SEALIZACIN CELULAR

EDGAR ROJANO C.

la neuroqumica con su capacidad de y enlazar la biologa molecular y los estudios cognitivos, han hecho posible que se empiece a explorar la biologa y del potencial humano, que podamos saber que nos hace entender lo que somos.
y

y y y

y y

1. Sntesis que se efecta en el interior de cada neurona, la cual puede sintetizar uno o varios neurotrasmisores. (4) 2. Almacenamiento, una vez sintetizado el neurotrasmisor, se almacena total o parcialmente en las vesculas sinpticas. (4) 3. Liberacin, con la llegada de la onda despolarizante se produce la liberacin del neurotrasmisor. 4. Recepcin posinptica, existe un receptor posinptico, el cual es especfico para cada neurotrasmisor.

En la neurotrasmisin se dan varias etapas, en las cuales podemos destacar la secuencia lgica.

5. Degradacin o recaptura, el neurotrasmisor que se libera y realiza un efecto tiene que desaparecer y de la hendidura sinptica o es recaptado por la neurona presinptica la cual lo recicla nuevamente.
y

etapas

Los neurotrasmisores no se distribuyen al azar, stos aparecen organizados de acuerdo a los diferentes grupos de nervios, vas, fibras, trayectos, ncleos; los cuales se proyectan haca regiones de alta especificidad.

y y

y y

Hasta hace pocos aos se aceptaba la existencia de un solo neurotrasmisor en cada tipo de clula nerviosa, sin embargo, en la actualidad es frecuente la observacin de varios neurotrasmisores en una sola terminacin nerviosa (adrenalina, acetil colina, noradrenalina, dopamina, gaba, glicina, gltamico, asprtico, serotonina, histamina, sustancia P, sustancias peptdicas liberadas por el hipotlamo, peptidos opaceos los aislados del intestino y cerebro colecistocinina, gastrina y neuropeptido Y).

SEALIZACIN CELULAR

La fisiologa de las membranas es de importancia central en la fisiologa de todos los seres vivos

Membrana Plasmtica

En la actualidad, el modelo ms aceptado es el del mosaico fluido. De acuerdo a ste, la membrana celular es una estructura doble formada por componentes de naturaleza proteica, lipdica y por carbohidratos.

Mosaico Fluido

Una pequea proporcin de los lpidos de la membrana interactan especficamente con ciertas protenas y pueden ser esenciales para su funcin.
Protenas

Activacion o inhibicion por medio de segundos mensajeros y Activacion de determinados genes(sintesis de protenas) y Aumento selectivo de la captacin de determinados metabolitos
y

Mecanismos hormonales

FUNCIONES
CRECIMIENTO PROLIFERACIN DIFERENCIACIN METABOLISMO

SEALIZACIN MEDIADA POR CLULAS INMEDIATAS MOLCULAS y ENDOCRINA SECRETADAS

y y

PARACRINA

AUTOCRINA SINPTICA

TORRENTE CIRCULATORIO

CLULAS DEL MISMO TIPO NEUROTRANSMISORES

SEALIZACIN DIRECTA CLULACLULACLULA

SEALIZACIN ENDOCRINA

SEALIZACIN PARACRINA

SEALIZACIN AUTOCRINA

SEALES
LIGANDO HIDROFLICAS LIPOFLICAS ESTEROIDEAS PROTEICAS

y y

Pptidos y Neuropptidos. ( 2 a 40 aa) pueden actuar como hormonas, NT neuromoduladores) Gastrina, ,glucagn, ocitocina, vasopresina, . galanina etc... Protenas : Insulina, Hormona del crecimiento,Prolactina etc... Esteroides : son molculas derivados del Colesterol, Cortisol, Aldosterona,Estrgenos etc...

