You are on page 1of 190

Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi

Farmastik Kimya Pratikleri

Prof. Dr. Sekin ZDEN Prof. Dr. Rahmiye ERTAN Prof. Dr. Esin AKI-ENER Prof. Dr. smail YALIN Prof. Dr. Dou NEBOLU Prof. Dr. Erdem BYKBNGL Prof. Dr. Hakan GKER Prof. Dr. lkay YILDIZ Prof. Dr. T. Gl ALTUNTA-DNLEN Do. Dr. Meral TUNBLEK Do. Dr. Glgn AYHAN-KILCIGL Do. Dr. Sreyya LGEN Do. Dr. Sibel SZEN Do. Dr. zlem TEMZ-ARPACI Do. Dr. Canan KU Do. Dr. Oya BOZDA-DNDAR Dr. Betl TEKNER-GLBA Dr. Zeynep ATE-ALAGZ Laboratuvar Gvenlii ve lik Yardm l Laboratuvar Aletleri ve Teknikleri : Ayrma ve Saflatrma Teknikleri Bilgisayar Destekli la Etken Madde Tasarm ve Yntemleri ; Organik Reaksiyonlara Giri , Organik Kimya Sentez Reaksiyonlar Uygulamalar

A N K A R A NVERSTES ECZACILIK FAKLTES

FARMASTK KMYA PRATKLER


1-2
Prof. Dr. Sekin ZDEN Prof. Dr. Rahmiye ERTAN Prof. Dr. Esin AKI-ENER Prof. Dr. smail YALIN Prof. Dr. Dou NEBOLU Prof. Dr. Erdem BYKBNGL Prof. Dr. Hakan GKER Prof. Dr. lkay YILDIZ Prof. Dr. T. Gl ALTUNTA-DNLEN Do. Dr. Meral TUNBLEK Do. Dr. Glgn AYHAN-KILCIGL Do. Dr. Sreyya LGEN Do. Dr. Sibel SZEN Do. Dr. zlem TEMZ-ARPACI Do. Dr. Canan KU Do. Dr. Oya BOZDA-DNDAR Dr. Betl TEKNER-GLBA Dr. Zeynep ATE-ALAGZ

ONSOZ Austos 2004 Ankara

Sevgili renciler, Anabilim Dalmz, yrtt zverili calimalar sonucunda sizlere Farmastik Kimya Pratikleri 1-2 kitabn hazrlayarak sunmu bulunmaktadr. Bu kitap, Ankara niversitesi, Eczaclk Fakltesi, Farmastik Kimya dersi V. ve VI. yaryllarnda yrtlen laboratuvar pratiklerinde yer alan konular ve bu konularla ilgili uygulamalar iermektedir. Tm Anabilim Dal elemanlarnn senelerdir edindikleri tecrbelerin nda Farmastik Kimya V. ve VI. yaryllarnda yrtlen uygulamalarla ilgili konular gncelletirilerek hazrlanan bu kitap ile siz rencilerin ada bilgi birikimine ulamalar salanmaya allmtr. lkemizde ders kitaplar ile ilgili zellikle uygulama alanlarna dnk Trke yazlm eserlere az rastlanld gz nne alnrsa, sizlere sunulan bu kitabn deerinin sizler tarafndan ok daha iyi alglanacandan eminiz. Bu kitabn hazrlanna Anabilim Dalmzn tm retim yeleri ve aratrma grevlileri birarada zenle emek vermilerdir. Bir kollektif almann rn olan bu eserin ortaya kmasn salayan Sayn Prof. Dr. Esin AKI-ENER 'e yrtt editrlk ileri nedeniyle Anabilim Dalmz adna kranlarmz sunarz. Ayn zamanda, Ecz. Berk ZAFER'e de hazrlad kapak tasarm ve dizgi ilerindeki katklar nedeniyle teekkr ederiz. Farmastik Kimya Anabilim Dal olarak sizlere sunduumuz bu kitabn eitiminizdeki baarnzn artmasn salayacak katklar oluturmasn dileriz.

Prof Dr. smail YALIN Farmastik Kimya Anabilim Dal Bakan

IINDEKILER
1. LABORATUVAR GVENL VE LK YARDIM 2. LABORATUVAR ALETLER VE TEKNKLER
2.1. L A B O R A T U V A R A L E T L E R 2.2. K A R I T I R M A V E A L K A L A M A 2.3. I S I T M A V E S O U T M A 2.4. K U R U T M A 2.5. O R G A N K Z C L E R N S A F L A T I R I L M A S I 2.6. N O R G A N K R E A K T F L E R N H A Z I R L A N M A S I 2.7. C A M M A L Z E M E L E R N T E M Z L

1 7
7 10 11 12 13 14 15

3. AYIRMA VE SAFLATIRMA YNTEMLER


3.1. E K S T R A K S Y O N 3.2. D S T L A S Y O N 3.3. K R S T A L Z A S Y O N 3.4. K R O M A T O G R A F 3.5. H P L C 3.6. K A P L E R E L E K T R O F O R E Z

17
17 24 31 37 51 57

4. BLGSAYAR DESTEKL LA ETKEN MADDE TASARIM VE GELTRME YNTEMLER 63


4.1. K A N T T A T F Y A P I - E T K LKLER ( Q S A R ) 4.2. M O L E K L E R M O D E L L E M E T E K N K L E R 63 85

5. ORGANK REAKSYONLARA GR
5.1. G E N E L B L G L E R 5.1.1. O R G A N K R E A K S Y O N L A R D A R O L O Y N A Y A N FAKTRLER 5.1.2. O R G A N K REAKSYONLARIN

95
96

96

SINIFLANDIRILMASI

97

5.1.2.1. S B S T T S Y O N ( Y E R D E T R M E ) R E A K S Y O N L A R I (S) 5.1.2.2. E L M N A S Y O N (IKARMA) 100 101 98

R E A K S Y O N L A R I (E) 5.1.2.3. A D S Y O N ( K A T I M ) R E A K S Y O N L A R I (A) 5.2. S E N T E Z A L I M A L A R I N D A U Y G U L A N A N REAKSYONLARA AT TEORK BLGLER KMYASAL

107

5.2.1. N T R O L A M A V E A R O M A T K N T R O B L E K L E R . . . 107 5.2.2. E S T E R F K A S Y O N R E A K S Y O N L A R I 5.2.3. H D R O L Z R E A K S Y O N L A R I 5.2.4. N K L E O F L K A D S Y O N R E A K S Y O N L A R I 5.2.5. K A R B O N L K O N D A N S A S Y O N R E A K S Y O N L A R I 111 118 125 129

5.2.6. O K S D A S Y O N V E R E D K S Y O N R E A K S Y O N L A R I .141 5.2.6.1. O K S D A S Y O N R E A K S Y O N L A R I 5.2.6.2. R E D K S Y O N R E A K S Y O N L A R I 5.2.7. H A L O F O R M R E A K S Y O N U 5.2.8. B E N Z L K A S T S E N T E Z 141 146 151 154

5.3. S E N T E Z R E A K S Y O N L A R I N D A V E R M H E S A P L A N M A S I ..157 6. P R A T K U Y G U L A M A 6.1./7-N02 ASETANLD SENTEZ 6.2 E T L P - A M N O B E N Z O A T S E N T E Z 6.3 A S P R N H D R O L Z 6.4. F E N O T Y A Z N S E N T E Z 6.5. B E N Z O N S E N T E Z 6.6. F E N T O N S E N T E Z 6.7. C A N N Z A R O D E N E Y 6.8. B E N Z L S E N T E Z 6.9. Y O D O F O R M S E N T E Z 6.10. B E N Z L K A S T S E N T E Z 161 161 163 164 165 166 167 168 169 171 173

vi

1. LABORATUVAR GVENLII VE ILK YARDM


Kimya laboratuvarlar yanc, patlayc ve toksik kimyasal maddeler bulundurulduu iin potansiyel tehlikeli blgelerdir. ok dikkatli alldnda dahi istenmeyen kazalarla karlalabilir. Kendimizin ve dier alanlarn gvenlii asndan laboratuvardaki kurallara dikkatle uyulmal, yaplacak deneysel alma, kullanlan madde ve malzemeler nceden bilinerek deneylere balanmaldr. Laboratuvarda kullandmz kimyasal maddeler gznne alnarak, en ok karlalan tehlikeler ve almamz gereken nlemleri aadaki gibi snflayabiliriz.

1.1. YANGN TEHLIKESI VE NLEMLER


Yksek oranda halojen atomu ieren solvanlar hari laboratuvarda kullanlan svlar yanc zelliktedir. Bu nedenle plak alevin yannda organik solvanlar (zellikle eter, petrol eteri ve karbondislft) ile allmamaldr. Svlarn buharlar havada kolayca daldndan alan bir iedeki svnn buharlar uzakta da olsa plak bir aleve ulaabilir ve bu yol ile de alev ana ieye kadar ulap patlamaya neden olabilir. Ska yaplan yanllardan biri de kapa skm ielerin aznn plak atee tutularak stlp almaya allmasdr. ie iindeki sv genleerek patlayabilir ve plak ate nedeniyle yangna neden olabilir. Doru yntem, bu tr kapak skmas veya cam malzemelerin birbirine yapmas halinde scak su banyosu kullanlmasdr. Svlarn uurulmas ilemleri ortama buharlar yaylacandan dolay direk plak ate zerinde deil su banyolarnn zerinde yaplmaldr. Atk solvanlar laboratuvarda temin edilen atk solvan ielerinde depolanmaldr. Lavoboya dklen birden fazla sv atk reaksiyona neden olabilir. Toksik buharlar patlama oluturabilir.

YANGINLAR :Yangn ktnda ilk yaplacak i gaz musluklarnn kapatlmas ve evrede bulunan yanc maddelerin uzaklatrlmasdr. Kk bir yangnda (beher veya erlen de olumu) ate zeri nemli bir bezle sndrlebilir. Daha byk yangnlarda kum veya yangn sndrme aletlerine bavurulmaldr. Yal maddeler ile olumu bir yangnda su kesinlikle kullanlmamaldr. kan yangn yukardaki ekilde sndrlemezse yangn sndrme aleti kullanlr. 1.1.1. Yakc Kimyasallar ve nlemler Yakc maddelerin banda konsantre asit ve alkali solsyonlar gelmektedir. Bu maddeler ile allrken gzlerin mutlaka laboratuvar gzlyle korunmas gerekmektedir. zerimize dklen asit yada alkali zeltisi bolca su ile ykanarak uzaklatrlmaldr. Yere dklen asit kat NaHC0 3 ile, alkali ise dile asetik asit ile ntralize edilmeli ve sonra bol su ile ykanmaldr. 1.1.2. Toksik Kimyasallar Toksik kimyasal maddeler kan dolammza yoldan girebilirler: 1. Azdan kaza ile yutulma sonucu, 2. Tozlarn yada kimyasal maddenin buharlarnn cierlerden inhale edilmesi ile, 3. Deri ile temas sonucu ciltten absorbsiyon ile. Toksik maddelere maruz kalmamak iin aada belirtilen kurallara uyulmas gerekmektedir. a. Laboratuvara yiyecek ve iecek getirilmesi ve bunlarn tketilmesi kesinlikle yasaktr. b. Kimyasal maddeler pipetle ekilirken puar kullanlmal, kesinlikle azla ekilmemelidir. c. Toksik ve yanc kimyasal madde ielerinin kapaklan her zaman kapal tutulmaldr. d. Toz maddeler gzle grlemeyen kk partikller tayabilir, bunlarla dikkatle allmal ve inhale edilmemelidirler. 2 labaratuvardaki

e. ok yakc olduu bilinen maddeler ile alrken eldiven kullanlmaldr. Solvanlarn bazlar lastik eldiveni zebilir buna dikkat edilmelidir. f. Cilde dklen solvanlar yakc olmasalar bile ciltten absorbe olabilecekleri iin hemen bol su ile ykanmaldrlar. g. Laboratuvar almas srasnda cok deiik maddeler ile alacamz iin eller ile gzler ovuturularak ya da aza srlerek kontamine edilmemelidir. h. Laboratuvar almasna balamadan nce kullanlacak maddelerin olas zararlar ve toksisiteleri almay yaptran asistandan renilmeli ve buna gre dikkat edilmelidir. i. anta ve palto gibi eyalar deney yaplan bankolardan uzak bir yere konmal ve almalar engellememelidir. j. Dklen maddeler ve krlan malzemeler laboratuvardaki sorumlu asistana derhal bildirilerek gerekli nlemlerin alnmas salanmaldr. k. Birbirine skm iki cam malzeme zorlayarak almaya allmamaldr. ok kolay krlabilecei iin yaralanmalara neden olabilir. Bu eit cam malzemeler kat vazelin ile yalanarak kullanlmal skan malzemeler iin teknisyenlerden yardm alnmaldr. 1.1.3. Solvanlar En ok kullanlan solvanlarn bilinmesi gereken genel zellikleri aada verilen tablodaki gibidir.

YANICI Aseton Benzen Btan-1-ol Etilasetat Etanol Metanol Petrol eteri Toluen Propa-l-ol

O K YANICI Petrol eteri 30/40 Petrol eteri +0/60 Petrol eteri 60/80 Eter Aseton Karbondislfid

TOKSK Benzen Karbon tetraklorr Kloroform Metanol Diklorometan

YAKICI Asitler Alkaliler

PATLAYICI Eter Sodyum Asetilen gaz

1.1.4. Yanc Maddeler Organik kimya laboratuvarnda da en sk karlalan kaza yangndr. Bunun nedeni ok kullanlan baz zclerin kolay alev alc olmalardr. Dietileter (eter), aseton, benzen, etanol hibir zaman bek alevinin yanna ak olarak yaklatrlmamaldr. Bu kimyasal maddelerin uurulmas ilemleri ortama buharlar yaylacandan dolay direk olarak plak ate zerinde deil su banyolarnn zerinde yaplmaldr. 1.1.5. Patlayc Maddeler En sk rastlanlan patlamalar eter ile yaplan almalar srasnda olabilir. Bu zellikle eterin distillenmesi srasnda olabilir. Nedeni eter iinde bulunan peroksitlerdir. Byle bir patlamay engellemek iin eter kabnda tamamen bitinceye kadar distillenmemeli bir miktar balonda braklmaldr. Dier nemli patlama metalik sodyumun su ile reaksiyona girmesi halinde olabilir. Sodyum hi bir ekilde su ile temas ettirilmemeli, sodyum paralar ve artklar kesinlikle p kutusu veya lavabolara atlmamaldr. Bu tip atklar bir para alkolle zlerek yok edilebilir.

1.2. LABORATUVAR KAZALAR VE ILK YARDM


1.2.1. lk Yardm Dolabnda Bulunmas Gereken Malzemeler Temiz sarg bezi, yara bantlar, steril gazl bezler, yaptrc plasterler ve kan durdurma lastii, maa, cmbz, ine, makas, toz borik asit, NaHC0 3 , tannik asit, aktif kmr, dezenfekte edici kremler ve yank kremleri. Ayrca, % 1 asetik asit, % 1 borik asid, % 1 NaHC0 3 , gliserin, seyreltik amonyak, etil alkol, sitrik asit ilk yardm amacyla kullanlmak zere hazr bulundurulabilir 1.2.2. Gzlerin Korunmas D etkenlere maruziyet halinde en kolay etkileneblen ve kalc hasarlar olutuunda tedavisi ok g olan organmz gzlerimizdir. almalarmzda gzlerimizi d etkenlerden korumak ilk amacmzdr. Laboratuvar gzlkleri labaratuvara girildii andan itibaren taklmaya balanmal ve alma sresince hi karlmamaldr. Asit ile yaralanma: Eer asit dile ise hemen % 1 NaHC0 3 zeltisi ile ykanr. Asit konsantre ise nce bol su sonra NaHC0 3 zeltisi ile ykanr. Alkali ile yaralanma: Asitteki ilemler uygulanr. Ancak NaHC0 3 yerine % 1 borik asit kullanlr. 4

1.2.3. Yanklar Asit Yanklar: Dedii yer nce bol su sonra doymu NaHC0 3 ve en son su ile ykanmaldr. Alkali Yanklar: nce su ile ykanr daha sonra % 1 asetik asit zeltisi ile ykama yaplr. Brom yan: nce petrol eteri ile ykanr ve gliserin ile ovulur. Fazla gliserin silinerek yank merhemi srlr. Sodyum Yan: nce sodyum ciltten cmbz ile temizlenir. Sonra su, ardndan da % 1 asetik asit zeltisi ile ykanr ve yank merhemi srlr. Fosfor Yan: nce souk su, sonra % 1 AgN0 3 ile ykanr. Organik Madde Yan: nce alkolle, sonra lk suyla ykanr. 1.2.4. Kesikler Eer kesik kk ise birka dakika kanatlr ve iinde cam kalmadndan emin olunur. Sonra alkol gibi bir dezenfektan uygulanr. Eer kesik ciddi ise hekime mracaat edilir ancak ilk yardm olarak nce bir dezenfektan ile ykanr, sonra kesilen yerin hemen stnden basn uygulayarak kanamann durmas salanr. Ancak bu ilem 5 dakikadan fazla olmamaldr. Pasl laboratuvar malzemesi ile oluan kesiklerde kesik blge serum fizyolojik ile (yoksa su ile) iyice temizlenmeli ve hekime ba vurularak tetanoz asnn gereklilii sorulmaldr. 1.2.5. Zehirlenmeler Kat veya sv kimyasal maddeler aza alnm ve henz yutulmamsa hemen tkrlerek bol su ile defalarca alkalanarak ykanr. Zehirli bir madde yutulmu ise en yakn hekime ulalmal , zehir biliniyorsa antidotu verilerek ilk yardm yaplmaldr. Asitler: Asit yutulduunda yemek borusunun daha fazla tahri olmasn nlemek iin kusturucu verilerek yada verilmeden kusturma yaplmaz. Kire suyu yada karbonat bol su ile iirlir. Bir sre sonra da st verilebilir. Alkaliler: Alkali yutan kiiye bol su iirilerek yutulan baz seyreltilmeye allr. Daha sonra sirke, limon veya portakal suyu (bunlar bulunamazsa laktik asit veya sitrik asit zeltileri) verilerek baz ntralletirilmi olur. 5

Ar metaller: St veya yumurta ak verilerek ilk yardm yaplm olur. Arsenik ve civa bileikleri: Hemen kusturucu verilerek mideden atlm salanr. Daha sonra bir miktar st iirilir. Siyanr: Derhal doktora bavurulur. Bu sre zarfnda azdan alnm ise %1 lik Na 2 S 2 0 3 veya NaHC0 3 ile bazikletirilmi %0.025 lik K M n 0 4 verilebilir. Solunum yoluyla alnmsa doktora ulalana kadar ok fazla faydas olmamakla birlikte temiz havaya karlr ve varsa oksijen verilir. Alkoller: nce kusturucu verilerek emilmeyen miktarn mideden atlm salanr. Daha sonra her 15 dakikada bir kahve iirilir. Alman miktar fazlaysa ve solunum glemise yapay solunum yaplr, varsa oksijen verilerek en yakn tbbi kurulua gtrlr. Zehirlenmelerde ilk olarak dikkat edilmesi gerekenler: *Kat veya sv zehirler azda ve yutulmamsa tkrlp bol su ile ykanr. *Eer yutulmusa hemen bir hekime bavurulmaldr. Bu arada zehir biliniyorsa antidotu verilir. *Solunum glemise yapay solunum yaptrlr ve varsa oksijen verilir. Derhal en yakn tp birimine bavurulur. Sorular 1. Laboratuvarda toksik kimyasal maddelere maruz kalmamak iin neler yaplabilir? Sralaynz. 2. Laboratuvar almalarnda rastlanlan patlayc solvanlar maddeler neler olabilir ve patlamay engellemek iin neler yaplabilir? ve

3. Asit, alkali, brom, sodyum, fosfor yan durumlarnda neler yaplmaldr? Yaznz. 4. Asit ve siyanr zehirlenmelerinde yaplabilecek ilk yardm nelerdir? Yaznz.

2. LABORATUVAR ALETLERI VE TEKNIKLERI 2.1 LABORATUVAR ALETLERI


Bu blmde Farmastik Kimya Laboratuvar almalar srasnda en ok kullanlan alet ve malzemeler incelenmektedir. 2.1.1. Cam Malzemeler 2.1.1.1. Cam Tipleri Laboratuvarda kullanlan camlar cinslerine gre e ayrlrlar: 1 .Bazik camlar: Yumuama scakl dk (580 0 C) olduundan bek alevinde yumuarlar. Ani scaklk deimelerinde kolay atlarlar. Bazlara kar dayankldrlar. Volmetrik kaplar bu camlardan yaplr. 2.Asidik Camlar : Borosilikatl camlar, Duran 50, Pyrex gibi. Bu camlarn yumuama scakl yksektir (815 0 C). Is okuna dayankldrlar, atladklarnda onarlma imkan vardr, kuvvetli bazik ortam ve scak fosforik asit bu camlara etkir, bu nedenle rodajl malzemeler byle ortamlarda uzun sre braklmaz. 3 .Ntr Camlar: dayankldrlar. Yumuama scakl 790
0

dir.

Is

okuna

2.1.1.2. Malzemeler ve Labaratuvar Aletleri a. Balonlar Laboratuvar almalarnda en ok kullanlan cam malzemelerdendir. Yaplar gerei stma, soutma gibi fiziksel etkenlere dayankldrlar. Balon ksmnn ekline gre snflandrlrlar. Dz dipli balonlar: Alt ksmlar dzdr. Daha ok sv saklanmas ve toplama kab olarak kullanlrlar.

Yuvarlak dipli balonlar. Alt ksmlar yuvarlak olduundan tam balon grnmndedirler. En ok reaksiyon kab olarak kullanlrlar. Basn, stma ve soutma ilemlerine dayankldrlar. Armut balonlar. Deiik younluktaki bileenlerin karmas ile oluan reaksiyonlar iin kullanlrlar. rn: Grignard reaksiyonu. Bunlarn dnda damtma kullanlmaktadr. Bunlar iki tiptedir. (distilasyon) balonlar da ska

Damtma balonu : Normal balonlardan farkl olarak boyun ksmnn yan tarafnda bir baka boyun ile k borusu mevcuttur. Bazen bu k borusu birden fazla olabilir. Bu tip balonlarn hepsi yuvarlak diplidir. Claisen balonu : Genellikle indirgenmi basnta distilasyon ilemlerinde kullanlr. Termometre balonun yan boynuna taklr. Esas boyuna uygulanan vakumdan dolay oluacak kprme ve sramalar nlemek iin ucu klcal ekilmi bir boru taklr. b. Soutucular Sv maddeleri gaz faz haline getirdikten sonra tekrar sv fazna geirmek iin soutma amacyla kullanlan cam aletlerdir. Geri eviren soutucular olarakta bilinirler. Genel olarak i ie gemi iki cam borudan oluurlar. Dta kalan borudan soutma amacyla kullanlan su geer. teki borunun ise iki ucu aktr. Bir ucu reaksiyon kabna taklarak maddenin younlatrlmas iin kullanlr. Dk kaynama noktal maddelerle alrken genellikle uzun boyunlu soutucular kullanlr. Genelde laboratuvarda kullanlan soutucular eittir: a.Dz soutucu (Liebig soutucusu) b.Boumlu soutucu c.Spiralli soutucu c. Huniler Szme ilerinde kullanlrlar. ki fazn ayrlmasnda, (ayrma hunisi) reaksiyon ortamna reaktif damlatlmasnda (Damlatma Hunisi) kullanlrlar. Normal szme ileminin yapld huni adi szme hunisidir. Vakum yaplarak gerekletirilen szme ilemindeki huni nue veya Buchner hunisidir. Cam szgeli huniler: Szge kadyla reaksiyona girecek zeltilerin szlmesinde kat szge yerine cam tozlarnn sinterletirilmesi ile yaplm cam szgeler kullanlr.

d. Rotavapor Su trompu veya bir motor sayesinde dk basn oluturularak kullanlan, devaml dnerek su banyosu iinde homojen uurma ilemi yapmaya yarayan cihazdr. Dk basn nedeniyle maddelerin bozunmasm nler. Kapal bir sistem olduu iin kt kokulu kimyasallara maruziyet en aza iner. e. Adaptr Distilasyon ilemlerinde ve balonlarn az saysn artrmada kullanlr. Bylelikle ayn kap iindeki reaksiyona deiik uygulamalar yaplabilir. Deiik llerde adaptrler mevcuttur. f. Kurutma Bal Havann neminden etkilenebilecek reaksiyonlarda, ii kalsiyun klorr gibi nem ekebilecek bir madde ile doldurularak kullanlan cam malzemelerdir. g. Termometre Reaksiyonun srdrlmesi gereken scakln takibi ve belirlenmesi iin kullanlr. Genellikle - 1 0 ila +300 C gstergeli termometreler kullanlr. Souk ortamda yrtlmesi gereken reaksiyonlarda -70, -120 C lik termometreler kullanlr. h. Erlen ve Beher Erlen dar azl, beher ise geni azl her ikiside dz tabanl laboratuvar almalarnda en sk kullanlan deney kaplardr. Genel amala kullanlrlar. i. Magnet (Magnetik Balk) Kimyasal reaksiyonlarda kartrma amacyla kullanlrlar ve reaksiyon hacmine gre deiik boyutlarda kullanm mmkndr. J. Mezr Genellikle camdan ve bazen de asit ve bazlara dayankl plastikten yaplm silindir eklinde malzemelerdir. Gerekli hacimde solvan kullanlmas halinde kullanlrlar. k. Spatl Kimyasal maddelerin deney ortamna tanmas veya tartm alma amac ile kullanlan zel kaktr. Bir ok deiik tipte ve boyda mevcuttur.

1. Baget Genellikle ubuklardr. camdan yaplan ve kartrma amacyla kullanlan

m. Desikatr Nemden uzak saklanmas gereken kimyasal maddelerin depolanmas amacyla kullanlan kapakl cam malzemedir. Tepesinde bulunan musluk sayesinde iindeki hava emilebilir.

2.2. KARTRMA VE ALKALAMA


2.2.1. Kartrma Deneyler uygulanr. Her yrmesi iin kartma daha srasnda kartrlmas gereken kimyasal maddeler iin trl kimyasal almada reaksiyonun yada deneyin homojen iyi bir kartrma gereklidir. Kk ve kapal kaplarda kolaydr.

2.2.2. Kartrma Aletleri Bu amala en ok stmal (gerekiyorsa) veya stmasz magnetik kartrclar kullanlr. Kartrlacak maddelerin bulunduu kaba bir magnet atlarak, kartrc alet zerinde istenen devirde kartrma salanabilir. Kartrma srasnda s uygulamas ve madde ilavesi gerekiyorsa, geri eviren soutucu kullanlr. Madde ilavesi amacyla ok boyunlu balon veya adaptrlerden yararlanlr. Kartrma ilemi iin reaksiyon kabnn iine daldrlarak kullanlan elektirikli kartrclardan da faydalanlabilir. 2.2.3. alkalama alkalama ilemi kartrma ile istenmeyen fiziksel yada kimyasal oluumlar verebilecek reaksiyonlara uygulanr ve bu amala alkalama aletinden faydalanlr. Ekstraksiyon ilemi srasnda da dzenli alkalama ilemine bavurulur. Bu alkalama ilemi ayrma hunisinde gerekletirilir. 2.2.4. alkalama Aletleri Bir kasa iinde reaksiyon kabnn belli hzda saa-sola sallanmas eklinde alkalama salanr. Temizlemesi zor cam malzemeler, temizleme suyu ile alkalama makinesinde bir sre bekletilirler.

10

2.3. STMA VE SOUTMA


2.3.1. Istma Yntemleri Kimyasal reaksiyonlar s alnmas ve salnmasyla oluur. Bu nedenle kullanlan kimyasal maddelerin kaynama ve erime noktalar bilinmeli, bu zelliklerine gre de stma veya soutma ilemleri uygulanmaldr. Istma ilemi yanc ve patlayc maddeler dnlerek, alevle dorudan stma deil, stma banyolar kullanlr. 100 0 C ye kadar scaklklar iin su banyolar kull. NaCl, KC1, N a N 0 3 , K 2 C0 3 ve CaCl 2 n doymu sulu zeltileri kullanlrsa s srasyla 105 0 C, 108 0 C, 120 C, 135 0 C ve 180 C'ye kadar kar. 100 0 C'den yukar stmalar iin ya banyolar kullanlr. Bunlar aadaki gibidir; 140-150 0 C'ye kadar gliserin, 220 0 C'ye kadar sv parafn, 250 0 C' iin silikon. Ya banyolar devaml eker ocaklar altnda kullanlmaldr. erisine su karmamaya dikkat edilmelidir. Mantolu stclar; dorudan alevin veya ya banyolarnn kullanmann zor ve tehlikeli olduu durumlarda kullanlr. Baz laboratuvarlarda merkezi stma ile su buhar salanr ve bylece 100 0 C'ye kadar stmalar kolayca yaplabilir. 2.3.2. Soutma Yntemleri Souk ortamda yrtlmesi gereken reaksiyonlar iin kullanlr. 0-5 0 C iin iyice ufaltlm buz yeterlidir. 0 C'den dk scaklklar iin tuz-buz karmlar kullanlr. (rnein: 1 ksm tuz-3 ksm buz)
Tuz Na 2 C0 3 KC1 NH 4 C1 NaN03 NaCl NaN0 3 . N H 4 N 0 3 CaCl 2 .6H 2 0 100 ksm buza ilave edilecek tuz 20 ksm 30 " 25 " 50 " 33 " 55:52 " 150 " En dk scaklk 0 C -2

-11
-15 -18 -20 -26 -49

11

ok dk scaklklar iin ; Kat karbondioksit veya CO2 kar + aseton Sv azot

-78 C -196 C

2.4. KURUTMA
2.4.1. Organik Kat Maddelerin Kurutulmas Kurutma organik madde veya zeltilerin sudan kurtarlmas ilemidir. 1. Nemden etkilenmeyen maddeler iin ak havada szge kadnn zerinde, 2. Maddenin E.N snn altnda, sabit sdaki etvde, (10-20 C altnda) 3. Vakum desikatrnde: Desikatr iine kurutucu olarak eitli maddeler kullanlabilir: Deriik H 2 S0 4 , NaOH, CaCl 2 , P 2 0 5 2.4.2. Organik Svlarn Kurutulmas Svlar inorganik kurutma aralaryla dorudan temas ettirilebilir. Kurutucu seerken unlara dikkat edilir. 1. 2. 3. 4. 5. Kurutma arac balanmamaldr, kurutulacak madde ile kimyasal olarak

Hzl ve etkin kurutma kapasitesine sahip olmaldr, Kurutulacak svda hi znmemelidir, Katalitik etkisi olmamaldr, Mmkn olduu kadar ekonomik olmaldr.

2.4.3. Kurutma Arac Olarak Kullanlan Maddeler Kalsiyum Klorr (Susuz): Kurutma kapasitesi fazla ve ucuz olduu iin ok kullanlr. Alkol fenol ve aminler CaCl 2 ile hidratlarna benzer bileikler verdikleri iin kullanlmazlar. Magnezyum Slfat (Susuz) :Kapasitesi, kurutma hz ve etkinlii fazladr. Btn organik maddeler iin kullanlabilir. Sodyum Slfat (Susuz) : Yksek kapasiteli ve ucuz bir maddedir. Her madde iin kullanlabilir. Kalsiyum Slfat (Susuz): Kapasitesi dktr. Na ve MgS0 4 den pahaldr ancak 230-240 0 C Frnda stlarak rejenere edilebilir.

12

K 2 C0 3 (SUSUZ): Ntral ve bazik maddeler iin kullanlr. Asidik ve fenolik maddelerde kullanlmaz. Kapasitesi iyi fakat etkinlii yava ve orta derecedir. NaOH ve KOH : Organik bazlar iin etkin kurutuculardr. CaO: Yava kurutan fakat etkin bir maddedir. P 2 Oj Son derece etkindir, hzl reaksiyon, verir. Tehlikeli ve pahaldr. Madde nce dier bir kurutucuyla kurutulmal sonra P 2 0 5 kullanlmaldr. Metalik Sodyum: Eterlerin, doymu ve aromatik hidrokarbonlarn kurutulmasnda kullanlr. En etkin kurutucudur. Suyun ou nce bir baka kurutucuyla uzaklatrlmaldr. En etkin ekli tel halinde kullanlandr, tel dorudan svnn iine ekilmelidir. Sodyum kullanrken ok dikkatli olunmaldr. Suyla temasta hemen patlar. Artk sodyum fazla miktarda MeOH iinde zlerek yok edilir. Deriik H 2 SQ4_: Bromla karmad iin Bromun kurutulmasnda kullanlr. 2.4.4. Organik Bileikler in Kurutma Ajanlar Alkan, Alken,Aren, Eter: CaCl2, CaS0 4 , Na, P 2 0 5 Alkol: K 2 C0 3 , CaS0 4 , MgS0 4 Alkil ve aril: CaCl 2 , Na 2 S0 4 , MgS0 4 , CaS0 4 , P 2 0 5 Halojenrler, Amin: NaOH veya KOH Aldehit: Na 2 S0 4 , MgS0 4 , CaS0 4 Keton : Na 2 S0 4 , MgS0 4 , CaS0 4 , K 2 C0 3 Karboksilli Asit ve Ester: Na 2 S0 4 , MgS0 4 , CaS0 4 LiAlH 4 : SU ile iddetle reaksiyona girer. CaH 2 : zellikle gazlarn, hidrokarbonlarn, ester ve yksek molekll alkanlarn kurutulmasnda kullanlr.

2.5. ORGANIK ZCLERIN SAFLATRLMAS


Mutlak eter: Eterin ierdii balca safszlklar su, etil alkol ve peroksitlerdir. Eterde peroksit varl niastal iyodr zeltisinden iyodu aa karmas ile saptanabilir. Peroksitler deriik Fe(II) tuzlar zeltileri ile alkanarak uzaklatrlabilir. Ayrca, sodyum slftin sulu zeltisi ile alkanarak da uzaklatrlabilir.

13

Mutlak eter hazrlamak iin 1 t eter 100 ml Fe(II) zeltisiyle kuvvetlice alkalanr. Sonra 150-200 g susuz CaCl2 ile 24 saat ara sra alkalayarak bekletilir. Bylece su ve alkol uzaklar. Pilili szge kadndan szlr. ine yaklak 7 g sodyum teli yerletirilir. Skca kapatlarak karanlk bir yerde saklanr. Mutlak etilalkol: Ticari etil alkol %95'liktir. Ticari alkolden mutlak alkol CaO zerinden kurutularak hazrlanr. Saf kalsiyum oksit 6 saat etvde stlr. 1 t alkole yeni rejenere edilmi veya kurutulmu 250 g CaO ilave edilir ve 6 saat reflux edilir. 1 gece bekletilir ve distilenerek mutlak etanol elde edilir. Mutlak metilalkol: Safszlk olarak su ve aseton ierebilir. Sentetik CH 3 OH genellikle safszlk iermeyecek kadar temiz elde edilir. Fazlaca su ieriyorsa etanolde uygulanan ynteme gre suyundan kurtarlr. Yapsnda aseton varsa uzaklatrmak iin; 500 ml CH 3 OH, 25 ml furfural ve 60 ml %10 NaOH karm ile 6-12 saat kaynatlr. Asetonu da ieren bir reine oluur. Distilasyon ile mutlak CH 3 OH elde edilir. Saf CH3OH K.N.65 C dir. Benzen : Benzen iinde su ve tiyofen bulunabilir. Sudan dietileterdeki ynteme gre kurtarlabilir. Tiyofenin varl, 3 ml benzenin 10 ml der. H 2 S0 4 iindeki 10 mg isatin zeltisi ile alkalayp bekletilmesi ile anlalr, mavi-yeil renk oluumu tiyofenin varln gsterir. Tiyofenin uzaklatrlmas ise yle olur: Benzen arlnn % 15'i kadar deriik H 2 S0 4 ile alkalanr, tiyofen benzenden daha kolay slfonland iin ayrlr. lem ayrma hunisinde birka defa alkalanarak yaplr. . H 2 S0 4 faz alttan alnr. Benzende kalabilecek asidi uzaklatrmak iin iki kere %10 Na 2 C0 3 zeltisi ve suyla alkalanr. CaCl2 zerinden kurutulur ve distillenir. Sodyum varlnda saklanr. Saf Benzen K.N: 80 C dir. Toluen: Safszlk olarak su ve metiltiyofen ierebilir. Benzende anlatlan ynteme gre saflatnlabilir. Saf toluen K.N: 100.5 C dir.

2.6. NORGANIK REAKTIFLERN HAZIRLANMASI


HCl Gaz: 1) Deriik H 2 S0 4 ve NH 4 Cl'den hazrlanr. Oluan gaz deriik H 2 S0 4 dolu bir tuzaktan geirilerek kurutulur. 2) Deriik H 2 S0 4 ve deriik HCl'den hazrlanabilir. H 2 S Gaz: FeS ve HCl'den hareketle hazrlanr. N 2 ve H z Gazlar hazr olarak satlan silindirlerden salanr.

14

2.7. CAM MALZEMELERIN TEMIZLENMESI


En basit ykama toz deterjan, fra ve su ile yaplandr. Temizlemesi zor kalntlar iin iyi bir temizleme arac kromik asit zeltisidir. Bu zelti Cr0 3 ve H 2 S0 4 karmdr. Kuvvetli ykseltgen ve zc etkisi vardr. 1,5 g Na 2 Cr2 0 7 , 5 ml suda zlr ve 100 ml deriik H 2 S0 4 katlmas ile hazrlanr. Kromik asit zeltisi kullanmadan nce cam malzeme suyla alkalanmaldr. Bir miktar kromik asit zeltisi alnarak kabn kirli yzeyi slatlr, bir sre bekledikten sonra malzeme su ile ykanr.

