16. Procese patologice alergice 16.1. Caracteristica general a reaciilor alergice 16.2. Etiologia alergiei. Caracteristica alergenelor 16.3.

Patogenia reaciilor alergice 16.3.1. Reacii alergice tip I 16.3.2. Reacii alergice citotoxice (citolitice) tip II 16.3.3. Reacii alergice tip III 16.3.4. Reacii alergice tip V 16.3.5. Reacii alergice tip IV 16.4. Hipersensibilitate nespecific 16.5. Reacii autoalergice 16.1. Caracteristica general a reaciilor alergice Alergia (hipersensibilitatea) este sensibilitatea i reactivitatea exagerat i calitativ modificat a organismului la substanele de natur antigenic i haptenic, care au la baz reacii imunologice asociate de leziuni celulare, inflamaie, necroz. Astfel, reaciile alergice, dei au la baz mecanisme imunologice fiziologice, reprezint procese patologice cu manifestri i consecine nefaste pentru organism. Reaciile alergice conin n patogenia lor dou tipuri de procese imunologice umorale i celulare. Reaciile alergice, care au la baz reacii imune umorale fac parte din hipersensibilitatea de tip imediat; reaciile alergice, care au la baz reacii imune celulare, fac parte din hipersensibilitatea de tip ntrziat. Deoarece att reaciile imune, ct i cele alergice au un substrat patogenetic comun, n aprecierea esenei biologice a reaciilor alergice apar anumite dificulti. n planul diferenierii reaciilor imunologice i celor alergice este adoptat urmtoarea poziie: reaciile organismului declanate de antigenul heterogen, care vizeaz restabilirea homeostaziei antigenice, adecvate calitii i cantitii antigenului i cu caracter protectiv, se numesc reacii imune; reaciile similare cu cele imune, ns neadecvate cantitativ antigenului (hiperergie), care depesc msura rezonabil a proteciei organismului i conduc la leziuni celulare, se numesc reacii alergice. n form laconic se poate stipula c reaciile alergice sunt reacii imune, care provoac leziunile celulare, inflamaia, necroza. 16.2. Etiologia alergiei. Caracteristica alergenelor Substanele de natur antigenic i haptenic, care declaneaz reacii alergice, se numesc alergene. Alergenele prezint aceleai antigene, care, ns, provoac nu reacii fiziologice imune, ci reacii patologice alergice. n acest context toate caracteristicile antigenelor se refera n mare msur i la alergene.

Clasificarea alergenelor n f u n c i e d e o r i g i n e: a) alergene exogene rezid n mediul ambiant, de unde ptrund n organism; b) alergene endogene substane din compoziia organismului; alergenele endogene se mai numesc autoalergene. Alergenele exogene se divizeaz n: 1) alergene de menaj; 2) alergene industriale; 3) alergene medicamentoase; 4) alergene vegetale;

5) alergene infecioase;

6) alergene parazitare.

Alergenele endogene se divid n: 1) alergene naturale native componeni normali ai organismului, fa de care organismul nu a elaborat tolerana imunologic n ontogenez; 2) alergene achiziionate neinfecioase (antigene naturale, componenii organismului denaturai sub aciunea factorilor fizici, chimici sau conjugai cu alte substane exogene); 3) alergene infecioase antigenele naturale proprii organismului n asociaie cu microorganisme, toxine microbiene .a. n funcie de compoziia chimic alergenele pot fi: a) proteine simple; b) nucleoproteide; c) polizaharide; d) lipopolizaharide; f) substane organice simple; g) substane anorganice; h) elemente chimice. Din alergenele enumerate unele sunt complete, care pot provoca reacii alergice de sine stttor, n timp ce altele sunt incomplete (haptene), care provoac reacii alergice doar fiind asociate cu proteinele organismului, formnd antigene conjugate, complexe. n f u n c i e d e p o r i l e d e i n t r a r e n o r- g a n i s m: a) alergene inhalate, respiratorii (aerosoluri solide, prafuri .a.) ptrund pe cale aerogen i provoac, n special, boli alergice ale aparatului respirator (rinita, astmul bronic .a.); b) alergene alimentare componeni al alimentelor, ptrund pe cale peroral (enteral), provoac n primul rnd reacii alergice n aparatul digestiv, ns, strbtnd barieirele naturale, ptrund n mediul intern i pot afecta i alte organe; c) alergene de contact ptrund n tegumente piele i mucoase, unde provoac reacii alergice locale; d) alergene injectate, parenterale, iatrogene substanele administrate direct n mediul intern pe cale subcutan, intramuscular, intravenoas cu scop terapeutic sau profilactic. 16.3. Patogenia reaciilor alergice Pornind de la similaritatea mecanismelor imunitii i alergiei, ambele categorii de fenomene au multe puncte principiale comune. Diferena principial const n faptul c reaciile alergice de tip imediat au la baz reactivitatea imunologic umoral, iar reaciile alergice de tip ntrziat au la baz reactivitatea imunologic de tip celular (De menionat c divizarea reaciilor alergice n imediate i ntrziate poart un caracter formal, fenomenologic i nu reflect esena acestora. Mai mult, chiar i reaciile alergice de tip imediat pot fi timpurii (perioada de laten egal cu cteva minute) i trzii (amnate), care se manifest peste cteva ore dup aciunea repetat a alergenului.). Coombs i Gell au clasificat reaciile alergice n cteva tipuri: tipul I reacii anafilactice (schema: alergen liber + anticorpi fixai) anticorpii de clasa IgE (parial IgG4) fixai pe membrana bazofilelor i mastocitelor interacioneaz cu antigenul n liber circulaie n umorile organismului (snge, limf, lichid interstiial); interaciunea are loc pe membrana mastocitului cu degranularea acestuia, iar fenomenele patologice sunt condiionate de substanele biologic active eliberate de mastocite; tipul II reacii citotoxice (citolitice) (schema: alergen fixat + anticorpi liberi) antigenul este parte component a membranei celulare (de ex., izoantigenele eritrocitare) sau reprezint substane medicamentoase asociate de membrana eritrocitului, leucocitului, trombocitului, iar anticorpii (IgG sau IgM) circul liber n umorile organismului; interaciunea are loc pe suprafaa

membranei celulelor proprii purttoare de antigen, iar efectul patologic const n distrucia celulelor proprii; tipul III reacii de tipul Arthus (imunocompleci circulani) (schema: alergen liber + anticorpi liberi) att antigenul, ct i anticorpii (IgG i IgM) se afl suspendai n umorile organismului; interaciunea are loc n umori cu formarea de complexe imune, care de asemenea circul liber, mbibnd i alternd endoteliul i membrana bazal a microvaselor din diferite organe; tipul IV reacii alergice de tip ntrziat (schema: alergen + limfocite T sensibilizate) de tipul reaciei tuberculinice, rejetului transplantului de organ; la baza patogeniei st reacia imunologic de tip celular interaciunea direct dintre limfocitele T sensibilizate de alergenii din componena micobacteriei sau a transplantului; eliminarea alergenului se efectueaz nemijlocit de limfocitele T efectoare. La cele patru tipuri de reacii alergice s-a mai adugat al cincilea tipul V reacie de tip stimulator (schema: receptori celulari + anticorpi liberi) autosensibilizarea condiionat de anticorpi; antigenii sunt receptorii membranari ai celulelor proprii (de ex., receptorii pentru tireotropin de pe membrana tireocitelor), iar anticorpii fa de aceti receptori circul liber n lichidele organismului; interaciunea are loc pe membrana celulelor purttoare de receptori, iar efectul patologic const n activarea receptorilor i, ulterior, prin sistemul de mesageri secunzi intracelulari, n activarea funciei specifice a celulei (de ex., secreia hormonilor tiroidieni). n evoluia tuturor reaciilor alergice se evideniaz cteva procese eseniale: sensibilizarea, formarea mediatorilor alergiei, manifestarea reaciilor alergice i hiposensibilizarea. Sensibilizarea reprezint mrirea sensibilitii organismului fa de alergen de la normal la hipersensibilitate. Formarea mediatorilor alergiei include eliberarea din celule, activarea sau neoformarea de substane biologic active cu importan patogenetic n alergie. Manifestarea reaciilor este determinat de aciunea mediatorilor alergiei asupra receptorilor specifici cu efectele respective. Hiposensibilizarea (termenul mai vechi desensibilizarea este incorect i clinic irealizabil) reprezint micorarea sensibilitii organismului fa de alergen. Hiposensibilizarea poate fi spontan (de exemplu, cu timpul n lipsa aciunii alergenului sensibilizant intensitatea reaciilor alergice poate s slbeasc) sau indus prin aciunea repetat a alergenului specific n doze exagerate. n unele reacii alergice, de exemplu, n reaciile anafilactice, dup manifestarea clinic poate urma micorarea temporar a hipersensibilitii dup care revine hipersensibilizarea. P a t o g e n i a g e n e r a l a reaciilor alergice de tip imediat. n conformitate cu mecanismele patogenetice principale reaciile alergice parcurg n evoluia lor cteva stadii (.. , 1970): stadiul imunologic (sau sensibilizarea), stadiul patochimic (formarea mediatorilor alergiei) i stadiul fiziopatologic (manifestrile clinice). n unele reacii alergice (de ex., anafilactice este posibil desensibilizarea (hiposensibilizarea) de scurt durat, dup care urmeaz reinstalarea hipersensibilitii. I. Stadiul imunologic (sensibilizarea) include urmtoarea succesiune de procese: 1) ptrunderea primar a exoalergenului n organism sau formarea endoalergenului; 2) contactul alergenului cu celulele sistemului histiofagocitar sau cu alte celule antigenprezentatoare, procesingul alergenului i prezentarea acestuia limfocitelor B; 3) activarea limfocitelor B de ctre alergen cu blasttransformarea, proliferarea i formarea clonului imunologic de limfocite B stimulate de antigen;

