF-1 es el principal mediador fisiolgico de la hormona del crecimiento sobre el crecimiento en estatura. En los tejidos diana, estimula el receptor de IGF-1 de tipo 1 (IGFR 1), provocando un amplio abanico de acciones que desencadenan el crecimiento en estatura, destacando entre ellos la estimulacin de la captacin de glucosa suprimiendo la glucognesis heptica , de cidos grasos y de aminocidos, con lo que se facilita metablicamente el crecimiento tisular. Asimismo, el IGF-1 tiene efectos mitgenos, facilitando la divisin celular y, con ello, el incremento del nmero de clulas en los tejidos sensibles. Dada su condicin de enfermedad rara, la experiencia clnica controlada es escasa y metodolgicamente simple. A pesar de ello, los datos disponibles indican un incremento significativo de la estatura en los pacientes tratados, en relacin a los valores previos al tratamiento. Adems, el crecimiento lineal experimentado fue proporcional, sin que se registrasen deformidades atribuibles al tratamiento. Desde el punto de vista de la seguridad, la mecasermina est asociada a frecuentes efectos adversos aunque leves y transitorios. El ms comn es la hipoglucemia, que aparece en la mitad de los pacientes, un efecto previsible, atendiendo a las propiedades biolgicas de la mecasermina; no obstante, puede ser fcilmente evitado mediante la simple ingestin de algn alimento unos minutos antes de la administracin del medicamento. No obstante, un 4% de los pacientes experimenta hipertensin craneal, aunque reversible con la suspensin del tratamiento, o incluso sin necesidad de ello. El aspecto ms interesante del nuevo medicamentos es que hasta el momento no se dispona de ningn medicamento comercializado en la Unin Europea1 para el tratamiento de la deficiencia primaria grave de IGF-I, que es insensible al empleo de somatropina. Adems, atendiendo a la respuesta teraputica razonablemente satisfactoria obtenida, que implica en trmino medio un incremento de la estatura de alrededor de 17 cm suplementarios en estos pacientes a lo largo de ocho aos de tratamiento, es evidente que nos encontramos ante una novedad excepcional que viene a cubrir una laguna teraputica de una condicin muy infrecuente, pero no por ello menos importante.
En diciembre de 2005 fue autorizado en Estados Unidos, por la Food & Drug Administration, el medicamento Iplex (del laboratorio Insmed), con rinfabato de mecasermina, un complejo equimolecular de IGF-1 (mecasermina) y su principal protena transportadora fisiolgica IGFBP-3, para el tratamiento de deficiencia primaria grave de IGF-1 o para pacientes con delecin del gen de la hormona del crecimiento que hubieran desarrollado anticuerpos neutralizantes para la hormona del crecimiento. En el plasma, la IGF-1 circula unida a varios tipos de protenas transportadoras, las protenas de fijacin del factor de crecimiento de tipo insulnico (IGFBP, insulin-like growth factor binding proteins), de las que aparentemente la ms importante es la IGFBP 3. Sin embargo, esta misma solicitud de registro fue retirada de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en abril de 2007.
BIBLIOGRAFA
Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Increlex. EMEA/H/C/704. European Medici-
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HEMORRAGIA POSPARTO
La carbetocina es un agente estimulante uterino, estructural y farmacolgicamente relacionado con la oxitocina. Ha sido autorizada para la prevencin de la atona uterina tras el parto por cesrea bajo anestesia epidural o espinal. Parece aportar dos aspectos relativamente innovadores, requerir una administracin de un bolo IV, frente a la infusin IV lenta (8-16 horas) con oxitocina, y reducir de forma ms efectiva que sta la prdida de sangre en las pacientes.
La carbetocina (Duratobal, Ferring) es un agente estimulante uterino, estructural y farmacolgicamente relacionado con la oxitocina. Ha sido autorizada para la prevencin de la atona uterina tras el parto por cesrea bajo anestesia epidural o espinal. Las contracciones uterinas producidas por la carbetocina son iguales a las producidas fisiolgicamente en el tero grvido a trmino, aumentando la amplitud y la frecuencia, lo cual tiende a reducir temporalmente el flujo sanguneo uterino. El inicio de la contraccin uterina tras la administracin IV es de alrededor de 2 minutos, manteniendo el efecto durante varias horas. Los datos clnicos disponibles indican que la administracin de una nica inyeccin IV de 100 g de carbetocina es capaz de reducir de forma ms eficaz la incidencia hemorragias postparto en mujeres sometidas a parto por cesrea que una infusin IV continua de oxitocina durante 8 a 16 horas. Desde el punto de vista de la seguridad, ambos frmacos presentan un similar perfil de efectos adversos, mayoritariamente ligados a la accin vasodilatadora sistmica propia de estas hormonas. Por consiguiente, la carbetocina aporta dos aspectos relativamente innovadores. De un lado, solo requiere una administracin de un bolo IV, frente a la infusin IV lenta (8-16 horas) con oxitocina, lo que adems de mayor comodidad para la paciente supone una menor necesidad de ajuste de la dosificacin de la paciente y de vigilancia clnica de la respuesta. Por otro, la carbetocina parece reducir de forma ms efectiva la prdida de sangre en las pacientes, produciendo un efecto uterotnico potente y mantenido, aparentemente ms previsible que el obtenido con oxitocina. De hecho, las pacientes tratadas con carbetocina requieren menos tratamiento de rescate uterotnico que las tratadas originalmente con oxitocina. En cualquier caso, esquema bsico de la prevencin de la hemorragia posparto sigue siendo la misma.
BIBLIOGRAFA
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OBESIDAD
Rimonabant es un antagonista selectivo de los receptores cannabinoides, que participan en la regulacin del equilibrio energtico, del metabolismo de la glucosa y, especialmente, de los lpidos, as como en las neuronas del sistema mesolmbico, implicado en la regulacin del apetito y de la adiccin a las drogas. Rimonabant ha sido autorizado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos o con sobrepeso con factores de riesgo asociados, como diabetes de tipo 2 o dislipemia.
Rimonabant (Acomplia, Sanofi Aventis) es un antagonista selectivo de los receptores CB1 cannabinoides. El sistema endocannabinoide est presente en cerebro y tejidos perifricos, incluyendo adipocitos, donde se encuentra implicado en mltiples funciones que afectan al equilibrio energtico, al metabolismo de la glucosa y, especialmente, de los lpidos, as como en las neuronas del sistema mesolmbico, donde modula el sistema de recompensa/motivacin implicado en la regulacin del apetito y de la adiccin a las drogas. En este sentido, rimonabant ha sido autorizado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos o con sobrepeso con factores de riesgo asociados, como diabetes de tipo 2 o dislipemia. Los resultados globales de los ensayos clnicos principales disponibles indican que es capaz de reducir al menos un 5% el peso de un 50% de pacientes con sobrepeso u obesos no diabticos, frente a un 20% con placebo1, que fueron del 27% y 8%, respectivamente, para los que consiguieron reducir al menos un 10% de su peso. Estos valores obtenidos en pacientes diabticos fueron ligeramente inferiores: 50 vs. 15% (prdidas de peso 5%) y 16 vs. 2% (10%). Tras un ao de tratamiento, la reduccin media de peso obtenida con rimonabant es de 6,26,9 kg, frente a 1,5-1,8 con placebo. Esta diferencia se mantiene durante un segundo ao de tratamiento (7,5 vs. 2,5 kg), aunque es importante indicar que la mayor parte de la prdida de peso se produce durante los primeros 9 meses de tratamiento, mantenindose el peso de forma ms o menos constante con la continuacin del tratamiento. La suspensin del tratamiento conduce a la recuperacin del peso perdido. Desde el punto de vista de la seguridad, rimonabant es un medicamento con una tolerabilidad aceptable, aunque un 14% de los pacientes abandonan el tratamiento alegando reacciones adversas, frente un 8% con placebo. Los efectos adversos ms frecuentes son de naturaleza digestiva: (nuseas, diarrea, y vmitos) y neurosiquitricos (ansiedad, insomnio, mareos y sntomas depresivos). La incidencia de efectos adversos catalogados como graves fue ligeramente superior al placebo (5,9 vs. 4,2%). Aunque no se dispone de estudios clnicos directamente comparativos con otros frmacos utilizados en el tratamiento de la obesidad, como orlistat y sibutramina, se ha llevado a cabo un meta-anlisis (Rucker, 2007) en el que se ha observado que la reduccin media de peso a lo largo de un ao de tratamiento, en circunstancias similares, es de 2,9 kg con orlistat, 4,2 kg con sibutramina y 4,7 kg con rimonabant. Como ocurre con orlistat y sibutramina, hay una alta tasa de abandonos del tratamiento con rimonabant, que se sita en torno al 45-50%, muy similar a la observada con placebo. Por otro lado, y tambin de forma similar a lo que ocurre con los otros agentes antiobesidad, se ha observado que los pacientes recuperan el peso perdido tras la suspensin del tratamiento. Rimonabant presenta un mecanismo bioqumico completamente nuevo, con potencialidades en otras indicaciones, como la deshabituacin tabquica y, quizs, en otras formas de deshabituacin. Esto no se traduce en una eficacia clnica entendida como respuesta ponderal - sustancialmente mayor que la de orlistat y, especialmente, sibutramina, pero s da lugar a un espectro de actividades metablicas diferente. En definitiva, rimonabant viene a incorporarse a un pequeo grupo de medicamentos de limitada eficacia, que requieren un uso continuo para mantener la reduccin de peso conseguida, con un perfil de seguridad complementario al de los frmacos hasta ahora disponibles. Y ese puede ser su posicin en el panorama actual del tratamiento de la obesidad y del sobrepeso. En cualquier caso, todo pasa por una adecuada dieta hipocalrica diseada a la medida de las necesidades de cada paciente y la realizacin de ejercicio fsico moderado. Son los dos puntales del tratamiento, a los que habra que aadir la importancia de provocar un cambio en los hbitos dietticos del paciente.
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1 Sometidos, en todos los casos, a una dieta hipocalrica, con restriccin de 600 kcal/da sobre las necesidades personales.
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SNDROME DE LENNOX-GASTAUT
Rufinamida viene a incorporarse al pequeo grupo de medicamentos que han demostrado ser eficaces en pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut inadecuadamente controlados con antiepilpticos convencionales (cido valproico, benzodiazepinas). No obstante, los resultados no son espectaculares y no difieren cualitativamente de los obtenidos con topiramato o lamotrigina.
Rufinamida (Inovelon, Eisai) es un agente antiepilptico, autorizado como medicamento hurfano para terapia adyuvante de las crisis asociadas al sndrome de Lennox-Gastaut en nios de 4 o ms aos. El frmaco estabiliza la configuracin inactiva de los canales de sodio de las membranas neuronales, retrasando la recuperacin de la configuracin activa de los mismos. Como consecuencia de ello, se reduce la frecuencia de los potenciales de accin dependientes del sodio en las neuronas y, de esta manera, se dificulta la propagacin de la descarga epilptica a partir del foco epileptgeno y se reduce la frecuencia y la intensidad de las crisis epilpticas. Los datos clnicos muestran una significativa reduccin de la frecuencia media de crisis, diferencia aun ms marcada si se considera especficamente la reduccin media de las crisis de tipo tnico-clnico. Adicionalmente, se ha confirmado la eficacia del tratamiento a largo plazo (ms de 18 meses) con rufinamida. Sin embargo, los estudios complementarios llevados a cabo en formas menos especficas de epilepsia mostraron en general una tasa de eficacia inferior a la registrada en pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut, algo que por el momento no ha sido explicado. Obviamente, sera muy conveniente disponer de estudios clnicos directamente comparativos con otros medicamentos antiepilpticos utilizados como adyuvantes en el tratamiento del sndrome de LennoxGastaut, como lamotrigina o topiramato. A falta de ello, la comparacin en parlelo muestran respuestas en la lnea de las registradas con rufinamida (-33%). En cuanto a la seguridad, no parece que la rufinamida presente un potencial toxicolgico especialmente preocupante. La mayora de los efectos adversos son de carcter leve y transitorio, siendo de naturaleza neurolgica (cefalea, mareos, somnolencia, fatiga) y digestiva (nuseas). En definitiva, rufinamida viene a incorporarse al pequeo grupo de medicamentos que han demostrado ser eficaces en cuadros de sndrome de Lennox-Gastaut inadecuadamente controlados con antiepilpticos convencionales (cido valproico, benzodiazepinas). Aunque los resultados no son, ciertamente, espectaculares y no difieren cualitativamente de los obtenidos con topiramato o lamotrigina, parece razonable valorar positivamente la disponibilidad de una nueva alternativa en una patologa como sta, tan refractaria al tratamiento y tan demoledora en todos los sentidos, tanto para el paciente como para sus cuidadores.
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nuevos mediCamentos
BIBLIOGRAFA
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Hakimian S, Cheng-Hakimian A, Anderson GD, Miller JW. Rufinamide: a new anti-epileptic medication. Expert Opin Pharmacother. 2007; 8(12): 1931-40.
DOLOR INTENSO
La hidromorfona es uno de los ms viejos y potentes opioides conocidos, que ha sido comercializada en Espaa como una preparacin oral de liberacin prolongada. Una opcin a considerar como alternativa a otras preparaciones similares de otros opioides agonistas mu puros, pero sin ninguna aparente ventaja a destacar.
Hidromorfona (Jurnista, Janssen Cilag) es una analgsico opioide, autorizado para el tratamiento del dolor intenso. Presenta una accin agonista pura sobre los receptores Mu () y, en bastante menor medida, sobre los Kappa (). Adems de la accin analgsica, la hidromorfona, como otros agonistas puros de receptores opioides, produce efectos ansiolticos, euforia, sensacin de relajacin, depresin respiratoria, estreimiento, miosis y supresin de la tos. En trminos de potencia analgsica, la hidromorfona es unas cinco veces ms potente que la morfina, y tres que la oxicodona, aunque la duracin del efecto analgsico es ms breve. La eficacia de la hidromorfona en liberacin oral prolongada puede considerarse en el mismo nivel de preparaciones similares con morfina o oxicodona, siendo sus propiedades prcticamenet superponibles, aunque la preparacin con hidromorfona solo requiere una nica administracin diaria, frente a las dos de la oxicodona y de morfina. Esto ltimo podra considerarse una ventaja competitiva en cualquier tratamiento crnico, para mejorar el cumplimiento teraputico, en la prctica no tiene demasiada trascendencia habida cuenta de que el dolor intenso es un recordatorio extremadamente eficaz en este aspecto. Hay algunos datos que sugieren que el cambo a hidromorfona en pacientes previamente tratados con opioides puede traducirse en algunos pacientes en un mejor control del dolor, as como en una menor incidencia de insomnio y de estreimiento. Sin embargo, aunque los datos clnicos disponibles no son metodolgicamente muy rigurosos se trata de estudios abiertos, no controlados en uno de los estudios la comparacin con formas retardadas de oxicodona no parecen mostrar diferencias apreciables; antes bien, parece existir una ligera mayor abundancia de efectos adversos con hidromorfona. En definitiva, el nuevo medicamento es una preparacin oral de liberacin prolongada de uno de los ms viejos y potentes opioides conocidos, la hidromorfona u oximorfona, una opcin a considerar como alternativa a otras preparaciones similares de otros opioides agonistas puros, pero sin ninguna aparente ventaja a destacar.
BIBLIOGRAFA
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FaRMaCoVIGILaNCIa
Desmopresina intranasal en enuresis nocturna primaria y riesgo de hiponatremia: nuevas restricciones de uso
(Nota informativa de la AEMPS 2008/05, de 28 de marzo de 2008) La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea informar a los profesionales sanitarios de las nuevas condiciones de uso autorizadas para desmopresina de administracin nasal en el tratamiento de enuresis nocturna primaria (ENP), introducidas como consecuencia de la evaluacin de los datos de farmacovigilancia disponibles.
La desmopresina es un anlogo sinttico de la hormona antidiurtica natural, vasopresina, pero con mayor actividad antidiurtica y mayor duracin de accin. Dado que su efecto es fundamentalmente la reduccin del volumen de orina puede producirse intoxicacin acuosa e hiponatremia cuando el aporte de lquidos es inadecuado. La biodisponibilidad de la administracin nasal es superior a la obtenida tras su administracin oral (25 veces superior), con mayor variabilidad interindividual. La hiponatremia es una reaccin adversa rara pero potencialmente grave que se puede asociar al uso de desmopresina, fundamentalmente por sobredosificacin, ingesta elevada de lquidos y/o al uso inapropiado del medicamento. La sintomatologa que puede acompaar a la hiponatremia est constituida por aumento repentino de peso, edema, cefalea, nauseas y en casos graves pueden aparecer convulsiones, edema cerebral y coma. Los datos de farmacovigilancia procedentes de notificacin espontnea a nivel mundial indican que la presencia de hiponatremia es ms frecuente cuando se administra desmopresina por va intranasal que cuando la administracin es por va oral. El riesgo parece mayor al inicio del tratamiento, en nios ms jvenes, con una ingesta excesiva de lquidos o sobredosificacin por falta de administracin supervisada por un adulto Segn estos datos, entre 1995 y 2005 se haban notificado 441 casos de hiponatremia, de los cuales el 68% (299) se asociaron con la administracin intranasal del medicamento. De estos casos asociados a la administracin intranasal el 60% (181) se presentaron en menores de 18 aos (en
el 80% el uso de desmopresina intranasal fue para el tratamiento de ENP). Respecto a la administracin oral (comprimidos), se haban notificado 71 casos de hiponatremia, de los cuales 12 (17%) se presentaron en menores de 18 aos (6 casos correspondan al tratamiento de ENP). Como consecuencia de la evaluacin de la informacin disponible por el Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) y teniendo en cuenta sus recomendaciones, la AEMPS ha actualizado la informacin y condiciones de uso establecidas en la ficha tcnica y el prospecto de los medicamentos con desmopresina de administracin nasal indicados en el tratamiento de ENP (Minurin, Desmopresina Mede), las cuales se pueden consultar en la web de la AEMPS (www.agemed.es). Las modificaciones introducidas son fundamentalmente las siguientes: Reduccin de la dosis en la indicacin de ENP: La dosis diaria recomendada se ha reducido de 10-40 g a 10-20 g (dosis inicial 10 g; dosis mxima 20 g). Nuevas contraindicaciones: Insuficiencia renal moderada y severa. Nuevas advertencias y precauciones especiales de uso: Desmopresina nasal se debe usar nicamente en pacientes donde las formulaciones de administracin oral no sean factibles Cuando se prescribe Desmopresina nasal se recomienda:
Coordinado por Luis Ganda Juan Instituto Tefilo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)
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Empezar con la dosis ms baja, asegurando el cumplimiento con las instrucciones de restriccin de lquidos (no beber lquidos entre 1 h antes y 8 h despus de la administracin). La dosis se puede aumentar progresivamente con precaucin, hasta un mximo de 20 g/da en ENP. Asegurar que la administracin en nios se realiza bajo la supervisin de personas adultas para comprobar la dosis administrada, evitando as una sobredosificacin accidental. Adems, deben tenerse en cuenta las siguientes condiciones de uso especificadas en la ficha tcnica: n ENP, desmopresina est indicada E para el tratamiento de corta duracin en pacientes mayores de 5 aos.
a duracin del tratamiento debe ser, L como mximo, de 12 semanas seguidas de al menos una semana de interrupcin del tratamiento, para determinar si se ha resuelto el problema o si la terapia debe continuar. La AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios seguir estrictamente las recomendaciones de uso indicadas en la ficha tcnica de los medicamentos con desmopresina e informar a los pacientes y/o a sus cuidadores sobre el riesgo de hiponatremia, sntomas asociados, medidas de prevencin y uso adecuado del medicamento. Finalmente se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonmico de Farmacovigilancia correspondiente.
Evaluacin de la asociacin de abacavir y didanosina con incremento del riesgo de infarto de miocardio
(Nota informativa de la AEMPS 2008/06, de 3 de abril de 2008)
La AEMPS considera necesario informar a los profesionales sanitarios sobre los resultados del estudio D:A:D (Data Collection of Adverse effects of anti-HIV Drugs )1,2 en relacin con la posible asociacin del uso de abacavir y didanosina con incremento del riesgo de infarto de miocardio.
Abacavir y didanosina estn indicados en la terapia de combinacin para el tratamiento de la infeccin por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Ambos son inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa inversa del virus (INTI), por lo que impiden su replicacin. Abacavir se encuentra comercializado con el nombre comercial de Ziagen, Kivexa (en combinacin con lamivudina) y Trizivir (en combinacin con lamivudina y zidovudina). El nombre comercial de didanosina es Videx. El estudio D:A:D es un estudio observacional prospectivo que incluye ms de 33.000 pacientes
infectados por VIH-1, procedentes de Estados Unidos, Europa y Australia. El tiempo de seguimiento de los pacientes fue de aproximadamente 5 aos. Se inici en 1999 con el objetivo de estudiar la asociacin entre el tratamiento con medicamentos antirretrovirales y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los resultados obtenidos en este estudio para abacavir indican un incremento del riesgo de infarto de miocardio en relacin con un uso actual o reciente (perodo inferior a los seis meses previos) del medicamento en comparacin con la no utilizacin o uso del frmaco anterior a
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este perodo, con un riesgo relativo de 1,90 (IC 95%: 1,47-2,45). En cambio, no se ha obtenido un incremento significativo del riesgo en pacientes que estuvieron en tratamiento con abacavir pero que no lo tomaban desde haca ms de 6 meses (uso en el pasado). Con didanosina tambin se ha encontrado un incremento estadsticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio para su uso actual o reciente (riesgo relativo 1,49; IC 95%: 1,14-1,95), pero inferior al obtenido para abacavir. Y de igual modo, tampoco se obtuvo incremento del riesgo en pacientes que estuvieron en tratamiento con didanosina pero que no la tomaban desde haca ms de 6 meses (uso en el pasado). No se encontr incremento del riesgo para otros INTIs (estavudina, zidovudina o lamivudina). La informacin obtenida para otros medicamentos de este grupo (tenofovir y emtricitabina) fue insuficiente para el estudio de esta asociacin. En una revisin posterior de 54 ensayos clnicos promocionados por GlaxoSmithKline (laboratorio titular de los medicamentos que contienen abacavir), en el que se incluan ms de 10.000 pacientes en tratamiento con abacavir3, no se encontr incremento de riesgo de infarto de miocardio para este medicamento (riesgo relativo 0,86; IC95%: 0,4-1,86). No obstante, estos estudios no estaban
Referencias
1. D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet -Published Online April 2, 2008 (DOI:10.1016/S0140-6736(08)60423-7).
diseados especficamente para el estudio de los efectos cardiovasculares de abacavir. El Comit de Evaluacin de Medicamentos (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y su Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (PhvWP) ha evaluado este asunto, y ha solicitado informacin sobre otros estudios epidemiolgicos en marcha para estimar este riesgo. El CHMP ha concluido que la informacin disponible no permite obtener una conclusin definitiva respecto al establecimiento de dicha asociacin y, por el momento, no se iniciar ningn procedimiento de modificacin de la informacin sobre estos productos contenida en sus Fichas Tcnicas y Prospectos. No obstante, mientras se obtiene informacin adicional y se completa dicha evaluacin, la AEMPS estima conveniente emitir las siguientes recomendaciones: Los pacientes no deben interrumpir el tratamiento con abacavir o didanosina. Ante cualquier duda deben consultar a su mdico. Los mdicos prescriptores de abacavir o didanosina deben controlar o minimizar los diferentes factores de riesgo conocidos del riesgo de infarto de miocardio (por ejemplo, consumo de tabaco, diabetes, hipertensin arterial e hipercolesterolemia).
2. James H Stein, Judith S Currier. Risk of myocardial infarction and nucleoside analogues. Lancet Published Online April 2, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)60491-2. Cutrell A, Brothers C, Yeo J, Hernandez J, Lapierre D. Abacavir and the potential risk of myocardial infarction. Lancet 2008; published onlineApril 2. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60492-4.
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Posibles alteraciones hepticas asociadas al consumo de productos herbalife