2.8. DIER BILGILER


Reaksiyon ortamndan kacak zehirli gazlarn tutulmas iin en basit yol soutucunun tepesine lastik hortum geirilerek dier ucuna bir huni balanr ve huni ters ecvrilerek ii su veya gaz absorblayc bir zelti dolu olan behere daldrlr. Bir reaksiyonun inert atmosfer altnda yrtlmesi gerekiyorsa ; (Lityum-organik bileikleri ve Grignard reaktiflerin kullanlmas durumunda reaksiyon inert bir gaz altnda yaplr). nert gaz olarak ounlukla azot gaz kullanlr. Deneysel alma srasnda tartlan madde miktar nemli ise mutlaka ift tartm yntemi ile tam tartm alnmaldr. Sorular 1. Asidik camlar ve ntr camlarn yapsn ve zelliklerini yaznz. snflandrarak

2. Laboratuvar almalarnda kullanlan balonlar aklaynz. 3. Rotavapor ne amala kullanlr?

4. Laboratuvarda 140-150C'ye kadar olan stma ilemlerinde ne kullanlr? 5. Souk ortamda yrtlmesi gereken deneylerde -50C temini iin neler kullanlr? 6. Kurutma arac olarak kullanlan maddelerin zellikleri olmaldr? Yaznz. 7. 8. Fosfor penta oksit ne amala kullanlr? Mutlak eter ve HC1 gaz nasl hazrlanr? neler

15

3. A Y R M A VE SAFLATRMA YNTEMLERI 3.1. EKSTRAKSIYON


Ekstraksiyon, zeltilerden, kat karmlardan bir maddeyi ayrmak ve znen, istenmeyen safszlklar karmlardan uzaklatrmak iin yaplan bir ilemdir. Kelime anlam, ekip karma, ekip almadr. Drt ekli vardr: 3.1.1 .zeltilerden yaplan ekstraksiyonlar 3.1.2.Kimyasal etkilemeye dayanan ekstraksiyonlar 3.1.3.Srekli ekmeye dayanan sv-sv ekstraksiyonlar 3.1 AKatlardan yaplan ekstraksiyonlar 3.1.1. zeltilerden Yaplan Ekstraksiyonlar Birbiriyle karmayan iki svnn alkalanarak bir svda bulunan maddelerin dier svya geirilmesiyle yaplan ekstraksiyon ilemidir. zeltilerden yaplan ekstraksiyonlarn esas Nerst'in dalma kanununa dayanr. Buna gre, bir madde birbiriyle karmayan iki svnn bulunduu ortama konup alkalandktan sonra dengeye gelmesi beklendiinde, maddenin iki zc arasndaki dalma orannn sabit bir deer olduu bulunmutur. rnein bir tpe eter, su ve her ikisinde de znen bir madde konulduunda, belli bir sre sonra bu iki maddenin, her iki zcde de znen miktarlarnn oran sabittir. Bu sabiteye K dalma sabitesi denir. Cost :st fazdaki madde Cat :Alt fazdaki madde

Nerst'in dalma kanunu bir limit deeri bildirir. Ancak ok seyreltik zeltilerde bu deer geerli olabilir. Ortamda disosiyasyon, assosiyasyon, kompleksleme gibi durumlar varsa aradaki orant bu kadar basit deildir, daha detayl incelemek gerekir.

17

Organik maddeler genellikle organik zclerde sudakinden daha ok znrler. Bundan yararlanarak organik maddeler sulu zeltilerden bir organik zcye ekilebilir. Sulu zeltiye elektrolit maddeler (CaCl2, NaCl) ilave edilerse organik maddenin sulu fazdaki znrl daha da azalr. Genellikle eter, kloroform, benzen, karbontetraklorr, petrol eteri gibi organik zcler kullanlr. Hangi zcnn kullanlmas gerektii ise ekstraksiyonu yaplacak maddenin zcdeki znrl ve sonradan yaplacak olan kristalizasyon ya da distilasyona uygun olup olmadna gre saptanr. Ekstraksiyonda ama hem organik maddeyi ayrabilmek hem de fazla zc harcamamaktr. Belli miktar zcnn hepsini bir defa bir ekstraksiyonda m yoksa ayn miktar birka defa m kullanmak gerektiini u ekilde aklayabiliriz: M 0 g madde ieren V ml sulu zeltiden X ml organik zc ile yaplan ekstraksiyonda sulu fazda M g madde kalsn. Dalma kanununa gre aadaki eitlikler yazlabilir: M)/V (Mo"M,)/X ^ =K veya M]=M0 KV KV+X

Ayn miktar, X ml organik zc kullanarak ikinci bir ekstraksiyon yaplrsa sulu fazda kalan M 2 g madde iin aadaki eitlikler yazlabilir: W V (MfM2)/X =K
T>r

veya

w M 2 =M]

KV KV+X

/ =M fl ( \

KV KV+X

;
\ '

Ayn ilem n defa yaplrsa su faznda kalan madde miktar Mn: Mn=Mo ' KV KV+X \
n

RNEK: 4 g n-btirik asidin 15C de 100 ml deki zeltisi 100 ml benzen ile ekilirse ve n- btirik asidin benzendeki dalm katsays suya gre 3 ise bir defa tketme sonunda suda kalan n- btirik asit miktar; f 1/3X100 \ MTF= 4 f ] = 1.0g \ 1/3X100+100 /

suda kalan miktar (4.0-1.0=3.0 g benzene geen miktar)

18

Ayn miktar benzen 3 defa kullanldnda ise suda kalan madde miktar;

O halde ayn miktar zc ile fazla sayda ekstraksiyon yapmakla daha fazla madde istenilen zc fazna alnr. Ekstraksiyon lemi: Laboratuvarda en ok uygulanan ilemlerden biri organik maddeyi zeltisinden veya sspansiyonundan organik bir zc ile ekmektir. zelti veya sspansiyon genellikle su fazdr. Ekstraksiyonda eter, kloroform, benzen, karbontetraklorr, petrol eteri gibi organik zcler kullanlr. Hangi zcnn kullanlmas gerektii ise ekstraksiyonu yaplacak maddenin zcdeki znrl ve sonradan yaplacak olan kristalizasyon ya da distilasyona uygun olup olmadna gre saptanr. En ok kullanlan zc dietileterdir. Kuvvetli zcl ve dk kaynama noktasna karn yanma tehlikesi vardr. Bunun yerine diizopropil eter kullanlabilir, fakat bu zc de pahaldr. Belli bir miktar zcy birka defa kullanarak yaplan ekmenin daha fazla madde kazandrd yukarda aklanmtr. Burada ise, en ok kullanlan zclerden biri olan dietileterle sulu bir zeltiden ekme ilemi anlatlacaktr. Bunun iin sulu zeltinin hacminin yaklak iki katna eit hacimde bir ayrma hunisi seilir. Ayrma hunisinin musluu ve kapa vazelinlenir. ine ekstre edilecek zelti ve yaklak te biri kadar eter konur. Huninin az kapatlr ve kapa tutularak yavaa alkalanr. Bu srada eterin buharlamasyla huni iinde artan basn, huni ters evirilip musluu yavaa alarak azaltlr. Musluk kapatlr ve huni tekrar alkalanr. Bu ilem huni iindeki atmosfer, eter buhar ile doyuncaya kadar tekrarlanr, bu halde huni iinde basn artmas getii dnlnce, fazlarn ayrlmas iin beklenir. Alttan sulu faz stten eterli faz alnr. Sulu faz tekrar ayrma hunisine konur ve yeni zcyle ekstraksiyon ilemi tekrarlanr. ounlukla ekstraksiyon ilemi yeterlidir. Fakat dalma katsays ve ekilecek zeltinin miktar gz nne alnarak ten az veya ok ekstraksiyon yaplabilir. Eterli zeltiden madde, eter uurularak kazanlr ve sonra saflatrlr. Anlatlan ekstraksiyon ilemi, her zc iin aynen uygulanabilir.

19

Ekstraksiyon ileminde fazlarn birbirinden ayrlmamas ya da emlsiyon halinde kalmas gibi istenmeyen durumlarla karlalabilir. Bu durumda, sulu faz: Sodyum klorr ile doyurulur. zc uygunsa birka damla alkol damlatlr. Bir sre beklenir. Sulu faza pipetle hava flenir. Istlr. Kimyasal Etkilemeye Dayanan Ekstraksiyonlar

veya en iyisi;

3.1.2.

Bu tr ekstraksiyonda ayrlacak madde ekstraksiyon zeltisi ile kimyasal bir reaksiyon verir. Bu tr bir ilem, karmlardan bileenleri ayrmak veya organik madde iindeki safszlklan uzaklatrmak iin uygulanr. rnein organik bir zc iinde znm bulunan birka madde iindeki organik bir asidin, inorganik bir bazn sulu zeltisi ile organik bir reaksiyon sonunda tuzunu oluturarak sulu faza gemesini salayabiliriz. Ayn ilemler tersi iin de sz konusu olabilir. Seyreltik asit zeltileri de ayn zellie dayanarak organik bazlarn ve bazik safszlklarn ekstraksiyon ile uzaklatrlmas iin kullanlabilir. Seyreltik sodyum hidroksit, sodyum karbonat ve sodyum bikarbonat zeltileri organik asitleri ve asidik safszlklan; seyreltik hidroklorik asit veya slfrik asit zeltileri de organik bazlar ve bazik safszlklan organik zclerdeki zeltilerinden ekstraksiyon ile ayrmak iin kullanlr. Ekstraksiyon ileminin esas, asit ve bazdan oluan tuzun organik fazda znmemesine ve suda znmesine dayanr. Sulu fazdaki tuz yapsndaki madde, asit ise seyreltik asit ile; baz ise seyreltik baz ile muamele edilerek tuz yapsndan kurtarlm olur. Deriik souk slfrik asit, doymam hidrokarbonlar doymu hidrokarbonlardan, alkol ve eterleri alkil halojenrlerden ekstraksiyon ile ayrmaya yarar. 3.1.3. Srekli ekmeye Dayanan Sv-Sv Ekstraksiyonlar

Organik maddeler, suda organik zclerden daha fazla zndklerinde veya bir kat fazda bulunup organik zclerde az zndklerinde srekli ekstraksiyon ilemi uygulanr. Bu yolla az zc kullanarak, znrlk organik zcnn aleyhine olduu halde fazla miktarda madde kazanlabilir. 20

Ekstraksiyon sv-sv arasnda sz konusu olacaksa yani madde sudan ekstre edilecek ise kullanlacak organik zcnn sudan hafif veya ar oluuna gre farkl ekstraksiyon dzenekleri kullanmak gerekir. Her iki dzenek de, soutucu,

organik maddeyi ieren sulu fazn ve sudan hafif veya sudan ar ekstraksiyon zcsnn konduu balon ve ekstre edilen organik madde zeltisinin topland balondan oluur.

Organik maddeyi ieren zc sudan farkl bir zc de olabilir. Unutulmamas gereken nokta, iki zcnn birbiri ile karmamasdr. Her iki dzenekte de balonda kaynayan ekstraksiyon zeltisi soutucuda younlaarak organik maddeyi ieren faz, iinden damlalar halinde geer ve tekrar balona dner. Bylece devam eden ekstraksiyon ileminde sre getike balonda kaynayan organik zc iine geen organik madde miktar artar. 3.1.4. Katlardan (Droglardan) Yaplan Ekstraksiyonlar Ham drogun, uygun zc iinde belirli artlarda muamele edilmesi ile yaplan ayrma ilemidir. Burada, droglardan bir sv yardmyla etken madde veya maddelerin ekilip alnmas kastedilir. Ekstraksiyonun ilk kullanl maserasyon eklinde olmutur. Kat droglarda etken maddeler hcre iinde bulunur. Drog, zc iine atldnda zc difzyon olay ile hcre iine girer ve iindeki etken maddeyi zer, hcre gerilir ve eper patlar. Svnn hcre iine girmesi eper paralanmadan nce yavatr, olayn hzlanmas iin eper paralanmaldr. Uygulama biimlerine gre droglardan yaplan ekstraksiyon; maserasyon, dijestiyon, infzyon, dekoksiyon, perkolasyon, soxhelet apareyi ile yaplan srekli ekstraksiyon olarak belirtilen yntemlerle gerekletirilebilmektedir. Maserasyon: Drogun zc sv ile 2-14 gn arasnda deien periyotlarla temasta braklmas ile yaplan ekstraksiyondur. Genellikle ilem 15-20C de gerekletirilir. znmeyen kat ksm szlerek ayrlr. Szme ilemi srasnda zcnn buharlamasnn nlenmesi gerekir.

21

Dijestiyon: Ekstraksiyon sresince drogun 30-40C de stlmas ile yaplan bir maserasyon ilemidir. Ortam ssnn daha fazla artrlmas zc etkinliini artrmad gibi yaplan ekstraksiyon ilemi iin de uygun deildir. Infzyon: Drogun zerine kaynar su dkp kartrarak yaplan bir ekstraksiyondur. Her ne kadar, drogun zerine kaynar su konmas ile yaplr olarak bilinse de gerekte ilem kaynatlmaya bal deildir. nfzyonda drogun ok ince partikller halinde olmas, szme srasnda sorun yaratacandan istenmez. Genel olarak infzyon, bitki aylarnn hazrlanmasnda kullanlan bir ekstraksiyon yntemidir. Dekoksiyon: nfzyondan farkl olarak, ufalanm droglar zerine souk su dkp bunlar genellikle V saat 90-100C de kaynatp scakken szmek suretiyle yaplan bir ekstraksiyondur. lem srasnda drog, su iinde iyice datlmaldr. Ayrca kesin resmi kayt olmamakla birlikte dekoksiyonda ne kadar ham drog iin ne kadar su konmas gerektii belirtilmitir. Buna gre 50 gram drog iin 1000 ml su kullanlmas, kaynatldktan sonra 40C'ye soutulup sonra szme ileminin yaplmas gerektii ifade edilmitir. Perkolasyon: Drogun ilerleyen bir ekilde tketilmesi ilemidir. Maserasyon yntemi ile etken maddenin tmn tketmek mmkn deildir. Bu amala perkolasyon yntemi kullanlr. lem, perkolatrde gerekletirilir. Drog zc ile stlr. zc drogdaki hcrelere nfuz eder. Islak drog perkolatre yerletirilir. zerine zc konup belli bir sre maserasyona braklr (sre etken maddeye gre deiebilir). Bu sre sonunda perkolatrn altndaki musluktan ekstre alnr. Etken maddenin tm tkeninceye kadar perkolasyona devam edilir. Soxhelet apareyi ile yaplan srekli ekstraksiyon: Kat maddelerin ekstraksiyonunda soxhelet apareyi kullanlarak yaplan ilemdir. Aparey; Balon Gvde Soutucu olmak zere 3 ksmdan oluur.

Kat madde soxhelet apareyi kartuuna (kaln szge kadndan yaplm geni bir tp) konarak apareyin gvdesine yerletirilir. Balonda kaynayan zc soutucuda younlaarak kartuun iine damlar ve sonra sifon yaparak balonun iine akar. lem bu ekilde istenildii kadar tekrarlanabilir. 22

UYGULAMA
Benzoik ast ve asetanilid'in kloroformdaki zeltisinden 5 ml alnarak ayrma hunisine konur, %10'luk NaOH zeltisinden 5 ml ilave edilerek ekstraksiyon yaplr. Ayrma hunisi, birka defa 8 biiminde evirilerek kartrlr, iki fazn ayrld grlnceye kadar beklenir. ki fazn ayrld izgi, musluun azna gelene kadar bir erlene alnr (alt faz: kloroformlu faz). Bu ilem ayrlan kloroformlu sv sabit kalmak sretiyle 3 kez tekrarlanr. (3 kez 5 ml NaOH ilave edilir) Sonuta: 15 ml NaOH faz 5 ml kloroformlu faz Kloroform bir miktar NaOH tuttuu iin 3 kez distile su ile ekstre edilir. Distile sular atlr (Toplam 15 ml) Sonuta kloroformlu tabakada asetanilid, NaOH'li tabakada ise benzoik asit sodyum tuzu halinde bulunur. Bu iki faz TK ile kontrol edilir. TK solvan: Kloroform:etilasetat (8:2)

6 6
Sorular

NHCOCHj

COOH

1. Ekstraksiyonu tanmlaynz ve snflandrnz. 2. Emlsiyon halinde neler yaplabilir? 3. 5 g Etil benzoatn 20 C'deki 50 ml sudaki zeltisi 100 ml kloroform ile ekilirse ve etil benzoatn dalm katsays 2 ise; a) Bir defa tketme sonucu kloroforma geen madde miktan nedir? b) Ayn miktar kloroform 4 defa kullanldnda kloroforma geen madde miktan nedir? c) 3 defa 100 ml kloroform kullanldnda kloroforma geen madde miktar nedir? 23

3.2. DSTLASYON
Organik sv bileikler iin kullanlan ayrma ve saflatrma yntemlerinden en nemlisi distilasyondur. Distilasyon ile saf olarak elde edilmesi istenen madde ayrlabilecei gibi kaynama noktalar birka derece ile farkl olan karm halindeki svlar da birbirlerinden ayrlabilirler. Her sv ve katnn bir buhar basnc vardr. Svlar sabit basnta , rnein atmosfer basncnda stlrsa buhar basnc verilen s ile orantl olarak artar. Svnn buhar basnc, d atmosfer basncna eit olduu andan itibaren sv kaynamaya balar. Buhar basncnn d atmosfer basncna eit olduu scakla svnn kaynama noktas denir. Kaynama noktasnda olan bir svya daha fazla s verilirse svnn scakl artmaz, ancak verilen s svnn buhar haline gelmesini salar ve scaklk svnn tamamen buhar halinde uzaklamasna kadar sabit kalr. Svlarn s yardm ile buhar haline dntrlmesi, bu buharnda younlatrlarak tekrar sv haline dntrlmesi suretiyle saflatrlmasma distilasyon veya damtma denir. Kendi buhar basncnda dekompoze olmayan her svnn kendine zg bir kaynama noktas mevcuttur. Kaynama noktasn etkileyen faktrler: Genelde bir bileiin kaynama noktas (K.N.) o bileiin molekler ktlesine ve moleklleri birarada tutan ekici gcn dayankllna baldr. artar. Homolog bir seride molekl arl arttka dzenli olarak K.N. da

Ayn molekl arlna sahip polar svlar nonpolar svlara oranla daha yksek scaklklarda K.N.'na sahiptirler. Assosiye polar svlarn K.N.' daha yksektir. nonassosiye polar svlara oranla

rnein; etanoln K.N., dietileterin K.N.'dan daha yksektir. Her ikiside nonpolar ve nonassosiye bir sv olan propandan daha yksek K.N.' a sahiptirler. Distilasyon, saflatrlacak ya da ayrlacak maddenin zelliine gre balca 6 ekilde uygulanr. Bunlar: 3.2.1 Adi Basnta Distilasyon Basit yapdaki, kolay uucu olabilen ve kendi kaynama ssna dayankl maddelerin distilasyonu adi basm altnda uygulanabilir. rnein hidrokarbonlar, alkoller, esterler, kk molekll ya asitleri, aminler bu yntemle saflatrlrlar. 24

Bu tip distilasyonda dikkat edilecek noktalar unlardr; Termometre yerletirilmemelidir. oluan buharla direkt temas edebilecek ekilde

Cam balon iine homojen kaynama salayabilmek iin kaynama talar konulmaldr. Istma mmkn olduunca yava ve muntazam olmaldr (Dakikada 2-3 damla distilat verecek ekilde). Istma iin bek alevi stma mantosu veya bir stma banyosu kullanlmaldr. Bunzen beki kullanlyorsa amyant tel kullanlmaldr Damtlacak sv balon hacminin 2/3 nden fazla olmamaldr. Soutucuya su alttan verilmelidir.

140-150C dan yksek kaynayan bir svn damtlmasnda soutucudan su geirmeye gerek yoktur. Dz bir boru soutucu grevini yapabilir. Kolay nem kapan svlarn distilasyonunda toplama kabna CaCl 2 ' l kurutma borusu taklr. Kaynama Noktasnn Farkl Basnlarda Hesab: Literatrde K.N.' lan normal atmosfer basncnda (760 mmHg) verilmitir. Eer eldeki sv atmosfer basnc dnda damtlrsa KN.' basnca bal olarak deiir. Yeni K.N.' u formle gre hesaplanr. Log p= A/T + C p= Svnn T mutlak scaklndaki buhar basnc A, C= Sabiteler Log p, l/T ye kar grafie alnrsa her sv iin farkl bir doru elde edilir ki bu grafik yardm ile svnn herhangi bir basntaki K.N.' kolayca bulunur. Normal atmosfer basncna yakn bir basnta allyorsa yukardaki forml yerine; At= c T k Ap forml kullanlr. At= Normal K.N. daki sapmay T k = Normal K.N. n (t+273) Ap= Normal atmosfer basncndan fark (760+p) c= Kullanlan svya ait sabit (genelde 0.0012, assosiye olmu su ve etanol gibi svlarda 0.0010 ve ok dk K.N. l svlarda 0.0014). 25

Scaklk arttka X gibi bir svnn buhar basnc grafikte gsterildii gibi ykselmektedir. Tp scaklnda buhar basnc 760 mm ye ulatnda sv kaynamaya balayacak ve Tp, X'in normal kaynama noktas olarak bulunacaktr. H O fi H m id m

Grafik 3.1. Saf svlarn ve zeltilerin kaynama noktas. 3.2.2. Fraksiyonlu Distilasyon (Ayrmsal distilasyon) Karm halindeki birden fazla svnn birbirinden ayrlmasnda ve saflatrlmasnda kullanlan bir distilasyon yntemidir. Karm halinde bulunan svlarn buhar basnlarnn dolays ile K.N. larnm birbirinden farkl olmasndan yararlanlarak, kademeli olarak snn artrlmas ile kademeli olarak yaplan distilasyondur. deal sv karmlarnn distilasyonunda buhar basnc ve dolays ile K.N.' svnn bileimi ile orantl olarak dzgn bir deime gsterir. Bu durumda Roult kanunundan sapma gzlenmez ve fraksiyonlu distilasyon ile ayrm salanabilir. Ancak ideal olmayan yani Roult kanunundan sapma gsteren karmlar her bileim orannda fraksiyonlu distilasyon ile birbirinden tamamen ayrmak mmkn deildir. Bu tip karmlar azeotropik karmlardr. Roult Kanunu; Bir zeltinin buhar basnc , zcnn saf haldeki buhar basnc ile onlarn mol kesirlerinin arpmna eittir. 26

p= p 0 x n,/ (n,+ n 2 ) p= zeltinin buhar basnc p 0 = zcnn buhar basnc n,= zcnn zelti iindeki mol says n 2 = znen maddenin zelti iindeki mol says X ve Y gibi iki svnn karmnda zeltideki X'in buhar basncnn saf X den daha kk olmas beklenir. Gerekte X'in ksmi buhar basnc yukardaki gibi molekler konsantrasyonla orantl olarak bulunabilir, benzer ekilde Y'nin ksmi basncda bulunabilir. rnein: Benzenin 25 C da buhar basnc 94 mm, toluenin 29 mm dir. 2 mol benzen ve 1 molekl toluen ieren karmda, benzeni X tolueni Y bileeni olarak ele alrsak benzen (X) ve toluenin (Y) ksmi basnlar aadaki formllerle hesaplanabilir: px= px 0 x nx py= pyo* ny px= X'in solsyondaki ksmi buhar basnc pxo= X'in verilen temperatrdeki buhar basnc nx= Mol kesri py= Y'in solsyondaki ksmi buhar basnc pyo= Y'in verilen temperatrdeki buhar basnc ny= Mol kesri Total basn= px+ py px= 94 mmx2/3=63 mm py=29mm x 1/3=1 Omm ptotal=63+10=73mm Fraksiyonlu Distilasyon (Ayrmsal distilasyon), adi basnta distilasyon dzeneinde bileiklerin konduu balon ile soutucu arasna fraksiyon bal taklmas ile farkllanr. Ayrm balklar ok eitlidir, bunlardan en basiti byk bir cam boru iine ufak paralar halinde cam boru veya baget krklar koymak suretiyle yaplandr. Endstride Rasching halkalar kullanlr. Bu tr byk yzeyli dolgu maddelerinin konulmasndaki ama, buhar ile dolgu maddelerinin yzeyinde younlaan sv arasnda bir denge oluturmaktr. Bylece ayrmlar toplayp yeniden damtmaya gerek kalmadan yalnz bir kolonda bileenleri birbirinden ayrmak olana vardr. 27

yi bir ayrmsal damtma yapabilmek iin damtma balndaki s kayplarn en aza indirmek gerekir. Bunun iin balk bir bez veya en iyisi cam pamuu ile sarlarak yaltlr. Azeotropik Karmlarn Distilasyonu: Sabit K.N. l svnn mutlak saf sv bir bileik olmas gerekmez. Azeotropik karmlarn kaynama noktalarda sabittir. Azeotropik karmlarn yzde bileimleri distilasyonun yapld basnca gre deiir. Azeotropik karmlar eitli yntemlerle kendilerini oluturan bileenlere ayrlabilir. Bu yntemlerden en nemlileri unlardr; 1- Azeotrop karma bileenlerin buhar basnc oranlarn drebilecek bir baka sv eklenip karm distile edilir. rnein sulu etilalkolden, mutlak etil alkol elde edebilmek iin endstride etilalkol-su azeotrop karmna benzen eklenir. Distilasyon sonucunda sras ile 1. Fraksiyon iin, 64.85C da %18.5 alkol, %7.4 su , %74.1 benzen ieren azeotropik karm, 2. Fraksiyon iin; 68.25C da %32.4 benzen ile %67.6 alkolden oluan bir azeotrop karm, son fraksiyonda geriye kalan rn mutlak alkol olarak elde edilir. 2- Azeotrop karmda bulunan bileenlerden bazs karmdan kimyasal yntemlerle uzaklatrlabilir. rnein; etilalkol-su azeotrop karm CaO ile muamele edilirse karmdaki su CaO ile reaksiyona girerek Ca(OH) 2 oluturur. 3.2.3. Su buhar Distilasyonu Su ile karmayan ve kaynama noktalar sudan ok yksek olan svlarn kendi K.N. 'larndan daha dk derecelerde distilasyonu iin uygulanan bir yntemdir. Bu tip karmlarda her bileen, dier bileenden bamsz olarak kendi buhar basncna sahiptir.Karmn buhar basnc karm oluturan bileenlerin buhar basnlarnn toplamna eittir. A bileeninin buhar basnc p A , suyun (B) buhar basnc pB ise karmn toplam basnc p top = pA + Pb ve bu da d atmosfer basncna eit olduunda karp kaynamaya balar. Yntemin uygulanabilmesi iin distillenecek svnn su ile karmamas ya da ihmal edilebilecek dzeyde birbiri iinde znyor olmas ve subuhar ile srklenme zelliine sahip olmas gerekir. Yntem sadece yksek syla bozunabilecek bileiklerin distilasyonu iin deil ayn zamanda ortamda istenmeyen ya da yan rn olarak bulunan (reine, organik tuzlar vs.) maddeleri subuhar ile ortamdan uzaklatrmak iin de uygulanr. rnein; Bromobenzenin subuhar ile distillenmesini rnek alacak olursak, 28

bromobenzenin K.N. ' 155C, suyun 100C dr. Bromobenzenin subuhar ile distilasyonu yapldnda 95.5C da kaynad grlr. Bu ekilde yaplan distilasyonda distilatta hem su, hem de bromobenzen vardr, ancak ikisi karmad iin ayrma hunisi ile kolayca ayrlabilir. 3.2.4. ndirgenmi Basnta (Vakumda) Distilasyon Baz organik maddeler, normal atmosfer basncnda (yani kendi K.N. lannda) distillendikleri zaman bozulurlar. Bu tr maddeleri daha dk scaklklarda distilleyebilmek iin atmosfer basncnn altnda almak gerekir. Atmosfer basncndan daha dk bir basnta yaplan bu distilasyona vakum distilasyonu denir. Bu uygulama ile kaynama noktas 100C kadar drlebilir. Bir sv iin basncn azaltlmas kaynama noktasn da drecei iin dk basnta alarak, maddeyi bozmadan saflatrmak mmkndr. Damtlacak svnn konduu cam balon ounlukla iki boyunludur. Bu tr balonlarn tek boyunlu olanlara stnl, vakumdan ve stmadan dolay meydana gelen ani sramalar azaltmak ve damtlacak svnn sramalar sonucunda damtlm olan svyla karmasna engel olmaktr. Soutucudan sonra eer tek bir ayrm yaplacaksa bir erlen veya balon, birka ayrm toplanacaksa bir ayrm toplayc inek memesi kullanlr. Vakum salamak amacyla ou kez su trompu kullanlr ya da zel yksek vakum dzenekleri kullanlr. Vakum distilasyonu srasnda, sv istenilen miktara dtkten sonra stlmaldr ve distilasyon sonunda ise vakumu kaldrmak iin distilasyon balonunun soumasn beklemek gerekir. Katlar iin de vakum damtmas yaplabilir. Bu erime noktas dk olan kat maddeleri ilerinde safszlk olarak bulunan reine, boyar madde, dier uucu olmayan kat maddelerden kurtarmak iin yaplan saflatrma ilemidir. Katlarn vakum damtmasnda kullanlan dzenekte su soutucusuna gerek yoktur. Damtma sonunda vakum kaldrlr ve toplama kabnda toplanm olan madde eritilerek veya bir zcde zlerek bir baka kaba alnr. 3.2.5. Molekler Distilasyon Yksek scaklkta bozunan sya kar ok duyarl olan veya kaynama noktas ok yksek olan maddeler iin ok dk basnta kolayca ve yapsn bozmadan distillemek iin kullanlan bir yntemdir. Burada ortam basnc 0.001 mm Hg basncndan daha dktr. Bu yntem ile kaynama noktasn 200-3 00C kadar drme olana vardr. Bu yntemin zellii 29

distillenen svnn yzeyi ile toplama kab arasndaki mesafenin olduka yakn olmasdr. Bylece distillenen sv moleklleri tekrar ayn svya dnemezler. Molekler distilasyon; 1 -Scaklk sabit tutularak, 2-Distilasyon hz sabit tutularak, olmak zere balca iki ekilde yaplabilir. Birinci yntemde damtma sresinde karmn scakl sabit tutulur. Karm iindeki en uucu bileen daha kolay damtlacandan karmn bileimi zamanla deiir ve buna bal olarak damtma hz da azalr. kinci yntemde ise damtma hz, damtma srasnda scaklk devaml artrlarak sabit tutulur, ve bu yntem daha ok kullanlr. 3.2.6. ndirgenmi Basnta Ayrmsal Distilasyon Basit vakum damtmasnda sadece bir maddenin damtlmas yaplr. Sistemin basit vakum distilasyonundan fark, distillenecek bir sv karm olmas ve fraksiyon bal taklarak ayrmn salanmasdr. Ayrca, ayrmlarn toplanaca kapta dierinde kullanlandan biraz daha farkldr. 3.2.7. Sblimletirme Damtma ve sblimletirme ilemleri maddenin saflatrlmasnda kullanlan birbiri ile yakndan ilgili yntemlerdir. Kat maddelerin saflatrlmasnda, znrlk artlarndan ya da uygun bir zc bulunamamasmdan dolay bir glkle karlaldnda kristalizasyon yerine sblimletirme zellii gsteren bileikler iin bu yol tercih edilir. rnein; benzoik asit, hekzakloroetan, kinonlar, naftalen, antrasen, kafur bu yol ile saflatrlabilir. Distilasyon ve sblimasyon ilemlerinde faz deitirme olayndan yararlanlr. Distilasyon maddenin sv fazdan gaz fazna geii ile yaplr. Sblimasyonda ise bu maddeler stldklarnda kat fazdan sv faz atlayarak, direkt gaz fazna geerler ve soutulduklarndada gaz fazndan direkt kat faza dnerler. Sblimasyon kat halinin buhar basnc yksek olan maddelere uygulanr. Az miktarda maddenin sblimletirilmesi iin en basit olarak, eit byklkte iki saat cam arasnda ilem yaplr. Alttaki saat camnn iine sblimletirilecek madde konur. Bunun stne camdan daha byk olmak 30

zere yuvarlak ve ortasnda ine ile alm birka delik bulunan bir szge kad yerletirilir. En ste dier saat cam ikin taraf yukar gelecek ekilde konur. Bir kum banyosu zerinde stld zaman buharlaan madde stteki saat camnn i ksmnda kristallenir, szge kad kristallerin alttaki saat cam zerindeki maddenin iine dmesini nler. stteki saat cam zerine birka para szge kad konarak soutulabilir. Fazla miktardaki maddelerin sblimletirilmesi iin ise zel dzenekler kullanlr. Sblimletirme ilemi normal basnta yaplabilecei gibi yine zel baz dzenekler yardmyla indirgenmi basnta da yaplabilir. UYGULAMA Fischer Esterifikasyonu ve Adi Basnta Distilasyon

CH3COOH +C 2 H 5 OH

CH 3 COOC 2 H 5 +

H2O

H2SO4
30 ml asetik asit ve 40 ml (%95 lik) etanol kartrlr. zerine yavaa 5ml slfrik asit ilave edilip 30 dakika geri eviren soutucu altnda muamele edilir. 30 Dakika sonunda geri eviren soutucu, distilasyon soutucusuna evrilir ve etilasetat distillenerek ayrlr. Sorular 1. Azeotropik karm nedir ve distilasyonlar nasl yaplr. 2. Molekler distilasyon nedir ve ka ekilde uygulanabilir, aklaynz. 3. Adi basnta yaplan distilasyonda dikkat edilmesi gereken noktalar nelerdir?