4) diferenierea limfocitelor B n celule plasmocitare, care sintetizeaz IgE i IgG4 n reaciile de tip I sau IgM i IgG n reaciile de tip II,III i V; 5) alipirea imunoglobulinelor sintetizate la Fc-receptorii bazofilelor i mastocitelor n reaciile alergice tip I sau circulaia liber n mediul intern al organismului (snge, limf, lichid cefalo-rahidian) n reaciile alergice de tipurile II, III i V (n reaciile alergice tip II substratul sensibilizrii sunt anticorpii naturali de exemplu izohemaglutininele alfa i beta, anticorpii sintetizai fa de izoantigenele eritrocitare D la transfuzia eritrocitelor incompatibile dup factorul Rhesus sau anticorpii elaborai fa de copmplexul antigenelor leucocitare n asociaie cu haptene de ex., cu antibiotice.). n urma acestor procese are loc sensibilizarea organismului fa de alergenul respectiv, ceea ce va determina o reacie mai pronunat la contactul repetat cu acelai antigen. Or, sensibilizarea const n intensificarea reaciei la alergen de la normal (la contactul primar) pn la exacerbat (la contactul repetat). n acest context n reaciile alergice de tip imediat organismul sensibilizat se deosebete de cel nesensibilizat doar prin prezena imunoglobulinelor specifice alergenului fixate pe mastocite i bazofile sau n liber circulaie. Dup cum se vede procesul de sensibilizare este analogic cu rspunsul imun primar. Sensibilizarea reprezint perioada de laten a alergiei, deoarece, pn la contactul repetat cu acelai alergen, nu se manifest clinic. Doar prin reacii serologice pot fi depistai anticorpii specifici n liber circulaie sau cei fixai pe bazofile i mastocite. Aceast perioad de laten va dura pn la contactul repetat al organismului cu acelai alergen, care a provocat sensibilizarea. Sensibilizarea se supune acelorai legi ca i imunizarea primar: apare la administrarea dozelor mici de antigen; depinde de imunogenitatea (alergogenitatea) alergenului; primele semne ale sensibilizrii (anticorpi specifici) apar peste 45 zile dup administrarea dozei sensibilizante, iar maximumul sensibilizrii la a 12-a a 14-a zi cu atenuarea ulterioar a intensitii sensibilitii; durata maxim de persisten a strii de sensibilizare, graie memoriei imunologice, poate fi pe via. La fel ca i la imunizare, intensitatea sensibilizrii poate fi mrit prin administrarea repetat a alergenului, ns prin diferite procedee poate fi i micorat (hiposensibilizarea). De menionat c toate procedeele, care atenueaz imunitatea concomitent micoreaz i sensibilizarea: imunosupresia la toate nivelurile sistemului imun (celule-stem, B- i T- limfocite, plasmocite, epuizarea anticorpilor, extragerea din snge a limfocitelor .a.). Sensibilizarea survenit la administrarea alergenului se numete sensibilizare activ. Sensibilizarea obinut prin transferul de imunoglobuline de la animalul sensibilizat activ animalului nesensibilizat (care nu a contactat cu alergenul n cauz) se numete sensibilizare pasiv. Sensibilizarea pasiv difer de cea activ: survine deja peste 24 ore dup transferul Ig (timpul necesar pentru fixarea acestora pe mastocite), se menine maxim 24 luni (timpul catabolizrii IgE transferate), nu reapare (lipsa celulelor memoriei imunologice). Or, dup instalarea strii de hipersensibilizare (sinteza de imunoglobuline) stadiul imunologic al reaciilor hipersensibilitii imediate va fi reluat doar la administrarea repetat a aceluiai antigen; pn atunci va dura starea de laten. De menionat c dac n decursul vieii contactul repetat al organismului cu antigenul specific nu va avea loc, nici reaciile alergice nu se vor manifesta clinic. La aceast etap se ncheie stadiul imunologic al reaciilor alergice imediate. II. Stadiul patochimic eliberarea, activarea sau sinteza de mediatori chimici din celulele alterate sau excitate n urma interaciunii antigen + anticorp. III. Stadiul fiziopatologic sau stadiul manifestrilor clinice efecte fiziopatologice declanate de aciunea mediatorilor formai n stadiul patochimic asupra structurilor specifice reactive.

P a t o g e n i a g e n e r a l a reaciilor alergice tip IV (ntrziat) include momente comune pentru toate reaciile de acest tip. n evoluia tuturor reaciilor alergice de tip ntrziat, la fel ca i n cele de tip imediat, pot fi evideniate trei stadii: imunologic, patochimic i fiziopatologic. I. Stadiul imunologic al reaciilor alergice de tip ntrziat include urmtoarele procese: 1) ptrunderea primar a exoalergenului n organism sau formarea endoalergenului; 2) contactul alergenului cu celulele sistemului histiofagocitar sau cu alte celule antigen prezentatoare, procesingul alergenului i prezentarea acestuia limfocitelor T; 3) activizarea limfocitelor T de ctre alergen blasttransformarea, proliferarea i formarea clonului imunologic de limfocite T activizate de antigen i marcate cu receptori specifici pentru acesta; 4) sinteza de receptori specifici alergenului sensibilizant, care se fixeaz pe suprafaa exterioar a membranei citoplasmatice; limfocitele purttoare de receptori specifici se numesc limfocite sensibilizate i constituie substratul celular al reaciilor alergice de tip ntrziat. Succesiunea de procese enumerate aici constituie fenomenul de sensibilizare al organismului fa de alergenul n cauz i const n intensificarea reaciei la alergen de la normal (la contactul primar) pn la exacerbat (la contactul repetat). Astfel, organismul sensibilizat se deosebete de cel nesensibilizat doar prin prezena limfocitelor T sensibilizate, pe a cror suprafa exterioar sunt fixai receptori specifici pentru alergen. Astfel, procesul de alergizare este similar cu imunogeneza. Dup instalarea strii de hipersensibilizare stadiul imunologic al reaciilor hipersensibilitii ntrziate va fi reluat doar la administrarea repetat a aceluiai alergen; pn atunci va dura starea de laten. II. Stadiul patochimic este declanat la contactul repetat al organismului sensibilizat cu alergenul sensibilizant i const n eliberarea, activarea sau sinteza de mediatori chimici din limfocitele sensibilizate. III. Stadiul fiziopatologic sau stadiul manifestrilor clinice const din efectele fiziopatologice declanate de aciunea mediatorilor stadiului patochimic. 16.3.1. Reacii alergice tip I Reaciile alergice tip I (anafilactice, tip reaginic, atopice, reacii mediate de IgE) reprezint hipersensibilitatea organismului de tip imediat, care are la baz elaborarea de anticorpi IgE (parial i IgG) la administrarea parenteral repetat a proteinelor heterogene i la ptrunderea n organism a alergenelor de alt natur. Prototipul fiziologic al reaciilor alergice de tip I este imunitatea antiparazitar umoral (contra trichinelelor, istosomei, fasciolei). n invaziile parazitare imunitatea se traduce prin sinteza de IgE antiparazitare, care se fixeaz prin fragmentul variabil Fab de antigenele specifice de pe corpul parazitului, iar prin fragmentul constant Fc de receptorii specifici de pe eozinofile. n urma acestei interaciuni eozinofilele elimin mediatorii si specifici, care altereaz corpul parazitului, activizeaz mastocitele, dilat i mresc permeabilitatea vaselor sanguine i astfel contribuie la ieirea din patul vascular a imunoglobulinelor i complementului. Macrofagii activizai de IgE secret mediatorii si enzime, prostaglandine, leucotriene, factorul trombocitactivant. Toi factorii enumerai mai sus altereaz i contribuie la eliminarea parazitului din organism. De rnd cu efectul benefic antiparazitar mediatorii exercit i aciune advers nociv asupra vaselor sanguine, musculaturii netede, parenchimului organelor, esutului conjunctiv. n funcie