SEALES. EJEMPLOS

Aminas biognicas : y Norepinefrina(catecolaminas) NE en neuronas simpticas postganglionares. y Epinefrina,dopamina (clulas cromafines de la mdula adrenal ) y Serotonina, histamina SNC, tubo digestivo (clulas enterocromafines en mucosa gstrica) .
y

SEALES. EJEMPLOS

ACETILCOLINA y ASPARTATO y DOPAMINA y HISTAMINA y NORADRENALINA y GLUTAMATO y 5-HIDROXITRIPTAMINA

y

NT Excitadores

4- aminobutirato (GABA) y Glicina y Taurina

y

NT Inhibidores

Neurotransmisor
Acetilcolina Adrenalina y noradrenalina Dopamina Histamina GABA Glutamato Pptidos opiceos Serotonina Adenosina, AMP, ADP y ATP

Receptor
Nicotnico y muscarnico y - adrenrgicos D1 - 5 H1, H2 y H3 GABA A y GABA B NMDA y cainato / quiscualato , , , , ST1 y ST2 P1 y P2

Receptor de membrana. Pptidos, protenas y todo compuesto polar. Receptor en citoplasma. Hidrofobicos, glucocorticoides Receptor en ncleo. esteroides, tiroxina vitamina D3, acido retinoico.

En conclusin

Receptores de membrana de accion inmediata. (adrenalina) Receptor intracelular de accion mas prolongada. Hormonas del ciclo sexual.

mas

Tipo de receptores

Tipo 1. Canales inicos controlados por ligandos o Receptores ionotrpicos Tipo 2. Receptores acoplados a protenas G o Receptores metabotrpicos Tipo 3. Receptores ligados a quinasas Tipo 4. Receptores nucleares

Dominio de unin al ligando

Estructura general de los receptores Tipo I.

Tipo 2. RAPG

Dominio acoplado a pG

Tipo 3. R ligados a quinasas

Dedos de cinc Unin al ADN

Tipo 4. R nucleares

Permeabilidad de la membrana celular

La permeabilidad de las membranas celulares va a depender de la polaridad y cargas de las molculas.

Tipo 1 y Los canales inicos se clasifican en canales inicos operados por voltaje y canales inicos operados por receptor
y

Canales inicos( D. F.)

Canal activado Por Voltaje

Canal activado Por ligando

CANALES INICOS. Receptor.

Excitabilidad celular
Celulas sensoriales Neuronas Miocitos

Movimiento de iones inorgnicos

Na, K, Ca, Cl

Pueden abrir o cerrarse de acuerdo al estmulo

Neurotransmisor Cambio en el potencial transmembrana

Canales inicos

Carga negativa (polarizada -60 a -70 mV)

 Cambios de la permeabilidad de la membrana, provocados por estmulos umbrales, generan un potencial de accin de acuerdo a la Ley del todo o nada. Despolarizacin y repolarizacin: se abren los canales inicos Ingresan los iones sodio Cambio del valor de potencial de reposo: -70mV a +35mV Se produce la onda de despolarizacin. Se cierran los canales para el sodio y se abren los del potasio Repolarizacin: Acta la Bomba de sodio y Potasio

Membrana polarizada

y y

Bomba de Na/K (ATPasa) 3 Na salen y entran 2 K

Canales inicos

Bomba sodio

El L-Glutamato es el principal neurotransmisor excitator del sistema nervioso central de los mamferos y acta tanto a travs de receptores acoplados a canales inicos (receptors ionotrpicos) como a receptores acoplados a protenas G (metabotrpicos).

ejemplos

Receptores para Glutamato

Los receptores ionotrpicos de glutamato son complejos formados por 4 o 5 subunidades y se dividen en grupos segn su comportamiento farmaclgico: Receptores para AMPA (acido aamino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolpropinico) Receptores para NMDA (N-metilD-aspartato) Receptores para Kainato (cido 2carboxi-3-carboximetil-4isopropenilpirrolidina) Receptores para Quisqualato (cido a-amino-3,5-dioxo-1,2,4oxadiazolidina-2-propanoico)

Receptor nicotnico

ACETILCOLINA
Sistema Nervioso Somatico (SNS)

ACETILCOLINA (ACh)

Sistema Nervioso Autonomo (SNA)

Organos de Diana de la Division Parasimpatica

Acetilcolina Colina (colina acetiltransferasa)

Receptor de acetilcolina (colinrgico)

y y

Nicotinico: Acoplados a canales inicos. Excitatorios. Unin neuromuscular. Muscarnico: Acoplados a protena G. Excitatorios o inhibitorios. Glndulas y msculo liso

