Ankara niversitesi

Eczaclk Fakltesi
Farmastik Teknoloji Anabilim Dal Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi Yaynlar Yayn No: 95

Farmastik Teknoloji

Deneysel Uygulamalar Kitab

Asuman Bozkr Ayegl Karata Canan Hasiek Kandemir Canefe Mge Klarslan Nilfer Tarmc Nilfer Yksel Nurin Gnl Nurten zdemir Tamer Baykara Tangl Kln-en Tansel omolu

Bu kitabn hazrlanmasnda son aamada, yazm hatalarnn bir ilkeler btn dorultusunda dzeltilmesi, sayfa dzeninin yeniden oluturulmas ve bilgisayarla baz formatlama almalar srasnda gstermi olduu titizlik ve zveri iin Anabilim Dalmz Aratrma grevlisi Uzm.Ecz.Ongun Mehmet SAKA' ya, kitap yazarlar adna sonsuz teekkrlerimizi sunuyoruz.

Farmastik Teknoloji Deneysel Uygulamalar kitabnn, fakltemizden veya fakltemiz dndan olan tm rencilere, Farmastik Teknolojinin deiik konularnda bilgi edinmek veya bilgilerini yenilemek isteyen herkese ok yararl olacana inanyoruz.

iv

indekiler nsz indekiler Blm 1 1. GR ve ALIMA ESASLARI 1.1. Pratik almalarda Uyulmas Gereken Kurallar Blm 2 2.TARTIM ve LM 2.1. Genel Kurallar 2.2. Reete Terazisi 2.3. Svlarn llmesi 2.4. Alkol Hesaplamalar Blm 3 3. FARMASTK ZELTLER 3.1. Aromatik Sular 3.2. uruplar 3.3. Eliksirler 3.4. Enemalar (Lavmanlar) 3.5. Kollodyon 3.6. Az Boluuna Uygulanan zeltiler 3.6.1. Az sulan 3.6.2. Gargaralar 3.6.3. Kollutuvarlar Blm 4 4. SU VE KONTROLLER Blm 5 5. AMBALAJ MALZEMES VE LA KAPLARI 5.1 .Kauuk Tpa Kontrolleri 5.1.1. Fiziksel kontroller 5.1.2. Fizikokimyasal kontroller 5.1.3. Kimyasal kontroller 5.1.4. Biyolojik kontroller 5.1.5. Scaklkla ilgili zelliklerin tayini 5.2. Cam Kap Kontrolleri 5.2.1. Fiziksel kontroller 5.2.2. Hidrolitik diren testi 5.3. Plastik Kaplar 5.3.1. Sulu parenteral infzyonlar iin plastik kaplar 5.3.2. nsan kan ve kan bileenleri iin steril plastik kaplar iii-iv v-xi

1 1 2 2 2 7 8 12 27 28 35 37 40 41 41 43 44 46 51 52 53 53 54 55 55 55 57 57 59 60 60 v

5.3.3. nsan kan ve kan bileenleri iin plastiklenmi poli(vinil klorr) bo steril kaplar 5.3.4. Antikuaglan zeltisi ieren insan kan iin plastiklenmi poli(vinil klorr) steril kaplar 5.3.5. Kan ve kan bileenlerinin transfuzyonu iin setler Blm 6 6. PANSUMAN MALZEMES VE CERRAH MALZEME 6.1. Hidrofil Pamuk 6.1.1. Fiziksel kontroller 6.1.2. Kimyasal kontroller 6.1.3. Batma sresi tayini (Hidrofllik) 6.1.4. Su tutma yetenei 6.1.5. Nem miktar tayini 6.1.6. Topak tayini 6.2. Flasterler 6.2.1. Fiziksel kontroller 6.2.2. Yapkanlk kontrol 6.2.3. Su buhar geirgenlii 6.2.4. Suya dayanm 6.2.5. Uzama kontrol 6.2.6. Yaptrcnn inko oksit ierii 6.2.7. Sterilite testi 6.3. Hidrofil Gaz Bezi 6.3.1. Fiziksel kontroller 6.3.2. Kimyasal kontroller 6.3.3. Hidrofiliklik 6.3.4. Kurutma ile arlk kayb 6.3.5. Kopma dayanm 6.4. Emilebilir Steril Katgt 6.4.1. Fiziksel kontroller 6.4.2. Kimyasal kontroller 6.4.3. neden ayrlma kuvveti 6.4.4. Sterilite deneyi Blm 7 7. YZEY GERLM VE TAYN Blm 8 8. VSKOZLUK VE TAYN YNTEMLER 8.1. Viskozluk (Viskozite) 8.2. Viskozluk Tayin Yntemleri 8.2.1. Viskozluun klcal viskozimetre yntemi ile tayini 8.2.2. Viskozluun den bilya yntemi ile tayini vi

61 61 62 63 63 64 64 65 65 66 66 66 66 67 67 67 67 68 68 68 68 69 70 71 71 71 71 72 73 73 74 77 77 78 79 80

8.2.3. Viskozluun rotasyonel viskozimetre ile tayini Blm 9 9. KOLLODAL DSPERSYONLAR Blm 10 10. SSPANSYONLAR 10.1. Sedimentasyon Hacminin Hesaplanmas 10.2. Floklasyon Derecesinin Saptanmas 10.3. Geometrik Seyreltme Yntemi Blm 11 11. EMLSYONLAR 11.1. Emlsiyonlarn Hazrlanmas 11.2. HLB Deeri ve Hesaplanmas 11.3. Emlsiyonlarda Yaplan Kontroller 11.4. Emlsiyonlarda Yaplan Stabilite almalar Blm 12 12. YARI KATI PREPARATLAR 12.1. Merhemler 12.2. Kremler 12.3. Jeller 12.4. Pastalar 12.5. Lapalar 12.6. Tbbi Flasterler 12.7. Yan Kat Svalarm Snflandrlmas 12.8. Yan Kat Preparatlann Hazrlanmas 12.9. Yan Kat Preparatlarda Yaplan Kontroller 12.10. Merhemlerden in vitro Etkin Madde knn ncelenmesi 12.11. Yan Kat Preparatlann Ambalaj lanmas 12.12. Yan Kat Preparatlann Saklanmalar Blm 13 13. SUPOZITUVARLAR 13.1. Supozituvar Svalar 13.2. Supozituvarlann Hazrlanmas 13.2.1. Gerekli sva miktarnn hesaplanmas 13.3. Supozituvarlarda Yaplan Kontroller Blm 14 14. OVLLER Blm 15 15. REKTAL VE VAJNAL TABLETLER Blm 16 16. KOZMETK PREPARATLAR 16.1. Deri Krem ve Losyonlan

81 83 84 85 85 85 91 91 92 95 95 98 98 98 98 99 99 99 100 101 102 103 105 105 116 116 119 120 121 128 130 131 131

16.2. Antiperspiran ve Deodoranlar 16.3. Dudak Boyalan 16.4. Gne Preparatlan 16.5. Tra Preparatlar 16.6. Depilatuvarlar 16.7. ampuanlar 16.8. Trnak Bakm Preparatlan 16.9. Az B akm Preparatlar 16.10. Bebek Preparatlar Blm 17 17. TOZLAR, TOZ TEKNOLOJS VE MKROMERTK 17.1. Toz ve Granllerde Partikl Bykl ve Byklk Dalmnn ncelenmesi 17.2. Toz ve Granllerde Ak zelliklerinin ncelenmesi 17.3. Toz ve Granllerde Baslabilme zelliklerinin ncelenmesi Blm 18 18. KAELER Blm 19 19. PLLLER 19.1. Pill retimi 19.2. Pill Hazrlamada Dikkat Edilecek Hususlar Blm 20 20. GRANLASYON LEM VE GRANLLER ZERNDE YAPILAN KONTROLLER 20.1. Bitmi rn Olarak Granller Blm 21 21. KATI DSPERSYONLAR 21.1. Kat Dispersiyonlann Smflandnlmas 21.2. Kat Dispersiyon Hazrlama Yntemleri 21.3. Kat Dispersiyon Sistemlerini nceleme Yntemleri 21.4. Kat Dispersiyonlann Stabilitesi Blm 22 22. SERT JELATN KAPSLLERN DOLDURULMASI VE UYGULANAN KONTROLLER 22.1. Dolgu Maddelerinin Miktarlarnn Belirlenmesi 22.2. Dolu Kapsller zerinde Yaplan Kontroller 22.3. Sert Jelatin Kapsller ine Sv ve Yar-Kat (SemiSolid Matrix) Materyallerin Doldurulmas Blm 23 23. TABLETLER 23.1. Tablet Hazrlama Yntemleri v

138 140 141 143 145 147 150 152 154 158 160 165 167 169 171 171 172 175 177 182 182 183 184 185 186 188 190 191

194 196

23.2. Tablet Basm 23.3. Tabletler zerinde Yaplan Kontroller Blm 24 24. KATI LA EKLLERNDEN ETKN MADDE ZNME HIZI DENEY 24.1. Sfr Derece Kinetik 24.2. Birinci Derece Kinetik 24.3. Hixson-Crowell Kpkk Kanunu 24.4. Weibull Dalm 24.5. Higuchi Eitlii 24.6. ki znme Profilinin Karlatrlmas in f - Fark Faktr ve f 2 - Benzerlik Faktr 24.7. Deneysel Blm 24.7.1. Deneyin yapl 24.7.2. Etkin madde miktar tayini 24.7.3. Kalibrasyon erisi 24.7.4. Verilerin tablo haline getirilmesi 24.7.5. Sonularn deerlendirilmesi Blm 25 25. FARMASTK DOZAJ FORMLARININ KAPLANMASI 25.1. Film Kaplama 25.2. Tabletlerin eker Kaplanmas Draje malat 25.3. Kaplanm Dozaj Formlarnn Kontrolleri Blm 26 26. MKROKAPSLLER 26.1. Mikrokapsl Hazrlama Yntemleri 26.1.1. Faz ayrm (Koaservasyon) yntemi 26.2. Mikrokapsllerde Yaplan Kontroller 26.2.1. Mikroskobik almalar 26.2.2. Mikrokapsl ierii miktar tayini 26.2.3. Mikromeritik zelliklerinin incelenmesi 26.2.4. Mikrokapsllerden etkin madde salm 26.2.5. Mikrokapsl eper kalnl tayini Blm 27 27. MKROKRELER 27.1. Mikrokrelerde Yaplan Kontroller Blm 28 28. MKROPELLETLER 28.1. Mikropelletlerde Yaplan Kontroller Blm 29 29. KONTROLL SALIM SSTEMLER

198 198 208 209 210 210 211 212 213 213 214 214 214 215 216 217 218 220 223 228 228 229 230 230 230 231 231 231 235 236 238 240 242

1. GR ve ALIMA ESASLARI

1.1. Pratik almalarda Uyulmas Gereken Kurallar 1. Laboratuvara zamannda gelmeyenler laboratuvara alnmazlar. 2. renciler alma srasnda laboratuvardan izinsiz kamazlar. 3. Laboratuvara temiz, beyaz nlkle girilir. 4. renciler, blm ilan dolabna aslan tm duyurular izlemek zorundadr. Yapacaklar almalar ile ilgili olarak yapmalar gereken hazrlklar burada bildirilecektir. 5. Her renci almaya balamadan nce, alma srasnda ve sonrasnda kullanlacak malzemelerin ve alma yerinin (banko, lavabo ve dier yerler) temizliine titizlikle dikkat etmelidir. almasn bitiren renci, kulland malzemeleri temiz ve eksiksiz olarak teslim etmeli, alma yerini temiz brakmaldr. 6. renci, hazrlayaca preparatlar hakknda n aratrma yapp, bilgi edinerek laboratuvara gelmelidir. rencilerin konu ile ilgili bilgileri her almada snav yaplarak deerlendirilecektir. Ayrca rencinin laboratuvar alma dzeni, hazrlad raporu ve alma srasnda alm olduu szl notlar da baarsnn deerlendirilmesinde etkili olacaktr. 7. renci almalarn kendi bana yapmaldr. Herhangi bir sorunu olduu zaman, laboratuvardaki yardmc kitaplara ve retim elemanlarna danarak zmeli, baka arkadalarndan yardm beklememelidir. 8. Laboratuvarda hazrlanan ila ekilleri, zelliklerine uygun kaplar iine konularak uygun ekilde etiketlenmelidir. Etiket zerinde: Preparatn ad ya da bileimi Preparatn miktar Preparatn kullanm ve saklanmas ile ilgili uyan Preparatn retim tarihi rencinin ad-soyad ve numaras yer almaldr. 9. Dahilen kullanlan ilalar iin beyaz etiket, haricen kullanlan ilalar iin ise krmz etiket kullanlr.

2. Her iki koldaki ayar vidalar yardm ile terazi aldnda gstergenin sfr noktasnda durmas salanr. 3. Sa kefeye 10 mg konulur, kol yavaa evrilerek terazi alr hale getirilir. Salnmlarn sonunda, gstergenin kendi kendine durduu blme izgisi belirlenip yazlr. 4. Terazi kapatlr, sonra her iki kefenin merkezine 20'er g konulur ve terazi alr. Gstergenin kendi kendine durduu blme izgisi belirlenip yazlr. 5. Her iki kefeye 20'er g konulur, gsterge sfrda durmuyorsa ek arlklarla dengeye getirilir. Sa kefeye 10 mg ilave edilip terazi alr. Gstergenin durduu blme izgisi saptanr, 4. maddedeki deerden ne kadar sapt yazlr. Sapma belirgin olarak izlenemiyorsa 10 mg yerine 20 mg konularak tekrarlanr. 6. Son iki ktaki ilemler bir kez de 100'er g ile tekrarlanr ve her sonu bir tablo halinde gsterilir. 3. maddede bulunmu olan duyarllk, bundan byle terazinin duyarll olarak deerlendirilir. Not: Yaplan kontroller srasnda gsterge, snr izgilerinin dna kyorsa en kkten balayarak gstergenin snr izgileri arasnda durmas salanr. rnek 2.1. 10 mg ile 2 blme izgisi sapan terazinin duyarll nedir? 10 mg X mg 2 blme 1 blme

X = 5 mg/blme rnek 2.2. Duyarll 3 mg olan bir terazide % 5 hata ile en az ne kadar madde tartabilirsiniz? 100 mg X mg X = 60 mg Bu terazi ile 60 mg'n altnda bir arlk tartlrsa % 5' den fazla hata yaplr. Sorular: 1. Terazinin gstergesi 10 mg ile ka blme sapyor? Duyarllk ne kadardr? 2. Her iki kefede 20'er g varken kefelerden birisine 10 mg konulduunda gsterge ka blme izgisi sapyor? Duyarllk ne kadardr? 4 5 mg 3 mg

3. Her iki kefede 100'er g varken kefelerden birisine 10 mg konulduunda gsterge ka blme izgisi sapyor? Sonucu 1 ve 2 nolu sorularn cevaplar ile karlatrnz, fark varsa nedenini aklaynz. 4. Kollarn eit ve arlklarn gvenilir olaca varsaymndan hareketle terazinizde 20 mg'lk bir madde tarttnz zaman ka mg hata yapabilirsiniz ve bu yzde ka hataya karlk gelir? 5. Ayn koullarda terazinizde 1 g maddeyi yzde ka hata ile tartabilirsiniz? 6. Reetelerde tartm hatas % 5'i gemeyeceine gre, terazinizle hatasz olarak en az ka mg madde tartabilirsiniz? 7. Aada verilen deerlere sahip terazilerden hangisinin duyarll daha fazladr? a- 6 mg/blme b- 4 mg/blme alma 2.2.

Terazi kollarnn eitlik kontrol Tartmlarm doru olabilmesi iin terazi kollarnn eit olmas gerekir. 1. Terazi dengeye getirilir, sfr noktas kontrol edilerek ayarlanr. 2. Her iki kefenin merkezine 20'er g arlk konulur, terazi alr. Eer terazi dengede deilse hafif olan kefe ilave arlklarla dengeye getirilir. 3. Kefelerdeki 20'er g'lann (varsa ilave arlklarla birlikte) yerleri deitirilir, gsterge sfr noktasndan sapyorsa, ka mg'lk sapma yapt bulunur (ka mg'a edeer bir sapma yaptn duyarllktan yararlanarak da saptayabilirsiniz). Bu sapmann kabul edilebilir snrlarda olmas iin sapmay dengeleyen arln 20 mg'dan fazla olmamas gerekir. rnek 3. Kollar eit bir terazide kefelere 2'er g konulduu zaman terazi 20 mg ile dengeye geliyorsa, bu 2'er g'lar arasnda 20 mg'lk bir sapma olduunu gsterir. 2'er g'lardan biri ile yaplan tartm dierinden 20 mg farkl olacaktr. Bu fark yzde kaa edeerdir? 2000 mg 100 mg X = %1 20 mg X

2.Pipetin eik (20 derece civarnda) ve dik tutarken suyun 1 mi'sinin ka damla geldiini bulun. 3.Elinizdeki damlalk ile 1 gram suyun ka damla geldiini, damlal eik ve dik tutarak bulun. 4.a) Su ve yzey etken madde ieren sulu zeltiden birer damla temiz bir cam zerine damlatarak damlalarn durumlarn karlatrn. b) Suyun ve yzey etken madde ieren sulu zeltinin 1 ml ve 1 gramnn damla saysn pipet ve terazi kullanarak bulun. Yzey etken madde ieren sulu zeltinin yzey gerilimini hesaplayn. Sorular: 1. Farmastik svlarn lmnde kullanacanz lm kaplarn nasl seersiniz, aklaynz? 2. Standart damlalk nedir? Tarif ediniz. Damlatma zelliine gre sizin damlalnzn bu standartlara uymas ile ilgili grnz aklaynz. 3. Standart damlalk ile 1 gram 30 damla gelen bir svdan kullandnz damlalk ile (1 g su 24 damla gelir) 1 gram alabilmek iin ka damla almanz gerekir? 4. Damla arlna etki eden faktrler nelerdir? Bunu bir formlle gstererek aklaynz. 5. Yzey etken madde ieren sulu zeltinin 1 gram 46 damla, ayn damlalkla suyun 1 gram 20 damla geldiine gre yzey etken madde ieren zeltinin yzey gerilimi ne kadardr? 2.4. Alkol Hesaplamalar Pratikte alkol derecelerini hacim ve arlk olarak belirten, arlk ve hacim miktarlarna gre dzenlenmi tablo ve formller vardr. Alkol derecesi: Bir etanol-su karmnn iinde bulunan saf etanol miktar "alkol derecesi" olarak tanmlanr ve (%) ve () terimleri ile gsterilir. Hesaplama rnekleri: -Arlk esas alnarak alkol seyreltilmesinde istenilen derecede 1000 g alkol hazrlamak iin alnacak su ve alkol miktarlarn gram olarak gsteren tablolar vardr. Bu tablolar yardm ile istenilen alkol derecesine gre eldeki belli dereceye sahip alkolden ka gram alnaca bulunur. Tartlan alkol zerine hesaplanan miktar artlm su ilave edilir.

rnek 2.3: 96 alkolden hareketle 50 g 60 0 alkol hazrlaynz. 1000 g 60 lik alkol iin 555 g 96 alkol gereklidir. 1000g 50 g x = 27.5 g 27.5 g 96 alkolden alnr, 50 g' a artlm su ile tamamlanr. rnek 2.4: 96 alkolden hareketle 100 ml 70 alkol hazrlaynz. Vi x d|= V 2 x d 2 V, d, V2 d2 :stenen alkoln ml miktar :stenen alkoln %, h/h miktar : Eldeki alkolden alnmas gereken ml miktar :Eldeki alkoln %, h/h miktar 555g x

100 x 7 0 _ 72.9 ml 96 72.9 ml % 96 h/h alkolden alnp, artlm su ile mezrde 100 ml'ye tamamlanr.

rnek 2.5: % 90 a/a alkolden hareketle 400 g % 40 a/a alkol hazrlaynz. V, x d , = V 2 x d 2 Vi d V2 d2 :stenen alkoln gram miktar :stenen alkoln %, a/a miktar : Eldeki alkolden alnmas gereken gram miktar : Eldeki alkoln %, a/a miktar

400 x 40 = 177.7 g 90 177.7 g % 90 a/a alkolden alnp, artlm su ile terazide 400 g'a tamamlanr.

3. FARMASTK ZELTLER

Uygun bir zcde ya da zc karm iinde bir veya daha fazla maddenin znd ya da molekler dzeyde disperse olduu tek tr (homojen) sv preparatlara "zelti" denir. znen maddenin moleklleri birbirleriyle tam karm veya tektr bir faz oluturmu ise meydana gelen sisteme gerek zelti veya tek fazl sistemler de denir. zeltilerde yer alan molekllerin tektr bir ekilde dalmas zeltilerin konsantrasyonu ve dozaj gvenilirlii asndan son derece nemlidir. zeltilerde en az bir znen madde (solute) ve bir zc (solvent) madde vardr. zc ve znen maddeler deiik ekillerde bir araya gelerek zelti ekillerini olutururlar. Farmastik teknolojide nem tayan zelti eitleri; znenin gaz - zcnn sv olduu (oksijenli su, formaldehit zeltisi gibi) znenin sv - zcnn sv olduu (su-alkol, su-gliserin gibi) znenin kat - zcnn sv olduu (ekerli su, izotonik sodyum klorr zeltisi gibi) zeltilerdir. zeltilerin hazrlanmasnda kullanlan konsantrasyon ifadeleri; 100 gram zeltide bulunan etkin maddenin gram olarak miktar (a/a) 100 ml zeltide bulunan etkin maddenin gram olarak miktar (a/h) 100 ml zeltide bulunan etkin maddenin ml olarak miktar (h/h) Eer % konsantrasyon yukardaki ifadeler gibi kesin olarak belirtilmemise; Kat iinde kat kartrlarak hazrlanan formller iin "a/a" Sv iinde kat madde zlerek hazrlanan formller iin "a/h" Sv iinde sv madde zlerek hazrlanan formller iin "h/h" dir. Farmastik zeltilerin Formlasyonlar Farmastik zeltiler zclerine gre; zcs su olan zeltiler zcs su olmayan zeltiler olarak deerlendirilebilir.

12

zcs su olan zeltilerde nemli formlasyon parametreleri olarak; Sudaki znrlk pH kontrol Kompleksleme Partikl bykl Yardmc zc (co-solvent) znrletirme Kimyasal modifikasyon saylabilir. zcs su olmayan zeltilerde, su yerine uygun alternatif zcler kullanlr. Su yerine kullanlabilen zcler unlardr: Bitkisel kaynakl sabit yalar Alkoller Polihidrik alkoller Dimetil slfoksit Etil eter Sv parafn eitli zcler Farmastik zeltilerin formlasyonlarna giren yardmc maddeler: Tamponlar Renk maddeleri Lezzet ve koku vericiler Younluk ayarlayclar zotoni ayarlayclar Koruyucular Antioksidanlar Tatlandrclar olarak sralanabilir. Farmastik zeltiler grubunda yer alan preparat eitleri ise: Aromatik sular uruplar El iksirler Linktuslar Az sular ve gargaralar

 Nazal zeltiler Kulak damlalar Enemalar Haricen kullanlan preparatlar olarak snflandrlr. Farmastik zeltiler hazrlanma yntemlerine gre; Basit zeltiler (rn: Rivanol zeltisi, Lugol zeltisi vs.) Kimyasal reaksiyon ile hazrlanan zeltiler (rn: Aluminyum subasetat zeltisi) Ekstraksiyon yntemi ile hazrlanan zeltiler (rn: enfuzyon, dekoksiyon vs.) olarak snflandrlabilir. Farmastik zeltilerin Dayankll zeltilerde yer alan maddeler kimyasal stabilite asndan kat formlarla kyaslandnda daha dayankszdr. zeltilerin hepsi zellikle uucu zc ierenler, skca kapatlm kaplarda, yksek scaklktan korunarak saklanmal ve kullanlmaldr. alma 3.1.

% 3 a/a Borik Asit zeltisi Hazrlama: Borik asit kaynar suda zlr. Erlen (az pamuklu tlbent ile kapatlm) iinde 10 dakika kaynatlr, soutulur ve tartlr. Eksilen su miktar kaynatlp soutulmu su ile tamamlanr, szlerek ieye konur. Sorular: 1. Bu zelti ne amala kullanlr? 2. Borik asit zeltisi hazrlanrken kaynatlmasnn nedenlerini anlatnz. 3. Avrupa Farmakopesine (EP) gre sv preparatlar nasl snflandrlmtr? Yaznz.

14

alma 3.63.

Alminyum Subasetat zeltisi (USP 27) Aluminium Subacetate Topical Solution Alminyum slfat Asetik asit Kalsiyum karbonat Artlm su 145 g 160 ml 70 g 1000 ml

y.m.

Hazrlama: Alminyum slfat 600 ml souk suda zlr. zelti szlr ve zerine kalsiyum karbonat (birka ksm halinde ve kartrarak) ilave edilir. Sonra asetik asit azar azar ilave edilir, kartlr ve bu karm 24 saat bekletilir. Eer gerekirse zelti vakum yardmyla szlr. Bchner hunisi ierisinde kalan tortu azar azar su ilave edilerek ykanr ve mezrde 1000 ml'ye tamamlanr. Sorular: 1. Baume derecesi nedir? Farmastik teknolojideki kullanmn aratrarak yaznz. alma 3.3.

Alminyum Asetat zeltisi (USP 27) Aluminium Acetate Topical Solution Solutio Alunini Acetatis (Burow 's Solution) Alminyum Subasetat zeltisi Glasiyal asetik asit Artlm su y.m. 545 ml 15 ml 1000 ml

Hazrlama: Bir erlene daha nce hazrladnz alminyum subasetat zeltisinden gerekli miktar konulur. zerine glasiyal asetik asit ilave edilir, alkalanr. Gerekli miktar suyla istenilen hacme tamamlanr, kartrlr ve gerekirse szlr. iesine konarak, uygun ekilde etiketlenip teslim edilir.

15

Sorular: 1. Bu zelti % ka alminyum asetat ierir? 2. Bu zelti hangi amalarla ve nasl kullanlr? 3. Bu zeltinin USP'ye gre pH's ka olmaldr? 4. USP' ye gre farmastik zeltiler nasl snflandrlr? Yaznz. alma 3.4.

Kire Suyu (USP 27) Calcium Hydroxide Topical Solution Aqua Calcariae Lime Water Kalsiyum hidroksit Artlm su 3g 1000 ml

Hazrlama: 3 g kalsiyum hidroksit 1000 ml su ile iyice alkalanr ve duruluncaya kadar yaklak 1 saat kadar bekletilir, stte kalan berrak ksm zeltiyi bulandrmadan dikkatlice aktarlarak ieye konur. Sorular: 1. Kire suyunun kullanl amacn ve saklama koullarn yaznz. 2. Kire suyunun kullanlaca zaman szlmesinin nedenlerini aklaynz. alma 3.5.

Ntr Sodyum Hipoklorr zeltisi (USP 27) Sodium Hypochloride Topical Solution Sodyum hipoklorr zeltisi Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dibazik sodyum fosfat anhidri Artlm su y.m. 5.00 ml 1.02 g 17.61 g 1000.00 ml

Hazrlama: Monobazik sodyum fosfat monohidrat ve dibazik sodyum fosfat yaklak 500 ml suda zlr. Bu zeltiye sodyum hipoklorr zeltisi ilave edilerek 16

iyice kartrlr ve gerekli hacme artlm su ile tamamlanarak uygun ekilde ambalajlanr. Sorular: 1. Sodyum hipoklorr zeltisini nasl hazrladnz? Hesaplamalar gsteriniz. 2. Bu ila eklinin zel ismi nedir? Ne amala kullanlr ve nasl saklanr? 3. Ayrdnz 1 ml zeltiye 1 damla fenolftalein zeltisi ilave ediniz, renk deiimi oldu mu? Bu zeltinin pH's hangi aralkta olmaldr? 4. Hazrlam olduunuz zeltiye potasyum permanganat ilavesinin nedenini aklaynz. 5. Pratikte kullanlan ka tr sodyum hipoklorr zeltisi vardr? simleri nelerdir? Aralarndaki fark nedir? alma 3.6.

Aktif Klor Miktar Tayini: Piyasadan alnan sodyum hipoklorr zeltisinden 5 ml alnarak bir balonjojeye konur. zerine su katlarak 50 ml'ye tamamlanr. yice alkaladktan sonra pipetle 10 ml ekip bir erlene konur, zerine % 5'lik KI zeltisinden 4 ml eklenip 0.5 ml % 25' lik HC1 ile asitlendirilir. Bu zelti, ayarl 0.1N sodyum tiyoslfat zeltisi ile ak saman rengine dnnceye kadar titre edilir. Bu srada zerine 0.5 ml % 1 'lilc niasta zeltisi konularak, oluan mavi renk kayboluncaya kadar ve her defasnda iyice alkalanarak titrasyon sonulandrlr.

Bilgi: NaOC + 2HC1 +2KI- NaCl + 2KC1 +I2 +H 2 0 h + 2Na 2 S 2 0 3 - Na 2 S 4 0 6 + 2NaI 1 mlO.l N - N a 2 S 2 0 3 = 0.003723 g NaOC = 0.003546 g C l

Sorular: 1. Size verilen sodyum hipoklorr zeltisinde yzde ka aktif klor buldunuz? 2. almada kullandnz reaktiflerin grevlerini yaznz? 3. Sudaki klor miktar en fazla ne kadar olmaldr?

17

alma 3.63.

Seyreltik Hidrojen Peroksit zeltisi Solutio Hydrogenii Peroxidi Hydrogen Peroxide Solution, Diluted nceden konsantrasyonu saptanm olan konsantre hidrojen peroksit zeltisinden % 3 a/h'lik seyreltik hidrojen peroksit zeltisi hazrlaynz. Hazrlama: Hazrlamanz istenen zelti iin gerekli hidrojen peroksit miktar hesaplanr. Elinizdeki konsantre hidrojen peroksit zeltisi hidrojen peroksit miktarna gre orant kurarak hazrlamanz istenen miktardaki zelti iin perhidrolden alacanz miktar bulunur. Gerekli seyreltme su ile yaplarak uygun ieye konur. Sorular: 1. Perhidrol ve oksijenli suda bulunan hidrojen peroksit yzdeleri nedir? 2.10 volmlk hidrojen peroksit zeltisi ne demektir? 3. Perhidrol ve oksijenli su hangi amala kullanlr? 4. Oksijenli suyun stabilitesine etki eden faktrler nelerdir? 5. Bu zeltinin stablites nasl salanr ve nasl saklanmaldr? Aklaynz. 6.15 Volmlk 50 g seyreltik hidrojen peroksit zeltisi hazrlamak iin gerekli hesaplar gsteriniz. Bu zeltinin hidrojen peroksit yzdesi ne kadardr? alma 3.8.

I- Deriik Hidrojen Peroksit zeltisinde Hidrojen Peroksit Miktar Tayini: 1 ml zelti su ile 100 ml'ye seyreltilir. Bundan 20 ml alnp zerine 5 ml seyreltik slfrk asit katlr ve 0.1N potasyum permanganat ile titre edilir. Bilgi: 1 ml 0.1N KMn0 4 0.001701 g H 2 0 2 ' ye edeerdir.

18

II- Seyreltik Hidrojen Peroksit zeltisinde Tayini:

Hidrojen Peroksit Miktar

5 ml hidrojen peroksit zeltisi artlm su ile 100 ml'ye tamamlanr, deriik H 2 0 2 zeltisinde olduu gibi miktar tayinine devam edilir. III- zeltinin Asitliinin Saptanmas: 10 ml zelti su ile 20 ml'ye seyreltilir ve zerine 5 damla metil krmzs konarak 0.1N sodyum hidroksit ile renk deiene kadar titre edilir. Harcanan sodyum hidroksit miktar 0.2 ml' den az ve 1 ml' den ok olmamaldr. **Titrasyon hafife stlarak yaplmaldr. **Titrasyona balandnda ilk anda oluan renk dnm reaksiyonun bitimini gstermemektedir.

alma 3.9.

Konsantre yot zeltisi (USP 27) Strong Iodine Solution yot Potasyum iyodr Artlm su 50 g 100 g 1000 ml

y.m.

Hazrlama: yot ve potasyum iyodr cam havanda iyice ezilir. Bu karma yaklak 100 ml artlm su yava yava iyice kartrlarak ilave edilir ve tamamen zlr. Bir mezre aktarlr. Kalan su ile havan ykanarak mezrde istenilen hacme tamamlanr ve uygun ieye konarak etiketlenip, teslim edilir. Sorular: 1. Hazrladnz zeltinin etkin madde yzdesi ne kadardr? 2. Bu preparata potasyum iyodr ilavesinin nedenlerini aklaynz. 3. Bu zelti ne amala ve ne ekilde kullanlr? 4. Bu zeltiden hastaya bir defada ve bir gnde verilebilecek en fazla doz nedir? 5. Bu zeltinin ambalaj ve saklanmas nasl olmaldr?

19

alma 3.63.

Topikal yot zeltisi (USP 27) Iodine Topical Solution iyot Sodyum iyodr Artlm su 20 g 24 g 1000 ml

y.m.

Hazrlama: yot ve sodyum iyodr cam havanda iyice ezilir. Buna suyun 50 ml'si yava yava iyice kartrarak ilave edilir ve tamamen zlr. Bir mezre aktarlr. Kalan su ile havan ykanarak mezrde istenilen hacme tamamlanr, uygun ieye konur, etiketlenip, teslim edilir. Sorular: 1. Bu zelti baka hangi isimle de bilinmektedir? Yaznz. alma 3.11. Etanoll yot zeltisi (USP 27) odi Solutio Spirituosa Iodine Tincture Tinctura odi yot Sodyum iyodr Alkol Artlm su 20 24 500 1000 g g ml ml

y.m.

Hazrlama: yot ve sodyum iyodr cam havanda iyice ezilir. Bu karma 500 ml alkol yava yava iyice kartrlarak ilave edilir ve tamamen zlr. Bir mezre aktarlp, artlm su ile havan ykanarak mezrde istenilen hacme tamamlanr, uygun ieye konarak, etiketlenip teslim edilir.

20

Sorular: 1. Bu preparatn hazrlanmas srasnda sodyum iyodr ilave edilmesinin nedenlerini aklaynz. 2. Bu preparatn hazrlanmas srasnda dikkat edilmesi gereken noktalar belirterek, nedenleri ile birlikte aklaynz. 3. Preparatn kullanl amacn yaznz. 4. yot ile alrken dikkat edilmesi gereken noktalar nelerdir? Aklaynz. alma 3.12. Konsantre Etanoll yot zeltisi (USP 27) Strong Iodine Tincture

Potasyum iyodr yot Artlm su Alkol

y.m.

50 g 70 g 50 ml 1000 ml

Hazrlama: Potasyum iyodr 50 ml artlm suda tamamen zlr ve bu zeltiye iyot ilave edilir. Alkol ile mezrde gerekli hacme tamamlanr. alma 3.13.

Serbest yot Miktar Tayini: yot zeltisi rneinden pipet ile 2 ml ekilip bir erlene konur (varsa kapakl erlen kullanlr) ve zerine 5 ml artlm su ilave edilir, 0.1N sodyum tiyoslfat zeltisi ile ak sar renge kadar titre edilir. Bu srada zerine birka damla %1'lik niasta zeltisi konup oluan mavi renk kayboluncaya kadar ve her damla sodyum tiyoslfat ilavesinden sonra iyice alkalayarak titrasyona devam edilir. Bilgi: 1 ml 0.1N Na 2 S 2 0 3 0.012692 g iyoda edeerdir.

21

Sorular: 1. rnek zeltinizde % ka iyot buldunuz? 2. Taze iyot zeltisi lekesi ne ile kar? alma 3.14.

Renksiz yot zeltisi (Martindale, 29th ed.) Decolourised Solutior of Iodine yot Deriik amonyak zeltisi Alkol (90) y.m. 2.86 g 6.25 ml 100.00 ml

Hazrlama: yot alkolde zlr (gerekirse su banyosunda hafif stlr). Sonra deriik amonyak zeltisi ilave edilir ve rengi gidinceye kadar bekletilir (birka gn olabilir). Renk tamamen kaybolunca alkol ile 100 ml'ye tamamlanr. Sorular: 1. Bu preparat ne amala kullanlr? 2. Preparatn hazrlanmas srasnda bir reaksiyon oluuyor mu? Oluuyorsa yaznz. 3. Preparatn hazrlanmas srasnda dikkat edilmesi gereken noktalar belirtiniz. alma 3.15.

Kmr Katran zeltisi (USP 27) Coal Tar Topical Solution Liquor Carbonis Detergens Kmr katran Polisorbat 80 Alkol 200 g 50 g 1000 ml

y.m.

Hazrlama: 200 g kmr katranna 500 g ykanm kum katlr, kapal bir kapta iyice alkalanr ve zerine 50 g polisorbat 80 ve 700 ml alkol ilave edilir. yice 22

alkalanp yedi gn kapal bir kap iinde arasra alkalanarak masere edilir. Bu srenin sonunda pilili szge kadndan szlr, kap ve kalnt tekrar alkol ile alkalanarak szlr ve 1000 ml'ye tamamlanr.

Sorular: 1. Formle giren maddelerin grevlerini yaznz. 2. Bu zelti ne amala kullanlr? 3. Preparatn hazrlanmasnda ykanm kum kullanlmasnn nedenini aklaynz? alma 3.16.

Ard Katran Losyonu Pix Jutiperi Lotion Ard Katran Alkol Arap sabunu 25 g 225 g 750 g

Hazrlama: Ard katran ile alkoln 1/5'i kartrlr. Arap sabunu alkoln geri kalan ksmnda zlr ve ard katran ile birletirilir. Sorular: 1. Bu preparat hangi amala kullanlr? 2. Ard katrannda bulunan etkili maddeler nelerdir? alma 3.17.

Rezorsin-Salisilik Asit zeltisi Solute Resorciri-Acidi Salicylici Salisilik asit Rezorsin Alkol Gl suyu 3g 3g 150 g 150 g

23

Hazrlama: Salisilik asit ve rezorsin alkolde zlr. Gl suyu ilave edilir. Pilili szge kadndan szlr ve uygun zellikteki ieye konur. Sorular: 1. Bu preparat hangi amala kullanlr? 2. Preparat iindeki maddelerin grevleri nedir? 3. Bu preparatn stabilitesi, saklama koullar, kullanm sresi ve ambalaj hakkndaki dncelerinizi yaznz. alma 3.18.

Konsantre Kafurlu Su (BP 1999) Concentrated Camphor Water Kafur Etanol (% 90) Artlm su 40 g 600 ml 1000 ml

y.m.

Hazrlama: Kafur etanolde zlr. Kuvvetle alkalanarak azar azar artlm su ilave edilir. Her ilaveden sonra alkalanarak kartrlr ve 1000 ml'ye tamamlanr. alma 3.19.

Alkoll Kafur zeltisi (USP 27) Spiritus Camphoratus Camphor Spirit Kafur Alkol 100 g 1000 ml

y.m.

Hazrlama: Kafur havanda nce 800 ml alkol ile zlr. Daha sonra 1000 ml'ye alkol ile tamamlanr. Gerekirse pilili szge kadndan szerek ieye konur.

24

Sorular: 1. Bu ila ekli hangi amalarla kullanlr? 2. Hazrladnz zeltiden 1 ml aln ve zerine damla damla su ilave edin. zelti ka damla su ilavesi ile bulanyor? Nedenlerini yaznz. alma 3.20.

Alibor Suyu Aqua Zinco Cuprica Bakr slfat inko slfat Safran tentr Alkoll kafur zeltisi Artlm su ig 4g ig 10 g 984 g

Hazrlama: Bakr slfat saat camnda tartlr ve bir cam havana aktarlp iyice toz edilir. zerine inko slfat ilave edilerek kartrlr. Artlm suyun 1/3 ' ilave edilir. Alkoll kafur zeltisi ve safran tentr konup, kartrlr. Kalan su ilave edilerek kartrma ilemine devam edilir. 24 saat bekletilir ve bir ieye szlr. Sorular: 1. Bu zelti hangi amala ve nasl kullanlr? 2. Bu ila eklinin zel ismi nedir? 3. Bu ila ekli nasl saklanmaldr? 4. zeltide yer alan maddelerin grevleri nelerdir? alma 3.21.

Kloroformlu Su (BP 1999) Chloroform fVater Kloroform Artlm su (taze kaynatlm-soutulmu) 2.5 ml 1000.0 ml

y.m.

25

alma 3.63.

Konsantre Kloroformlu Su (BP 1999) Double-strength Chloroform Water Kloroform Artlm su (taze kaynatlm-soutulmu) alma 3.23. 5 ml 1000 ml

y.m.

Povidon-yot zeltisi Povidon-yot 30/06 Teksapon K 12* Sodyum bifosfat Sodyum sitrat Sodyum hidroksit (1 molar) Gliserin Artlm su * sodyum lauril eter slfat alma 3.24. 10.000 0.003 0.140 0.003 2.080 1.000 86.420 g g g g g g g

Magnezyum Sitrat zeltisi (USP 27) Magnesium Citrate Oral Solution Magnezyum karbonat Sitrik asit (susuz) urup Talk Limon esans Potasyum bikarbonat Artlm su 15.0 27.4 60.0 5.0 0.1 2.5 350.0 g g ml g ml g ml

y.m.

26

3.1. Aromatik Sular Aromatik sular; uucu yalarn veya ho kokulu uucu maddelerin doymu, berrak ve sulu zeltileridir. zellikle dahilen kullanlacak zeltilerin koku ve tadlannn dzeltilmesi iin, suda znen, tad ho olmayan etkin maddeler iin tayc ve nadiren de etkin madde olarak kullanlrlar. Droglardan hazrlanabildikleri gibi sentetik esanslardan da hazrlanabilirler. alma 3.25.

Nane Suyu Peppermint Water Aqua Mentlae Piperitae Nane esans Talk Artlm su (40C) 1g 10 g 999 g

Hazrlama: Nane esans talk ile iyice ezilerek kartrlr. Bu karma, kaynatlp 40 C'ye kadar soutulmu su ilave edilir. 5'er dakikalk aralarla bir saat alkalanr. Sonra 1 saat bekletilip slak pilili szge kadndan szlr, ieye konarak uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Aromatik sularn stabilitesi nasldr? Aklayarak, yaznz. 2. Nane suyu hazrlanmasnda talkn hesaba katlmama nedenlerini yaznz.

alma 3.26.

Konsantre Tarn Suyu (BP 1999) Corcentrated Cinnamor Water Tarn esans Etanol (% 90) Artlm su 20 ml 600 ml 1000 ml

y.m.

27

Hazrlama: Tarn esans zerine azar azar etanol ilave edilerek zlr, iyice alkalanarak kk hacimler halinde artlm suya ilave edilir ve 1000 ml'ye tamamlanr. nceden sterilize edilmi 50 g talk ilave edilir, ara sra alkalayarak bir ka saat bekletilip, szlr. Sorular: 1. Aromatik sularn hazrlama yntemlerini ksaca aklaynz. 2. Her iki formlde yer alan talkn kullanm amalarn karlatrnz. 3. Kullandnz esansn bir damlasnn arln hesaplayp, ka damlasnn bir gram geldiini saptaynz. 3.2. uruplar uruplar, ekerin sudaki veya dier su ieren svlardaki konsantre zeltileridir. Genel olarak etkin madde iermeyen fakat koku verici maddeler ieren uruplara aromal uruplar denir. Bunlar, koku ve tat dzeltmek iin tayc olarak kullanlrlar. rnein, arabistan zamk urubu, kiraz urubu, kakao urubu, portakal urubu gibi. Tedavi edici bir etkin madde ieren uruplara etkin maddeli urup denir. rnein; kodein fosfat urubu, ipeka urubu, efedrin hidroklorr urubu, parasetamol urubu, karbetapentan sitrat urubu gibi. Genel hazrlama yntemleri: Monografisinde zel bir hazrlama yntemi gerektirmeyen uruplar ekerin suda znmesinden sonra bir tam kaynatlmas ve soutulmas ve gereken hacme veya arla tamamlanmas ile hazrlanrlar. Etkin maddesi scaktan etkilenen uruplar ise etkin madde ile urubun oda scaklnda kartrlmas ile hazrlanrlar. rnein; kodein urubu, sitrik asit urubu gibi. alma 3.27. Basit urup (BP 2002) Sirupus Simplex eker Artlm su 667 g 1000 g

y.m.

28

Hazrlama: eker suda znene kadar stlr ve kaynar su ile istenen hacme tamamlanr. Gerektiinde bir veya birka koruyucu ilave edilebilir. Sorular: 1. Hazrladnz urup a/a ve a/h cinsinde yzde ka eker ierir? 2. Hazrladnz urubun younluunu ve spesifik arln hesaplaynz. 3. Hazrladnz uruptan 10 g alarak, temiz bir ieye koyup, zerine kaynatlp soutulmu sudan 5 ml ilave edin ve iyice alkalayn. eker yzdesini a/a olarak hesaplayp etiketine yaznz. 4. Bir baka ieye yine 10 g urup aln, zerine 15 ml kaynatlp, soutulmu su ilave ederek iyice alkalaynz. eker yzdesini a/a cinsinden hesaplayp, etiketine yaznz. 5. Bir baka ieye 10 g hazrladnz uruptan koyarak etiketleyip, her ieyi azlar kapal olarak dolabnza kaldrnz. Drt hafta boyunca her hafta ielerinizi kontrol ederek gzlem sonularn rapor haline getiriniz. Drdnc hafta sonunda bozunma varsa nedenlerini haftalk olarak deerlendirerek yorumlaynz. 6. Basit urup kaynatldka neden rengi koyular? 7. uruplarn ierdii eker orannn stabiliteleri zerindeki etkisi nedir? 8. uruplara hangi koruyucu maddeler, hangi oranlarda konur? tane rnek veriniz. alma 3.28.

urup (USP 27) Syrup eker Artlm su 850 g 1000 ml

y.m.

Hazrlama: Bir behere konan eker kaynatlm su ile eker tamamen znene kadar kartrlr. Daha sonra 1000 ml ye su ile tamamlanr. Ayrca stma yaplmadan uygun bir perkolatr yardm ile USP 27'ye gre de hazrlanabilir. Taze hazrland taktirde koruyucu ilave etmeye gerek yoktur.

29

alma 3.63.

Tolu Balsam urubu (USP 27) Tolu Balsam Syrup Tolu balsam tentr Magnezyum karbonat eker Artlm su y.m. 50 ml 10 g 820 g 1000 ml

Hazrlama: Tolu balsam tentr havandaki 10 g magnezyum karbonat ve 60 g eker zerine ilave edilerek kartrlr. 430 ml artlm su azar azar eklenerek kartrlr ve elde edilen karm szlr. Oluan berrak zeltide geriye kalan eker hafif stlarak zlr. urup lkken szlr ve 1000 ml'ye kaynatlp ltlm artlm su ile tamamlanr. Sorular: 1. Bu urup hangi amala kullanlr. Etkin maddesi nedir? 2. Hazrladnz uruptaki eker konsantrasyonunun yzdesini hesaplaynz. alma 3.30.

Kodein Fosfat urubu (Remington 20th ed.) Codeine Linctus Kodein fosfat Bileik tartarazin zeltisi Benzoik asit zeltisi Kloroform spirit Artlm su Limon urubu urup y.m. 3g 10 ml 20 ml 20 ml 20 ml 200 ml 1000 ml

Hazrlama: Kodein fosfat suda zlr. urubun yaklak yars bu karma ilave edilir, kartrlr. Dier maddeler bu karm zerine ilave edilir. Daha sonra urup ile 1000 ml'ye tamamlanr. 30

Sorular: 1. Bu urup ne amala kullanlr? 2. Formlde yer alan maddelerin kullanl amalarn yaznz. alma 3.31. Oral Kodein Fosfat zeltisi (BP 1999) Codeine Phosphate Oral Solution Kodein fosfat Artlm su Kloroform spirit urup 5g 15 ml 25 ml 1000 ml

y.m.

Hazrlama: Kodein fosfat artlm suda zlr. 750 ml urup ilave edilerek, kartrlr. Sonra kloroform spirit ilave edilir ve karm 1000 ml'ye urup ile tamamlanr. Sorular: 1 .Kloroform spirit nedir? Aklaynz. alma 3.32. Difenhidramin Hidroklorr urubu Difenhidramin hidroklorr Amonyum klorr Sodyum sitrat Mentol Alkol Propil paraben Metil paraben Basit urup y.m. 0.280 g 2.700 g 1.140 g 0.022 g 5.000 ml % 0.03 % 0.07 100.000 ml

Hazrlama: Difenhidramin hidroklorr, amonyum klorr ve mentol, metil ve propil paraben alkolde zlr. Sodyum sitrat bir miktar urupta zlerek, her iki

31

zelti kartrlr. ki kat tlbentten szdkten sonra etiketlenerek teslim edilir. alma 3.33.

Demir Slfat urubu (USP 27) Ferrous Sulfate Syrup Demir slfat Sitrik asit (sulu) Nane spirit eker Artlm su y.m. 40.0 2.1 2.0 825.0 1000.0 g g ml g ml

Hazrlama: Demir slfat, sitrik asit, nane spirit ve 200 g eker suyun 450 ml'sinde zlr. zelti berraklancaya kadar szlr. Szntye geri kalan eker ilave edilerek, zlr. Artlm su ile 1000 ml'ye tamamlanr. yice kartrlr, gerekirse bez filtreden szlr. Sorular: 1. Nane spirit nasl hazrlanr? Yaznz. 2. Bu preparat ne amala ve nasl kullanlmaldr? 3. Bu preparat kullanlrken nelere dikkat edilmelidir? alma 3.34.

Nane Spirit (USP 27) Peppermint Spirit

Nane ya Nane (kaba toz) Alkol

y.m.

100 ml 10 g 1000 ml

32

alma 3.35.

peka urubu (USP 27) Ipecae Syrup peka (toz edilmi) Gliserin urup y.m. 70 g 100 ml 1000 ml

alma 3.36.

Senna urubu (USP 27) Senna Syrup Senna sv ekstresi Uygun bir esans eker Artlm su y.m. alma 3.37. 250 ml y.m. 635 g 1000 ml

Parasetamol urup Paracetamol Syrup Parasetamol Kristal sorbitol Sodyum siklamat ilek esans Kollidon 25 Gliserin Propilen glikol Artlm su 5.0 5.0 4.0 0.1 20.0 15.0 20.0 31.0 g g g g g g g g

alma 3.63.

Karbetapentan Sitrat urubu Sirupus Carbetapentanecitras Karbetapentan sitrat Sodyum sakarin Alkol Artlm su Metil paraben Propil paraben urup (% 50 a/a) y.m. 2.0 g 0.5 g 40.0 ml 100.0 ml 0.7 g 0.3 g 1000.0 ml

Hazrlama: Karbetapentan sitrat bir beherde 100 ml artlm suda zlr. zerine sodyum sakarin ilave edilip znene kadar kartrlr. Dier bir beherde 40 ml alkol iersinde metil paraben ve propil paraben zlr. Litrelik bir beher iine bu iki zelti konulup kartrlr. Daha nceden hazrladmz urup beherdeki karm zerine azar azar kartrlarak ilave edilir. Toplam hacim urup ilavesi ile 1000 ml'ye tamamlanp, iyice kartrlr (ileme balamadan nce 1000 ml'lik hacim hassas olarak llp beherin zerinde iaretlenir). Hazrlanan btn uruplar ana urup toplama tanknda birletirilir ve hepsi birden tektr oluncaya kadar kartrlr. Vakum ile cam filtreden szlr. Hazrlanan urubun doldurma ilemine gemeden nce dansitesi saptanr. Bunun iin daras alnm 100 ml'lik bir balon joje urup ile doldurulup hassas olarak tartlr ve urubun dansitesi bulunur. Daha sonra ie doldurma makinesi her bir ieye 90 ml urup dolduracak ekilde ayarlanp, hazrlanan urup ielere doldurularak, kapaklar kapatlp, etiketlenir (urup ieleri bo ve kapaklar kapal iken tek tek numaralanp tartlr. Doldurma ileminden sonra ieler etiketlenmeden nce tpa ve kapaklan kapatlp tekrar tartlr). Sorular: 1. Her bir iedeki urup miktarn gram ve ml olarak bir izelge halinde gsteriniz.

34

2. Doldurduunuz ielerdeki ortalama urup miktarn (ml), ortalama ve standart sapmasn ve her bir iedeki miktarn, ortalamadan % sapmasn hesaplayp bir tablo halinde gsteriniz. Bulduunuz tablo sonularn yorumlayarak, deerlendiriniz. 3. Formlasyonda kullanlan maddelerin grevlerini yaznz. 4. uruplarda zamanla gzlenen deiiklikler nelerdir? Yaznz. 3.3. Eliksirler Eliksirler; berrak, tatl ve alkol-su karmndan oluan preparatlardr. uruplarla karlatrldnda daha az tatl ve daha az viskozdurlar. zc ortamnn alkol ve su karmndan olumas nedeni ile hem suda hem de alkolde znen maddeleri zelti iinde tutabilirler. Etkin maddeyi tayc olarak (sva) kullanlabildikleri gibi lezzet dzeltici (aromatik eliksir) ve tedavi edici amala da (deksametazon eliksir, fenobarbital eliksir) kullanlrlar. Forml yaplarnda etil alkol ve suyun yansra gliserin, sorbtol, propilen glikol, urup, koruyucu, renk ve koku verici maddeler de bulunabilir. Genel hazrlama yntemi: Eliksirler genellikle basit zelti hazrlama yntemlerinden kartrma ile veya iki ya da daha fazla saydaki sv maddenin birbiri ile kartrlmas ile hazrlanrlar. Formldeki alkolde znen maddelerin alkol iinde, suda znen maddelerin ise su iinde znmesinden sonra sulu zelti alkoll zeltiye eklenir. ki zelti tamamen kartrldktan sonra karm istenilen miktar veya hacme reetede kaytl zc ile tamamlanr. alma 3.39.

Sodyum Pentobarbital Eliksiri Sodium Pentobarbital Elixir Sodyum pentobarbital Gliserin Alkol Portakal esans Karamel urup Seyreltik hidroklorik asit Artlm su y.m 4.00 450.00 150.00 0.75 2.00 150.00 6.00 1000.00 g ml ml ml g ml ml ml

35

Hazrlama: Sodyum pentobarbital suyun bir ksm ile erlende zlr. Gliserin, karamel, urup ve seyreltik hidroklorik asit ilave edilir. Portakal esans alkolde zlr ve dier karma ilave edilir. Suyun geri kalan ilave edilerek istenen hacme tamamlanp kartrlr. Sorular: 1. Eliksirlerin uruplardan farkl ynleri nelerdir? Bir eliksir formlasyonu hazrlarken stabilitesi asndan nelere dikkat edilmelidir? alma 3.40.

Pediatrik Parasetamol Eliksir Pediatric Paracetamol Eliksir Parasetamol Eritrosin zeltisi Kloroform spirit Konsantre aa ilei suyu Alkol (%95) Propilen glikol nvert urup Gliserin y.m. alma 3.41. 24 g y.m. 20 ml 25 ml 100 ml 100 ml 275 ml 1000 ml

Terpin Hidrat Eliksiri (Remington 20th ed.) Terpin Hydrate Elixir Terpin hidrat Portakal esans Benzaldehit Sorbitol zeltisi (USP) Propilen glikol Alkol Artlm su y.m. 6.000 g 0.100 ml 0.005 ml 10.000 ml 40.000 ml 43.000 ml 100.000 ml

36

alma 3.63.

Aromatik Eliksir (USP 27) Aromatic Elixir urup Talk Esans Alkol veya artlm su 375 ml 30 g y.m. 1000 ml

y.m.

3.4. Enemalar (Lavmanlar) eitli amalarla rektum iine verilerek uygulanan sulu veya yal zelti, emlsiyon veya sspansiyon tipindeki preparatlara denir. Genel olarak kullanmlarna gre; barsaklar boaltmak iin kullanlan enemalar, absorbsiyonla sistemik etki oluturmak amacyla hazrlanan enemalar, rektal blgedeki rahatszlklarda lokal etki meydana getirmek amac ile hazrlananlar olmak zere balca grup altnda toplanabilirler. Antihelmentik, besleyici, sedatif veya uyarc olarak tedavi amac ile kullanlanlar olduu gibi radyolojik incelemelerde tehis amac ile kullanlanlar da vardr. alma 3.43.

Niastal Enema (Remington 20th ed.) Starch Enema nce toz edilmi buday niastas Artlm su y.m. 30.0 g 1000.0 ml

Hazrlama: 30 g niasta 200 ml souk su ile ezilir ve pasta haline getirilir. Kaynama scaklna kadar stlm artlm su bu karma azar azar alkalayarak ilave edilir. Daha sonra preparat tekrar stlarak effaf hale getirilir. **Bu lavman tek bana ve baka enemalar iin sva olarak kullanlabilir.

37

alma 3.63.

Fosfatl Enema I (BP 1999) Phosphates Enema Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Disodyum hidrojen fosfat dodekahidrat Artlm su (taze kaynatlp soutulmu) y.m. *Uygun bir koruyucu ierebilir. alma 3.45. Fosfatl Enema II (BP 1999) Phosphates Enema Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Disodyum hidrojen fosfat dodekahidrat Artlm su (taze kaynatlp soutulmu) *Uygun bir koruyucu ierebilir. Sorular: 1 .Yukardaki preparatlar nasl hazrlarsnz? 2. Bu preparatlar hangi amala kullanlrlar? 100 g 80 g y.m. 1000 ml 160 g 60 g 1000 ml

alma 3.46.

Sabunlu Enema (Remngton 20lh ed.) Enema of Soap Yumuak sabun (potas veya sodyum sabunu) Artlm su y.m. 50 g 1000 ml

38

alma 3.35.

5-Aminosalisilik Asitli Enema (Remington 20 th ed.) 5-Aminosalisilik asit Sodyum dihidrojen fosfat Disodyum hidrojen fosfat Sodyum klorr Sodyum askorbat Kitre zamk Metil paraben Propil paraben Propilen glikol Artlm su y.m. alma 3.48. 168.0 g 1.6 g 17.9 g 36.0 g 2.0 g 16.0 g 8-0 g 2.0 g 100.0 ml 4000.0 ml

Baryum Slfatl Enema (Remington 20 th ed.) Barium sulfate enema Baryum slfat Arap zamk msilaj Nastal enema alma 3.49. 120 g 100 ml 500 ml

y.m.

Hint Yal Enema I Hint ya Yumuak sabun zeltisi alma 3.50. % 10 h/h % 5 a/h

Hint Yal Enema II Hint ya Niasta msilaj % 10 h/h % 20 h/h

3.5. Kollodyon Kollodyon; piroksilinin (nitroselloz) etil eter ve etanol karmndaki zeltisidir. Haricen deri ve derideki atlaklar zerine uygulanan kollodyon, zcs utuktan sonra deri zerinde elastik, ince bir tabaka halinde kalr. alma 3.51.

ahsilik Asitli Kollodyon (USP 27) Salicylic Acid Collodion ahsilik asit Elastik kollodyon 100 g 1000 ml

y.m.

Hazrlama: ahsilik asit 750 ml civarnda elastik kollodyonda zlr. 1000 ml'ye elastik kollodyon ilave edilerek tamamlanr. Sorular: 1. Elastik kollodyonda kullanlan hint ya' mn grevi nedir? 2. Bu preparatlar nasl kullanlr. Kullanmlar ve hazrlanmalar srasnda nelere dikkat edilmelidir? 3. ahsilik asitli kollodyon ne amala kullanlr? alma 3.52.

Kollodyon (USP 27) Collodion Piroksilin Eter Alkol 40 g 750 ml 250 ml

40

alma 3.63.

Elastik Kollodyon (USP 27) Flexible Collodion Kafur Hint ya Kollodyon 20 g 30 g 1000 g

y.m.

3.6. Az Boluuna Uygulanan zeltiler 3.6.1. Az sular Az ykama zeltileri, balca azn lokal hijyenini korumak, mukozadaki hastalklar tedavi etmek ve di rmelerini nlemek amacyla kullanlrlar. Bu preparatlarda zc olarak genellikle alkol, gliserin ve su kullanlr. Formlasyonlarnda renk vericiler, sentetik tatlandrclar ve yzey etken maddeleri de ierebilirler. Bu preparatlar iin en uygun pH 6.5-7.0 arasnda olmaldr. alma 3.54.

Mandel Boyas (Martindale 29th ed.) Mandl 's Paint iyot Potasyum iyodr Artlm su Nane esans Alkol (%90) Gliserin 1.25 2.50 2.50 0.40 4.00 100.00 g g ml ml ml ml

y.m.

Hazrlama: yot ve potasyum iyodr suda zlr. 50 ml gliserin ve nane esans ilave edilerek ve gliserin ile 100 ml'ye tamamlanr.

41

alma 3.63.

Sodyum klorr ve Sodyum bikarbonat ieren az suyu (BP 1999) Sodyum klorr Sodyum bikarbonat Konsantre kloroformlu su Konsantre nane emlsiyonu Artlm su y.m. 15 g 10 g 500 ml 25 ml 1000 ml

*Bu zelti kullanlmadan nce lk su ile yar yarya seyreltilmelidir. alma 3.56. Setil piridinyum klorr Sorbtol (%70'lik zeltisi) Tarn esans Nane esans Sitrik asit Renk maddesi Tween 60 Etanol Artlm su %1 % 20 % 0.05 %0.1 %0.1 y.m. % 0.3 %10 % 69.4

Not: Fungusit ve bakterisit olan bu banyo kullanlmadan nce 1:3 orannda sulandrlmaldr. alma 3.57.

Timol Alkol Boraks Sodyum bikarbonat Gliserin Tadlandrc Artlm su

y.m.

% 0.03 %3 %2 %1 % 10 y.m. 100 ml

Bu forml antiseptik olarak kullanlr. Timol miktar artrldnda alkol oran da artrlmaldr. 42

3.6.2. Gargaralar Gargaralar farinks ve nazofarenksin hastalkl durumlarnda kullanlr. Bu yolla boazn mukoz zarnn ilala temas etmesi salanr. Bu zeltilerin zcleri genellikle sudur. Kullanlmadan nce seyreltilirler. Gargaralar ve az ykama zeltileri birbirlerinin yerine de kullanlabilirler. Bunlarda etkin maddelerin yan sra formllerinde renk ve tat maddesi de ierirler. alma 3.58.

Fenoll Gargara Phenol Gargle Fenol gliserin (%16 a/a fenol ve % 84 a/a gliserin) Renk maddesi Artlm su y.m. 5 ml y.m. 100 ml

* Kullanlmadan nce eit miktarda lk su ile sulandrlmaldr. alma 3.59.

Tannik Asit Gargaras Tannik asitli gliserin (%15 a/a tannik asit) Artlm su y.m. alma 3.60. 12.5 ml 100 ml

Rivanol Basit urup Artlm su

0.5 g 50.0 g 500.0 g

43

alma 3.63.

Hidrojen Peroksit Az Suyu (EP. 4) % 6'lk a/h hidrojen peroksit zeltisi hazrlanr. Stabilizatr ilave edilir ve ktan uzakta saklanr. 3.6.3. Kollutuvarlar Az yada boaz mukozasndaki lezyon zerine lokal olarak dokundurularak kullanlan preparatlardr. Bu preparatlarda zc gliserin, alkol veya su olabilir. Genellikle antiseptik ve lokal anestezik etkili etkin maddeler ierirler. alma 3.62.

yotlu Kollutuvar Gliserine Iode yot Potasyum iyodr Gliserin (% 85) Nane suyu 2g 4g 90 g 4g

Hazrlama: yot ve potasyum iyodr cam havanda nane suyu ile iyice ezilir, azar azar gliserin ilave edilerek kartrlr. Sorular: 1. Bu preparat hangi amala ve nasl kullanlr? 2. yot ve gliserin ieren preparatlann stabilitesi hakkndaki grlerinizi yaznz.

44

alma 3.63.

Metilen Mavisi Kollutuvar Metilen mavisi Gliserin Artlm su 0.6 g 30.0 g y.m.

Hazrlama: Metilen mavisi 1-2 damla su ile cam havanda kartrlarak, gliserin ilave edilir ve kartrmaya devam edilir. alma 3.64.

