FARMASTK KMYAYA GR

Prof. Dr. Esin AKI (ener) Farmastik Kimya Anabilim Dal

Hastalklarn tehisi Tedavisi nlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

nsan saln korumak Yaam kalitesini ykseltmek Salkl bir toplumsal yaam oluturmak

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi
Kimyasal sentez yolu ile ya da doal kaynaklardan kazanlan, insan ve hayvan organizmasndaki hastalklarn engellenmesinde, geriletilmesinde, iyiletirilmesinde ve tansnda kullanlan, kimyasal yaps ve zellikleri saptanm olan maddelere ila etken maddesi denir.

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

Kod numaras Genellikle ilac ilk elde eden veya test eden lab, aratrc ya da aratrma grubu verir. Patent alrken kullanlr. r: MK801
Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

Kimyasal isim Bileiin kimyasal yapsn tam olarak aklayan, IUPAC kurallarna gre nomenklatr (okunu)

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

Ticari isim lac reten firmann kendi rnne verdii zel isimdir.

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme Resmi isim (Jenerik isim) laca ulusal ya da uluslararas dzeyde iletiimde standardizasyonu salamak iin, resmi kurulular tarafndan verilen isim. Her lkede ulusal resmi kurulular, dnyada WHO tarafndan saptanr.

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi simlendirme

PARASETAMOL ARBITUSPANADOLPAROL PROFEN Supp

Asetaminofen +

p-asetilamino-fenol

OH

NHCOCH3
Prof. Dr. Esin AKI

5000 in zerinde ila etken maddesi var. 20000 in zerinde farmastik rn var.

Prof. Dr. Esin AKI

Farmastik Kimyann kapsam, amac:

la Etken Maddesi ile ilgili tm almalar kapsar
Hastalklardan korunmak ve kurtulmak iin gerekli ila etken maddesini, kimyasal yap ile biyolojik aktivite arasndaki ilikiyi gz nnde tutarak aratrmak.

Prof. Dr. Esin AKI

la Etken Maddesi Sentezlemek Sentez yntemlerini saptamak ve uygulamak Sentezlenen la Etken Maddesinin yapsn aydnlatmak la Etken Maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal zelliklerini belirlemek. la Etken Maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik aktivitesini yaptrtmak, bu sonular deerlendirmek. Biyolojik sistemlerdeki la Etken Maddesinin metabolizma rnlerini ve metabolize olmadan kalan ksmn saptayacak yntemleri belirlemek. la Etken Maddesinin Miktar tayinine ve tansna yarayacak yntemleri gelitirmek ya da bulmak. Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani saklama koullarna ve zamana bal olarak bozunup, bozunmadn saptayacak yntemleri aratrmak.

la Etken Maddesinin kimyasal paralanma yolunu ve bu paralanmada oluan bozunma rnlerinin yapsn aydnlatmak ve miktar tayinleri yapmak.

Prof. Dr. Esin AKI

deal la Gelitirmek:
1. Daha etkili (Daha geni spektrumlu) 2. Daha az toksik 3. Daha az yan etkili

Ayrca;

1. stenen etki sreli 2. stenen farmokinetik zelliklerini dzenleme Absorbsiyon, Dalm, Metabolizma, Atlm

Prof. Dr. Esin AKI

Gnmzde, orijinal bir ilacn ortaya k, retimi ve piyasada yer alabilmesi birbirini takip eden temel sreten baarl bir ekilde geilmesi sonucunda mmkn olabilmektedir. Bunlar; 1. la etken maddesi kimyasal bileiin tasarm ve eldesi. 2. Etken madde ile ilgili klinik almalarn yrtlmesi. 3. la olarak onay ve imalat.

Prof. Dr. Esin AKI

Aratrmalar sonucunda yeni ila etken maddesi olmaya aday zgn bir kimyasal bileik ele geirilerek, etki ve emniyeti hakknda yeterli bilgi salanr ise; Klinik almalarn balanmasna izin verilir. Srdrlen klinik aratrmalar srasnda, ila olmaya aday yeni etken maddenin kullanlan dier ilalarla olas etkilemeleri aratrlr Farmastik formu gelitirilir Biyoyararlanm almalar gerekletirilir Stabilitesi saptanr

Prof. Dr. Esin AKI

Edinilen klinik deneyimler sonucunda, yeni bir ila olarak kullanm uygun grlen ve gerekli farmastik preparat hazrlanan mstahzarn piyasalarda sata sunulmas ancak onay vermeye yetkili bir salk kuruluu tarafndan gerekli kontrolleri yapldktan sonra mmkn olur.

Prof. Dr. Esin AKI

Bir lacn Piyasaya Srlmesi:

1989 10.000 bileikten birisi 12-16 yl 1999 5.000 bileik 12-16 yl

Maliyet 500 milyon $

Prof. Dr. Esin AKI

ZGN BR LACIN PYASADA YER ALMASI N YRTLEN ALIMALAR

PRE- KLNK ALIMALAR

KLNK ALIMALAR

RUHSATLANDIRMA

Prof. Dr. Esin AKI

LALARIN PAZARA ULAMA ORANI (KLASK TANIM)

Aamalara Gre Molekl Baar Oranlar

5.000 10.000

NEM
n Elemeler 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz

1 Pazara Sunulabilen Prof. Dr. Esin AKI

PRE- KLNK ALIMALAR

Sentez In Vitro, In Vivo Aktivite

ADME/Tox.