3.3. KRISTALIZASYON
Organik reaksiyonlar sonucunda elde edilen kat organik bileikler genellikle saf deildirler. Safszlk ieren bu organik kimyasal bileiklerin saflatrlmas genellikle uygun zc veya zc karmlarndan kristallendirilerek yaplr. Ancak safszl fazla olan ham rnlere direkt kristalizasyon ilemi uygulanamaz. nk baz safszlklar krstallenme hzn drr, hatta kristal oluumunu tamamen nleyebilirler, bylece 31

nemli miktarda madde kayb olabilir. Bu nedenle kristalizasyondan nce ekstraksiyon veya distilasyon gibi n saflatrma ilemleri uygulanmaldr. 3.3.1. Kristallendirme lemi Katlarn kristallendirilerek saflatnimalar uygun karmlardaki farkl znrlk zelliklerine dayanr. ileminin safhalar u ekildedir: zc veya Kristalizasyon

1. Saf olmayan maddenin uygun zcde kaynama noktas veya kaynama noktasna yakn bir scaklkta zlmesi. 2. Scak zeltinin znmemi madde veya tozlardan ayrlmas. 3. Scak zeltinin soumaya kristalizasyonunun salanmas. braklp, znm szlerek maddenin

4. Kristallerin zc fazndan szlerek alnmas ve kurutulmas. Oluan kristallerin kurutulduktan sonra saflklar, erime noktasna baklarak kontrol edilir, saf deilse zc ile yeniden kristallendirilir. Bu ileme rekristalizasyon denir. Erime noktas sabitleene dek bu ileme devam edilir. Kristallendirme ile safszlklann ayrlmas u ekilde olur: rnein A maddesi iindeki safszlk B maddesi olsun (Genelde bir maddede %5 kadar safszlk olduu kabul edilir). Seilen belli bir zcde ve belli bir scaklkta A'nn ve B'nin znrlkleri S A ve S B olsun. Bu durumda 3 olaslk sz konusu olabilir; 1. Safszlk saflatnlacak maddeden ok znebilir. S B > S A 2. Safszlk saflatnlacak maddeden az znebilir. SA > S B 3. znrlkleri eit olabilir. SA = S B Grld gibi birinci olaslkta kristallendirme ile saf A elde edilebilir bu durumda safszlk ana zeltide kalacaktr. RNEN: lOOg lik bir A maddesinin 15C da 100 ml lik uygun bir zc iindeki znrl S A = 10g/100 ml ve oB 5 g/100 ml dir. Bu madde kristalizasyon teknii ile saflatrlrsa ; 100 g da (A) 5 g safszlk (B) , 95 g A maddesi vardr. 15C da 100 ml zcde B'nin tamam znr, A'nm ise 10 g' znr; buna gre 85 g A maddesi saf olarak kristallendirilebilir. 32

3.3.2. Kristalizasyonda Kullandacak zcnn zellikleri 1. Saflatrlacak maddeyi yksek scaklkta ok, dk scaklkta az zmelidir. 2. Saflatrlacak maddenin iyi oluan kristallerini vermelidir. 3. Saflatrlacak maddenin kristallerinden kolayca ayrlabilmeli ve K.N. ' dk olmaldr. 4. Saflatrlacak madde ile reaksiyon vermemelidir. 5. Uucu, yanc ve toksik olmamal, kolay bulunabilmelidir. Kristalizasyonda ok kullanlan zclerden bazlar unlardr: Su, eter, aseton, kloroform, metanol, karbontetraklorr, etilasetat, etanol, benzen, petrol eteri vs. Yanc zellikteki eter, aseton, metanol, etanol, etilasetat, benzen, petrol eteri gibi zcler kullanlrken stma plak alevde yaplmamaldr, su banyosu kullanlmaldr. Kristallendirme ileminde en ok kullanlan zcler ve zelliklerini aadaki tabloda gsterilmitir:
zc Damtk su Dietileter Aseton Kloroform Metanol Karbontetraklorr Etilasetat Metanol (Teknik) Etanol Petrol eteri Asetik asit K.N. 100 35 56 61 64.5 77 78 77.8 78 40-60 118 zellik Uygun olan her yerde kullanlr Yanc Yanc Yanmaz, buharlar zehirli Yanc, zehirli Yanmaz, buharlar zehirli Yanc Yanc Yanc Yanc Keskin kokulu

Eter fazla uucu olduu iin kabn kenarlarndan yukarya doru trmanr, bu nedenle kristallendirme ilemlerinde mmkn olduunca kullanlmamas gerekir. Ayrca eter ksa srede utuu iin madde kabn dibinde tortu olarak kalr. Karbonslfr de hava ile parlama noktas dk karmlar verdii iin mmkn olduunca kullanlmamaldr. 33

Kristalizasyonda cc seilmesi, ounlukla deneysel olarak tespit edilir. Pratikte 0.1 g madde 1 ml solvan ile stlmadan znyorsa veya 0.1 g madde 3 ml solvanla stlarak znmyorsa uygun deildir. Kristallendirilecek madde bir zcde ok kolay, bir baka zcde ok az znyorsa iyi bir kristalizasyon ilemi iin zc iftleri kullanlabilir. Ancak bu iki zcnn birbiri ile karabilir olmas gerekir. Bunun iin nce madde ok znd zcde zlr ve daha sonra maddenin az znd zc scak olarak azar azar ilave edilir. Hafif bulanklk meydana gelince ilk zcden ok az ilave edilip, soukta kristallenmeye braklr. Alkol-su, benzen-petrol eteri, aseton-petrol eteri en ok kullanlan zc iftleri arasnda yer almaktadr. Teorik olarak zc seiminde 2 zellikten yararlanlr; 1. Bir madde kimyasal ve fiziksel zelliklerinin benzer zcde ok znr. olduu

2. Polar bir madde polar bir zcde, apolar bir zcden daha ok znr. Polar bileikler suda ok znr. zellikle hidrojen ba yapyorlarsa sudaki znrlkleri daha da artar. Karboksilik asit, alkol, amin ve amid ieren organik yaplar iin sudaki znrlk fazladr. Bunun yansra organik maddelerin tuzlar da suda kolay znr. Tm hidrokarbonlar ve alkil halojenrler ise suda znmezler. Eter, benzen gibi nonpolar solvanlar, noniyonik bileiklerin bir ounu zerler. Genel olarak organik bileiklerde hidrokarbon ksm arttka yani C says arttka sudaki znrlkleri azalp, nonpolar solvanlardaki znrlkleri artar. Yine molekl arl arttka sudaki znrlk azalr. Ancak bunun istisnalar da vardr. rnein nonsbstite amidler sbstite amidlere oranla suda daha az znrler. nk nonsbstite amidlerde H kprleri aracl ile bir asosiyasyon meydana gelir, bu da sudaki znrl drr. Yine yapya halojen sokulmasda sudaki znrl azaltan bir dier etkendir. Su, formk asit, asetik asit, metanol polar solvanlara, benzen, aseton, kloroformu da apolar solvanlara rnek olarak gsterebiliriz. 3.3.3. Kristalizasyon Teknii Kimyasal bileik iin uygun bir zc bulunup zelti kaynama noktasna ulalana dek stlr. Kaynamakta olan zelti soumaya braklmadan nce hzla szlmelidir. Bunun iin genellikle pileli szge kad ve geni ksa boyunlu bir huni kullanlr. Geni ve ksa boyun zeltinin souyup, kristallerin olumasn ve tkanklk yaparak szmede glk kmasn nler. yi bir szme ile szge kadnda kristal kalmaz. Szlen zeltinin zeri saat cam ile kapatlarak soumaya braklr. Oluan 34

kristallerin bykl soutma ilemine baldr. Hzl soutma ile kk, yava soutma ile byk kristal oluumu salanr. Byk kristaller nemli miktarda solvan ierirler. Kk kristaller de ise birim yzey hacim artaca iin daha fazla safszlk adsorblayabilirler. Bu nedenle, soutma genellikle orta sda yaplmaldr. Oluan kristaller szge kadndan veya vakumda buchner hunisi kullanlarak szlr. Kurutma ilemi, ak havada, erime noktas altnda, sabit etvde veya vakum desikatrnde yaplabilir. 3.3.4. Kristalizasyonda Karlalabilecek Glkler 1. Renk giderme: Ham rn renkli safszlklar ierebilir. Bu safszlklar kristaller tarafndan adsorblanabilecei iin renkli ve kirli kristaller elde edilir. Bunlar aktif kmr gibi safszlklar adsorblama kabiliyetindeki maddeler kullanlarak ortamdan uzaklatrlabilirler. zeltiye ham rnn arlnn %l-2 i kadar aktif kmr ilave edilip kaynatlr. Adsorbsiyon gc fazla olan kmr genellikle byk molekll olan safszlklar kolaylkla adsorblar ve zeltinin rengini giderir. Aktif kmr fazla miktarda kullanlmamaldr, aksi takdirde esas maddede absorblanr ve verim der. zelti szlerek aktif kmrnden ayrlabilir. 2. Kristallenme gl ve ya halinde ayrlma: Kristalizasyonda madde ya halinde ayrlm ise (bu durum abuk soutma veya zeltinin deriik olmasndan kaynaklanabilir) stlarak zlr, daha sonra tek fazl berrak zelti yava yava soutulur veya ya halinde ayrlmay nlemek iin soumakta olan zelti kuvvetle kartrlr bylece ya taneleri olusa bile biraraya gelmeleri nlenir ve kristallenme salanr. Bazen de doymu zeltilerden kristallenme balamaz, bu durumda kristallenmeyi balatmak iin aadaki ilemler uygulanr; A kristali ilave etmek Cam bagetle kama ok dk scaklklara dek soutma yapmak zeltideki zc miktarn biraz uurmak 3.3.5. Kristalizasyonda Szme lemi Bir karmda sv faz kat fazdan ayrmak iin uygulanan ileme szme denir. yi bir kristallenme ile saflatrma ancak szme ileminin kusursuz olarak yaplmasna bal olduundan, szme ok dikkat gerektiren bir ilemdir Kristallendirme srasnda szme ilemi ounlukla 2 kez uygulanr: Kristallenme balamadan nce hazrlanan scak zeltinin szlmesi, Kristallenme tamamlandktan sonra kristallerin ana zeltiden szlerek ayrlmas. 35

1. Kristallerime balamadan nce hazrlanan scak zeltinin szlmesi: Scak zeltilerin szlmesi srasnda s kayb elden geldii kadar nlenmelidir. Aksi takdirde scaklk dmesi ile znrlk azalacandan szge kadnda ve huni borusunda kristaller meydana gelir, bunlar szmeyi gletirir. Soumay nlemek iin hzl szmek, huniyi ve szge kadn kaynar zelti scaklna kadar stmak ve buharlamay elden geldii kadar nlemek gerekir. Bu koullar salamak iin ak borusu kesik huni ve pileli szge kad kullanlr. Huni, zc ile slatlm szge kad ile beraber stne saat cam konarak iinde biraz saf zc bulunan bir beher zerine oturtulur ve beher alttan stlr. Sonra beher iindeki saf zc baka kaba aktarlarak ayn beher iine hemen szme yaplr. Huniyi stma ilemi, szlecek zeltinin kendisi kullanlarak da yaplabilir veya beher veya erlen iindeki zeltinin zerine konarakda stlabilir. Bylece, huni geri soutucu grevini grrken snr, bundan sonra zelti snm olan bu huniden derhal szlr. 2. Kristallenme tamamlandktan szlerek ayrlmas: sonra kristallerin ana zeltiden

Kristallerin ana zeltiden ayrlmas ilemi, adi szme ile yaplmayp, daima vakum uygulanarak yaplr. Vakum muslua taklm bir tromp ile salanr. Bu ilemde vakum pompas kullanlmamaldr, nk szntnn buhar basnc yksek olduundan zc buharlar ve vakum pompasnn yanda znerek buhar basncn artrr. Vakum hem szmeyi hzlandrr, hemde kristallerin ana zeltiden tamamen ayrlmasn salar. Fazlaca madde zlecekse Nue Hunisi (Buchner Hunisi) ve erleni kullanlr. Huniye gre szge kad kesilip huniye yerletirildikten sonra , nce tromp altrlarak vakum yaplr, sonra szlecek madde Nue Hunisine dklmeye balanr. Szme ileminde yava emi, hzl emiten daha etkilidir, nk hzl emite ok ince taneler srklenerek szge kadn zerine yaprlar ki bu durum kadn geirgenliini azaltr. Szme sonucunda szge kad zerinde kalan kristallerin zerinde bir miktar ana zelti tutunmutur, bu durum saf zcnn az bir miktar ile ykanarak giderilir. Nue Erlenine damlayan zc bittii an vakum kesilir. Hunide kalan ksm bir pens yardmyla, szge kad ile beraber saat cam zerine alnr veya huni az ksm saat cam zerine gelecek ekilde ters evrilerek konur, huninin boru ksmna bir lastik hortum taklarak, kristaller bir saat cam zerine flenir. Szge kad ile reaksiyona girecek zeltilerin szlmesinde (deriik asidik veya bazik zellikteki maddeler iin) szge ksm cam tozlarnn sinterletirilmesi ile yaplm cam szgeler kullanlr (Gooch Krozesi).

36

Pahal malzeme olduklarndan, kullanlmalarnda zel dikkat gsterilmeli, fazla vakum yaplmamal ve temizleyici olarak kromik asit zeltisi kullanlmaldr. Az mikltarda maddelerin szlmesinde porselen Nue Hunisi yerine, delikli porselen plakal szgeler kullanlr. UYGULAMA Saf Olmayan Asetanilidin Kristalizasyonu 0.5.g kirli asetanilid tartlr, zerine znebilecei kadar distile su konur kaynayana dek bek alevinde stlr, bir spatl ucu aktif kmr ilave edilir, pileli szge kadndan szlr. Sznt kristallenmek zere pencere kenarna braklr. Oluan kristaller buchner hunisinden veya dz szge kadndan szlr, etvde veya oda ssnda kurutulur ve tabanca tp yardm ile erime noktas (E. N.) tayini yaplr. Her maddenin sabit bir erime noktas vardr. Deney sonucunda bu deere ulalamamsa saflatrma ilemi tekrar yaplr. E. N. tayini iin klcal borunun bir ucu kapatlp, dier tarafndan bir miktar madde konur, klcal boru termometreye balanr ve tabanca tpe konur. Tabanca tpn iine sv vazelin, gliserin, sv parafn gibi kaynama noktas (K. N.) yksek ve sy homojen olarak databilecek maddelerden biri konur ve tabanca tp bek alevinde alttan stlr. Asetanilid: C 6 H 5 NHCOCH 3 Asetanilid E.N.: 113-115C Sorular 1. Kristallendirme ileminde safszlklarm ayrlmas nasl yaplabilir, yaznz. 2. Kristalizasyonda kullanlacak zcnn zelliklerini sralaynz. 3. Kristalizasyonda renkli rnn renginin oluumunun nlenmesi iin neler yaplabilir? giderilmesi ve ya

3.4. KROMATOGRAFI
Kromatografmin ilk kez 1900' lerin banda Rus botaniki Michael Tswett tarafndan gelitirildii ve kullanld kabul edilir. Tswett, cam bir kolonda, CaC0 3 adsorban zerinden bitki ekstresinin petroleterli zeltisini geirmi ve kolonda sar, yeil bantlarla bir ayrma ileminin olduunu 37

grmtr. Bu alandaki ilk yaynlarn Rusa olmas nedeni ile dier aratrmaclarn ilgisini ekerek gelime salamas 1930'lu yllar bulmutur. Kromatografi, bir karm oluturan farkl kimyasal maddelerin, birbiri ile karmayan iki faz arasndaki dalm dengelerine veya farkl etkilemelerine dayanarak birbirlerinden ayrlmalarn salayan bir yntemdir. Dier bir tanm ile kromatografi, bir karmdaki farkl kimyasal maddelerin, iki ayr faz arasnda adsorbsiyon, znrlk, kapillarite, iyon deiimi veya molekler eleme gibi esaslara dayanarak ayrma ve ayr ayr elde edebilme ilemlerine verilen genel isimdir. Kromatografi ile ayrlan maddeler tehis edilebilirler, izole edilebildikleri iin de bu, ayn zamanda bir saflatrma yntemidir. Baka bir ifade ile ayrlan maddelerin tehislerini ve miktar tayinlerini mmkn kld iin kromatografi, kalitatif ve kantitatif tayin yntemidir. Kromatografik yntemlerin hepsinde ortak olan nokta: Stasyoner faz: Sabit (durgun) faz Mobil faz: Hareketli faz kat veya sv, sv veya gaz olabilir.

Karm (numune) oluturan komponentler: Karm (numune) oluturan komponentler, birbiri ile karmayan bu iki faz (stasyoner-mobil) arasnda farkl g sergiler ve bylece birbirlerinden ayrlabilirler. 3.4.1 Kromatografik Analizlerin Snflandrlmas 3.4.1.1. Dayandklar Prensiplere Gre Snflandrma a- Adsorbsiyon kromatografisi b- Dalma kromatografisi c- yon deitirici kromatografi d- yon ifti kromatografisi e- Molekler eleme kromatografisi f- Affinite kromatografisi g- Elektro kromatografi a- Adsorbsiyon Kromatografisi: Adsorbsiyon, kat bir madde ile svda znen bir bileik arasndaki bir yzeysel etkilemedir. Burada stasyoner faz adsorbsiyon kapasitesi yksek bir kat (A1 2 0 3 , Silicagel), mobil faz ise gaz veya ounlukla olduu gibi svdr. Adsorbsiyon olaynda rol oynayan balar; 38

Van-der-Waals balar Dipol-dipol etkileim gc Hidrojen ba yonik balar Kelat balar nadiren de irreversible (geri dnmsz) kovalan balardr.

Bu tr kromatografnin temel ilkeleri unlardr: a- Doymu hidrokarbonlar hemen hemen hi adsorblanmazlar, bu nedenle ok hzl g ederler. Doymam hidrokarbonlarn adsorbsiyonu ifte ba says ve ayrca bunlarn konjugasyon saylarnn artmas ile artar. Sonu olarak ayrma iin aktif bir adsorban ile non-polar bir solvan gerekir. b- Genel olarak bir hidrokarbonda fonksiyonlu grup oluturulmas ile adsorbsiyon affmitesi artar. Fonksiyonlu gruplar arasnda yle bir sralama yaplabilir. -CH 3 -O-alkil C=0 -OH -COOH

^ polarite, adsorbsiyon artar rnein zc olarak benzen kullanlrsa, eterler ve esterler kromatograf planda; plan st ksmlarnda, keton ve aldehitler nisbeten ortasnda, alkoller bunlarn aasnda ve asitler ise balangta kalr. Bylece ayrma bileiklerin polartelerine gre olur.

* * * * *

*-

Hidrokarbonlar Eter ve esterler Aldehit ve ketonlar Alkoller Karboksilli asidler

Balang (start) c- Eer bir moleklde bir ok sbstitent varsa adsorbsiyon affnitelerinin kabaca birbirlerini etkiledii sylenebilir. zellikle sterik etkinin aromatik halkalardaki fonksiyonlu gruplar ynnden nemi vardr. 39

b- Dalma Kromatografisi: Dalma kromatografsinde genellikle her iki faz da svdr. Bu nedenle sv-sv kromatografisi de denmektedir. Stasyoner faz ounlukla mobil fazdan daha polardr (ounlukla su) ve kat bir destek (kieselguhr, selloz vb.) zerine ince bir film tabakas halinde adsorbe ettirilmitir. Mobil faz ise stasyoner fazdan daha az polar ve onunla karmayan bir baka svdan ibarettir. Sv-sv kromatografsinde bazen stasyoner fazn daha az polar olmas istenir. Bu kromatograf ekline "ters faz sv-sv kromatografisi" denir. Bu yntem homolog seri maddeleri birbirinden ayrmak iin olduka sk kullanlr. Dalma kromatografsinde mobil faz bazen gaz olabilir. Bu durumda stasyoner faz, adsorban zellii olmayan inert bir katya emdirilmi svdr. Bu yntem ile kolay uucu zellikteki veya gaz olan maddenin kromatografk ayrm salanmaktadr. Dalma kromatografsinde Nerst'in dalma katsays geerlidir. Nernst'e gre; "bir biri ile karmayan iki sv madde karmnda znen nc bir maddenin iki ayr sv fazdaki konsantrasyonunun birbirine oran sabittir." K = Cs / Cm K Cs Cm : Dalma (partisyon) katsays : Stasyoner fazdaki konsantrasyon : Mobil fazdaki konsantrasyon

K deeri byk ise stasyoner fazdaki konsantrasyon, mobil fazdakinden daha fazladr. Molekl stasyoner fazda daha uzun sre kalyor anlamna gelir. c- yon Deitirici Kromatografi: Baz kat maddeler, iyonize olabilen madde zeltileri ile temasa geldiklerinde solut (bileenlerine ayrlacak karm) ile kat madde arasnda bir iyon deiimi sz konusu olabilmektedir. te bu kat maddelere; iyon deitiriciler denir. yon deitiriciler inorganik veya organik olabilirler, inorganik olanlara rnek olarak kil ve zeolit verilebilir. Organikler ise analiz ilemlerinde sk kullanlrlar ve "iyon deitirici reineler" olarak adlandrlrlar. yon detirici reineler, iyonlaabilen gruplar ieren polimer bileiklerdir ve ounlukla kk krecikler veya granller eklinde bulunurlar. Katyon deitirici reineler ve anyon deitirici reineler olmak zere ikiye ayrlrlar. Katyon deitirici reinede, polimerin reine blm anyonik karakterdedir ve polimere ait katyon zeltideki baka bir katyon ile yer deitirir. Anyon deitirici reinede ise reine blm katyonik karakterdedir. yon deitirici reineler genellikle stiren ve divinil benzen kopolimerleridir. yon deitirici kromatografde stasyoner faz reine 40

oluturur. Mobil faz ise sadece svdr. Bu yntemde; analizlenen zelti, mobil ve stasyoner faz arasnda iyonik denge kurallarna gre dalm gsterir. d- Molekler Eleme Kromatografisi : Bu yntem makro molekllerin ayrlmas iin kullanlr. Stasyoner faz ile mobil faz ayn yap ve bileimdedir. Bu yntemde stasyoner faz iin destek grevi yapan porz bir yapya ihtiya vardr. Bu amala hidroflik veya hidrofobikj eller kulanlr. Hidroflik jeller. Sulu solvan ile kullanlrlar ve sulu ortamda ierler. Bu tr molekler elemeye "Jel fltrasyon kromatografisi" denir. zellikle protein zeltisinin tuzunu gidermek iin biyokimya uygulamalarnda ska kullanlr.. Hidrofobik jeller. Organik solvan ile kullanlrlar. Bu kromatografik uygulamaya "Jel permeasyon kromatografisi" denir. e- Kaynama (affinite) Kromatografisi: Kaynama (affinite) kromatografisinde stasyoner faz olarak poliamid kullanlr. Analizlenecek karmda bulunan fenoller veya nitro bileikleri ile poliamid stasyoner faz arasnda hidrojen balan oluur ve bylece adsorbsiyon gerekleir. Burada mobil faz ou kez sv, nadir olarak da gazdr. 3.4.1.2. UYGULAMA TEKNNE GRE SINIFLANDIRMA Kromatografik yntemler farkl uygulama teknikleri ile zengin bir analiz alam olarak grlebilir. A- Yzey (planar) kromatograf A r nce tabaka kromatografisi A 2 - Kat kromatografisi A 3 - Preparatif kaln tabaka kromatografisi A4- Elektrokromatograf (elektroforetik kromatograf) B- Kolon kromatografi B- Kolon (stun) kromatografisi B 2 - Gaz kromatografisi B 3 - Yksek basnl sv kromatografisi (HPLC) B 4 - Kapiller elektro kromatograf 41

Aj - nce Tabaka Kromatografsi (TK) TK bir fzikokimyasal ayrma yntemidir. Hzl sonu vermesi, iyi bir rezolusyon (ayrm) salamas ve ekonomik uygulama avantajlar nedeni ile nemli bir yere sahiptir. Stasyoner faz olarak en ok kullanlan adsorbanlar silicagel, aluminyum oksit, kieselguhr, selloz ve trevleri ile poliamdlerdir. TK'da stasyoner faz olarak kullanlan adsorban madde cam, plastik ya da aluminyum plakalar zerine ince bir tabaka halinde ve homojen kalnlkta kaplanr. Plaklarn kaplanmas iin adsorban madde, 1 : 1 . 5 orannda distile su ile geni azl bir balonda hava kabarc olumamasna zen gstererek, homojen bir karm elde edinceye kadar iyice kartrlr. zerine yaklak 0.5 orannda daha distile su ilave edilir ve tekrar kartrlr. Tm bu kartrma sresi 90 sn. gememelidir. Bu ekilde hazrlanan sspansiyon yayma aleti yardmyla plak zerine tatbik edilir. Hazrlanan plaklar 110C lik etvde 30' tutularak aktive edildikten sonra kullanlr. Aktivasyon nemlidir. nk adsorbann ierdii nemin ayrma zerinde nemli bir etkisi vardr. TK'da kullanlan mobil faz bir ya da bir ka zcden ibaret olabilir. Adsorbsiyon kromatografsinde zcler elsyon etkilerine gre yani srkleme glerine gre eluotrop seri olarak adlandrlan bir grup altnda toplanmtr ve bir zcnn elsyon etkisi polaritesi ile artmaktadr. Polarite ise bir bileiin "Dielektrik sabiti" ile orantldr. O halde dielektrik sabiti byk bir maddenin polaritesi fazla ve buna bal olarak da elsyon etkisi yksektir. zc n-hekzan Heptan Siklohekzan CC4 Benzen CHCI3 Eter Etilasetat Piridin Aseton Etanol Metanol Su 20 "C deki e (dielektrik deimezi) 1.890 1.924 2.023 2.238 2.284 4.806 4.34 6.02 12.30 20.70 24.30 33.62 80.35 42 (25 (25 (25 (25 C) C) C ) C )

Bilinmeyen bir madde iin balangta benzen veya kloroform seilebilir. Madde startta kalyor ise kullanlan solvana daha gl ele eden ikinci bir solvan ilave edilir. Aksine madde hzla g ediyor ve fronta yakn srkleniyorsa daha zayf bir elan seilmelidir. Developman olayn etkileyen baz faktrler bulunmaktadr. Bunlar: a- Maddenin Polaritesi\ Madde ne kadar polar ise adsorban tarafndan o kadar ok tutulur. b- Mobil faz oluturan solvamn polaritesi: Mobil faz solvan ne kadar polar ise madde moleklleri ile stasyoner faz arasndaki ba o kadar zayflar. Yani madde plak zerinde o kadar ok srklenir. c- Adsorbann Aktivitesv. Adsorban ne kadar ok aktif ise madde ile olan etkileimi o kadar fazla olur. TK kvet veya tanklar : Yksek hassasiyet gerektiren almalarda iyi bir atmosfer doygunluu salamak nemlidir. Bu da szge kadndan faydalanlarak salanabilir. Minimum hacim ve buna bal avantaj lan nedeni ile kk tanklar tercih edilir. Kromatografik analizlerde kullanlan baz terimler unlardr: Solut: Bileenlerine aynlmak istenen maddeler karm (numune). Start: Solutun stasyoner faz zerinde tatbik edildii nokta. Front: Mobil fazn stasyoner faz zerinde ulat uzaklk. Developman : Ayrlacak maddeler karmnn uygun bir zcdeki zeltisi kk damlalar eklinde plak zerine uygulanr ve bu plak, uygun bir zc sistemi (mobil faz) ieren, sk kapatlm bir tankn iine yerletirilir. Mobil faz adsorban zerinde kapller hareketle ykselirken karmdaki maddeler de birbirinden ayrlr. Buna plan develope edilmesi denir. Normal bir developmanda start ile front arasndaki uzaklk 10 cm dir. Mobil fazn bir kez 10 cm ykselmesi ile gerekletirilen basit developmandan baka daha iyi ayrm salayabilen dereceli, ift ynl ve dairesel developmandan da yararlanlmaktadr. TK Uygulamas Mobil faz tank iinde 5-8 mm yksekliinde doldurulduktan sonra, tank i duvarn epeevre saracak ekilde temiz bir szge kad yerletirilir. Bylece tankn zc buhar ile doymas salanr. 43

Numunenin uygun zcdeki zeltisi adsorbanla kapl plan yan kenarndan 1 cm ve alt kenarndan 1.5 cm uzakta olacak ekilde plak zerine uygulanr. Lekeler aras uzaklk 10 mm den az olmamal ve lekelerin aplan 3-5 mm olmaldr. Bu ekilde plan alt kenarndan 1.5 cm uzaklkta bir doru zerinde olacak ekilde zeltiler, kapiler cam borularla plaa uygulanr. Hazrlanm olan plak, doyurulmu tank iine yerletirilir ve tabaka zerinde mobil fazn ykselmesi (maddeler karmnn birbirinden ayrlmas ilemi yani developman) sona erdikten sonra plak tanktan kanlr. Front sivri ulu bir kalem ile iaretlenir. Burada nemli olan, numune zeltisi ile referans karm daima plak zerinde yan yana uygulanmasdr. Aksi takdirde yani referans zelti tatbik edilmemi ise yorum yaplamaz veya yan yana deillerse hatal yorumlara gidilebilir. Herhangi bir sentez ortam kromatografik olarak aada yer alan bilgilere ulalabilir. a. Reaksiyon ilerlemiyor (kromatogramda maddelerine ait lekeler mevcut ise) incelendiinde, balang

sadece

b. Reaksiyon zaman iinde ilerliyor (kromatogramda hem balang maddeleri hem de rne ait lekeler varsa) c. Balang maddesi veya maddeleri dnm, bitmi ya da tamamen rne

d. Bir ara rn zerinden sonu maddeye gei sz konusu vb. Yukarda anlatld ekilde ayrm salanan madde veya maddelerin tannmas bir baka deyile lekelerin ortaya karlmas iin; a. Fiziksel yntemler b. Kimyasal yntemler c. Biyolojik ve enzimatik yntemler uygulanr. Eer ayrlan madde UV blgede kendisi absorbsiyon yapyorsa ya da 254 nm veya 366 nm dalga boyundaki UV mlanna tutulduklannda floresans gsretiyorsa kromatogramda lekelerin belirlenmesi basittir. Aksi halde maddelerin bir kimyasal reaksiyonla renkli trevlerinin oluturulmas ileminden yararlanlarak kromatograma bir belirte pskrtlr ve madde lekeleri belirgin hale getirilir. Baz durumlarda biyolojik yntemlerle de lekeler ortaya karlabilir. 44

Maddenin tannmas iin; grlebilir hale getirilmi lekelerin orta noktas ile start arasndaki uzaklk hassas olarak bir milimetrik cetvel ile llr. (A). Bu uzaklk start ile front arasndaki uzaklk olan developman mesafesine (B) oranlanr. Rf (Resolusyon faktr), bir maddenin bir TK planda pozisyonunu belirleyen belli koullarda sabite olabilen bir veridir.
R f = start ile lekenin orta noktas aras uzaklk (A) Daima Rf < 1 dir. start ile front aras uzaklk (Developman mesafesi) (B)

Belli koullar altnda, bir bileiin Rf deeri fiziksel bir sabitedir ve bileie ait dier zelliklerinin de belirlenmesi ile maddenin tannmasna yardmc olur. Yalnz mutlak bir R f deerinden sz etmek doru olmaz. nk artlara bal olarak deiiklik gsterebilir. R f Deerine Etki Eden Faktrler: Adsorban kalitesi: Adsorban partikl bykl nemlidir. Ancak bu developman sresini etkilerken R f deeri zerinde etkisi yoktur. Tabaka kalnl: Sulu yntemle kaplama tekniinde standart kalnlk 0.25 mm dir. Ancak kurutma sonucunda bu deerin altna dmekle birlikte Stahl'e gre tekrarlanabilir bir R f iin kalnlk <0.15 olmamaldr. Preparatif almalarda 5mm kalnla kadar ykselebilir. Tabaka kalnlnn R f I deitirmedii ancak developman hzn deitirdii belirtiliyor. Tabakann aktitlii: 30-60 dakika - 105-110C de kurutmak, desikatrde saklamak gereklidir. (Selloz ise 10 dakika 105 C de) Madde miktar: Bir ok madde iin 10-20 /xg dr. Fazla madde tatbiki R f deerinin artmasna veya azalmasna neden olabilir. Solvan kalitesi: Analiz iin pr solvan kullanlmaldr. Buharlamaya bal olarak solvan sisteminin oran deiecei iin sk aralarla yenilenmelidir. Scaklk: Adsorbsiyon kromatografisi, Dalma kromatografisine oranla scaklktan daha az etkilenir. Genellikle scaklkla R f deerlerinde artma gzlenir. (18-38 C arasnda nemli deil) Tank atmosferi: Tank veya kvet atmosferi nceden solvan sistemi ile doyurulursa developman sresi ksalr. Doymam atmosferde Rf deeri ykselir. 45

Uygulama teknii: Tanka yerletirilen kromatografi plann eimi az da olsa R f 'i deitirebilir. Ancak kan, inen veya yatay teknikle farkl R f ' lere ulalr. Adsorbanm solvan buharlarn pre-adsorbsiyonu: Dalma kromatografisi teknii iin nemlidir. R f deerlerinde dmeye neden olur. Developman boyutu: Mesafe arttka Rf biraz artar. Yan maddeler (second substances) : zellikle adsorbsiyon tekniinde R f 'i deitirir. TK' nn Avantajlar: 1- Kullanlan temel aletler olduka basit ve ekonomik, 2- Ayrmlar olduka hzl (kolon ve kattan daha iyi), 4- Lekelerin belirlenmesi iin korrosif reaktifler kullanlabilir, 5- Bir ok uygulama iin kesin ve tekrarlanabilir sonular verir, 6- ok deiik adsorban kullanma olana sunar, 7- Yksek Performansl nce Tabaka Kromatografi (HPTLC) sistemi ile a- Densitometrik kromatogram taramas, b- Kantitatif hesaplama ve sonularn yazdrlmas mmkndr. A2 - Kat Kromatografisi Balangta ok nemli bir analiz yntemi olmasna ramen (zellille polar-hidrofl bileikler iin) bugn byk lde yerini TK'ne brakmtr. Genelde szge kadna adsorbe ettirilen maddelerin, uygun bir zc yardm ile kat zerinde farkl olarak hareket etmeleri esasna dayanan bir ayrma yntemidir. Szge katlar yaplarnda doal olarak bir miktar su ierirler. Bu nedenle bu yntem sv-sv dalma kanununun geerli olduu bir kromatografidir. Kada uygulanan maddelerin birbirlerinden ayrlmalar kat zerinde hareket eden zc ile kadn ierdii su arasndaki dalma farkna baldr. Burada stasyoner (durgun) faz : su moleklleridir, kat sadece destek grevi grr. Mobil faz ise bir zc ya da zcler karmndan ibarettir. Kat kromatografisi ve TK uygulama ynnden benzerdirler. Hem TK hem de kat kromatografisinde bilinmeyen maddenin tansn yapabilmek zere 3 ayr zelti hazrlanr. 46

- Aalizlenecek maddeyi ieren zelti, - Standart (referans) maddeyi ieren zelti, - Hem rnek hem de referans maddeyi eit konsantrasyonda ieren zelti. Rf ()
R

--

Numune referans ile ayn maddedir.

R f (c) TK ve Kat kromatograflerinden yararlanarak Rm deeri hesaplanmaktadr. 1


R m

de

Forml ile gsterilir. )

= log(
Rf

Kat kromatografsinde deiik developman yntemleri uygulanr. * nen yntem: solvan sistemi yukardan aaya doru verilir. * kan yntem: solvan sistemi aadan yukarya doru verilir. * Tek ynl ve ift ynl kromatogaf * Sirkler kromatograf Sirkler kat kromatografsinde, nce daire eklinde kesilmi zel kromatograf kadnn merkezi iaretlenir. Merkezin yaklak 1 cm uzana dairesel ekilde ayrlacak maddeler karmnn zeltisi uygulanr. Daha sonra merkezde yaklak 2 mm' apl bir halka alr. Bu srada uygun zc sistemini ieren bir petri kutusunun solvan buhar ile doymas salanr. Bunu takiben zc ile kromatograf kad arasnda kpr vazifesi grecek ekilde rulo yaplm bir kat ya da pamuk fitil, kromatografi kadnn merkezine alm olan halkaya yerletirilir ve kromatograf kad petri kutusunun azna kapatlr. Byle zc bir merkezden kaynaklanan daireler izerek stasyoner fazda ilerler. Bu arada karmdaki maddeler, farkl g ederek R f leri farkl leke emberleri olutururlar. kan yntem ise en ok tp tekniine gre uygulanr. Burada yine zel kromatografi kad eritler eklinde kesildikten sonra, madde zeltisi alt kenarn yaklak 1 cm yukarsna tatbik edilir. Boyutlar belli bir cam tp iine uygun solvan sistemi koyulduktan sonra kat erit bu solvan sistemi 47

yani mobil faz ile temas edecek ekilde tp iine yerletirilip az skca kapatlr. Bu ekilde karmdaki maddelerin ayrm salanm olur. Kat kromatografisinde de sonularn deerlendirilmesi iin yine Rt deerinden yararlanlr. R f deeri eitli faktrlere bal olarak deikenlik gsterir. Bunlar: 1- Kullanlan kadn cinsi 2- Kullanlan yntem 3- Kullanlan solvan 4- Maddenin konsantrasyonu ve tatbik alam 5- Developman yn 6- Scaklk Belli koullar salanmsa R f deerleri kat kromatografisinde daha gvenilirdir. A 3 - Preparatif Kaln Tabaka Kromatografisi TK nn esasna dayanan dier bir kromatografik yntemdir. TK'dan fark adsorban tabaka kalnlnn ve uygulanan madde miktarnn fazla olmasdr. Bu nedenle miligram ya da gram dzeyinde maddelerin ayrlp izole edilebilmeleri mmkndr. Bu yntemde, kaln olarak ekilmi bir adsorban plana erit halinde madde zeltisi tatbik edilir ve developmamn sona ermesinden sonra srklenme sonucu oluan bantlar bir spatlle ayr ayr kaznarak alnr,uygun bir solvanla ekstre edilir, szlr. Sv ksm uurulduktan sonra kalan madde temiz ve uygun bir zcde zlerek kristallendirilir. B - Kolon (Stun) Kromatografisi Ayrlacak karmdaki maddelerin, bir cam boruya doldurulmu ok ince paracklar halindeki bir adsorbana kar farkl adsorbsiyon deimezlerine sahip olmalarna dayanr. Cam borudaki adsorbana stasyoner faz, ayrlmak zere stuna konan maddeler karmn ieren zeltiye solut, solutun stun iinde ilerleyip adsorbe ve desorbe olmasn salayan taze zcye de mobil faz ad verilir. Solut, mobil fazn etkisiyle adsorbe ve desorbe olarak, derece derece aa doru yer alan bandlar meydana getirir. Eer solutun ierdii maddeler renkli ise, bunlar utunda renkli bandlar halinde grlr; floresan zelliine sahip iseler UV kla grnebilir hale getirilebilirler.

48

Kolon kromatografsinde adsorbann iyi bir ayrm yapabilmesi iin; * Yksek fakat seici bir adsorbsiyon gcne sahip olmas, * Yzey alannn byk (ince paralara blnm, partikl ap ok kk) olmas gerekir. Kolon kromatografsinde stasyoner faz olarak en ok sellloz, silicagel, aktif magnezyum silikat, aktif alminyum oksit kullanlr. Kolon stunu kuru ve ya olmak zere iki ekilde hazrlanr. Ya ynteme gre stun hazrlanmas : 25 g kadar adsorban madde 75 ml organik zc ile iyice kartrlarak bulama haline getirildikten sonra temizlenmi ve alt ksmna pamuk ve yuvarlak kesilmi szge kad yerletirilmi stuna yava yava ve dikkatlice boaltlr. Stuna uzun bir cam baget sokularak kartrmak suretiyle hava kabarcklarnn olumas nlenir. Stun bulama halindeki adsorbanla dolunca adsorbann dibe yerlemesi iin beklenir. Cam borunun i duvarna yapp kalm adsorban tanecikleri de ayn organik zc ile ykanarak stuna gnderilir. Stun homojen olarak dolduktan sonra adsorban zerine yine yuvarlak kesilmi bir szge kad yerletirilir. Organik sv seviyesinin szge kadndan en az 4-5 cm ykseklikte olmasna dikkat edilerek numunenin mobil fazdaki zeltisi bir baget yardmyla stunun kenarndan dikkatlice ilave edilir. Musluun damlatma hz ayarlanr. stten devaml ekilde taze zc ilavesi ile, solutun utun iinde ilerlemesi salanr. TK ile gzlenerek toplanan farkl madde fraksiyonlar elde edilir. Ayrlacak maddelerin yaplarna gre gerektiinde zc karmlar ile elsyona devam edilebilir. lem son fraksiyonun TK da hi bir leke vermedii noktada bitirilir. 3.4.1.3. FAZ TPLERNE GRE SINIFLANDIRMA 1- Sv Kromatografisi a- Sv / kat kromatografisi (LSC) b- Sv / sv kromatografisi (LLC) 2- Gaz Kromatografisi a- Gaz / kat kromatografisi (GSC) b- Gaz / sv kromatografisi (GLC)

49

Tablo 3.1. Kromatografik yntemlerin zetlenmesi Stasyoner faz Kat Sv Kat Sv Mobil faz Sv Sv Gaz Gaz Uygulama ekli TK, Kolon K. TK, Kolon K., Kat K., HPLC Gaz / Kat krom. Gaz / Sv krom. Dayand fiziksel prensip Adsorbsiyon (kat faz iyon Deitirici reine ise iyon Deiimi) Dalma Adsorbsiyon Dalma

Ki al Bileiklerde Enansiyomer Ayrm: (+) ve (-) enantiomerlerin eit orandaki karmna rasem ekli denir. Enantiomerlerin polarize evirme as dnda dier fzikokmyasal zellikleri ayndr. Enantiomerlerin znrlkleri birbirinin ayn olduundan rasem bileiklerin rezolsyonu (enantiomerlerine ayrma ilemi), dier karmlarn ayrlmas kadar basit deildir. Genelde, enantiomerlerin diastereomer tuzlara dntrlmesi ile fzikokimyasal zelliklerinde oluturulan farklarla ayrmlar kolaylatrlmaktadr. Kromatografik almalarda da bu amala uygulanan baz yntemler aada yer almaktadr. Yine bu yntemlerde de esas ama, diastereomer tuzlarn oluturulmasdr. a- Kiral Trevleme Bileikleri Kullanlarak Yaplan Ayrm: (Chiral Derivatizing Agent=CDA): Akiral stasyoner fazda; CDA ile karm maddelerinin (rasem ekli) reaksiyonu sonucu oluan diastereoizomer trevlerinin ayrlmas salanr. b- Kiral Mobil Faz Additifleri (CMA) Kullanlarak Yaplan Ayrm: Akiral stasyoner fazda; CMA ile karm maddelerinin (rasem ekli) reaksiyonu sonucu oluan diastereoizomer trevlerinin ayrlmas salanr. Burada mobil faza Chiral-Counter-Ions (CCI) ilavesi gerekmektedir. c- Kiral Stasyoner Faz Kullanlarak Yaplan Ayrm: Kiral stasyoner fazda, karm enantiomerlerin verdii diastereomerik birleme kompleksleri ile ayrm salanr. Laboratuvar Uygulamalar: 1- TK Uygulamas: Laboratuvar almalar esnasnda kafein, teoflin ya da kafein + teoflin numuneleri referanslarla karlatrlarak numune tehis edilir. Solvan sistemi olarak, aseton : kloroform: n-butanol : amonyak (30 : 30 : 40 : 10) kullanlr. 50

2- Kolon (Stun) Kromatografisi Uygulamas: Laboratuvar almalar esnasnda, gentian violet, eosin B.A., dimetil yellow ve naftol green'den oluan numune karmnn, aseton : kloroform : n-butanol : amonyak (30 : 30 : 40 : 10) solvan sistemi kullanlarak bileenlerine ayrlmas salanr. Sorular 1. Adsorbsiyon kromatografsinde rol oynayan balar nelerdir ve bu tr kromatografinin temel ilkelerini aklaynz. 2. Uygulama tekniine gre kromatografk yntemleri snflandrnz. 3. Solut, start, front, Rf ve developman ne demektir, tanmlaynz. 4. R f deerine etki eden faktrleri sralaynz.

