DrTus.

com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

GENEL FARMAKOLOJ
ki aamay kapsar; 1. 2. Farmakokinetik faz Farmakodinamik faz

FARMAKOKNETK FAZ
aamadan olumaktadr;

Dalm

Eliminasyon Absorpsiyon

ABSORPSYON
lalarn uygulandklar blgeden sistemik dolama kan veya lenf yolu ile katlmasdr.

MEMBRANLARI GE EKLLER
1) Pasif difzyon:
Bu difzyon tipinde gei yn ve hzn belirleyen faktr, hcre membrannn ayrd iki ortam arasndaki ila konsantrasyonu farkdr. Gei yksek konsantrasyondan dk konsantrasyona dorudur. Enerji ve tayc kullanlmaz. Pasif diffzyonla emilen ilalarn absopsiyonunu etkieleyen faktrler; lacn molekl bykl lacn uyguland yerdeki konsantrasyonu lacn lipid/su partisyon katsays Lipofilik ilalar membranlardan daha kolay geer. lacn uyguland dokudan geen kan akm hz Emilimin gerekleecei membrann alan

2) Aktif transport:
la tayc bir molekle balanarak membran aar. Molekln hareket yn; dk konsantrasyondan yksek konsantrasyona dorudur. Bu ilem iin enerji (ATP) gereklidir. Taiyclarn says ve balanma kapasitesi snrl olduu iin doyurulabilir bir sretir.

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

3) Kolaylatrlm difzyon:
lacn gei yn yksek konsantrasyondan dk konsantrasyona dorudur. Membran gei tayc aracl ile gerekletirilir. Ancak aktif transporttan farkl olarak enerji gerektirmez.

4) Pinositoz (endositoz):
Yksek molekl arlkl maddeler, kolloidler ve ila tayan lipozomlar iin geerlidir. Bu maddeler hcre iine alnrken membrandan oluan vezikl ile sarlr. Daha sonra bu vezikl membrandan koparak iindeki madde ile birlikte sitoplazmaya girer.

5) Reseptr aracl endositoz:

nslin gibi baz peptid hormonlar, byme faktrleri veya LDL gibi byk molekller hcre yzeyindeki kendilerine ait reseptrlere balanarak reseptrleriyle birlikte membrandan koparak hcre iine girerler. Bu reseptrler hcre yzeyindeki zel ukurlarda bulunurlar. Bu ukurlarn i yz klatrin adl bir protein ile kapldr. GE YN Pasif Diffzyon Kolaylatrlm Difzyon Aktif Transport Youn taraftan dk tarafa Youn taraftan dk tarafa Dk taraftan youn tarafa TAIYICI + + ENERJ + DOYURULABLRLK + +

ABSORPSYONU BELRLEYEN FAKTRLER

Farmastik eklin sv veya kat oluu:
Kat formlarn vcuda absorbe edilebilmesi iin baz aamalar geirmesi gerekmektedir; Disintegrasyon: Uygulanan kat farmositik eklin btnln kaybetmesi, yani ufak paracklara ayrlmasdr. Dissolsyon: Ufak paracklara ayrlan ila moleklnn absorbe edilecei yzeye ulaabilmesi iin mide-barsak svs iinde bir miktar znmesidir Sv formdaki ilalar doal olarak disintegrasyon aamas geirmez, sadece dissolsyon aamas geirirler. Bu kaynak drtus.comda yaynlanmaktadr.

Molekl bykl:
lalarn molekl bykl ile absorpsiyon hzlar ters orantl bir iliki gsterir. Yani molekl bykl arttka absorpsiyon yavalar. Molekl bykl azaldka absorpsiyon hzlanr. Baz ufak molekll maddelere zel ester yaplar eklenerek molekl bytlr. Bylelikle absorpsiyon yavalatlr. Bu amala en ok kullanlan ester sipionat esteridir. zellikle hormon preparatlarnda bu ester sk olarak kullanlr. Bylelikle hormon preparatnn molekl bytlm olur ve absorpsiyonu yavalatlr (rnein; strojen sipionat, testosteron sipionat).

Lipofilite ve yonizasyon:
Farmakolojik adan maddeler lipofilik ve hidrofilik olmak zere ikiye ayrlr. Lipofilik demek, yada znr demektir. Hidrofilik ise suda znr anlamna gelir. Absorpsiyonun gereklemesi iin maddelerin mutlaka membranlar gemesi gerekmektedir. Membranlarda byk oranda lipid ieren yaplardr. Dolaysyla lipofilik olan, yani yada znen

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

maddeler lipid yapdaki membranlar kolaylkla geerlerken; hidrofilik olanlar, yani suda znen maddeler lipid membran gemekte olduka zorlanrlar.

(Yada znr)

Lipofilik

(Suda znr)

Hidrofilik

Hcre Membran

Maddeler farmakolojik olarak lipofilik ya da hidrofilik olabilir demitik. Peki bu lipofilik ya da hidrofilik olmak deimeyen bir parametre midir? Yani bir madde lipofilik ise her zaman lipofilik midir? Ya da tam tersi; bir madde hidrofilik ise her zaman hidrofilik midir? Tabii ki deildir. Lipofilik ya da hidrofilik olmak, ortamn pHsna gre deiiklik gsterir. Peki maddeler iin deimeyen bir parametre var mdr? pKa deeri (pKa = la molekllerinin %50 orannda iyonlat pH deeridir) Bir rnekle devam edelim. En ok kullanlan rnek asetil salisilik asit yani aspirin rneidir. Asetil salisilik asit bir nonsteroidal antiinflamatuvar ilalardr (NSA). NSA ilalar pH olarak asidik yapda ilalardr. Yani asetil salisilik asit iin pKa deeri 3.5dir. Diyelim ki bamz ard ve bir tablet aspirin aldk. Aspirin kat bir form olduu iin GSe geldii zaman ilk olarak iki aama geirir. Bunlar nce disintegrasyon (yani ufak paralara ayrlma) ve dissolsyondur (mide ve barsak svs iinde znme). Artk aspirin molekler hale gelmi ve absorpsiyona hazr demektir. imdi asit ve bazn tarifini hatrlayalm. Eer bir madde evreye hidrojen iyonu vererek iyonlayorsa asittir, evreden hidrojen iyonu alarak iyonlayorsa baziktir. H H H Asid H H H Baz

H H

Aspirin asidik bir madde olduuna gre iyonlaabilmek iin evreye hidrojen iyonu vermesi gerekmektedir. Mide ierisinde ortam youn bir ekilde hidrojen iyonu iermektedir. Dolaysyla aspirin mide ierisinde evreye hidrojen iyonu veremez. Yani iyonlaamaz. Noniyonize formda bulunur. Noniyonize demek, lipofilik demektir. Buradan u sonuca varmak gerekir. Asit madde asit ortamda evreye hidrojen iyonu veremedii iin iyonlaamaz. Yani noniyonize = lipofilik

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

olarak bulunur. Lipofilik olan maddelerin membran kolaylkla geebildiklerinden daha nce bahsetmitik. O zaman aspirin vcuda absorpsiyon iin herhangi bir sknt yaamaz ve kolaylkla mukoza hcresi ierisine girer. pKa = 3.5
H H H H H H H H H H H H H H H H H

Mide
H H H H

Mukoza Hcresi

Lipofilik

Hcre Membran

Mukoza hcresi, mide ile kyasland zaman ok daha alkali bir yapdadr. Yani hidrojen iyon konsantrasyonu olduka dktr. Asidik yapda olan aspirin molekl mukoza hcresi ierisinde evreye hidrojen iyonu vermeye balar ve iyonize forma geer. yonize demek, hidrofilik demektir. Buradan u sonuca varmak gerekir. Asit madde alkali ortamda evreye hidrojen iyonu verdii iin iyonize forma geer. yonize = hidrofilik demektir. pKa = 3.5
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

Mide
H H H H

Mukoza Hcresi

Hidrofilik
H

Hcre Membran

Aspirin molekl mide ierisinde lipofilik iken mukoza hcresi ierisinde hidrofilik forma geti. Daha nce de bahsettiimiz gibi bir maddenin lipofilik ya da hidrofilik olmas ortamn pHsna gre deiiklik gsterir. Deimeyen parametre ise pKa deeridir ki tanm tekrar hatrlayalm. pKa = la molekllerinin %50 orannda iyonlat pH deeridir. Mukoza hcresi ierisinde bulunan aspirin molekl hidrofilik formda idi. Peki aspirin molekl mukoza hcresinden mide ierisine geri dn yapabilir mi? Hidrofilik formda olduuna gre membranlar geemez ve mide ierisine geri dnemez. Her gelen aspirin molekl mukoza hcresi ierinde hapsolur kalr. Bu da daha sonra bahsedeceimiz gibi iyon tuza mekanizmasdr. yon tuzandan en fazla faydalanlan durum ila zehirlenmeleridir. Asit madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarn alkali, alkali madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarn asit yaplmasnn mant budur. rnein asit bir madde ile zehirlenmede idrar alkali yaplr. Bylelikle tbler sistemde asit maddenin iyonizasyonu artrlm olur. Yani asit madde tbler sistemde hidrofilik olarak

