Antibiticos

Antibioterapia
En 1874, W. Roberts describi las propiedades antibiticas de ciertos cultivos de hongos (Penicillium glaucum) contra las bacterias
introdujo en Microbiologa el concepto de antagonismo.

Alexander Fleming, en 1929, atribuye a una sustancia qumica concreta (la penicilina) la accin inhibidora sobre bacterias producida por el hongo Penicillium notatum. Chain y Florey, en 1940, realizan la produccin a gran escala de la penicilina
Se comprueba su gran efectividad contra infecciones bacterianas, sobre todo de Gram-positivas, y la ausencia de efectos txicos para el hospedador.

En 1944 A. Schatz y S. Waksman descubren la estreptomicina, producida por Streptomyces griseus, siendo el primer ejemplo de antibitico de amplio espectro. Los diez aos que siguieron al trmino de la segunda guerra mundial vieron la descripcin de 96 antibiticos distintos producidos por 57 especies de microorganismos, principalmente Actinomicetos. En la dcada de los 60, se obtuvieron compuestos semisintticos por modificacin qumica de antibiticos naturales.

Antibiticos

Sustancia producida por un microorganismo que inhibe el crecimiento o mata a otros microorganismos.
Trmino que comprende todas las sustancias antibacterianas independientemente de su origen, ya sean derivadas de microorganismos (bacterias, hongos, etc.) de productos qumicos sintticos o de ingeniera gentica.

Bactericida: sustancia que tiene el poder de matar a un microorganismo. Bacteriosttico: sustancia que tiene el poder de inhibir la reproduccin de un microorganismo, pero no de matarlo.

Espectro de accin
El intervalo de bacterias que son afectados por ciertos antibiticos se expresa como su espectro de accin Si matan tanto Gram-positivos como Gram negativos se dice que son de amplio espectro Si matan solo Gram-positivos o Gram-negativos se dice que son de espectro reducido Sin matan solo a un tipo determinado de microorganismo se dice que son de espectro limitado

Caractersticas de un antibitico
Deseables
Tenga un amplio espectro de accin No debe ser txico para el husped o tener efectos adversos Debe ser no alergenico para el husped No debe eliminar la flora normal del husped Debe ser capaz de alcanzar el sitio del cuerpo donde se lleva a cabo la infeccin Deben mantenerse activos en presencia de plasma y lquidos corporales La concentracin activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado Debe ser fcil y barato de producir Debe ser qumicamente estable La resistencia microbiana debe ser inusual y poco probable de desarrollar Deben ser ms bactericidas que bacterioestticos.

Mecanismo de accin de los antibiticos

1. Inhibicin de la sntesis de la pared celular 2. Inhibicin de la sntesis de protenas 3. Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos

4. Alteracin de la permeabilidad y/o transporte de la membrana celular

Mecanismo de accin de los antibiticos

Sntesis de pared celular Cicloserina Vancomicina Bacitracina Penicilinas Cefalosporinas Cefamicinas Integridad de la pared Beta-lactamasas Sntesis de DNA Metronidazol

DNA girasa Quinolonas

Traduccin
Sntesis de proteinas (Inhibidores de la 50S) Eritromicina Cloramfenicol Clindamicina Lincomicina Sntesis de proteinas (Inhibidores de la 30S) Tetraciclinas Estreptomicina Kanamicina

Membrana citoplsmica

Fosfolpidos de la membrana Polimixinas

Inhibicin de la sntesis de pared celular

Se basa en la inhibicin de algunos pasos en la sntesis del pptidoglicano de la pared bacteriana

Mecanismo de accin de la Penicilina

Mecanismo de accin de la Vancomicina

Inhibicin de la sntesis de pared celular

Beta lactmicos

Concentracin de Beta-lactmicos en diferentes tejidos

Ojo Bajas concentraciones

Lquido cefalorraqudeo/cerebro Bajas concentraciones pero altas en procesos inflamatorios

Pulmn Concentraciones teraputicas Rin Concentraciones teraputicas Hgado Concentraciones teraputicas

Vejiga Concentraciones teraputicas

Hueso Concentraciones teraputicas

Prostata Bajas concentraciones

Penicilinas
Estructura bsica:
Anillo betalactmico y cadena lateral.

Bloquea la sntesis de la pared celular. PBP coordinan el ensamblaje de la pared. Unin PBP-anillo betalactmico. Las penicilinas pueden atravesar las porinas y entrar en contacto con las PBP.

