Glukonegenez

Prof.Dr.Sabahattin Muhtarolu

GLUKONEOJENEZ
karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz ve glikojen sentezlenmesi demektir. Aslnda bu metabolik yol organizmann glukoz teminini garantiye almak zere ba vurduu bir yoldur. zellikle beyin,testis, adrenal medulla hcreleri ve alyuvarlar yaamlar iin glukoza son derece bamldr.

Glikoneogenezin metabolik fonksiyonlar ise unlardr; Kan glukozunun korunmas (SENTEZ) Asit-baz dengesinin korunmas (Metabolik artklarn temizlenmesi, gliserol ve laktatn kullanlmas) Amino asit dengesinin korunmas (Diyet proteinlerinin karbonhidrat sentezinde kullanlmas) Aerobik ve anaerobik artlar iin kaynak oluturmak (Kas ve eritrosit iin) Biyosentetik yollarn iletimini salamak

Substratlar
:
Glikojenik

amino asitler (Ala,Asp,Asn,Cys,Glu,Gln,Gly vs) (ana kaynak) Laktat (ana kaynak) Gliserol (minor kaynak) Propiyonat (Glikojenik olan tek ya asidi) (minor kaynak)

Yerleimi
Hcresel seviyede; Mitokondri + sitozol Organ seviyesinde; Karacier (%85-95) Bbrek (%15) (alk ve asidozda %50) ncebarsak epitel hcreleri (%5)

Glukoz yokluu bu hcrelerde ciddi bozukluklara yol aaca iin, bu durumda bile organizma kendi kaynaklarn kullanarak glukoz sentezler. te bu olay glukoneojenez olarak bilinir. laktat, (Ya dokusunda ve eritrositlerde bol miktarda meydana gelen ) gliserol, (yalarn ykm ile oluan ) glikojenik amino asitlerin karbon iskeletleri (amino asitlerin paralan srasnda aa kan )ve propiyonat (glikojenik olan yegane ya

Alkta asl glukoz salayan kaynak glukoneogenezdir

Uzam alkta hepatik glikojen depolar
tkenir ve laktat, pirvat, gliserol, oksalat, -ketoglutarat ve -ketoasitlerler gibi prokrsrlerden glukoz sentezlenir. nsanda ana enerji deposu olan yalardan glukoz sentezlenemez. Glukoneogenez %90 KCde, %10 bbrekte oluur. Alkta glukoneogenezin %50sinden bbrekler sorumludur.

Glukoneogenez iin
Piruvat Karboksilaz Fosfoenol Piruvat Karboksikinaz Fruktoz 1,6 bisfosfataz Glikoz 6 Paz Ayrca Mitokontri ve sitoplazma arasndaki metabolit giri k malat taycs aracl ile gerekletirilir.

GLUKOZ

Glukokinaz

G-6P F-6P
Fosfofruktokinaz-1

Glukagon

Glukoz 6fosfataz Fruktoz 1,6bifosfataz

Hormona duyarl lipaz

F-1,6-BiP Dihidroksiaseton fosfat

Gliseraldehit 3 fosfat PEP

OAA

Fosfoenolpirvat karboksikinaz

Ya TAG asidi

G L S E R O L

Ya asidi Ya asidi

PK
Pirvat Pirvat

Malat

Pirvat karboksilaz Malat

OAA

PDH
ACoA sitrat

ACoA ATP NADH

zositrat dehidrogenaz

Malat dehidrogenaz

Pirvat Karboksilaz
Pirvat karboksilaz KC ve bbrek hcre
mitokondrilerinde bulunur fakat kas hcrelerinde bulunmaz. Bu enzim kovalent olarak bal ekilde Biotin iermektedir ve ATP gerektirir. Mg gerektiren bir enzimdir. rreversible reaksiyondur

Asetil KoA dzeylerinin art ile allosterik

olarak aktive edilir. Bu nedenle alkta aktiftir.

ATP/ADP oran art ile etkisi artar. Pirvat/OAA oran art ile etkisi artar. Glukagon ve epinefrin ile indirekt olarak aktive edilir. Glutamat art ile allosterik olarak inhibe edilir. nk glutamatlar glutamat dehidrogenazla paralanarak -KG zerinde TCA ara rnlerinin

GLUKOZ

Glukoz-6 fosfataz

Glukoz-6-fosfat

Fruktoz-6-fosfat Fruktoz 1,6-bifosfataz Fosfofruktokinaz-1

Fruktoz-1,6-bifosfat

Dihidroksiaseton fosfat 2 X GTP 2 X GDP OAA PEP-CK

Gliseraldehit 3 fosfat 2 X NADH+H 2 X ATP Fosfoenol pirvat Pirvat Pirvat kinaz

2 X NADH+H 2 X NAD

Malat dehidrogenaz Malat 2 x ATP 2 x ADP 2 X NAD 2 X NADH+H Malat Oksaloasetat Malat dehidrogenaz