3.5. YKSEK BASNL SV KROMATOGRAFISI


(High Pressure/Performance Liquid Chromatograpy) (HPLC) Kromatografinin, bir karm iindeki bileenlerin biri sabit, dieri hareketli iki faz arasndaki dalm dengelerinin farkl oluu esasna dayanan bir ayrma yntemi olduu daha nce belirtilmitir. HPLC esas olarak Gaz Kromatografisine (GK) benzer. Ancak GK'de kullanlan gazn ayrmay etkileyici bir zelliinin bulunmamasna karn HPLC'de mobil faz olarak kullanlan zclerin ayrmay etkileyici zelliklerinin bulunmas, GK'de sadece uucu ya da uucu hale gelebilen maddelerin analizi salanabilirken, HPLC'nin daha geni bir kullanm alanna sahip olmasna olanak verir. 3.5.1. Yksek Basnl Sv Kromatograf HPLC Aleti ema 3.1. de grld gibi; Pompa, rnek Giri Sistemi (Enjektr), Kolon, Dedektr ve Kaydedici olmak zere 5 ana blmden olumaktadr. 3.5.1.1. Pompalar Skca doldurulmu kolon iinde mobil fazn akn salayan aletler olup, sabit basnl ve sabit akl olmak zere ikiye ayrlrlar. Sabit akl pompalar, kolondaki diren ve mobil fazn viskozitesinden meydana gelebilecek basn deiikliklerini dzeltmeleri nedeniyle daha fazla kullanlmaktadrlar. Bu pompalar, 1-Emmebasma ve 2-rnga 51

Pompalar olmak zere ikiye ayrlrlar. rnga pompalar ok dz bir ak salamalarna ramen rezervuar kapasiteleri snrldr. Emmebasma pompalar ise, kk pistonlu olup atlml bir ak salarlar, ancak dedektrler atlml aka kar hassastr, bu nedenle dz bir ak 2 ya da 3 pistonlu pompalar yardm ile elde edilmektedir. 3.5.1.2.Enjektrler (rnek Giri Sistemleri) Enjektrlerin 2 tipi bulunmaktadr. Bunlar; 1-Valf Enjektrler 2- rnga Enjektrler dir. 1-Valf Enjektrler; paslanmaz elikten yaplm niteye balanan ve alp kapanabilen valflerden ibaret yardm ile kolon bana balanmtr. Valf enjektrler az bakm gerektirirler ve bu nedenle rutin ila kullanlrlar. boru eklindeki bir olup kk bir boru dayankl olup daha analizlerinde fazla

2- rnga Enjektrler; enjeksiyon aleti dorudan kolon bana balanmtr. Kolon banda 5-10 mm derinliinde cam tanecikleri ile dolu bir blm bulunmaktadr. Kolondaki dolgu materyali ile bu cam tanecikler arasnda paslanmaz elikten yaplm bir a tabakas yerletirilmitir. rnek cam tanecik tabakas iine bir rnga ile verilir. Valf enjeksiyondan biraz daha iyi bir kolon etkinlii verir. 3.5.1.3.Kolonlar Dolgu Materyali ve Tayc olmak zere iki ksmdan meydana gelir. Dolgu Materyalinin; partiklyzeyi vepartikl bykl,

Tayc ksmn ise; uzunluu, ap ve retildii materyalin ayrma zerinde etkileri vardr. Paslanmaz elik ve plastikten yaplanlar vardr. Analitik amalar iin kullanlan kolonlarn en k 5 cm, en by ise 150 cm uzunlukta olabilmekte, bunlarn aplar da 1-8 mm arasnda deimektedir. Ksa kolonlarda almak retansiyon zamann azaltacandan hzl analiz gerektiren durumlarda tercih edilmektedirler. Preparatif almalarda kullanlan kolonlarn aplar daha geni olabilmekte, rnein; uzunluu 30 cm, ap 57 mm olan bir preparatif kolonla 1-1000 g arasnda madde ayrlabilmektedir. Pahal analitik kolonlarn mrn uzatmak iin iki tip koruyucu kolon kullanlmaktadr (ema 3.1.). Bu koruyucu kolonlardan ilki, pompa ile

52

enjektr arasnda yer almakta, dolgu materyali olarak silica iermekte ve nkolon (precolumn) adn almaktadr. Mobil fazn bu kolundan geerilmesi silica ile doyurulmasn salar ve bylece analitik kolon iindeki dolgu materyalinin mobil fazdaki znrl azalr. Koruyucu kolonlarn ikincisi ise enjektr ile analitik kolon arasna yerletirilen ve i ap analitik kolona eit olan 2-10 cm uzunluundaki koruyucu kolondur. Bu kolon, rnek iindeki paracklar ve safszlklan tutmak suretiyle bunlarn analitik kolondaki dolgu materyaline balanmasna engel olur.

Pompa

n Kolon

Enjektr

Koruyucu Kolon

Kolon Dedektr

ema 3..1 Yksek Basnl Sv Kromatograf Aleti

Kaydedici

3.5.1.4. Dedektrler Kolondan kan elatm iindeki maddeleri saptamaya yarayan aletler olup ikiye ayrlrlar. 1-niversal Dedektrler, 2-Seici Dedektrler. Seici dedektrlerden, Dedektrler, Fluor esans, Elektrokimyasal ve UV-Visibl en fazla

niversal dedektrlerden de, Refraktif ndex Dedektrleri kullanlan dedektrler arasnda yer almaktadr.

niversal dedektrler kolondan kan bileiklerin tmne kar duyarl dedektrlerdir. Seici dedektrler ise ele edilen bileiklerin sadece bir ksmna duyarl ve bu nedenle de daha yksek hassasiyete sahip dedektrlerdir. Flouresans Dedektrler Monokromatk UV nlarna maruz braklan baz bileikler bu nlar absorbe ederek dalga boyu daha uzun olan farkl bir k yayarlar. Fotolminesans olarak bilinen bu olay n absorbsiyonu ile tekrar yaylmas (emisyon) arasndaki srenin 10"9sn'den daha az olmas durumunda fluoresans adn alr. Uyarma (Eksitasyon) kayna olarak dteryum ya da ksenon ark lambalar kullanlr. Kendiliinden fluoresans

53

gsteren bileiklerin says az olduundan bu tr dedektrlerle tayini yaplabilen bileiklerin says da azdr. Bununla birlikte, yaplarnda uygun gruplar bulunan baz bileikler fluoresan hale getirildikten sonra bu dedektrlerle saptanabilirler. Fluoresans dedektrlerle 10-100 pikogram konsantrasyonlarda analiz yaplabilmektedir (1 pikogram= 10"' 2g). Elektrokimyasal Dedektrler Kontroll potansiyel koullarda elektrokimyasal olarak deiiklie urayabilen bileikler, bir elektrod yzeyinde elektrolitik oksidasyon ya da redksiyon geirebilir. Bu dedektrlerle ayrm yapabilmek iin mobil fazn elektrii iletebilmesi gerekir. Bu iletkenlik, organik mobil fazlar iin; tetraalkilamonyumperklorat, sulu fazlar iin ise; potasyum nitrat gibi inert elektrolitlerin 0.05-0.1 M konsantrasyonlarda ilavesi ile salanr. Bu dedektrler pek ok ilacn oksidatif yolla tayininde kullanlabilmektedir rn; moRfn, parasetamol, fenotiyazinler, trisiklik antidepresanlar, haloperidol, salisilik asid vb.). Redktif yolla analiz ise mobil fazda znm olan oksijenin uzaklatrlmasn gerektirdii iin daha zordur (rn; kloramfenikol, benzodiazepinler vb.). Elektrokimyasal dedektrlerle 50-100 pikogram konsantrasyonlarda analiz yaplabilmektedir. UV-Visibl Absorbans Dedektrleri Kk bir ak hcresi (flow-cell) tayan ve bu hcrenin iinden geerken maddeler tarafndan absorblanan UV radyasyonu ya da grnen saptayabilen dedektrlerdir. Ak hcresinin uzunluu 5-10mm, hacmi 5-lOfj.l arasnda deimektedir. Sabit ve deiken dalga boylu dedektrler olmak zere ikiye ayrlrlar. Sabit dalga boylu dedektrlerm en basiti k kayna olarak 254 nm'de radyasyon veren cva-ark lambalarnn kullanld dedektrlerdir. Ancak, 254 nm'de absorbsiyon gstermeyen bileikler iin 280-660 nm arasnda (rn; 280 nm, 313 nm, 365 nm, 405 nm, 546 nm ve 660 nm) sabit dalga boylarnda emisyon yapan uygun lambalar kullanlr. Deiken dalga boylu dedektrler ise, 180-400 nm arasnda srekli radyasyon verebilen dteryum lamba ya da 400-700 nm arasnda k verebilen tungsten lamba ieren ve istenilen dalga boyunu semek iin monokromatr tayan fotometrelerdir. Maddenin maksimum absorbsiyon

54

verdii dalga boyunda alma olana salayan bu dedektrler hassasiyeti artrdklar iin son derece nemlidirler. Refraktif ndeks Dedektrleri Madde iermeyen mobil fazn refraktif indeksi ile madde ieren mobil fazn refraktif indeksi arasndaki farkn (+) ve ya (-) deiimlerini saptayan dedektrlerdir. Duyarllklar az olmas nedeniyle ila analizlerinde snrl kullanma sahip dedektrlerdir. Farmastik preparatlarda, ancak UV'de uygun absorbsiyon vermeyen yardmc maddelerin (rn; ekerler) analizleri iin kullanlabilirler. 3.5.2. HPLC'nin Dayand Teorik Esaslar rnek zeltinin, sv kromatografa enjekte edildikten sonra dedektrden kan sinyalin bir Gauss erisi eklinde konsantrasyon/zaman grafii olarak yaplan kaydna kromatogram denir (ekil 3.1.).

ekil 3.1. Kromatogram Parametreleri

b: Baseline (Temel izgi) h: Pik Ykseklii a: Kolonda Tutulmam Solut Piki tR: Retansiyon Zaman (Solutun enjekte edildii zaman ile kaydedicide maksimum konsantrasyonda saptand zamana kadar geen sre) t: l Zaman vR: Retansiyon Hacmi (Solutu ele etmek iin kolondan geen zc hacmi) v: l Hacim

55

3.5.2.1. Kolon Verimlilii Pik geniliini kontrol eden ve kolonun ne kadar iyi doldurulduunu gsteren bir parametredir (N deeri). Dorudan doruya kromatogramdan llebilir. N deeri, kolon uzunluu, dolgu materyalinin partikl bykl ve zcnn ak hz ile ilgilidir. N deeri ne kadar byk olursa, o kadar dar pik elde edilmektedir, pikler ne kadar dar olursa kolon verimlilii o lde iyi olmaktadr. N= a ( v R /w ) N: Teorik plaka says w: Pik genilii a: Pik geniliinin lld yerden baseline'a olan ykseklie dayal bir deimez. 3.5.2.2.Rezolsyon (Ayrlma) (R z ) ki pikin birbirinden ayrlma derecesini tanmlayan bir parametredir. Matematiksel olarak iki pikin tepe noktalan arasndaki uzakln, her iki pikin baseline'daki geniliklerinin ortalamalarna orandr. deal bir rezolsyon iin R z 'nin 1.5 olmas gerekir.

R z = (V R2 -V RI ) / (w,+W2/2) VR,

ekil 3.2. ki Bileenin Birbirinden Ayrlmas

3.5.3. HPLC'nin Eczaclk Alannda Kullanm la etken maddesinin hzl, duyarl ve gvenilir analizini yapmaya yarayan bir yntemdir. Bu yntemle saflk ve kalite kontrol, stabilite tayini

56

ve reaksiyon srasnda reaksiyon ara ve sonu rnlerinin saptanmas ile enansiyomer ayrmlar salanabilmektedir. Biyolojik materyallerde ila ve ila metabolitlerinin analizine de olanak salayan bu yntemde, plazmadaki ila dzeyinin saptanmas, doz ayarlanmas ve biyoyararllk gibi konularda almalar yaplabilmektedir. Sorular 1. Bir karm GC veya HPLC' den hangisiyle ayrm yapacamza nasl karar verebiliriz? 2. HPLC' de kullanlan pompann grevini yaznz ve snflandrarak aklaynz. 3. Analitik ve preparatif olarak HPLC' de kullanlan kolonlarn zelliklerini sralaynz. 4. n kolon ve koruyucu kolonlar ne amala kullanlrlar? 5. Kolon verimlilii nasl tayin edilebilir?

3.6. KAPLLER ELEKTROFOREZ (Capllary Electrophoress) (CE)


Elektroforez, bir elektrik alandaki iyonlarn mobilitesine dayanan bir ayrma tekniidir. Bir komponentin hz (mobilitesi), byklne ve ykne baldr. Elektroforetik teknikler 3 gruba ayrlr: 1 - Kapiller elektroforez 2- Disk elektroforez 3- Jel elektroforez Kapiller elektroforez (CE), ykl taneciklerin (iyonlar, kolloidal tanecikler gibi) elektrik alanda farkl hzlarda hareket etmelerinden yararlanlarak ayrlmasna yarayan bir metottur. lk kapiller elektroforez cihaz Tiselius tarafndan gelitirilmi ve bu almann karl olarak da kendisine Nobel dl verilmitir. Temel aletsel yap; bir yksek voltaj g destei, bir erimi silika kapiller, iki tampon rezervuar, iki elektrot ve bir dedektrden oluur (ekil 3.3). Ayrca bu alete otomatik numune verici, enjeksiyon apereyi, dedektr eitleri ve s kontrol salayc blmler ilave edilebilmektedir.

57

ekil.3.3. Kapiller elektroforezin emas

Kapiller elektroforezde bir kapiller boru belli pH'da iletken bir sv ile doldurulur. Bu, numunenin ayrlaca tampon zeltidir. Numune kapillere injeksiyonla uygulanr. Kapiller zerinde bir yksek voltaj meydana getirilir ve oluan elektrik alandan dolay, numune bileenleri kapiller boyunca farkl hzlarda hareket ederler. Pozitif bileenler negatif elektroda, negatif bileenler pozitif elektroda g ederler. Kapillere belirli bir yerden bir dedektrle bakldnda, nce hzl olan bileenlerin, daha sonra da yava olanlarn getii grlr. HPLC ve gaz kromatografsinde ayrc g, numune bileenlerinin stasyoner faza kar olan affiniteleri arasndaki fark ya da kaynama noktalan arasndaki farktr. Her iki teknikte de en nemli faktr numune bileeninin polaritesidir. Kapiller elektroforezde ise ayrc g, iyonlarn byklne kar yklerin orandr. Kolon boyunca olan bir ak deil, elektrik alan ayrmay salar. Elektroforezin kk apl kapillerlerde yaplmas, yksek elektrik alanlarnn kullanmna olanak salar. nk kk apl kapiler retilen sy etkili bir ekilde datr. Elektrik alann artmas etkin bir ayrma ve ayrma sresinin ksalmasn salar. 3.6.1. Sistem Elemanlar Kapiller borular, tipik olarak 50-75/xm i apnda ve 0.25-lm uzunluundadrlar. Uygulanan potansiyel 20-30 kV'tr. Elektro osmotik ak nedeniyle, btn numune bileenleri negatif elektrot dorultusunda hareket ederler. Numunenin ok kk bir miktan (pikolitre ve nanolitre dzeyinde) kapillerin pozitif ucuna enjekte edilir ve ayrlm komponentler kapillerin 58

negatif ucu yaknlarnda tehis edilir. Kapiller elektoforez iin genelde iki injeksiyon yntemi kullanlr: Hidrodinamik ve elektrokinetik. Hidrodinamik injeksiyon kapillerin iki ucu arasna basn fark uygulanarak gerekletirilir. Elektrokinetik injeksiyonda, kapillerin pozitif ucu kk bir kapta bulunan numuneye daldrlr ve birka sn 5 kV'luk bir gerilim uygulanr. Bylece elektro osmotik ak ve iyonik gn etkisi ile kapiller iine numunenin alnmas salanm olur. CE dedektrleri ise, HPLC'de kullanlanlara benzer ve bunlar absorbans, floresans, elektrokimyasal dedektrlerdir. 3.6.2. Endo Osmotik Ak (EOA) Kapillerler erimi silikadan yaplr. Elektro osmotik akn nedeni, silikada ve zelti yzeyleri arasnda meydana gelen elektriksel ifte tabakadr. Silika , yzeyinde silanol gruplarna sahiptir (Si - O - H). Bu gruplar asidiktir. Tampon zeltide yksek pH deerlerinde , kapiller duvarnda bir ok negatif yk bulunur (Si - O-). Kapiller borunun yzeyindeki bu negatif yk, tampon zeltiden pozitif iyonlar eker. Bunun sonucu ad geen elektriksel ifte tabaka meydana gelir. Kapiller borunun orta ksmlarnda toplanan hareketli pozitif tanecikler, kapiller zerine yksek voltaj uygulandnda, negatif elektrot dorultusunda g etmeye balar. Bunlar tampon svsn da beraberlerinde srkler. Bu aka Endo (Elektro) Osmotik Ak (EOA) denir. EOA negatif elektrot dorultusundadr. pH ne kadar yksek ise, daha ok negatif yk kapiller duvarnda birikir ve daha ok pozitif yk de tampon svda yer alr. Bu, daha gl bir EOA meydana getirir. EOA'in ak profili tamaman dzdr (ekil 3.4). Bu, HPLC ve GC'deki parabolik ak proflndeki gibi yaygn piklere neden olmaz (ekil 3.5). Bu da CE'de yksek bir rezolusyon elde edilmesinin nedenlerinden biridir.
Kapiller duvar

Elektro osmotik ak

ekil.3.4. (Elektro) Endo Osmotik Ak

ekil.3.5. HPLC ve CE'de ak tipleri

59

3.6.3. Kapiller Elektoforez ile Ayrlabilen Molekl Tipleri Proteinler, peptidler, amino asitler, nkleik asitler, inorganik iyonlar, organik bazlar ve organik asitlerdir. 3.6.4. Kapiller Elektroforezin Avantajlar Hzl ve verimli ayrma salamas (1-45 dak.), kk numune miktarnn yeterli olmas (0.1-ni), yksek selektivite, otomasyon, miktar tayini (lineer), tekrarlanabilirlik ve mass spektrometresiyle beraber kullanlabilir olmasdr. 3.6.5. Kapiller Elektroforezin Uygulamalar 3.6.5.1. Serbest Solsyon Kapiller Elektroforez (Free Solution Capillary Electrophoresis-FSCE): Ayrmlar ounlukla znen zerindeki bazik gruplarn protanasyonu veya asidik gruplarn pH kontroll di sosiyasy onuna baldr. Bu iyon trleri, yk/ktle oranlarndaki farkllklarna bal olarak ayrlrlar. rnein asidik ilalarn anyonlar gibi yksek pH'larda ayrlmalarna ramen bazik ilalar, katyonlar gibi dk pH'larda ayrlrlar. Ntral molekller ayrlamazlar. 3.6.5.2. Kapiller Zon Elektoforez (Capillary Zone Electrophoresis CZE): Numune, tampon tarafndan evrelenen dar bir zon (erit) halinde uygulanr. Elektrik alan uygulandnda, numune zonundaki her bir bileen kendi mobilitelerine gre g ederler. Btn numune komponentleri saf materyale ait zonlar oluturmak zere ayrlrlar. Ntral molekller ayrlamazlar. 3.6.5.3. Kapiller Jel Elektroforez (Capillary gel electrophoresis CGE): Bu teknikte kapiller i tarafnda bir j el matris materyal vardr. Farkl byklkte, fakat ayn mobiliteye sahip bileenler bu teknikle ayrlr. Daha byk olan komponentler jel iinde yava ilerleyecek ve kapiller iinden daha sonra geecektir. zellikle DNA ve protein ayrmalar iin sk kullanlan bir yntemdir. 3.6.5.4. Miseller Elektokinetik Kapiller Kromatografi (Micellar electrokinetic capillary chromatography -MECC): Ntral tanecikler kapiller boru iinde elektro osmotik ak hznda hareket ederler. Bundan dolay da yksz taneciklerin ayrlmas pek mmkn olmaz. Ancak ortama bir miktar surfaktan ilavesiyle dk konsantrasyonlarda misel oluumu ile ntral maddeler de ayrlabilirler. 60

3.6.5.5. Kapiller zoelektrik Odaklama (Capillary isoelectric focusing -CIEF): CIEF'de ayrma, bileenlerin hzlarndan ok izoelektrik noktalarndaki farkllklara dayanr. Amfolitler ad verilen zwitter iyon, kapillerin i tarafnda bir pH gradienti oluturmak iin kullanlr. Bu yntem; proteinler, peptidler, amino asitler gibi amfoterik maddelerin ayrlmasnda kullanlr. 3.6.5.6. Kapiller Elektro Kromatografi (Capillary Electro Chromatography -CEC): Kapiller elektoforezin yksek etkinlii mikroHPLC'nin yksek seicilii ile kombine edilebilir. CEC tekniinde ayrm mekanizmas, kromatografk ayrlma ve elektoforetik migrasyonun bir kombinasyonudur. HPLC ve CEC arasndaki tek fark, mobil fazn srklenmesi iin HPLC'deki gibi bir basn pompas deil, bir yksek voltajn kullanlmasdr. 3.6.5.7. Kapiller izotakoforez (Capillary Isotachophoresis -CITP): zotakoforez "iso" (ayn) + "tacho" (hz) + "phoresis" (elektroforez) kelimelerinden meydana gelmitir. CITP'de ayrma, numune blgesi iindeki iyonlarn hzlanndaki farklla dayanr. Sorular 1. Elektro osmotik ak nedir? Neden meydana gelir? 2. Kapiller elektroforezde ntral molekller nasl ayrlr? 3. Elektroforezde amino asitlerin ayrlmalarn pH neden etkiler? 4. Kapiller elektroforez ve HPLC'de maddelerin ayrlmas hangi esaslara gre olmaktadr? 5. Kapiller elektroforezin uygulamalarn snflandrnz ve herbirini ksaca aklaynz.

61

4. BILGISAYAR DESTEKLI ILA ETKEN MADDE TASARM VE GELITIRME YNTEMLERI


Organizmann yaps ve ila moleklnn organizmadaki yolculuunun karmakl dnldnde, ila tasarmnn zorluklar kolaylkla grlebilir. Ayrca gnmzde pekok hastaln (romatoid artrit, kanser, mental hastalklar gibi) nedenleri tam olarak aklanamamtr ve bu hastalklar iin ila gelitirmek daha da gtr. Bu zorluklarn yannda, sentezi yaplan onbine yakn bileikten ancak birka ila olarak kullanma girebilmektedir ve bunlar gelitirebilmek iin ok yksek miktarlarda maliyet gerekmektedir. Tm bu nedenlerden dolay gnmzde rasyonel (aklc) biimde ila tasarlama zorunluluu domutur. Birok fizyolojik ve biyokimyasal mekanizmann ve bunlarn hastalklarla ilikilerinin molekler dzeyde anlalmas, baz reseptr ve yaplarnn aydnlatlmas bilgisayar destekli ila tasarm yntemlerinin gelimesine katkda bulunmutur. Gnmzde bilgisayar destekli ila etken madde tasarm almalar balca iki yol ve yntem aracl ile yrtlr. 1. Kantitatif yap-aktivite ilikileri (QSAR) analizleri 2. Molekler zmlemeler. modelleme teknikleri kullanlarak yrtlen

4.1. KANTITATIF YAP-ETKI ILIKILERI (QSAR)


Kantitatif yap-etki ilikileri (QSAR), kimyasal bileiklerin molekler nitelikleri (yapsal/fizikokimyasal zellikleri) ile biyolojik aktiviteleri arasndaki ilikileri matematiksel yntemlerle tanmlama ilemleridir. QSAR analizlerinin amac, ila etken maddesi olarak tasarlanan bileiklerin molekler nitelikleri ile biyolojik etkileri arasndaki ilikileri deerlendirerek, ideal ila etken maddesi olabilecek yeni moleklleri tasarlamaktr. Bir seri bileik zerinden gelitirilen yap-etki ilikileri analiz denklemi kullanlarak henz sentezi yaplmam ve etkisi saptanmam bir bileiin etki deerini tahmin etmek ve bylece daha iyi etki gsterebilecek yeni bir 63

bileii tasarlamak amac ile kullanlabilir. Ancak, QSAR analizleri daha ok var olan bir bileiin toksisitesini azaltmak, seilen bir bariyeri (rnein kanbeyin bariyeri veya dierleri) gemek iin optimum lipoflik zellie sahip lider yapy optimize etmek gibi amalar iin yararl olmutur. QSAR almalarnda her eit biyolojik yant veri olarak kullanlabilir. Bunlar; 1- Afinite verileri: substrat veya reseptre balanma 2- Hz sabiteleri: assosiyasyon, disosiyasyon 3- nhibisyon sabiteleri: IC50 , enzim inhibisyon deerleri 4- Farmakokinetik parametreler: absorbsiyon, dalm, metabolizma, atlm 5- n vitro biyolojik aktivite verileri 6- n vivo biyolojik aktivite verileri 7- lalarn farmakodinamik verileri (ila-reseptr etkileimi) 8- Toksik etki parametreleridir. Kantitatif yap-etki ilikileri analiz almalarnda kullanlan parametreler, ila reseptr etkileimini salayan intramolekler gleri ve ilacn tanma, dalm gibi faaliyetlerini nicel olarak tanmlamak iin kullanlan sabitelerdir. Yap-etki almalarnda kullanlan parametreler Tablo 4.1.'de yer almaktadr.
Tablo 4.1. Yap-etki almalarnda kullanlan fzikokimyasal parametreler
FIZKOKMYASAL PARAMETRELER HDROFOBK PARAMETRELER Partisyon Katsays Pi Sbstitent Sabitesi Sv-sv Kromatografi Dalm Katsays Hidrofobik Fragman Sabitesi ELEKTRONK PARAMETRELER yonizasyon sabitesi Sigma Aromatik Sbstitent Sabitesi Modifiye a Aromatik Sbstitent Sabiteleri Sigma Alifatik Sbstitent Sabitesi Sbstitent Rezonans Etkisi Sbstitent Alan Etkisi pK. Om , <Tm + o O , <7 , (T , < R , <7 T o' R F Log P, (log P) 2 Jt, (7t)2 RM f SEMBOL

64

Tablo 4.1.'in devam

KUANTUM MEKANK PARAMETRELER Atomik <7 Elektron A Yk Atomik T Elektron A Yk I Nkleofilik Sperdelokalize Durum Elektrofllik Sperdelokalize Durum Endk Bo Molekler Orbital Enerjisi Enyksek Dolu Molekler Orbital Enerjisi STERK PARAMETRELER Sterik Sbstitent Sabitesi Molar Volm Molar Refraktivite Sbstitent Sabitesi Molekler Arlk Van der Waals Yarap Sterimol Genilik ve Uzunluk Parametreleri Es MV MR MW R L, B,-B4

Kantitatif yap-etki ilikileri allmalarnda fzikokimyasal parametrelerin dnda kullanlan yapsal (indikatr) deikenlerde sz konusudur. Yapsal parametre kantitatif yap-etki ilikileri analizinin uyguland kimyasal bileiklerin molekler yaplarnda yer alan herhangi bir konum eer yeterli sayda sbstitent deiimini iermiyorsa kullanlmaktadr. ndikatr deikenler (yapsal parametreler) analzlenen molekldeki sbstitentin (niteliin) var veya yok olmasna gre srasyla "1" veya "0" olarak belirlenir. QSAR almalarnda en fazla kullanlan ve ilgi gsterilen fzikokimyasal nitelik lipofilik zellik olmutur. Lipofilisite su ve ya faz arasndaki dalma olarak tanmlanabilir. Bu dalm gsteren parametreler Log P ve R M 'dir. 4.1.1. Log P = Partisyon katsays Kimyasal bileiin lipit-su tabakalar arasna dalan konsantrasyonunu ifade eden bir parametredir. Bu amala en uygun solvan sisteminin 1oktanol / su olduu bulunmutur. Su olarak, fizyolojik pH'y (pH=7.4) taklit etmek zere hazrlanan tampon zelti ifade edilir. 1-Oktanol'n organizmadaki lipit katmannn bir modeli olarak seilmesinin ve uygun oluunun nedeni, uzun alkil zinciri ve polar hidroksil 65

(OH) grubu nedeniyle hidrofobik kuyruk ve polar bir balk tayan hcre membran lipitlerine gzel bir rnek oluudur. 1-oktanoln tad OH grubu hidrojen ba oluumunda alc ve verici zellie sahiptir ve ok eitli polar gruplar ile etkileebilir. 1-oktanol dk buhar basncna sahiptir. Bylece lmlerin tekrarlanabilmesine imkan verir. 1-oktanol geni bir UV geirgenlik aralna sahiptir ve iinde znen pek ok bileiin kantitatif olarak miktarnn saptanmasn kolaylatrr. 4.1.1.1.Partisyon Katsays (Log P) Hesab 1- Fragmantasyon yntemi ile teorik Log P hesab: Hanch ve arkadalar tarafndan hesaplanan eitli atom ve atom gruplarna (eitli fragmanlara) ait hidrofobik etki deerlerinin toplamndan yararlanlarak molekln hidrofobik sabite (Log P) deerinin teorik olarak hesaplanma yntemini ierir. Matematiksel ifade ekilleri olarak aadaki semboller ve ifadeler kullanlmtr. f b = zincirdeki fragmanlarla tek ba arasndaki etkileme fb = halkadaki fragmanlarla tek ba arasndaki etkileme fCbr = zincirdeki dallanma fgbr = gruptaki dallanma (Yapda H atomu yerine polar fragmanlarn yer almas durumunda kullanlr.) fj, = bir aromatik halkaya tutunan bir fragman f w = iki aromatik halkaya tutunan bir fragman Baz atom ve atom gruplar iin saptanan Log P katk deerleri aadaki tabloda zetlenmitir.
Tablo 4.2. Dzenlenmi Fragman (para) sabiteleri A

f H = 0.225 fcro = 0.89 fco = fcH3 - fi = 0.66 fcH = fcm - H = 0.43


fc = f c H - f H = 0.20

f b = - 0 . 1 2 tek ba (zincir ile fragman arasndaki) fk = - 0.09 tek ba (halka ile fragman arasndaki) fcbr = - 0 . 1 3 (zincirdeki dallanma) fgbr = -0.22 (gruptaki dallanma)

66

Tablo 4.2.'nin devam.


B Fragman sabiteleri Polar grup -Br -Cl -F
1

0.20 0.06 -0.38

1.09 0.94 0.37 1.35 -1.17 -0.02 -0.57 0.03 -1.03 0.53 0.77 -0.18 -1.29

0.60 -2.16 -1.26 -1.81 -0.79 -2.11 -1.54 -1.64 -1.28 -3.20 -2.71 1.90

- N < -NO2 -O-

-s-NH-NH2-OH -CN -C (=0)NH

-1.00
-0.40 -0.34 -2.82 -1.81 -2.09 -1.06

-C6H5

Baz molekller iin rnek hesaplamalar : 1) zobutan CH 3 CH(CH 3 ) 2


3fCH3

+ 1 f C H +2fb + 2 f c b r = 3(0.89)+ (0.43)+2(-0.12)+2(-0.13) = 2.73 (bulunan log P : 2.76)

2)

3 f CH2 + 2 / j = 3(0.66)+2(-0.09) = 1.80 (bulunan log P : 1.72)

3) [ |

5 f C H 2 + 4 / 6 = 5 (0.66) + 4 (-0.09) = 2.94 (bulunan log P : 3.00)

4)

6 f C H 2 + 5 fb

= 6 (0.66)+ 5 (-0.09)

= 3.44 (bulunan log P : 3.44) 67

5) C 6 H 5 CH 2 CH 2 OH

fC6H5

+2fCH2+

f0H+2fb

= (1.90) + 2 (0.66) + (- 1.64) + 2 (-0.12) = 1.34 (bulunan log P : 1.36) 6) C 6 H 5 CH 2 CH 2 NH 2


+

f C6H5

2fcH2

f NH2 + 2 f

= (1.90) + 2 (0.66) + (- 1.54) + 2 (-0.12) = 1.44 (bulunan log P : 1.41)

7) C 6 H 5 C H 2 C H 2 C 1

f C6H5 + 2 f CH2 +

f C + 2 f B

= (1.90) + 2 (0.66) + (0.06) + 2 (-0.12) = 3.04 (bulunan log P : 2.95) 8) HOCH(CH 3 ) 2 2 f ch3 + 1 f C H + f o H + 2 f b + f g b r = 2 (0.89)+ ( 0 . 4 3 ) + (-1.64) + 2 (- 0.12) + (-0.22) = 0.11 (bulunan log P : 0.05) 9) H 2 NC(CH 3 ) 3 3 fch3 + 1 f c + f N H 2 + 3 f b + 2 f g b r = 3 (0.89) + ( 0 . 2 0 ) + (- 1.54) + 3 (-0.12) + 2 (-0.22)= 0.53 (bulunan log P : 0.40) 2- ACD Log P program kullanlarak bilgisayarla dalma katsays hesab: Aada yer alan molekller ACD(Advanced Chemistry Development)/Labs firmasnn ChemSketch izim program ile izilerek Log P modulu kullanlmak suretiyle hidrofobik parametrelerden Log P deerleri hesaplanmtr. Sonular ekil 4.1,4.2, 4.3,4.4'de yer almaktadr.
CH3 SO2NH2
NH2

OCOCH3

I yP

rV
CF 3
Selekoksib

COOH

CH2CH2N(C2H5)2
Prokain Aspirin Diazepam

68

Incremerts of the furctional groups:


+1.0207 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 -1.4434 -2.1474 +0.3697 -0.0793 +0.3697 +0.3697 -0.0793 +0.3697 +0.9091 -0.0793 +0.3697 -0.0793 -0.0793 +0.3697 +0.3697 -0.0793 +0.3697 +0.3697 through aromatic +0.4000 +0.4000 +0.1500 system: (experimental (experimental (experimental (assumed value) value) value) (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value)

Incremerts of the carbor atoms:

11.
12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. nteractions 1-5 1-3 3-5 2-3 Incremerts of the ring 5-11 3-14 Calculated logP:

0.0000
interactions +0.4371 +0.4371 3.01-0.86

value) value) value)

(experimental (experimental

ekil 4.1. Celecoxib'in ACD Log P hesabyla dalma katsays hesab

69

NH,

10

N
11 I 13 14 I

12

CH3

CH3

Increments 1. 2. Increments 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10

of thefunctional -0.8330 -2.6645

groups: (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimenlal (experimental value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value)

of the carbon

atoms:

+0.3697 +0.3697 -0.0793 -0.0793 +0.3697 +0.3697 +0.5314 +0.5314 +0.5314 +0.9091 +0.5314 +0.9091 through aliphatic +0.2695 0.24 system:

11.
12. 13. 14. Interactions 2-6 Calculated logP: 2.04

(approximated

ekil 4.2. p-Amio-2-dietil anino etil benzen'in ACD Log P hesabyla dalma katsays hesab

70

CH3

Increments of thefunctional 1. 2. Increments 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Interactions 1-2 Calculated logP: 1.19 -1.1231 +0.1253 of the carbon atoms:

groups: (experimental (experimental vclue) value)

-0.0793 +0.3697 -0.0793 +0.3697 +0.3697 +0.3697 +0.9091 through aromatic -0.0416 0.23 system:

(experimental (experimentcl (experimental

value) value) value)

(e>cperimental value) (experimental (experimental (experimental value) value) value)

(experimental

value)

ekil 4.3. Aspirin'in ACD Log P hesabyla dalma katsays hesab

71

Incremerts of the functional

groups: (experimental (experimental (experimental value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value) value)

1.
2.

-1.1700 -1.9000 +1.0441 Increments of the carbon atoms: +0.0840 +0.0840 +0.3697 +0.3697 +0.3697 -0.0793 +0.5643 -0.0793 +0.3697 +0.3697 +0.3697 +0.3697 +0.3697 +0.9091 interactions through aromatic system: +0.1000 +0.2400 -0.1900 interactions through aliphatic logP: 2.96 0.46 system: +0.4000 Calculated

3. 4. 5.
6.

(experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (experimental (approximated (approximated (experimental

7.
8.