PBP y penicilina
Las penicilinas se unen a las PBP debido a la similaridad estructural entre los pptidos D-alanil-alanina y la penicilina Varias clases de PBP (1-4). Cada PBP tiene afinidad diferente por un antibitico betalactmico.

La bacteria produce betalactamasas.

La betalactamasa hidroliza el anillo betalactmico e inactiva la droga

D-alanil-alanina

Penicilina

Accin de las betalactamasas

La betalactamasas hidrolizan el anillo betalactmico produciendo acido peniciniloico, el cul es incapaz de unirse a las PBPs

Penicilinas: clasificacin
Penicilinas naturales
Penicilina G (oral e IM) Penicilina G potsica o sdica (IV) Penicilina V (oral)

Muy activas contra bacterias no productoras de betalactamasas Gram positivos Cocos gram negativos: Neisseria Penicilina G benzatnica y G procanica:
Se absorben lentamente IM. Formas de depsito tisular. La benzatnica dura 15-30 das.

La penicilina G se ha usado en profilaxis de fiebre reumtica.

La penicilina V tiene la ventaja de la v.o. aunque es menos activa que la penicilina G contra Haemophilus y Neisseria.

Penicilinas: clasificacin

Penicilinas resistentes a las penicilinasas

Meticilina (IM,IV)

Isoxazolilpenicilinas
Dicloxacilina (oral) Oxacilina (oral, IM, IV)

Penicilinas: clasificacin
Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina Carboxi- e Indanilpenicilinas Ticarcilina (IM, IV) Ureidopenicilinas de espectro extendido Piperacilina (IM,IV)

Ampicilina
Aminopenicilina.

No es estable frente a betalactamasas.

Son menos activas que penicilina G contra estreptococos pero ms activas contra enterococos.

Son activas contra E.coli, Salmonella, Shigella, pero estas y otras bacterias gram negativas se han ido volviendo resistentes. Alcanza niveles urinarios altos.

Amoxicilina
Aminopenicilina.

Existe en cpsulas y suspensin.

Se utiliza en infecciones de vas respiratorias altas (sinusitis, otitis, faringitis) comnmente se asocia con clavulanato. Es activa contra estreptococos. Puede usarse en casos de bronquitis y neumona adquirida en la comunidad.

Cefalosporinas
Son betalactmicos.

Se sintetizaron a partir de Cephalosporium acremonium, en 1964.

El ncleo activo: 7aminocefalospornico + cadenas laterales. Hay 4 generaciones: varan en cuanto a su espectro antimicrobiano, determinado por su estructura.

Cefalosporinas

Cefalosporinas 1a. generacin

Efecto bactericida.

Sitio de accin: membrana citoplsmica, se unen a protenas receptoras y bloquea sntesis de la pared y formacin de peptidoglicano.
Al perder la pared, el agua entra al espacio intracelular por osmosis y la clula bacteriana revienta. Actividad contra estafilococos no productores de betalactamasas, estreptococos, Clostridium y Corynebacterium, Neisseria, algunas ocasiones con gram negativos sensibles como E.coli y Proteus mirabilis. No entran a LCR ni a ojo.

Cefalosporinas 1a. generacin

Cefadroxil (vo)

Cefalexina (vo)
Cefalotina (IV o IM) Cefazolina (IV o IM)

Cefalosporinas 2a. generacin

Cefuroxima (vo)

Cefaclor (vo)

Espectro ms amplio.
Gram negativos, mejor actividad contra Klebsiella pneumoniae, Proteus sp, Enterobacter y Citrobacter.

Gram positivos: Cubren Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus pero con menos eficacia que las de 1a.
Llegan bien a todos los tejidos excepto LCR.

Cefalosporinas 3a. generacin

Cefotaxima (IV o IM) Ceftazidima (IV o IM) Ceftriaxona (IV o IM) Cefdinir (vo)

Cefixima (vo)

Mayor resistencia a betalactamasas. Espectro mas amplio contra enterobacterias y gram negativos: E.coli, Proteus,
Klebsiella, Providencia, Enterobacter, Serratia, Salmonella, Shigella y Haemophilus influenzae tipo b.

Actividad contra Pseudomonas: Ceftazidima. Menor eficacia para gram positivos con respecto a la 1a. generacin.

Cefalosporinas 4a. generacin

Actividad contra gram positivos. Actividad contra gram negativos productores de betalactamasas de clase I que inactivan a las cefalosporinas de 3a. Generacin (Enterobacter y Pseudomonas)

Cefepima (IV)

Inhibidores de betalactamasas
Acido clavulnico (Clavulanato)

Sulbactam
Tazobactam

Tienen actividad antibacteriana dbil, pero inhiben potentemente a las betalactamasas.