Receptores Nicotnicos
Unin neuromuscular y ganglios parasimpticos La nicotina es agonista y el curare es antagonista Esta asociado al canal de Na+ Su respuesta es rpida Muchos frmacos se unen al canal/receptor y se aplican como anestsicos locales

y y y

Modelo receptor-ligando de receptor inico

Membrana postsinptica de neuronas y miocitos Ach se une al receptor y abre los canales inicos y causa un efecto que varia con el tipo de tejido Acetilcolinesterasa disminuye los niveles de Ach Niveles permanecen altos ocurre desensibilizacin Receptor cambia de conformacin y une fuertemente la Ach Se libera lentamente hasta ser sensible de nuevo

Receptor nicotnico

Receptor nicotnico

SIMPTICO: ALERTA, LUCHA, HUDA= taquicardia, y hipertensin, midriasis, hiperglucemia

y y y

PARASIMPTICO: FUNCIONES VEGETATIVAS= bradicardia, hipotensin, miosis, vasodilat perifrica, aumento de secreciones y de peristaltismo SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: hay receptores nicotnicos y muscarnicos

y y

ACh es fcilmente hidrolizable qumica y enzimticamente y (estmago, sangre), por carga difcil absorcin, no es til y como frmaco.
y

Son totalmente resistentes a la accin de Aceticolinesterasa (AGONISTAS COLINERGICOS)

y
Tipo 2. RAPG

Dominio acoplado a pG

Tipo 2. Receptores acoplados a protenas G

RECEPTORES MEMBRANALES tipo 11

CASCADAS DE SEALIZACIN

Receptor Muscarnico
y y

Abundante en el SNC y el msculo liso. La muscarina es agonista y la atropina es antagonista. Acoplado a la traduccin de seales y la unin de protena G Aumenta los niveles de cAMP y fosforilacin de protenas. Su respuesta es lenta

Las drogas anticolinrgicas actuan como antagonistas competitivos en los receptores colinrgicos muscarnicos, preveniendo el acceso de la acetilcolina.

Los anticolinrgicos se utilizan como medicacin preoperatoria por sus propiedades antisialogogas y sedativas. frecuentemente en el periodo perioperatorio

atropina

RECEPTORES MEMBRANALES

CASCADAS DE SEALIZACIN

y
Tipo 2. RAPG

Dominio acoplado a pG

Tipo 2. Receptores acoplados a protenas G

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G Y SEGUNDOS MENSAJEROS

RECEPTOR TRANSMEMBRANAL SEAL PROTEICA SITIO DE UNIN A PROTENA G GENERACIN DE SEGUNDOS MENSAJEROS

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G

y y y y y

PROTENAS INTEGRALES DE MEMBRANA 7 HLICES ALFA TRANSMEMBRANALES ASAS CORTAS DE UNIN ENTRE DOMINIOS TRANSMEMBRANALES SITIO DE UNIN AL LIGANDO ESPECFICO (HORMONA) ENVAN SEAL A TRAVS DE PROTENA G TRIMRICA

MODELO RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G

NH2 E1 E2 E3 E4

COOH C1 C2 C3 E GDP F K

Tipo2.- Receptores acoplados a protenas G (RAPG) ejemplos R. Muscarnico de Ach R. Adrenrgicos R. Dopaminrgicos R. 5-HT R. Opiaceos R. De purinas

Tipo2.- Receptores acoplados a protenas G (RAPG) Todos son monmeros que consta de 7 segmentos transmembranales, uno de los bucles intracelulares es mayor e interacta con las protenas G
Dominio de unin al ligando

Dominio acoplado a pG

Muscarnicos de Ach Adrenrgicos Dopaminrgicos EJEMPLOS 5-HT Opiaceos Diversos peptidos De purina

y y y y y

FAMILIA DE PROTENAS CON AFINIDAD POR NUCLETIDOS DE GUANINA MONOMRICA HETEROTRIMRICA SUBUNIDADES E, F y K UNIDA A CARA INTERNA DE MEMBRANA CELULAR

QU ES LA PROTENA G?

