IyiUretimUygulamalari GMP

T.C.
MLL ETM BAKANLII
MEGEP
(MESLEK ETM VE RETM SSTEMNN GLENDRLMES PROJES)
KMYA TEKNOLOJS
Y RETM UYGULAMALARI (GMP)
ANKARA, 2008
Mill Eitim Bakanl tarafndan gelitirilen modller;

Talim ve Terbiye Kurulu Bakanlnn 02.06.2006 tarih ve 269 sayl Karar ile onaylanan, Mesleki ve Teknik Eitim Okul ve Kurumlarnda kademeli olarak yaygnlatrlan 42 alan ve 192 dala ait ereve retim programlarnda amalanan mesleki yeterlikleri kazandrmaya ynelik gelitirilmi retim materyalleridir (Ders Notlardr). Modller, bireylere mesleki yeterlik kazandrmak ve bireysel renmeye rehberlik etmek amacyla renme materyali olarak hazrlanm, denenmek ve gelitirilmek zere Mesleki ve Teknik Eitim Okul ve Kurumlarnda uygulanmaya balanmtr. Modller teknolojik gelimelere paralel olarak, amalanan yeterlii kazandrmak koulu ile eitim retim srasnda gelitirilebilir ve yaplmas nerilen deiiklikler Bakanlkta ilgili birime bildirilir. rgn ve yaygn eitim kurumlar, iletmeler ve kendi kendine mesleki yeterlik kazanmak isteyen bireyler modllere internet zerinden ulalabilirler. Baslm modller, eitim kurumlarnda rencilere cretsiz olarak datlr. Modller hibir ekilde ticari amala kullanlamaz ve cret karlnda satlamaz.
NDEKLER
AIKLAMALAR ...................................................................................................................iv GR ....................................................................................................................................... 1 RENME FAALYET-1 ..................................................................................................... 3 1. KALTEL LA RETM................................................................................................ 3 1.1. la................................................................................................................................. 4 1.1.1. Tanm.................................................................................................................... 4 1.1.2. nemi .................................................................................................................... 6 1.1.3. Kullanm Alanlar .................................................................................................. 6 1.2. Kalite Gvencesi ........................................................................................................... 7 1.2.1. Unsurlar ................................................................................................................. 7 1.2.2. Etkinlik Aamalar ................................................................................................. 8 1.3. yi retim Uygulamalar............................................................................................... 8 1.3.1. Genel Hususlar ...................................................................................................... 8 1.3.2. apraz Bulamann nlenmesi.............................................................................. 9 1.3.3. Validasyon ........................................................................................................... 10 1.3.4. Sonular ve Verilen Kararlar ............................................................................... 11 1.3.5. Balang Maddeleri ............................................................................................ 11 1.3.6. Proses lemleri.................................................................................................... 11 1.3.7. Ambalaj Malzemesi ve lemleri ......................................................................... 12 1.3.8. Bitmi rnler ..................................................................................................... 15 1.3.9. Reddedilen, Geri Kazanlan ve ade Edilen Materyal ......................................... 15 1.4. Kalite Kontrol Uygulamalar ...................................................................................... 15 1.4.1. rnekleme ........................................................................................................... 16 1.4.2. Spesifikasyon....................................................................................................... 17 1.4.3.Test Yntemleri .................................................................................................... 18 1.4.4. Dokmantasyon ................................................................................................... 21 1.4.5. Ekipman Kalifikasyon ve Validasyonu .............................................................. 21 1.5. Standart Operasyon Prosedrleri (SOP)..................................................................... 23 UYGULAMA FAALYET .............................................................................................. 25 RENME FAALYET-2 ................................................................................................... 49 2. STERL LA RETM .................................................................................................. 49 2.1. Hava Snflandrma Sistemi ........................................................................................ 50 2.2. Son Kabnda Sterilize Edilen rnler......................................................................... 50 2.3. Aseptik Preparatlar...................................................................................................... 51 2.4. Personel....................................................................................................................... 51 2.5. Tesisler........................................................................................................................ 54 2.5.1. retim Alan ........................................................................................................ 54 2.5.2. Depo Alanlar ...................................................................................................... 55 2.5.3. Kalite Kontrol Alanlar ........................................................................................ 56 2.6. Ekipman ...................................................................................................................... 57 2.6.1. Bilgisayar Destekli Ekipman ............................................................................... 57 2.6.2. Kalite Kontrol Ekipman...................................................................................... 58 2.6.3. la retim Ekipman .......................................................................................... 60 2.7. Sanitasyon ................................................................................................................... 61 2.8. Proses .......................................................................................................................... 61 2.9. Sterilizasyon................................................................................................................ 62 ii
2.10. Steril retimin Tamamlanmas ................................................................................. 62 2.11. Sterilite Kontrol....................................................................................................... 63 UYGULAMA FAALYET .............................................................................................. 64 LME VE DEERLENDRME .................................................................................... 67 CEVAP ANAHTARLARI ..................................................................................................... 70 KAYNAKA ......................................................................................................................... 71
iii
AIKLAMALAR AIKLAMALAR
KOD ALAN DAL MODLN ADI Kimya Teknolojisi Kimya Proses yi retim Uygulamalar ( GMP ) Yapmak la retiminde yi retim Uygulamalar modl; yi retim Uygulamalar (GMP) standartlarna uygun olarak kaliteli ve steril ila retimi bilgi ve becerisinin kazandrld renme materyalidir. 40/32 Temel kimya dersini baarm olmak. yi retim Uygulamalar (GMP)standartlarna uygun olarak ila retimi yapmak. Genel Ama renci, bu modl ile gerekli ortam salandnda, yi retim Uygulamalar (GMP) standartlarna uygun olarak ila retimi yapabilecektir. MODLN AMACI Amalar Gerekli ortam salandnda, kuralna uygun olarak; 1. GMP Standartlarna uygun olarak kaliteli ila retimi yapabileceksiniz. 2. GMP Standartlarna uygun olarak steril ila retimi yapabileceksiniz. Ortam Snf, atlye, laboratuar, kontroll alan, iletme, ktphane, ev, bilgi teknolojileri ortam ( internet ) vb, kendi kendinize veya grupla alabileceiniz tm ortamlar. Donanm Toz ya da Granl Kat la, Hassas Terazi, Tap Younluk lm Cihaz, Sekonder Ambalaj Malzemeleri, Blister, Blister Szdrmazlk Test Cihaz, Tablet, Tablet Sertlik lme Cihaz, Kompresor, Friabilatr, Sspansiyon Halinde Bir la, Dereceli Mezr, Beher, Erlen, Huni, Szge Kad, Emlsiyon Halinde Bir la, Tablet Dalma Testi Cihaz, Kapsl lalar, Damtk Su, 0.1 M HCL zeltisi, Dissolsyon Test Cihaz, Metil Krmzs, Bromtimol Mavisi, Pipetler, % 5lik Gm Nitrat zeltisi, % 10luk Baryum iv
MODLN TANIMI
SRE N KOUL YETERLK
ETM RETM ORTAMLARI VE DONANIMLARI
Klorr zeltisi, % 3lk Amonyum Oksalat zeltisi, Kronomometre, Galo, Lastikli Pantolonu ve Gmlei, Maske, Lavabo, Musluk, Atlama Bankosu, Kulaklk, Bone, Eldiven, Kat Havlu, Sv Sabun, Dezenfektan, Giysi Dolab, V Tipi Kartrc, Elek Analiz Cihaz, VCD. Modln iinde yer alan herhangi bir renme faaliyetinden sonra, verilen lme aralar ile kendi kendinizi deerlendireceksiniz. LME VE DEERLENDRME Modl sonunda retmeniniz tarafndan teorik ve pratik performansnz lme teknikleri uygulayarak, modl uygulamalar ile kazandnz bilgi ve beceriler llerek deerlendirileceksiniz.
GR GR
Sevgili renci, yi retim Uygulamalar (GMP); genellikle kalite ynetiminin bir paras olarak aklanr. yi retim Uygulamalar dnya apnda GMP olarak ksaltlmtr. GMP ilalarn kullanm amalarna uygun kalitede retilmesini salayan prensiplerdir. GMP hem etkili hem de gvenli bir ekilde ila retmek iin kullanlan btn gereksinimleri ieren kurallara uymay gerektiren, oluturulmu bir uygulamadr; ok geni alan kapsayan kavramlar ierir; hem retimi hem de kalite kontroln kapsar. GMP, pazarlamann gereksinimleri dorultusunda rnlerin kesintisiz retimini, kalite standartlarnn srekli kontrol ile garanti altna almaktr. Standartlar ncelikli olarak pazarlama iin belirlenir. Bundan dolay retilen her rn iin srelerin (proseslerin ) ak bir biimde tanmlanmas gerekir. Sre, balang materyallerinin onayl tedarikilerden alm ile balar ve rn iletmeden (fabrikadan) kana kadar devam eder. Datm aamasnda rnlerin kalitelerini de garanti altna almakla sorumludur. Bu modlde ila retimi dahilinde uygulamalar, ilemler ve sorumluluklar hakknda genel ilkeleri basit olarak kavrayabileceksiniz.Mezun olduktan sonra da laboratuvar almalarnda kazandnz bilgi ve becerileri ila sektrnde en iyi ekilde kullanabileceksiniz.
RENME FAALYET-1
AMA
RENME FAALYET-1
Gerekli ortam salandnda, GMP Standartlarna uygun olarak kaliteli ila retimi yapabileceksiniz.
ARATIRMA
Evde ya da okulda bir ecza dolab iinde bulunan ve kullanlan ilalarn listesini yapnz. lalarn yan etkileri vardr. Buna ramen ilalarn kullanlma gerekeleri ile ilgili bilgi toplaynz. la retiminde dikkatli olmak neden ok nemlidir? GMP ne anlama gelir? la retimi iin hangi yasalar ve kurallar zellikle nemlidir? GMP klavuzlar hakknda bilgi toplaynz.
1. KALTEL LA RETM
Bir ilacn kaliteli olmas, forml, tanmlanm zellikleri ve analiz sonular ile GMP kurallarna uygunluu anlamna gelir. Bu nedenle, ila retim prosesinin her aamasnda ila maddelerinin ya da ilalarn fiziksel, kimyasal ve biyolojik zellikleri belli saysal deerler, limitler ve zellikler ile tanmlanmaktadr. Kalite Ynetimi, Kalite Gvence, GMP ve Kalite Kontrol arasndaki ilikiler Kalite ynetimi, organizasyonun kaliteye ynelik politikalarnn tm olarak, her eyin stnde yer alr. Kalite gvence, politikalarn gerekletirilmesini gvence altna alr. GMP kalite gvencenin bir paras olarak test edilemeyen riskleri ele alr ve kaliteyi rnn ayrlmaz bir paras haline getirir. Kalite kontrol ise GMPnin, malzemelerin, bileenlerin ve rnn yan sra, ortamn ve tesislerin de standartlara uygunluunun test edilmesinde younlaan bir paradr.
Materyal girii
Karantina
rnek alma
Teslim alma
Materyal kalite kontrol
Etiketleme
Depo
Tartm/ Hazrlama Ara rn kontrol
Balang maddeleri
Ykleme / leme
Ara rn
Ara rnler
leme
Yar rn
Yar rn kontrol
Yar rn ve ambalaj malzemeleri
Ambalaj
Bitmi rn
Bitmi rn kontrol
Kalite gvence serbest onay
Bitmi rn deposu
Piyasaya datm
ema 1.1 la retiminde materyal ve rn ilemlerinin genel akm emas
1.1. la 1.1.1. Tanm

nsanlara ya da hayvanlara bir hastaln tedavisi, nlenmesi ya da tehisi amacyla verilen maddelere ila denir.
Resim 1.1. Geliigzel ilalar
Resim 1.2. lalar kolayca ulalr olmamaldr.
Gnmzde ilalar genellikle tek bir etken madde iermektedir. rnein ar kesici (analjezik maddeler) tabletler asetilsalisilik asid, parasetamol ya da ibuprofen iermektedir. Etken madde spesifik ya da trl rahatszlklara kar etkili olabilir. Asetilsalisilik asid dk dozlarda e zamanl olarak bir analjezik (ar kesici), bir antipiretik (ate drc) ve ayn zamanda bir antikoaglant (phtlamay nleyici) olarak etki eder. lalarn etkisinin bilimi farmakoloji olarak bilinir. Bir ilacn etkisi n-klinik aratrmalarla balang olarak hayvanlarda deneyler ve sonra insanlarda klinik denemeler sresinde belirlenir. lalar kullanmlarna gre iki nemli gruba ayrlr: Dtan etki eden ilalar (merhemler, kremler vb.) ten etki eden ilalar (analjezik tabletler, kapsller vb.)
lalar etkilerine gre de snflandrlr ve zel terimlerle ifade edilir. Bu farmakolojik gruplar analjezikler, antidiabetikler, diretikler, sedatifler, spazmolitikler vb.dir. Bir ila (etken ila maddesi) hastaya dorudan verilmez, zel bir dozaj formunda nerilir. lalarn ou kk miktarlarda etkilidir; ancak, kk miktarlar elde tutmak gtr. Bu nedenle ilalar, daha byk miktarlarda dolgu maddeleri ile kartrlr. Belirli yardmc maddeler de ila kullanm sresinde etkinin ilk atan, etkinin sresini ve younluunu izlemeyi salar. la dozaj formunda oksidasyondan korunur ya da ho olmayan koku ya da tat uygun tatlandrc ile maskelenir. Baz yardmc maddeler selloz, niasta, talk, eker, yalar, su, pigmentler, tatlandrclar ve dier materyallerdir. Etken madde ve yardmc maddelerin karm teknik bir ilem (prosedr) ile dozaj formuna (biimine) srete ulatrlr. Dozaj formlar; rnein, tabletler, merhemler, fitillerdir. Bu biimlerde etken maddelerin en kk miktarlar bile kolaylkla hastaya ynlendirilebilir.
Etken madde
Yardmc maddeler
la formu
Diyagram 1.1: la dozaj formu
rnek olarak kortizon bir tozdur ve nemli bir ilatr (ila etken maddesidir). Bu formda tabletlere dntrlebilir, doru olarak doz ayarlamas yaplr ve tatlandrlr. Bununla birlikte, kan dokusuna enjekte etmek zere bir zcde zlebilir ya da deri zerinde yaylmasn salayacak bir merhem ktlesine datlabilir. Bu durumda tabletler, zelti ve merhem dozaj formlardr.
1.1.2. nemi
Rahatszlklarn tedavi ya da erken tansnda ilalarla yz yze geliriz. Ancak, ilalar nemli oranda etkili ve olaslkla zehirli maddeler olduundan gereksiz ve yanl kullanm tehlikelidir. lalarla muamele sz konusu olduunda, riskleri konusunda her eyi bilmek gerekir. Hastalar ila kullanmndan nce hasta bilgi yapran (prospekts) okuyarak bilgi edinmelidir. Vcut ilevlerindeki ve organlardaki her deiim ilacn etkisi olarak tanmlanr. Hastalarda bu deiiklik istenen bir durumdur. Bununla beraber, salkl insanlar iin bu etki tamamen istenmeyen bir durumdur. rnein, psikolojik sorunlar olan bir insan yattrc ilalara gereksinim duyabilir. te yandan, araba kullanan biri iin bu ilalar, uyuklama vb. yan etkileri nedeniyle lmcl olabilir. Dolaysyla ilalarn yanl kullanm ok tehlikelidir. Yan etkileri ve kullanma koullar dikkate alnmaldr. Hatal ya da kusurlu ilalarn etkisi ise daha uzun sreli olacandan ila reticileri byk sorumluluk tamaktadrlar. retimde, ambalajlamada ya da kalite kontrolde alanlar, ilalar ve riskleri hakknda genel bilgiye sahip olmaldrlar. rnein, baz alerjilerin nedeni materyal kalntlardr, bu yzden temizlii salamak ve rnlere kirlilik bulamasna engel olmak, retimde alanlarn grevidir. Btn ila retim proseslerinin kalite gvence lmleri ile evrili olmasnn sebebi de ilacn nemi nedeniyledir.
1.1.3. Kullanm Alanlar

