artigo tcnico

classificao de reas Limpas

autor: Elisa Krippner Coordenadora do Ncleo Cientfico da SBCC e Gerente de Validao da SPL Engenharia contato: elisa.krippner@spl.com.br Dvidas e confuses tm acontecido quando se trata de terminologias e conceitos sobre classificao de reas limpas. Grau A, B, C, D, classe A, B, C, D, classe 100, 10 000, 100 000 ou ISO Classe 5, 7, 8? Como especificar as classes de uma rea limpa? Qual a terminologia que deve ser utilizada? Diversas normas, legislaes e guias de GMP so normalmente utilizados para a classificao de reas limpas. Estes documentos utilizam terminologias e conceitos diferentes para classificao de reas limpas e possuem pequenas diferenas entre os limites mximos admissveis. Este artigo tem o objetivo de esclarecer algumas dvidas que frequentemente tm aparecido sobre a classificao de reas limpas e apresentar sucintamente alguns documentos mais comumente utilizados no Brasil para classificao de reas limpas. Para maiores detalhes sobre a classificao de reas limpas, consultar os documentos de referncia. nmero mximo de partculas 0,5 de 10 000 partculas/ft .
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Por: Elisa Krippner

mm permitido seria

A FS 209 era uma norma americana e, nas suas primeiras verses, todas as unidades utilizadas eram as unidades inglesas. Na reviso E, esta norma j apresentava, alm das unidades inglesas, as unidades mtricas correspondentes. Em 2001 a FS 209-E foi cancelada e substituda pelas partes 1 e 2 da norma ISO 14644. O perodo de transio entre a classificao da rea limpa conforme FS 209 e a classificao conforme a ISO 14644-1 no foi fcil para os usurios. Na classificao estabelecida pela FS 209 era muito fcil lembrar o limite mximo permitido para partculas 0,5 mm por p cbico, pois este era a designao da classe. Na classificao de reas limpas estabelecida pela ISO, o nmero da classe est relacionado com partculas de 0,1 mm ao invs de 0,5 mm, como era na FS 209 (ver tabela 6). Era necessrio fazer uma correlao entre as classes estabelecidas pela FS 209 e as classes estabelecidas pela ISO 14644-1. Por exemplo, a ISO classe 5 equivalente classe 100, a ISO classe 7 equivalente classe 10 000 e assim por diante. Em 2004, o FDA publicou o documento FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice. Este documento continua a utilizar a terminologia estabelecida pela FS 209 (classe 100, 10 000 e 100 000), mas j apresenta uma tabela que faz correlao com a classificao ISO (ver tabela 1). Este documento tambm apresenta uma correlao com a EU GMP (EudraLex Volume 4

reas classe 100, 10 000 e 100 000

A classificao de reas limpas em classe 100, 10 000 e 100 000 foi comumente utilizada no Brasil, at a publicao da norma ISO 14644-1 em 1999. Esta classificao foi estabelecida pela U.S. Federal Standard 209 e a designao da classe era definida como o nmero mximo de partculas em suspenso no ar 0,5 mm por p cbico, permitido para uma sala limpa de uma determinada classe. Por exemplo, em uma sala classe 10 000, o

Tabela 1 Classificao de ar conforme FDA Classificao da rea Limpa (partculas 0,5 mm/ft3) 100 1 000 10 000 100 000 Designao ISO 5 6 7 8 Partculas/m3 0,5 mm 3 520 35 200 352 000 3 520 000 Amostragem ativa do ar Nveis de ao (UFC/m3) 1 7 10 100 Placas de sedimentao Nveis de ao (dim. 90 mm; UFC/4 horas) 1 3 5 50

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EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products). Com a publicao do documento do FDA, a designao de classe 100, 10 000 e 100 000 continua sendo vlida, apesar da FS 209 estar cancelada. Conforme o documento do FDA, uma vez definida a classificao da sala limpa (100, 1 000, 10 000 ou 100 000), o limite de classe est automaticamente definido para: Partculas em suspenso no ar 0,5 mm; Partculas viveis obtidas a partir da amostragem ativa do ar e das placas de sedimentao. O documento do FDA estabeleceu os limites somente para as partculas 0,5

