SEREBRAL KORTKAL GELM MALFORMASYONLAR Klinik deerlendirme: Farkl Kortikal geliim anormallikleri snflama yaklamlar vardr.

kortikal geliim ayrlr:

anormalliginin devresine gre alt gruba

1. stem cell proliferation dnemi malformasyonlar 2. nronal migrasyon dnemi malformasyonlar 3. kortikal organizasyon safhasndaki anormallikler I. ANORMAL STEM CELL GELM VE PROLFERASYONDAK BOZUKLUKLARA SEKONDER GELEN MALFORMASYONLAR * mikrolisensefali * fokal transmantle displazi (focal cortical dysplasia with baloon cells) * schizencephaly Mikrolisensefali: Bu terim ba evresinin standart deviasyondan ve daha fazla kk olarak dogan ocuklardaki malformasyonlari tanimlar. Grntleme teknikleri ile ok az gelimi giral yapi ve yzeyel sulkus tesbit edilir. Yzeyel sulkuslar normal sulkus derinliginin yarisindan daha az derinliktedir. Germinal zondaki nron ve glia proliferasyonun azalmas mikrosefali ve beraber bulunan dier malaformasyonlarn sebebidir. Fokal transmantle displazi ( focal cortical dysplasia with baloon cells): Bu malformasyonda lateral ventrikl duvarndan korteks uzanan anormal hcre toplanams vardr. Bu malformasyon bazen, forme fruste tuberous sclerosis olarak da adlandrlr. Lezyon Tubero sklerozdaki kortikal hamartomlardaki histolojik bulgularla benzerlik gsterir. Bu malformasyon

grldnde ocuk tubero skleroz ynnden, deri, bbrek, kalp ve dier bulgular asndan taranmaldr. Histolojik muayenede serebral korteks ve altndaki beyaz cevherde atipik nron ve atipik glia hcresi, balon hcreler, normal nron ve normal glia hcresi grlr. Etkilenen blgedeki korteksde eksitatr nron saysnda art ve inhibitr nron saysnda azalma vardr. Grntlemede, malforme blge bykedir. Giruslar kaba, sulkuslar geni ve irregulerdir. Kortikal gri pattern anormaldir. Anormal heterojen sinyal intensitesi radial olarak korteksten ventrikl dzeyine uzanir. Kortikal -beyaz cevher ayrm kaybolmutur. Schizencephaly: Agenetic porensefali de denir. Bu terim ile tm hemisfer boyunca lateral ventrikln ependimal blgesinden korteksi rten piaya kadar uzanan, gri cevher ile deli aiklik / yark (cleft ) kastedilir. izensefali, genetik ve akkiz sebebler ile meydana gelebilir. Bazi vakalardan, ikinci trimestr ortasinda oluan intrauterin transmantle injury sorumlu tutulur. Dier durumlarda, bu bozukluk familiyaldir. EMX2 homebox gene deki mutasyona bal olarak geliir. Bu gen gelimekte olan serebral korteks germinal matriksinde ekspre olan bir gendir. izensefalili hastalar tipik olarak nbet, hemiparezi ve geliim geriligi gsterir. Grntlemede, hemisferin tm kalnlnca uzanan aklk vardr. Aklk zemininde gri cevher vardr. Tipik olarak kabark d yzey (bumpy outer surface) ve irregler gri cevher-beyaz cevher birleimi gzlenir. Hemimegaencephaly (unilateral megalencephaly):

Etkilenen taraftaki hemisferin bir ksm veya tamamnda hamartomoz ar bymeyeyi tanmlar. Nronal proliferasyon, migrasyon, ve kortikal organzasyondaki defekte bal olarak geliir. Affekte hemisferde pakigiri, polimikrogri, ve heterotopi olabilir. Ayrca, histolojide baloon hcre ve beyaz cevherde astrositik gliozis gzlenir. Grntlemede, ilgili hemisfer orta derecede byktr. Korteks tipik olarak displastikdir. Kaba girus, yzeyel sulkus ve kortikal kalnlama gsterir.

