Pg.1 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni ANESTEZICE LOCALE (A.L.) Anestezicele locale, (A.L.

) sunt substante care, la locul aplicat, blocheaza temporar si reversibil generarea si conducerea impulsului de-a lungul axonilor si altor membrane excitabile (corpusculi senzitivi, celule musculare), care folosesc canalele de sodiu ca mijloace primare de generare a potentialului de actiune. Anestezicele locale sunt utilizate in clinica pentru blocarea senzatiei de durere in zone specifice ale organismului. Cocaina, izolata in 1860 de Liemann si introdusa in clinica in 1884 de Koller, a fost primul agent folosit ca anestezic local in oftalmologie. Apoi, in 1905, Einhorn sintetizeaza Procaina, primul anestezic local pentru administrare parenterala. Lfgren (1943) a sintetizat Lidocaina, care este considerata prototipul anestezicelor locale. Clasificare. Anestezicele locale se clasifica dupa structura chimica si utilizarile lor clinice (vezi tabelul). Din punct de vedere chimic, anestezicele locale sunt esteri sau amide, cu o grupare lipofila (inel aromatic), o catena intermediara (ester sau amida) si o grupare hidrofila (amina tertiara sau secundara). Aceasta structura favorizeaza inactivarea primara a moleculei, prin hidroliza, in plasma sau ficat. Echilibrul intre cele doua grupari (lipofila si hidrofila), asigura moleculei de anestezic local o actiune optima. Anestezicele locale sunt baze slabe, insolubile in apa dar sarurile lor cu acizii sunt hidrosolubile, permitind prepararea solutiilor injectabile. In terapeutica sunt folosite sarurile, care sunt solubile si stabile (pH-ul solutiilor este neutru sau slab acid). Aceste forme sunt puternic disociate (ionizate) pentru a fi administrate injectabil ; aceaste forme nu traverseaza membranele si nu difuzeza in tesuturi din cauza polarizarii cationului. De aceea, o molecula de anestezic local trebuie sa revina la structura initiala (cu N trivalent) dupa injectarea in tesuturi. In organism, anestezicele locale exista sub forma de baza neionizata (nedisociata) sau forma ionizata (cation). Proportia acestor forme este mentinuta de pKa (logaritmul negativ al constantei de disociere) si pH-ul fluidelor organismului, conform ecuatiei Henderson-Hasselbach: forma cationica log = pKa pH forma neionizata (a). pKa este egal cu pH-ul la care 50% din substanta este disociata ; pentru majoritatea anestezicelor locale are valori cuprinse intre 8 si 9. De aceea, o proportie mare din anestezicele locale va fi ionizata la ph-ul fiziologic al fluidelor organismului. Aceasta forma este cea mai activa pentru situsul receptor dar nu poate parasi imediat canalele inchise. Forma neionizata este foarte importanta pentru penetrarea rapida prin membranele biologice. Receptorul pentru anestezicele locale este inaccesibil pe fata externa a membranei celulare. Aceasta explica, partial, ceea ce au observat stomatologii si chirurgii, si anume, ca anestezicele locale sunt mai putin eficiente in tesuturile infectate, deoarece aceste tesuturi au pH-ul extrecelular scazut (acid), favorizind forma ionizata, doar o foarte mica parte din anestezicul local, neionizat, difuzind in interiorul celulei si actionind ca anestezic. (b). pH-ul tesuturilor acid, favorizeaza forma ionizata a anestezicului local si ii reduce activitatea iar ph-ul alcalin faciliteaza formarea bazei libere a anestezicului local si un efect mai puternic. Tabel - Clasificarea, structura, utilizarile, dozele si durata de actiune a anestezicelor locale (Esteri) Agent Inel Infiltratie Suprafat Epidural I.V. Durata de aromatic si blocaj a actiune lipofil Cocaina --1 ----medie

Pg.2 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni Procaina (Novocaina) Tetracaina (Pontocaina) Benzocaina
H 2N

1 2 ---

--2 1

--2 ---

-------

scurta(19 min.) lunga (135 min.) ---

HN C 4 H9

H 2N

Butamben ----2 ------Cloroprocain --1 --2 ----a Propoxicaina --3 --------Legenda : 1 = agent primar; 2 = agent secundar; 3 = agent de prima intentie pentru utilizare in stomatologie Farmacodinamie Mecanisme de actiune Generarea si propagarea influxului nervos de-a lungul membranei neuronale si a muschiului cardiac reprezinta de fapt generarea si propagarea potentialului de actiune. Excitabilitatea acestor membrane determina mentinerea potetialului transmembranar intre -90 mV si -60 mV. In timpul excitatiei, canalele de sodiu sunt deschise, iar ionii de sodiu (Na+) patrund rapid in celula, determinind depolarizarea membranei pina la un echilibru de potential (Na+) de +40 mV, moment in care canalele de sodiu devin inactive ("se inchid") si se deschid cele de potasiu (K+) ; K+ iese din celula, repolarizind membrana pina la un echilibru de potential (K+) de aproximativ -95 mV. Gradientii ionici transmembranari sunt mentinuti de pompa de sodiu/potasiu. Studiile realizate cu anestezice locale au aratat ca acestea suprima excitabilitatea membranara, impiedicind trecerea ionilor de Na+ si K+ prin canalele respective. S-a mai demonstrat ca anestezicele locale nu patrund in canalele de Na+ situate pe suprafata externa a celulei, dar patrund in canalele din interiorul citoplasmei (calea hidrofilica) si in canalele membranei celulare (calea hidrofobica). In alte cazuri, compusul trebuie sa patrunda in stare neionizata inauntrul sau in toata membrana. Mediul extern acid, care favorizeaza forma ionizata a aminelor tertiare va scadea activitatea anestezicelor locale. Blocarea canalelor de sodiu este dependenta de voltaj si timp. Cresterea Ca+ extracelular antagonizeaza partial actiunea anestezicelor locale, prin cresterea potentialului de suprafata al membranei. Cresterea K+ extracelular depolarizeaza membrana celulara, favorizind starea de inactivitate, crescind efectul anestezicelor locale (acestea impiedicind si iesirea K+ din celula ceea ce se traduce printr-o stabilizare a potentialului de repaus la un nivel ridicat, respectiv impiedicarea depolarizarii si "stabilizarea membranara"). Actiuni 1. Blocarea diferitilor nervi. Anestezicele locale blocheaza toti nervii ceea ce poate limita capacitatea de cooperare a bolnavului. In timpul anesteziei spinale, paralizia motorie reduce activitatea respiratorie iar blocarea nervilor autonomi determina hipotensiune. Raspunsul fibrelor nervoase la anestezicele locale depinde de diametru, gradul de mielinizare si viteza de conducere. Blocarea fibrelor A produce relaxarea musculaturii scheletice, pierderea senzatiei tactile si termice, proprioceptive precum si a senzatiei de durere intensa. Paralizia fibrelor B determina paralizia sistemului autonom, ca si cea a fibrelor C care mai produce pierderea senzatiilor de prurit ("mincarime"), a durerii de mica intensitate si in mare masura, a senzatiei termice. In plan clinic, ordinea suprimarii functiilor, dupa expunerea la anestezice locale, este urmatoarea: 1. Durerea 2. Sensibilitatea termica 3. Sensibilitatea tactila 4. Functia proprioceptiva 5. Tonusul musculaturii scheletice Tipul de fibra nervoasa Functia Diametr u Mielinizarea Viteza de conducere Sensibilitat ea la

Pg.3 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni ( m) 12 20 5 12 3 6 2 5 <3 0,4 1,2 0,3 1,3 * 70 120 30 70 15 30 12 30 3 15 0,5 2,3 0,7 2,3 blocare + ++ ++ +++ ++++ ++++ ++++

Tip A

proprioceptie; motorie beta tactila; presiune gamma fusuri musculare delta durere, temp., Tip B preganglionara Tip C rad. dors. durere simpatica postganglionara * viteza in "m/sec"

alfa

abundenta " " " slaba nemielinizata "