NDER MOLEKL

Prof. Dr. Esin AKI

LA AKTVTES
1. Farmastik Faz
la Uygulamas Dozaj seklinin disintegrasyonu (Ufak taneciklere paralanmas) lacn dissolusyonu (znme)

Prof. Dr. Esin AKI

2. Farmakokinetik Faz
Absorbsiyon Dalm Aktif Blge (Hedef) Biyotransformasyon (Metabolizma) Atlm (trah)

Prof. Dr. Esin AKI

3. Farmakodinamik Faz

Farmakolojik Etkiler Teraptik Etkiler Toksik Etkiler

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakodinamik etkileimler:

Efektr-Hedef Etkilemesi

Efektr: Organizmadaki doal endojen maddeler. r: Ligantlar. la Etken Maddeleri Hedef: Organizmada ligantlarn etki yaparak yant oluturulan biyopolimerler, makromolekller.

Prof. Dr. Esin AKI

LA ETKEN MADDES ARATIRMA VE GELTRME YNTEMLER

Prof. Dr. Esin AKI (ener) Farmastik Kimya Anabilim Dal

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

ANSESER ANSESER BYOLOJK BYOLOJK ETK TARAMA ETK TARAMA MEKANSTK TASARIM MEKANSTK TASARIM KMYASAL KMYASAL ETLEME ETLEME

Hastalk Etmenin Tanm

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Bilgisayar Destekli la Tasarm

Teorik la Etken Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN MADDES

Biyolojik Etkinin Gzlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

ANSESER LA KEF

lalar bazen anseseri ya da sezgi yardm ile bulunabilir lalar daha sk olarak organize aratrmalar sonucu bulunmaktadr Bilgisayar teknolojisi gelitike ila tasarm yntemleri de paralel ekilde gelime gstermektedir.

Prof. Dr. Esin AKI

ANSESER ANSESER BYOLOJK BYOLOJK ETK TARAMA ETK TARAMA MEKANSTK TASARIM MEKANSTK TASARIM KMYASAL KMYASAL ETLEME ETLEME

Hastalk Etmenin Tanm

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Yap Etki likilerinin zmlenmesi (QSAR)

Teorik la Etken Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN MADDES

Biyolojik Etkinin Gzlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

YEN LALAR N BYOLOJK ETK TARAMA (ELEME) YNTEM

Daha ok gemite uygulanan bu yntemde istenen etki iin bir ok bileik taranr Bilinen eleme yntemi fazla sayda bileii istenen etki iin test etmektir. Gnmzde ideal ila tasarm yntemi olarak grlmektedir.

Prof. Dr. Esin AKI

Dezavantajlar
PRMER ELEME: Etki ekli doru seilmemi isebileik elenebilir In vitro Ortam: Etkili bulunan bir bileik insan organizmasnda etkisiz, ya da tam tersi olabilir. SEKONDER ELEME: In vivo Ortam (Hayvan testleri): Hayvan modeli insanda meydana gelen hastal tam olarak yanstmayabilir. Bileik hedefe ulamadan nce hayvan organizmas tarafndan farkl ekilde metabolize olabilir. Bileiin hayvan organizmasnda absorbsiyon ve dalm farkl olabilir.

Prof. Dr. Esin AKI

Sonu:

Bileik etkili olabilecek iken etkisi bulunamadan elenebilir Bu yntemde hedefin yaps ve hastaln mekanizmas aydnlatlamaz ok fazla zaman, emek ve masraf kaybna neden olur.

Prof. Dr. Esin AKI

ANSESER ANSESER BYOLOJK BYOLOJK ETK TARAMA ETK TARAMA MEKANSTK TASARIM MEKANSTK TASARIM KMYASAL KMYASAL ETLEME ETLEME

Hastalk Etmenin Tanm

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Yap Etki likilerinin zmlenmesi (QSAR)

Teorik la Etken Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN MADDES

Biyolojik Etkinin Gzlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

KMYASAL ETLEME (MODFKASYON)

Etkilisi bilinen bir ila etken maddesi zerinde etki deiikliklerini gzlemek amacyla grup ya da atomlar zerinde modifikasyonlar yapmak

Prof. Dr. Esin AKI

KMYASAL ETLEME (MODFKASYON)

Prof. Dr. Esin AKI

KMYASAL ETLEME (MODFKASYON)

Bir deneme-yanlma yntemi eklinde gerekleen bu uygulamada, hedefin yaps ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz. Eer, modifikasyon ilemi sistematik bir kimyasal eitlendirme yntemi ierecek ekilde yrtlrse, elde edilen bilgi birikimi, yap ile etki arasndaki ilikileri tanmlayabilecek baz verilerin aa kmasn da salayabilir.
Prof. Dr. Esin AKI

ANSESER ANSESER BYOLOJK BYOLOJK ETK TARAMA ETK TARAMA

MEKANSTK MEKANSTK TASARIM TASARIM

Hastalk Etmenin Tanm

KMYASAL KMYASAL ETLEME ETLEME

Efektr

Hedef

Tanm

Tanm

Yap Etki likilerinin zmlenmesi (QSAR)

Teorik la Etken Madde Tasarm

Sentezi

YEN LA ETKEN MADDES

Biyolojik Etkinin Gzlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

MEKANZMAYA DAYALI LA TASARIMI

Biyolojik yolak bilinmeli Tm almalar molekler dzeyde gerekletirilir Gnmzde ideal ila tasarm yntemidir.