Beyaz cevher ounlukla heterotopi, displastik nron ve glia hcresine bal olarak heterojen grnt verir. Bu hastalarda affekte hemisferde ok az fonksiyon vardr. Ancak nbet oda oluturacak aktivite devam eder. ntraktable epilepside kar hemisfer normal ise anatomik hemisferektomi, fonksiyonel hemisferoktomi veya hemidekortikasyon endikasyonu vardr. Serebral damarlarn selektif embolizasyonu ile intravaskuler hemisferoktomi uygulanmaktadr. Bu teknik yeni bir yntemdir. II. ANORMAL NRONAL MGRASYONA SEKONDER GELEN MALFORMASYONLAR *lisensefali ve birlikte grlen sendromlar *Heteroptopiler *Lisensefali lisensefali) lisensefali) ta lisensefali) *Polimikrogri

*Agiri ( komplet *Pakigiri (inkomplet *Klasik lisensefali ve cobblestone (parke *Mikrolisensefali

Lisensefali terimi dz beyin (smooth brain) karl kullanlr. Beyin yzeyinde, sulkus ve girusda yetersiz geliim vardr. Agiri (agyria) beyin yzeyinde girus yokluunu tanmlar ve komplet lisensefali ile sinonimdir. Pakigiri (pachygyria) terimi bir ka kaba ve dz grisu tanimlar ve inkomplet lisensefali ile sinonimdir. klasik lisensefali ve cobblestone (parke ta) lisensefali Lisensefalinin iki major subtipi klasik lisensefali (classical lissencephaly) ve cobblestone (parke ta) lisensefali dir. Klasik lisensefali: nronlarn migrasyonunda azalma veya durmaya (undermigrasyon) bal geliirken, cobblestone lisensefali nronlarn ar migrasyonu (overmigrayon) sonu geliir. Overmigrasyonlu yani parke ta tipi lisensefalide muskler distrofi, miyelinizasyonda gecikme, baz okuler

anamoliler ve hidrosefali birliktelii yksektir. nceden mikrosefali vera ve radial mikrobreyin olarak tanmlanan lisensefali grubu bu gn mikrolisensefali olarak snflanr. Ayn ekilde diffuz polimikrogriler, bu gn polimikrogrinin bir grubu olarak snflanmaktadr. Bu arada hatrlamas gereken nemli nokta, dz beyinin anormal nronal migrasyondan baka, bir ok nedenden de kaynaklanddr. zellikle sitomegalovirus enfeksiyonu olmak zere konjenital enfeksiyonlar ve azalm stem cell formasyonu gibi. Konjenital muskler distrofili hastalar klinik olarak heterojen grup hastalardr: Doumla balayan hipotoni, generalize kas kuvvetsizlii, deiik derecede eklem kontraktr, baz hastalarda birlikte SSS hastal ve okuler bozukluklar birlikte bulunur. Kreatinin kinaz yksektir. Kesin tan kas biobsisindeki distrofik deiiklikler ile konur. Kas distrofileri ile birlikte mental reterdasyon, febril veya afebril konvulziyon, yapsal SSS deiikliliklerinin olduu birka sendrom tanmlanmtr. lk tanmlanan genetik otozomal dominant gei gsteren Japonlarda prevelans yksek Fukuyama Tip Konjenital Mskler Distrofidir. Dier iyi tanmlanm sendromlar Walker-Warburg sendromu ve Muscle-Eye-Brain Disease dr. Ayrca, konjenital muskler distrofili ile birlikte normal ve subnormal zeka ve grntlemede hipomiyelinasyon seyreden yukardaki sendromlar uymayan hastalar tanmlanmtr. Bu hastalklar oksidental tip serebro-muskuler distrofi ve merosin-deficient konjenital mskler distrofidir. Bu hastalklarda grntlemede beyaz cevhere lokalize anormallik vardr. Bunlarn dnda konjenital mskler distrofi ile birlikte cobbleestone lisensefali, serebellar kortikal displazi, hypomiyelinasyon, hidrosefali ve okuler displazilerin birlikte olduu farkl durumlar da tartlmaktadr. Konjenital mskler distrofili ocuklarda iskelet kas kaslmas iin kritik nemi olan bir grup proteinin yetmezlii vardr. Birlikte beyine ait anormalliklerin gelimesi, bu grup proteinlerin SSS geliimi iin de nemli olmalarndandr. Bu proteinler kan damarlar bazal membrannda, glial ve retinal limiting membranlarda bulunur. Bu proteinlerin en karakteristikerinden biri merosin (laminin alfa-2), kromozom 6q2 de lokalize ekstraseller matriks proteinidir. Merosin pure konjenital mskler distrofilisi olan hastalarn yaklak yarsnda yoktur. Fukuyama konjenital mskler distrofilide ise anlaml derecede azalmtri