Dupa aplicarea anestezicelor locale, sunt blocate mai intii fibrele subtiri B si C, apoi fibrele A ( fibrele pentru durere sunt blocate primele), dupa care sunt blocate celelalte senzatii iar la sfirsit, functia motorie. Anestezicele locale blocheaza preferential fibrele subtiri deoarece, distanta dintre nodurile Ranvier, care este constanta, este scurta. O circumstanta anatomica creeaza exceptii de la aceasta regula. In trunchiurile nervoase mari, nervii motori sunt localizati circumferential (periferic), si astfel sunt supusi primii la actiunea medicamentului astfel incit in nervii micsti mari, blocarea nervului motor survine inaintea blocarii senzoriale. La extremitati, fibrele senzoriale proximale sunt localizate in mantaua trunchiului nervos iar cele distale in mijlocul trunchiului nervos. Astfel, in timpul blocajului prin infiltratie a nervilor mari, anestezia se instaleaza intii proximal si apoi distal, odata cu penetrarea medicamentului in mijlocul nervului. 2. Efectul asupra altor membrane excitabile. Anestezicele locale au efecte blocante neuromusculare slabe si din acest motiv, actiunea lor nu determina o imagine clinica importanta, exceptie facind efectul asupra membranei celulelor cardiace (din acest motiv, unele anestezice locale sunt folosite ca agenti antiaritmici in doze mai mici decit cele necesare blocarii nervului). Farmacocinetica. Anestezicele locale se administreaza obisnuit sub forma injectabila, in zona fibrelor nervoase care trebuie blocate (anestezicele locale sunt insolubile in apa, dar sarurile lor cu acizii sunt hidrosolubile si permit prepararea solutiilor injectabile). Aplicarea topica a anestezicelor locale necesita difuziunea lor pentru inceperea si terminarea efectului anestezic. Absorbtia Absorbtia sistemica a anestezicului local injectat este modificata de mai multi factori: locul injectarii, doza, legatura medicament-tesut, prezenta de substante vasoconstrictoare, proprietatile fizico-chimice si farmacologice ale medicamentului precum si vasodilatatia produsa de anestezicul local. Anestezicele locale aplicate pe o zona cu vascularizatie bogata, precum mucoasa traheala, sunt absorbite foarte repede si astfel nivelurile sanguine sunt mai mari decit daca anestezicul local ar fi fost injectat intr-o zona slab perfuzata cum este tendonul. Pentru anestezia regionala (blocaj de nervi mari), nivelele maxime sanguine pentru anestezicele locale scad, dupa locul de administrare, in urmatoarea ordine: intercostal (cel mai mare) > caudal > plexul brahial > nervul sciatic (cel mai mic). Substantele vasoconstrictoare, precum adrenalina, reduc absorbtia sistemica a anestezicului local de la locul de depozit prin reducerea fluxului sanguin regional. Acest lucru este valabil pentru medicamentele cu durata de actiune intermediara si scurta (procaina, lidocaina, mepivacaina). Vasoconstrictoarele sunt mai putin eficiente in ceea ce priveste prelungirea anesteziei la medicamentele cu mare liposolubilitate si cu actiune lunga (bupivacaina, etidocaina), probabil datorita faptului ca aceste molecule se leaga puternic de toate tesuturile. Catecolaminele pot modifica functia neuronala prin accentuarea analgeziei, in special la nivelul maduvei spinarii (cocaina este un caz special din cauza proprietatilor sale simpatomimetice). Distributia Anestezicele locale de tip amide sunt larg distribuite dupa administrare i.v. (in bolus). Ele sunt sechestrate in depozite (in tesutul gras). Dupa faza de distributie rapida initiala (care explica cresterea in organele inalt perfuzate - creiei, ficat, rinichi si cord), survine faza

Pg.4 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni de distributie lenta, cu cresterea in tesuturile moderat perfuzate (musculatura si intestinul). La agentii de tip ester, distributia tisulara nu a fost studiata deoarece ei au timpul de injumatatire foarte scurt. Metabolizarea si excretia Anestezicele locale sufera, la nivelul ficatului sau in plasma, un proces de transformare in metaboliti mai solubili in apa, care sunt excretati prin urina. Forma neionizata difuzeaza rapid si direct in lipide iar forma neutra nu se elimina sau se elimina putin prin urina. Acidifierea urinii va modifica baza tertiara intr-o forma mai solubila in apa, care este rapid eliminata. Anestezicele locale de tip ester sunt hidrolizate imediat in singe de butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza). De aceea, anestezicele locale tipice au timpul de injumatatire foarte scurt (< 1 minut pentru procaina si clorprocaina). Anestezicele locale de tip amide sunt hidrolizate in ficat de enzimele microzomale. Viteza de metabolizare variaza de la subiect la subiect, ordinea aproximativa fiind : prilocaina (cel mai rapid) > etidocaina > lidocaina > mepivacaina > bupivacaina (cel mai lent). Ca rezultat, toxicitatea pentru anestezicele locale de tip amide este mai mare la pacientii cu boli hepatice. Spre exemplu, timpul de injumatatire mediu al lidocainei poate fi de 1,8 ore la pacientii fara boli hepatice, crescind la 6 ore pentru pacientii cu afectiuni hepatice. Propranololul poate prelungi timpul de injumatatire al anestezicelor locale de tip amidic (clidocaina). Cocaina este scindata in acid p-aminobenzoic (eliminat in proportie de 80% prin urina) si dietilaminoetanol (30% eliminat prin urina); numai 2% din medicament este eliminat nemodificat. Ea este hidrolizata in LCR (care are foarte putine esteraze), de 150 de ori mai lent decit in plasma. 10 pina la 20% din lidocaina este eliminata nemodificata, restul este metabolizat in ficat. Catabolitii rezultati au activitate farmacologica si contribuie la toxicitatea asupra SNC. Moduri de administrare Anestezicele locale pot fi aplicate topic, sub forma de infiltratie a tesututrilor si elementelor nervoase fine, injectarea in vecinatatea terminatiei nervoase si injectare in spatiul epidural si subarahnoidian. Injectarea intravenoasa este folosita in controlul durerii; blocarea fibrelor simpatice autonome este folosita pentru evaluarea rolului tonusului simpatic la pacientii cu vasospasm periferic. Pentru o anumita procedura anestezica, administrarea A.L. se bazeaza pe durata de actiune a acestuia: (1) procaina si cloroprocaina au durata de actiune scurta; (2) lidocaina, mepivacaina si prilocaina au durata de actiune intermediara; (3) tetracaina, bupivacaina si etidocaina au durata de actiune lunga. Efectul anestezic al agentilor cu durata de actiune scurta si intermediara poate fi prelungit fie prin cresterea dozei, fie prin adaugarea unui agent vasoconstrictor (adrenalina, fenilefrina) care intirzie indepartarea drogului de la nivelul injectarii si scade riscul toxicitatii. Debutul anesteziei locale este accelerat prin folosirea solutiilor saturate cu CO2 ; nivelele tisulare inalte de CO2 au drept consecinta producerea acidozei intracelulare, deoarece CO2 traverseaza rapid membranele, ceea ce are drept rezultat acumularea intracelulara a formei cationice a anestezicului local. Repetarea injectarii de anestezic local in anestezie epidurala duce la scaderea efiacitatii (tahifilaxie), ca urmare a acidozei extracelulare locale. Anestezicele locale sunt comercializate sub forma de saruri hidrocloridice (pH=4 6). Dupa injectare, sarurile sunt transportate in tesuturi, la pH fiziologic, furnizind baze libere care difuzeaza de-a lungul membranelor axonale. Totusi, injectiile repetate saracesc tamponul disponibil local; acidoza care urmeaza, determina cresterea extracelulara a formei cationice, care difuzeaza greu in axoni. Rezultatul clinic este o tahifilaxie aparenta in special in ariile cu rezerve de tampon limitate, precum LCR. Actiuni sistemice. Anestezicele locale isi exercita actiunea intr-o zona circumscrisa. Ele sunt absorbite de la locul injectarii si pot determina efecte sistemice, in particular asupra aparatului cardiovascular si SNC, mai ales atunci cind sunt folosite doze mari. a. Efecte asupra SNC. Inca din etapa preistorica, oamenii din Peru au mestecat frunze de Eritroxifon coca, o planta indigena ce contine cocaina, obtinind o senzatie de bine si reducerea oboselii. Efectele asupra SNC apar in urma prizarii pulberii de cocaina sau fumarea acesteia. Astfel, cocaina a devenit unul dintre cele mai utilizate droguri. Anestezicele locale pot determina stimularea SNC, manifestata prin: nervozitate, tremor, insomnii si anxietate, convulsii