9. 10

11.
12. 13. 14. 15. 16. 17. 2-3 1-3

1-2

1-2

ekil 4.4. Diazepam'n ACD Log P hesabyla dalma katsays hesab

72

3- Deneysel yntemle Log P deerinin Log P almalarnda zeltilerin hazrlan: kullanlacak

hesaplanmas olan 1-oktanol ve tampon

20.4 g potasyum dihidrojen fosfat, 53.72 g disodyum hidrojen fosfat.12 H 2 0 tartlarak ayr ayr su ile 1000 ml'ye tamamlanr. Bylece her birinden 0.15 M zelti hazrlanm olur. 250 ml tampon zelti hazrlamak iin 0.15 M potasyum dihidrojen fosfat (KH 2 P0 4 )zeltisinden 49 ml, disodyum hidrojen fosfat (Na 2 HP0 4 ) zeltisinden 201 ml alnarak kartrlr ve zeltinin pH" pH metrede llerek fizyolojik pH ile uyumlu olduu grlr. Hazrlanan bu tampon zeltiden 250 ml alnarak 1 L'lik ayrma hunisine aktarlr. zerine 250 ml 1-oktanol ilave edilir. Uygun ekilde kartrlarak solvanlarn birbiri ierisinde doymas salanr. Daha sonra yal (tampon zelti ile doyurulmu 1-oktanol) ve sulu (1-oktanol ile doyurulmu tampon zelti) fazlar birbirinden ayrlr. Bu ekilde; 1-oktanol (tampon zelti ile doyurulmu) tampon zelti (1-oktanol ile doyurulmu) hazrlanm olur. Deneyin Yapl: 10 mg civarnda tam tartlm dalma katsays tayin edilecek olan bileik 50 ml'lik bir balon jojeye aktarlr. 1-oktanol ile 50 ml'ye tamamlanr (A zeltisi). Bu zeltiden 10 ml alnp kapakl bir erlen iine aktarlr. Daha sonra zerine 10 ml tampon zelti ilave edilir. Erlen iine uygun byklkte bir magnet atlarak 37C'lik (vcut ss) su banyosunda magnetik kartrc zerinde 1 saat kartrlr. Bu sre sonunda erlen ierii santrifj edilerek 1-oktanol ve su (sulu tampon zelti) tabakalan ayrlr. Oktanol tabakasndan 1 ml alnarak 1-oktanol ile 20 ml'ye tamamlanr. Bu zeltinin 190-400 nm arasnda alnan UV spectrumunda maksimum verdii dalga boyundaki absorbans deeri (y) belirlenir. Standart zeltilerin ve kalibrasyon erisinin hazrlanmas : Deneye balarken hazrlanan (A) zeltisinden 3 ayr balonjojeye l'er ml aktarlr. Daha sonra balonjojeler 1-oktanol ile ayr ayr 20, 30 ve 40 ml'ye tamamlanr. Hazrlanan standart zeltilerin UV spektrumlan 190-400 nm arasnda alnr ve maksimum verdikleri dalga boyundaki absorbans deerleri okunur. Elde edilen absorbans deerleri kullanlarak iki ayr alma yaplabilir. 73

1-Regresyon analizi yntemi: Matematiksel olarak 0 noktasndan geen y = ax + b doru denklemi kullanlarak uygulanan bu yntemde y (standart zeltinin absorbans) yerine, eitli konsantrasyonlarda hazrlanm olan standart zeltilerin absorbans deerleri, x yerine bu zeltilerin konsantrasyon deerleri konularak a ve b deerleri bulunur. Daha sonra log P deeri tayin edilecek olan bileiin UV spektrumunda maksimum verdii dalga boyundaki absorbans deeri (y) y = ax! + b denkleminde y (rnein absorbans) yerine konularak ve daha nce bulunmu olan a ve b deerleri de yerine konularak X yani; oktanol tabakasna geen bileik konsantrasyonu (miktan) bulunmu olur. Su tabakasna geen bileik miktar; 1/20 orannda hazrlanm olan standart zelti iindeki miktarndan X miktar karlarak bulunur. bileik

Elde edilecek sonularn gvenilir olabilmesi iin regresyon analizi almalarnda elde edilen (korelasyon katsays) 2 (r2) deerinin l ' e yakn olmas gerekmektedir. Bu da almalarn uygun konsantrasyonlarda dikkat ve zenle yaplmas ile salanabilir. 1- Grafik Yntemi: eitli konsantrasyonlarda hazrlanm olan standart zeltilerin konsantrasyon deerleri x eksenine (absise), llen absorbans deerleri y eksenine (ordinata) yerletirilir. Daha sonra standart kalibrasyon erisi izilir. Bu erinin Lambert- Beer kanununa uygun, yani absorbans ile konsantrasyon arasnda dzgn dorusal bir iliki olduunu gsteren '0' noktasndan geen bir doru olmas gerekmektedir. Daha sonra numunenin absorbans deeri (y t ) grafikte iaretlenerek oktanol tabakasna geen bileik konsantrasyonu (miktan) x bulunur. Su tabakasna geen bileik miktar regresyon analizi ynteminde belirtildii gibi hesaplanr. Her bileik iin bulunmu olan 1-oktanol ve su tabakasna geen bileik miktarlan aada verilen formlde yerine konularak log P deerleri bulunur. Oktanol tabakasna geen bileik miktar Log P = log Su tabakasna geen bileik miktan 74

4.1.2.R m Tayini Kromatografk R M deerleri, kimyasal yap ile biyolojik etki arasndaki ilikilerin aratrld almalarda kullanlan bir dier parametredir. R M deerleri bileiklerin lipoflik zelliklerini kabaca tahmin etmek konusunda yararldrlar. nce tabaka almalarnda kromatografisi (TK) yntemi kullanlan RM tayini

1-oktanol (veya uygun olan baka bir lipoflik solvan) ile doyurulmu plaklarn organizmadaki lipit faz temsil ettii dnlr. TK plaklar zerine R M deeri tayin edilecek olan bileikler tatbik edilir. Bu plaklar zerindeki bileikler organizmadaki sulu faz temsil ettii dnlen hareketli bir faz ile srklenir. Elde edilecek olan Rf deerleri bileiklerin lipoflik zelliklerine yani kimyasal yaplarna gre birbirinden farkl olacaktr. Bulunan Rf deerleri aadaki formlde yerine konularak R M deerleri elde edilir. R m = log ( 1 / R f - l ) Log P almalarna gre daha kolay ve daha az zaman alan R M almalarnn ayrca aada belirtilen stnlkleri vardr. Geni aralkta hidroflik ve hidrofobik zellie sahip bileikler ile allabilir. Eser miktarda madde ile alabilmeye imkan verir. Pratik olarak znrl olmayan bileiklerin R M deerlerinin saptanmas problem yaratmaz. Rm gerekmez. deeri saptanacak olan bileiin mutlaka ok saf olmas bileiin Rm deeri bir arada (ayn plak zerinde)

Birok saptanabilir. nemli olmaydr. Bileiklerin

R m deerlerinin, log P deerleri ile uyumlu bir ilikisi vardr. bir dezavantaj tekrarlanabilme zelliinin %100

RM Deerlerinin

Saptanmas:

Tampon zelti log P'nin deneysel yntemle bulunuunda anlatld gibi hazrlanr. Hazrlanan bu tampon zeltiden 250 ml alnarak 1 L'lik 75

ayrma hunisine aktarlr. zerine 250 ml 1-oktanol ilave edilir. Uygun ekilde kartrlarak solvanlarn birbiri ierisinde doymas salanr. Daha sonra yal (tampon zelti ile doyurulmu 1-oktanol) ve sulu (1-oktanol ile doyurulmu tampon zelti) fazlar birbirinden ayrlr. R m almalarnda kullanlacak olan 1-oktanol (tampon zelti ile doyurulmu) ve tampon zelti (1-oktanol ile doyurulmu) hazrlanm olur. R m almasnda: Sabit faz: 1 -oktanol ile doyurulmu plaklar Hareketli faz: Tampon zeltinin, su ile karabilen ve R M tayini yaplacak olan bileikler iin uygun olan bir solvan ile uygun orandaki karmdr. rnek: Etanol : Tampon zelti (50 : 20) veya (85 : 15) Aseton : Tampon zelti (75 : 25) veya (90 : 10) Deneyin yapl : inde uygun miktarda 1-oktanol : eter (5 : 95) (v/v) solvan sistemi bulunan kromatografi tankna silikajel ile hazr kaplanm kromatografi pla yerletirilerek, yaklak 3 saat solvan sistemi iinde doyurulur. Bu srenin sonunda plak tanktan karlr. Normal oda ssnda eteri uurulur. Bu ekilde organizmadaki lipit faz temsil edebilecei dnlen 1-oktanol ile doyurulmu plaklar elde edilir. Bileiklerin 10~3 M konsantrasyonda uygun bir zc iinde hazrlanm zeltilerinden, 1-oktanol ile doyurulmu kromatografi plaklar zerinde ayr ayr noktalara er damla tatbik edilir. Daha sonra plak, iinde hareketli faz olarak kullanlan solvan sistemi bulunan kromatografi tankna yerletirilir. Hareketli faz plak zerinde yeterli seviyeye ykselince plak karlr ve 105 "C'lik etvde kurutulur. Lekelerin belirlenmesi iin; UV ndan, DragendoRf belirtecinden, iyot buharndan ya da uygun olan baka belirtelerden yararlanlr. Her bileiin Rf deerleri ayr ayr hesaplanr. Bulunan bu deerler formlde yerine konularak bileiklerin R M deerleri hesaplanr.

76

4.1.3.Yap-Etki likileri (QSAR) Analizleri 1960'l yllarda iki ayr kantitatif yap aktivite ilikileri analiz yntemi gelitirilmitir. Birisi Hansch ve Fujita, dieri Free ve Wilson tarafndan olmak zere gelitirilen bu metodlar, biyolojik aktivite ile fzikokimyasal parametreler ve yapsal parametreler arasnda ilikileri analizlerler. QSAR metodlar aratrcnn kendisi tarafndan uygun olduu veya olabilecei dnlerek seilen ve istatistiksel kurallar ile de uygunluu saptanan molekler nitelik (yapsal ve/veya fzikokimyasal zellik) deerleri ile biyolojik etki arasndaki ilikiye dayanan hipotezleri ispatlamak iin gelitirilen metodlardr. 4.1.3.1.Hansch Analiz Metodu Kimyasal bileie ait molekler nitelikler olarak fzikokimyasal parametrelerin kullanld QSAR analizlerinde Hansch tarafndan gelitirilen korelasyon denklemi biyolojik etki ile yap arasndaki ilikileri en iyi aklayan denklem olmutur. Hansch, gelitirdii analiz metodunda homolog bir seri ierisindeki bileiklerin gzlenen biyolojik etkilerinin, bu bileiklerin fzikokimyasal zelliklerinin bir fonksiyonu olduunu ifade ederek aada verilen forml gelitirmitir. biyolojik etki = f (hidrofobik) + f (elektronik) + f (sterik) + c (sabite) Bylece homolog bir dizin ierisindeki molekllerdeki sbstitentlerin elektronik, sterik, hidrofobik ve dier deiik zelliklerinin biyolojik etki zerine gsterdikleri olas katklarn kantitatif deerleri bulunabilmektedir. Bylece, gl aktivite iin gerekli olan fzikokimyasal zelliklerin belirlenmesi ve buna uygun olarak gerekli yapsal modifikasyonlarn gerekletirilerek lider bileie ulamak mmkn olabilir. Hansch analizleri, sentezleri gerekletirilen bir seri kimyasal bileiin gzlenen biyolojik etkileri ile nicel olarak belirlenen fzikokimyasal zelliklerini gsteren parametrik deerler arasndaki ilikilerinin bilgisayar aracl ile gerekletirilen istatistiksel metodlarla zmne dayanmaktadr. Daha ok homolog bir dizin ierisinde yrtlen Hansch analiz metodu, matematiksel olarak aada verildii ekilde tanmlanabilir.

77

Y (biyolojik aktivite) = ko + k,X, + k 2 X 2 +

+ knX,

Xj. n = Parametrik deerler eklindeki fzikokimyasal sabiteler k,_n = Fizikokimyasal zelliin biyolojik aktiviteye olan + veya katksn tanmlayan sabiteler (regresyon katsaylar) ko = Aklanamayan artk ksmn biyolojik aktiviteye olan katksn gsteren sabit (korelasyon sabiti) Y = Log l/C = Logaritmik olarak bulunan biyolojik etki Sentezlenen Bir Seri Bileiin Kantitatif Yap-Etki likileri Analizi Bir seri 2,5-disbstite benzimidazole, benzoksazol ve 2-sbstite oksazolo (4,5-b) piridin trevleri (ekil) sentezlemi ve K. pneumoniae'ye kar in vitro olarak test edilmilerdir. Elde edilen aktivite sonularndan yararlanarak oklu regresyon analiz yntemi kullanlarak bilgisayar yardm ile bileiklerin kantitatif yap-etki ilikileri Hansch analiz yntemi uygulanarak aklanmtr (Farmastik Kimya Anabilim Dalmzda yaplm bir almadr). I = X: NH, Y: CH, Z: C H 2 or II = X: O, Y: CH, Z: C H 2 or III = X: O, Y: N, Z: Bileiklere ait fizikokimyasal parametreler, daha nceden hesaplanan ve kaynaklarda yer alan verilerden alnmtr. Bileiklerin kimyasal yaplar, bileiklere ait baz fizikokimyasal parametreler ve aktivite sonular Tablo 4'de yer almaktadr. Stat Graphics istatistik program kullanlarak bileiklere ait tm fizikokimyasal parametreler ve aktivite sonular bilgisayara yklenmi ve ileri basamakl oklu regresyon analizi kullanlarak sonularn istatistiksel anlam kontrol edilmitir. Hesaplamalara Hansch denklemi kullanlarak adm adm gelitirilen eitlikler eklinde optimum sonu alnncaya kadar devam edilmitir. Elde edilen sonular Tablo 4.3.'de aklanmtr. Tablo 4.3.'de yer alan eitlik 1, R 2 = %97 ve p< 0.001 deerleri ile en uygun korelasyon (dorusal iliki) elde edilmitir. Eitlik 1 incelendiinde, bitiik halka sistemindeki R grubunun K. pneumoniae'ye kar biyolojik etkinlik iin nemli olduu anlalmaktadr. Bu pozisyonda hidrojen yakalayc zellikteki (HACCEPT,R) sbstitentlerin aktivite zerinde artrc (pozitif) etki salad anlalmaktadr. Ayrca bu eitlik, R gruplarnn negatif alandaki elektronik etkilemeleri de R (F R ) etkinlii artrmaktadr. 78

Bu bulgulara ilaveten yapsal parametrelerin I x , Iy, h 'in de aktivite iin belirleyici olduu grlmektedir (bak. Sayfa 59). p-Sbstite fenil yaps ile bitiik halka sistemi arasndaki metilen grubunun (I z ) nemli olduu ve aktivitede art salad tespit edilmitir. Dier yapsal parametreler olan I x ve IY, oksazolo(4,5-6)piridin halka sisteminin dier heterosiklik ekirdeklere gre tercih edilmesi gereini belirtmektedir. Dier yandan aktivite ile R grubu ve fenil halkasnn p-konumunun veya benzil yresindeki sbstitsyonun arasnda herhangi belirgin bir istatistiksel iliki bulunmamtr. zet olarak analiz sonucunda K. pneumoniae'ye kar etkili nc bileik 2 no'lu konumunda benzil grubu ieren oksazolo (4,5-b) piridin yaps olduu belirlenmitir. Bitiik halka sisteminde 5. konumda yer alan R yerinde negatif alan etkisi oluturan ve hidrojen akseptr zellii olan bir sbstitentin bulunmasnn, aktiviteyi arttraca bulunmutur.

79

Tablo 4.3. 2,5-Disbstite benzimidazol, benzoksazol ve 2-sbstite oksazolo (4,5-b) piridin trevleri ve eitlik 1 'de kullanlan parametreler

Bileik R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
11

R H OCHj C(CH3)3 NH 2 NHCHJ CH 3 C2H5 C(CH 3 ) 3 NHCOCH 3 NHCH 3 Cl NO 2


H

X 0 0 O 0 O O O O O O O O O

Y CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH

Z -

HACCEPT.R 0 0 0 0 0

FR

Ix 0 0 0 0 0

Y
0

Iz

H H H H
H

0.00 0.00 0.00 0.00 0.00


0.41 0.41 0.41 0.41 0.41 0.41 0.41 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.02 0.02 0.02 0.02

0
0 0 0 0

0 0 0 0
0

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Cl Cl Cl Cl CL Cl CL NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2

0
0 0

0 0 0
0

0
0

0 0 0 0
1
1 1 1 1

0 0 0
0 0 0 0

0 0 0 0 0
0

CH 3 C(CH3)J NH 2 Cl Br H C2H5 NO 2 Br

o
0 0

0 0
0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0

o
0

0
0 0

1 1 1
1

0 0 0 0 0
0

0 0 0

0 0 0 0

MIC Gzlenen" (ng/ml) 12.5 4.1936 12.5 4.2557 12.5 4.3033 12.5 4.2538 12.5 4.2538 25 3.9889 4.0132 25 25 4.0580 25 4.0595 4.0148 25 4.0238 25 4.0624 25 12.5 4.2837 12.5 4.3083 12.5 4.3718 12.5 4.3100 12.5 4.3418 12.5 4.4070 6.25 4.5269 6.25 4.6060 6.25 4.6142 6.25 4.7197

Hesaplanan6 4.2445 4.2445 4.2445 4.2445 4.2445 4.0491 4.0491 4.0491 4.0491 4.0191 4.0191 4.0191 4.3253 4.3253 4.3253 4.3253 4.3253 4.3253 4.6351 4.6351 4.6351 4.6351

Artan -0.0509 0.0112 0.0588 -0.0187 0.0093 -0.0602 -0.0359 0.0089 0.0104 -0.0343 -0.0253 0.0133 -0.0416 -0.0170 0.0495 -0.0153 0.0165 0.0817 -0.1082 -0.0291 -0.0209 0.0846

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54

NH 2 NH 2 CH, CH 3 CH 3
CHJ

F N(CH 3 ) 2 CH 3 C2H3 OCH 3 F


NHCOCH3

CH 3 CH 3 CH 3 H H H H H H H H H H H H H H NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 CH 3

NHCHJ N(CH 3 ) 2
CHJ

C2H5 C(CH,) 3 OCH 3 OC 2 H 5 NH 2 NO 2 C Br H OCHJ Br


CL

NO 2
H

OCH5 Br
CL

NO 2 NO 2 OCH 3
OC2H5

CH 3

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 NH NH NH NH

CH CH CH CH CH CH CH CH CH N N N N N N N N N CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH

CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH, CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2

1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 0

0.02 0.02 -0.04 -0.04 -0.04 -0.04 -0.04 -0.04 -0.04 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 -0.04

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1

0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

6.25 6.25 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 12.5 12.5 12.5 12.5

4.6296 4.6313 4.2519 4.2783 4.2819 4.2595 4.2874 4.2801 4.3050 4.5298 4.5584 4.6090 4.5622 4.5883 4.5319 4.5763 4.5703 4.6471 4.5282 4.5865 4.6672 4.5945 4.6129 4.6130 4.6610 4.7300 4.6680 4.6840 4.373 4.3549 4.3159 4.2760

4.6351 4.6351 4.2636 4.2636 4.2636 4.2636 4.2636 4.2636 4.2636 4.5763 4.5763 4.5763 4.5763 4.5763 4.5763 4.5763 4.5763 4.5763 4.5918 4.5918 4.5918 4.5918 4.5918 4.6725 4.6725 4.6725 4.6725 4.6725 4.3641 4.3641 4.3641 4.3023

-0.0055 -0.0038 -0.0117 0.0147 0.0183 -0.0041 0.0238 0.0165 0.0414 -0.0465 -0.0179 0.0327 -0.0141 0.0120 -0.0444 0.0137 -0.0060 0.0708 -0.0636 -0.0053 0.0754 0.0027 0.0211 -0.0595 -0.0115 0.0055 -0.0045 0.0115 0.0132 -0.0092 0.0118 -0.0263

55 56 57 58 59
a b

CHJ CH, H H CH 3

OCHJ OC 2 H 5 CH 3 OCHJ OCHJ

NH NH NH NH NH

CH CH CH CH CH

CH 2 CH 2
-

0 0 0 0 0

-0.04 -0.04 0.00 0.00 -0.04

1 1 1 1 1

0 0 0 0 0

1 1 0 0 0

12.5 12.5 25 25 25

4.3045 4.2869 3.9201 3.9523 3.9786

4.3023 4.3023 3.9361 3.9361 3.9551

0.0022 -0.0154 0.0160 0.0162 0.0235

log 1 / C. Eitlik 4.1. kullanlarak

Eitlik no. to 4 5 6 7 8

Eitlik 4.1. log 1 / C = 0.196(+-0.058)HACCEPRT.R + 4.315 log 1 / C = 0.274(+-0.051)HACCEPRT.R + 0.340(+-0.067)I Y +4.237 log 1 / C = 0.245(+-0.043)HACCEPRT.R + 0.398(+-0.058)I y +0.219(+-0.046)I Z +4.178 log 1 / C = 0.41 5(+-0.042)HACCEPRT,R + 0.371(+-0.044)I Y + 0.252(+-0.035)I z - 0.443(+-0.068)F r + 4.205 log 1 / C = 0.400(+-0.015)HACCEPRT.R + 0.332(+-0.015)I Y + 0.347(+-0.013)I Z - 0.477(+-0.024)FR - 0.308(+-0.015)I X + 4.245

n 59 59 59

R2 0.17 0.43 0.60

s 0.21 0.18 0.15

F 11 21 27

59

0.77

0.11

46

59

0.97

0.04

393

P < 0.001

Kinolonkarboksilik asit yaps tayan antibakteriyal etkili yeni bir ila etken maddesi olan NORFLOXACIN in tasarlanmas kantitatif yap-etki ilikileri analizi sonucunda elde edilen Hansch denkleminden yararlanlarak yaplmtr (Ayrntl bilgi iin baknz Ak-ener, E., Yaln, ., Farmastik/Medisinal Kimya'da la Etken Madde Tasarm Yntemleri-I Kantitatif Yap-Etki likileri Analizleri (QSAR) Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi Yaynlar No:86, sayfa 226-234). Bu almada nc madde antibakteriyal etkili NALDKSK AST dir.

Nalidiksik Asit Bunun iin aadaki genel forml zerinden bir seri bileik sentezlenmi E. coli NIH JC-2 ye kar gsterdikleri minimum inhibisyon konsantrasyon (MK) deerleri saptanmtr. O

71 Bileik zerinden basamak basamak yaplan kantitatif yap-etki ilikileri analizi sonucunda elde edilen Hansch denklemi aadaki gibidir. Logl/C = 3.04(2.21) LK]- 3.35(0.73)Es R6 + 0.99(0.24) I R 7 H - 0.73(0.27) I R7(N-CO)+3.72(0.92) B4 R8 - 0 . 4 9 ( 0 . 1 0 ) i n - 0.68(0.39) R6,R7,R8 - 4.57 Ri= Et, Me, vinil, propil, allil, hidroksietil, benzil, dimetilaminometil, Re = H, F, Cl, Br, I, N 0 2 , Me, OMe 83

R 7 = H, Cl, N0 2 , AC, Me, OMe, NMe 2 , N-CO, piperazin, N'metilpiperasin R 8 = H, F, Cl, Me, Et, OMe, OEt Aratrclar, ele geen bu denklemden yararlanarak, Norfloksazin bileiini en uygun yap olarak sentezlemilerdir. O

Norfloksazin

Sorular 1. Norfloksazin yapsnn bulunmasnda yararlanlan Hansch

denkleminin ksaca aklamasn yapnz. 2. Yaplan bir QSAR almasnda, sentezlenen bir seri bileikteki sbstitentlere ait eitli parametreler ile biyolojik aktivite arasndaki iliki aadaki ekilde bulunmutur.
jc deerleri -H=0 -CH3= 0.56 - Cl = 0.71 - OCHj = 0.02

(logl/C)

B deerleri -H= 1 - C H j = 1.52 - Cl = 1.8 - O C H 3 = 1.35 - NO2 = 1.7

I deerleri -N =1 - CH = 0

- NO; = 0.28

- F = 014

Logl/C = 1.024 + 0.097TIR, - 0.026B,R 2 + 0.185I X

84

) C

CH2CH2NHCOCH3
Bileiinin log l/C deerini, gerekli olan parametreleri ve verilen QSAR sonularn kullanarak hesaplaynz.

0CH3

b) En aktif olmas beklenen bileiin formln iziniz. Bu molekle nasl ulatnz aklaynz. e) log l/C ifadesindeki "C" neyi ifade etmektedir aklaynz. 3. Aaidaki molekln teorik olarak logP deerini hesaplaynz.

C 6 H 5 CH 2 CH2CN
4. indikatr parametreyi tanmlaynz. 5. LogP tayininde neden n-oktanol kullanlmaktadr aklaynz. 4.2. M O L E K L E R M O D E L L E M E T E K N K L E R Bilgisayar yardmyla ila tasarlama yntemleri genellikle mekanizmaya dayal olarak yaplmaktadr. Mekanizmaya dayal tasarm iin 1- Biyolojik temel (fizyolojik yolak) bilinmeli 2- Tm almalar molekler dzeyde gerekletirilebilmelidir. Molekler modelleme teknikleri kullanlarak ; 1 - Molekln boyutlu yaps 2- Fizikokimyasal zellikleri 3- Molekln baka molekller ile kyaslanmas 4- la-reseptr etkileimleri incelenebilir ve daha etkili bileikler tasarlanmas iin bilgi salanr. 85

Tasarm iin iki kaynak hareket noktas olabilir. 1 - Hedef = Reseptrler, enzimler, nkleik asitler 2- Efektr = Hedefin etkili yzeyini igal eden, hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen doal endojen maddeler veya ilalar olabilir. 4.2.1. Hedefi Esas Alarak Yaplan Tasarm Yntemleri Baz hastalklar, reseptrler bloke edilerek, efektrlerin etki

gstermesinin nne geilerek tedavi edilebilir. rnein : Gastrik histamin-2 reseptrnn simetidin ile blokaj ile asit sekresyonunun azaltlmas Reseptrler, hcre membrannn yzeyinde yer ald iin

izolasyonlar ve yaplarnn aydnlatlmalar zordur. Buna ramen bir ksm aydnlatlm ve dier proteinler iin de bu almalar hzla devam etmektedir. rnein : Rinovirslerin reseptr yaplan aydnlatlm ve antiviral ilalann tasarm sz konusu olmutur. Opioid reseptrtrlerinin yaplarnn aydnlatlmas ve opioid

peptidlerin tasarlanmas mmkn olmutur. ekil 4.5. ve 4.6'da protein-ila etkileim modelleri grlmektedir.

86

ekil 4.5. la-reseptr etkileiminin bar-ubuk eklinde gsterimi

87

ekil 4.6. la-reseptr etkileiminin dolgu-top modeli ile gsterimi

88

Enzimler nispeten kk yapl, suda znebilen proteinler olduklar iin izolasyonlar ve aktif konformasyonlarmm X-nlan kristallografsi; NMR spektroskopisi gibi yntemlerle aydnlatlmalar mmkndr. Enzim inhibisyonu ile eitli hastalklar tedavi edilebilmektedir. rnein : Anjiyotensin dntrc enzim inhibitrleri Cyclooxygenase (COX-2) enzim inhibitrleri ekil 4.7 de COX-2 enziminin 3 boyutlu (secondary structure=kincil hali) yaps, ekil 4.8 de ise stste aktrlm optimize Ketoprofen, meklofenamik asid ve diklofenak bileiklerinin COX-2 enzim yresine balan ekli gsterilmitir.

ekil 4.7. COX-2 enziminin boyutlu yaps

89

ekil 4.8. stste aktrlm optimize Ketoprofen (yeil renkte), meklofenamik asid (sar renkte) ve diklofenak (magenta renkte) bileiklerinin COX-2 enzim yresine balanm ekli

ekil 4.9'de de COX-2 enziminin inhibitr olarak tasarlanan N-fenil2-piperazinmetil-indol-2-karboksilat bileiinin COX-2 enzim yresine balanma eklinin Flurbiprofen ile karlatrmal grafii grlmektedir (Farmastik Kimya Anabilim Dalmzda yaplm bir almadr).

90

ekil 4.9. COX-2 enziminin inhibitr olarak tasarlanan N-fenil-2piperazinmetil-indol-2-karboksilat bileiinin COX-2 enzim yresine balanma eklinin Flurbiprofen ile karlatrmal grafii

Yeil renk; N-fenil-2-piperazinmetil-indol-2-karboksilat Krmz renk; Flurbiprofen Mavi renk; Enzim yresindeki amino asitleri gsterir. Nkleik asitler sentez basamanda durdurularak baz hastalklardaki istenmeyen protein sentezi engellenebilmektedir. rnein : Antitmr ilalar

91

4.2.2. Efektr Esas Alarak Yaplan Tasarm Yntemleri Hedefin aktif yresi ile, biyolojik yantn ortaya kmasn salayacak biimde etkileebilmelidir. Bunun iin, efektr ile hedef arasndaki gruplarn karlkl uyum iinde olmas ve efektr ile hedef arasnda gerekli kimyasal balar oluturabilmelidir. Molekler Modelleme Teknikleri Kullanlarak Gerekletirilen Tasarm Uygulamalar X-mlan kristallografsi ile kristal yap zmlenerek boyutlu yap aydnlatlabilir. Molekln atomik koordinatlarn da ieren kristalografk analiz sonucu elde edilen veriler eitli veri dosyalar (database) eklinde temin edilebilir. rnein : Chambridge Crystallographic Database Protein Data Bank (NLI, Brookhaven) Protein-ligand ve enzim-inhibitr komplekslerinin kristallografik analizleri ile yaplar aydnlatlarak kompleksin oluumundaki ba tipleri saptanabilir. boyutlu tasarmda molekllerin grafiksel gsterimleri, zel alma istasyonlar (Workstation) ile alan bilgisayar programlar kullanlarak gerekletirilmektedir. Unix iletim sistemi ile alan bu bilgisayarlkar SGI (Silicon Graphics International) ad verilmektedir. En yaygn olarak kullanlan bilgisayar programlar arasnda Tripos firmas tarafndan gelitirilen Sybyl, Amber, Schrodinger tarafndan gelitirilen MacroModel, Maestro, Accelerys firmas tarafndan gelitirilen Catalyst, Cerius sayabiliriz. Ayrca P C ve Macintosh larda kullanlan programlarda bulunmaktadr. rnein; Hyperchem 6.0, A l c h e m y 2000, Spartan, Gaussian 03, M O P A C , CS C h e m D r a w Pro da yer alan C S C h e m 3 D Pro' dur. Bilgisayar Ortamnda Boyutlu Yapnn Oluturulmas : 1- X-mlar kristallografsi aracl ile oluturulan veri bankalarndan direk olarak molekln boyutlu yaps alnabilir. 92

2- Programda yer alan fragman verilerinden yararlanlarak 3 boyutlu yap oluturulabilir. 3- Programda yer alan taslak izme zellikleri yardmyla molekl boyutlu olarak izilebilir. Molekldeki atomlar deiik renklerle gsterilir. Genellikle kullanlan renkler aadaki gibidir: Karbon Hidrojen Azot Oksijen beyaz gri

mavi krmz ile gsterilir.

Fizikokimyasal zelliklerden : Hidroflik blge Hidrofobik blge mavi krmz

Elektrostatik potansiyel enerji : Pozitif enej i Negatif enej i Ntral enej i mavi krmz yeil

ekil 4.10 da yer alan molekller 3D Molekler modelleme de kullanlan programlardan ChemDraw ile izilip uzants ,cdx olarak kaydetilip Chem3D Pro programnda ayn dosya alp ortaya gelen molekln geometrisi MM2 metodu kullanlarak optimize edilecek ve optimize olan bileiin enej isine, torsiyon alarna, ba alarna ve ba uzunluklarna baklacaktr. Ayrca bu bileikler ise ACD/Labs firmasnn ChemSketch izim program ile tekrar izilerek molekllerin sterik (MW, MR ve parachor), hidrofobik (Log P) ve yapsal zellikleri incelenecektir.

93

ekil 4.10. Bilgisayarda almas yaplacak molekller

Sorular 1. Siklohekzan yapsnn en kararl olduu konformasyonu hangisidir nedeni ile aklaynz. 2. Enzim-ila etkilemelrinde rol oynayan faktrler nelerdir? 3. Efektrn tanmn yapnz. 4. Biyolojik etkinin tanmn yapnz. dev Secondary structure (ikincil yap) , ve onun ieriinde yer alan a helix ve P sheet ne demektir aratrnz. ekil 4.7 de grlen COX-2 enziminin yapsn irdeleyiniz.

94

5 . 0 R G A N I K REAKSIYONLARA GIRI
Genel olarak ele alndnda farmastik kimya bilim alannda, hastalk etkenlerine kar veya fzyo-patalojik bozukluklar dzenleyecek kimyasal maddeler tasarlanr. Bu yaplara ulamak iin gerekli sentez yntemleri saptanr ve uygulanr. Bu amala kimyasal yap ile biyolojik aktivite arasndaki ilikiler, maddelerin fizikokimyasal zellikleri, metabolizma rnleri belirlenir. Sentezlenen bileiklerin eitli yntemlerle yaplar aydnlatlr, biyolojik aktiviteleri incelenir, miktar tayinleri ve ila kalite kontrolleri yaplr. Canl organizmalar iin yaamsal nemi olan organik bileiklerin, gnlk yaantmzdaki yerleri ve mesleimiz asndan salkl ve kaliteli bir yaam srdrebilmekteki nemleri gz nne alndnda insanlk iin vazgeilmez maddeler olduklar aktr. O halde mesleki ilevlerimizi bilinli ve dzeyli yapabilmek zere, ilalarn ok byk ounluunu oluturan organik moleklleri teorik olarak yakndan tanmak; tek ve en iyi kalitede olmas gereken ila etken maddelerinin, ila hazrlanmasnda kullanlan yardmc bileiklerin pratik olarak nasl sentez edildiklerini; nasl analiz edildiklerini; hangi koullarda saklamak gerektiini renmek zorunluluu vardr. Baz temel kimyasal reaksiyonlardan, ila-ila etkilemeleri, ila besin etkilemeleri, ilalarn metabolizma reaksiyonlar, biyolojik ortamda doal olarak sentez edilen maddeler, onlarn biyolojik ortamdaki reaksiyonlar ve sonucunda oluan biyolojik mesajlar alglamada yararlanmak hedeflenmelidir. Elinizdeki fy ile, geni bir bilim dal olan ve byk bir hzla gelien Farmastik Kimya alannda nemli olan organik reaksiyonlardan ok az bir ksm teorik olarak incelemeye alnm ve pratik uygulama rnei verilmitir. Organik molekllerin elde edildii ilemler organik sentezler olarak da adlandrlabilir. Bu molekller uygulanan ileme gre tek veya birbirini izleyen bir ok reaksiyon basamaklar ile elde edilebilirler. Organik sentezlerde dikkate alnmas gereken nemli iki nokta yle verilebilir. nsan sal iin gvenli ve ekolojik en iyi koullar planlanmal. Sonu molekle en ucuz ve en iyi kalite ile ulalmal.

95

Bu nedenle laboratuvarlarda uygulanmas ve uyulmas gereken baz kurallar vardr. (Bkz. Sayfa 1). Bunlarn dikkatle uygulanmas gerekir. Organik sentezlerin uygulamalar iin gerekli alet ve dzenekler salanmaldr (Bkz. Sayfa 7) Uygun koullarda sentez reaksiyonlar tamamland zaman Tablo 1 de de grld gibi elde edilen reaksiyon karmndan istenen maddelerin izolasyonu gerekir. Bylece ham maddeye ulalr Daha sonra bu madde zerinde yaplan saflatrma ilemleri ile de saf (pr) bir bileik elde edilir. Bir ok izolasyon ve saflatrma yntemi vardr. Sonuta elde edilen saf maddenin deiik fzikokimyasal zelliklerinin test edilmesi ve spektral analizle saflk ve kimyasal yaps dorulanr. Tablo 1. Organik Sentez Basamaklar
DENEYLER UYGULAMADAN NCE Dokmantasyon (Bilgi Edinme) Reaksiyona Balama Reaksiyon DENEY UYGULAMA izolasyon Saflatrma Saklama ekli Analiz Elde edilen sonular -Yntem hakknda - Dier bilgiler -Reaktifler -Maddeler -Reaksiyon Karm -Hammadde -Saf bileik -Stoklama -Teknie ve sonuca ynelik neriler -Sentez yntemleri ve sonular kapsayan rapor 1. Deney esnasnda gzlem ve lme 2. Kaltatf Sonular 3. Kantitatif Sonular

DENEY UYGULAMASINDAN SONRA

Rapor

5.1. GENEL BILGILER


5.1.1. Organik Reaksiyonlarda Rol Oynayan Faktrler mA + nB cC + dD Yukardaki genel reaksiyon denklemi ele alndnda, bu reaksiyonda rol oynayan bir takm faktrler olduu grlr. Bunlar aadaki gibi sralanabilir. a. Is : Genellikle s uygulanmas reaksiyonun hzn arttrr. b. Basn : Baz reaksiyonlarn olumas iin basn uygulamas gerekmektedir. rnein: Aadaki reaksiyon basn altnda yrr.

CH3-CH=CH2

H2

CH3-CH2-CH3
96

c. zc etkisi : Protik (HC1, CH 3 COOH gibi proton veren) yada aprotik (benzen, kloroform, petrol eteri gibi proton tamayan) solvanlar kullanlabilir. d. Katalizr : Organik reaksiyonlar iin ok nemli olup katalizr kullanlmas baz reaksiyonlan hzlandrr ve bazen de ynlendirici olabilir. rnein : Aadaki reaksiyonda, kullanlan katalizre gre oluan rnler farkllk gsterir. CH 3 -CH 2 -OH (Th0 2 varlnda) CH 3 -CH 2 -OH (Cu varlnda) -> -> CH 2 =CH 2 + H20 CH 3 -CHO + H 2

5.1.2. Organik Reaksiyonlarn Snflandrlmas Organik reaksiyonlar esnasnda oluan aktif nitelere (ntermediyerlere) gre aadaki gibi snflandrlabilir. a. Homolitik Yarlma ve Radikaler Reaksiyonlar : Ayn elektron ilgisine sahip atomlar aras kovalan ba, tek elektronlu niteler oluturacak ekilde yarlr. Bylece eit kullanlan elektronlar eit ekilde paylalr. Bunun iin ultraviole n, yksek scaklk ve peroksit yapsnda katalizr gereklidir. Oluan tek elektronlu niteye serbest radikal ad verilir. A ^jp A + B

b-Heterolitik Yarlma ve yonik Reaksiyonlar: Farkl elektron ilgisi olan atomlarn paylat kovalan ba, nkleofl ve elektrofl oluturacak ekilde yarlr. Ortaklaa kullanlan elektronlar elektronegatif atom veya gruplar zerinde kalr. Oluan ykl paracklar mezomeri veya indksiyon ile stabilize edildii lde kolay teekkl ederler. Eksi ykl parack nkleofl, art ykl parack elektrofl olarak adlandrlr.