La Agencia Espaola de Seguridad Alimentaria y Nutricin (AESAN) y la AEMPS consideran necesario informar a los profesionales sanitarios sobre los casos notificados de alteraciones hepticas, posiblemente asociados al uso de productos Herbalife, recibidos por el Sistema Espaol de Farmacovigilancia (SEFV), as como en otros pases de la Unin Europea (UE) y los publicados en la bibliografa.
Los productos Herbalife estn calificados legalmente en Espaa y toda la Unin Europea como alimentos (bien Alimentos Destinados a Regmenes Especiales o bien Complementos de la Dieta, dependiendo de su composicin), alegando generalmente su utilidad para perder peso o mejorar el bienestar de las personas que los utilizan. Se comercializan fundamentalmente a travs de venta directa mediante los propios distribuidores de la compaa Herbalife y a travs de Internet. Se encuentran disponibles diversos productos bajo diferentes denominaciones, cuya composicin es variable, pero esencialmente a base de plantas, asociadas en algunos casos a vitaminas, minerales u otros nutrientes. Aunque estos productos no son medicamentos, el SEFV ha recibido 9 casos de alteraciones hepticas (5 por tarjeta amarilla1 y 4 procedentes del Registro de Hepatopatas de la Universidad de Mlaga), producidos entre 2003 y 2007, y en los que diversos productos Herbalife se consideraron sospechosos de producir alteraciones de las enzimas hepticas y lesiones hepticas graves. La AEMPS tambin ha consultado con los responsables de farmacovigilancia de los dems Estados Miembros de la UE. Han proporcionado informacin sobre nueve casos ms de hepatoxicidad en la UE, producidos entre 1992 y 2006 y de otros seis en Islandia. Se han publicado recientemente otras dos series de casos, todos entre 1992 y 2006, una de diez procedente de Suiza y otra de doce en Israel2-4. La informacin procedente de estas fuentes indica que las alteraciones hepticas notificadas
son fundamentalmente de tipo hepatocelular, con algunos casos de tipo colesttico y mixto. La mayora de los pacientes se recuperaron y normalizaron la funcin heptica tras dejar de utilizar el producto. La relacin de causalidad no es fcil de establecer y en algunos de estos casos es ms fuerte que en otros. En algunos de ellos existan medicamentos concomitantes sospechosos de poder producir alteraciones hepticas. Tambin parece haber conductas de abuso con ingestin de grandes cantidades, ingestin de diversos productos simultneamente o mantenimiento del tratamiento durante largo tiempo. No obstante la reaparicin de la alteracin heptica observada en algunos casos de reexposicin tras la retirada del producto apoya la posible asociacin de estas alteraciones con el consumo de productos Herbalife. En cuanto a la posible implicacin de productos concretos, dado que distintos pacientes utilizaban varios productos de Herbalife, la informacin disponible no permite concluir en este momento si la aparicin de alteraciones hepticas se asocia a productos concretos, a un componente determinado o a otras causas presentes en estos productos. Este asunto ha sido evaluado por el Comit de Seguridad de Medicamentos de uso Humano (CSMH) de la AEMPS, con la colaboracin de la AESAN. El CSMH concluy que la informacin disponible sugiere una relacin causal entre el consumo de productos Herbalife y las alteraciones hepticas registradas. Adems, el CSMH indic que, aunque la frecuencia se desconoce al
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disponer de informacin nicamente de notificacin espontnea, esta asociacin puede constituir un problema de salud pblica. Tomando como base la informacin disponible y las conclusiones del CSMH, la AESAN y la AEMPS consideran necesario hacer las siguientes recomendaciones a los profesionales sanitarios: Realizar una anamnesis detallada en aquellos pacientes con alteraciones hepticas al objeto de obtener informacin sobre el uso de productos Herbalife o cualquier otro producto no medicamentoso que el paciente haya utilizado, bien como complemento alimenticio, o como producto a base de plantas medicinales con cualquier otro fin. Considerar la posibilidad de interaccin con alimento o medicamento.
3.
Notificar al Sistema Coordinado de Intercambio Rpido de Informacin (Red de Alerta Alimentaria), a travs de las autoridades de salud pblica de las CCAA, o directamente a la AESAN, o a los Servicios de Vigilancia Epidemiolgica cualquier sospecha de reaccin adversa relacionada con productos Herbalife u otros complementos dietticos, o bien al Centro de Farmacovigilancia correspondiente a la Comunidad Autnoma del profesional sanitario utilizando la tarjeta amarilla (ver directorio en: http://www.agemed.es/actividad/nosotros/estructura/home.htm) Pedir el envase del producto al paciente para su identificacin y posterior anlisis, si procede. Debe remitirse a las autoridades sanitarias de la Comunidad Autnoma.
Referencias:
1. Duque JM, Ferreiro J, Salgueiro E, Manso G. Hepatotoxicidad relacionada con el consumo de productos adelgazantes a base de plantas. Med Clin (Barc). 2007;128(6):238. Schoepfer AM, Engel A, Fattinger K, et al. Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products. Journal of Hepatology 2007; 47: 5216.
Elinav E, Pinsker G, Safadi R, Pappo O, et al. Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity. Journal of Hepatology 2007; 47: 514-20 Stickel F. Slimming at all costs: Herbalife-induced liver injury. Journal of Hepatology 2007; 47: 444-6.
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Riesgos del uso durante el embarazo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ieca) y antagonistas de los receptores de angiotensina ii (araii)
Con motivo de la reciente revisin por las agencias de medicamentos europeas de la informacin contenida en las fichas tcnicas de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII), la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) considera necesario informar a los profesionales sanitarios de las precauciones y contraindicaciones del uso de estos medicamentos durante el embarazo.
El uso de IECA y ARAII durante el segundo y tercer trimestre de embarazo est contraindicado, debido a que estos medicamentos inducen toxicidad fetal (descenso de la funcin renal, oligohidramnios, retraso en la osificacin del crneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensin, hiperpotasemia). En cuanto a su uso durante el primer trimestre de embarazo, un estudio publicado en el ao 20061 mostraba un incremento de la incidencia de malformaciones congnitas, en particular malformaciones cardiacas, en nios nacidos de madres expuestas a IECA durante el primer trimestre de embarazo en comparacin con las mujeres que no recibieron tratamiento antihipertensivo o que recibieron tratamiento con otros medicamentos antihipertensivos. Estudios posteriores realizados no han confirmado a da de hoy los resultados de este estudio. En lo referente a los ARAII, no se dispone de estudios epidemiolgicos analticos apropiados, por lo que no se puede descartar que exista el mismo riesgo que para los IECA. A pesar de estas incertidumbres, el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha recomendado prudencialmente evitar el uso de IECA y ARAII durante el primer trimestre del embarazo. En Espaa estn autorizados diversos IECA y ARAII bajo diferentes nombres comerciales y como medicamentos genricos (ver los principios activos en el anexo I). Como consecuencia de la revisin antes mencionada, el CHMP y su Grupo de Trabajo de Far-
macovigilancia han concluido que la informacin contenida en las fichas tcnicas y prospectos debe actualizarse y armonizarse para todos los medicamentos autorizados en la Unin Europea. La AEMPS proceder a la actualizacin de las fichas tcnicas y prospectos siguiendo estas recomendaciones, para lo cual se pondr en contacto con los titulares de los productos implicados.
ANEXO I . Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina autorizados en Espaa