Pg.5 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni clonice. Toate anestezicele locale pot produce excitarea SNC in functie de doza (desi toropeala este o manifestare clinica obisnuita). Convulsiile si excitatia pot fi urmate de coma si depresie respiratorie (pentru prevenirea sau oprirea convulsiilor, se administreaza diazepam intravenos). Alte efecte asupra SNC sunt: somnolenta, tulburari vizuale si auditive, agitatie, delir, iar concentratiile mari produc nistagmus si tremor. Toate anestezicele locale pot determina convulsii tonico-clonice, urmate de depresia SNC si moarte. Anestezicele locale produc depresia cailor inhibitorii corticale, permitind activitatea libera a componentelor excitatorii. Aceasta etapa tranzitorie a excitatiei (neechilibrate), poate fi urmata de o depresie generalizata a SNC, daca se ating niveluri sanguine inalte ale anestezicului local. Reactiile toxice cele mai serioase ale anestezicelor locale sunt convulsiile, care apar la nivele sanguine mari (sunt prevenite prin administrarea celor mai mici doze de anestezic local care asigura o anestezie adecvata). Daca sunt necesare doze mari, se administreaza ca premedicatie benzodiazepine (diazepam 0,1 0,2 mg/kgc, injectabil), realizindu-se astfel o profilaxie a crizelor. La aparitia crizelor trebuie prevenite hipoxemia si acidoza. Desi administrarea de O2 nu previne aparitia crizelor; hiperoxemia, dupa declansarea crizelor, are un efect benefic. Invers, hipercapnia si acidoza faciliteaza aparitia crizelor. Din acest motiv, in timpul crizelor, se recomanda hiperventilatia, care creste pH-ul sanguin si scade K+ extracelular. Crizele induse de anestezicele locale se trateaza si cu doze mici de barbiturice cu actiune scurta (tiopental 1-2mg/kgc I.V., diazepam 0,1 mg/kgc I.V.). Manifestarile neuromusculare pot fi suprimate prin agenti blocanti neuromusculari cu actiune scurta (succinilcolina 0,5-1 mg/kgc I.V.). In convulsiile grave se intubeaza pacientul si se administreaza succinilcolina in paralel cu ventilatie mecanica, prevenind astfel, aspiratia pulmonara a continutului gastric. b. Efecte asupra sistemului nervos periferic. Concentratiile mari de anestezic local pot fi toxice pentru tesutul nervos. Au fost raportate mai multe cazuri de deficiente senzoriale si motorii prelungite, ca urmare a administrarii accidentale, in cadrul rahianesteziei, de volume mari de cloroprocaina. c. Efecte asupra sistemului cardiovascular. Efectele cardiovasculare ale anestezicelor locale rezulta fie din actiunea directa asupra membranelor musculaturii cardiace fie indirect, prin actiune asupra nervilor autonomi. Anestezicele locale blocheaza canalele cardiace de sodiu si astfel, deprima anormal activitatea pacemakerului cardiac, excitabilitatea si conducerea. Ele scad forta contractiei cardiace si determina arteriolo-dilatatie (exceptie facind cocaina, care determina vasoconstrictie). Colapsul cardiovascular si moartea apar dupa doze mari dar, ocazional, si dupa administrarea unor cantitati mici de anestezic prin infiltratie. Blocarea recaptarii de noradrenalinei determina vasoconstrictie si HTA, precum si aritmii cardiace. Vasoconstrictia produsa de cocaina conduce la ischemia mucoasei nazale iar in cazul utilizarii cronice, la ulceratii ale mucoasei si chiar deteriorarea septului nazal. Proprietatile vasoconstrictoare ale cocainei sunt folosite in clinica pentru scaderea singerarii care apare in cazul lezarii mucoasei nazo-farinigiene. Bupivacaina este mai cardiotoxica decit alte anestezice locale. Injectarea intravenoasa accidentala determina colaps cardiovascular, in acest caz, resuscitarea fiind ineficienta. Pe EKG apare ritmul idioventricular cu complexe QRS largite si disociere electromecanica. Resuscitarea se face cu o sustinere cardio-pulmonara standard (corectia prompta a acidozei prin hiperventilatie si administrare de bicarbonat) si administrarea masiva ("agresiva"), de adrenalina, atropina si bretilium. Ropivacaina este un nou anestezic local amidic, cu efecte anestezice locale similare celor ale bupivacainei, dar cu toxicitate cardio-vasculara mai mica. d. Singe. Administrarea de doze mari (> 10 mg/kgc) de prilocaina in timul anesteziei regionale, duce la acumularea metabolitului o-toluidina, agent oxidant care determina conversia hemoglobinei in methemoglobina. Cind concentratia de methemoglobina ajunge la 3-5 mg/dl, pacientul devine cianotic iar singele capata o culoare ciocolatie. Aceste niveluri de methemoglobina sunt tolerate de pacientii sanatosi dar pot determina decompensare la pacientii cu boli cardiace sau pulmonare, necesitind tratament imediat. Agentii reducatori, cum ar fi albastrul de metilen sau acidul ascorbic, in administrare intravenoasa, convertesc methemoglobina in hemoglobina. e. Reactii alergice.

Pg.6 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni Anestezicele locale de tip ester se transforma prin metabolizare in derivati ai acidului para-amino-benzoic (PABA), derivati care sunt responsabili de reactiile alergice intilnite intrun numar mic de cazuri. Aminele nu sunt metabolizate in PABA si din acest motiv, reactiile alergice determinate de ele sunt foarte rare. Tabel - Anestezice locale DCI Denumire Forme de prezentare comerciala Benzocaina crema, solutie, gel, lotiune, unguent Bupivacaina Marcaina, f Sensorcaina Butamben picrat unguent Cloroprocaina Resacaina f Cocaina solutie, pulbere, tablete solubile Dibucaina Supercainal crema, unguent Diclonina Diclone solutie Etidocaina Duranest f Lidocaina f, unguent, solutie Mepivacaina Carbocaina f Pramoxina Tronotan crema, lotiune Prilocaina Citanest f Procaina Novocaina f Tetracaina Pentocaina f, unguent, solutie oftalmica, crema ANESTEZICE GENERALE (A.G.) Definitie = substante ce produc deprimare descendenta si reversibila a SNC in ordinea: scoarta cerebrala, centrii subcorticali, maduva spinarii, bulb. Anestezia generala se insoteste de suprimarea temporara a sensibilitatii, constientei si a motilitatii voluntare si reflexe. A.G. (sau narcotice) actioneaza asupra tuturor celulelor in mod gradat, proportional cu doza utilizata, efectul lor fiind reversibil in doze terapeutice. CLASIFICARE - doua mari clase: - I. inhalatorii - II. neinhalatorii I. Inhalatorii - gaze: - protoxid de azot - ciclopropan - etilena - Lichide volatile: - eterul - halotanul - metoxifluranul - enfluran - isofluran (nu deprima cordul !) - fluroxen - kelen II. Neinhalatorii - anestezice intravenoase - barbiturice, steroli, diverse* * neuroleptanalgezie - droperidol + fentanyl * anestezie disociativa - ketamina * anestezice intrarectale - tribrometanol FARMACOCINETICA ANESTEZICELOR GENERALE In administrare inhalatorie, patrunderea narcoticului depinde de: - ventilatia pulmonara (ritm, amplitudine) - presiunea partiala alveolara a anestezicului - difuziunea prin peretii alveolari

