Recombinacin gentica

La recombinacin gentica es el proceso por el cual una hebra de material gentico (usualmente ADN; pero tambin puede ser ARN) es rota y luego unida a una molcula de material gentico diferente. La recombinacin de eucariotas comnmente se produce durante la meiosis como entrecruzamiento cromosmico entre los cromosomas apareados. Este proceso conduce a que la progenie tenga diferentes combinaciones de genes de sus padres y puede producir alelos quimricos. En biologa evolutiva se cree que esta mezcla de genes tiene varias ventajas, incluyendo que permite a los organismos que se reproducen sexualmente y evitar el trinquete de Muller. En biologa molecular, "recombinacin" tambin se refiere a la recombinacin artificial y deliberada de piezas de ADN distintas, a menudo de diferentes organismos, creando lo que se llama ADN recombinante. Enzimas llamadas recombinasas catalizan las reacciones de recombinacin natural. RecA, la recombinasa encontrada en Escherichia coli, es responsable de la reparacin de las roturas en el ADN de doble hebra. En levaduras y otros organismos eucariotas hay dos recombinasas requeridas para reparar esas roturas. La protena RAD51 es requerida para la recombinacin mittica y meitica y la protena DMC1 es especfica de la recombinacin meitica.

Tipos de recombinacin gentica

Existen varios tipos de recombinacin gentica, en las clulas eucariotas:

Recombinacin homloga
La recombinacin homloga (tambin llamada recombinacin general) sucede durante la profase I de la meiosis y tiene lugar entre las largas regiones de ADN cuyas secuencias son homlogas, es decir altamente similares pero no idnticas..

Entrecruzamiento cromosmico
Artculo principal: Entrecruzamiento cromosmico

Thomas Hunt Morgan's illustration of crossing over (1916).

El entrecruzamiento cromosmico se refiere a la recombinacin entre los cromosomas apareados heredado de uno de los padres, generalmente ocurre durante la meiosis. Durante la profase I, en la sub-fase de paquitene, las cuatro cromtides disponibles estn estrechamente posicionadas una con respecto a la otra. Mientras en este formacin, los sitios homlogos en las dos cromtides pueden coincidir entre s, y pueden intercambiar informacin gentica. Como la recombinacin puede producirse con baja probabilidad en cualquier lugar del cromosoma, la frecuencia de recombinacin entre dos puntos depende de su distancia. Por lo tanto, para genes suficientemente distantes en el mismo cromosoma la cantidad de recombinacin es lo suficientemente alta para destruir la correlacin entre alelos. el entrecruzamiento ocurre en la meiosis en la fase : anaface 1

En clulas B
Vanse tambin: Recombinacin V(D)J y Inmunoglobulina

Las clulas B del sistema inmunitario realizan una recombinacin gentica llamada cambio de clase de inmunoglobulinas. Es un mecanismo biolgico que cambia un anticuerpo de una clase a otra, por ejemplo, de un isotipo llamado IgM a otro llamado IgG.

Conversin gnica
Artculo principal: Conversin gnica

En la conversin gnica, una seccin de material gentico es copiada de un cromosoma a otro, pero deja el cromosoma donante sin cambios.

Recombinacin especfica de sitio

Otro tipo de recombinacin es la especfica de sitio que tiene lugar por rotura y posterior unin de regiones de homologa corta y especfica de dos ADN diferentes, o dentro de la misma molcula. Ocurre en virus (por ejemplo, elbacterifago T4) y en plsmidos

Recombinacin no homloga
Artculo principal: Recombinacin no homloga

La recombinacin puede ocurrir entre secuencias de ADN que no contienen secuencias homlogas. Estos es conocidos como recombinacin no homloga. Acontece raramente en procariotas y levaduras, pero es ms frecuente en clulas de mamferos....

Mutacin
La mutacin en gentica y biologa, es una alteracin o cambio en la informacin gentica (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de caractersticas, que se presenta sbita y espontneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. La unidad gentica capaz de mutar es el gen que es la unidad de informacin hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones slo pueden ser heredadas cuando

afectan a las clulas reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser unaenfermedad gentica, sin embargo, aunque en el corto plazo puede parecer perjudiciales, a largo plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia. Sin mutacin no habra cambio y sin cambio la vida no podra evolucionar.2 3

[editar]Definicin
La definicin que en su obra de 1901 "La teora de la mutacin" Hugo de Vries dio de la mutacin (del latn mutare = cambiar) era la de cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante segregacin o recombinacin. Ms tarde se descubri que lo que De Vries llam mutacin en realidad eran ms bien recombinaciones entre genes. La definicin de mutacin a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la doble hlice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sera que una mutacin es cualquier cambio en la secuencia de nucletidos del ADN. Cuando dicha mutacin afecta a un slo gen, se denomina mutacin gnica. Cuando es la estructura de uno o varios cromosomas lo que se ve afectado, mutacin cromosmica. Y cuando una o varias mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma se denominan, mutaciones genmicas.