PRINCIPIO ACTIVO Benazepril Captopril Cilazapril Delapril Enalapril Espirapril Fosinopril Imidapril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril Zofenopril
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Antagonistas de los receptores de angiotensina II autorizados en Espaa

PRINCIPIO ACTIVO
Candesartan Eprosartan Irbesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Valsartan
embarazo, debido al riesgo potencial de malformaciones congnitas. En consecuencia, en las mujeres en edad frtil tratadas con IECA o ARAII que estn planificando un embarazo o en las que se ha detectado un embarazo durante el tratamiento, se aconseja cambiar a otra alternativa teraputica con mejor perfil de seguridad durante la gestacin. En ningn caso deberan iniciarse durante el embarazo tratamientos con IECA o ARAII.
La AEMPS recuerda a los profesionales sanitarios las siguientes recomendaciones respecto a uso de IECA y ARAII durante el embarazo: El uso de IECA y ARAII durante el segundo y tercer trimestre de embarazo est formalmente contraindicado. No se recomienda el uso de IECA o ARAII durante el primer trimestre de
Referencias:
1. Cooper WO et al. Major congenital malformations after firsttrimester exposure to ACE inhibitors. N. Engl. J. Med. 2006 Jun 8, 354 (23) 243- 51.
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CASOS FARMACOTERPICOS
Valoracin de la causa de neutropenia en una paciente ingresada por sospecha de sepsis

Esther Martn Aurioles, Francisca Padn Lpez, Jos A. Gonzlez Correa*, Jos P. de la Cruz Corts*.
Aunque la incidencia de algunas reacciones adversas sea baja, el profesional sanitario debe siempre incluirlas en el diagnstico diferencial de los pacientes.
Caso clnico Se trata de una paciente de de 73 aos, conocida por su mdico pues acude de forma habitual a consulta para las revisiones anuales de su hipertensin y en los episodios de agudizacin de su patologas previas (cuadro ansioso-depresivo y patologa osteoarticular). El 23 de abril del presente ao acude a su mdico con un cuadro compatible con neumona. Dados los antecedentes de la paciente se decide derivar al Servicio de Urgencias del Hospital de referencia, donde es diagnosticada de neumona en lbulo inferior izquierdo y fibrilo-flutter auricular que cede con la administracin de digoxina. Tras permanecer en observacin, se decide alta hospitalaria y seguimiento desde atencin primaria, siendo el antibitico prescrito amoxicilina-cido clavulnico (875/125 mg/12 h). Un familiar del paciente acude al Centro de Salud para recoger la receta para la continuacin de tratamiento antibitico, concertndose una visita de seguimiento en 3 das. La paciente evoluciona favorablemente, remitindose para nueva valoracin a los 7 das. En esta nueva vista se encuentra a la paciente estable, algo decada pero sin fiebre. Se insiste en la medidas de sostn (hidratacin, correcta alimentacin, ) se solicita una analtica general y se remite para revisin en siete das al Centro de Salud (si es posible el desplazamiento). Transcurrido este tiempo, se contacta telefnicamente con el domicilio de la paciente al recibir los resultados de la analtica en los que destaca una leucopenia marcada a expensas de neutropenia, se informa que la paciente se encuentra hospitalizada desde la noche anterior. Antecedentes de la paciente (Historia Clnica recogida en el Centro de Salud)
Hipertensin arterial, en tratamiento (febrero 2005) con Captopril 50 mg/12 h, hidroclorotiazida (50 mg/24 h), amlodipino (5 mg/25 h). Osteoporosis severa (aplastamiento D12 y fracturas vertebrales mltiples), en tratamiento (2005) con alendrnico (70 mg/7 das), calcio (carbonato clcico 300 mg/glubionato clcico 2940 mg/24 h). Espondiloartrosis lumbo-sacra (L4-L5, L5-S1) Sndrome ansioso-depresivo, en tratamiento desde 2005 con bromazepam (1,5 mg/12 h) y venlafaxina (75 mg/24 h). cido acetilsaliclico 100 mg/24 h (abril 2008) Ingreso hospitalario El Dispositivo de Urgencias tras el pertinente aviso se persona en el domicilio de nuestra paciente, comprobando que se encuentra febril e hipotensa. Tras la valoracin, se decide traslado al Servicio de Urgencias del Hospital de referencia. La exploracin aporta los siguientes datos: Presin arterial: 80/65, frecuencia cardiaca: 129 lpm, saturacin O2 (con gafas nasales) 100%, temperatura 37,5C. Estado general: consciente y orientada y aceptable estado general. La perfusin es ptima, presentando una discreta sequedad de las mucosas. Se mantiene eupnica en reposo. Exploracin por aparatos: Cabeza y cuello: no se observa ingurgitacin yugular ni soplo carotdeo. No se palpan adenopatas. Torax: auscultacin cardiaca rtmica y regular, 120 lpm, sin soplos. Auscultacin respiratoria, murmullo vesicular conservado.
Esther Martn Aurioles, Francisca Padn Lpez, Jos A. Gonzlez Correa*, Jos P. de la Cruz Corts*. Unidad de Gestin Clnica Miraflores de los Angeles. Distrito Sanitario Mlaga. *Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad de Mlaga.
Coordinado por Jos A. Gonzlez Correa Dpto. de Farmacologa Facultad de Medicina Universidad de Mlaga. c.e.: correa@uma.es
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Casos farmaCoterpiCos
Tabla 1. Clasificacin de la neutropenia en funcin de su etiopatogenia

DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN DE NEUTRFILOS Defectos congnitos Neutropenia cclica Neutropenia con disgammaglobulinemia Agranulocitosis de Kostmann Dficit nutricionales: cido flico y vitamina B12. Dficit de cobre Neutropenia crnica idioptica Aplasia medular, neoplasias que invaden la mdula sea Frmacos citotxicos. Hiperesplenismo: con cirrosis heptica e hipertensin portal
Defectos adquiridos
mg/L, hierro 61 g/mL, ferritina 235 ng/mL. Orina: sedimento normal Microbiologas: Hemocultivos: negativos. Marcadores de hepatitis: AgHBs negativos, AntiHBc positivo, AntiHBs positivo, Anti VHC negativo. Pruebas de imagen: Radiografa de trax: sin hallazgos patolgicos. Ecografa de abdomen: sin hallazgos patolgicos. Evaluacin diagnstica En el Servicio de Enfermedades Infecciosas, la paciente es diagnosticada de: Sepsis Neutropenia febril Neutropenia farmacolgica Anemia Normoctica asociada a infeccin grave Diagnsticos secundarios previos (ver la anamnesis descrita anteriormente en la evaluacin desde atencin primaria). Evolucin Se inicia tratamiento fluidoterapia, tratamiento antibioterpico (piperacilina/tazobactam, 4.5g/6h) y medicacin sintomtica, evolucionando la paciente de forma satisfactoria. Tras suspensin del tratamiento con captopril se alcanzan cifras de neutrfilos de 4500/mm (por lo que se plantea la posibilidad de que este frmaco haya sido responsable del cuadro neutropnico). La paciente es dada de alta por mejora remitindose a su mdico de atencin primaria para seguimiento. Comentario adicional
Distribucin anmala
DISMINUCIN DE LA SUPERVIVENCIA DE NEUTRFILOS Lupus eritematoso sistmico: se acompaa de anemia con linfocitopenia y monocitopenia Artritis reumatoide, sndrome de Sjgren Sndrome de Felty (artritis reumatoide, esplenomegalia y leucopenia) (ver tabla 2) Virales: influenza, sarampin, rubola, mononucleosis infecciosa, hepatitis, e infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana Bacterianas: tuberculosis, brucelosis, fiebre tifoidea por secuestro esplnico y por supresin de la mdula sea. Protozoos: paludismo.
Neutropenia asociada a enfermedades reumticas
Neutropenia asociada a frmacos
Neutropenia por enfermedades infecciosas
NEUTROPENIA DE MECANISMO COMBINADO Activacin del complemento: hemodilisis, sepsis. Frmacos En endocrinopatas: hipo/ hipertiroidismo, enfermedad de Addison Alcoholismo crnico
Abdomen: blando y depresible, sin presencia de organomegalias ni masas y ruidos intestinales audibles. Extremidades: no se objetivan edemas y estn presentes los pulsos perifricos. No se palpan adenopatas. Exploracin neurolgica: normal. Exploraciones complementarias: Hemograma: leucocitos 2590/mm, neutrfilos 300/mm, linfocitos 1100/mm, hemoglobina 9,9 mg/ dL, hematocrito 30%, plaquetas 362000. Bioqumica: glucosa 90 mg/dL, urea 33 mg/dL, creatinina 0,8 mg/dL, AST 17 U/L, ALT 31 U/L, GGT 65 U/L, fosfatasa alcalina 84 U/L, bilirrubina total 0,6 mg/dL, cido rico 3,2 mg/dL, sodio 143 mEq/mL, potasio 3,5 mEq/mL, colesterol 143 mg/dL, triglicridos 247 mg/dL, protenas totales 7 g/dL, albmina 2 g/mL, protena C reactiva 140
Desde el Centro de Salud se enva tarjeta amarilla al Centro Andaluz de Farmacovigilancia. Discusin La neutropenia se define como la disminucin en el nmero absoluto de neutrfilos circulantes, por debajo de dos desviaciones estndar del valor medio en individuos normales. Para adultos corresponde a cifras inferiores a 1.800/ mm3. La cifra total de neutrfilos puede variar segn edad, en nios hasta los 10 aos la neutropenia se define como un nmero menor de 1.500 neutrfilos/mm3. En la tabla 1 se recoge la clasificacin etiopatognica de la neutropenia. La neutropenia es una causa importante de infecciones, siendo el riesgo es inversamente proporcional a la cifra de neutrfilos, pudiendo establecerse la siguiente diferenciacin desde un punto de vista clnico:
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Tabla 2. Frmacos causantes de neutropenia Analgsicos y antiinflamatorios: cido acetilsaliclico aminopirina colchicina diclofenaco dipirona fenacetina fenilbutazona glucocorticoides ibuprofeno indometacina mesalazina piroxicam, sales de oro sulindaco Antiepilpticos carbamacepina difenilhidantoina etosuximida valproico Antibiticos antipaldicos cefalosporinas ciprofloxacino clindamicina cloranfenicol cotrimoxazol doxiciclina estreptomicina gentamicina imipenem isoniacida lincomicina metronidazol nitrofurantoina norfloxacino penicilinas rifampicina sulfamidas tetraciclinas trimetoprima vancomicina Diurticos acetazolamida furosemida tiazidas Frmacos Cardiovasculares captopril diazxido disopiramida ditiazem hidralazina lovastatina metildopa nifedipino procainamida propafenona propranolol quinidina ticlopidina Frmacos Psicotropos clordiacepxido clorpromacina clozapina diazepam fenotiacina haloperidol imipramina olanzapina risperidona
Antitiroideos carbimazol metimazol propiltiouracilo
Antisecretores cimetidina famotidina omeprazol ranitidina
Antidepresivos amitriptilina imipramina doxepina fluoxetina
Otros alopurinol antivirales glipizida metoclopramida penicilamina
Neutropenia leve: 1.000-1.800 clulas/mm3 Neutropenia moderada: 500-1000 clulas/ mm3 Neutropenia severa: < 500 clulas/mm3 La frecuencia de infecciones vara dependiendo de la causa y de la duracin de la neutropenia. Dentro del diagnstico diferencial se deben destacar dos cuadros: el dficit de cido flico y vitamina B12, y la neutropenia crnica idioptica. El primero debe sospecharse en pacientes con neutropenia asociada a anemia macroctica y trombopenia moderada. La presencia de neutrfilos hipersegmentados puede ser un temprano signo de megaloblastosis. El diagnstico de confirmacin vendr dado por los niveles descendidos de cido flico y vitamina B12. La paciente del caso presentaba anemia normoctica y normocrmica y un nmero de plaquetas normales. La neutropenia crnica idioptica es un cuadro poco frecuente que afecta ms a mujeres que a hombres (8:1) y a edades entre los 18 a 35 aos. No existen ninguna otra afectacin salvo leucopenia y linfopenia (que no observamos en la paciente, adems de una edad no coincidente). Revi-
sados anteriores hemogramas de la paciente no se observa ninguna alteracin Sin duda las causas ms frecuentes de leucopenia son las infecciones y los frmacos. Debe sospecharse una neutropenia causada por una infeccin viral en el curso de un cuadro febril y presencia de linfocitosis y monocitosis (ausentes en la paciente), tampoco se objetivaron hepatomegalia, esplenomegalia ni adenopatas. Sin embargo, en ancianos, la sepsis puede estar detrs del cuadro, elemento que s apareci en la paciente que ilustra este caso. No obstante, tampoco podemos olvidar el concurso de frmacos, que supone una incidencia de 3-12 casos por milln de habitantes/ao (en Europa entre 1,6-9 casos por milln de habitantes/ ao). Los frmacos que producen neutropenia son numerosos (en la tabla 2 se recogen algunos ejemplos), y los mecanismo asociados pueden ser por efecto supresor directo sobre los precursores hematopoyticos o por destruccin mediante mecanismo inmune medular o en sangre perifrica. En este ltimo, el cuadro aparece en cualquier momento en relacin con la toma del medicamento y no se acompaa de otros signos de alergia, re-
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cuperndose los valores normales entre 4 y 7 das tras la suspensin del frmaco. En definitiva, nos encontramos en el contexto de una neutropenia en el transcurso de un cuadro febril, en una paciente diagnosticada 14 das antes de neumona y polimedicada. Descartada patologa viral, enfermedades reumticas de base autoinmune y otras citopenias asociadas a neutropenia, nos queda por determinar si el cuadro actual es: Consecuencia de la infeccin previa, la cual determina la aparicin de un cuadro sptico y este la neutropenia. Al contrario, la neutropenia (inducida por otra causa) provoca la aparicin del cuadro sptico. En este sentido debemos comentar que cifras de neutrfilos inferiores a 500/ mm3 lleva consigo un riesgo grave de desarrollar infecciones (las cifras de neutrfilos en la paciente es de 300/mm3). Que la causa de neutropenia es alguno de los frmacos que consume la paciente Si planteamos la neutropenia de causa farmacolgica, identificamos en la paciente los siguientes medicamentos: amoxicilina-clavulnico (prescrito para la neumona), captopril e hidroclorotiazida. Sin embargo, atendiendo al relato de los hechos recogidos en la historia clnica, existe un factor determinante para orientar la sospecha hacia uno de estos tres frmacos, la normalizacin de la cifras de neutrfilos en los seis das posteriores a la retirada de captopril. En relacin con captopril, hemos de comentar que, aunque rara, la neutropenia es un efecto adverso de la administracin crnica de este IECA. Aunque la causa es desconocida, se apunta la posibilidad de que la toxicidad se deba a un aumento de los niveles endgenos de AcSDKP (tetrapptido acetil-Ser-Asp-Lys-Pro, regulador hematopoytico). Tambin se ha propuesto que la toxicidad
por perxido de hidrgeno, generado por los grupos tiol-reactivos de captopril, podra estar detrs del dao medular. Desde un punto de vista prctico podramos enumerar tres criterios de imputabilidad en cuanto a la induccin de neutropenia farmacolgica: Inicio de neutropenia durante el tratamiento o dentro de 7 das anteriores y recuperacin completa, con ms de 1.5x109/L neutrfilos en el plazo de 1 mes tras la suspensin del frmaco. Repeticin de neutropenia tras la reexposicin al frmaco (esto es rara vez se realiza por el alto riesgo de la mortalidad con esta complicacin) Criterios de exclusin: toda la historia de neutropenia congnita o neutropenia inmune, enfermedades infecciosas recientes (en particular infeccin viral), o quimioterapia reciente, inmunoterapia o radioterapia, as como la existencia de enfermedades hematolgicas subyacentes. Por tanto, desde el punto de vista de la imputabilidad, sealaramos la causalidad entre captopril y neutropenia (puntuacin de 4, de acuerdo con el algoritmo de imputabilidad del Sistema Espaol de Farmacovigilancia) como posible (acontecimiento clnico, incluyendo resultados bioqumicos desfavorables, temporalmente relacionado con la administracin del medicamento, atribuible a la patologa actual del paciente, otros medicamentos o productos qumicos). Conclusin Con los datos recogidos no podemos asegurar con seguridad cual ha sido la causa de la neutropenia, ya que en la paciente confluyen dos circunstancias que pueden estar detrs del cuadro: la infeccin causante de la neumona y la presencia en el tratamiento de frmacos causantes de neutropenia (en concreto captopril).
BIBLIOGRAFA
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ENSaYoS CLNICoS CoMENTaDoS
Aplicacin clnica de la farmacogentica: HLA-B*5701 para evitar la hipersensibilidad a abacavir