Pg.7 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni - gradul de irigatie al parenchimului pulmonar. In plasma anestezicul se dizolva, fiecarui narcotic fiindu-i propriu un anumit coeficient de solubilitate. Este important ca la inceputul anesteziei sa se realizeze o concentratie plasmatica inalta => se produce mai rapid faza de anestezie chirurgicala. Lipidele fixeaza o cantitate mai mare de anestezic (se explica afinitatea mare pentru tesutul nervos, cu exceptia bulbului). Echilibrul intre tensiunile partiale ale anestezicelor in cele trei compartimente (aer alveolar singe - tesuturi), se realizeaza repede. Incetarea efectului anestezicelor se realizeaza prin redistribuirea acestora in tesutul adipos. Cea mai mare parte a anestezicelor gazoase se elimina fara metabolizare, totusi unele se metabolizeaza partial prin glucurono-conjugare. Unii metaboliti (ai halotanului) sunt toxici pentru celula hepatica (imediat sau tardiv) Fazele narcozei Se descriu trei faze, subimpartite in stadii sau planuri: I. Faza de prenarcoza cuprinde: - stadiul de analgezie = senzatia de caldura si inabusire; pacientul este dezorientat, are halucinatii, respiratie neregulata, tensiunea arteriala crescuta, tahicardie, reflexe prezente, pupile normale. In acest stadiu se instaleaza treptat analgezia; - stadiul de excitatie = miscari involuntare, respiratie neregulata, reflexe vii, midriaza, hipersalivatie, varsaturi, HTA, tahicardie. Stadiul este periculos si se scurteaza prin medicatie preanestezica adecvata. II. Faza de anestezie chirurgicala. Dispar reflexele medulare, se relaxeaza musculatura striata, respiratia devine regulata, TA si pulsul se normalizeaza; pupilele sunt miotice. Reflexul corneean dispare ultimul (indicator al gradului anesteziei). Patru planuri: - anestezie superficiala (util in interventii minore); - al doilea si al treilea in care relaxarea musculaturii este suficient de buna pentru a permite interventii chirurgicale majore; - al patrulea = stadiul toxic => paralizia centrilor bulbari (reflexe total disparute, relaxarea sfincterelor, pupila midriatica, ochi uscati, piele rece, oprirea respiratiei. O anestezie corecta nu atinge niciodata acest plan. III. Faza de revenire Se face parcurgind in mod invers planurile si fazele descrise anterior. De obicei se face printr-o perioada de somn; se pot asocia greturi si varsaturi, stare de slabiciune. MECANISME DE ACTIUNE Mecanismul intim de producere a narcozei nu este precizat. S-au precizat : efecte asupra permeabilitatii membranare (scade pentru Na), asupra enzimelor (deprimarea respiratiei tisulare), asupra organitelor celulare (nucleu, mitocondrie, microtubuli), asupra mecanismelor sinaptice. Ipoteze 1. Ipoteze care implica lipidele - la baza stau obsrvatiile facute de Mayer si Overton care au adus ca argument liposolubilitatea anestezicelor si continutul bogat in lipide al SNC. Contraargumente - alcoolul si tribrometanolul sunt hidrosolubile dar au calitati anestezice; detergentii sunt liposolubili dar nu au calitati anestezice. 2. Ipoteza care implica apa - Lansata de Pauling si Miller; se bazeaza pe proprietatea anestezicelor de a forma hidrati sub forma de microcristale. Formarea de microcristale ar bloca schimburile ionice. Contraargumete - bioxidul de sulf si clorul sunt gaze care formeaza hidrati dar nu dau anestezie; eterul etilic nu formeaza hidrati dar este bun anestezic. 3. Teorii ce implica proteinele - anestezicele ar bloca proteinele in forma lor tertiara impiedicind schimbarile conformationale necesare pentru buna functionare a membranelor celulare si subcelulare. Ipotezele nu explica efectul anestezic al barbituricelor si a substantelor steroidice. I. ANESTEZICE INHALATORII

Pg.8 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni NARCOTICE GAZOASE Protoxidul de azot. Utilizat de Wells (1844), este relativ curent folosit astazi. Este un gaz solubil in apa si lipoizi. Da anestezie in 1-2 minute cu o durata de 1 minut. Revenirea este fara complicatii, cu vise placute. Supradozarea poate duce la moarte in 3-4 minute (asfixie). Se utilizeaza in amestec cu 20% oxigen. Postoperator s-au observat cresteri ale TA si singerare in plaga Indicatii: analgeziile obstetricale, in stomatologie sau in asociatie cu alte narcotice in interventiile neurochirurgicale. Ciclopropanul.- gaz incolor, exploziv (3,8%), anestezic la 15%. Latitudinea terapeutica este mare; perioada de inductie este de 2-3 minute, faza chirurgicala se instaleaza in 5 minute: anestezie agreabila, profunda. Nu modifica ritmul respirator ci doar amplitudinea respiratiei pe care o deprima lent. In concentratii mari poate da fibrilatie ventriculara (sincopa adrenalino-ciclopropanica). Indicat la cardiaci si interventii pe torace. Fiind exploziv este strict necesara utilizarea unei aparaturi in circuit inchis. Etilena. = anestezic cu actiune rapida (10-20%), inductie rapida, anestezie profunda cu desteptare usoara, fara complicatii. Dezavantajul ca explodeaza cu usurinta (5-25% in aer). NARCOTICE LICHIDE VOLATILE Cloroformul. - utilizat in Europa timp de aproape 100 ani fiind socotit un anestezic complet. In ultimii ani s-a renuntat datorita accidentelor reflexe (sincopa adrenalino-cloroformica) si hepatitelor necrotice postoperatorii. Eterul etilic - introdus de morton (1846) mai este inca folosit. Latitudine terapeutica 4-6%, lichid inflamabil, iritant bronsic. Da greturi si varsaturi in 57% din cazuri si esueaza la etilici. Anestezie cu perioada de excitatie neta si inductie de 20 minute (fara medicatie preanestezica de scurtare). Da o buna relaxare musculara si stimuleaza respiratia. In contact cu aerul formeaza peroxid de dioxietil, toxic (flacon neinceput de eter pronarcosi). Halotanul - cunoscut si sub denumirile de Fluotan sau Narcotan = substanta bogat halogenata determina o anestezie caracterizata printr-o inductie rapida (concentratia terapeutica 1,5-2%), relaxare musculara moderata, revenire rapida cu greturi si varsaturi. Este deprimant al centrilor respiratori (pacientul necesita respiratie asistata). Anestezia apare in 8-12 minute, se insoteste de scaderea T.A. si tulburari de ritm cardiac. Indicatie - interventii scurte in - obstetrica - neurochirurgie. S-au semnalat dupa anestezia cu Halotan hepatite, fara a se putea preciza exact daca sunt produse prin mecanism toxic sau alergic (frecventa accidentului este de 1/10000 anestezii). Metoxifluranul (Pentran) = asemanator Halotanului, anestezic in concentratie de 0,5%. Inductia este lunga (aproximativ 20 minute); este metabolizat hepatic cu unele consecinte neplacute datorate fluorului ("Diabet insipid fluorat"), ceea ce-i limiteaza mult utilizarea. Fluroxen = lichid inflamabil; da o inductie rapida si placuta, cu revenire rapida. Indicat pentru interventiile chirurgicale de scurta durata. Clorura de etil (Kelen) = lichid volatil inflamabil care fierbe la temperatura de 12-13 grade Celsius. Are actiune scurta, relaxare musculara insuficienta, deprima centrul respirator. Se utilizeaza mai ales ca anestezic loca (datorita refrigeratiei produse pe tegumente). II. ANESTEZICE NEINHALATORII NARCOTICE INTRAVENOASE Barbiturice = se folosesc sub forma de saruri sodice, in administrare venoasa. Determina anestezie cu urmatoarele caracteristici: - anestezie rapida, cu inductie scurta (fara perioada de excitatie); - anestezie scurta cu revenire rapida (fie cu somn fie cu excitatie); - echilibrul anestezicului singe creier se realizeaza rapid, cu redistribuire rapida din creier spre lipidele tisulare => necesitatea unei perfuzii de mai lunga durata in interventiile chirurgicale laborioase;