+
A : B ^ A Elektrofl + : B Nkleofl

Organik reaksiyonlar genel olarak ana balk altnda toplanarak, reaksiyon mekanizmalarna ve oluan rnlere gre aadaki gibi alt snflara ayrlabilir. A- Radikaler Reaksiyonlar a- Radikaler sbstitsyon (SR) b- Radikaler adisyon (AR) 97

B- yonik Reaksiyonlar a- Sbstitsyon reaksiyonlar (S) b- Addisyon reaksiyonlar (A) c- Eliminasyon reaksiyonlar (E) C- evrilme Reaksiyonlar (Transpozisyonlar) Laboratuvar almalar srasnda arlkl olarak iyonik reaksiyonlar yer aldndan bu reaksiyonlara genel bir zetleme yaplacaktr. Dier reaksiyon tiplerine ilikin detayl bilgilere organik kimya teorik ders notlarndan ulalabilir. yonik reaksiyonlar balang maddeleri ve sonu rnlerine gre snflama yapldnda ana gruba ayrlrlar. 5.1.2.1. Sbstitsyon (yer deitirme) Reaksiyonlar (S) Molekln ana iskeleti deimeksizin sadece fonksiyonlu grubunun deitii reaksiyonlardr. Eelektroflik ve nkleoflik olmak zere iki tiptir. Nkleofllik sbstitsyon reaksiyonlar da iki alt grupta incelenir. Elektrofilik Sbstitsyon (S f ) Bu reaksiyonlar genellikle aromatik sbstitsyonlardr ve basamakta gerekleir. yaplarda grlen

1. Elektrofl nitenin oluturulmas 2. Elektrofilik nitenin aromatik yapya addisyonu ve aromatik zellii kaybolan halkann yeniden aromatizasyonu 3. Ayrlan protonun ntralizasyonu Friedel-Craftsalkilasyonu bu tip reaksiyona rnek olarak verilebilir.

98

Nkleofilik Sbstitsyon (SN) C 2 H 5 -OH + HC1 -> C2H5-C1 + HOH

S N reakriyonlan mekanizma ynnden farkllandrlabilir. SN2 : Tek kademeli bir reaksiyondur. Sadece bir ara gei basama vardr. Bir nkleofl yapdan ayrlrken, dieri yapya balanr ve bir grubun ayrlmas ile dierinin balanmas ayn anda olur. Reaksiyonda yer alan her iki maddenin de konsantrasyonu reaksiyon hzna etkir. Bylece ikinci dereceden bir reaksiyon kinetiine sahip olduu iin S N 2 ad verilir. Genellikle primer ve sekonder karbon atomlarnn tad fonksiyonlu gruplarn yer deitirmesinde S N 2 reaksiyonu gzlenir. Aadaki rnekte sekonder bir yapda SN2 reaksiyonunun nasl olutuu grlmektedir.
,CH3 HO" CH2CH3 (S)-2- Bromobtan Nu:"= H", "CN, I", Br", Cl", "OH, "NH2, CH30", CH 3 0 2 , HS", H 2 0, NH3 VS. ,CH3 HO C ' - ^ H + Br CH2CH3 (R)-2-Btanol

; Br

8-

CH2CH3

S N 1 : ki kademeli bir reaksiyondur. lk basamakta bir karbokatyon oluurken ikinci basamakta, karbokatyon nkleofl ile hzla reaksiyona girer. Birinci basamak yava olup reaksiyon hzn tayin eder, ikinci basamakta ise reaksiyon hzla tamamlanr. Genellikle tersiyer ve benzilik yaplarda SN1 reaksiyonu gzlenir. Bu tp S N reaksiyonu birinci dereceden bir reaksiyon kinetiine sahip olduu iin S N 1 ad verilir. Aadaki rnekte tersiyer yapda S N 1 reaksiyonunun nasl olutuu grlmektedir.
CH H3 H3C CH3

I
H3CC CH3

Hizli basamak + Br' ^ H3C :0H,

H3
C CH3

OH;

H3 H3C C CH3 O H
+ HJ0+

99

5.1.2.2. Eliminasyon (karma) reaksiyonlar (E): Doymu bir moleklden, doymaml olan bir yapnn olumasdr. Reaksiyon kinetiine gre El ve E2 reaksiyonlar olmak zere iki alt gruba ayrlr. Bu reaksiyonlar S N 1 ve S N 2 reaksiyonlar ile paralel gerekleirler. E2 Reaksiyonu:
(Baz) H.

\ ,-C

8+

\
RR

/R

,R
+
+

B-H

:X"

El Reaksiyonu:
CH3 H3C
> :Baz

I CL I CH
3

h3C

rl >cCH
H

Hizli

H3

+ cr

\,cc

H3C

H3C

Tablo2. Sbstitsyon ve Eliminasyon Reaksiyonlarnn zeti. RCH2X (primer) R2CHX (sekonder) SN, gzlenmez SN2 yksek oranda gzlenir E2 reaksiyonu ile yarmal gzlenir gzlenmez E, Gzlenmez E2 kuvvetli baz varlnda gzlenir kuvvetli baz varlnda yksek oranda gzlenir baz varlnda yksek oranda gzlenir

benzilik ve allilik halojenrlerde gzlenir Hidroksilik solvanlarda yksek oranda gzlenir

R3CX (tersiyer)

benzilik ve allilik halojenrlerde gzlenir SN reaksiyonu ile yarmal gzlenir

Eliminasyon reaksiyonlarnda kullanlan baz (nkleofil) kuvvetli ve reaksiyona uygulanan s yksek ise eliminasyon rn ounluktadr.
100

5.1.2.3. Adisyon (katm) reaksiyonlar (A): Eliminasyon reaksiyonlarnn tersi gibi yrr. nk burada doymam molekllerden baz kk molekllerin katm sonucu doymu molekllere ulalr. Bu reaksiyonlar mekanizmalarna gre elektroflik (A E ) ve nkleoflik (A N ) olmak zere iki tiptir. Elektroflik Adisyon (AE): Substrat genellikle doymamlk ieren hidrokarbon yaplardr. Oluan rn termodinamik stabilitenin fazla olduu molekldr. Elektroflik adisyon reaksiyonu:
H-Br

, H'
H

h3C-.v

/ -C.
H

.H

Br H3C..

-c;
H3C"

V
H

karbokatyon

Elektroflik katm reaksiyonlar, Markovnikov kural gerei, yukarda grlen termodinamik stabl (daha kararl) karbokatyon oluumuna izin veren reaksiyon rnn verir. Sonuta elektrofl parack hidrojeni ok olan karbon atomuna veya daha az sbstite karbon atomuna balanr.

H
H,C-

-CH2 CH3

ciCH3CH3
2-Kloro-2-metil propan

-CH3

CH3 CH3

V C=CH /

tert-Btil karbokatyonu
2

HCI

(tersiyer; 3)

2-Metil propen

CH3CH3
isobutil karbokatyonu (primer; 1)

ci "
CHV

-CCH 2 CI CH3

1 -Kloro-2-metilpropan (OLUMAZ)

101

1 -Metilsiklohekzen

(Sekonder karbokatyon) 1 -Bromo-2-metil siklohekzan (OLUMAZ)

Nkleoflik Adisyon (A N ): Substrat genellikle karbon-heteroatom doymaml tar. so:


:Nu Nu

m - 7
Nu

O :

H+

( F

Keton veya Aldehit

-H,0

Nu

/C

R1

Bu tr adisyon reaksiyonlarnda yer alan nkleofller aadaki gibi sralanabilir.

r
Baz negatif ykl nkleofller: j

H : O H R3C: RO NSSC:

(Hidroksit iyonu) (Hidrr iyonu) (Karbanyon) (Alkoksi iyonu) (Siyanr iyonu) Baz ntral nkleofiller:

H.QH ROH

(Su) (Alkol) (Amonyak) (Amin)

<

HjNS RNH,

102

Bylece aldehitlere alkollerin addisyonu ile hemiasetaller ve asetaller; ketonlara uygulanan ayn reaksiyonla da hemiketaller ve ketaller oluur. o

OR'
Asit 2R'OH kataliz ,,C + H2O

keton veya aldehit

OR'

O - o ,
\ / siklohekzanon

CH.OH H " kataliz

OH
OCH 3 hemiasetal

CH3OH H kataliz

\^OCH OCH 3

V_/\

+ H2O

siklohekzanon dimetilasetal

Reaksiyon Mekanizmas:

o II

O HCl' <\\
ROH /

OH
.----C. / + R' H3O+

-jy
+0'
+

hemiasetal H-Cl

OR

O'
,-C.

ROH V
S S A

V
Asetal

OR

T L |

M /

+0H 2

OR'

Primer aminlerin aldehit ve ya ketonlara katm ile iminler (R 2 C=NR) oluurken, sekonder aminlerin katm sonucu enamin yaplan meydana gelir. minler birok metabolik yolaklarda nemli ara rnler olarak rol oynarlar.

103

\H
H
/
c

-H,0

0.
H

H RC=NR

o II
R

R \

J \ H20 + J!

R-NH2 .H

^R2NH
keton veya aldehit

C = C

+ H.O

enamn

min oluum Mekanizmas:

:0\
:NH,R.
J keton v e y a aldehit proton

OH

transferi - - - " /

H,CT \

+OH, A 1 NHR

-H20

nh2R

\ NHR

karbinolamin

V^OH,
mnum iyonu (iminyum)

N II

+ H,0 +

imin

min oluumuna rnek olarak verebileceimiz reaktiflerden hidroksilamin ve 2,4-dinitrofenilhidrazin ile aldehit veya ketonlar arasndaki reaksiyon sonucunda oksim ve 2,4-dinitrofenilhidrazon yaplarna geilmektedir. Bu sonu rnlerin izolasyonu olduka kolay ve kristal yaplar spesifiktir. Elde edilen sonu kristalize rnler zellikle sv keton ve aldehitlerin saflatrlmas ve tansnda kullanlmaktadr.

104

=0

NH,0H

-N

OH

H,0

Siklohekzanon

Hidroksilamin

Siklohekzanonoksim
(E.N=90 C)

Aseton

2,4-Dinitrofenilhidrazin

Aseton 2,4-Dinitrofenilhidrazon (E.N=126 C)

Aldehitlerin

organomagnezyenlerle

verdikleri

reaksiyonlar

da

nkleofilik addisyon reaksiyonlarna rnek tekil eder. Grignard reaksiyonu olarak bilinen bu reaksiyon sonucunda aldehit veya ketonlardan hareketle alkol yaplar elde edilir. Grignard reaksiyonunun mekanizmas:
r
+ MgXR

,MgX

.MgX

/c\

S D
-R"

OH
+ HOMgX

-/S
Tetrahedral ara rn

-/S
Alkol

Daha sonra (Bkz sayfa 126) detaylar verilen aldol kondansasyonlar da nkleofilik adisyon reaksiyonlar iinde yer alr. -C=N, C=S gibi hetero atomlu doymam yaplara katm reaksiyonlar da A N olarak nitelenir.

105

Sorular 1. 1 -Bromobtan ile aadaki reaktiflerin S N 2 reaksiyonu sonucu oluabilecek rnleri yaznz. a) Nal b) KOH c) H C=C Li d) NH 3

2. Aadaki sbstitsyon reaksiyonlarnn tipini belirleyiniz. (SN1 veya SN2)


l OAc

a)
C H 3 C 0 2 NA CH 3 CO 2 H, H 2 O

XH 2 Br

,CH 2 OAC CH3C02NA DMF

b)

C)

HCl
CH3OH

CH, Na SCH 3 d) CH2=CCH2Br CH 3 CN ^

CH, CH2=CCH2SCH3

106

3. Aadaki reaksiyonlar tamamlaynz.

Baz

V i H TH
b

CH 2 Br

CH3CH2CH2CH2Br

NaCN

(CH3)3CO K

5.2. SENTEZ ALIMALARINDA UYGULANAN KMYASAL REAKSYONLARA AT TEORK BLGLER 5.2.1. Nitrolama ve Aromatik Nitro Bileikleri Farmastik nemi olan kimyasal maddeler arasnda aromatik nitro bileikleri (Ar-N0 2 ) nemli bir yer tutmaktadr. Nitro (-N0 2 ) grubu ila etken maddelerinin yapsnda bulunabildii gibi dier fonksiyonel gruplara dntrlebilmesi nedeniyle de sentezlerde sklkla kullanlr. rnek olarak aril amin (Ar-NH 2 ) sentezi; benzenden hareketle sadece iki basamakta (nitrolama ve redksiyon) yksek verimle yaplabilir. Endstride birok ila etken maddesinin ve boyalarn sentezinde bu yol kullanlmaktadr.
NO, NH,

HNO, H2S04 Nitrobenzen

1) SnCl 2 / H 3 0 + 2) HO Anilin (% 95)

Aromatik nitro bileiklerinin faydalanlabilir. Direkt nitrolama, Amin grubunun oksidasyonu

sentezlerinde

aadaki

yollardan

Diazo grubunun nitro grubu ile yer deitirmesi. 107

Direkt Nitrolama Bu reaksiyon bir Elektroflik sbstitsyon rneidir. - Nitrolama ileminde konsantre HN0 3 ve H 2 S0 4 kullanlr. Bu maddelerin reaksiyonu ile nitrolama ilemini gerekletirecek nitronyum iyonu (N0 2 + ) oluur. - Oluan nitronyum iyonu (N0 2 + ) nun aromatik yapya adisyonu ile karbokatyon ara rn meydana gelir. Bu ara rnden H + 'nun ayrlmas ile ntral nitro bileii (nitrobenzen) elde edilir. Aromatik halkann elektroflik nitrolama mekanizmas:

O p N^ H O" Nitrik asit

H O + H 2 S0 4 ^ f ^ ) c P - N ^ ^F^
H

H20 +

^ N+
JL

Nitronyum iyonu

V
+ !OH 2

O II N+ o
Nitrobenzen

H3O+

Aromatik gerekletirilir.

halkann

nitrolanmas

genellikle

50C

civannda

Halkada bir sbstitent bulunduunda nitrolama mevcut sbstitentin ynlendirmesi ile gerekleir. Halkaya yeni katlacak sbstitent halkada elektron ekici gruplarn varlnda (-N0 2 , S0 3 H, -CHO, -COOH, -COOR gibi halkay dezaktive eden gruplar) meta konumuna balanrken, halkaya elektron veren gruplar (-OH, -NH2, -NHCOR, alkil gruplar gibi halkay aktive eden gruplar) varlnda orto ve para konumlarna ynlendirilir.

108

OH

OH NO,
HNO,

OH

N02

Cl
HNO, / der H,S0 4 ISI

Cl
NO,

Cl

NO,

Amin grubunun oksidasyonu ile nitro bileiklerinin oluumu Bu amala eitli oksidasyon reaktifleri kullanlr. rnein; KMn0 4 ve eitli peroksiasitler geni kullanm alanna sahiptirler. Son yllarda pertrifloroasetik asit (CF 3 COOOH) kullanarak daha saf rnler elde edildii saptanmtr.
(CF 3 C0) 2 0 NH, + H2O2 CF3CO3H N02 + CF3COOH

CF,CO,H

CH,

CH 3

Diazo grubunun nitro grubu ile yer deitirmesi Bu yer deitirme reaksiyonu arildiazonyum tuzunun dekompozisyonu sonucu gerekleir.

109

Sorular Aadaki reaksiyonlar tamamlaynz. 1.

CH3CH2COCI A1C1,

H 2 , Pd/C Etanol

2.

a)

b)

c)

d)

110

5.2.2. Esterifikasyon Reaksiyonlar Doal olarak meydana gelen bileiklerin bir ounda ester yaps (RCOOR') mevcuttur. eitli meyve ve ieklere ho ve gzel kokuyu veren bnyelerindeki basit ester yaplardr. rnein; metil btanoat, ananas yanda; izopentil asetat ise muz yanda bulunmaktadr. Ayn zamanda ester balantlarna baz hayvansal yalarda ve biyolojik olarak nemli birok moleklde rastlanmaktadr. CH^OCOR O
CH,

II

CH3CH2CH2 C O C H 3 Metil btanoat

CH 3 COCH 2 CH 2 CHCH3 Isopentil asetat

ocoR
H2OCOR yag (R = Cu_i7 alkil zinciri)

la ve kimya endstrisinde ester trevlerinin ok eitli amalarla kullanld grlmektedir. rnein; Etil asetat (CH 3 COOCH 2 CH 3 ) solvan olarak kullanlmaktadr. Analjezik, antipiretik, antienflamatuar etkili Asetil salisilik asit (aspirin) ve P-laktam antibiyotiklerinden sefalosporin trevi olan Sefalotin'in yapsnda da ester grubu mevcuttur.

COOH

H2CCN.

OCCH3

o
Asetil salisilik asit (aspirin)

S
COOK

"CH 2 OCCH 3

II

Sefalotin

5.2.2.1. Esterlerin Elde Edilii Karboksilik asit esterlerinin sentezinde pekok genel ve zel yntem bulunmaktadr. Burada en ok bilinen ve kullanlan yntemler ele alnacaktr. Karboksilat anyonu ile alkil halojenrlerin S N 2 reaksiyonu ile ester yaplarn vermesi bunlardan bir tanesidir.

111

Karboksilli asitlerin, asit ortamda alkollerle reaksiyonu

Karboksilli asitlerin veya alkollerin cinsine gre esterletirme hz deiir. Karboksilli asidin deriik zeltisi zerine alkol ilave edildikten sonra karm, az miktarda %96'lk slfrik asid beraberliinde stlrsa ester meydana gelecektir. Primer, sekonder ve tersiyer alkollerin ester oluturma hzlar, primerden tersiyere doru azalma gsterir. Karboksilli asit komponenti iin de benzer durum sz konusu olup primer karbona bal karboksil en hzl ekilde esterleirken; hz karboksili sekonder karbonda tayan asitte daha az, tersiyer karbona komu karboksilde ise en azdr. O
S n 2 reaksiyonu

C H 3 C H 2 C H 2 - C O NA
Sodyum btanoat

CH3CH2CH2-C- - O C H , + NaI
Metil btanoat (%97)

O II

RCH 2 COOH
Primer asit

RCH 2 OH
Primer alkol

H 2 S0 4 HZL H

RCH 2 COOCH 2 R'

H20

I -c- -COOH
R
Sekonder asit

R'-

-OH

H0SO4
RYAVAS

H -C

-C-

COOC R'

H R'

R'
Sekonder alkol

-C-

-COOH

R'-

I - c - -OH
R'

R'

H 2 SO 4
OK YAVA

H R - -c-

H -COOC

R'

R'

Tersiyer asit

Tersiyer alkol

Fischer esteriflkasyon reaksiyonu olarak bilinen bu reaksiyonun mekanizmas asit katalizli nkleoflik ail sbstitsyonudur. Karboksilik asidin karbonil grubunun elektroflik gc alkol oksijeni ile etkilemeye yeterli olmad iin asit kataliz ile bu grubun protonlanmas nkleoflik atak gerekleebilmesini salar.
OH O CHCOH
Etanol CH,CH,OHHCI Mandelik asit Etil nandelat (%86)

I II

OH O CHCOCH 2 CH 3

II

112

Genellikle bu reaksiyonlar katm ve ayrma eklinde yrr. Kararsz ara rn oluumu ve bunlar arasnda proton transferi dengeleri vardr. Aadaki emada grld gibi: reaksiyon, asit katalizrn etkisi ile bir protonun karboksilik asidin karbonil oksijenine balanmas ve "karbokatyon iyonu" oluumuna olanak vermesi ile balar. Oluan karbokatyon alkol grubu ile etkileir ve su k gerekleir. Protonize ester grubunun proton salmas ile de ester oluumu tamamlanr. or II
+ HClH

R;QH

,-C R' R ' " / V HO ?:

-H

H^OH

H+>
H

y ( \ + H30+ R OR' Esterifkasyon reaksiyonu proton geileri ile yryen reaksiyonudur. Esterleme hzna etki eden baz faktrler vardr: ndktif Etki Karboksilik asit moleklnde elektronegatif bir atom varsa bu, indktif etki ile karboksil grubu karbonil karbonunun elektrofl gcn artrr ve buna alkoln balanmas daha kolay olur. Dolaysyla reaksiyon hz artar. Molekldeki elektronegatif atom karboksil grubuna ne kadar yaknsa etki o kadar artar. rnein; Kloroasetik asit ve asetik asit bu adan mukayese edilecek olursa, kloroasetik asit daha kolay esterletirilebilir. O II C O II C bir SN

CH 3

OH

ve

Cl

CH 2

OH

113

Mezomerik Etki Benzoik asidin karboksilik asit grubu karbonil karbonundaki pozitif ykn, konjuge sistemde olduu aromatik halkann rezonans etkisi (mezomerik etkisi) nedeniyle elektrofl gc azaltld iin, alkol moleklnn alkoksi grubu ile reaksiyonu daha zor olacak ve dolaysyla esterleme reaksiyonu daha yava yryecektir. Asetik asit ile benzoik asit karlatrldnda benzoik asidin daha yava reaksiyon verdii gzlenmektedir. CH3COOH + C 2 H 5 OH _
YAVA

CH3COOEt
/ = \

+ H20

<\

/>COOH Sterik Etki

C 2 H 5 OH

DAHA YAVA

/)

COOC 2 H 5

H20

Karboksilik asidin karboksl grubuna komu byk hacimli gruplar varsa veya alkol molekl dallanmsa katyonik merkeze balanma engellenir ve esterleme hz der. rnein; Isobutirik asit (dimetil asetik asit) ve asetik asit esterleme hz bakmndan karlatrldnda, esterleme hz dimetil asetik asidde daha yavatr. Dallanm yaplarda sterik engel dolaysyla esterifikasyon hz der.
H2SO4
CH3COOH + C2H5OH
YAVA

* CH3COOEt

H20

^ C H

COOH

^ C H

OH

COO-HC^

H3C
Isobutirik asid

H3C
Isopropil alkol

COK YAVA

H3C
Isopropilisobutirat

CH3

Ail Klorrlerin alkollerle reaksiyonu

Halojenlerin iyi bir ayrlan grup olmas asit korrlerinin, alkollerle addisyon-eliminasyon mekanizmasna dayal nkleoflik ail sbstitsyonu ile ester oluumuna kolayca olanak vermelerini salar. Ail klorrlerin alkollerle muamelesi, olduka iyi bir verimle ilgili esterleri verebilir. Yntem, oluan HCl'i uzaklatrmak iin dmetilanilin, pridn, trietilamin gibi bir baz beraberliinde uygulanr.

114

Benzoil klorr

Siklohegzanol

Siklohegzil benzoat (%97)

Alkollerin asit korrleri ile ester oluumu reaksiyonlarnda reaksiyon hz alkoln yapsna gre primer>sekonder>tersiyer eklinde artmaktadr.

i
sekonder alkol

Aadaki emada grld gibi alkoln elektrofilik karbonil grubuna attak etmesi ile tetrahedral bir ara rn oluur. Bundan klorr ayrlmas ve deprotonasyon ester oluumunu salar. Reaksiyonun mekanizmas genellikle S N 2 eklindedir.

Tetrahedral ara urun

R' Bu yntemle karboksilik asit esterleri iki basamakta sentezlenmi olur. nk birinci basamakta asit klorrlerinin hazrlanmas gerekir ve bunu takiben ilgili alkollerle esterletirme salanr. rnein; o
Ph

Hl + R C

// e'

II

OH

SOCI2

o
Ph C
II

Cl

C ? H5 O H c
2

o
PH C
II

OC2H5

HCl

B e n z o i k asit

Benzoil klorur

etil b e n z o a t

115

Asid Anhidritlerinin alkollerle reaksiyonu

Asid anhidritlerinin alkollerle reaksiyonu sonucunda bir mol ester yannda bir mol karboksilli asit aa kar. Bu yntem zellikle asetik asid anhidriti yardm ile asetat esterlerini hazrlamak amacyla kullanlmaktadr.

0
R C

II
O

0
CR + R^ OH

Baz

0
R C OH + R

0
C OR'

O
O O NaOH H2O OH
h3<

H3C C O C C H 3

Salisilikasit (o-Hidroksibenzoik asit)

Asetik Anhidrit Asetik Anhidrit

O O

CH 3

Aspirin (ester)

Reaksiyonun

mekanizmas

ail

klorrlerle

yaplanlara

paralellik

gsterir, burada ayrlan grup halojenr iyonu yerine karboksilat anyonudur. \

CH3-Cx

M -<j> ^
H H

oCH T C
3

/s
CH

~fi

CH3-C^

CH3Cc=T-0R / )0f *' O CH3-C - H CH3c( X N O o

Bir esterden baka bir estere gemek (Transesterifikasyon)

Bir esterden bir alkol aracl ile dier bir estere geme olana vardr; bu amala seilen ester ve alkol molekllerinin transesterifikasyon ilemi sonunda yeni ester yannda ilk esteri oluturan alkol de serbest hale geer.

|-j + CH3OH

asit ya da baz katalizr _

O CH3cOCH
+ 3

CH3 C OC2H5

C2H5OH

etil asetat

metanol

metil asetat

etanol

116

Karboksilli asidlerin alkali metal tuzlarnn alkil halojenrlerle reaksiyonu Bu yntemle ester sentezinde genellikle karboksilik asidin sodyum tuzu kullanlmakla beraber, gm tuzunun seilmesi durumunda ester verimi daha yksek olur. Bunun nedeni reaksiyonun gei durumunda, halojenin gm iyonuna olan ilgisinin, karboksilat iyonu ile halojenr iyonu arasndaki yer deitirme olayn kolaylatrmasdr.
RCOONa + R' X R COOR' + NaX

-COO

R'

Ag

-COO

R'

A9

gecis (transisyon) durumu RCOOR' + AgX

Kuaterner amonyum hidroksitlerin kullanld esterletirme yntemleri Karboksil grubunun tersiyer bir karbona bal olmas gibi nedenler, baz karboksilli asidlerin esterlemesini engeller; byle asidleri esterletirmek iin kuaterner amonyum hidroksidle oluturulan tuz, s ile dekompoze olur ve ester oluur. R
R
R

H
^ r c COO. N(CH 3 ) 4 R karboksilli asidin kuaterner amonyum tuzu

COOH

(CH 3 ) 4 N + O H tetrametil amonyum hidroksit

tersiyer asid

-cC00CH3

(CH 3 ) 3 N tersiyer amin

Diazo metan ile ester sentezi

Karboksilik asitlerin metil esterleri, bu asitlerin eterli diazometan zeltisi ile muamelesi sonucu elde edilebilir. Reaksiyonun kantitatif olmas, saflatrma kolayl yannda diazometanm toksik ve patlayc olma dezavantajlar gznne alnarak hassas karboksilik asit esterlerinin sentezinde uygulanr.

117

er
:

COOH

+ CH 2 N 2

^COOCH 3 U
(%100 verim)

f 2

RC

0 II

H2C=N=N~
O-rH

, t".
CH 2 =N=N
+

:0 II RC-

+ CH 3 N=N
metil diazonyum tuzu

RC

II

O V_5tH3

RC-

O II

-CH-.

N=N :

5.2.3. Hidroliz Reaksiyonlar Hidroliz, su ile paralanmay ifade eder. Su ile paralanabilen ok sayda organik molekl vardr. Bunlar arasnda sentetik nemi ketaller saylabilir. 5.2.3.1. Karboksilik Asit Trevlerinin Hidrolizi Tm karboksilik asit trevleri, hidroliz sonucu karboksilik asitlere dnr. Hidroliz sulu ortamda asit veya baz katalizr gerekletirilir. O C R' Ester ""OR H 2 0, NaOH veya H 3 0 + R O X kullanlarak olan karboksilik asit trevleri, organometalik maddeler, imin trevleri, asetal ve

II
^OH

R'OH

Asit

Hidroliz, sadece su ile yaplrsa yava yrr, fakat reaksiyon bir asid ya da bazla katalize edilirse hidrolizin hz artar. Asit Kataliz

Esterlerin asit ortamda hidrolizi, Fischer ester sentez yntemindeki dengenin, ortama su ilavesi ile karboksilik asit ve alkol ynne evrilmesidir.

118

Asit kataliz ile ester hidrolizinin mekanizmas:

O:

CL

?J
R^R1 i R H H

OR'

O
R'
C

\.

R'OH + H O

OH

Baz Kataliz

Yksek karbonlu ya asidlerinin gliserin esterlerini alkali ile hidroliz ederek sabunlar elde edildii iin, alkali hidrolize saponifkasyon (sabunlatrma) ad da verilir. Ancak asit-katalizli hidrolizde katalitik miktarlarda asit yeterli iken, baz-katalizli hidrolizde hidroliz rn karboksil grubunda ntralize olaca iin, ekivalan miktarda baz gereklidir: Baz kataliz ile ester hidrolizinin (Saponifkasyon) mekanizmas :OH
R

f
R'0^ H

"

OR'

o 1 1 c

\ OR'

:OR L
R

"c\o:hor' HO O 1 1

R'C\.

OH

Hidroliz ortam olan sulu alkali zeltide H 2 0 ve OH olmak zere iki nkleofl bulunmakta, ancak suya gre ok daha gl bir nkleofl olan

119

OH" n polarizlenmi karbonile katlmas, sudan daha hzl bir ekilde gereklemektedir. Katm olduktan sonra R'O" nkleofli, katm trevinden ayrlarak karboksilli asit oluturmakta fakat R'O" kuvvetli bir baz olduundan, ekzotermik proton transferi gerekleerek karboksilat anyonu ile alkol olumaktadr. Asit ve baz katalizle hidrolizler karlatrldnda en belirgin fark u ekilde zetlenebilir: Asit-katalizli hidrolizde zayf bir nkleofl olan su, proton alarak elektrofilik gc artan karbonil grubuna (C=0 + H) katlrken; baz-katalizli hidrolizde kuvvetli nkleofl olan OH~, zayf elektrofilik C = 0 bana katlmaktadr. 5.2.3.2. Amidlerin Hidrolizi Amidler sulu asit ve alkalilerle stldklarnda aminler ve karboksilik asidlere hidroliz olurlar. Amidler, asidlerin olduka stabl (dayankl) trevleridir, esterlerle kyaslanrsa daha iddetli koullarda hidroliz olabilirler. r. Proteinlerin yapsnda bulunan amid ba olduka stabildir.
R O R O R1 O R" O H II II H II N-CHCNH-CHCN~CHC
Protein (Poliamid)

H2N-CHC
Amino asit

II

OH

I I

CNH2

H30

O
+

RCOH

NH 4

O
(Ar)R CNHR'

O
H30
(Ar)RCOH
+

R'

NH 2

RCNH

O II

OH
?

O II

CO

NH 3

Bazik ortamda amonyak kmas, kokusundan veya turnusol kadn maviletirmesinden anlalabilir. N-Sbstite amidlerin asidik ve bazik ortamda hidrolizi sonucu amonyak yerine, primer veya sekonder aminler oluur. 120

Asit ve baz katalizle yryen bu reaksiyonlarn mekanizmas aada gsterildii ekildedir. Asidik hidroliz reaksiyonu; suyun protenize amid yapsna nkleofilik adisyonu ve arkasndan amonyak kayb ile meydana gelir. Bazik hidroliz ise; OH" grubunun amid karboniline nkleofilik adisyonu ve bunu takiben - O H grubunun deprotonasyonu ve amin iyonunun (NH 2 ")elmnasyonu ile gerekleir. Asidik Hidroliz:
:0:

HO
NH 2

O"

:0' 'J hm} .

R"TV h

,-C

-C^ + NH4+
OH

Bazik Hidroliz:

NT H L
NH 2

:0:

7 V - '
H->N

M
/O:

: R

/ C

NH 2

O'

5.2.3.3. Asit Klorrlerin Hidrolizi Ail halojenr ve asit anhidritleri olduka aktif molekller olup ntral artlarda da hidroliz olurlar. Bu nedenle bu bileiklerin yan reaksiyon olabilecek hidrolizlerini nlemek iin ail halojenr ve anhidritler kuru azot gaz altnda saklanmal ve kuru solvanlarla reaktifler kullanlmaldr. Ail halojenrdeki halojenin yer deitirmesi R-X halojeninin yer deitirmesinden daha kolaydr. nk ail halojenrlerdeki karbonil karbonunun elektroflik gc daha fazladr. Asit klorrlerin su ile hidrolizi sonucu karboksilik asitler oluur. Bu hidroliz reaksiyonu; tipik nkleofilik ail sbstitsyonudur ve suyun asit klorr karbonil grubuna atta ile balar. Oluan tetrahedral ara rnden Cl 'un eliminasyonu ve H" kayb ile karboksilik asit ve HCI oluur. HCl'in yan
121

reaksiyonlara neden olmasn engellemek iin genellikle HCl'i uzaklatrmak zere piridin veya NaOH kullanlr.
:0:

:OH2

Cl
Asit klorr

Cl

tV

<

II

:Baz

OH Karboksilik asit

5.2.3.4. Nitrillerin Hidrolizi Nitriller sulu asit veya alkali ortamda stldklarnda, lml koullarda amid trevlerine, daha iddetli koullarda da hidroliz ile karboksilli asitlere dnrler. Aromatik nitrillerin hidroliz reaksiyonlarnda verim daha yksektir. O H,0 R=N

veya NaOH, H 2 0 Bazik Hidroliz:

NII,
OH

Bazik hidrolizin mekanizmas ; hidroksil iyonunun polar C=N bana nkleoflik addisyonunu ierir. Daha sonra amid yapsnn hidroksi imin izomeri keto-enol tautomerizm'inde olduu gibi meydana gelir.

OH

H,0
-C=N :
Kji
Nitril

OH

+ iO H

A . :

/ / H R \ N
Hidroksi imin

A
Amid

122

Hatrlatma: HO,

H,0
HgS04

\ / C = / \H
Enol

Tautomerizasyon

,C
Keton

CH H

Deiik birok bileiin hidroliz sonucunda verdii maddeler aadaki tabloda zetlenmitir:
R X + HzO R OH + HX

O 1 1
C

O
OR' + H20 R C OH + R' OH

O
-C X + H20 R COH + HX

O
R C O

O
C R
+

H20

2 R
)

OH

O
C

N^

H20

OH

HN^

O
R C = N + 2H20 R C OH
+

NH 3

_+
A r N = N + H,0 Ar OH Q + H+ + + N^

/
\
/
x

; C = N R

H2O

RNH2

/
C O + R' + R
H,S04

R
c

R'

H2O

OH OH

OSO,

H20

R
R OH +

MgX

+ H20

MgX(OH)

ONa

+ H20

OH

NaOH

123

Sorular 1. Aadaki kimyasal forml verilen bileiklerin IUPAC'a gre kimyasal okunularn veriniz.

a)

CH3

CH3CHCH2CH2CC1

I II
CH,

b)

C)

d)

CH3CH2CHCN

OCCH3
CH3 g)

jj
H2C=CHCH2CH2C NH 2

H )

C N
CH3CH2-CH CH 2 CH 3

H,C / H3C

COC CH,

2. Aadaki reaksiyonun mekanizmasmn yaznz.

N a + CH3 CHoOH

OCH,

124

3. Aadaki reaksiyonlar tamamlaynz. a) O NaOH

CH3

/ \

CH3

20

"

b)
NH,

CH3

C L

c) O o Na+ CH 3

CH3

/ O

CH3 H

CH3

4. Aadaki maddelerin sentez reaksiyonlarn yaznz, a) Btil asetat c) N,N-Dietlbenzamid e) CH 3 CH 2 CONHCH 3 5. Nitril yapsnn asidik hidroliz mekanizmasn veriniz. 5.2.4. Nkleofllik Adisyon Reaksiyonlar Alpha Sbstitsyon reaksiyonlar, karbonil grubuna komu karbondaki (a-pozisyon) Hidrojen atomunun (a-hdrojen) elektrofl (E) ile yer deitirmesi ile meydana gelir. Bu reaksiyon enol veya enolat iyonlar zerinden oluur. b) Etil benzoat d) Propanamid

125

SOS

n*

V
enolat iyonu

A
karbonil bileii

SOH

alpha-sbstite karbonil bileii

/ V
enol

Keto-Enol Tautomerizmi: a-karbon atomunda hidrojen atomu ieren karbonil bileikleri, bu hidrojenin yer deitirmesi ile enol formuna dnebilir. ki yap arasndaki bu dnm tautomerizm olarak bilinen bir izomeri trdr. Bu izomerlere ise tautomer ad verilir. O M
-H

Keto tautomer

Enol tautomer

Birok karbonil bileii keto formunda bulunur. Genellikle saf enol formunu izole etmek zordur. rnek: OH U
CH 3
% 99.9999 % 0.0001 Siklohekzanon

A.

O' -H I
LJ

CH 3

CHV
H
Aseton
% 0.0000001

%99.9999999

126

Karbonil bileiklerinin Keto-enol tautomerizmi asit veya baz kataliz ile meydana gelir. Asit katalizli Keto-enol tautomerizminde; Karbonil oksijen atomu (Lewis baz) nun protonasyonu bir ara katyon verir, daha sonra a karbon'daki H + nin kayb ile ntral enol formu oluur.

J O
I!
/ \

II

Keto tautomer

A
ser

X
:A

V
Enol t a u t o m e r

Baz katalizli enol oluumunda ncelikle karbonil bileiinin a pozisyonundaki asidik hidrojenin baz tarafndan uzaklatrlmas ile enolat anyonu oluur ve bu anyonun protonasyonu ile enol formu meydana gelir.

OW
W

rJO

O
X

V ^ - H

V-

Keto tautomer

Enol tautomer

127

Aldehit ve Ketonlarn a-halojenasyonu

Aldehit ve ketonlar, a-pozisyonlanndan asidik solsyonlarda Cl2, Br2, I2 ile halojene trevlerini verirler. O
sCH2Br

CH,COOH + Br, Solvan

W
CX - B r o m o a s e t o f e n o n ( % 7 2 )

HBr

O Cl,
+ H z O , HCI HCI

Siklohekzanon

2-klorosiklohekzanon (% 66)

Asetonun asit katalizli brominasyon mekanizmas: OJ^^HBr CH3 CH3 H / Cf,


CH, / H Enol

$
CH," / H \ H

.-BrBr

Baz

+ Br

Baz C Br
CH 3 H H CH3

V
Br
+

\ /
c

/ H

HBr

CH3

CH2Br

128

a-Bromoketonlar organik sentezlerde uygun balang maddeleridir bu nedenle dehidrobrominasyon ile a,P-doymam keton eldesinde kullanlrlar.