( hay varias isoformas de protenas Gtrimricas,Gs,Gi,Gq...). : y Constitudas por 3 subunidades E, F , K La subunidad E unida a GDP. y Se activan cuando la hormona se une a su receptor induciendo el cambio de GDP por GTP.
y

Interaccin con una protena G.

Dianas farmacolgicas de las proteinas G: 3 Enzimas: adenilato-ciclasa (AC) y fosfolipasa C (PC) 3 Canales inicos: especialmente de Ca2+ y K+

SEALIZACIN POR PROTENA G

y

ACTIVACIN DE LA PROTENA G POR EL RECEPTOR

LIGANDO MODIFICA AL RECEPTOR, AUMENTANDO SU AFINIDAD POR LA PROTENA G (SUPERFICIE INTERNA) LIBERACIN DEL GDP (SUBUNIDAD ALFA) ACTIVACIN DE PROTENA G POR EL GTP 1 RECEPTOR ACTIVO, VARIAS PROTENAS G ACTIVAS

TRANSMISIN DE LA SEAL DE LA PROTENA G AL EFECTOR

GTP PROVOCA DISOCIACIN DE SUBUNIDADES GFK UNIDA AL RECEPTOR GE ACTIVA EFECTORES (ADENILILCICLASA) GENERACIN DE SEGUNDOS MENSAJEROS

RETROALIMENTACIN DE SEALES
DISOCIACIN DE GE PROVOCA CAMBIO DE AFINIDAD POR LIGANDO EN EL RECEPTOR SEAL HACIA EL INTERIOR (UNIN) Y HACIA EL EXTERIOR (DESUNIN DEL LIGANDO)

FN DE LA RESPUESTA
GETIENE ACTIVIDAD CATALTICA HIDROLIZA GTP GENERANDO GDP REASOCIACIN DE SUBUNIDADES RETORNAR A ESTADO DE REPOSO

Mecanismo

La Protena G activada puede interactuar con protenas efectoras (Enzimas ubicadas en la membrana celular : Adenilil-ciclasa Fosfolipasa A, C, D, canales inicos.

Receptor acoplado a protenas G

Sistema AC/AMPc R
GDP El AMPc regula muchas funciones celulares mediante la activacin de la PK; Metabolismo energtico Divisin celular Diferenciacin celular Transporte inico Canales inicos Contraccin msculo liso AC

R
GTP ATP

AC

AMPc
PKA

PK

La proteina quinasa A (PKA) cataliza numerosas reacciones de fosforilacin en las que utiliza el ATP como fuente de grupos fosfato P. La fosforilacin puede activar o inhibir enzimas o canales inicos.

Sistema adenilato ciclasa/AMPc

AC

AMPc

GTP

Activacin de 2 mensajeros ( pueden aumentar disminuir) y AMP cclico, Ca++, IP3 , DAG.
y y

Los mensajeros actuan sobre enzimas intracelulares Proteinas-Kinasas (PKs )modificando su actividad

Receptor acoplado a protenas G otros

Resumen
Receptores de Membrana asociados a Protenas G
PROTEINAS G 2 mensajero cAMP cAMP IP3- Calcio- DAG

Gs Estimula a Adenililciclasa Gi Inhibe a Adenililciclasa Gq estimula a Fosfolipasa C G estimula a Fosfolipasa A2

cido-araquidnico

Prostaglandinas

Cine

Sistema de fosfolipasa C/ fostato de inositol Sistema fosfoinositdico PI (Gq)

Mecanismo de la contraccin muscular en el msculo liso

Ca++

Ca++-Calmodulina Activacin de la Kinasa de cadena liviana de Miosina (KCLM)

Miosina desfosforilada

Miosina fosforilada Actina Fosfatasas

FOSFATIDIL INOSITOL, UN GENERADOR DE SEGUNDOS MENSAJEROS

OTROS SEGUNDOS MENSAJEROS

y y y y

AZCAR FOSFATO DIFUNDE CON RAPIDEZ RECEPTOR EN RETCULO ENDOPLASMTICO LISO LIBERACIN DE CALCIO INTRACELULAR

IP3

Ca2+ CITOSOL

RETCULO ENDOPLASMTICO

Ca2+

La acetilcolina. y La hormona antidiurtica y Las catecolamina.

y y

Son activadores potentes de la fosfolipasa C.

