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TCNICA FARMACUTICA E FARMCIA GALNICA I Volume

4- Edio

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Prembulo

Circunstncias vrias concorreram para que fosse ganhando corpo a ideia de escrever este livro sobre Tcnica Farmacutica e Farmcia Galnica. E como era por demais sensvel a falta de um ic\lo no nosso prprio idioma sobre estas disciplinas basilares do curriculum cios estudos farmacuticos, no quisemos esquivar-nos, uma vez equacionada a possibilidade da sua publicaro, a tentar converter em realidade um to aliciante projecto. Por is.so, assegurada a sua edio plos competentes servios da benemrita Fundao Calouste Gulbenkian, lanmo-nos. entusiasticamente, na realizaro da tarefa que nos propusramos levar a cabo. guiados pela ideia de sermos tileis aos estudantes e aos nossos colegas. No entanto, se bem que ao iniciarmos a feitura deste livro tivssetnos a conscincia das dificuldades com que iramos deparar, a verdade que elas se revelaram, medida que prosseguia o trabalho, bem custosas de tornear. De facto, os assuntos relacionados com a Tcnica Farmacutica e a Farmcia Galnica so hoje Io vastos e multiformes que se tornou, em certos casos, extremamente difcil concaten-los de modo a dar-lhes uma forma harmoniosa e equilibrada. Poder ta/v: parecer que a obra agora apresentada se In um tatuo extensa e excessivamente pormenorizada em certos captulos. A razo disso filia-se, porem, f i o carcter que pretendemos emprestar a este livro, que foi escrito com a dupla finalidade de servir de texto a estudantes e poder, simultaneamente, interessar aos ps-gradtiados. Exactamente por causa da sua vastido e variedade dos tpicos nele tratados, admitimos, francamente, que este livro no fera sado to perfeito quanto desejvamos que ele se apresentasse. Por isso, .sero bem acolhidas todas as crticas e sugestes tendentes a aperfeiolo, se algum dia viermos a ter oportunidade para o fazer. -m>s particularmente graio reconhecer, neste momento, que um dos principais motivos que nos levou a escrever este manual foi o caloroso incitamento que alguns categorizados colegas nos dispensaram, fcsie fado contribuiu para que nunca nos sentssemos desamparados e se no fosse os estmulos deles recebidos, a ajuda que nos

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deram e os sbios conselhos que nos prodigalizaram talvez no tivssemos hegado ao fim. E se apesar de tudo alguma deficincia houver que apontar nas pginas que se seguem, a culpa exclusivamente nossa, que no soubemos apreender convenientemente aquilo que outros nos transmitiram correctamente. Resta-nos agradecer a todos quantos directa ou indirectamente concorreram, de algum modo, para tornar possvel a concretizao desta obra. Um imperativo de conscincia impe-nos, contudo, que individualizemos algums agradecimentos. Assim, confessamo-nos particularmente gratos ao E\mo. Senhor Professor Dr. Jos Vale Serrano, que gentilmente se dignou discutir alguns captulos deste livro e cujas sugestes e elevado esprito crtico muito contriburam para o melhorar em vrios aspectos. Tambm ao Exmo. Senhor Professor Dr. Carlos Ramalho desejamos agradecer o ter amavelmente acedido a apreciar o captulo sobre Esterilizao. Aos nossos colegas Exmos. Senhores Doutores Alusio Marques Leal, Alfredo do Amaral e Albuquerque e Alberto Roque da Silva queremos, do mesmo modo, patentear a nossa gratido pela prestimosa ajuda que nos dispensaram. igualmente agradecemos ao Exmo. Senhor Doutor Rui Morgado a sua valiosa colaborao, a qual, entre outros aspectos, nos foi particularmente til na compilao e ordenao das gravuras que ilustram o texto. E tambm com o maior prazer que registamos a amvel anuncia de Wulkex ao pedido para que nos fosse permitida a utilizao de vrias gravuras do seu catlogo de instrumentos de vidro para laboratrio, o mesmo acontecendo com a firma Emlio de Azevedo Campos, Lda., que com a melhor vontade nos cedeu fotografias de alguns aparelhos de marcas por si representadas. E porque os ltimos no so, necessariamente, os menos importantes, queremos terminar expressando o nosso reconhecido agradecimento Fundao Calousle Gulbcn-kian, sem cujo decisivo apoio este livro talvez nunca viesse a ser publicado. Porto, Setembro de 7967.

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I PARTE TCNICA FARMACUTICA

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2 Operaes farmacuticas de uso geral

Como o seu nome indica, consideram-se neste grupo as operaes incaractersticas do ponto de vista farmacutico mas correntemente praticadas em todos os laboratrios, como a pesagem e a medio de volumes de lquidos .

2.1.

PESAGEM

Pode di/,er-se que a pesagem a operao mais vulgarmente executada na preparao de formas farmacuticas. Tanto a teoria da pesagem como a dos instrumentos utilizados para a sua execuo so estudadas, com o devido pormenor, nos cursos de Fsica, motivo por que nos dispensamos de lhes fazer aqui qualquer referencia. Entretanto, lembramos que, por imposio legal, o farmacutico deve possuir, no seu laboratrio, uma balana de preciso e uma balana ordinria ou de Roberval.

2.1.1.

BALANAS DE PRECISO

As balanas de preciso destinam-se pesagem rigorosa de substncias prescritas em pequenas quantidades c podem ser dos mais variados modelos e sensibilidades utilizando-se hoje correntemente as balanas monopralo sensveis a 0,1 mg. As balanas ordinrias, muitas delas sucessoras da clssica balana de ROBIRVAL, so tambm de diversos tipos, desde as que utili/.am massas marcadas e possuem um ou dois pratos, at s que constituem alavancas interfixas de braos desiguais c de dimenses variveis em que o equilbrio conseguido pelo deslocamento de uma massa de peso fixo. Destinam-se pesagem de quantidades de substncias que podem oscilar entre algumas fraces do grama e vrios kg de peso. A sua sensibilidade , na maior parte das vezes, da ordem de 0,1 a 0,2 g

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2.1.2.

PESOS

Na maioria dos pases vigora o sistema mtrico decimal, cuja unidade fundamental o kg, com os seus mltiplos e submltiplos. Acontece que na Inglaterra e nos Estados Unidos o sistema decimal tem sido facultativo, ulili/undo-se ainda hoje os pesos usados no comrcio em geral ou em Farmcia, designando-se estes ltimos por por pesos, apotecrios. l ' m a v/ que lais pesos figuram nos livros sobre Farmcia Gal nica originrios daqueles pases, julgamos conveniente indicar a correspondncia dos diversos pesos apotecrios e o seu valor em g, a qua l dada na Tabela I. Tabela I. Pesos apotecrios /'*.,, Sinthvh Corresporinci* 1 'tlor cm <*rua

Libra On<,a Dracma Hscrpulo Gr:io

1ib
;1

12 onas 8 dracmas 3 escrpulos 20 gros

373,242 ^ 1 . 1 00 .SKO 1,2879 0.06-48

5 :) gr

2.2.

MEDIO DE VOLUMES DE LQUIDOS INSTRUMENTOS UTILIZADOS

2.2.1.

A medio do volume de lquidos outra das operaes correntemente praticada nos laboratrios farmacuticos e fa/-se u t i l i /a nd u instrumentos de vidro ou plstico, como buretas, pipetas, provetas, bales volumtricos e copos graduados, os qua i s tm gravada uma escala cuja unidade fundamental o ml. Sempre que seja necessrio medir com rigor um determinado volume de li qui do deve utili/ar-se uma pipeta, que pode apresentar duas modalidades de graduaes. Umas apenas permitem medir o volume que indicam e que pode ser definido a pa r t i r de um trao superior at escoamento lotai, ou por dois traos entre os quais se limila o volume marcado e que pode ser de l, 2, ,5. IO. 20. 25. 50, 100 ml. Outras apresentam uma graduao em ml com subdivises em dcimos e at mesmo em centsimos de ml. Assim, evidente que deve escolher-se o tipo de pipeta mais apropriado medio que se pretende efectuar. Por seu turno, os bales volumtricos destinam-se a preparar solues de concentrao rigorosa. Diferem dos bales vulgares por apresentarem um colo bastante estreito, onde existe um crculo gravado a toda a volta que marca o volume assinalado no balo.

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. H-os de variadssimas capacidades, desde alguns ml at l litro e mais. As provetas servem para medir volumes de lquidos quando tal operao no exija um rigor extremo. As de menor capacidade so graduadas em 0,1 ml, espaando-se a graduao medida que a sua capacidade aumenta. Finalmente, os copos graduados, de forma cnica, so os instrumentos que menor rigor do na medio de volumes, dado que a sua parte superior sempre bastante larga, o que provoca erros apreciveis na leitura do volume pretendido. Como j alrs dissemos a respeito dos pesos, tambm ainda se usam hoje as medidas antigas de capacidade na Inglaterra e nos Estados Unidos, indicando-se na Tabela Fig. 1 Vrios instrumentos usados para a medio II a sua correspondncia de lquidos com as medidas decimais.

Tabela II. Correspondncia das medidas antigas de capacidade

Medida Galo Pinto Ona fluida Dracma fluida Mnimo

Correspondem- ia Smbolo C O fl. oz., f fl. dr., f m

Inglaterra

Estados Unidos 3,785 1 0.473 1 29,570 ml 3,690 ml 0,061 ml

4,546 l 0,568 l 28,4(K) ml 3,550 ml 0,059 ml

2.2.2.