Mallal S, Phillips E, Carosi G et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008; 358: 568-79.
El abacavir es un frmaco inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los nuclesidos que se utiliza en el tratamiento de la infeccin por VIH. Presenta una posologa sencilla porque se puede administrar solo una vez al da, y un buen perfil de seguridad, pero alrededor del 7% de los pacientes desarrollan una reaccin de hipersensibilidad que obliga a interrumpir el tratamiento. Los sntomas ms habituales aparecen en las primeras dos semanas y son fiebre, erupcin cutnea, sntomas constitucionales, sntomas gastrointestinales y sntomas respiratorios que son graves si se contina el tratamiento. Se debe interrumpir el frmaco de forma inmediata con lo que los sntomas desaparecen rpidamente. La reexposicin est contraindicada porque puede dar lugar a una reaccin rpida, ms grave y potencialmente mortal.
Los sntomas de hipersensibilidad a abacavir son inespecficos y pueden ser difciles de diferenciar de infecciones concomitantes, reacciones a otros frmacos o enfermedades inflamatorias. Esto puede llevar a diagnsticos errneos; de hecho, en los ensayos clnicos dobleciego, se encontr que alrededor de un 2-7% de los pacientes que no tomaban abacavir fueron clnicamente diagnosticados de reaccin de hipersensibilidad. No obstante, existe una prueba cutnea para confirmar la hipersensibilidad al abacavir mediada inmunolgicamente en sujetos que han estado expuestos previamente. Esta prueba no es til para detectar a los pacientes de riesgo con la intencin de evitar la exposicin de estos sujetos al frmaco. Desde el ao 2002, se han publicado varios estudios que han asociado la presencia del alelo HLA-B*5701 con la hipersensibilidad al abacavir; prcticamente todos los pacientes con hipersensibilidad mediada inmunolgicamente son positivos para HLA-B*5701, pero no todos los portadores de HLA-B*5701 presentan hipersensibilidad al frmaco. No obstante, estos estudios presentan varias limitaciones metodolgicas, como tamao muestral pequeo, diseo retrospectivo, ausencia de grupo control o falta de un criterio uniforme para el diagnstico de
la hipersensibilidad. Por este motivo, los autores disearon este ensayo clnico controlado, aleatorizado y doble-ciego, conocido con el acrnimo PREDICT-1, para demostrar la utilidad de la farmacogentica en la prctica clnica habitual para prevenir la hipersensibilidad al abacavir. Se incluyeron 1956 pacientes con infeccin por VIH-1 que iban a requerir tratamiento con abacavir y se asignaron aleatoriamente a que se realizase un genotipado de HLA-B*5701 de forma prospectiva (grupo de farmacogentica) o retrospectiva (grupo control). En los que se realizaba el genotipado prospectivo si eran positivos para HLA-B*5701 se excluan del estudio y si eran negativos se trataban con abacavir. Los sujetos del grupo control reciban tratamiento con abacavir y al final del estudio eran genotipados. El periodo de seguimiento fue de 6 semanas despus de empezar el tratamiento con este frmaco y ante la sospecha clnica de reaccin de hipersensibilidad se interrumpi el tratamiento inmediatamente y se realiz un test cutneo entre 6 y 10 semanas despus para confirmar el diagnstico. La variable principal del ensayo fue la tasa de reaccin de hipersensibilidad a las 6 semanas de iniciado el tratamiento, tanto diagnosticada clnicamente como confirmada inmunolgicamente.
Coordinado por Francisco Abad Santos Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario de La Princesa C/ Diego de Len, 62 9 pl 28006 - Madrid c.e.: fabad.hlpr@salud.madrid.org
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ensayos ClniCos Comentados
Tabla 1. Comparacin del grupo de intervencin (tratamiento con abacavir si el test farmacogentico indica que no es portador de HLA-B*5701) y el grupo control (tratamiento de acuerdo a la prctica clnica habitual). Variable Media de edad (rango) Hombres Raza blanca Tratamiento previo con antirretrovirales Uso concomitante de inhibidores de proteasa Introduccin de inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos (NNRTI) Incidencia de reaccin de hipersensibilidad (diagnstico clnico) Incidencia de reaccin de hipersensibilidad (confirmado inmunolgicamente) Farmacogentica (n=803) 42 aos (18-77) 74.1% 84.3% 81.7% 44.6% 10.8% 27 (3.4%) 0 Control (n=847) 42 aos (18-76) 71.1% 84.4% 82.4% 43.7% 9.3% 66 (7.8%) 23 (2.7%) p 0.91 0.19 0.96 0.75 0.75 0.35 <0.001 <0.001
La realizacin de un test farmacogentico prospectivo consigue reducir la incidencia de hipersensibilidad a abacavir
En el grupo de intervencin farmacogentica se incluyeron 980 sujetos, de los cuales 55 (5.6%) resultaron portadores de HLA-B*5701 y fueron retirados del estudio. Del resto, 803 recibieron abacavir durante al menos 6 semanas y fueron evaluables para la variable principal. En el grupo control se incluyeron 976 sujetos, de los cuales 847 recibieron abacavir durante al menos 6 semanas y fueron evaluables. Las caractersticas basales de estos dos grupos fueron similares (ver tabla 1): la mayora eran hombres (73%), de raza blanca (84%), y haba recibido tratamiento previo con antirretrovirales (82%). Se demostr claramente que la realizacin de un test farmacogentico prospectivo consigue reducir la incidencia de hipersensibilidad a abacavir tanto diagnosticada clnicamente (de 7.8% en el grupo control a 3.4%) como confirmada con el test epicutneo (de 2.7% a 0%). Estos resultados nos indican que la realizacin prospectiva del test farmacogentico evita ms de 4 casos de hipersensibilidad clnica por cada 100 pacientes tratados. Se obtuvieron unos resultados similares cuando se analiz por separado los pacientes de raza blanca. La mediana de tiempo en el que aparecieron los sntomas fue de 10 das, estando la mayor parte entre 3 y 14 das despus de comenzar el tratamiento. Los casos que aparecieron ms tarde de 21 das despus de empezar el tratamiento, posiblemente se trataban de un diagnstico errneo de hipersensibilidad al abacavir porque ninguno se confirm en el test epicutneo; puede tratarse de reacciones a otros frmacos o de enfermedades concomitantes que muchas veces son difciles de diferenciar de hi-
persensibilidad al abacavir. De hecho, los pacientes con infeccin por VIH reciben tratamiento con mltiples frmacos y algunos de ellos pueden producir efectos similares; por ejemplo, se sabe que el efavirenz puede producir erupcin cutnea, la nevirapina se ha asociado a una reaccin de hipersensibilidad (fiebre, rash o hepatitis), y los inhibidores de la proteasa producen con cierta frecuencia sntomas gastrointestinales. En el grupo control hubo 54 sujetos (5.5%) que fueron positivos para HLA-B*5701 en el anlisis retrospectivo; 49 de stos completaron el estudio y fueron evaluables, pero solo 30 presentaron hipersensibilidad a abacavir. Esto quiere decir que 19 sujetos que eran portadores para HLA-B*5701 (el 38.8%de los portadores) toleraron el abacavir sin problemas. Este test diagnstico tiene una sensibilidad relativamente baja (45%) para el diagnstico clnico (detecta menos de la mitad de los pacientes que van a presentar una reaccin desde el punto de vista clnico), pero la sensibilidad es muy alta (100%) para la reaccin confirmada inmunolgicamente (detecta a todos los pacientes que van a tener una reaccin confirmada). En cuanto a la especificidad, es muy alta para los dos tipos de diagnstico (alrededor del 97%) lo que significa que casi todos los pacientes que no presentan hipersensibilidad tienen un resultado negativo (no son portador de HLA-B*5701). Para que se instaure la utilizacin de esta prueba en la prctica clnica es necesario que tenga unos valores predictivos adecuados. El valor predictivo negativo es muy alto (95.5% para el diagnstico cl-
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ensayos ClniCos Comentados
Abacavir no se debe emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opcin teraputica
nico y 100% para el diagnstico inmunolgico); esto significa que si un paciente no es portador de HLA-B*5701 su probabilidad de tener una reaccin alrgica a abacavir es muy baja. El valor predictivo positivo no es tan bueno (61.2% para diagnstico clnico y 47.9% para el diagnstico inmunolgico) porque alrededor del 40% de los pacientes portadores de HLA-B*5701 no presentan reaccin alrgica cuando reciben abacavir. Los resultados de este ensayo clnico son tan claros que han llevado a actualizacin de la ficha tcnica de todos los medicamentos que contienen abacavir (Kivexa, Ziagen y Trizivir), incluyndose este prrafo: Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debera llevar a cabo una prueba de deteccin del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Abacavir no se debe emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opcin teraputica para estos pacientes, en base a la historia de tratamiento y los test de resistencia. Adems, recomienda que en cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnstico clnico de sospecha de reaccin de hipersensibilidad debe suponer la interrupcin del tratamiento con abacavir. Hay que destacar que entre los pacientes con sospecha de reaccin de hipersensibilidad, el 54% no eran portadores del alelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLAB*5701, es importante suspender de forma permanente el tratamiento con abacavir y no volver a exponer a este frmaco si la reaccin de hipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en trminos clnicos, debido a que es una reaccin potencialmente grave o incluso mortal. La prevalencia de portador de HLA-B*5701 entre todos los pacientes incluidos en el ensayo fue del 5.6% y en otro estudio realizado en Espaa en pacientes VIH positivos se han obtenido resultados similares (alrededor del 6%). Por lo tanto, si aplicamos este test farmacogentico de forma prospectiva como se indica en la ficha tcnica del abacavir, podemos encontrarnos una de las dos situaciones siguientes que van a condicionar la actitud teraputica:
1.
Alrededor del 94% de los sujetos no son portadores de HLA-B*5701 y pueden recibir abacavir con la tranquilidad de que el riesgo de presentar una reaccin de hipersensibilidad a este frmaco es muy bajo (4.5% de reaccin clnica, pero ningn caso de reaccin confirmada inmunolgicamente). El 6% de los sujetos sern portadores de HLA-B*5701 y no deben recibir abacavir porque el riesgo de reaccin de hipersensibilidad es muy alto (62%). No obstante, en este grupo habr un 2-3% de los sujetos que son portadores de HLA-B*5701 pero no presentaran hipersensibilidad al abacavir. De acuerdo a las recomendaciones de la ficha tcnica, este grupo de pacientes no sera tratados con abacavir y les privaramos de un tratamiento potencialmente eficaz, a no ser que no les queden otras alternativas teraputicas. Por lo tanto, necesitaramos otras pruebas farmacogenticas que nos ayuden a mejorar el valor predictivo positivo de esta test diagnstico.
2.
En definitiva, con la instauracin de la genotipacin para HLA-B*5701 en la prctica clnica diaria, en ms del 97% de los pacientes la actitud teraputica sera correcta. Los test farmacogenticos no se utilizan ampliamente en la prctica clnica diaria para optimizar la eleccin del tratamiento o el manejo clnico. Esta separacin entre el avance del conocimiento cientfico y la aplicacin clnica se puede explicar por el hecho de que la incorporacin con xito de un test farmacogentico en la prctica rutinaria requiere que se cumplan una serie de caractersticas: debe existir un alto nivel de evidencia de que la prueba es generalizable a los diferentes escenarios clnicos, y debe estar ampliamente disponible mediante una tcnica de laboratorio fiable y coste efectiva. Estos requisitos se cumplen actualmente para la deteccin del HLA-B*5701 por lo que es obligatorio utilizar este marcador farmacogentico en el manejo clnico de los pacientes VIH positivos. Francisco ABAD SANTOS
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FRoNTERaS EN TERaPUTICa
CONSUMO DE CALCIO y DE VITAMINA D y RIESGO DE CNCER MAMARIO Existe creciente evidencia que vincula la presencia de vitamina D y calcio en la dieta con un riesgo reducido de padecer cncer mamario, aunque los beneficios estaran limitados slo a las mujeres ms jvenes. Un nuevo estudio de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, Boston, seala que el alto consumo de calcio y vitamina D a travs de la alimentacin y suplementos nutricionales est relacionado con el decrecimiento del riesgo de cncer de mama en mujeres premenopusicas. Este vnculo parece ser ms fuerte en relacin con los tumores ms agresivos, aunque no se ha podido evidenciar despus de la menopausia. Las mujeres mayores presentan deficiencias de calcio y vitamina D con mayor frecuencia, por lo que necesitaran niveles de nutrientes ms elevados, los que fueron medidos en el estudio. El calcio y la vitamina D son importantes para la salud en general y, adicionalmente, podran ayudar a prevenir el cncer de mama. El estudio Aproximadamente 31.000 mujeres participaron en el estudio. Los hallazgos fueron publicados en la edicin del 28 de mayo de Archives of Internal Medicine. En el estudio, el equipo recolect datos sobre ms de 10.500 mujeres premenopusicas y casi 21.000 mujeres postmenopusicas de 45 aos de edad o ms que participaron en el Womens Health Study. Las participantes completaron cuestionarios al inicio del programa y luego fueron peridicamente interrogadas y controladas para determinar su historia mdica y su estilo de vida, incluyendo lo que coman y los complementos dietticos que tomaban. Durante un promedio de 10 aos, 276 mujeres premenopusicas y 743 mujeres postmenopusicas desarrollaron cncer de mama. Los investigadores encontraron que las mujeres premenopusicas cuya ingesta de vitamina D y calcio era alta, tenan una reduccin en el riesgo de desarrollar cncer de mama de alrededor del 30 por ciento. Sin embargo, no encontraron esta asociacin para las mujeres postmenopusicas. Los hallazgos son similares a los reportados en el ao 2002 por otro grupo de investigadores de Harvard. En este estudio, las fuentes diarias de vitamina D y calcio fueron asociadas con el decrecimiento del riesgo de cncer de mama antes y no despus de la menopausia. Asimismo, tambin se encontr que el calcio y la vitamina D suministrados en la dieta, lograron reducir el riesgo de cncer de mama segn un estudio reportado por investigadores de la American Cancer Society (ACS). An son necesarios ms estudios para comprender cmo la vitamina D y el calcio influyen sobre el riesgo de cncer de mama. La evidencia de un beneficio protector es consistente, aunque todava no sabemos si las mujeres premenopusicas y las postmenopusicas se benefician de la misma manera. Santos M. Nicolau ITH, UAM LOS BENEFICIOS DEL VINO, EN CPSULAS En noviembre de 1991, en la televisin americana, el francs Renaud y el norteamericano Ellison utilizaban por primera vez el trmino paradoja francesa para aludir a la aparente compatibilidad de una dieta rica en grasas y una baja incidencia de cardiopata isqumica. Hablaban de paradoja, porque a iguales niveles de colesterol en sangre, la mortalidad atribuida a fallos cardiovasculares en Francia era tres veces menor que en Norteamrica. La causa de este fenmeno pareca residir en el consumo regular de vino tinto. Desde entonces se han realizado numerosos estudios en todo el mundo para evaluar la hiptesis de los beneficios derivados del consumo de vino y para tratar de explicar cules son los principios activos implicados y los mecanismos a travs de los que ejercen su accin. El resveratrol, componente natural de Vitis vinfera L. (familia de las Vitceas), parece un firme candidato. Esta molcula existe bajo dos formas isomricas, trans y cis, estando ambas presentes en el vino en concentraciones variables. La sntesis del ismero cis probablemente ocurra durante el proceso de vinificacin a partir del ismero trans, que ya est presente en la piel de las uvas. El trans-resveratrol es una fitoalexina, un compuesto natural con actividad antimicrobiana que la vid sintetiza (por induccin de un enzima denominado estilbeno sintetasa) para defenderse, fundamentalmente, de las infecciones
Coordinado por Mercedes Villarroya Snchez Instituto Tefilo Hernando Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: mercedes.villarroya@uam.es
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fronteras en teraputiCa
por hongos. Por ese motivo, en lneas generales, los vinos elaborados en zonas hmedas (en las cuales la vid tiene ms riesgo de sufrir infecciones fngicas) suelen tener mayor concentracin de trans-resveratrol que los elaborados en zonas secas, aunque procedan de la misma variedad de uvas. La vid tambin incrementa la sntesis de trans-resveratrol ante situaciones de estrs, lesiones, fluctuaciones de temperatura y cuando se somete a otros tipos de estmulos como radiacin ultravioleta, exposicin al ozono, etc. El resveratrol se identific por primera vez en 1940 en las races del elboro blanco y ms tarde en el polvo seco de las races de la planta Polygonum cuspidatum, usada en la medicina popular china y japonesa para tratar mltiples dolencias como dermatitis, enfermedades inflamatorias, gonorrea, etc. Posteriormente, el trans-resveratrol fue detectado en la piel de las uvas y en los frutos de otras especies vegetales presentes en la dieta, como las moras o los cacahuetes. Sin embargo, no fue hasta el ao 1992 cuando Siemann y Creasy describieron la presencia de este polifenol en el vino tinto. Los estudios epidemiolgicos que surgieron paralelamente comenzaron a relacionar los efectos cardioprotectores de este compuesto con los observados en la poblacin francesa. Desde entonces y, sobre todo cuando se conoci que los efectos beneficiosos del vino eran independientes de su contenido en etanol, la actividad farmacolgica del trans-resveratrol ha sido intensamente estudiada. El trans-resveratrol acta como un fitoestrgeno (posiblemente debido a su semejanza con el dietilestilbestrol), modulando el metabolismo lipdico, ejerciendo una accin antiagregante plaquetaria y mostrando interesantes efectos a nivel vascular (vasodilatadores, vasoprotectores, etc.) mediados por una mezcla de diferentes mecanismos, que contribuyen, en mayor o menor medida, a justificar su actividad cardioprotectora. Tambin result un efectivo inhibidor de la actividad enzimtica de la COX-1 y de la expresin de la COX-2, as como de diversos genes (regulados por el factor de transcripcin NF-B) que codifican la biosntesis de distintas protenas implicadas en los procesos inflamatorios. Parece tambin demostrada su eficacia para inhibir la proliferacin de un gran nmero de tumores, accin mediada por una mezcla compleja de diferentes mecanismos que varan dependiendo del tipo de tumor y que estn relacionados con sus efectos antioxidantes, antiangiognicos, inductores de la apoptosis, etc.
Por ltimo, es necesario sealar que al activar potentemente las sirtuinas (bsicamente la Sir2 y la SRT1), unos enzimas que deacetilan las histonas y estabilizan el genoma, el trans-resveratrol mimetiza los efectos de la restriccin calrica, por lo que puede resultar til para retrasar los procesos de envejecimiento y las enfermedades asociadas. El uso tpico del resveratrol es ya una realidad, patentado como Resveratrate, una molcula formada por resveratrol y endonucleasa, forma parte de cremas que aseguran un efecto rejuvenecedor. En cuanto a sus propiedades farmacocinticas, es interesante comentar que existen distintos estudios en animales de experimentacin y en humanos que indican que, debido al carcter lipoflico del trans-resveratrol, su absorcin es relativamente buena y tiene lugar a nivel intestinal, alcanzando su mxima concentracin en la sangre entre una y tres horas despus de su administracin por va oral. Cuando se ingieren dosis adecuadas, se pueden alcanzar niveles plasmticos suficientes para justificar sus efectos. Tambin se ha demostrado que el trans-resveratrol se acumula en diferentes tejidos del organismo (hgado, rin y corazn) cuando se administra de forma prolongada, que su vida media es de aproximadamente 8 horas y que su eliminacin se realiza fundamentalmente por va renal. A pesar de todas las propiedades farmacocinticas descritas anteriormente, la biodisponibilidad del trans-resveratrol es relativamente baja en humanos, ya que genera varios metabolitos, entre ellos los correspondientes glucurnidos y sulfatos. De todas formas, la biotransformacin del transresveratrol no se produce de forma instantnea, con lo que inicialmente tambin habr en sangre parte de la molcula madre sin metabolizar. Adems, dichos glucurnidos y sulfatos conservan en parte la actividad farmacolgica que tiene el compuesto natural. El contenido de resveratrol en los vinos espaoles puede llegar a 10 mg/L en el vino tinto y a 1 mg/L en el vino blanco, aunque el uso generalizado de pesticidas hace que estas proporciones estn disminuyendo. Por ello, y teniendo en cuenta las numerosas propiedades beneficiosas para la salud humana que puede tener este compuesto natural, no es extrao que distintas empresas dedicadas a la parafarmacia se haya lanzado a comercializar cpsulas que incluyen como principio activo trans-resveratrol en elevadas concentraciones para ser utilizado como suplemento diettico.
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Aunque disfrutar de los efectos cardiosaludables del vino sin el riesgo asociado del consumo de alcohol puede resultar una opcin interesante para muchos, a buen seguro pocos cambiarn las cpsulas por una copa de un buen vino Matilde Yaez ITH, UAM
Para el Ministerio de Sanidad y Consumo espaol La melatonina est disponible en algunos pases y puede utilizarse como ayuda para resincronizar el reloj corporal interno. Normalmente se vende como suplemento alimenticio y, por lo tanto, no est sometida al mismo estricto control que los medicamentos. No se ha evaluado completamente el mejor momento para tomarse ni la dosificacin ms eficaz de la melatonina, y se desconocen sus efectos secundarios, especialmente usada a largo plazo. Adems, los mtodos de fabricacin no estn normalizados por lo que la dosis de cada tableta puede variar mucho, y pueden estar presentes algunos compuestos dainos. Por estas razones la melatonina no puede ser recomendada. Cuando se argumenta que se desconocen los efectos secundarios a largo plazo haba que saber cuantos aos se consideran como largo plazo, pues 20 millones de americanos llevan dcadas tomndolo sin que hasta la fecha se hayan constatado efectos secundarios importantes. Tambin resulta curioso que importantes investigaciones sobre la melatonina se realizan en Espaa, con resultados sorprendentes en animales y que no pueden ponerse en prctica en humanos al estar prohibida en nuestro pas. Es altamente efectiva. Se metaboliza a otros metabolitos activos en el organismo, lo que potencia su eficacia; y carece de efectos colaterales importantes. Adems, su vida media en plasma es de unos 20 minutos, as que no presenta problemas de acumulacin. Tampoco presenta fenmenos de tolerancia ni adiccin. Cientficos de todo el mundo se afanan en conocer los entresijos y a remediar, en la medida de lo posible, los efectos del envejecimiento. Por tanto, tengamos la esperanza de que dentro de un corto periodo de tiempo este frmaco est legalizado e implantado en Espaa siguiendo los pasos de sus vecinos Francia e Italia. Alejandro Romero ITH, UAM
MELATONINA: LA HORMONA DE LA ETERNA jUVENTUD La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), caracterizada por primera vez a finales de los aos 50 por el dermatlogo y bioqumico estadounidense Aaron Lerner, es el principal producto de secrecin de la epfisis o glndula pineal. En la actualidad, son numerosos los estudios que evidencian la capacidad pleiotrpica de esta hormona como sincronizador endgeno, estabilizando los ritmos circadianos de los sistemas fisiolgicos, modulando la funcin gonadal de acuerdo con cambios en el fotoperiodo, as como por su actividad inmunomoduladora, antiinflamatoria y oncosttica, reduciendo la proliferacin de las clulas tumorales. Aunque su caracterstica principal, reside en su capacidad para paliar el dao molecular y celular originado por el estrs oxidativo. Es un potente scavenger (agente neutralizante) de radicales libres, induciendo enzimas antioxidantes, estimulando la sntesis de glutation, incrementando la actividad de otros antioxidantes, protegiendo a enzimas antioxidantes del dao oxidativo, y tambin aumentando la eficiencia de la cadena de transporte electrnico mitocondrial, reduciendo as la fuga de electrones y la generacin de radicales libres. Ms de 100 enfermedades degenerativas (entre las cuales se encuentran las cataratas, la degeneracin macular, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la artrosis etc) se asocian con la reduccin de las defensas antioxidantes del organismo. Siendo la oxidacin uno de los principales factores de envejecimiento. Neurim Pharmaceuticals Lundbeck comercializar prximamente en los principales mercados europeos Circadin, el primer y nico frmaco de liberacin retardada que contiene melatonina para tratar el insomnio. Sin embargo, siendo enormes las expectativas teraputicas de la melatonina, en Espaa est prohibido el uso de esta sustancia debido a problemas burocrticos y econmicos.
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Nueva presentacin de Temodal, de Schering-Plough, para los tumores cerebrales