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

bulunur. Hidrofilik olduu iinde vcuda reabsorbe edilemez ve idrarla vcuttan atlr. (Aspirin zehirlenmesinde NaHCO3 kullanm rneinde olduu gibi) Buradan bir sonu daha kartmak gerekir. la moleklleri bir miktar hidrofilik olmaldr ki mide barsak svs ierisinde znp absorbe edilecei yzeye ulaabilsin. Bir miktarda lipofilik olmaldr ki vcuda absorbe edilebilsin. Aspirinin NaHCO3 ile verilmesinin mant da budur. Ortamn pH bir miktar ykseltilip aspirinin suda znrl artrlmaya allr ki mideden emilecei blgeye daha fazla miktarda ulaabilsin. Yani absorpsiyonu artsn. Asitler Barbitratlar NSA Slfonamidler Penisilinler Sefalosporinler Antikoaglanlar Bazlar drar bazikletirilirse, bbreklerden atlmlar artar drar kaleviletiren maddeler; Sodyum bikarbonat Sodyum laktat Asetazolamid Narkotik analjezikler Sempatomimetik aminler Antihistaminikler Nroleptikler Trisiklik antidepressanlar Lokal anestezikler (LA) Amfetaminler Alkaloidler Aminoglikozidler

drar asitletirilirse, bbreklerden atlmlar artar drar asitletiren maddeler; Askorbik asit Amonyum klorr Metionin Arginin hidroklorr

Absorpsiyonun Kinetii:
Absorpsiyon kinetiini deerlendirmede en ideal yol; o ila iin zamana kar konsantrasyon grafiini izmektir.

c
Cmax

Kabs = Kelim Kabs > Kelim

Oral

EAA
tmax

Kelim > Kabs

8 t

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Oral olarak kullanlan bir ila iin izilen yukardaki grafikte eliminasyon, ila vcuda girdii anda balar. Peki eri neden ykselir? nk absorpsiyon sabiti (Kabs) eliminasyon sabitinden (Kelim) daha byktr. Bu ykselme Kabs ve Kelim eit olana kadar devam eder. Bu nokta tepe noktasn oluturur. Daha sonra Kelim, Kabsnin nne gemeye balar ve ila vcuttan hzla atlr. Erinin inen kolu hibir zaman t (zaman) ekseni ile kesimez. Sonsuza gider. nk ilacn tek bir karbon atomu vcutta taklp kalsa teorik olarak tamamen atld kabul edilemez. Bu eride u parametre n plana kar; Cmax: lacn oluturduu maksimum kan konsantrasyonudur. Tmax: Cmaxa ulama sresidir. EAA: Tm erinin altnda kalan alandr. Ayn ilac V olarak uygularsak grafik aadaki gibi olur ve eri Cmaxdan balar. nk ila damara ilk verildiinde kan konsantrasyonu en yksek seviyededir. Dolaysyla Tmaxda 0 (sfr) olarak tespit edilir. V uygulamada da bir eri alt alan mevcuttur ve bu eri altndaki alan dier btn uygulama yollarndan daha byktr. nk ilacn %100nn kana kart varsaylr.

c
Cmax

IV

EAA
tmax=0

Yinelenen dozlarda ila uygulamalarnda absorpsiyon ve farmakokinetik: c CSS

4 x t1/2

lalar kullanlrken genelde yaplan belli aralklarla dozlamadr (6 saatte bir ya da 8 saatte bir gibi). Bu ekilde yaplan dozlamada ilacn plazma konsantrasyonlar st ste binmeye balar ve bir mddet sonra artk plazma dzeyinde yeni gelen ilala birlikte art grlmez. Yani belli bir birim

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

zamanda vcuda giren ila miktar ile vcuttan atlan ila miktar eit hale gelir. Bu kan konsantrasyonuna kararl durum konsantrasyonu veya plato denir. Bir ilacn kararl duruma ulamas matematiksel olarak u formlle tespit edilir: 4 x t1/2 Formlden de anlalaca gibi kararl durum konsantrasyonuna ulama sresi t1/2 ile direkt ilikilidir.

la Konsantrasyonu:
lacn, uyguland yerdeki konsantrasyonu yksek olursa absorpsiyonu genellikle hzl olur.

lacn Farmakolojik zellii:

Vazokonstrktr ilalar, uygulandklar yerden geen kan akmn azaltr ve kendi absorpsiyonunu yavalatr. Vazodilatatr ilalar, tam tersine hzl absorbe olur ve birlikte uygulandklar ilalar absorpsiyonunu da hzlandrr.

lacn Verildii Dokudan Geen Kan Akmnn Hz:

Kan akmnn azalmasna neden olan durumlarda (ok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezlii) absorpsiyon hz azalr.

Absorbe Eden Yzeyin Genilii ve Geirgenlii:

la ne kadar geni bir yzeye uygulanmsa ve bu yzey ne kadar fazla geirgen ise absorpsiyon o kadar hzl olur. Mukozalar cilde oranla ok daha geirgendir.

ABSORPSYONUN ORANINI DETREN BAZI SPESFK DURUMLAR

Presistemik eliminasyon:
Gastrointestinal sistemden emilen ilalar ncelikle karaciere gelirler. Karacier, ilk gei srasnda baz ilalar byk oranda paralar ve sistemik dolama ok dk miktarlarda gemesine neden olur. Yani ilacn biyoyararlanm belirgin olarak azalr. Bu olay presistemik eleminasyondur. Presistemik eleminasyona urayan ilalar genellikle lipofilik ilalardr. En iyi rnek de propranololdr. Propranololun oral dozu ile parenteral dozu arasnda bu nedenle onlarca kat fark vardr.

PRESSTEMK ELMNASYONA URAYAN EN BELRGN LALAR

-blokerler Narkotik analjezikler ve antagonistleri Seks hormonu ilalar Trisiklik antidepressanlar Lidokain Verapamil / Diltiazem

Enterohepatik sirklasyon:
Enterohepatik sirklasyon aslen bir metabolizma olaydr. la metabolize edilmek zere karaciere gelir. Karacierde bir radikalle (glukuronat ve slfat) konjuge edilir ve barsaklara atlr. Ama, ilac vcuttan uzaklatrmaktr. Barsaklarda oluan ilaradikal konjugat -glukuronidaz ve slfataz enzimleri ile paralanr. Glukuronat ve slfat

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

konjugatlar vcuttan atlr. Serbest forma geen ila ise tekrar vcuda reabsorbe edilir. Bylelikle ilacn etki sresi uzam olur. Sadece oral olarak alnan ilalar deil, parenteral olarak uygulanan ilalar da enterohepatik sirklasyona girer.

ENTEROHEPATK SRKLASYONA URAYAN EN BELRGN LALAR

Steroid yapl ilalar Morfin Dijitoksin Kloramfenikol Klorpromazin Karbamazepin Rifampin

DAILIM
Absorpsiyon ile dolaan kana giren ila moleklleri, kapillerlerden damar dna kp interstisyel svya geerler. Kapillerlerden bu dar geme genellikle pasif difzyon ile olur. lalarn dald fizyolojik sv kompartman tanedir; Plazma: Vcut arlnn %4dr. nterstisyel sv kompartman: Vcut arlnn %13dr. Hcreleraras aral dolduran su ile BOS ve vcut boluklarndaki dier svlardan ibarettir. ntraselller sv kompartman: Vcut arlnn %41idir.

DAILIM AAMASINI ETKLEYEN NEML FAKTRLER

Plazma proteinlerine balanma:
Dalm belirleyen primer parametre plazma proteinlerine balanma orandr. Bu balanma en fazla albminle olur. Balanmann en nemli zellii nonselektif ve reversibl olmasdr. Plazma proteinlerine balanan ilalar genelde lipofilik ve zayf asidik yapdadrlar. Lipofilik maddeler yada znrler; bu nedenle plazmada bir taycya ihtiya duyarlar Albmine bal ila farmakolojik olarak etki ortaya kartmaz. Etki gsteren ila serbest formdur. Plazma proteinine balanan ila vcuttan da atlamaz (albmin glomerler filtrasyona girmez). Sonu olarak plazma proteinine bal ila ne etki oluturur ne de vcuttan atlr. Yani tam bir depo ekildir. Serbest fraksiyon kullanlp tketildike albmine bal ila baland yerden ayrlr ve serbest form oluturur.

LALARIN EN FAZLA BALANDII PLAZMA PROTENLER

Albmin 1-asit glikoprotein Lipoproteinler

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

-globlinler

En fazla balananlar Varfarin (%99.6) Diazepam (%99) Dijitoksin Klordiazepoksit Aspirin ndometazin Nifedipin Trisiklik antidepressanlar Fenilbutazon Fluoksetin Klorpromazin

En az balananlar Lityum (%0) Asetaminofen Aminoglikozidler Gabapentin Vigabatrin Asiklovir Alkol Metronidazol

Plazma proteinlerine balanm olan ilalar; ila etkileimine ok aktr. rnein varfarin; en fazla plazma proteinine balanan ilatr (%99.6). Serbest fraksiyonu %0.4dr. Yani etkiyi bu %0.4lk ksm oluturur. Varfarin tedavisi alan hasta, plazma proteinlerine balanma eilimi gsteren baka bir ila aldnda (rnein NSA), varfarinin kk bir miktar plazma proteinine baland yerden ayrlr. Diyelim ki %0.4lk kk bir ksm daha ayrld ve varfarinin serbest fraksiyonu %0.8e ykseldi. Serbest fraksiyonun %0.4den %0.8e kmas demek, dozun iki katna kmas ve belki de toksisite demektir. Bu nedenle bir ila plazma proteinine ne kadar fazla balanyorsa, ila etkileimine o kadar ak demektir. En fazla toksisite oluturan ilalardan bir tanesi bu nedenle varfarindir. Teraptik aral en dar ilalardan biridir.

TERAPTK ARALII EN DAR OLAN NEML LA

Digoksin Varfarin Lityum Ayn ekilde plazma proteinine bal ila metabolik etkileime de ak demektir. rnein, kiide karacier yetmezlii var ve yeterince albmin sentezleyemiyor veya bbrek yetmezlii var idrarla albmin kaybediyor. Bu gibi hipoalbminemi durumlarnda ilacn dozunu azaltmak gereklidir. nk plazma proteinine balanan miktar azalaca iin serbest form artar ve toksisite riskinde art oluur. 1-asit glikoproteine balananlar Lidokain gibi LAler Kinin / Kinidin Lipoproteinlere balananlar Siklosporin (LDL) mipramin -globulinlere balananlar Tubokrarin Pankuronium

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Propranolol Metadon mipramin Prazosin Klorpromazin Kinidin Klorpromazin mipramin Morfin Steroidler Kodein

Sanal dalm hacmi:

la uygulandktan belli bir sre sonra, vcutta bulunan toplam ila miktarnn o anda plazmada llen ila konsantrasyonuna orandr.