CONTA-GOTAS NORMAL

Acontece que certos medicamentos lquidos, geralmente muito activos, so prescritos em gotas e no em peso ou em volume. Para contar o nmero de gotas indicado na prescrio costume retirar incompletamente a rolha do frasco que contm o lquido

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e deix-lo escoar do gargalo, ou utili/ar pequenas pipetas munidas com tetmas de borracha, o que est longe de constituir um modo rigoroso de executar esla operao. Qualquer destes processos no origina gotas de peso uniforme, pois tanto este como o volume da gota dependem de vrios factores, como a forma do recipiente donde aquela escoa, a temperatura, a capilaridade e a densidade do lquido. Deste modo, corre-se o risco mais que provvel de a mesma prescrio, executada em duas farmcias diferentes, poder apresentar uma actividade varivel se as golas forem contadas por qualquer dos processos acima indicados, pois s por mero acaso as condies instrumentais sero as mesmas nos dois laboratrios. Para evitar esta variabilidade do peso das golas criou-se o conta-gotas normal, instrumento que t a / parle do equipamento obrigatoriamente existente em todos os laboratrios farmacuticos, cujas caractersticas vm indicadas na Farm Porl. V, V. 1.1. Como a se di/, podem ser utili/ados outros contas-gotas desde que satisfaam ao seguinte ensaio: 20 gotas de gua a 2()1"C que se escoam em queda livre de um conta-golas ? normal conservado em posio vertical, com um dbito de uma gota por segundo, pesam 1000 -t 50 mg, lendo o conta-gotas sido lavado cuidadosamente antes do emprego. Com um dado conla-gotas, executar pelo menos 3 determinaes: nenhum resultado dever afaslar-se mais de 5 por cento da mdia das 3 determinaes. Outra das vantagens do conta-goias nornuil a de permitir determinar pequenas massas de lquidos sem recorrer ao emprego de uma balana, o que torna esta operao exlrema-J.OU J,O.) mente simples de executar. Na realidade, uma v/ que o refe-Fig. 2. Conta-gotas normal r'^ instrumento permite a obteno de gotas de peso eons-Dimenses em milmetros (ante. basta saber-se o nmero de golas originado por l g de lquido por este processo. Na Tabela III d-se o nmero de golas correspondente a l g de lquido, medido por um conta-goitis nanuul temperatura de 15"C. indicando-se tambm o peso de XX golas do mesmo lquido fornecidas pelo referido instrumento. Vejamos como se utili/am, na prtica, os valores que figuram na Tabela 111 e, para isso, suponhamos que pretendamos usar 0,2 g de tintura de pio. Conforme est indicado na referida tabela, LV1 gotas desta tintura pesam I g; logo, por uma simples regra do trs. calcula-se que a 0,2 correspondem 1 1 .2 gotas, Basta, portanto, contar XI golas de tintura de pio, utili/.ando o conta-goias nonuil. para que tenhamos o peso pretendido.

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Tabela III. N. de gotas correspondente a 1 g e peso de xx gotas dos principais medicamentos lquidos temperatura de 15C (') A'." de golas corrres-

Medicamento Acetato de amnio (soluo) etilo cido actico cristal izvel, d =1,05 clordrico, d = 1,171 lctico, d = 1,24 fosfrico, d = 1,349 sulfrico, d = 1 ,84 lcool absoluto de 95 90

pondente a l ,

20
63 56 21 39 19 26 68 64 61 57

70 60 lcool canforado Amnia, d = 0,925 Bromofrmio Clorofrmio Cloreto frrico (sol.), d =1,260 Creosota, d= 1,085 Elixir paregrico Essncia de anis hortel -pi menta terebintina ter sulfrico

80

56
53

60
25

Peso de xx golas em g 1,002 0,316 0,358 0,942 0,515 1,032 0,781 0,295 0,315 0,330 0.347 0,358 0,380

0,803
0,487 0,340 1,091
0,487

41 59
18 41 53 42 52

56
93 38 38 54 54 56 50 59 53 43 50 37 20 50 60 57 57 52 55 57

Extracto fluido de boldo

Eucalipto! bardana coca cravagem grindlia hamamlia hidraste viburno

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l-.au d ano

leo de crton Salicilato de metilo Soluo de adrenalina a l%o digitalina a l%o

trinilrina

Tintura de acnito beladona dedaleira grindlia noz vmica pio Vinho de ipecacuanha Vinagre cillico
C)

56
22

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0,375 0,478 0,385 0,358 0.214 0,526 0,526 0,372 0,372 0.357 0.4K) 0,339 0,344 0,378 0,468 0,398 0,537 1,000 0,356 0,333 0,350 0,35 1 0,351 0,363 0,348 0,354

Extrado de VEIGA, J. URBANO da, Formulrio Oficial e Magistral, 4* Hdio, Lisboa.

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Querendo utilizar os dados indicados na coluna que nos d o peso corresponde n l a XX gotas de medicamenlo, verifica-se, no exemplo apontado, que XX gotas de tintura de pio pesam 0,354 g. Desle modo, pelo processo atrs retendo, calcula-se que so precisas XI gotas para se obter 0,2 g de produto.

2.2.3. CORRESPONDNCIA ENTRE PESO E VOLUME Ao executar uma prescrio mdica necessrio ter em considerao as densidades dos lquidos que nela figuram, nunca se devendo, sem prvia correco, medir um volume quando se indica um peso, ou inversamente. Assim, por exemplo, se o mdico prescrever 10 g de uma tintura e quisermos executar a prescrio medindo o volume de lquido correspondente quele peso, teremos de medir 10,75, 11 ou 11,23 ml conforme a tintura tiver uma densidade de 0,930, 0.910 ou 0,890. respectivamente, sendo esses volumes calculados pela frmula: PV= d Dum modo geral, pode dizer-se que as tinturas tm uma densidade compreendida entre 0,870 e 0,980. e os extractos fluidos uma densidade que vai desde 1,030 a 1,10 e mais, ao passo que os xaropes so ainda mais densos: d= 1.30-1,33. A Tabela IV indica a densidade de alguns lquidos de interesse farmacutico, podendo, com os dados nela contidos, fazer-se, sem dificuldade, a converso de um peso em volume, ou vice-versa, para o que basta ulili/ar a frmula acima referida.

Tabela IV. Densidades de Produto Acetato de etilo amnio (sol.) cido actico aztico clordrico lctico fosfrico sulturico diludo

vrios lquidos a 15C (') Densidade 0,900-0,904 1,032-1.034 1,064 1,390 l. l H6 1.210-1,220 1,660-1,680 1.S30-1.843 1.068

(') Segundo DKNOFL, A., Cours de Pharmacie Pratique. L pg. 34. 1955, Ls Presses, Unvcrsilaires de Licge.

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2.2.4. MEDIO DE DOSES DE MEDICAMENTOS Um medicamento lquido para uso interno, como um xarope, uma poo, etc., raramente prescrito para ser administrado de uma s vez. Em regra destina-se a ser ingerido em doses fraccionadas, as quais so, quase sempre, indicadas na respectiva prescrio. Como no de esperar que o doente possua em casa os instrumentos de medida usados nos laboratrios, bastante corrente usarem-se certos utenslios caseiros, como colheres, clices ou copos, na medio das doses das preparaes farmacuticas lquidas. Deste modo, c da maior convenincia que o farmacutico conhea a capacidade dos recipientes geralmente utilizados para esse fim, bem como o peso de medicamento que podem conter, a f i m de ser possvel estabelecer, com certo rigor, a posologia de um medicamento assim adminislrado. Na Tabela V indica-se a capacidade de algumas dessas medidas mais utilizadas na prtica diria, bem como a quantidade, expressa em g, correspondente ao volume assinalado, para o caso da gua, de um xarope e de um leo.

Tabela V. Medidas usadas na administrao de medicamentos lquidos Volume Medida Colher de caf sobremesa sopa Clice de licor >* vinho licoroso Copo de vinho gua Chvena de caf ch Xarope 4,75 13,75

As capacidades referidas para os diversos tipos de colheres so obtidas enchendo--as bem e rasando, depois, a superfcie do lquido com a lmina de uma faca. Os volumes indicados so geralmente aceites como mais ou menos uniformes, mas j o mesmo no acontece no caso dos copos e chvenas. Na realidade, a capacidade destes recipientes varia de tal modo que no devem ser utilizados na medio de doses de medicamenlos bastante aclivos. Para minimi/ar este inconveniente, muitos destes medicamentos, hoje de preparao industrial, so acompanhados de um instrumento de medida prprio que pode consistir numa colher de material plstico ou de um pequeno copo convenientemente graduado.

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BIBLIOGRAFIA
DENOCL, A.,

Cours de Pharmae Pratique, Ls Presses Universitaires de Lige. 1955, Tomo I. GouwrhiN, S. W., Metrology, in RF,MINGTON'S Pharniaceutical Sciences. Cap. 9, 8 1 . Marck Puhlishitig Company. Easlon. U. S. A. 1980.

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Operaes farmacuticas propriamente ditas

As operaes farmacuticas propriamente ditas so todas aquelas que se praticam com o objectivo de transformar um frmaco numa forma farmacutica. Se bem que nalguns casos se utilize uma nica operao, acontece, por vezes, que a obteno de uma forma farmacutica implica a execuo de vrias operaes devidamente programadas. Assim, para obtermos um p a partir de uma droga de natureza vegetal teremos que a submeter, previamente, a uma srie de tratamentos, como a monda, secagem e diviso grosseira, e s ento ela estar apta a ser pulverizada mediante um processo adequado. Alm disso, para que o p a obter apresente as caractersticas de tenuidade requeridas, aquele ter que ser submetido tamisao. No exemplo dado verifica-se que algumas das operaes citadas precedem a reduo da droga a p, ao passo que a tamisao s se aplica droga j dividida. por este motivo que costume dividir as operaes farmacuticas, independentemente da sua natureza, em operaes preliminares, operaes principais e operaes complementares ou acessrias. Assim, ao fazermos a pulverizao de uma droga esta ser a operao principal, enquanto que a monda, a secagem e a diviso grosseira sero operaes preliminares, A tamisao. como evidente, representar a operao complementar. Consideradas na generalidade, as operaes farmacuticas propriamente ditas podem dividir-se em dois grandes grupos: as operaes mecnicas e as operaes fsicas. Entende-se por operaes mecnicas todas aquelas que apenas modificam o aspecto exterior das drogas, sem, no entanto, alterarem o seu estado fsico ou constituio qumica. Conforme o objectivo a que conduzem, podem considerar-se dois grupos: Operaes de separao e de diviso.