Benzokain Kollutuvar Benzokain Nane esans Alkol Propilen glikol 3.0 g 0.3 ml 5.0 ml 30.0 ml

45

4. SU VE KONTROLLER Farmakopelere gre farmastik amal olarak kullanlmakta olan su artlm su genel ad ile tanmlanmaktadr. Artlm sular tadklar zelliklere gre veya suyun artlmasnda kullanlan artma yntemine gre adlandrlabilmektedir. ki farmakopeye gre verilen snflandrma Tablo 4.1 'de yer almaktadr. Tablo 4.1. Avrupa Farmakopesi (EP 5) ve Amerikan (USP 27)'ne gre artlm su eitleri Farmakopesi

EP 5
Artlm su (Water, Purfed) a) Byk hacimli artlm su (Purifed water in bulk) b ) Ambalajlanm artlm su (Purifed vvater in containers) Yksek derecede artlm su (Water, Hghly Purifed) Enjeksiyonluk su (Water for Injections) a) Byk hacimde enjeksiyonluk su (Water for injections in bulk) b ) Steril enjeksiyonluk su (Sterilised water for injections)

USP 27
Artlm su (Purifed water) Steril artlm su (Sterile purifed water) Enjeksiyonluk su (Water for injection) Steril enjeksiyonluk su (Sterile vvater for injection) Bakteriostatikli enjeksiyonluk su (Bacteriostatic water for injection) rrigasyon iin steril su (Sterile vvater for irrigation) nhalasyon iin steril su (Sterile vvater for nhalation)

USP 27'ye gre artlm su; ime suyunun kaynak suyu olarak kullanlmas ve deiyonizasyon, distilasyon, iyon deiimi, ters ozmoz, fltrasyon veya dier uygun yntemlerle elde edilen sudur. Enjeksiyonluk su ise artlm suyun tamas gereken zelliklerin aynsn ieren ve ayn zamanda ml'sinde 0.25 USP Endotoksin Unit'den fazla endotoksin iermeyen sudur. Enjeksiyonluk su iin farmakopede artlm su tanmndan farkl olarak, son artmada distilasyon veya ters ozmoz yntemlerinin uygulanmas gerektii belirtilmektedir. ekil 4.1.'de USP 27'de yer alan farmastik amalar iin kullanlan su ve bu sularn elde edili yntemlerini snflandran bir ema verilmitir.

46

Ulusa] ime suyu dzenlemelerine uygun kalitede ime suyu

.Dier kullanmlar

Tipik Artma Basamaklar * Yumuatma *Deklorinizasyon *Deiyonizasyon * Ters ozmoz *Ultrafltrasyon *Distilasyon

zel farmastik amalar iin ilem suyu (Byk hacimli farmastik kimyasallar)

ARITILMI SU

Distilasyon veya Ters Ozmoz

Enjeksiyonluk Su

ngradient Su*11

Ambalajlama ve Sterilizasyon

Ambalajlama ve Sterilizasyon

Parenteral olmayan ila ekilleri

Steril Artlm Su

Ambalajlanm Su Steril Enjeksiyonluk Su rrigasyon iin Steril Su Bakteriostatikli Enjeksiyonluk Su nhalasvon iin Steril Su

ekil 4.1. Farmastik amalar iin kullanlan su [USP 27] **Parenteral amalar dnda kullanlan su alma 4.1.

Artlm su ve kontrolleri Kullandnz artlm suya (deiyonize ve distile su) aada verilen kontrolleri uygulaynz ve sonular bir tablo halinde gsteriniz.

47

1. Organoleptik Kontrol

Artlm suyu berraklk, renk, koku ve tat ynnden kontrol ediniz.

2. Asitlik ve alkalilik 2.1. ndikatrle belirleme (EP 5) Borosilikat camdan yaplm bir kap iindeki taze kaynatlm ve soutulmu artlm suyun 10 ml'sine 0.05 ml metil krmzs R zeltisi eklendiinde krmz renk olumamak, yine alnan 10 ml' lik bir ksma 0.1 ml brom timol mavisi R1 eklendiinde mavi renk olumamaldr. 2.2. pH lm (USP 27) 100 ml artlm su zerine 0.3 ml doygun potasyum klorr zeltisi ilave edilerek hazrlanan zeltinin potansiyometrik olarak pH's llr. 3. Klorr (EP 5) Kontrol edilecek suyun 10 ml'sine 1 ml dile nitrik asit R ve 0.2 ml gm nitrat zeltisi R2 ilave edilir. zelti en azndan 15 dakika berrak ve renksiz kalmaldr. 4. Kalsiyum (USP 27) Kontrol edilecek suyun 100 ml'sine 2 ml amonyum oksalat TS ilave edildiinde bulanklk olumamaldr. 5. Nitrat (EP 5) Kontrol edilecek suyun 5 ml'si test tpne konarak bir buz banyosuna yerletirilir, zerine 100 g/l konsantrasyondaki potasyum klorr zeltisi R'den 0.4 ml ve difenilamin zeltisi R'den 0.1 ml ilave edilir ve bir yandan tpteki bu karm alkalanrken dier yandan damla damla azotsuz slfrik asit R'den 5 ml ilave edilir. Tp 50C'lik su banyosuna alnr. 15 dakika sonra zeltide, ayn koullarda ve ayn zamanda 4.5 ml nitratsz su R ve 0.5 ml standart nitrat zeltisi R (2 ppm N 0 3 ) ieren karmndan farkl bir mavi renk olumamaldr.

48

6. Slfat (USP 27) Kontrol edilecek suyun 100 ml'sine 1 ml baryum klorr TS ilave edildiinde sv berrak ve renksiz kalmaldr. 7. Karbondioksit (USP 27) Kontrol edilecek suyun 25 ml'sine 25 ml kalsiyum hidroksit TS ilave edildiinde karm berrak kalmaldr. 8. Okside olabilen madde (EP 5) Kontrol edilecek suyun 100 ml'sine 10 ml dile slfrik asit R ve 0.1 ml 0.02 M potasyum permanganat ilave edilerek 5 dakika kaynatlr, ak pembe renk tamamen kaybolmamaldr. 9. Umayan artk (EP 5) Kontrol edilecek suyun 100 ml'si su banyosu zerinde buharlatrlr ve 100-105 C'lik etvde kurutulur. Umayan artk arl 1 mg'dan (% 0.001) fazla olmamaldr. alma 4.2.

Deiyonize su hazrlanmasnda kullanlan iyon deitiricilerin kapasitelerinin tayini Cam kapakl 200 ml'lik bir erlen ierisinde dikkatle 1 g anyon deitirici veya 1 g katyon deitirici tartlr. zerine katyon deitirici iin 100 ml 0.1 N NaOH ve anyon deitirici iin 100 ml 0.1 N HC1 ilave edilir. 24 saat arasra alkalanarak bekletilir. stte kalan svnn alkalilii veya asitlii 0.1 N HC1 veya 0.1 N NaOH ile ve metil oranj indikatr kullanlarak titrasyonla tayin edilir. Harcanan asit veya alkali miktarlarndan 1 g iyon deitiricinin tuttuu anyon veya katyon, ekivalan /g cinsinden hesaplanr. ROH + HC1 RSOjH + NaOH > RC1 + H 2 0 (Anyon deitirici) (Katyon deitirici)

> RS0 3 Na + H 2 0

49

Sorular: 1. Deiyonize su ve distile su ile yapm olduunuz kontrollerin sonularn karlatrmal bir tablo hazrlayarak yazp, bu numunelerin farmakopelere uygun olup olmadn belirtiniz. 2. USP'de yer alan farkl steril sularn tanmlarn yaparak, bunlarda yaplmas istenen kontrolleri karlatrmal olarak inceleyip birbirinden fark olup olmadn, varsa bu farklln neden kaynaklanabileceini yaznz. 3. USP'ye gre enjeksiyonluk su ile steril artlm suyun birbirinden farkllnn ne olduunu yaznz. 4. USP'ye gre snflandrlm olan farkl tipte artlm sular iin pH aralklarnn ne olduunu yaznz. 5. Sizin almalarnz srasnda yapmadnz Total Organik Karbon testi farmastik amal sularda neden yaplr ve Avrupa Farmakopesinde verilen total organik karbon snr nedir? 6. Artlm sularda amonyak tayininin nasl yapldn USP ve EP'ye gre yaznz. 7. Ar metal tayini hangi tip artlm sular iin yaplmaktadr? Yaznz. 8. EP'ye gre hangi amalarla kullanlacak sular iin aluminyum tayini yaplr ve bu test nasl uygulanr? Yaznz.

50

5. AMBALAJ MALZEMES VE LA KAPLARI Ambalaj malzemesi ilac d etkilerden korumak, depolamak ve nakletmek amacyla kullanlan materyallerdir. la kaplar ise farmastik kullanma ynelik olarak ila formunu iinde bulunduran ve bir ksm onunla dorudan temas eden koruyucu ve muhafaza edici malzemelerdir. Ambalaj malzemesi ve ila kaplarnn yapmnda cam, metal, plastik, selloz bazl malzeme ve eitli sentetik materyal kullanlr. la kaplan ie, blister, kutu, tp, kavanoz, poet, torba, kapak, ventil, tpa, kat gibi eitli yapda ana gvde ve paralardan oluur. Ambalaj malzemesi ve ila kaplarnn tercihinde mstahzara uygunluu, ilenme ve retim kolayl, hacmi ve arl, maliyeti, temininde kolaylk gibi zellikler gz nne alnarak ilacn yapsna ve formuna ynelik seim yaplr. Bir ila kab ieriindeki ilac kullanma uygun bir ekilde verebilmeli ve rnn doasna, bekletildii ve kullanld ortamn tahrip ediciliine bal olarak deiik derecelerdeki koruyuculukta ve ieriindeki ila kaybn en az dzeyde tutacak ekilde retilmi olmaldr. la kaplar belirlenmi snrlarn tesinde kalitesini deitirecek ekilde fiziksel, kimyasal ve biyolojik olarak hi bir ekilde ieriindeki ilala etkilememelidir. la kaplar ve ambalaj malzemesi kullanm amacna ynelik olarak ilala dorudan temas eden bir ana kap (ie, blister, kavanoz, tp, v.b.), ana kabn konulduu bir koruyucu d kap (karton kutu, ambalaj kad gibi) ve ilalann topluca tanmasnda kullanlan nakliye ambalaj (byk karton kutu, tahta sandk gibi) eklinde gruplandrlrlar. la kaplar kullanm ekillerine ve iindeki ilacn zelliklerine gre aadaki ekilde snflandrlr: Tek dozlu kaplar: Tek dozlu bir kap tek bir uygulamada tmyle veya ksmen kullanlmak zere ilac muhafaza eder. Kalan ila bir daha bu kaptan alnarak kullanlmaz. ok dozlu kaplar: ok dozlu bir kap ilacn iki veya daha ok dozunu barndrr. yi kapatlm kaplar: yi kapatlm bir kap iindeki ilac normal artlar altnda dardan gelebilecek kat veya svlarn bulamasndan ya da iindeki maddenin kaybndan saklama ve tama srasnda korur.

51

Sk kapatlm kaplar: Bunlar normal artlar altnda katlar, svlar ve gazlar saklama ve tama srasnda ieriden dar veya tersine geirmez. Eer kap bir defadan fazla almak iin tasarlanmsa yeniden kapatldnda hava szdrmazln devam ettirecek ekilde tasarlanmaldr. Hermetik kapatlm kaplar: Bu kaplar kab oluturan malzemenin eritilerek kaynatrlmas suretiyle ok sk kapatlm kaplardr. Kurcalanamaz kaplar: Aldn belli eden veya geri kapatlamayacak ekilde bir kapaa sahip olan kaplardr. ocuk korumal kaplar: ocuklar tarafndan almasn nleyecek kapak ile kapatlm kaplardr.

5.1. Kauuk Tpa Kontrolleri Kauuk tpalar, elastik, yar saydam veya opaktr ve kullanlan katk maddelerine bal olarak deitiinden belli bir renge sahip deildir. Hemen hemen tetrahidrofuranda znmezler ancak nemli miktarda geri dnebilen bir ime gsterebilirler. Homojendirler, gze arpan yabanc maddeler (rnein, lifler, yabanc partikller, artk kauuk paralar) iermezler. Parenteral kullanlmak zere sv ieren preparatlann konduu kaplarda kullanlan kauuk tpalar, uygun katklar kullanlarak makromolekler organik maddelerin (elastomer) vulkanizasyonuyla (apraz balanma) elde edilen malzemeden yaplrlar. Bu zellikler liyoflize rnlerin ve tozlarn konduu kaplarda kullanlan tpalar iin de geerlidir. Silikon elastomerden yaplm tpalar, ok tabakal tpalar ve lakl tpalar iin bu zellikler geerli deildir. Elastomerler doal veya sentetik maddelerden polimerizasyon, polikondensasyon ve poliadisyon ile retilir. Asl bileenlerin ve katklarn (rnein; vulkanizasyon yapclar, hzlandrclar, stabilizrler, pigmentler) yaps sonu rnden istenen zelliklere baldr. Kauuk tpalar iki tipte snflandrlabilir: Tip I tpalar, en st dzeyde istenen zellikleri salarlar ve genellikle tercih edilirler. Tip II tpalar, zel kullanmlar iin (birok defa delinme gibi) gerekli mekanik zelliklere sahiptirler ve kimyasal bileimleri nedeniyle ilk snftaki tpalar kadar kat koullar karlayamazlar.

52

5.1.1.Fiziksel kontroller (TS 5540)

1. Boyut muayenesi Tpalarn, 0.5 cm'den kk boyutlar 0.01 mm duyarllkta, 0.5 cm'den byk boyutlar 0.1 mm duyarllkta llr. 2. Grn ve yapl Tpalarn zerinde, toz, lif, nodl, prz, boya lekeleri, ya gibi ykamakla giderilemeyen yabanc maddeler; apak, kesik, delik ve benzeri dier kusurlar bulunmamal ve tpalarn rengi homojen olmaldr. Giri kanal olan tpalarn st yzeyinde inenin girecei yer belli olmaldr. Kaplanm tr tpalarda en azndan tpann ienin iine giren ve ieyle temas eden yzeyleri kaplanm olmaldr. 3. Sertlik tayini, sterilizasyona dayanm ve parack verme tayini gibi fiziksel baz kontrollerin yaplabilmesi iin ekstraksiyon zeltisi hazrlanr. Fiziksel deneyler iin ayrlm numuneler yaklak 60 C scaklktaki suyla iki defa ykanr, uygun byklkte bir behere konularak 121 C'de, 30 dakika otoklavda tutulur. Daha sonra 60 C'de en ok 60 dakika kurutulur. a)Sertlik tayini (TS 1324) b)Sterilizasyona dayanm Analizi yaplacak numuneler 1211 C scaklktaki otoklavda 30 dakika tutulur. Otoklavdan karldktan sonra tpalarda yapma, ekil bozukluu, yumuama, sngerleme veya kullanm engelleyecek bakaca bir kusur meydana gelmemeli, fiziksel zelliklerinde bir deiiklik olmamaldr. c)Parak verme tayini (TS 4397) 5.1.2. Fizikokimyasal kontroller Deneylerin yaplaca ekstraksiyon zeltisi hazrlanr. Deneyler iin ayrlm rnekler yaklak 60 C scaklktaki suyla iki defa ykanr. 60 C'de en ok 60 dakika kurutulur ve 1005 cm2 tpa yzeyi iin 200 ml taze artlm su kullanlarak az beherle kapatlm erlene konularak otoklavda

53

1211 C'de, 30 dakika tutulur. Ayn artlarda karlatrma zeltisi olarak kr ekstraksiyon zeltisi hazrlanr. 1. Grn (TS 5540) Ekstraksiyon zeltisinin bulankl, karlatrma zeltisinin bulanklndan, daha az olmaldr. zelti kokusuz ve renksiz olmaldr. 2. pH (TS 5540) 20 ml ekstraksiyon zeltisi ve 20 ml kr zeltiye 1 ml potasyum klorr zeltisi (% 0.1 a/h) ilave edilir. zeltilerin pH's hemen llr ve aralarndaki fark 0.5 den az olmaldr. 3. Absorbans (EP 5) 4. Umayan artk (EP 5) 5.1.3. Kimyasal kontroller (EP 5) Deneylerin yaplaca ekstraksiyon zeltisi hazrlanr. Kimyasal deneyler iin ayrlm rnekler yaklak 60 C scaklktaki suyla iki defa ykanr. 60 C'de en ok 60 dakika kurutulur ve 1005 cm2 tpa yzeyi iin 200 ml taze artlm su ilave edilip, az beherle kapatlm erlene konularak otoklavda 121 1 C'de yaklak 30 dakika tutulur. Ayn artlarda karlatrma zeltisi olarak kr ekstraksiyon zeltisi hazrlanr. 1. Asitlik ve alkalilik 20 ml ekstraksiyon zeltisine 0.1 ml bromtimol mavisi ilave edilir. Bu zelti karmna en fazla 0.3 ml 0.01 M sodyum hidroksit ilave edildiinde mavi renk yada en fazla 0.01 M 0.8 ml hidroklorik asit ilave edildiinde san renk olumamaldr. 2. ndirgen madde 20 ml ekstraksiyon ve karlatrma zeltisine 1 ml dile slfirik asit zeltisi ve ardndan 20 ml 0.002 M potasyum permanganat zeltisi ilave edilir. Bu zeltiler 3 dakika kaynatlr ve soutulur. Daha sonra bu zeltilere 1 g potasyum iyodr ilave edilir ve 0.01 M sodyum tiyoslfat zeltisi ile ak kahverengine kadar titre edilir. ndikatr olarak 0.25 ml %1'lik niasta zeltisi damlatldktan sonra renk gidinceye kadar titrasyon srdrlr. ki deney fark harcanan miktar hesaplanr. Tip I kauuk tpalar iin bu fark 3 ml'den fazla olmamal ve Tip II kauuk tpalar iin 7 ml'den fazla olmamaldr. 54

3. Ekstre edilebilir ar metaller 4. Amonyum 5. Uucu slfrler 6. Ekstre edilebilir inko 7. Kendi kendine kapanma testi 8. Geirgenlik testi 9. Dalma testi 5.1.4. Biyolojik kontroller (TS 4397) 1. Toksisite 2. Pirojenite 3. Hemolitik etki

5.1.5. Scaklkla ilgili zelliklerin tayini (TS 5540 ve TS 1324) 1. Soutmaya dayanm 2. Scakla dayanm 5.2. Cam Kap Kontrolleri Farmastik kullanm iin cam kaplar, farmastik rnlerle dorudan temas etmesi amalanan camdan malzemelerdir. Renksiz cam grnr dalga boyundaki a kar geirgendir. Renkli cam, arzu edilen spektral absorpsiyonu salamak iin metal oksitlerin kk miktarlarda ilavesiyle elde edilir. Ntral cam, nemli miktarda boroksit, alminyum veya toprak alkali oksitler ieren borosilikat camdr. Ntral cam yapsndan dolay, yksek termal dirence ve ok yksek hidrolitik dirence sahiptir. Soda-kire-silsyum cam, alkali metal oksitler, sodyum oksit ve toprak alkali oksitler, balca da kalsiyum oksit ieren silisyum camdr.

55

Soda-kire-silisyum cam, yapsndan dolay ancak orta dzeyde hidrolitik dirence sahiptir. Farmastik kullanm iin olan cam kaplarn kimyasal stabilitesi, hidrolitik direnle gsterilir. Bu zellik belirli koullar altnda, kabn i yzeyi ile temasta olan veya toz edilmi camdan suya geerek znen maddelerin salnma direncidir. Hidrolitik diren, oluan alkaliliin titre edilmesiyle deerlendirilir. Cam kaplar hidrolitik dirence gre aadaki ekilde snflandrlr (EP 5): Tip I cam kaplar; ntral camdan yaplrlar, kullanlan camn kimyasal yapsndan dolay yksek hidrolitik dirence sahiptirler. Tip II cam kaplar; genellikle soda-kire-silisyum camdan yaplrlar ve yzeylerine uygulanan bir kimyasal ilem sonucunda yksek bir hidrolitik dirence sahiptirler. Tip III cam kaplar; genellikle soda-kire-silisyum camdan yaplrlar ve orta dzeyde hidrolitik dirence sahiptirler. Farkl ekildeki farmastik preparatlar iin kullanlabilecek cam kap tipleri genel kurallar erevesinde aadaki koullara gre saptanr. Bir farmastik rnn reticisi uygun zellikteki kabn seiminden sorumludur. Tip I cam kaplar; parenteral amalar iin olsun veya olmasn, tm preparatlar iin kullanlmaya uygundur. Tip II cam kaplar; parenteral amalar iin olsun veya olmasn, genel olarak asidik ve ntral sulu preparatlar iin uygundur. Tip III cam kaplar; parenteral uygulanm iin olan susuz preparatlar, parenteral kullanlan toz preparatlar (freze-dried preparatlar hari) ve parenteral amalar iin olmayan preparatlar iin uygundur. zel tipteki preparatlar iin yukarda nerilenden daha yksek hidrolitik dirence sahip cam kaplar kullanlabilir. Parenteral olmayan preparatlar iin renkli veya renksiz cam kaplar kullanlabilir. Parenteral kullanm iin olan preparatlann renksiz cam kap iinde olmas gerekir. Bununla birlikte a duyarl olduu bilinen maddeleri ieren preparatlar iin renkli cam kap kullanlabilir. Parenteral kullanm iin olan tm sv ve toz preparatlann konduu cam kaplarn ieriin kontrolne imkan vermesi nerilir. Tip I cam kaplar hari farmastik preparatlar iin olan cam kaplar yeniden kullanlmamaldr. Ayrca insan kan ve kan rnleri iin olan kaplar yeniden kullanlmamaldr.

56

5.2.1. Fiziksel kontroller (TS 4865) 1. Gzle muayene 2. Silindirik ksmlarn tolerans 3.Ykseklik tolerans 4.Erilik kontrol 5.Doldurma hacmi

5.2.2. Hidrolitik diren testi (EP 5) A. Toz edilmi camda hidrolitik diren testi EP 5'te belirtilen ekilde toz edilerek hazrlanm numunelerden 10 g rnek alnarak erlene aktarlr ve 30 ml aseton ile ykanr. Tanecikleri sspande etmek iin alkalanr ve szlr. lem birka kez tekrarlanr. Cam tanecikleri bir kurutma tepsisine konur, asetonun tamamen umas iin 140C'lik etvde 20 dakika kurutulur ve soumas beklenir. 10 g kurutulmu cam tozu, bir erlene konur ve zerine 50 ml artlm su ilave edilir ve tartlr. Ayn ekilde ikinci bir erlene kr olarak kullanlmak zere 50 ml artlm su konur ve tartlr. Her iki erlende artlm su ile ykanm ntral cam bir kap veya alminyum folyo ile kapatlr. Cam taneciklerinin tabanda dzgn bir ekilde yaylmas salanr. Erlen otoklava yerletirilir ve 121C'de 30 dakika, EP 5'te belirtildii ekilde otoklavlanr. Souduktan sonra kapaklar alr, erlenler dikkatle kurulanr ve su ilavesiyle ilk arlna getirilir. Titrasyon: 50 ml'lik sv erlene alnr. 50 ml artlm su ile benzer bir erlende kr zelti hazrlanr. Her erlene 0.05 ml metilen krmzs zeltisi ilave edilir. 0.02 M HC1 ile titre edilir. Kr zeltide elde edilen rengin bir benzeri oluuncaya kadar test zeltisinin titrasyonu yaplr. Test svsndan elde edilen deerden kr zeltiden elde edilen deer karlr ve sonular her 1 gram cam iin 0.02 M HC1 ml'si olarak verilir.

57

Snr deerleri: Tip I cam kaplar iin harcanan 0.02 M HC1 miktar 1 ml'den fazla olmamaldr. Tip II ve Tip III cam kaplar iin ise bu miktar 8.5 ml'den fazla olmamaldr. B. Yzey hidrolitik diren testi Yzey hidrolitik diren testi iin test edilecek cam kaplar EP 5 'te belirtilen ekilde temizlenerek, doldurulur ve belirtilen artlarda otoklavlanr. Numuneler otoklavdan farmakope uyarlarna gre karlr ve soutulur. Otoklavdan karlan kaplara bir saat iinde titrasyon uygulanr. Kaplardan elde edilen zeltiler birletirilir ve kartrlr. nceden belirtilen hacimdeki svlar (Tablo 5.1) bir eri ene konur. Ayn miktardaki bir artlm su, benzer ikinci bir erlene konur. Bu iki erlenede her 25 ml iin 0.05 ml metilen krmzs zeltisinden ilave edilir. Kr zelti 0.01 M hidroklorik asit ile titre edilir. Test svsda, kr zeltide ortaya kan renk oluuncaya kadar ayn asitle titre edilir. Test zeltisi iin elde edilen deerden kr zeltisinin deeri karlr. Sonular 100 ml'de 0.01 M hidroklorik asitin ml si olarak belirtilir. Sonular Tablo 5.2' ye uymaldr.

Tablo .l.Titrasyon says ve test svs hacmi. Dolum hacmi (ml) Titrasyon says 3'e kadar 3'den 30'a kadar 30'dan 100'e kadar 100'n zeri 1 2 2 3

Bir titrasyon iin test svs hacmi (ml) 25.0 50.0 100.0 100.0

58

Tablo 5.2.Yzey hidrolitik direnci iin olan test'te snr deerleri. Her 100 ml test svs iin 0.01 M Doldurma hacmi (ml) HCl'in ml cinsinden hacmi Tip I ve II cam l ' e kadar 1-2' e kadar 2-5'e kadar 5-10 10-20 20-50 50-100 100-200 200-500 500'n zeri 2.0 1.8 1.3 1.0 0.8 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Tip III cam 20.0 17.6 13.2 10.2 8.1 6.1 4.8 3.8 2.9 2.2

5.3. Plastik Kaplar Farmastik kullanm iin olan plastik bir kap bir rn ieren veya tayan ve onunla dorudan temas eden plastik malzeme olarak tanmlanr. Farmastik kullanm iin olan kaplarda kullanlan malzemeler, iinde baz katklar ierebilen bir ya da daha ok polimerden olumutur. Bu malzemeler yaplarnda etkiyi veya rnn stabilitesini deitirebilecek veya toksisitesini artracak ekstrakte edilebilir miktarda hibir madde iermemelidir. Plastik ila kaplarnn retiminde genellikle polietilen, polpropilen, polivinil klorr, polietilenteraftalat polimerleri ve etilenvinil asetat gibi kopolimerleri kullanlmaktadr. Katklarn miktar ve zellikleri polimerin tipine, plastie evrilen maddeye ve dnlen amaca gre belirlenir. Katklar; plastizerler, lubrikantlar, renklendiric maddeler ve katalizrler olabilir. Antistatik ve kalptan k kolaylatran maddeler yalnzca oral ve haricen kullanlmasna msaade edilen kaplarda kullanlr. Kabul edilebilir katklar, her materyal iin farmakopede tanmlanm tip zelliklerine gre belirlenir. Dier katklar, preparatn sat ruhsatn onaylayan ilgililer tarafndan belirlenir.

59

5.3.1. Sulu parenteral infzyonlar iin plastik kaplar Deneylerin yaplaca ekstraksiyon zeltisi hazrlanr. Analiz yaplacak olan kap artlm su ile kapasitesi kadar doldurulur ve az kapatlr. Otoklava konularak 20-30 dakika iinde 121 C'ye getirilir ve bu scaklkta 30 dakika bekletilir. Eer bu scaklkta kapta bir bozulma var ise 100 C'de 2 saat bekletilir. Kr zelti iin, ayn ilemler borosilikat bir cam kaba artlm su konularak yaplr. 1. Asitlik ve alkallik Analizi yaplacak olan kabn kapasitesinin %4' kadar miktarda ekstraksiyon zeltisinden alnr. Bu zeltiye 0.1 ml fenolftalein zeltisi ilave edilir. zelti renksiz kalmaldr. 0.4 ml 0.01 M sodyum hidroksit ilave edildiinde pembe renk, 0.8 ml 0.01 M hidroklorik asit ve 0.1 ml metil krmzs zeltisi ilave edildiinde zelti turuncu-krmz veya krmz renk alr. 2. ndirgen madde 20 ml ekstraksiyon zeltisine 1 ml dile slfrik asit, 20 ml 0.002 M potasyum permanganat ilave edilir. 3 dakika kaynatlr ve soutulur. Daha sonra bu zeltiye 1 g potasyum iyodr ilave edilir ve derhal 0.001 M sodyum tyoslfat ile titre edilir. ndikatr olarak 0.25 ml niasta zeltisi kullanlr. Ayn ilem 20 ml kr zelti iin de yaplr. ki deney arasndaki harcanan miktar fark 1.5 ml den fazla olmamaldr. 3. Absorbans (EP 5) 4. Saydamlk (EP 5) 5.3.2. nsan kan ve kan bileenleri iin steril plastik kaplar nsan kan ve bileenlerinin toplanmas, ilenmesi ve deerlendirilmesi iin kullanlan plastik kaplar, eer gerekiyorsa katk maddeleri ilavesi ile bir veya daha fazla polimerden retilir. nsan kan ve kan bileenleri iin steril kaplarda Avrupa Farmakopesi 5'e gre aada belirtilen kontroller yaplmaktadr. 1. Santrifjlenmeye dayanm 2. Gerilmeye kar diren 3. Szdrma testi 4. Buhar geirgenlii 60

5. Basn altnda boaltma testi 6. Dolum hz 7. Scaklk deiimlerine kar dayanm 8. Saydamlk testi 9. Tamponlanm sistemlerde hemolitik etki 10. Sterilizasyon testi 11. Pirojen testi 12. Toksisite testi 13. Ekstre edilebilir madde 5.3.3. nsan kan ve kan bileenleri iin plastiklenmi poli(vinil klorr) bo steril kaplar nsan kan ve kan bileenleri iin plastiklenmi poli(vinil klorr) bo steril kaplarda Avrupa Farmakopesi 5'e gre aada belirtilen kontroller yaplmaktadr. 1. Okside olabilen maddeler 2. Asitlik ve alkalilik 3. Klorr 4. Amonyum 5. Uurmada artk 6. Absorbans 7. Ekstre edilebilir di(2-hekzil)ftalat 5.3.4. Antikuaglan zeltisi ieren insan kan iin plastiklenmi poli(vinil klorr) steril kaplar Bu tip kaplarda insan kan ve kan bileenleri iin plastiklenmi poli(vinil klorr) bo steril kaplarda Avrupa Farmakopesi 5'in istedii testler ile, aada belirtilen testler yaplr.

61

Hidrofil pamuk % 100 pamuk liflerinden yaplm olmaldr. 6.1.1. Fiziksel kontroller 1. Lif uzunluu Hidrofil pamukta 10 mm ve daha uzun liflerin miktar arlka en az % 70 ve 6 mm den daha ksa liflerin miktar arlka en ok % 10 olmaldr. 2. Optik beyazlatclar Paket veya paketlerden alnan 5 mm kalnlndaki vatkalar dalga boyu 3665 nm olan filtre edilmi mor tesi (UV) k altnda fluoresan zellii gsterip gstermemesi asndan incelenir. Deney numunesi rastgele bir iki nokta dnda floresan zellii gstermemelidir. 6.1.2. Kimyasal kontroller El demeden alnan 10 g hidrofil pamuk temiz bir erlen iine alnr. zerine 100 ml artlm su konur ve iki saat bekletilir. 2 saat sonunda elde edilen bu sv aktarlarak ekstraksiyon zeltisi elde edilir. 1. Yzey Aktif Madde Bu zeltiden 10 ml bir deney tpne alnr. 30 sn iinde 30 kez kuvvetlice alkalanr. 1 dakika beklenir. Tekrar ayn ekilde alkalanr. alkalanma bitiminden 10 dakika sonra zelti zerinde ve tpn kenarlarnda 2 mm'den fazla kalc kpk grlmemelidir. 2. Asitlik ve Alkalilik Ekstraksiyon zeltisinden iki ayr deney tpne 25'er ml zelti konulur. Tpn birine damla fenolftalein zeltisi, dierine bir damla metil oranj zeltisi eklenir. Tpler iyice alkalanr. Fenolftaline kar pembe renk, metil oranja kar soan kabuu renk olumamaldr. 3. Klorr, Slfat ve Kalsiyum yonlar Aranmas Temiz ve kuru ayr deney tpnn iki tanesine ekstraksiyon zeltisinden 10 ml ncsne de 5 ml konur. Bu tplere daha sonra srasyla 0.5 ml gm nitrat, birka damla baryum klorr ve 5 ml'lik tpe ise birka damla amonyum okzalat eklenir. Birka dakika sonunda hibir tpte bulanklk olumamaldr. Amonyum oksalat ve baryum klorr zeltisi katldnda hemen bulanklk olumamah, gm nitrat zeltisi katldnda ise bulanklk grlmemelidir.

64

4. Suda znen madde miktar tayini 5 g pamuk 500 ml artlm su iinde 30 dakika ara sra kartrlarak kaynatlr. Buharlama ile kaybolan su eklenir. Bir huniden daras bilinen behere aktarlr. Hunide kalan pamuk cam ubukla dikkatlice sklr ve alnr. Btn zelti scakken szlr. Szntnn 400 ml'si uurulur. Kalan ksm 100-105 C de kurutulur ve hassas olarak tartlr. Suda znen madde miktar % 0.5'den fazla olmamaldr. Suda znen madde miktar (%): a-b / p a: Etvde kurutulan beherin ktlesi (g) b: Beherin daras, (g) p: Deneyde kullanlan pamuun ktlesi 5. Boyar maddelerin tayini (TS 4786) 6. Kl miktar tayini (TS 4786) 7. Ya ve yal madde miktar tayini (TS 4786) 6.1.3. Batma sresi tayini (Hidrofillik) Numune birimini oluturan paketin veya paketlerin deiik yerlerinden kesilmeden pensle ekilerek alnan yaklak 1 g' lk 5 deney numunesi bir araya getirilerek tel sepete yerletirilir ve sepetle beraber 0.0lg yaklamla tartlr. Tel sepet 10 mm ykseklikten beher iindeki 20 C deki artlm suya braklr. Pamuk suya deydii anda kronometre altrlr ve pamuun tamamen batma sresi belirlenir. Hidrofil pamuun tamamyla batma sresi 10 saniyeden fazla olamamaldr. 6.1.4. Su tutma yetenei Numune birimini oluturan paketin veya paketlerin deiik yerlerinden kesilmeden pensle ekilerek alnan yaklak 1 g'lk 5 deney numunesi bir araya getirilerek tel sepete yerletirilir ve sepetle beraber 0.01 g yaklamla tartlr. Tel sepet 10 mm ykseklikten beher iindeki 20 C deki artlm suya braklr. Deney sonunda sepet sudan karlr ve 30 sn sreyle suyun szlmesi salanr. Daras alnm bir beher iinde 0.01 g yaklamla tartlr. Su tutma yetenei 1 g ktle bana hesaplanr. Hidrofil pamuk her bir gram ktlesi bana en az 23 g su tutabilmelidir.

65

8.2.2. Viskozluun den bilye yntemi ile tayini Aletin cam borusu viskozluu llecek sv ile doldurulur. Aletin bilyelerinden biri seilerek boru iine stten braklr. Bilyenin borudaki iki iaret izgisi arasndaki mesafeyi gei sresi (t) saptanr ve aadaki denklem yardm ile viskozluk (r|) hesaplanr. l=t(Sb-Sf)B T : ) t : Sb : Sf: B : Svnn viskozluu (cP) Bilyenin gei sresi (s) Bilyenin younluu (g.cm"3) Svnn younluu (g.cm 3 ) Seilen bilyeye ait ve aletin kitapnda verilen bir sabit

ekil 8.2. Hoeppler den bilye viskozimetresi [A. Martin, Physical Pharmacy, 4th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 463, 1993].

67

4. Suda znen madde miktar tayini 5 g pamuk 500 ml artlm su iinde 30 dakika ara sra kartrlarak kaynatlr. Buharlama ile kaybolan su eklenir. Bir huniden daras bilinen behere aktarlr. Hunide kalan pamuk cam ubukla dikkatlice sklr ve alnr. Btn zelti scakken szlr. Szntnn 400 ml'si uurulur. Kalan ksm 100-105 C de kurutulur ve hassas olarak tartlr. Suda znen madde miktar % 0.5'den fazla olmamaldr. Suda znen madde miktar (%): a-b / p a: Etvde kurutulan beherin ktlesi (g) b: Beherin daras, (g) p: Deneyde kullanlan pamuun ktlesi 5. Boyar maddelerin tayini (TS 4786) 6. Kl miktar tayini (TS 4786) 7. Ya ve yal madde miktar tayini (TS 4786) 6.1.3. Batma sresi tayini (Hidroflllik) Numune birimini oluturan paketin veya paketlerin deiik yerlerinden kesilmeden pensle ekilerek alman yaklak 1 g' lk 5 deney numunesi bir araya getirilerek tel sepete yerletirilir ve sepetle beraber 0.0lg yaklamla tartlr. Tel sepet 10 mm ykseklikten beher iindeki 20 C deki artlm suya braklr. Pamuk suya deydii anda kronometre altrlr ve pamuun tamamen batma sresi belirlenir. Hidrofil pamuun tamamyla batma sresi 10 saniyeden fazla olamamaldr. 6.1.4. Su tutma yetenei Numune birimini oluturan paketin veya paketlerin deiik yerlerinden kesilmeden pensle ekilerek alnan yaklak 1 g'lk 5 deney numunesi bir araya getirilerek tel sepete yerletirilir ve sepetle beraber 0.01 g yaklamla tartlr. Tel sepet 10 mm ykseklikten beher iindeki 20 C deki artlm suya braklr. Deney sonunda sepet sudan karlr ve 30 sn sreyle suyun szlmesi salanr. Daras alnm bir beher iinde 0.01 g yaklamla tartlr. Su tutma yetenei 1 g ktle bana hesaplanr. Hidrofil pamuk her bir gram ktlesi bana en az 23 g su tutabilmelidir.

68

6.1.5. Nem miktar tayini El demeden alnan 3 g hidrofil pamuk daras alnm bir kap iinde hassas bir ekilde tartlr. Etvde 105-110C de sabit tartma gelene kadar beklenir. Arlk kayb % olarak hesaplanr. Paket iindeki hidrofil pamuun nemi % 7 den fazla olmamaldr. 6.1.6. Topak tayini 1 g hidrofil pamuk iki cam levha arasna tlbent eklinde yaylr ve topaklar saylr. Bir paketin en az 10 deiik yerinden numune alnarak topaklar saylr ve ortalama bir deer bulunur. Altdan fazla topak ihtiva etmemelidir. 6.2. Flasterler (TS 3957) Flasterler, pamuk viskon veya ikisinin karm ipliklerden dz olarak dokunmu bezler veya plastik bir film tabakasnn i yzeyine homojen olarak yaylm kauuk veya akrilat esasl, basnca hassas yaptrc ieren, pansuman malzemesini tespit etmekte, yaralar kapatmakta ve kk blgeleri harekesiz tutmakta kullanlan tbbi malzemelerdir. 6.2.1. Fiziksel kontroller 1. Grn Elinizdeki flasteri gzle kontrol edin dzgn grnl olup olmadn yapkan ksmn alt tabakann st yzeyine yapp yapmadn saptayn. 2. Uzunluk Flasteri tamamen aarak ambalajda belirtilen uzunluun %98'den az olup olmadn hesaplayn. 3. Genilik Makaraya sarl flasterin enleri flasterin 5 ayr yerinden llr ve ortalamas alnr. Eni 5 cm den dar olan flasterlerin geniliinde, etiketinde belirtilen genilikten 1.6 mm den, eni 5 cm den geni olanlarda etikette belirtilen genilikten 2.5 mm den byk fark olmamaldr. 4.Yrtlabilme Flaster bir ucundan llen herhangi bir ende en az bir metre yrtldnda balang geniliini 1 sapma ile muhafaza edip etmediini tespit edin. 69

5. Atk ve zg says Bezin 1 cm'sindeki atk ve zg ipliklerinin says saptanr, bez flasterin 1 cm'deki atk says 22'den, zg says 27'den az olmamaldr. 6.2.2. Yapkanlk kontrol (TS 3957) Bir flasterin yapkanln lmek iin 2.5 cm eninde 50 cm boyunda bir erit el demeden kesilir. erit temiz ve zel elikten yaplm bir levha zerine yaptrlr. Her cm'sine 2 kg arlndaki levha zerine yaptrlan lastik, plastik yada metal merdane 30 cm/dakika hzla flaster zerinden her iki ynde kez geirilir. Flasterin uzun ekseni ynnden cama paralel olarak gerekli ekme ilemi yaplr. Kauuk yaptrcl flasterlerin yapmaya dayanm 0.2 kgf/cm'den, akrilat yaptrc flasterlerin dayanm 0.18 kgf/cm'den az olmamaldr. 6.2.3. Su buhar geirgenlii Deney TS 3957' e gre yaplr ve 24 saatteki su buhar geirgenlii delikli bez flasterlerde 500 g/m2 den yar geirgen plastik flasterlerde 1000 g/m2 den geirgen plastik flasterlerin yapma gc 2000 g/m2 den az olmamaldr. 6.2.4. Suya dayanm (TS 3957) Bir flasterin yapkanln lmek iin 2.5 cm eninde 50 cm boyunda bir erit el demeden kesilir. erit temiz ve zel elikten yaplm bir levha zerine yaptrlr. 23 C deki suda 24 saat tutulur. Sudan karldktan sonra kendi halinde braklarak kurutulur. Standart atmosferde 10 dakika bekletildikten sonra yapma gc daha nceki deneyde olduu gibi test edilir. Yar geirgen ve geirmez plastik flasterlerin yapma gc 0.16 kgf/cm den az olmamaldr. 6.2.5. Uzama kontrol Plastik plasterlerin % 20 uzamas iin gerekli kuvvet 1.4 kgf/cm'den ok olmamal ve deney sonunda kendi haline brakldnda ilk uzunluunun % 5'inden fazla deiiklik gstermemelidir.

70

6.2.6. Yaptrcnn inko oksit ierii Deney TS 3957' e gre yaplr ve kauuk esasl yaptrc esaslarn inko oksit ierii en az % 10 olmaldr.

6.2.7. Sterilite testi Deney TS 3957' rememelidir. e gre yaplr ve deney sonunda mikroorganizma

6.3. Hidrofil Gaz Bezi (TS 6077) 6.3.1. Fiziksel kontroller 1. Gzle muayene Gaz bezinin temiz, beyaz grnl, muntazam dokumal olup olmad, ek yeri delik yrtk v.b. kusurlar bulunup bulunmad ynnden kontrol edilir. 2. Atk-zg says Gaz bezi kontrast bir zemin zerine serbeste yaylr. Atk ve zg iplikleri says bir "lup" yardmyla saptanr. Lup'un iki sol kenar saylacak ipliklere paralel ve en sondaki ipliin sa kenarna uyacak ekilde yerletirilir. Bir boluk ve bir iplik, bir iplik olarak kabul edilerek saylr. Saymn 0.5 iplie kadar duyarl olmas gerekir. Birim uzunlukta bulunan atk ve zg skl deerlerinin aritmetik ortalamas kuman ortalama atk ve zg skln verir. Bu iki deerin toplam, birim alandaki iplik saysn verir. Bu sonular saptandnda Tablo 6.1'de verilen deerlere uygun olmaldr. Ayn azlktan ift atk atlan dokuma ekillerinde atk teli says ift saylmaldr. Bu taktirde cm bana be iften az olmamaldr. Her rnek iin en az deney yaplr. Tablo 6.1. Hidrofil gaz bezleri deney sonu deerlendirilmesi Kopma dayanm Birim alan zg teli says Atk teli says (zg ynnde) (cm bana en az) (cm bana en az) ktlesi (en az kgf) (en az g/m") 24 5 10 10 6 12 10 30 6 12 32 12 32 7 14 10 71

3. Birim Alan ktlesi a)Topun bir para zerinden metrekare arlnn tayini: Bunun iin topun orta yerinden enlemesine kesilmi en az 0.5 m boyunda olan rnein eni ve boyu llr. %0.2 duyarllkta tartlr. Para boyu tayini %0.5 duyarllk ile yaplmaldr. s b)10xl0 cm'lik rnek ile metrekare arln tayini: Bez dz olarak ve zerine herhangi bir gerilme uygulanmadan yaylr. Metal ablon kegenleri atk ve zg ipliklerine paralel gelecek ekilde bezin stne skca bastrlr. Bir jilet yardm ile deney rnei kesilir. rnekler % 0.2 duyarllkla tartlr. Gaz bezlerinden alan hesaplanabilir. Bir para kesilir. Terazide tartlarak ktlesi bulunur. Bu deer oranlanarak metrekare bana den arlk hesaplanr.

4. Apre aranmas
El demeden bir miktar gaz bezi zerinde en az be ayr noktaya 1-2 damla iyot tentr damlatlr. Mor renk meydana gelip gelmedii saptanr. Mor renk niastay belirtir. 5. Optik beyazlatclar El demeden kesilen bir miktar gaz bezi 366 nm dalga boyundaki UV lambas altnda incelenir. Bariz parlak olarak yada sanms grlen lif tayp tamad saptanr. Parlak yada sanms grlen lifler optik beyazlatc yada sentetik lif belirtisidir. 6.3.2. Kimyasal kontroller (TS 4260) Ekstraksiyon zeltisinin Hazrlanmas: 10 g gaz bezi 150 ml artlm su ile 15 dakika kaynatlr. Temiz bir huni yardm ile sznt 250 ml'lik bir balon jojeye aktarlr. Hunideki bez zerinden geirilerek 100 ml daha kaynam su ilavesiyle 250 ml'ye tamamlanr. Deneyler bu szntde yaplr. 1 .Yzey aktif madde miktar tayini Ekstraksiyon zeltisinden 10 ml temiz ve kuru bir cam tpe aktarlr. 30 saniye iinde 30 kez iddetle alkalanr. Tp 10 dakika dinlendirilir. Svnn tp eperi ile temas ettii yzeyde ince zincir halindeki kpk tabakasnn ykseklii 3 mm'den ok olmamaldr.

72

2. Asitlik alkalilik Ekstraksiyon zeltisinden temiz ve kuru iki tpe 5'er ml zelti koyulur. Tpn birine 3 damla fenolftalein dierine 3 damla metil oranj damlatlr. Tpler iyice alkalanr. Her iki tpe de pembe renk meydana gelip gelmedii saptanr. zeltilerde llen pH 4.5'den az ve 8.6'dan ok olmamaldr. 3. Klorr, Slfat ve Kalsiyum iyonlar Ekstraksiyon zeltisinden 20 ml temiz ve kuru ayr tpe konur. Srasyla tplere ayr ayr %5 a/h gmi nitrat, baryum klorr %10 a/h ve amonyum okzalat zeltisinden (% 3 a/h) 2-3 damla konur ve hemen kartrlr. Bulanklk oluup olumad gzlenir. Gm nitrat, baryum klorr ilavesinde bulanklk grlmemelidir, amonyum oksalat ilavesinde ise hemen bir bulanklk grlmemelidir. 4. Sentetik lif Yaklak 0.5-0.7 g sarg bezi 0.1 mg duyarllkta tartlr ve 50 ml ZnCl 2 zeltisinde (27 g ZnC12, 75 ml formik asit, 15 ml su) 2.5 saat 40 C'de su banyosunda sk sk alkalanarak tutulur. Srenin sonunda asit reaksiyon vermeyene kadar su ile ykanr. Deimez arla gelene kadar kurutulur ve tartlr. Arlk kayb % 0.1'den ok olmamaldr. 5. Kuru artk Ekstraksiyon zeltisinin 100 ml'si su banyosu zerinde kurulua kadar uurulur, 100-105 C'de deimez arla kadar kurutulur; yaklak 1 g tartlr. Kuru artk 0.02 g'den ok olmamaldr. 6. Boya maddeleri (TS 6077) 7. Eterde znebilen maddeler (TS 6077) 8. Slfat kl tayini (TS 6077) 6.3.3. Hidrofliklik El demeden kesilen yaklak 10 cm2 lik bir para pens yardm ile 4 defa ikiye katlanr. Bu para iinde 1 litre artlm su bulunan bir behere, 1 cm ykseklikten braklr. plikler slanp su yzeyini tamamen terk edinceye kadar geen sre bir kronometre ile saptanr. Bu srenin 10 sn'nin altnda olup olmad belirlenir.

73

6.3.4. Kurutma ile arlk kayb Yaklak 5 g gaz bezi 0.001 g hassasiyetle tartlr. Numune, scakl 103 2C arasnda bulunan bir etvde sabit arla kadar kurutulur, %8'den fazla arlk kayb olmamaldr. 6.3.5. Kopma dayanm (TS 4260) 6.4. Emilebilir Steril Katgt (TS 3497) Katgt, salkl memeli hayvanlarn ince barsaklarnm submukoza ksmndan alnm kollojen yapl cerrahi amal kullanld dokuda emilebilir ipliktir. Katgtler emilme srelerine gre normal srede emilenler (basit) ve yava emilenler (krome) olmak zere iki tipe ayrlr. Katgtler piyasaya sunu ekline gre de yanlz iplik halinde olanlar ve cerrahi ineye taklm halde olanlar (atravmatik) olmak zere iki tre ayrlr. 6.4.1. Fiziksel kontroller 1. Gzle kontrol Steril ambalajlarnda delik, yrtk, kesik v.b. kusurlar grlmemelidir. Katgtler tek para, dzgn yzeyli ve silindirik grnl olmal, zerinde girinti ve knt ile ince lifler grlmemelidir. Cerrahi ineye takl olanlarda katgt cerrahi inenin iplik taklan ksmna zel ekilde tutturulmu olmaldr. 2. Boyut muayenesi Katgt numunelerinin koruyucu sv ierisinde saklananlar ambalajlar aldktan hemen sonra, kuru olarak saklananlar ise %96 (h/h) etanol veya 2-propanolol R (%90 h/h) iersinde 24 saat bekletildikten sonra ap ve uzunluk lmleri yaplr. -Uzunluk: Her bir katgtn uzunluu 350 cm'den fazla olmamak zere bildirilen deerin %90'nmdan az olmamaldr. -ap: Deneyde kullanlacak numunelerin en az be adedinin aplar TS 5460' a gre llr. Katgtlerin anma numaralarna karlk gelen ap deerleri Tablo 6.2'de A stununda verilen deerler arasnda olmaldr. En az 2/3' bu deer aralklar iinde kalmal hi bir lm B stununda verilen snr deerlerinden az veya ok olmamaldr.

74

Tablo 6.2. Katktlerin aplan ve kopma ykleri. Anma aplar (mm) numaras A B en az en ok en az en ok 0.025 0.1 0.010 0.019 0.005 0.2 0.035 0.020 0.029 0.015 0.045 0.3 0.030 0.039 0.025 0.4 0.060 0.040 0.049 0.035 0.5 0.045 0.085 0.050 0.069 0.7 0.070 0.099 0.060 0.125 1 0.100 0.149 0.085 0.175 0.150 0.225 1.5 0.199 0.125 2 0.275 0.200 0.249 0.175 2.5 0.250 0.299 0.225 0.325 0.375 3 0.300 0.349 0.275 0.350 0.450 3.5 0.399 0.325 4 0.400 0.550 0.499 0.375 5 0.650 0.500 0.599 0.450 6 0.600 0.699 0.750 0.550 7 0.700 0.799 0.850 0.650 8 0.800 0.950 0.899 0.750

Kopma Yk D C N N
-

0.20 0.30 0.40 0.70 1.8 3.8 7.5 10 12.5 20 27.5 38.0 45.0 60.0 70.0

0.05 0.10 0.20 0.30 0.40 0.70 1.8 3.8 7.5 10 12.5 20.0 27.5 38.0 45.0

3. Kopma yk Koruyucu sv iersinde saklanan katgtler ambalajlan aldktan hemen sonra, kuru olarak saklananlar %96 (h/h) etanol veya 2-propanol R (%90 h/h) iersinde 24 saat bekletildikten sonra deneye alnmaldr. Belirtilen anma numaras iin deneyde llen sonulann ortalamas Tablo 6.2'de C stununda verilen deere eit veya byk olmal her bir iplik iin llen bireysel sonu ise Tablo 6.2'de D stununda verilen deerden kk olmamaldr.

6.4.2. Kimyasal kontroller 1. znebilen krom bileikleri 0.25 g katgt iinde 25 ml artlm su bulunan erlene konulur ve az kapatlr. 37 C' de su banyosunda 24 saat tutulur. Sre sonunda soutulur ve zelti szlr. Bu zeltinin 5 ml'si deney tpne konulur ve zerine difenilkarbazid'inin %96 (h/h) etanoldeki zeltisinden 2 ml ve seyreltik slfrik asit R den 2 ml ilave edilir. 75

Karlatrma zeltisi: Deney tpne 5 ml potasyum dikromat R zeltisi (2.83 /g/ml), 2 ml seyreltik slfrk asit R ve 2 ml difenilkarbazid'inin %96 (v/v) etanol deki zeltisi konulur. Karlatrma zeltisi 1 ppm krom bulundurmaldr. Deney zeltisinin rengi karlatrma zeltisinin renginden koyu olmamaldr. 6.4.3. neden ayrlma kuvveti (TS 5461) 6.4.4. Sterilite deneyi (TS 8232)

76

7. YZEY GERLM VE TAYN

Yzey gerilimi, bir svnn yzeyini 1 cm2 artrmak iin birim uzunlua uygulanmas gereken kuvvettir. Yzeyler arasndaki gerilim ise arayzey gerilimi adn alr. Bu, yzey geriliminden daha dk bir deere sahiptir. Yzey ve arayzey gerilimi saysal olarak yzey serbest enerjisine eittir. rnein 20C'deki suyun yzey gerilimi 72.8 dyn/cm; yzey serbest enejisi ise 72.8 erg/cm 2 'dir. Yzey serbest enerjisi, yzeyin 1 cm2 artrlmas iin yaplmas gereken i olarak tanmlanabilir. Yzey gerilimi ve arayzey gerilimi "y" ile gsterilir ve birimi cgs sistemine gre (dyn.cm"1), SI sistemine gre ise miliNevvton/metredir (mN.m 1 ). Yzey gerilimi scaklkla deiir. Scaklk arttka dme gsterir. Yzey ve arayzey geriliminin tayininde eitli yntemler uygulanr. Bu yntemlerin bazlar sadece yzey geriliminin, bazlar ise hem yzey hem de arayzey geriliminin saptanmasnda kullanlr. Kullanlan balca yntemler; 1. 2. 3. 4. Kapillerde (klcal boruda) ykselme yntemi Wilhelmy plate (plaka) yntemi DuNouy halka yntemi Damla yntemi Basit damlalk yntemi Donnan pipeti yntemi Pendant damla yntemi Sessile damla yntem 5. Oscillating j et yntemi 6. Maksimum kabarck yntemi

alma 7.1

Yzey Etkenlik Yzey etkin madde Artlm su lg 100 ml

y.m.

Hazrlama a) Bir tpe 10 ml su konur ve zerine 1 ml zeytinya katlr. Tp kprdatlmadan incelenir. Sonra 1 dakika alkalanr ve izlenir. 77

b) Yukardaki formle gre hazrlanan zeltiden 10 ml baka bir tpe konur, zerine 1 ml zeytinya katlr. Tp kprdatlmadan incelenir, sonra 1 dakika alkalanr, izlenir. Sorular: 1. Her iki sv zerine konan zeytinyann durumu arasnda fark var m? Yzey etkin maddelerin zeytinya ile su-zeytinya karmlarnn arayzeyleri arasnda fark gryor musunuz? 2. Yzey gerilimini aklaynz. Yzey etkin madde nedir? 3. Her iki karmn alkalandktan sonraki grnleri arasnda fark oluyor mu? Oluyorsa nedenini aklaynz. 4. Her bir karmdan 2'er ml alnz. nce yzey etkin maddeyi ieren karmdan elinize srp ykaynz. Sonra dier karm elinize srerek ykaynz. Hangi karm elinizden daha kolay ykanyor? Nedenini aklaynz. 5. Her bir karm koyduunuz tpleri laboratuvardan karken kontrol edin ve iki karm arasnda grdnz farklar yaznz. 6. Kullanlan yzey etkin madde nedir? alma 7.2

Basit Damlalk ile Bir Svnn Yzey Geriliminin Tayini Bu yntemin esas, yzey gerilimi bilinen bir svnn damla says, damla arl veya damla hacmi yardm ile ve Hagen-Poiseuille denklemine dayal bir eitlik ile svnn yzey geriliminin saptanmasdr. Bir damlalktan damlamak zere olan bir damlay damlalk ucunda tutan kuvvet, damlalk yarap ve svnn yzey gerilimi ile orantldr. Damla koptuu anda damlann arl svnn yzey gerilimine eittir. m.g = 27iry ; m g r y y = m . g / 27tr

: Sv damlasnn ktlesi (g) : Yerekimi ivmesi (980.7 cm.s"2) : Damlalk yarap (cm) : Svnn yzey gerilimi (dyn.cm"1)

78

Suyun yzey gerilimi (72.8 dyn/cm) yardmyla zeytinyann geriliminin tayini

yzey

A- Bir damlalk veya pipet alnr. Daras alnm bir kaba bu damlalk ile 50 damla su damlatlr ve tekrar tartm alnarak 50 damla suyun ktlesi ile bir damla suyun ktlesi (m,) bulunur. Bu kap kurutulur ve iine ayn damlalk ile bu kez zeytinyandan 50 damla damlatlr ve tekrar tartm alnarak 50 damla yan ktlesi ile bir damla yan ktlesi (m2) bulunur. Aadaki eitlikten yan yzey gerilimi hesaplanr.

Y / y 2 = m : / m 2

7! : y2 : m!: m2:

Suyun yzey gerilimi (dyn.crn 1 ) Zeytinyann yzey gerilimi (dyn.crn 1 ) Suyun ktlesi (g) Zeytinyann ktlesi (g)

B- Su ve zeytinyandan 5'er gram tartarak herbirinin ka damla geldiini saptaynz ve aadaki eitlik ile zeytinyann yzey gerilimini hesaplaynz. Yi /y2 = "HP /H2P2 Yi : Suyun yzey gerilimi (dyn.crn 1 ) y2 : Zeytinyann yzey gerilimi (dyn.crn 1 ) T) : Suyun damla says (5 gramnn) r| 2 : Zeytinyann damla says (5 gramnn) p : Suyun younluu (g.cm"3) p 2 : Zeytinyann younluu (g.cm"3)

79

8. VSKOZLUK VE TAYN YNTEMLER

8.1. Viskozluk (Viskozite) Viskozluk; bir svnn akmaya kar gsterdii direntir. Diren ne kadar byk ise viskozluk o denli yksektir. Svlarn ak zellikleri kantitatif olarak ilk kez Newton tarafndan incelenmi ve aadaki denklem ile ifade edilmitir. F / A= ti (dv/ dx) Bu denklemde, dv / dx : Birbiri zerinden kaymakta olan iki sv tabakas arasndaki kayma hz (hz gradyan) F / A : Kayma hz oluturmak iin birim alana den kuvvet veya kayma gerilimi r| : Dinamik viskozluk katsays veya dinamik viskozluk Avrupa Farmakopesi 4'e gre dv/dx, D ile F/A ise t ile gsterilmekte ve denklem, T)= T/D eklini almaktadr. Nevvton ak yasasna uyan svlar Nevvtonian, uymayanlar ise nonNewtonian svlar olarak adlandrlmtr. Su, gliserin, sv parafn gibi yaln svlarn viskozluklar saysal bir deer ile ifade edilebilirken sspansiyon, emlsiyon, krem, merhem gibi non-Newtonian sistemlerin viskoziteleri ak erileri (reogram) ile ifade edilebilmektedir. Avrupa Farmakopesi 4'e gre viskozluk r) ile, kinematik viskozluk ise v ile gsterilir. Dinamik viskozluk milipaskal.saniye (mPa.s), kinematik viskozluk da m m V olarak ifade edilir. Kinematik viskozluk ise dinamik viskozluun younlua blnmesi ile elde edilen deer olup ; v = Vp eitlii ile gsterilir. v : Kinematik viskozluk (m2.s"1) ti : Dinamik viskozluk (Pa.s) p : Svnn belirli bir scaklktaki younluu (kg.m"3) 80

8.2.2. Viskozluun den bilye yntemi ile tayini Aletin cam borusu viskozluu llecek sv ile doldurulur. Aletin bilyelerinden biri seilerek boru iine stten braklr. Bilyenin borudaki iki iaret izgisi arasndaki mesafeyi gei sresi (t) saptanr ve aadaki denklem yardm ile viskozluk (r|) hesaplanr. n = t(Sb-Sf)B r| : t : Sb: Sf: B : Svnn viskozluu (cP) Bilyenin gei sresi (s) Bilyenin younluu (g.cm 3 ) Svnn younluu (g.cm 3 ) Seilen bilyeye ait ve aletin kitapnda verilen bir sabit

ekil 8.2. Hoeppler den bilye viskozimetresi [A. Martin, Physical Pharmacy, 4th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 463, 1993].

80

8.2.3. Viskozluun rotasyonel viskozimetre ile tayini Bu viskozimetreler ile elde edilen kayma hz ve kayma gerilimi verileri grafie geirilerek reogram oluturulur. Viskozluu llecek sv aletin kabna konur. ine, cihazn silindir, koni veya dner disk (spindle) eklinde olabilen ksm daldrlr. rnein, bir rotasyonel viskozimetre tipi olan Bob and Cup viskozimetresinde (ekil 8.3) sv ierisine daldrlan silindir eklindeki ksm dndrldnde etrafndaki svy srklemesi sonucu oluan dnme momenti bir yay ya da sensr ile llr. Dnme momenti svnn kayma gerilimi ile orantldr.

Motora bal aft

rnekteki kayma gerilimi ile orantl dnme momenti takm

Sabit cup

Bob

Kayma gerilimi altndaki rnek

Hapsedilmi hava kabarc

ekil 8.3. Rotasyonel cup ve bob viskozimetresinin ematik gsterimi (Searle tip) [A. Martin, Physical Pharmacy, 4th Edition, Lippincott miliams & Vilkins, Philadelphia, 463, 1993].

81

alma 10.3.

1- %3 a/h'lik karboksimetilselloz (CMC) zeltisinin , 2- %5 a/h'lik bentonit zeltisinin, 3- Sv vazelinin, oda scaklndaki viskozluklarn her aletle de alarak tayin ediniz. Sorular: 1. Rotasyon viskozimetresine gre artan hzlarda herbir svnn reogramn iziniz. Sonularn karlatrp nedenlerini yaznz. 2. Svnn ak tipine gre viskozimetre seimi nasl olur? 3. Sv vazelinin dinamik viskozluk ve kinematik viskozluk deerlerini deney scaklnzda ne kadar buldunuz? 4. Viskozluun scaklk ile ilikisini yaznz. 5. Bentonitin %5 a/h'lik zeltisi ne tip bir ak gstermektedir? 6. Den bilye yntemi ile gvenilir viskozluk deeri elde edilebilmesi iin tayinde nelere dikkat edilmelidir?

82

9. KOLLODAL DSPERSYONLAR Kat, sv veya gaz halindeki bir fazn, sv bir faz iinde datlmas ile hazrlanan preparatlardr. En az iki fazdan oluurlar. Fazlardan biri dispers faz, dalan faz veya i faz, dieri ise dispersiyon ortam veya tayc (vehikl) olarak adlandrlan srekli faz veya d fazdr. Kolloidal partikllerin bykl genellikle 0.001-1000 nm arasndadr. Polimer ve protein gibi makromolekll maddelerin molekler dzeyde dalm gsterdikleri zeltiler kolloidal dispersiyon eklindedir. Optik, kinetik ve elektriksel zellikler gsteren kolloidal sistemler; liyofobik, liyofilik ve amfflik (assosiyasyon, miseler) kolloidal dispersiyonlar eklinde snflandrlrlar. alma 9.1.

Protargol Su

y.m.

0.5 g 100.0 ml

Hazrlama: Protargol saat camnda tartlr, kaynatlan ve soutulan artlm suyun bir ksm ile bir eri ene aktarlr. Az kapatlarak homojen dalana kadar bekletilir. Mezre aktarlp soutulan artlm suyun geri kalan ksm ile istenen hacme tamamlanr. alma 9.2. Kollargol Su Hazrlama: Protargol preparat gibi hazrlanr. Ancak istenen arla tamamlanr. Sorular 1. Protargol ve kollargoln bileimleri nedir? 2. Protargol ve kollargol preparatlan ne amala kullanlrlar? 3 .Ticari preparatlan var mdr? Aratnnz. %1 (a/a) y.m.