'CH,
Br, CH,COOH

Piridin

CH,
HBr

s
2-bromo-2-metil siklohekzanon 2-metil-2-siklohekzanon
(% 62)

2-metil siklohekzanon

Haloform Reaksiyonu (Baknz haloform reaksiyonu Sayfa 146). 5.2.5. Karbonil Kondansasyon Reaksiyonlar Keton ve aldehitlerin aldol kondansasyonu

Kondansasyonlar karbonilli bileiklerin olduka nemli enolat reaksiyonlardr. Kondansasyonlar iki veya daha fazla molekln genellikle su veya alkol gibi kk molekllerin kayb ile birlemelerine dayanr. Baz katalizli aldol kondensasyonu: Bir enolat iyonunun bir baka karbonil grubuna nkleoflik katm olarak nitelenebilir ve protonasyondan sonra oluan (3-hidroksi keton veya aldehit "aldol" olarak bilinir. nk aldol kelimesi molekln tad aldehit ve alkol gruplarndan tretilmitir.

rnein:

NaOH
Etanol

Fenilasetaldehit 129

%90

H 2 H3C C CH 3

O NaOH C H Etanol CH 3 H3C

OH H CCH

CH 3 C CHO

CH 3

2-Metil propanal

D k verim

Aldol Kondansasyonunun Mekanizmas O


HO: f)

o
H
:0:
H

O-

X
H H,0

/C
H3C

\
H

/ \ H

OH

O ,c-

H3C

C'

+ "OH

H /
H

\
H

Aldol r n

Aldol kondansasyonu reversbl bir reaksiyondur. Yan balang maddeleri ile rn dengede olup, asetaldehitin aldol rn %50 olarak gzlenir. Ketonlarda aldol kondensasyonu verir ancak rnn denge konsantrasyonu olduka azdr. o NaOH
H3C CH3 OH H -CH3

Etanol Aseton

c / \ ~CH3s r H3C
%5

NaOH

Etanol

Siklohekzanon

%22

130

Aldol rnlerinin deshidratasyonu

Aldol kondansasyonu sonucu oluan p-hidroksi aldehitler ve p-hidroksi ketonlar kolaylkla dehidrate olarak konjuge enon yaplarn veririler.

P-hidroksi keton veya aldehit

konjuge enon

Bazik ortamda, asidik a-hidrojenin uzaklamas sonucu enolat iyonu oluur ve E 2 benzeri reaksiyonla "OH grubunun ayrlmas ile enon yaps elde edilir. Asidik ortamda ise enol yaps oluur ve bu yapdaki - O H grubunun protonasyonu ve su eliminasyonu ile enon yapsna geilir.

OH OH"

Sf+HO"

Enolat iyonu

L ^
' H

ir

+H 3 0

Enol

NaOH Etanol + H,0

Siklohekzanon

Siklohekziliden siklohekzanon

(%92)

131

Kark aldol reaksiyonlar

imdiye kadar verilen simetrik aldol reaksiyonlarnda her iki karbonil bileii de aynyd. Kark aldol reaksiyonlarnda farkl aldehit veya keton balang maddelerinden hareket edilir. r: Asetaldehit ve propanal'dan hareketle sonuta 4 farkl rne ulalmaktadr. Bunlardan 2 tanesi simetrik aldol rn iken 2 tanesi kark aldol rndr.
OH I CH3CHCH2CHO
Baz +

OH + I CHJCHHCHO CH 3 + OH

CHJCHO + CH3CH2CO
Asetaldehit Propanal

OH

I
CH3CH2CHCHCHO

1 CH, V
Simetrik rnler

CH3CH2CHCH2CHO
V

-V
Karisik rnler

'

Dier taraftan kark aldol reaksiyonu ile tek bir rn'e de ulalabilir. Karbonil bileiklerden birisi a-hidrojen tamyorsa (bu yap enolat iyonu oluturamaz) nkleofiller iin akseptr olarak davranr, o

H2O

2-Metilsiklohekzanon (akseptr)

Benzaldehit (akseptr)

% 78

Ayrca karbbonil bileiklerinden birisi daha asidik karakterde ise enolat iyonu daha kolay oluur ve kark aldol reaksiyonu yksek verimle gerekleir.
OCH 2 CH 3 CH 3 CCH 2 COCH 2 CH 3 Etilasetoasetat (donr) Na* OEt Etanol
[

H,0

Siklohekzanon (akseptr)

% 80 132

ntramolekler Aldol Reaksiyonlar

ntermolekler aldol reaksiyonlarnn (2 molekl arasnda) yansra ntramolekler aldol reaksiyonlarmada rastlamaktayz. 2 Adet karbonil grubu tayan yapdan hareketle intramolekler aldol reaksiyonu sonucu siklik trevler elde edilir, o

H2O

CH3 2,5-Hekzandion (1,4-diketon) 3-Metil-2-siklopentenon

CH 3 NaOH Etanol CH, 2,6-Heptandion (1,5-diketon) 3-Metil-2-siklohekzanon

ntramolekler Aldol Reaksiyonunun Mekanizmas:

h:O

(2-Metilsiklopropenil letanon (OLUMAZ)

133

Claisen Kondensasyon Reaksiyonu: Ester yaplan, aldehit ve ketonlar gibi zayf asidik karakterdedirler, a Hidrojen ieren ester yaps 1 mol baz (NaOEt) ile muamele edilir ise kondensasyon reaksiyonu sonucu p-ketoester yaps oluur. r. Etilasetat'dan hareketle baz varlnda etilasetoasetat elde edilir. Bu 2 molekl ester arasndaki reaksiyona Claisen kondensasyon reaksiyonu denir. O 1)Na OEt 2 CH3COCH2CH3 Etilasetat 2)H30+ CH3C CH2COCH2CH3 P a Etilasetoasetat p-ketoester (% 75)
+

O CH3CH2OH

Claisen kondensasyon reaksiyonunun mekanizmas:

CH 3 COEt

-OEt

!CH 2 COEt + EtOH Nkleoflik donor

Elektrofilik
akseptr

C H ,3C H C-

Cf i
Cl
""OEt

CHoCOEt

CH 3 C

II

CH 2 COEt

I!

+ Eto

t
CH 3 C

, J
o

E,0H

C H COEt H30+

o
II CHoCOEt
+

II CH,C

H2 O 2

134

Kark Claisen kondansasyonu

Kark Claisen Kondensasyonunda iki farkl ester trevinden hareket edilir. Daha nce verildii gibi Kark aldol kondensasyonunda da 2 farkl aldehit veya keton bileii kullanlmakta idi. Ester komponentlermden birisi a-hidrojen tamamaktadr, bylece enolat iyonu oluamaz. rnein etil benzoat ve etil format enolat iyonu oluturamaz ve donr olarak grev yapamaz, elektrofilik akseptr olarak rol oynarlar ve olduka yksek verim ile P-keto ester rnlerini verirler. o

,COEt l)NaH/THF 2)H30 Etil benzoil asetat + EtOH

II

CH3COEt Etil asetat (donr)

Etil benzoat (akseptr)

Kark Claisen benzeri reaksiyonlar ester ve ketonlar arasnda da olabilir.

o
H
+ H

1)Na + OEt
oet 2)H30+

2,2-Dimetilsiklohekzanon (donor)

Etilformat (akseptr)

P-keto aldehit (%91)

Malonik ester kondensasyonu

Malonik asit, etil veya metil alkol ile muamele edilmek zere malonik asit etil ya da metil esteri hazrlanabilir ki bunlar da malon esteri olarak bilinir. ki karbonil grubu arasnda bulunan a-hidroj enleri fazlasyla aktif olduundan malon esterleri, baz katalizrlnde aldehit ve ketonlarla kondansasyona girerek doymam asid yada esterleri olutururlar ki bu reaksiyon Knoevenagel reaksiyonu olarak bilinir. 135

S i n n a m i k asit (%91)

Wittig reaksiyonu

Karbonil bileikleri ile fosforanlarn (wittig reaktif) verdii kondansasyon reaksiyonudur. Reaksiyonla karbonil grubu yerine ifte ba oluturularak alken oluumu salanr. Wittig reaktif bir trifenil fosfn ve alkil halojenr ile iki basamakl bir reaksiyon ile elde edilir.

1-Metilsjklohekzen

Metilensiklohekzan

Y
CH2 (C 6 H 5 )JP + -"CH 2 THF + (C 6 H 5 ) 3 P=0 (9:1)

Metilensiklohekzan (%84)

136

Perkin Reaksiyonu Bir aromatik aldehitin bir asit anhidriti ile anhidrite karlk gelen asidin Na veya K tuzu varlnda kondansasyonu Perkin reaksiyonu olarak adlandrlr. ^H CO ^CH=CHCOOH
1) CH3COONa H,C"
Asetik anhidrit -CH,

2)H 2 0
Benzaldehit Sinnamik asit (%64)

Ailoin (Asiloin) Kondansasyonu

a-Hidrojen tamayan aldehitler alkali siyanrl (KCN) ortamda katm reaksiyonu vererek a-hdroksi keton olan ailoin meydana getirirler. (Bkz benzoin sentezi sayfa 161). O II 2 ArCH O OH II I ArC-CH-Ar

KCN

Cannizaro Reaksiyonu

Benzaldehitn verdii zel bir reaksiyondur. Dier a-Hidrojen tamayan aldehitler gibi benzaldehit de alkali ortamda kendi moleklleri arasnda gerekleen bir oksido-redksiyon reaksiyonu verir. Sonuta benzil alkol ve benzoik aside dnr.

V
Benzil alkol (redklenen)

OH

137

Sonuta 2 molekl benzaldehit birbiri ile etkileerek bir molekln oksidasyonu ile benzoik asit, dier molekln redksiyonu ile de benzil alkol teekkl eder. Aldehit ve ketonlarn amonyak kondansasyon reaksiyonlar ve imin oluumu ve primer aminlerle

Aldehit ve ketonlar NH 3 ile kararsz bir katlma rn verirler. Bu rnden NH 3 ayrlp yeniden aldehit ve keton meydana gelebilecei gibi H 2 0 ayrlarak imin bileiide meydana gelebilir. minler kararszdrlar ve reaksiyon geri dnmldr. minler aldehit ve ketonlarn azotlu analoglar olarak dnlebilir. Aminler gibi iminlerde bazik zellik gsterir ve sbstite iminler de Schiff bazlar olarak adlandrlr.
R ,C=0 (R)H
+

Rn NH3 (H)R

OH -. NH2 -

R x

XCS

,C=NH (R)H

H20

Kararsz katm bileii

imin (aidimin veya ketimin)

C=0 (R)H

+ H2N-R

* (R)H'

C=NR'

H20

eitli amin trevleri ile kondansasyon reaksiyonlar

D R
c=o (R)H' Hidroksil amin + H2N-OH

TJ C=N-OH (R)H" Oksim(aldoksim/ketoksim) + H20

Aktiviteleri yksek olan karbonil bileikleri, sodyum hidroksit varlnda hidroksil amin hidroklorr ile etkiletirilerek oksime dntrlr. Oksimler dayankl ve kesin erime noktasna sahip bileikler olduklar iin aldehit ve ketonlarn tansnda kullanlr. 138

2) R
D.

)c=o (R)H

+ H2N-NH2
Hidrazin

C=N-NH 2 (R)H'
hidrazon

H20

Karbonil bileiklerinin tansnda ayrca hidrazin ve bir trevi olan 2,4dinirto fenilhidrazinden de hidrazon oluturmak suretiyle yararlanlabilir. R

,c=0

+ +

H,0

(R)H

\==/ Fenil hidrazin N02

(R)H' fenilhidrazon

\ = /

N02
, w XC=N-NH( - r = MMIJ (R)H

R (R)H

yC=0

/ V Kin, + H 2 N-NH( V-N0 2 \ = / 2,4-dinitrofenil hidrazin

A - N02 + H20 V

2,4-dinitrofenil hidrazon

Hidrazonlar zellikle aldehitlerle kondansasyon reaksiyonu vererek azinleri meydana getirirler.


R

\
/

\
, C = N - N = C

/R
+ N H 2

C=NNH

+ (R)H'

C = 0

*(R)H

(R)H

H(R)

Azin 3) Karbonillerin tansnda kullanlan dier bir bileik de semikarbazittir.

yC0

R\
+ H
2

N-NHC-NH II

C = N - N H C - N H (R)H

+ 2

H20

(R)H

Semikarbazit

semikarbazon

Semikarbazit yerine kkrtl trevi olan tiyosemikarbazit kullanlrsa tiyosemikarbazon elde edilir.

139

Keton ve aldehitlerle amin trevlerinin kondansasyon rnleri aadaki tabloda zetlenmitir: \ H+ \ " C = N Z

C=0

H2N-Z

H20

H 2 N-Z -H

Reaktif H2N-H

rn \ ^C=N-H
min

-R

\ ^C=N-R H2N-R
min(Schiff baz)

-OH

\ H2N-OH

C=NOH
Oksim

-NH2

H2N-NH2
-NHPh

\ ^C=N-NH2 \
/C=N-NHPh

Hidrazon

H2NNHPh 0 H 2 N-NHCNH 2 \

Fenilhidrazon

-NHCONH 2

^C=N-NHCNH2

..

Semikarbazon

Karbonil kondansasyon reaksiyonlar ounlukla zayf bazl veya asitli ortamda yaplr Sorular 1) 1,3-Siklohegzadion yaps iin monoenol formunu iziniz. Ka tane enol formu oluabilir? Hangi enol formu en stabildir? o

140

2) Aadaki bileiklerin aldol kondansasyonu ile oluan rnlerini reaksiyon denklemi vererek gsteriniz. a) Btanal 3) Aadaki bileiklerin balang maddeleri nelerdir? b) 2-Btanon hangisi aldol c) Siklopentanon kondansasyon rndr,

a) 3-Hidroksi-2,2,3-trimetilbtanal c) 3-Etil-4-metil-4-hepten-3-one

b) 2-hidroksi-2-metil pentanal

4) Aadaki ester trevlerinden hareketle Claisen kondansasyonu ile oluabilecek rnleri yaznz. a) (CH 3 )2CHCH 2 C0 2 Et b) Etil fenil asetat c) Etil siklohekzl asetat

5) Dietil okzalat (C0 2 Et) 2 ve etil asetat (CH 3 C0 2 Et) arasnda kark Claisen reaksiyonu sonucu oluabilecek rn reaksiyon denklemi ile gsteriniz. 6)
CH3NH2
3-Pentanon +

5.2.6. Oksidasyon ve Redksiyon Reaksiyonlar 5.2.6.1. Oksidasyon Reaksiyonlar Bir organik molekln oksidasyonu, oksijen miktarnn art veya hidrojen miktarnn azalmas olarak tanmlanabilir. Baka bir deyile oksidasyon, atom veya iyonun elektron miktarndaki azalmadr veya bir fonksiyonel grubun deerliinin daha fazlasna ykselmesi de bir oksidasyon reaksiyonudur (fonksiyonel grubun deerlii, karbona bal olan hidrojenlerin sbstitsyonu ile bulunur). Oksidasyon olaynn tersi redksiyon olarak bilinir.

141

o oksidasyon Zn: Z n

+9

2e

RCH2OH Alkol

O II oksidasyon ^ -c- r r R C H Aldehit

Oksidasyon ve redksiyon tabirleri inorganik (anorganik) kimyada atom veya iyonlarn sras ile elektron kazanmas veya kaybetmesini ifade eder. Tm elementlerin oksidasyon derecesi sfr olarak kabul edilir. Bir element n sayda elektron kaybederse +n deer ile oksidasyona uram, kazanrsa - n deer ile redklenmi saylr. Organik molekllerde de "C" atomlarnn 4 ba iin her bir "H" - 1 her bir "C" 0 her bir heteroatom +1 deerleri ele alnarak " C " atomlarnn oksidasyon dereceleri hesaplanabilir. Tablo. 1. Organik bileiklerde "C" atomunun oksidasyon dereceleri
Oksidasyon basama Primer Sekonder Tersiyer Kuatemer

_
-3 -2 -1 0 +1 +2 +3 +4

_
RCH 3 CH 3 OH RCH 2 OH CH20 RCHO HCOOH RCOOH C02 R 2 CO R 2 CHOH R 3 COH R 2 CH 2 R 3 CH R4C

Bir organik bileik redksiyona urad zaman, redksiyon reaktif okside olur. Bir organik bileik okside edildii zaman, oksidasyon reaktifi redksiyona urar. Oksidasyon ve redksiyon reaksiyonu ayn anda yrr. (O) RCH3 ^ ' - RCH2OH (H) En dk oksidasyon basamagi O (O) II ' - RcH (H) (O) J (H) O II - RcOH En yksek oksidasyon basamagi

142

Endstride ve laboratuvarlarda uygulanan oksidasyon yntemleri aadaki gibi ekilde zetlenebilir Havada veya saf oksijen ile oksidasyon. Bu reaksiyonlar biyolojik yolla, homojen veya heterojen katalizrlerle katalizlenerek gerekleebilir Yksek scaklkta katalitik deshidrojenasyon

Oksijen dndaki baz inorganik maddelerle oksidasyon. Burada en ok kullanlan reaktifler: Sodyum dikromat + H 2 S 0 4 (slfokromik karm), ntr, bazik veya asidik ortamda K M n 0 4 , konsantre nitrik aisit, hidrojen peroksit, ozon, baz metalik oksit ve peroksitler, baz oksijenli tuzlar. Baz oksidasyon. organik maddelerle oksidasyon, peroksit ve perasitlerle

Btn bu yntemlerde kullanlan belli bal reaktifler u ekilde verilebilir: Oksidasyon reaktifleri

o2 o3 H2O2
t-BuO-OH R-COO-OH

HNO,

S03
(CH3)2S+-0Se02

C2
Br2

RO-NO 0-N2 H2NCI H3N+-OSO3R3N+-O-

I2 NBS
t-BuOC

AG20 HgO Hg(OAc)2 Pb(OAc)4 FeClj

MN02
Mn04" Cr03 Cr02Cl2 0s0 4

Fe(CN)6"3

O4-

Dehidrojenasyon (-2H): Pt, Pd, S, Se ve s Sbstite kinonlar (rn. Kloranil )

Oksidasyon reaksiyonlan ok sayda ve trdedir. Burada birka rnek verilecektir. K M n 0 4 ile Etilenik ifte Ba ve Aromatik Yan Zincir Oksidasyonu K M n 0 4 , seyreltik bazl ortamda ve soukta (0-5C), ifte ba dihidroksilleyecek ekilde etkir ve glikoller (1,2-doller) meydana gelir.

143

\ C=C /

/ \

KMn0 4

| | seyreltik OH" cC I I H,0 2 O O \ / ^MnN o' 0"K+ (KM11O4, Na2CQ3, QC

I I cC I I OHOH

+ Mn0 2

Visinal diol(glikol)

CH3-CH=CH2

^ OH

^ OH

propilen glikol Yukardaki dihidroksilleme reaksiyonu, stereokimya bakmndan ciskatlma eklinde meydana gelir. rnein; siklohekzenden cis-siklohekzan1,2-diol oluur.

( K M n Q 4 , seyreltik NaOH, QQ ^ -OH cis-siklohekzan-1,2-diol Asitli permanganat zeltisi, ifte ba kopararak ifte ba karbonunun evresine gre keton veya karboksilik asit oluumuna yol aar.

RCH=CHR' R V R

KMn

4/H2SQ4

C O O H

+ R._COOH Karboksilik asitler

C=CH

R KMn04/H2S04 V ^ l- C = 0 + R'COOH R Keton

R N / R

c = c

, \

pR'

KMnQ 4 / H 2 SQ 4

R \ / R

R'\ \ / R'

c = 0

Keton H

Keton

O
KM11O4 ! H 2 S 0 4 C "COH

CHJ

^ ,C=0
^ ^ CH 3

144

Yan zincir oksidasyonunda oksidasyon, benzilik karbonda gerekleir. Birden ok "C" ieren alkil gruplar da olsa her zaman benzoik aside paralanr. RCHO seyreltik KMn0 4 A /XTU X veya Ag(NH3)2 * RCOOH

2)H 3 0 + (haloform reaksiyonu)

M n 0 2 ile Ilml Oksidasyon Allilik ve benzilik alkollerin bir basamak oksitlenmesinde hazrlanm Mn0 2 kullanlr. Mn0 2 olmaz. > taze

Mn ++ ndirgenir ve daha ileri basamaklara oksitlenme

H2C=CH-CH2OH

MnO? V

H2C=CHCHO

akrolein
MnO?

-CH2OH

Kromik Asit ile Sekonder Alkollerin Oksidasyonu (Aseton Eldesi) Kromik asit (H 2 Cr0 4 ), Cr0 3 veya Na 2 Cr 2 0 7 n, H 2 S0 4 'e ilavesi ile elde edilmektedir. Cr +6 dan Cr+3 oksidasyon basamana indirgenirken ilgili organik bileik oksidasyona urar.

145

H C

3 N

^CH-OH + 2H 2 Cr0 4 + 6H
K /

. CH3COOH

H:C

yC=0

+ 2 Cr 3 + 8 h 2 0

+3

H3C CH3-CH2-OH
CH 3 -CHO

H3C ^ H2SO4>
7/H^>
CH3_CH0
K 2 C r 2

CH3-COOH

Cr (VI) ieren dier oksidasyon reaktifleri Na 2 Cr 2 0 7 (sodyum bikromat), Na 2 Cr0 4 (sodyum kromat), H 2 C r 0 4 (kromik asit), C r 0 3 (kromik oksit), Cr0 2 Cl 2 (kromil klorr) 0 3 (Ozonolizis) ile etilenik bileiklerin oksidasyonu

CH3CH=CH2 + 0 3

H3CX

-H *- CH3COOH + HCOOH H^ ^ Oksidasyon OZON IT (dayaniksiz ve patlayici) (kuvvetli oksidasyon reaktif) Zn / HCl Rediiksiyon

ur)

CH3CH + H'CH O O

HIO4 (Periyodik Asit) ile Visinal Diollerde Oksidasyon

cc + HIO4 1 1
OH OH

\ /

c=O + O = c ^ + HIO3 + H20


iyodik asit

5.2.6.2. Redksiyon Reaksiyonlar Bir organik molekln redksiyonu, genellikle onun hidrojen miktarndaki art ya da oksijen miktarndaki azalma ile olur. rnein, bir karboksilik asidin bir aldehite dnmesi redksiyondur. nk oksijen miktar azalmtr. 146

o II RcOH O R-C-H R-CH2OH RCH=CH2 RCOOH

o II RcH R-CH2OH R-CH3 RCH2CH3 RCH2OH artma veya bir

Redksiyon, atom veya iyonun e miktarndaki fonksiyonel grubun deerliinin azalmasdr. o , :Br- + e

redksiyon redksiyon

-1 :Br:

RCl

_ TT R-H derecesine gre birok

Redkleneeek maddeye redksiyon reaktif vardr.

ve

redksiyon R /

Katalitik hidrojenasyon R
\

CHOH A]ko]

c=o Zn H g / H R C H 2 R' Alkan

R / Keton

Laboratuvarda en ok uygulanan redksiyon reaksiyonlar Hidrojen (H2), Pt, Pd, Ni, gibi metalik katalizrler eliinde alken ve alkinlerdeki = ve = balar, karbonil gruplarnn (C=0) doymam balarn ve -N0 2 grubunu indirgeyebilir. LAIH4, NaBH, gibi nkleofilik hidrr vericiler etilenik doymam balar etkilemeksizin daha ok karbonil trevlerini redkleyen bileiklerdir. Kalay, demir, inko metallerinin HCI li zeltileri, genellikle -N0 2 grubunun -NH 2 grubuna redksiyonu iin kullanlr. Etanol/Na ve 2-propanol/Al karmlar ile redksiyon. 147

Burada ok sayda ve trdeki redksiyon reaksiyonlarnda kullanlan redksiyon reaktifleri topluca aadaki gibi verilebilir: Redksiyon reaktifleri Katalitik hidrojenasyon: H2 Metaller: Li, Na, K, Zn, Mg Dierleri: NH 2 NH 2 , R 3 P:, S0 3 SnCl2, FeCl 2 + Pt, Pd veya Ni

Hidrrler: LA1H4, A1H3, NaBH 4 , BH3, R 2 BH

Baz redksiyon reaksiyonlar aada rnek olarak verilmitir. LAIH4 ile Alkil Halojenrlerin, Karboksilik Asit ve Trevlerinin Redksiyonu LAIH4 Kuvvetli bir indirgeme reaktifdir. zole karbon-karbon ifte ve l balar dnda birok fonksiyonel grup indirgenmesinde kullanlr. Bir hidrr (H ) kaynadr. LiAlH4, her trl asidik proton ile birleir ve H 2 f kma sebep olur. Suyun protonu ile de H2f kna sebep olduundan solvan olarak kuru eter veya tetrahidrofuran (THF) kullanlr. Halojenli trevlerden hidrokarbonlarn hazrlan: 4H2C=CHCH2C1 LAIH4 V 4 H2C=CHCH3 + LiC + AICI3

Amidler ve nitrillerden hareketle primer aminlerin hazrlan: LAIH4

RC=N
LAH4 RCONH2

RCH 2 NH 2
RCH2NH2 / \

LA1H4; R-CH0,R 2 C=0, R-COOH, RCOOR, RCOC, R C H C H 2 Molekllerini indirgeyerek alkollere dntrr. LAJH4

RCHO

RCH2OH

148

Bu reaksiyonun mekanizmas aadaki gibi verilebilir:

A1H4

H + AIH3 H I RCOAIH3 I L H

+ 3R-=o
H

JR-CH20)4AQ 4H20

4 R C H 2 O H + AXOH) 3 + O B LAIH4 ^

P \ RCHCH2 RCOOH

RCH2CH2OH RCH2OH

NaBH 4 ile Karbonil Trevlerinin Redksiyonu NaBH 4 , LiAlH 4 'den daha zayf bir indirgeme reaktifdir. Byk lde aldehit ve ketonlarn redksiyonunda kullanlr. NaBH 4 ile redksiyon ilemi, sulu ortamda veya alkolde yrtlebilir. NaBIL X OH I H2C=CH-CH-CH3 3-hidroksi-1-bt en

i2C=CH-CO-CH3 RCHO NaBH4

RCH2OH

Katalitik Redksiyon (Hidrojenolizis) Etilenik ve asetilenik doymam yaplarla, karbon ve heteroatom arasndaki ban hidrojen ve bir metal katalizr yardmyla almasna "hidrojenolizis" denir. Bu metaller: Platin (Pt), rutenyum (Ru), palladyum (Pd), nikel (Ni) dir. 149

CH2=CH2 i ^ CH3CH3 Pt veya Pd basn


RN

yR

RCCR Pd / C a C 0 3 O RCCl Pd/BaS04

yC=C^ H H cis addisyon O

RCH H2

+ HCI (Rosenmund reaksiyonu)

CH3CH2CH2Cl j^- CH3CH2CH3 + O II H 2 / Ra . Ni RCH NH3-150oC basin RCH2NH2

HCI

Metal / Asit Sistemi Kullanlarak Yaplan Redksiyon rnekleri Zn, Fe, Sn / HCI, H 2 S 0 4 ve SnCl 2 , F e S 0 4 kullanlr. Metal asitle muamele edildii zaman dou halinde hidrojen gaz meydana gelir.

ArN02 V Ar-CR O II RCH

Zn/HCL
Zn-Hg . HCI, s

> A r N H 2 ArCH,R

, TTT

TT-,

Zn- H g ^ der.HCI, isi

RCH3

Zn, sulu ve alkoll ortamda da redksiyon ilemi yapar.

CH2 ICH2

\ CH2

Zn alkol

CH,

/ CH 2

CH 2

150

5.2.7. Haloform Reaksiyonu Birok keton bileiinin a - C atomunun halojenasyonu bazik ortamda total halojenasyon eklinde gerekletirilebilir. Bylece metil ketonlar [CH 3 CO-] ve a - C da halojen atomu ierir ve sonuta trihalometil ketonlar oluur. O RCCH3 + X2
baZ

RCOO"

CHX3

Haloform reaksiyonu halojenin bazik ortamda verdii hipohalojenr trevi zerinden gerekleir. X2 + 2NaOH Na+OX + Na+X"+ H20

sodyum hipohalojenr . H20

Na OX

HOX hipohalojenik as id

NaOH

Oluan bileiin trihalometil grubu nkleoflik ail sbstitsyonu iin ayrlan grubu oluturarak ortamn bazik OH ~ grubu ile yer deitirmesi sonucu karboksilli aril teekkln salar. Ancak hemen gerekleen hzl proton deiimi karboksilat anyonu ile haloform trevinin oluumunu tamamlar.

nkleofilik ail sbstitsyonu

R - C - O

II

CHX3 haloform trevi

karboksilat iyonu

151

Haloform reaksiyonu yle zetlenebilir: Tm metilketonlar gl bazik ortamda halojenlerle etkileerek karboksilat anyonu ve haloform bileii verirler Genel Reaksiyon Denklemi O II
Ar RcCH3 Metil keton (X=C2 . Br 2 ,1 2 ) Trihatometilketon izole edilemez

e
X2,OH

o II
RCCX3

OH

f
R - C - O

e
+ CHX3 Haloform

Karboksilat

rnek

CH3CH2CCH3

O II

Ar Br2

O II CH3CH2CCBr3 9 OH

OH

CH3CH2CO Propiyonat

0
+ CHBr3 Bromoform

Halojen I2 olduu zaman, haloform trevi (iyodoform) kat bileik olup san kelek tarznda izole edilebilir. Bu reaksiyon "iyodoform testi" ad ile metil ketonlarn tehis reaksiyonu olarak da kullanlabilir. Ancak bromoform ve kloroform sv ve uucudur. Reaksiyon ortamndan kolay izole edilemezler. rnek

II
Ar OH I2

cCH3

O II
PhCCI3

OH

PhcO Benzoat

I e I

CHJJ
iyodoform

a,a,cc,triiyodo asetofenon I2 oksidan bir madde olduu iin alkollerle pozitif iyodoform testi gzlenir. nk nce alkol metil ketona oksidlenir ve sonra haloform reaksiyonu gerekleir. 152

OH RCH-CH3 + h

O
RC CH3 + 2HI

ar I 2

O II
RC O

OH

cra 3 (

rnek OH I CH3CH2CHCH3 2-Butanol 2-Butanon olutuktan sonra yukarda verilen reaksiyon aynen devam ederek bir C eksii asit yani propiyonat trevi ile iyodoform teekkl edecektir. O halde metil keton verebilen tm alkollerle de pozitif iyodoform reaksiyonu gzlenebilir. rnek reaksiyonlar O I2 CH3CH2C 2-Butanon CH 3

J_

CH, ^C CH

_ CH C CH3

C2. NaOH . H30

CH,

C=CHCOH

CHClj

CH 3
3 - r e t i l - 2 - b u t e n o i k a s id

4 - o k s o - 2 - m e til-2-p e n t e n

COCH3 Cl2 , NaOH H3O


2-asetilnaflalen
+

COOH CHC13
2 - n a f t o i k a s id

COCH 3 + CH 3 COCl
Friedel-Crafts ailasyonu

COONa

A1C13 I J OCH 3 NaOH'

K ^ J

S
H+

CHI3| (sari)

OCH 3

OCH 3

OOH

r5
OCH 3

153

5.2.8. Benzilik Asit Sentezi Benzilik asit sentezi, a-hidroksi karboksilik asit elde etme yntemi olarak grlebilir. Benzilik asitin en ok kullanlan sentez yntemi benzilden hareketledir. Benzilik asit, benzaldehtten hareketle sentez edilir. Benzaldehit molekl alkoll ortamda KCN ile kaynatldnda, iki molekl benzaldehit kondanse olarak benzoin molekln verir. Benzoinin oksidasyonu ile a-diketon yapma sahip olan benzil molekl oluur. Bu yapnn alkali zeltide molekler rearanjman (evrilme reaksiyonu) ile benzilik asit tuzu teekkl eder.

Benzoin

Benzil

Potasyum benzilat

Genel Reaksiyon Denklemi benzilat sentezi O II


H + CN

Benzaldehitden hareketle potasyum

.0 :0
-CH CN

:OH

(9
CN Y

"
AVA

HO: ".O:

+ Benzoin

CN

(a-hidroksi keton)

154

Bu reaksiyon aadaki gibi zetlenebilir:

/ \
2
/ ?
C N

N ^ /

(katalizr)

<

L = /

'

Benzoin oluurken yan rn olarak: 1- Cannizaro rn teekkl edebilir (Bkz sayfa 163) 2- Siyanhidrin trevi oluabilir. Daha sonra bu trevin hidrolizi ile de a-hidroksilli asidleri verir.
, o

cn/H 2 O

/ \

OH

OH

V_i >~<C-CN
H

e C

\ )

Bir ok kondensasyon reaksiyonu genel olarak bazlarla katalizlenir. Ancak farkl olarak burada benzaldehit KCN kullanmak suretiyle siyanr iyonu ile katalizlenir. Benzil ise kuvvetli bazlarla muamelede benzilik asid evrilmesi ile a-hidroksilli asid olan benzilik asidi verir. Reaksiyon scakta ve sulu etanoll ortamda deriik sodyum veya potasyum hidroksid yardm ile yrtlr. Bu reaksiyonun oluabilmesi iin; Diketon gereklidir Fenil yerine alkil gruplarnn gelmesi ile verim der OH ~ attaki elektron younluu daha az olan karbonil (C=0)'edir. OH ~ katalizr deildir.

Aada benzilik asit evrilmesinin mekanizmas verilmektedir.

( -hidroksi asid) 155

hidroksilasyon

Bu reaksiyonda rnei grlen evrilme veya transpozisyon reaksiyonlar, sonu molekln termodinamik daha kararl bir yap oluturmas iin molekl iinde yeni bir dzenlenme ile olumaktadr. Sonuta balang molekl ile karlatrldnda molekl iskeletinde bir deime, yeniden dzenlenme olduu iin transpozisyon, evrilme reaksiyonu olarak nitelenirler. Bu yolla elde edilen benzilik asid farmastik adan nemli bir madde olup rnein antikonvlzan (antiepileptik) ilalarn sentezinde kullanlr. rnein; Benzilik asid ile re, fenitoin adl antikonvlzan bir bileiin sentezinde kullanlr. Aada fenitoin sentezi grlmektedir.

Benzil moleklnn, bir miktar s yardm ile kuvvetli bazik rtamda, evrilme reaksiyonu sonucu benzilik aside dnmesinin nedeni ne olabilir? Sorular 1. Aadaki reaksiyonlar tamamlaynz. a)

1)03
O 2) Zn, CH3COOH + CH3CH2C

156

d) Metil-2-pentenoat

1) LiAlH 4 , eter

2)H 3 0
e) Hekzanal f) r \ /
CH 3
8)
0

Cr0 3 H 3 0 + Aseton, 0C

1)LA1H4, eter 2) h3O


+

CH3(CH2)10CONHCH3

1)LIA1H

"ETE;

2) H 2 0

5.3. SENTEZ REAKSYONLARINDA VERM HESAPLANMASI Organik bileiklerin sentez reaksiyonlar sonucunda oluan rnlerin verimi teorikte hasaplandndan daha dktr. Bu nedenle teorik verimin (elde edilmesi beklenen verimin teorik olarak hesaplanm ekli) yansra, pratik verim (reaksiyon sonunda elde edilen rn miktan) de hesaplanmaldr. Pratik verimin, teorik verimden dk olmasnn nedenleri aadaki gibi sralanabilir. 1. Reaksiyonlann reversibl olmas 2. Balang maddesinin, rn yannda baka yan (parazit) reaksiyonlar vererek harcanmas. 3. Kullanlan reaktiflerin uuu olmas ve hesaplanan balang maddesinin tamamnn reaksiyona girmemi olmas. 4. Oluan rnn reaksiyon ortamndan alnncaya kadar, baz fiziksel ve kimyasal etkiler nedeniyle yan reaksiyonlar vermesi yada bozunarak miktarnn azalmas. 5. Kullanlan reaktiflerin istenen saflkta olmamas. 6. rnn saflatrlmas srasnda oluabilecek mekanik kayplar. 157

Teorik Verim : Sentez reaksiyonu sonunda, teorik olarak elde edilmesi gereken rnn gram cinsinden miktardr. Pratik Verim : Sentez reaksiyonu sonunda, elde edilen tamamen saf ve kuru rnn gram cinsinden miktardr. Pratik Verim % Verim= Teorik Verim Verim hesab yaplrken, balang maddeleri arasnda hangisinin temel madde olduu tespit edilmelidir. Bu temel madde, reaksiyona tm ile girerek tamamen harcanan (tkenen) maddedir ve Baz Madde adn alr. Baz madde tespit edildikten sonra verim hesab bu madde zerinden yaplr. nk verim hesaplanabilmesi iin seilen balang maddesinin tamamen reaksiyona girmi olmas gerekmekte bylece hatalar nlenmi olmaktadr. rnek 1 : Aspirin sentez reaksiyonunda arlk zerinden verim hesaplanmas 1.3 g Salisilik asit ve 2 g (1.9 ml) asetik asit anhidritinin reaksiyonu sonucu 1.6 g. aspirin elde edilmitir. Bu verilere gre reaksiyonun verimini hesaplaynz. OCOCH-
H,SO, 50-60 C

x 100

COOH

M . A = 138.12 1.3/138.12=9.4 mol

M . A = 102.09 2/102.09=19.5 mol

M.A= 180.15 1.6/180.15=8.9 mol

9.4 moln hepsi reaksiyona girer bu nedenle salisilik asit baz maddedir. Verim hesab bu madde zerinden yaplr. Teorik verimin hesaplanmas : 138.12 g salisilik asitten 1.3 g salisilik asitten 180.15 g Aspirin elde edilir X g Aspirin elde edilmelidir

X= 1.3 x 180.15 / 138.12 = 1.69 g =Teorik verim

158

Pratikte elde edilmi miktar = 1.6 g =Pratik verim 1.69 g r n 1.6 g r n X = 1.6 x 100/ 1.69 = %94.6 Sonu : Bu reaksiyonda %94.6 verimle aspirin sentezlenmitir. r n e k 2 : p-Aminobenzenslfonamid zerinden verim hesaplanmas. sentez reaksiyonunda mol %100 %X

so2c

S0 2 NH 2

191.6 g p-aminobenzenslfonil klorr ve 500 ml amonyan reaksiyonu sonucu 135.7 g. p-Aminobenzenslfonamid elde edilmitir. Bu verilere gre reaksiyonun verimini hesaplaynz. p-Aminobenzenslfonil klorr M.A = 191.69 191.6/191.69 = 1 mol

p-Aminobenzenslfonamid M.A = 172.21 135.7/172.21 = 0.7879 mol 0.7879 % Verim = 1 Sonu : Bu reaksiyonda %78.79 verimle p-Ammobenzenslfonamid sentezlenmitir. Soru 1. n-Butilasetat sentezi yaplrken, 37 g n-butanol ile 90 g asetik asitin reaksiyonu sonucunda 54 g n-butilasetat elde edilmitir. Reaksiyonun verimini arlk ve mol zerinden hesaplaynz. C: 12, O: 16,H:1 x 100 = % 78.79

159

6. PRATIK UYGULAMA
6.1. p - N 0 2 A S E T A N L D SENTEZ Reaksiyon Denklemi

NO 2 Dikkat ediecek noktalar : Ekzotermik bir reaksiyondur. Polinitro trev oluumu ve reaksiyon ortam scakl kontrol edilmezse patlayc olabilir Gerekli maddeler : Aset anilid Asetik asit Nitrik asit Slfirik asit % 10'luk NaHC0 3 EtOH Deneyin yapl: 250 ml'lik iki boyunlu bir balona termometre ve damlatma hunisi taklr. 25 ml asetik asit + 2.5 gr asetanilid ilave edilir. Hzl kartrlarak 50 ml kons.HjSC^ ilave edilir. Berrak reaksiyon ortam 3 ksm buz +1 ksn NaCI banyosunda soutulur. 11 ml HNO3 ve 7 ml H 2 S0 4 karm hazrlanr. 161

Reaksiyon ortamnn ss 0-2 C'e indikten sonra ortama slfonitrik karm ilave edilir.Bu ilave yava yava olmaldr ve iddetli kartrlarak yrtlr.Ortam scakl 10 C'e ulamamaldr. Nitrolayc reaktifm tm ilave edildikten sonra soutucu banyo kaldrlr ve 1 saat oda scaklnda bekletilir. Reaksiyon ortam 250 g tlm buz ieren behere boaltlr. yice alkalanr , 15 dakika bekletilir. Beherden szlr ve iyice kurutulur.