reas grau a, B, c ou D
A designao da rea limpa em grau A, B, C ou D est baseada na EU GMP. A reviso vigente deste documento de 2008. Para a classificao de reas limpas, a EU GMP estabelece os limites para as partculas em suspenso no ar, nos estados ocupacionais em repouso e em operao (ver tabela 2). A EU GMP tambm estabelece os limites para a contaminao microbiolgica durante o monitoramento em operao (ver tabela 3). Desta forma, quando falamos que uma determinada sala de grau C, automaticamente os limites mximos para as partculas 0,5 mm e 5,0 mm esto definidos para esta sala, na condio em repouso e em operao. Assim como para as partculas em suspenso no ar, os limites mximos admissveis de contaminao microbiolgica durante a operao tambm esto definidos para cada grau de sala, tanto para a amostragem ativa do ar quanto para a amostragem passiva. Vale a pena ressaltar que diferentemente do guia do FDA, a EU GMP tambm define os limites para as partculas 5,0 mm, alm das partculas 0,5 mm. As tabelas 2 e 3 so estabelecidas na EU GMP 2008. Organizao Mundial de Sade (OMS ou WHO em ingls) adota o mesmo sistema da EU GMP para classificao de reas limpas, denominando as reas limpas em graus A, D, C ou D.

mm. Os limites para as partcu-

las 5,0 mm no foram estabelecidos pelo FDA. Vale a pena ressaltar que quando falamos que uma sala classe 10 000, por exemplo, para que a especificao seja completa, precisamos completar com o estado ocupacional desta sala, ou seja, precisamos dizer que a sala classe 10 000 em repouso ou em operao, pois o documento do FDA no especifica o estado ocupacional da sala, em se tratando de partculas em suspenso no ar. Ao contrrio das partculas em suspenso no ar, FDA estabelece que os nveis de ao para contaminao microbiolgica, tanto para as amostragens ativas quanto para as amostragens passivas, so para as reas em operao.

Tabela 2 Limites para partculas em suspenso no ar Nmero mximo permitido de partculas por m3 igual ou maior que o tamanho especificado Grau A B C D 0,5 mm 3 520 3 520 352 000 3 520 000 Em repouso 5 mm 20 29 2 900 29 000 0,5 mm 3 520 352 000 3 520 000 No definido Em operao 5 mm 20 2 900 29 000

Tabela 3 Limites recomendados para monitoramento microbiolgico de reas limpas durante operao Limites recomendados para contaminao microbiolgica Grau A B C D Amostra de ar UFC/m3 <1 10 100 200 Placas de sedimentao (dim. 90 mm) UFC/4 horas <1 5 50 100 Placas de contato (dim. 55 mm) UFC/placa <1 5 25 50 Teste de contato de luva 5 dedos UFC/luva <1 5

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artigo tcnico
O documento da OMS (WHO TRS 902 2002 Annex 6 Good Manufacturing Practices for Sterile Products) apresenta duas tabelas, com limites para partculas em suspenso no ar e para contaminao microbiolgica, similares s tabelas da EU GMP (tabelas 2 e 3), com diferena somente em alguns valores estabelecidos como limite. Esta diferena devido s ltimas revises da EU GMP, ocorridas em 2003 e 2008, onde estes limites sofreram modificaes. O documento da OMS traz uma interessante tabela que faz uma correlao entre a classificao de reas limpas conforme diversos documentos de referncia, como mostra a tabela 4. RDC 210 da ANVISA o Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos vigente no pas. A RDC 210 classifica as reas limpas em grau A, B, C ou D, conforme as caractersticas da qualidade do ar. A classificao de reas limpas estabelecida na RDC 210 est baseada no documento tcnico da OMS WHO Technical Report Series, No. 902, 2002. Conforme a RDC 210, quando falamos que uma sala de grau A, B, C ou D, o nmero mximo de partculas em suspenso no ar permitido para as condies em repouso e em operao est claramente definido, como podemos ver na Tabela 5. Apesar da RDC 210 ser baseada no documento da OMS, ela no apresenta a tabela com os limites mximos admissveis para contaminao microbiolgica, A norma NBR ISO 14644-1 de 2005 Salas limpas e ambientes controlados associados Parte 1: Classificao da limpeza do ar uma norma da ABNT equivalente norma ISO. a traduo brasileira da norma para cada grau de sala limpa, como o documento TRS902 da OMS. A RDC 210 est atualmente sendo revisada pela ANVISA e, em 13 de janeiro de 2009, a ANVISA publicou a Consulta Pblica n 03 Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos. Aps a consolidao dos comentrios, a CP-03 ser publicada como uma RDC e esta nova RDC substituir a RDC 210. A CP-03 utiliza a mesma classificao de reas limpas da EU GMP e os limites mximos admissveis para as partculas em suspenso no ar e para contaminao microbiolgica so os mesmos adotados pela EU GMP/ 2008 (tabelas 2 e 3 respectivamente). A diferena entre CP-03 e EU GMP est na terminologia para a designao de reas limpas: para a CP-03, as reas limpas so de Classe A, B, C ou D ao invs de Grau A, B, C ou D. Tanto a EU GMP quanto a CP-03 da ANVISA fazem referncia norma ISO 14644-1 para classificao de reas limpas quanto a partculas em suspenso no ar.

