USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Anfenicoles
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile El cloranfenicol es un antibitico producido a partir del Streptomyces venezuelae obtenido de una muestra de suelo cerca de Caracas -Venezuela en el ao de 1947. Estructura Qumica El cloranfenicol (cloromicetina)es un derivado del cido dicloroactico que contiene una fraccin nitrobenceno, siendo el ismero levgiro el biolgicamente activo. El tianfenicol (tiomicetina) es un anlogo del cloranfenicol y posee un grupo CH2SO2 en lugar del grupo NO2 del anillo bencnico. Favor ver Figuras No 1 y 2 . Clasificacin A partir de la obtencin del cloranfenicol
NH O2N CH OH CH CH2 OH C O CHCl2

(del cual se obtienen cuatro ismeros), se ha elaborado el tianfenicol (tiomicetina) en el ao de 1952, como un derivado, que reemplaza un grupo nitro por un grupo sulfometil. En la actualidad solo se comercializa el cloranfenicol y el tiamfenicol. Mecanismo de Accin Los anfenicoles inhiben la sntesis proteica bacteriana. Luego de penetrar a la bacteria por difusin facilitada, se une de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S del ribosoma 70S, impidiendo la accin de la enzima transferil-peptidasa que cataliza la reaccin de transpeptidacin. Por lo tanto se bloquea la sntesis o alargamiento de las cadenas polipeptdicas, producindose una accin bacteriosttica en la mayora de bacterias sensibles, a excepcin de H influenzae, S pneumonieae y N meningitidis donde su accin es de carcter bactericida. Ver Figura No 3.

Figura No 1. Estructura qumica del cloranfenicol.

NH CH2-SO2 CH OH CH CH2 OH C O CHCl2

Figura No 2. Estructura qumica del tianfenicol.

Figura No 3. Mecanismo de accin de los anfenicoles

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Espectro Antimicrobiano Los anfenicoles tienen un amplsimo espectro de accin antibacteriano en contra de grmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y grmenes intracelulares. Gram positivos: S. pyogenes, S agalactiae, S. viridans, S aureus ( sensible y resistente a oxacilina) y clostridios. Gram Negativos: H influenzae, S. tiphy, Salmonellas spp., Shigella, V. cholerae, Brucella spp., N. meningitidis, N gonorrhoeae, enterobacterias ( E coli, K. pneumonieae, P. mirabilis). Anaerobios: Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp., Veilonella, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. Intracelulares: Micoplasma, Chlamydia, y Rickettsia spp. Mecanismos de Resistencia Se desarrolla mediante dos mecanismos: a. Resistencia Natural. Determinado por disminucin de la permeabilidad bacteriana al ingreso del cloranfenicol. b. Resistencia Adquirida. Desencadenada por mecanismos de inactivacin del antibitico por intermedio de una enzima, la cloranfenicol acetil-transferasa. Enzimas que se transmiten por conjugacin a travs de plsmidos. De esta manera, el cloranfenicol acetilado no puede ligarse al ribosoma bacteriano. En nuestro medio las salmonellas todava no han desarrollado resistencia al cloranfenicol. (Favor ver el Mdulo 2). Farmacocintica El cloranfenicol, es el nico antibitico que realiza un comportamiento paradjico en relacin a su biodisponibilidad,

debido al hecho de su presentacin. El cloranfenicol oral se distribuye en forma de frmaco activo (cpsulas) o en forma inactiva como palmitato de cloranfenicol (suspensin), ste ltimo por accin de las lipasas pancreticas permite su hidrlisis, con lo que se facilita la absorcin rpida y sus consecuentes picos sricos mximos. En tanto que, el cloranfenicol por va intravenosa o intramuscular se formula como un frmaco inactivo, el succinato de cloranfenicol, el cual tiene que hidrolisarse por intermedio de estearasas tisulares ( hgado, riones y pulmones) a cloranfenicol activo, obtenindose paradjicamente a la va IV, niveles sricos menores que la va oral. Como puede verse en la Figura No 4. Por su alto volumen de distribucin, el cloranfenicol se distribuye adecuadamente en la mayor parte de los tejidos de la economa, incluyendo el SNC. Por ltimo no debemos olvidar la gran diferencia del cloranfenicol con el tiamfenicol en relacin a su metabolismo y eliminacin, como se aprecia en la Tabla No 1.

Figura No 4. Niveles sricos de tres presentaciones de cloranfenicol.