83

10. SSPANSYONLAR Farmastik bir sspansiyon; ince toz haline getirilmi znmeyen kat bir maddenin sv bir ortam iinde datlmas ile olumu kaba bir dispersiyondur. Hemen btn farmastik sspansiyonlarda partikl bykl 0.1 |jm'den byktr. Homojen grnml heterojen zellikte dispers sistemler olan sspansiyonlarda dispersiyon ortamnda dalm dispers faz partiklleri zamanla kerler. Ancak farmastik bir sspansiyonun kmesinin tersinir (reversibl) olmas, alkalannca homojen dalmas ve her seferinde tam dozda ila alnmasna olanak verecek ekilde formle edilmi olmas istenir. Sspansiyonlar formlasyonlarnda i faz olarak etkin madde, slatc ajan, koruyucu kolloid, floklasyon, defloklasyon ve sspansiyon ajanlar, kvam vericiler; d faz olarak ise tayc (vehikl), pH ayarlayclar (tamponlar), koruyucular, kpk krc ajan, renk, koku ve tat vericiler ierebilirler. yi formle edilmi sspansiyonlar baz temel zelliklere sahip olmaldrlar. Partikl bykl dalm dar bir aralkta olmal ve ktklerinde kek oluturmamaldr. Viskozluu, kolay akabilecek bir ekilde olmaldr. Kimyasal ynden stabil, mikrobiyal kontaminasyona dayankl ve homojen bir grnmde olmaldr. Sspansiyon ila ekli kk apta hazrlanrken, havanda nce kaba partikll toz (d >5 mm) maddeler ince partikll toz (d= 1-5 mm) haline getirilir. Tozlar havana geometrik seyreltme yntemine gre eklenir. Havandaki karma bir ksm tayc (su) ilave edilir ve kartrlr. Suda znen maddeler, geri kalan suyun bir miktarnda zndrlerek havana eklenir, kartrlr ve elde edilen karm mezre alnr. Havanda kalan artk bir miktar su ile mezre aktarlr ve istenen hacme tamamlanp ambalaj kabna doldurulur, etiketlenir. Ayrca "Kullanmadan nce alkalaynz" uyars tayan etiket yaptnlmaldr. Farmastik sspansiyonlar; Oral uygulanan karmlar Haricen uygulanan losyonlar Enjeksiyonluk (parenteral) sspansiyonlar

olarak snflandrlabilirler. Sspansiyon ila eklinin kalitesini, kabul edilebilirliini ve performansn belirleyen baz nemli parametreler vardr. Sspansiyonlarn 84

deerlendirilmesinde gznnde bulundurulan balca parametreler arasnda sspansiyonun; grn, kokusu, rengi pH's younluu viskozluu sedimentasyon parametreleri kolay karabilirlii partikl bykl zeta potansiyeli iaretli potensi (etki gc) mikrobiyal ierii insanda kullanm gvenlii saylabilir. 10.1. Sedimentasyon Hacminin Hesaplanmas Hazrlanan sspansiyonun hacmi (V0) veya ykseklii (h0) hazrlandktan hemen sonra llr. Sspansiyon ktkten sonra ise ken ksmn hacmi (Vu) veya ykseklii (hu) llr. V u /V 0 veya hu/h<, oranndan F deeri hesaplanr. F deeri l ' e eit veya l ' e yakn olmaldr. deal olan F=1 olmasdr. 10.2. Floklasyon Derecesinin Saptanmas Bir sspansiyon formlasyonunun hazrland andaki sedimentasyon hacmi (Fa,) hesaplanr. Sonra bu formlasyona floklasyon ajan eklenerek flokle sspansiyon oluturulur. Bu durumda F deeri hesaplanr. F / F*, oranndan floklasyon derecesi "P" bulunur. P deeri ayrca flokle sspansiyonun final kelti hacminin (Vu), deflokle sspansiyonun final kelti hacmine (Vo,) oranndan da (P =VU/V00) hesaplanabilir. Formlasyon almalarnda flokle sspansiyon amalanm ise P deerinin yksek olmas istenir. 10.3. Geometrik Seyreltme Yntemi Tozlarn birbiriyle kartrlmasnda uygulanan bir yntemdir. Havana nce formlasyonda yer alan en dk miktardaki madde konur. Ardndan konan tozu izleyen daha fazla miktardaki tozdan havandaki madde miktar kadar

85

alnp eklenir ve kartrlr. Miktar en az olandan en fazla olana doru bir sra izlenerek ve her defasnda havandaki miktar kadar eklenerek tm tozlarn ilavesi tamamlanr. Her eklemeden sonra kartrma yaplr. alma 10.1. Sspansiyonlarda sedimentasyon hacminin saptanmas inko oksit Gliserin Artlm su 5g 20 g 70 ml

y.m.

Hazrlama: Bir havanda inko oksit gliserin ile iyice ezilir. Suyun bir miktar ile kartrlarak bir mezre alnr. Havandaki artk geri kalan su ile mezre aktarlarak sspansiyon 70 ml'ye tamamlanr. Mezrdeki sspansiyon iyice alkalandktan sonra bundan bir tple yan yana yerletirilmi 3 ayr deney tpne 10'ar ml konur. Tpler A, B, C olarak kodlanr. A tpne 10 ml su B tpne 10 ml % 0.3'lk kitre zamk zeltisi C tpne 10 ml % 1 'lik karboksimetilselloz (25 cP) zeltisi konur ve tpler alkalanr. Herbir tpte 20'er ml (V 0 ) sspansiyon bulunmaktadr. alkalama ileminden sonra herbir tpte 5, 10, 15, ve 20. dakikalarda ve daha sonra 2 saat boyunca her 20 dakikada bir oluan kelein hacmi (V u ) veya ykseklii (hu) llr. A, B ve C tplerindeki sspansiyonlarn belirli zamanlarda ltnz kelti hacimlerini (Vu, ml) veya kelti yksekliklerini (hu, cm) bir tablo halinde gsteriniz (Tablo 10.1). A, B ve C tplerindeki sspansiyonlarn belirli zamanlardaki sedimentasyon hacimlerini (F= V u / V0) hesaplaynz ve verileri bir tablo halinde gsteriniz (Tablo 10.2).

86

Tablo 10.1. Sspansiyonlarn belirli zaman aralklarndaki kelti ykseklikleri (h u ). Tp Zaman (dakika) kodu 5 10 15 100 120 140 20 40 60 80 A B C

Tablo 10.2. Sspansiyonlarn belirli zaman sedimentasyon hacimleri (F). Tp F=hu/ho kodu 5 10 15 20 80 40 60 A B C

aralklarndaki

100

120

140

1-

Herbir tpte balangta llen ykseklii (h0, cm) belirli zamanlarda (t, dakika) llen kelti yksekliklerini (hu, cm) ve hesapla bulunan sedimentasyon hacmi deerlerini (F) bir tablo halinde gsteriniz. Herbir sspansiyon iin ayr bir tablo oluturunuz.

Tablo 10.3. Sspansiyonlarn h 0 ve t'ye bal olarak elde edilen h u ve F deerleri. t (dakika) h u (cm) F= h u / h 0 h 0 (cm) 5 10 15 20 40 60 80 120 140

87

ho : Balang ykseklii (cm) t : Zaman (dakika) hu : t anndaki kelti ykseklii (cm) F : Sedimentasyon hacmi 2- Tablo 10.3'ten yararlanarak apsiste t deerlerine kar ordinatta F= h u / ho deerleri bir grafik kadna geirilerek grafii izilir. Grafik kadnda her 20 dakika 1 cm olarak iaretlenecektir. 3- izilen grafiin yorumunu yapnz ve en uygun F deerini veren sspansiyon formln belirleyiniz.

alma 10.2. Sspansiyonlarda floklasyon derecesinin (P) saptanmas Bizmut subnitrat Metilselloz zeltisi (%1 'lik) Artlm su y.m. 5g 5 ml 25 ml

Bir mezre bizmut subnitrat ve metilselloz zeltisi konup 25 ml'ye su ile tamamlanarak deflokle bir sspansiyon oluturulur. Bu sspansiyondan bir tple yerletirilmi 4 tpn iine 5'er ml konur. 1. tpe 5 ml distile su, 2. tpe 1 ml, 3. tpe 2 ml ve 4. tpe 3 ml miktarlarda floklasyon ajan olarak monobazik potasyum fosfat (KH 2 P0 4 ) zeltisi (%0.5 a/h) eklenir. 2., 3. ve 4. tpler distile su ile 10 ml hacme tamamlanr. Deflokle sspansiyonun (l.tp) ve flokle sspansiyonlarn (2., 3. ve 4. tpler) sedimentasyon hacimleri saptanarak floklasyon dereceleri (P) hesaplanr. p=F/F00 F : Flokle sspansiyonun sedimentasyon hacmi Fo: Deflokle sspansiyonun sedimentasyon hacmi

Sorular: 1- Hazrladnz sspansiyonlarn p deerlerine gre yorumunu yapnz. Buna gre en iyi olan hangisidir?

88

alma 10.3.

Sulu pudra- Losyon Lotion ktrlm kkrt Talk inko oksit Gliserin Metilselloz (25 cP) Artlm su 10 g 20 g 20 g 20 g lg 100 g

Hazrlama: Gerekli miktardaki suyun 1/3' 80-90 C'ye kadar stlr. Buna metilselloz eklenerek kartrlr. Yarm saat bekletilir. zerine suyun geri kalan eklenerek karm 10 C'ye kadar soutulur. Bir cam havana nce kkrt konup iyice ezilir. Sonra zerine ayn miktarda (5g) talk eklenip iyice kartrlr. Her seferinde havandaki toplam madde miktar kadar eklemeler yaplarak talk ve inko oksitin kkrt ile homojen karmas salanr. Karmn zerine gliserin damla damla eklenerek kartrlr ve havana, azar azar kartrarak metilselloz msilaj da eklendikten sonra karm ieye alnarak etiketlenir ve teslim edilir. Sorular: 1- Bu ila ekli ne amala ve ne ekilde kullanlr? 2- Ambalaj zerine hangi etiket yaptrlr? 3- Formlasyondaki herbir maddenin grevini yaznz. alma 10.4. Kalamin Losyon (BP 1988) Calamine Lotion Kalamin 150 g inko oksit 50 g Bentonit 30 g Sodyum sitrat 5g Svlatrlm fenol 5 ml Gliserin 50 ml Artlm su (kaynatlm soutulmu) y.m. 1000 ml 89

Hazrlama: Havanda bentonit, inko oksit ve kalamin geometrik seyreltme ile kartrlr. zerine gliserin eklenerek toz karmnn iyice slanmas salanr. Buna suyun 2/3'nde zndrlen sodyum sitrat zeltisi eklenerek kartrlr ve svlatrlm fenol de eklenip karm mezre alnr, istenilen miktara geri kalan su ile tamamlanr. Sorular: 1 - Kalamin nedir? 2- Bu losyon ne amala kullanlr? 3- Bu preparat nasl bir farmastik sistemdir?

alma 10.5.

Kaolin-Pektin Sspansiyonu (NF XIV) Kaolin-Pectin Suspension Kaolin Pektin Kitre zamk Sodyum sakarin Gliserin Benzoik asit Nane esans Artlm su y.m 20.000 1.000 0.500 0.100 2.000 0.200 0.075 100.000 g g g g ml g ml ml

Hazrlama: Kaolin 50 ml su ile kartrlr. Havana pektin, kitre zamk ve sodyum sakarin konup zerine gliserin eklenerek iyice ezilir, homojen hale getirilir. Benzoik asit 30 ml scak suda zlr ve zelti soutularak havandaki karma azar azar eklenir. zerine kaolin dispersiyonu ve nane esans ilave edilerek oluan karm mezrde istenilen hacme su ile tamamlanr. Sorular: 1 - Bu sspansiyon ne amala kullanlr? 2- Formlde yer alan herbir maddenin grevini yaznz.

90

11. EMLSYONLAR Emlsiyonlar, birbirleriyle karmayan iki svdan birinin dieri iinde bir emlsiyon oluturucu (emlgatr) yardmyla damlacklar halinde dalmasyla olumu homojen grnml heterojen dispers sistemlerdir. Farmastik bir emlsiyon temel olarak su, ya ve emlgatr ierir ve fazdan oluur. faz (dispers faz veya dalan faz). Emlsiyon oluturucu (emlgatr) D faz (dispersiyon ortam veya srekli faz) Klasik emlsiyon, mikroemlsiyon , oklu emlsiyon ve nanoemlsiyon gibi eitleri bulunan farmastik emlsiyonlar uygulanma alanlarna gre, Oral emlsiyonlar Topikal emlsiyonlar njeksiyonluk (parenteral) emlsiyonlar eklinde snflandrlr. Bir emlsiyonda ya ve su faz oranlan ile kullanlan emlgatr tipi emlsiyonun tipini belirler. ki fazl olan klasik emlsiyonlar ya/su (y/s) ve su/ya (s/y) tipinde; fazl olan oklu emlsiyonlar ise su/ya/su (s/y/s) ve ya/su/ya (y/s/y) tipinde hazrlanabilirler. 11.1. Emlsiyonlarn Hazrlanmas Hazrlama yntemi; emlsiyon eidine, rn miktarna ve formlasyona bal olarak farkllk gsterir. Kk apta hazrlamada balca yntem uygulanr. Kuru zamk yntemi (Kontinental yntem) Ya zamk yntemi (ngiliz yntemi) ie yntemi Her yntemde esas nce primer emlsiyonun oluturulmasdr. Primer emlsiyon iin ya, su ve zamk belirli oranlarda alnr.Bu oranlar yan zelliine gre seilir.Yan; sabit ya, mineral ya, uucu ya ve oleo-resin oluuna gre srasyla 4:2:1, 3:2:1, 2:2:1, 1:2:1 (ya:su:zamk) oranlan kullanlr. Kuru zamk yntemi: Bu yntemde emlgatr znmedii faza serpitirilerek eklenir, hzla kartrlr ve primer emlsiyon suyu eklenerek ayn ynde srekli, primer emlsiyon oluumunu gsteren karakteristik "ak

91

ak" sesi duyulana kadar kartrlr. zerine geri kalan sulu faz eklenerek istenilen hacme tamamlanr. Ya zamk yntemi: Bu yntemde emlgatr znd faza eklenir ve zerine dier faz eklenerek primer emlsiyon oluturulur. Daha sonra srekli fazn geri kalan ksm eklenerek istenilen hacme tamamlanr. ie yntemi: Genellikle uucu ya ieren emlsiyon formlasyonlar iin uygun bir yntemdir. Primer emlsiyon iin 1 k zamk ieye alnr ve zerine 2 k uucu ya eklenip iyice alkalanr. zerine 2 k su eklenerek alkalamaya devam edilir. Primer emlsiyon oluumu gzlenince geri kalan sv faz eklenir ve alkalanr. 11.2. HLB Deeri ve Hesaplanmas HLB; Griffn'e gre, amfifilik molekln hidrofilik ksmnn yzde arlnn bee blnmesi ile elde edilen deerdir. Amfifilik molekllerin hidrofilik ve lipoflik ksmlar arasnda bir denge vardr. Bu, hidrofiliklipofilik denge "HLB" olarak ifade edilir. Griffn, yzey etkin maddelerin HLB deerlerinin bir ls olarak ampirik bir cetvel oluturmutur. Bu cetvel yardmyla her bir snf yzey etkin maddenin optimum etki araln saptamak mmkndr. HLB deeri daha dk olan bir yzey etkin maddenin lipoflik zellii daha fazladr. Sorbitan esterleri olan Spanlar lipofiliktirler ve dk HLB deerlerine (1.8-8.6) sahiptirler. Spanlann polioksietilen trevleri olan Tweenler ise hidrofiliktirler ve yksek HLB deerlerine (9.6-16.7) sahiptirler. Stabil emlsiyonlarn oluturulabilmesi iin ya faznn HLB deerine eit deerde HLB deerine sahip emlgatr veya emlgatr karm kullanlmaldr. Yzey etkin maddelerin HLB deerlerinin hesaplanmasnda deiik formllerden yararlanlabilir: Hidrofilik ksm polioksietilen olan noniyonik bir yzey etkin maddenin HLB deeri, HLB= E / 5 formlnden hesaplanabilir. E: Etilenoksitin arlka yzdesi Gliseril monostearat gibi esterlerinin HLB deeri,

polihidrik

alkollerin

ya

asidi

HLB= 20 [1-(S / A)] forml ile hesaplanabilir. 92

S: Esterin sabunlama says A: Ya asidinin asit says ok sk kullanlan yzey etkin maddelerin bazlarnn HLB deerleri Tablo 11.l'de gsterilmitir. Su iinde ya (y/s) tipi bir emlsiyonun ya faz iin "gerekli hidrofl-lipofl denge (RHLB)" olarak adlandrlan spesifik bir HLB gereklidir. Ayn ya faz ile ya iinde su (s/y) tipi bir emlsiyon oluumu iin farkl bir RHLB gereklidir, y/s ve s/y tipi her iki emlsiyon iin HLB deerleri birok yalar ve ya gibi maddeler iin ampirik olarak saptanabilir. rnek 11.1.

Ya/su tipi bir emlsiyon forml ve RHLB deerleri RHLB deeri 9 15 g 12 10g 10 20 g 15 5g 2g 0.2 g gerekli miktar y.m. 100 g

Balmumu Lanolin Kat parafin Setil alkol Emlgatr Koruyucu Boya Artlm su

Toplam RHLB deeri, ya fazna katkda bulunan ya benzeri her bir bileenin, arlk fraksiyonu ile RHLB deerinin arpmndan elde edilen deerlerin toplamdr. Balmumu Lanolin Parafn Setl alkol (15/50) x (10/50) x (20/50) x (5/50) x 9= 12 = 10 = 15 = 2.70 2.40 4.00 1.50

Toplam HLB (Emlsiyon iin) 10.60 Bundan sonra HLB deerleri emlsiyon iin gerekli HLB deerinin (bu rnekte HLB = 10.6) biri altnda ve dieri stnde olan iki emlgatr seilir. rnek olarak HLB deeri 15 olan Tween 80 ile HLB deeri 4.3 olan Span 80 seilmi olsun.

93

% Tween 80 = (RHLB- HLB dk) / (HLB yksek - HLB dk) denklemi kullanlarak % Tvveen 80 = (10.6 - 4.3) / (15.0 - 4.3) = 0.59 hesaplanm olur. y/s tipi emlsiyon iin 2.0 g emlgatr gerekli idi. Bu nedenle 100 g emlsiyon iin, 2 . 0 x 0 . 5 9 = 1.18 g Tween 80 alnmal ve geri kalan 0.82 g' da Span 80 ile tamamlanmaldr. Tablo 11.1. Baz yzey etkin maddelerin HLB deerleri. Madde Oleik asit Polioksietilen sorbitol balmumu trevi (G-1706) Sorbitan tristearat Gliseril monostearat Sorbitan mono-oleat (Span 80) Dietilen glikol monostearat Gliseril monostearat (Tegin) Dietilen glikol monolaurat Sorbitan monolaurat (Span 20) Polietilen lauril eter (Brij 30) Jelatin (Pharmagel B) Metil selloz (Methocel 15 cP) Polioksietilen lauril eter (G-3705) Polioksietilen monostearat (Myj 45) Trietanolamin oleat Polioksietilen alkil fenol (Igepal Ca-630) Polietilen glikol 400 monolaurat Polioksietilen sorbitan mono-oleat (Tvveen 80) Polioksietilen sorbitan monolaurat (Tvveen 20) Polioksietilen lauril eter (Brij 35) Sodyum oleat Potasyum oleat Sodyum lauril slfat HLB 1.0 2.0 2.1 3.8 4.3 4.7 5.5 6.1 8.6 9.5 9.8 10.5 10.8 11.1 12.0 12.8 13.1 15.0 16.7 16.9 18.0 20.0 40.0

94

11.3. Emlsiyonlarda Yapdan Kontroller 1 .Organoleptik kontroller 2.Etkin madde miktar tayini 3. Emlsiyon tipinin tayini 4. Damlack bykl ve byklk dalmnn tayini 5. Viskozluk tayini 11.4. Emlsiyonlarda Yapdan Stabilite almalar 1. Fiziksel stabilite 2. Kimyasal stabilite 3. Mikrobiyolojik stabilite alma 11.1. Zeytinya emlsiyonu Ol ive oil emulsion Emulsio olei olivae Zeytinya Arap zamk Artlm su Basit urup Artlm su 8 ml 2g 4 ml 10 ml 15 ml

Hazrlama: Kuru bir porselen havana arap zamk konur. zerine zeytinya ilave edilip, havan eli ile yavaa kartrlr. 4 ml suyun hepsi birden katlr, derhal hzla ve ayn ynde kartrlr. Primer emlsiyonun olutuunu gsteren belirgin ak ak sesi duyulana kadar kartrmaya devam edilir. Sonra be dakika daha kartrlr. zerine yava yava ve kartrlarak 10 ml basit urup katlr. Daha sonra 15 ml su yine azar azar ve devaml kartrlarak ilave edilir. ieye konur ve uygun ekilde etiketlenerek teslim edilir. Sorular: 1 - Preparatn hazrlanma yntemi nedir? 2- Preparatn farmastik ekli nedir? Hangi amala kullanlabilir? 3- Emlsiyonun tipini belirleyiniz. Emlsiyon tipini hangi yntemler ile tayin ettiniz? Sizin emlsiyonuzun tipi nedir? Yaznz.

95

alma 10.3. Sv parafn emlsiyonu Emulsio olei paraffni

Sv parafn Arap zamk Nane suyu

y.m.

12 ml 4g 50ml

Hazrlama A: Toz halindeki arap zamk zerine gerekli miktarda primer emlsiyon suyu konup kartrlr ve zamk msilaj haline getirilir. Sonra sv parafn azar azar ve kartrlarak ilave edilir. Primer emlsiyon oluunca 2-3 dakika daha kartrlr ve kalan nane suyu ilave edilip, istenen hacme tamamlanr. Hazrlama B Toz halindeki arap zamk zerine sv parafn ilave edilip kartrlr. 3:2:1 (ya:su:emlgatr) oranna gre hesaplanan primer emlsiyon suyu ilave edilir. Karakteristik ak ak sesleri duyuluncaya kadar hzlca kartrlr. Kalan nane suyu azar azar ilave edilerek istenilen hacme tamamlanr. Sorular: 1 - Hazrlanan preparatn farmastik ekli nedir? ve d fazna gre tipini yaznz. 2- A ve B yntemleri arasndaki fark nedir? Her iki yntemin adm yaznz. Her iki yntemden hangisi ile emlsiyon daha kolay hazrlanyor? 3- Bu emlsiyon hangi amala kullanlr? 4- Havanlarnz suyla ykanyor mu? Nedenini yaznz. alma 11.3.

Kire Linimenti Lirimentum calcicum Zeytinya Kire suyu 15 ml 15 ml

96

Hazrlama: Zeytinya kuru, renksiz bir ieye konur. ie dndrlerek yan ienin i yzeyini bir film halinde kaplamas salanr. Sonra zerine szlm kire suyu ilave edilir. ienin az kapatlr ve beyaz-krem renkli bir emlsiyon oluana kadar hzla alkalanr. Uygun ekilde etiketlenip, teslim edilir. Sorular: 1- Bu formlasyon hangi amala kullanlr ve etiketine neler yazlmaldr? 2- Linimentler hangi amalarla kullanlr? 3- Hazrladnz preparat hangi emlgatr ieriyor? Bu, hangi zellikte bir emlgatrdr?

97

12.7. Yar Kat Svalarn Snflandrlmas ( USP 27- NF 22 ) 1. Hidrokarbon svalar 2.Absorpsiyon svalar Anhidr absorpsiyon svalar s/y tipi absorpsiyon svalar 3. Suyla uzaklatrlabilen (ykanabilen) svalar (y/s tipi svalar) 4. Suda znen svalar 1) Hidrokarbon Svalar: Su tutma zellikleri yoktur. Suda znmezler. Okluzif (rtc-koruyucu) etkileri vardr. Srldklerinde yal bir his brakrlar. Temizlenmeleri, suyla ykanmalar ok zordur. rnek: Beyaz vazelin Kat parafn Balmumu 2) Absorpsiyon Svalar: Fiziksel zelliklerini (kvam vb.) deitirmeden yaplarnda su tutabilen svalardr. Sv etkin maddelerin hastaya verilmesinde ve sulu yaralarda tercih edilirler. Bu svalar iki alt gruba ayrlrlar. a) Anhidr absorpsiyon svalar: Eklenen suyu, bir s/y tipi emlsiyon oluumu ile bnyesine alan, absorplayan anhidr svalardr. Arlklarnn iki kat su tutabilirler. Emoliyan (yumuatc) zellikleri vardr. Deride yal bir his brakrlar. rnek: Susuz lanolin (Anhidr lanolin) b) s/y tipi absorpsiyon svalar: s/y tipi emlsiyon yapsnda svalar olduklarndan kendi yaplarnda su vardr. Bununla birlikte, sonradan eklenen bir miktar suyu da tutabilirler. Emoliyan zellikleri vardr. Deri zerinde yal bir his brakrlar. 100

 Suda znmezler. rnek: Kold krem (USP 21 - NF 16) 3. y/s Tipi Emlsiyon Svalar (su ile uzaklatnlabilen/ykanabilen svalar): Bu svalar su ile ykanabilir, deriden ve giysilerden su ile kolayca uzaklatrlabilirler. y/s tipi emlsiyon svalar, su ile seyreltilebilirler. Deride yal bir his brakmazlar. Okluzif etkileri yoktur. rnek: Hidrofil merhem (USP 27 - NF 22) 4. Suda znen Svalar: Suda tamamen znrler, su ile ykanabilirler. Deriye srldklerinde yal his brakmazlar. Okluzif etkileri yoktur. Yaplarnda suda znmeyen yal maddeler (vazelin iermezler. rnek: Polietilenglikol merhemi ( U S P 27 - NF 22) Gliserin Merhemi

vb.)

Yar kat preparatlarda, etkin madde ve svadan baka; Antimikrobiyal koruyucular, Antioksidanlar, Stabilize edici maddeler, Viskozluk artrclar, Penetrasyon artrc maddeler, Koku ve renk maddeleri bulunabilir. 12.8. Yar Kat Preparatlarn Hazrlanmas Oda scaklnda hazrlama Eritme ve scakta hazrlama olmak zere 2 ekilde hazrlanrlar. Hazrlama yntemi svam cinsine ve etkin maddelerin zelliklerine gre seilir. Oda scaklnda kartrma yntemi bu scaklkta yar kat, srlebilen kvamda olan svalar ile alrken kullanlr. Bu ilemde havan ve havan

101

elinden yararlanlr. zellikle merhem hazrlanmasnda tercih edilen bir yntemdir.

tipi

majistral

preparatlann

Burada: Sva oluturan maddelerin havanda kartrmaya uygun yumuaklkta olmas gerekir (vazelin gibi). Etkin madde su, alkol ya da deriye zarar vermeyen baka bir zcde znmyorsa ince toz edilmi etkin maddenin tamam, svam kk bir miktar ile homojen olarak kartrlr. Daha sonra bu ktle, svan kalan ile geometrik olarak seyreltilir. Etkin madde su, alkol gibi bir zcde znyorsa nce bu zelti formldeki svaa yedirilir, daha sonra dier maddeler kartrlr. Sva, kat parafn gibi oda scaklnda kat olan maddeler ile yar kat maddelerin bir karm ise eritme yntemi tercih edilir. Ayrca etkin madde eer svan erimi halinde znebiliyor ise yine bu yntem kullanlabilir. Burada: Svan eritilerek hazrlanmasnda kat parafn, balmumu gibi yksek derecede eriyen maddeler porselen bir kapsl iinde su banyosunda eritilir, sonra dierleri ilave edilir. Srekli kartrlan svaa, ince toz haline getirilmi kat etkin madde eklenip, souyana kadar kartrlr. Emlsiyon tarznda olan formllerde ya fazn ve su fazn oluturan maddeler, ayr ayr kaplarda su banyosu zerinde 7072C'ye kadar stlr. Su faz, ya faznn zerine eklenip souyuncaya kadar kartrlr. Emlsiyon tipi svalarda sva hazrlandktan sonra lk iken etkin madde emlsiyona eklenebilir. 12.9. Yar Kat Preparatlarda Yaplan Kontroller 1234567Homoj enite kontrol Fiziksel kontroller Reolojik kontroller pH kontrol Sterilite kontrol (oftalmik preparatlar) Arlk kontrol Mikrobiyolojik kontroller

102

8- In vitro etkin madde k tayini a- Kalitatif Yntemler Kromatografk yntem (Kat kromatografsi) A g a r j eli yntemi b- Kantitatif Yntemler Zarl yntemler Zarsz yntemler 9- In vivo tayinler 12.10. Merhemlerden in vitro Etkin Madde knn ncelenmesi Sodyum salisilat Sva 5g 100 g

Bu almada birbirinden farkl tipte merhem svalar kullanlacaktr. Deneyler her gruptan bir sva ile iki paralel olarak gerekletirilecektir. 1 - Hidrokarbon svalar Beyaz vazelin Beyaz merhem (USP 27 - NF 22) 2- Absorpsiyon svalar Susuz lanolin Basit merhem (BP 1999) 3- Suyla ykanabilen svalar Hidrofil merhem (USP 27 - NF 22) Stearik asit merhemi 4- Suda znen svalar PEG merhemi (USP 27 - NF 22) Gliserin merhemi a. Kalitatif Yntemler Kromatografk yntem (Kat kromatografsi) Deneyin yapl: ki tane kantitatif szge kad alnr. Bir petri kutusunun i ap byklnde kesilir. Katlar bo ve uygun byklkteki iki beherin zerine yerletirilir. Yaklak 0.7 ml %10 FeCl 3 zeltisi ile kadn her taraf damla damla slatlr. 10 dakika bekletilir. Sonra katlar petri kutularna aktarlr. ki jelatin kapsln tepesi toplu ine ile delinir ve ii hazrlanan sva ile doldurulur. Doldurulan jelatin kapsllerin az ksm spatl yardmyla dzeltilir. Merhem yzeyi burada ok hafif d bkey 103

olmaldr. Dolu jelatin kapsller hafife bastrlarak reaktifli szge katlarnn ortasna yerletirilir. Petriler, azlan ak olarak altnda su bulunan desikatrlere (%100 bal nem ortam) konulur ve desikatrn az hemen kapatlr. ki saat sonra oluan renkli blgenin ap llr ve difuzyon uzakl hesaplanr. Sorular: 1. Deney sonunda elde ettiiniz sonular tablo eklinde gsteriniz. 2. Svalar arasnda difuzyon asndan ne fark grdnz, sebebi nedir? b. Kantitatif Yntemler Zarl yntemler Deneyin yapl: Yeterli boyuttaki selofan zar 1 saat 37C suda bekletilir. Cam hcrelerin boken daras alndktan sonra hazrlanan sva hcre ierisine hava kabarc kalmadan iyice doldurulur ve hcrenin zeri selofan zar ile hi hava kabarc brakmadan kaplanp, balanr. Merhem ile doldurulup hazrlanan hcre tekrar tartlr. Daha sonra bu hcre 37C'lik su banyosu ierisine yerletirilmi, iinde 200 ml pH 6.0 fosfat tamponu ieren beher ierisine zar yzeyi sv yzeyine deecek ekilde tutturulur. zelti magnetik kartnc ile 300 devir/dak. hzda kartrlr. 5., 15., 30., 45., 60., 90. ve 120. dakikalarda 2'er ml rnek alnr ve her seferinde alman miktar kadar 37C'deki etkin madde iermeyen pH 6.0 fosfat tamponu ortama ilave edilir. Alnan numunelerin zerine 1 'er ml FeCl 3 zeltisi konulup bunlar pH 6.0 fosfat tamponu ile 10 ml'ye tamamlanr. rneklerin absorbans deerleri okunarak, kalibrasyon erisi yardm ile /ig/ml veya mg/1 cinsinden etkin madde konsantrasyonu hesaplanr. Zamana (x ekseni) kar aa kan etkin madde miktar (y ekseni) olacak ekilde grafie geirilir. Sorular: 1. izdiiniz grafikteki profilleri ait olduu sva dikkate alarak karlatnp yorumlaymz. 2. En az ve en ok etkin maddenin aa kt sva gruplannm hangileri olduunu belirtiniz.

104

12.11. Yar Kat Preparatlann Ambalajlanmas Yar kat preparatlar genel olarak; Cam veya plastik kavanozlarda Sklabilir metal veya plastik tplerde ambalajlanr. Tpler, yar kat preparatn hava ve mikroorganizmalarla temasna izin vermedii iin tercih edilir. Bu ambalajlarn iyice kapatlm olmas gereklidir. Eer preparatta su veya uucu bileik bulunuyorsa, hava geirmeyen ambalajlar kullanlmaldr. Eczanede hazrlanan yar kat preparatlann ambalaj lanna krmz etiket yaptnlr. 12.12. Yar Kat Preparatlann Saklanmalar Yan kat preparatlar, oda scaklnda (25C) saklanmaldr. 30C'nin zerindeki scaklklarda bulundurulmamaldr. zel bir uyar olmadka buzdolabnda saklanmamaldr. alma 12.1.

Basit Merhem (BP 1999) Unguentum Simplex Simple Oirtment Susuz lanolin Kat parafn Setostearil alkol Vazelin (yumuak) 50 50 50 850 g g g g

Hazrlama: Hesaplanan miktar setostearil alkol, eit miktarlardaki setil ve stearil alkoln bir kapslde su banyosu zerinde eritilip kantnlmas ile hazrlanr, soutulur. Geri kalan maddeler ayn kapsle konulur. Su banyosu zerinde beraberce eritilir ve pat kvamn alncaya kadar kartnlr. Souduktan sonra kutuya boaltlr. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir.

105

Sorular: 1. Bu merhem hangi amalarla kullanlr? 2. Setostearil alkoln grevi nedir? alma 12.2.

inko Oksit Merhemi (BP 1999) Unguertum Zinci Oxydi Zinc Ointment inko oksit Basit merhem 15 g 85 g

Hazrlama: inko oksit havana konulur, zerine birka damla sv vazelin damlatlr, iyice ezilir. Basit merhemin yars su banyosunda iyice eritilip scakken havandaki inko oksit zerine ilave edilip tektr hale sokulur. Sonra geri kalan basit merhem ile iyice kartrlr, kutuya konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu merhem hangi amalarla kullanlr? 2. Merhemi elinize srnz ve ykaynz. Ykanabilme zellii nasldr? alma 12.3. Wilkinson Merhemi (Remington 12th) Unguertum Wilkinsoni Wilkinson 's Ointment Kayn aac katran Sblme kkrt Kalsiyum karbonat Sar vazelin Potas sabunu 10g lOg 20 g 20 g 20 g

106

Hazrlama: Kkrt havanda iyice ezilerek kalsiyum karbonat ile kartrlr. zerine vazelin azar azar ilave edilir. Bir kapslde kayn aac katran ile potas sabunu tektr oluncaya kadar kartrlr, sonra her iki karm birletirilir, iyice homojenize edilir. Kutuya konulur, uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu merhem hangi amalarla ve nasl kullanlr? Ayrntl olarak anlatnz. 2. Formldeki maddelerin Latince adlarn yaznz. alma 12.4.

Hidrofil Merhem ( USP 27 - NF 22) Unguentm Hydrophilicum Hydrophilic Oirtment Beyaz vazelin Stearil alkol Propilen glikol Sodyum lauril slfat Metil paraben Propil paraben Artlm su 25.000 25.000 12.000 1.000 0.025 0.015 37.000 g g g g g g g

Hazrlama: a) Stearil alkol, beyaz vazelin ve propil paraben su banyosu zerinde eritilerek 70-72C'ye kadar stlr. b) Dier maddeler de suda zlerek, su banyosu zerinde 70-72C'ye getirilir, (a) ve (b) de hazrlanan iki ayr karmdan (b), (a)'nn zerine yava yava ve kartrarak ilave edilip souyuncaya kadar kartrlr. Kutuya konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu forml hangi amalarla kullanlr? 2. Bu merhemdeki her bir maddenin grevini yaznz. 3. Bu preparatn emlsiyon tipini yaznz. 4. Hidrofil merhemin fiziksel stabilite ynnden tad zellikler nedir?

107

alma 10.3.

Gliserin Merhemi Unguentum Glycerini Glycerini Ointment Buday niastas Gliserin Artlm su 7g 93 g 7g

Hazrlama: Niasta bir kapslde cam baget yardmyla su ile iyice kartnlr. zerine gliserin ilave edilip tekrar kartnlr. ok hafif alevde amyant zerine konup kartrmaya devam edilir. Yar effaf bir hal alp arl 100 grama ininceye kadar stlr. Kutusuna konulup uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. NOT: Hesap 100 g zerinden yaplr. Sorular: tip merhem svadr, hangi amalarla kullanlr ? 1. Hangi 2. Niasta niin nce su ile kantnlr? alma 12.6.

Akrinol Merhem Rivanol Merhem Rivanol Vazelin Lanolin Artlm su 1.0 g 100.0 g 20.0 g

Hazrlama: Hesapl miktar rivanol suda zlr. Rivanoll zelti lanolin ile bir cam havanda sulu zelti kalmayncaya kadar kantnlr. Sonra vazelin ilave edilerek iyice kartnlr. Merhem kutusuna konularak uygun ekilde etiketlenip teslim edilir.

108

alma 12.7.

Su inde Ya Tipi Krem Sv parafn Stearik asit Setil alkol Gliseril monostearat Emlgatr Gliserin Artlm su ym Tween 80'in HLB deeri: 15 Span 80'in HLB deeri : 4.3 16 g 2g 4g 2g 4g 9g 100 g HLB deeri 11 15 15

Hazrlama: Su ve ya faz ayr kaplarda su banyosu zerinde 70-72C'ye kadar stlr. Yava yava ve devaml kartrlarak su faz ya faznn zerine ilave edilir. Oda scaklna gelinceye kadar kartrmaya devam edilir. Merhem kutusuna konulur, uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. HLB deerinin ne olduunu aklaynz. 2. Yukardaki formlde kullanlan emlgatr karmnn HLB deerini hesaplaynz. 3. kinci soruda bulduunuz HLB deeri ne tip emlsiyon oluturmak iin uygundur? s/y ve y/s tipi emlsiyonlar iin ortamn ideal HLB deerleri hangi aralklarda olmaldr? 4. Hazrladnz krem ne amala kullanlr? indeki maddelerin grevlerini yaznz.

109

alma 12.15.

Kold Krem (USP 21 - NF 16) Unguertum Leniens Cold Cream Balk nefsi Beyaz balmumu Sv parafin Boraks Artlm su 125 g 120 g 560 g 5g 190 ml

Hazrlama: Balk nefsi ve beyaz balmumu kk paralara blnerek bir kapsle alnr. zerine sv parafn ilave edilip su banyosunda eritilir ve 70-72C'ye kadar stlr. Kk bir behere alman boraks artlm suda zlp su banyosunda 70-72C'ye kadar stlr. Bu zelti ayn scaklktaki nceki erimi karm zerine yava yava ve hzla kartrlarak ilave edilir. Souyuncaya kadar devaml kartrlr ve kutusuna konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu formldeki maddelerin latince isimlerini yaznz. 2. Formlde yer alan her bir maddenin grevini aklaynz. 3. Kold krem ne tp bir merhem svadr? Hangi amala kullanlr? alma 12.9.

inko Oksitli Jelatin ( BNF 63) Unna 's Paste Paste Gelat. Zinc inko oksit Jelatin Gliserin Artlm su 100 150 400 350 g g g ml

110

Hazrlama: Artlm suyun yzde doksan zerine jelatin azar azar ve kartrlarak ilave edilir. Karm 10 dakika bekletilir. Jelatin eriyinceye kadar hava kabarc oluturmayacak ekilde hafife kartrlarak su banyosunda stlr. Bir havanda inko oksit gliserin ile iyice ezilerek kartrlr ve pat haline getirilir. Bu karm jelatin zeltisi zerine azar azar ve kartrlarak ilave edilir. Havan, kalan su ile ykanarak behere ilave edilir. Tektr bir jel elde edilene kadar dikkatle kartrlr, soumadan kutuya konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu ila ekli hangi amala kullanlr ve nasl uygulanr? 2. Hazrladnz bu pat nasl saklanmaldr? alma 12.10.

inko Oksit Pat (USP 27 - NF 22) Pasta Zirci Oxydi inko oksit Niasta Yumuak vazelin 25 g 25 g 50 g

Hazrlama: Niasta ve inko oksit havanda iyice kartrlr. zerine eritilmi vazelin ilave edilir ve homojen bir pat oluana kadar iyice ezilir. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu preparat hangi amalarla kullanlr? 2. Pat ve merhem arasnda ne fark vardr? 3. Kalamin nedir? eitli farmakope ve formlerlere gre hangi maddeleri ierir?

111

alma 12.15.

Naproksen Jel Naproksen Karbopol 934 Trietanolamin zopropil alkol Gliserin Artlm su 10.0 1.0 3.5 20.0 7.0 100.0 g* g g g g g

y.m.

* naproksene edeer miktarda naproksen sodyum kullanlr. Hazrlama: Karbopol 934 ve gliserin kartnlr, bu karma yaklak 50 ml kadar su ilave edilerek homojenize edilir. Homojen bir grn elde edince bir miktar su ile kartrlm propilen glikol ilave edilir. Naproksen sodyum gerekli suda zldkten sonra yukardaki karma eklenir. Daha sonra trietanolamin suda zlr ve karbopoll karma damla damla ilave edilir. Jelleme tamamlanncaya kadar kartrlr. Gerekli arla su ile tamamlanr. Uygun ekilde ambalajlanp etiketlenir. Sorular: 1. Bu preparat ne amala kullanlr? 2. Hazrlanan preparat ne tr bir j eldir? alma 12.12.

Merhemlerin Endstriyel malat Setil alkol Stearil alkol Beyaz vazelin Sodyum lauril slfat Propilen glikol Artlm su Esans Metil paraben 5.0 g 5.0 g 20.0 g 1.0 g 8.0 g 61.0 g y.m. % 0.15

112

Hazrlama: Eritme yntemi kullanarak byk apl merhem imalat yaplacaktr. Setil alkol, stearil alkol ve beyaz vazelin bir kapsl iinde su banyosu zerinde 70C'ye kadar stlr (I). Bir beherde, artlm suyun te birine sodyum lauril slfat, propilen glikol ilave ederek su banyosu zerinde ayn scaklkta (70C) stlr (II). Geri kalan suda metil paraben zlp bu da 70C'ye stlr (III). Kartrma ilemi planet kartrcda gerekletirilir. nce yal faz su banyosu zerinden alnarak (I karm) planet kartrcya dklr ve kartrc altrlr. Sulu faz (II ve III karmlar bir araya getirildikten sonra) kartrc devaml alrken planet kartrcdaki yal fazn zerine ilave edilir. Karmn scakl 40C'ye kadar souyunca parfm ilave edilip kartrmaya devam edilir. Souyuncaya kadar kartrma ilemine devam edilir. Hazrlanan merhem kitlesi merhem doldurma aletine boaltlr. Daha sonra merhem doldurma aleti her bir merhem tpne 20g merhem doldurulacak ekilde ayarlanr ve hazrlanan merhem tplere doldurulur. Merhem tpleri bo ve kapaklan kapal iken tek tek numaralanp tartlr. Doldurma ileminden sonra tpler kapatlr. Tpler (kapaklar kapatlm olarak) tekrar tartlr (merhemler doldurulurken dikkat edilecek nokta, tpn iinde hava kalmamasdr). Her bir tpteki merhem ieriini gram olarak bir izelge haline getiriniz. Doldurduunuz tplerdeki ortalama merhem miktarn, standart sapmasn ve her bir tpteki miktann ortalamadan % sapmasn hesaplayn, bir tablo halinde gsterin. Bulduunuz tablo sonulanna gre kiisel yorumunuzu belirtiniz. alma 12.13. ktrlm kkrt htiyol Ard katran Lanolin Vazelin alma 12.14. lg lg 10 g 10 g 10 g

%
Sodyum aljinat Setil alkol Trietanolamin Gliserin Stearik asit Artlm su
1.0

0.5 0.5 7.0 5.0

86.0

113

alma 12.15.

Salisilik asit ktrlm kkrt Kayn aac katran Kold krem alma 12.16.

1.8 3.6 3.6 60.0

g g g g

Bizmut gallat Vazelin Lanolin Artlm su alma 12.17.

4g 10 g 25 g 25 g

White ointment (USP 27 - NF 22) alma 12.18.

Sulp hur ointment (USP 27 - NF 22) alma 12.19.

Cool tar and salicylic acid ointment (BP 1999) alma 12.20.

Aluminium subacetate ointment (Martindale, 28th) alma 12.21.

Cetrimide enulsifying ointment (BP 1999)

114

alma 12.22.

Cetrimide cream (BP 1999) alma 12.23.

Burrow 's paste (Martindale, 28"') alma 12.24.

Resorcinol-sulfur paste (Martindale, 28th)

13. SUPOZITUVARLAR ekilleri, hacimleri ve kvamlar rektal uygulamaya uygun kat tek dozluk preparatlardr. Lokal enfeksiyonlarn tedavisinde vajinal uygulanan bu tip preparatlar da vardr. Rektal yol ile supozituvar uygulamann tercih edilme nedenleri: 1- Az yolu ile hastaya ila verilemedii durumlar ameliyat sonras mide-barsak rahatszlklar bebek/yal hastalar hastann mental bozukluu olmas 2- Oral uygulamann etkin madde asndan uygun olmad durumlar etkin maddenin mide-barsak kanalnn pH'smda stabil olmamas etkin maddenin mide-barsak kanalnda enzimatik bozunmaya uramas etkin maddenin karacierden ilk gei etkisine uramas Supozituvarlar deiik ekil (konik veya torpido) ve byklklerde (genellikle 1-4 g) hazrlanabilirler. Bunlann etkin madde ierikleri % 0.1-40 gibi geni bir aralkta olabilir. Supozituvarlar hem lokal hem de sistemik etki oluturmak amacyla kullanlr. rnein lokal etki iin hemoroidde ar ve irritasyonun giderilmesinde uygulanabildikleri gibi astrenjan, antiseptik, lokal anestezik, damar geniletici ve antienflamatuvar etkili etkin maddelerin supozituvarlan ile lokal etki elde edilmesi de mmkndr. Sistemik etki ise, antiastmatik, antiromatizmal ve analzejik etkin maddeleri ieren supozituvarlar ile salanabilir. 13.1. Supozituvar Svalar Etkin madde uygun bir sva iinde hazrlanr. deal bir supozituvar svamn tamas gereken zellikler: Vcut svlarnda erimeli/dalmaldr Mukozaya nfuz etmeli/temas yetenei fazla olmaldr rritan/toksik olmamaldr Etkin maddeler ile geimli olmaldr

116

Erime noktas ile donma noktas arasndaki fark fazla olmamaldr abuk bozunmamal, uzun sre stabil kalmaldr Oda scaklnda kolayca kalplara dklebilmeli, fakat kalplara yapmamaldr Eritme yntemi veya basnla ekil verme yntemi kullanlarak retime elverili olmaldr Preparatn saklanmas/kullanlmas srasnda ekli bozulmamaldr

Supozituvar svalar 4 grupta incelenir; 1. Yal svalar 2. Sentetik ve yar sentetik svalar 3. yonize olmayan yzey aktif maddeler 4. Suda znen ve su ile karabilen svalar 1. Yal Svalar Kakao Ya: Doal bir maddedir. Scaklk etkisiyle fiziksel zelliklerini deitirebilen bir svadr. Kakao ya ile alrken scaklk 35C'nin zerine karsa stabil olmayan a , (31 ve y polimorflar oluur. [3 polimorfu en dayankl ve erime noktas en yksek olan eklidir ve bu polimorfu ieren supozituvarn katlamas ancak 15C civarnda olmaktadr. Kakao ya ile alrken; Scakln devaml kontrol edilmesi ve 35C'i amamas, Daha yksek scaklklarda allmas durumunda svan bir ksmnn (1/3) ayrlmas ve dier ksm eritildikten sonra, ayrlan kat ksmn ilave edilerek supozituvarn hazrlanmas gerekmektedir. Bu ileme "alama" ad verilir. Kakao ya ile alrken dikkat edilmesi gereken dier bir konu da baz maddelerin svam erime derecesini drmesi ya da ykseltmesidir. Erime derecesini dren maddeler ile allrken formle erime derecesinin dmesini engellemek iin svam % 20'i kadar balk nefsi veya % 4' kadar balmumu ilave edilebilir. Buna karlk erime derecesini ykselten maddeler ile alrken formle uygun miktarda susam ya, arait ya gibi sv yalar (genellikle % 0.1-0.5) ilave edilmelidir.

117

Supozituvarlarm hazrlanmas srasnda ama, etkin maddeyi sva ierisinde ok ince ve homojen bir ekilde datmaktr. Etkin madde suda znmyor ise, sspansiyon/emlsiyon haline getirmek gerekir. 13.2.1. Gerekli sva miktarnn hesaplanmas Supozituvann hazrlanabilmesi iin etkin maddenin supozituvar sva ierisinde ne kadar yer kapladnn bilinmesi gerekir. Bu durum her etkin maddenin kendi younluuna bal olarak deiir. Eer etkin maddenin younluu svan younluuna eitse; supozituvar ierisindeki etkin madde eit arlktaki svam hacmini kaplayacaktr. Etkin maddenin younluu svan younluundan farkl ise o zaman etkin maddenin o sva iin ne kadar yer kapladnn hesaplanmas gerekir. 1 g etkin maddenin yerini tutan supozituvar svamn miktarna veya 1 g svan yerini tutan etkin maddenin miktarna "yer tutma deeri (f) veya deplasman faktr" denir. Yer tutma deeri znmeyen maddelere uygulanr ve pratikte hesaplanm olarak liste halinde eitli maddeler iin verilmitir. Yer tutma deeri ile gerekli sva miktarnn hesaplanmas:

Reete iin gerekli svam hesaplanmas yer tutma deeri ile yaplr. Burada aadaki forml kullanlr: M = S-[(f 1 .g 1 )+(f 2 .g2)+ M S f g +(f.g)]

: Gerekli svam miktar (g) : Sadece sva ile hazrlanan bo kalp arl (g) : Yer tutma deeri : Formldeki etkin madde miktar (g)

rnek 13.1. Rx Prokain Kakao ya P.I. Supp. No:V

0.6 g y.m.

120

Kakao ya ile sadece svadan oluan bir supozituvar hazrlanr, dondurulur ve kalptan karlarak tartlr. Buna bo kalp arl denir. rnein bu deer 1.8 g olsun. Prokain f = 0.8 M = S - (f.g) M = 1.8-(0.8x0.6) M = 1.32 g 1 supozituvar iin gereken kakao ya miktar Reetede istenilen supozituvar saysndan 1 fazlas zerinden hesap yaplr. Yani reetede 5 supozituvar istendiine gre 6 supozituvar iin hesap yaplr. Buna gre forml: prokain 0.6 x 6 = 3.6 g kakao ya 1 . 3 2 x 6 = 7.92 g Supozituvann hazrlanmas: Bunun iin hesaplanan miktar kakao ya (7.92 g) tartlr. Yaklak 1/3 kadar ayrlr, geri kalan 35C'i gemeyecek ekilde su banyosu zerinde stlarak eritilir. Daha sonra su banyosundan alnarak zerine kat haldeki kakao ya ilave edilir ve kartrarak eritilir. Bu karma prokain (3.6 g) ilave edilir ve homojen oluncaya kadar kartrlr. Elde edilen ktle daha nceden sv parafn ile yalanm olan supozituvar kalplarna donmaya yaknken kartrlarak dklr ve donmaya braklr. Donduktan sonra zerinde kalan fazlalklar syrlarak alndktan sonra kalplar alp supozituvarlar kartlr. Uygun ekilde ambalajlanp etiketlenir.

13.3. Supozituvarlarda Yaplan Kontroller 1. Erime sresinin saptanmas 2. Dalma sresinin saptanmas 3. Krlma ve mekanik dayankllk kontrol 4. In vitro etkin madde k testi 5. Etkin madde ierii 6. Arlk sapmas 7. pH kontrol

121

kalba kartrarak dklr. Donduktan sonra kalbn zerindeki fazlalklar bir spatl yardm ile kaznr. Kalp alp supozituvarlar karlr. Uygun ekilde ambalajlanp etiketlenir. NOT: 4 supozituvarlk ktle ile allr. Aspirinin Witepsol H15'e gre yer tutma deeri 0.71 'dir.

Sorular: 1 .Deneysel olarak parasetamoln yer tutma deerini hesaplayn ve nasl yaptnz yaznz. 2. Kullandnz svan yapsn yaznz. 3. Bu supozituvar hangi amala kullanlr? 4. Etkin maddenin ve svan younluu verildiinde yer tutma deerinin nasl hesaplandn gsteriniz. alma 13.4.

Supozituvarlann Endstriyel malat Sodyum salisilat WitepsolH15 0.200 g y.m.

Bu formle gre hazrlanan supozituvarlar zerinde aadaki kontroller gerekletirilecektir. 1. Grn: Supozituvarlar boyuna kesilip incelendiklerinde i ve d yzeyleri tek biim olmaldr. 2. Erime-dalma (EP 4): eitli aletlerle 37C'lk su banyosunda tayin edilir. Supozituvann tamamnn eridii veya dalarak alet sepetli ise sepetin altma veya stne getii zaman llr. Genellikle yarm saat iinde erimeli ve dalmaldr. 3. Etkin madde miktar tayini: Burada rnek olarak sodyum salisilat iin etkin madde tayininin nasl yapld anlatlacaktr. Dier etkin maddeler iin referans kitaplarda verilen kendi monografmdaki analiz yntemleri kullanlmaldr. Hazrlanan supozituvarlardan 5 tanesi bir beherde su banyosunda eritilir. Tamamen eridikten sonra 50 ml artlm suyla kartrlr. stteki yal tabaka donuncaya kadar buzdolabnda bekletilir. ki faz szlerek ayrlr. Kalan sva tekrar eritilir. Tekrar 50 ml artlm suyla kartrlr. Sva 124

ksm donunca alttaki sulu tabaka ilk szntnn zerine szlr. Bu szntden 2 ml alnp artlm suyla 100 ml'ye tamamlanr. Bu zeltiden 9 ml alnp zerine 1 ml % 10'luk FeCl 3 zeltisi ilave edilip, zeltinin absorbans deeri kalorimetrede 510 nm'de okunur. Eldeki kalibrasyon dorusu yardmyla sodyum salisilatn miktarn hesaplanr. Bulunan konsantrasyon deeri (x) mg/1 veya pg/ml cinsindendir. Bulunan etkin madde miktar istenen miktardan % 10'dan fazla sapma gstermemelidir. 4. Krlma ve mekanik dayankllk kontrol: Supozituvar eklini alm svan belirli scaklkta zerine konan arlklara dayanmas ile llr. Rektuma konurken yaplacak basnca dayankl olup olmadnn anlalmas bakmndan ve ambalajlama srasndaki kayp bakmndan nemlidir. Bu amala supozituvarlann krlma noktasn saptayan alet kullanlacaktr. Alet, iine supozituvarn yerletirildii bir blme ve bu blmedeki suyun dolamn salayan termostatl su banyosundan oluur. Deneyin yapld scaklk 25C'dir. Supozituvarlar en az 24 saat test scaklnda bekletilmelidir. Alet istenen test scaklna ayarlanr. nceden bekletilen supozituvarlar test blmesine sivri ksm yukar gelecek ekilde yerletirilir. Blmenin kapa kapatlr. Birer dakika ara ile 200 g arlndaki diskler ilave edilir. Supozituvar krlana kadar bu ileme devam edilir (aletin bo arl 600 g'dr). NOT: Eer supozituvar ilk 600 g'lk bo arlk ile knlyorsa, kullanlamayacak kadar yumuaktr. Eer supozituvara ilave edilen diskler ile knlmsa, tm arlklarn toplam alnr. Son ilave edilen disk konulduktan ilk 20 s sonra kopma olmusa, toplam arla eklenmez. Kopma olay 20-40 s arasnda olmusa, son konan diskin yan arl toplama katlr (100 g). Kopma 40 s'den sonra meydana gelmise diskin tm arl toplam arla katlr. alma 13.5.

Sodyum salisilat WitepsolH15

200 mg y.m.

Forml 1 supozituvar iindir.

125

alma 10.3.

Acetarsol WitepsolH15 alma 13.7.

y.m.

0.25 g 2.00 g

Benzokain Adrenalin Borik asit Artlm su Kakao ya

y.m.

5.0 g 0.1 g 0.2 g 5.0 ml 100.0 g

(Baka uygun sva da kullanlabilir) alma 13.8.

Bileik Benzokain Supozituvar (P.Nord.) Suppositoria Benzocaini Composito Benzokain inko oksit Peru balsam Bizmut oksigallat Kakao ya alma 13.9. 200 mg 500 mg 100 mg 200 mg y.m.

Bizmut Subgallat-Rezorsin Supozituvar (Martindale 28th) Compound Bismuth and Resorcin Supp. Bizmut subgallat Hintya Rezorsin inko oksit Kakao ya 200 mg 60 mg 60 mg 120 mg y.m.

126

alma 13.10.

Bebekler iin Kloral Supozituvar (NF 1955) Supp. Chloral for Infarts Kloralhidrat Kakao ya alma 13.11. 60 mg y.m.

ndometazin PEG400:PEG 4000 (1:1) alma 13.12.

25 mg y.m.

zoprenalin slfat Sodyum metabislft WitepsolH15 y.m.

0.010 g 0.002 g 2.000 g

14. OVLLER Ovller, supozituvarlar gibi etkin madde ve svadan oluan ve vajinaya uygulanan oval veya kre eklindeki preparatlardr. Ovllerin kre eklinde olanlarna globl (bol) ad verilmektedir. Bu grup preparatlann ortalama arlklar 5 g'dr. vl sva olarak genellikle jelatin-gliserin-su sva kullanlr. Bunun yansra kakao ya, Witepsol, polietilen glikollerin de kullanm vardr. T.F. 1974'de verilmi olan jelatin-gliserin-su sva u ekildedir: Jelatin 2k Su 4k Gliserin 10 k alma 14.1.
th htiyol ovl (Martindale 28,th') Ichtammol Pessaries

ihtiyol Jelatin Gliserin Artlm su

5g 7g 60 g 28 g

Hazrlama: Bir kapslde jelatin hesapl miktar su ile slatlarak iyice iene kadar bekletilir. zerine hesapl miktar gliserinin 2/3' ilave edilir ve su banyosu zerinde kartrlarak stlr. Geri kalan gliserin ile ihtiyol bir saat camnda homojenize edilir ve nceki karma katlarak kartrlr. Henz scak iken sv parafin ile yalanm kalba dklr. Donduktan sonra zeri bir jilet yardmyla kesilir ve kalptan karlr. Hafife yalanm kada sarlr. NOT: nce yukardaki oranda 5 g'lk bir ktle hazrlanr. Kalba dklr donduktan sonra karlp tartlr ve bylece vl kalbnn sva arl bulunur. Bu arlk esas alnarak ve kayplar gznnde bulundurularak gerekenden bir fazla vl zerinden hesaplamalar yaplr.

128

Sorular: 1. Bu ila eklinde sva hangi maddeler oluturuyor? 2. Bu ila ekli ne amala kullanlr? 3. htiyoln dier isimleri nelerdir?

alma 14.2.

Borik asit Jelatin-gliserin sva

0.125 g y.m.

(Sva: jelatin 3 k, gliserin 12.5 k, su 3 k) alma 14.3.

Laktik a s : ^ aa Asetik asi Jelatin-gliserin sva

0.02 g y.m.

(Sva: jelatin 10 g, gliserin 7 g, su 24 g)

kremleri de bu gruptadr. Formlasyonlarda yer alan okluzif (rtc) ve emoliyan (yumuatc) maddeler sayesinde yumuak bir cilt salanabilir. alma 16.1.

Kold Krem Cold Cream Unguentum Leriens Balk nefsi Beyaz balmumu Sv parafn Boraks Artlm su 125 g 120 g 560 g 5g 190 ml

Hazrlama: Balk nefsi ve balmumu kk paralara ayrlp, bir kapsle alnr. zerine sv parafn ilave edip, su banyosunda eritilir ve 70-75C'ye kadar stlr. Kk bir behere alnan boraks artlm suda zlp o da su banyosunda, 70-75C'ye kadar stlr. Bu zelti ya faz zerine azar azar ve hzla kartrarak ilave edilir. Souyuncaya kadar kartrmaya devam edip, kutusuna konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu formldeki maddelerin Latince isimlerini yaznz. 2. Formlde yer alan her bir maddenin grevini aklaynz. 3. Kold krem ne tip bir merhem svadr? Hangi amala kullanlr? 4. Bu hazr ila ekline kold krem ad neden verilmitir? 5. Bu preparatn emlgatr nedir? Nasl oluur?

132

alma 10.3.

Temizleyen Krem Cleansing Cream Balmumu Sv vazelin Bentonit Boraks Metil paraben Alkol Parfm Artlm su % 13.0 50.0 1.0 0.9 0.1 1.0 y.m. 34.0

Hazrlama: Balmumu ve sv vazelin bir kapslde su banyosu zerinde eritilip 70-75C'ye kadar stlr. Bentonit 10 ml kadar suda iirilir. Geri kalan suda metil paraben ve boraks su banyosu zerinde zlr. zerine imi haldeki bentonit ilave edilir. Bu karm iyice kartrlarak su banyosunda 70-75 C ye kadar stlr. Su banyosu zerinde sulu faz yal faza kartrlarak ilave edilir. Sabunlama tamamlanncaya kadar kartrlp kapsl su banyosundan alnr, scaklk 40C civarna inene kadar kartrmaya devam edilir. Parfm alkolde zlp, kreme ilave edilir, iyice kartrlr. Kabna konulur, uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu kremin emlsiyon tipi nedir? 2. Temizleme yetenei nereden ileri gelir? b- Vanishing krem, nemlendirici krem ve losyonlar ounlukla y/s tipi emlsiyon tarznda hazrlanrlar. Deriden hemen emilip yok olan ve deride yal his brakmayan kremlerdir. D fazlarnn su olmas nedeniyle formllerinde bir nemlendirici (hmektan) madde bulunur. Genellikle stearat kremleri eklindedirler.

133

alma 10.3. % 15 4 2 23 5 12 y.m. y.m. y.m.

Stearik asit Lanolin Balmumu Sv parafin PEG-40 stearat Sorbitol Parfm Koruyucu Artlm su

Sorular: 1. alma 16.5 ve 16.6'daki preparatlarn emlsiyon tipleri nedir? Deneysel olarak nasl saptarsnz? alma 16.7.

Setrimonyum bromr sopropil miristat Setil alkol Lanolin Gliserin Parfm Koruyucu Artlm su alma 16.8. Balmumu Sv parafin Boraks Parfm Koruyucu Artlm su y.m

1.5 g 3.0 g 2.5 g 2.0 g 8.0 g y.m. y.m. 100.0 g

% 16.0 50.0 0.8 y.m. y.m. 33.2

136

alma 16.9.

%
Balmumu Boraks Balk nefsi Susam ya Parfm Koruyucu Artlm su alma 16.10. 12.0 0.5 12.5 40.0 y.m. y.m. 35.0

%
Sv parafin Setil alkol Sodyum setil slfat Balmumu Kat parafin Vazelin Parfm Koruyucu Artlm su alma 16.11. % 20.0 1.0 1.0 0.5 1.0 2.5 8.0 y.m. y.m. y.m. 52.0 3.0 3.0 5.6 5.0 8.4 y.m. y.m. 23.0

Sv parafn Setil alkol Balk nefsi Sodyum lauril slfat Gliseril stearat Bentonit Pudra baz ve renklendirici Parfm Koruyucu Artlm su

137

alma 16.12. % 7.0 0.5 0.5 0.5 10.0 y.m. y.m. y.m.

Stearik asit Lanolin Sorbitan oleat Polisorbat 60 Sorbitol Parfm Koruyucu Artlm su alma 16.13.

Sv parafn zopropil miristat Stearik asit Lanolin Setil alkol Gliseril stearat Trietanolamin Propilen glikol Setil piridinyum klorr Renk verici Parfm Koruyucu Artlm su

% 2.40 2.40 2.90 0.50 0.40 1.00 0.95 4.80 0.20 y.m. y.m. y.m. 84.45

Sorular: 1. alma 16.7-16.13 de hazrladnz her bir kremin emlsiyon tipini ve ne amala kullanlacan yaznz. 16.2. Antiperspiran ve Deodoranlar Antiperspiran preparatlar terlemeyi, deodoranlar ise vcut kokularn nleyen preparatlardr. Ter vcut yzeyine salgland zaman epidermis florasnda bulunan bakteriler tarafndan paralanr ve hoa gitmeyen koku oluur. Deodoran formlasyonlarnda yer alan antimikrobik maddeler bu 138

paralanmay nledikleri iin hem vcudun normal bir fonksiyonu olan terlemeyi engellemezler hem de istenmeyen vcut kokularnn olumasn nlerler. Antiperspiran ve deodoran preparatlar; aerosol, ubuk (stick), bilyeli ie (roll-on) veya yar kat formda hazrlanabilirler. alma 16.14. % Deiyonize su 29.10 Propilen glikol 4.00 Natrosol 250 H* 0.40 Alminyum klorhidrat (% 50 z.) 40.00 Alkol (% 99 h/h) 25.00 Triklosan 0.05 Parfm 0.50 * Hidroksietil selloz (Hercules Powder. Co.) Hazrlama: Deiyonize su 70-75C'ye stlr. Natrosol, propilen glikol iinde disperse edilir ve bu karm iyice kartrlarak deiyonize suya ilave edilir. Natrosol tamamen hidrate oluncaya kadar iyice kartrlr. Alminyum klorhidrat zeltisi ilave edilir. Bu karm 30C civarna soutulur ve alkol, triklosan ve parfm bu karma iyice kartrlarak ve yavaa ilave edilir. Ambalajna konulur, uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. alma 16.15. % 8.0 74.8 10.0 5.0 0.2 2.0

Sodyum stearat Etil alkol Propilen glikol zopropil miristat Triklosan Parfm

Hazrlama: Oda scaklnda sodyum stearat, etil alkol, propilen glikol ve izopropil miristat kartrlr. Triklosan ilave edilir ve bulanklaan karm 60-75 C'ye stlr. Karm scakken bulanklk geinceye kadar kartrmaya devam 139

edilir. Oda scaklna inince parfm ilave edilir, kartrlarak soutulur ve kalba dklr. alma 16.16. % 0.05 2.00 57.45 0.50 40.00

5-8 C

civarna

Triklosan Propilen glikol Alkol (% 99 h/h) Parfm Pskrtc gaz

16.3. Dudak Boyalar Yal bir sva ierisinde sspansiyon halinde renk ve boya maddesi tayan ve dudak zerinde bir film tabakas brakan preparatlardr. alma 16.17. % 30 10 8 45 3 1 3

Balmumu Lanolin Parafin Hint ya Sv vazelin Boya (D.C.21, Krmz) Titandiokst

Hazrlama: 1. Yukardaki formlden 5 g'lk bir ktle hazrlanp bir kalbn arl bulunur. 2. Bir dudak boyasndaki madde miktarlar hesaplanr. 3. Balmumu, parafn, lanolin ve sv vazelin bir kapslde su banyosunda eritilir. Dier tarafta bir saat camnda da hint ya ile boya maddesi iyice kartrlr ve titandioksit ile tektr hale getirilir. Bu karm mum eriyiine katlr. Hava kabarc oluturmadan yava yava tektr hale getirilir ve yavaa kalba dklr. 4. Erimi ktleyi kalba dkmeden iki taraf ak klcal bir boruya (erime noktas tayini klcal borusu) bir cm yksekliinde ekilir ve buzdolabna konulur. ki saat sonra bir beher iindeki suda ve 40-50C 140

arasnda erime derecesi tayin edilir. Ktlenin yukarya kayd nokta, erime derecesi olarak kabul edilir. 5. Kalba dklen ktle oda scaklnda bir hafta bekletilir. 6. a) Btn dudak boyas arlklar sfrdan sonra iki haneye kadar tartlr.Arlk sapmalar ve gvenirlik snrlan hesaplanr. b) Bir ruj ortadan diklemesine kesilip renk tektrlne baklr. c) Kesilen rujdan biri diklemesine bir kapsle konulur ve 50C'lk etve yerletirilir. Bu derecede yumuayp erimesi gzlenir. d) Supozituvar sertlik tayini aleti kullanlarak iki rujun sertlikleri tayin edilir. e) Kalan rujlar kutuya konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: boyalannda erime derecesi snrlar ne kadar olmaldr? 1. Dudak 2. Sizin formlnz yeterli sertlikte buluyor musunuz? alma 16.18. % 10 15 5 5 65 y.m. y.m.