de raportul cantitativ al efectelor benefice i adverse (imune i alterative) reacia va rmne fiziologic (imunologic) sau va deveni patologic (alergic). Aceasta depinde de antigen, starea funcional a barierelor, de nivelul constituional al produciei de IgE, de stabilitatea mastocitelor la degranulare sub aciunea stimulenilor degranulatori, de enzimele homeostatice, care degradeaz substanele biologic active (fosfoolopaza D degradeaz factorul activant al trombocitelor, arilsulfataza B degradeaz leucotrienele, histaminaza degradeaz histamina, monoaminoxidaza degradeaz serotonina), de echilibrul vegetativ (de ex., vagotonia amplific anafilaxia, n timp ce simpaticotonia o atenueaz), de sensibilitatea musculaturii netede i a microvaselor fa de substanele biologic active etc. La depirea limitei rspunsului adecvat i manifestarea exagerat a reaciei inflamatorii survine distrucia structurilor organismului, iar reacia imun devine reacie alergic tip I. Aceasta se desfoar, n linii generale, dup scenariul tuturor reaciilor alergice imediate cu anumite particulariti. I. Stadiul imunologic (sensibilizarea) n reaciile tip I este demarat prin administrarea parenteral a proteinelor heterogene (anafilaxia experimental), iar n patologia clinic prin administrarea vaccinurilor, serurilor hiperimune, la inhalarea antigenelor vegetale sau animale, la ingerarea alergenelor alimentare sau la contactul direct al alergenului cu tegumentele. Sensibilizarea include procesele imunologice, care se finalizeaz cu sinteza de imunoglobuline IgE (parial IgG4). Produceni de IgE sunt plasmocitele derivate de la limfocitele B activizate de alergen; ele sunt situate n esutul limfoid al mucoasei organelor-poart i n ganglionii limfatici regionali, care dreneaz aceste mucoase. Deoarece celulele efectoare sunt concentrate maxim n regiunea porilor de ptrundere a alergenului i tot aici se creeaz concentraia maxim a anticorpilor, anume aceste organe sunt supuse n primul rnd i cu o intensitate maxim distruciilor (aparatul respirator, tractul digestiv, organele urogenitale, conjunctiva ochiului, pielea). Imunoglobulinele E participante la reaciile alergice imediate prin fragmentul su constant Fc se fixeaz de bazofile i mastocite, iar la fragmentele sale variabile Fab pot asocia dou molecule de antigen. De menionat c n reaciile alergice de tipul I de rnd cu IgE antigen specifice se sintetizeaz de asemenea i anticorpi nespecifici, mrind considerabil concentraia total a anticorpilor circulani. (Nivelul de secreie al IgE este determinat n mod genetic: se presupune c predispoziia unor persoane la reaciile de tip anafilactic ar fi determinat genetic de nivelul mai nalt de secreie al IgE). n afar de IgE n reaciile anafilactice se mai secret i o anumit cantitate de IgG4, care de asemenea se fixeaz pe mastocite, jucnd rolul de reagine. Fiecare mastocit (bazofil) fixeaz 30400 mii de molecule de IgE specifice i nespecifice; acest mecanism de sensibilizare condiioneaz reaciile anafilactice clasice, care se manifest n primele 30 minute dup contactul repetat cu antigenul specific. De rnd cu acesta mai exist un mecanism de sensibilizare prin asocierea IgE cu receptorii Fc ale monocitelor, eozinofilelor i trombocitelor, care se manifest prin reacii imediate amnate peste 48 ore dup contactul repetat cu antigenul specific. Manifestarea reaciilor alergice de tip I este demarat la ptrunderea repetat a antigenului specific n organismul sensibilizat prin procese imunologice, patochimice i fiziopatologice. Ptrunderea repetat a alergenului specific n organismul sensibilizat declaneaz urmtoarele procese: a) interaciunea alergenului cu mastocitele purttoare de anticorpi specifici din organe poart de intrare (pielea, conjunctiva ochiului, mucoasa organelor digestive, respiratorii, urogenitale) provocnd reacii anafilactice imediate locale;

b) interaciunea alergenului ptruns n mediul intern al organismului cu IgE circulante n snge cu formarea de complexe imune, care se depun n articulaii, piele, plmni, provocnd n aceste organe reacii distanate de poarta de intrare; c) interaciunea alergenului ptruns din snge n esuturi cu mastocitele rezidente; d) interaciunea alergenului cu IgE fixate pe macrofagi, eozinofile i trombocite cu iniierea de reacii specifice eliberarea sau sinteza de novo a mediatorilor, agregarea trombocitelor i alte fenomene. II. Stadiul patochimic demareaz la interaciunea alergenului cu IgE specifice (i nespecifice) fixate pe bazofile, mastocite, trombocite, neutrofile, monocite cu secreia din aceste celule a substanelor biologic active depozitate aici i sinteza de novo a altor substane biologic active (numite toate mediatori ai anafilaxiei). Secreia substanelor biologic active din mastocitele activizate se efectueaz prin exocitoza granulelor depozitare cu eliminarea acestora n spaiul interstiial i degranularea consecutiv a celulelor. (Degranularea mastocitelor sensibilizate la aciunea alergenului specific este utilizat n diagnosticul in vitro a bolilor alergice). n mastocite se conin urmtoarele substane biologic active mediatori ai anafilaxiei: histamina, serotonina, heparina, factorul chimiotactic al neutrofilelor, factorul chimiotactic al eozinofilelor, factorul activant al trombocitelor .a. Aceti mediatori eliberai de mastocite se numesc primari. Histamina acioneaz asupra celulelor, care au pe membran receptori specifici pentru aceast amin H1- i H2-receptori. Receptorii H1 se conin pe miocitele i endoteliocitele microvasculare, iar activarea acestora provoac contracia miocitelor cu spasmul postcapilarelor i contracia (sferizarea) endoteliocitelor cu lrgirea spaiilor interendoteliale i mrirea permeabilitii peretelui vascular. Receptorii H2 sunt prezeni pe aceleai celule, ns efectul este contrar celui declanat de receptorii H1 i anume relaxarea miocitelor i endoteliocitelor microvasculare, inhibiia eliberrii histaminei din mastocite, inhibiia formrii de ctre Tlimfocite a factorului inhibitor al migraiei macrofagilor .a. Din alte efecte ale histaminei face parte spasmul musculaturii netede al bronhiilor, intestinelor, uterului. Inactivarea histaminei libere se efectueaz prin dezaminarea oxidativ de ctre enzima diaminoxidaza (histaminaza), prin metilare, prin fixarea de proteinele plasmatice (histaminopexia). Serotonina exercit unele fenomene vasculare i miogene similare cu cele ale histaminei. Heparina este un proteoglican acid cu aciune anticoagulant, antitrombinic i anticomplementar. Factorul chimiotactic al neutrofilelor suscit emigrarea neutrofilelor din patul vascular i acumularea lor n interstiiu, iar factorul chimiotactic al eozinofilelor provoac emigrarea eozinofilelor din snge i acumularea acestora n esutul, unde a avut loc interaciunea dintre alergen i IgE. Factorul activant al trombocitelor provoac agregarea trombocitelor i eliberarea din acestea a serotoninei cu efectele ulterioare, spasmul musculaturii netede, mrirea permeabilitii vaselor sanguine etc. n contrast cu mediatorii primari eliberai nemijlocit de mastocite, din celulele atrase de factorii chimiotactici ai mastocitelor (eozinofile, neutrofile) se elimin de asemenea mediatori preformai numii mediatori secundari. Dintre acetea fac parte:

 arilsulfataza A i B din eozinofile, care hidrolizeaz esterii sulfurici i inactiveaz leucotrienele; fosfolipaza eozinofilelor, care inactiveaz factorul activant al trombocitelor; histaminaza eozinofilelor, care scindeaz histamina; proteinele cationice ale eozinofilelor proteina bazic principal, peroxidaza, proteina cationic a eozinofilelor, care mediaz reaciile imunitii normale antiparazitare, omoar larvele paraziilor, iar n astmul bronic particip n faza tardiv prin activizarea complementului i alteraia mucoasei broniilor. n sfrit, a treia grup de mediatori constituie substanele biologic active sintetizate de novo n momentul interaciunii alergenului cu anticorpii fixai pe celule. n rezultatul activizrii fosfolipazei A2 n mastocite are loc clivarea fosfolipidelor cu eliberarea acidului arahidonic, care ulterior poate fi metabolizat pe dou ci. 1. Calea ciclooxigenazic sub aciunea ciclooxigenazei din acidul arahidonic se formeaz endoperoxizi, din care, la rndul lor, se formeaz prostaglandine (PG), tromboxani i prostacicline. PGF provoac contracia musculaturii netede asemenea cu acetilcolina (n intestine, bronhii), n timp ce PGE relaxeaz musculatura neted asemenea catecolaminelor. Calea ciclooxigenazic este inhibat de substanele antiinflamatoare nesteroide (aspirina i salicilaii, indometacina .a.). 2. Calea lipooxigenazic rezult sinteza leucotrienelor (LT), care provoac spasmul musculaturii netede, intensific secreia lacrimal, are aciune chimiotactic asupra eozinofilelor. Reacia alergenelor cu leucocitele neutrofile, monocitele, eozinofilele i trombocitele elibereaz din aceste celule mediatori specifici leucotriene, factorul activator al trombocitelor, forme active de oxigen, proteine cationice, peroxidaza, factorul activant al trombocitelor, serotonina. Sub aciunea sumar a tuturor mediatorilor eliberai sau formai n procesul reaciei anafilactice apare inflamaia i alteraia esuturilor rezidente de mastocite cu IgE specifice fixate, din care cauz alergia se i calific ca reacie imunologic plus inflamaie sau reacie imunologic plus leziune. III. Stadiul fiziopatologic al reaciilor alergice tip I (anafilaxia) include totalitatea de efecte suscitate de substanele biologic active. Denumirea fiziopatologic nu corespunde ntocmai esenei acestui stadiu, deoarece toate reaciile alergice au la baz reacii imunologice fiziologice, iar fiecare reacie alergic n parte are n calitate de prototip o reacie imun fiziologic i doar numai n cazul, cnd reacia imun depete diapazonul fiziologic ea devine neadecvat, alergic cu consecine nocive. Stadiul fiziopatologic (manifest, clinic) al anafilaxiei include fenomene localizate i generale. n zona desfurrii reaciei alergice (locul de interaciune a alergenului cu mastocitele sensibilizate) au loc urmtoarele procese locale: dilatarea capilarelor i mrirea permeabilitii peretelui vascular, transvazarea lichidului n interstiiu, edem, hipersecreia glandelor muconazale, inflamaie (conjunctivit, rinit, bronhiolit, dermatit, urticarie .a.), spasmul musculaturii netede a bronhiilor, tractului gastro-intestinal, emigraia n interstiiu a eozinofilelor. Din efectele generalizate n prim-plan evolueaz insuficiena respiratorie de tip obstructiv, emfizemul pulmonar acut, hipertensiunea n circulaia mic, insuficiena circulatorie de tip vascular (colaps).