Ejemplos.

y y y y

ACTIVA PROTENAS QUINASAS (C) SIMULTNEAMENTE CON EL Ca2+ CRECIMIENTO Y METABOLISMO CELULAR TRANSFORMACIN DE CLULAS NORMALES EN CLULAS MALIGNAS

DAG

La angoitesina 11 y El potasio y Serotoinina y ACTH y LH y Se relacionan con el diacilglicerol.

y

ejemplos

La concentracin en gran parte es controlado por segundos mensajeros(AMPc). y Transmisin sinptica y Contraccin muscular. y Aumento y frecuencia de los latidos cardiacos(agonistas b adrenergicos).
y

Calcio.

Gs

El calcio, la fosforilacin o ambos regulan. y Glicgeno sintasa y Piruvato carboxilasa y Glicerol 3 fosfato deshidrogenasa y Piruvato deshidrogenasa.
y

mas

Otro. Mecanismo

Receptores de membrana potencial y ionicos. y Proteinas g mecanismos.

y

Resumen.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMTICA INTRNSECA

GTP GMPc + PPi GUANILATO CICLASA

La guanil ciclasa (tambin conocida como guanilato ciclasa) cataliza la sntesis de GMPc desde GTP en una reaccin anloga a la de la adenil ciclasa.

Tipos de hormonas
Hidrosolubles
Receptor en la membrana celular

Liposolubles
Receptor dentro de la clula

Segundos mensajeros Activacin de PK Fosforilacin de protenas que modifican enzimas (requiere minutos) Control de expresin de genes como cAMP o CREB (response element binding)(requiere horas) Ejemplos: Insulina Glucagn Catecolaminas

HRE (hormone-receptor complex bind hormone response elements) Activacin de DNA -

Control de expresin gentica (requiere horas)

Ejemplos: Esteroides Calcitriol Tiroxina Acido retinoico

EJEMPLOS DE PROCESOS FISIOLGICOS

ESTMULO RECEPTOR EFECTOR RESPUESTA

EPINEFRINA

F-ADRENRGICO

ADENILILCICLASA ADENILILCICLASA FOSFODIESTER ASA GMPc CANAL DE POTASIO

DESDOBLA GLUCGENO SENSIBILIZACIN Y APRENDIZAJE EXCITACIN VISUAL NEUROMUSCULAR

SEROTONINA

R. SEROTONINA

LUZ

RODOPSINA

ACETILCOLINA

MUSCARNICO

Transduccin de seales por hormonas hidrosolubles

Ruta Protena G Enzima Segundo mensajero PK Ejemplos

cAMP

Gs Gi

Adenilato cliclasa

cAMP

PKA

Glucagn Epinefrina ( y ) Vasopresina Epinefrina ( 1)

PIP2

Gq

Fosfolipasa C

DAG, IP3, Ca

PKC

cGMP

Ninguno

Guanilato ciclasa

cGMP

PKG

Factor auricular natriurtico (FAN) NO Insulina ILGF PDGF EGF

Insulina Factores de crecimiento

Monomrico p21 ras

Tirosincinasa

Tipo 3. R ligados a quinasas

Tipo 3

RECEPTORES TIROSINTIROSINQUINASA (RTK)

RECEPTOR DE AADE FOSFATOS A TIROSINAS DE OTRAS PROTENAS CONTROL DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN 1 SLO DOMINIO TRANSMEMBRANAL

RECEPTORES TIROSIN-QUINASA TIROSIN(RTK)

ATP ADP P

P P

Es una familia de protenas de membrana que cuando son estimuladas por la unin de un ligando extracelular, fosforilan residuos de tirosina.