Karnauba mumu Balmumu Lanolin Setl alkol Hint ya Boya Parfm 16.4. Gne Preparatlan

Gne nlarna kar hazrlanan kozmetik rnler; bronzlatrc (Sun Tan) preparatlar, gne nlarnn bronzlatrc etkisini nleyen rnler, gne sonras serinletici, rahatlatc ve deriyi nemlendirici rnler (After Sun) ile gnesiz bronzlama (Self Tanning) rnlerini kapsar. rnlerin temel amac dalga boyu 290-350 nm arasndaki UVA ve UVB mlannn zararl etkilerinden deriyi korumaktr. Gneten koruyucu preparatlar emlsiyon, yal veya sulu jel, aerosol ve ubuk (stick) tarznda hazrlanabilir.

141

alma 16.23.

Tra Sonras Losyonu Af t ershave Etil alkol Propilen glikol Parfm Demneralize su % 60 3 1 36

alma 16.24.

Tra Sonras Losyonu After shave Alkol Sorbitol zeltisi (%70) Mentol Borik asit Parfm Artlm su alma 16.25. 50.0 2.5 0.1 2.0 0.5 44.9 g g g g g g

Antiseptik Tra Sonras Losyonu After shave Hyamin 10-X (% 25)* Etil alkol Mentol Benzokain Parfm Artlm su % 0.250 40.000 0.005 0.025 y.m. 59.720

* Metil benzetonyum klorr

144

arasnda erime derecesi tayin edilir. Ktlenin yukarya kayd nokta, erime derecesi olarak kabul edilir. 5. Kalba dklen ktle oda scaklnda bir hafta bekletilir. 6. a) Btn dudak boyas arlklar sfrdan sonra iki haneye kadar tartlr.Arlk sapmalar ve gvenirlik snrlar hesaplanr. b) Bir ruj ortadan diklemesine kesilip renk tektrlne baklr. c) Kesilen rujdan biri diklemesine bir kapsle konulur ve 50C'lk etve yerletirilir. Bu derecede yumuayp erimesi gzlenir. d) Supozituvar sertlik tayini aleti kullanlarak iki rujun sertlikleri tayin edilir. e) Kalan rujlar kutuya konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Dudak boyalarnda erime derecesi snrlar ne kadar olmaldr? 2. Sizin formlnz yeterli sertlikte buluyor musunuz? alma 16.18. % 10 15 5 5 65 y.m. y.m.

Karnauba mumu Balmumu Lanolin Setil alkol Hint ya Boya Parfm 16.4. Gne Preparatlar

Gne nlarna kar hazrlanan kozmetik rnler; bronzlatrc (Sun Tan) preparatlar, gne nlarnn bronzlatrc etkisini nleyen rnler, gne sonras serinletici, rahatlatc ve deriyi nemlendirici rnler (After Sun) ile gnesiz bronzlama (Self Tanning) rnlerini kapsar. rnlerin temel amac dalga boyu 290-350 nm arasndaki UVA ve UVB nlarnn zararl etkilerinden deriyi korumaktr. Gneten koruyucu preparatlar emlsiyon, yal veya sulu jel, aerosol ve ubuk (stick) tarznda hazrlanabilir.

134

alma 16.23.

Tra Sonras Losyonu After shave Etil alkol Propilen glikol Parfm Demineralize su % 60 3 1 36

alma 16.24.

Tra Sonras Losyonu After shave Alkol Sorbitol zeltisi (%70) Mentol Borik asit Parfm Artlm su alma 16.25. 50.0 2.5 0.1 2.0 0.5 44.9 g g g g g g

Antiseptik Tra Sonras Losyonu After shave Hyamin 10-X (% 25)* Etil alkol Mentol Benzokain Parfm Artlm su % 0.250 40.000 0.005 0.025 y.m. 59.720

* Metil benzetonyum klorr

144

arasnda erime derecesi tayin edilir. Ktlenin yukarya kayd nokta, erime derecesi olarak kabul edilir. 5. Kalba dklen ktle oda scaklnda bir hafta bekletilir. 6. a) Btn dudak boyas arlklar sfrdan sonra iki haneye kadar tartlr.Arlk sapmalar ve gvenirlik snrlar hesaplanr. b) Bir ruj ortadan diklemesine kesilip renk tektrlne baklr. c) Kesilen rujdan biri diklemesine bir kapsle konulur ve 50C'lk etve yerletirilir. Bu derecede yumuayp erimesi gzlenir. d) Supozituvar sertlik tayini aleti kullanlarak iki rujun sertlikleri tayin edilir. e) Kalan rujlar kutuya konulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Dudak boyalannda erime derecesi snrlar ne kadar olmaldr? 2. Sizin formlnz yeterli sertlikte buluyor musunuz? alma 16.18. % 10 15 5 5 65 y.m. y.m.

Karnauba mumu Balmumu Lanolin Setil alkol Hint ya Boya Parfm 16.4. Gne Preparatlar

Gne nlarna kar hazrlanan kozmetik rnler; bronzlatrc (Sun Tan) preparatlar, gne nlarnn bronzlatrc etkisini nleyen rnler, gne sonras serinletici, rahatlatc ve deriyi nemlendirici rnler (After Sun) ile gnesiz bronzlama (Self Tanning) rnlerini kapsar. rnlerin temel amac dalga boyu 290-350 nm arasndaki UVA ve UVB nlarnn zararl etkilerinden deriyi korumaktr. Gneten koruyucu preparatlar emlsiyon, yal veya sulu jel, aerosol ve ubuk (stick) tarznda hazrlanabilir.

136

alma 16.19.

Gne Losyonu

%
Ya faz Oktilmetoksi sinnamat zopropil miristat Oleil oleat Vazelin Stearil alkol Stearik asit Gliseril monostearat Vitamin E asetat Koruyucu Parfm Su faz 1,3-butilen glikol Karboksivinil polimer Trietanolamin Artlm su 3.0 2.0 4.0 2.0 1.0 2.0 2.0 y.m. y.m. y.m. 5.0 0.2 1.0 77.8

Sorular: 1. Yukardaki forml ne tip bir emlsiyondur? 2. Formldeki maddelerin grevi nedir? alma 16.20.

Gne Ya Oktilmetoksi sinnamat Sv parafn Setil oktanoat Butilhidroksi toluen Parfm % 2 70 28 y.m. y.m.

Sorular: 1. Formldeki gne filtresi hangi maddedir?

142

16.5. Tra Preparatlar Tra preparatlar temel olarak 3 grupta toplanabilir. Bunlar; Tra ncesi preparatlar (sakal ve yz derisini traa hazrlamak iin) Tra ileminde kullanlan preparatlar (tra sabunlar ve tra kremleri) Tra sonras preparatlar (after shave; tra sonras cildin rahatlamas ve tahrilerin giderilmesi iin). alma 16.21.

Tra ncesi Kremi

%
Stearik asit Stearil alkol zopropil palmitat Sv parafn Lanolin Tween 60 Span 60 Trietanolamin Dupanol C* Parfm Artlm su * Sodyum lauril slfat alma 16.22. 13.8
2.0

1.9
2.0

2.0

2.4 1.0 1.0 1.0 0.5 72.4

Tra Sonras Kremi Stearik asit Hindistan cevizi ya Potasyum hidroksit Sodyum hidroksit Sorbitol zeltisi (%70) Koruyucu Parfm Artlm su % 36 9 8 3 y.m. y.m. 43

138

alma 16.23.

Tra Sonras Losyonu After shave Etil alkol Propilen glikol Parfm Demineralize su

% 60
3 1 36

alma 16.24.

Tra Sonras Losyonu After shave Alkol Sorbitol zeltisi (%70) Mentol Borik asit Parfm Artlm su alma 16.25. 50.0 2.5 0.1 2.0 0.5 44.9 g g g g g g

Antiseptik Tra Sonras Losyonu After shave Hyamin 10-X (% 25)* Etil alkol Mentol Benzokam Parfm Artlm su % 0.250 40.000 0.005 0.025 y.m. 59.720

* Metil benzetonyum klorr

144

alma 16.26.

Aerosol Tra Kp Trietanolamin stearat Sodyum stearat Potasyum stearat Boraks Parfm Artlm su Pskrtc gaz % 8.0 1.0 4.6 0.5 0.9 72.5 12.5

Hazrlama: Trietanolamin stearat, sodyum stearat ve potasyum stearat su banyosu zerinde eritilip scakl 70-75C'ye getirilir. Boraks suda zlp 7075C'ye stlr. Daha sonra boraks ayn scaklktaki eriyiin zerine ilave edilir. Sabunlama tamamlanana kadar su banyosu zerinde kartrlmaya devam edilir. Sabunlama tamamlannca su banyosunun zerinden alnr, scakl 40C'nin altna inince parfm ilave edilir. Aerosol tpne doldurulur ve aerosol kapatma cihaznda tpler kapatlr. Daha sonra bu tpe aerosol dolum cihaznda pskrtc gaz doldurulur. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu formln preparat ekli nedir? 2. Pskrtc gaz olarak ne kullanlabilir? 16.6. Depilatuvarlar Kl dkc preparatlardr. stenmeyen kllar kimyasal olarak paralayarak kopmalarn salarlar. Toz, zelti, losyon, krem veya jel tipi formlasyonlar halinde hazrlanabilirler.

145

alma 16.26.

Depilatuvar Losyon Kalsiyum tiyoglikolat Kalsiyum hidroksit Stronsiyum hidroksit Parfm Krem baz* Artlm su * Krem baz Setil alkol Brij 35** Artlm su * * Polioksietilen lauril eter % 6 1 60 % 5.4 6.6 3.7 y.m. 67.0 17.2

Hazrlama: Krem baz 70-75C'de hazrlanr ve oda scaklna kadar kartrlarak soutulur. Dier tarafta suyun 2/3'ne kalsiyum tiyoglikolat ilave edilir ve iyice kartrlr. Bu zelti zerine kalsiyum hidroksit yavaa ve kartrlarak ilave edilir. Daha sonra stronsiyum hidroksit ve suyun geri kalan eklenir. Krem baz ve zelti ksm bir araya getirilip parfm ilave edilir ve iyice kartrlr. Uygun ekilde ambalajlanp etiketlenir. Sorular: 1. Formlde yer alan maddelerin grevlerini yaznz. 2. Bu preparatn etki mekanizmas nedir? Aklaynz. 3. Preparatn srldkten bir sre sonra ykanmasnn aklaynz.

gerekesini

145

alma 16.28.

Depilatuvar Losyon Kalsiyum tiyoglikolat Kalsiyum hidroksit Parfm Krem baz* Artlm su * alma 27'deki krem baz formln alma 16.29. % 5.4 10.4 y.m. 67.0 17.3 kullannz.

Depilatuvar Krem Sodyum slfr Kalsiyum hidroksit Kaolin Gliserin Artlm su 16.7. ampuanlar Sa ve sal deriye zarar vermeden sa temizleyen ve bakmn salayan rnlerdir. Sv berrak, sv mat, krem, aerosol, toz veya kuru ampuan formlleri hazrlanabilir. % 5 5 58 2 30

147

alma 16.41.

Sv Berrak ampuan Sodyum lauril eter slfat (% 30) 35.00 g Comperlan KD* 1.50 g Sodyum klorr 2.00 g Sitrik asit 0.40 g 0.10g Sorbik asit (veya formalin) Koruyucu y.m. Boya (FDC Yellow No:5) y.m. y.m. Parfm Artlm su y.m. 100.00 ml *Kokonut dietanolamid Hazrlama: Daras alnm bir behere yzey aktif maddeler tartlp bir bagetle iyice kartrlr. Dier bir beherde 20 ml suda sodyum klorr, sitrik asit ve sorbik asit zlr. Bu zelti nceki behere kartrlarak ilave edilir ve hepsi scak su banyosunda tektr oluncaya kadar kartrlr. Scak su ilave edilerek btn ktle istenilen arla tamamlanr. Ambalajna konulur, uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Formldeki maddelerin grevleri nelerdir? 2. Hazrladnz ampuann pH'sn ln. yi bir ampuann pH deeri hangi snrlar arasnda olmaldr? Bunun nemi nedir? alma 16.31.

Trietanolamin lauril slfat (% 28) Kokonut monoetanolamid Renk maddesi Parfm y.m. Artlm su

18 g 2g y.m. y.m. 100 g

153

alma 16.41.

Krem ampuan I Sodyum lauril slfat (% 90) Sodyum lauril eter slfat (% 27-30) Comperlan KD* Susuz lanolin Sodyum klorr Stearik asit Sodyum hidroksit Renk maddesi Koruyucu Parfm Artlm su y.m. *Kokonut dietanolamid Hazrlama: I ve III artlm suda zlp su banyosu zerinde 70-75C'ye kadar stlr. II eritilip scakl 70-75C'ye getirilir ve zerine ayn scaklktaki sulu karm kartrlarak ilave edilir. Karm 40C'ye kadar soutulup parfm eklenir. Oda scaklna gelince uygun ekilde ambalajlanp etiketlenir. alma 16.33. 20.00 g 20.00 g 0.60 g 0.60 g 1.20 g 4.00 g 2.12 g y.m. y.m. y.m. 100.00 g

II III

Trietanolamin lauril slfat (% 28) Trietanolamin oleat (% 50) Propilen glikol Oleil alkol Artlm su alma 16.34.

49.0 9.8 2.0 1.0 38.2

g g g g g

Trietanolamin lauril slfat (% 33) Kokonut monoetanolamid Artlm su y.m.

45 g 2g 100 ml

153

alma 16.41.

Trnak Cilas Nail Varnish Nitroselloz Rezin* Plastizer** Alkol Etil asetat Butil asetat Toluen Boyar madde * Toluen slfonamid/formaldehit ** Kafur veya dibutil ftalat % 10 10 5 5 20 15 35 y.m. rezin (Satolite MS 80)

Hazrlama: Etil asetat, butil asetat ve toluen karmnn 3/4' ile nitroselloz kartrlarak zeltisi hazrlanr. Geri kalan zc karmnda rezin, plastizer kartrlarak nitrosellozlu zeltiye ilave edilir. Boyar madde alkolde zldkten sonra hepsi bir araya getirilir. Elde edilen zelti filtre edildikten sonra ambalajna konulur.

16.9. Az Bakm Preparatlar Az mukozasna uygulanan kozmetik rnler, az sular, az kokularn giderici gargara ve spreyler ile di bakm preparatlardr. Ana hedefleri dilerin ve az iinin temizliinin salanmas, az kokularnn giderilmesi, dilerin periodontal hastalklara ve di rklerine kar korunmasdr.

153

alma 16.41.

Di Pat (Macunu) Dibazik kalsiyum fosfat dihidrat Silika Gliserin Sodyum karboksimetilselloz Karragen Sodyum lauril slfat Sodyum sakarin Tat verici Etil paraben Artlm su % 45.00
2.00

15.00 1.00 0.30 1.50 0.10 y.m. 0.01 35.09

Hazrlama: Sodyum sakarin bir miktar suda zlr. Dier tarafta gliserin, sodyum karboksimetilselloz, karragen ve artlm su vakumlu kartrcda kartrlr. Bu karma dibazik kalsiyum fosfat, silika ve sodyum lauril slfat kartrlarak eklenir. Daha sonra sodyum sakarin zeltisi, tat verici ve etil paraben ilave edilerek homojen oluncaya kadar kartrlr. Yan kat karm tplere doldurularak, etiketlenir. Sorular: 1. Formldeki maddelerin grevleri nelerdir? alma 16.42. Az Suyu Timol Alkol Boraks Sodyum bikarbonat Gliserin Tat verici Artlm su 0.03 g 3.00 g 2.00 g 1-00 g 10.00 g y.m. 100.00 ml

y.m.

NOT: Yukardaki zelti % 5-20 arasnda seyreltilerek kullanlr. 153

Emlgatr karm Sorbitan monooleat Polisorbat 80

HLB deeri 4.3 15.0

* * Ultra-Turrax (nach Prof.D. Willems) Janke und Kundel K.G. KA WERK-Stanfen . Breisgan B.R.D. *** Brookfield Engineering Laboratoties Stoughton, Mass., U.S.A.

alma 16.46.

Bebek Pudras Sterilize talk Benzalkonyum klorr Kaolin Parfm alma 16.47. % 79.5 0.5 20.0 y.m.

Bebek Ya

%
Hafif sv parafn zopropil miristat Zeytinya Silikon ya Propil gallat Parfm 64.95 5.00 25.00 5.00 0.05 y.m.

156

alma 16.48.

Bebek Kremi

%
Hafif sv parafn Lanolin Setil alkol Arlacel 80 Tween 80 Sv silikon F 10/1000 Propil paraben Metil paraben Parfm Artlm su alma 16.49. 35.50 1.00 1.00 2.10 4.90 5.00 0.15 0.15 0.10 50.00

Bebek Losyonu

%
Gliseril monostearat Zeytinya Stearik asit Susuz lanolin zopropil miristat Metil paraben Trietanolamin Sorbitol zeltisi (% 70) Parfm Artlm su 12.00 12.00 4.00 2.00 1.00 0.15 1.00 5.00 0.15 64.70

17. T O Z L A R , T O Z T E K N O L O J S VE M K R O M E R T K Tozlar, toz edilmi bir veya daha fazla kat maddenin homojen karmndan oluan farmastik kat dozaj ekilleridir. Tozlar, dahilen veya haricen kullanlmak amacyla hazrlanrlar ve kae, paket, sert jelatin kapsl, poet vb. halinde ambalajlanabilirler. Kat maddelerin daha kk partikll toz haline getirilmesi (tlmesi), arpma - vurma, sktrma, srtme - kaydrma ve germe eklinde farkl etki mekanizmalarna dayanan tcler (deinnenler) ile yaplr. Bu mekanizmalara bal olarak partikiiller srasyla paralanma, krlma, kesilme ve kopma sonucunda daha kk partikller haline gelirler. tme ileminin etkinlii, tcnn tipine ve kat maddenin zelliine baldr. Byk miktardaki farmastik materyallerin daha kk paracklar haline getirilmelerinde genel olarak grup cihaz kullanlr:

1.Kaba ten paralayclar (rnein; kran, ezen, sktran paralayclar gibi), 2. Orta derecede ten tcler (rnein; dnen kesiciler, disk ve ekli deirmenler gibi), 3. nce ten deinnenler (rnein; toplu, ubuklu, ekili, kollod ve akkan enerji deirmenleri gibi).

Bu deirmenler, besleme hunisi, tme odas ve tlen rn toplama kab olmak zere temel ksmdan oluur. ekil 1 'de deiik tipteki baz tcler ematik olarak gsterilmitir. Kk aptaki kat maddelerin toz edilmesinde ve homojen karmlarnn hazrlanmasnda havan ve havan eli kullanlr. Tozlarn renkli ve andrc karakterdeki maddeler veya beyaz oluuna gre farkl havan seilir. Renkli tozlar iin cam havan, beyaz tozlar iin ise porselen havan kullanlr. Geometrik seyreltme yntemi ile tozlar havana eklenir ve ezilip kartrlarak homojen hale getirilir. Bu karmdan her bir doz tartmla alnarak ambalaj kabna konur. Tozlarn bir dozaj formu olarak kullanm azalmakta ise de ince toz edilmi kat materyallerin davran ve zellikleri eczaclkta nemlidir. Sspansiyon, emlsiyon, tablet, kapsl ve toz farmastik ila ekillerinin, hem fiziksel

149

stabilite hem de teraptik etki asndan baarl formlasyonlar rn iinde ulalm partikl byklne baldr. Tozlarn zellikleri bireysel ve kmesel olarak incelenir. Tozlar iki nemli zellie sahiptir: Bunlardan birisi bireysel olarak partikln ekli ve yzey alan, dieri ise partikllerin say veya arlk olarak yer ald byklk aral ve dolaysyla toplam yzey alandr. Bu iki temel zellie dayanan ve bunlardan tretilmi dier nemli zellikleri ise porozite, ak zelliklen, skabilme / hacmini kltebilme (konsoldasyon) ve baslabilme zellikleridir.

(*,

Hava pskrtc balklar

ekil 17.1. Farmastik ilemlerde kullanlan drt tip tcnn ematik gsterimi. (A)Kesici, (B)Akkan enerji deirmeni, (C)ekili deirmen, (D)Dnen silindirli deirmen [Lachmar, L., et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., Lea Febiger, Philadelphia, 21-46, 1986], '

150

17.1. Toz ve Granllerde Partikl Bykl ve Byklk Dadmmn ncelenmesi Partikl bykl ve byklk dalmnn tayini deiik yntemler kullanlarak yaplabilir: Elek yntemi Mikroskop yntemi Sedimentasyon yntemi Coulter counter yntemi HLA.C / Royco partikl sayac yntemi Dar al lazer krnm yntemi

alma 17.1 'de elek yntemi ve titreimle alan elek takm (vibrasyonlu elek seti) kullanlacaktr.

1.25mm l.OOmm 0.75mm 0.50tut 0.25mm Elek alt

SP^oS^ -jjgtefen,.

i*A ^^jfe^ftjlftftp^ - r >

Elek alkalayc (vibratr)

ekil 17.2. Elek analizinin ematik gsterimi.

151

alma 10.3.

I-Partikl Bykl ve Byklk Dalmnn ncelenmesi Gratl forml Patates niastas Laktoz Balayc zelti Balayc zelti Jelatin Gliserin Su

70 g 30 g y.m.

6g 2g 92 g

Hazrlama: Laktoz ve niasta havanda iyice kartrlr. Kk bir behere 25 g kadar balayc zelti konup tartlr ve tartm kaydedilir. Havandaki karma balayc zeltiden damla damla eklenerek uygun kvamda hamur haline gelene kadar kartrlr. Balayc zeltiyi ieren beher tekrar tartlarak harcanan balayc zelti miktar hesaplanr ve kaydedilir. Elde edilen hamur 1.6 mm gzenek apl elekten geirilir. Hava akml kurutma dolabnda 40-50C scaklkta kurutulup 1.2 mm gzenek apl elekten geirilir. Elde edilen granl ktlesi tartlr (m) ve kaydedilir. Elek analizi: Titreimle alan elek takm (ekil 17.2) kullanlr. Eleklerin gzenek aplan 1.25 mm, 1.00 mm, 0.75 mm, 0.50 mm ve 0.25 mm'dir. Elekler, en byk gzeneklisi en stte, en kk gzeneklisi en altta yer alacak ekilde bykten ke doru stste yerletirilip vibratr zerine konur. Hazrlanan granl veya toz karm en stteki elee konup kapa kapatlr ve cihaz, vibratrnn yaklak olarak 1 mm'lik titreim genliinde, 10 dakika sre ile ve aralkl olarak altrlr. lem sonunda her bir elek stnde kalan toz veya granl miktar hassas olarak tartlr ve Tablo 17.1 'e kaydedilir.

152

Mezrn > vuru hareketini salayan mekanizma

ekil 17.3. Toz veya granllerin sktrlm hacimlerinin tayini iin kullanlan aletin ematik gsterimi [Lachman, L., et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., Lea Febiger, Philadelphia, 21-46, 1986]. III-Partikl Byklnn Kme Dansitesi zerine Etkisinin ncelenmesi III. 1. 1.25 mm ve 1.00 mm'lik eleklerin stndeki (1.00 mm'den byk) granlleri iyice kartrnz ve ortalama 10 ml tozu 10 ml'lik bir mezre koyunuz. Kaplad hacmi okuyunuz (Vk). Mezrdeki tozu tartp kme dansitesini (p k ) bulunuz. Toz hacminde klme olmayncaya kadar vuru ilemi yaptrarak yeni hacmini (Vv) okuyunuz ve sktrlm dansitesini (p v) hesaplaynz. Aadaki eitlikleri kullanarak Hausner indeksi (HI) ve % skabilme (Carr ndeksi) deerlerini hesaplaynz: HI= pv/pk % skabilme= [ (p v - pk) / pv] x 100 III.2. 1.00 mm'lik elein altna geen (1.00 mm'den kk) granlleri iyice kartrnz ve yukardaki ilemi tekrarlayarak kme hacmini (Vk), kme dansitesini (p k ) ve sktrlm dansitesini (p v ) , yukardaki eitlikleri kullanarak HI ve % skabilme deerlerini hesaplaynz.

164

III.3. Sonularnz aadaki tablo eklinde gsteriniz. Tablo 17.2. Partikl byklnn kme dansitesi ve skabilme zerine etkisi.
T o z / granl partikl bykl (mm) Arl (g) Kme hacmi (cm 3 ) Kme dansitesi p k (g/cm 3 ) Vuru says Sktrlm hacim V v (cm 3 ) Sktrlm dansite Pv (g/cm 3 ) Hausner indeksi (HI)

Sorular: 1. Tablo 17.1 ve izdiiniz grafiklerden, partikl bykl asndan nasl bir sonu kardnz? 2. Partikl bykl 1.00 mm'den byk ve kk olan tozlarn / granllerin kme dansitelerini karlatrnz. Farkl buldunuz ise nedenini aklaynz. 3. lemler srasnda kaybolan toz veya granl miktarn ve %'sini hesaplaynz. 4. Kullandnz balayc zelti miktarnn partikl bykl dalmna etkisi olup olmadn, dier grubun kulland balayc zelti miktarlarn ve partikl bykl dalmn gznne alarak inceleyin ve vardnz sonucu yaznz. 5. Hesapladnz HI ve % skabilme deerleri hakknda yorumunuz nedir? Yaznz. 6. Kme dansitesi EP'ne gre ne ekilde saptanmaktadr? Yaznz.

17.2. Toz ve Granllerde Ak zelliklerinin ncelenmesi Tozlarn ak zelliklerinin incelenmesi, yn asnn ve ak hznn tayini ile yaplabilir. Yn Asnn ve Ak Hznn Tayini Dz bir zemin zerinde koni oluturmu bir toz ynnn yan yzeyi ile oturduu dzlem arasndaki a, yn as olarak tanmlanr (ekil 17.4). Bu ann deeri tozun ak zellii hakknda bilgi verir. Birim zamanda akan toz miktar ise ak hz olarak tanmlanr.

165

Kawakita eitlii:

v0 - v p v0

abp 1 + bp

.-L+Ip C ab a
v0 vp C a b : Alnan toz veya granl hacmi (bo mhreyi dolduracak hacim) : P basncnn uygulanmasndan sonraki tablet hacmi : Hacim klmesi olup (v0- vp) / v0 'dr. : Baslan tozun balang porozitesi ile ilgili katsay : Basm (kompresyon) katsays olup sistemin elastik deformasyonu ile ilgilidir.

168

18. KAELER Kaeler iinde bir veya daha ok etkin maddenin tek dozunu ieren sert bir klftan oluan kat preparatlardr. Toz halindeki ilalarn lezzetini gizlemek ve bunlarn alnmasn kolaylatrmak iin az yoluyla kullanlrlar. Alt ve st kapaktan oluan kae klf genellikle pirin unundan hazrlanm, mayalanmam hamurdan yaplr. Alnmadan nce, kaeler birka saniye suya batrlr, dil stne koyulur ve su ile yutulur. Gnmzde yerlerini jelatin kapsllere brakmalarna ramen, Avrupa Farmakopesinde yer almaktadrlar ve hem Avrupa Birlii lkelerinde, hem de lkemizde kullanlmalar hala devam etmektedir. Doldurulmalar arlk esasl olup, doldurulmu kaede arlk sapmas 20 tanesinin 18'inde %10, 2 tanesinde ise %15'i gememelidir. Kaeler byklklerine gre numaralandrlrlar. Numaralarna gre aldklar toz madde miktar yaklak olarak yledir: Kae No: 00 0 1 Toz madde miktar (yaklak g olarak): 0.25-0.50 0.50-0.75 0.75-1.00

alma 18.1.

ahsilik asit Fenasetin Kafein Div. 100 Cach alma 18.2.

22.7 g 16.2 g 3.2 g

Aminopirin Kodein Papaverin klorr Luminal P. 1 Cach. No. X

0.10 g 0.01 g 0.02 g 0.02 g

169

alma 10.3.

Helmitol Luminal Papaverin klorr P. 1 Cachet No.XV

0.15 g 0.01 g 0.01 g

157

19. PLLLER

Pilller, uygun bir balayc ile etkin ve dier yardmc maddelerin kartrlmas ve ekillendirilmesi ile hazrlanan kre eklinde preparatlardr. Arlklar ounlukla 50-250 mg arasnda deiir, 0.10 g'dan az olmamaldr. Pillller etkin ve yardmc madde olmak zere balca k ksmdan meydana gelir. Pill ktlesine, yourabilecek ekilde kvam veren sv kat veya yarkat zellikteki yardmc maddelere pill svalar denir. Pill svalar aada belirtilen zellikleri tamaldr. Ktlenin iyi yourulablmesine imkan vermeli, fazla yumuak ve yapkan olmamaldr. Hazrlanan pilln sindirim sisteminde znmesine veya dalmasna imkan vermelidir. Pilllerin hazrlandktan sonra uzun sre eklini korumasn salamaldr. Pill formlasyonlarnda kullanlan yardmc maddeleri aadaki gibi gruplayabilirz. Balayc maddeler (pill svalar) : Jansiyan ekstresi, bal, bira mayas, gliserin-su karm veya kitre zamk zeltisi ( lk kitre zamk, lk su, 7 k gliserin) Dolgu maddeleri: Laktoz, niasta, kaolen, bolus alba vb. Bunlar pill arln 50-250 mg'a ayarlamak iin kullanlrlar. rtc maddeler: Likopod, laktoz veya bolus alba Formlde yer alan etkin madde miktar bir pilln en az arl olan 0.10 g'dan daha az ise uygun bir dolgu maddesi ile her pill 0.10 g'a tamamlanr. Dolgu maddeleri kimyasal ve farmakolojik ynden inert olmaldr. En ok kullanlan yardmclar laktoz, niasta ve kaolendir. lave edilen madde miktar hibir zaman pilln arlnn st snrndan daha fazla arttrmamaldr. 19.1. Pill retimi Pill ktlesinin hazrlanmas: Formldeki maddelerin kristal halde olanlar iyice toz edilir ve tozlarn hazrlanmasndaki dzene gre dikkatle ve homojen bir ktle elde edilecek ekilde kartrlr. Formlde sv bir madde mevcutsa ktleye ilave edilir. Daha sonra sva azar azar ve her ilaveden
171

sonra havan eh ile kartrarak formle eklenir. Sva ilavesine, havan iindeki ktle rahata toplanp yorulacak ve havan yzeyine yapmayacak, plastik bir hal alncaya kadar devam edilir. Bir spatl yardm ile ktleyi sk sk havan iinde toplamak faydaldr Ktlenin blnmesi: Yourulmu ktle, tamamen havandan alnr ve pill ekillendirme ve blme kalb yardm ile dzgn bir silindir ekline getirilir. Ktle istenilen pill saysna gre istenilen uzunlua getirilip, pill tahtasnn oyuklu, madeni ksmna yerletirilir. Kalp zerinde hem yuvarlama, hem de kesme yaplarak ekillendirilir. Hazrlanan pilller, kurumas iin bir sre havada veya desikatrde bekletilir. Pilllerin yapmasn nlemek iin ambalaj kutusunun iine inert bir tozlayc madde konur. Tozlayc olarak niasta, laktoz vb. maddelerden yararlanlr. Etkin madde gerekli miktar balayc (beher pill iin yaklak 0.02-0.05 g) ile kartnlr.Meydana gelen ktle havan eli ile evirme srasnda havana yapmadan karlabiliyorsa kvam uygun demektir. Bu ktle havandan alnr, pill tahtas zerinde nce kre sonra silindir haline getirilir ve istenilen sayya gre kesilir, paralar iki parmak arasnda hafife sklarak kre ekli verilir. En son ekillendirme pill tahtasnn yuvarlama ksmnda tek parmak ile yaplr. Sonra kutuya konularak zerine rtc toz ilave edilir. 19.2. Pill Hazrlamada Dikkat Edilecek Hususlar Dolgu maddesi olarak , bir pill arln asgari deer olan 0.10 grama ayarlamak iin formle ilave edilen niasta, laktoz, kaolen vb. maddelerin miktar daima hesaplanp tartlr. Hesapsz olarak veya gz karar alnan takribi miktarlar pill arln rastgele arttrabilir. Balayc maddeler, havan iinde iyice homojen olarak kartrlm toz ktlesi zerine azar azar ve kartrarak ilave edilmelidir. Bylece bir defada gereinden fazla sva ilave edilmemi olur. Ktleyi ok fazla yumuatacak sva ilavesinden daima saknlmaldr. Baz maddeler pill eklinde hazrlanp verildiinde midede tahri edici etki gsterir veya sindirim svs iinde etkisiz hala geer. Bu amala ve pilln zelliklerinin korunmas, grnnn dzeltilmesi iin pilller kaplanabilir. Kaplama, hazrlanan pilllerin aza alnd zaman ilk ac lezzeti hissettirmemek iin de yaplabilir. Bu amala genellikle balsam, reine ve zamk yapsnda maddeler kullanlr.

159

alma 10.3.

Aminopirin 0.10 Kodein 0.01 Papaverin klorr 0.02 Belladon ekstresi 0.01 Luminal 0.02 Balayc (jansiyan ekstresi) y.m P.I. pil.No.XXI

g g g g g

Hazrlama: Toz maddeler tartlr, havanda geometrik seyreltme ile kartrlr. Balayc olarak jansiyan ekstresi ilave edilerek ktle hazrlanr ve ekillendirilir. alma 19.2.

Blaud Haplar ( T.K 1948 ) Pilulae Ferratae Blaudii Kurutulmu demir II slfat 9.0 g Potasyum karbonat 7.0 g eker 3.0 g Magnesie kalsine 0.7 g Meyan kk usaresi 1.3 g Gliserin 4.0 g Forml 100 pill iindir Hazrlama: Potasyum karbonat 3-4 damla gliserin ile iyice ezilir. Demir slfat ve eker ilave edilir.Yeilimsi renk oluuncaya kadar kartrlr. Ardndan magnesie kalsine ve meyan kk usaresini ilave edilerek gliserinin kalan konur ve ekil verilir. alma 19.3. Kodein 0.01 g Dionin 0.005 g Luminal 0.015 g Balayc (excipient glycerine) y.m 160

Excipient glycerine: lk kitre zamk, 7 k gliserin ve 2 k su karmndan olumaktadr. alma 19.4.

Prominal Luminal

0.60 g 0.50 g Forml 20 pill iindir

Kontroller: T.K'ne gre 100 mL'lik bir erlene 50 mL 37C'deki su ve pill konur.15 dakikada bir kartrlr. Pilller en fazla 2 saatte dalmaldr. Sorular: Pill hazrlanmasnn avantajlar nelerdir?

161

20. GRANLASYON LEM VE GRANLLER ZERNDE YAPILAN KONTROLLER Granlasyon, toz partikllerinin bir balayc veya mekanik g yardm ile birletirilerek kat, kuru agregatlar haline getirilmesidir. ounlukla tablet veya kapsllerin imalatnda ara rn olmalarna ramen granller, bitmi rn eklinde bir dozaj formu olarak da rnein; efervesan granller, kaplanm granller, mide ortamna dayankl granller, etkin madde saliminin deitirildii granller gibi kullanlabilmektedir. Granlasyona formlasyonda yer alan herbir toz bileenin homojen ekilde kartrlmasndan sonra balanmakta ve granlasyon ileminden sonra elde edilen granller, bir dozaj formu olarak paketlenebildii gibi tablet basm ya da kapsl hazrlanmas iin kullanlabilmektedir. Granlasyon ileminin salad yararlar unlardr: Toz karmmdaki bileenlerin ayrmasn (segregasyonunu) nlemektedir. Tektr (uniform) bir tanecik ekli ve ap dalm salamaktadr. Karmn ak zelliklerinde dzelme salamaktadr. Karmn basm zelliklerini iyiletirmekte, zmba yzeyine yapma ve kapak atma eilimini azaltmaktadr. Hem skabilme (konsolidasyon) ve baslabilirlik, hem de tama ve saklama asndan daha elverili olacak ekilde karmn kme danstesini artrmaktadr. Tozlamann azalmasn salayarak apraz bulama riskini azaltmakta ve alann emniyetini artrmaktadr. Higroskobik materyaller toz halinde saklandklarnda yaparak bir kek eklini alabilmektedir, granlasyon ilemi bu olasl drmekte, nk nem absorbe etmelerine ramen granller akkanlklarn koruyabilmektedir. Granlasyon yntemleri balca iki grup halinde snflandrlablmektedir: Kuru granlasyon: Toz partklleri yksek basn uygulanarak agregatlar haline getirilmektedir. Bu amala iki yntem kullanlmaktadr: 1. Briket tabletler halinde toz karmnn baslmasndan sonra bu tabletlerin krlmas ve sonra elenmesi ile granl oluumu (slugging). 2. Dnen silindirler arasnda toz karmnn sktrlmas ile eritler halinde kompakt yaplarn elde edilip bunlarn elekten geirilmesi ile granl oluumu (roller compaction). 162

Bu yntemler, ya granlasyon ile basmn dzeltilemedii durumlarda ve materyaller neme ve sya duyarl olduunda kullanlmaktadr. Yas granlasyon: Bu yntem toz karmnn bir sv ilave edilerek ya bir ktle haline getirilmesini iermektedir. Bu sv, balayc maddelerin kat, toz kalinde toz karmna ilave edilmesi durumunda (internal balayc olarak) tek bana ilave edilebildii gibi balayc maddeyi ieren bir zelti veya pasta (eksternal balayc olarak) eklinde de ilave edilebilmektedir. Oluan ya ktle bir elekten geirilip kurutulmakta ve sonrasnda tekrar elenerek granller elde edilmektedir. Ya granlasyonda, ya ktlenin hazrlanmas iin yksek hzl, bakl kartrclar ve granlatrler kullanlmaktadr. Akkan yatak cihaz ile bir cihazdan dierine ktlenin transferi gerekmeksizin tm ilemler ayn sistem iinde gerekletirilebilmektedir. Granlasyon yntemi ve kullanlan ekipman, yeterli bir sv dalm ve yapkan bir ktle oluturmak iin gerekli zaman ve i gcn, granller aras ve granl ii poroziteyi nemli lde etkilemektedir. Tabletlerin kalitesi esas olarak oluturulduklar toz veya granllerin fzikokimyasal zelliklerine baldr. GMP (yi malat Uygulamalar) kapsamnda rn validasyonunun yer almas ile birlikte granlasyon ileminin de tekrarlanabilir ve kontrol altnda olmasn salamak zere granlasyon ilemi ile ilgili kritik ilem deikenlerini belirlemek, izlemek ve kantitatif lmlerden yararlanmak gerekmektedir. Bu adan granllerde incelenmesi gereken faktrler unlardr: Granl oluumunun mekanizmas Granl apn etkileyen faktrler ve granl apnn ilem ve dozaj formu zerindeki etkileri Granl ap dalmnn llmesi ve yorumlanmas Granl ekli ve yzey alan tayini Granl dansitesi ve skabilmesi Granl mekanik direnci ve krlganl Granllerin elektrostatik zellikleri Granllerin ak zellikleri Granllerin baslabilirlii Granllerin nem tayini

163

20.1. Bitmi rn Olarak Granller Oral yolla uygulanmak zere hazrlanrlar. Bazlar yutularak, bazlar inenerek, bazlar ise suda veya dier uygun bir sv iinde zlerek veya datlarak kullanlrlar. Granller bir veya daha fazla etkin madde, yardmc maddeler, gerekli ise renk ve koku verici maddeler de ierirler. Yardmc madde olmakszn da hazrlanabilirler. Granller tek doz veya ok dozlu olarak ambalajlanabilirler. ok dozlu preparatlan, istenilen dozda alnabilmeleri iin uygun bir lekle birlikte ambalajlanr. Tek doz granller poet, kat paket veya flakon gibi tek birimlik kaplarda sunulur. retimleri, ambalajlar, depolama ve datmlar mikrobiyal kontaminasyondan uzak olarak gerekletirilmelidir. Uucu veya korunmas gereken madde ieren granller sk kapatlm kaplarda muhafaza edilmelidir. rnek 20.1.

Suda disperse edilebilir diklofenak granlleri (50 mg) Diklofenak sodyum Portakal aromas Sorbitol Lutrol F 68 Cremophor RH Su 1.3 g 4.3 g 85.6 g 4.4 g 4.4 g 50.0 g

Hazrlama: II nolu zelti ile I nolu karm granle edilir, 0.8 mm delik apl elekten geirilir, kurutulur ve tekrar elenir. 50 mg diklofenak sodyuma karlk gelen 3.9 g granl poetler iine doldurulur.

Efervesan granller: Kaplanmam granllerdir. Genellikle asit maddeler, karbonatlar veya bikarbonatlar ieren ve su ile hzla reaksiyona girerek karbondioksit aa karan granllerdir. Uygulamadan nce suda zlr veya datlr. Etkin madde taycs olarak kullanlrlar. 177

alma 10.3.

Efervesan Granl Granulatum Effervescens Sitrik asit. H 2 0 Tartarik asit Sodyum bikarbonat 6.0 g 9.0 g 15.0 g

Hazrlama: Kristal sulu sitrik asit tartlarak bir kapsle konulur. Tartarik asit ve sodyum bikarbonat eklenir, porselen spatl ile kartrlr. 100-105C'lik etvde 3-5 dakika bekletilir. Etvden karldktan sonra kartrlr ve tekrar etve konulur, 2 dakika bekledikten sonra karlr. Elde edilen pat, hzla 1.6 mm delik apl elekten geirilir. Scakl 50C'yi gemeyen etvde kurutulur. Sonra 1.1 mm delik apl elekten geirilir. Uygun ekilde paketlenir ve etiketlenerek teslim edilir. NOT: Btn gereler kuru olacaktr. Sorular: 1. Bu formlde niin ierisinde 1 mol kristal suyu bulunan sitrik asit kullanlr? 2. Hazrladnz granl niin su ile pat haline getirilmiyor? 3. Elde ettiiniz granlleri hangi ortam koullarnda tablet haline getirebilirsiniz? Nedenini aklaynz. 4. Hazrladnz ila ekli ne amala ve nasl kullanlr? Yaznz. 5. Reaksiyon denklemini yaznz. 6. Bu ila ekli nasl ambalajlanr? Neden? alma 20.2.

Magnezyum Sitrat Efervesan Granl Magnesii Citrat Effervescens Magnezyum karbonat Sitrik asit (susuz) Sodyum bikarbonat Alkol (%95 h/h) 165 5g 23 g 17 g y.m.

20.1. Bitmi rn Olarak Granller Oral yolla uygulanmak zere hazrlanrlar. Bazlar yutularak, bazlar inenerek, bazlar ise suda veya dier uygun bir sv iinde zlerek veya datlarak kullanlrlar. Granller bir veya daha fazla etkin madde, yardmc maddeler, gerekli ise renk ve koku verici maddeler de ierirler. Yardmc madde olmakszn da hazrlanabilirler. Granller tek doz veya ok dozlu olarak ambalajlanabilirler. ok dozlu preparatlar, istenilen dozda alnabilmeleri iin uygun bir lekle birlikte ambalajlanr. Tek doz granller poet, kat paket veya flakon gibi tek birimlik kaplarda sunulur. retimleri, ambalajlar, depolama ve datmlar mikrobiyal kontaminasyondan uzak olarak gerekletirilmelidir. Uucu veya korunmas gereken madde ieren granller sk kapatlm kaplarda muhafaza edilmelidir. rnek 20.1.

Suda disperse edilebilir diklofenak granlleri (50 mg) I. Diklofenak sodyum Portakal aromas Sorbitol Lutrol F 68 Cremophor RH Su 1.3 g 4.3 g 85.6 g 4.4 g 4.4 g 50.0 g

II.

Hazrlama: II nolu zelti ile I nolu karm granle edilir, 0.8 mm delik apl elekten geirilir, kurutulur ve tekrar elenir. 50 mg diklofenak sodyuma karlk gelen 3.9 g granl poetler iine doldurulur.

Efervesan granller: Kaplanmam granllerdir. Genellikle asit maddeler, karbonatlar veya bikarbonatlar ieren ve su ile hzla reaksiyona girerek karbondioksit aa karan granllerdir. Uygulamadan nce suda zlr veya datlr. Etkin madde taycs olarak kullanlrlar. 177

Formlasyonlarnda sitrik asit, tartarik asit, fumarik asit gibi asit maddeler ile sodyum karbonat, sodyum bikarbonat ve sodyum bifosfat gibi alkali maddeler ierirler. Efervesan granller zerinde dier testlerin yansra Avrupa Farmakopesi'ne (EP5) gre dalma testi de yaplr. Bir doz efervesan granl bir beherglas iindeki 15-25C'deki 200 ml suya konur. Dalma sresi tayin edilir. lem 5 adet tek doz granl zerinde tekrarlanr. 6 dozun herbiri 5 dak. iinde dalrsa granl preparat test ile uyumludur. rnek 20.2.

Parasetamol (Asetaminofen) + Doksilamn + Kafein Efervesan Granlleri I. Parasetamol (toz) Doksilamin sksinat Kafein Tartarik asit Sodyum hidrojen karbonat Kollidon zopropanol (veya etanol) Sodyum sitrat eker (kristal) 500 5 33 391 417 g g g g g

II.

306 g y.m. 30 g 707 g

III.

Hazrlama: I nolu karm II nolu zelti ile granl haline getirilir, 60C'de kurutulur, elenir ve III nolu karm ile kartrlr. Maksimum %30 bal nem koullarnda poetler iine 2.1 g miktarda doldurulur. Bir poet iinde parasetamol 500 mg, doksilamin 5 mg ve kafein 33 mg miktarda bulunacaktr. NOT: zc olarak su kullanlacak olursa, granlasyonun akkan yatak cihaznda yaplmas gerekir. Kaplanm granller: ounlukla ok dozlu preparatlardr ve eitli yardmc madde karmlaryla bir veya daha fazla tabaka halinde kaplanm granllerden oluur. Kaplayc olarak kullanlan maddeler ou kez zelti

178

veya sspansiyon eklinde ve sv ksmlarnn buharlatrld koullarda uygulanr. Kaplanm granllere, etkin maddenin uygun salm gsterdiini tespit etmek iin uygun bir znme testi rnein kat dozaj formlar iin aklanan testlerden biri uygulanabilir. Modifiye salm yapan granller: Aktif madde veya maddelerin salm hzn, yerini veya zamann modifiye etmek zere tasarlanm, zel yardmc maddeler ieren veya zel ilemlerle hazrlanan, ayr ayr veya birlikte, kaplanm ya da kaplanmam granllerdir. Bu granller zerinde, etkin maddenin salm tarzn gstermek iin uygun bir znme testi uygulanr. Mide ortamna dayankl (gastro-resistant) granller: Mide svsnda dayankl olan ve intestmal sv iinde etkin maddenin (maddelerin) salm iin tasarlanm, geciktirilmi salm yapan granllerdir. Bu zellikleri, granllerin mide svsna dayankl bir materyal ile kaplanmasyla (enterik kapl granller) veya uygun dier vastalar ile salanmaktadr. Bu granller zerinde, etkin maddenin uygun salm gsterdiini tespit etmek iin uygun bir znme testi rnein kat dozaj formlar im aklanan testlerden biri uygulanabilir. Granller zerinde yaplan kontroller Granl bykl ve dalm Granllerin ak zelliinin tayini (yn as, ak hz tayini) Kme dansitesi ve skablme tayini Nem ierii tayini Dalma sresi tayini (EP5) znme hz tayini (EP5) erik tekdzelii (EP5) Ktle tekdzelii (EP5)

179

alma 16.9.

Efervesan Granl Granulatum Effervescens Sitrik asit. H 2 0 Tartarik asit Sodyum bikarbonat 6.0 g 9.0 g 15.0 g

Hazrlama: Kristal sulu sitrik asit tartlarak bir kapsle konulur. Tartarik asit ve sodyum bikarbonat eklenir, porselen spatl ile kartrlr. 100-105C'lik etvde 3-5 dakika bekletilir. Etvden karldktan sonra kartrlr ve tekrar etve konulur, 2 dakika bekledikten sonra karlr. Elde edilen pat, hzla 1.6 mm delik apl elekten geirilir. Scakl 50C'yi gemeyen etvde kurutulur. Sonra 1.1 mm delik apl elekten geirilir. Uygun ekilde paketlenir ve etiketlenerek teslim edilir. NOT: Btn gereler kuru olacaktr. Sorular: 1. Bu formlde niin ierisinde 1 mol kristal suyu bulunan sitrik asit kullanlr? 2. Hazrladnz granl niin su ile pat haline getirilmiyor? 3. Elde ettiiniz granlleri hangi ortam koullarnda tablet haline getirebilirsiniz? Nedenini aklaynz. 4. Hazrladnz ila ekli ne amala ve nasl kullanlr? Yaznz. 5. Reaksiyon denklemini yaznz. 6. Bu ila ekli nasl ambalajlanr? Neden? alma 20.2.

Magnezyum Sitrat Efervesan Granl Magnesii Citrat Effervescens Magnezyum karbonat Sitrik asit (susuz) Sodyum bikarbonat Alkol (%95 h/h) 180 5g 23 g 17 g y.m.

Hazrlama: Magnezyum karbonat ve sodyum bikarbonat havanda kartrlr, zerine susuz sitrik asit ilave edilip homojen hale getirilir. Damla damla alkol eklenerek kartrmaya devam edilir. Ktle irmik gibi tanelemeye balaynca alkol eklemeye son verilir. Ktle 1.6 mm delik apl elekten geirilir. Hava akml kurutma dolabnda 50C'de kurutulur. Kuruyan granller 1.1 mm delik apl elekten geirilir. Hava ve nem almayacak ekilde sk kapal bir kaba konulur. Uygun ekilde etiketlenerek teslim edilir. Sorular: 1. Bu granln hazrlanmasnda neden su yerine alkol kullanyorsunuz? 2. Elde ettiiniz granln kayp miktarn ve kayp yzdesini hesaplaynz. 3. Elde ettiiniz efervesan granln dalma kontroln ve zeltinin grnmnn kontroln, lg granl 50 ml'lik bir beherdeki su iine koyarak yapnz. 4. Bu granl ne amala kullanlr? Avrupa Farmakopesi'ne gre efervesan granller zerinde hangi kontroller yaplr?

181

21. KATI DSPERSYONLAR Etkin maddeler gastrointestinal kanalda (GI) zndkten sonra absorbe olmaktadr. Maddenin GI kanaldan absorpsiyon hz, znme hz ile kontrol ediliyorsa yani maddenin znme hz emilme hzndan ok yava ise bu maddelerin absorpsiyonu ve biyoyararlanm znme hznn bir fonksiyonu olmaktadr. Maddenin znme hz ve belirli partikl iriliinin altnda olmak kouluyla znrl, partikl byklnn bir fonksiyonudur. Bu parametreleri artrmak iin, maddenin ortam svsyla temasta olan etkin yzey alannn artrlmas gerekmektedir. Bunun iin de tme, kontroll ktrme, pskrterek kurutma vb. yntemlerden yararlanlmaktadr. Ancak bu yntemlerin gzlenen baz dezavantajlar nedeniyle (rnein: tmede artan yzey yklerine bal olarak topaklanma ve etkin yzey alannn azalmas, zc kullanlan yntemlerde zc toksisitesi gibi) son yllarda etkin maddelerin kat dispersiyonlarmn hazrlanmas tercih edilmektedir. Kat dispersiyon, znrl az olan etkin maddelerin suda ok znen inert bir kat taycda zme ve/veya eritme yntemi kullanlarak datlmas ile oluturulmu sistemlerdir. Kat dispersiyon olumas halinde etkin madde tayc iinde molekler dzeyde dalm olduundan znme ortamnda znmesi daha kolay olmaktadr. Kat dispersiyonlarda ayrca yapda bulunan tayc nedeniyle de partikller aras topaklanmalar ortadan kalkmaktadr. Bu sistemlerde dalm olan kristal ve amorf haldeki madde, znme ortamnda taycnn kolaylkla znmesi ile ortamda dalp kolayca slanabilmektedir. Kat dispersiyonlann yukarda bahsedilen uygulamalar yannda baz etkin maddelerin stabilitelerinin salanmas, znrl fazla olan maddelerin kontroll salm yapan preparatlarmm hazrlanmas vb. uygulama alanlan da vardr. 21.1. Kat Dispersiyonlann Snflandrlmas Etkin maddenin tayc iinde dalma ve aa kma mekanizmalarna gre 6 temel grupta incelenebilirler:

182

1. tektik karmlar 2. Kat zeltiler 3. Cam zelti veya sspansiyonlar 4. Kristal bir taycda etkin maddenin amorf halde kristallendii sistemler 5. Etkin madde ile tayc arasnda kompleks oluumu ile hazrlanan sistemler 6. Yukardaki be olasl birlikte tayan kark sistemler

21.2. Kat Dispersiyon Hazrlama Yntemleri Kat dispersiyonlar kullanlmaktadr. hazrlamak iin genel olarak 3 farkl yntem

1. Eritme yntemi: Suda znen tayc ile suda zor znen etkin madde birlikte stlr ve eritilir. Eritilmi karm, buz banyosunda kartrlarak soutulur. Katlam ktle tlr ve elenir. Eritme ynteminin uygulanabilmesi iin; taycnn erime noktasnn 200C'nin zerinde olmamas, bu scakla kadar dayankl olup bozunmamas, dk buhar basncna sahip olmas, suda iyi znmesi ve inert olmas gereklidir. Etkin maddenin ise suda zor znmesi, erime noktasna kadar dayankl olmas, erime noktasnn 250C'nin zerinde olmamas gerekir. Yntemin avantaj, basitlii ve ekonomik olmasdr. Dezavantaj ise, uygulanan scaklkta tayc ve etkin maddenin paralanma ve buharlama olaslnn bulunmasdr. 2. zme yntemi; Etkin madde ile taycnn fiziksel karm organik zcde zlr ve zc buharlatmlarak uurulur. Yntemin avantaj, organik zc dk scaklkta uurulduunda termal paralanma olaslnn ortadan kalkmasdr. Dezavantaj ise pahal olmas, organik zcnn tamamen uzaklatrlamamas, uygun zc seimindeki glkler ve ayn kristal eklinin elde edilebilme zorluklardr. zme ynteminde genellikle zc olarak kloroform, aseton, metanol veya bunlarn karmlar kullanlmaktadr. 3. Eritme-zme yntemi; Etkin madde uygun zcde zlr. Bu zelti 70C civarnda eritilmi tayc ile kartrlr, zc uurulduktan sonra ktle toz edilir. Yntem, eritme ve zme ynteminin avantaj ve dezavantajlarn birlikte tar.

183

Tablo 21.1. Kat dispersiyon hazrlamada kullanlan tayc rnekleri

ekerler Dekstroz Sukroz Galaktoz Sorbitol M al toz Mannitol Laktoz Polimerler Polivinil pirolidon Polietilen glikoller Hidroksipropil metil selloz Metil selloz Pektin Siklodekstrinler Galaktomannan Yzey aktif maddeler Polioksietilen-propilen glikol kopolimerleri (Poloxamer 188) Polioksietilenalkil eterleri (Texafor AIP) Deoksikolik asit Polisorbatlar (Tweenler) Sorbitan ya asidi esterleri (Spanlar) Asitler Sitrik asit Sksinik asit Dierleri Pentaeritritol re retan

Kat dispersiyon hazrlamada kullanlan tayclar; suda znmeli, erime dereceleri dk olmal (200C'den dk olmal), fiziksel, kimyasal ve termal stabiliteleri iyi olmal, nisbeten dk buhar basncna sahip olmal ve fizyolojik olarak inert olmaldr. 21.3. Kat Dispersiyon Sistemlerini nceleme Yntemleri Hazrlanan rnlerle kat dispersiyon elde edilip edilemediini, erime noktalarn, kristal durumlarm ve hangi tip bir kat dispersiyon olduunu belirlemek iin kullanlan temel yntemler unlardr: 1. Termal analiz yntemleri soutma erisi yntemi zlme-erime yntemi termomikroskop yntemi diferansiyel termal analiz (DTA) ve kalorimetresi (DSC) yntemleri blgesel eritme yntemi (Zon melting) 2. X-n krnm yntemi 3. Mikroskop yntemi 4. Spektroskopik yntemler 5. znme hz yntemi 6. Termodinamik yntem

diferansiyel

tarama

184

21.4. Kat Dispersiyonlarm Stabilitesi Kat dispersiyonlar hazrlama yntemine, kullanlan taycya ve saklama koullarna bal olarak yeniden kristallenme, kristal ekilden amorf yapya dnm, renk deiimi, taycnn yapya nem ekmesi nedeniyle kimyasal yap deiiklikleri vb. stabilite problemleri gsterebilirler. alma 21.1.

Furosemid Polivinilpirolidon (PVP-40)

1k 6k

Hazrlama: Furosemid ve PVP, metanokartlm su (95:5) karmnda tamamen zlr. zc 60C'de su banyosunda uurulup elde edilen ktle 50C'de vakum altnda 1 saat kurutulur ve tlr. Elde edilen ktle elenerek istenilen partikl byklne ayrlr. Sorular: 1. Kat dispersiyonu hazrlanarak znrln artrabileceiniz az znr etkin maddelere rnekler veriniz. 2. Laboratuvar koullarnda bir maddenin kat dispersiyonunu hazrlayp hazrlayamadmz nasl test edebileceinizi yaznz. 3. znrlk nedir ve nasl artrlr? Farmastik teknolojideki nemini belirterek yaznz.

185

22. SERT JELATN KAPSLLERN DOLDURULMASI VE UYGULANAN KONTROLLER Kapak ve gvde olmak zere iki paradan oluan, ilerine toz, granle, mikropellet, mikrokre, mikrokapsl, minitabletlerin yansra yarkatlarn konabildii ve oral kullanm iin tasarlanm kat dozaj formlardr. erdikleri nem miktar %12.5-16.0 olup, bu nemi koruyabilmeleri iin scakl 15-25C, bal nemi %30-70 arasnda olan ortamlarda ve nem geirmeyen kaplar iinde saklanmalar gerekmektedir. Sert jelatin kapsller hacimlerine gre sekiz farkl byklkte retilmektedir; bunlarn hacimleri ve bunlara karlk gelen numaralar ekil 22.1'de grlmektedir. Sert jelatin kapsller hacim esasna gre doldurulmakta ancak ilerine konacak maddeler arlk olarak verilmekte, yine kontrolleri de arlk olarak yaplmaktadr. Bu nedenle sert jelatin kapsller iine doldurulacak toz ktlesinin dzenli bir ak zellii, dar bir partikl ap dalm ve mmkn olduunca kresel partikl ekillerine, yani stabil kme zelliklerine sahip olmalar gerekmektedir.
Hacim(rai ) 1,37 0,95 0,63 0,50.0,37 0,30 0,21 0,13

KapsUl No

OOO

00

ekil 22.1. Maddelerin kme dansiteleri ve miktarlarna bal olarak seilmesi gereken kapsl numaralar [Fahrig, W., Hofer, U., Die Kapsel.Grundlagen, Technologie und Biopharmazie einermodernen Arzneiform, pg. 83-111, 1983,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart ]. 186

Sert jelatin kapsller iine doldurulacak maddeler, herhangi bir seyreltmeye gerek gstermeyecek miktarda iseler kme dansiteleri hesaplanp, ona gre hangi kapsl byklnn seilecei ekil 22.1'den hesaplanabilir. rnein kme dansitesi 1.8 g/cm3 olan bir etkin maddenin kapsl iinde bulunmas gereken miktar 700 mg ise ekilde yer alan kme dansitesi skalasndan 1.8'e karlk gelen nokta, yine ekilde bulunan bir kapsle doldurulmas gereken arlk skalasnda 700 mg (0.7 g)'n iaretlenip, bu iki noktann birletirilmesi ile 2 nolu kapsle doldurulmasnn uygun olaca bulunmaktadr. Tablo 22.1'de maddelerin kme dansiteleri ve miktarlarna bal olarak seilmesi gereken kapsl numaralan tablo eklinde verilmektedir. Tablo 22.1. Kapsl dolum kart [Limmer, D. (ed.), Remington.The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. Chapter 46, pg. 858-893, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore].
Kme Dansitesi (g/ml) 0.95 00 0.68 0 Kapsl Hacmi (ml) 0.5 0.37 Kapsl Bykl 1 2 0.3 3 0.21 4 0.13 5

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

285 380 475 570 665 760 855 950 1045 1140 1235 1330 1425

204 272 340 408 476 544 612 680 748 816 884 952 1020

150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700 750

111 148 185 222 259 296 333 370 407 444 481 518 555

90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450

63 84 105 126 147 168 189 210 231 252 273 294 315

39 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195

Sert jelatin kapsllerin iine doldurulacak etkin madde veya maddelerin miktarlan ok az ise (0.5-50 mg) bu miktardaki maddenin fizyolojik etkiye sahip olmayan, inert dolgu maddeleri iinde seyreltilmeleri gerekmektedir. Bu yardmc maddeler mikrokristal selloz, laktoz, kalsiyum karbonat, mannitol, niasta, kalsiyum slfat dihidrat, dibazik ve tribazik kalsiyum fosfat olabilir. Seimlerinde etkin madde ile geimli olup olmadklar deerlendirilmeli, kme dansiteleri belirlenerek etkin maddenin kme

187

dansitesine yakn olanlar tercih edilmelidir. Bunlarn yansra formlasyonlara ak zelliklerini iyiletirmek zere silisyum dioksit, metalik stearatlar, stearik asit ve talk ilave edilebilir. 22.1. Dolgu Maddelerinin Miktarlarnn Belirlenmesi Kullanlacak kapsl byklne gre alabilecei hacim ekilden tespit edilir ve istenen kapsl adedine gre toplam hacim belirlenir.

Kapsl hacmi x kapsl adedi = Gerekli tozun hacim olarak miktar (Vt) Etkin madde (d em ) ve kullanlacak dolgu maddesinin dansiteleri (dd m ) bir mezr kullanlarak hesaplanr (g/cm 3 ) kme

Etkin maddenin birim dozu x kapsl adedi = Gerekli etkin madde miktar (M e m) Dolgu maddesinin kme dansitesinden gerekli kapsl adedi iin ilave edilmesi gereken dolgu maddesi miktar bulunur. Bunun yansra kk apl bir retim iin gerekli miktarda etkin madde bir mezre alnp dorudan dolgu maddesi ile V t ' ye tamamlanabilir. Me.m V e.m
v

^e.m

V^ = V, - Ve.m d.m t
v v v

Ve.m: stenen kapsl adedine gre mezre alman etkin maddenin hacmi V d m: stenen toplam kapsl adedine gre ilave edilecek dolgu maddesinin hacmi

188

V, V,dm ve

A
Etkin madde ve yardmc maddeler spatlle uygun ekilde kartrldktan sonra sert jelatin kapsller ierisine doldurulur.

Eczane boyutunda retimler iin kullanlabilecek bir kapsl doldurma aleti ekil 22.2'de ematik olarak gsterilmektedir. t r*

: K a p s l l e r i et-kapak ksmn ayran ve sonra kapatan plaka. B/C:KapBl alt ksmn(hazneyi) muhafaza eden plakalar. :Sktrma plakas. :Aletln ana gvdesi.

V
v r -

D E

Sert jelatin kapsl doldurma ve kapatma aleti (Aponora, 60 kapsllk).

ekil 22.2. Eczane boyutunda retimler iin kullanlabilecek bir kapsl doldurma aleti [Baykara T.,TEB 6. Blge Samsun Eczac Odas Dergisi, Ocak 1987, sf.22].