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Operaes mecnicas de separao

4.1.

SEPARAO DE CORPOS SLIDOS TRIAGEM OU MONDA

4.1.1.

uma operao mecnica que se pratica para separar as partes inertes ou alteradas que acompanham, por vezes, as drogas, principalmente as de origem vegetal, ou, ainda, para eliminar as substncias estranhas fraudulentamente ou no adicionadas quelas. Com a monda pretende-se, por conseguinte, eliminar tudo o que esteja a contaminar uma droga e que possa fazer baixar a sua actividade farmacolgica por um efeito de diluio, quando se trata de produtos inertes, ou alterar essa actividade no caso de se tratar de produtos dotados de aco farmacodinmica prpria. A monda constitui, como evidente, uma operao preliminar a que devem submeter-se todas as drogas vegetais antes de as transformar em formas medicamentosas, fazendo-se por vrios processos, conforme a natureza da droga, os quais passamos a descrever.

4.1.1.1. mo So vrias as drogas cuja monda tem que ser feita utilizando esta tcnica. Assim, as amndoas, utilizadas na preparao da Emulso comum, devem ser privadas do respectivo tegumento para que fiquem completamente brancas e sem a adstringncia que os taninos existentes na pelcula que as envolve lhes comunicam. Para mondar as amndoas mergulham-se em gua aquecida a 60/70C, deixando-as permanecer a durante alguns minutos. Deste modo, o tegumento incha e torna-se flcido, destacando--se, ento, com relativa facilidade, bastando, para tanto, premi-las entre os dedos. Outras vezes monda-se a droga mo, separando-a de partes inertes ou de produtos estranhos que lhe so misturados. Se uma determinada droga constituda por

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folhas, devero separar-se e rejeitar-se as dores, frutos ou sementes que as acompanham. Tambm frequente proceder separao manual de partes de caule misturadas com folhas, de cascas juntas com lenhos, dos pednculos das flores ou das radculas aderentes a certas razes. Nalguns casos h necessidade de mondar determinadas drogas utilizando instrumentos cortantes prprios para lazer uma raspagem. Este processo de monda est, no entanto, ligado prpria produo da droga e raramente se pratica nos laboratrios farmacuticos. Esto, neste caso, por exemplo, o alcauz, cujas razes devem ser privadas do respectivo sber. c a canela, cujas cascas, depois de colhidas, devem ser raspadas de modo a eliminar-se toda a zona cortical externa.

4.1.1.2.

Por crivo

Este processo de monda utilizado para eliminar as partculas de terra que aderem s razes (ruibarbo, ipecacuanha, valeriana, salsapurrilha, etc.). executado colocando a droga num crivo ou tamis feito de arame e tendo malhas bastante largas, ao qual se imprimem sacudidelas bruscas. Deste modo, os fragmentos de terra destacam-se das razes e passam alravs da rede do crivo, ficando a droga retida neste.

4.1.1.3. Por ventilao ulilizado para separar cerus matrias muito leves, como poeiras, restos de pednculos, glumas, glumlulas, etc., que acompanham algumas sementes. Para executar este processo de triagem pode colocar-se a droga num pene iro e expor este ao vento ou a uma corrente de ar proveniente de um compressor ou mesmo de uma ventoinha, a qual faz voar as partculas aderentes s sementes, ficando estas retidas no peneira devido sua elevada densidade.

4.1.1.4. Por lavagem A monda por lavagem menos utilizada do que os processos atrs referidos, estando indicada apenas naqueles casos em que as impurezas que se pretendem eliminar esto de tal modo aderentes droga que s uma lavagem consegue arrast-las. Assim, aplica-se a lavagem com gua para mondar a goma-urbica e algumas sementes utilizadas na preparao de emulses, como as amndoas doces, as sementes de abbora c outras. Os fololos do sene, utili/ados pela sua aco purgativa devido aos antraglucsidos que contm, devem ser lavados com lcool para eliminar uma substncia resinosa e

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certas antraquinonas sob a forma reduzida neles existentes, as quais provocam clicas. Para extrair esses produtos tm sido aconselhados vrios processos, todos eles baseados na macerao do seni; c.n lcool de graduao varivel, como, por exemplo, o de KRE-MEL, que utiliza lcool de 50, e o de MAURIN, que emprega lcool de 95. O sulfato ferroso cristalizado outra droga que se recomenda mondar por lavagem com lcool, a fim de eliminar o sesquixido de ferro e o sulfato frrico formados superfcie dos respectivos cristais c^mo resultado da aco oxidante do ar.

4.1.2.

TAMISAO

A tamisao uma operao destinada a separar, mecanicamente, atravs das malhas de um tecido apropriado, partculas slidas com diferentes dimenses. Os tecidos utilizados na tamisao actuam como uma verdadeira rede, apenas deixando passar aquelas partculas cujas dimenses sejam, pelo menos, ligeiramente inferiores abertura das respectivas malhas e retendo, por outro lado, as de tamanho superior, como a Fig. 3 ilustra. Deste modo, a largura das malhas que condiciona a dimenso das partculas que atravessam o tecido e, assim, conhecida esta largura, poder-se- estabelecer o tamanho dos grnulos que passarem atravs dele. A tamisao representa, portanto, no s um processo de separao de corpos slidos como serve, tambm, para estabelecer as dimenses das partculas que constituem os ps, sendo praticada no campo farmacutico com esta dupla finalidade. Umas vezes, a tamisao reveste-se do caracter de operao principal, como no caso da preparao das polpas, em que se faz uso da sua caracterstica de processo separativo; outras vezes constitui uma operao acessria, como na pulverizao, em que representa um papel da maior importncia para a determinao da tenuidade e homogeneidade dos ps. A tamisao, como operao separativa, conduz, Fig. 3. Diagrama necessariamente, obteno de um resduo formado por grnulos de representando como dimenses superiores abertura das malhas do tecido tamisante. Quando, porm, esta operao praticada acessoriamente a uma pulverizao, serve exclusivamente para garantir a uniformidade do tamanho das partculas resultantes da diviso da droga, e esta ter que ser dividida at que seja lotalmente tamisada. No primeiro caso faz-se uma tamisao com resduo e no segundo uma tamisao sem resduo, sendo esta a que geralmente se pratica como operao complementar da pulverizao.

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4.1.2.1. Tamises
Os instrumentos utilizados para fazer uma tamisao denominam-se tamises e so constitudos por um aro de dimetro varivel, tendo, geralmente, 15 cm de altura e apresentando uma das extremidades fechada por um tecido aplicado de modo a ficar bem tenso. (Fig. 4). Este tecido representa a parte fundamental do tamis, pois ele que, em funo da abertura das respectivas malhas, permite a separao das partculas submetidas lamisao consoante os seus dimetros. Os tecidos utilizados na fabricao dos tamises so constitudos Fig, 4. Tamis simples por fios da mais variada natureza, como ferro galvanizado, lato, ao inoxidvel, seda, crina ou fibras sintticas, sendo de notar que tanto a abertura das malhas dos tecidos como a homogeneidade dos ps que originam dependem do material utilizado. Assim, os fios de ferro servem para a preparao de tecidos de malhas relativamente largas, usados na fabricao de tamises que recebem a designao de crivos, e cuja utilizao na monda das drogas j atrs referimos. Por sua vez, as redes de fios de lato originam ps bastante homogneos, de tenuidade intermdia, ao passo que os tecidos de seda so os utilizados na fabricao dos tamises de malhas mais apertadas; os tecidos feitos de crina so irregulares, susceptveis de se deformarem, originando, por conseguinte, ps caracterizados por falta de homogeneidade das respectivas partculas. Na prtica farmacutica usam-se duas espcies de tamises, denominados, respectivamente, tamises simples e tamises cobertos. Estes ltimos devem ser empregados sempre que as drogas a tamisar sejam irritantes ou txicas e so constitudos de modo a formar um conjunto fechado que evita a disseminao das partculas na atmosfera, impedindo, assim, que elas entrem em contacto com os olhos, o nariz e a boca do operador, panes do organismo onde a sua aco se faz sentir imediatamente. Como se pode ver na Fig. 5, um tamis coberto consta, essencialmente, de trs partes: o tamis propriamente dito (B), a tampa (A) c a parte inferior (C), destinada a receber o p tamisado, e tanto esta como a tampa so fechadas numa das extremidades por uma carneira bem esticada, devendo a parte lisa da pele ficar virada para o interior do tamis, a Fig. 5. Tamis coberto fim de permitir que o p se destaque facilmente, acabada a operao.