Faza trzie a anafilaxiei survine dup faza rapid i se caracterizeaz printr-un edem i mai pronunat (progresarea edemului), infiltraie neutrofil a esuturilor, care dureaz pn la 24 de ore. Dup stadiul fiziopatologic survine perioada de hiposensibilizare (termenul vechi desensibilizarea este mai puin corect, deoarece abolirea complet a sensibilizrii n reaciile alergice nu este posibil, de unde reiese i caracterul incurabil al bolilor alergiice). Esena acestei perioade const n epuizarea substratelor imunologice i biochimice ale alergiei (celulele care au fixat imunoglobuline, devastarea mastocitelor de substane biologic active, degradarea i eliminarea din organism a substanelor biologic active). Din aceast cauz administrarea repetat ulterioar a aceluiai alergen imediat dup stadiul fiziopatologic nu suscit un nou puseu de reacie alergic. Starea de areactivitate alergic va dura doar o perioad relativ scurt de timp (cteva zile), pn cnd se va restabili iari substratul alergiei resinteza de anticorpi de ctre celulele memoriei imunologice, resinteza de mediatori chimici din celulele reactive. Din acest moment organismul devine iari reactiv i apt de a rspunde la atacul alergenic. n baza patogeniei reaciilor anafilactice se efectueaz i terapia patogenetic a acestora, care include: 1) evitarea contactului repetat cu alergenul sensibilizant, ceea ce menine reacia alergic n faza latent; 2) hiposensibilizarea specific prin administrarea abundent a alergenului specific, ceea ce stimuleaz sinteza de imunoglobuline G (anticorpi blocani), care fixeaz antigenul din circulaie, l blocheaz nc pn la contactul acestuia cu imunoglobulinele fixate pe celule, prentmpinnd astfel interaciunea cu IgE; 3) inhibiia sintezei de IgE prin imunosupresie (de ex., terapia cu glucocorticoizi); 4) stabilizarea mastocitelor prin blocarea receptorilor membranari, ceea ce prentmpin activaia i degranularea acestora (de ex., cu cromoglicat de potasiu); 5) inhibiia sintezei de mediatori chimici ai anafilaxiei (de ex., prin administrarea antiinflamatoarelor nesteroide, care inhib calea ciclooxigenazic de sintez a prostaglandinelor); 6) blocada structurilor reactive sensibile la aciunea mediatorilor anafilaxiei (antihistaminice, antiserotoninice, antagoniti ai leucotrienelor); 7) micorarea tonusului structurilor reactive la aciunea mediatorilor anafilaxiei (colinoblocatori, adrenomimetice); 8) tratament simptomatic meninerea presiunii arteriale, stabilizarea permeabilitii vaselor, lichidarea hipoxiei. Dup cum se vede toate msurile terapeutice (n afar de p.1 i 2) pot fi calificate ca hiposensibilizare nespecific, care diminueaz hipersensibilitatea fa de toi alergenii. 16.3.2. Reacii alergice citotoxice (citolitice) tip II Denumirea reaciilor citotoxice (citolitice) provine de la efectul final al reaciei liza celulelor purttoare de antigene membranare, care au iniiat sinteza de anticorpi specifici, iar ulterior au interacionat cu anticorpii respectivi. Reaciile citolitice au un caracter biologic protectiv n cazul, n care sunt orientate contra celulelor proprii ale organismului mpovrate cu microorganisme, contra celulelor mutante tumorale, contra celulelor defectuoase i degenerescente, contra celulelor genetic strine individului (de ex., contra eritrocitelor transfuzate incompatibile cu recipientul dup izoantigenele A, B, D). Aceeai reacie citolitic devine fiziopatologic, n cazul, n care este orientat contra celulelor proprii sntoase reacii autoalergice (de ex., distrucia eritrocitelor, leucocitelor i trombo-

citelor proprii, care au asociat antigene medicamentoase). La fel fiziopatologic este i reacia citolitic contra eritrocitelor organismului-gazd ce conin izoantigene A sau B (aglutinogene) la transfuzia de hemaglutinine alfa sau beta cu plasma sanguin de donator. Patogenia acestor reacii repet legitile comune pentru toate reaciile alergice de tip imediat. Antigenele prezente pe membrana celulelor proprii (izoantigene, antigenele celulelor mutante, tumorale, antigene proprii denaturate sub aciunea factorilor nocivi, antigenele formate la asocierea cu microorganisme, toxine, medicamente) suscit sinteza de anticorpi specifici, care circul liber n umori (snge, limf, lichid interstiial, lichid cefalorahidian). Interaciunea antigen anticorp are loc pe membrana celulei purttoare de antigen cu distrucia acesteia (citoliza). Dup scenariul descris se desfoar mai multe reacii alergice: 1) reaciile izoimune dintre izoantigenele eritrocitare A, B, D i aglutininele alfa, beta i anti-rezus; se desfoar n dou variante liza eritrocitelor transfuzate ale donatorului la interaciunea cu aglutininele alfa sau beta din sngele recipientului i liza eritrocitelor proprii ale recipientului la transfuzia plasmei donatorului, care conine aglutinine alfa sau beta; 2) imunitatea antigrefal, cnd dup reacia de rejet de tip celular urmeaz elaborarea de anticorpi citolitici contra transplantului; 3) alergia medicamentoas n urma asocierii substanelor medicamentoase (de ex., cloropromazina) la eritrocite, granulocite sau trombocite, formnd pe suprafaa acestora compleci antigenici, care suscit elaborarea de anticorpi citolitici; reacia imunologic va rezulta liza celulelor marcate de medicamentul - alergen cu consecine specifice anemie, granulocitopenie, trombocitopenie; 4) reaciile autoimune (tireoidita, glomerulonefrita, miastenia .a.), care sunt rezultatul demascrii antigenelor celulelor proprii sntoase, fa de care lipsete tolerana imunologic; 5) reacia alergic contra celulelor proprii degenerate, denaturate (celule btrne, celule tumorale, celule cu mutaii .a). Patogenia reaciilor alergice imediate tip II este stereotip i asemntoare cu alte reacii imediate. n stadiul imunologic ca rspuns la apariia n organism a celulelor purttoare de antigen heterogen (celule strine), izoantigene sau autoantigene sistemul imun elaboreaz anticorpi (autoanticorpi) IgG i IgM, care ulterior se asociaz prin fragmentul su variabil Fab de antigenul respectiv fixat pe celule. Efectul citolitic poate fi realizat de complement, de macrofagi i de limfocitele K. Respectiv, mecanismul citolizei n reaciile alergice tip II se desfoar n urmtoarele variante: a) efectul citolitic exercitat de complement: interaciunea anticorpilor cu antigenele membranare suscit fixarea complementului de fragmentul constant al Ig (Fc) cu formarea de complexe triple (celula cu antigenul + Ig + complementul), activizarea complementului pe cale clasic, iar ulterior complementul activat lizeaz celula prin intermediul complexului de atac al membranei; b) efectul citolitic exercitat de macrofagi: asocierea complementului la celula purttoare de antigeni o opsonizeaz, graie crui fapt ea poate fi fixat de receptorii C3 al macrofagilor, formnd complexul (celula cu antigen + Ig + complementul + macrofagul), ceea ce rezult fagocitoza facilitat a celulei respective i anihilarea acesteia; c) efectul citolitic exercitat de limfocitele K: exist populaii de celule limforeticulare, care posed receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor acestea sunt limfocitele mari gra-

nulate celulele K, identice cu kilerii naturali. Posibil, aceste celule nimicesc obiectele celulare heterogene de dimensiuni mari, care nu pot fi fagocitate (de ex., un parazit mare) sau celulele ncrcate cu IgG. Mecanismul const n modificarea conformaional a Fc-fragmentului a anticorpului asociat de celula purttoare de antigeni heterogeni i asocierea la acest complex a celulei K; astfel se formeaz complexul (celula cu antigen + Ig + celula K) i se realizeaz reacia citotoxic dependent de anticorpi. Efectul citolitic exercitat de celulele K se deosebete de fagocitoz prin faptul c K-celulele lizeaz inta cu mediatorii si citolitici numai prin contact, fr a o fagocita. n stadiul patochimic al reaciei citolitice particip urmtorii mediatori: complementul, anionul superoxid i enzimele lizozomale. Complementul este mediatorul principal al citotoxicitii, care se activizeaz la interaciunea antigenului cu anticorpul (calea clasic); rezultatul const n formarea complexului de atac al membranei, care perforeaz membrana celular, formnd canale, prin care coninutul hialoplasmei iese n exterior astfel survine citoliza. Anionul superoxid este unul din eventualii mediatori ai reaciei citolitice. Acest radical (O-2) este generat de monocite, eozinofile, neutrofile i altereaz membrana celular prin peroxidarea lipidelor membranare cu formarea de radicali liberi (inactivatorul natural al radicalului anion superoxid este superoxiddismutaza). Enzimele lizozomale sunt secretate de monocitele, care au fagocitat celulele opsonizate; activitatea de baz a acestor enzime este proteoliza. n stadiul fiziopatologic survine efectul final al reaciilor citolitice liza celulei purttoare de antigeni heterogeni. Semnificaia biologic i manifestarea clinic a acestor reacii depinde de caracterul celulelor supuse lizei. 16.3.3. Reacii alergice tip III (tip Arthus, reacii prin intermediul complexelor imune) Mecanismul patogenetic comun pentru toate reaciile alergice imediate tip III este interaciunea antigenelor n liber circulaie cu anticorpii de asemenea n liber circulaie. Interaciunea are loc n umorile organismului cu formarea de complexe imune (antigen + anticorp), care de asemenea rmn suspendai n umori i circul liber. Aceasta este o reacie imunologic obinuit, care vizeaz meninerea homeostaziei antigenice, prin urmare poart un caracter protectiv. Circulaia n snge a unei cantiti de complexe imune este un fenomen fiziologic obinuit, mrturie a decurgerii perpetue a reaciilor imune. Doar n unele condiii aceeai reacie primordial fiziologic poate deveni nociv, patologic. Momentul nociv n aceast reacie sunt urmtoarele mecanisme: activarea complementului, formarea anionului superoxid, eliberarea enzimelor lizozomale, activizarea sistemului kalikrein kininic. Anume aceste mecanisme realizeaz alteraia celular i a structurilor acelulare, graie crora reacia iniial fiziologic devine patologic. Stadiul imunologic al reaciilor tip III se desfoara n felul urmtor. n calitate de antigene servesc serurile hiperimune administrate cu scop terapeutic sau profilactic, medicamente (de ex., antibiotice), produse alimentare (de ex., laptele de vaci). Alergenele pot ptrunde n mediul intern pe cale parenteral, enteral, aerogen, prin contact. Ca rspuns la atacul antigenic sistemul imun elaboreaz anticorpi IgG i IgM. La interaciunea antigenului cu anticorpul are loc formarea complexului imun antigen+anticorp i concomitent asocierea la acest complex a complementului. Pn la acest moment reacia decurge fiziologic ca o reacie imunologic obinuit; ulterior ea poate rmne n cadrul fiziologic sau deveni patologic, alergic. Una din condiiile transformrii reaciei imunologice n una alergic urmeaz din capacitatea diferit a