189

22.2. Dolu Kapsller zerinde Yapdan Kontroller erik tekdzelii (EP5), Ktle tekdzelii (EP5), znme testi (EP5), Dalma testi (EP5), Mikrobiyal kalite tayini (EP5).

alma 22.1.

Parasetamol 30 kapsl hazrlaynz.

200 mg

Hazrlama: Size verilen kapsl byklne gre doldurulmas gerekli ktlenin toplam hacmi hesaplanr. Kullanlacak dolgu maddesi seilir. 10 ml'lik mezr yardmyla etkin madde ve dolgu maddesinin kme dansiteleri bulunur. Bir kapsl iin ve istenen kapsl adedi iin gerekli etkin madde ve dolgu maddesinin miktarlar hem arlk hem de hacim olarak belirlenir. Hesaplanan miktarda etkin madde ve dolgu maddesi uygun ekilde kartrlp kapsl doldurma makinasmda kapsller iine doldurulur. Dolu kapsller zerinde ktle tekdzelii Avrupa Farmakopesine gre incelenerek sonular kaydedilir. Sorular: 1. Sert jelatin kapsller iinde verilecek bir etkin maddenin teorik dolum arl 350 mg ve kme dansitesi 0.75 g/ml ise hangi boyuttaki kapsl kullanlmaldr ? 2. Kme dansitesi 0.80 g/ml olan bir maddenin bir kapsl iin dolum arl 500 mg olarak verilmitir. Elinizde 0 numaral kapsl varsa bu dolumu yapabilmek iin dolgu maddesi kullanmna ihtiya varsa, bir kapsl iin gerekli dolgu maddesi miktarn hesaplaynz. 3. Sert jelatin kapsllerin doldurulmalar srasnda ortam scakl ve nemi nasl olmaldr? Yaznz. 4. Sert jelatin kapsllerin saklanmalar srasnda dikkat edilmesi gereken noktalar nelerdir? Yaznz. 5. Sert jelatin kapsllerin iine konamayacak maddeler nelerdir? Aklayarak yaznz.

190

alma 10.3.

Ramipril Prejelatinize niasta Kapsl no:4 alma 22.3.

5 mg y.m.

Metiltestosteron Msr niastas Kapsl no: 4

10 mg y.m.

22.3. Sert Jelatin Kapsller ine Sv ve Yar-Kat (Semi-Solid Matrix) Materyallerin Doldurulmas Sert jelatin kapsller iine yumuak jelatin kapsllerde olduu gibi akkan ve yar kat maddelerin doldurulmasdr. Kilitli sert jelatin kapsllerin gelitirilmesi, kapsllerin kap ve kapak ksmlarnn dtan bir bantla mhrlenmesini salayan tekniin gelitirilmesi gibi faktrler bu teknolojinin ilerlemesini salamtr. Sert jelatin kapsller iinde sv veya yar-kat matris eklinde dozaj formlar olarak etkin maddelerin formlasyonlarnm gelitirilmesi u amalarla uygulanmaktadr: Suda znrl dk olan etkin maddelerin biyoyararlanmlarnn artrlmas, Dk erime noktasna sahip olan veya oda scaklnda sv olan maddelerin verilmesi, Dk dozlu, yksek potense sahip etkin maddelerin dozaj formlarnn hazrlanmasnda ierik tekdzeliine ulama zorluu ve apraz bulama problemlerinin nlenmesi, Neme duyarl etkin maddelerin stabilitesinin artrlmas, Etkin madde saliminin modifye edilmesi.

191

Sert jelatin kapsller iinde sv ve yar-kat matris teknolojisinde kullanlabilecek yardmc maddeler grup altnda verilebilir: l.Sv yalar (yerfst ya, zeytin ya, soya ya, susam ya gibi) ve orta zincir uzunluuna sahip trigliseridler (Miglyol 810, 812 ve 820; Labrafac CC, PG; Lauroglycol FCC). 2.Yar-kat lipoflik tayclar ve lipoflik sv tayclar iin viskozite modifye ediciler (setil alkol, setostearil alkol, gliseril behenat, gliseril palmitostearat, hidrojene sv yalar, Aerosil, Gelucire'ler). 3.znrletirici ajanlar, surfaktanlar, absorpsiyon artrclar, emlsifye edici maddeler (yksek HLB'ye sahip Gelucire tipleri, Molekl arl 4000'den byk olan PEG'ler, Tween 80, Poloxamer F68). Sert jelatin kapsller iinde yar-kat matris tipi preparatlann imalatnda iki yntem sz konusudur: Tiksokap yntemi: Etkin maddelerin yardmc maddelerle tiksotropik zellikteki dispersiyonlarnn hazrlanmasdr. Bu dispersiyon kartrlarak akc halde tutulurken kapsller iine hacim olarak doldurulmaktadr. Dolum ileminden sonra sistem katlaarak szmaya ve akmaya direnli bir jel yaps oluturmaktadr. Termokap yntemi: Yardmc maddeler s uygulanarak eritildikten sonra etkin madde ilave edilip kartnlmakta ve bu karm katlamasna yakn bir scaklkta kapsller iine doldurulmaktadr. Bu iki yntemin birarada kullanlmas ile de yar-kat matrisler hazrlanabilmektedir. alma 22.4.

buprofen PEG-stearat Eudragit S-100

60.0 mg 37.4 mg 2.6 mg

192

Hazrlama: Termokap yntemi ile hazrlanacak olan bu preparatta, PEG-stearat termostatl bir su banyosu zerinde erime noktasna kadar stlr. Daha sonra iine polimer ve etkin madde ilave edilerek kartrlr. Bylece elde edilen yar kat matris ktlesi, iindeki dispers partikllerin kmesini nlemek zere katlamasna yakn bir scakla kadar soutularak bir plastik enjektr iine boaltlr ve volumetrik olarak kapsller iine doldurulur. alma 22.5.

Oksprenolol HC1 Sv parafn Cutina HR Aerosil 200

% 50.0 46.5 1.5 2.0

Hazrlama: Tiksokap yntemi ile hazrlanacak olan bu preparatta, formldeki yardmc maddeler bir su banyosu zerinde kartrlarak stlr ve sonra oda scaklna kadar soutulur. Bu ekilde elde edilen tiksotropik jelin iine etkin madde ilave edilip kartrlr. Bu karm bir plastik enjektr iine boaltlr ve volumetrik olarak kapsller iine doldurulur.

193

23. TABLETLER Tabletler etkin madde yansra ilacn zellikleri ve basma yardmc olmak zere seilen belirli yardmc maddeleri ieren bir formlasyonun kompakt hale getirilmesi ve sktrlmas vastasyla yaplan kat dozaj formlardr. Tabletler, kullanlan zmba/kalp veya ekipmana bal olarak eitli byklkte ve daire, oval, kare, gen, oblong gibi eitli ekillerde retilebilirler. Oral kullanm iin tabletler u ekilde snflandrlr (EP5): Kaplanmam tabletler Kaplanm tabletler Efervesan tabletler Suda znen tabletler Suda dalan tabletler Azda dalan tabletler Mide ortamna dayankl tabletler (enterik tabletler) Modifye salm salayan tabletler

Tabletler uygun etkin madde salm oluturmak, kabul edilebilir fiziksel ve mekanik zellikler salamak iin ve imalat kolaylatrmak amac ile eitli yardmc maddeler (eksipiyanlar) iermektedir. Dolgu maddeleri: Tabletin ktlesini artrrlar. Uygun dolgu maddelerinin seimi iin formlasyon geliimi srasnda etkin madde ile yardmc maddeler arasnda geimsizlik olup olmad, etkin maddenin biyoyararlanmmn etkilenip etkilenmedii incelenmelidir. znmeyen dolgu maddeleri: Kalsiyum slfat dihidrat, kalsiyum fosfat dibazik ve tribazik, kalsiyum karbonat, niasta, modifye edilmi niastalar (karboksimetil niasta vs.) ve mikrokristal selloz gibi. znen dolgu maddeleri: Laktoz, sukroz, dekstroz, mannitol, sorbitol gibi. Balaycdar: Granle oluturmak zere tozlar birarada tutan maddelerdir. Tablet basm srasnda granlelerin birbirine balanmalarn salamak iin gerekli kohezif zellii olutururlar. Balayclar, toz karmna dorudan ilave edilip bu karm, su, alkol-su karm ile slatlarak granle halme getirilebilecei gibi genellikle % 5-20 konsantrasyondaki sulu veya alkoll zeltileri veya pastalar eklinde de ilave edilebilirler. Yaygn olarak kullanlmakta olan balayclar unlardr: Niasta, prejelatinize niasta, jelatin, akasya, sukroz, polivinil pirolidon, polivinil alkol, polietilen glikol, metil selloz, sodyum karboksimetil selloz, etil selloz gibi.

194

Datclar: Sulu ortama konulduklarnda tabletlerin dalmasn, granller ve toz partikllerine ayrlmasn salamak amacyla tablet formlasyonuna ilave edilirler. Hazrlama esnasnda granle oluturulmasndan nce toz karmna veya daha sonra oluturulan granlelere kartrlarak ilave edilebilirler. Datclara rnek olarak niasta (Starch 1500), mikrokristal selloz (Avicel), toz edilmi selloz (Elcema), sodyum niasta glikolat (Explotab, Primojel), guar reinesi (Jaguar), aljinik asit, apraz bal polivinil pirolidon (Kollidon CL, Polyplasdone XL ve XL10, Polyclar AT) ve apraz bal sodyum karboksimetil selloz (Ac-Di-Sol) verilebilir. Dorudan tabletleme ajanlar (DTA): Bu maddeler hem dolgu maddesi hem de balayc olmak zere iki fonksiyona birarada sahip olan maddelerdir. Baslabilir olmalar ve uygun ak zelliklerine sahip olmalar gerekmektedir. Bu maddeler: Laktozlar: Alfa laktoz monohidrat, Ludipress, Tablettose, Laktoz NF (anhidr), Laktoz Fast Flo. ekerler: Nu-Tab, Di-Pac. eker alkolleri: Sorbitol (Neosorb), mannitol (Mannitab), inozitol, ksilitol. Kalsiyum bileikleri: Kalsiyum slfat (Compactrol, Celocal), dikalsiyum fosfat (Di-Cafos A), dikalsiyum fosfat dihidrat (Di-Cafos, Di-Tab, Emcompress), trikalsiyum fosfat (tri-Cafos), kalsiyum silikat (Cal Flo E). Sellozlar: Elcema, Avicel, Vitacel, Emcocel. Minr bileenler Lubrikantlar: Tabletlerin zmbalara yapmasn nleyen, matris boluu veya mhreden atlma kolayl salayan, zmbalar ve mhre arasndaki srtnmeyi dolays ile aletlerin anmasn nleyen ve zmba basncnn tablete eit olarak dalmn salayan maddelerdir. Etkinlikleri partikl aplan ve yzey alanlan, formle ilave edilme ekli ve sras, kartrma sresi ile ilikilidir. Tabletlerin dalma ve znme zelliklerini de tipleri, tablet basm ktlesi ile kantrlma sreleri ve kullanlan miktarlarna bal olarak nemli derecede etkileyebilirler.

195

Lubrikantlar unlardr: Hidrofob lubrikantlar: Metal stearatlar (Ca-, Mg-, Zn-stearatlar), stearik asit, hidrojene bitkisel yalar, niasta, hafif sv parafn. Suda znen lubrikantlar: Sodyum benzoat, sodyum klorr, sodyum ve magnezyum lauril slfat, polietilen glikol 4000 ve 6000, DL-lsin. Glidantlar: Tablet basm annda matris boluuna materyalin akn kolaylatran ekstra kk partikll, dansitesi dk maddelerdir. Silika tipli olanlar (Aerosil, Cab-O-Sil) en etkin glidantlardr. Dierleri, metalik stearatlar, kalsiyum silikat, niasta ve Starch 1500, magnezyum karbonat, magnezyum oksit ve talktr. Antiadherentler: Baslacak partikllerin zmba-matris yzeylerine yapp yzeyden parack kopmasn ve przl tablet yzeyi olumasn nlemek iin kullanlrlar. Talk, kolloidal silisyum dioksit (Aerosil, Syloid, Cab-OSil), magnezyum stearat ve msr niastas antiadherent olarak kullanlabilen maddelerdir. Dier yardmc maddeler: Renk maddeleri Tat ve koku vericiler Adsorbanlar Tampon maddeleri

23.1. Tablet Hazrlama Yntemleri Tablet imalatnda kullanlan yntemler u ekilde snflandrlabilir: I- Granlasyon yntemi I-A- Ya granlasyon I-B- Kuru granlasyon I-B-l- Briket (slug) tabletlerden granle hazrlanmas I-B-2- Dnen silindirler arasnda sktrma (roller compaction) ile granle hazrlanmas II- Dorudan basm yntemi

196

Farkl yntemlerle tablet imalatnda ilem basamaklar unlardr:

Ya granlasyon

1. Etkin ve yardmc maddelerin tlmesi 2. Tozlarn kartrlmas 3. Tozlar ve balayc zeltinin kartrlmas, slatma 4. Ya ktlenin 6-12 mesh elekten geirilmesi 5. Nemli granlenin kurutulmas 6. Kurutulmu granlenin elenmesi ve kartrlmas 7. Tablet basm

Kuru granlasyon A. Briket (slug) tabletlerden granle hazrlanmas 1. Etkin ve yardmc maddelerin tlmesi 2. Tozlarn kartrlmas 3. Byk, sert tabletlerin baslmas (briket veya slug tablet) 4. Briket tabletlerin krlp elenmesi (briket granle) 5. Minr bileenlerle kartrma 6. Tablet basm B. Dnen silindirler arasnda sktrma (roller compaction) ile granle hazrlanmas 1. Etkin ve yardmc maddelerin tlmesi 2. Tozlarn kartrlmas 3. Dnen silindirler arasnda sktrarak granle hazrlanmas ve elenmesi 4. Minr bileenlerle kartrma 5. Tablet basm

Dorudan basm

1. Etkin ve yardmc maddelerin tlmesi 2. Tozlann kartrlmas 3. Tablet basm

vo -o

23.2. Tablet Basm Tablet makmalar iki tiptir: Ekzantrik tablet makineleri: st ve alt zmba ile matris halkasndan oluan tek bir zmba setini ierir. Tablet arl, alt zmbann mhre iindeki en alt pozisyonu belirlenerek ayarlanrken, tablet sertlii st zmbann mhre iinde alaca yol veya giri derinlii ile ayarlanmaktadr. Bu makine ile dakikada yaklak olarak 60 adet tablet baslabilir. Say, matris ve zmba iftleri, lleri kullanlarak dakikada 120-180 adet tablete kadar artrlabilir. Laboratuvar tipi makinedir. n formlasyon almalar, kk serilerin retimi ve briket tablet basmnda tercih edilir. Rotasyon tipi tablet makineleri: ki adet yatay olarak dnen dairesel tabladan stteknde st zmbalar, alttakinde matris halkalar ve bunlara giren alt zmbalar bulunmaktadr. Bunlarda 12-73 adet zmba seti bulunabilir. Tablet sertlii, ekzantrik olanlardan farkl olarak hem alt hem de st zmbalar tarafndan basn uygulanmas ile salanmaktadr. Tablet arl ise alt zmbalarn mhre iindeki pozisyonunun ayarlanmas vastasyla yaplmaktadr. Bu makineler endstri tipi olup yaklak olarak dakikada 500-17000 adet tablet basabilen yksek hzl makinelerdir.

23.3. Tabletler zerinde Yaplan Kontroller Balang maddelerin kontrolleri (tehis, saflk, potens, miktar tayini, katlarn partikl bykl dalm ve ekli, nem tayini vb.), lem ii (in-process) ve ara rn (tozlar veya granleler, Bkz:sf. 179) kontrolleri, Bitmi rn kontrolleri eklinde uygulanmaktadr. Tabletler zerinde yaplan bitmi rn kontrolleri aada verilmektedir: Renk, grn, Kalnlk kontrol, Nem ierii tayini, erik tekdzelii (EP5), Ktle tekdzelii (EP5), Krlmaya kar direncin (sertlik) tayini (EP5), Krlganlk (friabilite) veya ufalanma-anma tayini (EP5),

198

 Dalma testi (EP5), znme testi (EP5), Mikrobiyal kalite tayini (EP5).

alma 23.1.

Parasetamol Tableti Compressi Paracetamolum Parasetamol Niasta Laktoz Jelatin zeltisi (% 8 a/a) Glidant-lubrikant Forml 1 tablet iindir. Glidant-lubrikant karm: 0.250 g 0.100 g 0.050 g y.m. y.m.

%
Talk Niasta Magnezyum stearat Kolloidal silisyum dioksit (Aerosil 200) Hazrlama: Parasetamol, niasta ve laktoz kp kartrcda 15 dakika sreyle kartrlr. Toz karm bir krek yardm ile planet kartrcya alnr. Bir erlene jelatin zeltisi konup erlenle birlikte tartlr. Planet kartrcda toz 5 dakika kartrldktan sonra zerine, 10 ml'lik bir pipet yardm ile, scak jelatin zeltisinden azar azar ilave edilir. zeltinin homojen olarak dalmas iin kartrma ilemine devam edilir. Karm hamur kvamna gelince (parmaklar arasnda sktrldnda dalmamal ve kompakt bir hale gelebilmeli) jelatin zeltisi ilavesine son verilir. Erlenle birlikte jelatin zeltisi tekrar tartlp kullanlan balayc zelti miktar kaydedilir. Elde edilen hamur plastik spatller yardm ile bir plastik kaba alnr. 1.25 mm gzenek apl elek taklm salnnd granlatre boaltlr ve granlatr orta hzda altrlr. Oluan granle zeri katla kapl tepsiler 199 50 40
8

zerine ince bir tabaka halinde yaylarak 50C'de kurutulur. Kurutulmu granle, 1.00 mm gzenek apl elek taklm granlatrden geirilir. Glidant-lubrikant karmndan tartmn % 3' kadar ilave edilir. Bu karm kp kartrcda 20 rpm'de 10 dakika kartrlp krek yardm ile bir plastik kaba alnr. inde 250 mg parasetamol olacak ekilde 1 tablet arl hesaplanr. Basm ktlesi krekle besleme hunisine konup hesaplanan arlk iin alt zmba konumu ve istenen sertlik iin de st zmba konumu ayarlanarak basma geilir. Hazrlanan tabletler kabna konarak uygun ekilde etiketlenir. Tabletler zerinde daha nce belirtilen kontroller yaplr ve sonular tablo halinde gsterilir. Sorular: 1. Bu retimde kullandnz yntem hangisidir? 2. Ka gram jelatin zeltisi kullandnz? Bu miktar ka gram jelatine karlk gelmektedir? 3. Teorik ktle ka gramdr? Hazrladnz ktle (pratik ktle) ka gramdr? 4. Ka gram glidant-lubrikant ilave ettiniz? 5. 250 mg Parasetamol ieren bir tabletin arl ne kadardr? 6. Elinizdeki basm ktlesinden her biri 250 mg Parasetamol ieren ka tablet basabilirsiniz? Hesaplaynz. 7. Hazrladnz granlenin nem miktarn tayin ederek sonucu yorumlaymz. alma 23.2.

Sodyum Novamin Slfonat (Novaljin) Tablet Compressi Natrii Novamin Sulfonas Sodyum novamin slfonat Laktoz Patates niastas Jelatin zeltisi (% 10 a/a) Magnezyum stearat Aerosil 200:Niasta (0.5:9.5) Forml 1 tablet iindir. 0.500 g 0.040 g 0.060 g y.m. % 1 %2

200

Hazrlama: Patates niastas, laktoz ve sodyum novamin slfonat kp kartrcda 15 dakika kartrlr. Toz karm bir krek yardm ile sigma kartrcya alnr. Bir erlene jelatin zeltisi konup erlenle birlikte arl belirlenir. Sigma kartrcda 5 dakika kartrldktan sonra tozun zerine 10 ml'lik bir pipet yardm ile azar azar scak jelatin zeltisinden ilave edilir. zeltinin homojen olarak dalmas iin kartrma ilemine devam edilir. Karm hamur kvamna gelince jelatin zeltisi ilavesine son verilir. Erlenle birlikte jelatin zeltisinin arl tekrar belirlenip kullanlan balayc zelti miktar kaydedilir. Elde edilen hamur plastik spatller yardm ile bir plastik kaba alnr. 1.25 mm gzenek apl elek taklm salnml granlatre boaltlr ve granlatr altrlr. Oluan granle zeri katla kapl tepsiler zerine ince bir tabaka halinde yaylarak 50C'de kurutulur. Kurutulmu granle, 1.00 mm gzenek apl elek taklm granlatrden geirilir. 10 g' alnp nem oran tayin edilir. Granle 50C'de tekrar kurutulur. 10 g' alnp nem oran tekrar tayin edilir. Granle tartlp kp kartrcya konur. Ktlenin % 2'si kadar Aerosil-niasta karm ilave edilir. Kp kartrcda orta hzda 5 dakika kartrlr. zerine magnezyum stearat ilave edilip 3 dakika daha kartrlr. Bu karm krek yardm ile bir plastik kaba alnr. inde 500 mg sodyum novamin slfonat olacak ekilde 1 tablet arl hesaplanr. Basm ktlesi krekle besleme hunisine konup, hesaplanan arlk iin alt zmba konumu ve istenen sertlik iin de st zmba konumu ayarlanarak basma geilir. Basm esnasnda zaman zaman 5'er tablet olarak arlk ve sertlik tayinleri yaplr. Hazrlanan tabletler kabna konup uygun ekilde etiketlenir. Tabletler zerinde daha nce belirtilen kontroller yaplr ve sonular tablo halinde gsterilir. Sorular: 1. Bu tableti hazrlamak iin hangi yntemi kullandnz? 2. Ka gram jelatin zeltisi kullandnz? Bu miktar ka gram jelatine karlk gelmektedir? 3. Teorik ktle ka gramdr? Hazrladnz ktle (pratik ktle) ka gramdr? 4. Ka gram glidant-lubrikant ilave ettiniz? 5. 500 mg Novaljin ieren bir tabletin arl ne kadardr? 6. Elinizdeki basm ktlesinden her biri 500 mg Novaljin ieren ka tablet basabilirsiniz? Hesaplaynz.

201

7.

Hazrladnz yorumlaynz.

granlenin

nem

miktarn

tayin

ederek

sonucu

alma 23.3.

Aspirin- Fenasetin-Kafein Tableti Compressi Acidum Acetyl Salisylicum-Phenacetinum-Coffeinum Kafein Fenasetin Msr niastas Niasta msilaj (% 10 a/a) Aspirin Glidant-lubrikant Forml 1 tablet iindir. Hazrlama: Kafein, fenasetin ve msr niastas kp kartrcda 15 dakika sre ile kartnlr. Toz karm bir krek yardm ile sigma kartncya alnr. Sigma kartrcda 5 dakika kartrldktan sonra tozun zerine azar azar niasta pastasndan ilave edilir. Karm hamur kvamna gelince 1.25 mm gzenek apl elek taklm salnml granlatrden geirilir. Oluan granle hava akml etvde 40-50C'de kurutulur. Bu kez 1.00 mm gzenek apl elek taklm salnml granlatrden geirilir ve tartlr (P). Tartlan aspirin 20 mm'lik zmba ile tablet makinesinde baslr. Baslan bu briket (slug) tabletler granlatrde krlarak granle haline getirilir. Her bir tabletteki etkin maddelerin yukardaki formlde verilen miktarlarda olmas iin gereken hesaplar yaplr. Hesaplanan miktarda aspirin granlesi (A) ya yntemle hazrlanm olan granleye (P) ilave edilir. Toplam granl miktarnn (P+A) % 2'si kadar glidant-lubrikant ilave edilir ve kp kartrcda 15 dakika kartnlr. Basm ktlesi krekle besleme hunisine konur, hesaplanan arlk iin alt zmba konumu ve istenen sertlik iin de st zmba konumu ayarlanarak basma geilir. Hazrlanan tabletler kabna konarak uygun ekilde etiketlenir ve teslim edilir. 0.050 0.200 0.100 y.m. 0.200 y.m. g g g g

202

Hesaplama: 1. lave edilecek aspirin granlesi miktarnn hesaplanmas: 1000 tablet iin gerekli teorik miktarlar aada verilmektedir. Kafein Fenasetin Msr niastas Niasta msilaj (% 10 a/a) Aspirin Glidant - lubrikant (teorik) = f 550 + M 1001 100 50 200 100 M 200 g g g g

Teorik ktle (T) = 50 + 200 +100 + M 100 (Kafein-fenasetir ieren granle iin) r, , v .., , Gerekli aspirin granules miktar =
200 P

'

2. Glidant - lubrikant (pratik) 100

(P + A )

3. Tablet basm ktlesi = (P + A) + (P + A) = (P + A)[ 1 + 100 l 100

\

4. Bir tablet arl =

50 + 200 + V 100

+100 + 200 /v

2 1000

(Teorik ktleden hareketle hesaplanmaktadr.) Sorular: 1. Aspirin niin dier etkin maddelerle beraber granle haline getirilmiyor? 2. Hesabnz ayrntl olarak gsteriniz. 2.1. Her bir maddeden ne kadar tarttnz? 2.2. Ka gram niasta msilaj harcadnz? 2.3. Ya granlasyon yntemi ile hazrladnz granle (P) ka gram 203

geldi? Buna ilave edeceiniz aspirin kuru granlesi ne kadar olmaldr? 2.4. Elde ettiiniz toplam granle karmna (P+A) ne kadar glidantlubrikant koydunuz? 2.5. Formlde verilen miktarlarda etkin maddeleri ierecek bir tabletin arl ne olmaldr? 2.6. Basma hazr ktleden ka adet tablet basabilirsiniz? 3. Hazrladnz tabletlerin ap ve kalnlklarn lp sonularn yaznz. alma 23.4.

Benzokainli Emme Tableti Trochiscum Benzocainum Benzokain eker (ince toz edilmi) Polietilen glikol 6000 (toz) Msr niastas Jelatin zeltisi (% 15 a/a) Tat ve koku verici Polietilen glikol 6000 (toz) Stearik asit (toz) Forml 1 tablet iindir. Hazrlama: Benzokain, toz edilmi eker, PEG 6000 ve msr niastas kp kartrcda 20 rpm hzda 30 dakika sre ile kartrlr. Toz karm bir krek yardm ile sigma kartrcya alnr. Bir erlene jelatin zeltisi konup erlenle ve 10 ml'lik pipetle birlikte arl belirlenir. Sigma kartrcda 5 dakika kartrldktan sonra tozun zerine 10 ml'lik bir pipet yardm ile scak jelatin zeltisinden azar azar ilave edilir. zeltinin homojen olarak dalmas iin kartrma ilemine devam edilir. Karm hamur kvamna gelince jelatin zeltisi ilavesine son verilir. Erlen ve pipetle birlikte jelatin zeltisinin arl tekrar belirlenip kullanlan balayc zelti miktar hesaplanr. Elde edilen hamur plastik spatller yardm ile bir plastik kaba alnr. Salnmh granlatre boaltlr ve 1.6 mm gzenek apl elek taklm granlatr altrlr. Oluan granle zeri katla kapl tepsiler zerine ince 0.01 g 0.55 g o.o g 0.06 g y.m. % 0.70 % 1.00 % 0.50

204

bir tabaka halinde yaylarak 50C'de kurutulur. Yaklak % 0.5-1.0 orannda nem kalncaya kadar kurutulan granle (nem miktar tayin edilmeli), bir numara kk gzenek apl elek (1.2 mm) taklm granlatrden geirilir. Granle tartlp kp kartrcya konur. Tartm sonucu bulunan miktarn yani pratik ktlenin % l ' i kadar polietilen glikol 6000, % 0.5'i kadar stearik asit ve % 0.7'si kadar tat ve koku verici madde ilave edilir. Kp kartrcda 20 rpm hzda 15 dakika kartrlr. inde 10 mg benzokain olacak ekilde 1 tablet arl hesaplanr. Basm ktlesi krekle besleme hunisine konup, hesaplanan arlk iin alt zmba konumu ve istenen sertlik iin de st zmba konumu ayarlanarak basma geilir. Basm esnasnda zaman zaman 5'er tablet alnarak arlk ve sertlik tayinleri yaplr. Hazrlanan tabletler kabna konarak uygun ekilde etiketlenir ve teslim edilir. Sorular: 1. Hazrladnz tabletler zerinde sertlik, ap, kalnlk, dalma ve arlk sapmas kontrollerini yapnz. Sonulan bir tablo haline getirerek ortalama, standart sapma ve bal sapma deerlerini hesaplaynz ve sonular yorumlaynz. 2. Formlde yer alan her bir maddenin grevini aklayarak emme tabletlerinin formlasyonlar srasnda baka hangi yardmc maddelerin alternatif olarak kullanlabileceini belirtiniz? 3. Bir tabletin arln nasl hesapladnz gsteriniz. 4. Az iinde kullanlan dier tablet trlerini de yazarak bunlarn birbirleri arasndaki farklan belirtiniz. alma 23.5.

Vitamin C (Askorbik asit) ineme Tableti Askorbik asit Sukroz (kristal) Avicel PH 101 Kollidon VA 64* Magnezyum stearat Forml 1000 tablet iindir. Kollidon VA 64, vinilpirolidon - vinilasetat kopolimeridir. 500 850 575 60 15 g g g g g

205

Hazrlama: Tm bileenler 0.8 mm gzenek apl elekten geirilir. Kp kartrcda 15 dakika sre ile kartrlr. Toz karm krekle tablet makinesinin besleme kabna konup hesaplanan arlkta ve yeterli sertlikte baslmak zere alt ve st zmbalar ayarlanr ve basma geilir. Hazrlanan tabletler kabna konarak uygun ekilde etiketlenir ve teslim edilir. Sorular: 1. Bir tabletin arln ve ierdii etkin madde miktarn hesaplaynz. 2. Formlasyonda yer alan her bir maddenin fonksiyonunu aklaynz. Kollidon'un bu formlasyonda ne amala kullanldn yaznz. 3. Hazrladnz tabletlerin sertlik, arlk ve dalma kontroln yapnz ve sonularn ortalama, standart sapma ve bal sapma deerlerini hesaplaynz. alma 23.6.

Aspirin Tablet Aspirin Mikrokristal selloz (Avicel PH 101) Patates niastas Gliserin palmitostearat (Precirol ATO 5) Kolloidal silisyum dioksit (Aerosil 200) Forml 1 tablet iindir. Hazrlama: Aspirin, mikrokristal selloz ve patates niastas kp kartrcda 20 dakika kartrlr. Bu toz karmnn zerine nce lubrikant (partikl irilikleri 0.250.mm'den kk olacak ekilde) ilave edilerek 1 dakika, sonra gldant ilave edilerek 5 dakika kartrlr. Karm bir krek yardm ile bir plastik kap iine alnr. 1 tablet arl hesaplanr. Toz karm krekle tablet makinesinin besleme kabna konup hesaplanan arlkta ve istenen sertlikte basmak zere alt ve st zmbalar ayarlanr ve basma geilir. Baslan tabletler kabna konarak uygun ekilde etiketlenir ve teslim edilir. Sorular: 1. Aspirin tabletlerin basmnda uyguladnz tabletleme yntemi nedir? 2. Formlasyonda yer alan her bir maddenin grevini yaznz. 206 300.0 mg 110.0 mg 30.0 mg % 1.0 % 0.5

3. 4.

Bu tabletleme ynteminde kullanlacak yardmc maddelerin zellikleri neler olmaldr? Hazrladnz tabletlerin dalma sresini belirleyiniz ve sonucu farmakopeye (USP veya EP) uygunluk asndan yorumlaymz.

alma 23.7.

Aspirin - Vitamin C Efervesan Tableti Asetilsalisilik asit Askorbik asit Ludipress LCE* Sitrik asit (kristal) Sodyum bikarbonat Polietilen glikol 4000 Forml 1000 tablet iindir. * Ludipress LCE, laktoz monohidrat ve Kollidon 30 iermektedir. Hazrlama: Tm bileenler 0.8 mm gzenek apl elekten geirilir. Kp kartrcda 15 dakika sre ile kartrlr. Toz karm krekle tablet makinesinin besleme kabna konup hesaplanan arlkta ve yksek sertlik deerinde basmak zere alt ve st zmbalar ayarlanr ve basma geilir. Hazrlanan tabletler kabna konarak uygun ekilde etiketlenir ve teslim edilir. Sorular: 1. Bir tabletin arln ve ierdii etkin maddelerin miktarn hesaplaynz. 2. Ludipress gibi bir maddenin bu formlde salayaca yarar farmastik teknoloji asndan yorumlaymz. Bu rnee alternatif olarak baka hangi maddeleri ne amala nerirsiniz? Yaznz. 3. Formldeki maddelerin ne amala kullanldn yaznz. 4. Efervesan tabletlerin retiminde, formlasyon bileenleri, basm ve evre koullar asndan dikkat edilecek noktalar nelerdir? Yaznz. 5. Hazrladnz tabletlerin sertlik, arlk ve dalma kontroln yapnz ve sonularn ortalama, standart sapma ve bal sapma deerlerini hesaplaynz. 400 250 600 300 600 90 g g g g g g

207

24. KATI LA EKLLERNDEN ETKN MADDE ZNME HIZI DENEY Oral yolla verilen kat bir dozaj formundan etkin maddenin absorpsiyonu, bu etkin maddenin dozaj formundan aa kmas, znmesi veya fizyolojik koullar altnda znr hale gelmesi ve gastrointestinal sistemden permeabilitesine baldr. Bu admlardan ilk ikisi olan etkin maddenin salm ve znmesi kritik faktrlerdir ve bu nedenle in vitro znme hz tayini, in vivo performansn nceden tahmini iin uygun bir gsterge olabilmektedir.n vitro znme hz testleri; Yeni formlasyonlarn gelitirilmesi Bir ilacn seriden seriye kalite gvenliinin kontrol Stabilite deerlendirmesi, Formlasyon, imalat ilemi imalat yeri ve imalat ileminin seri hacmindeki baz deiiklikler sonrasnda rn kalitesi ve performansnn devamllnn belirlenmesi

iin uygulanmaktadr. Bunlarn tesinde yasal bir zorunluluktur. Kullanm ruhsat alan bir ilacn farmakopelerde yer alan znme testi ile ilgili gereksinimleri karlamas gerekmektedir. Deiik dozaj formlarndan etkin madde aa k hz tayinleri iin gelitirilmi farkl yntemler bulunmaktadr. Sepet (basket, Apparatus 1) yntemi, palet (paddle, Apparatus 2) yntemi, aa yukar hareket eden silindir (reciprocating cylinder, Apparatus 3) yntemi, srekli ak hcresi (flow-through celi, Apparatus 4) yntemi, disk zerinde palet (paddle ver disk, Apparatus 5) yntemi, dner silindir (cylinder, Apparatus 6) yntemi ve aa yukar hareket eden rnek tutucu (reciprocating holder, Apparatus 7) yntemi USP 27'de yer alan yntemlerdir. Farmakope monograflarnda belirtilmemi bir preparatn znme testi yntemi ve koullarnn (znme ortam bileimi, pH's, iyonik direnci, ortamn kartrlma hz, ortam havasnn alnmas vb. gibi) belirlenmesi iin etkin maddenin znrl, stabilitesi, preparatn vcuda tatbik edilecei blge ve zellikleri, permeabilitesi gibi bilgilerin deerlendirilmesi gerekmektedir. n vitro znme deneyinde nemli bir faktr sink koulun salanmasdr. n vivo ortamda znen etkin madde gastrointestinal kanaldan hemen absorbe edilir. Bylece etkin maddenin gastrointestinal kanalda konsantrasyonu ykselmez. n vitro deneyde ise znen etkin madde yine ortamda kalr. Bunun sonucunda ortamdaki konsantrasyon ykseleceinden etkin maddenin 208

znmesi yavalayabilir. Bu durum znrl dk etkin maddeler iin nemlidir. n vivo koullara uygunluk asndan sink koulun olup olmad incelenmelidir. Sink koula gre znme deneyinde herhangi bir t zamannda znm etkin madde konsantrasyonu (Ct), bu etkin maddenin ortamdaki znrlnn (Cs) %20'sini gememelidir, (C t < 0.2 C s ). rn: C s =10 mg/ml olduunda, ortamda herhangi bir t annda bulunan konsantrasyon, 2 mg/ml 'den fazla olmamaldr. Belirli koullar altnda yaplan bir znme testi sonucunda etkin maddenin dozaj formundan znme profili, zamana kar znen kmlatif (ylmal) etkin madde miktarnn llmesiyle oluturulmaktadr. znme profilleri ve znme verileri (zaman-znen etkin madde miktarlar) deerlendirilerek , etkin maddenin dozaj formundan znme mekanizmas belirlenmekte ve saysal parametreler elde edilmektedir; bylece ayn etkin maddenin farkl durumlar iin (rn: formlasyon geliimi / deiimi, imalat yntemi veya yerinin deimesi, seri ii ve seriler aras znme deiiminin veya stabilitenin incelenmesi gibi) elde edilen znme profilleri karlatrlabilmektedir. znme verilerinin deerlendirilmesi iin farkl matematiksel modeller bulunmaktadr. Farkl teorilere dayanan bu modeller genellikle dorusal bir eitlik eklindedir ve etkin maddenin dozaj formundan k mekanizmasn tanmlamaktadr. znme verileri bu eitliklere uygulanarak lineer regresyon yaplmakta ve dorusal denklemin m (eim), n (kesiim) deerleri ve dorusallk derecesini gsteren r2 (determinasyon katsays) deerleri hesaplanmakta ve istatistiksel olarak deerlendirilmektedir. Etkin maddenin znmesinin hangi modele uyum gsterdii, bu parametrelerden belirlenmektedir. Ayrca bu parametreler znme profillerinin karlatrlmas iin kullanlmaktadr. 24.1. Sfr Derece Kinetik Sfr derece hz ifadesi aadaki eitlikle verilmektedir: C C 0 - kot

C :t annda znmeden kalan etkin madde miktar C 0 : Balangtaki etkin madde miktar ko: Sfr derece znme hz sabitesi t : Zaman

209

Sfr derece kinetikte t'ye kar C deerleri grafie geirildiinde eimi k0 olan bir doru elde edilmektedir. Bu kinetie gre dozaj formundan herbir zaman aralnda zeltiye geen etkin madde miktar sabit olmaktadr.Salm hznn deitirildii pek ok dozaj formunda, zellikle kontroll salm / uzatlm salm yapan formlarda asl olarak bu tip znme kinetiine uyum salanmas hedeflenmektedir. 24.2. Birinci Derece Kinetik Bu kinetie gre hz ifadesi u eitlikle verilmektedir: InC = lnC 0 - kt C :t annda znmeden kalan etkin madde miktar C 0 :Balangtaki etkin madde miktar k : Birinci derece znme hz sabitesi t : Zaman InC deerleri t'ye kar grafie geirildiinde eimi k olan bir doru elde edilmektedir. Birinci derece kinetikte, zamana bal olarak znen etkin madde miktar ssel ekilde azalmaktadr. Klasik dozaj formlarnn ou bu znme mekanizmasn gstermekte ve uzatlm salm yapan formlasyonlar da bu tip znme ilemine uyum salamaktadr. 24.3.Hixson-CroweIl Kpkk Kanunu Hixson ve Crowell aadaki varsaymlara bal olarak 'kpkk kanunu' nu gelitirmilerdir: a) znme ilemi partikln yzeyine dik olarak gerekleir ve katnn yzey alannn tamamna kar, kartrlma etkisi esas olarak ayn derecededir. b) ounlukla kresel ekilde olan kat partikl znme ilemi sresince eklini korur. c) znen partikln belirli bir geometrik ekilde olmas gerekmez ve dolaysyla arlk dnda dier lmlerin yaplmas gerekmez. d) Bu koullar altnda, farkl yzeylerden znme hzlarndaki farkllklar nemsizdir; nk tm, ortalama bir hz oluturmak zere birletirilmi bir ileme katkda bulunmaktadr. e) Partikln etrafnda youn bir kartrma sz konusudur; bylece bu blgede difzyonun yavalamasna neden olacak ekilde duraan bir sv tabakas olumamaktadr.

210

Bu kanuna gre znme hz eitlii u ekildedir: W 0 1 / 3 - W 1 / 3 = k4t W0 W k4 t :Balangtaki etkin madde miktar :t annda znmeden kalan etkm madde miktar :Spesifik znme hz sabitesi : Zaman

W 0 " 3 - W1 3 deerleri t'ye kar grafie geirildiinde eimi k) olan bir doru elde edilmektedir. Bu eitlik, zellikle partikler ila ekilleri iin uygun olmaktadr. 24.4.Weibull Dalm znme verilerinin dorusallatrlmas ve parametrelerle tanmlanmas amacyla uygulanan dier bir modeldir. log[ ln(l/l-Q)] = piogt - (31ogtd Q :znen etkin madde % 'si p : ekil faktr t : Zaman - dak t d :Etkin maddenin % 63.2'sinin znmesi iin geen sre - dak Bu eitlikte x = log ve y _log[ ln(l/l-Q)] 'dir. Dorunun eimi p ve ordinat kesiimi - piogxd 'dir. Sistemi tanmlayan iki nemli parametre, xd ve p parametreleridir, p parametresi orijinal znme profillerinin ekillerini saysal olarak karakterize etmektedir. Zamana (t) kar znen etkin madde yzdelerinin (%F) grafie geirilmesi ile elde edilen farkl erilerin P deerleri vastasyla karlatrlmas aadaki ekilde gsterilmektedir.

211

100 F(%) 80 60 40 20

100

200

300
Zaman

P > 1 olmas balangta yava etkin madde salimini takiben hzla bir platoya ulalmas eklinde oluan an erilerini tanmlamaktadr, p < 1 olduunda ise balangta hzl etkin madde salimini takiben basit birinci derece eri ile uyumlu hzda platoya ulalmas sz konusudur. 24.5.Higuchi Eitlii Etkin madde salm deitirilmi dozaj formlarnn ou bir matris sistemi eklindedir. T.Higuchi, kontroll salm yapan kat matrisler iinde disperse edilmi etkin maddelerin salm hzlarn belirleyen matematiksel ilkileri teorik olarak incelemitir. Eitlik aadaki ekilde uygulanmaktadr: Q = k t1/2 Q : t zamannda salnan etkin madde miktar k : salm hz sabiti t : zaman Bu eitlik 'karekk kanunu' olarak bilinmektedir. Salnan etkin madde miktar zamann karekkne kar grafie geirildiinde, eer etkin madde

212

salm difzyon kontroll ise eimi k sabitine eit olan bir doru elde edilmektedir. 24.6. ki znme Profilinin Karlatrlmas in f, - Fark Faktr ve f 2 - Benzerlik Faktr Biri test dieri referans olmak zere iki formlasyondan birim zamanda znen etkin madde %'lerinin arasndaki fark / benzerlii deerlendirmek iin iki eitlik nerilmitir.

IR.-TJ

f,=

XI00

IX
f n
1 +

V0'5

f2=501og

-Z(

R T 2 n t r t ~ t)

xoo

f : fark faktr f 2 : benzerlik faktr R,: referans formln t annda znme %'si T,: test formln t annda znme %'si n : znme srasnda numune alma zamanlarnn says znme profillerinin benzer olarak kabul edilmesi iin f, deerleri 0 - 1 5 arasnda ve f 2 deerleri 50 -100 arasnda olmaldr. 24.7. Deneysel Blm

Yntem : Dner Palet Yntemi

213

24.7.1. Deneyin yapl znme ortamndan (0.1 N HC1 zeltisinden) 900 ml alarak kvetin (znme kabnn) iine koyulur ve scakl 37C'ye ulancaya kadar beklenir. Sonra kvetin iine bir tablet atlarak ve zaman saptanarak deneye balanr. Belirli zaman aralklarnda, enjektrle belirli hacimde rnekler alnr (bu almada 5, 10, 15, 20, 25, 30'uncu dakikalarda 5'er ml rnek, nceden numaralandrlm tpler iine alnacaktr.) Her rnek alndktan sonra alman hacim kadar znme ortam kvete ilave edilir. rneklerin ierdii etkin madde, uygun bir miktar tayini yntemi ile belirlenir.. 24.7.2. Etkin madde miktar tayini Tayini yaplacak etkin maddeye bal olarak kullanlacak yntem saptanr. 24.7.3. Kalibrasyon erisi Etkin maddenin znme ortam iindeki konsantrasyonlar zeltileri kullanlarak uygun ekilde izilir. bilinen

214

24.7.4. V E R L E R N T A B L O H A L N E G E T R L M E S

T (dak)

r m g/l1 S.F ^

CxSF CjxSFx5

C n xSF x900

S C:XSFx5 + C n x S F x 9 0 0

% kan % kalan

1 2 3 4 5 6

5 10 15 20 25 30 : Etkin maddenin kalibrasyon erisinin denkleminde A deerleri yerine konarak hesaplanr. : Seyreltilen zelti hacmi/rnek hacmi 5 ml rnek iindeki etkin madde miktar (|j,g) 4 : znme ortamndaki etkin madde miktar (|ig) 5 : znme ortamndan nceki t zamanlannda 5 ml rnek iinde ekilen etkin madde miktarlar bir sonraki t annda znme ortamndaki etkin madde miktarna ilave edilir.
2

24.7.5. Sonularn deerlendirilmesi 1. t zamanna kar tabletlerimizden znen % etkin madde miktarlarn grafie geiriniz. 2. znme verilerini herbir matematiksel modele uygulayarak lineer regresyon yapnz ve grafiklerini iziniz. Modellerin parametrelerini hesaplayarak r2 deerleri ile birlikte bir tablo halinde gsteriniz. 3. znme deneyi yapan dier grup arkadalarnzdan znme verilerini ve matematiksel modellere ilikin sonulan alnz ve kendi sonulannzla birlikte bir tablo halinde gsteriniz. 4. Bu znme verilerinden kendi grubunuzunki referans, dier grubunki test olmak zere f ve f 2 faktrlerini hesaplaynz. Sorular: 1. Tabletinizden etkin maddenin znmesi hangi modele uyuyor, neden? 2. Hesapladnz |3 deerine gre znme profilinizin eklini tanmlaynz. 3. Dier grubun matematiksel modellere uygunluk sonularn kendi grubunuzla karlatrdnzda bir fark buluyormusunuz? Buluyorsanz nedenini aklaynz. 4. f j ve f 2 faktrlerine gre ne sonu buldunuz yaznz.

216

25. FARMASTK DOZAJ FORMLARININ KAPLANMASI Farmastik kat dozaj formlarnn, zellikle tabletlerin yzeyinin kaplanmas ilemi yaklak 150 yldr uygulanmaktadr. Pekok durumda kaplama, fonksiyonel olarak tamamlanm bir dozaj formu zerine uygulanmas ve ilave bir masraf gerektirmesine ramen, yaygn olarak kullanlan bir ilemdir. Kaplama ileminin faydalan unlardr: Etkin maddeyi hava, nem, k gibi d ortam etkilerinden koruyarak stabiliteyi artrr. Hoa gitmeyen tat ve kokuyu maskeler. Hasta tarafndan ilacn daha kolay yutulmasn salar. Gerek imalat srasnda gerekse hasta kullanm srasnda rnn tannmasn kolaylatrr. Geimsiz bileenler arasnda etkileme riskini minimuma indirir. rnn mekanik btnln salar. Enterik kaplama, yinelenen etki ve kontroll salm eklinde etkin madde saliminin modifye edilmesini salar. Farmastik kat ila ekillerinin kaplanmasnda kaplanacak ekirdek ve kullanlacak kaplama materyaline gre farkl yntemler uygulanabilmektedir. rnein; eker kaplama, film kaplama, s ile eritilen materyallerle kaplama (hot melt), basmla kaplama (compression coating) vb. Kaplamann uygulanaca yap ekirdek veya substrat adn almaktadr. ekirdek tipleri, kristaller, eitli tipte granller, mikropelletler, tabletler, sert jelatin kapsller ve yumuak jelatin kapsller olabilmektedir. ekirdekten beklenen zellikler ve dikkat edilmesi gereken noktalar unlardr: ekirdekler, kaplama srasnda dnme, srtnme, arpma eklindeki etkilere kar direnli ve uygun sertlikte olmaldr. Bu sertlik dozaj formunun biyolojik fonksiyonunu ters ynde etkilememelidir. Eer ekirdek olarak tabletler kullanlacaksa, bunlarn stste yapmalarn nlemek, ke ve kenarlarnn uygun ekilde kaplanmalarn salamak iin d bkey olmalar ve derin i bkey zmbalarla baslm olmalar gerekir.

217

 Kaplama tabakasnn adhezyonu iin ekirdek yzeylerinin dzgn olmas (partikler sistemlerde kaplanacak partikln kresel forma yakn olmas) ve toz iermemesi gerekir. lemde uygulanan s nedeniyle ekirdei oluturan maddelerin sya duyarl olup olmadklar belirlenmelidir. ekirdek ve kaplama arasndaki etkileim incelenmelidir. 25.1. Film Kaplama Film kaplama ilemi uygun bir ekirdek zerinde ince bir polimer bazl tabakann oluturulmasdr. Oluan film kaplamann kalnl 20-200 (im'dir. Film kaplamann salad balca avantajlar unlardr: Uygulanan kaplama miktarnda azalma, Daha hzl ilem, lem etkinlii ve verim art, Kaplama materyalleri ve sistemlerinin eitliliinin sonucu olarak formlasyonlarn optimizasyonunda artan esneklik, Otomasyonun da saland daha basit ilem, eitli farmastik formlara (tabletler, etkin madde kristalleri, granller, kapsller, inert boncuklar -nonpareils-, tozlar gibi) uygulanabilirlik. Farmastik rnlerin film kaplanmas ynnden iki gruba ayrlmaktadr: etkin madde ahmna etkileri

1-Fonksiyonel film kaplama: Etkin madde salimini modifye etmek amacyla uygulanan kaplamalardr. rnein; enterik kaplamalar, kontroll salm salayan kaplamalar (membran-, depo- sistemler ve ozmotik kontroll sistemler) gibi. 2-Fonksiyonel olmayan film kaplama: rnn grnmn dzeltmek, yutmay kolaylatrmak, tad maskelemek veya stabiliteyi artrmak amacyla uygulanan kaplamalardr. Film kaplama formlasyonlarnn balca bileenleri polimerler, plastizerler, zcler ve renk verici maddelerdir. Polimerler: znrlklerine bal olarak suda veya organik zclerdeki %10-15 konsantrasyonda zeltileri kullanlr. Daha yeni bir yaklam ise

218

organik zclerin evre ve insan sal asndan yan etkilerini gidermek zere suda znmeyen polimerlerin su bazl dispersiyonlarnn kullanmdr. Bu dispersiyonlar %20-30 konsantrasyonda polimer ierirler ve 1-1000 nm arasnda partikl apna sahip yar kolloidal zelliktedirler, st grnmndeki hazr dispersiyonlar (lateksler ve psdolateksler) veya sonradan suda disperse edilebilecek mikronize toz halinde bulunurlar. Film kaplama iin selloz trevleri (HPMC, HPC, MC, EC, Na-CMC), viml polimerler (PVP) ve akrilik polimerler (Eudragit E ve NE vb.) kullanlabilir. Enterik kaplama iin yukardaki polimerlerin asit esterleri (CAP, CAT, PVAP, HPMC-P, HPMCAS, Eudragit L ve S vb.) kullanlmaktadr. Kontroll salm iin akrilik polimerler (Eudragit RS ve RL gibi) ve EC kullanlabilir. Plastizerler: Kaplamann esnekliini artrmak, filmin krlma riskini azaltmak ve filmin ekirdee adhezyonunu artrmak iin kullanlrlar. Polimerle geimli olmalar ve uucu zellikte olmamalar gerekmektedir. Plastizerlere gliserin, propilen glikol, PEG'ler, triasetin, dietilftalat ve asetillenmi monogliseridler rnek olarak verilebilir. zcler: Film kaplamada kullanlan zcler, alkoller, ketonlar, klorlu hidrokarbonlar ve sudur. zcler polimerlerin ekirdee uygulanmasnda yardmc maddelerdir. Polimerler ve zcler arasnda iyi bir etkileim, film kaplamann oluumu ve mekanik zellikleri asndan gerekmektedir. Renk verici maddeler olarak suda znen boyalardan ok pigmentler ve zellikle laklar tercih edilir. Film kaplama formlasyonlar pskrtme-atomizasyon teknikleri ile uygulanmaktadr. Balangta klasik kaplama kazanlar kullanlm ancak kurutma koullarnn yetersizlii, zellikle organik zcler kullanldnda tam olarak kapal sistemlerin gerekmesi ve ekirdeklerin kartrlmasnda yetersizlik gibi faktrler, bu eksiklikleri elimine etmek zere modifiye edilmi kaplama kazanlarnn tasarmna ve kullanmna neden olmutur (Pellegrini Pan, Glatt Pan, Accela-Cota gibi). Akkan yatak (fluidized-bed) yntemi, nceleri toz/granllerin hzl kurutulmas iin gelitirilmi ve kullanlm bir sistem olmasna ramen son 20 yldr zellikle Wurster ilemi, tabletlerin yansra partikler materyallerin de kaplanmas iin yaygn ekilde kullanlmaktadr (ekil 25.1). Bu yntemde kullanlan temel sistem unlardr:

219

 stten psktmeli sistem (top spray granulator) Alttan pskrtmeli sistem (bottom spray, Wurster kolonu) Yandan pskrtmeli sistem (tangential spray, rotor processor) Bu sistemlerin seimi, uygulanacak kaplamann istenen fonksiyonu ve yapsna baldr.

B-Altta A-Ustten pskrtmeli sistem pskrtmeli (YVurster kolonu) sistem &

C-Rotor sistem

ekil 25.1. Akkan yatak yntemi ile film kaplamada uygulanan 3 temel ilemin ematik gsterimi [Limmer, D. (ed.), Remington.The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., pg.894-902, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore], 25.2. Tabletlerin eker kaplanmas draje imalat eker kaplama ilemi kaynan ekercilik endstrisinden alan ve halen uygulanmakta olan belki de en eski farmastik ilemdir. Son yllardaki 220

modernizasyon ve otomatizasyona ramen bu ilem bilimden ok bir sanat olarak dnlmektedir. lem basamaklar ve uygulanan formlasyonlarn eitlilii asndan tam olarak otomasyona geii gletiren kompleks bir uygulama sz konusudur. Bununla birlikte yi malat Uygulamalar (Good Manufacturing Practice - GMP) gereksinimlerine uygun, kalite ve performans asndan tekrarlanabilirlii yksek bir ilem olarak halen uygulanmaktadr. lem sonunda yapkan olmayan, kuru, dzgn ve yksek kalitede kaplamalar salamas nedeniyle kullanlan balca eker kaplama materyali, sukroz'dur. Dier materyaller, glukoz, izomalt, laktoz-sukroz karm ve inslin yk dier ekerlere gre daha az olan maltitol, sorbitol ve ksiltol gibi eker alkolleridir. Dier materyaller kaplamann elastikiyeti ve direncini artran balayclar (akasya zamk, karboksimetl niasta, selloz eterlen, jelatin, PVA, PVP, Na-aljinat gibi), ktle veren ve kaplamann btnln salayan dolgu maddeleridir (CaC0 3 , niasta, talk, Ti0 2 , CaS0 4 .2H 2 0, CaHP0 4 .2H 2 0, Ca-laktat.5H 2 0 gibi). Kaplanm ekirdekler arasnda srtnmeyi azaltmak ve kurutma faznda toz oluumunu nlemek zere talk gibi lubrikantlar kullanlr. Kaplama sspansiyonunun sedimantasyonunu nlemek zere kvam verici maddeler; slatc ve dispersiyon ajan olarak da yzey aktif maddeler kaplama formlasyonuna girebilir. Renk, tat ve koku verici maddeler, rnn kullanlabilirliini artrmak zere kullanlan dier yardmc maddelerdir. Kaplama ilemi, ilem basamaklarnn tekrarlamal eklindedir. Tabakalar oluturulurken uygulanan ilem; bir uygulamas

kaplama fonnlasyonunun ekirdekler zerine porsiyonlar halinde uygulanmas, uygulanan porsiyonun homojen dalm iin ekirdekler hareket halinde iken bir sre beklenmesi, tabakann kristalizasyonu iin kurutma, eklindedir. Bir eker kaplama ilemi be tabakann sra ile oluumunu ierir: 1-Koruyucu kaplama (sealing): ekirdeklerin sulu kaplama formlasyonlar ile temasta fiziksel ve kimyasal stabilitelerini salamak ve baz ekirdek 221

alma 25.1.

1. Koruyucu kaplama Selloz asetat ftalat (CAP) Propilen glikol Metilen klorr Alkol y.m. 20 ml hazrlaynz. 10.0 3.0 48.0 100.0 g g ml ml

Hazrlama: CAP metilen klorrde zlr. Propilen glikol ilave edilip kartnlr ve alkol ile 100 ml'ye tamamlanr. Uygulama: 1. 60 g tablet tartlr ve kazana konulur, kazan dndrlerek 30C'ye kadar stlr. 2. Her uygulamada yaklak 1 ml olmak zere, dnen tabletler zerine 3 kere koruyucu kaplama zeltisi pskrtlr. Tabletlerin kurumas iin uygulamalar arasnda 5-10 dakika beklenir. Tabletler birbirine yaprsa, bunu nleyecek miktarda talk serpilir. zeltinin homojen bir ekilde dalmasna dikkat edilir. Uygulama srasnda scaklk 30C'de tutulur.

2. Alt kaplama Alt kaplama zeltisi Jelatin Arap zamk eker Distile su 2.0 5.0 50.0 100.0 g g g g

y.m 40 g hazrlaynz.

Hazrlama: eker gerekli suyun yarsnda zlr. Souk suyun Vi'nde jelatin ve '/4'nde de arap zamk iirilir, bunlar scak eker zeltisi iine ilave edilir. Kartrma srasnda hava kabarcklar olumamasna dikkat edilmelidir. Karm su ile istenen arla tamamlanr. Bu zelti, su banyosu zerinde st saat cam ile kapatlarak 50C civarnda bekletilir. 224

modernizasyon ve otomatizasyona ramen bu ilem bilimden ok bir sanat olarak dnlmektedir. lem basamaklar ve uygulanan formlasyonlarn eitlilii asndan tam olarak otomasyona geii gletiren kompleks bir uygulama sz konusudur. Bununla birlikte yi malat Uygulamalar (Good Manufacturing Practice - GMP) gereksinimlerine uygun, kalite ve performans asndan tekrarlanabilirlii yksek bir ilem olarak halen uygulanmaktadr. lem sonunda yapkan olmayan, kuru, dzgn ve yksek kalitede kaplamalar salamas nedeniyle kullanlan balca eker kaplama materyali, sukroz'dur. Dier materyaller, glukoz, izomalt, laktoz-sukroz karm ve inslin yk dier ekerlere gre daha az olan maltitol, sorbitol ve ksilitol gibi eker alkolleridir. Dier materyaller kaplamann elastikiyeti ve direncini artran balayclar (akasya zamk, karboksimetil niasta, selloz eterleri, jelatin, PVA, PVP, Na-aljinat gibi), ktle veren ve kaplamann btnln salayan dolgu maddeleridir (CaC0 3 , niasta, talk, Ti0 2 , CaS0 4 .2H 2 0, CaHP0 4 .2H 2 0, Ca-laktat.5H 2 0 gibi). Kaplanm ekirdekler arasnda srtnmeyi azaltmak ve kurutma faznda toz oluumunu nlemek zere talk gibi lubrikantlar kullanlr. Kaplama sspansiyonunun sedimantasyonunu nlemek zere kvam verici maddeler; slatc ve dispersiyon ajan olarak da yzey aktif maddeler kaplama formlasyonuna girebilir. Renk, tat ve koku verici maddeler, rnn kullanlabilirliini artrmak zere kullanlan dier yardmc maddelerdir. Kaplama ilemi, ilem basamaklarnn tekrarlamal eklindedir. Tabakalar oluturulurken uygulanan ilem; bir uygulamas

kaplama formlasyonunun ekirdekler zerine porsiyonlar halinde uygulanmas, uygulanan porsiyonun homojen dalm iin ekirdekler hareket halinde iken bir sre beklenmesi, tabakann kristalizasyonu iin kurutma, eklindedir. Bir eker kaplama ilemi be tabakann sra ile oluumunu ierir: 1-Koruyucu kaplama (sealing): ekirdeklerin sulu kaplama formlasyonlar ile temasta fiziksel ve kimyasal stabilitelerini salamak ve baz ekirdek 212

bileenlerinin kaplama ile etkileimini nlemek iin polimer bazl maddelerin dkme veya pskrtme eklinde birka kez uygulanmasdr. ellak, zein, HPMC, PVP, PVAP ve CAP gibi polimerlerm organik zclerdeki % 15-30 a/h konsantrasyondaki zeltileri bu amala kullanlmaktadr. 2-Alt kaplama (subcoating): Tablet kenarlarnn yuvarlanmasn salamakta ve tablet arlnn %50-100 orannda artna neden olmaktadr. Alt kaplama ilemi, balayc zelti ve tozlama karmnn srayla uygulanmas ve kurutulmas eklinde ilem basamaklarnn tablet kenarlar yuvarlanmcaya ve istenen kalnla ulalmcaya kadar tekrarlanmasdr. Kurutma hz, kaplamann plastik zelliini etkileyen kritik bir parametredir. Balangta ksa olan kurutma periyotlarnn, zellikle ilemin sonuna doru daha uzun sreli olmasn gerektirir. 3-Dzeltici kaplama (smoothing"): Alt kaplama esnasnda oluan tablet yzeyi przlln rtmek iin, urup zeltisi iinde CaC0 3 , niasta ve talk gibi dolgu maddelerini ieren bir sspansiyon halinde uygulanmaktadr. yi bir renk temeli iin bu sspansiyona az miktarda renk maddesi de ilave edilebilir. 4-Renk kaplama ("color coating): Renk verici maddelerin urup zeltisi iindeki karmlar uygulanr. 2, 3 ve 4. aamalardaki formlasyonlarm tek bir formlasyon halinde birletirilerek uygulanmas da sz konusu olabilir. Buna "tektr (uniform) kaplama" ad verilir. 5-Parlatma-cilalama (polishing): Parlatma, kaplama kazanlar veya kanvas kapl cilalama kazanlarnda eker kapl tabletlere toz edilmi mumlarn (karnauba mumu, balmumu gibi) veya bu mumlarn organik zclerdeki lk zeltilerinin uygulanmasdr. eker kaplama ilemi iin kaplama kazanlar kullanlr. Tipik olarak byle bir kaplama kazannda, tabletlerin kurutulmas iin gerekli havay salamak, nem ve tozlar uzaklatrmak iin kullanlan sistemler bulunmaktadr. ekil 25.2'de klasik bir kaplama kazan grlmektedir. Bu kazanlarn modifikasyonu ile pek ok kaplama ekipman oluturulmutur.

213

ekil 25.2. Klasik bir kaplama kazannn grn [Lachmar, L., et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., pg.346-373, 1986, Lea Febiger, Philadelphia]. 25.3. Kaplanm Dozaj Formlarnn Kontrolleri 1. Renk, grn, 2. Dalma testi (EP5), 3. znme testi (EP5), 4. erik tekdzelii (EP5), 5. Ktle homojenlii (EP5), 6. Mikrobiyal kalite tayini (EP5). Film kapl dozaj formlarnda uygulanabilecek ilave testlerden bazlar unlardr: 7. Kaplamann ime derecesinin tayini, 8. pH'ya baml znme davran, 9. zc artklarnn tayini, 10. Yzey grnmnn incelenmesi, 11. Film adhezyonunun tayini.

214

alma 25.1.

1. Koruyucu kaplama Selloz asetat ftalat (CAP) Propilen glikol Metilen klorr y.m. Alkol 20 ml hazrlaynz. 10.0 3.0 48.0 100.0 g g ml ml

Hazrlama: CAP metilen klorrde zlr. Propilen glikol ilave edilip kartrlr ve alkol ile 100 ml'ye tamamlanr. Uygulama: 1. 60 g tablet tartlr ve kazana konulur, kazan dndrlerek 30C'ye kadar stlr. 2. Her uygulamada yaklak 1 ml olmak zere, dnen tabletler zerine 3 kere koruyucu kaplama zeltisi pskrtlr. Tabletlerin kurumas iin uygulamalar arasnda 5-10 dakika beklenir. Tabletler birbirine yaprsa, bunu nleyecek miktarda talk serpilir. zeltinin homojen bir ekilde dalmasna dikkat edilir. Uygulama srasnda scaklk 30C'de tutulur.

2. Alt kaplama Alt kaplama zeltisi Jelatin Arap zamk eker Distile su 2.0 5.0 50.0 100.0 g g g g

y.m 40 g hazrlaynz.

Hazrlama: eker gerekli suyun yarsnda zlr. Souk suyun 'A'nde jelatin ve '/t'nde de arap zamk iirilir, bunlar scak eker zeltisi iine ilave edilir. Kartrma srasnda hava kabarcklar olumamasna dikkat edilmelidir. Karm su ile istenen arla tamamlanr. Bu zelti, su banyosu zerinde st saat cam ile kapatlarak 50C civarnda bekletilir. 224

Alt kaplamann tozlama karm

Titanyum dioksit eker (toz edilmi) Talk 1/10 orannda hazrlaynz. Hazrlama: Tozlar kartrlr ve ince bir elekten elenir.

