FISIOPATOLOGIA DE LA PANCREATITIS AGUDA

DR. IVAN RIVAS.

U.L.A / I.A.H.U.L.A

PANCREATITIS AGUDA Generalidades

Es una patologa clnica comn. La Pancreatitis Aguda leve es auto limitada y no requiere tratamiento, cerca de un 25% de los pacientes sufren un Cuadro Severo y entre un 30 a un 50% de estos pacientes mueren. Es una Enfermedad Inflamatoria en la que se desarrolla una cascada compleja de eventos inmunolgicos los cuales no solo afectan la patognesis sino tambin el curso de la Enfermedad. Los pacientes que mueren pueden ser divididos en 2 grupos: Aquellos con un Ataque severo Inicial que desarrollan Disfuncin Multiorgnica y los que sobreviven y desarrollan Necrosis Pancretica y muerte tarda (two-hit hypothesis).

CASOS DIAGNOSTICADOS COMO PANCREATITIS AGUDA EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LOS ANDES. 2002-2004
AO INGRESO
2002 2003 2004

n
41 29 21

%
45,1 31,9 23,1

TOTAL

91

100

Fuente: Archivo de Historias Mdicas.

FISIOPATOLOGIA PANCREATITIS AGUDA

Eventos Intracelulares (clula Acinar) Inflamacin Local Inflamacin Generalizada

Necrosis Pancretica

SIRS

MODS

Activacin Zimogenos Activacin de Mediadores Inflamatorios Isquemia

Respuesta CAUSA Inflamatoria Sistmica Falla Multiorgnica

Inflamacin Isquemia

DAO CELULA ACINAR

ACTIVACIN CEL. INFLAMATORIAS: NEUTROFILOS, MACROFAGOS/ MONOCITOS, CEL. T, CEL. ENDOTELIALES

MEDIADORES PROINFLAMATORIOS: FNT, IL-1,IL-2, IL-6 OXIDO NITRICO RADICALES REAC. OXIGENO METABOLITOS ACID. ARAQUIDONICO

RECLUTAMIENTO AUMENTADO

MED. ANTIINFLAMATORIOS: IL-10 IL-4 IL-1ra

QUEMOQUINAS: IL-8 MCP-1 RANTES

SDMO: SDRA OLIGURIA DEPRESIN MIOCARDICA ISQUEMIA INTESTINAL

SRIS: TAQUICARDIA TAQUIPNEA RESP. FASE AGUDA

SEPTICEMIA

MODELO NO INVASIVO: SECRETAGOGO

Colecistocinina Cerulena Carbamilcolina Toxina Escorpin Anticolinesterasa Colina def/etionina compl. Etionina suplemento Toxinas Suero Lazo Duodenal Cerrado Ligadura con conducto biliar Ligadura sin conducto biliar Perfusin CP Taurocolato Bilis Oclusin Arterial Oclusin Venosa Microesfras Perfusin aislada de Pncreas Cultivo de Pncreas

Rata Ratn, Perro, Hamster Ratas Perro Perro Ratones fem. Rata, Ratn, Perro Conejos, Cabras Ratn, Rata, Perro Perro, Rata, Mono Oposum Conejo, Rata, Perro Gato, Rata Rata, Perro Rata, Perro Perro Rata Rata, Perro Perro Conejo

Edema Necrosis Edema Ede/Nec. Edema Necrosis Necrosis Necrosis Necrosis Necrosis Edema Necrosis Ede/Nec Necrosis Ede/Nec Necrosis Necrosis Ede/Nec Ede/Nec

DIETA

INMUNOLGICOS

MODELOS INVASIVOS: LIG. CONDUCT. PANCREATICO. INYECCIN CP

VASCULAR

MODELOS EX VIVO

KNOCKOUT MICE

VASO

1. Rolling
NEUTROFILO NEUTROFILO

2. Adherencia
NEUTROFILO

3. Migracin
NEUTROFILO

4. Infiltracin Liberacin Enz.

NEUTROFILO

ENDOTELIO Alt. Permeabilidad Selectinas ICAM-1

Terminaciones Nerviosas

FNT-ALFA Sustancia P

IL-10

IL-1

Radicales Superoxido
MT-1

CCR-1

FNT-ALFA DISMUTASA

NK1-R

Macrofagos
IL-6

INSULTO PANCRETICO

Catepsina B

IL-5

IL-2 Linfocitos

Respuesta Fase Aguda

PNCREAS

Cascada Tripsina

FNT
Macrfago Alveolar

IL-1
CAPILARES PULMONARES Transmigracin
Dao Endotelial Degradacin Surfactante

ELASTASA

Fosfolipasa A2

LINFOCITO QUIMIOATRACCIN NEUTROFILA

ICAM-1
FNT IL-8

> Permeabilidad Endotelial

SUSTANCIA P ELASTASA

Fosfolipasa A2

PANCREATITIS-ASSOCIATED ACUTE LUNG INJURY. Pastor y cols, Chest 2003;124:2341-51

PANCREATITIS AGUDA EN ANIMALES. LIMITACIONES La Pancreatitis Biliar no puede ser

reproducida en Ratones o Ratas. La ingesta aguda o crnica de Etanol no produce Pancreatitis.