Prof. Dr. Esin AKI

HEDEF: RESEPTRLER ENZMLER NKLEK ASTLER

Prof. Dr. Esin AKI

RESEPTR TANIMI

Bir ok kaynakta reseptr terimi, organizmada efektrlere afinite gsteren ve efektrlerle etkileerek biyolojik yant oluturabilen yaplar olarak kullanlmakla birlikte, Gerekte, hcre membran yzeyinde, ya da sitoplazma ve/veya ekirdeinde yer alan ve bir seri olay sonucu belirli bir biyolojik yant oluturabilen proteinler olarak tanmlanmaktadr.
RL R + Etki

Ligant + Reseptr

Hedeflerin yap aydnlatlmalar: X-nlar kristalografi almalar ile reseptrlerin NMR verileri ile enzim-substrat etkilemelerinin Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama almalar, reseptr ve enzimlerin primer yaplarnn aydnlatlmas

EFEKTR:
HEDEFN ETKL YZEYN GAL EDEN,HEDEF OLUMLU YA DA OLUMSUZ ETKLEYEN DOAL ENDOJEN MADDELER VEYA LALAR

Efektrler
Substratlar Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen endojen bileikler lalar

BLGSAYAR DESTEKL LA ETKEN MADDE TASARIMI

RASYONEL LA TASARIM YNTEM 1. Farmastik Faz 2. Farmakokinetik Faz 3. Farmakodinamik Faz

RASYONEL LA ETKEN MADDE TASARIM ALIMALARININ AMACI

Bilgisayar ve nformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SREC Minimize Etmeye almaktr.

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

Efektr-Hedef Etkilemeleri
Efektr hedefin aktif yzeyi ile anahtar-kilit rnei eklinde etkileecek Efektr ile hedef arasnda yk tayan gruplar karlkl uyum iinde olacak Efektr ile hedef arasnda uygun kimyasal balar oluacak

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

Anahtar-Kilit rnei

AnahtarKilit rnei

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

S1

Biyolojik etki gsteren bileiklerin tad fonksiyonel gruplarn, uzaysal zelliklerinin balanma yresi ile belirli bir uyum iinde olmas gerekmektedir. Bu uyum ne kadar fazla olursa ilacn reseptre afinitesi ve biyolojik aktivitesi artmaktadr.

DEV
S
2

Reseptr R deki balanma yresi S1 ve S2 ye ligant L , ya sulu fazdan dorudan difzyon ile veya membran iinde dalma uradktan sonra balanma yresine difzyonu sonucu ular. B) Lipit tabakasnn yaps lipofilik ve zellikle amfoter ilalarn belirli bir derinlie kadar penetre olmalarn kstlarlar; ila X yeterli derinlikte bulunduundan dolay rahatlkla balanma yresi ile etkileir, yeterli derinlie ulaamayan ila Y ise yeterli derecede etkileemez. C) lacn konformasyonu membran tarafndan da dzenlenir. Bu konformasyon sv fazdaki konformasyonundan farkl da olabilir. Burada ila X etkili iken ila Y nin etkisi bulunmamaktadr .

A)

R
1 2

Prof. Dr. Esin AKI

DEV

Transmembran Sinyallerinin Oluum Mekanizmalar [47]. 1: Yada znr zellie sahip ligant, membran geerek hcre ii hedeflerle etkileir ; 2: Ligant, transmembran proteinin hcre d ksmna balanarak hcre ii enzimler aktivite edilir;

HCRE DII MEMBRAN

EFEKTR

3: Ligant, transmembran proteininin hcre d ksmna balanarak, protein tirozin kinaz aktive edilir;
G -Y -Y-P X Y

HCRE

4: Ligant, reseptrn hcre d ksmna balanarak, iyon kanalnn alp kapanmas salanr; 5: Ligant hcre yzeyindeki reseptre balanarak, G protein aktive edilir ve bunun sonucu olarak hcre ii ikinci ulak meydana gelir.

Prof. Dr. Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI

WCADD-1

Bilgisayar Destekli la Tasarmnn Geliimi

1960larda ... 1970lerde Kantitatif Yap-Etki likileri(QSAR) 1980lerde Molekler Modelleme (Molecular Modeling) 1990larda 3 Boyutlu Tarama, Molekl Yaps Hedefli Tasarm (3D Searching, structure-based design) 1990larn sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial Chemistry), HTS (High troughout Screening) 2000li yllarda... Grsel HTS, ADME/Toksisite

Prof. Dr. Esin AKI