lalar, arlar gidermek, zihnin ve bedenin normal d bozukluklarn dzeltmek, rahatszlk oluturan durumlar ortadan kaldrmak ve denetim altnda tutmak iin kullanlrlar. lalarn hafif gnlk ikayetler olan ba arlar, souk algnlklar, ksrkler, 6
aksrklarn tedavisinde; mide lseri, kalp-damar rahatszlklar gibi daha ciddi hastalklarn tedavisinde; enfeksiyonlarn, trl arlarn giderilmesinde ve yaam tehdit eden kanser gibi hastalklarla mcadelede kullanl yaygndr. lalar, o kadar eitli biimlerde kullanlrlar ki hemen herkesin ocukluundan balayarak ilala temas sz konusudur. Reete ile verilen ilalar, doktor ya da di doktoru tarafndan yazlmaldr. Reetesiz satlan ilalar iin ise onay gerekmemektedir.
1.2. Kalite Gvencesi

Kalite Gvencesi, bir rnn tek tek veya toplu olarak kalitesini etkileyen tm unsurlar kapsayan, geni ereveli bir kavramdr. rnlerin amalanan kullanmlar iin gereken kalitede olduklarn gvence altna almak hedefi ile yaplan organize dzenlemelerin btndr. yi dokmantasyon (belgelendirme) kalite gvencesi sisteminin bir parasdr. Dokmanlar dikkatle tasarmlanmal, hazrlanmal, gzden geirilmeli ve datlmaldr. Dokmanlar ilgili retim yetkisi ve ruhsat dosyalarna uygunluk gstermelidir. Dokmanlar okunakl , anlalr olmal ve amac aka belirtilmelidir. retim talimatlar, retim kaytlar, aklamalar, standart operasyon prosedrleri ve dier kaytlar hatasz olmal; yazl durumda bulunmaldr. Eer dokmantasyon elektronik bilgi ilem metotlar ile yrtlyorsa, bilgisayara veri girii yalnzca yetkili kiiler tarafndan yaplmaldr..
1.2.1. Unsurlar
yi tasarlanm ve doru uygulanan Kalite Gvence Sistemi, ila rnlerinin gvencesi ve kullanm amalarna uygunluu iin u unsurlarla balantldr: yi retim Uygulamalar (GMP) Kalite Kontrol Kalite Risk Ynetimi
la rnlerinin retimi ve kontrol iin bu unsurlarn temel bir nemi vardr.la rn kalite unsurlar her bir rnn artnamesinde ortaya konmakta, sat ruhsatnda ya da rn lisansnda tanmlanmaktadr. lala ilgili bu unsurlar unlardr: Tanmlama: rnn, rn etiketinde verilen bilgiye uygun olmasdr. Etki gc: rnn doru maddeleri doru oranda iermesidir. Saflk: lacn istenmeyen kimyasal, biyolojik ya da fiziksel safszlk unsurlarndan arnm olmasdr. Biyolojik uygunluk: rnn amalanan tedavi iin etken madde miktarn salamasdr. Biyolojik uygunluk, bir ilacn sistematik bir dngde bir dozajdan emilim oran ve miktardr.
1.2.2. Etkinlik Aamalar

lalarn retimine uygun bir Kalite Gvence Sistemi u hususlar garanti altna almaldr: GMP ve GLP (yi Laboratuar Uygulamalar) dikkate alnarak rn tasarm ve gelitirilmesi retim ve kontrol operasyonlarnn aklkla tanm ve GMPye uyumu Ynetimsel sorumluluklarn aklkla tanm Doru balang ve ambalaj maddelerinin salanmas, kontrol ve retim iin dzenlemeler Ara maddeler, yar rnler zerinde gerekli tm kontroller, dier ara (in-proses) kontroller ile dorulamalar (validasyonlar) Bitmi rnlerin belirli prosedrlere gre kontrol rn partilerinin piyasaya srlmesi ile ilgili yasal uygulamalar ve kontroller Depolamann ve datmn kontrol Kalite Gvence Sisteminin etkinliini ve uygulanabilirliini izleme iin zdenetim program
1.3. yi retim Uygulamalar 1.3.1. Genel Hususlar

Genel olarak sylenebilir ki GMP, ila fabrikasnda rnn kalitesini gvence altna almaya ve hatalar nlemeye ynelik olarak yaplan tm kontroller ve lmlerdir. retim ilemlerinin GMP prensiplerine uygunluk gstermesi ve aka belirlenmi prosedrleri izlemesi zorunludur. Gereken kalitede, ilgili retim ve ruhsatlandrma bilgilerine gre rn retebilmek iin genel hususlar unlardr: Tm retim sreleri aka tanmlanmal ve sistematik olarak deneyimlerin nda yeniden incelenmelidir. rnn istenilen kalitede ve spesifikasyonlarda olduu gsterilmelidir. retim srelerinde kritik admlar ve proses deiiklikleri dorulanmaldr (valide edilmelidir). GMP iin kolaylatrclar unlar kapsar: Uygun nitelikli ve eitimli personel Yeterli tesis ve alan Uygun ekipman ve ilevler Doru materyaller, kaplar ve etiketler o Etiketlerde ilem gren rn ya da materyalin ad, retim aamalar, seri numaras, analitik durum (karantina, analiz, kabul), raf mr bilgileri olmaldr. Etiketlerin anlalr, anlaml, firmaya zg ekilde olmas ve iinde bulunulan durumu gsterecek farkl renklerde olmas yararldr. Birok irkette etiketlerde yukardaki bilgilere ek olarak para says, miktar, kullanm niyeti, lke ve 8
dier bilgiler vardr. retimde etiketler kilit altnda tutulmal ve kaybolmamaldr. Onaylanm prosedr ve kaytlar o Teslim alma, karantina, rnekleme, depolama, etiketleme, tartm/hazrlama, ileme, ambalajlama ve piyasaya datm gibi tm materyal ve rn ilemleri, yazl prosedrler ve talimatlara gre yaplmal ve kayt formlaryla kayt altna alnmaldr. Datm da kapsayan tm retim kaytlar tarihsel olarak gerektiinde ulalabilir ve anlalabilir olmaldr.
Prosedr ve talimatlardan sapmalar nlenmeli ve kontrol edilmelidir. o Sapma ve hata aratrmalar:retim ve ambalaj aamalarnda uygunsuz durumlarda evre sapmalar ve arj sapmalar iin sapma ve hata aratrmalar yaplmaldr. Sapmalar varsa hangi ksmda, ne zaman gerekletii, sapmann konusu, tanmlanmas, ne gibi nlem alnd hususlar zerine kayt altna alnm bilgiler dikkate alnarak hata aratrma raporu yazlmaldr. Hatalar (uygunsuzluklar) dzeltici-nleyici etkinlikler kalite gvence tarafndan kalite kontrol biriminin gr alnarak yaplan deerlendirme sonucunda yaplandrlmaldr. Dzeltici-nleyici etkinlikler periyodik olarak (rnein 3 ayda bir) gncellenmelidir
Uygun depo ve nakliye
Operatrler prosedrleri doru olarak uygulayabilecek ekilde eitilmelidir. Sistem herhangi bir madde ya da rnn satc ya da tedarikisine geri iadesi iin uygun olmaldr. rnlerin datm srasnda kaliteyi etkileyecek riskler en aza drlmelidir. Piyasaya srlen rnler hakknda ikayetler dikkate alnmal ve incelenmelidir. Bir daha gereklememesi iin nlemler alnmaldr.
1.3.2. apraz Bulamann nlenmesi

Balang maddesi ya da rnn bir baka madde ya da rn ile bulamas nlenmelidir. apraz bulama, bir rne toz ya da materyal kalntlarnn bulamasdr. apraz bulama riski, kontrol edilemeyen tozlardan, gazlardan, buharlardan, spreylerden ya da prosesteki maddeler ve rnlerdeki mikroorganizmalardan, ekipman zerindeki artklardan ve alanlarn giysilerinden gelir. apraz bulama riskini ortadan kaldrmann en iyi yolu, her rn iin ayr bir retim alan ayrmaktr. ok amal retim alanlar kullanlma 9
durumunda ise bu alanlarn valide edilmi (dorulanm) olmas ve ok etkin temizlik ilemleri gereklidir. Her bir rn ve alan iin temizlik ilemleri gelitirilmeli ve geride kalan atklarn tamamyla temizlendii kantlanmaldr.
1.3.3. Validasyon
Sistemin yapmas gerekeni ve bekleneni yaptnn kriterlere gre tespit edilmesi, delillerle dorulanmas ve dokmanlar ile kantlanmasdr. nceden belirlenmi kriterler iletme protokol dokmanlarnda detayl olarak vardr. Proses Validasyonu
Validasyona prosesin ilk kuruluunda, proseste nemli deiiklikler olduunda ve sonra da periyodik olarak gereksinim duyulur. Prosesin beklenen sonulara ulaacann dorulanmasdr. retim prosesinde sabit ve riske edilebilir parametreleri dorulamadr. retim prosesi ayr admlara ayrlr ve potansiyel kritik durumlar ile ilgili analizler yaplr. Validasyon GMP kurallarna gre zorunludur. Yeni rnn belirli olan prosesinde ekipman uyumu salanmaldr ve belirlenen prosesle ilgili retim talimat hazrlanmaldr. Steril ya da steril olmayan rn ve ambalaj spesifikasyonlar iin tm retim prosesi valide edilmelidir. Sterilizasyon prosesleri iin de validasyon nem tar. E zamanl validasyon ise normal retim esnasnda yaplr. Srecin tam olarak anlalmasn ve ok yakn denetimini gerektirir. retim lek arjlarnn denetlenmesi iin, rnein tartm cihaznn gnlk validasyonu yaplr. Validasyon iin planlama yaplr. Validasyon plannda validasyonun tr ve nedenleri, uygulama alan, ak emas (rneklendirmenin nasl yaplacan gsteren ek), kullanlacak ekipmanlarn uygunluu, validasyon aamalar, gerek duyulan analizler, analiz metotlar, spesifikasyonlar yer alr. Parametrelerin GMP kurallarna uygunluunu gsteren i dokmanlar kullanlr. retimde 3 arj izlenerek kayt altna alnr. Validasyon raporu hazrlanr. Validasyon raporu otorite onayna sunulur. Revalidasyon
Belirgin bir deiimden sonra ya da periyodik olarak revalidasyon yaplr. Tipik deiimler hammadde ve ambalaj malzemesindeki deiimler, proses parametrelerindeki deiimler, ekipmanlardaki deiimler, ayrca balca onarm ve binalardaki deiimleri iermektedir. Periyodik bir revalidasyon sistemin orijinal valide edildii gibi altn kontrol etmek iin bir frsattr. Temizleme validasyonu ise ok amal ekipmanlarn farkl rnler iin kullanlmas durumunda, rnein temizlemesi zor rnlerde ya da ok kk deriimlerde gerekli olur.
10
1.3.4. Sonular ve Verilen Kararlar

Yeni bir retim forml ya da ilem metodu uyarlanaca zaman, rutin proseslere uygunluu aratrlr. Tanmlanm proses, belirlenmi materyaller ve ekipman kullanlarak gereken kalitede rnn srekli olarak retilebilecei gsterilmelidir. Kullanc ile birlikte risk analizi yaplmaldr. Proses deiikliklerinde sk validasyon gereklidir. Prosesler ve yntemlerin hedeflenen sonulara ulamada yeterli kaldklarndan emin olunmas iin de periyodik kritik revalidasyon gereklidir.
1.3.5. Balang Maddeleri

Balang maddelerinin satn alnmas, tedarikiler hakknda bilgi ve personel gerektiren nemli bir ilemdir. Balang maddeleri spesifikasyonlar ile ilgili olarak her teslimatta gerekli kontroller yaplmaldr. Balang maddelerine ait her kabn ieriinin tanmlanmasn gvence altna alacak yazl prosedrler (ilemler) bulunmal ve nlemler alnmaldr. Her seri iin ayr rnek alnarak test edilmeli ve ayr ayr serbest brakma onay verilmelidir. Kalite kontrol blm tarafndan analitik ve mikrobiyolojik testler sonucunda onaylanan ve raf mrn doldurmam balang maddeleri kullanlmaldr. Balang maddelerinin tartm odasnda yazl prosedrlere gre doru madde olarak ve hassas tartlmas sonucunda temiz ve doru olarak etiketlenmi kaplara alnmas salanmaldr. Tartm yaplan her maddenin arl ya da hacmi bamsz olarak kontrol edilmeli ve kontrol deerleri kaydedilmelidir. Her seri iin verilen materyaller bir arada tutulmal ve belirgin olarak etiketlenmelidir.
1.3.6. Proses lemleri