Restauran la actividad de amoxicilina, ampicilina, piperacilina, mezlocilina y cefoperazona.

Nombre Cefalexina
1a.

Vida media
0.9-1.2hr Eliminacin renal

Dosis al da
250-500mg cada 8hr (No ms de 6g al da) Graves 1.5g cada 6hr Gonorrea 3g DU

Espectro
Estafilococos Neumococos Estreptococos beta E.coli H.influenzae Salmonella sp. Shigella sp. K.pneumoniae P.mirabilis H.Influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhea Neisseria meningitidis E.Coli K.Pneumonia Proteus sp. S.aureus S.epidermidis S.pyogenes Anaerobios (Clostridium, Bacteroides).

Indicaciones
Bronquitis Otitis media Mastoiditis, Sinusitis Faringitis Amigdalitis IVU Cistitis Gonorrea Otitis Rinitis Faringitis, Amigdalitis Bronquitis Neumonia Pielonefritis Cistitis Uretritis Gonorrea Imptigo Pioderma Furunculosis

Interaccin con alimentos

No hay relacin

Cefuroxima
2a.

1.7hr Excrecin renal en 96%

IVU 125mg Cada 12hr IVRA 250-500mg cada 12hr

Mayor absorcin despus de los alimentos

Sabor amargo

Nombre Cefaclor
2a.

Vida media
1 hr Eliminacin Renal

Dosis al da
250mg c/8hr Infecc. Graves 500mg c/8hr Mx. 4g/d Gonorrea 3g DU

Espectro
S.pneumoniae H.influenzae S.pyogenes M.catarrhalis E.coli K.pneumoniae P.mirabilis N.gonorrhea Anaerobios (Peptoestreptococos, Propionibacterium acnes, Bacteroides) S.aureus S.pneumoniae S.pyogenes H.influenzae M.catarrhalis E.coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Citrobacter sp. Serratia sp. N.gonorrhea Shigella Salmonella

Indicaciones
Otitis media IVRA IVU Infecciones Cutneas Uretritis gonocccica

Interaccin con alimentos

Mejora su absorcin con la ingesta simultnea de alimentos logrando absorcin de 50 a 75%, misma que se retrasa en presencia de alimentos.

Cefixima 3a.

2-4hr Eliminacin Renal

200mg c/12hr 400mg c/24hr Admon. Una vez por da

Faringoamigdalitis Bronquitis aguda Otitis media IVU Gastroenteritis por Shigella o Salmonella

No se modifica con alimentos ni con anticidos (Preferible antes de los alimentos)

Nombre Cefdinir
3a.

Vida media
1.7hr Eliminacin renal

Dosis al da
600mg vo cada 12hr

Espectro
Actividad contra enterobacteriaceae de 2 a 4 veces menor que la cefixima S.pneumoniae H.influenzae S.pyogenes M.catarrhalis E.coli K.pneumoniae Proteus sp.

Indicaciones
Faringoamigdalitis Bronquitis aguda Otitis media IVU

Interaccin con alimentos

Absorcin disminuida con los alimentos.

Amoxicilina -clavulanato

Eliminacin renal

250 a 750 mg de amoxi + 125mg de clavulanato cada 8hr O 750mg cada 12hr

H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae S.pyogenes S.epidermidis S.aureus Clostridium sp. Peptococcus sp. Peptostreptococcus E.coli Proteus sp. Neisseria sp.

Otitis media Sinusitis Faringitis Bronquitis Neumonia IVU

No hay relacin

Klebsiella sp. Bacteroides sp. Salmonella

Nombre

Vida media

Dosis al da

Espectro

Indicaciones

Interaccin con alimentos

Azitromicina

2-4dias Eliminacin renal 12%, heptica.

Gonorrea 1g DU 500mg diarios Por 3 das Una toma al da

S.aureus S.pyogenes S.pneumoniae H.influenzae Moraxella catarrhalis Acinetobacter Yersinia Legionella Bordetella pertussis Shigella Vibrio cholerae E.Coli Salmonella Enterobacter Klebsiella Bacteroides sp. Clostridium Chlamydophila Neisseria gonorrhea Teponema pallidum Mycoplasma Listeria monocytogenes

ETS Otitis media IVRA Bronquitis Neumonia Infecciones de piel

Ninguna

Inhibicin de la sntesis de protenas

Inhibicin por unin a la subunidad 30S

Inhibicin por unin a la subunidad 50S

Mecanismo de accin de los Traduccin de protenas aminoglicsidos

Mecanismo de accin de los Mecanismo de accin de los aminoglicsidos macrlidos

Aminoglucsidos
Amikacina Estreptomicina Gentamicina Tobramicina

Inhiben la sntesis de protenas bacterianas.