[editar]Mutacin

somtica y mutacin en la lnea germinal

Mutacin somtica: es la que afecta a las clulas somticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos lneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una clula sufre una mutacin, todas las clulas que derivan de ella por divisiones mitticas heredarn la mutacin (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutacin somtica posee un grupo de clulas con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutacin en el desarrollo del individuo mayor ser la proporcin de clulas con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutacin se hubiera dado despus de la primera divisin del cigoto (en estado de dos clulas), la mitad de las clulas del individuo adulto tendran un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las clulas de la lnea somtica no se transmiten a la siguiente generacin. 2 3

Mutaciones en la lnea germinal: son las que afectan a las clulas productoras de gametos apareciendo, de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generacin y tienen una mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.2 3

[editar]Tipos

de mutacin segn sus consecuencias

Las consecuencias fenotpicas de las mutaciones son muy variadas, desde grandes cambios hasta pequeas diferencias tan sutiles que es necesario emplear tcnicas muy desarrolladas para su deteccin.2 3

[editar]Mutaciones

morfolgicas

Afectan a la morfologa del individuo, a su distribucin corporal. Modifican el color o la forma de cualquier rgano de un animal o de una planta. Suelen producir malformaciones. Un ejemplo de una mutacin que produce malformaciones en humanos es aquella que determina la neurofibromatosis. Esta es una enfermedad hereditaria, relativamente frecuente (1 en 3.000 individuos), producida por una mutacin en el cromosoma 17 y que tiene una penetrancia del 100% yexpresividad variable. Sus manifestaciones principales son la presencia de neurofibromas, glioma del nervio ptico, manchas cutneas de color caf con leche, hamartomas del iris, alteraciones seas (displasia del esfenoide, adelgazamiento de la cortical de huesos largos). Con frecuencia hay retardo mental y macrocefalia.4

[editar]Mutaciones

letales y deletreas

Son las que afectan la supervivencia de los individuos, ocasionndoles la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Cuando la mutacin no produce la muerte, sino una disminucin de la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse, se dice que la mutacin es deletrea. Este tipo de mutaciones suelen producirse por cambios inesperados en genes que son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, se manifiestan solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos, por ejemplo.2 5

[editar]Mutaciones

condicionales

Son aquellas que slo presentan el fenotipo mutante en determinadas condiciones ambientales (denominadascondiciones restrictivas), mostrando la caracterstica silvestre en las dems condiciones del medio ambiente (condiciones permisivas). Un ejemplo es la mutacin Curly en Drosophila melanogaster que se manifiesta como las puntas de las alas del insecto curvadas hacia arriba. A temperaturas permisivas de 20 a 25 C (las cuales son, por otro lado, las tpicas del cultivo de este organismo) las moscas homocigticas para el factor Curly no se diferencian de las moscas normales. No obstante, bajo condiciones restrictivas de temperaturas menores a 18 C, las moscas Curlymanifiestan su fenotipo mutante.5

[editar]Mutaciones

bioqumicas o nutritivas

Son los cambios que generan una prdida o un cambio de alguna funcin bioqumica como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima. Se detectan ya que el organismo que presenta esta mutacin no puede crecer o proliferar en un medio de cultivo por ejemplo, a no ser que se le suministre un compuesto determinado. Los microorganismos constituyen un material de eleccin para estudiar este tipo de mutaciones ya que las cepas silvestres solo necesitan para crecer un medio compuesto por sales inorgnicas y una fuente de energa como la glucosa. Ese tipo de medio se denomina mnimo y las cepas que crecen en l se dicen prototrficas. Cualquier cepa mutante para un gen que produce una enzima perteneciente a una va metablica determinada, requerir

que se suplemente el medio de cultivo mnimo con el producto final de la va o ruta metablica que se encuentra alterada. Esa cepa se llama auxotrfica y presenta una mutacin bioqumica o nutritiva.6

[editar]Mutaciones

de prdida de funcin

Las mutaciones suelen determinar que la funcin del gen en cuestin no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna funcin del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser recesivas, se denominan mutaciones de prdida de funcin. Un ejemplo es la mutacin del gen hTPH2 que produce la enzimatriptfano hidroxilasa en humanos. Esta enzima est involucrada en la produccin de serotonina en el cerebro. Una mutacin (G1463A) de hTPH2 determina aproximadamente un 80% de prdida de funcin de la enzima, lo que se traduce en una disminucin en la produccin de serotonina y se manifiesta en un tipo de depresin llamada depresin unipolar.7

[editar]Mutaciones

de ganancia de funcin

Cuando ocurre un cambio en el ADN, lo ms normal es que corrompa algn proceso normal del ser vivo. Sin embargo, existen raras ocasiones donde una mutacin puede producir una nueva funcin al gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la funcin original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolucin. Un caso es la resistencia a antibiticos desarrollada por algunas bacterias.

[editar]Tipos

de mutacin segn el mecanismo causal

Segn el mecanismo que ha provocado el cambio en el material gentico, se suele hablar de tres tipos de mutaciones:mutaciones cariotpicas o genmicas, mutaciones cromosmicas y mutaciones gnicas o moleculares. En el siguiente cuadro se describen los diferentes tipos de mutaciones y los mecanismos causales de cada una de ellas. 2 3

Por sustitucin de bases

molecular

Por inserciones o deleciones de bases

Inversiones

Mutacin cromosmica

Deleciones o duplicaciones

Translocaciones

Poliploida

genmica

Aneuploida

Hay una tendencia actual a considerar como mutaciones en sentido estricto solamente las gnicas, mientras que los otros tipos entraran en el trmino de aberraciones cromosmicas

[editar]Mutaciones [editar]Definicin

cromosmicas

Las mutaciones cromosmicas son modificaciones en el nmero total de cromosomas, la duplicacin o supresin de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenacin del material gentico dentro o entre cromosomas. Pueden ser vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la tcnica de bandas. De esta manera se podr confeccionar el cariotipo.