Herhangi bir proses balamadan nce, alma alannn ve ekipmanlarn temiz, gerekli olmayan her eyden ve rn artklarndan arndrlm olduundan emin olunmaldr. Ara rnler ve yar (bulk) rnler uygun koullar altnda saklanmaldr. Kritik prosesler valide edilmelidir. Gerekli ara (in-proses) kontroller ve evre kontrolleri yaplmal, sonular kaydedilmelidir. Beklenen verimden her belirgin sapma kaydedilmeli ve aratrlmaldr.
11
Kalite parametreleri
Zmba Deiimi
Gramaj Ayar
Sertlik Ayar
Resim 1.3: Proses esnasnda kalite parametrelerinin kontrol
Proses Anlama Teknikleri(PAT); proses sresince, sistem girdilerinin, ilenenlerin ve prosesin kritik kalite parametreleri ile performans gstergelerini periyodik olarak lerek, nihai rn kalitesini salamak amacyla; retimin tasarlanmas, analiz edilmesi ve kontrol altnda tutulmasdr.
1.3.7. Ambalaj Malzemesi ve lemleri

Ambalaj malzemeleri
Ambalaj malzemeleri yar rn (ila ierii) ile temas eden malzemeler (primer) ve temas etmeyen basl malzemeler (sekonder) olarak snflandrlr: Primer ambalaj malzemeleri blister, ie, kapak, tp, cam ampul vb.dir.
Resim 1.4:Blister ambalaj rnei
Resim 1.5:ie ambalaj rnei
12
Sekonder ambalaj malzemeleri basl karton kutu, hasta iin bilgi yapra (prospekts), koli, etiket vb.dir.
Resim 1.6:Basl ambalaj malzemelerine rnekler
o o Ambalaj lemleri
Primer ambalaj ve sekonder ambalaj malzemelerinin satn alnmas, ilem grmesi ve kontrolnde, balang maddelerine gsterilen dikkat gsterilmelidir. Ambalaj kontrol laboratuarnda rnekleme ile gerekli testler yaplp test sonular kayt edildikten sonra serbest onay verilmelidir. Basl malzemeler yetkili olmayan kiilerin giremedii yerlerde ve uygun gvenlik koullar altnda saklanmaldr. Ambalaj malzemesi yazl ve onayl prosedrlere uygun olarak yetkili kiiler tarafndan verilmelidir. Her primer ya da sekonder ambalaj malzemesi serisine zel bir referans numaras ya da tanmlama iareti verilmelidir. Gn gemi ya da artk kullanlmayan her tr ambalaj malzemesi imha edilmeli ve imha ilemi kaydedilmelidir.
apraz bulama, karma ve yerine kullanma risklerini en aza indirecek ekilde zel bir dikkat gsterilmeli ve program hazrlanmaldr. Arada fiziksel bir ayrm yoksa, farkl rnler birbirlerine yakn yerde ambalajlanmamaldr. Ambalajlama ilemleri balamadan nce, ambalajlama hattnn, bakm cihazlarnn ve dier ekipmann temiz ve daha nce kullanlan rn, materyal ve dokmanlardan (bu ilemde kullanlmayacak ise) arndrlm olduu kontrol edilmeli ve kesin olarak belirlenmelidir. lem gren rnn ad ve seri numaras her bir ambalajlama istasyonu ya da hattnda gsterilmelidir. Kullanlacak yar rnler ve ambalaj malzemeleri ambalajlama blmne teslim edilirken, miktarna, tanmlamasna ve ambalajlama talimatlarna uygunluu kontrol edilmelidir. Dolum ncesinde dolum yaplacak kaplar temiz olmaldr.
13
Dolum ve kapatmann (svamann) hemen ardndan etiketleme yaplmaldr. Karklk ya da yanl etiketlemenin meydana gelmemesini gvenceye alan prosedr uygulanmaldr. Ambalajlama ilemi srasnda ya da ayr olarak yaplan kontrollerde kontrol nu ve son kullanma tarihi gibi bilgilerin basm ilemlerinin doru olarak yaplp yaplmad kontrol edilmeli ve kaydedilmelidir. Elle yaplan basklara zellikle dikkat edilmeli ve muntazam aralklarla kontrol edilmelidir. Rulo ile beslenen etiketler, hazr kesilmi etiketlere karma riski dikkate alnarak tercih edilir. Elektronik kod okuyucular, etiket sayclar ve benzeri cihazlarn doru altndan emin olunmaldr. Bask veya kabartma ile ambalaj malzemeleri zerine baslan bilgiler, silinme veya solmaya dayankl olmaldr. Ambalaj hattnda kontroller o Ambalajn genel grn o Ambalajn btnl (eksik bileen olmay) o Doru rnn ve ambalaj malzemelerinin kullanlp kullanlmad o Ambalaj zerine yaplan basmn doru olup olmad o Ambalaj hattndaki izleyicilerin doru ilevinin olup olmad, belirlenerek yaplmaldr. Ambalajlama hattndan alnan rnekler iade edilmemelidir. Ambalajlama ilemi sona erdikten sonra, seri numaras baslm ancak kullanlmam ambalaj malzemesi imha edilmelidir. Depoya iade edilen ambalaj malzemesi varsa yazl bir prosedr izlenmelidir.
Resim 1.7. Ambalaj hatt
Resim 1.8. Ambalaj hattnda kontroller
14
1.3.8. Bitmi rnler

Bitmi rnler, serbest braklncaya kadar belirli koullarda karantinada tutulmaldr. (Bitmi rnn serbest braklmas iin gereken deerlendirme ve dokmantasyon kalite kontrol blmnde aklanacaktr.) Serbest braklan bitmi rnler, belirli koullarda stok olarak depoda saklanmaldr.
1.3.9. Reddedilen, Geri Kazanlan ve ade Edilen Materyal

Reddedilen materyal aka iaretlenmi olarak ayr blmelerde saklanmaldr. Reddedilen materyal iin yaplan ilemler (iade, yeniden ilenme, imha) onaylanmal ve kaydedilmelidir. Yeniden ileme istisnai bir durumdur. Geri kazanm ilemi varsa kaytlara geirilmelidir. Yeniden ilem grm ya da ierisinde geri kazanlm rn eklenmi bir bitmi rnn ek testlerden geirilmesi gerekliliini kalite kontrol blm deerlendirmelidir. Piyasadan iade alnan ve reticinin kontrolnden km rnlerin kaliteleri konusunda tatmin edici bilgi yoksa imha edilmelidir. Kalite kontrol blm deerlendirme sonular ile rn yeniden sata sunulabilir, yeniden etiketlenebilir veya temel kimyasal ilemlerle etken maddeler geri kazanlabilir.
1.4. Kalite Kontrol Uygulamalar

Kalite kontrol GMPnin bir parasdr. Gerekli testlerin gerekten yaplmasn; materyalin kullanmdan, rnlerin ise sat ya da datmdan nce kalitelerinin yeterli olduuna karar verilmesini salayan tm prosedrleri ierir. Kalite kontrol; rnekleme, spesifikasyon, test etme ve organizasyon, dokmantasyon ve serbest brakma onay prosedrleri ile ilgilidir. Kalite kontrol, laboratuar ilemleri ile snrl deildir ve rn kalitesi ile ilgili her trl kararn alnmasna katlmak zorundadr. Her retim yerinde bir kalite kontrol laboratuvar bulunmaldr. Tm kalite kontrol dzenlemelerinin etkin ve gvenilir biimde gerekletirilmesini salayacak uygun olanaklar varolmaldr. Kalite kontrol blmnn tm kalite kontrol prosedrlerini belirlemek, valide etmek ve uygulamak, materyal ve rnlerin referans numaralarn saklamak, rn ve materyal kaplarnn doru etiketlenmesini gvence altna almak, rnlerin stabilitesini (kararlln) izlemek, rnlerin kalitesine ilikin ikayetlerin aratrlmasna katlmak vb. gibi grevleri de vardr. Tm kalite kontrol ilemleri yazl prosedrlere gre yaplmal ve gerekli durumlarda kaydedilmelidir. Bitmi rn deerlendirmeleri; retim koullar, in-proses test sonular, retim dokmanlarnn deerlendirilmesi, bitmi rn spesifikasyonlaryla uyumluluk ve bitmi rn ambalajnn incelenmesi de dahil olmak zere tm ilgili faktrleri kapsamaldr.
15
Kalite Kontrol
Dokmantasyon
Stabilite
Analitik validasyon
(IPC) Ara kontroller
Ambalaj malz. kontrol
Cihaz kalibrasyonu
Bitmi rn kontrol
Hammadde kontrol
Mikrobiyoloji testleri
ema 1.2. Kalite Kontrol Organizasyon emas
1.4.1. rnekleme
Balang maddeleri, ambalaj malzemeleri, ara rnler, yar rnler, bitmi rnler zerinde ve proses srecinde fiziksel, kimyasal (analitik) testlerle ve mikrobiyolojik testlerle yaplmas gereken her tr kontrol iin rnekleme yaplr. Doru rnek almak, kalite gvencesi sisteminin temel bir parasdr. rnek alan personel, balangta ve daha sonra srekli olarak, doru rnek almaya ilikin eitim almaldr. rnek alma ilemi onayl yazl prosedrler dorultusunda yaplr ve aadaki hususlar aklar: rnekleme planlar Kullanlacak teknikler ve ekipman Alnacak rnek miktar rnein ngrlen alt paralara blnmesine ilikin talimatlar rnek alnan kaplarn tanmlanmas zellikle steril ya da sala zararl maddelerden rnek alnmasnda izlenmesi gereken zel hususlar Stabil olmayan maddeler iin alnmas gereken nlemler Materyallerin, kaplarn ve etiketlerin grnnn deerlendirilmesi ve bunun nemi Saklama koullar rnekleme ekipmannn temizlenmesi ve saklanmasna ilikin talimatlar Beklenmeyen ya da olaand durumlarn kaydedilmesinin nemi
Alnan rnekler, alndklar materyal ya da rn serisini temsil edebilmelidir. Ayrca bir prosesin en kritik ksmlarn izlemek amacyla baka rnekler de alnabilir. rnek kaplarnn zerinde ieriini, seri numarasn, rnein alnd tarihi ve rneklerin hangi kaplardan alndn gsteren bir etiket bulunmaldr. Her bitmi rn serisinden alnan referans rnekler, son kullanma tarihinden bir yl sonrasna kadar saklanmaldr. Bitmi rn rnekleri, genellikle kendi son ambalajlar ierisinde ve nerilen koullarda saklanmaldr. 16
Balang maddelerinin bir serisini oluturan tm kaplarn ayn maddeyi ierdiinden emin olmak, normalde ancak her kaptan ayr ayr rnek alnmas ve bu rneklerin tanmlama testinin yaplmasyla olanakldr. Bir balang maddesi serisinin kalitesi hakknda, seriyi temsil eden rneklerin alnmas ve test edilmesi ile karar verilebilir. Bu amala tanmlama testi iin alnan rnekler kullanlabilir. Balang maddelerinin rnekleri (zcler, gazlar ve su hari) stabiliteleri olanak veriyorsa, rnn serbest braklmasndan sonra en az iki yl saklanmaldr. Balang maddeleri ve rn referans rnekleri en azndan tam bir inceleme yaplabilecek miktarda olmaldr. Ambalaj malzemelerine ilikin rnekleme plan en az u hususlar dikkate almaldr: Gelen miktar Gereken kalite dzeyi Malzemenin yaps (primer ya da basl ambalaj malzemesi) retim metotlar Denetimlere dayal olarak ambalaj malzemesi reticisinin kalite gvencesi sistemine ilikin elde edilmi bilgiler Alnacak rnek says
1.4.2. Spesifikasyon
Spesifikasyonlar; retim srasnda kullanlan ve elde edilen materyallerin ya da rnlerin uymak zorunda olduklar gereklilikleri ayrntl olarak tanmlar. la retim prosesinin her aamasnda balang maddelerinin, ambalaj materyallerinin ya da rnlerin spesifik zelliklerinin tanmlanmas ve beklenen spesifikasyonlar (belli saysal deerler, limitler ve zellikler) ile karlatrlmas yaplmaldr. Spesifikasyonlar, kalite deerlendirmesinin temelini olutururlar. Balang maddeleri ve ambalaj malzemelerinin spesifikasyonlar Materyalin tanm o Kabul edilmi ad ve dahili referans kodu o Referans o Onaylanm satclar ve rnlerin orijinal reticisi o Basl materyallerden rnekler rnekleme ve test etmeye ilikin talimatlar ya da prosedrlere ait referanslar Kabul limitleriyle birlikte nicel ve nitel gereklilikler Saklama koullar ve zel nlemler Bir dahaki kontrole kadar saklanabilecei azami sre.
17
Ara rn ve yar (bulk) rnlerin spesifikasyonlar
Ara rn ve yar (bulk) rnler bir baka yerden satn alnm ya da gnderilmi ise spesifikasyonlar olmaldr. Yar rne ilikin olarak elde edilen veriler, bitmi rnn deerlendirilmesinde kullanlyorsa yar rn spesifikasyonlar da olmaldr. Bitmi rn spesifikasyonlar
rnn kabul edili ve referans kodu rn forml ya da ilgili referans Farmastik ekil ve ambalaj ayrntlarnn tanm rnekleme ve test etmeye ilikin talimatlar ya da prosedrlere referanslar Kabul limitleriyle birlikte nicel ve nitel gereklilikler Saklama koullar ve uygulanabilir durumlarda zel nlemler Raf mr
1.4.3.Test Yntemleri
Kalite Kontrol Testleri
ncelikle tm ila etken ve yardmc maddelerin onlardan beklenen spesifikasyonlar karlayp karlamad kullanmdan nce test edilir. retimde retilen ilalarn rnekleri dzenli olarak analiz edilir. nemli testler: Kimlik
Genellikle tm balang materyalleri kimlik belirlemek iin teste alnr. Bu testin amac, kaptan alnan rnein gerekte olduu iddia edilen maddeyi ierdiini kantlamaktr. erik
Bir ilacn etkisi ilacn tam miktarna baldr. Bu nedenle ierik tam olarak incelenmelidir. Genellikle +/ - % 5 den daha fazla sapmaya izin verilmez. erik aynl
erik aynln gvence altna almak iin etken (aktif) karm maddesi miktar tabletler gibi tek dozlu ila formlarnda analitik olarak belirlenir. Etken maddenin znmesi
Kat dozaj formlarnn etken maddesinin hangi hzla mide ya da barsak suyunda znd yapay olarak test edilir. Genel olarak hzl znme istenir. rnler iin etken 18
madde aa knn srdrl ile, etken madde daha uzun bir periyotta serbest kalmaldr. Ambalaj Materyalleri Kontrolleri
Ambalaj materyallerinden de rnek alnr ve test edilir. Test edilen noktalar arasnda en nemlileri unlardr: Kullanlan Ambalaj Materyalinin Uygunluu: Testin amac ilacn korunmasn gvence altna almaktr. Duyarl rnlerin bileenlerine ayrlmasn nlemek amacyla ambalaj materyalinin nem ve ktan koruma zellii test edilir. Boyutlar: Ambalaj boyutlarnn szdrmazl gvence altna alp almad test edilir. Teknik zellikler: Bu test de rn kalitesini gvence altna almay salar. rnein, tplerin sertlii kontrol edilir. Renk, Bask Kalitesi ve Hataszlk: Kapsaml, okunakl ve tam baslm olmas gereken basl her materyali (hasta bilgi yapra vb.) kontrol etmeyi de salayan bir testtir.
retim Esnasnda Test Metotlar
Ara (In-proses) kontrollerde kullanlan pek ok test metotlarndan yalnzca ok sk kullanlanlar unlardr: Arlk: Tabletler, kapsller ve supozituarlar gibi tek dozlu formlar iin nerilen arlk ile gerek arlk karlatrlr. Uygun tartm cihaz ile tartm yaplarak gerek arlk kontrol edilir. Sapmalar kaydedilir. Dolum Hacmi: Enfzyon ielerinin dolum hacmi dereceli silindir ile dzenli aralklarla belirlenir. Ancak ampuller iin enjeksiyon zeltisinin hacmi (ktle zeltinin z ktlesine blnerek) dolayl olarak belirlenir. Kalnlk: Tabletler iin kalnln belirlenmesi basit bir testtir. Eer tabletler kaln olursa ambalaj gl olacandan nemlidir. Sertlik: Bu test ile tabletlerin ileriki srelere, ambalaja ve ulama direnci belirlenir. lm aracnn eneleri arasnda uygulanm olan kuvvet, tabletlerin krlmasna neden olur. ok yksek sertlik de istenmez, nk bu durumda tabletler glkle blnebilir. Dalma Sresi: Tabletler ve kapsller gibi ila formlar sindirim ile dalr. Dalma sresi testi ile dalmann ne kadar zamanda gerekleecei yapay olarak belirlenir. Bunun iin zel olarak tasarlanm bir test cihaz kullanlr. Nem ierii: Nem ieriinin belirlenmesi granller iin nemlidir. Eer granller ok nemliyse etken maddenin kararll iin tehlike yaratabilir ve tabletler zerinde kflenme olabilir. te yandan tamamen kuru granlleri sktrmak da ok gtr. Bu nedenle granller en uygun nem ierii dzeyinde kurutulur. Nem ieriini kontrol etmek iin granllerin nerilen miktar doru olarak tartlr ve hi nem kalmayncaya kadar 19
kurutulur. Sonra yeniden tartlr. Tartmlar arasndaki fark nem ieriini verir. Bu metot iin eitli tiplerde cihazlar vardr. Friabilite (Ufalanma, anma): Tabletlerin ileriki prosesler, ambalaj ve ulam dikkate alnarak belirli bir mekanik dayankllnn olmas ve yzeylerinde hasar ve krlma olmamas istenir. Friabilite bir cihaz iinde test edilir. Tabletler tartldktan sonra friabilite test cihaznn davuluna yerletirilir. Davulun bir yanda tayc bir kolu vardr. Bu kol, tabletleri her bir devirde davulun yarsnn yukarsna karr ve sonra aa brakr.Cihazn devri ayarlanr, nerilen sayda dndrldkten sonra tabletler yeniden tartlr. Partikl Boyutu: Toz ya da granllerin partikl boyutu eitli elekler kullanlarak belirlenir. Ancak ok kk partikllerin boyutlar mikroskobik olarak ya da zel cihazlarla belirlenebilir Bulk ve Tap Hacimler: Toz ve granlleri karakterize etmek iin bu test nemlidir. 100 gram toz dikkatle ve sktrmadan bir dereceli silindire doldurulur. Hacim, bulk hacmi olarak okunur. Dereceli silindir standart bir aparata tepelenir ve 1250 devirde dndrlerek toz ya da granllerin skmas salanr. Bu skmadan sonra belirlenen hacim skm hacimdir. Supozituvarlarn Dalma Sresi: Supozituvarlar 37 Cde nerilen bir sre iinde tamamen svlam ya da erimi olmaldr. Bunu test etmek iin supozitrler zel bir cihaza konur ve suda 37 Cde yavaa kartrlarak dalmas salanr. Belirli bir srede tm supozituvarlar dalm olmaldr. Viskozite: Sv ve yar-kat ilalar karakterize etmek iin viskozite belirlenir. Deri zerinde merhemlerin yaylabilirlii ile ilgili veri salar. Viskoz merhemleri doldurmak ve tpten karmak ok gtr. z Ktle : Bir maddenin z ktlesi birim hacimdeki ktle miktardr. zellikle svlar iin nemli olan bir ayrt edici zelliktir. pH: Bir zeltinin asiditesinin lmdr ve zel cihazlarla elektrometrik olarak llebilir. Mide suyunun pH 1dir. Saf suyun pH ise 7dir.
Testler iin kullanlan analitik yntemler valide edilmelidir (dorulanmaldr). Ruhsat dosyasnda verilen tm test ilemleri onaylanm metotlara ve standart test prosedrlerine uygun olarak yaplmaldr. Alnan sonular kaydedilmeli ve birbirleri arasnda uyumlu olup olmadklar kontrol edilmelidir. Yaplan testler kaydedilmelidir ve kaytlar u hususlar iermelidir: o Materyal ya da rnn ad ve uygulanabilirse dozaj formu o Seri numaras ve reticisi/satcsnn ad o lgili spesifikasyon ve test prosedrlerine ait referanslar o Gzlemler ve hesaplamalar da dahil olmak zere test sonular o Test tarihi o Test yapan kiilerin imzalar o Testleri ve sonularn deerlendirenlerin imzalar 20
Serbest brakldna ve reddedildiine ya da baka bir karara ilikin ak ifade ve sorumlu kiinin tarihli imzas (kalite gvence sertifikas)
Testler iin kullanlan laboratuvar reaktifleri, hacim len cam malzeme, zeltiler, referans (karlatrma) standartlar ve kltr besi yerlerine zel bir dikkat gstermelidir. Testlerde kullanlan maddelerin alnd tarihler, son kullanma tarihleri, zel saklama koullar kap zerinde etiketlerde belirtilmelidir.
1.4.4. Dokmantasyon
Dokmantasyonun nemi bir blm kalite kontrol ile ilgili olup, u ayrntlar kalite kontrol blmnde var olmaldr: Spesifikasyonlar rnekleme yntemleri Test yntemleri ve kaytlar Analitik raporlar ve sertifikalar evre izlemeye ait veriler Test metotlarnn validasyon kaytlar Ekipmann kalibrasyonu ve bakmna ilikin prosedrler ve kaytlar Bir serinin kaytlarna ilikin her trl kalite kontrol dokman, o serinin son kullanma tarihinden bir yl sonrasna kadar saklanmaldr.
1.4.5. Ekipman Kalifikasyon ve Validasyonu