4.1.2.2. Classificao dos tamises Como j tivemos ocasio de dizer, a parte principal de um tamis o tecido utilizado como elemento separador das partculas a tamisar e qualquer que seja a natureza do material empregue na fabricao de um tecido este sempre constitudo por

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um certo nmero de malhas por unidade de superfcie, de modo que as caractersticas dessas malhas constituem os factores fundamentais para bem se definir um tamis. Na Fig. 6 representamos uma malha, ou seja, aquilo que se pode considerar como a unidade constitutiva de um determinado tecido. Como o esquema indica, a malha igual soma do dimetro dos fios (d) com a distncia que separa dois fios consecutivos, que designada por lmen ( l ) . Deste modo, pode cscrever-sc: M = / + d. Por outro lado, qualquer tecido ter l um nmero de malhas por cm, n ~ . e um nmero i M de malhas por cm-, n = . M2 costume considerar ainda a superfcie til de um tamis, que a relao entre l a superfcie correspondente apenas ao lmen ou orifcio da malha c a superfcie total desta, e que c dada pela expresso: l3 n 2 (l + d)~ l2K = = Fig. 6. Malha de um tamis -

a qual mostra que a superfcie til est directamente relacionada com o dimetro das partculas tamisadas, aumentando este quando aquela aumenta. Uma vez que os tamises so especialmente usados para estabelecer a tenuidade dos ps, necessrio dispor-se nos laboratrios farmacuticos de vrios daqueles instrumentos, os quais diferem entre si pela abertura das respectivas malhas, a qual se escalona desde uma dimenso mxima a outra, mnima. Dado que a malha a unidade basilar dos tecidos e como estes, por seu turno, constituem a pea fundamental dos tamises, natural que aquela fosse escolhida como o elemento sobre que assenta a classificao destes instrumentos. Pode dizer-se, no entanto, que essa classificao est longe de ser uniforme, tendo variado bastante atravs dos tempos e sendo diferente de pas para pas. Em geral, os tamises foram designados sempre por um nmero, costume que ainda hoje se mantm, mas antigamcnle lal numerao era puramente emprica e no tinha qualquer relao com as dimenses das malhas. Depois comeou a usar-se uma numerao que indicava o nmero de malhas por polegada ou por cm, at que, modernamente, se estabeleceu um critrio mais rigoroso de classificao. Um simples relance de olhos Fig. 7 mostra como inconsistente a classificao dos tamises baseada, apenas, no nmero de malhas por unidade de superfcie, como fazia a Farmacopeia Portuguesa IV, 2.a edio. Suponhamos que os dois quadrados maiores A e fi, representando pedaos de tecidos diferentes, tm l cm2 de superfcie e esto divididos cm dezasseis quadrados pequenos. Ambos tm, portanto, o mesmo nmero de malhas por unidade de rea e seria de admitir, a priori, que originassem um

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tamisado igual. Porm, como a Fig. 7 mostra claramente, isso impossvel, vis to que o lmen das malhas do tecido A maior do que o do tecido B, resultando, portanto, que o tamisado originado por A ser constitudo por partculas maiores do que o dado por B. Reconhecida a possibilidade de existirem tamises podendo apresentar o mesmo nmero de malhas mas com abertura desiguais, foi-se levado a concluir que um tamis s ficaria bem definido estabelecendo o nmero de malhas por unidade de comprimento e f ix ando as respectivas aberturas e o dimetro dos fios, critrio j adoptado pelo Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV ('). Na Tabela VI indicam-se os tamises inscritos na Farmacopeia Portuguesa V (V. 1.4), bem como as respectivas caractersticas. Estes tamises tm malhas quadradas, embora para operaes no destinadas Fig. 7. Variao da abertura das anlise possam ser utilizados instrumentos de malhas malhas em funo do dimetro dos fios do tecido circulares 1,25 vezes a largura das malhas quadradas cujo dimetro interior seja do igual tamis correspondente. Tabela VI. Caractersticas dos tamises descritos na Farmacopeia Portuguesa V (V.1.4. Nmero dos Tolerncia das aberturas Dimelni do lu tamises (Dimenses Tolerncia Tolerncia Tolerncia Dimenses Dimenses Imijk--, nominais dai mxima para para a mdia intermdia + nominais ;idiinssi\t~is abertura^ uniu abertura das aberturas Z recomendada +X sa Y d max il min 11 200 8 000 5 600 4 000 2 XOO 2 0(X) 1 400 l 000 710 500 355 250 180 125 90 63 45 38 770 600 470 370 290 230 180 140 112 89 72 58 47 38 32 26 22 350 250 180 130 90 70 50 30 25 18 13 9,9 7,6 5,8 4,6 3,7 3,1 560 430 320 250 190 150 110 90 69 54 43 34 27 22 18 15 13 2500 2000 1 600 1 400 1 120 900 710 560 450 315 224 160 125 90 63 45 32 30 2900 2300 1 900 1 700 1 300 1040 820 640 520 360 260 190 150 104 72 52 37 35 2 100 1 700 1 300 1 200 450 770 fiOO 4 S ,180 270 190 130 106 77 54 38 21 24

dcsie livro, ( ' ) O leitor poder encontrar mais pormenores a respeito desta matria na .V pg. 37 e seguintes.

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Tolerncia mxima (') para uma abertura + X: nenhuma dimenso da abertura deve ultrapassar a dimenso nominal de mais de X com 2(w-75) X = + 4(w'25)

W = abertura da malha

Tolerncia para a mdia das aberturas Y: a abertura mdia no deve afastar-se da abertura nominal mais de Y com ,6 27

Tolerncia intermdia + Z: no mais de 6 por cento do total das aberturas do tamis deve ter dimenses compreendidas entre os limites do nominal + X e do nominal + Z com X+Y

Dimetro do fio d: os dimetros dos fios dados no quadro aplicam-se tela metlica montada num caixilho. As dimenses nominais recomendadas dos dimetros do fio podem afastar-se destes valores dentro dos limites d max e d min. Estes limites correspondem a um intervalo de + 15 por cento em relao s dimenses nominais recomendadas. Num tamis de controlo, os fios da trama e da urdidura devem ter o mesmo dimetro nominal.

4.1.2.3. Tcnica da tamisao Em primeiro lugar, deve escolher-se o tamis a utilizar na operao de acordo com a tenuidade que o material tamisado deve apresentar, sendo necessrio, ainda, que a rede do tamis e o produto a tamisar sejam compatveis entre si. Quer isto dizer que pode haver substncias capazes de atacarem os fios do tecido do tamis, ou vice-versa, e, por isso, deve ter-se sempre em ateno este facto ao seleccionar o instrumento a empregar. Ao fazer uma tamisao poderemos usar um tamis simples ou coberto, sendo de aconselhar o emprego de um tamis deste ltimo tipo sempre que se trabalhe com substncias irritantes ou txicas. Uma vez colocado o produto a tamisar sobre o tecido (') Ver Norma Internacional OIN 3310/1 (1975).

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do instrumento, imprimem-se a este movimentos alternados para um e outro lado, procurando evitar sacudidelas e golpes violentos, de modo a que o material deslize naturalmente c sem qualquer presso sobre a rede tamisantc, passando atravs das respectivas malhas apenas as partculas cujo dimetro c ligeiramente inferi or abertura daquelas. A lamisao ser dada por terminada quando j no passar mais p atravs das malhas e em nenhuma caso se deve comprimir o produto sobre a rede tamisante. pois em tais circunstncias as malhas podem deformar-se e permitir a passagem de partculas maiores, o que faria com que o material tamisado perdesse a sua homogeneidade. Na Fig. K as setas representam os movimentos que se devem imprimir ao tamis e como este ____________________ um tamis simples o tamisado recolhido sobre Fig. 8. Movimento a ,mpnmir ao tamis banca de tradurante a tamisao balho.
uma folha de

P *l tendida na

4.1.3.

LEVIGAO

Esta operao, tambm chamada Diluio ou Elutriao, consiste em suspender um produto slido num lquido, geralmente a gua, a f i m de se separarem, por sedimentao, as partculas mais leves das mais pesadas. Tal processo de separao implica que o slido seja insolvel no lquido utili/.ado para o suspender e baseia-se na diferente velocidade de sedimentao das partculas em funo dos respectivos dimetros. Na realidade, se prepararmos uma suspenso de um slido constitudo por partculas de vrios tamanhos, verifica-se que os fragmentos maiores e, portanto, mais pesados, se depositam mais rapidamente, enquanto que os mais leves se distribuem por diferentes alturas do lquido ou ficam mesmo superfcie deste. Pratica-se esta operao comeando por misturar o corpo a levigar. j no estado pulverulento, com o lquido escolhido, que . em regra, a gua, ale formar uma pasta. Dilui-se, ento, esta massa corn uma grande quantidade do mesmo lquido, utilizando, para isso, vasos especiais, como o que est representado na Fig. 9, agita-se e deixa-se repousar durante algum tempo. Deste modo, as partculas que constituem o slido vo-se difundindo ao longo do lquido, caminhando mais rapidamente na direco do fundo do vaso as maiores e mais pesadas. Ao fim de alguns instantes formam-se, ao longo da coluna lquida, camadas distintas constitudas por fragmentos de dimenses sensivelmente iguais, que podem ser Fig. 9. Vaso de elutriao

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recolhidas pelas aberturas laterais que os vasos de levigao apresentam. Submetendo, isoladamente, cada uma das pores assim obtidas a nova levigao possvel melhorar-se o grau de separao conseguido no decurso da primeira operao e obler novas fraces cujas partculas sero cada vez mais finas.

BIBLIOGRAFIA i n Dispcnsing of Medication, pg. 98, Mack Publ. Co., Pennsylvania, 1976. Enciclopdia Farmacutica, Editorial Cientfico-Mdica, Barcelona, 1963, Tomo II, pg. 20. Farmacopeia Portuguesa V (V. 1.4), 1989 GORIS, A,. LIOT. A.. JANOT, M. M., e GORIS. A., Pharmacie Galnique, Tomo I. pg. 253, Masson et Cie, Paris. 1949.
ECANOW, B. e SAUIK. F

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4.2.