Se ha iniciado la comercializacin en Espaa de una nueva presentacin de Temodal (140 y 180 mg) para el tratamiento de pacientes afectados de uno de los tumores cerebrales ms agresivo, el glioblastoma multiforme. Temozolomida (Temodal) est indicado para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnstico concomitantemente con radioterapia (y posteriormente en monoterapia) y para el tratamiento del glioma maligno como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplsico, que presenta recurrencia o progresin despus de terapia
Noticias
estndar. Las nuevas presentaciones se aaden a las ya existentes y aportan la ventaja de simplificar el tratamiento, disminuyendo el nmero de cpsulas y permitiendo mayor comodidad de dosificacin al incorporar colores identificativos en cada cpsula. Adems, simplifican el esquema posolgico en el caso de la indicacin de glioblastoma multiforme de nuevo diagnstico disminuyendo el nmero de cpsulas de distintas concentraciones que ha de tomar el paciente, al mismo tiempo que facilitan la deglucin en pacientes con dificultad para tragar.
Tykerb reduce las clulas madre tumorales en el cncer de mama

El uso de lapatinib, comercializado por GlaxoSmithKline como Tykerb, disminuye las clulas madre tumorales en pacientes con cncer de mama primario que estn recibiendo tratamiento neoadyuvante. Esta es la conclusin de un estudio prospectivo in vivo, donde un total de 45 pacientes con cncer de mama ErbB2 positivo localmente avanzado recibieron lapatinib antes de la ciruga -como monoterapia durante las primeras seis semanas, seguido de una combinacin de trastuzumab semanal y docetaxel cada 3 semanas durante 12 semanas-. Los resultados mostraron una regresin tumoral significativa en tumores primarios, despus de slo seis semanas de monoterapia con lapatinib. A diferencia del tratamiento slo con quimioterapia, lapatinib disminuy las clulas madre tumorales de cncer de mama del 10,6 al 4,7 %. La tasa de respuesta patolgica completa despus de la terapia combinada (lapatinib ms trastuzumab y docetaxel) fue del 63 %.
Una nueva vacuna contra el tumor cerebral

Pfizer y Avant Immunotherapeutics han alcanzado un acuerdo que otorga a Pfizer una licencia mundial exclusiva sobre una posible vacuna en investigacin contra el cncer cerebral, la CDX-110, que actualmente se encuentra en estudios clnicos de fase II para el tratamiento del glioblastoma multiforme, el ms comn y agresivo de los tumores cerebrales primarios. CDX-110, que goza del calificativo de medicaCoordinado por Jess Miguel Hernndez Guijo Instituto Tefilo Hernando Dpto. de Farmacologa y Teraputica. Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: jesusmiguel.hernandez@uam.es
mento hurfano y del status de revisin acelerada por parte de la FDA, es una terapia inmune en investigacin cuyo objetivo es la molcula del tumor EGFRvIII, variante III del receptor del factor de crecimiento epidrmico, protena que ha sido confirmada como una de las dianas de las terapias contra el cncer en diferentes tipos de tumores.
Aprobado Relistor para tratar el estreimiento inducido por opioides

La FDA ha aprobado el uso del bromuro de metilnaltrexona (Relistor) en forma de inyeccin subcutneam medicamento desarrollado conjuntamente por Wyeth y Progenics Pharmaceuticals. Est destinado a pacientes con enfermedades terminales, en cuidados paliativos, cuando el tratamiento con laxantes frente al estreimiento inducido por opioides no es suficiente.
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notiCias
Ensayo en fase III con el antitumoral ASA404 para tratar el cncer de pulmn
Novartis anunci el inicio de un ensayo de fase III, ATTRACT-1, con su nuevo agente antitumoral ASA404 para explorar su eficacia en el tratamiento del cncer de pulmn. El frmaco interrumpe la vascularizacin tumoral al provocar el colapso selectivo de los vasos sanguneos tumorales existentes, lo que provoca una extensa destruccin de las clulas tumorales; accin distinta a la que ejercen los inhibidores de la angiognesis. En el estudio en fase II se observ que la mediana de supervivencia global en el tratamiento de primera lnea del cncer pulmonar no microctico avanzado con ASA404 en combinacin con quimioterapia fue ms de cinco meses mayor que con quimioterapia sola. En un estudio posterior de ampliacin, se observ una ventaja similar en cuanto a la supervivencia.
El estudio CombAT demuestra que la combinacin de Avidart y Tamsulosina es eficaz en la hiperplasia benigna de prstata
El tratamiento que combina Avidart y Tamsulosina, dos medicamentos que previamente han demostrado ser eficaces frente a la hiperplasia benigna de prstata, proporciona una mejora significativamente mayor de los sntomas que cualquier monoterapia, segn ha explicado la compaa farmacutica GSK. Estos beneficios se alcanzan rpidamente y se mantienen durante todo el tiempo de tratamiento analizado. La mejora significativamente de los sntomas urinarios se recogi en la primera visita tras el inicio del tratamiento (tercer mes), cuando se compar con Dutasterida, y a partir de los nueve meses cuando se compar con Tamsulosin. Estos beneficios fueron continuos y prolongados durante los dos aos de tratamiento estudiados.
Almirall completa con xito los ensayos con un nuevo compuesto contra el asma
El laboratorio farmacutico Almirall ha completado los primeros ensayos de un nuevo compuesto, LAS100977, en el programa Beta Agonista de Larga Duracin -LABA-, para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. El estudio se ha realizado con 25 pacientes asmticos a los que se les suministr una dosis diaria, que demostr su eficacia hasta 24 horas despus de la toma. El nuevo compuesto fue bien tolerado y slo en las dosis ms altas se apreciaron efectos secundarios limitados y relacionados con el mecanismo de accin como taquicardia y temblores. Almirall prev que a lo largo de este ao comiencen los ensayos adicionales de Fase II.
Posaconazol para la intervencin precoz en infecciones fngicas

El alto ndice de mortalidad provocada por infecciones fngicas invasivas en pacientes de alto riesgo ha hecho que se dedique especial atencin a la prevencin e intervencin temprana para evitar este tipo de infecciones. Las cifras sitan a estas infecciones como una de las enfermedades hospitalarias ms graves con un porcentaje de fallecimientos de 50-90 %, ms acentuado en pacientes inmunodeprimidos que acaban de someterse a un trasplante hematopoytico, de rgano slido, o que estn recibiendo quimioterapia o tratamientos inmunoterpicos con anticuerpos monoclonales. Datos previos donde se evala la eficacia de la profilaxis con posaconazol en pacientes con leucemia mieloide aguda y en receptores de un trasplante alognico indican que, aparte de los beneficios clnicos, han detectado que la intervencin precoz con posaconazol en pacientes de alto riesgo es coste-eficaz.
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La SEF INFoRMa
Sociedad Espaola de Farmacologa
SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGA c/ Arag 312, 4 5 Barcelona 08009 Telf./Fax: 93 487 41 15 e-mail:socesfar@socesfar.com http://www.socesfar.com
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Congresos
CoNGRESoS
16 - 18 de Julio de 2008 EDUSFARM 2008. 2 Congreso Internacional de Educacin Superior en Ciencias Farmacuticas. Santiago de Compostela http://www.usc.es/congresos/edusfarm2008/ 18-19 julio 2008 International Workshop on Methods in Cardiovascular Pharmacology, Manchester http://www.ephar2008.org/
27 Julio - 1 Agosto 2008 IX World Conference of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2008, Quebec, Canada http://www.cpt2008.org
16-19 Septiembre 2008 30 Congreso de la Sociedad Espaola de Farmacologa, Bilbao http://www.socesfar.com
12-15 Octubre 2008 Congreso Latinoamericano de Farmacologa, Coquimbo, IV Regin, Chile http://www.iuphar2010.dk
17-23 Julio 2010 6th World Congress of Pharmacology 2010, Copenhagen, Denmark http://www.iuphar2010.dk
* Ms informacin en la pgina web de la Sociedad: www.socesfar.com/congresos.htm
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XXX Congreso de la SEF

PRoGRaMa
Socios Corporativo
ABBOTT LABORATORIES ALMIRALL PRODESFARMA BIOIBERICA BOEHRINGER INGELHEIM ESPAA BRISTOL -MyERS SqUIBB FAES FARMA FARMAINDUSTRIA GLAXO SMITHkLINE GRNENTAL GRUPO FERRER GRUPO URIACH IPSEN PHARMA LABORATORIOS DR. ESTEVE LABORATORIOS FARMACEUTICOS ROVI, S.A. LABORATORIOS LCER, S.A. LABORATORIOS MENARINI, S.A. LABORATORIOS SALVAT LILLy MADAUS, S.A. MERCk SHARP & DOHME DE ESPAA, S.A. NOVARTIS FARMACUTICA, S.A. PFIzER SANOFI-AVENTIS SCHERING-PLOUGH
Comit Organizador Presidente Cecilio lamo Gonzlez Vicepresidente Maika Fernndez Iriarte Secretaria Teresa Martn Lpez Vocales Agustn Arias Caballero Santiago Cullar Rodrguez Federico Gago Bdenas Marcel.li Carb Bans Pilar Garca Garca Francisco Lpez Muoz Esther Marco Rodolfo Pascual Carlos Raposo Simn Cristina Zaragoz Comit Cientfico Presidente: Rosario Calvo Do Vicepresidente: J. Javier Meana Martnez Secretaria: Elena Surez Gonzlez Vocales: Cecilio lamo Gonzlez M. Inmaculada Bellido M. Isabel Cadavid Torres M. Eva Delpn Mosquera Jess Fras Iniesta Jess A. Garca Sevilla J. Carlos Laguna Egea Esteban J. Morcillo Snchez Luis San Romn del Barrio Antonio Zarzuelo Zurita
Secretara Tcnica Accin Mdica S.A. c/ Fernndez de la Hoz, 61 entreplanta 28003 - Madrid Tel: 915360814 Fax : 915360607 e-mail: farmacologia2007@accionmedica.com Web: http://www.socesfar.com/ pdf/29CongresoSEF.pdf Solicitado de inters sanitario por el Ministerio de Sanidad y Consumo
Mircoles, 17 de Septiembre
Programa cientfico preliminar 08:30 0 h Recogida de documentacin 09:00-11:00 h Simposio
Teraputica celular de la enfermedad de Parkinson Rosario Snchez Pernaute Neural Stem Cells Lab. Fundacin Inbiomed. San Sebastin
11:00-11:30 h Pausa-caf/Visita a la exposicin comercial 11:30-12:00 h Inauguracin Oficial del Congreso 12:00-14:00 h ComuniCaCiones orales
AvAnces en lA fArmAcologA de lA enfermedAd de PArkinson
sesiones simultneas i y ii
13:00-14:00 h Sesin de visita y defensa de carteles 14:00-15:30 h Almuerzo de trabajo
Luisa Ugedo Catedrtica de Farmacologa. UPV/EHU The kinetics of dopamine release and D2-receptor signaling in the VTA John T. Williams Senior Scientist. Oregon H&S University. USA Situacin actual de la teraputica dopaminrgica Gurutz Linazasoro Centro de Investigacin del Parkinson. Policlnica Gipuzkoa. San Sebastin Sistema cannabinoide como diana farmacolgica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Jos ngel Ruiz Ortega Profesor Titular de Farmacologa. UPV/EHU
Jueves, 18 de Septiembre
08:30-10:00 h
Simposio integrAcin del conocimiento cintico y dinmico de un

frmAco en todAs lAs fAses de su desArrollo
Moderadora:
Rosario Calvo Do Catedrtica de Farmacologa. Universidad del Pas Vasco/EHU Aplicacin de los estudios fc-fd en la evaluacin preclnica de nuevos frmacos antimalricos Santiago Ferrer Drug Metabolism and Pharmacokinetics. GlaxoSmithKline R&D
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Importancia de la evaluacin farmacocintica en los estudios de toxicidad M. Luisa Lucero Directora de I + D + I. FaesFarma S.A. Integracin de los datos fc-fd generados en la fase preclnica y su importancia en la estimacin de la primera dosis en humanos Mnica Rodrguez Directora de Investigacin. Dynakin S.L. Impacto de la simulacin fc-fd para la toma de decisiones en el desarrollo de frmacos: ejemplos en la fase clnica John Lukas Senior Scientist. Pharsight Corporation. USA
10:00-10:30 h 10:30-12:00 h 12:00-13:00 h 17:15-18:45 h Moderador:
Adrenoceptores a-2 y sistemas acoplados: alteraciones en depresin mayor y modulacin por frmacos antidepresivos Ane Miren Gabilondo Profesora Asociada de Farmacologa. Universidad del Pas Vasco/EHU Oligomerizacin de receptores dopaminrgicos: la unin hace la fuerza Eneko Urizar Center for Molecular Recognition. Columbia University. New York (USA)
10:00-10:30 h Pausa-caf/Visita a la exposicin comercial 10:30-12:00 h ComuniCaCiones orales
sesiones simultneas Vii y Viii