imunoglobulinelor de a fixa i activiza complementul. Astfel, chiar i o singur molecul de IgM asociat de antigen poate fixa i activiza complementul; totodat pentru fixarea i activizarea complementului sunt necesare dou molecule de IgG, n timp ce IgE i IgG4 nu sunt apte defel s activizeze complementul. Fixarea sau nefixarea complementului de complexul imun va determina posibilitatea nlturrii acestuia de ctre macrofagi prin fagocitoz. n aa fel complexul imun, care nu a fixat complementul, nu este fagocitat i poate circula un timp ndelungat n snge sau poate ptrunde n membrana bazal a vaselor sanguine, n interstiiu. n funcie de calea ptrunderii antigenului n organism complexele imune se pot forma fie local n esuturi (conjunctiva ochiului, mucoasa tractului digestiv, mucoasa arborelui bronhial), fie n circulaia sanguin sistemic (la ptrunderea parenteral a antigenului). Dinamica ulterioar a reaciei va depinde de raportul cantitativ dintre antigen i anticorp, de proprietile complexului imun de a fixa complementul, de structura reelei complexului imun. Dup cum s-a menionat mai sus, complexele imune circulante n snge sunt o manifestare obinuit a reaciilor imunologice contra antigenilor strini, ptruni aici. La raportul echivalent antigen/anticorp se formeaz complexe imune insolubile, care precipiteaz i sunt uor fagocitate de celulele sistemului histiomonocitar i eliminate din circulaie fr consecine patologice. Reacia fiziologic imun devine patologic, alergic n condiiile cnd complexele imune antigen-anticorp nu fixeaz complementul, nu sunt fagocitai i eliminai din circulaie, circul persistent n snge, mbib esuturile unde precipiteaz, iniiind reacii alterative. Aceasta devine posibil n urmtoarele cazuri: 1) la excesivitatea antigenului (ingerare masiv i repetat din exterior sau ieirea din rezervuarele endogene de antigen) complexele imune formate circul timp ndelungat n snge. Parial complexele imune se ataeaz de receptorii eritrocitelor, sunt vehiculate spre ficat, unde sunt fagocitate de macrofagii hepatici i eliminate din circulaie fr efecte patologice. Atunci cnd survine saturaia sistemului histiofagocitar complexele imune rmn n snge, ptrund n esuturi, unde demareaz procese alterative, inflamatoare reacia alergic; 2) complexele imune formate de antigenele monovalente cu masa molecular mic, dei fixeaz complementul, sunt solubile i nu precipiteaz, ceea ce defavorizeaz fagocitoza i menine circulaia acestora n snge; 3) la excesivitatea uoar a antigenului i formarea cu IgM i IgG a complexelor imune cu masa molecular mare, de circa 1.000.000 daltoni (constanta de sedimentare egal cu 19S), se formeaz complexe imune, care activizeaz complementul, ns, fiind insolubile, precipiteaz n locul formrii i exercit aciune alterativ asupra esuturilor, provocnd reacii alergice. n plus, la epuizarea complementului complexele imune se acumuleaz mai nti n snge, iar ulterior se depun n vase, piele, rinichi, unde declaneaz reacii alergice. 4) n insuficiena sistemului complementului, care are cteva mecanisme: a) epuizarea complementului de excesul de antigen n acest caz complexul imun antigen+anticorp, care nu a asociat complementul, nu se fixeaz de macrofag, nu este fagocitat i dezintegrat, nu se elimin i circul persistent n snge cu imbibiia esuturilor i declanarea reaciilor alergice; b) saturaia receptorilor macrofagilor de excesul de complexe imune, ceea ce creeaz o insuficien relativ a funciei fagocitare i n consecin o cantitate din acetia rmn nefagocitai; c) blocada receptorilor Fc, C3b, C4b de pe membrana fagociilor, ceea ce mpiedic fagocitoza i eliminarea complexelor imune; 5) IgE i IgG4 formeaz complexe imune, care nu fixeaz complementul, nu sunt fagocitai i circula n snge, mbib esuturile i provoac reacii;

6) dilatarea microvaselor i mrirea permeabilitii peretelui vascular contribuie la ieirea complexelor imune din snge n esuturi, unde declaneaz reacii alergice. n stadiul patochimic ca efect al interaciunii antigen-anticorp are loc eliberarea de mediatori, care n cazul reaciei imune fiziologice contribuie la fagocitoza i digerarea antigenului; n abundena mediatorilor are loc alterarea esuturilor i reacia devine alergic. Din mediatorii reaciei tip III fac parte complementul, enzimele lizozomale, kininele, histamina, anionul superoxid. La activarea complementului se formeaz att produii finali, ca C5-C9 complexul de atac al membranei, ct i cei intermediari C3,C4,C5. Prin intermediul C3 complexul imun se ataeaz de macrofag, ceea ce coduce la fagocitoz i la dezintegrarea complexului imun. Fragmentele C3a, C4a i C5a (anafilatoxine) activizeaz i degranuleaz mastocitele, agregheaz trombocitele la fel ca i n reaciile anafilactice. Pe lng aceasta factorul C5a provoac eliminarea din celule a enzimelor lizozomale. Rezultanta aciunii complementului activat n esuturi se consider iniierea reaciei inflamatoare acute. Astfel, la reacia imun specific se asociaz i reacia inflamatoare nespecific, ceea ce amplific rezistena i protecia n cazul reaciei imune fiziologice, ns, n cazul reaciei excesive alergice, amplific alteraia tisular. Enzimele lizozomale catepsinele, elastaza, colagenaza, nucleotidazele provoac scindarea hidrolitic a componenilor respectivi ai esuturilor i iniiaz reacii inflamatoare. Kininele preexist n esuturi i n umorile biologice n form de predecesori inactivi kininogene. Cel mai bine studiat este bradikinina plasmatic. La orice alterare a esuturilor (inclusiv i de complexele imune) se activizeaz factorul XII (Hageman) al sistemului hemocoagulant, care activizeaz plasminogenul, transformndu-l n plasmin. Deoarece plasmina format poate activiza i fragmenta factorul Hageman, aceast reacie devine necontrolat, n lan cu urmtoarea succesiune: activarea nespecific a factorului Hageman activarea plasminei activarea factorului Hageman etc. Plasmina posed aciuni multiple: scindeaz fibrina (aciune anticoagulant, fibrinolitic), la fel ca i fragmentele factorului Hageman activizeaz calicreinogena (precalicreina), transformnd-o n kalikrein. Aceasta din urm transform pe cale enzimatic bradikininogenul plasmatic n bradikinin, care posed activitate biologic cu spectru larg: provoac senzaia de durere, spasmul musculaturii netede a organelor interne, dilat vasele sanguine i mrete permeabilitatea peretelui vascular, posed aciune chimiotactic. Toate efectele enumerate se nscriu n reacia inflamatoare acut. De menionat c kininele sunt rapid inactivate de kininaze, din care cauz n condiii fiziologice concentraia acestor substane n snge este mic. Histamina i serotonina sunt secretate de mastocite i trombocite, anionul superoxid este format de fagocite, iar efectele lor au fost descrise mai sus. Or, mecanismul patogenetic principal al reaciilor alergice imediate de tipul III este proteoliza esuturilor i reacia inflamatorie acut provocat de complementul activat, de sistemul kalikrein-kininic, de enzimele lizozomale. n stadiul fiziopatologic are loc manifestarea clinic a fenomenelor dezlnuite anterior. Fenomenele fiziopatologice n reaciile de tipul III depind de organul, n care are loc sedimentarea complexelor imune (peretele vascular, membrana bazal endotelial, spaiul interstiial al glomerulului renal, plmnii, pielea, creierul), de eliminarea mediatorilor i dezvoltarea reaciei inflamatoare acute cu toate manifestrile acesteia alteraie, exsudaie, proliferaie.