Pg.9 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni - reflexele sunt incomplet abolite, respiratia este superficiala, poate apare scaderea T.A. Avantajele anesteziei intravenoase o anestezia se instaleaza rapid; o tehnica de administrare este simpla (cu un dispozitiv de perfuzie); o nu irita caile respiratorii; o utila in interventii scurte (obstetrica, stomatologie) o utila in inductia anesteziei cu gaze sau lichide volatile. Dezavantajele anesteziei intravenoase o substanta nu mai poate fi controlata dupa injectare; o nu se poate preciza exact limita dintre doza anestezica si cea toxica; o analgezia este redusa, relaxarea musculara insuficienta; o patrunde prin placenta, da cianoza la fat (acesta are, la nastere, aparenta de fat mort). Contraindicatii o interventiile din regiunea fetei si gitului (datorita hiperreflectivitatii sinusului carotidian); o hepatita; o obezitate exagerata. Preparate 1. Hexobarbitalul (Evipan sodic) = produce anestezie care dureaza 15-30 minute. 2. Tiopental (Pentotal) = anestezie cu durata de aproximativ 30 minute. 3. Metohexital (Brevital) si Inactin (Brevinarcon) = anestezice intravenoase cu durata foarte scurta de actiune. Derivati steroidici Hemisuccinatul de hidroxidiona (Viadril) = steroid fara actiune hormonala dar cu calitati anestezice (in concentratie de 1%). Determina o inductie lenta de 15-20 minute cu revenire inceata, agreabila. Are latitudine terapeutica destul de mare fiind folosit ca anestezic de baza. Este contraindicat sub 6 ani. Propanididul (Epontol) = actiune ultrascurta; determina somn anestezic in 10-30 secunde si durata de 3-4 minute. Trezirea este rapida insotita de senzatia de betie si uneori de greturi. Este recomandat in chirurgia ambulatorie. Ketamina (Ketalar) = anestezic cu durata scurta de actiune (5-6 minute); determina anestezie superficiala, fara relaxare musculara. Este indicat pentru anestezie in aortografii si in timpul efectuarii pansamentelor la bolnavii cu arsuri. Are proprietatea de a da amnezie completa (realizeaza disocirea spatiu-timp). Se poate administra si pe cale intramusculara la copii. Cloretiazolul (Hemineurina) = substanta cu proprietati anestezice, hipnotice, anticonvulsivante. Este antiemetic prin mecanism central. Se foloseste pentru a potenta alte anestezice. Determina inhibitie respiratorie la supradozare. Acetamidoeugenolul (Estil, Detrovel) = anestezic cu durata de actiune ultra-scurta; actiunea se instaleaza in 10 secunde, da relaxare musculara buna si stimuleaza centru respirator. Se recomanda ca anestezic pentru reducerea luxatiilor si fracturilor. Anestezice intrarectale si per os Tribrometanolul (Avertina) = folosit in pediatrie; in functie de doza este si hipnotic. Se utilizeaza sub forma de solutii 3% (0,1-0,2 g pe an de virsta) in jeleu gumos aromatizat (administrare per os); pe cale intrarectala se administreaza cu precautie (solutia nu trebuie sa depaseasca 40 grade Celsius deoarece peste aceasta temperatura formeaza produsi toxici. Are proprietatea de a scade presiunea intracraniana (util in interventiile neurochirurgicale). Dupa anestezie pacientul trece printr-o perioada de somn. MEDICATIE ASOCIATA. METODE DE ANESTEZIE Preanestezia urmareste - scaderea excitabilitatii neurovegetative; - reducerea dozei de anestezic; - scurtarea perioadei de inductie.

Pg.10 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni Aceste obiective sunt atinse prin administrarea cu 24 ore inainte a unui hipnotic (de obicei barbituric), si administrarea cu o ora inaintea interventiei a unui analgezic (morfina sau petidina), asociate cu o substanta antisecretorie (atropina sau scopolamina). Anestezia potentata consta in administrarea unui amestec de substante cu rol de inhibare a diverselor functii in scopul micsorarii cantitatii de anestezic general. Se utilizeaza asa-numitul "cocteil litic" = mixtura de neuroleptice, analgezice, antihistaminice si curarizante. Neuroleptanalgezia = metoda moderna de anestezie ce se caracterizeaza prin: - inlaturarea durerii printr-un analgezic puternic (Fentanyl , Fenoperidina) - administrarea unui neuroleptic (Droperidol, Bensperidol). Constienta pacientului este pastrata dar acesta este indiferent la stimulii din mediu. Prin acest mod de anestezie se poate efectua orice tip de interventie chirurgicala cu diminuarea sensibila a riscului operator. Sinaptanalgezia se realizeaza pe cale intravenoasa si consta din asocierea unei substante sinaptolitice (d- tiamina) cu un anlgezic (Fentanyl). Tiamina actioneaza inlocuind acetilcolina si blocind transmisia sinaptica. Efectele secundare ale acestui tip de anestezie: - hipotensiune - tulburari de mictiune - tulburari de acomodare - deprimare respiratorie Hipotensiunea controlata = are avantahul ca reduce singerarea in plaga. Se realizeaza prin asocierea unui hipotensiv ganglioplegic (Hexametoniu), cu un anestezic cum ar fi protoxidul de azot (in intubatie). Este utila in interventiile neurochirurgicale si in hemoragiile difuze. Hibernatia artificiala = utilizata rar; consta in administrarea unui amestec litic (neuroplegic+analgezic+antihistaminic) la care se asociaza scaderea temperaturii corpului prin refrigeratie externa. Este utila in interventiile de lunga durata la care oxigenarea creierului ridica probleme. SISTEMUL OPIOIZILOR ENDOGENI (OE) Introducere Aciunea analgezic a morfinei i a derivailor si semisintetici era cunoscut de mult vreme, dar mai puin se tia despre mecanismul prin care se realizeaz aceast aciune. n ultimul deceniu ns, s-au realizat cercetri intense care au condus la descoperiri cu importan decisiv, i anume: punerea n eviden a locurilor de legare a morfinomimeticelor n SNC i izolarea acestor "morfino - receptori"; izolarea i determinarea structurii unor polipeptide endogene (enkefalinele i endorfinele), produi cu proprieti asemntoare morfinomimeticelor. Pentru a ilustra progresul rapid efectuat n ultimul timp n aceast direcie, vom meniona cteva date ce jaloneaz descoperirile legate de opioizi: 1803: Friedrick Wilhem Adam Sertuner a izolat morfina din opiu i a experimentat-o pe animale i pe el nsui; urmeaz apoi heroina (1874), primul analgezic de semisintez, i petidina (1939), primul analgetic sintetic; 1952: Gates i Tschudi reuesc prima sintez total a morfinei; 1971 - 1974: Goldstein, Pert i Sneyder utilizeaz liganzi radioactivi stereospecifici i izoleaz receptori pentru opioizi din creierul de oarece; 1974 - 1975: Terenius i Wahlstrum, concomitent cu Hughes i Kosterlitz, izoleaz pentapeptide analgezice din creierul de mamifere, peptide numite de ultimul autor "enkefaline". 1976: Guillemin, Bradbury i colab. izoleaz din hipotalamus fraciuni polipeptidice cu proprieti analgezice i narcotice, pe care le-au denumit endorfine (prescurtarea n englez a cuvintelor "morfine endogene") sau "opioizi peptidici" (OP). Identificare i structur n 1975, Hughes i Kosterlitz fceau o descoperire ce avea s schimbe fundamental cunotinele de fiziologie i farmacologie a durerii: izolarea unor pentapeptide endogene cu rol analgezic, enkefalinele. Au urmat descoperirile altor molecule endogene: endorfine, dinorfine, neoendorfine etc. S-a conturat astfel denumirea de "opiopeptide" i s-a