Kalifikasyon
Makineler ve dier ekipmann gvenilirliinin test edilmesidir. Yeni bir makine ya da yeni bir ekipman paras fonksiyonlarnn gvenilirlii test edildikten sonra iletmeye alnabilir. Kullanm asndan ekipman (cihaz) kalifikasyonlar: o o o o Dizayn kalifikasyonu (DQ):Cihazn tasarm spesifikasyonlar ile ilgilidir. Kurulum kalifikasyonu (IQ): Cihazn kurulumundaki kontroller ile ilgilidir. Operasyonal kalifikasyon (OQ): Cihazn kritik zelliklerinin test edilmesidir. Performans kalifikasyonu (PQ): Spesifikasyonlarn performans cihazn almas esnasnda belirlenir.
21
Validasyon
Validasyon ile uygulanan prosedrn kesin olarak yksek kalitede rne yol aaca hakknda kant salamak hedeflenir. Bu nedenle, tm nemli admlar ve koullar (scaklk, basn, sre ve dier parametreler) belirlenir. Bu deerler iin limitler belirlenir ki proseste deiiklikler olduunda rn kalitesi deimesin. Validasyon, bir cihazn metodun veya lm sisteminin belirlenen amaca uygun olduunun test edilerek yazl kaytlarla onaylanmasdr. Cihaz validasyonu, validatr (scaklk hissedici-kaydedici) ile scaklk dalm testi yaplarak gerekletirilmektedir. Otoklavda ve sterilizasyon tnelinde eit scaklk dalm gereklidir. Otoklav validasyonu malzeme programlar iin 121 0C de 30 dakika sterilize etme, rn programlar iin 121 0C de 20 dakika sterilize etme (mikrobiyoloji laboratuar) koullarn dorulama iin nem tar. On iki noktada problarla scaklk dalm llr. Validatrn de kalibrasyonu yaplmaldr. Ekipmanlarn genellikle alt ayda bir validasyonu yaplmaldr. Validasyon iin de etiket yaptrlr ve rapor yazlr. Enerji sistemleri iin validasyon mhendislik hizmetleri ile salanr. Kalibrasyon
Tm lm ve kontrol cihazlarnn doru ilevini gvence altna almay hedefler. Bu nedenle dzenli aralklarla cihazlarn hatasz alp almad ve doru scaklk, basn ve rotasyonal hzlar gsterip gstermedii kontrol edilir. Kalibre edilmi standartlarla karlatrma kalibrasyon (ayarlama) olarak adlandrlr (lm cihaz sinyali ile lm yaplan byklk arasndaki banty belirleme ilemi). lm cihazlarnn kalibrasyon skl dikkate deerdir ve her lm cihaznn kalibrasyon skl standart operasyon prosedrleri ile tanmlanr. Genellikle her lm cihaznn zerine hangi tarihe kadar kalibre edilmi olduunu gsteren bir etiket yaptrlr. Bu etiket dzenli olarak kontrol edilmelidir. Kontroller periyodik olarak yaplmaktadr ve kalibrasyon takip program uygulanmaktadr. Testler sonucunda kalibrasyon raporu da yazlmaldr. Cihaz kalibrasyonu: lm cihaznn fiziksel parametrelerinin kalibrasyonu ( rnein dalga boyu, absorbans, ak hz gibi- genellikle kalibrasyon periyodu uzundur). Analitik kalibrasyon: Konsantrasyon ile lm sinyali arasndaki bant (genellikle kalibrasyon periyodu ksadr).
Referans Maddeler
Referans madde bir lm yaplrken karlatrmada referans olarak alnan maddelerdir. Referans maddelerin kullanm amalar: Analitik kalibrasyon Metot validasyonu lm cihazlarnn performansn lmek Laboratuvarlar aras karlatrmalar 22
Metot gelitirmek lm izlenebilirliinin salanmas Yeterlilik test almalar
Gvenilir Analiz Koullar Belirlenen (mteri) ihtiyalara gre analiz metodu kullanlmal Doru hazrlanm rnek alma prosedr uygulanmal Valide edilmi metot kullanlmal Kalibre edilmi lm cihazlar kullanlmal Yeterli eitim ve deneyimli operatr olmal Kalite gvence sistemine ve istatistik kalite kontrol sistemine sahip olmal ( QC) D kalite kontrol ( PT) sistemi olmal
1.5. Standart Operasyon Prosedrleri (SOP)