Su ile ykanr,daha sonra 40 ml % 10'luk NaHC0 3 ve yine tekrar su ile ykanr. Minumum miktarda etanolden rekristalize edilir.o- izomer etanolde ok znr ve zeltide kalr. rnn EN s ve Verimi: 215-217 C, % 50-55 Sorular 1. Anilin nitrolanmas dorudan hareketle yaplyor.Nedenini aklaynz. yaplmyor,asetanilid trevinden

2. Nitrolama ilemi iin gerekli olan H N 0 3 ve H 2 S0 4 gram olarak m ,ml olarak m alnmaldr? Nedenlerini aklaynz. 3. H N 0 3 m H 2 S0 4 zerine ilave edilmelidir, tersi mi? Aklaynz.

162

6.2 E T L p - A M N O B E N Z O A T S E N T E Z Reaksiyon Denklemi Dikkat ediecek noktalar : Deriik H 2 S 0 4 ok yakc (corrosive) bir asittir. Dikkatle kullanlmaldr. Ciltle temas halinde derhal bol su ile ykanmaldr.

COOH

COOC 2 H 5

Gerekli maddeler : p-aminobenzoik asit etanol (%96) deriik slfrik asit Deneyin Yapl: 10 g p-aminobenzoik asit ve 50 ml etanol (%96) karm bir balon ierisinde soutulur. zerine dtan soutmaya devam ederek 5 ml deriik slfrik asit konur. Karm geri eviren soutucu altnda ve su banyosu iinde 30 dakika stlr. Sre sonunda reaksiyon karm oda scaklna kadar soutulur. Soutulma sonucunda reaksiyon rn etil p-aminobenzoat ker.

kelti szlerek alnr ve az miktarda souk etanol ile ykanp kurutulur. rnn EN s ve Verimi: 217 C, %73 Sorular 1. Bu sentez reaksiyonu mekanizmas gznne alndnda hangi tip reaksiyon snfna girer. 2. Reaksiyon mekanizmasn yazarak aklaynz. 163

6.3 A S P R N HDROLZ Reaksiyon Denklemi ^ .COOH


OCOCH3

%10 NaOH, EtOH reflux

COOH OH

Gerekli maddeler : Aspirin Etanol %10 NaoH Asetik Asit Deneyin yapl: 1 g aspirin bir balon ierisinde, 20 ml etanol kullanlarak zlr. Karmn zerine %10'luk NaOH zeltisinden 20 ml ilave edilir.

Reaksiyon karm 2 saat geri eviren soutucu altnda su banyosu kullanarak kaynatlr. edilir. Reaksiyon bittikten sonra karm oda scaklna kadar soutulur. Asetik asit ile ntralize edilir. Ntralizasyon pH kad ile kontrol etanolde zlp su ilavesi ile

Oluan beyaz kelek kristallendirilerek saflatnlr.

rnn EN s ve Verimi: 158-161C, % 85 Sorular 1. Aspirinin kimyasal okunuu nasldr. 2. Hidroliz reaksiyonunun mekanizmas nasldr yazarak aklaynz. 3. Asetik asit ile ntralizasyon ilemi neden yaplr.

164

6.4. F E N O T I Y A Z I N S E N T E Z Reaksiyon Denklemi I 'N^

I2

H2S

A A

Dikkat ediecek noktalar : Reaksiyon srasnda oluacak H 2 S ve scak aseton buharlarna maruz kalnmamaldr. Gerekli maddeler : Difenilamin Kkrt %95'lik etanolde hazrlanm % 1.2'lik iyot Aseton % 50'lik glasiyal asetik asit Deneyin Yapl: 2.5 g difenilamin, 1 g kkrt ve 10 damla %95'lik etanolde hazrlanm % 1.2'lik iyot zeltisi bir balon iinde iyice kartrlr. Hidrojen slfr gaznn k bitene kadar geri eviren soutucu altnda 150-185 C da stlr. Karm oda ssna kadar soutulur. 20 ml kaynar aseton ile ekstre edilerek scakken szlr. Szntye 50 ml % 50'lik glasiyal asetik asit ilave edilip stlr scak haldeyken szlp kristallenmeye braklr. kelek szlr ve kurutulur.

rnn EN s ve Verimi: 185.1 C, %65 Sorular 1. Bu sentez hangi tip reaksiyona rnek oluturmaktadr.? 2. Kullanlan reaktiflerin zellikleri nelerdir? 3. Reaksiyon mekanizmasn aklaynz. 4. Bu bileik eczaclkta hangi amala kullanlr? 165

6.4. F N TY ZN SENTEZ EOIAI Reaksiyon Denklemi

NaCN 2C6H5CHO C6H5H-C6H5 OH


I

II

Dikkat ediecek noktalar : NaCN ok zehirli bir maddedir. Bu reaksiyon zerinde allrken, ok dikkatli olunmal, ellerde kesik, atlak bulunmamal, kullanlan her trl malzeme su ile birka defa ykanmal ve alma tamamlanncaya kadar aza herhangi birey alnmamaldr. alma tamamlandktan sonra ise eller ve alma masas iyice ykanmaldr. Gerekli maddeler : NaCN %95'lik etanol Benzaldehit Deneyin yapl: Bir eker ocakta 100 ml'lik balona sra ile 0.5 g NaCN, 5 ml su, 6 ml %95'lik etanol ve benzaldehit (5 g, 4.7 ml) konur. Yarm saat geri eviren soutucu altnda kaynatlr. Balon bir buz banyosunda soutulur.

neler halinde kristallenen rn bir nue hunisinden su trombu ile szlr, souk su ile ykanr ve szge kad zerinde havada kurutulur. Tamamen saf benzoin elde etmek iin 4 ml scak etanolden kristallendirilir, soutma ile saf benzoin beyaz kristaller halinde ayrlr. rnn EN s ve Verimi: 134-136, %90-92. Sorular 1. Hangi tip reaksiyondur? 2. Kullanlan reaktiflerin zellikleri nelerdir? 3. Reaksiyon mekanizmasn aklaynz.

166

6.4. FENOTIYAZIN S E N T E Z Reaksiyon Denklemi

,OH COOH

I H Dikkat ediecek noktalar : Bek alevi kullanlarak yaplan ergitme ilemi srasnda madde srayabilir. Gerekli maddeler : Benzilik asit re Deneyin yapl: 2.28 g benzilik asit ile 0.6 g re bir balon ierisine konur.

Karm kuru kuruya ergitme yntemi ile geri eviren soutucu altnda 45 dakika stlr. Daha sonra kat maddeler tamamen znnceye kadar (30 dakika) reaksiyon karm bek alevinde kuru kuruya stlr. Srenin sonunda ergitilmi kat madde etanol iine alnr, stlarak zlr Su ilavesi ile madde ktrlr ve kurutulur.

rnn EN s ve Verimi: 295-298, % 69 Sorular 1. Bu sentez hangi tip reaksiyon grubuna dahildir.? 2. Kullanlan reaktiflerin zellikleri nelerdir? 3. Reaksiyon mekanizmasn aklaynz? 4. Fenitoinin kimyasal okunuu nasldr? 5. Bu bileik eczaclkta ne amala kullanlr? 6. Fenitoin metabolizma rn nedir? 167

6.7. C A N N Z A R O D E N E Y Reaksiyon Denklemi

Gerekli maddeler : KOH, Benzaldehit Na 2 C0 3 seyreltik HC1 Deneyin Yapl: Bir erlene lg KOH, 2 ml su ve 1 ml benzaldehit eklenir. Emlsiyon oluuncaya kadar kartrlr. Bir saat oda scaklnda bekletilir. Oluan kristalize blm mmkn olduunca az bir su ile zlr.

Kat Na 2 C03 eklenerek benzoik asidin sodyum benzoata dnmesi salanr. Oluan benzil alkol eter ile ekstre edilir.

Sulu faz, seyreltik HC1 zeltisi ile asitlendirilerek benzoik asit ktrlr ve szlr. rnn EN s ve Verimi: 120-122 C , % 64 Sorular 1. Bu sentezde hangi tip reaksiyon gzlenmektedir? 2. Kullanlan reaktiflerin zellikleri nelerdir? 3. Reaksiyon mekanizmasn aklaynz? 4. Bu reaksiyon hangi tip maddelere uygulanabilir?

168

6.4. F N T A I S E N T E Z E OI Z Y N Reaksiyon Denklemi

ttAA
Benzoin

Benzil

vsss.

Gerekli maddeler : Bakr-II-asetat Amonyum nitrat %80 lik asetik asit Benzoin Alkol Deneyin yapl : 250 ml lik ilifli balona 50 mg bakr-II-asetat, 2.5 g amonyum nitrat, 16.5 ml %80 lik asetik asit zeltisi ve 5 g benzoin konur. Karm geri eviren soutucu altnda ve su banyosu zerinde bir saat sre ile stlr. Istma sresince balon arasra alkalanarak kartrlr. Sre sonunda karm kuvvetlice alkalanarak soutulur. Szlerek alman ham benzil, alkolden kristallendirilir. Szge kad zerinde kurutulur.

Reaksiyonun yry: Benzoinin deriik nitrik asit veya asetik asitteki zeltisi, amonyum nitrat ile devaml meydana getirilen bakr-II tuzlarnn katalitik miktarlar ile oksidasyonu sonucu bir diketon olan benzili verir. Oluan bakr-I-asetat, amonyum nitrat ile asetik asitli ortamda bakr-II-asetata dnmektedir:
2 C H 3 C O O C U + 2 C H 3 C O O H + NH4NO3 2(CH3COO)2Cu + N H 4 N 0 2 + H20

Bu arada meydana gelen amonyum nitrit, asetik asitli ortamda azot ve su vererek reaksiyon ortamm terk eder:
NH4N0
C H 2

C 0 0 H

2H20

rnn EN s ve Verimi: 95 C, %72

169

Sorular 1. Oksidasyon ilemnde bakr-II-asetat kullanlmasnn nedeni vedir. Nitrik oksit kullanlabilirini? Neden? 2. %80 lik Asetik asit nasl hazrlanr. Hesaplamasn gzteriniz

170

6.4. FENOTIYAZIN S E N T E Z Reaksiyon Denklemi o II


X2>OH

Ar

RCCH3 Metil keton (X=C2 , B r 2 , 1 2 )

RCCX3

O II

OH

O II
R - C - 0

0
+ CHX3 Haloform

Karboksat Trilatometilketon izole edilemez

Dikkat ediecek noktalar : Gerekli maddeler : Aseton KOH yot Sodyum hipoklorid zeltisi (Javel suyu) Alkol Deneyin Yapl: Bir erlen iinde 1.3 g (1.65 ml) aseton 50 ml distile su ile kartrlr.

Dier bir erlende ise 2.5 g potasyum hidroksd 50 ml distile suda zlr ve 2.8 g iyot bu zeltiye ilave edilip zlr. ki zelti kk porsiyonlar halinde ve kuvvetli alkalayarak kartrlr. Daha sonra 10 dakika kuvvetle alkalamaya devam edilir. 10 dakika Reaksiyon karm dinlenmeye braklr ve tekrar kuvvetle alkalanr.

Daha sonra aada anlatld ekilde hesaplanan miktarda sodyum hipoklorid zeltisi (Javel suyu) ilave edilir ve 10 dakika daha alkalanr. Dinlenme sonucu ken iyodoform szlerek alnr. Kaynar alkolden kristallendirilir, szlr ve daras alnm szge kad zerinde kurutulur. rnn EN s ve Verimi: 120-123 C, % 53 Sodyum Hipoklorid Miktar Tayini: Mevcut sodyum hipoklorid zeltisinin istenen miktarnn (0.8 g) ka ml zeltiye tekabl ettiini bulmak iin uygulanr. Bu tayin hipokloridlerin iyodrlerden iyodu aa karmalar esasna dayanr. 171

Uygulan: Sodyum hipoklorid zeltisinin 1 ml'si cam kapakl bir erlende 0.3 g potasyum iyodr ve 1 ml slfrik asid ile kartrlr. yice alkalanr ve aa kan iyod 0.1 N sodyum tiyoslfat zeltisi ile titre edilir. ndikatr olarak niasta zeltisi kullanlr ve ortama reaksiyon karmnn rengi saman sars olunca ilave edilir. Aa kan serbest iyodun umas szkonusu olduu iin titrasyon mmkn olduu kadar abuk ve sdan uzakta yaplmaldr.

2 NaOC

+ 2KJ

H2S04

2 KC1 + N a 2 S 0 4 +

H20

1/2 0 2

I2

h + 2Na 2 S 2 0 3

Na2S406

+ 2 Nal

mLO.IN

Na2S203

0.00372 g sodyum hipoklorid A g

X (bretten harcanan miktar)

1 ml sodyum hipoklorid X ml sodyum hipoklorid

A g sodyum hipokloride edeerse 0.8 g' a edeerdir

X = kullanlacak olan sodyum hipoklorid miktar Sorular 1. Hipoiyodik asid mekanizma nasldr? 3. Bu yntem ile denklemlerini gsteriniz? zerinden haloform sentezine ait reaksiyon

2. yodoform eczclkta hangi amala kullanlr. kloroform elde edilebilir mi? Reaksiyon

172

6.10. B E N Z L K A S T S E N T E Z Reaksiyon Denklemi

o
2

KCN
H

CH-OH

I c=o

Oksidasyon OK

Benzoin

Benzil

Potasyum benzilat

Dikkat ediecek noktalar : Konsantre HCL olduka yalc (corrosive) bir asittir. Dikkatli allmaldr. Gerekli maddeler : Benzil KOH Etanol Aktif kmr. Konsantre HC1 Deneyin Yapl: ilifli bir balona 4 g benzil, 5 g KOH, 10 ml etanol ve 10 ml su

konur. Yarm saat geri eviren soutucu altnda kaynatlr. Bu sre sonunda scak zelti dikkatli bir ekilde 250 ml' lik bir

erlene alnr. 100 ml distile su ilave edilir ve reaksiyona girmeden arta kalan bir Oluan sspansiyon varsa zeltiye bir spatl ucu aktif kmr ilave miktar benzilin kolloidal sspansiyon eklinde ayrlmas salanr. edilir, iyice kaynatlr ve scakken szlr. Baka bir erlendeki 50 ml souk su veya buzun zerine 15 ml

konsantre HC1 ilave edilir. Bu karma yukarda elde edilen sznt (potasyum benzilat solusyonu) ok yava bir ekilde ve devaml kartrarak ilave edilir. 173

Bylece oluan benzilik asid kristalleri szlr ve oda scaklnda

kurumaya braklr. Saf rn istendii taktirde scak sudan yeniden kristallendirileblr.

rnn EN s ve Verimi: 150 C, % 49 Sorular 1. Sentez aklaynz. reaksiyonunnun reaksiyon mekanizmasn yazarak

174

KAYNAKLAR 1. A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry, Peter Sykes, 2nd ed. Longmans, London, 1967. 2. Organic Chemistry for General Degree Students, Vol 1 P. W. G. Snith and A. R. Tatchell. Pergamon Press, Oxford, 1965. 3. Organic Chemistry 4th ed. P. S. Bailey Jr. and C. A. Bailey. Allyn and Bacon, printed USA, 1989. 4. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry 5th ed. Longman Scientifc&Technical, John Wiley&Sons. Inc. Newyork, 1989. 5. Organik Kimya Laboratuvar, Gatterman and Wieland, evirenler: C. Dikmen ve L. Ergener, alayan Kitabevi, stanbul, 1971. 6. Advanced Practical Organic Chemistry, M. Casey, J. Leonard, B.Lygo, G. Procter, Blackie and Son Ltd, Glasgovv, London. 1990. 7. lalarn Tannmas ve Kantitatif tayini, N.Ergen, A.Grsoy, . Ate, stanbul niversitesi Yaynlar, stanbul, 1989. 8. Denel Organik Kimya, E. Erdik, M. Obal, N. Yksekk, A. ktemer, T. Pekel, E. hsanolu, Ankara niversitesi Fen Fakltesi Yaynlar, Ankara, 1987. 9. Organic Chemistry, John McMurry, Fifth Edition, Books/Cole, 2000. 10. Olgen S, Akaho, E., Nebioglu, D., Synthesis and Receptor Docking Studies of N-Substituted Indole-2-Carboxylic Acid Esters as a Search for Selective Enzyme Inhibitors, EurJ. Med. Chem. 36, 747-770, 2001. 11. Ak-ener, E., Yaln, ., Farmastik/Medisinal Kimya'da la Etken Madde Tasarm Yntemleri-I Kantitatif Yap-Etki likileri Analizleri (QSAR) Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi Yaynlar No:86, 2003. 12. Llorens, O., Perez, JJ., Palomer, A., Mauleon, D. "Differential binding mode of diverse cyclooxygenase inhibitors" Journal of Molecular Graphics and Modeling, 20, 359-371, 2002. 13. alter, EA., Wierzbicki, A., Sperl, G., Thompson, WJ., "Molecular modeling study of COX-2 inhibition by diarylheterocycles and sulindac sulfide" Journal of Molecular Structure (Theochem) 549, 111-121, 2001. 14. ener. E., Yalin, ., Sungur, E., Qsar of Some Antifungal Benzoxazoles and Oxazolo (4,5-b)pyridines Against C. albicans, Quantitative Structure-Activity Relationships, 10, 223-228 (1991). 15. http://www.acdlabs.com/products/phvs ehem lab/logp/ 175

DZN A
ACD Log P program kullanlarak bilgisayarla dalma katsays hesab, 68 Ail Klorrlerin alkollerle reaksiyonu, 114 Ailoin (Asiloin) Kondansasyonu, 137 Adaptr, 9 Addisyon reaksiyonlar (A), 98 Adi Basnta Distilasyon, 24, 31 Adisyon (katm) reaksiyonlar (A), 101 Adsorbsiyon kromatografisi, 38, 42, 45, 51 Adsorbsiyon Kromatografisi, 38 Affinite kromatografisi, 38 Ar metaller, 6 Asidik Camlar, 7 Asidik Hidroliz, 121 Asit ile yaralanma, 4 Asit Kataliz, 118 Asit Klorrlerin Hidrolizi, 121 Asit Yanklar, 5 Asitler, 3, 5 Aspirin Hidrolizi, 164 Atk solvanlar, 1 Atomik 7i Elektron A Yk, 65 Ayrma hunisi, 19, 23 Azeotropik karm, 28, 31 Azeotropik Karmlarn Distilasyonu, 28

B
Baget, 10 Balonlar, 7 Basn, 8, 96 Baz Kataliz, 119 Bazik, 7, 120, 121, 122, 131 Bazik camlar, 7 Bazik Hidroliz, 121, 122 Benzen, 3, 14, 42 Benzilik Asit Sentezi, 154 Bileiklerin R M Deerlerinin Saptanmas, 75 Bilgisayar Ortamnda Boyutlu Yapnn Oluturulmas, 92 Bir esterden baka bir estere gemek (Transesterifkasyon), 116 Biyolojik etki, 94 Biyolojik temel (fizyolojik yolak), 85 Boumlu soutucu, 8 Borosilikatl camlar, 7 Brom yan, 5 Bromun kurutulmas, 13 Buchner hunisi, 8 Bunzen beki, 25 Btan-1-ol, 3

A1203, 38
Alchemy 2000, 92 Aldol, 130, 131 Aldol Kondansasyonunun Mekanizmas, 130 Alkali ile yaralanma, 4 Alkali Yanklar, 5 Alkaliler, 3, 5 Alkan, 13 Alken, 13 Alkol, 12, 13,34, 169, 171 Alkoller, 6, 115 Amber, 92 Amidlerin Hidrolizi, 120 Amin grubunun oksidasyonu, 107, 109 Anjiyotensin dntrc enzim inhibitrleri, 89 Armut balonlar, 8 Arsenik ve civa bileikleri, 6 Asetilen gaz, 3 Aseton, 3, 33, 42, 76, 130, 165, 171 A kristali, 35 Asid Anhidritlerinin alkollerle reaksiyonu, 116

177

c
CaClj, 11, 12, 13, 14, 18, 25 CaH 2 , 13 Cam Malzemeler, 7 Cam szgeli huniler, 8 Cam Tipleri, 7 Cannizaro Deneyi, 168 Cannizaro Reaksiyonu, 137 CaO, 13, 14, 28 CaS0 4 , 13 (Transpozisyonlar), 98 Claisen Kondensasyon Reaksiyonu, 134 Claisen balonu, 8 COX-2 enziminin 3 boyutlu (secondary structure=ikincil hali) yaps, 89 CS Chem3D Pro, 92 CS ChemDravv Pro, 92 Cyclooxygenase (COX-2) enzim inhibitrleri, 89

Diazo metan ile ester sentezi, 117 Dielektrik sabiti, 42 Dijestiyon, 22 Diklorometan, 3 Dipol-dipol etkileim gc, 39 Direkt nitrolama, 107 Disk elektroforez, 57 Distilasyon, 9, 14, 24, 28, 30 Dz dipli balonlar, 7 Dz soutucu (Liebig soutucusu), 8

E
El Reaksiyonu, 100 E2 Reaksiyonu, 100 Efektr, 86 Efektr Esas Alarak Yaplan Tasarm Yntemleri, 92 Ekstraksiyon, 10, 17, 19, 20, 21, 22 Elektro kromatografi, 38 Elektrofil, 98 Elektrofilik Adisyon (A E ), 101 Elektrofilik Sbstitsyon (S E ), 98 Elektrofilik Sperdelokalize Durum, 65 Elektrokimyasal Dedektrler, 54 Elektrokromatografi (elektroforetik kromatografi), 41 Elektronik Parametreler, 64 Eliminasyon (karma) reaksiyonlar (E),

alkalama, 10 alkalama Aletleri, 10 evrilme Reaksiyonlar zc etkisi, 97

100

D
Dalma kromatografisi, 38, 40, 45, 46 Damtk su, 33 Damtma, 8, 29, 30 Damtma balonu, 8 Damlatma Hunisi, 8 Dedektrler, 53 Dekoksiyon, 22 Deneysel yntemle Log P deerinin hesaplanmas, 73 Deriik H 2 S 0 4 , 12, 13, 14, 163 Desikatr, 10, 12 Developman, 43, 45, 46, 48 Developman mesafesi, 45 Deveiopman olay, 43 Diazo grubunun nitro grubu ile yer deitirmesi, 107, 109

Emlsiyon, 23, 168 Endo smotik Ak (EOA), 59 Endk Bo Molekler Orbital Enerjisi, 65 Enjektrler (rnek Giri Sistemleri), 52 Enzim inhibisyonu, 89 Enzimler, 89 Erlen ve Beher, 9 Esterifikasyon Reaksiyonlar, 111 Esterlerin Elde Edilii, 111 Etanol, 3, 33, 42, 76, 147, 164, 173 Eter, 3, 13,33,34, 42 Eterlerin, doymu ve aromatik hidrokarbonlarn kurutulmas, 13 Etilasetat, 3, 33,42, 134

178

F
Fenilhidrazon, 140 Fischer esterifikasyon reaksiyonu, 112 Fischer Esterifkasyonu, 31 Flouresans Dedektrler, 53 Fosfor Yan, 5 Fragmantasyon yntemi ile teorik Log P hesab, 66 Fraksiyonlu Distilasyon (Ayrmsal distilasyon), 26, 27 Front, 43, 44

H I 0 4 (Periyodik Asit) ile Visinal Diollerde Oksidasyon, 146 Homolitik Yarlma ve Radikaler Reaksiyonlar, 97 HPLC, 5 0 , 5 1 , 5 5 , 5 6 , 5 7 , 5 8 , 5 9 , 6 1 Huniler, 8 Hyperchem 6.0, 92

I
Is, 7, 96 Istma Yntemleri, 11

G
Gauss erisi, 55 Gaussian, 92 Gaz / kat kromatografisi (GSC), 49 Gaz / sv kromatografisi (GLC), 49 Gaz Kromatografisi, 49, 51 Gooch Krozesi, 36 Gzlerin Korunmas, 4 Grafik Yntemi, 74 Grignard reaksiyonu, 8, 105

I
lk Yardm Dolabnda Bulunmas Gereken Malzemeler, 4 minler, 103, 138 nce tabaka kromatografisi, 41, 75 nce Tabaka Kromatografisi (TK), 42 ndirgenmi Basnta (Vakumda) Distilasyon, 29 ndirgenmi Basnta Ayrmsal Distilasyon, 30 ndktif Etki, 113 nftizyon, 22 ntramolekler Aldol Reaksiyonlar, 133 ntramolekler Aldol Reaksiyonunun Mekanizmas, 133 TK Uygulamas, 43, 50 TK kvet veya tanklar, 43 yon ifti kromatografisi, 38 yon deitirici kromatografi, 3 8 , 4 0 iyon deitirici reineler, 40 yonik balar, 39 yonik reaksiyonlar, 98 yonik Reaksiyonlar, 98

H
H 2 S Gaz, 14 Haloform Reaksiyonu, 129, 151 Hansch Analiz Metodu, 77 Hansch analiz yntemi, 78 Hansch denklemi, 78, 83, 84 HC1 Gaz, 14 Hedef, 86 Hedefi Esas Alarak Yaplan Tasarm Yntemleri, 86 Heterolitik Yarlma ve yonik Reaksiyonlar, 97 Hidrazin, 139 Hidrazon, 140 Hidroflik jeller, 41 Hidrofobik jeller, 41 Hidrofobik Parametreler, 64 Hidrojen ba, 39 Hidroliz Reaksiyonlar, 118 Hidrrler, 148

J
Jel elektroforez, 57 Jel filtrasyon kromatografisi, 41 Jel permeasyon kromatografisi, 41

179

K
K 2 C0 3 , 11, 13 Kat kromatografisi, 41, 46, 47, 48 Kalsiyum Klorr, 12 Kalsiyum Slfat, 12 Kantitatif yap-aktivite ilikileri (QSAR) analizleri, 63 Kapiller borular, 58 Kapiller Elektoforez ile Ayrlabilen Molekl Tipleri, 60 Kapiller Elektro Kromatograf (Capillary Electro Chromatography -CEC), 61 Kapiller Elektroforez, 60 Kapiller Elektroforezin Avantajlar, 60 Kapiller Elektroforezin Uygulamalar, 60 Kapiller izotakoforez (Capillary Isotachophoresis -CITP), 61 Kapiller Jel Elektroforez (Capillary gel electrophoresis -CGE), 60 Karboksilik Asit Trevlerinin Hidrolizi,
118

Karboksilli asidlerin alkali metal tuzlarnn alkil halojenrlerle reaksiyonu, 117 Karboksilli asitlerin, asit ortamda alkollerle reaksiyonu, 112 Karbon tetraklorr, 3 Karbondislfd, 3 Karbonil Kondansasyon Reaksiyonlar, 129 Karbonslfiir, 33 Karbontetraklorr, 33 Kartrma, 10 Kartrma Aletleri, 10 Katalitik Redksiyon (Hidrojenolizis), 149 Katalizr, 97 Katyon deitirici reineler, 40 Kaynama noktalar, 24, 28, 58 Kaynama noktas, 24 Kaynama noktasn etkileyen faktrler, 24 Kaynama Noktasnn Farkl Basnlarda Hesab, 25 Kaynama (affinite) Kromatografisi, 41 Kelat balan, 39 Kesikler, 5 Keto-Enol Tautomerizmi, 126

Kimyasal Etkilemeye Dayanan Ekstraksiyonlar, 20 Kiral Bileiklerde Enansiyomer Ayrm, 50 Kiral Mobil Faz Additifleri (CMA) Kullanlarak Yaplan Ayrm, 50 Kiral Stasyoner Faz Kullanlarak Yaplan Ayrm, 50 Kiral stasyoner fazda, karm enantiomerlerin verdii diastereomerik birleme kompleksleri ile ayrm salanr, 50 Kiral Trevleme Bileikleri Kullanlarak Yaplan Ayrm, 50 Kloroform, 3, 23, 33 K M n 0 4 ile Etilenik ifte Ba ve Aromatik Yan Zincir Oksidasyonu, 143 KOH, 13, 106, 168, 171, 173 Kolon (Stun) Kromatografisi, 48, 51 Kolon (Stun) Kromatografisi Uygulamas, 51 Kolon kromatograf, 41, 49 Kolon Verimlilii, 56 Kolonlar, 52 Koruyucu kolon, 53 Kristalizasyon, 32, 34 Kristalizasyon Teknii, 34 Kristalizasyonda, 33, 34, 35, 37 Kristalizasyonda Karlalabilecek Glkler, 35 Kristalizasyonda Kullanlacak zcnn zellikleri, 33 Kristalizasyonda Szme lemi, 35 Kristallendirme lemi, 32 Kristallenme gl ve ya halinde ayrlma, 35 Kromatograf, 38, 40, 46, 64 Kromatogram Parametreleri, 55 Kromik asit zeltisi, 15 Kromik Asit ile Sekonder Alkollerin Oksidasyonu (Aseton Eldesi), 145 Kuaterner amonyum hidroksitlerin kullanld esterletirme yntemleri, 117 Kurutma, 9, 12, 15, 35 Kurutma Arac Olarak Kullanlan Maddeler, 12 Kurutma Bal, 9

180

L
LIAH4 ile Alkil Halojenrlerin, Karboksilik Asit ve Trevlerinin Redksiyonu, 148

M
Magnet (Magnetik Balk), 9 Magnezyum Slfat, 12 Malzemeler ve Labaratuvar Aletleri, 7 Mantolu stclar, 11 Markovnikov kural, 101 Maserasyon, 21, 22 Metal / Asit Sistemi Kullanlarak Yaplan Redksiyon rnekleri, 150 Metalik Sodyum, 13 Metaller, 148 Metanol, 3, 3 3 , 4 2 Mezomerik Etki, 114 Mezr, 9 Miseller Elektokinetik Kapiller Kromatografi (Micellar electrokinetic capillary chromatography -MECC), 60 Mobil faz, 38, 40, 41, 43, 46, 50, 53 Molar Refraktivite Sbstitent Sabitesi, 65 Molar Volm, 65 Molekler Arlk, 65 Molekler Distilasyon, 29 Molekler eleme kromatografisi, 38 Molekler Modelleme Teknikleri, 92 Molekler Modelleme Teknikleri Kullanlarak Gerekletirilen Tasarm Uygulamalar, 92 Molekler modelleme teknikleri kullanlarak yrtlen zmlemeler, 63 Mutlak eter, 13, 14, 15 Mutlak etilalkol, 14 Mutlak metilalkol, 14

NaOH, 12, 13, 14, 23, 122, 164 Nitrillerin Hidrolizi, 122 NMR spektroskopisi, 89 Norfloksazin, 84 Ntr Camlar, 7 Ntral, 13,60, 93 Nue Erleni, 36 Nue Hunisi (Buchner Hunisi), 36 Nkleik asitler, 91 Nkleoflik Adisyon (A N ), 102 Nkleofilik Adisyon Reaksiyonlar, 125 Nkleoflik Sbstitsyon (S N ), 99 Nkleofilik Sperdelokalize Durum, 65

O
Oksidasyon, 141, 142, 143, 170 Oksidasyon Reaksiyonlar, 141 1-oktanol, 6 5 , 6 6 , 7 3 , 7 4 , 7 5 , 7 6 Organik Bileikler in Kurutma Ajanlar, 13 Organik Kat Maddelerin Kurutulmas, 12 Organik Madde Yan, 5 Organik Reaksiyonlarda Rol Oynayan Faktrler, 96 Organik Reaksiyonlarn Snflandrlmas, 97 Organik Sentez Basamaklar, 96 Organik Svlarn Kurutulmas, 12

P
P 2 O s , 12, 13 p-Amino-2-dietil amino etil benzen'in ACD Log P hesabyla dalma katsays hesab, 70 Partisyon Katsays (Log P) Hesab, 66 Patlayc, 4 Patlayc Maddeler, 4 Perkin Reaksiyonu, 137 Perkolasyon, 22 Petrol eteri, 3, 33 Pompalar, 51, 52 Preparatif Kaln Tabaka Kromatografisi, 48 Preparatif kaln tabaka kromatografisi, 41 Protein-ligand, 92

N
N 2 ve H 2 Gazlan, 14 Nalidiksik Asit, 83

181

R
Radikaler adisyon (A R ), 97 Radikaler sbstitsyon (S R ), 97 Rasehing halkalar, 27 Redksiyon, 141, 146, 147, 148 Refraktif ndeks Dedektrleri, 55 Regresyon analizi yntemi, 74 Renk giderme, 35 Reseptrler, 86 Rezolsyon (Ayrlma) (Rz), 56 R f (Resolusyon faktr), 45 R f Deerine Etki Eden Faktrler, 45 R m Tayini, 75 Rotavapor, 9, 15 Roult kanunundan, 26

S
Sabit akl, 51 Saf Olmayan Asetanilidin Kristalizasyonu, 37 Seici Dedektrler, 53 Selloz, 45 Semikarbazit, 139 Semikarbazon, 140 Sentezlenen Bir Seri Bileiin Kantitatif Yap-Etki likileri Analizi, 78 Serbest Solsyon Kapiller Elektroforez (Free Solution Capillary Electrophoresis-FSCE), 60 SG1 (Silicon Graphics International), 92 Silicagel, 38 Sistem Elemanlar, 58 Sv / kat kromatografisi (LSC), 49 Sv / sv kromatografisi (LLC), 49 Sv azot, 12 Sv Kromatografisi, 49 Siyanr, 6 Sn, 99,113 S N 1, 99, 100, 106 S n 2, 99, 100, 106, 111, 115 Sodyum, 3, 4, 5, 12, 13, 14, 20, 143, 171, 172 Sodyum Slfat, 12 Sodyum Yan, 5 Soutma Yntemleri, 11 Soutucular, 8 Solut, 4 3 , 4 8 , 5 1 , 5 5

Solvanlar, 3 Soxhelet apareyi, 22 Spartan, 92 Spatl, 9 Spiralli soutucu, 8 Standart zeltilerin ve kalibrasyon erisinin hazrlanmas, 73 Start, 43 Stasyoner faz, 38, 40, 41, 42, 50 Stat Graphics, 78 SterikEtki, 114 Sterik Parametreler, 65 Sterik Sbstitent Sabitesi, 65 Sterimol Genilik ve Uzunluk Parametreleri, 65 Su buhar Distilasyonu, 28 Sblimasyon, 30 Sblimletirme, 30, 31 Sbstitsyon (yer deitirme) Reaksiyonlar (S), 98 Sbstitsyon reaksiyonlar (S), 98 Srekli ekmeye dayanan sv-sv ekstraksiyonlar), 17 Szge kad, 8, 36, 169 Sybyl, 92

rnga Enjektrler, 52 rnga Pompalar, 52

T
Tampon, 59, 75, 76 Termometre, 8, 9, 25 Ticari etil alkol, 14 Toksik, 1, 2, 64 Toksik kimyasal maddeler, 2 Toluen, 3, 14

u
Uucu, 33 niversal Dedektrler, 53 Unix iletim sistemi, 92 UV-Visibl Absorbans Dedektrleri, 54

182

V
Vakum distilasyonu, 29 Valf enjektrler, 52

X
X-nlar kristallografsi, 89, 92

Ya banyolar, 11 Yakc Kimyasallar ve nlemler, 2 Yanc, 4, 33 Yanc Maddeler, 4 Yanklar, 5 Yap-Etki likileri (QSAR) Analizleri, 77 Ya ynteme gre stun hazrlanmas, 49 Yksek Basnl Sv Kromatograf, 51, 53 Yksek Basnl Sv Kromatograf Aleti, 53 Yksek basnl sv kromatografsi (HPLC), 41 Yuvarlak dipli balonlar, 8 Yzey (planar) kromatograf, 41

z
Zehirlenmeler, 5

183

ISBN 975 - 482 - 649 - 8


Ankara niversitesi Basmevi, 2004

You might also like