SEPARAO DE SLIDOS DE LQUIDOS OU DE LQUIDOS IMISCVEIS

4.2.1. DECANTAO
Trata-se de uma operao mecnica que tem por fim separar um lquido sobrenadante de um slido ou de um lquido. Para que tal separao se possa realizar condio necessria que o slido se lenha depositado, previamente, no fundo do vaso contendo a mistura a decantar, ou, no caso de dois lquidos, que estes sejam imiscveis e se disponham cm camadas perfeitamente separadas, de acordo com as respectivas densidades. A decantao pratica-se, correntemente, nos laboratrios quando se pretende isolar um precipitado formado no decurso de uma reaco qumica, quando se quer separar das guas-mes os cristais obtidos numa cristalizao ou quando se pretende purificar um slido por lavagem, no caso de este conter impurezas solveis n u m determinado lquido. Todos estes casos constituem exemplos de decantao em que se despreza o lquido sobrenadante, sendo a operao praticada com o objectivo de aproveitar o slido depositado, podendo, no entanto, acontecer que, por vezes, seja o lquido decantado a parte que interessa conservar. A decantao de dois lquidos tambm um processo de separao muito utilizado e implica sempre a presena de duas fases imiscveis, sendo uma geralmente aquosa e a outra constituda por um ou mais lquidos orgnicos. Dela se I a/ largo uso, como, por exemplo, nas tcnicas de dosagem dos alcalides existentes nas drogas vegetais e em muitos processos extractivos e de purificao de substncias.

4.2.1.1.

Por escoamento

um processo de decanlao aplicado exclusivamente para separar um lquido de um slido. Colocada a mistura a decantar num recipiente apropriado, deixa-se repousar durante o tempo necessrio para que o slido deposite completamente e o lquido sobrenadarHc fique lmpido. Uma v/ conseguido isto, inclina-se lentamente o vaso que contm a mistura, vertendo o lquido sobrenadante noutro recipienle. Deve proceder-se de modo a evitarem-se movimentos bruscos, que provocariam a disseminao do slido j deposilado. continuando-se a decantao at que a parte slida comece a misturar-se com o lquido ou atinja o bordo do vaso.

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Durante a operaro deve apoiar-se ao bico ou hordo cio r eci p i en t e que t: n L-erra a m i s tur a a decantar uma vareta em posio vertical (Fig. 10). para que o liquido adira e escorra ao longo dela, diminuindo-se, assim, o el eito dos movimentos resultantes da contraco do veio lquido, que, de outro modo, podero Ia/e r levantar o sedimento. 4.2.1.2. Por pipeta F.sta tcnica aplicada, indiferentemente, decantao de um lquido de um slido ou de dois lquidos, mas apenas se usa quando o volume de lquido a decantar seja redu/.ido. Pratica-se mergulhando uma pipeta no lquido que se pretende separar, aspirando-se este. por suco, com a boca ou com o a u x l i o de uma pra de borracha adaptada parle superior da pipeta. Neste ltimo caso. a pra deve ser comprimida antes de imergir o instrumento no lquido, fa/endo-se, ento, a sua descompresso gradualmente, o q ue permite controlar o volume do lquido aspirado para a pipeta. Fig. 10. Decdntdo por escoamento Ao decantar dois lquidos h a considerar se se pretende retirar a camada superior ou a interior. No primeiro caso, basta mergulhar a pipeta at um pouco acima da superfcie de separao e aspirar, depois, o l q u i d o que c o n s t it u i a (ase mais leve. Na segunda hiptese, teremos que tapar o orifcio superior da pipeta e s ento ela ser mergulhada at penetrar na fase mais densa. Deslapando-a depois, o lquido que const i t u i a camada inferior subir at certa altura, podendo a subida ser a u x i l i ad a por suco. Como variantes do processo da pipeta podemos referir, ainda, o uso de conta-gotas e de seringas hipodrmicas. as quais, graas ao seu mbolo fa cil men te inanejvel. so especialmente indicadas pura a decantao de pequenos volumes de lquidos.

4.2.1.3. Por sifes A s i fonao utili/a-se, sobretudo, para decantar grandes volumes de lquidos e, ainda, na decantao de lquidos que sobrenadem slidos, quando estes seja m constitudos por partculas inuil o leves, pois esta tcnica no exige que o recipiente contendo a mi s i ui a a decantar seja inclinado, evitando-se, assim, movimentos susceptveis de promovei o levantamento das partculas slidas depositadas. Neste processo de decantao empregam-se instrumentos denominados sifes, os q u a is so constitudos por um tubo de vidro, de metal ou de borracha, dobrado em

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ngulo, distinguindo-se estes ltimos pela sua grande flexibilidade, o que os torna muito teis em certos casos. Os sifes apresentam, em regra, braos desiguais e quando tal acontece o brao mais curto deve mergulhar no lquido a decantar, mas esta condio no , todavia, absolutamente essencial para o seu funcionamento. Na realidade, a nica fora que promove o escoamento a resultante da diferena de peso das colunas lquidas contidas nos dois ramos do sifo, a qual s depende das alturas das referidas colunas, uma vez que, salvo casos excepcionais, os sifes so de seco constante. Portanto, para que um sifo funcione , de facto, indispensvel que as duas colunas de lquido que o constituem sejam de alturas desiguais e a velocidade de escoamento depende directamente dessa diferena, como facilmente se pode demonstrar. Suponhamos que se pretendia transferir o lquido contido num recipiente A para outro, B, como esquematicamente se representa na Fig. I I . A fora que solicita o lquido de A para B c igual presso atmosfrica diminuda do peso da coluna de lquido que tem por base a seco do sifo c por altura h. Por sua vez, a fora que solicita o liquido de B para A igual diferena entre a mesma presso atmosfrica e o peso da coluna de lquido que tem tambm por base a seco do sifo e por allura h'. Uma vez que a presso atmosfrica e a seco do sifo so iguais em ambos os casos, as duas foras dependem directamente de h c h', como j antes referimos, e a velocidade com que o lquido se desloca pode calcular-se pela expresso: v = \ 2g(h'-h). Desta expresso intuitivo dedu/ir-se que a velocidade de escoamento depende da diferena (h'-h), que vai diminuindo medida que os valores das duas alturas se aproximam e se anula quando elas se igualam, ou seja, que o sifo deixa, nesse momento, de funcionar. Para que tal no acontea, e reportando-no s ainda Fig. 11, torna-se necessrio que os dois recipientes se Fig. 11. Sifo no encontrem ao mesmo nvel, s se obtendo transvasamento total do lquido de A para B se as duas colunas de lquido nunca atingirem alturas iguais durante Ioda a operao. Para que um sifo funcione ter que ser posto em carga, isto , ter que ser cheio com o lquido a sifonar. Tratando-se de um sifo rgido e de pequenas dimenses, relativamente fcil carreg-io, para o que basta virar as aberturas dos ramos para cima e ench-lo com o lquido a decantar. Conseguido isto, tapa-se o orifcio do ramo maior com um dedo e inverte-se, depois, o instrumento, mergulhando de seguida o ramo menor no recipiente contendo o lquido a transvasar e colocando o ramo maior no reservatrio destinado a receber o decantado. Este processo toma-se, porm, de difcil execuo quando o sifo flexvel, como os constitudos por tubos de borracha, e

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nestes casos carrega ( u s i f o as pu and o pela .thciiuia do ramo maioi. a te q ; > o liquido comece a i, orrer. |- s(a ;ispn,K L i,i pode !a/<T-M_- (.0111 a hoca desde que o liquido .1 decanUu uo s eja IOMIO nem eonosi\o ou eaustKo; t|ii.iiulo t a l acontea c ncccssar 10 ulih/ai di sp o^iliv os cs|ii\'i;iis. (|U'.- pcmiiluni carrc_'.ir o sil; o opci.klor \a \ - \ ^ . \ ?_ iTproilu/eni-se dois upos cspc ciais Je Mfoes: o niodclo \ [u-de sei posio rin e;ui:;( por aspiiaeao ,1 liota. yi',i>,as :io mho Ji.1 SOLMHJIK;I kiie-i.il. ao passo que o modelo f, r c;ine;j.ado por aspini^ao niecaniea udh/.indo o i-mhol.i j cie aeopukido. 4.2.1.4. Por vasos florentinos (K \;isos lloieiiiiiios ehissiros s.io reeipienie^-em 101 n ia ' .p de de Lianata leiuin uma iiihu ladina l ai era l dobiada em sMVio eiijj F ig. 12. a l l ma e sempie mleiioi ao eaigalo ( ] - I L T - l1^ . \ \ e s e i \ e m paia sepai.u os olros e-^seneiais ii.i .LUI.I quando es(i.-s produtos su prepaiatios poi de^nhKo cm oMiente de \api>i O d s- sii lado t.1 lecehido num desies recipientes e aps ,duim (empo de icpou-,0 ,t rsseiu ia. poique e menos densa, sohicnada a aiiua e |iinl.i-se no colo elo \a--o, cnLjii.inlo es la ulima \ a i esco ando pelo luho lateral. Nos i^asox m,i[s NIIOS cm que a essncia e de maioi densidade que a asMia uiih/arn-se ie*. i i e i u e s unno o da f : l; : em t al cnvuiisincia. a a^iu. a

.'toe

Fiq 13 Vasos florenlmos p^rn lquidos mais 'f\-0f-

Fg. 14.
D!

de

M A R f " . H M' Pr

medida que o ileslilaJu \'\\\ sendo lecolliidn. eseoa p>'|o tuho u-locado na pane sii|>erioi direita do vaso. caniio a essncia no lundu deste. () aparelho di- D I S M V K I is e Mi KI > e uma moddicai,ao dos \ a s o s t lo i e nt i n o s clssicos. disiinoiii[idii se destes pela pari K u landade de apresentai diia^- inhuladura-.. uma superioi e ouha mleiioi i f j j j . I 4i. O desnlado e iccehido no disposiii\o alu\es do tunil de ponta huen ai neule r e e u i \ a * l a e a essncia, separando-se da as.Mia. I k a a

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sobrenadar esta. que vai sendo descarregada da proveta pelo sifo. Logo que a essncia atinja o pequeno tubo, situado na parte superior esquerda do aparelho, sai para o exterior, o que permite recolh-la medida que se separa, evitando-se, assim, a substituio do vaso quando estiver cheio, como acontece com os recipientes florentnos.

4.2.1.5.

