RESPUESTA NEURONAL FRENTE A LA LESIN

Lesin Neuronal Cuando se lesiona una neurona o sus prolongaciones ocurren dos procesos degenerativos: El Antergrado y el Retrgrado (al soma), que se activan sobre elementos cercanos y tejido a distancia. Afectan al axn, vaina mielnica, la sinapsis y las clulas a distancia sinptica (Cromatlisis) Degeneracin Walleriana - El aplastamiento o seccin de un axn provoca el inicio de un proceso degenerativo que se extiende distalmente a la lesin Tambien compromete al cabo proximal por una corta distancia si es una lesin de intensidad moderada; al mismo tiempo comienza la reparacin con la aparicin de nuevos brotes axonales. - Por otra parte, la porcin distal del axn, incluyendo su arborizacin terminal, degenera completamente y la vaina de mielina se fragmenta y reabsorbe. Lo anterior es bastante lgico si se considera como centro trfico al soma. - Para una mejor descripcin se puede agregar que la vaina de mielina se fragmenta hasta convertirse en pequeas gotas de lpido que rodean al axn. Posteriormente, llegan los macrfagos para eliminar los detritos celulares y lipdicos. Durante la degeneracin, las clulas de Schwann permanecen intactas, pero luego de unos instantes se hipertrofian, se dividen y se disponen en fila con sus extremos superpuestos hasta formar una especie de tubo que contiene en su interior restos axonales. - Este proceso se ha denominado Degeneracin Walleriana (antergrada) en honor a quien lo describi en 1852, Augustus Waller.

El Soma puede evolucionar en 3 direcciones: - Si la lesin es muy importante, la neurona degenera y muere - Si los cambios no son tan graves, la neurona se puede recuperar algo, pero queda como neurona atrfica - Puede recuperarse completamente, sobre todo esto pasa en el sistema nervioso perifrico, en lesiones muy leves y en condiciones ptimas ( neuroplasticidad).

Las alteraciones de la neurona y tambin las de la gla son numerosas. A continuacin se tratan slo algunas de entre las ms importantes. Alteracin Neuronal Retrograda Esta alteracin, llamada tambin irritacin primaria o reaccin axonal , se produce por seccin del axn. Al microscopio de luz se manifiesta en tigrolisis central, marginacin del ncleo y marginacin del nuclolo (Fig. 91). La tigrolisis, examinada con el microscopio electrnico, corresponde en las primeras fases, principalmente a una prdida de la organizacin en capas paralelas del retculo endoplasmtico rugoso; en fases ms avanzadas se produce disolucin del retculo. La lesin neuronal es tanto ms intensa cuanto ms cerca del cuerpo neuronal est la interrupcin del axn. La neurona puede recuperarse o sufrir necrosis.

Figura 9.1 a: alteracin neuronal retrgrada: cromatolisis, migracin del ncleo y nuclolo; b: lesin neuronal isqumica: homogenizacin y eosinofilia del citoplasma, picnosis del ncleo; c: cuerpo de Lewy (junto al ncleo). Lesin Neuronal Isquemica Esta alteracin se produce en verdad no slo por isquemia sino en general, por hipoxia, en cualquiera de sus formas patogenticas. La lesin completamente desarrolllada corresponde a una necrosis, cuyos signos de necrofanerosis son similares a los que se manifiestan en otras clulas. El cuerpo neuronal se retrae con tigrolisis total, el citoplasma se hace eosinfilo y homogneo, con la tincin de Nissl con Cresil Violeta toma una coloracin Verde Nilo; el ncleo se retrae y se hace anguloso y picntico (Fig. 9-1). A diferencia de la necrofanerosis de otras clulas, las alteraciones citoplasmticas suelen ser ms manifiestas que las del ncleo. La neurona as necrosada puede sufrir una mineralizacin con sales de calcio o fierro, lo que se denomina momificacin neuronal. Cuerpos de Lewy Corresponden a una degeneracin hialina intracitoplasmtica que es similar a los cuerpos de Mallory y que se encuentra de modo caracterstico en la enfermedad de Parkinson. Rara vez ocurren en otras enfermedades. En la enfermedad de Parkinson se produce una atrofia numrica degenerativa de las neuronas de las formaciones pigmentadas del sistema nervioso central que conduce a una liberacin de la melanina con despigmentacin de esas formaciones, especialmente de la substantia nigra. Los cuerpos de Lewy son aproximadamente esfricos, de tamao variable, a veces mayores que el ncleo, acidfilos, no rara vez estratificados y con la porcin central ms densa (Fig. 9-1). Estn formados principalmente de filamentos intermedios. No son estrictamente especficos de la enfermedad de Parkinson, pero en sta se encuentran de regla. Alteraciones Microscopicas Principales en la Enfermedad de Alzheimer Ellas son fundamentalmente tres: degeneracin neurofibrilar, placas seniles o neurticas y angiopata congoflica. Las ms constantes son las placas seniles, luego, la degeneracin neurofibrilar, las cuales se acompaan de una atrofia degenerativa numrica de neuronas. La degeneracin neurofibrilar y las placas neurticas ocurren principalmente en el asta de Amn, corteza entorrinal y reas de asociacin. Alteraciones similares a las tres mencionadas y con igual distribucin, se producen en el sndrome de Down y en la senectud. Las diferencias entre las alteraciones de la senilidad y las de la enfermedad de Alzheimer son, hasta el momento, de orden cuantitativo.