Pg.11 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni demonstrat existena a 3 mari molecule precursoare i anume: proopiomelanocortina, proenkefalina, prodynorfina, identificndu-se i genele care le codific. Descoperirea acestor molecule a fcut necesar introducerea conceptului de prohormon, ilustrnd astfel modul economic n care organismul i sintetizeaz i stocheaz mesajele n molecule mari care, n funcie de necesiti se cliveaz pe o secven sau alta, elibernd peste 20 de peptide funcionale. Localizare Utilizndu-se tehnici de radioimunologie, imunohistochimie i imuno- enzimologie, sau obinut date valoroase cu privire la localizarea tisular i celular a OE. Astfel, tehnicile radioimunologice n care se procedeaz la marcarea peptidului cu 3H sau 125I, acestea fiind molecule trasor, permit evidenierea distribuiei anatomice. Prin tehnicile cu component imunologic se identific localizarea celular. Anticorpii cuplai cu markeri colorai sau fluoresceni vor pune n eviden prin microscopie optic i electronic locul precis n celula unde se afl OE (experiene efectuate pe felii de creier). n paralel, s-au efectuat studii genetice (hibridare in situ) pentru localizarea genei care codific pentru sinteza precursorilor OE n esuturi, studii completate cu tehnici de autoradiografie calitativ i cantitativ . n acest din urm caz, peptidul marcat radioactiv este identificat dup legarea de receptorul specific, ulterior procedndu-se la izolarea i identificarea acestor receptori. Localizarea OE n SNC Repartiia derivailor provenii din proopiomelanocortina (POMC) Acetia au putut fi localizai la urmtoarele nivele: hipofiza - locul principal de sintez al POMC nucleul arcuat sistemul limbic nucleul caudat al tractului solitar nucleul reticulat lateral. De la aceste nivele pornesc proiecii spre substana cenuie periapeductal i spre nucleii bulbari (vagal . a.). Repartiia derivailor provenii din proenkefalina (proENK) Cercetrile au artat c aceti derivai sunt sintetizai din mduva spinrii pn n

encefal, fiind prezeni n: Repartiia derivailor provenii din prodinorfina (proDIN) Zonele unde au fost identificai aceti derivai sunt: nucleii formaiei reticulate substana cenuie periapeductal nucleii hipotalamici hipofiza nucleul striat hipocamp cortex. Neuronii productori de dinorfin formeaz proiecii de lungimi variabile, adesea paralele cu cile enkefalinergice dar acionnd (se pare) pe receptori diferii.

formaia reticulat substana cenuie periapeductal hipotalamus hipofiza nucleul vestibular mijlociu nucleul parabrahial hipocamp

substana neagr amigdala nucleul striat nucleul olfactiv anterior septul lateral mai multe zone corticale

Pg.12 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni Metabolismul OE Asemntor tuturor neuropeptidelor cu rol n mediaie i pentru peptidele opioide sau pus n eviden etapele de biosintez, stocaj, eliberare i metabolizare. Spre deosebire ns de mediatorii "clasici", la peptidele opioide apar unele perticulariti, i anume: OE provin din molecule precursoare lipsite de activitate opioid. Aceste molecule numite (pre)propeptide sunt sintetizate n corpul celular sau n dendrite ca urmare a activitii acizilor nucleici (ARNm). Ulterior aceti precursori sunt stocai n vezicule situate n reticulul endoplasmatic. n funcie de necesiti, asupra lor acioneaz enzime de conversie care cliveaz molecula de precursor obinndu-se diferite molecule active (hormoni sau OE). Aceti precursori sunt: proopiomelanocortina (POMC), proenkefalina A (proENK) i proenkefalina B (prodynorfina). Se cunosc mai multe posibiliti prin care precursorul poate fi fragmentat (Cros i Gairin): - prin aciune de tip tripsina la nivelul acizilor aminai bazici (lisina i arginina); - prin aciune de tip carboxipeptidazic ce are ca rezultat eliberarea peptidului format de acidul aminat bazic-terminal; - cu formarea unui peptid opioid terminal amidic (metomorphamida); - cu formarea unui peptid N-alfa acetilat. Modul n care are loc un proces de clivaj sau altul cu formare de diferite OE este nc insuficient cunoscut, dar se tie c proporia diferitelor peptide formate variaz n funcie de zona studiat (de exemplu s-au constatat diferene cantitative de peste 50% ntre creier i hipofiz). Diversele opioide cunoscute sunt prezentate n tabel. Odat formai, OE sunt transportai de-a lungul axonilor sub influena fluxului neuronal ctre butonii terminali. Pentru eliberarea lor din butonul presinaptic, este necesar mai nti un flux de calciu, care va iniia apoi procesul de exocitoz al OE. Eliberai n spaiul sinaptic, OE vor interaciona cu receptorii postsinaptici i vor suferi aciunea de degradare a peptidazelor (nainte sau dup interaciunea cu receptorul). Nu s-a semnalat fenumenul de recaptare la OE i nici o aciune pe "autoreceptori". S-a demonstrat n schimb posibilitatea ca aceste neuropeptide s coexiste la nivelul terminaiilor nervoase cu neurotransmitori clasici ( de exemplu, enkefaline - NA, enkefaline - 5HT .a.) TABEL PRECURSORI OP GENE CODANTE OPIOPEPTINE ROOPIOMELANOCORTINA (POMC) 3 exoni 2 introni -endorfina ( -LPH61-76) -endorfina ( -LPH61-91) -endorfina ( -LPH51-77) -endorfina (fragmentul C) ( LPH51-87) BAM 22P (Peptid I 15-36) Peptid E (Peptid I 15-39) Metorfamid (Peptid E1-8 NH2) Peptid F Peptid B Sinenkefalin (Proenkefalin 1-70) -neoendorfina (10aa) -neoendorfina (9aa) Dinorfina (32aa) Dinorfina A (Dinorfina 1-17) Dinorfina B (Dinorfina 20-32) Dinorfina 1-8 Levomorfina

PROENKEFALINA (proENK)

4 exoni 5 introni

PRODINORFINA (proDYN) (proenkefalina B)

4 exoni 3 introni

Nu se tie deocamdat cum sunt modulate proporiile dintre aceti mediatori ce coexist n terminaia nervoas i nici dac aceste proporii sunt modificate n funcie de starea funcional a neuronului . Degradarea OE, inactivarea lor se face ca urmare a aciunii proteolitice a enkefalinazei, care este o dipeptidilcarboxipeptidaz ca acioneaz la nivelul legturii glicina (3)- fenilalanin (4) pentru a forma un peptid inactiv. S-au pus la punct relativ recent inhibitori ai enzimei (ex. Thiophan-Acetorphan).

Pg.13 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni O alt posibilitate de inactivare este ruperea legturii tiramin (1)- glicin (2) sub influena enzimatic a aminopeptidazei M , aciune ce duce de asemenea la formarea unui reziduu peptidic inactiv biologic. Aceast enzim poate fi inhibat de ctre bestatin. Se observ c inhibarea enzimelor de degradare poate constitui o int strategic pentru dezvoltarea unei noi clase de medicamente analgezice. Receptorii opioizi Receptorii opioizi sunt larg distribuii n sistemul nervos central (sistem limbic, nucleii talamici, regiuni importante pentru funciile viscerale etc). Sistemul opioid este extrem de complex innd cont de diferenele anatomice att calitative, ct i cantitative observate ntre diferite specii. Pn n prezent s-a demonstrat existena a trei mari clase de receptori pentru substanele opioide, notai cu (miu), (delta) i k (kappa). Rezultatele experimentale au dovedit c aceste tipuri majore de receptori nu sunt conformaii diferite ale aceleiai molecule, ci reprezint entiti moleculare distincte. Trebuie evideniat faptul c analgeticele opioide acioneaz pe receptorii , k i pe un receptor notat cu (sigma), dar nu exercit nici o influen asupra receptorului . Denumirea receptorilor opioizi provine de la (morfina), (deferent), pentru c au fost evideniai iniial n vasul deferent), k (ketociclazocina). n prezent, se discut despre existena unor subtipuri de receptori care moduleaz funcii relativ diferite. Spre exemplu, 1 (analgezie supraspinal) i 2 (deprimarea respiratorie). ntr-un studiu recent, Raudic i colab. (1995) au urmrit rolul receptorilor opioizi la nivelul cornului posterior medular acordnd o atenie special receptorului . n esen, autorii arat c: transmisia aferent excitatorie este modulat n principal de ctre receptorii (studii la obolan); activarea receptorilor 1 i 2 inhib transmisia excitatorie glutamatergic n substana gelatinoas (studii la obolan); activarea receptorilor 1 inhib neurotransmiterea aferent primar (studii la obolan);

activarea receptorului 2/ inhib rspunsurile sinaptice mediate prin intermediul receptorului NMDA la nivel hipocampic (prezena receptorului 2 n mduva spinrii este controversat deoarece nu exist deocamdat un ligand selectiv pentru acesta). Receptorul 3 este implicat n analgezia supraspinal dar deocamdat nu s-a obinut un