Prosedrler genel kalite prosedrleri (GQP), standart operasyon prosedrleri (SOP), evre, salk ve teknik emniyet konularndaki prosedrleri olabilir. retim talimatlar verilen bir rn iin spesifik olarak neyin gerekli olduunu kapsarken, standart operasyon prosedrleri (standart olarak uygulanacak i ve ilemleri ayrntl aklayan dokmanlar) genellikle doru ve rn balantl olmayan prosesleri tanmlar. Standart operasyon prosedrlerinin amac genellikle tehlikeli hatalar nlemektir. Bir ila fabrikasnda en tehlikeli hatalar unlar olabilir: deiim: Tartm esnasnda doru olmayan materyalin kullanlmasdr. karma: retim esnasnda kk miktarda ya da kk sayda birimlerin (tabletler gibi) dier bir doru materyal ile karmasdr. apraz Bulama
Standart operasyon prosedrleri ila retiminin kalitesi iin retim talimatlar kadar nemlidir. Bir ok alanda dzenleme yapmak niyetiyle tasarlanan standart operasyon prosedrleri, retimde herkesin izlemesi gereken talimatlar gvence altna alrken ierikleriyle alanlara dzenli bilgi salar. Talimatlar yalnzca kat zerinde dokmantasyon ile kalmamal, uygulamaya da konulmaldr. Bu yzden GMP eitimi gereklidir. Ayrntl hazrlanan standart operasyon prosedrleri steril olmayan, steril rnlerin retimi ve ambalaj prosedrleri ile ilgili prosedrler kapsamnda snflandrlabilir. Baz nemli standart operasyon prosedrlerinin konular unlar olabilmektedir: Materyallerin depolanmas Ara rnlerin depolanmas Hammadde ve ambalaj malzemeleri kayt ilemleri Makinelerin altrlmas Makinelerin ve odalarn temizlii Ekipman temizlii ve sterilizasyonu Kaplarn etiketlenmesi 23
alanlarn hijyeni ve alma giysileri alanlarn gvenlii zdenetim rnek alma ilemleri yi laboratuar uygulamalar retimde ve ambalajda kontrol ilemleri Deiiklik kontrol Validasyonlar Bitmi rn serbestlii Bitmi rn stabilitesinin izlenmesi
Standart operasyon prosedrlerine gre gerekletirilen lmler genel olarak ilgili formlara kayt edilir ve kontrol edilir.
24
UYGULAMA FAALYET
UYGULAMA FAALYET 1
Kaliteli la retimi Yapmak Bulk ve Tap Hacimleri lmek
Toz ya da granl kat ila, hassas terazi, tap younluk lm cihaz lem Basamaklar neriler Laboratuvar giysinizi giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz. Kullanlacak malzemeleri sterilize ediniz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz. 100 gram toz ya da granl tartnz.
Hassas tartm dikkatli yapnz.
Resim 1.9: Tartm cihaz
100 gram tozu sktrmadan bir dereceli silindire doldurunuz. Hacmi, bulk hacim olarak okuyunuz.
Doldururken madde kaybna meydan vermeyiniz. Bulk hacim olarak kaydediniz.
Standart tap younluk lm cihazna dereceli silindiri boaltnz
25
Resim 1.10: Tap younluk lm cihaz
1250 devirde cihaz dndrerek toz ya da granllerin skmasn salaynz.
Dikkatli olunuz.
Hacmi yeniden belirleyerek tap hacim olarak kaydediniz.
Hacimler arasndaki fark tartnz. Deney srasnda aldnz notlardan faydalannz. Raporu ilem srasna gre yaznz. Raporlarnz kuralna uygun ve okunakl olarak yazmaya zen gsteriniz.
Tap younluu hesaplaynz ve sonular rapor haline getiriniz.
26
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Davranlar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Kullanlacak malzemelerin temiz olduuna emin oldunuz mu? Size verilen rnekten 100 gram hassas olarak tarttnz m? 100 gram tozun bulk hacmini tozu sktrmadan dereceli silindirde ltnz m? Tap hacim lmek iin cihaz 1250 devirde altrdnz m? Cihaz durdurduktan sonra tap hacmi belirlediniz mi? Tap younluu hesapladnz m? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? Evet Hayr
DEERLENDRME Bu faaliyet srasnda bilgi konularnda veya uygulamal i paralarnda anlamadnz veya beceri kazanamadnz konular tekrar ediniz. Konular arkadalarnzla tartnz. Kendinizi yeterli gryorsanz dier renme faaliyetine geiniz. Yetersiz olduunuzu dnyorsanz retmeninize dannz.
27
UYGULAMA FAALYET 2
Kaliteli la retimi Yapmak Ambalaj kontrolleri yapmak Sekonder ambalaj malzemeleri, blister, blister szdrmazlk test cihaz lem Basamaklar neriler Laboratuvar giysinizi giyiniz. Kullanlacak malzemeleri hazrlaynz. alma ortamnz hazrlaynz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz. rnek olarak alnan sekonder ambalaj malzemelerinin renk, bask kalitesi ve hataszln kontrol ediniz. Primer ambalaj malzemesi blister iin szdrmazlk test cihazn hazrlaynz. Spesifikasyonlar iin retmeninize dannz.
Cihaz kullanm talimatn okuyunuz.
Blisteri cihaza yerletiriniz.
Resim 1.11
Cihaz nerilen biimde altrnz. Cihaz durdurunuz.
Dikkatli olunuz. Dikkatli olunuz Deney srasnda aldnz notlardan faydalannz. Raporu ilem srasna gre yaznz. Raporlarnz kuralna uygun ve okunakl olarak yazmaya zen gsteriniz
Test sonularn kaydediniz ve rapor yaznz.
28
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Davranlar 1. 2. 3. 4. 5. Kullanlacak malzemeleri hazrladnz m? Sekonder (basl) ambalaj malzemelerinin renk, bask ve hataszln kontrol ettiniz mi? Primer ambalaj malzemelerinden olan blister iin szdrmazlk testi yaptnz m? Test sonularn kaydettiniz mi? Yaptnz ilemleri, kontrollerin sonularn ve spesifikasyonlarla karlatrma deerlendirmesini kapsayan rapor yazdnz m? Evet Hayr
29
UYGULAMA FAALYET 3
Kaliteli la retimi Yapmak Tablette Sertlik Tayin Etmek Tablet, tablet sertlik lme cihaz lem Basamaklar
neriler Laboratuvar giysinizi giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz.
Sertlik lme cihazn hazrlaynz.
Resim 1.12: Sertlik lme cihaz
rnek 5 tane tablet alnz. Tabletleri sertlik lme cihaznn haznesine dik olarak yerletiriniz. Cihaz altrarak basn uygulaynz. Tabletlerin krlma basncn skaladan okuyunuz Her bir tablet iin uygulamay tekrarlaynz. 5 tablette tayin yaparak ortalama sertlii hesaplaynz.
Tabletlerin ufalanmam olmasna dikkat ediniz.
retmeninizden yardm isteyiniz. Okuduunuz deeri kaydediniz. Her okuduunuz deeri kaydediniz. Kullandnz malzemeleri dikkatlice temizleyiniz. Deney srasnda aldnz notlardan faydalannz. Raporu ilem srasna gre yaznz. Raporlarnz kuralna uygun ve okunakl olarak yazmaya zen gsteriniz.
Sonular rapor haline getiriniz.
30
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 Sertlik lme cihaznn temiz olduuna emin oldunuz mu? rnek olarak kullanlacak tabletleri temin ettiniz mi? Tabletleri sertlik lme cihaznn haznesine dik olarak yerletirdiniz mi? Sertlik lme cihazn altrarak tabletlere basn uyguladnz m? Tabletlerin krlma basncn skaladan okudunuz mu? Her bir tablet iin uygulamay tekrarlayarak saysal deerleri kaydettiniz mi? 5 tablette tayin yaparak ortalama sertlii hesapladnz m? Sonular kaydettiniz mi? Kullandnz cihaz temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? DEERLENDRME Bu faaliyet srasnda bilgi konularnda veya uygulamal i paralarnda anlamadnz veya beceri kazanamadnz konular tekrar ediniz. Konular arkadalarnzla tartnz. Kendinizi yeterli gryorsanz dier renme faaliyetine geiniz. Yetersiz olduunuzu dnyorsanz retmeninize dannz. Evet Hayr
31
UYGULAMA FAALYET 4
Kaliteli la retimi Yapmak Tablette ufalanma ve anma tayin etmek Hassas Terazi, Tablet, Friabilatr, Kompresor lem Basamaklar neriler Laboratuvar nlnz giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz. Kullandnz ara ve gerelerin temizliine dikkat ediniz. retmeninize dannz.
Friabilite cihazn hazrlamak.
Tabletlerin tozlarn kompresr ile temizlemek. Hassas terazide 20 adet tableti tam olarak tartmak. Tabletleri friabilatrn tamburuna yerletirmek.
Tartm sonularn kaydediniz
Resim 1.13: Friabilatr
Cihaz 25 devir /dakikaya ayarlamak ve 4 dakika altrmak.
Cihaz ayar iin retmeninizden yardm isteyiniz. Kronometre tutunuz.
32
Cihaz durdurmak.
Dikkatli olunuz.
Tamburdaki ufalanm tabletleri alp tozlarn temizlemek ve tartmak.
Tabletleri drmeyiniz. Hassas tartm kurallarna uyunuz.
ki tartm arasndaki fark hesaplamak.
Kaydettiiniz tartm sonularndan yararlannz.
Ufalanma yzdesini hesaplaynz.
Deney srasnda aldnz notlardan faydalannz. Raporu ilem sranza gre yaznz. Raporlarnz kuralna uygun ve okunakl olarak yazmaya zen gsteriniz.
33
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 Friabilite cihaznn kullanm talimatn okudunuz mu? Kullanlacak tabletleri temin ettiniz mi? Tabletlerin tozlarn kompresr ile temizlediniz mi? Hassas terazide 20 adet tableti tam olarak tarttnz m? Tabletleri friabilatrn tamburuna yerletirdiniz mi? Cihaz 25 devir /dakikaya ayarlayp 4 dakika altrdnz m? Cihaz durdurduktan sonra tamburdaki ufalanm tabletlerin tozlarn temizleyip yeniden tarttnz m? Tartm farkn bularak ufalanma yzdesini hesapladnz m? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? Evet Hayr
34
UYGULAMA FAALYET 5
Kaliteli la retimi Yapmak Sspansiyonlarda yeniden dalabilirlik testi yapmak Sspansiyon halinde bir ila, dereceli mezr, kronomometre lem Basamaklar neriler Laboratuvar giysinizi giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz. Kullandnz ara ve gerelerin temizliine dikkat ediniz.
100 ml lik az rodajl mezr alnz.
Mezrn iine 50 ml sspansiyon rnei alnz. Mezrn azn kapatnz.
lmlerinizi hassas olarak yapnz. Kapal olduundan emin olunuz. Bekleme sresi ile ilgili olarak retmeninize dannz. alkalama esnasnda dikkatli olunuz. lmlerinizi hassas olarak yapnz. lm sonularn kaydediniz. Gzlemlerinizi kaydediniz. Sonularnz rapor haline getiriniz.
Faz oluumu tamamlanncaya kadar bekletiniz. Mezrdeki sspansiyonu on kez alt st yaparak alkalaynz. kelme sresini kronometre ile lnz.
kelti ve zelti miktarlarn okuyunuz.
35
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 Laboratuar giysinizi giyip alma masanz dzenlediniz mi? Kullanlacak malzemeleri temin ettiniz mi? Kullanlacak malzemeleri sterilize ettiniz mi? Mezrn iine 50 ml sspansiyon rnei aldnz m? Mezrn azn kapattnz m? kelme tamamlanncaya kadar beklettiniz mi? Mezrdeki sspansiyonu iyice alkaladnz m? Yeniden kelme sresini, kelti ltnz m? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? ve zelti srelerini Evet Hayr
36
UYGULAMA FAALYET 6
Kaliteli la retimi Yapmak Emlsiyonda kararllk testi yapmak Erlen, huni, szge kad, emlsiyon halinde bir ila lem Basamaklar neriler Laboratuvar giysinizi giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz. 100 ml erlen alnz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz. Kullandnz ara ve gerelerin temizliine dikkat ediniz. retmeninize dannz. Dikkatli olunuz. Emlsiyon ilalar hakknda bilgi edinebilirsiniz. Gvenli koullarda alnz. Yaptnz ilemleri ve gzlemlerinizi not ediniz. Deney srasnda aldnz notlardan faydalannz. Raporu ilem sranza gre yaznz. Raporlarnz kuralna uygun ve okunakl olarak yazmaya zen gsteriniz.
Erlenin iine rnek emlsiyon halinde bir ilac (losyon) alnz. rnein su banyosunda erimesini salaynz. Emlsiyon sistemini alkalaynz. Emlsiyon sistemini derin dondurucuda 1 saat sreyle bekletiniz. Emlsiyonun oda scaklna gelmesini bekleyiniz. Faz ayrmasnn oluup olumadn gzlemleyiniz.
Sonular rapor haline getiriniz.
37
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 Laboratuar giysinizi giyip alma masanz dzenlediniz mi? Kullanlacak malzemeleri temin ettiniz mi? Kullanlacak malzemelerin temiz ve gvenli olmasna dikkat ettiniz mi? rnein su banyosunda erimesini saladnz m? Emlsiyon sistemini alkaladnz m? Emlsiyon sistemini derin dondurucuda 1 saat sreyle beklettiniz mi? Emlsiyonun oda scaklna gelmesini beklediniz mi? Faz ayrmasnn oluup olumadn gzlemlediniz mi? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? Evet Hayr
38
UYGULAMA FAALYET 7
Kaliteli la retimi Yapmak Kapsllerde dalma kontrol yapmak Dalma testi cihaz, kapsl ilalar, damtk su, 0.1 m hcl zeltisi lem Basamaklar neriler Dalma testi cihazn hazrlaynz.
Laboratuvar giysinizi giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz. Cihaz kullanm talimatn okuyunuz.
Resim 1.14: Dalma test cihaz
0,1 M 100 ml HCl zeltisi hazrlaynz
Hazrlanan zeltiyi cihaza doldurunuz. rnek kapsllerden alt adet alnz. Dalma testi aleti disklerine alt kapsl koyunuz. Sert kapsllerin dalma sresini kronometre ile lnz. Ayn denemeyi yumuak kapsller iin yapnz.
Kullandnz ara ve gerelerin temizliine dikkat ediniz. Kullandnz HCl zelliklerine gre gerekli hesaplamay yapnz. Asitlerle alrken dikkatli olunuz. Kapslleri kesinlikle baka bir amala kullanmaynz. retmeninize dannz. lm sonularn kaydediniz. lm sonularn kaydediniz.
39
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Laboratuar giysinizi giyip alma masanz dzenlediniz mi? Kullanlacak malzemeleri temin ettiniz mi? 0,1 M 100 ml HCl zeltisi hazrladnz m? Hazrladnz zeltiyi doldurdunuz mu? dalma testi cihazna dikkatle Evet Hayr
Dalma testi aleti disklerine sert kapslleri koydunuz mu? Sert kapsllerin dalma sresini kronometre ile ltnz m? Dalma testi aleti disklerine yumuak kapslleri koydunuz mu? Yumuak kapsllerin dalma sresini kronometre ile ltnz m? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi?
8. 9. 10
40
UYGULAMA FAALYET 8
Kaliteli la retimi Yapmak Tablet znme hz testi yapmak Dissolsyon test cihaz, tablet, krononometre lem Basamaklar Dissolsyon test cihazn hazrlaynz. neriler Laboratuvar giysinizi giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz .Dakika ayarn kontrol ediniz. Dalma zeltisinin 37.5 derece olduundan emin olunuz.
Resim 1.15: Dissolsyon test cihaz
Tabletleri cihazn sepetine yerletiriniz. Tabletlerin znmesini salaynz. Dissolsyon test cihaznda 37 C de zamana kar znme hzn kronometre ile lnz.
Bilyelerin zerinde olduundan emin olunuz. retmeninize dannz. lm sonularn kaydediniz.
41
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 Laboratuar giysinizi giyip alma masanz dzenlediniz mi? Kullanlacak malzemeleri temin ettiniz mi? Tabletleri dissolsyon test cihaznn sepetine yerletirdiniz mi? Tabletlerin znmesini saladnz m? 37 C de tabletlerin znme hzn kronometre ile ltnz m? lm sonularn kaydettiniz mi? Neden 37 C de altnz rendiniz mi? Deney gzlemlerinizi not ettiniz mi? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? Evet Hayr
42
UYGULAMA FAALYET 9
Kaliteli la retimi Yapmak Hidrofil pamukta klorr, slfat ve kalsiyum kontrol yapmak Hidrofil pamuk, % 5lik gm nitrat zeltisi, % 10luk baryum klorr zeltisi, % 3lk amonyum oksalat zeltisi, 600 mllik beher, stma dzenei, szme dzenei, damtk su, pipetler, saat cam. lem Basamaklar neriler Laboratuvar nlnz giyiniz. alma ortamnz Kullanlacak malzemeleri sterilize ediniz. hazrlaynz. Laboratuvar gvenlik kurallarna uygun alnz. Pamuu 600 ml beher iine almak. Istma dzenei hazrlaynz. Beherde pamuun zerine 100 ml su ekleyerek kaynatnz. Szme dzeneini hazrlaynz. Beher ieriini sznz. Klorr tayini iin 10 ml sznt alnz. Kullandnz ara ve gerelerin steril olmasna dikkat ediniz. Dikkatli olunuz. Kaynamann gerekletiinden emin olunuz. Kullandnz ara ve gerelerin steril olmasna dikkat ediniz. Dikkatli olunuz. lmlerinizi hassas yapnz. Kullandnz her eyin steril olmasna zen gsteriniz. kme olup olmadn kontrol ediniz. Gzlemlerinizi not ediniz.
Szntye 0.5 ml gm nitratn damtk sudaki % 5lik zeltisinden birka damla ekleyiniz..
Slfat tayini iin 10 ml sznt alnz.
lmlerinizi hassas yapnz.
43
Baryum klorrn damtk sudaki % 10luk zeltisinden birka damla ekleyiniz.
Kullandnz her eyin steril olmasna zen gsteriniz. kme olup olmadn kontrol ediniz. Gzlemlerinizi not ediniz. lmlerinizi hassas yapnz.
Kalsiyum tayini iin 5 ml sznt alnz.
Amonyum oksalatn damtk sudaki % 3lk zeltisinden birka damla ekleyiniz.
Kullandnz her eyin steril olmasna zen gsteriniz. kme olup olmadn kontrol ediniz. Gzlemlerinizi not ediniz.
44
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 Laboratuar giysinizi giyip alma masanz dzenlediniz mi? Kullanlacak malzemeleri temin ettiniz mi? Kullanlacak malzemeleri sterilize ettiniz mi? Kullanlacak zeltileri istenilen deriimlerde hazrladnz m? Hidrofil pamuk szntsn tayinler iin hazrladnz m? Szntde klorr tayini yaptnz m? Szntde slfat tayini yaptnz m? Szntde kalsiyum tayini yaptnz m? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? Evet Hayr
45
UYGULAMA FAALYET 10
Kaliteli la retimi Yapmak Damtk suda tepkime kontrol yapmak Metil Krmzs, Bromtimol Mavisi, Deney Tpleri, Damtk Su lem Basamaklar neriler Laboratuar giysinizi giyiniz. alma ortamnz hazrlaynz 2 tane deney tpne 10ar ml damtk su Laboratuar gvenlik almak. kurallarna uygun alnz. Kullandnz ara ve gerelerin steril olmasna dikkat ediniz.
Deney tplerinden birinin zerine 1-2 damla metil krmzs ekleyiniz. Krmz renk meydana gelip gelmediini gzlemleyiniz. kinci deney tpne 4-5 damla bromtimol mavisi eklemek. Gzlemlerinizi not ediniz. Kullandnz ara ve gerelerin steril olmasna dikkat ediniz.
Mavi renk meydana gelip gelmediini gzlemleyiniz.
Gzlemlerinizi not ediniz.
Sonular standart deerlerle karlatrnz.
retmeninize dannz. Rapor yaznz.
46
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme ltleri 1. 2. 3. 4. 5. Laboratuar nlnz giyip alma masanz dzenlediniz mi? Kullanlacak malzemeleri temin ettiniz mi? Kullanlacak malzemeleri sterilize ettiniz mi? 2 tane deney tpne 10ar ml damtk su aldnz m? Deney tplerinden birinin zerine 1-2 damla metil krmzs eklediniz mi? Deney tplerinden dierinin zerine 4-5 damla bromtimol mavisi eklediniz mi? Tepkimelerle ilgili gzlemlerinizi kaydettiniz mi? Tepkime olaslk ve sonularn tarttnz m? Malzemeleri temizlediniz mi? Sonular rapor haline getirdiniz mi? Evet Hayr
6.
7. 8. 9. 10
DEERLENDRME Bu faaliyet srasnda bilgi konularnda veya uygulamal i paralarnda anlamadnz veya beceri kazanamadnz konular tekrar ediniz. Konular arkadalarnzla tartnz. Kendinizi yeterli gryorsanz dier renme faaliyetine geiniz. Yetersiz olduunuzu dnyorsanz retmeninize dannz. .
47
LME VE DEERLENDRME 1
Aadaki sorularda uygun seenei iaretleyiniz. 1. Bir cihazn, metodun ya da lm sistemin belirlenen amaca uygun olduunun test edilerek yazl kaytlarla onaylanmasna ne ad verilir? A) Kalifikasyon B) Kalibrasyon C) Spesifikasyon D) Validasyon E)Dokmantasyon 2. Aadakilerden hangisi ila primer ambalaj malzemesidir? E) Karton kutu B) Blister C) Etiket D) Prospekts
E) Koli
3. Aadakilerden hangisi dnya apnda yi retim Uygulamalar ksaltmasdr? A) SOP B)GMP C)GLP D)PAT E) GCP 4. Tabletlerde ufalanma ve anma tayini iin kullanlan test cihaznn ad nedir? A) Kompresr B) Tablet sertlik cihaz C) Friabilatr D) Dissolsyon test cihaz E) Mezr Aadaki ifadelerden doru olann bana D, yanl olann bana Y yaznz. 5. ( ) Dissolsyon test cihaznda tabletlerin znme hz 37 oCde llr. 6. ( )la rnn doru maddeleri doru oranda iermesi ilacn etki gcdr. 7. ( )Analitik yntemlerin dorulanmasna analitik dokmantasyon denir. Aadaki boluklar doldurunuz. 8. Otoklav validasyonu rn programlar iin oCde 20 dakika sterilize etme koullarn dorulama iin nem tar. 9. kalite gvencenin bir paras olarak test edilemeyen riskleri ele alr ve kaliteyi rnn ayrlmaz bir paras haline getirir. 10. .. GMPnin, malzemelerin, bileenlerin ve rnn yan sra ortamn ve tesislerin de standartlara uygunluunun test edilmesine younlaan bir parasdr. DEERLENDRME Yukardaki teste verdiiniz cevaplar, cevap anahtar ile karlatrnz. Eksik konularnz varsa, bu eksikliin neden kaynaklandn dnerek arkadalarnzla tartnz. retmeninize danarak, tekrar bilgi konularna dnp eksiklerinizi gideriniz.
48
RENME FAALYET-2 RENME FAALYET-2