Degeneracin neurofibrilar Esta aparece como un ovillo apretado de filamentos anormales que reemplazan las neurofibrillas normales (Fig. 9-2). Puede reconocerse con hematoxilina-eosina, pero se destaca con tinciones con plata, en particular, la de Bielschowsky o la de Bodian. El ovillo presenta propiedades tintoriales y pticas como el amiloide: se tie con Rojo de Congo y muestra una birrefringencia verde despus de teido con dicho colorante. Ultraestructuralmente el ovillo est hecho, por una parte, de filamentos pareados helicoidales, enrollados entre s y de 10 nanmetros de dimetro cada uno, y, por otra parte, de filamentos aislados, rectos, de alrededor de 15 nanmetros de dimetro. Se produce una atrofia numrica degenerativa de patogenia an no aclarada.

Figura 9.2 Degeneracin neurofibrilar: citoplasma con ovillos de filamentos anmalos. Placas seniles Estas lesiones se producen en la neuropila en forma de cuerpos esferoideos de alrededor de 200 micrones de dimetro. La placa clsica muestra al microscopio de luz una zona central de amiloide y una perifrica fibrilar, junto a la cual suele haber microgla y astrogla (Fig. 9-3). La parte filamentosa est hecha principalmente de neuritas y dendritas alteradas y de fibrillas gliales. En algunas placas puede predominar el componente fibrilar, en otras, el amiloide.

Figura 9.3 Placas seniles: a: placa joven (placa fibrilar), b: placa madura (placa fibrilar con centro amiloideo), c: placa vieja (masa amiloidea). Angiopata congoflica Corresponde a una infiltracin amiloidea principalmente de vasos pequeos. El amiloide suele insinuarse en la neuropila vecina en forma de incrustaciones espiculares. En particular, la angiopata congoflica no est