P P

RECEPTORES TIROSIN-QUINASA TIROSINP

La dimerizacin activa las tirosina quinasas que pueden estar en la molcula del receptor(autofosforilacin) o en el citosol. activa a otras protenas intracelulares. y Ej: autofosforilacin (receptor de Insulina) y TK citoplasmticas ( factores de crecimiento.)
y

RECEPTORES LIGADOS A TIROSINA KINASA

P ADP ATP P P P

P P P P

Accin de Insulina sobre Glucosa

RECEPTORES TIROSINTIROSINQUINASA (RTK)

RECEPTOR DE INSULINA

1 SLO DOMINIO TRANSMEMBRANAL

RECEPTORES TIROSIN-QUINASA TIROSIN(RTK)

ATP ADP P

P P

Receptor de insulina: en membrana celular de hgado, msculo y tejido adiposo

Se une a subuds alfa del R y estimula tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una cascada de acciones:

insulina

Estimulacin del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos Activacin trasnporte de glucosa e iones.

F E SS

SS SS

Activacin transcripcin gentica

S eal transm em brana

T ransp orte de gluc osa

Facilita T. glucosa porque favorece la traslocacin hacia superficie de transportadores de glucosa

Fosforilac in/ d efosforilac in d e protena s

Ac tivacin e inhibic in de enzima s

S ntesis d e p rotena s

S ntesis d e ADN Crec imiento c elular

PASOS PARA ACTIVAR UN RTK

y y y y y

UNIN DEL LIGANDO DIMERIZACIN DEL RECEPTOR ACTIVACIN DE ACTIVIDAD QUINASA AUTOFOSFORILACIN (CRUZADA) FOSFOTIROSINA SIRVE DE ENLACE PARA DOMINIO SH2

P P P

DOMINIO SH2

RECEPTOR DE INSULINA
y y y y

TETRAMRICO 2 CADENAS E Y 2 CADENAS F CADENAS E EXTRACELULARES, SITIOS DE UNIN DE INSULINA CADENAS F TRANSMEMBRANALES Y TRANSMITEN LA SEAL

F E P P P

P P

P P P SRI P

P P

SRI P

PROCESO DE SEALIZACIN POR IR

y y y y y y y

UNIN DE INSULINA CAMBIO CONFORMACIONAL DEL RECEPTOR AUTOFOSFORILACIN DE SUBUNIDAD b FOSFORILACIN DE SUSTRATOS (SRI) FOSFORILACIN POR MOTIVO DE FOSFOTIROSINA DOMINIO SH2 SEALES DIFERENTES

VAS DE PROPAGACIN
y y y y

ESTIMULAR SNTESIS DE DNA ESTIMULAR DIVISIN CELULAR MOVIMIENTO DE TRANSPORTADORES DE GLUCOSA HACIA LA MEMBRANA ACTIVAR FACTORES DE TRANSCRIPCIN ENCARGADOS DE EXPRESAR UN CONJUNTO DE GENES ESPECFICOS DE INSULINA ACTIVACIN DE SNTESIS DE PROTENAS

Resmen Efectos Insulina

Glucognesis Sntesis Proteica Lipognesis Glucognesis Sntesis Proteica Oxidacin Glucosa Lipognesis

INSULINA

Glucogenlisis Gluconeognesis Cetognesis Ureagnesis

Glucogenlisis Protelisis

Liplisis

En biologa molecular, el receptor de insulina es un receptor transmembrana que es activado por la hormona insulina. Este pertenece a la clase de receptores tirosina quinasa. y Dos subunidades alfas y dos unidades betas conforman el receptor. Las subunidades betas pasan a travs de la membrana celular y estn unidos por enlaces de disulfuro y El receptor de insulina transporta grupos fosfato desde el ATP a protenas dentro de la clula. Esto conlleva a un incremento del transporte de molculas de glucosa hacia el exterior de las clulas musculares y los adipocitos, y por lo tanto a un incremento en la concentracin de glucosa desde la sangre hacia el msculo y el tejido adiposo.
y

F E P P

P P

P P

P P

SEAL

? P P Grb2 SRI P P

SEAL PKC

IP(3)K

SEAL SEAL

SEAL

La fosforilizacin de la subunidad beta induce la fosforilizacin de la protena IRS-1 (insulin receptor substrate 1). Esta fosforilizacin induce la unin covalente de la IRS-1 con otras nuevas protenas especficas que tienen en comn un dominio-SH2.