antagonist selectiv pentru acesta. Se consider c receptorul 3 ar fi identic cu receptorul pentru nalorfin (receptor N), descris de Martin n 1977. Se conchide c inhibarea transmisiei excitatorii prin glutamat poate fi realizat prin administrare intratecal de agoniti ai receptorilor , i k (Yakish, 1993). Urmrind distribuia anatomic a rerceptorilor opioizi n comparaie cu diversele tipuri de OE s-a ncercat evidenierea unor relaii specifice ntre acestea. Dei studiile sunt numeroase, asocierea celor dou sisteme (peptide i receptori) nu este clarificat pn acum. Astfel, se presupune c beta-endorfinele ar putea fi ligandul endogen pentru receptorii , enkefalinele pentru receptorii sau , iar dinorfinele pentru receptorii k. Din pcate, aceste relaii nu sunt constante n diferitele zone din SNC, explicaia actual fiind maturarea difereniat a precursorilor ce pot genera peptide mai mult sau mai puin selective pentru diferitele clase de receptori. Nu n ultimul rnd, nenelegerea acestor corelaii este pus pe seama incapacitii depistrii cu finee a diverilor OE prin tehnicile actuale de imunohistochimie i autoradiografie. O alt dificultate de evaluare este datorat variabilitii mari de distribuie a sistemului opioid de la o specie animal la alta. n scopul caracterizrii mai precise a diverilor receptori opioizi, s-au realizat analogi sintetici ai liganzilor endogeni, analogi care au calitatea de a nu fi atacai de enzimele proteolitice i de a poseda o nalt afinitate pentru un anume tip de receptor sau subreceptor. Aceti liganzi permit o mai bun nelegere a relaiei structura chimicactivitate biologic, permind i analiza rolului fiecrui aminoacid component n molecula de opioid. S-au realizat astfel liganzi selectivi (DAGO), liganzi selectivi (DTLET i DPDPE) i k selectivi (DPDYN i U 50488, ultimul fiind derivat nepeptidic).

Pg.14 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni n privina liganzilor exogeni, dat fiind deosebita lor importan farmacologic (mai ales a opiaceelor), ei vor fi prezentai ntr-un capitol separat n detaliu. Receptorii opioizi au fost clonai din cADN-ul uman i secvena aminoacizilor componeni identificat. Se consider c aceast secven este identic n procent de 65%. (Reisine, 1993). Poriunile din receptor cu cea mai mare asemnare sunt cele 7 poriuni transmembranare precum i buclele intracelulare. Diferenele apar n zonele amino i carboxi-terminale i la al doilea si al treilea lan extracelular. Din diversele moduri de combinare ale intronilor genelor pentru receptorii opioizi s-au putut obine diversele subtipuri de receptori menionate anterior. Menionarea n literatura de dinainte de 1990 (McQUAY, 1989) a unui receptor asociat cu canalul ionic legat de NMDA nu a cptat un timp o argumentare convingtoare astfel c n 1996, Reisine i Pasternak nu-l mai menioneaz . Dup Roug, Dale i Ritter ns, acest receptor ar fi locul de aciune al unor psihomimetice (phenciclidina) i ar fi implicat n disforia produs de unii opioizi . Mecanisme de aciune Utilizndu-se ageni antisens n experimente efectuate la roztoare, s-a investigat semnificaia funcional a receptorilor clonai. Astfel s-au realizat oligonucleotide antisens cu care s-a blocat analgezia morfinic (pe receptorul ) sau analgezia enkefalinic (receptorul i k1) (Chien, 1994). Receptorii , i k (1 i 3) determin prin intermediul unei proteine de legare (Gi) inhibarea activitii adenilat ciclazice, activarea unui receptor cuplat cu canalul de K+ i inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente. Ultimele dou mecanisme sunt considerate valabile pentru a explica blocarea eliberrii de neurotransmitor i transmiterea durerii pe diverse ci neuronale (Duggan, 1983). Rezumnd, mecanismele prin care mesajul este tradus i amplificat sunt:: electrice - modificri de conductan ionic transmembranar; enzimatice - modularea activitii uneia sau mai multor sisteme enzimatice intracelulare. Rezultatele referitoare la receptorii opioizi obinute pn acum aduc dovezi c: activarea receptorilor cresc conductana pentru K+ (oarece, cobai) i blocheaz

eliberarea de neuromediator n spaiul sinaptic (aciunea este presinaptic); aciune asemntoare a fost demonstrat i pentru receptori din celulele plexului submucos la cobai; activarea receptorilor k inhib deschiderea unor canale calciu-dependente (tip N); receptorii se cupleaz cu proteinaGi i determin inhibarea adenil ciclazei (iepure). Toate aceste mecanisme, de altfel incomplet precizate, vor contribui la elucidarea mecanismului de aciune a opioizilor endogeni i exogeni. Implicaii fiziologice i fiziopatologice ale O.E.

Analgezia Efecte cardio-vasculare Ingestia de alimente Efecte asupra aparatului respirator i termoreglrii Ingestia de lichide Efecte gastro-intestinale i renale Stressul Efecte asupra aparatului locomotor Comportamentul mental i Efecte asupra sarcinii, dezvoltrii i mbtrnirii emoional Efecte imunologice Toleran]a i dependena Efecte neuropatologice nvarea i memoria Analgezia Exist numeroase cercetri care atest efectul nociceptiv al opioidelor endogene. Nan i Xie au raportat nc din 1982 (Olson, 1990) efectul puternic analgezic al dynorfinei A dup administrarea intratecal la obolan. Ulterior s-a demonstrat c acest efect scade la aplicarea cronic prin cateter (2 sptmni). Pe lng scderea eficienei analgezice s-au observat o serie de efecte toxice, cum ar fi paralizia aton a vezicii i colonului, slbiciunea muscular ca urmare a efectelor asupra rdcinilor ventrale. Aceste leziuni sunt greu reversibile sau chiar ireversibile. Comparnd efectul analgezic al dynorfinelor s-a constatat c dynorfina A (1 -32) este mai puternic analgezic dect dynorfina A (1 -17), fapt pus pe seama unui "efect protector" a lanului mai lung de aminoacizi fa de enzimele proteolitice. Urmeaz n ordine ca efect