Por funis ou ampolas de decantao So instrumentos de vidro, de forma varivel, como mostra a Fig. 15, e que servem, exclusivamente, para separar lquidos imiscveis. Estes aparelhos tm um orifcio na parte superior, por onde se introduzem os lquidos, o qual fechado por uma rolha de vidro. Deste modo, torna--se possvel agitar os lquidos neles contidos, operao esta muito utilizada quando se pretende extrair um slido de uma soluo por um outro solvente. Aps repouso, as duas fases lquidas separam-se por ordem das respectivas densidades, podendo, ento, decantar-se, facilmente, a camada debaixo, para o que basta retirar a rolha da ampola e abrir a torneira existente na parte inferior desta, deixando escorrer o lquido at que a superfcie de separao das duas fases atinja o orifcio de sada.

Fig. 15. Ampolas de decantao

4.2.2.

EXPRESSO

uma operao destinada a separar de um corpo slido ou de consistncia mole os lquidos nele existentes. Em geral, pratica-se com o fim de aproveitar os lquidos separados, rejeitando-se, quase sempre, a parte slida, que se designa por marco ou resduo. A expresso frequentemente utilizada nos laboratrios farmacuticos e na indstria, podendo representar a operao principal, como na preparao dos sucos vegetais e leos. Muitas vezes, porm, reveste-se do carcter de operao acessria, sendo empregue como tal quando se faz uma soluo extractiva, para se recuperar parte do lquido que fica sempre a embeber o corpo submetido extraco. Trata-se de uma operao puramente mecnica, em que se submete o produto a espremer a uma presso que obrigue os lquidos nele contidos a flurem para o exterior. Naturalmente que a maior ou menor facilidade com que um corpo cede os lquidos

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que constituem os respectivos sucos celulares depende da sua textura e, por conseguinte, o grau de compresso a aplicar para se conseguir uma expresso conveniente depender da natureza do material a tratar. Deste modo, de esperar que as substncias polposas ou moles e os vegetais herbceos, dada a relativa fragilidade das suas paredes celulares, no necessitem de ser sujeitos a to fortes presses como os produtos de textura compacta para cederem os lquidos que contm. A expresso , em regra, praticada a frio, devendo, em casos especiais, ser feita em aparelhos aquecidos, e, alm disso, pode ser executada manualmente ou por meio de prensas.

4.2.2.1. Expresso manual Este processo pode apresentar duas variantes, consistindo a primeira em esmagar a substncia a espremer com a mo. Aplica-se a casos muito restritos, como na preparao de sucos de amoras e groselhas, sendo estes frutos transformados numa pasta por presso manual, completando-se depois a expresso por um processo mecnico. A segunda variante consiste em encerrar o material num tecido apropriado, aplicando-se, seguidamente, uma toro progressiva nas extremidades daquele, o que obriga o lquido a abandonar o slido e escorrer para o exterior do invlucro de pano, sendo recebido num recipiente colocado por baixo. Se bem que este processo de expresso no possa ser considerado to eficiente como os que utilizam as prensas, c, no entanto, bastante utilizado como operao acessria na preparao de solues extractivas. Na realidade, sempre que se submete um produto vegetal a uma extraco com um solvente, completada a operao apenas se obtm uma fraco do volume de lquido inicialmente adicionado droga, pois, encontrando-se esta mais ou menos seca, fixa, por embcbio das suas clulas, uma parte importante do solvente. Tal facto resultaria num prejuzo considervel se nos limitssemos a aproveitar o lquido que sobrenada o slido e desprezssemos aquela parte que fica retida pelas partculas da substncia extrada. Esse o motivo porque a preparao de qualquer soluo extractiva, seja um decocto, macerado ou tintura, deve ser sempre completada com a expresso do marco, islo , da parte da droga submetida ao processo extractivo e que no foi dissolvida, a fim de se recuperar o lquido por ela retido. Esta operao pode ser feita vantajosamente por meios mecnicos, mas no caso de preparaes em muito pequena escala, em que o marco a espremer pesa, no mximo, algumas dezenas de gramas, evidente que o processo de mais fcil e prtica execuo , precisamente, a expresso manual por toro.

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4.2.2.2. Expresso mecnica Exceptuando o caso de o resduo a espremer ser diminuto, a expresso deve ser feita por um processo mecnico, o qual mais eficiente e origina maior quantidade de lquido. Os aparelhos utilizados na expresso mecnica so chamados prensas* das quais existem numerosos modelos, adequados a cada caso, permitindo operar a frio ou a quente e capazes de exercerem, por vezes, presses m u i t o considerveis, e que se podem dividir em dois lipos distintos: as prensas de parafuso e as prensas hidrulicas.

4.2.2.2.1. Prensas de parafuso A prensa de COLLAS (Fig. 16) representa o tipo mais simples de prensa de parafuso, tendo sido muito utilizada na oficina farmacutica. constituda por dois cilindros concntricos apoiados num suporte, sendo o interior perfurado e de dimetro menor que o situado externamente. O parafuso que exerce a presso termina por um disco justo ao cilindro interior, sendo aquele obrigado a subir ou descer ao longo da prensa conforme o movimento que se imprime ao volante que acciona o parafuso. A substncia a espremer envolvida num tecido resistente, a fim de evitar que a presso exercida force as partculas a passarem atravs dos orifcios do cilindro perfurado c. eventualmente, os obstruam, sendo ento colocada no cilindro interno. Feito isto, desce-se o disco accionando o volante da prensa, de modo que a presso exercida sobre a substncia v aumentando progressivamente e actue de modo uniforme Fig. 16. Prensa de COLLAS sobre toda a superfcie do corpo a espremer, o qu al deve ser disposto na prensa em camadas uniformes que ocupem todo o cilindro. A medida que a presso vai actuando, o lquido escorre para o espado entre os dois cilindros e sai pelo bico da prensa, sendo recolhido n u m vaso colocado por baixo deste. A Fig. 17 mostra um outro modelo de prensa de parafuso, mais poderoso do que o anteriormente descrito. A diferena fundamental entre estes dois aparelhos reside na circunstncia de a prensa de dupla ai\o (Fig. 17) ter uma roda dentada acopulada ao parafuso. Assim, quando este atinge o fim do seu curso e j no desce mais por aco do volante, pode aplicar-se uma presso suplementar movendo a manivela lateral, que, fazendo girar a roda dentada soldada ao parafuso, obriga este a deslocar-se para baixo, aumentando, por isso, a presso anteriormente exercida sobre o material colocado na

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Existe um outro modelo de prensa, denominado prensa diferencial de dupla aco (Fig. 18), que permite obter presses ainda mais elevadas do que as fornecidas pela prensa de dupla aco, com a vantagem de o seu accionamento exigir um esforo menor ao operador. O material a espremer colocado dentro de um saco de tecido resistente e posto no cilindro perfurado. A presso inicial aplicada por uma alavanca de ferro que encaixa na cabea do parafuso A e se move para trs e para a frente. Cada movimento na direco do operador faz girar o parafuso e obriga a descer o disco a ele ligado na extremidade inferior, mantendo-se a presso assim aplicada durante o recuo da alavanca, graas a um dispositivo de roda livre. Flg. 17. Prensa de parafuso de dupla aco Quando se verifique que no h mais aumento de presso por accionamento da alavanca como atrs se descreve, esta retirada da posio inicial A, colocada conforme se v na Fig. 18 e novamente accionada para trs e para diante, conseguindo-se, deste modo, um aprecivel aumcnlo da fora aplicada sobre o material. Acabada a operao, querendo subir o parafuso para poder retirar o produto espremido e colocar outra carga na prensa, removem-se as peas de ao terminadas em forma de cunha (B) que se projectam sobre a superfcie do anel que rodeia o parafuso A, rodam-se e tornam-se a colocar nos respectivos orifcios, Como as cunhas terminais destas peas ficam, agora, colocadas ao contrrio, quando se puxa a alavanca na direco do operador o anel funciona como roda livre, mas ao fazer-se o movimento oposto o parafuso anda para cima e, portanto, a presso diminui. Qualquer que seja o lipo de prensa de parafuso considerado, h certos pormenores de construo a respeitar paru que o aparelho funcione eficientemente. Assim, de mencionar que a rosca do parafuso deve apresentar as superfcies das espirais superior e inferior paralelas e no convergentes e terminando em Fig. 18. Prensa diferencial de dupla ponta aguada, como acontece nos parafusos vulgares. Alm aco disso, o bloco da prensa no deve estar ligado extremidade do parafuso, para que aquela se mantenha imvel quanto este accionado, e as partes interiores do aparelho sero estanhadas ou de ao inoxidvel para evitar reaces com os taninos e cidos porventura existentes no material a espremer. necessrio, ainda, que o parafuso exera a presso bem no centro do disco terminal, a f i m de se evitar que o aparelho sofra avarias.

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4.2.2.2.2.

Prensas hidrulicas

As prensas deste tipo apenas so usadas em instalaes escala industrial, podendo espremer uma grande quantidade de material com a maior eficincia c um dispndio mnimo de trabalho, baseando-se o seu funcionamento na perteita elasticidade dos lquidos, expressa pelo conhecido princpio de Pascal. Nestas circunstncias, quando dois cilindros A e B, contendo um fluido qualquer ('), esto ligados por um tubo (Fig. 19). toda a presso exercida sobre a superfcie do lquido em A transmitida integralmente e em todas as direces ao lquido encerrado no (ubo de ligao e, desle, ao lquido no cilindro 6. Se os dois cilindros tiverem a mesma seco, evidente que a (ora ou presso aplicada em A ser a mesma que se transmitir a B: admitamos, porm, que o cilindro B icm uma rea da base t O vezes superior de A. Sendo a presso, como se sabe, a fora exercida por unidade de superfcie, fcil se torna concluir que a tora que se exerce em A se toma, efectivamente, 10 ve/es superior em fl. O mecanismo que opera estas prensas esi representado na Fig. 19. Fa/endo subir o pisto em A por aco da respectiva alavanca, o leo aspirado do reservatrio f atravs da vlvula C. que impede, depois, que o leo volte para trs. O abaixamento do pisto fora o leo a passar para o cilindro fi, sendo impossvel o seu retrocesso merc da vlvula D. Operando a alavanca, o leo continuamente bombeado para B, o que obriga o pislo H a Fig. 19. Diagrama de uma prensa hidrulica subir, comprimindo o material colocado na plataforma G contra o anteparo /. Terminada a operao, diminui--se a presso na prensa abrindo-se uma torneira, o que faz com que o leo abandone o cilindro B e retome para o reservatrio /' e, como consequncia disto, o pisto H descer ate atingir o seu curso mais baixo. No mercado encontram-se vrios modelos destas prensas, usadas, principalmente, na preparao industrial de leos obtidos por expresso de frutos ou sementes. Uns e outros so previamente esmagados em moinhos de rns ou rolos, colocando-se, ento, a massa assim obtida em seiras de cairo, as quais so, depois, empilhadas na prensa e convenientemente espremidas. C) O fluido geralmente usado nestas prensas um leo. que serve de lubrificante e transmissor da presso.