Reaciile alergice tip III stau la baza patogeniei multor boli: inflamaia local de tipul Arthus, alveolite alergice, alergia infecioas, boala serului, glomerulonefrita acut, afeciuni ale esutului conjunctiv i alte boli autoalergice i alergo-infecioase. Fenomenul Arthus este o reacie alergic experimental aprut local la administrarea intracutan a serului de cal, iepurelui hiperimunizat preliminar parenteral cu acelai ser. Administrarea intracutan asigur fixarea antigenului n locul inoculrii, unde are loc interaciunea cu anticorpii, activizarea complementului, a sistemului calicrein-kininic, eliberarea de mediatori celulari din mastocite, trombocite, ceea ce condiioneaz dezvoltarea inflamaiei locale cu alteraie, necroza pielii, reacii vasculare, eritem, edem, agregarea trombocitelor, infiltraie cu leucocite neutrofile. La ptrunderea aerogen a antigenului (fn mucezit, proteinele urinare ale obolanilor de laborator, sporii Penicillium casei din cacaval, proteinele blnii de vulpe, sporii Cryptostoma din scoara de mesteacn, Aspergillus .a.) apare alveolita, astmul bronic. n unele boli infecioase i parazitare chimioterapia, care provoac moartea masiv a microorganismelor, elibereaz n surplus antigenele acestora, care i condiioneaz reaciile complexelor imune (n filarioz paraziii mori provoac inflamaia vaselor limfatice, limfostaza i elefantiazisul membrelor; chimioterapia leprei provoac eritemul nodos; tratamentul sifilisului cu penicilin reacia Iarish- Hertsheimer). Boala serului apare la oameni peste 812 zile dup seroprofilactica sau seroterapia cu ser hiperimun de cal. n acest laps de timp n snge circul proteinele de cal, care nu au fost nc degradate i eliminate din organism concomitent cu anticorpii sintetizai contra proteinelor serice de cal. n condiiile prevalrii antigenului se formeaz compleci imuni cu excesul antigenului. Complecii mari sunt fagociti de macrofagi, iar complecii mici (mai mici de 19S) nu sunt patogeni. i numai complecii medii solubili traverseaz peretele vascular i infiltreaz membrana bazal i spaiul interstiial, unde are loc activizarea complementului, ceea ce provoac inflamaia alergic a pielii, articulaiilor, cordului, rinichilor. Inflamaia autoalergic a glomerulilor renali poate evolua fie dup modelul reaciei autoimune, fie ca o alergie infecioas (sensibilizarea cu streptococ nefropatogen). nc un exemplu de reacie alergic tip III poate servi vasculita alergic n lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoid.

16.3.4. Reacii alergice tip V Aceste reacii din punct de vedere imunologic sunt asemntoare cu reaciile tip II citotoxice: ele au la baza patogeniei interaciunea anticorpilor din umori (n liber circulaie) cu antigenele fixate pe membrana celulelor proprii. Diferena const n faptul c antigenele celulare prezint receptori pentru hormoni sau pentru ali stimuli informaionali, iar efectul final al interaciunii receptorului celular cu anticorpii antireceptori nu este citoliza, ci stimularea funciei specifice a celulei la fel ca i la aciunea hormonului respectiv. nc o particularitate a acestor reacii este lipsa proceselor patochimice, acestea fiind nlocuite cu avalana de procese intracelulare iniiate de excitarea receptorului i mediate de sistemul de mesageri secunzi intracelulari (cAMP, cGMP) . Celulele purttoare de antigeni (receptori) pot fi B-limfocitele, macrofagii, ovocitul, tireocitele. Antigenele fixate pe membrana acestor celule sunt reprezentate respectiv prin imuno-

globulinele de pe membrana limfocitelor, receptorii pentru C3 de pe membrana macrofagului, receptorii specifici pentru tireotropin de pe membrana tireocitului .a. Interaciunea anticorpilor cu receptorii membranari activizeaz adenilatciclaza, sinteza de AMP-ciclic i dezlnuie reacii specifice pentru celula activat: blasttransformarea limfocitelor B, fagocitoza de ctre macrofag, mitoza ovocitului, sinteza i secreia hormonilor tiroidieni de ctre tireocit. Dup un atare scenariu se dezvolt hipertireoza autoimun (boala Graves), cnd anticorpii stimulatori activeaz receptorii pentru tireotropin de pe tireocite, stimulnd sinteza i secreia n exces de hormoni tiroidieni.

16.3.5. Reacii alergice tip IV Reaciile alergice ntrziate au la baz reacii imune celulare (hipersensibilitatea celular) i se manifest peste 2436 de ore dup contactul repetat cu antigenul specific. Esena patogeniei acestor reacii este interaciunea dintre antigen i limfocitele T sensibilizate, care au pe suprafaa membranei receptori specifici antigenului. Astfel hipersensibilitatea de tip celular (ntrziat) nu este altceva, dect un proces imun celular de o intensitate exagerat reacie imun celular + alteraia esuturilor. Patogenia general a reaciilor alergice de tip ntrziat include procese comune pentru toate tipurile de reacii condiionate de interaciunea alergenului cu limfocitele T sensibilizate. Reaciile alergice de tip ntrziat parcurg aceleai stadii descrise pentru reaciile alergice de tip imediat cu anumite particulariti. I. Stadiul imunologic Stadiul imunologic const n declanarea reaciei imune de tip celular la prima ptrundere n organism a antigenului timus-dependent. n condiii fiziologice aceasta are loc atunci, cnd reaciile imune umorale sunt ineficace: la reedina intracelular a antigenului (de ex., n cazul n care germenele patogen este situat n celulele macroorganismului micobacteria tuberculozei, brucela, listeria, histoplasma, fungi, virusuri). n acest caz n calitate de alergen evolueaz macrofagele, care au fagocitat microorganismul i exprim pe membrana sa antigenul infecios n complex cu antigenul propriu MHC (major histocompatibility complex). n alte cazuri n calitate de antigen servete nsi celula strin bacterii, protozoare, fungi, grefa tisular. Hipersensibilitatea de tip ntrziat se mai ntlnete i n cazurile, n care antigenul se formeaz n nsi organismul, de ex., prin asocierea haptenului strin cu proteinele proprii, care le servesc drept suport proteic. Proprietile generale comune pentru toi antigenii, care suscit reacii imune celulare (i hipersensibilitate ntrziat) sunt corpuscularitatea, insolubilitatea, stabilitatea la scindare, persistena n organism. Concret procesele imunologice n alergia de tip ntrziat se desfoar n urmtoarea consecutivitate. Antigenul timus-dependent este fagocitat de ctre celulele antigen- prezentatoare macrofagi, celulele dendritice ale pielii, unde este supus procesingului i ulterior prezentat limfocitelor T-helper. Sub aciunea antigenului i a interleukinei-1 sintetizat de macrofagi, Thelperii se activizeaz i sintetizeaz interleukina-2, care, la rndul su, activizeaz limfocitele T-efectoare (limfocitele citotoxice). n consecin are loc blasttransformarea i proliferarea acestora, acumularea unei populaii mari de T-efectori sensibilizai de antigenul n cauz (clon imunologic). Clonul imunologic reprezint limfocite sensibilizate, care au sintetizat i au fixat pe membrana celular anticorpi cu rol de receptori specifici pentru antigenul sensibilizat. La

rndul lor limfocitele sensibilizate angajeaz n reacia alergic un numr de 50100 ori mai mare de limfocite nesensibilizate. Ulterior o parte de limfocite sensibilizate este reinut n organele limfoide, o alt parte circul liber n snge. Or, starea de hipersensibilizare de tip ntrziat este condiionat de prezena n organism a limfocitelor T sensibilizate, care au fixai pe membran receptori specifici imunoglobuline complementare alergenului, cu care au fost sensibilizate. n rest legile hipersensibilitii de tip ntrziat sunt similare celor pentru hipersensibilizarea de tip imediat i, n fine, pentru reaciile imune n genere. n lipsa contactului repetat cu antigenul sensibilizat se instaleaz de asemenea perioada de laten clinic, care va dura pn la contactul repetat cu acelai antigen; dac n decursul vieii contactul nu se repet, reacia alergic de tip ntrziat nu se manifest i se sfrete aici. La ptrunderea repetat a antigenului sensibilizant acesta interacioneaz cu limfocitele sensibilizate. Interaciunea antigen+limfocitul T sensibilizat rezult cu evoluarea urmtorului stadiu stadiul patochimic. II. Stadiul patochimic demareaz la interaciunea alergenului specific cu limfocitul sensibilizat i se traduce prin eliberarea, activarea sau sinteza de mediatori ai alergiei ntrziate. Or, n stadiul patochimic intervin mediatorii reaciei alergice celulare. Din numrul acestora fac parte limfokinele (citokinele elaborate de limfocite), factorii chimiotactici, factorul inhibitor al migraiei macrofagilor, limfotoxinele, interferonii .a. Limfokinele prezint substane glicoproteice, polipeptide sau proteine, majoritatea crora nu posed aciune citotoxic direct, ns atrag, acumuleaz i activizeaz alte celule (limfocite, macrofagi, fibroblati, epiteliocite), care i realizeaz reacia imun sau alergic (reacii mediate de celule). Interaciunea dintre celule este efectuat de interleukine (IL). IL-1 este produs de macrofagele stimulate de antigen i activizeaz T-helperii, inclusiv i sinteza de acetia a IL-2; IL-2 este produs de T-helperii activizai ea suscit blasttransformarea, proliferarea i maturizarea limfocitelor T i, de asemenea, sinteza de ctre acetia a gama-interferonului. Factorii chimiotactici contribuie la imigrarea n zona reedinei antigenului a macrofagilor, neutrofilelor, eozinofilelor, bazofilelor. Factorul inhibitor al migraiei macrofagilor imobilizeaz celulele emigrate n zona antigenului, reinndu-le i concentrndu-le aici n numr mare; totodat acest factor activizeaz funcia fagocitar a celulelor. Limfotoxinele sunt substane cu aciune nespecific, care distrug membrana celular (att a celulelor marcate cu antigen strin, ct i a altor celule aflate n raza aciunii limfotoxinelor). Interferonul prezint o substan, care moduleaz (amplific sau atenueaz) imunitatea, fiind un factor al rezistenei nespecifice (gama-interferonul este un factor imun specific). Din factorii citotoxici mai fac parte enzimele i kininele. Rezumativ, la ptrunderea repetat n organism a antigenului sensibilizant are loc interaciunea acestuia cu receptorii de pe membrana T-limfocitelor sensibilizate i declanarea unei succesiuni de procese: blasttransformarea i proliferarea limfocitelor T, inducia sintezei i secreiei limfokinelor, chimiotactismul, emigrarea i acumularea n zona reedinei antigenului a limfocitelor T sensibilizate, a macrofagilor, a leucocitelor polimorfonucleare. Anume desfurarea acestor procese necesit 2436 de ore att ct dureaz perioada de laten a reaciei alergice ntrziate. Rezultanta acestor procese este inflamaia proliferativ, productiv n zona antigenului, ceea ce asigur izolarea, distrugerea i eliminarea acestuia. III. Stadiul patofiziologic este declanat de mediatorii eliberai sau sintetizai pe parcursul reaciei alergice sau imunologice, care interacioneaz nu numai cu antigenul, ceea ce are semnificaie protectiv, ci i cu structurile proprii ale organismului, declannd diferite efecte