classificao conforme iSo 14644-1 e nBr iSo 14644-1

Tabela 4 Classificao de reas limpas quanto a partculas em suspenso no ar WHO (GMP) Grau A Grau B Grau C Grau D EUA (209 E) M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 EUA (habitual) Classe 100 Classe 100 Classe 10 000 Classe 100 000 ISO/ TC (209) ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EU (GMP) Grau A Grau B Grau C Grau D

Tabela 5 Classificao de ar conforme RDC 210 Grau 0,5-5,0 mm A B C D 3 500 3 500 350 000 3 500 000 Nmero mximo permitido de partculas por m3 de ar Em repouso Em operao Acima de 5,0 mm 0 0 2 000 20 000 0,5-5,0 mm 3 500 350 000 3 500 000 No definido Acima de 5,0 mm 0 2 000 20 000

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Tabela 6 Classes de limpeza do ar para partculas em suspenso Nmero de classificao ISO (N) ISO Classe 1 ISO Classe 2 ISO Classe 3 ISO Classe 4 ISO Classe 5 ISO Classe 6 ISO Classe 7 ISO Classe 8 ISO Classe 9 Limites mximos de concentrao (partculas/m3 de ar) para partculas iguais ou maiores que os tamanhos considerados 0,1 mm 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 0,2 mm 2 24 237 2 370 23 700 237 000 0,3 mm 10 102 1 020 10 200 102 000 0,5 mm 4 35 352 3 520 35 200 352 000 3 520 000 35 200 000 1 mm 5 mm

8 83 832 8 320 83 200 832 000 8 320 000

29 293 2 930 29 300 293 000

ISO 14644-1 de 1999. Diferentemente das resolues da ANVISA e dos guias de GMP publicados pelos diversos rgos regulatrios internacionais como FDA, EMEA, OMS, etc., a NBR ISO 14644-1 no uma norma especfica para as indstrias farmacuticas. Ela aplicvel para salas limpas em geral, instaladas nas diversas indstrias como: farmacutica, veterinria, microeletrnica, espacial, etc., e utilizada para classificao das salas limpas quanto a partculas em suspenso no ar, ou seja, esta norma no trata de contaminao por microorganismos. A NBR ISO 14644-1 estabelece 9 classes de limpeza do ar, de ISO Classe 1 a ISO Classe 9. A classificao conforme a NBR ISO 14644-1 no define o estado de ocupao da sala. Ao especificar uma sala limpa conforme esta norma necessrio completar com o estado ocupacional, ou seja, necessrio dizer que a sala ISO Classe 7 em repouso, por exemplo. Para classificao de uma sala limpa importante tambm informar o tamanho de partcula de interesse, uma vez que esta norma estabelece vrios tamanhos de partcula (ver tabela 6). A Tabela 6 mostra a classificao conforme NBR ISO 14644-1.

da legislao ou do guia GMP que a empresa venha a adotar. importante que o usurio saiba fazer uma correlao entre a classificao adotada pela sua empresa e as outras existentes, pois em uma auditoria, o auditor pode usar uma outra terminologia e, no entanto, exatamente a mesma classificao que a empresa possui.

referncias
ABNT NBR ISO 14644-1 (2005) Salas limpas e ambientes controlados associados Parte 1: Classificao da limpeza do ar. RDC 210 / 2003 ANVISA Anexo 1 Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos. Consulta Pblica n 03 de 13/01/2009 ANVISA Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos. EudraLex Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products February/2008. FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice September/2004. WHO TRS 902 2002 Annex 6 Good Manufacturing Practices for Sterile Products. PIC/S PE 009-8 15 January 2009 Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products.

concluso
Como podemos notar, existem vrios documentos que so utilizados como referncia para a classificao de salas limpas e todos eles so vlidos. A designao de classe das reas limpas depende

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