asociada necesariamente a la enfermedad de Alzheimer, se la observa a lo menos en el 80% de los casos, pero puede ocurrir como una lesin aislada de presentacin espordica o en formas hereditarias, que habitualmente se manifiesta en una hemorragia cerebral en sitio atpico. En las formas hereditarias se trata de tipos diferentes de amiloide. Patogenia Dentro de los problemas en discusin en la actualidad cabe referirse a dos: naturaleza de la degeneracin neurofibrilar y significado patogentico de las lesiones mencionadas. De acuerdo con una de las concepciones actuales, la degeneracin neurofibrilar corresponde a amiloide intracelular del mismo tipo del que se deposita en las placas seniles y vasos, a saber, de amiloide A4. Estas unidades amiloidognicas se formaran por un trastorno metablico a nivel de la membrana neuronal, en la cual normalmente la protena precursora se fragmentara sin dar origen a unidades amiloidognicas. Segn esta concepcin, de las tres lesiones mencionadas, la alteracin primaria est en la neurona. Segn otras investigaciones, la degeneracin neurofibrilar no corresponde a amiloide sino principalmente a protena tau alterada por fosforilacin. La protena tau normal parece desempear un papel de estabilizacin de los neurofilamentos normales. Los argumentos en contra de la naturaleza amiloidea de la degeneracin neurofibrilar son principalmente de orden inmunohistoqumico: por un lado, tincin positiva del ovillo con anticuerpos contra la protena tau; por otro lado, tincin negativa del ovillo con anticuerpos obtenidos del amiloide de placas seniles. La observacin de casos con placas seniles y sin degeneracin neurofibrilar ha hecho plantear la concepcin extraneuronal; segn sta, la lesin primaria es la placa senil, la degeneracin neurofibrilar representara una alteracin secundaria producida por va transinptica o retrgrada. Sin embargo, aun en el caso de que la degeneracin neurofibrilar no corresponda a amiloide, no se excluye la posibilidad de una alteracin primaria a nivel de la neurona. En la formacin de amiloide de las placas seniles y de los vasos desempearan un papel importantes factores locales. El gen que codifica la protena precursora se halla en el brazo largo del cromosoma 21, que se encuentra triplicado en el sndrome de Down. Segn una hiptesis patogentica, la alteracin metablica celular en la enfermedad de Alzheimer se debera en ltimo trmino a un defecto de este gen. De hecho, los monglicos de ms de 30 aos todos tienen manifiestacin microscpica de enfermedad de Alzheimer. Alteraciones de la Fibra Nerviosa Degeneracin de Waller Cuando se interrumpe una fibra nerviosa, el cabo proximal puede regenerar, el cabo distal sufre una degeneracin walleriana y termina por desintegrarse (Fig. 9-5). En la degeneracin walleriana se distinguen tres fases segn las alteraciones de la vaina de mielina; una fase temprana durante la primera semana, una fase de Marchi durante la primera mitad de la segunda semana y una fase sudanoflica hasta cerca de la mitad del segundo mes. Fase temprana. La mielina y el axn se fragmentan sin que se detecten cambios qumicos de la mielina. Las clulas de Schwann comienzan a proliferar. Fase de Marchi. Con este mtodo de coloracin a base de un mordiente como el bicromato de potasio, que satura el poder oxidante de los constituyentes normales de la mielina, y de cido smico, se detectan productos grasos anormales osmioflicos que se tien de negro. Ha comenzado la esterificacin del colesterol. Los fragmentos de mielina muestran disminucin de la birrefringencia normal. Se inicia la remocin de los detritus de mielina y del axn. Las clulas de Schwann forman las bandas de Bngner, por las que atravesar el axn en regeneracin. Fase sudanoflica. Los restos de mielina pierden totalmente la birrefringencia, los steres del colesterol aumentan y aparecen triglicridos. Estos se forman supuestamente a partir del glicerol liberado de los fosfolpidos y de cidos grasos liberados de los glicolpidos y fosfolpidos. En las bandas de Bngner se encuentra el axn regenerado a partir del cabo proximal. La degeneracin walleriana no se produce necesariamente por seccin traumtica del axn, ocurre tambin en diversos procesos patolgicos en que se destruyen axones o neuronas. As, por ejemplo, la degeneracin de los cordones posteriores de la tabes dorsal secundaria a lesiones inflamatorias de las races posteriores. Una degeneracin similar se produce en el sndrome paraneoplstico por prdida de neuronas en los ganglios espinales. Desmielinizacin primaria En un conjunto de enfermedades de patogenia diversa se presenta una desmielinizacin segmentaria como fenmeno morfolgico principal. Cuando es muy intensa puede degenerar secundariamente el axn. Entre las

enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central estn la esclerosis mltiple (esclerosis en placa) y la mielosis funicular. A las del sistema nervioso perifrico pertenecen el sndrome de Guillain-Barr (desmielinizacin alrgica) y una forma poco frecuente de neuropata diabtica (desmielinizacin segmentaria primaria). Las dems neuropatas de este tipo son menos frecuentes. Lesin Axonal Primaria Otro grupo de enfermedades, muchsimo ms frecuentes en el sistema nervioso perifrico, se caracteriza por una lesin axonal primaria. La lesin es distal, focal y de progresin retrgada. La mielina se desintegra alrededor del segmento axonal comprometido. La lesin puede producirse por alcohol, deficiencias vitamnicas del grupo B, drogas como la vincristina y la isoniazida, substancias txicas y en la diabetes (la forma ms comn de neuropata diabtica). Alteraciones de la Astroglia Solo se tratarn brevemente cuatro: gliosis reactiva, gemistocitos, gla II de Alzheimer y fibras de Rosenthal. Gliosis reactiva Es la alteracion ms frecuente de los astrocitos y representa una reaccin inespecfica de vecindad. Consiste en una proliferacin celular con hipertrofia de la clula, a veces en forma de gemistocitos, y que termina con la produccin de fibras gliales. Estas fibras pueden constituir una cicatriz glial , que representa una forma de reparacin propia del tejido nervioso. Gemistocitos Corresponden a una transformacin patolgica de los astrocitos que se encuentra principalmente en gliosis reactivas. Una forma tumoral se presenta en un tipo de astrocitoma. Los astrocitos aumentan de tamao especialmente por desarrollo del citoplasma, que es caracterstico: al microscopio de luz aparece uniforme, denso, eosinfilo, de contornos festoneados; el ncleo suele estar desplazado a la perifieria (Fig. 9-4).

Figura 9.4 a: gemistocito, b: gla II de Alzheimer (ncleo de astrocito con la alteracin, n: ncleo de astrocito normal), c: gla en bastn, d: fibras de Rosenthal (en negro).

Figura 9.5 Degeneracin de Waller (segn Poirier et al. 1990, modificado). Gla II de Alzheimer Se le llama tambin gla heptica. Se presenta especialmente en enfermedades crnicas del hgado. Lo caracterstico de esta transformacin celular es el ncleo: se hace acentuadamente vesiculoso, de aspecto pticamente vaco similar al de la glicogenosis nuclear de los hepatocitos (Fig. 9-4); los contornos suelen ser indentados. La gla II de Alzheimer se produce especialmente en los ncleos grises de la base cerebral, capas profundas de la corteza cerebral y substancia blanca subcortical. Fibras de Rosenthal Las fibras de Rosenthal se producen en gliosis astrocticas y especialmente en tumores de estirpe astrocitaria. Al microscopio de luz se presentan, en cortes longitudinales, como bandas fuertemente eosinfilas, homogneas, a veces fragmentadas, que, en cortes transversales, aparecen de contornos circulares u ovaladas (Fig. 9-4). Su aspecto es similar a la degeneracin fibrinoide del colgeno. Al microscopio electrnico aparecen formadas de un material granular osmioflico y fibrillas gliales. Alteraciones de la Microglia La microgla representa el histiocito del sistema nervioso central. Su capacidad macrofgica se manifiesta en la remocin de detritus en diversas lesiones destructivas. Una de estas formas caractersticas es el llamado corpsculo grnulo-adiposo. Otra forma de reaccin de la microgla se manifiesta en el fenmeno de la neuronofagia: en necrosis neuronales, especialmente en encefalitis, en el lugar de la neurona destruida se producen acmulos de clulas microgliales en que destacan los ncleos hipercromticos de citoplasma inaparente. Una tercera forma de reaccin corresponde a la llamada gla en bastn (Fig. 9-4), que se presenta casi exclusivamente en la substancia gris: las clulas microgliales aparecen en filas y con los ncleos elongados. Aparentemente esta forma de reaccin se produce en la vecindad de neuronas necrosadas y se la encuentra especialmente en encefalitis.