Merosin bir laminin formudur. Oligodenrosit prekrsrleri iin permissive substratedir. Bu durum, merosin yetersizliinde neden hipomiyelinasyon grldn aklar. Bunu destekler ekilde, birka aratrc konjenital mskler distrofili hastalardaki anormal miyelinasyon ile merosin yetmezlii arasnda yksek korelasyon bulmulardr. Dier iskelet kas proteinleri de muhtemelen glial ve retinal limiting membran formasyonu ile ilgilidir. Bunlar nronal migrasyon ve korteksin organizasyonunda rol alrlar. Bu proteinlerin yetersizlii cobblestone korteksdeki subaraknoid mesafeye nronlarn ar migrasyonunu aklayabilir. Laminin 1 ve Laminin 2 nin nron migrasyonunu stimule ettii ve migrasyona yol gstericilikde rol ald gsterilmitir. Bu proteinler muscle-eye-brain disease ve Fukuyama konjenital mskler distrofi de yetersiz olabilir. Walker-Warburg sendromu (Cobblestone lisensefali) : Bu sendromda cobblestone lisensefali, konjenital hidrosefali, ciddi konjenital hipotoni ve ciddi konjenital gz malformasyonlar (persistent hipoplastik primary vitreous, konjenital glakom veya mikro-oftalmi, optik sinir hipoplazisi) [ve posterior sefalosel olabilir. Affekte hastalar doumda belirgin anormallik gsterirler. Okuler anormallikler ve progresiv makrosefaliye ek olarak belirgin hipotoni ounlukla vardr. Hastalarn ou psikomotor geliim gerilii gsterirler. lk sene iinde ou tekrarlayan aspirasyon ve solunum yetmezliinden kaybedilirler. Grntlemede, Walker -Warburg sendromlu hastalarda bir ka yzeyel sulkus barndran kalnlam korteks, mikro-oftalmi, hidrosefali, kallosal hipogenezis ve belirgin hipomiyelinasyon vardr. Korteksde; muhtemelen disorganize kortikal nronlarn alttaki beyaz cevhere yaylmn (bundles olarak adlandrlr) gsteren irreguler gri-beyaz cevher birleimi vardr. Bu cobblestone lisensefalinin karakteristik grnmn verir. Fukuyama Congenital Muscular Dystrophy:

Fukuyama konjenital muskler distrofisi primer olarak Japon rknda grlr. Genetik bir hastalktr. Etkilenen hastalarda kromozom 9 q 31-33 de mutasyon vardr. Hastalarda hipotoni, ciddi dzeyde geliim gerilii ve yaklak hastalarn yarsnda ilk ylda ortaya kan nbet vardr. Serum

kreatinin kinaz ykseklii ve kas biobsisinde muskler distrofi ile ilgili deiiklikler olur. Fukuyama konjenital muskler distrofisinde normal gz bulgular olabildii gibi, miyopi, nistagmus, korioretinal dejenerasyon gibi hafif gz anormallikleri olabilir. Hidrosefali Walker-Warburg sendromundan daha seyrek rastlanr. Korpus kallosum anomalileri ve sefaloseller seyrek olarak grlebilir. Grntlemede, MR gros patolojik bulgular verir. Serebral korteksde, patolojik tip anormallik vardr. Bunlarn ikisi grntleme teknikleri ile tespit edilir. Biri unlayered polymicrogyria, ki primer olarak frontal lobda grlr, ve dieri cobblestone lissensefali, ounlukla temporo-oksipital yerleimlidir. Frontal polimikrogri kortikal yzeyde irreguler yaplanma ve kortikal-beyaz cevher birleiminde dzensizlik olarak grlr. Temporo-oksipital cobblestone lisensefali dz yzeyli kalnlam korteks olarak gzlenir. Hafif derecede irregler i yzey vardr. Ayrca, korteksin i yznde, korteksden ince bir beyaz cevher ile ayrlan, yksek rezolusyon gsteren kismen sreklilik gsteren noduler korteks yaplanmas vardr. Fukuyama konjenital muskler distrofili hastalarn ounda serebellar korteksde displazi vardr. Muscle-Eye-Brain Disease:

Dier bir cobblestone lissensefalidir. Primer olarak Finlandiyal hastalarda tanmlanmtr. Klinik zellikleri ynnden Walker-Warburg sendromu ve Fukuyama KMD li hastalarn arasnda bir yerdedir. Grntlemede, diffuz anormal serebral korteks vardr. Sulkuslarn derinlii ve says azalmtr. Korteks-beyaz cevher birleimi irregulerdir. Miyelinasyon geikmesi vardr. Bu gecikme T2 de hiperintens grlr. Ayrca, ventrikller ve silvian fissur genitir. Septum pellisidum yoktur. Korpus kallosum displastik veya hipoplastiktir. Serebellar kortikal kistler olabilir. Klasik Lisensefali (Agyria-Pachygyria Complex):