fiziopatologice (inclusiv distructive i inflamatoare). n stadiul fiziopatologic are loc manifestarea proceselor nocive (patologice), caracteristice pentru reaciile alergice de tip IV, care au la baz: 1) aciunea citopatogen direct a T-limfocitelor sensibilizate, care se sfrete cu dezintegrarea celulei marcate cu antigen strin, dar mecanismul cruia nu este nc cunoscut; se tie doar c n acest proces nu ia parte nici complementul, nici limfotoxinele; 2) limfotoxinele care altereaz membrana celular n mod nespecific; 3) enzimele lizozomale, care sunt secretate preponderent de macrofage i exercit n special efect proteolitic; 4) reacia inflamatoare indus de mediatorii stadiului patochimic i de leziunile celulare. n cazul n care aceste mecanisme nu sunt suficiente pentru eliminarea complet a antigenului din organism, se formeaz o structur, care izoleaz antigenul n locul concentraiei i mpiedic diseminarea acestuia n organism. Aceast structur-barier se numete granulom i const din macrofagi, limfocite, fibroblati, celule epitelioide. n evoluia sa granulomul este supus necrotizrii, sclerozrii, petrificrii. Hipersensibilitatea celular st la baza multor boli infecioase cronice (tuberculoza, lepra, sifilisul), infecii virale (variola, rugeola), boli micotice (candidoza, dermatomicoza, actinomicoza), invazii parazitare (coccidioza, histoplasmoza, leimanioza, istosomoza), sarcoidoza, boli alergo-infecioase, boli autoimune (tireoidita autoimun), reaciei de rejet a transplantului. n toate cazurile menionate alteraiile, care nsoesc procesele alergice, sunt condiionate de hipersensibilitatea celular fa de agentul infecios i produsele vitale ale acestuia i sunt realizate de T-limfocitele citotoxice activizate de antigenele sistemului MHC (major histocompatibility complex) de pe macrofage. De subliniat c n toate aceste cazuri are loc combinaia de reacii imune i reacii alergice, de reacii protective i alterative, de raportul crora va depinde rezoluia bolii. Exemplu clasic de reacie alergic celular tip IV poate servi reacia diagnostic la administrarea subcutan a tuberculinei, care const n urmtoarele. La inocularea intracutan a tuberculinei pacientului cu tuberculoz (sensibilizat de micobacterii i din aceast cauz posesor de hipersensibilitate fa de produii vitali ai micobacteriei) peste 4872 de ore n locul inoculrii se dezvolt un proces inflamator proliferativ, care se manifest printr-o papul cu necroz n centru. Papula const din limfocite, monocite, macrofagi tisulari. O alt form de hipersensibilitate celular este reacia de rejet a alo- sau xenotransplantului. De rnd cu formele generalizate, exist i unele forme localizate de hipersensibilitate, de ex., dermatita de contact. Dermatita de contact survine la aciunea local asupra pielii a unor aa substane, ca srurile de crom i nichel, coloranii pentru pr, neomicina. Aceste substane ptrund n piele, unde se asociaz cu antigenele proprii (probabil, celulele dendritice, care i efectueaz procesingul antigenului), formnd autoantigene combinate acetea i declaneaz hipersensibilitatea celular sub forma dermatitei de contact. 16.4. Hipersensibilitate nespecific Toate reaciile alergice descrise anterior sunt reacii specifice, antigendependente iniiate i meninute de un singur antigen. Concomitent exist i hipersensibilitate antigenindependent, care n afar de faptul c nu este specific pentru un antigen oarecare, se manifest deja la primul contact cu substana declanatoare. Reaciile de hipersensibilitate nespecific sau pseudoalergice sunt aparent asemntoare cu cele alergice adevrate, ns nu au specificitate de alergen, fiind provocate de mai muli factori patogeni. Astfel, spre deosebire de cele adevrate, care decurg

dup patogenia descris mai sus (cu stadiile imunologic, patochimic, fiziopatologic), n reaciile pseudoalergice lipsete stadiul imunopatologic imediat dup alteraia provocat de factorul etiologic urmeaz stadiul patochimic i dereglrile funcionale provocate de mediatorii eliberai. Reaciile pseudoalergice se mpart n trei grupe. Prima grup include reaciile, a cror patogenie are la baz eliberarea de mediatori alergici (predominant histamina) din mastocite sub aciunea nespecific a temperaturii nalte, razelor ultraviolete, razelor ionizante, antibioticelor, polizaharidelor, enzimelor, proteinelor cationice, uneori substanelor toxice de provenien intestinal, substanelor chimice exogene .a. Efectele fiziopatologice sunt mediate de aciunea histaminei asupra structurilor sensibile cu efecte specifice urticaria pe piele, bronhospasmul, vasodilataia, hiperpermeabilitatea vascular .a. A doua grup de reacii include activarea complementului pe cale alternativ nespecific sau defecte ale complementului, care conduc la activarea spontan, nesancionat (de ex., insuficiena inhibitorului factorului C1). Deficitul inhibitorului factorului C1 conduce la activarea nesancionat a complementului pe cale clasic i toate efectele succesive formarea de fragmente active C3a, C4a, C5a cu aciune anafilatoxin. A treia grup de reacii este condiionat de dezechilibrul a celor dou ci ale metabolismului acidului arahidonic (calea ciclooxigenazic i calea lipooxigenazic) cu predominarea cii lipooxigenazice i formarea excesiv de leucotriene, ceea ce se manifest prin urticarii pe piele, hiperpermeabilitate vascular cu edem, bronhospasm, oc anafilactoid. Reaciile pseudoalergice de acest tip pot fi suscitate de salicilai, analgetice din grupul pirazolonului, antiinflamatoare nesteroide. Dup un atare scenariu decurge aa-numitul astm bronic aspirinic. Un exemplu de reacie pseudoalergic experimental este fenomenul Shwarzman. La administrarea intravenoas a endotoxinei iepurelui, aceasta activizeaz nespecific complementul, se asociaz cu C3b, formnd i fragmentele C5C7, care distrug trombocitele, elibereaz din acestea factorii coagulani, ceea ce rezult cu coagularea diseminat intravascular a sngelui. Un alt exemplu edemul angionevrotic ereditar de tip Quincke. 16.5. Reacii autoimune (autoalergice) Autoimunitatea (autoalergia) reprezint o reacie imun de tip umoral sau celular, declanat contra antigenelor proprii ale organismului. Deoarece reaciile decurg cu distrucia propriilor esuturi, aceste reacii se mai numesc autoagresive. Etiologia i patogenia autoimunitii Autoimunitatea poate fi definit ca o reacie imunologic patologic desfurat contra antigenelor din componena corpului propriu. n aceste reacii antigenele sunt denumite autoantigene, anticorpii autoanticorpi, reacia imun autoimun. Cauzele generale ale autoimunitii sunt antigenele proprii, care intr n componena structurilor organismului. Autoantigenele pot fi specifice pentru specia dat, pentru individul dat (izoantigene), pentru un organ (organospecifice) sau pentru anumite organite celulare (ADN, proteine mitocondriale). Din antigenele organospecifice, care provoac mai frecvent autoalergia, fac parte tireoglobulina (boala respectiv autoimun se numete tireoidita Hashimoto), microzomii i antigenele tireocitelor (mixedemul primar), receptorii pentru tireotropin de pe membrana tireocitelor (tireotoxicoza), factorul antianemic intrinsec Kastle (anemia pernicioas), antigenele citoplasmatice ale celulelor suprarenalelor (boala Addisson), antigenele citoplasmatice ale celulelor secretoare de steroizi (menopauza precoce), antigenele spermatozoizilor (sterilitatea