AMA
Gerekli ortam salandnda, kuralna uygun olarak steril ila retimi yapma beceri ve deneyime sahip olabileceksiniz. bilgi,
ARATIRMA
evrenizde bulunan ila fabrikalarndan birini ziyaret ederek steril ila retim koullarn grnz. Aseptik retim hakknda bilgi toplayarak snfta tartnz.
2. STERL LA RETM
Steril preparatlarn retiminde mikrobiyolojik, partikler ve pirojenik bulama risklerini en aza indirebilmeyi amalayan zel gereklilikler vardr. Bu gerekliliklerin ou konuyla ilgili personelin eitimine ve davranlarna baldr. Steril retimde kalite gvencesi zellikle byk nem tar. Bu retim ekli dikkatle hazrlanm ve dorulanm retim metotlarna ve standart ilemlere gre yrtlmek zorundadr.
Resim 2.1. Steril retim ekipman
49
2.1. Hava Snflandrma Sistemi

Her retim ilemi uygun bir hava temizlik dzeyini gerektirir. Deiik retim ilemleri iin ngrlen minimum hava kaliteleri farkldr. Temiz odalar ve temiz hava cihazlar EN ISO 14644e gre snflandrlm olmaldr. Temiz alanlar, ngrlen hava zelliklerine gre A, B, C ve D kalitesinde olmak zere snflandrlmtr. Havann zellikleri aada tabloda verilmitir. Temiz alanlar, uygun temizlik standartlarnda korunmal ve uygun etkinlikle filtrelerden geirilmi hava ile beslenmelidir. Laminar hava akm sistemleri ak, temiz oda uygulamalarnda alma pozisyonunda 0.36 - 0.54 m/snlik aralkta homojen bir hava ak hz salanmaldr.
Bir metrekp havada izin verilen maksimum partikl says Kalite Snf 0.5 Mikron ya da st 5 Mikron ya da st 0.5 Mikron ya da st 5 Mikron ya da st
Duraan durumda A B C D 3520 3520 352 000 3 520 000 20 29 2900 29 000
Operasyonlarda 3520 352 000 3520 000 Tanmsz 20 2900 29 000 Tanmsz
Tablo 2.1. Hava Snflandrma Sistemi Tablosu
2.2. Son Kabnda Sterilize Edilen rnler

Snf A C D Son kabnda sterilize edilen rnler iin operasyon rnekleri rnlerin doldurulmas zeltilerin hazrlanmas, rnlerin doldurulmas zeltilerin ve bileenlerin sonraki doluma hazrlanmas
Tablo 2.2. rnek operasyonlar ve uygun snflar
Byk hacimli parenterallerin dolum ilemi, laminar hava akml alma alanlarnda ve C snf evrede yaplmaldr. Ayn koullar kk hacimli parenteraller iin de nerilmektedir. Merhemler (pomatlar), kremler, sspansiyonlar ve emlsiyonlar, son kaplarnda sterilize edilmeden nce, C snfndaki ortamlarda hazrlanmal ve doldurulmaldr. 50
Kapal kaplarn kullanlmas gibi bulamay en aza indirmeyi amalayan ek nlemlerin alnmas durumunda, D snfndaki ortamlarda da zelti hazrlanmasna izin verilebilir. Steril alanlarda partikl, nem, scaklk, basn parametreleri cihazlarla 24 saat kalite sorumlular tarafndan izlenmelidir. Mikrobiyolojik testlerle ilgili izelgeler ve tm bulgular kalite gvence blmne dzenli olarak raporlanmaldr. Tablet retimi gibi dier retimler D snf ortamlarda yaplmaldr. Yine kalite sorumlular tarafndan higrotermogram (scaklk ve nem gstergeleri) haftalk ve aylk periyotlarla kalite gvenceye ulatrlmaldr. Sapmalar varsa deerlendirmeye alnmaldr.
2.3. Aseptik Preparatlar

Snf A C D Aseptik preparatlar iin operasyon rnekleri Asepik preparat hazrlama ve doldurma zeltilerin filtrasyon iin hazrlanmas Ykamadan sonra bileenlerin elde edilmesi Tablo 2.3: rnek operasyonlar ve snflar Balang maddeleri retim srasnda steril olarak filtre edilecekse C snf bir ortamda ilem grmelidirler. Steril filtrasyon sz konusu deilse, balang maddeleri B snf bir evre ierisine yerletirilmi olan A snf bir blge ierisinde ilem grmelidirler. zeltiler iin de yukardaki hususlar geerlidir. Kk ve byk hacimli parenteral preparatlar da dahil olmak zere aseptik olarak hazrlanan rnlerin dolum ve dier ilemleri, arka plan B snf olan, A snf bir ortamda yaplmaldr. Merhemler (pomadlar) , kremler, sspansiyonlar ve emlsiyonlar, evre ile temas ediyor ve filtreden geirilmiyorsa, arka plan B snf olan, A snfndaki alanlarda hazrlanmal ve doldurulmaldr.
2.4. Personel
GMPde baar iin insanlarn uyum iinde almasn salayacak ana ilkeler olmaldr. GMPnin kurulu ve ve koruma sistemi, sistemi gelitiren insanlar ve sistemin alp almadn inceleyen insanlara baldr. reticinin ykml olduu ii yrtebilmesi iin yeterli sayda personel olmaldr. Personel iin gereklerini yerine getirebilecek dzeyde deneyim ve eitime sahip olmaldr. Ancak, temiz alanlarda zellikle aseptik ilemler srasnda gereken en az sayda personel bulunmaldr. ncelemeler ve kontroller olabildiince alan dndan yrtlmelidir.
51
Eitim
la tesislerinde alan personelin GMP balang eitimi byk nem tamaktadr. Btn personel rn ve materyalleri kapsayan GMP eitimini almaldr. Bu eitim tm ie yeni balayanlar ve alan personeli de iermelidir. Eitim personelin gereksinimi ve bulunduu pozisyon dikkate alnarak dzenlenmelidir. Steril alanlarda altrlan tm personel, hijyen ve mikrobiyolojinin temel hususlar, steril rnlerin doru retimine ilikin disiplinler hakknda dzenli eitim almaldr.
Kiisel Hijyen
Yeni operatrler iin balang eitimi personel hijyeni ve retimin eitli alanlarndaki hijyen seviye kurallarn iermelidir. Personel hijyeni ve temizliinde yksek standartlar gereklidir. Mikrobiyolojik tehlikelere kar nlemler alnmal, steril rnlerin retiminde rol alan personele gerekli talimatlar verilmeli, gerekli durumlarda periyodik salk kontrol yaplmaldr. D giysiler temiz alanlara sokulmamaldr. Kyafet deiimi ve ykanma yazl prosedrlere gre yaplmaldr. Kyafetler ve kyafetlerin kalitesi, proses ve alma alanlarna uygun olmal ve rn ulamadan koruyacak ekilde giyilmelidir. Temiz alanlar dahilinde kol saati ve mcevher taklmamal ve partikl veren kozmetikler kullanlmamaldr. Kyafetler, personelin alt sahalarn hava snfna uygun olmaldr. B kalitesindeki alanlarda alan her personele en azndan gnde bir kez temiz, sterilize edilmi kyafetler verilmelidir.
52
- Ayakkab +Banyo terlii - D giysi +Fanila +Beyaz orap +El ykama +retim giysisi +Bone +Giysi kontrol - Banyo terlii
KIRMIZI ZG
+retim ayakkabs +El dezenfeksiyonu
D SINIFI KONTROLL ALAN

ema 2.1. rnek giysi deitirme talimat emas
53
2.5. Tesisler
Tesislerin evre dzenlemesi materyal ya da rne olabilecek bulama riskini en az dzeye indirecek ekilde yaplmaldr. Tesislerde dikkatle bakm yaplmal, yazl talimatlara gre temizlenmeli ve uygulanabilir yerlerde dezenfekte edilmelidir. Aydnlanma, scaklk, nem ve havalandrma uygun olmaldr. retim ve saklama srasnda rn dorudan ya da dolayl olarak olumsuz ynde etkileyecek ve ekipmann ileyiini bozacak koullar olmamaldr. Tesisler haere ve dier hayvanlarn ieri girmesini en st dzeyde engelleyecek ekilde tasarmlanmal ve donatlmaldr. Yetkili olmayan kiilerin tesislere giriini engelleyecek nlemler alnmaldr. retim, depo ve kalite kontrol alanlar, bu alanlarda almayan personel tarafndan gei yolu olarak kullanlmamaldr.
2.5.1. retim Alan