[editar]Introduccin
Las alteraciones de la dotacin diploide de cromosomas se denominan aberraciones cromosmicas o mutaciones cromosmicas.

Hay 3 tipos de mutaciones cromosmicas: 1. Reordenamientos cromosmicos: implican cambios en la estructura de los cromosomas (duplicacin, delecin,inversin y traslocacin). 2. Aneuploidas:supone un aumento o disminucin en el nmero de cromosomas. 3. Poliploidia: presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.

La aneuploidia: da lugar a monosomas, trisomas, tetrasomas, etc. La poliploidia: dotaciones de cromosomas pueden tener orgenes idnticos o distintos, dando lugar a autopoliploides yalopoloploides, respectivamente.

Las deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del cromosoma. Las inversiones y translocaciones dan lugar a una pequea o ninguna prdida de informacin gentica.

Los lugares frgiles son constricciones o brechas que aparecen en regiones particulares de los cromosomas con una predisposicin a romperse en determinadas condiciones.

El estudio de las series normales y anormales de cromosomas se conoce como citogentica.

[editar]Variacin

en el nmero de cromosomas

En las clulas somticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X menos uno, la ganancia o perdida de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal , dando lugar a los sndromes de Klinefelter o de Turner, respectivamente. Tal variacin cromosmica se origina como un error aleatorio durante la produccin de gametos. La no disyuncines el fallo de los cromosomas o de las cromatidas en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis. Cuando esto ocurre se desbarata la distribucin normal de los cromosomas en los gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundacin de estos con un gameto haploide normal da lugar a zigotos con tres miembros (trisoma) o con solo uno (monosoma) de este cromosoma. La no disyuncin da lugar a una serie de situaciones aneuploides autosmicas en la especie humana y en otros organismos.

[editar]Sndrome de Klinefelter
El sndrome de Klinefelter se considera la anomala gonosmicams comn en los humanos. Los afectados presentan un cromosoma X supernumerario lo que conduce a fallo testicular primario con infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recin nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos 47, XXY se abortan de manera espontnea.

[editar]Sndrome de Turner
El sndrome de Turner o Monosoma X es una enfermedad genticacaracterizada por presencia de un solo cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia de todo o parte del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el sndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.

[editar]Aneuploida
La aneuploida es la alteracin en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homlogos.

[editar]Variaciones

en estructura y ordenacin de los cromosomas

El otro tipo de aberracin cromosmicas incluye cambios estructurales que eliminan, aaden o reordenan partes sustanciales de uno o ms cromosomas, se encuentran las deleciones y las duplicaciones de gene o de parte de un cromosoma y las reordenaciones del material gentico mediante las que segmentos de un cromosoma se invierten, se intercambian con un segmento de un cromosoma no homologo o simplemente se transfieren a otro cromosoma. Los intercambios y las transferencias se denominan translocaciones, en las que la localizacin de un gen esta cambiada dentro del genoma. Estos cambios estructurales se deben a una o ms roturas distribuidas a lo largo del cromosoma, seguidas por la prdida o la reordenacin del material gentico. Los cromosomas pueden romperse espontneamente, pero la tasa de roturas puede aumentar en clulas expuestas a sustancias qumicas o a radiacin. Aunque los extremos normales de los cromosomas, los

telmeros, no se fusionan fcilmente con extremos nuevos de cromosomas rotos o con otros telmeros, los extremos producidos en los puntos de rotura son pegajosos y pueden reunirse con otros extremos rotos. Si la rotura y reunin no restablece las relaciones originales y si la alteracin se produce en el plasma germinal, los gametos tendrn una reordenacin estructural que ser heredable. Si la aberracinse encuentra en un homologo, pero no en el otro, se dice que los individuos son heterocigotos para la aberracin. En tales casos se producen configuraciones raras en el apareamiento durante la sinapsis meitica. Si no hay prdida o ganancia de material gentico, los individuos que llevan la aberracin en heterocigosis en uno de los dos homlogos probablemente no quedaran afectados en su fenotipo. Los complicados apareamientos de las ordenaciones dan lugar a menudo a gametos con duplicaciones o deficiencias de algunas regiones cromosmicas. Cuando esto ocurre, los descendientes de portadores de ciertas aberraciones tienen a menudo una mayor probabilidad de presentar cambios fenotpicos.

[editar]Mutaciones cromosmicas y cncer

La mayora de los tumores contienen varios tipos de mutaciones cromosmicas. Algunos tumores se asocian condeleciones, inversiones o translocaciones especficos. 1. Las deleciones pueden eliminar o inactivar los genes que controlan el ciclo celular; 2. Las inversiones y las translocaciones pueden causar rupturas en los genes supresores de tumores, fusionar genes que producen protenas cancergenas o mover genes a nuevas ubicaciones, donde quedan bajo la influencia de diferentes secuencias reguladoras.

El papel de las mutaciones en el cncer.

Las mutaciones en los genes regulatorios claves (los supresores de tumor y los protooncogenes) alteran el estado de las clulas y pueden causar el crecimiento irregular visto en el cncer. Para casi todos los tipos de cncer que se han estudiado hasta la fecha, parece que la transicin de una clula sana y normal a una clula cancerosa es una progresin por pasos que requiere cambios genticos en varios oncogenes y supresores de tumor diferentes. Esta es la razn por la cual el cncer es mucho ms prevalente en individuos de edades mayores. Para generar una clula cancerosa, una series de mutaciones deben ocurrir en la misma clula. Ya que la probabilidad de que cualquier gen sea mutado es muy baja, es razonable decir que la probabilidad de varias mutaciones en la misma clula es an ms improbable.