Vd (L/kg) =

Vcuttaki toplam ila miktar (g/kg) lacn plazma konsantrasyonu (g/L)

Bu bulunan deer, ilacn gerekte dald hacime karlk gelmez. Buna en iyi rnek digoksindir. Digoksin belirgin olarak kas dokuya sekestre olduu iin sanal dalm hacimi hesaplandnda ok yksek deerler bulunabilir. nk plazma konsantrasyonlar gerek miktarna oranla daha kktr. Eer sanal dalm hacmi bize net bir deer veremiyorsa neden kullanlyor? nk sanal dalm hacmini bilmek, ilacn belirli bir plazma konsantrasyonunu salamak iin verilmesi gerekli olan miktarn belirlemeyi kolaylatrr. ok az sayda madde, hibir ekilde dokulara gemez ve sadece plazmada dalr. Sadece plazmada dalan maddelere rnek; heparin ve dekstran gibi ok byk molekller ve Evans mavisi ve suramin gibi plazma proteinlerine tamamen bal bulunan maddelerdir. Antipirin ve re gibi ufak, non-iyonize ve plazma proteinlerine ok az balanan molekller; tm vcutta sv kompartmanlarna kolayca geip homojen bir dalm gsterirler. Bu zelliklerinden dolay antipirin kullanlarak total vcut sv hacmi llebilir. lalarn SSSye geii: SSS vcudun en fazla kanlanan blgelerinden biridir ancak ilalarn bu blgeye geii snrldr. lalarn SSSye geiinde kan-beyin bariyeri nemli bir engeldir. Lipofilik maddeler bu bariyeri daha kolay aarlar. SSSde kan-beyin bariyeri olmayan blgeler: Area postrema Eminentia media Subfornikal organ Nrohipofiz Supraoptik kristann organum vasculosumu Epifiz Menenjit, ensefalit, radyoterapi, antineoplastik kullanm, hipertonik solsyon (glukoz, mannitol) kullanmnda kan-beyin bariyerinin gevemesi nedeniyle SSSye ilalarn geii artar. Glukokortikoidler ise artm olan permeabiliteyi azaltr.

Sekestrasyon:
Vcuda alnan bir ilacn, belli bir hcre veya dokuya affinite gsterip o dokuda birikmesidir.

10

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

EN NEML SEKESTRASYON RNEKLER

Glikozidlerin kas yaplarda toplanmas Klorokinin retina gibi melanin ieren dokulara affinitesinin olmas yodun tiroid bezi iinde birikmesi Griseofulvinin keratinize dokularda toplanmas Tetrasiklinlerin kalsiyum ieren dokularda toplanmas Mepakrinin bazofilik hcrelerde toplanmas Trisiklik antidepressanlarn akcierde toplanmas

Redistribsyon:
Redistribsyon kavram; genel anestezikler, benzodiazepinler ve barbitratlar gibi lipofilitesi ok yksek ilalar iin geerlidir. Genel anestezikler, etkilerini santral sinir sisteminde gsterirler. Bu yzden ilk uygulanmalaryla birlikte yksek konsantrasyonda santral sinir sisteminde birikirler. Daha sonra gene hzl bir ekilde santral sinir sisteminden kar ve toplamda en byk yap olan kas dokusuna, oradan da adipoz dokuya geerler. Bu ekilde aamal bir dalm, yani redistribsyon ortaya kartrlar.

SSS

KAS

ADPOZ

t
Redistribsyon; bir etkinin sonlandrlmas mekanizmasdr. Metabolizma ya da atlmla hibir ilikisi yoktur. Grafikte nokta nokta ile gsterilen yerde ila SSSden kmtr. Yani etki ortadan kalkmtr. Ama ila hala kiinin vcudundadr.

yon tuza:
Bir ilacn pH farkll nedeniyle belli kompartmanlarda toplanmasdr. yon tuzandan en fazla faydalanlan durum, ila zehirlenmeleridir. Asit madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarn alkali, alkali madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarn asit yaplmasnn mant budur. rnein asit bir madde ile zehirlenmede idrar alkali yaplr. Bylelikle tbler sistemde asit maddenin iyonizasyonu artrlm olur. Yani asit madde tbler sistemde hidrofilik olarak bulunur. Hidrofilik olduu iin de vcuda reabsorbe edilemez ve idrarla vcuttan atlr. Buna en iyi rnek; aspirin zehirlenmesinde NaHCO3 kullanlmasdr.

Organ bykl:

11

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Bu parametre, kan ile organ arasndaki konsantrasyon gradientini belirler. Kas dokusu geni bir alan olduu ve bu byklkten dolay burada ila konsantrasyonu uzun sre dk dzeyde kald iin buraya byk oranda ila dalm olabilir.

Kan akm:
yi perfze olan dokularda ila daha yksek konsantrasyonlarda bulunur.

Ya ve cinsiyet:
Kadn ve erkeklerde ya kitlesinin ve kas dokusunun farkl olmas nedeniyle ila dalm farkllklar gsterir. Yallarda kas kitlesi azalmakta, ya kitlesi ise artmaktadr. Plazma albmininin dzeyi de azalmaktadr.

ELMNASYON
Metabolizma esas olarak karacierde gerekletirilir. Metabolizmann asl amac; ilac inaktif ve polar (iyonize) ekle evirmektir. Ancak bu durumun istisnalar vardr. Yani metabolizma sonras her zaman ilalar inaktif ekle evrilemez.

Polar

naktif

Bazen ilalar vcuda alndklarnda inaktiftir ve karacierde oluan metabolitleri aktiftir. Bu ilalar n-ilalardr. n-lalar Enalapril Enalaprilat Kortizon Hidrokortizon Prednizon Prednizolon Hint ya Risinoleik asit Kloralhidrat Trikloretanol Metildopa Metildopamin Vitamin D3 Kalsitriol

Bu n ilalardan en nemlileri kortizon ve prednizondur. Kortizon ve prednizon hibir zaman lokal olarak kullanlmaz. nk etki ortaya kartamaz. Ayn steroid preparatlar karacier yetmezlikli hastalarda da aktif metabolitlere dnemeyecekleri iin kullanlmamaldr.

12

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Baz ilalarn ise hem kendileri hem de metabolitleri aktiftir. Hem kendisi, hem de metaboliti aktif olan ilalar Aspirin Salisilik asit Kodein Morfin Dijitoksin Digoksin Diazepam Desmetildiazepam mipramin Desimipramin Amitriptilin Nortriptilin Meperidin Normeperidin Nitroprusiyat Ziyosiyanat

Baz ilalar ise vcutta hi metabolize edilmez, yani deimeden atlrlar; Vcutta hi metabolize edilmeden atlan ilalar Diretikler Aminoglikozidler Digoksin Penisilinler Azot protoksid Kromoglikat Amilorid

METABOLZMANIN ENZMATK OLAYLARI

Birinci Faz Reaksiyonlar Oksidasyon Redksiyon Kopma Konjugasyon

kinci Faz Reaksiyonlar

Birinci faz reaksiyonlarnn ikinci faz reaksiyonlarndan en nemli fark, reversibl olmalardr. kinci faz reaksiyonlar kovalent ba ierdikleri iin irreversibldirler. Reaksiyon Oksidatif reaksiyonlar N-dealkilasyon mipramin, diazepam, kodein, eritromisin, morfin, rnek lalar

13

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

tamoksifen, teofilin, kafein O-dealkilasyon Alifatik hidroksilasyon Aromatik hidroksilasyon N-oksidasyon S-oksidasyon Deaminasyon Hidroliz reaksiyonlar Prokain, aspirin, klofibrat, meperidin, enalapril, kokain Lidokain, prokainamid, indometazin Konjugasyon reaksiyonlar Glukronidasyon Slfat Asetilasyon Asetaminofen, morfin, oksazepam, lorazepam Asetaminofen, steroidler, metildopa Slfonamidler, izoniazid, dapson, klonazepam Kodein, indometazin,dekstrometorfan Tolbutamid, ibuprofen, pentobarbital, meprobamat, siklosporin, midazolam Fenitoin, fenobarbital, propranolol, fenilbutazon, etinilstradiol, amfetamin, varfarin Klorfeniramin, dapson, meperidin Simetidin, klorpromazin, tioridazin, omeprazol Diazepam, amfetamin

OKSDASYON
Bu olayda rol oynayan enzimler iki gruba ayrlr;

1) Mikrozomal enzimler:
Bu enzimlerin byk ounluu sitokrom P450 (CYP) enzimleridir, bunlara monooksijenazlar da denir. Bu enzimler sadece karacierde deil, vcutta pek ok yerde hcrelerin dz endoplazmik retikulumu zerinde yerlemitir. Bu enzimlerin aktif noktasnda bir demir iyonu bulunur. Fe iyonu, +2 ile +3 arasnda gidip geldii iin; bu enzimler indksiyona ve inhibisyona urayabilirler. Enzim nhibisyonu Yapan lalar Alkol (akut etki ile) Simetidin Eritromisin Ketokonazol Kloramfenikol Metronidazol Amiodaron Sekobarbital Oral kontraseptifler Fluoksetin gibi baz SSRIlar Siprofloksasin Valproik asit Enzim ndksiyonu Yapan lalar Etil alkol (kronik etki ile) Barbitratlar Rifampin Fenitoin Sigara duman* Karbamazepin Tolbutamid Griseofulvin Klofibrat Glutetimid Glukokortikoidler Fenilbutazon