Belli rnler rnein baz antibiyotikler, baz hormonlar, baz yksek aktiviteli ilalar ve farmastik olmayan rnler ayn tesis iinde retilmemelidir. Penisilinler ya da biyolojik preparatlar gibi zel farmastik rnlerin retimine uygun, yalnzca bunlarn retimi iin ayrlm, bamsz, kendi iinde kapal tesisler bulunmaldr. Bunun nedeni apraz bulamaya bal olarak ciddi tbbi zarar oluma riskini en aza indirmektir. Tesislerin yerleiminde retimin yer alaca birbirine ilikili alanlar arasnda ilem srasna ve ngrlen temizlik dzeyine uygun bir mantksal balant gzetilmelidir. Yine apraz bulama riskini en aza indirmek ve proses admlarnda yanl uygulamalar engelleyebilmek amacyla, alma ve in-proses depolama alanlarnda ekipman ve materyallerin dzenli ve mantksal bir srayla yerletirilmesi gzetilmelidir. Temiz alanlarda tm yzeyler dzgn, geirgen ve atlak olmayan biimde olmaldr. Temizlenemeyecek zellikte girintiler bulunmamaldr. Asma tavanlar szdrmaz ekilde kapatlm olmaldr. Borular ve hava kanallar, temizlenmesi g girintiler oluturmayacak biimde yerletirilmelidir. Aseptik ilemlerin yapld alanlarda lavabo ve drenajlardan kanmaldr. El ykama olanaklar yalnzca kyafet deitirme odalarnda salanmaldr. retilen rnlere, yrtlen ilemlere ve d evre zelliklerine uygun olarak, retim alanlar, hava kontrol birimleri (scaklk nem, filtrasyon) ile etkin bir ekilde havalandrlmaldr. Hava ak dzeninin bir bulama riski dourmad gsterilebilmelidir. Hava besleme sisteminin arza yapn gsteren bir uyar sistemi salanmaldr. Basn farklarnn nemli olduu alanlara, basn farklarn len cihazlar yerletirilmelidir. Basn farklar dzenli olarak kaydedilmelidir. Hammaddeler, genel olarak, tartm amacyla tasarlanm ayr bir blmde tartlmaldr. rnek alnmas, tartm, kartrma ve proses ilemleri, kuru rnlerin ambalajlanmas gibi uygulamalarda toz oluumu sz konusu olabilir. Bu ilemler srecinde;
54
apraz bulamay engellemek ve temizlii kolaylatrmak iin zel nlemler alnmaldr. Farmastik rnlerin ambalaj iin ayrlan tesisler karmalar ve apraz bulamay nleyecek ekilde zel olarak tasarmlanmal ve yerletirilmelidir. zellikle hat zeri optik kontrollerin yapld yerler olmak zere tm retim alanlar iyi bir ekilde aydnlatlmaldr.
retim iin herhangi bir risk oluturmamalar kouluyla, in-proses kontroller retim alanlar ierisinde gerekletirilebilir.
2.5.2. Depo Alanlar

Depo alanlar, yeterli kapasiteye sahip olmaldr. Depolanmas gerekebilecek deiik kategorilerden materyal ve rnler unlar olabilir: Yine; Deiik kategorilerden materyal ve rnleri ayrt etmeyi salayacak etiketleme yaplmaldr. Bu etiketler rnein; tantm etiketi (beyaz), karantina etiketi (sar), analitik ve mikrobiyolojik kontrol etiketleri (ak mavi, koyu mavi), ambalaj malzemeleri kontrol etiketi (mavi), serbest onay verilmi (yeil) vb. biimde anlalr olmaldr. Depo alanlar, iyi depolama koullarn salayacak ekilde tasarmlanmaldr. Depolar temiz, kuru ve kabul edilebilir scaklk limitleri ierisinde tutulmaldr. (rnein, 15-25 0C ve % 65 nem gibi belirli koullar salanmaldr.) zel depolama koullar (scaklk, nem) gerektiinde, bu koullar salanmal ve kontrol edilip izlenmelidir. (2-8 0C souk hava gibi.) Karantina durumu iin ayr depo alanlar ayrldnda, bu alanlar aka iaretlenmelidir ve giri kstlanmaldr. rnek alma ilemi depo iinde gerekletiriliyorsa, bu ilem bulamay ya da apraz bulamay nleyecek bir ekilde yaplmaldr. Yksek derecede aktiviteye sahip materyal ve rnler gvenli korunan alanlarda saklanmaldr. Basl ambalaj malzemeleri kritik rn olarak kabul edilmeli; gvenli ve korunan alanlarda saklanmasna zel dikkat harcanmaldr. Balang maddeleri Ambalaj malzemeleri Yar rn Bulk rn Bitmi rn Karantinadaki rnler Serbest brakma onay alm rnler Reddedilmi, iade alnm ya da geri ekilmi rnler
55
Resim 2.2. Depo
2.5.3. Kalite Kontrol Alanlar

Kalite kontrol alanlar retim alanlarndan ayrlmaldr. Bu gereklilik biyolojik maddelerin, mikrobiyolojik maddelerin ve radyoizotoplarn kontrol edildii laboratuvarlar iin nemlidir ve bunlar birbirinden de ayr olmaldr. Karmalar ve apraz bulamalar nleyecek yeterli alan ayrlmaldr. rneklerin ve kaytlarn saklanmas iin yeterli ve uygun depolama alan bulunmaldr. Hassas cihazlar titreim, elektriksel etkileim, nem gibi etkilerden korumaya ynelik ayr odalarn kullanlmas gerekebilir.
Resim 2.3. AR-GE
Resim 2.4. Kalite kontrol laboratuvar
56
2.6. Ekipman
Resim 2.5. retim Ekipman
2.6.1. Bilgisayar Destekli Ekipman

Bilgisayarlar modern retim proseslerinde ok eitli biimlerde kullanlr, tartm, veri kaytlar ve makinelerin kontrolleri vb.
Grafik 2.1. retim Prosesi Grafii
ekipman
prosedr
Bilgisayar Bilgisayarl Kullanm

ema 2.2. Bilgisayarl kullanm
Kontrol
57
Bilgisayarlarla alrken dikkat edilmesi gereken hususlar unlardr: Doru program seilmi mi? Doru rn belirlenmi mi? Tm proses parametreleri doru olarak girilmi mi?
Veri Doruluu iin: Sistemin oluturduu verilerin doruluu Proseste oluabilecek hatalara kar risk analizi Oluturulmu verilerin btnlnn korunmas gzetilmelidir.
Veri Btnl iin: o Yetkisiz deiikliklerden korumaYetkili deiikliklerin denetim izi o Sisteme giri kontrolleri (ifre, parmak izi vb) o Veri yedekleme vb. kontrol salanmaldr.
2.6.2. Kalite Kontrol Ekipman

lm, tartm, kayt ve kontrol ekipmanlar, uygun metotlara gre belirli aralklarla kalibre ve kontrol edilmelidir. Bu tip testlerin kaytlar saklanmaldr. Bozuk ekipman, olanaklysa retim ve kalite kontrol alanlarndan uzaklatrlmal ya da en azndan cihazn bozuk olduuna dair ak bir uyar etiketi ile etiketlenmelidir. Bir iletmede kalite kontrol laboratuvarnda gerekli baz ekipman unlardr: Tartm cihaz Santrifj cihaz Stabilite frn Kurutma etv Vakumlu frn letken ler Dissolsyon test cihaz Gaz kromotografi HPLC Titratr Kurutma kayb cihaz NIR Partikl sayc Fotometre Friabilatr Tablet sertlik cihaz Tablet dalma cihaz Tap younluk lme cihaz UV-Vis.Spektrofotometre 58
Polarimetre Halojen nem analiz cihaz Viskotester Su banyosu Ultrasonik banyo Elek analiz cihaz Vakumlu dner buharlatrc sistem Dijital kumpas Tablet sertlik cihaz Saf su sistemi Stabilite dolaplar Atomik absorbsiyon spektrometresi
In-proses kontrol (IPC) ekipman:
Resim 2. 6. Baz test cihazlar
59
Tartm cihaz Blister vakum test cihaz Osmometre Oksijen lm cihaz Friabilite cihaz Tablet dalma cihaz Tablet test cihaz Rlatif nem ler UV-vis spektrofotometre Blister vakum test cihaz Halojen nem ler Su miktar ler Dijital nem ve scaklk ler Dijital kumpas Ultrasonik temizleyici Laminar ak Kalibrasyon arlklar Dalma cihaz Titratr Blister szdrmazlk testi
Ambalaj kontrol ekipman Tartm cihaz Spektrofotometre Bar-cod okuyucu Mikrometre Laminar ak Dijital kumpas
2.6.3. la retim Ekipman

retim ekipman kullanm amacna uygun bir ekilde tasarmlanmal ve yerletirilmelidir. Ekipman ayrntl olarak yazlm prosedrlere gre temizlenmeli ve kuru, temiz koullarda saklanmaldr. Ekipmanlar hata ve bulama riskini nleyecek ekilde yerletirilmelidir. Ekipman balantlar ve tesisatlar olabildiince temiz alan dnda, bakm ve onarm yaplabilecek ekilde yerletirilmeli ve tasarmlanmaldr. Ekipmann bakm temiz alan ierisinde yaplmsa, prosesin tekrarndan nce alan temizlenmeli ve gereken hallerde dezenfekte edilmelidir. Sterilizatrler, hava filtrasyon sistemleri, su ileme sistemleri, damtma cihazlar da dahil olmak zere tm ekipman, planlanm bakm ve validasyona tabi tutulmaldr. Bakm ilemlerinden sonra bu cihazlarn kullanm, kalite kontrol tarafndan onaylanmaldr. Su ileme nitelerinin bakm dzenli olarak yaplmal ve tasarmlanm kapasitelerinin zerinde altrlmamaldr. Su, mikroorganizmalarn remesine engel olacak ekilde retilmeli, saklanmal ve dalmaldr. 60
retim ekipmanlar: Termoreaktr Etv Laklama kazan Tabletleme Drajeleme kazan Ampul kontrol makinesi Dolum kontrol makinesi Ykama kontrol makinesi Otoklav Sterilizasyon tneli, sterilizatr Fiziksel nicelik izleme sistemi Hava flemeli ie ykama makinesi Homojenizatr retim kazan Su damtma cihaz Kurutma frn vb.
2.7. Sanitasyon
Sanitasyon hijyen ve salk koullarn oluturulmas ve devam ettirilmesi anlamnda, uygulamal bir bilim daldr. Temizlikle edeer tutulmamaldr. Temiz alanlarn sanitasyonu zellikle nemlidir. Bu alanlar kalite kontrol departman tarafndan onaylanm yazl bir programa bal sklkta ve iyi bir ekilde temizlenmelidir. Dezenfektanlarn kullanlmas durumunda birden fazla dezenfektan tipi kullanlmaldr. Seyreltilmi zeltiler nceden temizlenmi kaplar iinde saklanmal,eer sterilize edilmemilerse uzun sre saklanmamaldrlar. Ulalamayan yerlerde mikrobiyolojik bulamay azaltmak iin temiz alanlarn gazl dezenfeksiyonu (fumigasyon) yararl olabilir. lemler srasnda temiz alanlar planl aralklarla mikrobial saym yaplarak izlenmelidir. Sistem validasyonlar, temizlik ve dezenfeksiyon gibi retim d ilemler sonrasnda da izleme yaplmas baz durumlarda gerekebilir.
2.8. Proses
Sterilizasyon ncesi aamalar da dahil olmak zere, tm proses basamaklarnda bulamay en aza indirecek nlemler alnmaldr. Aseptik prosesler ya da anlaml deiiklikler saptanm aralklarla (steril besi vasat kullanlarak) valide edilmelidir. Validasyonlarn yrtlecek ilemler iin tehlike oluturmamasna dikkat etmelidir. Temiz alanlar iindeki etkinlikler en az dzeyde tutulmaldr ve personelin hareketleri kontroll ve metodik olmaldr. Ortam scakl ve nemi rahatszlk yaratacak kadar yksek olmamaldr. Son temizlik ilemlerinden sonra cihaz paralar, kaplar ve ekipman tekrar bulamayacak biimde saklanmaldr. 61
Kaplar ve ekipmann ykama, kurutma ve sterilizasyonu ile bunlarn kullanm arasndaki sreler olabildiince ksa olmaldr. Her rn iin azami bir proses sresi belirlenmelidir. rnlerde sterilizasyon ncesi mikrobiyolojik bulama en az dzeyde olmaldr. zellikle byk hacimli enfzyon svlar bata olmak zere tm zeltiler, olanaklysa dolumun hemen ncesinde bir mikroorganizma tutucu filtreden szlmelidir. Aseptik almann yrtlmekte olduu temiz alanda kullanlacak gerekli bileenler, kaplar, ekipman ya da herhangi bir materyal sterilize edilmelidir. Herhangi bir prosedrn etkinlii ve anlaml deiiklikler dzenli aralklarla valide edilmelidir.
2.9. Sterilizasyon
Tm sterilizasyon prosesleri valide edilmelidir. Uygulanan sterilizasyon metodu Avrupa Farmakopesi ya da baka bir farmakopede yazl deilse, basit bir sulu veya yal zelti iin kullanlmas durumu haricinde zel bir dikkat gsterilmelidir. Pratik ve olanakl durumlarda seilecek metot, s sterilizasyonu olmaldr. Herhangi bir sterilizasyon metodu uygulanmadan nce, onun rn iin uygunluu ve tm noktalarda istenen etkinlii gsterilmelidir. Bu ilem, planlanm aralklarla ve ekipmanda anlaml deiiklikler uyguland zaman tekrarlanmaldr. Sonularn kaytlar saklanmaldr. Etkin bir sterilizasyon iin materyalin tamam gereken ileme tabi tutulmaldr. Biyolojik indikatrler kullanld durumda, bu indikatrlerden materyale mikrobiyal bulama olmasn nleyecek kesin nlemler alnmaldr. rnleri ya da cihaz paralarn tayan her bir sepet, tepsi ya da dier tayclar, mutlaka materyalin adn, seri numarasn ve sterilize edilip edilmediklerini aka gsterecek ekilde etiketlenmelidir.
2.10. Steril retimin Tamamlanmas

rn kaplar uygun ekilde valide edilmi metotlarla kapatlmaldr. Uygun prosedrlere gre alnan rneklerde kapama ileminin doruluu kontrol edilmelidir. Vakum altnda kapatlan kaplardan rnek alnmal ve bu rneklerin, nceden belirlenmi uygun bir sre sonunda vakumu koruyup korumadklar kontrol edilmelidir. Doldurulmu parenteral rn kaplar, tek tek optik kontrole tabi tutulmaldr. Gz ile kontrol yapldnda, bu inceleme uygun ve kontroll aydnlatma ve arka alan nnde yaplmaldr. Dier optik kontrol metotlar kullanldnda proses valide edilmeli ve belirli zaman aralklar ile kullanlan ekipmann performans tayin edilmelidir.
62
2.11. Sterilite Kontrol