1-0 g 38.0 g 61.0 g

Uygulama: 1. Is ve hava uygulanmakszn dnmekte olan kazan iindeki koruyucu kaplama uygulanm tabletlere 1.5 ml lk alt kaplama zeltisi homojen olarak ilave edilir. Daha sonraki uygulamalarda her seferinde 1 ml olmak zere toplam 10 kaplama uygulanr. Her uygulama arasnda yeterli kuruma salanmas iin en az 5 dakika sre braklr. Tabletler arasnda yapma grlrse, tabletlerin serbeste dnn salayacak ve yapmay nleyecek miktarda tozlama karm serpilir. 2. Son kaplama uygulamasndan sonra kazan iine tabletler kuruyuncaya kadar hava verilir (30 - 40C). Gerekirse kurutma ilemi 40C'de kurutma dolabnda yaplabilir. 3. Dzeltici kaplama Kalsiyum karbonat Msr niastas urup (%50 a/a eker) 50 g hazrlaynz. 10.0 g 17.0 g 73.0 g

Hazrlama: Kalsiyum karbonat ve msr niastas havanda kartrlr. urup azar azar ilave edilir ve tozlar bu urup iinde homojen olarak disperse edilir. Oluan bu sspansiyon stlmamaldr. Uygulama: 1. Balamadan nce kazan cidarna yapm olan tozlar temizlenir. Alt kaplamas yaplm dzgn grnmde olmayan tabletler kazana konur. Kazan dndrlr ve tabletlerin scakl yaklak 50C'ye getirilir. 2.Yeterli miktarda (15-25 damla) kaplama sspansiyonu tabletler zerine uygulanr. Bu dispersiyon daha hzl kuruduundan, hzl ve tektr olarak 225

26. MKROKAPSLLER Mikrokapsl, bir ekirdein eperle kaplanmas sonucu oluan, partikl bykl yaklak olarak 5-500 pm arasnda olan dozaj eklidir. Mikrokapslleme ise, kat, sv veya gaz formundaki maddelerin mert polimerik bir madde ile bir film eklinde kaplanmas ilemidir. Genel olarak etkin madde "ekirdek", kaplama maddesi de "eper" adn alr. Mikrokapsllemenin amac ve nedenleri; Svlarn kolay tanmasn salamak iin kat hale getirmek Uucu maddelerin buharlama kaybn nlemek stenmeyen tat ve kokuyu gizlemek Geimsizlii gidermek Atmosfer koullarndan korumak Stabiliteyi arttrmak Etki sresini uzatmak Kontroll salm yapan sistemler hazrlamaktr. ekirdek maddeler kat, sv, gaz, emlsiyon ve sspansiyon eklinde olabilmektedir. Antibiyotik, analjezik, antihistaminik, antikanserojen, vitamin, peptit-protein, hormon ve enzimler gibi farkl farmakolojik gruplara ait etkin maddeler ile bakteriler, antikorlar, pestisitler, boyalar, esanslar, mrekkep v.b de mikrokapsllenebilmektedir. eper maddeleri doal ve sentetik, hidrofilik ve hidrofobik zellikteki polimerler arasndan eilmektedr. Kullanlan doal polimerlere rnek olarak agar, albumin, aljinat, arabistan zamk, jelatin, dekstran, kitozan, kollajen, niasta, pektin, zein. v.b.; sentetik polimerlere rnek olarak da akrilik polimerler, polietilen glikol (PEG), alifatik poliesterler, poliortoesterler, poliretanlar, polistiren, polivinil pirolidon (PVP), polivinil alkol (PVA), selloz ve trevleri, silikonlar, ellak v.b verilebilir. 26.1. Mikrokapsl Hazrlama Yntemleri Genel olarak snf altnda incelenmektedir. Kimyasal yntemler: 1. Yzeyleraras polimerizasyon 2. In-situ polimerizasyon

228

Alt kaplamann tozlama karm

Titanyum dioksit eker (toz edilmi) Talk 1/10 orannda hazrlaynz. Hazrlama: Tozlar kartrlr ve ince bir elekten elenir.

1.0 g 38.0 g 61.0 g

Uygulama: 1. Is ve hava uygulanmakszn dnmekte olan kazan iindeki koruyucu kaplama uygulanm tabletlere 1.5 ml lk alt kaplama zeltisi homojen olarak ilave edilir. Daha sonraki uygulamalarda her seferinde 1 ml olmak zere toplam 10 kaplama uygulanr. Her uygulama arasnda yeterli kuruma salanmas iin en az 5 dakika sre braklr. Tabletler arasnda yapma grlrse, tabletlerin serbeste dnn salayacak ve yapmay nleyecek miktarda tozlama karm serpilir. 2. Son kaplama uygulamasndan sonra kazan iine tabletler kuruyuncaya kadar hava verilir (30 - 40C). Gerekirse kurutma ilemi 40C'de kurutma dolabnda yaplabilir. 3. Dzeltici kaplama Kalsiyum karbonat Msr niastas urup (%50 a/a eker) 50 g hazrlaynz. 10.0 g 17.0 g 73.0 g

Hazrlama: Kalsiyum karbonat ve msr niastas havanda kartrlr. urup azar azar ilave edilir ve tozlar bu urup iinde homojen olarak disperse edilir. Oluan bu sspansiyon stlmamaldr. Uygulama: 1. Balamadan nce kazan cidarna yapm olan tozlar temizlenir. Alt kaplamas yaplm dzgn grnmde olmayan tabletler kazana konur. Kazan dndrlr ve tabletlerin scakl yaklak 50C'ye getirilir. 2.Yeterli miktarda (15-25 damla) kaplama sspansiyonu tabletler zerine uygulanr. Bu dispersiyon daha hzl kuruduundan, hzl ve tektr olarak 225

dalmasna dikkat edilmelidir. Tabletler kuruyup hafif tozlu bir yzey grnm gzlendiinde tekrar dispersiyon uygulanr. Bu ekilde tablet yzeyleri dzgnleinceye kadar 5-15 kaplama yaplr. 4. Renk kaplama Renk verici madde eker (toz edilmi) Distile su Hazrlama: Distile su iinde eker stlarak zlr ve renk verici madde ilave edilir. Uygulama: 1. Kazan dndrlr ve tabletler 50C'ye kadar stlr; bu scaklkta muhafaza edilir. 2. Renk kaplama zeltisi uygulanr. Tabletlerin yzeyi hafife matlamaya / donuklamaya balamadan nce tekrar renk kaplama uygulanr. Bu ekilde 5 kaplama yaplr. (yi bir renk temeli iin renk maddesi dzeltici kaplama dispersiyonuna da ilave edilebilir). 3. Is uygulamasna son verilir ve 3-4 kaplama daha uygulanr. Herbir kaplama, tabletlerin yzeyi donuklamadan ve tozlamadan hemen nce uygulanr. 4. Son kaplamadan sonra kazan durdurulur ve birka dakikada bir aralkl olarak altrlr. Tabletler kazan iinde braklr ve yava kurumalar iin bir gece bekletilir. 5. Parlatma-cilalama Boyanm ekirdekler parlatma kazanna konup kazan altrlr. Toz edilmi karnauba mumu veya balmumu ilave edilir. Uygun parlaklk elde edilinceye kadar ileme devam edilir. Sorular: 1. Toz karmndan ve herbir kaplama karmndan ne kadar kullandnz yaznz. 2. Tartlan 10 tabletten, tabletlerin ortalama arln, standart ve bal sapmalarn bulunuz. 3. Hazrladnz drajelerden 10 adedini tartnz, ortalama arln, standart ve bal sapmalarn bulunuz. y.m. 85.0 g 100.0 ml

y.m.

226

4. 5.

ekirdeklerin ve kaplamann ortalama arln ve bunlarn tamamlanm drajelerin yzde ka olduunu hesaplaynz. Draje hazrlama esnasnda dikkatinizi eken durum ve nerileriniz varsa yaznz.

227

26. MKROKAPSLLER Mikrokapsl, bir ekirdein eperle kaplanmas sonucu oluan, partikl bykl yaklak olarak 5-500 |am arasnda olan dozaj eklidir. Mikrokapslleme ise, kat, sv veya gaz formundaki maddelerin inert polimerik bir madde ile bir film eklinde kaplanmas ilemidir. Genel olarak etkin madde "ekirdek", kaplama maddesi de "eper" adn alr. Mikrokapsllemenin amac ve nedenleri; Svlarn kolay tanmasn salamak iin kat hale getirmek Uucu maddelerin buharlama kaybn nlemek stenmeyen tat ve kokuyu gizlemek Geimsizlii gidermek Atmosfer koullarndan korumak Stabiliteyi arttrmak Etki sresini uzatmak Kontroll salm yapan sistemler hazrlamaktr. ekirdek maddeler kat, sv, gaz, emlsiyon ve sspansiyon eklinde olabilmektedir. Antibiyotik, analjezik, antihistamnik, antikanserojen, vitamin, peptit-protein, hormon ve enzimler gibi farkl farmakolojik gruplara ait etkin maddeler ile bakteriler, antikorlar, pestisitler, boyalar, esanslar, mrekkep v.b de mikrokapsllenebilmektedir. eper maddeleri doal ve sentetik, hidroflik ve hidrofobik zellikteki polimerler arasndan eilmektedir. Kullanlan doal polimerlere rnek olarak agar, albumin, aljinat, arabistan zamk, jelatin, dekstran, kitozan, kollajen, niasta, pektin, zein. v.b.; sentetik polimerlere rnek olarak da akrilik polimerler, polietilen glikol (PEG), alifatik poliesterler, poliortoesterler, poliretanlar, polistiren, polivinil pirolidon (PVP), polivinil alkol (PVA), selloz ve trevleri, silikonlar, ellak v.b verilebilir. 26.1. Mikrokapsl Hazrlama Yntemleri Genel olarak snf altnda incelenmektedir. Kimyasal yntemler: 1. Yzeyleraras polimerizasyon 2. In-situ polimerizasyon

228

3.

Delik yntemi

Fizikokimyasal yntemler: 1. Sulu zcden faz ayrm Basit koaservasyon Kompleks koaservasyon 2. Organik zcden faz ayrm 3. Kompleks emlsiyon yntemi 4. Eriyebilir dispersiyon ve soutma Mekanik yntemler: 1. Wurster yntemi 2. Pskrterek kurutma 3. Vakumda kaplama 4. Elektrostatik aerosol yntemi

26.1.1. Faz ayrm (Koaservasyon) yntemi Koaservasyon, scaklk deimesi, non-solvent ya da tuz eklenmesi, geimli olmayan baka bir polimerin eklenmesi ya da polimer-polimer etkileimi sonucu olumaktadr. Bu yntem, sulu ve organik zcden faz ayrm olmak zere iki grup altnda incelenmektedir. Sulu zcden faz ayrm yntemi: Bu yntem suda znmeyen kat ve sv zellikteki maddelerin kaplanmasnda kullanlr. Burada eper maddesi suda zlr ya da datlr ve hidrofobik ekirdek maddesi bu zeltide dispers edilir. Bu yntem basit ve kompleks koaservasyon ad altnda iki alt blme ayrlmaktadr. a) Basit Koaservasyon: Scaklk, pH, zc (alkol) ve tuz uygun oranlarda seildiinde, herhangi bir sulu polimer zeltisi basit koaservasyona urar. Eklenen maddeler, biri kolloid damlacklar asndan youn, dieri ise seyreltik iki fazn oluumuna neden olur (ekil 1). lem temel olarak 4 admda geliir. b) Kompleks Koaservasyon: Bu yntem kart ykl polielektrolitlerin birbirleriyle etkilemesiyle, znrln azalarak kompleks oluumunu salamas ve faz ayrmas meydana gelmesi eklinde aklanmaktadr. Bu etkileme pH ve scaklk deimesiyle olmaktadr. Ntral pH' daki jelatin ve arabistan zamknn birlikte kullanm bu ynteme iyi bir rnektir.

229

o o o o o (1) o

o o << o o o o o (2)

O O

o o o o
(4)

(3)

ekil 26.1. Basit koesarvasyonla mikrokapsl oluumunun ematik gsterimi

(1) ekirdek m a d d e s i ( o) polimer zeltisinde disperse edilir. (2) zeltiye koservasyonu salayacak faz ilave edilerek kaplayc maddenin ( ) znrl azaltlr bylece kaplayc m a d d e ayr bir faz halinde ayrlr. ortamdaki

(3) Kaplayc madde, kaplama oluturacak ekilde ekirdek maddesi zerinde toplanr (). (4) K a p l a m a sertletirilir ( O ) .

Organik zcden faz ayrm yntemi: Bu yntemde eper maddesi hidrofobik, ekirdek maddesi ise hidroflik zelliktedir. Suda znen sv veya kat zellikteki maddeler organik zcde znm eper maddesiyle, non-solvent zellikteki ikinci bir polimerin eklenmesiyle oluan faz ayrm sonucu kaplanr. 26.2. Mikrokapsllerde Yaplan Kontroller 26.2.1. Mikroskobik almalar: Mikrokapsllerin yzey zelliklerini tayin etmek iin optik mikroskop ve taramal elektron mikroskopu (SEM) kullanlmaktadr. 26.2.2. Mikrokapsl ierii miktar tayini: ekirdek materyal ve kaplayc polimerin znrlne dayanan iki ana yntem kullanlarak ierik miktar tayini yaplmaktadr. Eer her iki materyal de lpoflik zclerde znyor ise, bir organik zc iersinde 230

mikrokapsller zlmekte ve etkin madde uygun analitik yntem kullanlarak tayin edilmektedir. Sadece ekirdek materyalin suda znd durumlarda ise mikrokapsllerin yksek hzdaki paralayclar/kartrclar veya ultrasonik banyo kullanlarak su iinde paralanmas salanmaktadr. Paralanan mikrokapsllerden aa kan etkin madde miktar uygun yntemler kullanlarak tayin edilmektedir. Verimin hesaplanmas: % rn verimi: [Elde edilen toplam mikrokapsl miktar (mg) / Formldeki toplam kat madde miktar (mg)] x 100 Etkin madde ykleme kapasitesinin hesaplanmas: % Etkin madde ykleme kapasitesi: [Mikrokapsle yklenmi olan (llen) etkin madde miktar(mg) / Formlde yer alan (teorik) etkin madde miktar(mg)] xl00 26.2.3. Mikromeritik zelliklerinin incelenmesi ekirdek maddenin patikl bykl oluan mikrokapsllerin zelliklerine etki ettii iin ekirdek maddenin ve oluan mikrokapsllerin partikl dalm analizi optik mikroskop veya Coulter counter gibi metodlar kullanlarak yaplmaktadr. 26.2.4. Mikrokapsllerden etkin madde salm Mikrokapsllerden etkin maddenin salm kullanlan polimer konsantrasyonuna, mikrokapsl boyutuna ve eper kalnlna bal olarak deimektedir. Kapsl eperi termal, mekanik, kimyasal etkilerle hzl olarak; anma, znme ile de yava olarak paralanmaktadr. 26.2.5. Mikrokapsl eper kalnl tayini alma 26.1.

I. Etkin madde ve kaplayc polimer zeltisi Parasetamol (250-354 pm) 25 g Poliisobutilen 6g Eudragit RS 100 8g Kloroform y.m. 100 g 20 g hazrlaynz

231

II. Non-solvent zeltisi Poliisobutilen Siklohekzan y.m. 60 g hazrlaynz

6g 100 g

Hazrlama: 25 C'ye ayarlanm termostatl su banyosu ierisinde yer alan boyunlu bir balona (250 ml) 1.2 g poliisobutilen (PIB) ve 1.6 g Eudragit RS ieren 20 ml kloroform zeltisi konulur. zerine partikl bykl nceden ayarlanm parasetamol (250-354 pm ) ilave edilir. Balondaki ierik bir magnetik kartrc ile srekli kartrlrken (300 rpm) ierisine bir damlatma hunisi yardmyla dakikada 0.9 g damlayacak ekilde, ierisinde 3.6 g PIB olan 60 g siklohekzan zeltisi ilave edilir. lave ilemi bittikten bir sre sonra mikrokapsl oluumu tamamlanr. Mikrokapsl yzeyinde kalabilecek PIB kalntsn ve bo polimer artklarn ayrmak iin mikrokapsller 2 kere 100'er ml'lik porsiyonlar halindeki siklohekzan ile ykanr. Son olarak mikrokapsllere 50 ml siklohekzan ilave edip vakumla filtre edilir. Elde edilen mikrokapsller oda scaklnda kurutulur. Yaplan kontroller: Miktar tayini: Parasetamoln miktar tayini, metanol iersinde 246 nm dalga boyunda spektrofotometrik olarak yaplmaktadr. znme hz tayini: znme hz pH 5.8 fosfat tamponu iersinde srekli ak yntemi kullanlarak yaplmaktadr. 7 saat boyunca belli zaman aralklarnda alman rnekler iersindeki parasetamol ierii, 240.5 nm dalga boyunda spektrofotometrik olarak tayin edilmektedir.

232

Siklohekzan 50 ml Vakumla fltrasyon

Oda scakl, 2 saat r Kurutma

ekil 26.2. Mikrokapsl hazrlama ak emas

233

Sorular: 1 .Mikrokapslleri hangi yntemle hazrladnz? Neden? 2.Hazrladnz mikrokapslleri optik mikroskop altnda inceleyerek sonu hakknda yorumlarnz yapnz. 3.Mikrokapsllerdeki etkin madde miktarn tayin ediniz ve sonular kaydediniz. 4. Mikrokapsllerde rn verimini etkileyen faktrler nelerdir? Sizin bulduunuz rn verimi ve etkin madde ykleme verimi sonularn yorumlaynz.

234

27. MKROKRELER

Mikrokreler, ilerinde etkin maddenin molekler dzeyde ya da makroskopik partikller halinde disperse edildii, aplar birka mikrometreden birka yz mikrometreye kadar deiebilen monolitik yapda kat kresel partikler ek deki mikrotayclardr. Mikrokreleri, mikropellet, mikrokapsl gibi ila tayc mikropartikler sistemlerden ayran en nemli fark mikrokrelerde etkin maddenin tayc matriks ierisinde znm veya dalm halde bulunmasdr. Mikrokre sistemleri bu yaplan nedeniyle matriks ila datm sistemlerine rnektir. Mikrokrelerden beklenen balca zellikler; etkin maddeyi kontroll ekilde salmas, etkin maddenin yap ve aktivitesinin olumsuz ynde deitirmemesi, etkin maddeyi hedef organ, doku ve hcreye tamas, hedefe ulaana dek etkin madde sznts olmamas, in vitro ve in vivo koullarda olduka dayankl olmas, dk dozda etkin madde kullanmna olanak salamas, dk doza bal olarak toksisitesinin azalmas ve biyolojik sistemle uyumlu olmasdr. Mikrokrelerin hazrlanmasnda lipitler, aminopolisakkaritler, proteinler ve karbonhidratlar gibi doal polimerler veya selloz trevleri, poliesterler, poliakrilamidler ve silikonlar gibi sentetik yapl polimerler yaygn olarak kullanlmaktadr. Mikrokrelerin hazrlanmasnda kullanlan yntemler yle sralanabilir; Emlsiyon oluturma yntemleri, -zc buharlatrma yntemi (y/s emlsiyonu, y/y emlsiyonu, s/y/s oklu emlsiyonu) -zc ekstraksiyon yntemi, Protein jelasyon yntemi (Is denatrasyonu, desolvasyon, kimyasal apraz balanma) Polimerizasyon yntemleri (Emlsiyon polimerizasyonu, sspansiyon polimerizasyonu) Koeservasyon yntemleri (Basit koeservasyon, kompleks koeservasyon) Pskrterek kurutma, Pskrterek dondurma.

235

Mikrokrelerin tanmlanmasnda ve kullanmnda; byklk ve yzey zellikleri, yklenen etkin madde miktar, etkin maddenin salm, biyolojik uyum ve toksisite, saklama ve sterilizasyon kriterleri incelenir ve esas alnr. Mikrokrelerin klinik uygulamalarnda uygulama alanlar; antikanserojen ilalar, antienflamatuar ilalar, lokal anestezikler, ortopedik uygulamalar, kemoembolizasyon, beyine implantasyon, doku, hcre veya organa hedefleme, peptid ve proteinlere balanma ve alar olarak younlamtr. alma 27.1.

Etilselloz Alminyum stearat Potasyum klorr Aseton Sv parafn n- Hekzan Hazrlama:

2.0 g 1.5 g 2.0 g 100 ml 100 ml 50 ml

200 ml'lik bir beherde etilselloz 100 ml asetonda tamamen zlr. Ardndan bu zeltide alminyum stearat ve potasyum klorr disperse edilir. Karm 25C'lik su banyosunda 10 dakika (150-350 rpm) kartrlr ve 25'deki 100 ml sv parafin iine boaltlr. Oluan emlsiyon 45C'ye stlarak ve srekli kartrlarak aseton uurulur. Ardndan n-hekzanla ykanarak szlr ve 40C'de kurutulur. 27.1. Mikrokrelerde Yaplan Kontroller Etkin madde miktar tayini: Formlden bir miktar hassas olarak tartn. Polimer ve etkin maddenin ortak zcs olan bir zcde zn. Mikrokreler tamamen zndkten sonra szn ve balonjojede belirli hacme zc ile tamamlayn. zeltinin, etkin maddenin maksimum absorbans verdii dalga boyunda UV spektrofotmetrede absorbansn lerek etkin maddeye ait kalibrasyon denklemi yardmyla etkin madde miktarn hesaplayn. Partikl irilii ve dalm: Bu amala elek analizi veya mikroskop yntemi uygulanabilir. ASTM standartlarna uygun ( DN 4188 ) mini elek takm ile cihaz 100 ayarnda 10 dakika

236

altrn. Her elek zerindeki fraksiyonu tartarak % olarak belirleyin ve grafiini izin. Akkanlk - Yn as: 10 cm st ap, 0.9 cm boyun genilii ve 1 cm boyun uzunluu olan bir cam huniyi, az noktasndan 10 cm yksee yerletirin. Bu huninin iine 10 g mikropellet koyarak alttaki kada serbest akn salayn. Mikromeritik blmnde anlatd ekilde yn asn belirleyin. Kme hacmi ve younluu ( mezrde): Mikrokrelerden 10 ml aln. 20 tapping yaparak hacmini ln. Arl bilinen toz kmesinin, arlnn hacmine blnmesiyle younluunu hesaplayn. znme hz deneyi: stenilen miktar etkin maddeyi ierecek ekilde hesaplayarak tarttnz mikrokreleri 900 ml'lik znme ortamna koyarak palet ya da sepet yntemi ile znme hz deneyi uygulayn. Palet yntemi uygulanyorsa mikrokrelerin znme ortam ile temas yzeyini artrmak iin ortama % 0.01-0.03 orannda Tween 60 ilave edilebilirsiniz. Tespit edilen aralklarla 5ml numune alarak (her defasnda ortamdan alnan numune hacmi kadar taze zelti znme ortamna ilave edin) belirlenen dalga boyunda spektrofotometrede absorbans okuyarak kalibrasyon denkleminden etkin madde konsantrasyonunu hesaplayn.

Uygulanabilecek Dier Kontroller lem etkinlii ime derecesi tayini Sorular: 1. Mikrokre retimi amacyla laboratuvarda uyguladnz yntem hangisidir? Bu amala kullanlabilecek dier yntemler hangilerdir? 2. Etkin maddelerin mikrokrelerinin hazrlanmasnn avantaj ve dezavantajlar nelerdir? 3. Elde ettiiniz kuru mikrokreleri mikroskopta inceleyerek, kurumadan ve oluumlar esnasnda gzlemlediklerinizle arasndaki farklar belirtin.

237

28. MKROPELLETLER Mikropelletler, kre biiminde yuvarlanm, tek veya ok tabakadan oluan, genellikle 0.4 - 1.5 mm arasndaki aplarda partikler ila formlardr. Bazen ap byklkleri 0.1 - 2.0 mm arasnda yer alabilmekte ve "mikrodraje" veya sadece "pellet" adyla da isimlendirilebilmektedirler. Etkin madde iermeyen, sadece ekirdekten oluan mikropelletlere de "non pareille" ad verilmektedir. nceleri etkin madde dayanklln arttrmak, etkin maddenin kt tat ve kokusunu ortadan kaldrmak, partikler materyalin karmlarna uygun ak zellikleri kazandrmak, ila formlarnn veya ara rnlerin hacim / arlk oranlarn duyarl olarak kontrol altnda tutarak kesin doz ayarlamas yapabilmek ve forml yapsndaki maddelerin karlkl etkilemelerini engellemek iin tasarlanan bu oluumlar, daha sonra bu zelliklerinin yansra modifye salm yapmak ve optimal biyoyararlanm salamak zere gelitirilerek bylece uzatlm salm, kontroll salm veya srekli salm yapan preparatlann retiminde youn olarak kullanlmaya balanmlardr. yi bir mikropellet yapsnn sahip olmas gereken zellikler; Yksek miktarda etkin madde oranna sahip olabilmesi, Formlarnn dzgn - kresel ekilli ve yzeylerinin olabildiince przsz olmas, Yeterli sertlikte olup, az anma ve ufalanma gstermesi, Partikl bykl dalmlarnn dar bir aralkta olup, dk porozite gstermesi, Zamanla fiziksel veya kimyasal olarak yaplarnda fazla deiiklik gstermemesi olarak zetlenebilir.

Mikropelletlerin retiminde balca ana yol izlenir, bunlar deiik alt teknikleri de ierirler. Bu ana retim yntemleri: Belirli byklkte bir ekirdek esas alnarak (non pareille), zerine etkin madde/lerin kaplanmas yntemleri, Pskrtlerek partikllerin oluumunu salayan yntemler, Toz karmlarndan dorudan mikropelletlerin retimini gerekletiren yntemler olarak toplanabilirler. Yukarda saylan yntemlerin uygulanmasnda deiik yap ve zelliklerde cihazlar kullanlr ki, bunlarn belli bal olanlar ksaca; Amaca uygun draje kazanlar, 238

Tabak ve basamakl tabak cihazlar, Granlatrler ve marumerizerler, Akkan yatak (Fluidized bed) cihazlar, Pskrterek ekillendirme (Spray congealing veya spray drying)

cihazlar olarak saylabilir. Ayrca son yllarda baka ekillerde cihaz ve yntemler de kullanlmaktaysa da, esas olarak bunlarn hepsi yukarda saylan cihaz ve yntemlerin gelitirilmesiyle oluturulmu modifikasyonlardr ve ana sistemleri ayndr. Mikropelletler oluturulurken etkin madde/lerin yansra baz grup yardmc maddelere ihtiya duyulur. Bunlardan balcalar; seyrelticiler, dolgu maddeleri, yaptrc ve balayclar, yapmay nleyiciler, kaydrclar ve kaplayc maddelerdir. Mikropelletlerin kaplanmas ska uygulanan bir ilem olmutur. Bundaki amalar; ekillerinin dzgnletirilmesi, zellikle d faktrlerden i yapnn korunarak stabilitenin arttrlmas ve etki sresinin ayarlanarak eitli zelliklerdeki modifye salmn salanmasdr. Mikropelletlerin kaplanmas ilemlerinde genellikle draje kazanlar, akkan yatak cihazlar, pnmatik tayc sistemler, Pellegrini kaplama kazan, daldrma klc sistemi, Accela-Cota sistemi ve Driacoater kaplama kazan kullanlmaktadr. Dier baz yntemler endstriyel retime uygun olmayp, ancak aratrmalarda kullanlabilmektedirler. Mikropelletlerin retiminde rutin olarak ilem ii ve ilem kontrolleri ile, final rn kontrolleri kapsamnda balca; organoleptik kontroller, tanecik bykl ve dalm kontrolleri, ufalanma - anma kontrolleri, kme dansitesi-yn as lmleri, dalma testi ve znme hz testi gibi kontroller yaplr. Gerektiinde partikler sistemlerde kullanlan dier kalite kontrolleri de programa alnr. alma 28.1. Basamakl Tabak Metodu ile Mikropellet retimi Etkin madde (Teofllin) Laktoz Aerosil 200 Avicel PH 101 Balayc zelti (%3-5a/h) 16.0 g 2.0 g 0.2 g 2.0 g y.m

239

Hazrlama: Basamakl tabak aletinin, tabak as 45 olarak ayarlanr. Tartlan toz maddeler cihazn tabak blmne yerletirilerek kartrmaya balanr. Belirli aralklarla karmakta olan toz ktlesi zerine balayc zeltiden pskrtlr (atomizrn tabaa uzakl 20 cm olacak ve balayc zelti 10 saniye aralklarla 0.05 ml pskrtlecek ekilde ayarlanr). Oluan mikropelletler, tabak as azaltlarak tabaktan alnr. Mikropelletler 30C'lik etvde 45 dakika kurutulur. 28.1. Mikropelletlerde Yaplan Kontroller Etkin madde miktar tayini: Formlden bir miktar hassas olarak tartn. Polimer ve etkin maddenin ortak zcs olan bir zcde zn. Mikropelletler tamamen zndkten sonra szn ve balonjojede belirli hacme zc ile tamamlayn. zeltinin, etkin maddenin maksimum absorbans verdii dalga boyunda UV spektrofotmetrede absorbansn lerek etkin maddeye ait kalibrasyon denklemi yardmyla etkin madde miktarn hesaplayn. Partikl bykl ve dalm (Elek analizi): Bu amala ASTM standartlarna uygun mini elek takm (DN 4188) kullanlabilir. Cihaz 100 ayarnda 10 dakika sreyle altrn. Her fraksiyonu % eklinde belirleyerek, grafiini izin. Akkanlk - Yn as: 10 cm st ap, 0.9 cm boyun genilii ve 1 cm boyun uzunluu olan bir cam huniyi, az noktasndan 10 cm yksee yerletirin. Bu huninin iine 10 g mikropellet koyarak alttaki kada serbest akn salayn. Mikromeritik blmnde anlatld ekilde yn asn hesaplayn. Kme hacmi ve younluu: Mkropelletlerden 10 ml alarak 10 ml hacimdeki bir mezre koyun. 20 vuru ilemi yaparak mikropelletlerin hacmini ln. Arl bilinen toz kmesinin, arlnn hacmine blnmesiyle younluunu hesaplayn. Ufalanma- anma: Mikropelletlerden 10 g tartarak, friabilitrde 25 devirde 5 dakika evirin. Eleyerek tozlarndan ayrn. Tekrar tartarak ufalanma anmay % olarak belirleyin.

240

Nem ierii (Sauter Inframatic): 10 g mikropelleti cihazn kefesine yerletirerek 60C'de 60 dakika tutun.Tekrar tartarak nem ieriini % arlk kayb olarak hesaplayn. Dalma testi: Mikropelletleri 0 numaral jelatin kapsllere koyarak 37C'deki su banyosuna 30 kez daldrlp karn. Dalma srelerini not edin. znme hz deneyi : stenilen miktar etkin maddeyi ierecek ekilde hesaplayarak tarttnz mikropelletleri 900 mL'lik znme ortamna koyarak palet ya da sepet yntemi ile znme hz deneyi uygulayn. Palet yntemi uygulanyorsa mikropelletlerin znme ortam ile temas yzeyini artrmak iin ortama % 0.01-0.03 orannda Tween 60 ilave edilebilirsiniz. Tespit edilen aralklarla 5mL numune alarak (her defasnda ortamdan alnan numune hacmi kadar taze zeltiyi znme ortamna ilave edin) belirlenen dalga boyunda spektrofotometrede absorbans okuyarak kalibrasyon denkleminden % etkin madde miktarn hesaplayn.

Uygulanabilecek dier kontroller Younluk Tayini Sorular: 1. Model etkin maddenin mikropelletleri halinde hazrlanmasyla etkin maddenin hangi zelliklen deitirilmi, dzeltilmitir ? 2. Mikropellet retiminde laboratuvarda kullandnz Basamakl Tabak cihaz dnda baka hangi cihazlar ve yntemler kullanlmaktadr? 3. Mikropelletlerde yaplan kontroller nelerdir? Hangi amalarla yaplmaktadrlar?

241

29. KONTROLL SALIM SSTEMLER Kontroll salm yapan sistemler klasik (derhal salm yapan) dozaj formlarndan farkl olarak etkin maddeyi nceden belirlenen bir tarzda ve daha uzun bir sre boyunca salan sistemlerdir. Salm hz ve srelerinin etkin maddenin fzikokimyasal ve farmakokinetik zellikleri gznnde bulundurularak nceden yaplacak bir tasarmla belirlenmesi gerekmektedir. Etkin madde salm hz ve sresi klasik dozaj formlarndan farkl olan sistemler genel olarak farmakopelerde "modifed release" (deitirilmi salm) bal altnda yer almaktadr. Bu tr sistemleri tanmlamada terminolojide bir btnlk olmamasna ramen ekil 29.1'de deiik salm profilleri ve bunlarla ilgili terminoloji yer almaktadr.

Zaman

ekil 29.1. eitli dozaj ekillerinin plazma konsantrasyonu - zaman erileri (a- Derhal salm, b- Geciktirilmi salm, c- Tekrarlanan etki, dUzatlm etki, e- Kontroll salm). Kontroll salm sistemlerinin yararlar yle sralanabilir: Dozlarn say ve sklnn azalmas nedeniyle hasta uyuncunun artmas, hasta bakmnn kolaylamas, zellikle hastanelerde zaman tasarrufunun salanmas, Yan etki iddeti ve sklnn azalmas,

242

 Hastada uzun sre ve uygun farmakolojik cevap salayan etkin madde teraptik kan dzeylerinin salanmas, Kullanlan toplam doz miktarnn azalmas ve uzun sreli kullanmda etkin madde birikiminin minimuma inmesi. Kontroll salm sistemlerinin sakncalar ise unlardr: Bu tip dozaj formlar ile tedavi srasnda istenmeyen yan etkiler olutuunda etkinin daha uzun srmesi ve tedavinin kesilememesi, Gelitirilmeleri ve retimlerinin pahal olmas, Formlasyonlarnda kullanlan etkin madde miktar yksek olduundan herhangi bir nedenle rnein hz kontrol eden membranlann yrtlmas sonucunda hzl salm olduunda vcutta toksik dzeylerin oluabilmesidir. Kontroll salm sistemlerinin tasarm ve performansnda etkin maddenin zelliklen nemlidir. Bu zellikler bir etkin maddenin kontroll salm formu halinde hazrlanmas ve ilacn verili yolunu kstlayabilmektedir. Etkin maddenin bu adan belirlenmesi gerekli zellikleri unlardr: Fizikokimyasal zellikler -Doz bykl -Suda znrlk -Partisyon katsays ve molekl bykl -Stabilite Biyolojik zellikler -Absorpsiyon -Dalma -Metabolize olma -Yarlanma mr -Yan etkilen -Teraptik indeksi -Proteine balanma -Hastaln rol

Kontroll salm sistemleri uygulama yerine gre (rnein: okler, nazal, bukkal, peroral, rektal, transdermal, implant sistemleri gibi) snflandrlabildikleri gibi etkin madde salm mekanizmalarna gre de aadaki ekilde snflandrlmaktadrlar: 1. Difzyon kontroll sistemler - Depo (membran) sistemler (ekil 29.2A) - Matris sistemler (ekil 29.2B)

243

2. Kimyasal olarak kontroll sistemler - Vcutta anan sistemler (ekil 29.2C) - Polimer zincire takl sistemler (ekil 29.2D) 3. zcnn harekete geirdii sistemler - ime kontroll sistemler (ekil 29.2E) - Ozmotik kontroll sistemler (ekil 29.2F) 4. Magnetk kontroll sistemler 5. Mekanik kontroll sistemler - Ultrasonik sistemler - Ortama duyarl sistemler (pH, scaklk) - Elektrik ve nkleer eneji kullanan sistemler Bu sistemler ematik olarak ekil 29.2'de grlmektedir.

Etkin madde -^polimer Etkin madde' 2aman=0 Bkin madde + polimer I polimer iskeleti Zaman=0

^ B

Zaman=t

I polimer iskeleti I

T T T T T V T T T J - C
Zaman=0 Polimerde znm etkin madde Zaman=t Zaman=0 su veya enzim Zaman=t Bkin madde z.1 "jV-kar

Ozmotik k aral

Etkin maddenin salnd imi polimer Zaman=0 Zaman=t

Yar geirsen
zar

^ Bkin madde

Su

girer

Zaman=0

Zaman=t

ekil 29.2. Kontroll salm yapan polimerik sistemlerden etkin madde salm mekanizmalar. A- Membran sistem, B-Matris sistem, C-Vcutta anan sistem, D-Polimer zincire takl sistem, E-ime kontroll sistem, FOzmotik kontroll sistem. 244

Kontroll salm sistemlerinden etkin madde salm tarznn in vitro ve in vivo yntemlerle ispatlanmas gerekmektedir. In vitro znme testi, kontroll salm sistemlerinin tasarlanmas, deerlendirilmesi ve kontrolnde nemli bir aratr. Genel olarak, kat ila ekilleri iin kullanlan duyarl ve tekrarlanabilirlie sahip bir znme testi yntemi ile etkin maddenin salm hz profilleri ve salm mekanizmalarna ilikin verilerin elde edilmesi gerekmektedir. 29.1. Yzen Dozaj Formlar Kontroll salm yapan oral preparatlardan etkin madde saliminin yetersizlii yannda, aa kan etkin maddenin gastrointestmal kanalda (GI) absorbe edilecei blgede kal sresinin ksalnn biyoyararlanm sorunu dourduu bilinmektedir. Bunu nlemek iin rnein, mideden ve/veya ince barsan st taraflarndan emilimi olan bir etkm maddeyi ieren preparatn midede kal sresinin uzatlmas gerektii belirtilmektedir. Bu amala; Mide boalma hzn yavalatt bilinen ya asitlerinin formllere ilavesi, Mide-barsak epitel yzeyine yapma yeteneine sahip polimerlerin formllere ilavesi, Dansitesi mide svs dansitesinden dk olduu iin mide ierii zerinde yzebilen, bylece midede daha uzun zaman kalabilen yzen dozaj formlarnn gelitirilmesi nerilmektedir. Hidrodinamik dengeli sistemler (HBS) olarak da bilinen yzen dozaj formlar genel olarak GI svlarla temasta jel oluturan hidrokolloidlerle etkin madde ya da maddelerin kartrlmasyla hazrlanan tablet, kapsl, granl eklindeki preparatlardr. Bir etkin maddenin; nce barsak svsnda znme ve/veya stabilite probleminin olmas, Lokal olarak midede etkili olmas, Absorpsiyonunun sadece mideden ve/veya ince barsan st ksmndan olmas durumunda HBS eklinde formle edilmesi dnlebilmektedir. Yzen tablet eklindeki dozaj formlar, ortam svsyla jel yaps veren ve preparatn younluunun mide svsnn younluunun altnda kalmasn salayan tablet eklinde hazrlanabilecei gibi, forml iine preparatn 245

yzmesine katkda bulunmak zere gaz kabarcklar veren efervesan ksm da ilave edilebilmektedir. Suyla temasta efervesan ksmn oluturduu kabarcklar jel yapnn iine hapsolmakta ve preparatm yzmesini salamaktadr. alma 29.1.

HPMC 4000 Sodyum bikarbonat Sitrik asit Asetilsalisilik asit HPMC 100 Baslabilir eker (Di-Pac)

250 mg 34 mg 28 mg 100 mg 30 mg 20 mg

II

Hazrlama: Her iki tabakay ieren karmlar ayr ayr hazrlanr. Mhreye nce yzmeyi salayan ksm konarak dk basnta 12 mm'lik zmba ile sadece toz ktlesinin skmasn salayacak ekilde n basm yaplr. Daha sonra k kontrol eden karm konularak ktle baslr. - Hazrlanan preparat 100 ml pH 1.2 yapay mide ortamna konularak yzmeye balama sresi saptanr. - Yzmeye balama sresi tayininde kullanlan tablet laboratuvar sresince yapay mide ortamnda tutularak yzme sresi saptanr. Sorular: 1. HBS sistemde kullanlacak hidrokolloidlere rnekler veriniz. 2. HBS sistemlerde kullanlabilecek efervesan karmlar neler olabilir? 3. Yzen dozaj formu hazrlamak iin baka neriler neler olabilir? Aklaynz. 4. Hazrladnz preparatm yzmeyi salayan tabakas ve kontroll salm salayan tabakas hangisidir? Bu amala kullanlabilecek forml nerileriniz neler olabilir?

246

29.2. Matris Tipi Preparatlar Matris tipi preparatlar kontroll salm yapan oral dozaj formlarnn bir grubunu oluturmaktadr. grupta incelenebilirler: - nert matrisler - Hidrofilik matrisler - Mum (lipid) matrisler nert matrisler: Polivinil klorr, polivinil asetat, etil selloz vb. polimerler kullanlarak hazrlanan inert (plastik) matrisler yaplarnda bulunan etkin madde serbest hale getikten sonra feesle deimeden atlmaktadr (monolt). Sistemden etkin madde k difzyon mekanizmas ile gereklemektedir. Hidrofilik matrisler: Sodyum karboksimetil selloz, karboksimetil selloz, polivinil pirolidon, hidroksipropilmetil selloz gibi hidrofilik karakterdeki polimerler kullanlarak hazrlanan matrislerdir. Bu sistemlerde kullanlan polimerin yaps ve preparatn tatbik edildii ortamn zellikleri (pH, su ierii vs.) etkin madde ahmnda etkili olmaktadr. Sistem btnln koruduu srece etkin madde salm difzyon mekanizmasyla meydana gelirken zamanla ien polimerde meydana gelen kopmalarla erozyon mekanizmas da etkin madde ahmnda rol almakta ve sistem anarak kaybolmaktadr. Mum (lipid) matrisler: Bu tr sistemleri hazrlayabilmek iin karnauba mumu, btil stearat, stearik asit, hidrojene hint ya, hidrojene pamuk tohumu ya, stearil alkol vb. kullanlabilmektedir. Bu sistemlerden etkin madde knda difzyon etkili olmakla beraber kullanlan matris maddesinin preparatn tatbik edildii blgede bulunan enzimlerden etkilenmesi durumunda erozyon mekanizmas da gzlenebilmektedir. Bu almada hazrlan kolayl gstermesi nedeniyle mum matris tipi kontroll salm yapan tabletlerin hazrlan verilecektir. Bu amala balca 3 yntem kullanlabilir: 1. Eritilmi mum materyale etkin maddenin ilave edilip kartrlmas ve ktlenin donmaya yakn uygun eleklerden elenerek mum granllerinin elde edilmesi ve tablet halinde baslmas,

247

2.

3.

Mum materyal organik zcde zldkten sonra, buna etkin maddenin ilave edilip solvann uurulmas sonucunda elde edilen ktlenin elenmesi ile granllerin elde edilmesi ve tablet baslmas, Toz etkin madde ve lipid materyalin fiziksel karmlarnn tablet halinde baslmas.

ncelikle bu tr dozaj formlarnda kullanlacak etkin maddenin fizikokimyasal-biyofarmastik zelliklerinden hareketle doz tasarmnn yaplmas gerekmektedir. Buna gre sfr dereceden sabit hzla salm yapmas planlanan dozaj formunun iermesi gereken etkin madde miktarnn ve etkin madde aa k hz sabitinin hesaplanabilmesi iin aadaki eitliklerin kullanlmas gerekir; D s = kr.h kr = Cp.Vd.kd Dj = Cp.Vd D x = D; + D s

DS Di Dt CP kr Vd kd h

: Srdrme

dozu : lk doz : Toplam doz : Etkin maddenin etkin kan konsantrasyonu : Sfr derece salm hz sabiti : Dalm hacmi : Eliminasyon hz sabiti : Etkin maddenin kr hzyla salm istenen sre

alma 29.2.

Parasetamol Lipid materyal Forml 1 tablet iindir.

306 mg 62 mg

Hazrlama: Ktle yukarda verilen yntemlerden biri kullanlarak hazrlandktan sonra 10 mm apl zmba kulanlarak uygun basn altnda el presinde baslr. Hazrlanan tabletler znme hz deneylerinde kullanlmak zere saklanr.

248

Sorular: 1. Aada farmokokinetik parametreleri verilen etkin maddenin tasarmn yapnz. Cp= Vd= kd= ka= 20 mg/ml 6.35 1 0.326 saat"1 6.76 saat"1

doz

2. Lipid matrislerden etkin madde aa k mekanizmas hakknda bilgi veriniz. 3. Hazrladnz preparatm znme hz tayini iin nereceiniz yntem veya yntemler ne olabilir? Aklaynz.

249

30. AEROSOLLER Bir gaz faz iinde sv veya kat taneciklerin dispersiyonu halinde pskrtlerek kullanlan tek veya ok fazl sistemlerdir. Eczaclk ve tpta solunum yoluyla veya haricen kullanlan preparatlardr. Basnla pskrtme gsterdiklerinden iki ekilde alrlar; eriini dardan verilen enerji ile verenler ki bunlara genellikle neblizr ve atomizr isimleri verilmitir, Enerji taycsn ieriinde sktrlm ve/veya svlatrlm itici gaz olarak bulunduranlar ki bunlarda da genellikle aerosol veya sprey isimleri kullanlmaktadr.

Hangi tr enerji kullanmyla uygulanrsa uygulansnlar hepsi fiziksel olarak aerosol sistemleridir. Genelde solunum yoluyla kullanlanlar inhalasyon aerosolleri, haricen kullanlanlar da pskrtme aerosolleri (sprey) olarak tanmlanrlar. Kullanm blgesine ve amacna gre farkl yapda ve zelliktedirler. Gerek aerosoller olarak nitelendirilenler ieriinde %80'in zerinde pskrtc (itici) gaz bulundururlar ve pskren paracklarn boyutlar 5 (im'nin altndadr. Haricen kullanlan ve yzey spreyleri diye tanmlananlarda svlatrlm itici gaz oran %40-70 arasnda deiir ve pskren partikllerin boyutlar 50-250 (.m arasndadr. Pskrtc gaz oran %30'un altna derse slak spreyler diye tanmlanan preparatlar oluur ki burada pskren tanecikler bir demet eklinde deil, 250-1000 (im arasndaki boyutta damlalar eklinde olur. Etkin madde svlatrlm pskrtc gaz ile emlsiyon oluturuyorsa kpk aerosolleri ortaya kar, bunlarda pskrtc gaz miktar % 10-20 arasndadr. Eer etkin madde kat halde pskryorsa pudra spreyleri denilen aerosoller oluur ve bunlarda itici gaz oran %5-20 arasnda deiir. Bir aerosol sistemi balca ana kap, valf takm, pskrtc (itici veya sevk edici) gaz ile etkin maddeyi tayan konsantrattan oluur. Ana kap metal (aluminyum, elik, teneke), cam veya plastikten yaplr ve tek para (monoblok), iki para veya para (bodymaker) halindedir. Kabn yapsnn seimi kullanma tekniine, ieriin formlasyonuna ve ticari bak asna gre deiir. Cam kaplar dier tip kaplara gre saydam olmasnn

250

yansra, ierikle etkileme tehlikesinin en az dzeyde olmas dolaysyla avantajl grnrse de, mekanik ve termik direnlerinin azl nedeniyle kullanmlar snrl kalr. Metal kaplarda korozyon oran yksektir, buna kar i yzeyleri inert bir tabakayla (laklama, plastik kaplama, vb.) kaplanarak kullanlrlar. Bunlar mekanik oklara ve daha yksek i basnlara dayanrlar. Plastik kaplar ise olduka merttirler ama ancak dk basnl ierik tayabilirler, daha ok basn enerjisini dardan alan neblizr sistemlerinde tercih edilirler. Valf takm sistemin pskrmesini ve pskrtme eklini belirler. Kesintisiz (devaml) ve ll (belli dozda) pskrtme yapanlar olarak iki tiptedirler. Kesintisiz pskrtenler valfn zerindeki aktivatr balna basl tutulduka devaml pskrtme yaparken, ll pskrtme yapanlara basldnda ne kadar sre basl tutulursa tutulsun sadece tek bir defa belirli dozda pskrtme yaparlar. Valf takm eitli paralardan oluur, nde gelen iki ksm pskrtme odac ve pskrtme deliidir. Bu ksmlar aerosol sisteminin ieriindeki itici gazla birlikte pskren taneciklerin pskrme zelliklerini ve byklk dalmn belirler. Basn enerjisini iinde tayan aerosollerin ieriinde yer alan pskrtc ise sktrlm ve/veya svlatrlm itici gazlardan (propellan) oluur. Sktrlm gazlardan, svlatrlmadan kullanlanlar; azot, azot oksidl, argon, karbondioksit gibi inert gazlardr. Svlatrlarak kullanlanlar ise propan, btan, izobtan gibi hidrokarbonlar veya vinil klorr, metil klorr, etil bromr, Frigen veya Freon adyla tanmlanan klorlu-florlu hidrokarbonlar gibi halojenli hidrokarbonlardr. Pskrtme basnlar tiplerine ve karm oranlarna gre deiir, tp ve eczaclkta genellikle 1-10 atm arasnda i basn salayacak oranlarda kullanlr. Genel olarak havaya pskrtlecek aerosollerde basncn 3-4 atm civarnda olmas istenirken, haricen deri zerine pskrtlecek aerosollerde basncn 3-5 atm civarnda, inhalasyon aerosollerinde ise daha da dk olmas gerekir. nhalasyon aerosollerinde basm/partikl bykl ilikisi ok nem kazanr. 20-30 pm byklkte pskren paracklar trakeada kalrken, 10-20 pm arasndakiler bronlara, 5-10 pm arasndakiler ise broniyollere ularlar.Daha kk boyuttakiler ise alveollere inerler. Bir aerosol sisteminde konsantrat olarak tanmlanan ksm ise etkin madde, zc ve yardmc zc (kosolvan) ve formlasyonda gerekli olan dier yardmc maddelerden (yzey etken maddeler vb. gibi) oluur. Eer etkin madde ieren konsantrat svlatrlm itici gaz faznda znerek homojen bir karm oluturuyorsa iki fazl bir aerosol sistemi ortaya kar, byle bir

251

sistemde fazlar; stte buharlam itici gaz ve altta ise sv faz halinde geri kalan btn karm bulunur. Buna karn stte buharlam itici gaz, bunun altnda ayr ayr iki faz halinde etkin madde konsantrat ve svlatrlm itici gaz fazlar duruyorsa fazl bir aerosol sistemi oluur. Bunlar iyice alkalanarak kullanlmaldr. Aerosollerin retimi soukta basn kullanmadan veya normal scaklkta basnla yaplr. Soukta doldurma ileminde - 40C'ye kadar soutulan konsantrat ve svlatrlm itici gaz ayr ayr kaba doldurulur ve valf sistemi kaba taklarak kapatlr. Normal scaklkta basnla doldurmada ise nce kaba etkin madde konsantrat konur, valf sistemi taklr ve svlatrlm pskrtc gaz valf azndan basnla itilerek ieri doldurulur. Svlatrlmam itici gaz kullanmnda da bu yntem uygulanr. Pskrtme enerjisini ieriinde tamayan aerosol sistemleri ise esnek plastikten yaplm kabn sklarak ieriin dar pskrtlmesiyle veya kaba eklenmi bir puarn sklmasyla alan ve itici gaz iermeyen yapdadr. Bunlar skma basncna ve pskrtme deliinin inceliine gre deiik byklkte ve miktarda damlac sis eklinde pskrtr. alma 30.1.

Antimikotik Etkin Maddeli Aerosol malat Oksikonazol Etil alkol (%96) Freon 12 250 g 10.5 g 15.9 g

Hazrlan: Oksikonazol etil alkolde zlr ve nceden temizlenmi aerosol tplerine 13'er ml olarak doldurulur. Valfn daldrma borusu kullanlacak tpe gre ayarlanr ve aerosol kapatma cihaznda tplere valfleri taklr. Daha sonra bu tplere aerosol dolum cihaznda itici gaz gerektii kadar doldurulur. Uygun ekilde etiketlenir.

252

alma 25.1.

Aerosollerde Kontroller 1. Pskrtme hz kontrol En az drt aerosol kab alnr. Kapa ve koruyucusu kartlr. Herbiri iki- saniye sre ile pskrtlr ve tam olarak tartlr. Kaplar 25 lC'deki su banyosuna daldrlp i basnlar dengeye gelinceye kadar tutulur. basncn dengeye gelip gelmedii Madde 2' de akland gibi llr. basnlar dengeye gelen kaplar su banyosundan alnr, kurulanr ve her kutu 5 saniye sre ile pskrtlr (zaman tespit iin kronometre kullanlr). Her kap tekrar tartlr. Kaplar scakl ayarlanm su banyosuna tekrar daldrlr ve pskrtme ve tartma ilemi defa tekrarlanr. Her saniye iin gram olarak ortalama pskrtme miktar hesaplanr. 2. Basn testi Drt taneden az olmayan aerosol kab alnr. Kapa ve koruyucusu karlr ve i basn sabit hale gelinceye kadar 25 lC'deki su banyosunda tutulur. Kaplar su banyosundan alndktan sonra iyice alkalanr. Pskrtc bal karlr, slaklk varsa kurulanr. Her kap dik tutularak valfe basn ler (manometre) skca balanr. Basn ler yaklak olarak beklenen basnca nceden ayarlanm olmal, valflere uygun adaptr ile skca balanmaldr. Basn dorudan doruya manometre gstergesinden okunur. 3. ki fazl aerosollerde damlack bykl tayini Bu metod boya-talk karm ile muamele grm bir kat parasnn pskrtme ile lekelenmesi esasna dayanr. Bu amala deiik seri ve deiik pskrtc balklarn gsterdii pskrtme farklln lmek zere zel cihaz kullanlr. Deney, ieriin zelliine gre yada veya suda znen boyalarn formle eklenmesi ile yaplr. Partikller kada arptnda absorbe olur ve bu kat karlatrma iin kullanlr. zel cihazda kat, dnen diskin hemen arkasna sabit olarak balanr. Aerosol kab cihaza yerletirilir. Bir veya iki saniye pskrtme yaplr; kat 224

alnp zerinde homojen damla dalm grlp grlmedii incelenir. Belirli bir alandaki damlacklarn says ve bykl uygun bytme cihazlar (rnein mikroskop) kullanlarak % olarak hesaplanr. Sonular log-olaslk grafiine geirilir. bykl ve standart sapma hesaplanr. Buradan ortalama damlack

4. Kat partikl tayan aerosollerde tanecik bykl tayini Aerosol kab iyice alkalanr ve sabit olarak yerletirilir. Aerosol iki- saniye pskrtlerek etkili pskrtme uzakl saptanr. Bu uzakln yarsnda, pskrtc balk ile ayn dzlem zerinde iyice temizlenmi bir lamn kelerine aerosol pskrtlr. Lam zerine yapan tozlar uygun bir sva kullanlarak datlr. Mikroskop yntemiyle kat partikllerin boyutlar saptanr. En az 1200 partikl sayarak boyutlarna gre snflandrlr. Sonular log-olaslk grafiine geirilerek ortalama tanecik bykl ve standart sapma hesaplanr. 5. Birim doz pskrten aerosollerde pskrtme hacmi tayini Aerosol formlasyonunun nceden younluu saptanr. Aerosol kab iyice kurulanarak tartlr ve daras alnr. Aktvatre basarak pskrtme yaplr. Kap tekrar temizlenir, kurulanr ve tartlr. Arlk kayb hassas olarak saptanr. Bu ilem en az on defa uygulanr. Saptanan sonularn ortalamas alnr. Formlasyon younluu, ortalama arlk kaybna blnerek pskrtme hacmi bulunur. Sonu, valf spesifkasyonu ile karlatrlr. 6. Szdrma Testi 7. Net arlk saptanmas 8. Kabn korozyona dayankllnn kontrol Sorular 1. Hangi tip ierik yaps ile hangi tip aerosol kaplar kullanlmaldr, neden ? 2. Aerosollerde ne kadar basn olmal ve kaplar ne kadar basnca dayanabilmelidir ? 3. Birim doz pskrten aerosollerde miktar tayininin nemini aklaynz.

254

31. PARENTERAL PREPARATLAR Parenteral preparatlar insan ya da hayvan vcuduna, enjeksiyon, infzyon ya da implantasyon yolu ile verilen steril preparatlardr. Enjeksiyon bal altnda verilenler u ekilde snflandrlmaktadr; Kullanma hazr zeltiler Kullanlmadan nce zc ile kartrlan znr kuru rnler Kullanma hazr sspansiyonlar Kullanlmadan nce bir tayc ile kartrlan znmeyen kuru rnler Emlsiyonlar Verilmeden nce seyreltilen sv konsantreler

Bu tip enjeksiyonlar; intravenz, subkutan, intradermal, intramuskler, intraartikler, intratekal v.b.yollarla verilmektedir. nfzyonlar, steril sulu zelti ve emlsiyon eklinde hazrlanan preparatlardr. Byk hacimdeki verili iin tercih edilmektedir. nfzyonlarn da verilmeden nce seyreltilen sv konsantre ve kullanlmadan nce sulandrlan toz eklindeki formlar bulunmaktadr. mplantlar, parenteral implantasyon iin uygun ekil ve boyuttaki steril kat preparatlardr. Etkin maddenin uzun sreli salm iin tasarlanmlardr. 31.1. Byk Hacimli Parenteral Preparatlar 100 ml ya da daha fazla hacimdeki tek kullanmlk, herhangi bir koruyucu iermeyen infzyon eklindeki verili iin tasarlanm ve hermetik olarak kapatlm preparatlardr. Besleyici ve kalori verici, elektrolit dengesini salayc, kann plazma hacmini artrc olarak kullanlmaktadr. rrigasyon, hemofltrasyon ve peritonal dializ iin kullanlan zeltiler de byk hacimli parenteral preparatlar (LVP) ierisinde yer almaktadr. Bu preparatlar llitre'den daha fazla hacimde de olabilir. 31.2. Kk Hacimli Parenteral Preparatlar 100 ml'den daha az, genellikle 1-50 ml hacimde hazrlanan preparatlardr. USP 27'de monografnda baka ekilde belirtilmedike tek dozlu kaplar 1000 ml ile, ok dozlu kaplar ise 30 ml ile snrlandrlmtr.

255

31.3. Parenteral Preparatlarn Verili Yolu ntravenz uygulama iin genellikle 10 ml'den daha byk hacimdeki preparatlann verilmesi tercih edilmektedir. Verili hacmi intraspinal uygulama iin 10 ml, intramuskler iin 3 ml, subktan iin 2 ml, intradermal iin ise 0.2 ml ile snrlandrlmtr. zc ve tayc seimi de verili yolu ile dorudan ilikilidir. Sulu zeltiler intravenz ve intraspinal olarak verilirken; yal zeltiler, sspansiyonlar ve emlsiyonlarn intramuskler ve subktan olarak verilmesi tercih edilmektedir. zotonik zeltiler daha az irritan olmasna, daha az toksisiteye sebep olmasna ve olas bir hemolizi ortadan kaldrmasna ramen tm enjeksiyonluk preparatlar izotonik olmayabilir. Subkutan ve intramuskler enjeksiyonlar iin hipertonik zeltiler sklkla kullanlmaktadr. ntravenz zeltiler de verili hz, kann ayarlamasna ve seyreltmesine izin verecek kadar yava olduu srece izotoniklik ok nemli deildir. Ancak intraspinal enjeksiyonlar serobrospinal svnn yava sirklasyonundan dolay mutlaka izotonik olmaldr. 31.4. Formlasyonda Kullanlan zcler Parenteral preparatlarda zc olarak enjeksiyonluk su (USP 27, EP 5) kullanlmaldr. Ayrca propilen glikol, polietilen glikol, etanol, gliserin gibi suyla karabilen zc maddeler ve susam, fndk, zeytin, msr ya gibi suda znmeyen bitkisel yalar da kullanlmaktadr. 31.5. Formlasyona lave Edilen Kat Maddeler Parenteral formllere antioksidan, pH ayarlayc tamponlar, antimikrobiyal maddeler, elat yapc maddeler, yzey etken maddeler, tonisite ayarlayc maddeler ilave edilmektedir. 31.5.1. Tamponlar Bir preparatm pH'sndaki deiimler, rnn saklanmas srasndaki paralanma reaksiyonlarndan, ambalaj materyalleri (cam, kauuk vb.) ile etkilemesinden gazlar ve su buharnn znmesinden meydana gelebilir. Bu problemlerden saknmak iin birok rne tampon ilave edilir. Uygun bir tampon sistemi, saklama esnasnda rnn pH'sn stabil bir deerde tutmak 256

ve vcut svlar ile pH'y kann pH'sna kolaylkla ayarlamak iin yeterli tampon kapasitesine sahip olmaldr. deal pH, kann pH's olan 7.4'dr. Bu pH'dan ar sapmalar komplikasyonlara sebep olmaktadr. pH 9'un zerinde doku nekrozu grlrken, pH 3'n altnda ar, flebit meydana gelmektedir. Kk hacimli parenteral preparatlarda, intravenz verili iin kabul edilebilir pH aral 3-10.5'dir. nk kann kendi tamponlama kapasitesi vardr. Dier yollarla verilen parenteraller iin pH 4 - 9 arasna ayarlanmaldr. Bu amalar iin asetik asit ve bir tuzu (pH 3.5 - 5.7), sitrik asit ve bir tuzu (pH 2.5 - 6), glutamik asit (pH 8.2 - 10.2), fosforik asit tuzlar (pH 6 - 8.2) kullanlmaktadr. 31.5.2 Antimikrobiyal maddeler Antimikrobiyal aktiviteye sahip maddeler aksi belirtilmedike veya etkin maddenin kendisi bakteriostatik etki gstermiyorsa ok dozlu kaplarda ambalajlanan rnlere ilave edilmelidir. Ancak; tek bir dozu 15 ml'yi geenlere ve intrasisternal, epidural, intratekal, intra ve retro-okler ya da serebrospinal svya herhangi bir yolla verilen enjeksiyonluk preparatlara mikrobiyal koruyucu madde ilave edilmemelidir. Besleyici, elektrolit dengesi salayc ve plazma hacmini artrc gibi byk hacimli parenteral preparatlara da antimikrobiyal maddeler ilave edilemez. 31.5.3. Tonisite zotonik zeltiler kan plazmas ile ayn ozmotik basnca sahip zeltilerdir. Ozmotik basnc plazmann ozmotik basncndan daha dk olan zeltilere hipotonik, daha yksek olan zeltilere hipertonik zeltiler ad verilmektedir. Parenteral bir rnn, dokuya zararn ve irritasyonunu minimuma indirmek, kan hcrelerinin hemolizini azaltmak ve kk hacimli parenteral preparatlann veriliinden sonra elektrolit dengesizliini nlemek iin izotonik olmas istenir. Baz enjeksiyonlarda dk hacimde yksek etkin madde konsantrasyonu gerekli olduu iin, verili yolu ile doz rejiminin eitlilik gstermesi ve rnn stabilite koullarndan dolay bu durum her zaman gerekleememektedir. Tonisite ayarlayc olarak; dekstroz, sodyum veya potasyum klorr ve sodyum slfat kullanlmaktadr. zeltideki iyonlarn molar konsantrasyonu (elektrolit konsantrasyonu) ozmotik basn zerine etki yaptndan, klinik uygulamada Ozmol ya da

257

miliOzmol birimi ile ifade edilir. Ozmotik basn (Ozmolalite) ise Ozmol/kg veya mOzmol/kg olarak ifade edilir. zeltilerin ozmolarite deerleri ise mOzmol/litre olarak ifade edilir ve aadaki forml kullanlarak hesaplanr. Madde miktar (g/litre) x 1000 x zeltideki mevcut Kat maddenin molekl arl iyon says

mOzmol/litre =

Ozmotik basn aadaki formlle hesaplanr, n P (t) = V V: zelti hacmi (litre) n: Kat maddenin mol says R: Gaz sabiti 0.082 litre atm/mol (K) T: Mutlak scaklk (K) c: Kat maddenin konsantrasyonu (mol/litre = molarite) yonlarna ayrlan maddeler iin formle iyonlama sabiti (I) (rnein; NaCl=2, CaCl 2 =3, FeCl 3 = 4) ilave edilmektedir. P(ti ) = I.C.R.T 31.6. zotonik zelti Hazrlama Yntemleri zeltinin donma noktasn kann donma noktasna (- 0.52) drmek iin sodyum klorr veya baka bir izotoni ayarlayc madde ilave ederek izotonik yapma yntemi: RT = cRT

Bu snfta donma noktas alalmas (Kriyoskopi) ve sodyum klorr edeerlii yntemi yer almaktadr. Etkin maddeyi izotonik zelti oluturmas iin yeterli miktardaki suda zp, izotonik zelti ile gerekli hacme seyreltme yntemi:

258

Bu snfta White-Vincent ve Sprovvls yntemi yer almaktadr. 31.6.1. Donma noktas alalmas hesab

Liso : Kan ile izotonik konsantrasyondaki etkin maddenin molar donma noktas alalmasdr. Kriyoskopi sabiti olarak da ifade edilmektedir. Elektrolit olmayanlar iin 1.86; zayf elektrolitler iin 2; uni-univalan elektrolitler iin (NaCI, KCI gibi) 3.4 gibi deerler almaktadr (Baknz izotonik deerler tablosu). c: Kat maddenin konsantrasyonu (mol/litre = molarite) g/litre c= Molekl arl Elektrolitler iin donma noktas AT = Liso.c.I I: yonlama sabiti (zeltideki iyon says) zeltilerde donma noktas alalmas ve osmotik basn arasndaki iliki aadaki formlle verilmektedir. AT = mol/litre = molarite

P(n) = R.T
Liso

R.T = Gaz sabiti ile Kelvin derecesinin arpm (0C de 22.4 atm, 25C'de 24.4 atm'dir) AT P(7t) = 22.4
Liso

= 2 2 . 4 / 1.86 . AT

P(7t

)=12. AT

259

31.6.2. Donma noktas alalmas yntemi Maddelerin %1'lik zeltilerinin donma noktalar kaynaklarda listeler halinde verilir. Bylece %1'lik zeltisinin donma noktas bilinen bir maddenin 100 ml'lik zeltisini izotonik yapmak iin aadaki forml kullanlr. 0.52 - a W= b W: 100 ml zeltiye konmas gereken ayarlayc madde miktar (g) a : Etkin maddenin % 1 'lik zeltisinin donma noktasnn maddenin % oran ile arpm b : Ayarlayc maddenin %1 'lik zeltisinin donma noktas 31.6.3. Sodyum klorr edeeri yntemi 1 g etkin maddenin gsterdii osmotik basnc gsteren sodyum klorr miktarna o maddenin sodyum klorr edeeri denir ve E harfi ile gsterilir. Aadaki forml ile hesaplanabilir.
Liso

E = 17 M M: Maddenin molekl arl Maddelerin sodyum klorr edeeri listeler halinde kaynaklarda yer almaktadr. Maddelerin sodyum klorr edeeri aadaki formlle hesaplanr. W= 0.9 - ( E x g ) W: 100 ml zeltiyi izotonik yapmak iin gerekli NaCl miktar (g) E : Etkin maddenin NaCl edeeri g : Etkin maddenin % miktar (g) Formlde birden fazla madde yer alyorsa denklem aadaki ekle dnr. W = 0.9 260
[ ( E,x
gl)

+ (E2X

g2 )

( Enx

gn) ]

Tonisiteyi ayarlamak iin sodyum klorr yerine baka bir ayarlayc madde (dekstroz, potasyum asetat veya nitrat vb.) kullanmak isteniyorsa gerekli ayarlayc madde miktar aadaki ekilde hesaplanr. ncelikle kullanlacak ayarlayc maddenin sodyum klorr edeeri kullanlarak zeltiyi izotonik yapmak iin gerekli sodyum klorr miktar hesaplanr ve aadaki orant kurularak tonisiteyi ayarlamak iin gerekli izotoni ajannn miktar bulunur. 1 g ayarlayc madde Ayarlayc maddenin NaCl edeeri X 100 ml zeltiyi izotonik yapmak iin gerekli NaCl miktar (g) (W)

X = 100 ml zeltiyi izotonik yapmak iin gerekli ayarlayc madde miktar (g) 31.6.4. White-Vincent yntemi Bu yntemde hazrlanan zeltiyi izotonik hale getirmek iin gerekli olan sv hacmi aadaki formlle hesaplanr. V = W x E x 111.1 V : Maddenin znecei sv hacmi (ml) W : Maddenin arl (g) 111.1 : 1 0 0 / 0 . 9 Formlde birden fazla madde varsa denklem u ekle dnr. V = [ (W, x E,) + ( W 2 x E 2 ) + (Wx E) ] x 111.1

Formlde yer alan madde ya da maddeler V hacmi kadar suda zndkten sonra gerekli hacme izotonik zelti ile tamamlanr. 31.6.5. Sprowls yntemi Sprovvls tarafndan White-Vincent ynteminin daha da basitletirilmesiyle ifade edilen bir yntemdir. Formldeki W deerinin sabitletirilmesiyle bulunan V deeri tablolarda verilmektedir. Sprowls %1'lik bir zeltinin 1 fluid ounce iindeki madde arl olan 0.3 g' semitir. Tablolarda 0.3 g

261

ekil 31.1. Steril zelti retimi ak emas

31.8.1. Parenteral preparatlarda kullanlan ambalaj malzemeleri Steril ambalajlar; primer ve sekonder ambalaj bileenlerinden olumaktadr. Sekonder ambalaj dorudan steril rn ile temasta deildir ve rnn tannmasna ve tanmasna yardm eder. Primer ambalaj steril rn ile dorudan temas halindedir ve hem rnn sterilitesini muhafaza eder hem de rnn fiziksel ve kimyasal olarak dekompoze olmasn engelleyen bir ortam salar. Primer ambalaj malzemesi olarak ampuller, flakonlar, rngalar, rnga kartular, kauuk ve plastik tpalar saylabilir. Primer ambalaj materyali temiz ve steril olmaldr. USP 27 tarafndan parenteral preparatlar iin kullanlan cam ambalaj malzemeleri aadaki tablo'da gsterilmektedir.