14

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Androjenik steroidler Propranolol Kalsiyum kanal blokrleri Ko-trimoksazol Kinidin Alloprinol Dikumarol Dislfiram Karbon monoksit (CO) Greyfurt Krmz arap Glukokortikoidler Fenilbutazon *Sigara dumannn enzim indksiyonu yapc etkisi, polisiklik aromatik hidrokarbonlara baldr. Yoksa nikotinin enzim indksiyonu etkisi yoktur. CYP enzimleri arasnda ilalarn ykmndan en fazla sorumlu olan izomer; CYP3A4'dr. CYP 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 Substuratlar Asetaminofen, antipirin, kafein, klomipramin, fenasetin, tamoksifen,teofilin, varfarin Kumarin Artemisinin, bupropion, siklofosfamid, propofol, selejilin,sertralin Heksobarbital, ibuprofen, fenitoin, tolbutamid, trimetadion Diazepam, naproksen, omeprazol, propranolol Klomipramin, klozapin, kodein, dekstrometorfan, enkainid, flekainid, fluoksetin, haloperidol, hidrokodon, metoprolol, paroksetin, fenformin, risperidon, selejilin, tioridazin, timolol, trisiklik antidepressanlar Asetaminofen, enfluran, halotan, etanol Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, astemizol, kokain, kortizol, siklosporin, dapson, diazepam, dihidroergotamin, diltiazem, etinil stradiol, indinavir, lidokain, lovastatin, makrolidler, metadon, mikonazol, midazolam, mifepriston, paklitaksel, progesteron, kinidin, ritonavir, sakiunavir, spironolakton, sufentanil, takrolimus, tamoksifen, terfenadin, testosteron, triazolam, verapamil

2E1 3A4

Araidonik asit birok enzim tarafndan farkl metabolitlere evrilir. En nemlileri siklooksijenaz ve lipooksijenaz enzimidir. Bir dier enzim de sitokrom P450 enzimidir. Araidonik asit, sitokrom P450 enzimi tarafndan epoksitlere evrilir. Epoksitler, bir oksijen atomunun yan yana iki karbon atomu ile kpr yapmas suretiyle oluan ve genellikle stabil olmayan bileiklerdir. Epoksitlerin en nemli fizikokimyasal zellikleri, lipofilik ve son derece elektrofilik olmalardr. Epoksitler makromolekllerin (DNA, RNA, enzimler ve dier protein moleklleri gibi) nkleofilik gruplarna kovalent bala balanarak onlar arillerler ve alkillerler; bylece yaplarn bozarlar.

2) Mikrozomal olmayan enzimler:

15

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Monoamino oksidaz (MAO): A ve B olmak zere iki alt tipi bulunmaktadr. A tipi; 5-HT, noradrenalin ve adrenalini paralar. B tipi; dopamini paralar. Ksantin oksidaz Tirozin hidroksilaz Histaminaz Alkol ve aldehit dehidrogenazlar

NDRGENME
Memelilerde sk kullanlmaz. ndirgenme ile paralanan ilalara rnekler: Prednizon Varfarin Kloramfenikol

KOPMA
Bu olay eitli ekillerde olabilir; Hidroliz: Esterazlar tarafndan gerekletirilir. En nemli esterazlar asetilkolinesteraz ve psdokolinesterazdr.

PSDOKOLNESTERAZ TARAFINDAN PARALANAN LALAR

Asetilkolin Atropin / Skopolamin Sksinilkolin / Mivakuryum Ester yapl lokal anestezikler Remifentanil

Dekarboksilasyon: Nrotransmitter sentezlenmesinde dekarboksilasyon reaksiyonu ok nemlidir. Birok nemli nrotransmitter dekarboksilasyon reaksiyonu ile sentezlenir ve bu reaksiyonun kotransmitteri piridoksin (B6)dr. Piridoksin olmazsa nrotransmitter sentezi gerekleemez.

16

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Dekarboksilasyon B6

Histidin Glutamik a. DOPA Aminoasid

Histamin GABA Dopamin Nrotransmitter

Glikozidlerin hidrolizi: Dijital glikozidleri, molekllerindeki eker zincirini oluturan monosakkaridlerin vcutta -glikozidaz tarafndan koparlmas suretiyle biyotransformasyona urar.

KONJUGASYON
Bir ikinci faz reaksiyonudur. Radikallerin kovalent balarla balanmas sayesinde gerekletii iin irreversibl olan aamadr. Konjugasyon reaksiyonuyla bileikler polar (suda znr) hale getirilir ve vcuttan atlr. Bu amala en ok kullanlan radikal, glukuronik asittir.

Glukuronik asitle birleme:

Mikrozomal enzimler tarafndan gerekletirilen tek konjugasyon reaksiyonudur. Bir ok endojen madde (bilirubin ve steroidler gibi) bu yolla elimine olur; Morfin / Kodein Kloramfenikol ndometazin Niasin Asetaminofen Lorazepam / oksazepam Glukuronik asitle yaplan konjugasyondan daha nce enterohepatik sirklasyonda da bahsetmitik. la glukuronik asitle birletirilir ve bu ekilde barsaklara atlr. Barsaklardaki -glukuronidaz enzimi bu konjugasyonu zer. Radikal vcuttan atlr ve serbest hale geen ila vcuda reabsorbe edilir.

N-metilasyon:
Noradrenalini adrenaline eviren enzim, feniletanolamin N-metil transferaz enzimidir. Yani adrenalinin oluumu bir N-metilasyon reaksiyonudur. Histamini paralayan iki enzim vardr. Bunlardan bir tanesi de histamin N-metil transferaz enzimidir. Yani histaminin paralanmas bir N-metilasyon reaksiyonudur.

O-metilasyon:
Katekolaminleri paralayan iki enzim vardr. MAO ve COMT. COMTun ak ad katekol O-metil transferazdr. Yani katekolaminlerin COMT ile paralanmas bir O-metilasyondur.

N-asetilasyon:
N-asetilasyondan sorumlu enzim N-asetiltransferaz-2 enzimidir. N-asetiltransferaz-2 enziminin paralad en nemli ilalar; INAH Slfonamidler Hidralazin

17

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Prokainamid Baz kiilerde N-asetiltransferaz-2 enzimi eksiktir. Bu kiilere yava asetilleyiciler denir. Yava asetilleyicilerde yukardaki ilalarn etki sresi belirgin olarak uzar.

Slfat ile konjugasyon:

Slfat konjugasyonuna urayan en nemli madde strojendir. Bu konjugasyonu gerekletiren enzim slfotransferaz enzimidir. lalarn metabolizmasnda genel sra; nce Faz I reaksiyonuna uramak, daha sonra Faz II reaksiyonuna uramaktr. Bu durumun nemli bir istisnas vardr. INAH nce asetillenir (faz II), sonra da hidrolize urar (faz I).

FARMAKOKNETK AIDAN LALARIN ELMNASYONU

Birinci Derece Kinetik:
Bu iliki u denkleme uyar; Hz = k (sabit deer) x C (konsantrasyon) Burada "k" sabit bir deer olduu iin hz, konsantrasyonla doru orantldr. Yani konsantrasyonun art ile birlikte ilacn vcuttan atl hz da artar. Bu yzden birinci derece kinetikle vcuttan atlan ilalarn t1/2leri konsantrasyondan bamszdr. Konsantrasyon zaman erisinin altnda kalan alan, idrarda deimeden atlan ilacn miktar ve kararl durum plazma konsantrasyonu dozla orantldr.

Sfrnc Derece Kinetik:

Bu iliki u denkleme uyar; Hz = k Burada olay konsantrasyondan bamszdr ve birim zaman ierisinde vcuttan atlan ila miktar sabit bir deerdir. Bu nedenledir ki sfrnc derece kinetie urayan ilalarn t1/2si konsantrasyon art ile birlikte uzamaya balar. Konsantrasyon zaman erisi altnda kalan alan ve ilacn idrarla deimeden atlan miktar dozla orantl deildir. Sfrnc derece kinetikle atlan ilalara en nemli rnekler; Alkol Fenitoin Salisilatlar (yksek doz) Barbitratlar ve Benzodiazepinler Dikumarol Prednizolon

18

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Sfrnc derece kinetik

Birinci derece kinetik

LALARIN TRAHI
1) Renal trah:
lalarn vcuttan atlmasnda en nemli organ bbreklerdir. ki ekilde gerekleebilir; Glomerler filtrasyon: lacn glomerle filtrasyon hz, glomerle kan akm ile doru, plazma proteinlerine balanma oran ile ters orantldr. Pasif difzyon yoluyla meydana gelir. Bir ilacn glomerler filtrasyona urayabilmesi iin albminden kk molekll olmas gerekir. Tbler salglanma: Proksimal tblden aktif transportla gerekleir. Glomerler filtrasyona gre daha hzldr. Asidik ve bazik ilalar iin farkl tayclar kullanlr. Tbler reabsorpsiyon: trah mekanizmas deildir ancak itrah zerine etkilidir. Pasif difzyonla gerekleir.

2) Safra ine trah

Baz ilalar, ila metabolitleri veya endojen maddeler hepatik safrada konsantre edilirler. Bunlar safaraya aktif transport veya kolaylatrlm difzyon suretiyle atlrlar. Birok antibiyotik bu yolla vcuttan uzaklatrlr.

3) Akcierlerden trah
Ufak molekll, nonelektrolit niteliinde ve lipid/su partisyon katsays yksek lipofilik maddeler bu yolla vcuttan atlr.