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Dadas as suas dimenses e capacidade, estes tipos de prensas raramente so utilizados para espremer os marcos resultantes das solues extractivas farmacuticas. No entanto, existe um moi>'o de prensa para trabalho em pequena escala, prprio para espremer as drogas util/adas na preparao de tinturas, o qual incorpora o princpio do parafuso e da prensa hidrulica. Uma prensa deste tipo est representada na r Fig. 20. O material a espremc L colocado no c ili n dro perfurado, fazendo-se descer o disco compressor da extremidade do parafuso accionando o volante. A presso adicional necessria para a expresso com pleta do marco aplicada movendo as alavancas situadas direita, que, por sua vez, fazem girar outro parafuso, o qual aplica uma presso ao lquido encer rado no pequeno e estreito cilindro inferior, em cujo interior existe um pisto. Como o cilindro perfurado ende se colocou a droga nasce na extremidade supe rior do pisto, este, ao subir, comprime a substncia centra o disco ligado ao parafuso e, assim, se realiza Fjg_ 20 Prensa para {inturas acco_ uma expresso bastante eficiente. nada por parafuso e presso hidrulica

4.2.2.3. Prtica da expresso Na expresso mecnica de qualquer substncia devem respeitar-se certas condies para que a operao se realize com o mximo rendimento e os lquidos espremidos no sejam alterados. So os seguintes os principais factores a que se deve atender ao praticar uma expresso: 1) E necessrio que o material de que fabricada a prensa .seja compatvel com a substncia a espremer. Deste modo, deve ter-se em considerao que o ferro reage com os taninos existentes em muitos vegetais, e nesse caso impe-se a utilizao de prensas estanhadas ('} ou esmaltadas. No caso da preparao de sucos acentuadamente cidos recomenda-se empregar prensas de ao inoxidvel. 2) O material herbceo deve ser submetido a uma contuso prvia, a fim de se fenderem as respectivas paredes celulares, o que facilita a expresso. Feito isto, pode ser colocado directamente na prensa, no necessitando ser envolvido em tela. 3) Toda a substncia a espremer que esteja reduzida a p deve ser envolvida num tecid resistente e s ento colocada na prensa, procurando-se, com isto, evitar a obstruo dos orifcios do cilindro interno do aparelho plos fragmentos do produto sujeito operao. C) No devem utilizar-se com algumas drogas, como as amoras.

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4) A substncia deve ser colocada na prensa de modo a formar uma camada un iforme, isto . lendo igual espessura em toda a superfcie do cilindro. 5) A presso deve ser aplicada lenia e progressivamente, de modo a evita r que o tecido envolvente do material a espremer se rompa. 6) A presso deve ser uniforme e intermitente, s se aplicando nova fora depois de ter cessado o escoamento do liquido libertado pela presso anterior. 7) Ao atingir-se o limite da presso dada pelo aparelho, deve deixar-se este em repouso durante algum tempo, mas manlcndo-se a presso, para se oblcr o mximo de rendimento cm lquido. 8) Tratando-se de materiais que originem sucos viscosos, deve misturar-se-lhes uma substncia slida, como pulha cortada e lavada ou casca de arroz, o que facilita o escoamento dos sucos com tais caracterslicas. 9) Quando a substncia que se prelende obler por expresso slida temperatura ambiente no local onde se pratica a operao, necessrio u t i l i / a r prensas com pralos e disco compressor convenientemente aquecidos, para que ela funda e possa escorrer livremente.

4.2.3.

CENTRIFUGAO

um operao destinada a separar slidos de lquidos ou lquidos no mi.scveis. Efectua-se utilizando aparelhos especiais as centrfugas que fazem a separao, por meio de fora centrfuga, de duas ou mais substncias de densidades diferentes, devendo uma delas ser. necessariamente, um lquido. A centrifugao pode ser praticada com u fim de se isolar um slido em suspenso num lquido, operao correntemente praticada nos laboratrios de anlises bioqumicas para se conseguir, por exemplo, um sedimento de urina. Outras vezes execu Ia-se para se obter um lquido lmpido, quando a filtrao atravs de papel ou de outra membrana porosa no aplicvel, devido ao facto de o slido a separar, por ser de natureza gotnosa ou gelatinosa, obstruir os poros da superfcie filtrante. A cenirifugaco til i/a-se, ainda, para desfazer emulses tantas vezes formadas durante os processos de extraco.

4.2.3.1.

Tipos de centrfugas

As centrfugas de laboratrio so. em regra, accionadas por um motor elctrico, colocado na base, donde emerge um eixo vertical sobre o qual assentam os vrios tipos de cabea ou rotor, que est montado dentro de uma caixa metlica fechada. Fsla tem. habitualmente, uma lampa na parte superior e constitui um dispositivo destinado a proteger o operador contra os fragmentos de vidro, resultantes do estilhaamento dos

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tubos, ou de metal, provenientes da prpria centrfuga, caso esta se avarie quando em funcionamento. As ccnirfugas so fabricadas em diversos tamanhos, desde os modelos laboratoriais, cujos tubos comportam no mximo cerca de 200 ml, at aos grandes modelos utilizados na indstria. As centrfugas usadas nos laboratrios podem ser equipadas com trs tipos de cabea. O modelo mais vulgar o de cabea vertical, representado na Fig. 21, em que os tubos de vidro so colocados em suportes metlicos, tendo no fundo uma almofada de borracha, estando aqueles soldados a gonzos que se apoiam sobre ranhuras abertas no rolor. Como o centro de gravidade est situado abaixo dos gonzos, os tubos mantm-se verticais quando a centrfuga est em repouso, mas logo que o rotor comece a girar vo-se movendo sobre os gonzos, at atingirem a horizontalidade, retomando a Flg. 21. Centrfuga de cabea primeira posio logo que a centrfuga pare. O material a separar obrigado, nestas centrfugas, a atravessar a camada lquida em toda a sua extenso at atingir o fundo do tubo, onde se deposita. Em resultado disto, h um aumento de concentrao de partculas slidas prximo do fundo durante a centrifugao, de que resulta uma certa interferncia recproca entre elas. Estes factos representam outros tantos defei tos inerentes a este tipo de centrfugas, o que torna, por vezes, a sedimentao do slido incompleta, se bem que uma centrifugao longa e feita a alta velocidade possa, em certos casos, remover os inconvenientes apontados. Por outro lado, as centrfugas de cabea vertical apresentam a vantagem de perFig. 22. Centrfuga com cabea cnica mitirem o uso de tubos gradua dos, prprios para a medio do volume dos sedimentos obtidos, pois estes depositam-se regularmente no fundo dos tubos. Outro tipo de centrfuga o de cabea angular ou cnica, no qual o rotor um tronco de cone com orifcios onde encaixam os suportes metlicos para os tubos, os quais formam, geralmente, um ngulo de 45-50 com o eixo do aparelho. Nestas centrfugas (Fig. 22) os tubos mantm sempre a posio angular, sendo possvel

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obter-se com elas maiores velocidades do que com as do modelo anterior, resultando da urna melhor sedimentao. Alm disso, cm v/ de as partculas atravessarem iodo o comprimento do tubo para sedimentarem, como acontece com y s cent rfugas de cabea vertical, deslocam-se neste caso segundo um ngulo de 45-5(1", chovam contra as paredes do tubo e descem para o fundo, como Super,ic'.e se mostra na Fig. 23. Uma v/ que o trajecto u\/re rota atravs do lquido menor c a resistncia ao Camr.ho atrito das partculas sobre as paredes do tubo . seguido pela geralmente, pequena, a sedimentao torna-se mais fcil e rpida. este. alis, o mol ho por Ui.pert.ci que alguns slidos loculentos e tin;unente e livre ern repouso divididos, dificilmente sedimentveis numa centrfuga de cabea vertical. depositam sem dificuldade quando submetidos Seaim.ertj ern ngulo centrifugao n u m rotor angular. Hste tipo de aparelho no serve, contudo, para a medio volumtrica dos Fig. 23. Sedimentao numa centrfuga de cabea sedimentos, pois estes. c'imo a |-ig. 13 cnica mostra, depositam-se formando uni ngulo com o eivo do lubo. O terceiro tipo c representado pelas centrfugas de cesto (Fig. 2 4 ) . usadas, sobretudo, para separar os c ristai s das respectivas guas-mes, servindo ainda para os secar. O cesto constitudo por um recipiente cilndrico, geralmente perfurado, que roda dentro de uma cmara onde se j u n t a o lquido separado, que depois retirado para o exterior atravs cio tubo lateral que se s i t u a , no caso da Fig. 25. na parte direita do aparelho. A fim de se reter o slido no interior do cesto, este deve ser previamente forrado com papel d filtro. rede de arame de malhas muito apertadas ou qualquer outro material adequado. Fstas centrfugas, no entanto, s trabalham bem com sedimentos cristalinos cujas partculas tenham dimenses ra/.oveis. Na realidade, se o produto a sedimentar c de nature/a gelatinosa, depressa obstruir os poros do material filtrante q u e t e n h a sido utilizado para forrar o cesto, de modo que a filtrao, a partir de cerlo Fig. 24. Centrfuga de csio momento, retardada ou cessa por completo. Em casos destes deve usar-se um csio sem orifcios, como o da Fig. 25. A suspenso a ee n t ri f ug a r introduzida lenta mas continuamente pela parte i n t e r i o r do cesto, deslocando-se as partculas slidas para a perif eria , onde se depositam sobre as