[editar]Mutaciones

genmicas o numricas

Son las mutaciones que afectan al nmero de cromosomas o todo el complemento cromosmico (todo el genoma).

Poliploida: Es la mutacin que consiste en el aumento del nmero normal de juegos de cromosomas . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden

de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridacin, es decir, del cruce de dos especies diferentes.

Haploida: Son las mutaciones que provocan una disminucin en el nmero de juegos de cromosomas.

Aneuploida: Son las mutaciones que afectan slo a un nmero de ejemplares de un cromosoma o ms, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidas pueden ser monosomas, trisomas, tetrasomas, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o slo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodas podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genticos en humanos como pueden ser:

Trisoma 21 o Sndrome de Down que tienen 47 cromosomas. Trisoma 18 o Sndrome de Edwards. Tambin tienen 47 cromosomas. Monosoma X o Sndrome de Turner. Trisoma sexual XXX o Sndrome del triple X. Trisoma sexual XXY o Sndrome de Klinefelter. Trisoma sexual XYY o Sndrome del doble Y. Cromosoma extra Sndrome de Down.

[editar]Mutaciones

gnicas o moleculares

Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucletidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitucin de aminocidos en las protenas resultantes (se denominan mutaciones no sinnimas). Un cambio en un solo aminocido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la protena. As, existen las denominadas mutaciones sinnimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutacin altera la base situada en la tercera posicin del codn pero no causa sustitucin aminoacdica debido a la redundncia del cdigo gentico. El aminocido insertado ser el mismo que antes de la mutacin. Tambin, en el caso de las mutaciones neutras, el aminocido insertado es distinto pero con unas propiedades fisicoqumicas similares, por ejemplo la sustitucion deglutmico por asprtico puede no tener efectos funcionales en la protena debido a que los dos son cidos y similares en tamao. Tambin podran considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del genoma sin funcin aparente, como las repeticiones en tndem o dispersas, las zonas intergnicas y los intrones.8 De lo contrario, la mutacin gnica o tambin llamada puntual, puede tener consecuencias severas, como por ejemplo:

La sustitucin de valina por cido glutmico en la posicin 6 de la cadena

polipptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en individuos homocigticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxgeno.

Las protenas del colgeno constituyen una familia de molculas estructuralmente

relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molcula madura del colgeno est compuesta por 3 cadenas polipeptdicasunidas en una triple hlice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colgeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminocidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminocidos). Una mutacin puntual que cambie un solo aminocido puede distorsionar la asociacin de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formacin de la triple hlice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formacin de la triple hlice, aun cuando haya 2 monmeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequea cantidad de colgeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condicin dominante letal osteognesis imperfecta.

[editar]Bases

moleculares de la mutacin gnica

Mutacin por sustitucin de bases: Se producen al cambiar en una posicin un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucletidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioqumicos: 8

Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases pricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimdicas son citosina (C) y timina (T). La sustitucin de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sera una transicin.

Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitucin del par AT por TA o por CG.

Mutaciones de corrimiento estructural, cuando se aaden o se quitan pares de nucletidos alterndose la longitud de la cadena. Si se aaden o quitan pares en un nmero que no sea mltiplo de tres (es decir si no se trata de un nmero exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no slo en l, toda la informacin queda alterada. Hay dos casos:

Mutacin por prdida o delecin de nucletidos: en la secuencia de nucletidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad.

Mutacin por insercin de nuevos nucletidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucletidos adicionales, interpuestos entre los que ya haba, alargndose correspondientemente la cadena.8

Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing)

Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrn en un gen estn

definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucletido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionar ms, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la protena codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.

[editar]Mutaciones

espontneas o inducidas

Las mutaciones pueden ser espontneas o inducidas. Las primeras son aquellas que surgen normalmente como consecuencia de errores durante el proceso de replicacin del ADN. Tales errores ocurren con una probabilidad de 10 ^ -7 en clulas haploides y 10 ^ -14 en diploides.8

[editar]Mutaciones inducidas
Las mutaciones inducidas surgen como consecuencia de la exposicin a mutgenos qumicos o biolgicos o a radiaciones. Entre los mutgenos qumicos se pueden citar:

los anlogos de bases del ADN (como la 2-aminopurina), molculas que se parecen estructuralmente a las bases pricas o pirimidnicas pero que muestran propiedades de apareamiento errneas;

los agentes alquilantes como la nitrosoguanidina, que reacciona directamente con el ADN originando cambios qumicos en una u otra base y produciendo tambin apareamientos errneos;

y, por ltimo, los agentes intercalantes como las acridinas, que se intercalan entre 2 pares de bases del ADN, separndolas entre s.

Como mutgenos biolgicos podemos considerar la existencia de transposones o virus capaces de integrarse en el genoma. Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos csmicos y rayos gamma) y no ionizantes (sobre todo la radiacin ultravioleta) tambin inducen mutaciones en el ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN inactivndolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formacin de dmeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unin covalente de 2 bases pirimidnicas adyacentes. Un agente utilizado a menudo para inducir mutaciones (mutagnesis) en organismos experimentales es el EMS(sulfato de etilmetano). Este mutgeno puede alterar la secuencia del DNA de diversas maneras como modificar qumicamente las bases de G en DNA. Esta alteracin en la secuencia de un gen se conoce como mutacin puntual.