4) St ine trah

19

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

nsan st plazmaya gre asidiktir. Bu nedenle bazik ilalar, iyon tuza mekanizmas ile st iine girerler. Ste Belirgin Geen lalar Diazepam Lityum Propiltiyourasil yodrler Amiodaron Kloramfenikol Etanol Metadon Tetrasiklinler Antineoplastikler ndometazin Ergotamin

BYOYARARLANIM
Absol (mutlak) biyoyararlanm:
Dier ila uygulama yollarnn V ila uygulamas ile kyaslanmas esasna dayanr. Yaplan ey EAA (oral, sublingual, rektal, M) / EAA (V) orannn hesaplanmasdr. Her zaman V ile kyaslanr; nk, V uygulamada biyoyararlanm %100 kabul edilir. Yani ilacn tamamnn sistemik dolama katld dnlr. Halbuki dier verili yollarnda mutlaka kayp mevcuttur.

Relatif biyoyararlanm:
Burada kyaslama V ile yaplmaz. ki tane ayn verili yolu kyaslanr. Yani EAA (rektal) / EAA (rektal) veya EAA (M) / EAA (M) gibi. Peki fark nerede? Hasta grubunda. Normal bir hasta ile diyabetik bir hastada ya da gen bir hasta ile yal bir hastada ilacn davran kyaslanabilir.

Biyoedeerlik:
Farmastik edeer olan iki mstahzarn, ayn molar dozda veriliinden sonra biyoyararlanmlarnn ve bylece teraptik etkilerinin hem etkililik hem de gvenlilik bakmndan ayn olmasn salayacak derecede benzer olmasdr. Biyoedeerliliin olmas iin biyoyararlanm kyaslamasnn %80-120 aralnda olmas gerekir.

LA UYGULAMA YERLER LOKAL

Perkutan (deri dzeyi): Bu yol iin liposolbl maddeler kullanlr. Cildin absorpsiyon yeteneini azaltan tabakas stratum korneumdur. Blgelere gre cildin geirgenliinin deimesinde korneumun kalnl, kl ve kl folikllerine alan ya bezlerinin skl rol oynar. Geirgenliin sras u ekildedir; Skrotum > kulak arkas > koltuk alt > sal deri > gs > n kol > bacak ntrakutan: Bu yolla uygulanan ila hacmi 0.1 mlyi gememelidir. Lokal anestezi ve allerji testleri iin kullanlr. Konjunktiva: Gze uygulamaya zg preparatlara kolir denir. Burun ii: Oksitosin, vazopressin ve GnRH analoglar bu yolla kullanlabilir. Az ii ve bukkal uygulama (rnein gargara / pastil)

20

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

D kulak yolu GS uygulama: Antiasid uygulamas, laksatifler, barsaklarda emilmeyen antibiyotik uygulanmas, rektal suppozituvar. ntrakardiyak uygulama ntraplevral uygulama: Plevraya enjeksiyon genellikle 7. interkostal aralktan girilerek yaplr. ntraperitoneal uygulama: Karn boluuna genellikle gbek-pubis mesafesinin 1/3 kadar altndaki bir noktadan girilerek enjeksiyon yaplr. ntravajinal uygulama (ovl-kpk-jel uygulanmas) ntrauterin uygulama ntraretral uygulama: Bu yolla uygulanan ilalara buji denir. ntraartikler uygulama (steroidlerin eklem hastalklarnda kullanlmas gibi) ntratekal uygulama: L3-4 seviyesinde subaraknoid uygulama bu yola rnektir.

SSTEMK
lacn kolaylkla ulalamayan bir dokuda, organda veya tm vcutta etki gsterebilmesi iin uygulanmasdr.

Enteral:
Oral: Bu yolla alnan ilalarn en nemli absorpsiyon yeri ince barsaklardr. Kaln barsaklardan olan absorpsiyon nemsizdir. Bunun nedeni, kaln barsak mukozasnda villuslarn ve mikrovilluslarn bulunmamas ve kaln barsaklarda sv ieriinin dk olmasdr. Oral uygulanan ilalarn en nemli sakncas, baz ilalarn karacierden geerken belirli oranda eliminasyona uramasdr.

GASTRONTESTNAL KANALDAN ABSORPSYONU ETKLEYEN FAKTRLER

Baz ilalar mide boalma hzn geciktirir (antikolinerjikler, gangliyon blokrleri, nikotin, morfin, -adrenerjik agonistler) Baz ilalar mide boalmasn hzlandrr (metoklopramid) Barsak motilitesi Safra salgs (suda az znen baz ilalarn absorpsiyonunu artrr; diazepam, griseofulvin, spironolakton gibi) lacn bol su ile alnmas (absorpsiyonu artrr) Alk veya tokluk durumu

A KARNINA ALINMASI GEREKEN LALAR

Penisilinler Tetrasiklinler NAH Levodopa

21

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Metotreksat 6-Merkaptoprin Penisilamin Oral yolla uygulamada dozaj ekillerinin absorpsiyon oranlar; zelti > emlsiyon > sspansiyon > kapsl > tablet Sublingual: Kk bir absorpsiyon yzeyi sz konusudur. Emilim abuk olur ve etki abuk balar. lacn sistemik dolama ulamak iin karacierden gemesi gerekmedii iin, ila karacierdeki presistemik eliminasyondan korunmu olur. Bu kaynak drtus.comda yaynlanmaktadr. Sublingual kullanlan ilalar; Organik nitratlar Piroksikam Buprenorfin Nifedipin Steroid yapl seks hormonlar (metiltestosteron) Baz ergot alkaloidleri Rektal: Lmendeki su miktar az olduu iin ilalarn rektum boluunda dissolsyonu zordur ve dolaysyla absorpsiyonlar az olur. Rektumun alt ksmlarn perfze eden orta ve alt hemoroidal venler, dorudan vena cava inferior'a alrlar. Bu nedenle ila ilk geiinde karaciere uramaz ve ilk gei etkisinden korunmu olur. Fakat superior hemoroidal venler; vena portaya dkld iin ilk gei etkisine urar. Belirgin rektal absorpsiyona urayan ilalar; Tiopental/metoheksital Diazepam/nitrazepam NSA (aspirin, parasetamol, sodyum salisilat) Pentazosin Propranolol

Parenteral:
Bu yolla verilecek solsyonlarn vcut pH'na yakn olmas gerekir. M ve SC uygulanmada absorpsiyon hzn kstlayan en nemli faktr; ila uygulanan blgedeki kan akmdr. ntravenz (V) Subkutan (SC): Verilecek svnn hacmi 2 ccyi gememelidir. Yal solsyonlar cilt altna verilmezler. M: Verilecek svnn hacmi 5 ccyi gememelidir. ntraarteriyal (anjiyografi amacyla) Kemik ilii iine enjeksiyon

Transdermal uygulama (TTS): TRANSDERMAL UYGULANAN LALAR

Nitrogliserin

22

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Skopolamin Klonidin Testosteron Estradiol Fentanil

nhalasyon yolu ile uygulama

Lipid/su partisyon katsaylar byk ve ufak molekll ilalar gaz veya buhar halinde uygulanabilir (rn. genel anestezikler)

FARMAKODNAMK FAZ
LALARIN ETK MEKANZMALARI
1. Reseptrlere balanma Kullanlan ilalar vcutta normalde endojen maddeler iin bulunan reseptrleri uyarabilirler (agonist) veya bloke edebilirler (antagonist).

RESEPTR, AGONST VE ANTAGONST RNEKLER

Reseptr H1 (histamin) reseptr H2 (histamin) reseptr 5-HT3 (serotonin) reseptr D2 (dopamin) reseptr Nikotinik asetilkolin reseptr adrenerjik reseptr Opioid reseptr 2. Enzim inhibisyonu nhibe edilen enzim Dihidrofolat redktaz la Dihidropteroat sentetaz Metotreksat Aminopterin Trimetoprim Pirimetamin Slfonamidler Dapson Agonist Histamin Histamin Serotonin Dopamin Asetilkolin Adrenalin Morfin Antagonist Difenhidramin Famotidin Ondansetron Klorpromazin Tubokrarin Propranolol Naloksan

23

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Dopa dekarboksilaz Na, K-ATPaz (kalpte) Na, K-ATPaz (barsakta) Tirozin hidroksilaz Asetilkolinesteraz Ksantin oksidaz MAO Karbonik anhidraz Anjiotensin dntrc enzim Fibrinolizin Kallikrein Trombin Transpeptidaz Hem ieren enzimler Fosfodiesteraz PAS Benserazid Karbidopa Metildopa Glikozidler Bisakodil -metil-p-tirozin (metitirosin) Fizostigmin Allopurinol Maklobemid Asetazolamid Kaptopril Traneksamik asit Aprotinin Heparin Penisilinler Siyanr CO Teofilin / Kafein Dipiridamol Papaverin Amrinon / Milrinon Pentoksifilin Sildenafil

3. Enzim aktivasyonu Nitratlar vcutta S-nitrozotiol trevine dnrler. Bu dnm srasnda NO aa kar. NO, soluble guanilat siklaz enzimini uyarr ve cGMP dzeyini artrr. cGMP de protein kinaz zerinden vazodilatasyon ortaya kartr. 4. lacn antimetabolit olmas Oral antikoaglanlar K vitamininin antimetabolitidir. 5. Transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu Dijital kalpte Na+-K+ ATPaz pompasn kapatr ve hcre iinde Ca++ seviyesini ykseltir.

LALARIN ETKLED TRANSPORT SSTEMLERNE RNEKLER

Tayclar Na+/K+-ATPaz pompas Kolinerjik nrondaki kolin taycs nhibitrler Kardiyak glikozitler Hemikolinyum

24

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Noradrenalin reuptakei Henle kulpunda Na /K /2Cl kotransportu Mide mukozasndaki proton pompas
+ +

Trisiklik antidepressanlar Loop dieretikleri Omeprazol

6. Transmembranal iyon kanallarn aan / kapatan ilalar Lokal anestezikler Na+ kanallarn bloke ederler ve aksiyon potansiyeli oluumuna engel olurlar.