Se fijan a subunidad 30s ribosomal. Provocan error de lectura del RNAm. La bacteria no puede producir protenas necesaria para funcionar. Altera la funcionalidad de la membrana. Efecto bactericida. Actividad contra bacterias aerobias gram negativas.

Especialmenta enterobacterias: Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella.

No penetran bien a LCR

Amikacina
Es nefrotxica.

Infecciones por gram negativos en:

Vas respiratorias bajas. Abdomen Piel y tejidos blandos Sepsis Vas urinarias.

Sirven como sinergistas en casos de Pseudomonas.

Macrlidos y Lincocinamidas
Eritromicina Azitromicina

Clindamicina
Lincomicina

Claritromicina

Sitios de inhibicin de la sntesis de protenas

Sitios de inhibicin de la sntesis de protenas

Cloramfenicol Se una al RNAr 50S Inhibe la formacin del puente peptdico

Eritromicina Se una al RNAr 50S Bloquea el movimiento a lo largo del RNAm

Estreptomicina Cambia la forma del RNAr y causa que el RNAm sea leido correctamente

Tetraciclina Interfiere con la lectura del codo el RNAm por el anticodon del RNAt

Eritromicina
Se fijan a subunidad 50s ribosomal.

Inhiben sntesis protenica.

La eritromicina puede ser bacteriosttica o bactericida segn la especie bacteriana. Actividad contra gram positivos: esteptococos, clostidios, corynebacterias, Listeria, algunas cepas de Staphylococcus aureus. Gram negativos: Neisseria, Bordetella, Brucella, Legionella, Haemophilus.

Otros: Mycoplasma, Chlamydia, treponemas.

Clindamicina
Derivado de la lincomicina.

Se usa desde 1970.

Espectro contra gram positivos, gram negativos y anaerobios. Tratamiento:
infecciones por bacterias resistentes a penicilina
absceso pulmonares empiemas neumonas peritonitis osteomielitis abscesos periodontales.

Azitromicina
Nueva generacin de macrlidos.

Menos efectos adversos que la eritomicina.

Acta en subunidad 50s ribosomal. Espectro: gram positivos y gram negativo, atpicos.

Tratamiento:
Infecciones de transmisin sexual Infecciones de piel Neumonas atpicas Neumonas comunitarias Otitis media y sinusitis Faringitis por Streptococcus pyogenes

Claritromicina
Nuevo macrlido.

Mismo espectro que los otros.

Infecciones de vas respiratorias. Infecciones por Mycoplasma y Chlamydia.

Erradicacin de Helicobacter pylori.

Inhibicin de la sntesis de AN
Se basa en la inhibicin de la accin de las enzimas encargadas de la replicacin del DNA
Inhibicin de la DNA girasa

Inhibicin de la RNA polimerasa

Inhibicin de la sntesis de tetrahidrofolato, un cofactor necesario para la sntesis de nucletidos

Estructura de las quinolonas

QUINOLONAS
1a. Generacin
Acido nalidxico

Las quinolonas de 3a. y 4a. generacin como levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina:

Mayor actividad contra Streptococcus pneumoniae. Mejor actividad contra gram positivos. Mejora actividad contra Chlamydia, Mycoplasma, micobacterias, etc.

2a. Generacin
Ciprofloxacina Norfloxacina

Ofloxacina

3a. Generacin
Gatifloxacina Levofloxacina

4a. Generacin
Moxifloxacina

QUINOLONAS
Se usan en infecciones urinarias: nosocomiales y comunitarias.

Prostatitis, uretritis.
Infeccin abdominal. Diarrea.

Pie diabtico.
Sinusitis y otitis media. Neumonia nosocomial.

Osteomielitis.
Bacterias gram negativas multiresistente.

Ciprofloxacina
Inhibe la DNA girasa.

Impide la replicacin del DNA.

Amplio espectro. Actividad contra bacilos gram negativos aerobios: Haemophilus influenzae, enterobacterias, Pseudomonas, Escherichia coli, Serratia, Proteus. Menos activas contra gram positivos y anaerobios.

Norfloxacina
Existe en solucin oftlmica y en tabletas.

Agente bactericida.
Amplio espectro. Bacterias gram negativas, incluyendo Pseudomonas y enterobacterias.