A travs de un mecanismo, todava no bien dilucidado, la PI3-Kinasa activa una proteina de membrana, la protena transportadora de la glucosa [GLU] que toma la glucosa del medio extracelular y la transporta al interior de la clula.

IP(3)K(Fosfatidil inositol 3 cinasa)

PI3K es probablemente la enzima de la cascada de sealizacin

Contiene 2 subunidades. y P110 y p85

y

La subunidad p85 se une a los IRS fosforilados y eso hace que cese su actividad inhibitoria sobre la subunidad p110

PI3K

La subunidad p110 desinhibida fosforila varios fosfolpidos de membrana, principalmente el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PI 4,5P) para generar y fosfatidilinositol trifosfato (PIP3).
y

PI3K

El PIP3 es el encargado de fijar a la membrana y activar a PDK1 y AKT, dos enzimas cinasas que median la mayora de los efectos metablicos de la insulina

PI3K

Despus de que PDK1 y AKT se han fijado a la membrana y AKT se encuentra activo, AKT fosforila varias protenas ocasionando efectos metablicos importantes:

PDK1/AKT

AKT fosforila a VAMP y otras protenas de fusin presentes en las vesculas de almacenamiento de los GLUT-4, ocasionando la traslocacin de los GLUT-4 a la membrana y por tanto la captacin de glucosa

AKT fosforila a GSK3, una enzima que fosforila a la glucgeno sintasa y a la glucgeno fosforilasa. Cuando AKT fosforila a GSK3, la inactiva. As, habr una menor fosforilacin tanto de la glucgeno sintasa como de la glucgeno fosforilasa . y La glucgeno sintasa sin fosforilar es activa, y mientras que la glucgeno fosforilasa sin y fosforilar es inactiva. Se dar por tanto una mayor sntesis y menor degradacin del glucgeno.
y

AKT

PI3K p85 se une a los IRS fosoforilada fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PI 4,5P) El PIP3 es el encargado de fijar a la membrana y activar a PDK1 y AKT y AKT fosforila a VAMP (traslocacin de los GLUT-4) y AKT fosforila a GSK3, una enzima que fosforila a la glucgeno sintasa y a la glucgeno fosforilasa
y y y y

Resumen.

La insulina, al actuar sobre la GRB-2 activa esta protena, la cual a su vez mediante un factor de intercambio llamado SOS, une la IRS-1 a la Ras (p21ras). La activacin de la p21ras resulta finalmente en la activacin de una protena kinasa mitgeno-activada que es considerada como un factor de transcripcin.

GRBGRB-2

La fosfotirosina fosfatasa SHPTP2, una vez activada por la fosforilizacin de la IRS-1, mediante mecanismos todava no bien conocidos, induce la fosforilizacin de protenas nucleares, lo que a su vez, induce la sntesis de protenas y lpidos.

PKC

Finalmente otras protenas P-SH2 desencadenan otros procesos que conducen a travs de una cascada que implica una proten-fosfatasa y una glucgeno-sintasa a la produccin de glucgeno.

PAPEL DE RTK EN OTRAS ACTIVIDADES CELULARES

y y y y y

HORMONA DE CRECIMIENTO FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO (EGF) FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF) FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGF) CITOQUINAS

Difusin facilitada: T. GLUT

Familia de transportadores de glucosa o familia SLC2 (solute carriers)

La forman 13 miembros: 12 transportadores de glucosa (GLUT) 1-12 Un co-transportador de H+-myo-inositol

Tomado de: Joost and Thorens, Mol. Mem. Biol. 18: 247-256 (2001)

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2

Dficit de insulina

Islote

Pncreas

clula alfa produce exceso de glucagn

Exceso de glucagn

clula beta produce menos insulina

Menos insulina

Menos insulina

Hiperglucemia Hgado
Produccin excesiva de glucosa

Msculo y grasa

Resistencia a la insulina (menor captacin de glucosa)

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.