264

USP 27 tarafndan parenteral preparatlar iin kullanlan cam ambalaj malzemeleri aadaki tablo'da gsterilmektedir. Tablo 31.2. Parenteral preparatlar iin kullanlan cam ambalaj malzemeleri Cam tipi Tip I Ambalajlanan rn pH'sna baklmakszn tm kk hacimli parenteral preparatlar; hafif alkali ve termal oka dayanmas nemli olan byk hacimli parenteral preparatlar Intravenz zeltiler, irrigasyon zeltileri, antikoaglanlar, insan kan ve komponentleri, tehis preparatlan gibi byk hacimli parenteral preparatlar; ntral ve asidik yapdaki kk hacimli parenteral preparatlar Soda kire camnda saklanmas ve paketlenmesiyle zarar grmeyecei onaylanm kk hacimli parenteral preparatlar; bunlar; bitkisel ya iindeki sspansiyon veya zeltiler, kullanlmadan nce sulandrlan kuru tozlar ve birka ntral sulu rn.

Tp II

Tip III

Dier bir cam tipi olan NP (Nonparenteral) camlar parenteral verili iin kullanlmazlar. Parenteral rnler iin polikarbonat, polivinil klorr ve poliolefnler (polietilen ve polipropilen) gibi plastik ambalaj materyalleri de kullanlmaktadr. 31.8.1.1. Ambalaj malzemelerinin dolum iin hazrlanmalar Cam Malzemeler Ampul, flakon, ie, rnga ve rnga kartular gibi camdan yaplan ambalaj malzemeleri kullanlmadan nce ykanmal, sterilize edilmeli ve gerekiyorsa silikonlanmaldr. Ykama: Cam ambalaj malzemeleri srasyla filtre edilmi hava, buhar ve filtre edilmi scak pirojensiz su ile ykanmaldr. Sterilizasyon: Cam ambalaj malzemeleri kuru syla sterilize edilmelidir. lem 4 saat sreyle 250C'lik etvde uygulanmaldr. Steril, pirojensiz cam

265

ambalaj malzemeleri nemi kontrol edilen temiz alanda, soukta tercihen laminar hava akm altnda kapal paslanmaz elik tepsilerde saklanmaldr. Silikonlama: Silikonlama cam kap ierisinden zelti, sspansiyon ya da toz eklindeki kat rnlerin tamamen dar alnmasn kolaylatrmak iin tercih edilmektedir. Kauuk Malzemeler Tpalar gibi kauuk bileimler kullanlncaya kadar souk ve temiz alanlarda saklanmaldr. Kullanlmadan nce ykanmal, sterilize edilmeli ve gerekiyorsa silikonlanmaldr. Ykama: Ykama ileminde detejan kullanlmas tercih edilmez; ancak gerekiyorsa detejan dikkatlice uygulanmal, kauuk zerinde hibir kalnt kalmamasna dikkat edilmelidir. Sterilizasyon: Ykanm kauuk materyaller otoklavda ya s ile sterilize edilmelidir. Kauuk materyallerde ya s ile sterilizasyon s penetrasyonunun hzl olmasndan dolay tercih edilmektedir. Kuru s ile sterilizasyon snn yava penetrasyonuna bal olarak kauuk materyalin kurumas ve atlamasna neden olabilmektedir. Kauuk materyal otaklavlandktan sonra mutlaka kurutulmal, nemi kontrol edilen souk ve temiz alanda tercihen laminar hava akm altnda saklanmaldr. 31.8.2. Parenteral rnn doldurulmas, kapatlmas ve szdrmazlk kontrolnn yaplmas Oksijene duyarl baz parenteral rnlerin inert atmosfer artlarnda ambalajlanmas gerekmektedir. Bu art birka yolla salanmaktadr. Bunun en kolay yolu rnn liyoflizasyon ile hazrlanmasdr. Dier yolu ise ambalajn, 2-3 psig basnta filtre ve sterilize edilmi inert bir gaz altnda kapatlmasdr. Bu amala azot ya da argon gibi gazlar kullanlmaktadr. Ampuller, alev altnda, camn bir ksmnn erimesiyle kapanan ambalaj malzemeleridir. ki ekilde kapatlabilir; 1) Ampuln boyun ksmnn stlmas sonucu bu blgenin erimesi ve evirme hareketi ile kapatlmasdr. Dnme hareketi yetersiz olursa ampulde atlak olumaktadr. Kapatma srasnda ampuln boyun ksmnda zelti kalmamasna dikkat edilmelidir.

266

2) Ampuln u ksmnn syla eritilerek kapatlmas ilemidir. Kapatma esnasnda ar stma sonucu cam baloncuk olumas, yetersiz stma sonucu ile de delik oluumu gibi riskler sz konusudur. Ampullerde kapanma srasnda oluan atlaklar kontrol etmek iin eitli yntemler kullanlmaktadr. En yaygn yntem; vakumlu boya banyosudur. Ampuller kapatldktan ve sterilize edildikten sonra boya banyosuna (metilen mavisi zeltisi gibi) daldrlmakta ve 15 dakika vakum uygulanmaktadr. 31.8.3. Sterilizasyon Sterilizasyon bir preparat iersindeki ya da bir nesne zerindeki tm canl mikroorganizmalar tahrip etmek iin yaplan ilemdir. Sterilizasyon iin balca be yntem verilmektedir. Ya s ile sterilizasyon Kuru s ile sterilizasyon Radyasyonla sterilizasyon Gazlarla sterilizasyon Filtrasyonla sterilizasyon

31.8.3.1. Ya s ile sterilizasyon Doymu buhar basnc altnda, otoklavda yaplan sterilizasyon yntemidir. zellikle zcs su olan preparatlar iin uygundur ve bu preparatlar 1 atm basn altnda, minimum 121 C lik scaklkta en az 15 dakika sterilize edilir. En etkili sterilizasyon yntemi olmasna ramen, sya duyarl maddeler ve baz plastik malzemeler iin kullanm snrldr. Bu terminal sterilizasyon yntemi ile bakteriyolojik ortamlar, fermantasyon tanklar, cam ve paslanmaz elik malzemeler, ameliyat eldivenleri ile giysiler sterilize edilmektedir. ou giysilere 2 atm basn altnda 134C de 3 dakika sterilizasyon uygulanmaktadr. 31.8.3.2. Kuru s ile sterilizasyon Yksek sdan etkilenmeyen zcs ya olan preparatlar, kuru tozlar ve malzemeler iin uygun bir terminal sterilizasyon yntemidir. Kuru s ya 267

sdan daha az etkin olduu iin sterilizasyon iin daha uzun sre ve daha yksek scaklk gereklidir. Bu yntem iin verilen referans koul 160C (320F) de 2 saattir. 170C de (370F) 1 saat 150C de (300F) 2.5 saat 140C de (285F) 3 saat gibi sterilizasyon koullar da farmastik ve hastane sterilizasyonunda kullanlmaktadr. malzemelerinin

Ancak baz farmastik preparatlar bu gibi koullara da dayankl deildir. Kemoteraptik maddeler, dk erime noktasna sahip tozlar, dimerkaprol gibi svlar vb. iin daha dk scaklklarda ve daha uzun zaman ieren zel sterilizasyon koullar tasarlanmtr. Kuru s ile sterilizasyonda hava sirklasyonlu frn ya da bu i iin zel tasarlanm ekipman kullanlmaktadr. 31.8.3.3. Radyasyonla sterilizasyon yonize radyasyon vitaminler, antibiyotikler, steroidler, hormonlar, kemik ve doku implantlan ile plastik rngalar, ineler, kataterler, protezler ve cerrahi ipliklerin endstride sterilizasyonu iin kullanlan terminal sterilizasyon yntemidir. Bu yntemin en byk sakncas organik molekllerde etkinlii deitirecek ve toksisite meydana getirebilecek deiikliklere sebep olabilmesidir. Radyasyonla sterilizasyon hem elektromagnetik hem de partikl radyasyonuyla yaplmaktadr. Elektromagnetik radyasyon ultraviyole (UV), gama, X ve kozmik radyasyon ieren foton enejisinden olumutur. Kobalt60 ve sezyum-137 gibi radyoaktif maddelerden yaylan gama radyasyon en yaygn kullanlan elektromagnetik radyasyon sterilizasyon kaynadr. Bu yntem iin absorbe edilen birim doz 25 kGy ya da 2.5 Mrad olarak verilmektedir. 253.7 nm dalga boyunda yapay olarak oluturulan UV radyasyonunun germisit etkisi olmakla birlikte sterilizasyon yntemi olarak kullanlmas tavsiye edilmemektedir. Ancak alan ve odalarn aseptikliini srdrmek iin farmastik endstride sklkla uygulanr.

268

31.8.3.4. Gazlarla sterilizasyon Etilen oksit, formaldehit, propilen oksit, ozon vb. gazlar germisit zellik gstermektedir. Ancak bunlardan sadece etilen oksit tbbi rnlerin sterilizasyonu iin kullanlmaktadr. Bu sterilizasyon ilemi ya ve kuru s ile sterilizasyon yntemlerinden daha zordur. nk ok sayda parametre (scaklk, nem, gaz konsantrasyonu ve gazla temas sresi) kontrol altnda tutulmaldr. Bu yntem endstride scakla duyarl tbbi cihazlarn sterilizasyonunda kullanlabilir. Bu yntemin bir avantaj koli haline getirilmi rnlerin sterilizasyonuna olanak vermesidir. nk gaz plastik filmler ve karton malzemeden gemektedir. 31.8.3.5. Filtrasyonla sterilizasyon Filtrasyonla sterilizasyonda, mikroorganizmalar ortamdan filtrasyonla uzaklatrlr. En eski yntemlerden biridir. Dier sterilizasyon yntemlerine dayankl olmayan zeltilerin sterilizasyonu iin uygulanr. Gemite sintirlenmi cam, porselen veya selloz gibi porlu malzemelerden hazrlanan filtre sistemleri kullanlrken, gnmzde membran filtreler tercih edilmektedir. Membran filtreler ince, salam, homojen polimerik malzemelerdir. Sterilizasyon amac ile 0.22 pm por byklndeki filtreler kullanlr. Membran filtrelerin performanslar sterilizasyon ileminden nce ve sonra, rutin olarak filtreye zarar verici olmayan membran btnlk testleri ile kontrol edilmelidir. 31.8.3.6. Aseptik hazrlama Etkin bir sterilizasyon ilemi olmamasna ramen, aseptik hazrlama tm maddeleri steril olan reetelerin hazrlanmasnda sklkla kullanlmaktadr. Bu durumda sterilite, steril malzemeler kullanlarak ve alma koullar kontrol altnda tutularak srdrlmelidir. Tm kaplar ve cihazlar sterilize edilmi olmal ve alma laminar hava akm veren cihazlar altnda yaplmaldr.

269

31.8.4.Parenteral preparatlar da yapdan kalite kontrol testleri Parenteral preparatlarda dier preparatlardan farkl olarak; Sterilite (EP 5) Pirojen (EP 5) Partikler bulama (EP 5) Alnabilir hacim (EP 5) Ambalaj btnlk (atlaklk) testleri yaplmaktadr. Kk Hacimli Parenteral Preparatlar alma 31.1.

Enjeksiyonluk Glukoz zeltisi (USP 27) Dextrose injection D-Glukoz monohidrat Doygun potasyum klorr Enjeksiyonluk su 5.0 g 0.3 ml 100.0 ml

y.m.

5 ml'lik ampuller hazrlaynz. D-Glukoz monohidrat'n (dekstroz) molekl arl : 198.17 g Hazrlama: Bir erlende D-glukoz monohidrat, su ve doygun potasyum klorr zeltisi karmnda zlr. Porselen, membran veya cam szgeten szlr. Bo ampuller, ampul ykama makinasnda ykanp, etvde kurutulduktan sonra hazrlanan zeltiden enjektrle 5.5'er ml ekilerek doldurulur. (Ampul doldurulurken zeltinin ampuln boyun ksmna bulamamasna dikkat edilir). Doldurulan bu ampuller, hamlata boyun ksm stldktan sonra bir pensle ekerek kapatlr. Otoklavda 110C'de 40 dakika sterilize edilir. Otoklavdan karlr karlmaz scak ampuller %0.5'lik souk metilen mavisi zeltisine boyun ksm aa gelecek ekilde batrlr, buradan karlarak ykanr, gzle renk, berraklk kontrol yaplr. Uygun ekilde etiketlenerek teslim edilir.

270

Sorular: 1. Bu zelti hangi yolla ve amalarla kullanlr ? 2. Bu zeltinin ozmotik basncn hesaplaynz. 3. Formldeki hidroklorik asitin grevi nedir ? 4. Sterilizasyondan sonra ampulleri neden metilen mavisi zeltisine batryorsunuz ? 5. Glukozun paralanmas sonucu hangi rn, nasl olumaktadr? Bu rnn olumasn nasl engellersiniz? alma 31.2.

Enjeksiyonluk Sodyum Novamin Slfonat zeltisi (Sodium Novamine Sulphonate solution for injection) (Genel ve Endstriyel Farmastik Teknoloji renci Deneysel almalar- 1985) %50 orannda sodyum novamin slfonat ieren 2 ml'lik ampuller hazrlaynz. Hazrlama: Bir erlende steril enjeksiyonluk su ile 6 ml %50 a/h orannda sodyum novamin slfonat zeltisi hazrlanr. Porselen, cam veya membran filtreden szlr. Sznt ikiye ayrlr, yarsna %0.1 orannda sodyum metabislfit ilave edilir. nceden ykanm kurutulmu ampullerden birine enjektr ile sodyum metabislfit iermeyen zeltiden 2.1 ml dier ampule de sodyum metabislfit ieren zeltiden 2.1 ml doldurulur. Ampuller kapatlr ve 121C'de 1 atm basn altnda en az 15 dakika sterilize edilir. Otoklavdan kan scak ampuller hemen %0.5'lik metilen mavisi zeltisine batrlr, buradan kararak ykayp, gzle renk, berraklk kontrol yaplr. Uygun ekilde etiketlenerek teslim edilir. Sorular: 1. Ampullere sodyum metabislfit ilavesinin nedenlerini ve otoklavdan karldktan sonra iki tip zelti arasndaki farklar yaznz. 2. 2 ml'lik ampullere neden 2.1 ml zelti konulmaktadr? 3. Bu preparat iin ne tr ampuller kullanlr? Neden?

271

alma 33.11. Hidrokortizon sodyum fosfat Benzil alkol Sodyum sitrat Sodyum bislft Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su y.m. 1 ml'lik ampuller hazrlaynz. Sorular: 1. Hazrladnz zeltinin izotoni hesabn yapnz 2. Formlde yer alan etkin maddenin farmakolojik etkisini ve dier Maddelerin formlasyonda kullanm amalarn yaznz. 3. Hidrokortizon sodyum fosfatn stabil olduu pH nedir ? Bu zeltiyi hangi pH' da hazrlamanz gerekir ? 50 mg 9 mg 10 mg 3 mg 1 mg 1 ml

alma 31.4. Prokain Penisilin Enjeksiyonluk Sspansiyon (300 mg/ml) (Procaine penicillin injectable suspension) Prokain penisilin G Kollidon 17 PF Karboksi metilselloz Sodyum sitrat Sistein Metil paraben Enjeksiyonluk su 30.00 g 0.40 g 0.15 g 0.57 g % 0.2 % 0.01 100.00 ml

y.m.

10 ml'lik flakonlar hazrlaynz. Hazrlama: Prokain penisilin G gerekli partikl byklne getirildikten sonra (5-10 pm) 80C kadar stlm enjeksiyonluk suyun bir ksm ile kartrlr. Bir miktar 80C'lik enjeksiyonluk su ile Kollidon 17 PF ve Karboksi metilselloz ayr ayr kartrlr, otoklavda sterilizasyon uygulanr. Metil paraben ve sisteinin oda scaklndaki enjeksiyonluk su ile hazrlanan zeltileri 0.2 veya 0.45 pm por geniliindeki membran filtreden 272

geirilerek aseptik ortamda bu zeltiye kartrlr. Tm karm steril enjeksiyonluk su ile yeterli hacme tamamlanr. Laminar hava akm altnda steril ampullere doldurulur. Sorular: 1. Formlde yer alan maddelerin kullanm amalar nedir ? 2. Preparat hangi parenteral yolla kullanlr ? 3. Parenteral bir sspansiyon formlnde bulunmas gereken zellikleri yaznz. alma 31.5.

Prokain-Adrenalin Enjeksiyonluk zeltisi (B.P. 1980) (Procaine - adrenaline injection) Prokain hidroklorr Sodyum klorr Klorkrezol Adrenalin zeltisi (1/1000) Sodyum metabislft Enjeksiyonluk su 2.0 g y.m. 0.1 g 2.0 ml 0.1 g 100.0 ml

y.m.

Sorular: 1. Formlde yer alan etkin ve yardmc maddelerin kullanm amalarn yaznz. 2. zotoni hesabn yaparak kullanlmas gereken NaCl miktarn hesaplaynz. 3. Bu formlasyon iin nasl bir sterilizasyon yapldn aklaynz. 4. Prokain HC1 ve adrenalin'in stabilitesi asndan bu zeltiyi hangi pH'da hazrlamanz gerekir ? alma 31.6. Siyanokobalamin Sodyum klorr Metil paraben Propil paraben Enjeksiyonluk su y.m. lml'lik ampuller hazrlaynz 0.1 mg y.m. 1.5 mg 0.2 mg 1.0 ml

273

Sorular: 1. Bu preparatn hazrlann anlatnz. 2. Formldeki her bir maddenin grevini yaznz. 3. Preparatn izotoni hesabn yapnz. Byk Hacimli Parenteral Preparatlar alma 31.7. Bileik Sodyum Klorr Enjeksiyonluk zeltisi (USP 27) Ringer 's Injection Sodyum klorr Potasyum klorr Kalsiyum klorr. 2 H 2 0 Enjeksiyonluk su 8.60 0.30 0.33 1000.00 g g g ml

y.m.

Hazrlama: Sodyum klorr, potasyum klorr ve kalsiyum klorr bir beherde bir miktar enjeksiyonluk su ile zlr, mezre alnarak istenen hacme tamamlanr. Porselen, membran veya cam szgeten ieye szlerek ienin az uygun ekilde kapatlr. Otoklavda 121C'de (1 atmosfer basn altnda) en az 15 dakika sterilize edilip, uygun ekilde etiketlenerek teslim edilir. Sorular: 1. Formldeki sodyum, potasyum ve kalsiyumun mEq/l deerlerini bulunuz. 2. Bu zelti hangi amalarla kullanlmaktadr ? 3. Bu zelti hangi yolla ve ne dozda kullanlr ? 4. Litresinde 2.7 mEq/l kalsiyum, 4 mEq/l potasyum ve 130 mEq/l sodyum bulunan bir zeltinin formlndeki CaCl 2 .6H 2 0, KC1, NaCl miktarlarn bularak yaznz.

274

alma 32.19.

Kolera zeltisi (Genel ve Endstriyel Farmastik Teknoloji renci Deneysel almalar- 1985) Sodyum klorr Sodyum bikarbonat Potasyum klorr Enjeksiyonluk su 5.0 g 4.0 g 1.0 g 1000.0 ml

y.m.

Hazrlama: Sodyum klorr, potasyum klorr ve sodyum bikarbonat, bir erlende bir miktar enjeksiyonluk su ile zlr, bir mezre aktarlr. stenen hacme enjeksiyonluk su ile tamamlanr. zelti membran veya cam szgeten ieye szlerek ienin az uygun ekilde kapatlr. Otoklavda 121C' de (1 atmosfer basn altnda) en az 15 dakika sterilize edilip uygun ekilde etiketlenerek teslim edilir. Sorular: 1. Formle gre 1000 ml kolera zeltisindeki Na + , K + , HC0 3 ", Cl" iyonlarnn mEq/l olarak miktarlarn bulunuz. 2. Bu zelti hangi tip camdan yaplm ielere konur, hangi yolla hastaya verilir ? 3. Bu zeltinin ozmotik basncn hesaplaynz. alma 31.9. Antikoaglan Sitrat Fosfat Dekstroz zeltisi (USP 27) (Anticoagulant citrate phosphate dextrose solutiori) Sitrik asit (susuz) Sodyum sitrat dihidrat Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dekstroz monohidrat Enjeksiyonluk su y.m. 2.99 g 26.30 g 2.22 g 25.50 g 1000.00 ml

275

Hazrlama: Formlasyonda bulunan tm kat maddeler ayr ayr porsiyonlar halinde zlerek kartrlr ve istenen hacme enjeksiyonluk su ile tamamlanr. Hazrlanan zelti porselen, membran veya cam szgeten ieye szlerek uygun ekilde sterilize edilip etiketlenerek teslim edilir. Sorular: 1. Hazrlam olduunuz bu zeltinin kullanm amac nedir ? 2. Bu preparat iin uygun sterilizasyon yntemi hangisidir? Neden? 3. Byle bir zeltiyi ne tip ambalajlarda muhafaza edebilirsiniz ? 4. Hazrlam olduunuz zeltinin hangi pH aralnda olmasn beklersiniz? 5. Antikoaglan terimini aklayarak bu amala kullanlan ve farmakopelere kaytl olan preparatlara rnek veriniz. 31.9. Peritonal Diyaliz zeltileri (EP 5) Peritonal diyaliz zeltileri, plazmann elektrolit bileimine yakn konsantrasyonda elektrolit ieren intraperitonal olarak kullanlan zeltilerdir. eitli konsantrasyonlarda glukoz ya da uygun ozmotik madde ierirler. zeltideki bileiklerin litre bana den konsantrasyonu genellikle tablo 31.3'de verilen deerler arasndadr. Tablo 31. 3. Diyaliz zeltilerindeki bileenlerin litredeki konsantrasyonlar mmol mEq Sodyum Potasyum Kalsiyum Magnezyum Asetat ve/veya laktat ve/veya hidrojen karbonat Klor Glukoz 125-150 0-4.5 0-2.5 0.25-1.5 30-60 90-120 25-250 125-150 0-4.5 0-5.5 0.50-3.0 30-60 90-120

Eer formlde hidrojen karbonat yer alyorsa, sodyum hidrojen karbonat zeltisi ayr bir kapta hazrlanmal ve kullanlmadan nce elektrolit zeltisine ilave edilmelidir. Aksi belirtilmedike metabislft tuzlan gibi antioksidan maddeler zeltilere ilave edilmemelidir.

276

alma 32.19.

Diyaliz zeltisi zelti I Molekl Arlklar 214.800 2.612 7.720 3.558 4.207 1000.000 g g g g g ml 58.5 74.6 147.0 203.0 60.0

Sodyum klorr Potasyum klorr Kalsiyum klorr dihidrat Magnezyum klorr hekzahidrat Asetik asit (%100) Ters ozmoz yntemiyle y.m. elde edilmi su zelti II Sodyum bikarbonat Ters ozmoz yntemiyle elde edilmi su

y.m.

84.0 g 1000.0 ml

84.0

Hazrlama: zelti I ve zelti II belirli oranlarda kartrlp ters ozmoz ile elde edilmi su ile seyreltilir. (zelti I + zelti II + Ters ozmoz yntemiyle elde edilmi su : 1 litre + 1.225 litre+ 32.775 litre) Sorular: 1. Bu preparat neden ters ozmoz ile elde edilmi su ile hazrlanmaldr? 2. Hazrladnz zeltideki Na+, K \ Ca+2, Mg+2, HC0 3 ", Cl", CH3COO" iyonlarnn mEq/1, mmol/1 miktarlarn ve total zelti ozmolaritesini hesaplaynz. 3. Seyreltilmi zeltinin pH's ka olmaldr? 4. Bu zelti ne ekilde kullanlmaktadr? 5. Diyaliz zeltilerinin tamas gereken zellikleri yaznz.

277

alma 32.19.

Steril Ntral Zeytinya (T.F. 1974) Oleum Olivae Nuetralisatum Sterilisatum

Hazrlama: Steril ntral zeytinyann hazrlanmas iin nce zeytinyann asitlik derecesi tayin edilir. Sonra bu deerlerden faydalanarak zeytinyan ntralletirecek kristal sodyum karbonat miktar hesaplanr. Asitlik derecesi : 100 g yada bulunan serbest asitleri ntralize etmek iin gerekli N KOH zeltisinin hacmen (ml) miktardr. 1. Ntral eter: alkol zeltisinin hazrlanmas Bu amala, nce 30 ml eit hacimdeki alkol:eter karmndan (15 ml %95 h/h alkol + 15 ml eter) hazrlanr. Bu karma 1.0 ml fenolftalein zeltisi (1 k fenolftalein + 99 k alkol) ilave edilir. 0.1 N KOH zeltisi ile pembe renk grlp 10 saniye sabit kalncaya kadar titre edilir. 2. Zeytinyann asitlik derecesinin tayini Yukardaki ilemden sonra bir erlen iinde 5 g ya tartlp, zerine bu zelti ilave edilir. Ya iyice zndkten sonra bu karm zerine 1.0 ml fenolftalein zeltisi konup,, devaml alkalayarak 0.1 N KOH zeltisi ile pembe renk 15 saniye sabit kalncaya kadar titre edilir. Asitlik derecesi aadaki formlle hesaplanr. Harcanan miktar 0.1 N KOH (b) ml olsun, asitlik derecesi 100 g ya iin gereken miktar olduu iin; I) 5 g ya iin 100 g ya iin b ml harcanmsa X ml harcanr

X = 20 x b ml 0.1 N KOH Asitlik derecesi N KOH'in hacmen miktardr; bizim kullandmz KOH 0.1 N olduu iin; II) N,xV,=N2XV2 0.1 x (20 x b) = 1 x V2 V 2 = 20 x b x 0.1 = Asitlik derecesi (AD)

278

1.

Zeytinyann ntralletirilmesi

a) Bu amala kristal sulu sodyum karbonat (Na 2 C0 3 .10H 2 0) kullanlr. Kullanlacak yan ierdii serbest asit, oleik asit zerinden hesaplanr. Yan asitlik derecesinden faydalanlarak 100 g yada bulunan serbest oleik asit miktar hesaplanp bulunan deer 2.5 ile arplr. Bylece 100 g ya ntralletirecek kristal sulu sodyum karbonat miktar bulunmu olur. 100 g yada bulunan oleik asit miktar yle hesaplanr: R-COOH + KOH 1 mol > R-COOK + H 2 0 1 mol Birer mol kullanldndan KOH miktarndan hesaplanabilir.

KOH molekl arl 56.1 g, oleik asit'in molekl arl 282 g'dr. 1000 ml AD iin N KOH 56.1 gie X

X=

(56.1 x A D ) / 1 0 0 0

282 g'a karlk X X = 0.282 x AD g

56.1 g harcanyorsa (56.1 x A D ) / 1 0 0 0 kadar oleik asite karlk gelir.

Bu deer 2.5 ile arplarak ilave edilmesi gereken Na 2 C0 3 .10H 2 0 miktar bulunmu olur. Na 2 C0 3 .10H 2 0' n molekl arl = 286 g, tesir deeri 2 KOH molekl arl = 56.1 g, tesir deeri 1 2 x 56.1' e karlk gelecek Na 2 C0 3 .10H 2 0 miktar > 286 g ise

0.282 x AD' e karlk gelecek Na 2 C0 3 .10H 2 0 miktar0.282xAD x 286 2 x 56.1 Bulunan oleik asit miktar iin kullanlacak Na 2 C0 3 .10H 2 0 miktar = 0.282 x AD x 2.5 279

NOT: 100 g yan ntralizasyonu iin bulunmu olan bu deer hazrlanmas istenen ntral ya miktarna gre tekrar hesaplanr. b)Ya da yan asitlik derecesinin 0.6 ile arpmnn sonucu ile de ilave edilmesi gereken Na 2 C03.10H 2 0 miktarn bulmak mmkndr. Hazrlayacanz yan miktarna gre gereken sodyum karbonat miktar hesaplanr. Miktar saptanan sodyum karbonat, arlnn 1/10'u su ile bulama haline getirilir. Su banyosunda 45C'ye kadar stlm olan ya iine ilave edip kuvvetle alkalanr. Bir mddet alkalanan ya 24 saat kendi haline braklr. Sonra kuru szge kadndan szlp, gerekli miktar ielere konularak kapatlr. Kuru havada 150C'de 2 saat sterilize edilir. Uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Not: Szme ilemi masada birleik olarak yaplabilir. Dikkat edilecek hususlar: 1. Su gereinden fazla konulmamaldr; nk szmede su alta geer ve yalanm olan szge kadndan kendisi szlmedii gibi yan szlmesine de engel olur. Szntye az miktarda da olsa su geerse, 150C'de sterilizasyon srasnda en altta toplanm olan su bu scaklkta birden buharlaacandan patlama yapabilir. Ayrca sterilizasyon srasnda scakta, fazla konan su emlsiyon meydana getirerek preparatn bulank olmasna sebep olur. 2. Kauuk kapaklar 150C'lik kuru scaklkta doldurulup kapatlm ielerle beraber sterilize edilirler. nce ieler iyice ykanr, bir kat zerine ters kapatlp suyu szdrlr. Sonra kurutma dolabnda kurutulur. 5.3 ml ntral zeytinya doldurulup, ykanp kurutulmu olan kauuk kapaklar kapatlr ve sterilize edilir. Sorular: 1. Steril ntral zeytinya eczaclkta nerede kullanlr? Bununla hazrlanan preparatlarm isimlerini Latince ve Trke olarak yaznz. 2. zcs su ve ya olan ila ekillerinin sterilizasyonu nasl yaplr ? 3. Yalan oksidasyondan korumak iin hangi maddeler kullanlr ? 4. Steril ntral zeytinya ile hazrlanan preparatlar vcuda hangi yolla verilir, neden ?

280

32. GZ, BURUN VE KULAK PREPARATLARI 32.1. Gz Preparatlar Gze uygulanan preparatlar lokal etki oluturmak zere uygulanan steril preparatlardr. Gz preparatlar EP 5'e gre balca gz damlalar, gz banyolar, gz damlas ve gz banyosu hazrlamak iin tozlar, yar kat gz preparatlan ve insertler olmak zere snflandnlrlar. 32.1.1. Gz damlalar Bir veya daha fazla etkin madde ieren, lokal uygulanarak kullanlan, steril sulu zelti, yal zelti ve sspansiyon yapsndaki preparatlardr. Preparatn stabilite problemi varsa etkin ve yardmc madde karm steril toz halinde ambalajlanr ve kullanmdan hemen nce uygun steril zc ile zelti veya sspansiyon haline getirilerek uygulanr. Gz damlalannn formlasyonu srasnda etkin madde/maddelerin yansra, tonisite ayarlamak, viskozite ayarlamak, preparat en stabil olduu pH'ya getirmek ve etkin maddenin znrln artrmak amacyla baz yardmc maddelerden de yararlanlr. zcs su olan gz preparatlar ok dozluk kaplarda hazrlanaca zaman uygun bir antimikrobiyal madde iermelidir. Eer antimikrobiyal madde konulmas uygun deilse preparat tek dozluk kaplarda hazrlanmaldr. rnein; gz ameliyatlarnda kullanlan gz damlalar koruyucu iermez ve tek dozluk kaplarda hazrlanr. zcs su olan damlalarn steril olmasnn yansra partikllerinden arndrlm ve berrak olmas, sspansiyon halinde olan gz damlalarnn ise alkalama ile tekrar homojen olarak dalmas (redisperse olmas) ve her bir damlatma ile verilen doz homojenliinin doru ve yeterli olmas gerekmektedir. ok dozlu kaplarda hazrlanan gz damlalarnn baka bir ekilde nerilmedike hacminin en fazla 10 ml olmas gerekir. Gz preparatlar, zel bir ambalaj materyali iermiyorsa, kullanlmak zere aldktan ksa bir sre sonra kontamine olur. Bu nedenle ambalajlar aldktan sonraki maksimum kullanm zamanlar ambalajlarnda belirtilmelidir.

281

32.1.1.1. Gz damlalarnn formlasyonlar Gz damlalarnn formlasyonunda izotoni, izohidri, stabilite, viskozite ve sterilite en nemli zelliklerdir. Bir gz preparat etkin madde dnda balca; zc, stabilizan, tampon, antioksidan, koruyucu ve tonisite ayarlayc yardmc maddeleri ierir. zcler: Gz damlalarnda genellikle kullanlan zc artlm sudur. zc olarak ya kullanlmas gerekiyorsa susam, pamuk, yer fst ya gibi bitkisel yalar tercih edilir. zc seiminde etkin maddenin zellikleri dikkate alnmaldr. Gz damlalarnn hazrlanmasnda uygun pH'daki tampon zeltileri de zc olarak kullanlabilir. zotoni: Gz yann ozmotik basnc kann ozmotik basncna eittir. Gz zeltilerinin izotonik olmas istenirse de hafif hipotonik veya hipertonik olabilir. Gz % 0.6-1.8 sodyum klorr zeltisine edeer tonisiteli zeltileri tolere edebilir. Ancak, izotonik olmayan zeltilerin uygulanmas gzde irritasyon ve yaarmaya neden olur. Gz damlalarnn tonisiteleri 250-350 mOsmol/kg deerleri arasnda olabilir. Gz damlalarnda tonisite ayarlamak iin; sodyum klorr, mannitol, sorbitol, dekstran, dekstroz vb. maddeler kullanlabilir. zohidri: Gz zeltilerinin pH deeri, kullanmlar, stabiliteleri ve etkileri asndan ok nemlidir. Gz zeltilerinde iyi bir biyoyararlanm iin preparatn en stabil olduu pH ile fizyolojik pH arasnda bir pH deeri (euhydrie) seilmelidir. Gz damlalarnda kabul edilebilir en uygun pH aral 6.0-8.8'dir. Gz yann bu pH snrlar arasnda olan zeltileri tamponlama kapasitesi vardr. Gz zetilerinde en ok kullanlan tamponlar; asetat, borat, fosfat ve sitrat tamponlardr. Tampon seiminde etkin maddeler ile olabilecek etkileimlere dikkat edilmelidir. Viskozluk: Sulu gz preparatlar gz ya svs ile kolayca kanr ancak drenajla abuk atld iin gz dokusu ile temas sresi azalr. Bir gz dokusunun gz damlas ile temas sresini artrmak zere metil selloz (MC), hidroksipropil metilselloz (HPMC), polivinil alkol (PVA), poliakrilik asit polimerleri (karbomerler) vb. maddeler kullanlabilir. Gzn kabul edebilecei en uygun viskozite deeri 15-30 cP arasndadr. Koruyucular: ok dozlu bir gz preparat (ameliyat srasnda kullanlanlar hari) koruyucu iermelidir. Gz preparatlannda en ok kullanlan koruyucular; kuaterner amonyum bileiklerinden benzalkonyum klorr, 282

cival koruyucular (fenil merkri asetat, fenil merkri nitrat, tiyomersal), klorbutanol vb. maddelerdir. Disodyum EDTA koruyucularla sinerjik etki elde etmek amacyla kullanlabilir. Sterilite: Her gz preparat steril olarak hazrlanmak zorundadr. Gz preparatlannm sterilizasyonlar hazrlanan formlasyonun ve etkin maddelerin zelliklerine gre deiik yntemlerle yaplabilir. 32.1.2. Gz banyolar Gz banyolar gz ve evresini ykamak iin kullanlan steril, sulu zeltilerdir. Gz banyolarnda da etkin maddenin yan sra tonisite, viskozite, pH ayarlamak iin yardmc maddeler kullanlabilir. Ancak bu maddelerin etkin madde ile etkilememesi ve lokal irritasyona neden olacak konsantrasyonlarda bulunmamas gerekir. Gz banyolar da formlasyonlar asndan gz damlalar ile ayn zelliklere sahip olmaldr. Aksi belirtilmedike ok dozluk gz banyolarnn hacminin en fazla 200 ml olmas istenir. 32.1.3. Yar kat gz preparatlan Yar kat gz preparatlan konjunktivaya uygulanmak zere hazrlanan steril merhem, krem veya jel yapsndadr. Uygun bir tayc sva ierisinde bir veya daha fazla etkin maddenin znmesi veya disperse olmas ile hazrlanan homojen grnl preparatlardr. Kullanlan svan konjunktiva zerinde irritan etkisinin olmamas gerekir. Bu preparatlann da en fazla 5 g'lk uygun ambalajlar iinde bulunmas ve ambalajn mikrobiyal kontaminasyona engel olacak ekilde kapatlabilmesi gerekir. 32.1.4. Gz ii sistemler (Oftalmik insertler) Gzn cul de sac blgesine yerletirmek zere tasarlanm uygun byklk ve ekle sahip steril, kat veya yar kat preparatlardr. Bu preparatlar genel olarak etkin maddeyi bir matris yap iinde bulundururlar veya depo eklinde ve hz kontrol edici bir membran ieren yapya sahiptirler. Fizyolojik sv iinde az veya ok znen etkin madde membran veya matris yapya bal olarak belli zaman aralklannda salnr. nsertler her biri tekli ambalaj iersinde ve steril olarak muhafaza edilir.

283

alma 32.19. Atropin Slfat Gz Damlas Atropin slfat Sodyum klorr Artlm su 0.05 g y.m. 10.00 ml

y.m.

Hazrlama: Bir erlende atropin slfat ve sodyum klorr artlm suda zlr. Porselen, cam veya membran filtreden ieye szlr ve ienin az uygun bir ekilde kapatlr. Otoklavda 121C'de, 15 dakika sterilize edildikten sonra uygun ekilde etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Bu gz damlasnn NaCl-ekivalan ve White-Vincent yntemlerine gre izotoni hesabn yapnz. 2. Formldeki maddelerin grevlerini yaznz. 3. Yukardaki formlasyonda artlm su yerine tampon zelti kullanlmas gerekirse tampon zelti seimi nasl yaplr? 4. Sspansiyon ve yar kat yapsnda olan gz preparatlarnn partikl bykl snrlar ile ilgili Avrupa Farmakopesinin nerisi nedir? 5. Avrupa Farmakopesine gre ok dozlu kaplarda bulunan gz damlalarnn ve gz banyolarnn ambalaj aldktan sonraki kullanm sreleri ile ilgili olarak etiketlerine yazlmas gereken uyarlar nelerdir? Yaznz ve nedenini aklaynz. 6. Bir gz preparatnn hazrlanmasnda dikkat edilmesi gereken balca faktrler nelerdir? Yaznz. 7. Gz preparatlar hazrlandktan sonra Avrupa Farmakopesine gre hangi kalite kontrollerinin yaplmas gereklidir? Yaznz. alma 32.2. Pilokarpin Hidroklorr Gz Damlas Pilokarpin hidroklorr Benzalkonyum klorr EDTA Sodyum klorr pH 5.5 fosfat tamponu %1 % 0.004 % 0.01 y.m. y.m. 10 ml hazrlaynz.

284

Hazrlama: Uygun bir yntemle formln tonisitesi hesaplanr. zotonik olmas iin gerekli yardmc madde miktar bulunur. pH 5.5 fosfat tamponunun bir ksmnda formlasyondaki maddeler zlr. stenen hacme kalan zc ile tamamlanr. Hazrlanan zeltinin pH's kontrol edilir ve cam filtreden szlr. zelti otoklavda 121C'de 15 dakika sterilize edilir. Sorular: 1. Hazrladnz gz damlas ne amala kullanlr? 2. Bir gz damlasnn izohidrik olmasnn nedenini aklaynz. alma 32.3.

inko Slfat Gz Damlas inko slfat Tiyomersal Borik asit pH 6.8 sitrat tamponu 10 ml hazrlaynz. % 0.25 % 0.0025 y.m. y.m.

Hazrlama: Uygun bir yntemle formln tonisitesi hesaplanr. zotonik olmas iin gerekli yardmc madde miktar bulunur. pH 6.8 sitrat tamponunun bir ksmnda formlasyondaki maddeler zlr. Kalan tampon ile istenen hacme tamamlanr. pH kontrolnden sonra cam filtreden szlr, otoklavda 121C'de en az 15 dakika sterilize edilir. Sorular: 1. ok dozluk bir gz preparat kullanrken hasta nelere dikkat etmelidir? 2. Hazrlanan preparatn kullanm amac nedir?

285

alma 32.19.

Gm Nitrat Gz Damlas 15 ml, izotonik % 1 'lik gm nitrat zeltisini hazrlaynz. alma 32.5.

Prokain Hidroklorr Gz Damlas %1.5 konsantrasyonda, 30 ml izotonik prokain hidroklorr zeltisini hazrlaynz. alma 32.6.

Gentamisin slfat Prokain hidroklorr Sodyum klorr Artlm su 10 ml hazrlaynz. alma 32.7.

2.0 g 0.5 g y.m. 100.0 ml

Sert Kontakt Lens Temizleme zeltisi Hidroksipropil selloz Benzalkonyum klorr Disodyum edetat Sodyum klorr pH 7.4 Fosfat tamponu 50 ml hazrlaynz. % 0.50 % 0.0004 % 0.01 y.m. y.m.

286

alma 32.19.

Yapay Gz Ya Preparat Karbomer (Carbopol 934) Mannitol Tiyomersal Sodyum hidroksit Disodyum edetat Artlm su 0.300 5.000 0.004 y.m. 0.100 100.000 g g g g g

y.m.

50 g hazrlaynz. (* 1 g Karbomer iin 400 mg sodyum hidroksit olacak ekilde ayarlanr.) 32.2. Burun Preparatlar Burun preparatlar, sistemik veya lokal etki salamak iin burun boluuna uygulanan sv, yan kat ve kat preparatlardr. Formlasyonlannda bir veya birden fazla etkin madde kullanlr. Burun preparatlar mmkn olduunca burun mukozasnn fonksiyonlar ve silia zerinde irritasyona ve olumsuz etkilere neden olmamaldr. zcs su olan burun preparatlar genellikle izotoniktir. Forml yaplarnda preparatn viskozitesini, pH'sn ayarlamak, etkin maddenin znrln artrmak veya preparat stabilize etmek iin yardmc maddeler iermektedir. pH'lar bir tampon zelti yardm ile 5.5-6.5 arasnda olmaldr, tek dozlu ve ok dozlu olan ve zcs su olan burun preparatlar farkl bir uyar yaplmadka uygun bir antimikrobiyal madde iermelidir. Burun preparatlar EP 5'e gre; burun damlalar, burun spreyleri, burun tozlan, yar kat burun preparatlan, burun banyolan ve burun stikleri olmak zere snflandrlrlar.

287

alma 32.19.

Efedrin Slfatl Burun Damlas Efedrin slfat Sekonder sodyum fosfat Primer sodyum fosfat Sodyum klorr Potasyum klorr Susuz glukoz Klorbutanol Artlm su 0.5 g 0.5 g 0.5 g 0.15 g 0.15 g 1.0 g 0.5 g 100 ml

y.m. 15 ml hazrlaynz.

Hazrlama: Potasyum klorr, sodyum klorr, sekonder sodyum fosfat, primer sodyum fosfat, klorbutanol ve glukoz bir erlende az miktarda artlm suda zlr. zerine efedrin slfat ilave edilerek kartrlr. Geriye kalan su ile 100 ml'ye tamamlanr. Uygun bir cam szgeten szlerek etiketlenip teslim edilir. Sorular: 1. Formlasyonda bulunan tm maddelerin grevini yaznz. 2. Bu ila eklinin tonisitesini NaCl-ekivalan yntemi ile hesaplayarak gsteriniz. 3. Hazrladnz zeltinin pH'sn lnz. Burun zeltilerinde pH'nm nemini yaznz. 4. Bu preparatm ambalaj nasl olmaldr? Neden? alma 32.10.

Fenilefrin Burun Damlas Fenilefrin hidroklorr Efedrin hidroklorr Metil selloz zeltisi (400 cP, % 2) Benzalkonyum klorr zeltisi (% 0.1) Sodyum klorr zeltisi y.m. 288 0.025 g 0.025 g 25.000 ml 0.500 ml 10.000 ml

Hazrlama: Fenilefrin hidroklorr ve efedrin hidroklorr, sodyum klorr zeltisinin bir ksmnda zlr. zerine benzalkonyum klorr zeltisi ilave edilir. Kaynatlp soutulmu suya metil selloz ilave edilerek znmeye braklr. ki karm birletirilip sodyum klorr zeltisi ile istenen hacme tamamlanr. Uygun ambalaja konarak etiketlenir. Sorular: 1. Bu preparatn kullanm amacn yaznz. 2. Formlasyondaki maddelerin kulanm amalar nelerdir? Yaznz. 3. Burun damlalarnn hazrlanlar ve kullanmlar srasnda silia ve mukozaya zarar vermemeleri iin nelere dikkat edilmelidir? Yaznz. alma 32.11.

Efedrin Hidroklorr Burun Damlas (Remington 20"' e d . ) Efedrin hidroklorr Klorbutanol Sodyum klorr Artlm su alma 32.12. 0.5 g 0.5 g 0.5 g 100.0 ml

y.m.

Oksimetazolin Hidroklorr Burun Spreyi Oksimetazolin hidroklorr Benzalkonyum klorr EDTA pH 6.0 fosfat tamponu 32.3. Kulak Preparatlar Tedavi veya kulak ykama amacyla kulak yoluna damlatlarak, pskrtlerek veya srlerek uygulanan sv, yar kat ve kat preparatlardr. Genellikle bir veya birka etkin maddeyi uygun bir tayc iinde ierir. Bu preparatlann formlasyonunda tonisite, viskozite ve pH ayarlayclar, etkin maddenin znrln artrc maddeler ve mikrobiyal korumay salayc maddeler bulunabilir. Ambalajlar tek dozluk ve ok dozluk olabilir. 5.0 1.5 5.0 10.0 mg g mg ml

289

Operasyonlarda kullanlan kulak preparatlar tek dozluk ambalajlarda ve antimikrobiyal madde iermeden hazrlanr. EP 5'e gre kulak preparatlar; kulak damlalar ve spreyleri, yar kat kulak preparatlar, kulak tozlan, kulak banyolan ve kulak tamponlar olmak zere snflandnlr. alma 32.13.

Benzokain-Antipirin Kulak Damlas Antipirin Benzokain Gliserin 0.3 g 1.0 g 30.0 ml

y.m.

Hazrlama: Benzokain ve antipirin havanda iyice toz edildikten sonra, su banyosu zerinde gliserin ile kartrlarak zlr. Tlbentten szlerek mezrde 30 ml'ye tamamlanr. Uygun bir ieye konarak etiketlenir. Sorular: 1. Kulak damlalarnda zc olarak suyun kullanlmama nedenini aklaynz. 2. Bu preparatn kullanm amacn ve gnlk dozunu yaznz. alma 32.14. Aminofenazon Kulak Damlas Aminofenazon Lidokain hidroklorr Etanol (% 95) Gliserin 4g 1g 24 g 100 g

y.m.

290

alma 32.15.

Alminyum Slfatl Kulak Damlas Alminyum slfat Asetik asit (% 33) Tartarik asit Kalsiyum karbonat Artlm su alma 32.16. 225 g 250 ml 45 g 100 g 750 ml

Fenoll Kulak Damlas Fenol-Gliserin* Gliserin 40 ml 100 ml

y.m.

* Fenol-Gliserin Fenol Gliserin alma 32.17.

160g 840 g

Sodyum Bikarbonatl Kulak Damlas (Remington 20 th ed.) Sodyum bikarbonat Gliserin Artlm su y.m. 5g 30 ml 100 ml

alma 32.18.

Borik asit zeltisi (%4) Oksijenli su

10 ml lOml

alma 32.19.

Borik asit Gliserin

292

33. GEMSZLK lacn retimi, depolanmas ve kullanm esnasnda yapsnda bulunan maddelerin etkileerek retiminde, kullanmda veya tedavide zorluklar karmas, tedavi deerinin deimesi veya saknca yaratmas geimsizlik olarak nitelendirilir. Geimsizlik etkin madde/ler, yardmc madde/ler, ambalaj materyali/yalleri arasndaki etkilemelerden ortaya kabilecei gibi, ila vcuda alndktan sonra vcutta bulunan maddelerle veya beraberce kullanlan dier ilalarla ilacn yapsndaki maddeler arasndaki etkilemeyle de meydana gelebilir. Geimsizlik ilacn retim veya bekletilmesi srasnda belirgin olarak izlenebildii gibi, yapsnda gzle grlr bir deiiklik olmadan gizlice de seyredebilir ki buna larva geimsizlik denir. Geimsizlik hangi aamada ve zelliklerde olursa olsun ila stabilitesinin bir parasdr ve bu ynde ele alnr. lacn formlasyonunun yapsndan kaynaklanan geimsizlikler forml dzeltmeleriyle giderilebildii gibi, tedavi srasnda hastaya verilecek ilalarn nceden kartrlmas veya vcuda alndktan sonra karmas durumunda ortaya kan geimsizlik de uygulama eklinin deitirilmesi ile giderilebilir. lacn/larn vcuda alnmasndan sonra teraptik/farmakolojik olarak izlenen geimsizlikler ise ancak pozolojisinin veya tedavi eklinin deitirilmesi ile giderilebilir. Fiziksel ve kimyasal geimsizliklerin nitelendirilmesi ve giderilmesinde stabilite testlerinde ngrlen limitlerin alp almad esastr. Limitlerin almamas ve/veya kaydadeer sakncal veya zararl bir durumun domamas halinde ilacn tedavide kullanlmasnda bir mahsur grlmez. Geimsizlik fiziksel, kimyasal veya teraptik olarak ya da ayn anda birok mekanizmayla ortaya kabilir ve incelenebilir. Fiziksel olarak ilata nemlenme, sulanma, renklenme, sertleme, kme, viskozluk deimesi, kristallenme gibi deiik ekillerde grlebilir. Kimyasal veya fzikokimyasal olarak bu belirtilerin yansra veya bu belirtiler gzkmeden forml yapsndaki bir veya birka maddenin paralanmas, karlkl reaksiyona girerek yeni maddelerin ortaya kmas ya da ilacn kullanmndan sonra organlarda bulunan maddelerle kimyasal reaksiyona girmesiyle ortaya kabilir. Teraptik geimsizlik ise ilacn vcuda alndktan sonra yan etki, etki deimesi veya ilacn toksisite kazanmas olarak grlr. Bunlara neden olarak hatal dozda ila verilmesi, etkin ve yardmc maddelerin vcuda alndktan sonra etkileerek toksik etki kazanmas ya da ilacn vcuttaki maddelerle etkileerek zararl zellikler gstermesi, ilacn pozolojisinde yaplan hatalar dolaysyla organlarda 293

birikmesi, hastann metabolik yapsna bal olarak ilacn resorpsiyon hznn ar artmas, beraberce vcuda alndktan sonra birka ila arasnda antagonist tesir gzkmesi saylabilir. Her ne ekilde ortaya karsa ksn, vakit geirmeden eczacnn ve hastann hekimi haberdar etmesi ve geimsizlii giderecek nlemlerin alnmas gerekir. Geimli/Geimsiz Reeteler alma 33.1.

Kafein Sodyum benzoat Ratanya urubu Artlm su y.m. alma 33.2.

0.30 0.30 15.00 50.00

g g g g

Kafein Sodyum benzoat Basit urup Artlm su y.m.

0.30 0.30 15.00 50.00

g g g g

Sorular: 1. Bu reeteler nasl hazrlanr? 2. Her iki reetenin hazrlannda dikkatinizi eken hususlar nelerdir? Nedenlerini aklaynz. 3. Reetedeki her bir maddenin kullanlma amacn yaznz. alma 33.3.

Atropin slfat Papaverin hidroklorr Sodyum bromr Ratanya urubu Artlm su y.m.

0.20 g 0.80 g 1.00 g 5.00 g 30.00 g

294

Sorular: 1. Bu reetedeki herbir maddenin farmakolojik etkisini aklaynz. 2. Reetedeki maddelerin birbiri ile geimsiz olanlarn nedenleri ile aklaynz. alma 33.4.

Papaverin hidroklorr Luminal sodyum Sodyum bromr Artlm su y.m

0.10 0.20 2.00 50.00

g g g ml

Sorular: 1. Bu reetedeki her bir maddenin farmakolojik etkisini aklaynz. 2. Bu reetedeki geimsizlikleri nedenleri ile aklaynz. 3. a) Bu reetedeki papaverin hidroklorr hangi pH'da kelmeye balar? Hesaplaynz. b) Bu reetedeki sodyum luminal hangi pH'da kelmeye balar? Hesaplaynz. c) Bulduunuz sonular deerlendirerek reetedeki maddelerin znme durumu hakkndaki dncelerinizi yaznz. Veriler: Papaverinin znrl Papaverinin pKa's Papaverinin molekl arl Papaverin HCl'n molekl arl Fenobarbitalin znrl Fenobarbitalin pKa's Fenobarbitalin molekl arl Fenobarbital sodyumun molekl arl alma 33.5.

0.02 g/l 5.9 340 376 0.9 g/l 7.4 232 254

Sodyum fenobarbital Efedrin hidroklorr Artlm su y.m

0.5 g 2.0 g 30.0 ml

295

Sorular: 1. Reetedeki maddelerin farmakolojik etkisini aklaynz. Bu reete ne amala kullanlr? 2. a) Reetedeki geimsizlik nedenlerini aklaynz, b) Bu ortamda sodyum fenobarbital ve efedrin hidroklorr hangi pH'da kelmeye balar? Hesaplaynz. 3. Bu reeteyi hastaya ne ekilde hazrlayp vermek gerekir? Veriler: Fenobarbitalin znrl Fenobarbitalin pKa's Fenobarbitalin molekl arl Sodyum fenobarbitalin molekl arl Efedrinin znrl Efedrinin pKb'si Efedrinin molekl arl Efedrin HCl'n molekl arl alma 33.6.

0.9 g/l 7.4 232.23 254.22 50.00 g/l 4.64 165.23 201.09

Bizmut subnitrat Sodyum bikarbonat Nane suyu

10 g 5g 85 ml

Bu preparat hazrlanp derhal ieye konup az mantarla kapatlrsa, birka dakika sonra ienin kapa frlayacaktr. Bu patlamann nedenini kimyasal denklemlerle aklaynz. alma 33.7.

Kloral hidrat Sodyum bromr Garus eliksiri

2g 3g 100 ml

296

alma 33.8.

Salisilik asit Rezorsin Alkol Glsuyu

3g 3g 100 g 200 g

Sorular: 1. Bu reetelerdeki geimsizlik nedenini ve hangi eit geimsizlik olduunu yaznz. 2. Bu reetelerdeki geimsizlii nasl giderirsiniz? alma 33.9.

Mentol Kafur Fenol Salisilik asit

1.25 1.25 0.80 1.80

g g g g

Sorular: 1. Yukardaki formlde oluan reaksiyonlar aklaynz. Bu maddeler bir arada ne tr bir reaksiyon verirler? 2. Eer yukardaki forml bir paket halinde hazrlamak isterseniz ne yapmanz gerekir? alma 33.10.

inko slfat Potasyum slfr Artlm su

4g 4g 100 ml

Sorular: 1. Hazrladnz zeltilerin ilk ve kartrldktan sonraki grnmleri nasldr? 2. ki maddenin zeltileri bir araya getirildii zaman bir deiiklik oluyor mu? Nedeni nedir?

alma 33.11.

Bizmut subnitrat Sodyum bikarbonat

0.5 g 0.5 g

Sanatnza gre kartrarak 2 paket hazrlaynz. Sorular: 1. Bir aylk bekleme sresinden sonra hazrladnz paketlerde ne gibi bir deiiklik oldu? 2. Byle bir reeteyi hastanza verir misiniz? Neden?

298

34. LA STABLTES retilen farmastik rnlerin tm zelliklerinin nceden belirlenmi spesifkasyonlara uyduunun ve bu rnn retimi aamasndan hasta tarafndan kullanlp yarar salanncaya kadar geen sre boyunca bu zelliklerinin belli snrlar tesinde deimediinin kantlanmas ve dzenlenmesi gerekir. Bu nedenle bir ila oluturulurken, bata iindeki etkin madde/ler olmak zere, tm komponentlerin ve hatta ambalaj materyalinin en uzun srede dayankl kalabilecek ekilde bir formlasyonun hazrlanmas ngrlr. Gelitirilen ila ekli btn yapy koruyarak, zellikle etkin madde/lerin stabilitesini arttrmal, ayn zamanda dier etkin ve yardmc maddelerle olabilecek etkileimleride nlemelidir. Bir ilacn stabilitesi, bir yandan ila formlasyonu gelitirilmesi srasnda i faktrler olarak tanmlanan; btn komponentlerin fiziksel ve kimyasal yaplarnn kendi aralarnda eitli etkilemelere elverili olup olmadklarnn, genel zelliklerinin, kaliteli ve saf olup olmadklarnn, ilacn polifarmastik bir yapda olup-olmadnn, retim yntemi ve kullanlan cihazlarn etkilerinin gz nne alnmas, incelenmesi ve gerekli dzenlemelerin gerekletirilmesi ile salanabildii gibi, dier taraftan d faktrler olarak da; ilacn retildii, bekletildii ve kullanld ortamlardaki scaklk, k, nem oran, oksijen oran gibi etkenlerin incelenmesi ve ilacn yapsnn bu artlara uygun olarak oluturulmasyla salanabilir. Bylece stabilite incelemeleri ve dzenlemeleri tamamlanan ila fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik, biyofarmastik, farmakolojik ve toksikolojik ynden dayankllk kazanr. la oluturulurken hem nformlasyon, hem de formlasyon aamalarnda stabilite incelemeleri ve dzenlemeleri balar. Formlasyon oluturulduktan sonra da uzun sreli stabilite testleri olarak devam eder. Bylece stabilite testleri balangtan itibaren nce etkin ve yardmc maddeler zerinde, genellikle ksa sreli ve/veya hzlandrlm stabilite testleri olarak, sonra ara rnlerde ve nihayet final rnde uzun sreli stabilite testleri olarak yaplr. Btn test sonularnn uygun ve yeterli olmas halinde ilacn kullanma girmesi ile birlikte izleme(follow-up) testleri olarak da ila kullanmda kald srece devam eder. Bylece ilalarn stabilitelerinin incelenmesi ve salanmas, kaliteli olmas zorunlu olan bir ilata gvenirlik ve etkinliin salanmasnn yansra, tedavide

299

kullanl ve pazarlanabilir rnlerin gelitirilmesi asndan zorunluluk oluturur. alma 34.1.

da bir

Aspirinin Dayankll ( Stabilite Testi) A. Materyal Aspirin Sodyum sitrat Distile su 9g 27 g 500 ml iin

y.m

a) Yukarda forml verilen zeltiyi hazrlayn, pH'sn ln. Bu zeltiden 50er ml alarak 4 ie veya erlene koyun. b) Hazrladnz zeltileri ielere koyarak etiketleyin, oda scakl 37C, 45C ve 60C'lik su banyolar veya s dolaplarna koyun. Saati yazn. Oda scakln lerek kaydedin. c) Oda scaklnda saklayacanz iedeki zeltinin hemen miktar tayinini yapn, bu miktar %100 olarak kabul edin. d) Drt farkl scaklkta bekletilen zeltilerden 30., 60., 90., 120. ve 180. dakikalarda numuneler alarak 0.1 N NaOH zeltisi ile titre ederek, miktar tayini yapn. B. Yntem 10 ml aspirin zeltisine 2-3 damla fenolftalein indikatr ilave edilip, 0.1N NaOH ile titre edin. Renk deiimi 1 dakika sabit kalmaldr.

Bozulmadan kalan madde konsantrasyonu

(2A - B ) A

x 100

A = Hidroliz balamadan, aspirin ortamda %100 iken harcanan 0.1 N NaOH miktar (ml). (Aspirin tam hidroliz olduu zaman harcanan miktar 2A ml 0.1 NNaOH'dr.) B = Belli bir zaman sonra rnekteki hidroliz olmu ve olmam aspirini ntralletiren 0.1N NaOH miktardr. Belli bir zaman sonra ortamda hidroliz olmadan kalan aspirin miktar ( 2A - B ) ml 0.1 N NaOH'e karlktr. Her scaklk iin aadaki gibi bir tablo yaparak sonular gsteriniz. 300

C.