12:00-13:00 h
Pausa-caf/Visita a la exposicin comercial ComuniCaCiones orales sesiones simultneas V y Vi Sesin de visita y defensa de carteles Sesin innovAcin terAPuticA ii Santiago Cullar Rodrguez Responsable del Departamento Tcnico. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos Trabectedina (Yondelis ), nueva opcin teraputica en sarcomas de tejidos blandos Pedro Santabrbara Director Mdico. PharmaMar
Conferencia plenaria un misterio fArmAcolgico: Quin mAt A lA observAcin? Sergio Erill Sez Catedrtico de Farmacologa. Ex presidente de la SEF
13:00-14:00 h Presentacin oral de los carteles seleccionados 14:00- 15:30 h Almuerzo de trabajo 15:30-17:00 h ComuniCaCiones orales 17:15 h 18:00 h 21:00 h 13:00-14:00 h
sesiones simultneas iX y X Entrega de Premios Asamblea de la Sociedad Espaola de Farmacologa Cena de Clausura
Conferencia plenaria
Al estrs en humAnos
Terapia de la disfuncin sexual femenina con testosterona transdrmica Alejandro iguez Yuste Asesor Mdico. Procter & Gamble Lenalidomida en el tratamiento del mieloma mltiple y otras neoplasias Pablo del Pino Director General. Celgene Ranibizumab, presente y futuro en el tratamiento de la degeneracin macular Jos M. Gimnez Arnau Director del Departamento Mdico. Novartis
19:15 h 14:00-15:30 h 15:30-17:00 h Moderador:
sistemAs regulAtorios de lA resPuestA Jon-Kar Zubieta Phil F. Jenkins Professor of Psychiatry. Professor Departments of Psychiatry and Radiology. The University of Michigan (USA)
Almuerzo de trabajo Sesin

innovAcin terAPuticA i Santiago Cullar Rodrguez Responsable del Departamento Tcnico. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos Sitagliptina: la inhibicin de la DDP-4 en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Francisco Jos Pajuelo Fernndez Gerente Mdico de Diabetes. Departamento Mdico. Merck Sharp & Dohme Gardasil, primera vacuna contra el cncer de cuello de tero Carmen Morillo Executive Manager Medical Affaire. Sanofi Pasteur MSD El tratamiento de la artritis reumatoide con abatacept Fran Llorente Hospital de Basurto. Bilbao Atomoxetina: nueva opcin teraputica en el tratamiento de nios con trastorno por dficit de atencin/hiperactividad Alonso Montoya Lilly
Visita al Museo Guggenheim
Viernes, 19 de Septiembre
08:30-10:00 h Moderador:
Simposio PsicofArmAcologA: unA nuevA generAcin de Progreso J. Javier Meana Martnez Catedrtico de Farmacologa. Universidad del Pas Vasco/EHU Identificacin del complejo de receptores de serotonina y glutamato 5-HT2A/mGluR2: inters en psicosis y su tratamiento Javier Gonzlez-Maeso Department of Psychiatry. Mount Sinai School of Medicine. New York (USA)
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XXIX CoNGRESo DE La SEF PREMIo FaRMaCoLoGa 2007
Efecto de estmulos proaterognicos y/o proinflamatorios en la expresin de genes relacionados con la hiperlipemia familiar combinada en monocitos/macrfagos
Alba Rebollo, Jordi Pou, Marta Alegret.
Introduccin La Hiperlipemia Familiar Combinada (HFC) es la hiperlipemia gentica ms comn en humanos ya que afecta al 1-3% de la poblacin general, y se asocia con un riesgo muy elevado de sufrir enfermedad cardiovascular prematura (Hopkins y col., 2003). El perfil lipdico de la HFC se caracteriza por hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia, niveles elevados de apolipoprotena B y de colesterol asociado a lipoprotenas de baja densidad (LDL), niveles reducidos de colesterol asociado a lipoprotenas de alta densidad y la presencia de LDL pequeas y densas (Ayyobi y col, 2003). Bsicamente, la anomala metablica presente en esta patologa es la sobreproduccin de lipoprotenas de muy baja densidad, que puede ser consecuencia de un incorrecto metabolismo de los cidos grasos libres (Meijssen y col., 2000). El incremento del estrs oxidativo y la inflamacin son otras caractersticas asociadas a este trastorno que pueden contribuir a un desarrollo acelerado de aterosclerosis (De Graaf y col., 2002). A pesar de su elevada prevalencia, la base gentica de la HFC no se ha elucidado totalmente en la actualidad. Para contribuir a la identificacin de los genes implicados en la aparicin y desarrollo de esta patologa pueden utilizarse diversas aproximaciones. En primer lugar, las tcnicas de screening genmico (genome-wide screens) son tiles para identificar regiones cromosmicas que contienen genes que pueden contribuir a la manifestacin de la enfermedad. A partir de este tipo de estudios en familias con HFC se han identificado las regiones cromosmicas 1q21-23 (Pajukanta y col., 1998), 11p14.1-q12.1 (Aouizerat y col., 1999) y 16q22-24.1 como posibles zonas donde se localizaran genes relacionados con rasgos caractersticos de la HFC, como los niveles elevados de triglicridos, colesterol total y apo B o los bajos niveles de colesterol-HDL (Suviolahti y col., 2006). En segundo lugar, los estudios con genes candidatos han permitido identificar algunos genes relacionados con la susceptibilidad a la HFC, localizados en las regiones cromosmicas anteriormente mencionadas. Este es el caso del gen upstream transcription factor 1 (USF1), situado en la regin 1q21 (Suviolahti y col., 2006). USF1 es un factor de transcripcin que regula la expresin de diversos genes que participan en el metabolismo de lpidos y de glucosa. Otros genes que pueden conferir susceptibilidad a la HFC son el gen de la lipoprotena lipasa (LPL) y el cluster APOA1/C3/A4/A5. Sin embargo, ninguno de los genes identificados hasta el momento puede considerarse como el nico o principal contribuyente a la HFC. De hecho, la HFC es una enfermedad muy compleja desde el punto de vista gentico, y muchos de los factores y genes relacionados con esta patologa an no han sido identificados. La reciente elucidacin del genoma humano y la existencia de nuevas herramientas como los estudios de expresin diferencial pueden contribuir a descifrar la base gentica de la HFC.
Alba Rebollo, Jordi Pou, Marta Alegret. Unidad de Farmacologa, Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica e Instituto de Biomedicina (IBUB), Universidad de Barcelona. Ciber Diabetes y Enfermedades Metablicas asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud Carlos III.
Utilidad de los arrays de cDNA en el estudio de la HFC Los estudios de expresin diferencial permiten poner de relieve grupos de genes especficamente inducidos o reprimidos en individuos
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sanos y enfermos, ofreciendo una aproximacin alternativa para identificar nuevos genes y vas metablicas implicados en la HFC. Los resultados de estos estudios pueden combinarse con los obtenidos mediante las dos primeras aproximaciones para conseguir una diseccin gentica ms completa de la HFC. Existen diversas estrategias para identificar los genes que resultan diferencialmente expresados en tejidos o clulas de pacientes con HFC. Entre estas estrategias destacan los arrays de cDNA, que permiten el estudio simultneo de la expresin de gran cantidad de genes. Estos sistemas se basan en la inmovilizacin en forma de puntos o spots de un elevado nmero de cDNAs especficos para cada gen sobre un soporte slido. As, los denominados macroarrays consisten en soportes bsicamente de niln o de plstico, que pueden contener inmovilizados centenares de genes y utilizan el marcaje radiactivo como sistema de deteccin de la seal. Por otra parte, los microarrays utilizan como soporte un portaobjetos de cristal o plstico, y contienen del orden de varios miles de cDNAs inmovilizados. En este caso, la deteccin de la seal se realiza por marcaje fluorescente. Hasta el momento se han realizado cuatro estudios de expresin gnica diferencial en HFC utilizando microarrays de cDNA, dos de ellos en tejido adiposo (Eurlings y col., 2002; Meex y col., 2005), uno en clulas linfoblsticas inmortalizadas (Morello y col., 2004), y el realizado por nuestro grupo de investigacin (Llaverias y col., 2005) utilizando monocitos obtenidos a partir de sangre perifrica de pacientes con HFC. La utilizacin de monocitos resulta especialmente interesante en el estudio de esta patologa, ya que se trata de clulas clave en el inicio del proceso aterosclertico, precursoras de los macrfagos relacionados con el establecimiento de una reaccin inflamatoria y, en fases ms avanzadas, con la acumulacin de lpidos y la desestabilizacin y ruptura de la placa de ateroma. Por otra parte, la utilidad de los arrays de cDNA no se limita al anlisis global de cambios en la expresin gnica ante una determinada situacin fisiopatolgica, sino que se puede extender a la identificacin de posibles dianas farmacolgicas que puedan servir de base para la bsqueda de nuevos frmacos dirigidos especficamente contra ellas, as como para ampliar conocimientos sobre el mecanismo de accin de frmacos ya conocidos. Es por ello que en nuestro estudio los pacientes con HFC se sometieron a tratamiento con atorvastatina (40 mg/da) durante 4 semanas y se procedi a aislar nuevamente monocitos de sangre perifrica para comparar el perfil de expresin gnica despus del
tratamiento con el obtenido en la situacin basal (Pou y col., 2006). Es necesario sealar que las tcnicas de microarrays conllevan una serie de problemas, que pueden afectar las conclusiones que se derivan de este tipo de estudios. Entre estos posibles problemas se incluyen errores en la elaboracin de los microchips que pueden comprometer la fiabilidad de los fragmentos de cDNA inmovilizados en su superficie, la no discriminacin entre isoformas de genes con un elevado grado de homologa, o el hecho de que cuando se comparan los resultados obtenidos entre diferentes tipos de arrays acostumbra a haber notables diferencias en los perfiles de expresin obtenidos. Por esta razn, resulta aconsejable confirmar los resultados de mayor relevancia mediante tcnicas convencionales, como el Northern Blot o la reaccin de retrotranscripcin seguida de la reaccin en cadena de la polimerasa (RT-PCR). Los resultados de nuestro estudio mostraron la expresin diferencial de 82 genes en monocitos de pacientes HFC respecto a los del grupo control, de los cuales 46 se encontraban reprimidos y 36 sobreexpresados. Con el objetivo de validar estos resultados, diversos genes fueron seleccionados, en base al cambio de expresin observado y/o a su funcin, para un posterior anlisis mediante RT-PCR a tiempo real . Entre los genes cuya expresin result modificada, los ms destacables fueron: interleukin-1 receptor type 2 (IL1R2), CD163, grancalcina (GCA), myeloid cell nuclear differentiation antigen (MNDA), leucine-rich repeats and Ig-like domains (LRIG1), tumor necrosis factor receptor superfamily 25 o death receptor 3 (TNFRSF25 o DR3), fibronectina 1 (FN1) y tissue factor pathway inhibitor 2 (TFPI2). Estos genes estn relacionados con funciones clave en el macrfago y el desarrollo de aterosclerosis, y pueden ser clasificados en dos grupos, segn su funcin. Por una parte, IL-1R2, CD163, GCA, MNDA, LRIG1 y DR3 desempean un importante papel en la respuesta inflamatoria e inmune, mientras que FN1 y TFPI2 participan en los procesos de adhesin y en el control y la remodelacin de la matriz extracelular. Estudios in vitro en clulas THP-1 Con el fin de confirmar las hiptesis generadas en el estudio farmacogenmico mencionado anteriormente y de profundizar en los mecanismos implicados, era conveniente establecer un modelo in vitro que evitara la necesidad de obtener continuamente muestras sanguneas de con-
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troles y pacientes. Con esta finalidad, se decidi utilizar la lnea celular THP-1. Las clulas THP-1 expresan marcadores caractersticos de los monocitos, y se caracterizan por su capacidad fagoctica. El tratamiento con 13-acetato-12-miristato de forbol (PMA) detiene la proliferacin de estos monocitos, cambia su morfologa y hace que se adhieran al plstico (Via y col., 1989), presentando caractersticas muy similares a los macrfagos que se obtendran por diferenciacin espontnea de monocitos aislados de sangre perifrica humana. Adems, estas clulas son capaces de acumular lpidos procedentes de las LDL en su interior, y de expresar el receptor de las LDL acetiladas (ac-LDL) en su superficie. Por estos motivos, las clulas THP-1 diferenciadas con PMA han sido ampliamente utilizadas en el estudio in vitro de la formacin de clulas espumosas y de la aterosclerosis. Con la finalidad de inducir la captacin y acumulacin de colesterol en macrfagos, generalmente se utilizan metodologas basadas en la incubacin de estas clulas con LDL modificadas, ya sea mediante oxidacin o acetilacin. Las LDL oxidadas (ox-LDL) contienen un gran nmero de sustancias altamente proinflamatorias y citotxicas, hecho que dificulta la distincin de los efectos directos de estos componentes de los efectos de la carga lipdica por s misma (Persson y col., 2006). La utilizacin de ac-LDL para inducir la carga de colesterol evita esta multiplicidad de efectos. Por otra parte, la incubacin de macrfagos con ac-LDL y ox-LDL tambin puede conllevar diferencias en cuanto al grado de estrs oxidativo. En este sentido, Rosenblat y col. (2004) observaron que el tratamiento de macrfagos humanos con ox-LDL aumentaba la expresin del gen paraoxonasa 2 (inducido en condiciones de estrs oxidativo), mientras que el tratamiento con ac-LDL produca el efecto contrario, lo cual indica que estas ltimas no promueven estrs oxidativo. Del mismo modo, se ha descrito que, a pesar de que inicialmente ambas formas de LDL modificadas provocan un aumento en la expresin y secrecin de la interleucina 1 beta (IL1-), importante mediador de la respuesta inflamatoria, en el caso de las ac-LDL la induccin es transitoria y retorna a los valores normales despus de 24 horas de tratamiento, mientras que en el caso de las ox-LDL la expresin de IL1- se mantiene elevada hasta al cabo de 72 horas. Por estos motivos, aunque la modificacin ms factible in vivo sera la oxidacin, en el presente estudio se ha optado por utilizar ac-LDL para inducir carga lipdica en las clulas THP-1 minimizando la respuesta inflamatoria y el estrs oxidativo.