Pirvat Pirvat karboksilaz

Karacier ve bbrek hcreleri glukoneogenez iin gerekli tm alt yapya sahiptir . Olay bu hcrelerin mitokondrilerinde balar ve sitoplazmalarnda sonlanr. Glukoneojenez reaksiyonlar genel olarak incelendiinde, Bunlarn glukoz ykmnn irreversibl aamalarnn tersine evrildii zel reaksiyonlar ile baz glikoliz reaksiyonlarnn tersine ilemesinden

Pirvat
Pirvat, glukoneogenez de merkezi bir yer tutar. Laktat ve alaninin glukoneogeneze girileri pirvat zerinden gerekleir. ok nemli bir kaynak olan laktat n glukoza dnmn izleyerek glukoneogenez reaksiyonlarn inceleyelim.

Laktat
1- Laktat, laktat dehidrogenaz la pirvata evrilir. Oluan pirvat, mitokondride pirvat karboksilaz la okzaloasetata dntrlr. Bu reaksiyonda CO2 kayna bikarbonattr ve biyotin balad CO2 i pirvata aktarr. Endergonik nitelikli bu reaksiyonun enerjisi ATP hidrolizi ile salanr.

2- Mitokondride oluan okzaloasetatn glukoneojenez reaksiyonlarnn devam iin sitoplazmaya gemesi arttr. Ancak bu madde mitokondriden dar kamaz. OAA n glukoneojenetik yola girii 2 ekilde gerekleir:

1*) OAA , TCA sikls reaksiyonunu kullanarak malata dnr ve bu ekilde mitokondiriyi terk eder. Sitoplazmada malat tekrar okzalasetata evrilir. Bu dnm reaksiyonlarn katalizleyen enzim malat dehidrogenaz dr.

2*) OAA, mitokondrial aspartat transaminaz ile aspartata evrilirek mitokondriden sitoplazmaya geer ve bu kez sitoplazmik aspartat transaminazla OAA a dntrlr.

3- Sitoplazmaya geen okzaloasetat, fosfoenolpirvat karboksikinaz ile dekarboksile olarak fosfoenolpirvat a evrilir. Endergonik olan bu reaksiyonda enerji kayna GTP dir.

Fosfoenolpirvat karboksikinaz
Bu reaksiyon glukoneojenezin en nemli reaksiyonudur. Fosfoenolpirvat karboksikinaz allosterik bir enzim olmamasna ramen kendisini sentezleyen genin kontrolu ile glukoneojenez zerinde etkili olur. yle ki glukagon bu geni aktive ederek enzim sentezini ve dolaysyle glukoneojenezi hzlandrr.

nslin ise zt bir etkiye sahiptir. Bu hormon ayn mekanizmayla enzim sentezini ve beraberinde glukoneojenezi i yavalatr. Glukokortikoid hormonlarn da glukagona benzer etkileri vardr.

Fosfoenolpirvat karboksikinaz mitokondride de bulunur. Bu nedenle OAA fosfoenolpirvat dnm mitokondride de gerekleebilir.

4- Fosfoenolpirvat, glikolizin reversibl reaksiyonlarnn geriye dn ile sra dahilinde frktoz-1,6- bifosfata kadar ilerler.

Yukardaki ekilde de grld gibi organizmadaki yalarn paralanmas ile aa kan gliserol bu kademede glukoneojeneze katlma imkan bulur. Gliserol ilk aamada gliserol kinazla gliserol-3-fosfata evrilir ve daha sonra da gliserol-3-fosfat dehidrogenaz tarafndan dihidroksiaseton fosfata dntrlr.

5- Frktoz-1,6-bifosfat n frktoz-6fosfata dnm farkl bir enzimle gerekletirilir. Bilindii gibi bu aama irreversibl olup geriye dnm ancak frktoz-1,6-bifosfataz sayesinde mmkn olur.

Frktoz-1,6-bifosfataz allosterik bir enzim olup frktoz-2,6-bifosfat tarafndan inhibe edilir

6- Frktoz-6-fosfat, fosfoheksoz izomeraz ile glukoz-6-fosfata evrilir. Bu da glikolitik yolun tersine ilemesinden baka bir ey deildir.

7- Glukoneojenez in glukoz eldesi ile sonulanan son aamasnda glukoz-6fosfat, glukoz-6-fosfataz tarafndan glukoza paralanr. Hatrlanaca gibi glikoliz srasnda glukozdan glukoz-6-fosfat oluumu, hekzokinaz veya glukokinaz ile katalizlenir ve irreversibldir. Bylece burada bir reaksiyonun baka bir enzimle geriye dndrlne bir kez daha tank oluyoruz.

Glukoz-6-fosfataz karacier ve bbrekte bulunur, kas ve beyinde bulunmaz. Sonu olarak bu enzime sahip dokular kana glukoz verirken enzim iermeyenler kana glukoz veremezler. Genel enerji blanosu itibariyle glukoneojenez endergonik bir reaksiyondur. rnein 2 mol laktattan 1 mol glukoz oluurken 4 ATP ve 2 GTP harcanr.