masculin), antigenele citoplasmatice ale celulelor pancreatice beta (diabetul insulinodependent tip I), receptorii membranari pentru insulin (diabetul insulinorezistent tip II), betaadrenoreceptorii (reacii alergice de tip imediat), receptorii acetilcolinei muchilor striai (miastenia), mielina (scleroza diseminat), membranele bazale ale glomerulilor renali (sindromul Goudspacher), celulele spinoase ale pielii (pemfigoidul), antigenele ochiului (oftalmita simpatic), eritrocitele (anemia hemolitic), trombocitele (purpura trombocitopenic), leucocitele granulate (granulocitopenia), antigenele mucoasei intestinale (colita ulceroas), imunoglobulinele A (artrita reumatoid), acidul dezoxiribonucleic (lupus eritematosus). Dei impuntoare, aceast list nu este nici pe departe ncheiat, numrul de afeciuni autoimune completndu-se mereu. La baza patogeniei reaciilor autoimune stau aceleai mecanisme, caracteristice i pentru reaciile fiziologice reaciile imune umorale i celulare asociate cu fenomene distructive i inflamatoare, caracteristice pentru reaciile alergice. La fel ca i reaciile alergice obinuite, reaciile autoimune se desfoar dup tipul reaciilor imediate (tip II citotoxice, tip III cu complexe imune, tip V autostimulatoare) sau dup tipul reaciilor celulare ntrziate tip IV cu limfocite sensibilizate. Momentul central al patogeniei autoalergiei const n pierderea toleranei fiziologice fa de antigenele proprii, n urma crui fapt antigenele self (proprii) devin pentru sistemul imun non-self (neproprii, strine). Contra antigenelor devenite heterogene organismul declaneaz atacul imunologic orientat spre eliminarea acestui pseudo-non-self. Or, are loc o autoagresiune, autorebeliune cu rezultate patologice, uneori fatale pentru organism. Mecanismul exact al autoimunitii n prezent nu se cunoate. Mai mult ca att, probabil, bolile autoimune pot avea mai multe mecanisme patogenetice. n prezent sunt discutate cteva ipoteze ale patogeniei autoalergiei. Lipsa toleranei imunologice fa de unele antigene normale organospecifice. Antigenele unor organe se dezvolt ontogenetic n izolaie de sistemul imun (organele, care posed bariere histo-hematice viguroase ochiul, creierul, testiculele .a.). Din aceast cauz clonurile de limfocite responsabile pentru recunoaterea acestora nu sunt selectate i eliminate, din care motiv fa de aceste antigene sistemul imun nu elaboreaz toleran imunologic fiziologic. Or, antigenele izolate rmn a fi ca strine, non-self, pentru sistemul imun. Att timp, ct barierele rmn impenetrabile, contactul sistemului imun cu aceste antigene este imposibil, deoarece nici antigenele nu ies n circulaia sistemic, nici celulele imunocompetente, care le-ar putea depista, nu ptrund n organ. Din aceast cauz i reacia imun (alergic) nu se declaneaz. n caz de violare traumatic a acestor organe, antigenele organospecifice traverseaz bariera i nimeresc n mediul intern, unde sunt depistate de limfocitele clonului respectiv ca strine i contra acestora sunt declanate reacii imune (alergice) oftalmita alergic, encefalita, orhita .a. Astfel, n aparen aceste reacii se prezint ca absolut fiziologice, dei cu consecine patologice. Or, n conformitate cu prima ipotez expus bolile autoalergice sunt boli ale barierelor organelor i nu ale sistemului imun, care reacioneaz n mod fiziologic. Apariia clonurilor mutante de limfocite. n urma mutaiilor spontane sau induse pot reaprea clonuri de limfocite interzise, care sintetizeaz i fixeaz pe membran receptori pentru antigenele proprii (aceste clonuri n ontogenez au fost eliminate). Or, n conformitate cu aceast ipotez autoimunitatea ar fi o boal a sistemului imun. Autoimunitatea ca stare de imunodeficien. n urma defectelor genetice apar gene ale hiporeactivitii imune. Aceste gene mutante nu se manifest la persoanele heterozigote, ns la indivizii homozigoi are loc expresia hiporeactivitii fa de orice antigen microbian. n cazurile, n care microorganismele altereaz organele izolate de barierele histo-hematice antigenele

organospecifice sechestrate, izolate, fa de care lipsete tolerana imunologic fiziologic, sunt eliberate, ceea ce declaneaz reacii autoalergice prin mecanismul descris mai sus. Or, n acest concept patogenia reaciilor autoimune se prezint dubl: imunodeficiena creeaz condiii pentru afectarea microbian a barierelor i demascarea antigenelor izolate. Imunodeficiena T-supresorilor. Tolerana fiziologic fa de antigenele proprii este asigurat i de funcia limfocitelor T-supresori, care inhib blasttransformarea, proliferarea limfocitelor B, transformarea acestora n plasmocite i ulterior sinteza i hiperproducerea de anticorpi fa de antigenele proprii. n lipsa sau micorarea T-supresorilor devine posibil reacia imunologic la propriile antigene. Acest mecanism st, probabil, la baza lupusului eritematos, artritei reumatoide, sclerozei diseminate. Dereglarea procesului de recunoatere a autoantigenelor. Antigenele proprii (self) sunt recunoscute de receptorii celulelor imunocompetente, controlate de complexul major al histocompatibilitii (MHC). MHC reprezint idiotipuri sau antiidiotipuri de imunoglobuline. Elaborarea de anticorpi fa de aceti receptori celulari i interaciunea cu acetia rezult confuzii n recunoaterea self-ului i face posibil declanarea reaciilor autoimune. Reacia ncruciat a antigenelor. Unele antigene microbiene sunt similare dup structura determinantelor antigenice cu antigenele macroorganismului. n aceste cazuri microorganismele ptrunse n macroorganism induc producia de anticorpi, care pot reaciona att cu antigenele microbiene, ct i n mod ncruciat cu antigenele proprii ale gazdei, ceea ce rezult alteraia esuturilor proprii. Modificarea structurii autoantigenelor. Sub aciunea razelor ionizante, temperaturii ridicate, microbilor, virusurilor are loc denaturarea antigenelor proprii, fa de care organismul n ontogenez a elaborat tolerana. n consecin antigenele proprii acapareaz proprieti antigenice noi, ceea ce suscit reacia imunologic a organismului. Deocamdat rmne neclar din ce cauz anticorpii elaborai contra antigenului modificat reacioneaz i cu antigenele intacte, provocnd alteraii tisulare autoalergice, care continu chiar i dup eliminarea din organism a antigenului denaturat. Mecanismele ipotetice prezentate aici nu exclud unele pe altele i este posibil ca acestea s fie prezente, n diferite combinaii, n bolile autoalergice, deoarece ele toate includ n mod esenial pierderea toleranei imunologice. Dei toate bolile autoimune au patogenie similar, ele posed i anumite particulariti. Tireoidita Hashimoto este condiionat de elaborarea anticorpilor contra tireoglobulinei din componena tireocitelor, iar reacia imunologic activizeaz complementul, care i provoac inflamaia i alterarea glandei tiroide. Anemia pernicioas (B12-deficitar) are la baz sinteza local de anticorpi contra factorului antianemic intrinsec, care este secretat de mucoasa stomacului n sucul gastric i care contribuie la protecia i absorbia vitaminei B12 (factorului antianemic extrinsec). Elaborarea i secreia n componena sucului gastric a anticorpilor specifici inhib factorul intrinsec, ceea ce rezult malabsorbia i deficitul de vitamina B12 astfel se instaleaz anemia autoimun megaloblastic (anemia Addisson-Birmier). Alterarea barierei hemato-testiculare rezult ieirea n circulaia sistemic a antigenelor spermale, ceea ce condiioneaz sinteza de anticorpi antispermali, care aglutineaz i imobilizeaz spermatozoizii, fcndu-i infertili. n boala Goudpascher (glomerulonefrita n asociaie cu hemoragie pulmonar) pe membrana bazal a glomerulului renal se depun imunoglobuline G i fragmentul C3 al complementului, ceea ce provoac glomerulonefrita.

n miastenie (slabiciune muscular) are loc sinteza de autoanticorpi contra receptorilor acetilcolinici ai membranei postsinaptice a muchilor scheletici. Alterarea autoimun a receptorilor face membrana postsinaptic areactiv fa de acetilcolin i n consecin apare pareza muscular, micri voluntare dificile. Din bolile autoimune tip III cu complexe imune face parte lupusul eritematos sistemic (LES), care are la baza patogeniei producia de anticorpi fa de nucleoproteidele proprii (ADN, ARN). Deoarece nucleoproteidele nu posed specificitate de organ, anticorpii interacioneaz cu ADN i ARN din toate organele, din care cauz leziunile poart un caracter sistemic, generalizat. Aa cum nucleoproteidele sunt bine solubile, iar complementul este parial epuizat, complexul antigen-anticorp nu poate fi fagocitat i circul ndelungat n snge, mbibnd spaiile subendoteliale, afectnd membrana bazal a capilarelor pielii, cordului, glomerulilor renali i a altor organe. La bolile autoimune celulare tip IV se refer tireoidita, orhita, encefalita .a., pe parcursul crora n organul alterat se acumuleaz monocite, histiocite, limfocite, celule epitelioide, alte celule efectoare, care realizeaz efectul direct citotoxic, citoliza prin intermediul limfokinelor i a enzimelor lizozomale.