Por otra parte, y con el objetivo de estudiar el efecto de un estmulo inflamatorio independientemente del efecto de la carga de colesterol intracelular sobre las mismas clulas, stas fueron tratadas con lipopolisacrido. De este modo se ha pretendido separar la influencia de los componentes proaterognico y proinflamatorio en la expresin de los genes potencialmente implicados en la HFC. Efecto de estmulos diferenciadores, proaterognicos y proinflamatorios sobre la expresin gnica Se incubaron monocitos THP-1 con el agente promotor de la diferenciacin PMA (a una concentracin de 50 ng/mL) durante 8, 24, 48 y 72 horas, y se analiz la expresin de los genes anteriormente mencionados por la tcnica de RT-PCR a tiempo real. Durante el proceso de diferenciacin monocito-macrfago, principalmente se observaron dos tendencias: un aumento progresivo en el tiempo de la expresin de los genes IL-1R2, CD163, FN1 y TFPI2, y una reduccin progresiva de la expresin de MNDA y DR3, tomando como condicin control clulas THP-1 no diferenciadas (monocitos no expuestos a PMA). Teniendo en cuenta los resultados del efecto del PMA sobre la expresin de los genes en estudio, se opt por trabajar con monocitos diferenciados durante 24 horas por exposicin al nombrado ster de forbol. Se escogi este tiempo de diferenciacin porque, para la mayora de los genes estudiados, no representa ni el punto mnimo ni mximo de expresin, lo cual permite apreciar de forma ms evidente una variacin de la expresin gnica debida a otro estmulo (en este caso, ac-LDL y LPS, por separado). De este modo, las clulas THP-1 previamente incubadas con PMA (50 ng/mL, 24 horas) fueron expuestas a ac-LDL (100 g/mL, 24 horas) o a LPS (1 g/mL, 4 horas). El tratamiento con ac-LDL provoc un aumento cercano al 80% en la expresin de DR3, y entre un 30 y un 40% en la expresin de GCA, TFPI2 e IL1R2. En cambio, la expresin de MNDA y de LRIG1 tiende a disminuir (entre un 40% y un 50%) tras la exposicin a estas lipoprotenas. Por otra parte, el tratamiento con LPS provoc un incremento muy significativo (de 2,3 veces) en la expresin de TFPI2. De forma similar, el estmulo inflamatorio aument la expresin de LRIG1 (en un 80%) y de DR3 (en un 70%). Por el contrario, la exposicin de macrfagos THP-1 a este estmulo provoca una ligera disminucin (30%) en la expresin de MNDA.
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Teniendo en cuenta las tendencias observadas tras la exposicin de macrfagos a los tres tipos de estmulos, entre los genes que resultan ms interesantes como potenciales dianas en HFC se encuentran MNDA, TFPI2 y DR3. MNDA MNDA es un miembro de la familia de protenas inducibles por interfern denominada p200 (Asefa i col., 2004), implicadas en la regulacin negativa del crecimiento y en el control de la diferenciacin celular. La mayora de estas protenas contiene un dominio denominado domain in apoptosis and interferon response (DAPIN), dominio que a menudo se encuentra en protenas implicadas en la inmunidad innata y en vas reguladoras que conducen a la activacin de NF-B y de la pro-caspasa-1, elemento de la va apopttica, de forma que tambin intervienen en la regulacin de la inflamacin y de la muerte celular. MNDA se expresa selectivamente en lneas mieloides y en monocitos, granulocitos y clulas de leucemia mieloide. Uno de los genes cuya expresin result ms reprimida en los monocitos de los pacientes con HFC fue MNDA. Por otra parte, todos los estmulos ensayados sobre las clulas THP-1 (diferenciacin, exposicin a ac-LDL y tratamiento con LPS) provocaron, en mayor o menor grado, una reduccin en la expresin de este gen. Resulta interesante que en un estudio anterior en el que se estudi el perfil de expresin gnica en macrfagos expuestos durante 4 das a LDL oxidadas, MNDA fue tambin uno de los genes cuya expresin result ms reprimida (Shiffman y col., 2000). Por otra parte, en diversos estudios se ha observado una reduccin de los niveles de ARNm de MNDA durante la diferenciacin de monocito a macrfago (Briggs y col. 1994 a, b). De un modo similar, en lesiones aterosclerticas iniciales, cuanto ms alejadas del endotelio se encuentran las clulas, ms se reduce la expresin de MNDA a la vez que aumenta la de CD68, indicando la progresin a macrfago (Briggs y col., 2005). Sin embargo, en lesiones ms complejas se ha descrito que el predominio del componente altamente inflamatorio provoca que la expresin de este gen en macrfagos y en clulas espumosas sea elevada (Briggs y col., 2005). Sin embargo, nuestros resultados no sustentan este mecanismo, ya que la expresin de MNDA resulta reducida en macrfagos expuestos a LPS y en monocitos aislados de sangre perifrica de enfermos con HFC, patologa en la que existe un claro componente inflamatorio.
La reduccin en la expresin de MNDA podra estar relacionada con el papel de este gen en la proteccin frente a la apoptosis. As, se ha descrito que la expresin de MNDA protege a las clulas K562 (lnea de leucemia mieloblstica) de la apoptosis inducida por TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), un efector de la va extrnseca de la apoptosis. Segn Michowitz y col. (2005), la expresin de TRAIL puede ser inducida por diferentes estmulos presentes en la placa de ateroma, como por ejemplo LDL modificadas. Por lo tanto, una menor expresin de MNDA en macrfagos diferenciados y en clulas espumosas en lesiones aterosclerticas implicara una mayor susceptibilidad a la muerte inducida por TRAIL y, consecuentemente, un dficit en la funcionalidad de las clulas fagocticas encargadas de eliminar clulas apoptticas. Estos dos factores pueden contribuir a la formacin del ncleo necrtico, la respuesta inflamatoria y la ruptura de la placa. DR3 El miembro 25 de la superfamilia del receptor del TNF (TNFRSF25) tambin se denomina death receptor-3 (DR3) por su implicacin en el fenmeno de la apoptosis (Borysenko y col., 2005). La activacin de DR3 estimula las clulas a la supervivencia y a la secrecin de citocinas, pero tambin puede conducir a seales apoptticas. As, se ha descrito que la expresin ectpica de DR3 conduce a la activacin de la protena caspasa 8, elemento de la va apopttica, pero a su vez activa el factor NF-B, implicado en la supervivencia y proliferacin celular (Marsters y col., 1997). A parte de su papel en estos procesos NF-B es un factor proinflamatorio que induce la expresin de citocinas y quimiocinas proinflamatorias as como de metaloproteinasas de matriz (Bobik et al., 2001), lo que sugiere su implicacin en la aterognesis. DR3 se expresa de forma apreciable en monocitos THP-1, y la exposicin de estas clulas a PMA provoca una reduccin progresiva de los niveles de ARNm de este gen, que llega a ser del 90% a las 72 horas de tratamiento. Aunque la expresin de DR3 se reduce con la diferenciacin a macrfagos, la exposicin de stos a ac-LDL y a LPS tiende a incrementar la expresin del ARNm de DR3. Extrapolando el efecto observado a la situacin in vivo, aunque la expresin de DR3 resultara reducida en los monocitos que han migrado a la ntima y han empezado a diferenciarse a macrfagos, al encontrarse en un entorno proaterognico y proinflamatorio, la expresin de DR3 podra volver a aumentar. De hecho, la expresin de DR3 se encuentra incrementada en
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los monocitos de pacientes con HFC en relacin con los del grupo control. Segn Kang y col. (2005), el anlisis inmunohistoqumico de placas aterosclerticas utilizando un anticuerpo contra un miembro de la misma familia que tambin expresa el dominio DR3, (concretamente, TNFRSF12) muestra la expresin de este receptor en las regiones de la placa ricas en clulas espumosas. Otro estudio del mismo grupo sugiere que la estimulacin de TNFRSF12 induce la expresin de las metaloproteasas MMP-1, MMP-9, y MMP-13 y que, por lo tanto, este receptor podra ser un mediador de la desestabilizacin de la placa de ateroma (Kim y col., 2001). Es posible que, debido a su similitud, la activacin de TNFRSF25 tambin conlleve una induccin de las metaloproteasas, por lo que un aumento en su expresin se relacionara con la desestabilizacin de la placa de ateroma. Por otra parte, la activacin de DR3 puede conducir a la muerte celular por apoptosis, con las consecuencias anteriormente comentadas sobre la placa de ateroma. TFPI2 El inhibidor de la va del factor tisular tipo 2 (TFPI2) es una protena que pertenece a la familia de inhibidores de proteasas denominada Kunitz. El papel fisiolgico de TFPI2 no se ha establecido con precisin, pero parece claro que es secretado por las clulas vasculares y es depositado en la matriz extracelular, regulando su remodelacin. Este efecto es consecuencia de su capacidad de inhibir de forma directa serinproteasas como la plasmina, as como varias metaloproteasas implicadas en la degradacin de la matriz extracelular. Adems de participar en la regulacin de la remodelacin de la matriz, TFPI2 est relacionado con la migracin y proliferacin celular y en la generacin de trombina en los vasos sanguneos (Ivanciu y col., 2007). Por lo tanto, es lgico pensar que TFPI2 puede estar implicado en la aterosclerosis, ntimamente asociada a estos procesos. Sin embargo, los datos sobre la expresin de TFPI2 en lesiones aterosclerticas son contradictorios, puesto que se ha descrito tanto sobreexpresin (Crawley y col., 2002) como represin (Tuomisto y col., 2003). Nuestros resultados muestran una induccin progresiva y muy marcada de la expresin gnica de TFPI2 durante la diferenciacin de monocitos THP-1 a macrfagos por exposicin a PMA. Otros autores no han observado diferencias (Crawley y col., 2002) o incluso han detectado una reduccin (Herman y col., 2001; Tuomisto y col., 2003) en la expresin de este gen en el proceso de diferenciacin a ma-
crfago. En cambio, se ha descrito un aumento en la expresin de TFPI2 en respuesta al PMA en varias lneas de clulas epiteliales (Kast y col., 2003). Aunque no se trata del mismo tipo celular, los resultados observados en clulas THP-1 podran ser atribuibles al propio efecto del PMA como estmulo inflamatorio, ms que en relacin a su efecto como agente diferenciador. En este aspecto, otros mediadores de tipo inflamatorio, como el TNF (Horrrevoets y col., 1991) o la IL-1 (Herman y col., 2001) son capaces de inducir la expresin de TFPI2. En nuestro caso tambin se ha observado un aumento muy marcado de la expresin gnica de TFPI2 en respuesta a la exposicin de los macrfagos a LPS, y un aumento moderado tras la exposicin a ac-LDL. Estos resultados concuerdan con el aumento observado en monocitos de pacientes con HFC, que podra interpretarse como el resultado de la exposicin de estos monocitos a un entorno proinflamatorio. La induccin de TFPI2 en respuesta a este tipo de estmulos sugiere que se trata de un mecanismo de proteccin que se pondra en marcha para evitar una excesiva activacin de metaloproteasas en lugares de inflamacin como la placa de ateroma. Sin embargo, la funcin de las metaloproteasas no se controla nicamente a travs de TFPI2 sino mediante diversos mecanismos adicionales, por lo que finalmente la compensacin mediada por el incremento en la expresin de este factor podra resultar superada. En conclusin, los estudios de expresin gnica diferencial basados en la utilizacin de microarrays pueden ayudar a la identificacin genes potencialmente relacionados con patologas de base gentica compleja como es el caso de la HFC. La combinacin de los resultados de estos estudios con la utilizacin de modelos celulares in vitro tratados con estmulos de tipo proinflamatorio y proaterognico como los que coexisten en la HFC nos ha llevado a seleccionar 3 genes (MNDA, DR3 y TFPI2) que podran estar implicados de forma directa o indirecta en esta patologa (Figura 1) y que podran constituir nuevas dianas para el control del riesgo aterosclertico asociado a esta patologa. Aunque se necesitan muchos ms estudios para poder realizar afirmaciones concluyentes en este sentido, resulta interesante constatar que los cambios observados en la expresin de estos tres genes en monocitos de pacientes con HFC, revierten al menos en parte tras el tratamiento con atorvastatina (Pou y col., 2006). Sin embargo, estos resultados no indican si el efecto de la atorvastatina es directo o est relacionado con sus efectos hipolipemiantes o antiinflamatorios in vivo.
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Agradecimientos Este estudio ha sido posible gracias a la concesin del Premio de Farmacologa 2007 otorgado por la Sociedad Espaola de Farmacologa y laboratorios Allmirall, as como por la financiacin del Instituto de Salud Carlos III (G03/181). El CIBER Diabetes y Enfermedades Metablicas asociadas (CIBERDEM) es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III. Los autores forman parte de un grupo de investigacin consolidado (Generalitat de Catalunya, SGR05-00833).
Figura 1: Formacin y desarrollo de la lesin aterosclertica
En las fases iniciales de formacin de la lesin, los monocitos se adhieren al endotelio y migran hacia la ntima, donde quedan retenidos y se diferencian a macrfagos. La diferenciacin in vitro de monocitos THP-1 por tratamiento con steres de forbol (PMA) provoca un incremento en la expresin de TFPI2 y una reduccin en la expresin de DR3 y MNDA. La diferenciacin de monocito a macrfago se caracteriza por el incremento en la expresin de receptores scavenger que contribuyen a la acumulacin de colesterol en los macrfagos, debido a su capacidad para unir e internalizar lipoprotenas modificadas como las LDL acetiladas (ac-LDL). Los monocitos de pacientes con HFC, as como los macrfagos THP-1 expuestos a lipopolisacrido (LPS) o a ac-LDL, responden con un aumento en la expresin de TFPI2 y DR3 y una reduccin en la expresin de MNDA. Estos cambios en el nivel de expresin de estos genes podran traducirse en la modulacin de la actividad de las metaloproteasas de matriz (MMP), as como en un incremento en la muerte por apoptosis de macrfagos y clulas espumosas, lo que contribuira al desarrollo y ruptura de la placa de ateroma.
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Hablemos de Bioterrorismo
Autores: Jos E. Garca de los Ros y Pedro A. Jimnez Gmez Editorial: LIDEditorial Empresarial ISBN 13-EAN: 9788420553696 Pginas: 306 Formato: 24 x 27 cm. Impresin: color PVP: 19,25 e El conocimiento adquirido sobre los microorganismos patgenos en los ltimos 150 aos nos ha conducido a un control efectivo de la mayora de las enfermedades infecciosas en los lugares a donde llegan los mtodos de prevencin y de tratamiento. El lado oscuro de ese gran conocimiento es el posible unso que se puede hacer de estos seres vivos para causar incapacidad o muerte de forma intencionada.
Arturo Garca de Diego Instituto Tefilo Hernando Departamento de Comunicacin Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: arturo.garcia@uam.es
- 166 -
volumen
2 | Junio 2008