Kas- laktat -karacier

Laktat kas dokusunda bol miktarda meydana gelir. Anoksik artlarda alan kas dokusu daha fazla laktat sentezler. Bu ekilde kas dokusunda oluan laktat kana karr, karaciere gelir ve glukoneogenezle glukoza dntkten sonra kanla kas dokusuna ular ve tekrar laktat haline gelir. Bu dngsel olaya COR dngs denir.

Kas-alanin-karacier
Amino grubunu kaybettikten sonra, geride kalan karbon iskeleti, pirvat veya TCA sikls ara maddelerine dnen amino asitlerden de glukoneojenez yoluyla glukoz sentezlenir. rnein alk durumunda kas dokusundan alanin salnr ve bundan glukoz sentezlenir. Bu amino asit karacigerde transaminasyonla NH2 grubunu kaybederek pirvata dnr.

piruvat
Pirvattan glukoneojenezle glukoz meydana gelir. Glukoz kanla kas dokusuna ular. Glukoz burada enerji temin etmek amac ile kullanlabilecei gibi, oksidasyonu srasnda oluan pirvattan alanin sentezi de mmkn olur. Bu olaya alanin-glukoz sikls denir.

Gliserol- propiyonik asit

Yalarn ykm ile geride kalan gliserol de glukoneojenez iin nemli bir kaynak oluturur. Ya asitlerinden bazlar okside olduklar zaman 3 karbonlu propiyonik aside dnerek glukoneojenez reaksiyonlarna katlabilirler.

Propiyonik asit, metil malonik asit zerinden sksinik aside dnr. Bilindii gibi sksinik asit TCA sikls ara maddesidir ve bu metabolit aracl ile glukoz sentezi gerekleir

Propiyonattan glukoz sentezi gevi getiren hayvanlarda olduka ilek bir yoldur. B12 vitamini yetmezliinde veya doutan metilmalonil-KoA mutaz yokluunda idrarda metilmalonik asit art ve asidozla karakterize bir metabolik hastalk geliir.

GLUKONEOJENEZN KONTROLU
Organizma ekonomisi asndan ele alndnda ATP okluu glukoneojenez i balatan bir faktr olmaldr. Bu durum ayn zamanda ATP oluumuna yol aan tm reaksiyonlarn durdurulmas mesajn da verir. O halde glikoliz ve glukoneojenez birbirinin tersi olacak biimde kontrol edilmelidir.

ATP-NADH-glukoneogenez
Organizma yeterli ATP ykne sahip olunca oksidatif fosforilasyon yavalar ve bu da NADH birikimine yol aar. Miktar artan NADH sitrik asit siklsn yavalatr ve bylelikle asetil-KoA birikimi gerekleir. asetil-koA dzeyinin artmas Pirvat karboksilaz aktive ederek glukoneogenezi hzlandrrken glikolizi yavalatr.

frktoz-2,6-bisfosfat
Bir dier modlatr frktoz-2,6-bisfosfat tr. Daha nce de deinildii gibi bu madde glikolizin kontrol enzimi olan PFK-1 i aktive , glukoneogenezin kontrol enzimi olan frktoz-1,6- bifosfataz inhibe eder. Dolaysyla Frktoz-2,6-bifosfat fazlalnda glikoliz hzlanr, glukoneojenez yavalar, azlnda ise glikoliz yavalar glukoneojenez hzlanr.

Glukagon en etkili glukoneojenetik hormondur.

Glukoneogenezin uzun etkili dzenlenmesi hormonal olarak gerekleir. Bu hormon cAMP aracl ile gen stimlasyonu yapar ve PEP karboksikinaz sentezini artrarak glukoneojenezi hzlandrr. te yandan organizmada frktoz-2,6bisfosfat dzeyi hormonal olarak ta dzenlenir. Bilindii gibi hipoglisemi (alk)

glukagon
Bu hormon hcrede cAMP dzeyini ykseltir ve buna bal olarak fosforilasyon olaylar artar ve frktoz-2,6bifosfatazn aktivitesinin artmas frktoz-2,6-bifosfatn azalmasna yol aar. Bu kez zerindeki inhibisyonun kalkmas nedeniyle aktifleen frktoz-1,6bifosfataz da glukoneojenezi hzlandrr. Sonu olarak glukagon ,glukoneojenezi hzlandran bir hormondur.

Yani glikoliz ilerken glukoneojenez durmal veya glukoneojenez ilerken glikoliz durmaldr. Bu mantktan hareket edildiinde her iki metabolik yola ait reglatr enzimlerin ayn allosterik modlatr tarafndan birbirinin tersi olacak biimde kontrol edilmesi sonucuna ulalr.

rnein asetil-KoA glukoneogenezin ilk enzimi olan pirvat karboksilaz allosterik olarak aktive ederken pirvat dehidrogenaz inhibe eder.