Klasik lisensefalisi olan ocuklarda hemen her zaman global geliim geriligi ve nbet vardir. Klinik, malformasyonlarin agirligi ile art gsterir. Klasik lisensefalili bazi hastalarda kromozom 17de 17p13.3 lokusunda defekt vardr. 17. kromozomda mutasyonu olan bir grup hastada karakteristik yz grnm vardr. Bu hastalar Miller-Dieker Sendromu olarak snflanr.

Klasik lisensefalili dier hastalarda kromozom Xq22.3-q23 de mutasyon vardr (X-Linked lissencephaly). Bu hastalar tipik olarak annelerinde band heterotopia olan erkek ocuklardr. Kromozom 17-Linked ve X-Linked lisensefali hastalar benzer nrolojik bulgulara sahiptir: Komplet lisensefalisi (agiri) olanlarda tipik olarak doumda hipotoni vardr. Sinir sistemi gelitike yava olarak gelien appendikler ve orofaringeal spastisite vardr. nkomplet lisensefalide (pakigiri) daha az motor anormallik ve hipotoni vardr. Ciddi lezyonu olanlarda infantil spazm sktr. Medikal direnli epilepsi ilk yllarda sk ortaya kar. Yine, klinii ar hastalarda kulak, gz, kalp,ve bbrek anomalileri sktr. Bu grup hastalarn ounda, agyri ve pakiyginin ikisi birlikte olabilir. 17. kromozomda mutasyon olanlarda , agyri en sk parietooksipital blgede, pakgiri ise en sk frontal ve temporal lobdadr. Xq22.3-23 mutasyonu olanlarda agiriler daha ok frontal lobdadr. Mikroskopik olarak, serebral korteks hcreden fakir (cell-sparse zone); ince d nron tabakas ve kaln i nron tabakasndan olumutur. Kortekse migrasyonu srasnda prematr- gen- nronlar i nron tabakasnda duraklayabilir. Alternatif olarak, nronal migrasyonun durmas fetal ependimada baz anormalliklere sekonder olabilir. Sebep ne olursa olsun, bozukluk serebral kortekse nronal migrasyonun son fazndadr. Grntlemede: komplet klasik lisensfalilerde azalm beyaz cevher ve yzeyel vertikal oryante silvian fissur ile birlikte giden dz beyin yzeyi vardr. nce d kortikal tabaka arada hcreden fakir zone bulunan ve miyelinasyonu normal grnen beyaz cevher ile kaln i kortikal tabakadan ayrlmtr. Bu grnm sulkusu normal gelien 23 veya 24 haftalk fts beyinine olduka benzer. Serebrum aksiyal imajlarda yzeyel ve vertikal silvian fissurdan dolay 8 harfi grnmndedir. iddetli vakalarda saggital kesitlerde kollozal hipogenezi gzlenir. Ventrikler trigon ve oksipital horn genilemitir. Bu durum kalkarin fissurun az geliimine sekonderdir.

Beyin sap blgesinde kortikospinal ve kortikobulber traktlarn ou gelimediinden beyin sap anormal grlr. nkomplet lisensefalide, pakigri blgeleri agri blgeleri veya normal beyin blgeleri ile birliktedir. Normal beyin blgeleri komplet lisensefaliden daha fazladr. Pakigri blgelerinde kaba grius ve yzeyel sulkus ile birlikte kalnlam korteks vardr. Pakigri polimikrogri ayrm:

Pakigri polimikrogriden ince kesitli ve yksek rezolusyonlu imajlar elde edilmesi ile ayrlr. Pakigride, kortikal- beyaz cevher birleimi dzdr. Baz vakalarda, cell-sparse zondan dolay normal beyaz cevher tabakas grnnm olur. Polmikrogride , kortikal -beyaz cevher birleimi irreglerdir. Pakigri fokal veya diffuz olabilir. Fokal olduunda, hemen ounluk ile bilateraldir. 17p13.3 mutasyonlu hastalarda tipik olarak posterior yerleimlidir. Diffuz olduunda, parieto-oksipital blgelerde daha belirgindir. X-linked pakigride posterior frontal blgeler daha ok etkilenir. Ailede nbet yks olan bazi ailelerde band heterotopi olabilir. Heterotopiler: Anormal nronal migrasyona sekonder gelien anormalliklerin hepsine birden heterotopi denilmektedir. Bu manada normal sinir hcrelerinin anormal lokalizasyonu kastedilir. Ancak, heterotopi terimi korteksden baska yerde lokalize ektopik nronlar iin kullanlmaldr. Gri cevher heterotopisi nronlarn radial migrasyondaki duraksamasna (arrestine) sekonder gelien anormal hcre birikimleridir. Heterotopia oul, heterotopion tekil terimdir. Heterotopia izole olabilir veya dier yapsal anormallikler ile birlikte olabilir Heterotoopik gri cevherli hastalarda hemen her zaman nbet klinii vardr. Klinik deerlendirme ve prognoz iin heterotopileri ayrlarak incelemek

faydaldr. * subepandimal * fokal subkortikal * band heterotopi (double korteks) Subependimal Subepandimal heterotopiler iki byk gruba ayrlabilir: Hastalarn ounun bulunduu ilk grupta, asimetrik, az sayda, ve ounlukla trgon, temporal ve oksipital hornlara snrl heterotopiler vardr. Bunlar seyrek olarak familyaldirler. Beraberinde Chiari II malformasyonu, sefalosel, veya korpus kallosum agenzisi gibi beyin anomalileri olabilir. kinci gruptaki ok az sayda hastada lateral ventrikl duvarnn tamamn veya ounu tutan ok sayda heterotopik nodl vardr. Bu grupta, heterotopi familyal olabilir. Kromozom Xq28 deki mutasyona sekonder olabilir. ster sporadik olsun, ister familyal olsun, izole heterotopli ucuklar, dier beyin veya visseral anormlaliker ile birlikte olmakszn, ounlukla hafif klinik semptomlara sahiptir. Normal geliim, normal motor geliim ve ikinci dekatda nbet balang yks vardr. Nbetler tipik olarak kompleks parsiyel ve tonik-klonik nbetler vardr. X-Linked subepandimal heterotopiler sklkla sisterna magna ile birliktedirler. Sendromik sub-epandimal heterotopilerde kortikal malformasyon, sindaktili, kulak anormallikleri ve ar mental reterdasyon olabilir. Grntlemede; subepandimal heterotopiler btn sekanslarda gri cevher ile izointens, dz veya ovoid kitleler eklinde grlrler. Ovoid olduklarinda uzun akslari lateral ventrikle paraleldir. Ekzofitik zellikte, lateral ventrikl duvarini aan ve bazen ventrikle kompresyon yapacak konumda olabilirler. Bunlar tubero sklerozdaki subepandimal hamortomlardan u zellikler ile ayrilir: Tubero sklerozun hamartomlari irreglerdir ve uzun eksenleri komu lateral ventrikl duvarina diktirler. Sinyal instentileri aisindan tubero skleroz hamartomlari beyaz cevher ile kiyaslandiinda ogunlukla iso veya heterotop heterotopi heterotopi:

hipointensdirler. Gri cevher ile izointens paramagnetik kontrast tutulum gstermezler. Fokal subkortikal

degildirler. heterotopi:

Intravenz

Fokal subkortikal heterotopili hastalarda heterotopinin byklne ve steki kortekse etksine bal deien, deiik derecede motor ve entelektel bozukluklar vardr. Bilateral, byk ve kaln subkortikal heterotopiler ar geliim gerilii ve motor disfonksiyon gsterirler. Unilateral heterotopilerde hemipleji ve eer varsa daha hafif mental gelime gerilii vardr. Kk veya ince, tek tarafl heterotopilerde normal motor ve mental geliim vardr. Hemen hemen affekte hastalar birinci veya ikinci onylda nbet klinii gsterirler. Baz yeni almalarda medikal tedaviye direnli ve subkortikal heterotopsi olan hastalarda cerrahi rezeksiyonun faydal olduu nerilmektedir. Kaynaklar: 1. Neurobiology. (Textbook) Gordon M.Shepherd Third Edition. New York, Oxford University Press. 1994.

2. Essential Developmental Biology, (Textbook) Jonathan Slack, Blackwell Science. 2001. 3. Brain Development and Epilepsy. (Textbook) Edited by Philip A.Schwartkroin, Solomon L. Moshe, Jeffrey L. Noebels, John W. Swann. Oxford University Pres, nc.1995.