Sonularn deerlendirilmesi

Tablo 34.1. Zaman (dakika, t) (x)

0.1 N N a O H (B ml)

% Kalan etkin madde konsantrasyonu (C)

n C
(y)

Tablo 34.1' de gsterdiiniz, zaman (t) deerlerini serbest deiken (x) ve n konsantrasyon deerlerini bal deiken (y) olarak grafii ve oluan dorularn m (eim), n (kesiim) ve r2 (determinasyon katsays) deerlerini hesaplaynz. Drt deiik scaklk kullanld iin drt ayr doru elde edilir. 1. Derece kinetie uyan bu reaksiyon dorularnn denklemi; n C = n C 0 - kt , olarak yazlr, k = Reaksiyon hz sabiti (zaman"') C 0 = Balangtaki etkin madde konsantrasyonu Bu denkleme gre, her scaklk (T) iin elde edilen dorunun eiminden, o scaklktaki reaksiyon hz sabitesini (k) hesaplayn ve Tablo 34.2'yi hazrlayn. Tablo 34.2. Scaklk (C)

Scaklk (K)

l/T x

eim (k) zaman"1

(lnk)
y

Tablo 34.2'de gsterdiiniz, l/T deerlerini serbest deiken (x) ve n k deerlerini bal deiken (y) olarak grafie geiriniz. Oluan dorunun eim (m), kesiim (n) ve determinasyon katsays (r2) deerlerini hesaplaynz.

301

Reaksiyon hz ile tanmlanmaktadr;

scaklk arasndaki

iliki

Arrhenius

eitlii

ile

n k = n S - (E, / R) x (1 / T) S = Frekans faktr (molekllerin birbiri ile arpma skl) Ea = Aktivasyon enerjisi (kcal.mol"1) R = Gaz sabiti (1.987 cal.mol"1.derece"1) T = Scaklk (Kelvn) Tablo 34.2'ye gre hesaplam olduunuz dorunun eiminden aktivasyon enerjisini (E a ), kesiim deerinden de molekllerin birbiri ile arpma skln veren frekans faktrn hesaplayn. Sonularn yorumlanmas; Aktivasyon enerjisi 10 kcal.mol"1'den kk olan reaksiyonlar kolay oluaca iin, zelti oda scaklnda daha abuk bozulacaktr. 30 kcal.mol" 1 'den yksek aktivasyon enerjisine sahip olan reaksiyonlar g oluaca iin, zelti oda scaklnda dayankldr. Bu bilgilere dayanarak zeltinizin dayankll hakknda yorum yapnz.

Sorular : 1. Hazrladnz aspirin zeltisinin molaritesini ve normalitesini hesaplayn ve deneyde bunun nemini belirtin. 2. Aspirinin hidroliz reaksiyon denklemini ak formllerle yazn. Tam hidroliz olduu ve hi hidroliz olmad zamanlardaki baz sarfiyatnn farkn aklayn. 3. Aspirin hidrolizinin ortamn pH's ile olan ilikisini grafik ile gstererek aklayn. 4. Oda scaklnda, zeltideki etkin maddenin %10 kaybolmas iin geen zaman eimden bulduunuz k'ya gre hesaplayn. Buna gre zeltinin dayankll hakknda yorum yapn. 5. Hzlandrlm stabilite testi hangi durumlarda ve hangi ila ekillerinde yaplr, yorumlayn.

302

35. EKLER
T a b l o 35.1. Ksa Farmastik Szlk (Genel ve Endstriyel Farmastik Teknoloji renci Deneysel almalar. A.. Basmevi A n k a r a 1985) TRKE LATNCE NGLZCE FRANSZCA ALMANCA

zelti Damla Dekoksiyon Dilalt tableti

Solutio Gutta Decoctum Compressi sublinguales

Solution Drop Decoction Sublingual tablet

Solution Goutte Decoction Linguette

Lsung Topfen Dekokt Lingual Tablette

Draje Emlsiyon Extre Granl nfusyon Kapsl Kae Liniment Losyon Msilaj Merhem Pastil Pat Pill urup Sera Sva Sv Su Supozituvar Sspansiyon Tablet Tentr Toz Vajinal tablet

Compressi-obducti Emulsio E x t ra c t u m Graum nfusum Capsula Capsula amylace Linimentum Lotion Mucilago Unguentum Pastillus Pasta Plula Sirupus Ceratum Masse Liquor Aqua Supositorium Suspesione Compressi Tinctura Pulvis Compressi vaginales

Coated tablet Emulsion Extract Granle Infusion Capsule Caclet Liniment Lotion Mucilage Ointmet Lozange Pasta Pili Syrup Cerate Base Liquid Water Suppository Suspension Tablet Tincture Powder Vaginal tablet

Dragee Emulsion Extrait Graule Infusion Capsule Cachet Liniment Lotion Mucilage Pomnade Pastille Pte Pilule S i rop Cerat Velicule Liquide Eau Suppositoire Suspension Comprimee Teitue Poudre Pessaie

Drage Emulsion Extrakt Granulat Aufguss Kapsel Strke-Kapsel Liniment Lotion Schleim Salbe Pastille Paste Pille Sirup Wachs Vehikel Flpig Wasser Zpfchen Suspension Tablette Tinktur Pulver Vaginal Tablette

Ya vl

Oleum Ovula

Oil Vaginal suppository

Huile Ovule

l Vaginal kugel

303

Tablo 35.2. Latince Ksaltmalar (Merck Index Ed. 13 th ) Ksaltmalar

a. a., aur aa. a.c. Ad add.

Latince Karl
ante auris ana ante cibos ad adde, addantur, addendus,addendo

Anlam
nce kulak her birinden (eit miktarlarda) yemeklerden nce a' kadar (tamamlaynz) ilave ediniz

ad lib. adm. ad man. med. ad satur. Agit alb. alt. hor. A.M. ampl. ampul. applicand. aq. aq. bull. aq. dest. aq. ferv. aq. Frig b. ben. bib. b.i.d.

ad libitum admove ad manus medici ad saturandum agita albus alternis horis ante meridiem amplus ampulla applicandus aqua aqua bulliens aqua destillata aqua fervens aqua frigida bis bene bibe bis in die

arzuya gre uygulayn (kullann) talep eden doktora elden teslim ediniz doygunlua kadar alkalaynz beyaz iki saatte bir leden nce byk ampul uygulanacak olan su kaynar su distile su scak su souk su iki defa iyi iecek gnde iki defa

304

Tablo 35.2. Devam Ksaltmalar

bol. Brevis bull.

Latince Karl
bolus brevis bulliens, bulliat, bulliant

Anlam
bol ksa kaynatnz

c. C cap. caps. cerat. chart. chart. cerat. chirurg. chord chirurg. cito disp! coch. Amp. coch. Mag. coch. Med. coch. Mod. coch. parv. col. colet. collun. collut. collyr. comp. cong.

cum centum capiat capsula ceratum charta charta cerata chirurgicalis orda chirurgicalis cito dispensetur! cochleare amplum cochleare magnum cochleare medium cochleare modicum cochleare parvum cola coletur collunarium collutorium collyrium compositus congius

ile yz hastaya veriniz kapsl sera kat, kat paket mumlu kat cerrahi katgt derhal kullannz orba ka dolusu orba ka dolusu tatl ka dolusu tatl ka dolusu ay ka dolusu sz szn burun zeltisi az zeltisi gz zeltisi bileim galon

Tablo 35.17. Devam Ksaltmalar

cont. contus. Coq d. d. d. da. dent., d. det. dieb. alt. dieb. secund. dil. disp. div. div. in. par. aeq. d.t.d. dulc. dur. e.m.p. Et Ex ext. f ft. ferv. flt. fl.

Latince Karl
contra contusus coque, coquatur dexter dies dosis da dentur detur diebus alternis diebus secundus dilue dispensa, dispensetur divide

Anlam
-e kar, zt ezilmi kaynatnz sa bir gn bir doz veriniz veriniz veriniz deiik gnlerde gn ar seyreltiniz (ila reetesini) hazrlaynz

blnz dividatur in partes aequales dentur tales doses dulcis duru ex modo prescripto et ex extractum fac, fiat, fiant fervens fltra fluidus eit paralara blnz bu dozda veriniz tatl sert reetedeki tarifine gre (tarznda) ve haricen ekstre yapnz scak sz akc

306

Tablo 35.2. Devam Ksaltmalar

flav. fldext. fort. frig. gargGm. grgran. gtt. h.s. hydrarg. i.c. juxt. Kal. l.a. laev. lb. lev. liq. lot. m. M. m. mag. m. dict. min.

Latince Karl
flavus fluidextractum fortis frigidus gargarisma gramma granum granulatus gutta hora sommi hydrargyrum inter cibos juxta kalium lege artis laevus libra levis liquor lotio mane mise mitte magnus more dicto minimum

Anlam
sar sv ekstre kuvvetli souk gargara gram tane, para granle edilmi damla yatarken civa nler arasnda yannda, yaknda potasyum sanatnza gre sol libre, pound k, aydnlk likr, alkoll zelti losyon sabah kartrnz gnderiniz (gnder) byk talimat verildii gibi en az

Tablo 35.17. Devam Ksaltmalar Latince Karl

mist. mixt. m.p. m.t.d. n. Natr. nebul. n. et m. nig. no. noct. non rep. 0. o.d. o.l. omn. hor. omn. man. opt. o.s. o.u. p.ae. parv. p.c. phial. Plumb. P.M. mistura mixtura modo praescripto mitte tales doses naris Natrium nebula nocte maneque niger numero nocte non repetatur Octaris oculus dexter oculus laevus omni hora omni mane optimus oculus sinister oculus uterque partes aequales parvus post cibos phiala Plumbum post meridiem karm karm reetede yazld gibi bu dozda gnderiniz burun delii sodyum neblizasyon iin gece ve sabah siyah say, numara gece tekrarlamayn, tekrar etmeyin galonun sekizde biri sv l birimi, sa gz sol gz her saatte her sabah en iyi sol gz her iki gz eit paralar kk yemeklerden sonra ie kurun leden sonra

Anlam

308

Tablo 35.17. Devam Ksaltmalar

p.o. pond. ppt. p.r.n. pro rect. pt. pulv. q qq. q.i.d. qq.hor. Q.R. q.s.

Latince Karl
per os ponderosus praecipitatus pro re nata pro reeto perstetur pulvis, pulveres quodque, quaeque quater in die quaque hora quantum reetum quantum sufficiat, quantum satis

Anlam
azdan ar ktrlm gerek duyulduunda, ihtiyaca gre rektal srdrn toz, toz edilmi her bir, her gnde drt kez her saat doru miktar yeterli miktar

quot.op.sit. q.v. R recen. rect. ren. sem. rept. rub. S-, Sig. s.a. Sat Seat scat.orig. Sic

quoties opus sit quantum voleris recipe recens rectifcatus renovetur semel repetatur ruber signa, signetur secundum artem saturatus scatula scatula originalis siccus

gereken sklkta dilediiniz kadar ok alnz taze damtlm (sadece) bir kere yenilenecek yineleyin, tekrarlayn krmz yaznz, (hastaya tarif eklinde) yazlacak sanatnza gre doymu, doygun kutu orijinal ambalaj, retici ambalaj (ve etiket) kurutulmu

309

Tablo 35.17. Devam Ksaltmalar

s.n. sol. sol. solv. s.o.s. spir. spiss. ss. stat. suc. sum. S.V.R. syr. tab. tal. ter. t.i.d. tinct., tr. trit. ult. unct. ung., ungt. ust. ut dict.
V.

Latince Karl
secundum naturam solubilis solutio solve si opus sit sipiritus spissum semis statim succus sume, sumendus spiritus vini rectifcatus syrupus tabella talis, tales, talia tere ter in die tinctura tritura ultime unctus unguentum ustus ut dictum vel vesper volatilis, volatile

Anlam
zelliine gre ozunur zelti ozunuz ihtiya olduunda spirit kurutulmu yarm derhal sebze veya meyve zsuyu alnz, alnacak alkol urup tablet byle (o kadar) ovunuz gnde kere tentr seyreltiniz son olarak syrlm merhem yank, yanm tarif edildii gibi veya akam uucu

vesp. vol.

310

Tablo 35.3. Alkolometrik Tablo (USP 27) (D

Hacim olarak
15.56C'de

(2)
Arlk olarak 0.00 0.80 1.59 2.39 3.19 4.00 4.80 5.61 6.42 7.23 8.05 8.86 9.68 10.50 11.32 12.14 12.96 13.79 14.61 15.44 16.27 17.10 17.93 i 8.77 19.60 20.44 21.29 22.13 22.97 23.82 24.67 25.52 26.38 27.24 28.10 28.97 29.84 30.72 3 1.60 32.48 33.36 34.25: 35.15 36.05 36.96 37.87 38.78 39.70 40.62 41.55 42.49

(3)
25 25'de

(4)

(5)
Arlk olarak 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

(6)
Hacim olarak
15.56C'de

(7)

(8)

CjHsOH yzdesi

Havadaki zgl arlk

15.56 'de 15.56

C 7 H^OH yzdesi

Havadaki zg a rlk
25'de 25 15.56 'i 15.56

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

1.0000 0.9985 0.9970 0.9956 0.9941 0.9927 0.9914 0.9901 0.9888 0.9875 0.9862 0.9850 0.9838 0.9826 0.9814 0.9802 0.9790 0.9778 0.9767 0.9756 0.9744 0.9733 0.9721 0.9710 0.9698 0.9685 0.9673 0.9661 0.9648 0.9635 0.9622 0.9609 0.9595 0.9581 0.9567 0.9552 0.9537 0.9521 0.9506 0.9489 0.9473 0.9456 0.9439 0.9421 0.9403 0.9385 0.9366 0.9348 0.9328 0.9309 0.9289

1.0000 0.9985 0.9970 0.9956 0.9942 0.9928 0.9915 0.9902 0.9890 0.9878 0.9866 0.9854 0.9843 0.9832 0.9821 0.9810 0.9800 0.9789 0.9779 0.9769 0.9759 0.9749 0.9739 0.9729 0.9719 0.9708 0.9697 0.9687 0.9676 0.9664 0.9653 0.9641 0.9629 0.9617 0.9604 0.9590 0.9576 0.9562 0.9548 0.9533 0.9517 0.9501 0.9485 0.9469 0.9452 0.9434 0.9417 0.9399 0.9380 0.9361 0.9342

0.00 1.26 2.51 3.76 5.00 6.24 7.48 8.71 9.94 11.17 12.39 13.61 14.83 16.05 17.26 18.47 19.68 20.88 22.08 23.28 24.47 25.66 26.85 28.03 29.21 30.39 31.56 32.72 33.88 35.03 36.18 37.32 38.46 39.59 40.72 41.83 42.94 44.05 45.15 46.24 47.33 48.41 49.48 50.55 51.61 52.66 53,71 54.75 55.78 56.81 57.83

1.0000 0.9981 0.9963 0.9945 0.9927 0.9911 0.9894 0.9879 0.9863 0.9848 0.9833 0.9818 0.9804 0.9789 0.9776 0.9762 0.9748 0.9734 0.9720 0.9706 0.9692 0.9677 0.9663 0.9648 0.9633 0.9617 0.9601 0.9585 0.9568 0.9551 0.9534 0.9516 0.9498 0.9480 0.9461 0.9442 0.9422 0.9402 0.9382 0.9362 0.934! 0.9320 0.9299 0.9278 0.9256 0.9235 0.9213 0.9191 0.9169 0.9147 0.9124

1.0000 0.9981 0.9963 0.9945 0.9928 0.9912 0.9896 0.9881 0.9867 0.9852 0.9839 0.9825 0.9812 0.9799 0.9787 0.9774 0.9763 0.9751 0.9738 0.9726 0.9714 0.9701 0.9688 0.9675 0.9662 0.9648 0.9653 0.9620 0.9605 0.9590 0.9574 0.9558 0.9541 0.9524 0.9506 0.9488 0.9470 0.9451 0.9432 0.9412 0.9392 0.9372 0.9352 0.9331 0.9310 0.9289 0.9268 0.9246 0.9225 0.9203 0.9181

311

Tablo 35.17. Devam 2) (31 (D C?HsOH yzdesi

Hacim olarak 15.56C'de
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 .82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100

arlk

(6) C,H,OH yzdesi Arlk olarak

51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100

ZL

(8)

arlk Hacim olarak 15.56C'de

58.84 59.85 60.85 61.85 62.84 63.82 64.80 65.77 66.73 67.79 68.64 69.59 70.52 71.46 72.38 73.30 74.21 75.12 76.02 76.91 77.79 78.67 79.54 80.41 81.27 82.12 82.97 83.81 84.64 85.46 86.28 87.08 87.89 88.68 89.46 90.24 91.01 91.77 92.52 93.25 93.98 94.70 95.41 96:10 96.79 97.46 98.12 98.76 99.39 100.00

Arlk olarak
43.43 44.37 45.33 46.28 47.25 48.21 49.19 50.17 51.15 52.15 53.15 54.15 55.17 56.18 57.21 58.24 59.28 60.33 61.38 62.44 63.51 64.59 65.67 66.77 67.87 68.98 70.10 71.23 72.38 73.53 74.69 75.86 77.04 78.23 79.44 80.66 81.90 83.14 84.41 85:69 86.99 88.31 89.65 91.03 92.42 93.85 95.32 96.82 98.38 100.00

25'de 25
0.9269 0.9248 0.9228 0.9207 0.9185 0.9164 0.9142 0.9120 0.9098 0.9076 0.9053 0.9030 0.9006 0.8983 0.8959 0.8936 0.8911 0.8887 0.8862 0.8837 0.8812 0.8787 0.8761 0.8735 0.8709 0.8682 0.8655 0.8628 0.8600 0.8572 0.8544 0.8516 0.8487 0.8458 0.8428 0.8397 0.8367 0.8335 0.8303 0.8271 0.8237 0.8202 0.8167 0.8130 0.8092 0.8053 0.8011 0.7968 0.7921 0.7871

15.56'de 15.56
0.9322 0.9302 0.9282 0.9262 0.9241 0.9220 0.9199 0.9177 0.9155 0.9133 0.9111 0.9088 0.9065 0.9042 0.9019 0.8995 0.8972 0.8948 0.8923 0.8899 0.8874 0.8848 0.8823 0.8797 0.8771 0.8745 0.8718 0.8691 0.8664 0.8636 0.8608 0.8580 0.8551 0.8522 0.8493 0.8462 0.8432 0.8401 0.8369 0.8336 0.8303 0.8268 0.8233 0.8196 0.8158 0.8118 0.8077 0.8033 0.7986 0.7936

25'de 25
0.9102 0.9079 0.9056 0.9033 0.9010 0.8987 Q.8964 0.8941 0.8918 0.8895 0.8871 0.8848 0.8824 0.8801 0.8777 0.8753 0.8729 0.8706 0.8682 0.8658 0.8634 0.8609 0.8585' 0.8561 0.8537 0.8512 0.8488 0.8463 0.8439 0.8414 0.8389 0.8364 0.8339 0.8314 0.8288 0.8263 0.8237 0.8211 0.8184 0.8158 0.8131 0.8104 0.8076 0.8048 0.8020 0.7992 0.7962 0.7932 0.7902 0.7871

15.56'<de 15.56
0.9159 0.9137 0.9114 0.9092 0.9069 0.9046 0.9024 0.9001 0.8978 0.8955 0.8932 0.8909 0.8886 0.8862 0.8839 0.8815 0.8792 0.8768 0.8745 0.8721 0.8697 0.8673 0.8649 0.8625 0.8601 0.8576 0.8552 0.8528 08503 0.8479 0.8454 0.8429 0.8404 0.8379 0.8354 0.8328 0.8303 0.8276 0.8250 0.8224 0.8197 0.8170 0.8142 0.8114 0.8086 0.8057 0.8028 0.7998 0.7967 0.7936

312

Tablo 35.4. Termometrik eitlikler (Scaklk Cetveli) (Merck Index Ed.l3 lh ) Sembol isimlendirme Sfr noktas Suyun donma noktas Standart atmosfer basnta suyun kaynama noktas 100C 373.15K

C K

Celsius derece veya santigrat Kelvin veya santigrat derecede mutlak scaklk Fahrenheit derece

Suyun donma noktas Mutlak sfr

0C 273.15K

- 178C

+ 32F

212F

Tablo 35.5. Termometrik eitlikler. (Aadaki formller scaklklarn bir skaladan dierine evrilmesinde kullanlabilir) (Merck Index Ed. 13 th ) Verilen scaklk C K F istenilen scaklk K C +273.15 K 0.556F +255.3

C c K - 273.15 0 . 5 5 6 F - 17.8

F 1.8C + 32 1.8K-459.4 F

313

Tablo 35.6. Yunan alfabesi (Merck Index 13"')

Harfin ismi alpha beta gamma delta epsilon zeta eta theta iota kappa lambda mu Byk Kk Transharfi harfi literasyon A a a B 6 veya b Harfin ismi nu xi omicron Pi ho sigma tau upsilon phi chi psi omega Byk Kk Transliteasyon(*) harfi harfi N v n X S 0 0 71 P veya o (ksa) P r s t

r
A E Z H I K A

R y
P 5 s

g d e (ksa) z e (uzun) th i k,c

n
p E T Y < D

e
l

0 T D
< P

y
f ch (Almancadaki gibi) ps o(uzun)

K
X

X V (1)

1
m

Transliterasyon : Yabanc yazlarn, okunular dikkate alnmadan harf harf aktarlmas, harf evirisi.

Tablo 35.7. Romen Rakamlar (Merck Index 13"') I II III IV V VI VII VIII IX X

1
XX

2
XXX

3
XL

4
L

5
LX

6
LXX

7
LXXX

20 cc 200

30 ccc 300

40
CD

50
D

60
DC

70
DCC

80
DCCC

8 xc 90
CM

9
IC

99
XM

10 c 100
M

400

500

600

700

800

900

990

1000

314

Tablo 35.8. SI Temel Birimleri (EP 5)

Miktar
sim Uzunluk Sembol 1

Birim sim
metre Sembol m

Tanm

Metre, n vakum altnda bir saniyenin 1 / 2 9 9 792 458'lik bir zaman dilimi ierisinde kat ettii mesafe Kilogram, kilogramn uluslararas prototipinin ktlesine eittir. Saniye, sezyum-133 atomunun temel eklinin iki ar saf seviyesi arasnda geie uyan radyasyonun 9 192 631 770 periyotluk sresidir. Amper, ihmal edilebilir dairesel apraz-ksml sonsuz uzunlukta iki dz paralel iletkenle beslenen ve vakumda birbirinden 1 metre uzaklkta yerletirildiinde bu iki iletken arasnda metre uzunluk bana 2 X 10 ? newton'luk bir gce eit olarak meydana gelecek sabit akmdr. Kelvin, suyun l noktasnn termodinamik scaklnn 1/273.16'lk ksmdr. Mol, karbon-12'nin 0.012 kilogramnda bulunan atomlar gibi bir ok temel birimi tayan sistemin madde miktardr* Candela, verilen bir dorultuda 540 x 10" hertz dalga boyunda monokromatik radyasyon yayan bir kaynan k younluudur ve o dorultudaki enerji younluu steradian bana 1 / 6 8 3 vvatt'dr

; Ktle Zaman

m t

kilogram saniye amper

kg s

Elektrik akm

Termodinamik scaklk Madde miktar

T n

kelvin mol

K mol

Ik younluu

Iv

candela

cd

* Mol kullanldnda, temel birimler tarif edilmeli ve atomlar, molekller, iyonlar, elektronlar, dier partikller veya bu gibi partikllerin belirtilmi gruplar olabilmelidir

(1) Uluslararas Sistemde kullanlan birimlerin tanmlar Bureau International des Poids et Mesures, Pavillon de Breteuil, F -92310 Sevres tarafndan baslm brorde verilmitir.

Tablo 35.9. Avrupa Farmakopesinde kullanlan SI birimleri ve dier birimler ile edeerlii (EP 5)

Mka itr i tm D l a sys a g a D l a boyu ag Aa ln Hacm Frekans Y f uu o t lk Hz Kve uvt Bsn a Sembol V X A, S V v P V p p i nm m t e b n br e r aa i mikrometre nanometre mte kr er ae m t e kp er hrz et

Brm ii e e i itlrD e i i i l r l e a e i I i i l r n Sembol S t m l b reii C r S b r m e i g r b r B l r n S h r m e i e dmmnu o a a iaei l r k fdl o a a iaei l r k fds l/m um nm nV m' HE m' l*m 1* 0m m' m* s4 k.' umJ ra.i"' m.kn.f m. k
J a

i ml - 1 cm" - 1 * mJ 0 1 ( ' l .fi.rmJ. l 1 k&m'* Lm. .o

m t e kp b s kg/m1 er a^ klga iorm snyd m t e aiee e r m, s nvt evn psa acl N Pa

Nm ."

Dinamik vsoie ikzt Knmtk ieai vsoie ikzt Eej nri

> 1 V w

psa! s n y a; a i e snyd mte aiee er kr ae jue ol

P. as m'/s i

i1!." r. ma.s' m lg* i.'

1

Nsm ..J iasr'iT '..aJt NjnikT N.m

1 d r * 1 . n s - I04 N lcj kp.fl.mifiSN 1 d n c * l r fa - I f Nrn' /m i t' 1 a m - 325 Pa - 1 1 1 5 kPa l D 0.2 1 k r . 1 / pa -0.1 MPa a 1 mmHt . 1 3 322 387 Pa 3 1 T a . 131322 3CA lJ r ' 1 f i - 6 8 4 757 kP s .9 1 P- 10'Pas - 10'N.sm' 1 cp . 1 m ' la5 1 S . 1 c o < . 1' r. s' t rJ 0* r' 1 ej . i cm'.gy ri 1 d n c n . 10' J i i iol.4IW8J 1 e f ' . 1 dnms1 -f' W rts ic.' lr l f 1 i lC J l 1 ad - 1 = Cy 0

Akm y y n g aa

watt

m.fs 'kt'

N.m.s' JS .J IH'

A s r e doz bob l yyln aa eejnn nrii Eeti lkrk ptniei oasyl, e e t o o g lkrmtv Eeti lkrk rzsas eitn Eeti m k a lkrk i t r Hr rdoltn aynki atvts kie Knatayn osnrso (i m d e i ) br a d n n . mol a r knatayn osnrso Kte l knatayn osnrso

fi r y a

Cy

m'."

vl ot

J m. S K. V k.J

W,A"

ohm

m . t V A" 'kf.

VA'

0 A c

coulomb bkrl eee

c Bq
1

A s . i1 ' nuilm
J

1 C - .7 1 * B | - 3 - f f 1 0 < 7lf' i mol 1 . i M - i mol/dm* - 1 * mol m* 0

mte kpa. m l m er bra o / ' rtl fo

m t e kp b n k*/mJ er aa klga iorm

ke.m'1

1 g 1.1 (n. - 1 ke m1 i-1

316

Tablo 35.10. Uluslararas sistem ile kullanlan birimler (EP 5)

Miktar Sre Sre dakika saat gn Dz a Hacim Ktle evirim Frekans derece litre ton dakikada drsme

Birim Sembo! dak s gn

SI birimleri deeri 1 dak - 60 sn 1 s - 60 dak - 360l sn 1 gn -24 s - 86 400 sn la - 171/180! rad 11-1 dm3 - 10J m3 1 t - 10' kg 1 r/dak-(1/60) s-

1 t r/dak

Tablo 35.11. Birimlerin ondalk katlar ve altkatlar (EP 5)

Faktr 10
M 13

nek eksa peta tera giga mega kilo hekto deka

Sembol E P T C M k h da

Faktr 10' 10* o-1 o* 10" 10* o a

nek de si santi mili mikro nano piko femtn attD

Sembol d c m M n P f

10

10* 10
,J

10" 10a 10
2

o-

317

Tablo 35.12. Student t tablosu (Smblolu K., Smblolu V., Biyoistatistik, 1988)
Serbestlik Derecesi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 35 40 45 50 60 70 80 90 100 125 150 200 300 400 500 1000 oe 0.25 0.50 1.000 0.816 .765 .741 .727 .718 .711 .706 .703 .700 .697 .695 .694 .692 .691 .690 .689 .688 .688 .687 .686 .686 .685 .685 .684 .684 .684 .683 .683 .683 .682 .681 .680 .679 .678 .678 .677 .677 .677 .676 .676 .675 .675 .675 .674 .674 .674 t TABLOSU Tek Ynl Testte 0.025 0.05 ift Ynl Testte 0.05 0.10 12.71 6.34 4.30 2.92 3.18 2.35 2.78 2.13 2.57 2.02 2.45 1.94 2.36 1.90 2.31 1.86 2.26 1.83 2.23 1.81 2.20 1.80 2.18 1.78 2.16 1.77 2.14 1.76 2.13 1.75 2.12 1.75 1.74 2.11 2.10 1.73 2.09 1.73 2.09 1.72 2.08 1.72 2.07 1.72 2.07 1.71 2.06 1.71 2.06 1.71 2.06 1.71 2.05 1.70 2.05 1.70 2.04 1.70 2.04 1.70 2.03 1.69 2.02 1.68 2.02 1.68 2.01 1.68 2.00 1.67 2.00 1.67 1.99 1.66 1.99 1.66 1.98 1.66 1.98 1.66 1.98 1.66 1.97 1.65 1.97 1.65 1.97 1.65 1.96 1.65 1.96 1.65 1.96 1.64 0.01 0.02 31.82 6.96 4.54 3.75 3.36 3.14 3.00 2.90 2.82 2.76 2.72 2.68 2.65 2.62 2.60 2.58 2.57 2.55 2.54 2.53 2.52 2.51 2.50 2.49 2.48 2.48 2.47 2.47 2.46 2.46 2.44 2.42 2.41 2.40 2.39 2.38 2.38 2.37 2.36 2.36 2.35 2.35 2.34 2.34 2.33 2.33 2.33 0.005 0.01 63.66 9.92 5.84 4.60 4.03 3.71 3.50 3.36 3.25 3.17 3.11 3.06 3.01 2.98 2.95 2.92 2.90 2.88 2.86 2.84 2.83 2.82 2.81 2.80 2.79 2.78 2.77 2.76 2.76 2.75 2.72 2.71 2.69 2.68 2.66 2.65 2.64 2.63 2.63 2.62 2.61 2.60 2.59 2.59 2.59 2.58 2:58

318

C\
co

" O t ^ O - CO^MOOV S2 *"! ""!""! o o cnjn O o o o o d 000000

000000000000

V 0 !. o*- COOOVONN 00 O 0 > O Pj g g O O dod o 0 0 0 0 0 0 o o Odddd Od 00

fl to
00000

C3

ca -C
Oh

N^OflNrsfijononc)

NoKnMbicdnnv fOONONN nuj o fo r-- u r- rv-mui r-ncNiijoin iiO n m oj u >

13 o 3 5
ONCO CJ r^-ON

O^d

oo

000

o-d o s s Od

oonoootN 0 t r o0 co c* rg 000000 00 0000000

33 c / O 3 ca
m 10 m 00

omm-fN ( _ _ _ c\J o o M 00000

00000

f mui
>)

co 000

evto*r*r\o

-NOl^OO

< > l

"mt 0 c> 01 focoroT^r- cur^rg 0 O I f^cdcdtNro r-.O'O'cba m 0 o o u mr^ 0 > m o o j c i ' - N 004

m n

N gr^g bNcmoNr o -i m c o Ku> <r> co r Nujtn > v n nnN-M N cj m

(7 I ft 00 v M <> Mflrf O

r x

"O C O
o
N

I ir! ro s H

11 . 0 i? .8 . 8 O z 3 r J iT II 5 j 1 I . f| il l i f ! 5s8P2 jSg I 5s HSSH S M S f i S 5 n X ^ lifi | I I -S s * ' f o H2s^s=s.5I,c a lll* =C S X S 5 l l s t . l 3 . s 3 c \H I 1 J j |I S s S l C'-CESimo^, E si 3 i | 3 | . I* cS == ^^ h ?E f i i l ? 2 > 5 c 3 ~= u 5 y \sl MSi i 11c i liajs a 2 s H III l 5 I I s l l l l * OO 1 O UJUUUUUJ ".333.3 O O1 1 O O3 Oi l - i I I l i f 2 r p i '115 S 2s I sJ s si l
. S ! 3 M S

Tablo 35.13. devam

Substance PhenooarDlai sodium Phenol Phenylephrne hydrochloride tneosynephrine hydrochloride) Physosttgmne salcyiate Physostigmine sutlate Pilocarpine ntrate Potassum acid phosphate (KHjPO.) Potassum chtorde Potassum lodide Procane hydrochloride unine hydrochloride Qunne and urea hydrochloride Scopolamine hydrotyomde (hyoscine hydroromide) Silver ntrate Sodium acid phosphate (NaHjPO.HjO) Sod>um benoate Sodium bcarbonate Sodium bsultite Sodium bofate l O H j O Sodium chlorde Sodium iodide Sodium nitrate Sodium phosphate, anhydrous Sodium phosphate-2HjO Sodium phosphale-7HjO Sodium phosphate-12H,0 Sodium proponate Sodium sulfte. exsccated Slreplomycin sullate Strong silver protein Sucrose Suitacetamde sodium Sulladialine sodium Sullamer82ine sodium Sulfanlamde Sullahazole sodium Tannic acid Tetracaine hydrochloride (poniot-ane hydrochloride) Tetracycline hydrochloride tripelennamine hydrochloride (pyribenumne hydrochloride) Urea Zinc chloride Zinc phenolsulfonate Zinc sulfate-7H,0 uw 254.22 94.il 203.67 413.46 648.45 271.27 136.13 74.55 166.02 272.77 396.91 547.48 438.32 169.89 138.00 144.11 84.00 104.07 381.43 58.45 149.92 85.01 141.98 178.05 268.08 3 5 8 21 96.07 126.06 1457.44

0.24 0.35 0.32 0.16 0.13 0.23 0.43 0.76 0.34 0.21 0.14 0.23 0.12 0.33 0.40 0.40 0.65 0.61 0.42 l.OO 0.39 0.68 0.53 0.42 0.29 0.22 0.61 0.65 0.07 n.oa 0,08 0.23 0.24 0.23 0.22 0.22 0.03 0.18 0.14 0.30 0.59 0.62 0.13 0.15

V 8.0 11.7 9.7 5.3 4.3 7.7 14.2 25.3 11.3 7.0 4.7 7.7 4.0 11.0 13.3 13 3 21.7 20.3 14.0 33.3 13.0 22.7 17.7 14.0 9.7 7.3 20.3 21.7 2.3 2.7 2.7 7.7 8.0 7.7 7,3 7.3 1.0 6.0 4.7 7.3 19.7 20.3 6.0 5.0

ar,' 0.14 0.20 0.18 0.09 0.08 0.14 0.25 0.45 0 20 0.12 0.08 0.14 0.07 0.19 0.24 0.24 0.38 0.36 0.25 0.58 0.23 0.39 0.31 0.25 0.17 0.13 0.36 0.38 0.04 0.05 0.05 0.14 0.14 0.14 0.13 0.13 0.02 0.11 0.08 0.17 0.35 0.37 0.11 0.09 3.6 1.9 3 5 3.9 5.0 3 7 3.4 3.3 3.3 3.4 3.3 7.4 3.1 3.3 3.2 3.4 3 2 3.7 9.4 3.4 3.4 34 4,4 4.4 4.6 4.6 3 4 4.8 6.0 1.6 3.4 3.8 3.9 2 2 3.9 3.2 40 3.8 2.1 5.1 5.9 .2.5

342.30 254.25 272.27 285.29 172.21 304.33 303.82 480.92 291.83 60.06 139.29 555.84 287.56

MW E V

: : :

ATg Liso

: :

Etkin maddenin molekl arl Etkin maddenin sodyum klorr edeeri 0.3 g etkin maddeye (%1 'lik zeltinin 1 fluid ounce iindeki madde arl) suyun ilavesiyle hazrlanan izotonik zeltinin ml olarak hacmi Etkin maddenin %1 'lik zeltisinin donma noktas alalmas Kan ve gzya svs ile izotonik konsantrasyondaki etkin maddenin molar donma noktas alalmas

320

Tablo 35.14. statistiksel deerlendirme formlleri (Smblolu K., Smblolu V., Biyoistatistik, 1988) Forml Aklamalar Standart S : Standart sapma n sapma '-1 : rneklerin aldklar J yxf deerlerin karelerinin toplam ut n n - 1 -i : rneklerin aldklar

- i

Varyasyon Katsays

V = x 1 0 0 X

n V S

deerlerin toplam : rnek says : Varyasyon katsays : Standart sapma : rneklem ortalamas

Standart Hata Evren ortalamas gven snrlar

s -

s S n 'u : Standart hata : Standart sapma : rnek says : Evren ortalamas : rneklem ortalamas : Standart hata : Seilen yanlma dzeyi (a ) ve n-1 serbestlik derecesinde t tablosundaki deer

X - S x t < ji < X + s x t

X S t
x

321

Tablo 35.15. Elek numaralar (deerler mikrometre olarak verilmitir)(EP 5) Tel apl ar Aralklarn Tolerans Elek Ortalarm Bir aralk numaralan nerilen Kabul Ortalama elek iin (Aralklarn standart edilebilir aralklarn genilii maksimum standart ller snrlar tolerans tolerans tolerans lleri) +Z d Y +X dnuks dmin 560 2500 2900 2100 11200 770 350 430 2000 2300 1700 600 250 8000 1600 1900 1300 470 180 320 5600 250 1400 1700 1200 130 4000 370 1120 1300 950 190 2800 290 90 1040 150 900 770 230 70 2000 110 710 820 600 1400 180 50 90 560 640 480 140 30 1000 450 520 112 25 69 380 710 54 315 360 270 89 18 500 260 43 224 190 72 13 355 34 160 190 130 58 9.9 250 47 7.6 27 125 150 106 180 104 22 90 77 125 38 5.8 72 32 18 63 5490 4.6 3.7 15 45 52 38 26 63 32 37 27 22 3.1 13 45 ~ 30 35 24 38

322

T a b l o 3 5 . 1 6 . B a z kat m a d d e l e r i n a n d o y g u n sulu zeltilerinin kapal bir s i s t e m d e ve belirtilen scaklkta saladklar % n e m o r a n l a r ( C R C Handbook

and Chemistry and Physics 57<h ed)

Kat faz

tC
H3PO4. 1/2 H 2 0 KC 2 H 3 O 2 LCl.H 2 0 KC 2 H 3 O 2 KF NaBr NaCl, K N 0 3 v e N a N 0 3 CaCl 2 .6H 2 0 CaCl 2 .6H 2 0 CaCl 2 .6H 2 0 Cr03 CaCl 2 .6H 2 0 CaCl 2 .6H 2 0 ZnN03.6H20 K2C03 2H20 K2C03. 2H20 KNO2 KCNS Nal Ca(N03)2.4H20 NaHS04.H20 NaCr207.2H20 Mg(N03)2.6H20 NaC10 3 Ca(N03)2.4H20 Mg(N03)2.6H20 K NaBr.2H20 Mg(C2H302)2.4H20 NaN02 NH4CI ve K N 0 3 KBr NH4CI ve K N 0 3 NH4CI ve K N 0 3

%
nem 9 13 15 20 22.9 22.9 30.49 31 32.3 35 35 38 39.8 42 43 44 45 47 50.4 51 52 52 52 54 56 56 56.2 58 65 66 68.6 69.2 71.2 72.6

Kat faz

tC

%
nem 75 75 76 76 78 79.5 79.3 77.5 81 81.1 81.1 84 84.8 86 87 88 88 88.4 90 92 92 92 92.9 93 93 93.1 94.7 95 95 96.6 98 98 98.7 99.7

24 168 20 20 100 100 16.39 24.5 20 18.5 20 10 5 20 24.5 18.5 20 20 100 24.5 20 20 24.5 100 18.5 18.5 100 20 20 20 30 100 25 20

NaC10 3 (NH 4 ) 2 S0 4 NaC2H302 3H20 H2C204. 2 H 2 0 Na2S203.5H20 NH4CI NH4CI NH 4 C1 (NH 4 ) 2 S0 4 (NH 4 ) 2 S0 4 (NH 4 ) 2 S0 4 KBr T1 2 S0 4 KHSO 4 Na2C03.10H20 BaCl 2 .2H 2 0 K2Cr04 Pb(N0 3 ) 2 ZnS04.7H20 Na2C03.10H20 NaBr03 K 2 HPO 4 NH 4 H 2 PO 4 NH 4 H 2 PO 4 Na2S04.10H20 NH 4 H 2 PO 4 ZnS04.7H20 Na2S03.7H20 Na2HP04.12H20 NaF Pb(N0 3 ) 2 CuS04.5H20 TINO 3 TICI

20 108 20 20 20 20 25 30 20 25 30 20 104.7 20 24.5 24.5 20 103.5 20 18.5 20 20 30 25 20 20 5 20 20 100 20 20 100.3 100.1

323

Tablo 35.17. Baz madde ve ekstrelerin yer tutma faktrleri

Madde ad Alum Aminofilin Aminopirin Anestezin Aspirin Atropin slfat Balknefsi Barbital Belladon ekstresi Benzoik asit Beyaz balmumu Bizmut subgallat Bizmut subkarbonat Bizmut subnitrat Bizmut subsalisilat Borik asit inko oksit inko slfat Efedrin hidroklorr Fenol Gallik asit Gliserin Hamamelis ekstresi Hidrokortizon Hintya Ihtiyol yot Kafur Kafein Kat parafn Kinin hidroklorr Kloral hidrat Kodein hidroklorr Kodein fosfat 324

Kakao ya iin Yer tutma faktr (1) 0,50 0,87

-

0,70 0,45 1,01 0,78 0,71 0,75 1,00 0,28 0,14 0,19 0,29 0,67 0,24
-

VVitepsol iin Yer tutma faktr (0 0,57 0,87 0,84 0,68 0,63
-

1,00 0,78 0,75 0,67 1,00 0,37 0,40 0,33 0,29 0,67 0,15-0,25 0,50
-

0,78 0,90
-

0,75 0,91
-

1,00
-

0,23 0,97 0,78 1,12

-

0,90 0,68 0,78 0,90 0,81 1,00 0,84 0,28 1,49

-

0,50 0,74
-

1,00 0,83 0,67

-

0,80

Tablo 35.17. Devam Kakao ya iin Yer tutma faktr (f)

-

Madde ad Kokain hidroklorr Mentol Morfin Hidroklorr Opium (toz) Papaverin hidroklorr Parasetamol Peru balsam Potasyum iyodr Prokain Rezorsin ahsilik asit Salol Sitrik asit Sodyum bromr Sodyum fenobarbital Sulfatiyazol Tannik asit Tetrasiklin hidroklorr

VVitepsol iin Yer tutma faktr (f) 0,76 1,53 0,85 0,77
-

0,72
-

0,83
-

1,35
-

0,65 0,76 0,65

-

0,71 0,83 0,25 0,80 0,71 0,71

-

0,44 0,62 0,62 0,68

-

0,61

325

ekil 35.1a. Grafik katlar, (milimetrik kat) *

326

ekil 35.1b. Grafik katlar.. (2 log x mm (Chart Well - Graph Data Ref. 5521) *

* K i t a p f o r m a t na bal o l a r a k k l t l m t r .

327

ekil 35.1c. Grafik katlar. (Weibull - log-olaslk)*

99.90 99.00 95.00 90.00

80.00

OOO i t1' (i
'

O <1 * n 0 oi T-" T

r-' O

0)

oo

O '"

r^

<o

/ /
f

/ //

//
.

// / / X

70.00
60.00

50.00 40.00 30.00

20.00

10.00

5.00 3.00
2.00

1.00

0.50 0.30
0.20

vww 0.10

iti .11 c<>1 11

* K i t a p f o r m a t n a bal o l a r a k k l t l m t r .

328

ekil 35.2. gen faz diyagram

e>

329

KAYNAKLAR Aabeyolu, ., Doanay, T., elebi, N., Acartrk, F., stn, G., Ocak, F., canolu, M., Erden, N., Takka, S., Ataberk, P., Ocak, ., Deim, T., Deim, Z., Klal, . "Farmastik Teknoloji Laboratuvar Elkitab" 2.Bask, Ankara, 1990. Aabeyolu ., elebi N., Ocak F.. Deim T., Takka S., Teksin Z.., Uslu A., Parlatan Z., mren S.G., Doanay T., Acartrk F Ocak O.H., Deim Z.G., Trkolu A., okun O., Yetkin G., Senkoylu A., Sever S., "Farmastik Teknoloji Laboratuar El Kitab" 3.Bask, Ertem Matbaa, Ankara, 1999. Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi Parenteral zelti Merkezi, Hemodiyaliz zeltisi. Aulton, A.E., "Pharmaceutics, The Science of Dosge Form Design", 2nd ed., Churchill Lvingstone, Edinburg - London - New York - Oxford Philadelphia - St Louis - Sydney - Toronto, 2002. Avis K.E., Lachman L., Lieberman H.A., "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral medications", Volume 1, Marcel Dekker, Inc., New York, 1984. Avis K.E., Lachman L., Lieberman H.A., "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications", Volume 2, Marcel Dekker, Inc., New York, 1984. Banakar U.V., "Pharmaceutical Dissolution Testing", Marcel Dekker, Inc., New York, 1991. Barry, B.W., "Dermatological Formulations", Marcel Dekker, Inc., New York-Basel, 1983. Baykara T., "Eczanelerde la retimi - I Kat la ekillerinden Kapsllerin Eczanelerde Hazrlanmas", TEB 6. Blge Samsun Eczac Odas Dergisi, s.22, Ocak 1987. Baykara T., Karata A., "Preparaton of Acetaminophen Microcapsules by Coacervation-Phase Separation Method", Drug Dev. Ind. Pharm., 19(5), 587-601, 1993. Baykara T., Yksel N., "The Preparation of Prolonged Action Formulations in the Form of Semi Solid Matrix into Hard Gelatin Capsules of Oxprenolol, I- Thermocap Method", Drug. Dev. Ind. Pharm., 17(9), 1215-1227, 1991. Baykara, T.,Yksel, N., "The Preparation of Prolonged Action Formulations in the Form of Semi Solid Matrix into Hard Gelatin Capsules of Oxprenolol, II- Thixocap Method", Drug. Dev. Ind. Pharm., 18(2), 233243, 1992.

331

Bayraktar-Alpmen, G., "Kozmetik Preparatlar", Nurettin Uycan Matbaas A. stanbul, 1978. Benita S., "Microencapsulation: Methods and Industrial Applications" Marcel Dekker, Inc., New York, 1996. Bozkr, A., Aydnl, A., "In Vitro Release Study of Lidocaine Hydrochloride From Ophtalmic Gels Containing Polyacrylic Acid Polymers", Bolletino Chimico Farmaceutico, 136 (8), 550-555, 1997. Bozkr A., Klarslan M., "Enemalar ve Enema Formlasyonlarnda Yeni Gelimeler", Ankara Ecz. Fak. Derg., 26(1), 36-51, 1997. British Pharmacopoeia, The University Press, Cambridge, 1980. British Pharmacopoeia, Stationery Office Ltd., London, 1999. Bhler V., "Generic Drug Formulations" Fine Chemicals, BASF, 4th ed., 2001. Canefe, K., Bozkr, A., Aydnl, A., omolu,T. "Investigation on Formation of Tablets From Theophylline Micropellets by Stepped Rimmed Flatpan Method" Bolletino Chimico Farmaceutico, 136 (9), 589-592, 1997. Canefe, K "Chorda Resorbilis Aseptica", Turkish Standard, No:3497, TSE Ankara, 1980. Canefe,K., Bozkr,A., "An Investigation of Stabilities on Tablets and Capsules Dosage Forms", Pharmacia, 30(3), 126-135, 1990. Canefe,K., "lalarn Stabilitelerinde Scaklk ve Nem Deerleri", Aylk Rapor, 4 (30), 2, 1991. Canefe,K., Bozkr,A., " The Limitations and General Defmitations on the Stability Investigations of Drugs under Different Climatic Conditions", Pharmacia, 31(3), 129-145, 1991. Canefe.K., Duman,G., "Selective Drug Delivery and Targeting", J. Fac. Pharm. Ankara, 23, 53-63, 1994. Canefe,K., zyurt,C., "Safety Closure and Packaging for Drugs", Standard, 25(296), 16-18, 1986. Canefe, K., zyurt,C., "Studies on the Formulation Parameters and Technologies of Pilot-Production of Micropellets", Doa, C 10(1), 1220, 1986. Carstensen, J. T., Rhodes, C. T., "Drug Stability", Marcel-Dekker Inc.,New York, 2000. Carstensen, J.T. "Pharmaceutics of Solids and Solid Dosage Forms", John Wiley& Sons, New York, London, Sydney, Toronto, 1977. CRC Handbook and Chemistry and Physics 57th ed. Weast, R.C., CRC Press Inc., 1976-77. Dittert L.W., "American Pharmacy" Sprowls', Seventh Edition, Lippincot Comp., 1974. 332

Elsner, P., Maibach, H.I., "Cosmeceuticals", Marcel Dekker, Inc., New York-Basel, 2000. European Pharmacopoeia, 5th Ed., Council of Europe, Strasbourg, France, 2004. European Pharmacopoeia, 4th Ed., Council of Europe, Strasbourg, France, 2002. Fahrig, W., Hofer, U., "Die Kapsel:Grundlagen, Technologie und Biopharmazie einermodernen Arzneiform", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1983. Gegil, . "Farmastik Teknolojiye Balang", Cihan Matbaaclk, stanbul, 1991. Gnl, N., "ok Fazl Sistemler I: Yzey Kimyas ve Kolloidler", Ankara niversitesi Basmevi, Ankara, 2000. Gnl, N., "ok Fazl Sistemler II: Sspansiyon ve Emlsiyon Teknolojisi", Ankara niversitesi Basmevi, Ankara, 2000. Grimm,W.,"Stability Testing of Drug Products", Wissenschaftliche Verlag.mbH, Stuttgart, 1987. Grsoy, A., Dortun, B., Akbua, J. "Farmastik Teknoloji Uygulamalar 1", Papirs Basm Sanayi, stanbul, 1992. Grsoy, A., Dortun, B., Akbua, J. "Farmastik Teknoloji Uygulamalar 2", Papirs Basm Sanayi, stanbul, 1992. Grsoy A. Z., "Kontroll Salm Sistemleri", Elma Bilgisayar Basm, stanbul, 2002. Grsoy A.Z., "Farmastik Teknoloji - Temel Konular ve Dozaj ekilleri", Piksel Biliim Ltd. ti., stanbul, 2004. Grsoy, A., et al.,"Kontroll la Serbestletiren Sistemler", M. . Eczaclk Fak. Yaynlar No:469/5, stanbul, 1989. Gven, K.C., "Tbbi ve Kozmetik Formleri" lO.Bask, Nobel Tp Kitabevleri, 2001. Gven, K.C. "Tbbi Formler", elik Cilt Matbaas, stanbul, 1969. Gven, K.C., "la Endstrisi Teknolojisi, Cilt II: Kat Preparatlar", Hsntabiat Matbaas, stanbul, 1979. Harry, R.G., "Harry's cosmeticology", 7th ed., Ed.: Wilkinson, J.B., Moore, R.S., George Godwin, London, 1982. Heckel R.W., "Density-Pressure Relationships in Powder Compaction", Trans. Met.Soc. A.I.M.E., 221, 671-675, 1961. Hickey,A.J.,"Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology", MarcelDekker Inc., New York, 1992. Higuchi T., "Mechanism of Sustained-action Medication: Theoretical Analysis of Rate of Release of Solid Drug Dispersed in Solid Matrices", J. Pharm. Sci. 52, 1145-1149, 1963.

333

Hxson A.W., Crowell J.H., "Dependence of Reaction Velocty Upon Surface and Agitation I - Theoretical Consideration", Ind. Eng. Chem. 23,923-931, 1931. zg, E., Canefe, K., Aabeyolu, ., Baykara, T., Alkan, H., Tarmc, N., elebi, N., Acartrk, F., Kaynar, N., zyurt, C., Ercan, A. "Genel ve Endstriyel Farmastik Teknoloji renci Deneysel almalar", Ankara niversitesi Basmevi, Ankara, 1985. zg, E., "Genel-Endstriyel Farmastik Teknoloji II ve la Sanayinde Organizasyon Uluslararas yi malat (GMP)- Kontrol (GLP) Koullar, Fabrika ve alma Gvenlii", Ankara niversitesi Basmevi, Ankara, 1983. zg, E., "Genel ve Endstriyel Farmastik Teknoloji I", Ankara niversitesi Basmevi, Ankara, 1984. Karata A., "Asetaminofen'in Koaservasyon-faz Ayrmas Yntemiyle Mikrokapsllerinin Hazrlanmas" Yksek lisans Tezi, A.. Salk Bilimleri Enstits, Ankara, 1989. Kaynar-zdemir N., Aabeyolu ., "Studies on Sustained Release VI: Lipid Matrix Tablets Prepared by Employing Hydrogenated Castor Oil" , S.T.P. Pharma, 4 (8), 656-662, 1988. Lachman L., Lieberman H.A., Kanig, J.L., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3 rd Ed., Lea&Febiger, Philadelphia, 1986. Lachman L., Lieberman H.A., Kaning J.L., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea and Febiger, Philadelphia, 1970. Lieberman, H.A., Rieger, M.M., Banker, G.S. "Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. II", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989. Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1", 2"d Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1989. Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 2", 2nd Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1989. Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 3", 2nd Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1989. Ldde K.H., Kawakita, K. "Die Pulverkompression", Pharmazie. 21:393, 1966. Martin A., "Physical Pharmacy", 4th Ed., Lippincott Williams&Wilkins, USA, 1993. Martin E.W., Cook E.F., Rhemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Comp., Easton, 16th Ed., 1994.

334

Martindale, The Extra Pharmacopoeia , 27th Editidion., Ed.: Wade, A., Reynolds, J.E.F., The Pharmaceutical Press, London, 1977. Martindale the Extra Pharmacopoeia, 29th Edtion., Ed., James E.F. Reynolds, London the Pharmaceutical Pres, , 1989. Mitra A.K., "Ophthalmic Drug Delvery Systems", Marcel Dekker, Inc. New York-Basel-Hong Kong, 1992. Mitsui, T., "New Cosmetic Science", Elsevier, Amsterdam-Lausanne-New York-Oxford-Shannon-Sngapure-Tokyo, 1997. Moore J.W., Flanner H.H., "Mathematcal Comparison of Dissolution Profiles", Pharm. Technol. June, 64-74, 1996. Ordu, ., "Yzen dozaj formlarnn in vitro-in vivo incelenmesi", Doktora tezi, A.. Salk Bilimleri Enstits, Ankara (1994). Ordu ., zdemir N., "Furosemidin znme Hznn PVP ile Kat Dispersiyonlan Hazrlanarak Artrlmas", Ankara Univ. Ecz. Fak. Mec., 25(2),73-80, 1996. zdemir N., Ordu ., zkan Y., "Studies on Floatng Dosage Forms of Furosemide in Vitro and n Vvo Evaluations of Bilayer Tablet Formulations" ,Drug Dev. Ind. Pharm.,26 (8),857-866, 2000. zdemir N., zalp B., "Drug Release From Lipid Matrices I: Influence of Formulation Factors on the Release of Water Soluble Drug", Bolletino Chimico Farmaceutico, 135(9), 524-527, 1996. zdemir N., zalp B., "Drug Release From Lipid Matrices II : Influence of Formulation Factors on the Release of Slightly Soluble Drug", Ata Poloniae Pharm., 53 (2), 107-110, 1996. zyurt, C. "Mikropelletlerin Pilot malat Teknolojileri ve Formlasyon Yaplar zerine almalar", Yksek Lisans tezi, A..Salk Bilimleri Enstits, 1984. zyurt, C. "lkemizde Topik Amala Kullanlacak lalarn Aerosol Sistemlerinin Gelitirilmesine likin almalar", Doktora tezi, A..Salk Bilimleri Enstits, 1989. zyurt, C, Akn,A., Canefe,K., "Aerosol Formulations Which Form Antiseptic Film and Evaluation of Their Antiseptic Effects", Doa , 2, 43-49, 1992. zyurt,C., Canefe,K., "Safety Closure and Packaging for Drugs", Pharmacia, 25:55(3), 413-416,1985. Parrot, E.L., "Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics", 3nd Ed., Burgess Publishing Company, USA, 1971. Parrott, E.L., Saski W. "Experimental Pharmaceutics", 4th. Ed., Burgess Publishing Company, Mnneapolis, Minnesota, 1977. Rathbone M.J., Hadgraft J., Roberts M.S., "Modifed Release Drug Delivery Technology", Marcel Dekker, Inc., New York, 2003. 335

Rawlins, E.A. "Bentley's Textbook of Pharmaceutics", 8th Ed., Macmillan Publishing Co. Inc., New York, 1977. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Ed.: A.R. Gennaro, 20th Ed., 2000. Robinson J.R., Lee V.H.L., "Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications", Marcel Dekker, Inc., New York, 1987. Rosoff, M., "Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems" VCH Publishers, Inc., New York, 1989. Shaw, D J . Introduction to Colloid and Surface Chemistry, 2nd. Ed., Butterworths, London, 1970. Smblolu K., Smblolu V., "Ek 2." Biyoistatistik, Hatipolu Yaynevi, Ankara, 1998. umnu, M., "Kat dispersiyonlar 1. Teorik inceleme", FABAD Farm.Bil.Der., 9, 231-245, 1984. The Merck Index, Thirteenth Edition, Merck&Co.Inc., 1997. TS 1324, 11.02.1986, Lastikler TS 3957, 05.04.1983, Plasterler TS 4397, 07.02.1985, Kauuk Tpalar- Enjeksiyon Preparatlannda Kullanlan TS 4786, 01.04.1986, Hidrofil Pamuk TS 4865, 13.05.1986, Cam la ieleri TS 5461, 16.02.1988, Cerrahi plikler TS 5540, 07.03.1988, Kauuk Tpalar-Liyoflize preparatlar iin TS 6077, 25.10.1988, Gaz Bezi-Hidrofl Trk Farmakopesi-I, Avrupa Farmakopesi Adaptasyonu, T.C. Salk Bakanl, la ve Eczaclk Genel Mdrl, 2004. Trk Kodeksi, T.F.,1974, Milli Eitim Basmevi, stanbul, 1974. USP 27, The United States Pharmacopeia, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2004. Witepsol "Suppository excipients Witepsol", Chemische Werke Witten, 1961. Yazan, Y., "Kozmetik Bilimi", Nobel Tp Kitabevleri Ltd. ti., stanbul, 2004. Yksel, N., Baykara,T., "la Tayc Sistem Olarak Mikrokreler ve Hazrlama Yntemleri", Pharmacia-JTPA, 31:54-68, 1991. Yksel N, Kank A.E., Baykara, T., "Comparison of In Vitro Dissolution Profles by ANOVA-based, Model-dependent and -independent methods", Int. J. Pharm, 209, 57-67, 2000.

336

DZN
zeltiler znme hz znme testi znrlk Az bakm preparatlar 152 Az boluuna uygulanan zeltiler....41 Ak hzt 62, 167 Akkan yatak yntemi 220 Aktivasyon enerjisi 302 Ambalaj malzemesi la kaplan 51 Kauuk tpa 52 Cam kap 49, 56, 250 Plastik kap 59,251 Antiperspiranlar 138 Arayzey gerilimi 74 Artlm su Byk hacimli 46 Ambalajlanm 46 Yksek derecede 46 Enjeksiyonluk su.... 46, 263,270, 272, 273, 274, 275 Steril artlm su 46 Bakteriostatikli enjeksiyonluk su 46 nhalasyon iin steril su 46 rrigasyon iin steril su 46 Byk hacimde enjeksiyonluk su ....46 Arrhenius denklemi 302 Aspirinin dayankll 300 7, 8, 12-15, 41, 257, 276 179, 184, 232, 237, 241 190, 199, 223 185

D
Dalma testi 55, 190, 199, 223, 241 Datclar 195 Deitirilmi salm (modifye salm).. 242 Deodoranlar 138 Depilatuvarlar 145 Deplasman faktr 120 Depo (membran) sistemler 243 Deri krem ve losyonlar 131 Dorudan basm yntemi 196 Dorudan tabletleme ajanlar 195 Dolgu maddeleri 171, 194 Doz tasarm 248, 249 Dner palet (paddle, Apparatus 2).... 208, 213 Dner basket (paddle, Apparatus /)... 208 Dudak boyalar 141 Duyarllk 3, 4, 5, 69, 70

E
Efervesan granl 177, 178 Efervesan tablet 194, 207 Elek analizi 160, 161, 162,240 Eliksir 36,37 Emme tableti 204 Emoliyan zellik 100 Emlgatr 93,109, 119, 156 Emlsiyon Kuru zamk (Kontinental) yntemi . 91 Ya zamk (ngiliz) yntemi 91, 92 ie yntemi 91, 92 Enema 37, 38, 39 Eritme-zme yntemi 183

Balayclar 171, 172, 176, 194, 221 Baslabilirlik 175 Bebek preparatlar 154 Benzerlik faktr - f 2 213 Birinci derece kinetik 210 Burun preparatlar 287

Cerrahi malzeme ineme Tableti

63 205

Fark faktr - f, Flaster

213 63, 66, 67, 98, 99

337

Hidrofobik jeller

98

Gargara 13,43, 152 Geimsizlik Farmastik geimsizlik 293 Fiziksel geimsizlik 293 Kimyasal geimsizlik 293 Teraptik geimsizlik 293 Geometrik seyreltme 158 Glidantlar 196 Gz preparatlar Gz banyolar 283 Gz damlalar 281,282 Gz ii sistemler (Oftalmik insertler) 283 Yar kat gz preparatlar 283 Granl 161, 176, 179, 180, 303 Ya granlasyon.... 176, 196, 197, 203 Kuru granlasyon 175, 196, 197 Briket tablet (Slugging).. 175, 197-199 Dnen silindirler arasnda sktrma (Roller compaction) 196 Gne preparatlar 141

K
Kaplama 172, 217, 218, 221, 230 eker kaplama 220, 222 Koruyucu kaplama 221, 224 Alt kaplama 222, 224, 225 Dzeltici kaplama 222, 225 Renk kaplama 222, 226 Film kaplama 218,219 Kapsl 187, 188, 191,231,303 Kae 169, 303 Kat zelti 183 Kawakita eitlii 168 Kolloidal dispersiyon 83 Kollodyon 40,41 Kollutuvar 44 Konsolidasyon 163 Kozmetikler 131 Krem Yal krem 98 Yasz krem 98, 134 Kulak preparatlar 289, 290 Kme dansitesi 163, 179, 190 Kme hacmi 165,237,240 Ktle tekdzelii 179, 190, 198

H
Hausner indeksi 165 Heckel eitlii 167 Hzlandrlm stabilite 302 Hidrodinamik dengeli sistem 245 Hidrofil gaz bezi 68 Hidrofil pamuk 63,64, 65 Higuchi eitlii 212 Hixson-Crowell kp kk kanunu 210 HLB 92, 93,94, 109, 156, 192

Lapa Lineer regresyon Liniment Losyon Lubrikantlar

98, 99 209, 216 96 89, 146, 147 195, 196

/
erik tekdzelii 179, 190, 198, 223 la etkilemeleri 283, 293,299 yon deitirici reine 46, 49

M
Matris sistemler 243 nert matris 247 Mum matris 247 Hidrofilik matris 247 Merhem 103, 104, 105, 107, 108, 109, 113, 155 Mikrobiyal kalite tayini 190, 199, 223

J
Jel Hidrofilik jeller 98

338

Mikrokapsl 228, 230, 231, 232, Faz ayrm-koaservasyon yntemi Basit koaservasyon 229, Kompleks koaservasyon Mikrokre Mikropellet 239,

233 229 235 229 237 241

Supozituvarlar 116, 119, 124, 125 Srekli ak hcresi (flovv-through celi Apparatus 4) 208 Sspansiyon....84, 85, 158, 235, 272, 284, 303

N
Newtonian svlar Non-Newtonian svlar 77, 78 77, 78

ampuanlar 147 ime kontroll sistemler 244 urup 26, 28-31,33-35,37, 225

o-o
Okluzif zellik 100, 101, 132 Ovller 128 Ozmotik kontroll sistemler 218, 244 tektik karm 183 Tablet kontrolleri Tablet makinas Terazi Termokap Tbbi flaster Trnak preparatlar Tiksokap Toz tcler - deirmenler Tra preparatlar 198 198 3, 4, 5, 6 192, 193 98 150 192, 193 158 143

Pansuman malzemesi 63 Partikl bykl ve dalm 240 Pasta 111,303 Pill 171, 172, 174, 303 Plastizer 152 Polimer 83,236, 240, 244 Pudra 137

v-w
Viskozluk Dinamik viskozluk Kinematik viskozluk Viskozimetreler Vcutta anan sistemler Weibull dalm Wurster cihaz 77, 78 77, 78 78-81 244 211,325 219, 220, 229

R
Reaksiyon hz sabitesi RHLB 301 93,94

Sedimentasyon hacmi 88 Sert jelatin kapsl 186, 187, 190, 191, 192 Sfr derece kinetik 210 Sktrlm dansite 163, 165 Sink koul 209 Stabilite testi 300 Steril katgt 71 Supozituvar svalar 117, 119

Yar-kat matris (Semi-solid matrix;SSM) 191, 192 Yar kat preparatlar 98, 99, 101, 105 Yar kat sva 100 Yer tutma deeri 120 Yn as 166, 167, 237,240 Yzen dozaj formu 246 Yzey etkenlik 74 Yzey gerilimi 8, 74-76

339