[editar]Mutaciones espontneas

Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres: los errores durante la replicacin del ADN, las lesiones o daos fortuitos en el ADN y la movilizacin en el genoma de los elementos genticos transponibles.

[editar]Errores en la replicacin
Durante la replicacin del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que conducen a la generacin de mutaciones. Los tres tipos de errores ms frecuentes son:

La tautomera: las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetnica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomrica enlica o imino. Las formas tautomricas o enlicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) muestran relaciones de apareamiento distintas que las formas cetnicas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetnica a la forma enlica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la funcin correctora de pruebas de la ADN polimerasa III.

Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucletidos. Segn un modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, TTTTTTTTTT..., o por ejemplo, GCGCGCGCGCGCG...., durante la replicacin se puede producir el deslizamiento de una de las dos hlices (la hlice molde o la de nueva sntesis) dando lugar a lo que se llama "apareamiento errneo deslizado". El deslizamiento de la hlice de nueva sntesis da lugar a una adicin, mientras que el deslizamiento de la hlice molde origina una delecin. En el gen lac I (gen estructural de la protena represora) de E. coli se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutacin es muy frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG.

Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes tambin se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se han detectado deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se cree que estas mutaciones podran producirse por un sistema semejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento errneo deslizado") o bien por entrecruzamiento desigual.8

[editar]Lesiones o daos fortuitos en el ADN

Pueden darse tres tipos de daos fortuitos en el ADN:

La despurinizacin consiste en la ruptura del enlace glucosdico entre la base nitrogenada y el azcar al que est unida con prdida de una adenina o de una guanina . Como consecuencia

aparecen sitios apurnicas (o sea, sin bases pricas). Existe un sistema de reparacin de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de lesin es la ms recurrente o frecuente: se estima que se produce una prdida de 10.000 cada 20 horas a 37 C.

La desaminacin consiste en la prdida de grupos amino. La citosina por desaminacin se convierte en uracilo y el uracilo empareja con adenina producindose transiciones: GCAT. El uracilo no forma parte del ADN, existindo un enzima llamadaglucosidasa de uracilo encargada de detectar la presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo. Al retirar el uracilo se produce una sede o sitio apirimidnica. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por desaminacin se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en el ADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutacin tambin genera transiciones.

Los daos oxidativos en el ADN. El metabolismo aerbico produce radicales superoxido O2, perxido de hidrgeno H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daos en el ADN, y una de las principales alteraciones que originan es la transformacin de la guanina en 8-oxo-7,8-dihidrodesoxiguanina que aparea con la Adenina. La 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteracin del ADN produce transversiones: GCTA.8

[editar]Elementos genticos transponibles

Los elementos genticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posicin dentro del genoma, por tal causa tambin reciben el nombre de elementos genticos mviles. Por tanto, cuando cambian de posicin y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce un delecin o prdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el interior de un gen, puede que se recupere la funcin de dicho gen. De igual forma, si el elemento gentico mvil al cambiar de posicin se inserta dentro de un gen se produce una adicin de una gran cantidad de nucletidos que tendr como consecuencia la prdida de la funcin de dicho gen. Por consiguiente, los elementos genticos transponibles producen mutaciones. Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maz. Sin embargo, su existencia no se demostr hasta mucho ms tarde en bacterias. En el fenmeno de la transposicin no se ha encontrado una relacin clara entre la secuencia de la sede donadora (lugar en el que est el transposn) y la sede aceptora (lugar al que se incorpora el transposn). Algunos transposones muestran una preferencia por una determinada regin (zona de 2000 a 3000 pares de bases), pero dentro de ella parecen insertarse al azar. Transposones en Bacterias En Bacterias existen dos tipos de transposones:

Transposn Simple, Secuencia de Insercin o Elemento de Insercin (IS): los transposones simples contienen una secuencia central con informacin para la transposasa y en los extremos una secuencia repetida en orden inverso. Esta secuencia repetida en orden inverso no es

necesariamente idntica, aunque muy parecida. Cuando un transposn simple se integra en luna determinado punto del ADN aparece una repeticin directa de la secuencia diana (5-12 pb).

Transposn Compuesto (Tn): contienen un elemento de insercin (IS) en cada extremo en orden directo o inverso y una regin central que adems suele contener informaciin de otro tipo. Por ejemplo, los Factores de transferencia de resistencia (RTF), poseen informacin en la zona central para resistencia a antibiticos (cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina, etc.).

Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar integrados en otra molcula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un plasmidio, nunca se encuentran libres. Transposones en eucariotas

Transposones en plantas

Los transposones fueron descubiertos por Barbara McClintock (entre 1951 y 1957) en maz, sin embargo, cuando postul su existencia la comunidad cientfica no comprendi adecuadamente sus trabajos. Aos ms tarde, ella misma compar los "elementos controladores" que haba descrito (elementos cromosmicos transponibles) de maz con los transposones de los plasmidios. Sus trabajos recibieron el Premio Nobel en 1983. Dentro de las familias de elementos controladores de maz se pueden distinguir dos clases: Los elementos autnomos: capaces de escindirse de la sede donadora y transponerse. Los elementos no autnomos: son estables, y solamente se vuelven inestables en presencia de los autnomos en posicin trans. En el sistema Ac-Ds (Activador-Disociacin) estudiado por McClintock, Ac es el elemento autnomo y Ds es el elemento no autnomo. Adems del sistema Ac-Ds en maz se han descrito otros sistemas como el Mu (Mutador), sistema Spm (Supresor-Mutador), sistema R-stippled y sistema MrRm. Tambin se han encontrado transposones en otras especies de plantas, tales como en la "boca de dragn" o "conejito" (Anthirrhinum majus), en Petunia y en soja(Glycine max), etc..