En la diabetes tipo II las clulas no responden a la insulina

glucosa INSULINA
clula

glucosa
clula Resistencia a la insulina

INSULINA

INSULINA

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2

Respuesta de insulina y glucagn a una comida rica en carbohidratos
360 330 300 270 240 110 80 150 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 60 0

Glucosa (mg/100 ml)

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabticos (n=11)

Comida

Glucagn (g/ml)

Insulina (U/ml)

Respuesta insulnica retardada/diferida

Glucagn no suprimido

60

120

180

240

Tiempo (minutos)
*Insulina medida en cinco pacientes
Mller WA et al N Engl J Med 1970;283:109115.

ltimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

 Prevencin o retraso inicio desarrollo DM: (TOG que indica intolerancia (140 200 mg/dL a las 2 horas) - Recomendar prdida de peso (5-10%) y prctica de ejercicio (150 minutos de ejercicio moderado /semana). - Considerar inicio Metformina en: a) Pacientes de alto riesgo b) Obesos y < 60 aos   HbA1c < 7% Dieta: - Control consumo de raciones diarias de HC - Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las caloras totales)

Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.

Tratamiento farmacolgico de la Diabetes

INSULINA METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS

Tratamiento farmacolgico de la Diabetes

Absorcin de HC

Inh. E-glucosidasas

Aumento produccin heptica de glucosa

Metformina Glitazonas

Hiperglucemia

Descenso captacin muscular de la glucosa

Glitazonas Metformina

Secrecin inapropiada de insulina

Sulfonilureas Meglitinidas Insulina

PROTENA RAS
y y y y y y

ONCOGEN VIRAL PRESENTE EN GENOMA ANIMAL PROTENA G MONOMRICA SUPERFICIE INTERNA DE LA MEMBRANA UNIN A GDP (INACTIVA) GTP (ACTIVA) ACTIVIDAD GTPASA INTRNSECA

Tanto el gen como las protenas RAS relacionadas, a menudo estn alteradas en los tumores malignos, provocando un aumento en la capacidad de invasin y metstasis, y una disminucin de la apoptosis.

La protena RAS est unida a la membrana celular, y con respecto a la salud humana es un componente clave en muchas rutas en las que la unin de los factores de crecimiento, con sus receptores celulares provocan diferentes vas de transduccin de seales como efectos mitognicos que afectan a la proliferacin y diferenciacin celular.

F E P P

P P

P P

P P Grb2 SOS

RAS GTP GDP

E P P

P P

P P

P P

RAS GTP Grb2 SOS SEAL RAF

RECEPTORES INTRACELULARES

GEN

Tipo 4. R nucleares

Dedos de cinc Unin al ADN

Tipo 4

COMPLEJO INHIBIDOR

SITIO DE UNIN DE HORMONA ESTEROIDEA

REGIN DE BISAGRA SITIO DE SUPERFAMILIA DE RECEPTORES UNIN A DNA

ESTEROIDALES

SITIO DE UNIN A DNA EXPUESTO

y y y y

NUCLEARES DOMINIOS ALTAMENTE CONSERVADOS ACTIVAN INHIBEN TRANSCRIPCIN SE UNEN DIRECTAMENTE A DNA

SUPERFAMILIA DE RECEPTORES ESTEROIDALES

RECEPTOR NUCLEAR

H.corteza adrenal, H sexuales Vitamina D H,tirodeas

Receptor nuclear:
El receptor est constituido por tres dominios diferentes: Regin que se une a la hormona (regin del carboxilo terminal) La zona del DNA a la que se une el complejo H/R se llama Zona de regulacin hormonal Regin que se une al DNA, La zona media del Receptor tiene apndices digitiformes (dedos de Zinc) que se unen al DNA,esta regin presenta 50 % de homologa entre los distintos receptores.. - Regin que activa la terminal,) transcripcin (la regin amino

Hormonas que actan unindose a Receptor nuclear:( Etapas ) 1.-Unin de Hormona al Receptor .-2-desplazamiento de protenas reguladoras ,que pueden ser activadoras inhibidoras de la transcripccin. .-3-Activacin inhibicin de RNA polimerasas ,sntesis de RNAm .-4-Activacin inhibicin de sntesis de protenas especficas Ej: Cortisol;
glucosa en hgado activa enzimas que modifican el metabolismo de la

Aldosterona : en rin activa canales de Na+( reabsorcin de sodio)

DEDOS DE ZINC

Preguntas.