Pg.15 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni analgezic: dynorfina B29 > dynorfina B>dynorfina A>alfa-neoendorfina > betaneoendorfina. (Hillan, 1986). Spre deosebire de dynorfine, administrarea de enkefaline nu determin efecte motorii cnd sunt adminstrate intratecal ntr-o mare varietate de doze (Spanimoto, 1991). S-a demonstrat c efectele neurotoxice ale dynorfinei A (1-17) au fost blocate de ctre antagonistul aminoacid excitator D1-2-amino-5 fosfonovalerat, ceea ce constituie o dovad c aceste efecte se produc via receptorul NMDA. Autorii acestui studiu atrag atenia asupra extremei prudene n folosirea acestor peptide n practica clinic. Ingestia de alimente Exist numeroase observaii care pledeaz pentru faptul c OE determin creterea ingestiei de alimente (Olson, 1990). Administrarea injectabil a beta- endorfinei a determinat creterea ingestiei n doi timpi n sensul c imediat dup administrare, numai dozele mici favorizeaz ingestia, dar dup o perioad de ase ore, ingestia crete indiferent de doz (Tsujii, 1989). Acest efect nu se mai menine la administrarea continu a beta- endorfinei (Triscari, 1989). Metenkefalina stimuleaz ingestia, fapt care nu se observ la administrarea leuenkefalinei (Lal, 1989). Alte cercetri au fost orientate n direcia implicrii sistemului opiat n afeciunile ce implic tulburri de alimentaie. Astfel n anorexia nervoas s-au gsit concentraii mai mici de endorfine n lichidul cefalorahidian. La femeile obeze concentraia de beta-endorfibe depete valorile normale n timp ce la femeile ce sufereau de bulimie , nu s-au putut pune n eviden intervenii ale opioizilor endogeni (Olson, 1990). Ingestia de lichide Se pare c O.E. nu influeneaz semnificativ ingestia de ap, fiind mai mult implicai n modularea preferinei pentru gustul unei buturi. Oricum, antagonitii opiai inhib senzaia de sete, fapt demonstrat prin administrarea de naloxon (Gosnell, 1989). S-au fcut numeroase investigaii legate de influena OE asupra consumului de alcool. S-a remarcat printre altele c expunerea la etanol determin o cretere a concentraiei plasmatice i hipotalamice de beta-endorfine fa de normali, consumul de alcool determinnd creterea acestora (Patel, 1989). !ncercarea de a folosi antagonitii opioizi n cura de dezintoxicare alcoolic a dat rezultate negative, actualmente considernduse c succesul terapiei antialcoolice depinde de concentraia iniial de beta-endorfine din snge (Olson, 1989). Studiile n aceast direcie continu intens. Stressul Opiaii endogeni par a fi implicai numai n unele feluri de stress (cele care pot fi blocate cu naloxon). Vom trece n revist pe scurt, cteva date obinute la animal i la om. {obolanii expui repetat la oc electric n lab ntr-un anume mediu au dezvoltat imediat analgezie ca anticipare a ocului (Sumova, 1989). Stressul de imobilizare este cel puin n parte mediat prin sistemul OE deoarece imobilizarea determin o analgezie ce poate fi nlturat prin administrare de naloxon(). i o inhibare a proprietilor imunotimulatoare ale beta-endorfinei. Stressul obinut prin notare n ap cald implic de asemenea beta-endorfinele (), ca i stressul prin frig, situaie n care se elibereaz metenkefaline (Olson, 1989) la obolan. La om expunerea la saun determin creterea beta-endorfinelor, dar nu i a enkefalinelor (Vesconi, 1989). Iminena unei intervenii chirurgicale, intrarea n sala de operaie determin creterea beta-endorfinei plasmatice, fapt observat i postoperator (Marshall). Chiar stressul moderat creat de impactul extragerii unei msele de minte se traduce biochimic n acelai mod (Troullos, 1989). Ossenkopp (1989) a demonstrat c stressul obinut prin rotaia corpului n plan orizontal determin o analgezie ce poate fi blocat de ctre naloxon (Ossenkopp, Lipa). Alte studii experimentale tind s arate c, n cazul confruntrilor agresive extinse, ar fi implicat i sistemul OE prin creterea beta-endorfinelor hipotalamice (Kalling, 1989).

Pg.16 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni Comportamentul mental i emoional S-a discutat mult i n literatur pe seama relaiei dintre sistemul OE i schizofrenie. Rezultatele sunt contradictorii, unii autori susinnd neimplicarea OE (Pickar et all. 1989), n timp ce alii implic gamma-endorfina n fiziopatologia acestei afeciuni (Diamant, 1989). Am mai trecut n revist studii privind posibila implicare a OE n autism (Mondadori 1989), atacuri de panic (Eriksonn, 1989), deprsie (De Felipe, 1989) dar toate aceste raportri necesit confirmri mai ample i mai nuanate. Tolerana i dependena Datorit creterii semnificative a consumului de substane opioide se acord o atenie proporional n literatur acestui subiect. Administrarea cronic de morfin sau heroin se traduce n oganism prin reducerea numrului de locuri de legare i n afinitatea receptorilor (Wimpey, 1989). Se nregistreaz efecte de reglare descendent a receptorilor kappa i delta la nivel spinal, dar i o reglare ascendent (up-regulation) a acestor receptori n corpul striat (Bhargava, 1989). Acelai autor gsete c tolerana afecteaz de asemenea concentraia opiailor endogeni n mai multe organe, determinnd creterea beta-endorfinelor n splina i timusul animalelor dependente, dar nu i la nivelul glandelor suprarenale. n procesul toleranei la opiai sunt implicai de asemenea i sistemul adrenergic i serotoninergic (Misra, 1989), autorii aducnd dovezi pentru o toleran ncruciat cu clonidina i serotonina. Deoarece agonitii benzodiazepinici inhib tolerana la morfin dac sunt administrai concomitent cu aceasta, s-a atribuit un rol posibil n mecanismul toleranei la OE i receptorilor benzodiazepinici (Tokuyama, 1989). O alt serie de studii a urmrit identificarea zonelor din SNC implicate n declanarea sindromului de abstinen la opiai (Baumeister, 1989; Bronson, 1989). Astfel, s-au dovedit a fi implicate substana neagr, sistemul limbic i talamusul (Kimes, 1989), precum i locus coeruleus (Beitner, 1989). Date mai recente tind s arate implicarea receptorilor NMDA n mecanismul toleranei la opioide (GG Trujillo, 1991, Elliot, 1994), deoarece pretratarea cu antagoniti NMDA blocheaz tolerana la morfin. Surprinztor, i inhibitorii de nitricoxid sintaz au acelai efect (GG, Kolesnikov, 1993). Dependena pare a fi strns legat de toleran, deoarece aceleai substane care blocheaz tolerana la morfin blocheaz de asemenea i dependena (Reisine, 1996 n GG). Se poate considera din studiile citate c analgezia se poate disocia de fenomenele de toleran i dependen, fapt ce ne determin s presupunem c n viitor se vor putea realiza sau descoperi substane la care efectul analgezic s poat fi prezent iar cele dou efecte secundare amintite s fie mult diminuate sau absente. nvarea i memoria Se consider c agonitii opiai ar avea un rol modulator n procesele mai sus amintite n sensul deprimrii acestor procese, n timp ce antagonitii ar avea un rol de facilitare (Olson, 1990 Rew). Numeroase studii atest implicarea sistemului opiat endogen, dar i a morfinei n procesul condiionrii pavloviste, lundu-se n considerare o posibil interferen cu cile superioare de conducere prin intermediul receptorilor de tip miu (Fanselow 1989). Pe de alt parte, s-a dovedit c doze mari de naloxon i naltrexon cresc capacitatea de memorizare (Castellano, 1989). S-au mai acumulat date privitoare la rolul opiailor n sistemele de recompens (rol stimulant), dar rezultatele sunt foarte diferite n funcie de substana utilizat i cile de administrare (Olson, 1990 Rew). Efecte asupra aparatului cardio-vascular Dei s-au acumulat numeroase date, ele sunt extrem de diverse datorit condiiilor experimentale foarte variate (cu sau fr anestezie, administrare periferic sau central, opiai endogeni sau exogeni etc.etc.). Citm cteva observaii care ni se par relevante: morfina scade tensiunea arterial pe o durat mai lung dect beta-endorfina (Cuthbert, 1989); dynorfina A (1-13) - crete presiunea arterial (Thornhill, 1989); beta-endorfina determin tahicardie la maimuele neanesteziate (Cuthbert, 1989);

Pg.17 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni concentraia beta-endorfinei crete n sngele cinilor cu pancreatit acut, n timp ce administrarea de naloxon prelungete timpul de supravieuire (Satake 1989); Naloxonul prea administrat n ocul anafilactic ntrzie apariia reaciilor patologice i creste rata de supravieuire (Olson 1990). Efecte asupra respiraiei i termoreglrii n general, agonitii opiai determin efecte deprimante respiratorii, n timp ce antagonitii de regul nu influeneaz respiraia. Opiaii au capacitatea de a bloca secreia de mucus n cile aeriene la om (Rogers, 1989). Opiaii endogeni par a fi implicai n mecanismele de control a tusei, iar efectul antitusiv al morfinei i codeinei este binecunoscut. Morfina la doze mici determin hipotermie, dar la doze mari determin hipertermie, ultimul efect fiind anulat prin administrare de naloxon. Agonitii opiai determin de asemenea hipotermie (ex. dinorfina A, beta-endorfina) (Doll, 1989) Efecte gastro-intestinale i renale Sunt binecunoscute efectele antidiareice ale agonitilor opiai ca efect al inhibrii propulsiei gastro-intestinale. S-a demonstrat c n aceste efecte sunt implicai receptorii miu, delta i kappa (Olson, 1990). Antagonitii opiai, dei pot bloca efectele de mai sus, nu au o aciune farmacologic proprie asupra tranzitului gastro-intestinal.