Transposones en mamferos

En mamferos se conocen tres clases de secuencias que son capaces de transponerse o cambiar de posicin a travs de un ARN intermediario: Retrovirus endgenos: semejantes a los retrovirus, no pueden infectar nuevas clulas y estn restringidos a un genoma, pero pueden transponerse dentro de la clula. Poseen largas secuencias repetidas en los extremos (LTR), genes env (con informacin para la protena de la cubierta) y genes que codifican para la trasnrciptasa inversa, como los presentes en retrovirus.

Retrotransposones o retroposones: carecen de LTR y de los genes env (con informacin para la protena de la cubierta) de retrovirus. Contienen genes para la transcriptasa inversa y pueden transponerse. Tienen una secuencia rica en pares A-T en un extremo. Un ejemplo, son los elementos LINE-1 (elementos largos dispersos) en humanos y ratones. Retropseudogenes: carecen de genes para la transcriptasa inversa y por consiguiente son incapaces de transponerse de forma independiente, aunque si pueden cambiar de posicin en presencia de otros elementos mviles que posean informacin para la trasncriptasa inversa. Poseen una regin rica en pares A-T en un extremo y los hay de dos tipos: Pseudogenes procesados: estn en bajo nmero de copias y derivan de genes transcritos por la ARN Poilimerasa II, siendo genes que codifican para polipptidos. Estos pseudogenes procesados carecen de intrones. SINES (elementos cortos dispersos): estn en alto nmero de copias en mamferos. Dos ejemplos son la secuencia Alu de humanos y B1 de ratn, que derivan de genes transcritos por la ARN polimerasa III utilizando un promotor interno. La secuencia Alu es la ms abundante en el genoma humano, existiendo 750.000 copias dispersas por el genoma, aproximadamente existe una copia cada 4000 pb. Esta secuencia posee un contenido relativamente alto en (G+C) y presenta una elevada homologa (70-80%) con la secuencia B1 de ratn. Se la denomina secuencia Alu por poseer en su interior una diana para la endonucleasa de restriccin Alu. Las secuencias Alu humanas tienen alrededor de 280 pb y estn flanqueadas por repeticiones directas cortas (6-18 pb). Una secuencia tpica Alu es un dmero repetido en tandem, la unidad que se repite tiene un tamao aproximado de 120 pb y va seguida de una corta secuencia rica en pares A-T. Sin embargo, existe una asimetra en las unidades repetidas, de manera que la segunda unidad contiene una secuencia de 32 pb ausente en la primera. Las unidades repetidas de la secuencia Alu muestran un elevado parecido con la secuencia del ARN 7SL, un componente que juega un papel importante en el transporte de las protenas a travs de la membrana del retculo endoplasmtico.

[editar]Dominancia

y recesividad de las mutaciones

[editar]La mayora de las mutaciones son recesivas

La mayora de las mutaciones son recesivas debido a que la mayor parte de los genes codifica para enzimas. Si un gen es inactivado la reduccin en el nivel de actividad de la enzima puede no ser superior al 50% ya que el nivel de transcripcin del gen remanente puede aumentarse por regulacin en respuesta a cualquier aumento en a concentracin del sustrato. Asimismo, la protena en si misma puede estar sujeta a regulacin (por fosforilacin, por ejemplo) de tal forma que su actividad pueda ser aumentada para compensar cualquier falta en el nmero de molculas. En cualquier caso, a menos que la enzima controle la velocidad del paso limitante en la ruta bioqumica, una reduccin en la cantidad de producto puede no importar. l fenotipo. Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenilalanina hidroxilasa, la cual

convierte el aminocido fenilalanina a tirosina. Si un individuo es homocigota para alelos que eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no podr ser metabolizada y aumentar sus niveles en sangre hasta un punto en el cual comienza a ser daina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta condicin en los recin nacidos mediante el anlisis de una pequea gota de sangre (Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una condicin conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimtica.

[editar]Mutaciones dominantes [editar]Haploinsuficiencia

En este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para que el metabolismo sea el normal. Quizs la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reaccin de una ruta metablica. La telangiectasia hemorrgica hereditaria es una displasia vascular autosmica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosas y vsceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Est causada por una mutacin en el gen ENG, que codifica para la endoglina, protena receptora del factor beta transformante de crecimiento (TGF-beta). Quizs el TGF-beta no sea capaz de ejercer un efecto suficiente en las clulas cuando slo est presente la mitad de la cantidad normal del receptor.9 10 11

[editar]Efecto dominante negativo

Ciertas enzimas tiene una estructura multimrica (compuesta por varias unidades) y la insercin de un componente defectuoso dentro de esa estructura puede destruir la actividad de todo el complejo. El producto de un gen defectuoso, entonces, interfiere con la accin del alelo normal. Ejemplos de este efecto son las mutaciones que causan laosteognesis imperfecta y ciertos tumores intestinales.12 13

[editar]Ganancia de funcin
Es imposible imaginar que por una mutacin un gen pueda ganar una nueva atividad, pero quiz el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Si esto es as, cmo puede ocurrir la evolucin? Ejemplos en gentica humana de genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo est dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B est determinada por 7 cambios nucleotdicos que llevaron a cambios en 4 aminocidos. Probablemente slo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-D-galactosiltransferasa. Tambin hay muchos ejemplos de la evolucin humana donde muchos genes se han duplicado y en

consecuencia han divergido en sus especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeo grupo de 3 genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y estn bajo una regulacin diferente.