LALARIN ETKLED YON KANALLARINA RNEKLER

yon kanallar Na+ kanallar GABAA reseptr Cl kanallar Glutamat NMDA reseptrleri ATP baml potasyum kanallar Blokrler Lokal anestezikler Pikrotoksin Dizosilpin Oral antidiyabetikler

7. Yerine koyma esasna dayanan ilalar Asetaminofen zehirlenmesinde aa kan metabolit, N-asetil-p-benzokinonimdir. Belirgin hepatotoksisite ortaya kartr. Vcut bu metabolit ile, glutatyon vastas ile mcadele eder. Ancak zamanla vcutta glutatyon biter. Hastaya N-asetilsistein verilir ve vcutta glutatyona dnerek glutatyon yerine konmu olur. 8. Vcutta normalde inaktif durumda bulunan bir maddeyi aa karan veya aktif hale getiren ilalar Atropin, krar ve morfin, mast hcrelerinden histamin salnmna yol aarlar. Histamin mast hcresinde iken etki ortaya kartmaz. Ancak dearj gerekleince belirgin hipotansiyon ve bronkokonstrksiyon ortaya kar. 9. Farmakolojik etki; kullanlan ilacn fiziksel veya kimyasal nonspesifik bir zelliine bal olabilir Lipofilitesi ok yksek ilalar olan genel anestezikler, membran akkanln ar derecede artrrlar ve Na+ kanallarn mekanik olarak tkarlar.

RESEPTR 1) G-PROTENLER LE KENETL RESEPTRLER

Ana alma prensibi: Reseptr alt birimden (, , ) oluur. Bu proteinlere bal olarak da GDP bulunur. Agonist gelip reseptre baland zaman alt birimi kompleksten ayrlr ve GDP de GTPye dnr. Bu aamaya kadarki olaylar btn subtiplerde ayndr. Aktif hale gelen -GTP kompleksi hcre membrannn dier tarafnda bulunan bir enzime gider ve enzimi uyarr. Enzimin aktive olmas ile bir ikinci haberci oluur ve bu ikinci haberci de gidip protein kinaz enzimini uyarr. Protein kinaz enzimi de hcre ii baz proteinlerdeki serin ve treonin rezidlerini fosforile eder ve konfigrasyon; dolaysyla fonksiyon deiiklii oluturur.

25

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Reseptr Hcre membran

Adenilat siklaz

GDP GTP

Agonist (1.haberci)

Reseptr Hcre membran

Adenilat siklaz

GTP

cAMP

ATP

GDP

G-Proteini Gs Gi Gq Golf Gt Go

Efektr (enzim) Adenilat siklaz Adenilat siklaz Fosfolipaz C/A2 Adenilat siklaz Fosfodiesteraz -

Etki Stimlasyon (cAMP ) nhibisyon (cAMP )

Reseptre rnek -adrenerjik, D1-5, Histamin H2, glukagon 2-adrenerjik, D2-3-4, 5-HT1, opioidler, M2-4

Stimlasyon (IP3 ve DAG ) 1-adrenerjik, Histamin H1, 5-HT2, M1-3-5 Stimlasyon (cAMP ) cGMP nhibisyon Olfaktr epiteli Fotonlar SSS

Gs subtipinin alma prensibi:

26

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Agonist gelip reseptre baland zaman alt birimi kompleksten ayrlr ve GDP de GTPye dnr. Aktif hale gelen -GTP kompleksi hcre membrannn dier tarafnda bulunan adenilat siklaz enzimini uyarr. Bu enzimin uyarlmasyla birlikte ikinci haberci olarak cAMP retilir. cAMP de gider, protein kinaz-A enzimini uyarr. Protein kinaz-A (PK-A) da fosforilasyonu gerekletirir ve etki ortaya kar. Gi subtipinin alma prensibi: Agonist gelip reseptre baland zaman alt birimi kompleksten ayrlr ve GDP de GTPye dnr. Aktif hale gelen -GTP kompleksi hcre membrannn dier tarafnda bulunan adenilat siklaz enzimini bu sefer inhibe eder. Sonuta adenilat siklaz inhibisyonuna bal olarak cAMP dzeyi azalr. Sonuta PK-A aktivasyonu basklanr. Gq subtipinin alma prensibi: Agonist gelip reseptre baland zaman alt birimi kompleksten ayrlr ve GDP de GTPye dnr. Aktif hale gelen -GTP kompleksi hcre membrannn dier tarafnda bulunan fosfolipaz C enzimini uyarr. Uyarlm olan fosfolipaz C enzimi iki tane ikinci haberci oluturur. Birinci retilen diailgliseroldr (DAG). Kurala uyar. Protein kinaz-Cyi uyarr ve PK-C uyars ile de fosforilasyon gerekletirilir. Dier retilen ikinci haberci ise IP3dr. IP3 yukarda akladmz ana prensibe uymaz. Sarkoplazmik retikulumdan Ca++ salnmn artrarak etki ortaya kartr.

PIP2

DAG

Hcre membran

PKC IP3 Ca+2 Aktive PKC

Fosfolipaz C

Kafein: Endoplazmik retikulumdaki kalsiyum kanallarn aar, bu ekilde sitoplazma iine kalsiyumun salglanmas artar. Tapsigargin: Endoplazmik retikuluma kalsiyumu geri pompalayan Ca+2-ATPaz pompasn inhibe ederek, hcre ii Ca+2 dzeyinin yksek kalmasn salar. Forskolin: Adenilat siklaz, reseptrlerden ve G proteinlerinden bamsz olarak direkt uyarr.

2) KENDS YON KANALI OLAN RESEPTRLER

Bu reseptr tipinde reseptrn hemen yannda bir de iyon kanal mevcuttur ve bu kanaln da bir kapa vardr. Agonistin reseptre balanmasyla kanaln kapa alr. eri iyonlar girmeye balar. yonlarn giriiyle de etki ortaya kar ve kanaln kapa tekrardan kapanr. En hzl sinyal mekanizmasdr.

27

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Ca Na

yon kanal zelliindeki nikotinik reseptrlerin almas

YON KANALI ZELLNDEK RESEPTRLER

Nikotinik asetilkolin reseptrleri (Na-Ca kanal) GABA ve glisin (Cl kanal) Glutamat ve aspartat (Na-K-Ca kanal reseptrleri) 5-HT3 (Na-K kanal reseptrleri)

3) FOSFORLASYON VE DEFOSFORLASYON YAPAN RESEPTRLER (TROZN KNAZ)

Bu reseptr tipinde reseptr ve enzimatik aktivite ayn yerde gereklemektedir. Reseptre agonistin balanmas ile birlikte protein kinaz ve fosfataz enzimleri aktifleir ve substrat zerindeki serin-treonin rezidleri hedeflenir Bu reseptre rnekler: nslin Epidermal kaynakl byme faktr (EDGF) nslin benzeri byme faktrleri (IGF-I, IGF-II)

28

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

EGDF molekl +EGDF -EGDF

Y: Spesifik tirozin rezids P: Fosforilasyon S: Substurat

S ATP ADP

S-P

4) STOKN RESEPTRLER
Tirozin kinaz reseptrlerine benzer. Tek fark, fosforilasyon reseptr moleklne zg tirozin kinaz ile deil, ayr bir sitoplazmik tirozin kinaz grubu (janus kinazlar [JAKs]) tarafndan gerekletirilir. Fosforile olan STAT moleklleri ekirdekte transkripsiyonu regle eder. Bu reseptr rnekleri; Byme hormonu Prolaktin nterferon Eritropoetin Sitokin molekl +Sitokin

R JAK

R JAK

PY-

-YP

JAK JAK STAT PY-YP STAT STAT PY-

-YP STAT

29

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

5) GUANLAT SKLAZ RESEPTRLER

Bu reseptr tipinde reseptr ile enzim btnleik olarak bulunur. Reseptre agonistin balanmas ile birlikte, ayn zamanda enzim de aktiflemi olur. Aktive olan enzim, guanilat siklaz enzimidir. Bu enzimin aktivasyonu ile ikinci haberci olarak cGMP oluur. cGMP de protein kinaz-Gyi aktive eder. Aktive olan PK-G de fosforilasyonu gerekletirir. Bu reseptre rnek: Atriyal Natriretik Hormon'dur (ANH). ANH

GS

cGMP PKG Hcresel etkiler

Burada bir eyi daha aklamak gereklidir; guanilat siklaz enzimi bazen reseptrden kopar ve sitoplazmaya der. Bu durumda enzimin ad soluble guanilat siklaz olur. Bu enzimin en nemli aktivatr NOdur (nitrik oksit). NO, soluble guanilat siklaz uyarr, cGMP oluumunu artrr ve PK-G aktivasyonu ile fosforilasyonu gerekletirir. Damarda vazodilatasyon geliir. O zaman u konuya dikkat etmek gerekir; NO reseptrdeki guanilat siklaz etkilemez. Sitoplazmaya dm olan solubl guanilat siklaz uyarr. kinci haberci cAMP nozitol Trifosfat (IP3) Diailgliserol (DAG) cGMP Ca kinci haberciyi oluturan enzim Adenilat siklaz Fosfolipaz C Fosfolipaz C Guanilat Siklaz Etki Protein kinaz A aktivasyonu Sarkoplazmik retikulumdan Ca salnm Protein kinaz C aktivasyonu Protein kinaz G aktivasyonu Ca / kalmodulin'e bal adenilat siklaz ve protein kinaz aktivasyonu

6) LPOFLK HORMONLAR N HCRE RESEPTRLER

Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks hormonlar, vitamin D, vitamin A, tiroid hormonlar intraselller reseptrlere balanrlar. Tiroid hormonlarnn reseptrleri nkleusta bulunurken dierleri sitoplazmadaki reseptrlerine balandktan sonra nkleusa giderek etki gsterirler.