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ANFENICOLES Cloranfenicol Tiamfenicol 75-90% Biodisponibilidad 75-90% 5 mg/L 10-20 mg/L Pico Srico (1 g OR) 5-10 mg/L ( 1 g IV) Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico 90% Renal 10% Inactivo 90% No Renal 100 % 3-4 h 60% 0,5-2 L/kg 3h < 10% 0,48 L/kg (500 mg OR)

b. Toxicidad Dosis-Dependiente. Se caracteriza por depresin medular de tipo reversible y dependiente de la dosis administrada ( > 4 g/da) o nivel srico > 30 mg/L. Es mayor ante la presencia de ascitis o ictericia. c. Hemlisis. Se presenta en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En el perodo neonatal se puede presentar el sndrome del " Nio Gris" caracterizado por distensin abdominal, vmito, cianosis, disnea, flacidez y colapso circulatorio. Este sndrome se halla relacionado con dosis altas (niveles sricos > de 50 mg/L). Tambin se han reportado neuritis perifrica, neuritis ptica, cefalea, confusin. Se ha descrito reacciones tipo Jarisch-Herxheimer en pacientes con brucelosisi, sfilis y fiebres entricas. Con el tiamfenicol, es rara la presencia de anemia aplsica, solamente causa mielosupresin reversible y es de carcter dosis- dependiente. Indicaciones Teraputicas La principal indicacin teraputica del cloranfenicol, es el tratamiento de la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonellosis. Se recomienda en brucellosis Tambin se recomienda por su caracterstica farmacocintica en meningitis bacteriana y absceso cerebral. Infecciones por anaerobios y de carcter polimicrobiano. Infecciones por microorganismos intracelulares como ricketssias, clamidias y micoplasmas. Es necesario hacer hincapi en la impor35

Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los anfenicoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile Efectos Secundarios Dentro de los efectos adversos ms importantes del cloranfenicol se halla la toxicidad hematolgica caracterizada por tres mecanismos: a. Toxicidad Idiosincrtica. Provoca anemia aplsica (1 de cada 30.000 tratamientos), no dependiente de la dosis, irreversible y a menudo fatal. Se halla relacionada, a pacientes que han sido administrados el cloranfenicol por va oral, aunque en la actualidad se han reportado hasta en pacientes en los que se ha administrado el frmaco en forma de colirios oftlmicos. Se evidencia la aplasia, semanas o meses despus de finalizado el tratamiento y al parecer hay una predisposicin gentica (presencia en gemelos idnticos). No se conoce, de manera exacta, el mecanismo de la toxicidad medular.

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tancia de estos frmacos en el entorno de los pases en vas de desarrollo, ya que en condiciones de falta de recursos econmicos son una excelente alternativa para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias multiresistentes. Interacciones Medicamentosas Debido a que el cloranfenicol presenta un metabolismo heptico, inhibe las enzimas hepticas microsomales CYP 450, por lo que aumenta los niveles sricos de los antidiabticos orales, warfarnicos, barbitricos, fenitona, ciclofosfamida y rifampicina. Los barbitricos y la rifampicina disminuyen la concentracin srica del cloranfenicol.. El paracetamol y la rifampicina aumentan el riesgo de toxicidad por el cloranfenicol, el cual tambin puede disminuir el efecto de los anticonceptivos orales. El cloranfenicol produce inhibicin competitiva con las lincosami-

das y los macrlidos, por lo que no se recomienda la terapia combinada con estos antibiticos.. Dosis y vas de administracin Se distribuye en el mercado en forma de cloranfenicol puro o de steres ( palmitato, succinato o estearato). Tambien se comercializan presentaciones tpicas como colirios oftmicos, gotas ticas y cremas dermatolgicas. Favor ver Tabla No 2.

ANFENICOLES Antibitico Adultos Cloranfenicol Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Tiamfenicol FG50-> 80 FG 10- 50 FG < 10 Insuficiencia Heptica 2g 1g 0,5 g No realizar modificaciones q 24 h q 24h q 24 h OR- IV OR-IV OR-IV Grupo 0,5 - 1 g (50 mg/kg/da) 50-75 mg/kg/da Sin cambios Disminuir dosis al 50% 0,5- 1 g 25-50 mg/kg/da q8 h q8h OR-IV OR- IV q6h OR- IV Dosis Intervalo q 6h Va OR- IV

Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de los anfenicoles Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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