[editar]Dominancia a nivel organsmico pero recesividad a nivel celular

Algunos de los mejores ejemplos de esto se ecuentran en el rea de la gentica del cncer. Un ejemplo tpico sera el de un gen supresor de tumor como en retinoblastoma.

[editar]Tasas

de mutacin

Las tasas de mutacin han sido medidas en una gran variedad de organismos. En mamferos la tasa de mutacin de 1 en 2.2 * 109 bases ncleotdicas,14 mientras que, en el otro extremo de la escala los virus de ARN tienen una tasa de mutacin del orden de 1 en 106.15 La cantidad de mutaciones tiene relacin con el tipo de enzima involucrada en la copia del material gentico. Esta enzima (ADN o ARN Polimerasa, segn el caso) tiene distintas tasas de error y esto incide directamente en el nmero final de mutaciones. A pesar de que la incidencia de las mutaciones es relativamente grande en relacin con el nmero de organismos de cada especie, la evolucin no depende solo de las mutaciones que surgen en cada generacin, sino de la interaccin de toda esta acumulacin de variabilidad con la seleccin natural y laderiva gentica durante la evolucin de las especies.

[editar]Mutaciones

y polimorfismos

Las mutaciones pueden considerarse patolgicas o anormales, mientras que los polimorfismos son variaciones normales en la secuencia del ADN entre unos individuos a otros y que superan el uno por ciento en la poblacin, por lo que no puede considerarse patolgico. La mayora de los polimorfismos proceden de mutaciones silentes.

[editar]Mutacin

y evolucin

Las mutaciones son la materia prima de la evolucin. La evolucin tiene lugar cuando una nueva versin de un gen, que originalmente surge por una mutacin, aumenta su frecuencia y se extiende a la especie gracias a la seleccin natural o a tendencias genticas aleatorias (fluctuaciones casuales en la frecuencia de los genes). Antes se pensaba que las mutaciones dirigan la evolucin, pero en la actualidad se cree que la principal fuerza directora de la evolucin es la seleccin natural, no las mutaciones. No obstante, sin mutaciones las especies no evolucionaran. La seleccin natural acta para incrementar la frecuencia de las mutaciones ventajosas, que es como se produce el cambio evolutivo, ya que esos organismos con mutaciones ventajosas tienen ms posibilidades de sobrevivir, reproducirse y transmitir las mutaciones a su descendencia.

La seleccin natural acta para eliminar las mutaciones desventajosas; por tanto, est actuando continuamente para proteger a la especie de la decadencia mutacional. Sin embargo, la mutacin desventajosa surge a la misma velocidad a la que la seleccin natural la elimina, por lo que las poblaciones nunca estn completamente limpias de formas mutantes desventajosas de los genes. Esas mutaciones que no resultan ventajosas pueden ser el origen de enfermedades genticas que pueden transmitirse a la siguiente generacin. La seleccin natural no acta sobre las mutaciones neutrales, pero las mutaciones neutrales pueden cambiar de frecuencia por procesos aleatorios. Existen controversias sobre el porcentaje de mutaciones que son neutrales, pero generalmente se acepta que, dentro de las mutaciones no neutras, las mutaciones desventajosas son mucho ms frecuentes que las mutaciones ventajosas. Por tanto, la seleccin natural suele actuar para reducir el porcentaje de mutaciones al mnimo posible; de hecho, el porcentaje de mutaciones observado es bastante bajo.

[editar]Mutacin

y cncer

El cncer est causado por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y/o genes de micro ARN. Un solo cambio gentico es usualmente insuficiente para que se desarrolle un tumor maligno. La mayor parte de la evidencia indica que tal desarrollo involucra un proceso de varios pasos secuenciales en los cuales ocurren alteraciones en varios, frecuentemente muchos, de estos genes.16 Un oncogn es un gen que, cuando es desregulado, participa en el inicio y desarrollo del cncer. Las mutaciones gnicas que dan como resultado la activacin de los oncogenes incrementan la posibilidad de que una clula normal se convierta en una clula tumoral. Desde la dcada de los '70 se han identificado docenas de oncogenes en los seres humanos. Los oncogenes, al menos en sentido figurado, son los perpetuos antagonitas de los genes supresores tumorales, los cuales actan previniendo el dao del ADN y mantienen las funciones celulares bajo un equilibrado control. Existe mucha evidencia que apoya la nocin de que la prdida o inactivacin por mutaciones puntuales de los genes supresores de tumores puede llevar a una clula a transformarse en cancerosa.17 Los oncogenes se originan a partir de mutaciones en genes normales, llamados protooncogenes. Los proto-oncogenes usualmente codifican para protenas que ayudan a regular el ciclo celular o la diferenciacin celular y se hallan frecuentemente involucrados en la transduccin de seal y en la ejecucin de seales mitognicas.<.18 Se ha descubierto, por otro lado, que los micro ARNs (pequeos ARNs de 20 a 25 nuclotidos de longitud) pueden controlar la expresin de los oncogenes regulndolos negativamente.19 Por esa razn, las mutaciones en los micro ARNs pueden llevar a la activacin de los oncogenes.20