30

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Hcre iindeki reseptrlerin etkileri protein sentezi sonucu ortaya kar. Efektr proteinlerin sentezi iin karmak kontrol kaskatlar bulunur ve bu nedenle etkinin balangc yavatr.

DOZ-CEVAP LKS KADEMEL DOZ-CEVAP LKS

Bu doz-cevap ilikisinde ilacn dozunun artrlmas ile birlikte elde edilen etki de artar. En nemli klinik parametre EC50 deeridir. Ortaya kan maksimum etkinin (Emax) yarsn oluturan ila konsantrasyonudur.

KUVANTAL DOZ-CEVAP LKS

Bu doz cevap ilikisinde, ila uyguland zaman etki ortaya kar ya da hibir etki olumaz (konvzyonla gelen hastaya antikonvlzan yaptnz zaman konvzyon geer ya da gemez). En nemli klinik parametre ED50 deeridir. 100 kiinin yarsnda etkiyi ortaya kartan dozdur. En iyi rnek, genel anesteziklerin MAK deeridir. 100 kiinin 50sinde genel anestezi oluturan doz olarak tarif edilir. Bu bir kuvantal doz-cevap ilikisidir.

AGONST VE ANTAGONST
Agonist; reseptre balanp (+) veya (-) etki ortaya kartan maddedir. Potens deeri pD2 ile ifade edilir. Antagonist ise reseptre balanp hibir etki ortaya kartmayan maddedir. Potens deeri pA2 ile ifade edilir.

Agonist Antagonist

(+) / (-)

pD2 pA2

Agonistin potens deerinin nasl hesaplandna bakalm. lacn oluturduu maksimum bir etki mevcuttur (Emax). Emaxn yarsn oluturan ila konsantrasyonu bize ilacn potensini, yani pD2 deerini verir.

31

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

etki Emax

X Y

% 50

pD2

pD2

cons

Her ila iin tarif edilen bir deeri vardr. Bu deer intrinsik aktivite olarak ifade edilir. lalarn intrinsik aktivite deerleri 1 ile 0 arasnda deiim gsterir. deerinin 1 olmas demek %100 etki anlamna gelir. Yani full agonisti ifade eder. deerinin 0 olmas demek %0 etki anlamna gelir. Yani antagonisti ifade eder. deerinin 0 ile 1 arasnda olduu bir grup daha mevcuttur ki bunlara parsiyel agonistler denir.

Full agonist Parsiyel agonist

Antagonist

Parsiyel agonistlerin tipik zellii udur; eer tek bana bir kiiye parsiyel agonist verirsek agonist etki elde ederiz. Eer bir kiiye hem full agonist hem de parsiyel agonisti birlikte verirsek, parsiyel agonist full agonisti antagonize etmeye balar.

PARSYEL AGONSTLERN EN NEML RNEKLER

-blokr olan pindolol, asebutolol Opiyat antagonisti olan nalorfin -blokr olan fentolamin ve ergot alkaloidleri Anjiotensin reseptr blokr olan saralazin strojen reseptr blokr olan tamoksifen Serotonin reseptr blokr olan; metizerjid

32

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Antagonist reseptre balanr, hibir etki ortaya kartmaz ve potens deeri pA2dir diye belirtmitik. Burada kastedilen potens deeri kompetitif antagonizmann potens deeridir. Nonkompetitif antagonizmann herhangi bir potens deeri yoktur

Kompetitif Nonkompetitif Kompetitif antagonizma:

pA2

Bu antagonizma tipinden bahsetmeden nce nromuskler kavaktaki fizyolojiyi ksaca hatrlamak gerekir. Presinaptik nrondan salnan asetilkolin, muskler yapya ular ve burada bulunan nikotinik reseptrleri uyarr. Nikotinik reseptrlerin uyarlmasyla da kasta kaslma ortaya kar. Yani izgili kasn kaslmasndan nromuskler kavaktaki nikotinik reseptrler sorumludur. Kompetitif antagonizmann iki tane nemli zellii vardr; Birincisi, antagonistin reseptre balanmas reversibldr. kincisi, olay bir yarmadr. Yarmann esas hz deil miktardr. Yani sinaptik kavakta hangi maddenin miktar daha yksekse yar o kazanr. Yukarda bahsedilen nikotinik reseptrlerin kompetetif blokr krar ve benzeri ilalardr. Bir kiiye krar verildii zaman nikotinik reseptrler kapatlr. Presinaptik nrondan salnan asetilkolin reseptre balanamaz ve kas kasamaz. Bylece cerrahi iin gerekli kas gevemesi salanm olur. Krarn reseptre balanmas reversibldir ve yarma sz konusudur. Yani sinaptik kavakta asetilkolinin dzeyini artrarak yar kazanabiliriz ve krar baland yerden kovabiliriz. Bunun iin ortama kolinesteraz inhibitr (neostigmin) eklenir. Asetilkolinin paralanmas engellenir. Asetilkolinin sinaptik kavakta dzeyi ykselir ve krar baland yerden kovar. Reseptrlerini tekrar ele geirir ve kas kasar. Kompetitif antagonizmann potens deeri pA2dir. Kompetitif antagonizmann grafiine bakarsak; grafiin birinciye paralel olarak saa kaydn grrz. nk ayn etkiyi elde etmek iin agonistin konsantrasyonunu artrmak gereklidir. Ancak dikkat etmek gerekir ki, maksimum etki yine elde edilebilir. nk agonist btn reseptrlerden kompetitif antagonisti kovar ve reseptrlerinin tamamn ele geirir.

etki

cons

33

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Nonkompetitif antagonizma:
Nonkompetitif antagonizmann iki tane zellii vardr; Birincisi, antagonistin reseptre balanmas irreversibldir. kincisi, isminden de anlalaca gibi yarma sz konusu deildir. Yani sinaptik kavakta agonistin miktarn artrmak, reseptrleri tekrar ele geirebileceiniz anlamna gelmez. Nromuskler kavaktaki nikotinik reseptrlerin nonkompetetif blokr sksinilkolindir. Bir kiiye sksinilkolin verirsek nromuskler kavaktaki nikotinik reseptrlerde blokaj ortaya kartrz. Bu blokajn en nemli zellii, antagonistin balanmasnn irreversibl olmasdr. Ayrca yarmada sz konusu olmad iin asetilkolin dzeyi artrlarak reseptr geri alnamaz. Bu yzden kolin esteraz inhibitr (neostigmin) kullanmann da hibir faydas yoktur. Nromuskler blokrler konusunda daha sonra belirteceimiz gibi, sksinilkolin verilen hastaya kolinesteraz inhibitr vermek tam tersine kontrendikedir nk blou daha da derinletirir. Nonkompetitif antagonizmann herhangi bir potens deeri yoktur. Nonkompetitif antagonizmann grafiine bakarsak eer; antagonist yokken elde edilen eriden antagonistin dozu artrldka giderek uzaklalr. nk antagonistin kapatt reseptrler kaybedilmi reseptrlerdir.

etki

cons Negatif Antagonizma (Ters Agonist-nvers Agonist):

Normalde reseptrlerin bir bazal sinyal aktivitesi bulunur. Negatif antagonistler de ayn kompetetifler gibi reseptre balanr ve etki oluturmazlar. Fakat kompetetif antagonistlerden farkl olarak reseptrn bazal aktivitesini de inhibe ederler. rn: Benzodiazepin reseptrlerine etki ederek anksiyete oluturan -karbolin.

AKSYON POTANSYEL
Hcrelerin normalde bulunduklar bir istirahat membran potansiyeli vardr. Bu deer -70 ile -90 mV arasndadr. Ortalama -80 mV denebilir. Hcreye herhangi bir uyar geldii zaman aadaki gibi bir aksiyon potansiyeli ortaya kar. Aksiyon potansiyelinin balang faznda (Faz 0) hcre ierisine hzl bir ekilde Na girii vardr. Ardndan Na kanallar inaktive olur ve Cl kanal alr (Faz 1). Bunu plato faznda (Faz 2) yava kalsiyum kanallarnn almas izler. eri nce Na, sonra Ca girdi. Bu kadar pozitif yk ieri sokunca bedeli de pozitif yk olarak dar demek gerekir. En son fazda (Faz 3) K kanalar alr ve K dar gnderilerek istirahat membran potansiyeline geri dnlr. Aksiyon potansiyelinin en nemli amac; plato faznda hcre iine kalsiyum almaktr.

34

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Ca

Na

-80 mV

FARMAKODNAMK ETKLEMLER ANTAGONSTK

Kimyasal Antagonizma:
Agonistin, antagonistle kimyasal olarak birlemesi sonucu etkisiz hale gelmesi olaydr. Kimyasal antagonistlerin ou, eitli ila ve zehirlerle meydana gelen zehirlenmelerin tedavisinde kullanlan maddelerdir. Bu antagonizmaya rnekler: Dimerkaprol; bata civa olmak zere baz metallerle (arsenik, bizmut) zehirlenmelerin tedavisinde kullanlr. Bu tr metaller, vcuttaki proteinlerin tiol gruplarna balanrlar. Dimerkaprolde bulunan tiol gruplarnn bu ar metallere affinitesi daha fazladr. Bylece metal atomu, dimerkaprol tarafndan protein molekllerinden koparlr. Kimyasal antagonizmaya dier bir rnek; heparin ile protamin slfat (protamin slfat, pozitif ykldr ve negatif ykl heparini balar) ve digoksin ile digibind arasndaki etkileimdir.