Luz Acinar
Activacin Catepsina B/ Alteracin en sealizacin Ca/ Auto-activacin Tripsinogeno/ Activacin Inapropiada Tripsinogeno

Activacin Zimogenos

Ruptura Organelas

Injuria Celular

Muerte Celular

Clula Acinar Pancretica Produccin Citoquinas

Insulto

Quimioatraccin Y Activacin

Regulacin Muerte Celular

Neutrfilo

Macrfago

Tripsinogeno
ENTEROQUINASA AUTOACTIVACIN CATEPSINA B

Tripsina

TAP

TRIPSINOGENO QUIMOTRIPSINOGENO PROELASTASA KALICREINOGENO PRO-CARBOXIPEPTIDASA FOSFOLIPASA PROCOLIPASA

TRIPSINA QUIMOTRIPSINA ELASTASA KALICREINA CARBOXIPEPTIDASA FOSFOLIPASA COLIPASA

FACTORES CAUSALES Necrosis Grasa Dao Clula Acinar Activacin Kalicreina Edema Inflamacin

Activacin Lipasa

Activacin Fosfolipasa A2 Necrosis Coagulacin

Activacin Elastasa Dao Vascular Hemorragia

Activacin Quimotripsina Edema Dao Vascular

The central role of trypsinogen activation in the pathogenesis of acute pancreatitis. From: Sakorafas: J Clin Gastroenterol, Volume 30(4).June 2000.343-356

Calcium signaling and acute pancreatitis: Specific response to a promiscuous Messenger. Parekh Anant.2000.

TRIPSINA INTRACELULAR R122H N29I

NORMAL

TRIPSINA

PANCREATITIS HEREDITARIA

TRIPSINA DEGRADADA

TRIPSINA NO DEGRADADA

LIBERACIN DE TRIPSINA ACTIVA Y ACTIVACIN DE LA CASCADA ZIMOGENOS

Linfocito CD4
IL-2. IFN-G. IL-12

IL-4. IL-10

Clulas TH1

Clulas TH2

Secrecin Citoquinas: FNT IL-2 IL-8

INMUNIDAD CELULAR: MONOCITOS, NEUTROFILOS, CEL. NK

INMUNIDAD HUMORAL: CEL. B ACTIVAS EOSINOFILOS

Secrecin Citoquinas: IL-10 IL-4 IL-6 IL-11 1L-13

Oxidative Stress

Mediadores Antiinflamatorios: NEP C5a IL-10 STNFR IL-1ra

Mediadores Proinflamatorios: IL-1 FNTalfa IL-6 PAF ICAM-1 IL-8 SUSTANCIA P MCP-1

APOPTOSIS

NECROSIS

MEDIADOR MAM MUG

FUNCIN INHIBIDOR PROTEINASA INHIBIDOR PROTEINASA

KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans) > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko) > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko) Aumenta Edema, Necrosis, Permeabilidad, MPO en Pulmn (Ko) > Severidad, Mortalidad (Ko) Disminuye Injuria Pulmonar (Ko) > Severidad, Mortalidad (Ko)

C5a/C5aR Cx32 GM-CSF TNF-alfa IL_1 IL_6 IL-10

Pro/Anti-inflamatorio Regulador Permeabilidad Pro-inflamatorio Pro-inflamatorio

Pro-inflamatorio Multipotente Anti-inflamatorio

> Severidad, Mortalidad (Ko) > Edema Pancretico (trans) < Injuria Pulmonar (Ko), Disminuye Severidad (trans)

Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in Acute Pancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang and Anderson. Scand J. Gastroenterol.2004.

MEDIADOR ICAM-1

FUNCIN ADHERENCIA NEUTROFILOS, LEUCOCITOS RESCATE RADICALES LIBRES RADICAL HIDROXILO, RESCATE METALES PESADOS ACTIVADOR TRIPSINOGENO Pro-inflamatorio Pro-inflamatorio

KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans) < SEVERIDAD PANCREATITIS, PULMN (Ko) < AMILASA, < EDEMA PANCRETICO, INJURIA ACINAR < AMILASA, EDEMA PANCRETICO <ACTIVIDAD TRIPSINA, < DAO PANCRETICO (Ko) < PANCREATITIS, Disminuye Injuria Pulmonar (Ko) < SEVERIDAD EN DAO PULMONAR

CU/ZN SD

MT-1

CATEPSINA B NK1R

CCR-1

Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in Acute Pancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang and Anderson. Scand J. Gastroenterol.2004.

DAO CLULA ACINAR

No puede determinarse inicio

ENZIMAS PANCRETICAS

Anti-proteasas

CLULAS INMUNOCOMPETENTES

Inhibicin prod. Citoquinas

FNT

ILs

ON

PAF

Antagonistas Citoquinas

DISFUNCIN MULTIORG.

Inhibir Infiltracin Neutrofila y Muerte Celular