Bitmi rne uygulanan sterilite testi, Sterilitenin gvence altna alnmasnda kullanlan bir dizi kontrol nleminin sonuncusu olarak alglanmaldr. Sterilite testi iin alnan rnekler tm seriyi temsil edebilmelidir. rnekler arasnda zellikle en yksek bulama riskine sahip olan blmlerden alnm olanlar da bulunmaldr. Aseptik olarak dolumu yaplan rnlerde, dolumun balangcnda, sonunda ve dolum ileminin belirgin olarak kesintiye uramasndan sonra da rn alnmaldr. Son kaplarnda s ile sterilize edilen rnler iin, ykn en souk olmas beklenen blmnden rnek alnmasna dikkat etmelidir. Enjekte edilebilir rnlerde Avrupa Farmakopesinin metoduna gre suda, ara rnde ve bitmi rnde endotoksin izlenmelidir. Her rn ipi iin metot valide edilmelidir. Byk hacimli enfzyon zeltilerinde, bitmi rnde, ruhsata esas bilgilerle belirlenen dier testlere ek olarak, suda ve yar rnlerde endotoksin her zaman izlenmelidir. Bir rnein teste uygun olmadnn belirlenmesi durumunda nedeni aratrlmal ve gerektiinde dzeltici nlemler alnmaldr.
63
UYGULAMA FAALYET
UYGULAMA FAALYET
Steril la retimi Yapmak Steril la retimi in Kiisel Hijyen Salamak Galo, temiz lastikli i pantolonu ve gmlei, bone, maske, sv sabun, kat havlu, dezenfektan, giysi dolab, atlama bankosu, lavabo, eldiven, v tipi kartrc, vcd, elek analiz cihaz. lem Basamaklar la retim alanna girmeden nce galo giyiniz. neriler Ayakkablarnzla ikaz izgisinin tesine kesinlikle gemeyiniz. Giyerken ikaz izgisinin gerisinde kalnz. D giysinizi asnz Ellerinizi dirseklere kadar sv sabunla iyice ovarak ykaynz Kat havluyla slaklk kalmayacak ekilde kurulaynz. Giysinizi kontrol ediniz. Ellerinizi dezenfekte ediniz. Tartm, rnek alma, temizlik gibi maddeler ile dorudan temas koullarnda hava beslemeli filtre maske kullanlmaldr. Gaz ya da buhar veren maddelerle alldnda filtreli tam yz maskesi kullanlmaldr. retim alanna gei ile ilgili her talimata uyup uymadnz kontrol ediniz. retim alann ya da kontroll bir alan terk ederken ayn ilemlerin tersini uygulaynz. 64
Ellerinizi ykaynz.
Temiz lastikli i pantolonu ve gmlei giyiniz.
Bone giyiniz ve maske taknz.
Atlama bankosunu geiniz.
Yeni (ikinci) galo giyiniz.
Eldiven giyiniz.
Makine yzeylerine temas annda mutlaka eldiven giyiniz. Dikkatle steril retimi izleyiniz.
Kontroll alana girerek V tipi kartrcnn kumanda panosundaki altrma dmesine basnz.
Resim 2.7: V Tipi Kartrc
Kartrcy kumanda panosu zerindeki kapama dmesinden kapatnz.
Cihaz kullanm talimatlarna uyunuz. rnek alma ilemi iin gerekli zeni gsteriniz. Toz ya da granllerin partikl boyutu elek analiz cihaz kullanlarak belirlenir. Gzlemlerinizi ve sonular rapor haline getiriniz.
rnek alarak partikl boyutu ve etken maddenin znmesi kontrollerini yapnz.
Gzlemlerinizi ve kontrol sonularnz yanstan rapor yaznz.
retmeninizin steril ila retimi ile ilgili VCD izletmesini takiben de bir deerlendirme yapabilirsiniz.
65
PERFORMANS DEERLENDRME Uygulama faaliyetinde kazandnz becerileri aadaki tablo dorultusunda lnz. Deerlendirme lt 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Kontroll alan giysinizi talimata uygun biimde giydiniz mi? Kartrc kullanm ile ilgili olarak talimatlara uydunuz mu? Steril retim srecini izlediniz mi? Proses esnasnda rnek aldnz m? Aldnz rneklerde partikl boyutu ve etken maddenin znmesi kontrollerini yaptnz m? Kontrol testleri sonularn kaydettiniz mi? Sonular ilem srasna gre rapor haline getirdiniz mi? Evet Hayr
DEERLENDRME Bu yeterlilik srasnda bilgi konularnda veya uygulamada anlamadnz veya beceri kazanamadnz konular tekrar ediniz. Konular arkadalarnzla tartnz. Kendinizi yeterli gryorsanz dier renme faaliyetine geiniz. Yetersiz olduunuzu dnyorsanz retmeninize dannz.
66
LME VE DEERLENDRME
LME VE DEERLENDRME
Aadaki sorularda uygun seenei iaretleyiniz
1. Hava snflandrma sistemine gre bir metrekp havada izin verilen maksimum canl organizma says 100den az olan temiz alan hangisidir? A) A Snf Temiz Alan B) B Snf Temiz Alan C) C snf Temiz Alan D) D snf Temiz Alan E) E snf Temiz Alan 2. Aadakilerden hangisi kalite kontrol ekipman deildir? A) Titratr B) HPLC C) Drajeleme kazan D) Santrifj cihaz E) Blister vakum test cihaz 3. Hijyen ve salk koullarnn oluturulmas ve srdrlmesi anlamnda uygulamal bilim dalnn ad hangisidir? A) Sanitasyon B) yi retim Uygulamalar C)Hijyen D) Sterilizasyon E)Proses 4. la retim tesislerinde depolanmas gerekebilecek materyal ve rnlerin kapsamna girmeyen hangisidir? A)Hammadde B) Ambalaj malzemeleri C) Yar rn D) Bitmi rn E) Standart operasyon prosedrleri Aadaki ifadelerden doru olann bana D, yanl olann bana Y yaznz 5. ( )Temiz alanlarda zellikle aseptik ilemler srasnda ok sayda personel bulunmaldr. 6. ( ) Aseptik preparatlarn balang maddeleri retim srasnda steril olarak filtre edilecekse E snf bir ortamda ilem grebilirler . 7. ( )Deiik ila retim ilemleri iin ngrlen minumum hava kaliteleri farkldr.
67
Aadaki boluklar doldurunuz. 8. Steril alanlarda partikl, nem, scaklk ve parametreleri cihazlarla kalite sorumlular tarafndan srekli izlenmelidir. 9. la tesislerinde alan personelin .eitimi byk nem tar. 10.la retim tesislerinin evre dzenlemesi materyal ya da rne olabilecek ..riskini en az dzeye indirecek ekilde yaplmaldr. DEERLENDRME Yukardaki teste verdiiniz cevaplar, cevap anahtar ile karlatrnz. Eksik konularnz varsa, bu eksikliin neden kaynaklandn dnerek arkadalarnzla tartnz. retmeninize danarak, tekrar bilgi konularna dnp eksiklerinizi gideriniz.
68
MODL DEERLENDRME
Aadaki ifadelerin bana doru (D) ya da yanl (Y) yazarak sorular yantlaynz. 1.( ) Kaliteli ve steril ila retimi iin GMP standartlarna uymak zorunludur. 2.( )Temiz alanlarda tm yzeyler dzgn, geirgen ve atlak olmayan biimde olmaldr. 3.( ) Bir ilacn sistematik bir dngde bir dozajdan emilim oran ve miktar o ilacn tanmdr. 4.( )Blisterler, sekonder ambalaj malzemesidir. 5.( ) Tm proses sresince btn materyaller, ekipman ve odalar etiketlenmelidir. 6.( ) apraz bulama, bir rne toz ya da materyal kalntlarnn bulamasdr. 7.( ). apraz bulama riskini ortadan kaldrmann en iyi yolu, her rn iin ayr bir retim alan ayrmaktr. 8.( ) Prosesin beklenen sonulara ulaacann dorulanmasna kalibrasyon denir. 9.( ) Bitmi rnler, serbest braklncaya kadar belirli koullarda karantinada tutulmaldr. 10.( ) Kalite kontrol uygulamalar GMPnin bir parasdr. 11.( ) Kaplar ve ekipmann ykama, kuruma ve sterilizasyonu ile bunlarn kullanm arasnda sreler olabildiince uzun olmaldr. 12.( )Bitmi rne uygulanan sterilite testi, sterilitenin gvence altna alnmasnn ilk admdr. DEERLENDRME Bu yeterlilik srasnda bilgi konularnda veya uygulamada anlamadnz veya beceri kazanamadnz konular tekrar ediniz. Konular arkadalarnzla tartnz. Kendinizi yeterli gryorsanz dier modle geiniz. Yetersiz olduunuzu dnyorsanz retmeninize dannz.
69
CEVAP ANAHTARLARI CEVAP ANAHTARLARI

RENME FAALYET-1N CEVAP ANAHTARI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 D B B C D D Y 121 GMP KALTE KONTROL
RENME FAALYET-2NN CEVAP ANAHTARI

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 C C A E Y Y D BASIN GMP BULAMA
MODL DEERLENDRME 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 D D Y Y D D D Y D D Y Y
70
KAYNAKA KAYNAKA
EUROPEAN COMMISSION, GMP Klavuzu (EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use), Brussel, 2008 AKALIN Kemalettin, Farmastik rnlerin yi malat Uygulamalarna likin Klavuzun evirisi, Ankara, 1994 BARTHEL Thomas, Uwe FRIZSCHE, Peter SCHWARS, The Pharmaceutical Technician (Basic Knowledge and GMP Training for Employees in Pharmaceutical Companies) Almancadan ngilizceye eviri, HOOPER Raymond G., Editio Cantor Verlag, Germany, 2003 MCCORMICH Kate, Quality Book, Butterworth , Heinemann , 2002 AGUN Ufuk, GAMP 5-PAT likisi Sunumu, Pharmavision, 2008
71

IyiUretimUygulamalari GMP

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

IyiUretimUygulamalari GMP

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

T.C.

MLL ETM BAKANLII

Y RETM UYGULAMALARI (GMP)

Mill Eitim Bakanl tarafndan gelitirilen modller;

SRE N KOUL YETERLK

ETM RETM ORTAMLARI VE DONANIMLARI

Materyal kalite kontrol

Tartm/ Hazrlama Ara rn kontrol

Yar rn ve ambalaj malzemeleri

Kalite gvence serbest onay

ema 1.1 la retiminde materyal ve rn ilemlerinin genel akm emas

1.1. la 1.1.1. Tanm

Resim 1.1. Geliigzel ilalar

Resim 1.2. lalar kolayca ulalr olmamaldr.

Diyagram 1.1: la dozaj formu

1.1.3. Kullanm Alanlar

1.2. Kalite Gvencesi

1.2.2. Etkinlik Aamalar

1.3. yi retim Uygulamalar 1.3.1. Genel Hususlar

Uygun depo ve nakliye

1.3.2. apraz Bulamann nlenmesi

1.3.4. Sonular ve Verilen Kararlar

1.3.5. Balang Maddeleri

1.3.6. Proses lemleri

Resim 1.3: Proses esnasnda kalite parametrelerinin kontrol

1.3.7. Ambalaj Malzemesi ve lemleri

Resim 1.4:Blister ambalaj rnei

Resim 1.5:ie ambalaj rnei

Resim 1.6:Basl ambalaj malzemelerine rnekler

Resim 1.7. Ambalaj hatt

Resim 1.8. Ambalaj hattnda kontroller

1.3.8. Bitmi rnler

1.3.9. Reddedilen, Geri Kazanlan ve ade Edilen Materyal

1.4. Kalite Kontrol Uygulamalar

ema 1.2. Kalite Kontrol Organizasyon emas

Ara rn ve yar (bulk) rnlerin spesifikasyonlar

retim Esnasnda Test Metotlar

1.4.5. Ekipman Kalifikasyon ve Validasyonu

Metot gelitirmek lm izlenebilirliinin salanmas Yeterlilik test almalar

1.5. Standart Operasyon Prosedrleri (SOP)

Hassas tartm dikkatli yapnz.

Resim 1.9: Tartm cihaz

Doldururken madde kaybna meydan vermeyiniz. Bulk hacim olarak kaydediniz.

Standart tap younluk lm cihazna dereceli silindiri boaltnz

Resim 1.10: Tap younluk lm cihaz

1250 devirde cihaz dndrerek toz ya da granllerin skmasn salaynz.

Hacmi yeniden belirleyerek tap hacim olarak kaydediniz.

Tap younluu hesaplaynz ve sonular rapor haline getiriniz.

Cihaz kullanm talimatn okuyunuz.

Blisteri cihaza yerletiriniz.

Cihaz nerilen biimde altrnz. Cihaz durdurunuz.

Test sonularn kaydediniz ve rapor yaznz.

Sertlik lme cihazn hazrlaynz.

Resim 1.12: Sertlik lme cihaz

Tabletlerin ufalanmam olmasna dikkat ediniz.

Sonular rapor haline getiriniz.

Friabilite cihazn hazrlamak.

Tartm sonularn kaydediniz

Resim 1.13: Friabilatr

Cihaz 25 devir /dakikaya ayarlamak ve 4 dakika altrmak.

Cihaz ayar iin retmeninizden yardm isteyiniz. Kronometre tutunuz.

Tamburdaki ufalanm tabletleri alp tozlarn temizlemek ve tartmak.

Tabletleri drmeyiniz. Hassas tartm kurallarna uyunuz.