Figura 9.6 Tabase dorsalis: desmielinizacin (y alteracin axonal) de cordones posteriores. Necrosis Electiva del Parenquima El parnquima del sistema nervioso central es particularmente vulnerable frente a la hipoxia. Se estima que en el hombre las neuronas no resisten ms de 10 minutos hipoxias acentuadas. En una escala de mayor a menor sensibilidad, a la neurona le siguen la oligodendrogla, la astrogla y por ltimo, la microgla. Esta mayor vulnerabilidad de las neuronas se manifiesta en una necrosis selectiva cuando el grado de hipoxia no alcanza a producir la necrosis de otros elementos. La necrosis neuronal afecta, sin embargo, por lo general solo a algunas neuronas de ciertas reas de predileccin. No est aclarado por qu se comprometen de preferencia ciertas reas ni por qu se afectan habitualmente slo algunas neuronas. Segn la teora vascular de Spielmeyer, ello se debe a diferentes condiciones de irrigacin; segn la teora de la patoclisis de Vogt, ello ocurre por diferentes condiciones metablicas de las neuronas. Extensin de las lesiones En el compromiso parenquimatoso puro, se encuentra necrosis neuronal correspondiente al grado ms avanzado de la llamada lesin neuronal isqumica. Rara vez se produce neuronofagia. La lesin deja como secuela una depoblacin neuronal. En hipoxias acentuadas se compromete la gla, se destruye la neuropila y se produce neoformacin vascular que lleva a una desorganizacin arquitectural y formacin de una cicatriz. Estas lesiones de mayor extensin toman la forma, en la corteza cerebral, de una necrosis laminar, que puede reconocerse macroscpicamente; en los ncleos grises de la base, aparecen como focos circulares mal delimitados de algunos milmetros de dimetro, por lo general bilaterales, simtricos. Patogenia Las lesiones descritas se pueden producir en cualquier forma patogentica de hipoxia: circulatoria, anoxmica, anmica o histotxica; adems, en la hipoglicemia. Las necrosis laminares pueden ser indistinguibles de microinfartos intracorticales cerebrales. Corrientemente, sin embargo, la necrosis laminar es ms difusa y se encuentra tambin en otros territorios del sistema nervioso central. Distribucin de las lesiones Los sitios de predileccin son los siguientes: Cerebro: 1) corteza de lbulos parietales y occipitales, en stos, preferentemente el fondo de los surcos, especialmente capas III, V y VI; 2) sector de Sommer del asta de Amn (Fig. 9-7); 3) ncleos grises de la base; 4) cuerpos mamilares.

Figura 9.7 Corte transversal por es asta de Amn. F: fimbria, Gd:gyrus dentatus, S: sector de Sommer. Cerebelo: clulas de Purkinje y ncleo dentado. Tronco cerebral: cuerpos cuadrigminos posteriores, oliva bulbar y ciertos ncleos de pares craneanos. En los adultos predominan las lesiones en el cerebro y cerebelo; en los nios, en el tronco cerebral.

Las causas del autismo Mientras que las causas del autismo no se conocen a fondo, los cientficos s conocen que el autismo no es causado por falta de los padres u otros factores sociales. Es un trastorno biolgico que parece estar asociado con anormalidades sutiles del desarrollo en estructuras o funciones especficas del cerebro. Los estudios sugieren que en la mayora de los casos, mltiples genes contribuyen a este trastorno. Los pocos genes que han estado implicados hasta ahora, solo juegan un papel contribuyente en la causa.