Fizyolojik Antagonizma:
Bir maddenin etkisinin, ayr bir reseptr ve mekanizma araclyla ters ynde etki yapan dier bir ila tarafndan azaltlmas veya ortadan kaldrlmasdr. Bu tr antagonizmada, antagonistlerin her biri tek balarna verildiklerinde aslnda agonisttirler, fakat fizyolojik etkileri birbirine zttr. Buna rnek kolinerjik maddelerin yapt vazodilatasyonun katekolaminler tarafndan ortadan kaldrlmasdr. Ayrca baz doal maddelerin sentez, depolanma veya salnmn bozan ilalar, bu maddeler aracl ile indirekt etki oluturan ilalarn fizyolojik antagonistleri saylr. Buna rnek; ACE inhibitrleri ile NSA'larn birlikte kullanmdr. ACE inhibitrleri bradikinin birikimine yol aar, bradikinin ise PGI2 salnm ile vazodilatasyon yapar. NSA'lar ise PG'lerin sentezini nleyerek ACE inhibitrlerinin etkisini azaltrlar.

Farmakolojik Antagonizma:
Buna rnek; kompetetif ve non-kompetetif antagonizmadr.

AGONSTK

35

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Sinerjizm:
ki ila bir arada verildiinde oluturduklar kombine edilen miktar, bireysel olarak oluturduklar etkilerin toplamndan fazladr. Fakat burada her iki ila da etkilidir. rnein alkol ve karbon tetraklorr; her ikisi de hepatotoksiktir, ancak birlikte verildiklerinde oluturduklar etki aritmetik toplamdan ok daha fazladr.

Potansiyalizasyon:
ki ila bir arada verildiinde oluturduklar kombine etkinin miktar, bireysel olarak oluturduklar etkilerin toplamndan fazladr. Fakat burada bir ila aslnda dieri olmadan etkisizdir. Bu olaya rnek, kokainin (tek bana etkisizdir) katekolaminlerin etkisini potansiyalize etmesidir. Ayrca bir ila, dier bir maddenin reseptrlerinin skln artrp etkisini potansiyelize edebilir. rnein tiroksin tedavisi (tek bana herhangi bir katekolaminerjik etkisi yoktur), kalpte -adrenerjik reseptr skln artrp katekolaminlerin etkisini potansiyelize eder.

Sumasyon (Aditif Etkileme):

Benzer etkiyi oluturan ilalar, birlikte verildiklerinde oluturduklar kombine etki, bunlarn tek balarna verildikleri zaman yaptklar bireysel etkilerin cebirsel toplamna eit ise; bu etkileim aditiftir. Bu tr etkileime rnek ila kombinasyonlar; Etkileen la Alkol Aminoglikozidler ACE inhibitrleri Sksinil kolin Krar Aminoglikozidler Polimiksinler Linkozamidler Genel Anestezikler Kinidin ve Kinin Diretikler Aspirin nslin ve OAD Slfonilreler -blokrler Hipoglisemi Hipoglisemi Kas felci Etkileen la Hipnosedatifler Furosemid K tutucu diretikler Etki Ar sedasyon Nefrotoksik etki Hiperkalemi

Etkileim Tipi Sinerjizm Potansiyalizasyon

Matematiksel Model 1+1=3 1+0=2

36

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

Additif 1+1=2

PREKLNK TEST FAZLARI

FAZ I: Kstl sayda normal gnlllerde ve spesifik baz poplasyonlarda (renal veya karacier yetmezlii olanlar vb.); gvenirlik, metabolizma ve ila etkileimleri asndan deerlendirme yaplr. FAZ II: Seilmi kstl sayda hastalarda teraptik efikasi (etkinlik), doz aral ve kinetik asndan deerlendirme yaplr. FAZ III: Seilmi geni hasta grubunda gvenirlik ve efikasi asndan deerlendirme yaplr. Bu fazda dier ilalarla ve plasebo karlatrma yaplr. Bu aamadan sonra ila hakknda ruhsat iin bavurulur. FAZ IV: Bu aama ila piyasaya ktktan sonradr (post-marketing). la tedavisi alan hastalarda yan etkileri ve ilaca ait ilave endikasyonlar belirlemek iin yaplr.

LALARIN ETKSN DETREN FAKTRLER

YA Yenidoanlar ve bebekler:
Sv kompartmanlarn oran erikinden fazla, ya dokusu daha dktr. Plazma proteinlerine balanma azdr. Glomerler filtrasyon, renal kan akm ve tubler salglanma fonksiyonlar yetersizdir. Kan beyin bariyeri tam olumamtr. Mide asit salgs yetersizdir. Mide boalmas gecikir. Cildin daha ince olmas nedeniyle lokal uygulanan ilala sistemik toksikasyon olasl artar. Kalp debisi ve kan akm hz dolaysyla ilacn dalm hz daha fazladr. Karacierin metabolize etme yetenei azdr (mikrozomal enzimler yeterli dzeyde deildir). Bu nedenle yenidoanda yar mrleri uzayan baz ilalar; Kloramfenikol Teofilin Digoksin Diazepam Asetaminofen Fenitoin Fenobarbital

Yallar:
Mide asit salgs azalr, mide boalma sresi uzar, peristaltik hareketler yavalar, ince barsak villuslarnda atrofi oluur. izgili kas kitlesi azalr, ya kitlesi artar, plazma albmini azalr. CYP enzimlerinin yapt oksidasyon azalmtr (Faz I). Konjugasyon olaylarnn (Faz II) hz yalanma ile genellikle deimez. Glomerler filtrasyon ve tubler salglanma fonksiyonlar azalmtr. Beta reseptr ve inslin reseptrlerinin saysnda azalma olur. SSS ilalarna kar duyarllk artmtr. Yala birlikte en fazla dejeneratif deiiklie urayan beyin blm, kognitif fonksiyonlarn srdrlmesinde rol oynayan kolinerjik sistemdir. Yallarda duyarlln artt ilalar; Narkotik analjezikler Antikolinerjikler Hipnosedatif ilalar Nroleptikler Diretikler Oral antikoaglanlar Oral antidiyabetikler

37

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

NSA

CNSYET
Erkekler; sksinilkolin, asetilkolin ce dier kolin esterleri ve prokaini daha hzl inaktive ederler. Kadnlar; fenobarbital, primidon ve fenitoin gibi antiepileptik ilalar daha hzl metabolize ederler. Androjenler karacier mikrozomal enzimlerini ndklerler; buna karlk strojenler ve progesteron inhibe eder.

TERMNOLOJ
Tolerans: Baz ilalar uzun sre devaml kullanldklar zaman, balangtaki dozun etki iddetinin giderek azald ve etki sresinin ksald grlr. Ayn etkiyi devam ettirebilmek iin dozu gittike artrmak gerekir. Bu duruma tolerans denir. Taiflaksi: Toleransn ok abuk gelien ekline denir. Toleranstan fark, ilacn dozu artrlrsa da etkisinin deimemesidir. Efedrin Amfetamin Vazopressin Nikotin Down reglasyon / Up reglasyon: Agonist bir ila uzun sre uygulandnda, etkiledii hcrelerde reseptr skl giderek azalmaktadr (down reglasyon). Antagonist bir ila uzun sre uygulandnda, etkiledii hcrelerde reseptr skl giderek artmaktadr (up reglasyon). Desensitizasyon: Reseptr saysnda azalma (down reglasyon) olmakszn, hedef hcrelerin cevap verirliinde azalmay ifade eder. EC50 / ED50: Kiilerin %50'sinde, ilacn verilmesini takiben bir klinik etki oluturan konsantrasyon (C) veya dozdur (D). LD50: Bireylerin %50'sinde lm oluturan minimum ila dozudur. TD50: Bireylerin %50sinde toksik etki gsteren minimum ila dozudur. Teraptik indeks: LD50 / ED50 veya TD50 / ED50 ile hesaplanr. Bir gvenirlik l birimidir.

REETE KISALTMALARI
p.o. = oral olarak a.c. = yemeklerden nce p.c. = yemeklerden sonra h.s. = yatarken q.s. = yeterli miktarda no. = adet ad lib. = arzu edildii kadar ad = ye kadar aa = her birinden add. = ilave ediniz b.i.d. = gnde 2 kez t.i.d. = gnde 3 kez q.i.d. = gnde 4 kez qq.d. = gnde bir qq.h. = saatte bir qq.4h. = 4 saatte bir ss. = yarm q.r. = miktar dorudur

LALARIN TERATOJENK RSKLERNE GRE SINIFLANDIRILMASI

38

DrTus.com lk ve tek tus portal FARMAKOLOJ

A kategorisi:
Gebelikte kullanlmas gvenilir ilalardr. rn: Folik asit, demir slfat, levotiroksin

B kategorisi
Bu ilalarn hayvanlarda teratojenik olduuna dair bir kant bulunamamtr, ancak insanlarda kontroll inceleme yoktur. Gebelerde gerekiyorsa kullanlabilir. rn: Ampisilin, etambutol, parasetamol

C kategorisi:
Hayvan incelemelerinde teratojenik etkileri bulunmu, ancak insanlarda kontroll inceleme yoktur. Bu ilalarn gebe kadna salayaca yarar, fetus zerindeki potansiyel riskini hakl gsteriyorsa kullanlabilir. rn: Rifampin, izoniazid

D kategorisi:
Fetus zerinde zarar kesindir. Fakat gebe kadnda kullanlmasnn yararnn, fetusa zararna gre fazla olmas sz konusudur. Gebenin yaamn tehdit eden durumlarn tedavisinde kullanlr. rn: Doksisiklin, valproat, streptomisin

X kategorisi:
Ftotoksik etkileri gsterilmitir. Kullanm kontrendikedir. rn: Talidomid, dietilstilbestrol, A vitamini

39