[editar]Hipermutacin

somtica

Artculo principal: Hipermutacin somtica

La hipermutacin somtica (o SHM, por sus siglas en ingls) es un mecanismo celular, que forma parte del modo en cmo se adapta el sistema inmune a nuevos elementos extraos (por

ejemplo bacterias). Su funcin es diversificar los receptores que usa el sistema inmunitario para reconocer elementos extraos (antgeno) y permite al sistema inmune adaptar su respuesta a las nuevas amenazas que se producen a lo largo de la vida de un organismo.21 La hipermutacin somtica implica un proceso de mutacin programada que afecta a las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. A diferencia de muchos otros tipos de mutacin, la SHM afecta solo a clulas inmunitariasindividuales y sus mutaciones, por lo tanto, no se trasmiten a la descendencia.21

[editar]Diferentes

tipos de mutacin

La mutacin se define tradicionalmente como una modificacin en la informacin gentica, producida por un cambio brusco y de tipo hereditario, interviniendo uno o varios caractres. Sin embargo, la puesta en evidencia del ADN como soporte qumico de la informacin gentica y la posibilidad de acceder al conocimiento especfico de la secuencia de nucleotidos que caracteriza cada cromosoma a llevado a proponer una nueva definicin: Todo cambio que afecta la sequencia de nucleotidos es una mutacin22 .

[editar]Mutaciones

y Gentica de Poblaciones

Ademas, a nivel de la gentica de poblacin se define como un error en la reproduccin conforme al mensaje hereditario. Ella va a transformar un alelo en otro, nuevo o ya existente en la poblacin. El rol de la mutacin en la evolucin es primordial, porque es la nica fuente de genes nuevos. Sin embargo, una vez que un nuevo gen ha aparecido en la poblacin, ya no es l mismo quien va a determinar su futuro: si este nuevo alelo es ms favorable o desfavorable que los antiguos, ser la Seleccin natural que va a determinar la evolucin posterior de su frecuencia en la poblacin 23 . A nivel de poblacin, la persistencia depende de la mantencin de la informacin gentica. Para lograr esto, los organismos intentan disminuir la tasa de mutacin y limitar las mutaciones deletereas. Sin embargo, la adaptacin a nuevas situaciones necesita un cierto nivel de variacin gentica para obtener mutaciones raras y benficas. El numero de mutaciones de una poblacin es determinado por el tamao de ella, ademas de la tasa de mutacin del organismo. En consecuencia, para todo tamao de poblacin determinado, un organimos deber desarrollar una tasa de mutacin que optimise entre las mutaciones deletereas comunes, y las raras mutaciones beneficiosas, que aumentan la fitness a largo plazo. La relacin optima entre costo y beneficio deber cambiar de acuerdo a las circunstancias y los habitos de vida. Una tasa de mutacin elevada podria ser ms costosa para un organismo bien adaptado a su medioambiente constante, que para un organismo mal adaptado a un medioambiente que esta en continuo cambio
24

. De cualquier manera y en

general, la tasa de mutacin es minimizada por la seleccin. Hay, por otro lado, argumentos teoricos que muestran que las mutaciones pueden ser seleccionados positivamente por el hecho de crecer en un medioambiente determinado, donde la seleccin necesita de mutantes raros repetidos y que la variabilidad gentica es limitada. Esto sucede cuando la poblacin es pequea y los mutantes

raros pueden ofrecer una ventaja selectiva (por ejemplo resistencia a los antibiticos) ms importante que el costo selectivo para la fitness. Por ejemplo, en el caso de VIH, numerosas mutaciones aleatorias se producen a cada ciclo de la replicacin viral, debido a la poca fidelidad que posee la transcriptasa inversa durante la transcripcin. Algunas de estas mutaciones seran seleccionadas, por la presin que ejercen los Linfocitos T Citotoxicos (CTL) especificos para los epitopes salvajes. O las respuestas citotoxicas tempranas parecen tener una actividad anti-viral ms eficaz, y el escape a esta respuesta explicaria la progresin viral 25 26 .

[editar]Tipos

de Mutacin en el VIH

Diferentes tipos de mutaciones pueden perturbar la presentacin de moleculas del CMHI. Mutaciones a nivel de regiones colindantes de los epitopes van a intervenir con la capacidad de separacin de proteinas virales por el proteosoma o con la capacidad de transporte celular. De la misma manera, mutaciones que suceden en los epitopes mismos, disminuyen la respuesta citotoxica especfica para los CTL. Si estas mutaciones conciernen los residuos de anclaje, ellas podrian provocar una inhibicin completa de la unin del peptido con las moleculas de CMHI. En fin, las mutaciones relacionadas con los aminoacidos relacionados con los residuos de anclaje en los epitopes pueden igualmente modificar la interaccin del peptido con la molecula del CMHI por motivos de conformacin espacial. Si la unin CMHI-Peptido no es estable, el complejo es separado antes de la unin con el TCR (T Cell Receptor) y el reconocimiento del peptido por los linfocitos t citotoxicos no se llevar a cabo. Es asi como el virus de VIH esta obligado a estar en un permanente equilibrio entre las mutaciones de escape a la respuesta inmune y el costo funcional para l que podrian estar ligadas a estas mutaciones, como una dismucin en la fitness o de su poder infectante. Por otro lado, ha sido demostrado que en el caso de la respuesta por los CTL, las mutaciones ocurridas en regiones funcionales importantes conducirian a la no viabilidad de estos mutantes. Por ejemplo, mutaciones de escape a CTL en regiones codantes Gag p-24 van a producir una disminucin significativa en la fitness viral, por el contrario una mutacin de escape en laa regiones codantes Env gp-120 no tienen efecto en la fitness viral27 28 .