Estroncio Osteoporosis

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AFT Vol.6 N2 JuNio 2008

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EECC comentados Fronteras en teraputica La SEF informa

El Ranelato de Estroncio en el tratamiento de la osteoporosis

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150 153 155 166 167

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- 94 - | | volumen n1 | 2 | Junio 2008 volumen 4 6 n marzo 2006

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Colaboremos todos: un sueo?

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El ranelato de estroncio en el tratamiento de la osteoporosis

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Tabla 1. Frmacos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis.

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La toxina botulnica: de enemigo a aliado

Imagen 1. Jamn y salchichas. Alimentos donde es posible aislar el Clostridium botulinum

Imagen 2. Clostridium botulinum

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Uso teraputico de la toxina botulnica

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Cuadro 2. Indicaciones no aprobadas de la toxina botulnica

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Inmunizacin y efectos secundarios

Imagen 4.- Infiltracin de toxina en el blefaroespasmo

Principales patologas que se benefician del tratamiento con toxina botulnica

Imagen 5.- Infiltracin del msculo platisma

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Imagen 6: mano en garra

Imagen 7: pie equino con hiperextensin del primer dedo

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Los trabajos de Persiles y Sigismunda

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La teraputica oficial: El Dioscrides de Andrs Laguna

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Brujera y hechicera: las plantas al servicio del mal

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