Bacterias gram positivas: enterococos y estafilococos.

Tratamiento de:
Infecciones urinarias.

Gastroenteritis.
Faringitis. Fiebre tifoidea. Infecciones oculares: conjuntivitis, blefaritis, etc.

Moxifloxacina
Tabletas y IV.

Agente bactericida.
Amplio espectro:
Gram positivos, gram negativos, anaerobios, micobacterias, clamidias, Legionella. (No incluye Pseudomonas). Bacterias resistentes.

Neumona comunitaria, bronquitis crnica agudizada, sinusitis, infecciones de piel y tejidos blandos.

Trimetroprim-sulfametoxazol

Trimetroprim-sulfametoxazol
Mecanismo: bloqueo de sntesis del folato bacteriano. la

El sulfametoxazol, es anlogo del cido paraaminobenzoico (PABA), inhibe la sntesis de cido dehidroflico. El trimetoprim bloquea la reductasa bacteriana del dehidrofolato e impide la reduccin de cido dehidroflico hasta cido tetrahidroflico. Efecto bactericida.

Trimetoprim-Sulfametoxazol
Infecciones urinarias

Otitis media
Infecciones gastrointestinales por Shigella y Salmonelosis. Pneumocistosis.

Nocardiosis.
Brucelosis. Toxoplasmosis.

Alteracin de la permeabilidad y/o transporte de la membrana

Se basa en la disrupcin de la membrana celular

Como consecuencia, se pierden macromoleculas e iones necesarios para la bacteria

Antibiticos de este tipo: Polimixina B y Colistin

Polimixina B y Colistin
Son polipptidos catinicos y bsicos que actan solamente sobre bacterias Gram negativas. Contienen una cola liposoluble, que se une a los fosfolpidos de la membrana, y una cabeza hidroflica. Se comportan como detergentes catinicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmticas por la alteracin de los sistemas de transporte activo y la barrera de permeabilidad selectiva. Tienen una mala absorcin cuando se administran oralmente y una importante nefro y neurotxicidad cuando se administran por va parenteral. Slo se utilizan tpicamente como ungentos o como soluciones oftlmicas u ticas.

Pobre actividad contra muchas bacterias Gram-positivas

Mecanismo de accin de los antibiticos sobre las bacterias

Mecanismo de accin antibacteriana Antibitico

Inhibicin de la sntesis de pared celular

Penicilinas, cefalosporinas, bacitracina, cicloserina, vancomicina Anfotericina B, nistatina, polimixinas

Alteracin de la permeabilidad y/o transporte de la membrana celular Inhibicin de la sntesis proteca

Cloramfenicol, eritromicinas, lincosaminas, tetraciclinas, aminoglucsidos,.

Inhibicin de la sntesis de cidos nuclecos.

cido nalixdico, novobiocina, sulfonamidas, trimetroprim, rifampicina.

Resistencia bacteriana
1. Resistencia intrnseca (natural)
Streptomyces tiene genes responsables de la resistencia al antibitico que producen

En el caso de las bacterias Gram-negativas, la membrana externa es una barrera contra los antibiticos, adems de la falta de sistemas transporte para el antibitico o del sitio blanco

2. Resistencia adquirida
1. Mutacin
La velocidad de mutacin bacteriana es de 10-8. Una mutante puede establecerse en una sola generacin en 15 minutos de generacin

2. Adquisicin de genes
Adquisicin de genes de resistencia de otros organismos

Resistencia bacteriana
2. Resistencia adquirida
2. Adquisicin de genes de resistencia
Conjugacin

Transduccin
Transformacin

Conjugacin

Transformacin

Transduccin

Mecanismos de resistencia bacteriana

1. Inactivacin enzimtica
Penicilinas Cefalosporinas Aminoglucosidos Cloramfenicol Eritromicina Cefalosporinas Quinolonas Tetraciclinas Aminoglicosidos

2. Modificacin de la permeabilidad de la membrana celular

3. Disminucin de la concentracin intracelular (bombas de eflujo)

4. Modificacin de las protenas blanco

Penicilinas
Cefalosporinas

1. Inactivacin enzimtica

Accin de las beta-lactamasas

2. Modificacin de la permeabilidad de la membrana celular

Alteracin de los membrana externa

canales

de

la

Alteracin de las protenas transportadoras de la membrana interna

3. Modificacin de la concentracin intracelular (Bombas de eflujo)

Bombas de eflujo

4. Modificacin del sitio blanco

Modificacin de sitio blanco