Las vacunaciones sistemticas son presentadas como uno de los logros ms importantes de la medicina preventiva. Esta idea ha calado profundamente entre la poblacin contribuyendo a la gnesis del llamado mito vacunal, es decir, la creencia de que las epidemias han desaparecido o han sido controladas gracias a las vacunaciones y de que estas apenas tienen efectos adversos, pero existen suficientes indicios que hacen pensar que las vacunaciones pueden estar en la base del incremento de enfermedades. Los fabricantes de vacunas, el Centro de Control de Enfermedades, la FDA (US Food and Drug Administration), y varias asociaciones mdicas, han fallado en su obligacin de proteger a nuestros nios. En lugar de reconocer su papel en la creacin del catastrfico e inmenso incremento en el Autismo, estas organizaciones han recurrido a la negacin y a la ofuscacin. Se exponen a perder su credibilidad. La Sociedad Mdica se ha esforzado por trivializar la slida y apremiante evidencia de culpa que tienen las imperfectas polticas de vacunacin como raz de esta epidemia. Existen muchas lneas consistentes de evidencia que implican las vacunaciones, y no existe ninguna otra hiptesis alternativa que sea, ni de una forma marginal, creble. Miles de padres aportan y demuestran con videos que ellos mismos han grabado, que sus nios eran normales y respondan bien hasta antes de una reaccin adversa a una vacuna. (ElInstituto de Investigaciones de Autismo ha monitoreado las reacciones a vacunas relacionadas con el autismo desde 1967). El mercurio, uno de los elementos conocidos ms txicos, se utiliza como preservativo en muchas vacunas, Algunos infantes reciben una dosis 125 veces ms alta inyectado a su torrente sanguneo, que el mximo permitido en un solo da de vacunaciones mltiples. Los Estados Unidos, han prohibido todo mercurio de las vacunas en 1992. Existen numerosos estudios cientficos que muestran las notables diferencias encontradas en pruebas clnicas de laboratorio en sangre, orina y en biopsias que comparan los nios autistas con nios normales. Dichos hallazgos que sealan directamente a las vacunas como causa de estas diferencias entre los grupos, los pasan por alto convenientemente los que intentan ocultar la fuerte conexin entre la epidemia de autismo y el uso excesivo de vacunaciones peligrosas. Sentencia favorable al demandante en un caso de Vacunas-Autismo en Estados Unidos: Tras aos de negar la evidencia de la relacin entre las vacunas y el espectacular aumento de casos de desorden autista (ASD), el Gobierno de USA ha reconocido un caso de vacuna-autismo en el Tribunal de Demandas Federales. Las vacunas siempre causarn mutaciones, daos mitocondriales Una vacuna para cualquier enfermedad puede empezar cualquier otra enfermedad a travs de una mutacin. La interferencia de las vacunas en el funcionamiento de las mitocondrias tiene graves consecuencias, las clulas sufren un dficit de energa y al trastocar los mecanismos de oxigenacin puede aparecer la enfermedad. Las reacciones adversas de las vacunas no pueden relacionarse con una sola patologa, puesto que cada persona, tiene distinta predisposicin gentica hereditaria a padecer una especfica enfermedad (taln de Aquiles). Por este motivo, casi nunca se puede demostrar causa efecto. El enigma del autismo sigue sin resolverse, mientras que los casos continan aumentando exponencialmente constituyendo un verdadero brote epidmico cuya solucin an no se vislumbra. Los tratamientos oficiales siguen presentando resultados inconstantes y la rehabilitacin de un nio autista es todava una utopa. Si la enfermedad puede estar causada por errores en el ADN mitocondrial producidos, en parte, por los agentes inhibidores de las vacunas. Sera muy importante la difusin entre las asociaciones de padres de nios autistas para el conocimiento cabal de las posibilidades teraputicas.

Las mitocondrias constituyen la fuente energtica de las clulas, ya que mediante el proceso de fosforilacin oxidativa producen trifosfato de adenosina (ATP), que es la forma estable de almacenamiento de energa que puede utilizar la clula para llevar a cabo las actividades que la requieren. Las mitocondrias son orgnulos que se encuentran presentes en la gran mayora de las clulas eucariontes y que tienen una participacin fundamental en el metabolismo celular. Adems de producir ATP mediante la fosforilacin oxidativa, se relacionan con procesos de muerte celular, y con diversas patologas. Se les atribuyen nuevas y muy variadas responsabilidades, las fallas de su ADN explican la aparicin de raras enfermedades, hay una serie de acciones que nadie, hasta hace poco tiempo, se podra haber imaginado que fueran responsabilidad de las mitocondrias. Las mitocondrias se deterioran como consecuencia de la acumulacin de mutaciones. Cuando el ADN mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestar un fenotipo patognico, es decir, si la produccin de ATP llega a estar por debajo de los mnimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, debido a la produccin defectuosa de protenas codificadas en el ADN mitocondrial, se produce la aparicin de la enfermedad. La toxicidad mitocondrial es el dao que disminuye la cantidad de mitocondrias. Si hay muy pocas mitocondrias en la clula, sta puede dejar de funcionar adecuadamente, o que dejen completamente de funcionar. Las mitocondrias se deterioran con el paso del tiempo como consecuencia de la acumulacin de mutaciones. Muchos investigadores genetistas especulan que, con el tiempo, en las mitocondrias se pueden ir acumulando mutaciones hasta llegar gradualmente a erosionar las mitocondrias normales. En consecuencia, las deficiencias en la funcin enzimtica causan patologas, efectos adversos, daos colaterales causados por la accin de los inhibidores de drsticas consecuencias fisiolgicas por el deterioro de la actividad enzimtica, inclusive de una sola enzima. Para los cientficos mdicos, si los inhibidores suministrados no logran su efecto, y las enzimas se activan, la inhibicin no se considera concluyente, el sustrato fracasa en mantenerse adentro de la clula para bloquearla y las enzimas pueden leer el cdigo gentico y dar paso al nuevo sustrato, que se convertir en el caballo de Troya de la infeccin.