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paredes, fluindo o lquido lmpido pela parte superior para a cmara de drenagem. Quando a camada do sedimento depositado sobre as paredes do csio atinge propores considerveis, o liquido comea a sair turvo e, nessa altura, necessrio interromper a centrifugao e proceder limpeza do aparelho. Por vezes, utilizam-se centrfugas especiais. Assim, emprega-se uma centrfuga aquecida para clarificar lquidos viscosos ou quando a substncia que se pretende separar tem um ponto de fuso superior temperatura ambiente, como acontece com a gordura do leile, cuja dosagem se faz centrifu-gando a quente aquele Sada do lquido produto, depois de tratado com cido sulfrico. Existem tambm centrfugas Sedimento refrigeradas que se utilizam para centrifugar produtos biolgicos, operando-se a temperaturas capazes de inibirem as aces enzimticas susceptveis de alterarem os referidos produtos. Estes aparelhos servem, ainda, para separar substncias que apenas se mantm slidas a baixas lemperaturas ou para obter os produtos formados numa cristalizao fraccionada a diferentes temperaturas, como, por exemplo, no Fifl. 25. Sedimentao numa centrfuga de caso das protenas do soro sanguneo. O cesto no perfurado processo de arrefecimento mais vulgarmente usado nestas mquinas um sistema de compresso e expanso, estando a serpentina de evaporao colocada no interior do aparelho. A Fig. 26 representa o diagrama de uma supercentrfuga SHARPLES, tipo centrfuga contnua, que serve para separar slidos de lquidos e desfazer emulses. Esta centrfuga, ao contrrio do que usual, movida por um motor colocado na parte superior, verificando-se a separao na parte mvel, espcie de panela, que esl suspensa do eixo ligado ao motor. O material a centrifugar entra pela parte inferior do aparelho e emerge da parte superior deste. Durante o trajecto ao longo da cmara de separao o material submetido a uma fora centrfuga relativa da ordem de 62 000 G, de modo que, ao atingir a sada, deu-se a sedimentao das partculas que estavam em suspenso. As ultracentrfugas constituem um outro tipo de centrfuga especial que se caracteriza pelas altas velocidades que capaz de desenvolver. De facto, tais mquinas, que em geral esto equipadas com um rotor relativamente pequeno, podem

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atingir mais de 100000 r.p.in, c exercem foras da ordem de l milho de G. So, por isso, usadas na investigao de colides e para determinar o tamanho das partculas e o peso molecular de certos compostos, como as protenas e cidos nuclcicos, por observao directa ou indirecta do ritmo de separao das partculas em soluo ou em suspenso. i ir; s=>i Motor i i j j j S i . . ^ 4.2.3.2. Clculo da fora centrfuga desenvolvida por uma centrifugadora Passados em revista os principais tipos de centrfugas utilizadas no trabalho laboratorial, consideremos, agora, algun s aspectos tericos da forca centrfuga que constitui, no fundo, o princpio sobre que se baseiam as mquinas que acabmos de descrever. Numa imagem bastante simples, poderemos di/er que a fora - Suporte tntrada centrfuga representada por um peso fixado na extremidade de um fio do lquido girando volta de um eixo. Ela iguala a fora, dirigida para fora do crculo descrito na sua rotao, que o peso exerce sobre o tio , enquanto LI fora centrpeta, que se lhe ope, corresponde Fig. 26. Diagrama de uma supercenlrfuga fora que o fio exerce sobre o mesmo peso puxando-o para dentro e o Sharples mantm na sua trajectria circular. A fora centrfuga pode ser expressa em termos de m l t i p l o s da fora gravitacional. G, e actua sempre ern direco perpendicular ao e i x o de rotao. No caso de este ser vertical, como acontece nas centrfugas de laboratrio, o peso do corpo que gira torna-se insignificante quando a fora centrfuga relativa igual ou superior 25 G. De facto, nestas condies o vector resultante da tora c e n t r fu g a q u e p u x a o corpo para fora c o peso de \ g, actuando para baixo, eq uiv ale nte a 25,09 g ou 25,02 G, o que corresponde apenas a um acrscimo de 0.08% sobre a fora centrfuga, tomada isoladamente. Ora, como as centrfugas usadas desenvolvem sempre toras centrfugas relativas muito superiores a 25 G, na prtica s se consideram aquelas, despre/ando-se o efeito do peso do corpo, uma vc?. que quanto maior for a fora centrfuga desenvolvida pela mquina m u i s o vector se aproxima da normal ao eixo de rotao (Fig. 27). A fora centrfuga pode calcular-se a partir da expresso:
F = R @2 (1)

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em que F a fora centrfuga, M a massa do corpo rolante, (O a velocidade angular, e r representa a distncia que vai do eixo de rotao ao centro de gravidade do corpo. Fazendo as necessrias substituies, a equao (1) pode transformar-se nesta outra: F' =0,00001117 M r N2 (2) representando F' a fora centrfuga total, expressa em G, M a massa do corpo rolante, em g, N a velocidade de rotao em revolues por minuto, tendo r o significado acima referido.

aio de rotao

Fora centrfuga =25 25 g a = 2 3' ____ Vector = 25,02 g

G =

Fig. 27.

Fora centrfuga

Muitas vezes usa-se uma oulra grandeza chamada fora centrfuga relativa (F. C. R.), a qual se define como o nmero de gravidade G que aclua sobre uma massa girando volla de um eixo num determinado raio e velocidade. A fora centrfuga relativa pode ser calculada a partir da equao (2), desde que se tome para valor de M a unidade. Assim lemos que: F. C. R. = 0,00001117 r N2 (3) Dado que a F. C. R. apenas depende do raio e da velocidade da centrfuga, Iodas as partculas, qualquer que seja a sua forma, massa e densidade, tero, necessariamente, a mesma F. C. R., sem que isso queira significar que depositaro todas ao mesmo lempo. Na realidade, admilindo que elas parlem Iodas do mesmo ponlo, as de maior densidade sero as primeiras a sedimenlar, j que a fora cenlrfuga lolal depende da massa das partculas em causa. O conhecimento exacto do valor da F. C. R. necessrio para se conseguir a sedimenlao de uma determinada suspenso um elemento da maior importncia para que a operao possa ser executada por oulros operadores sem qualquer dificuldade de maior. A Fig. 28 iluslra o modo como se determina a F. C. R. e, como se v, pode lomar-se como valor do raio de rotao a distncia que vai do eixo da centrfuga

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superfcie livre do lquido contido no tubo ou a que vai desde o referido eixo ao fundo do mesmo. Deste modo, sabendo-se que a suspenso em causa sedimenta a uma velocidade tal que origina uma fora centrfuga relativa de 491 G superfcie livre do lquido ou de 894 G no fundo do tubo, qualquer outro operador pode conseguir o mesmo desde que mea as distncias indicadas na Fig. 28, bastando, depois, calcular a velocidade que se deve imprimir centrfuga para atingir os valores de F. C. R. indicados.

No fundo do tubo F. C. R. = 0.0001117 X 20 X [2.000)* = 894 G

A superfcie livra do liquido

F.C. R. = 0,0001117 X 11 X (2.000)2 = 491 G

Fig. 28. Determinao da fora centrfuga relativa

4.2.3.3. Presso centrfuga

Por vezes acontece que os tubos utilizados numa centrifugao rebentam. Este fenmeno devido presso que o lquido exerce sobre qualquer ponto das paredes do recipiente que o contm. Em repouso, esta presso, designada por presso hidrosttica, numericamente igual ao produto da densidade do lquido pela altura da camada lquida medida desde a sua superfcie livre at ao ponto considerado (?=hxd), e o seu valor no justifica, por si s, o estilhaamento dos tubos de vidro tantas vezes usados no decurso de uma centrifugao. No caso. porm, de o lquido girar a altas velocidades, a presso exercida em qualquer ponto do tubo estar grandemente aumentada devido forca centrfuga desenvolvida pela mquina e deve ser designada, mais propriamente, por presso centrfuga (P. C.). A presso centrfuga igual presso hidrosttica multiplicada pela fora centrfuga relativa (3), tomando-se para o seu clculo, neste caso, como valor de r a distncia que vai desde o centro de rotao at metade da altura do lquido nos tubos de centrifugao. Um exemplo numrico ajudar-nos- a fazer uma ideia da magnitude que a presso centrfuga pode atingir.

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Suponhamos que num tubo de centrifugao se colocava uma urina de densidade 1,015, de modo a atingir a altura de 6 cm. Nestas circunstncias, a presso hidrosttica exercida pelo lquido em causa sobre o fundo do tubo seria: P = h x d = 6 x 1,015-6,09 g. cnr2 Ao pretendermos centrifugar esta urina, o tubo em questo foi colocado numa centrfuga em que a distncia do eixo de rotao ao fundo do tubo era de 12 cm e a que se imprimiu uma velocidade de 3000 r.p.m. Como nas condies operatrias a distncia do eixo de rotao ao centro da coluna de lquido, C, c igual a 9 cm, a F. C. R. desenvolvida, calculada pela equao (3), ser: F. C. /?. = 0,00001117x9x(3000) 2 = 905 G Deste modo, a presso centrfuga a que est sujeito o fundo do tubo PC = P x F C. R. = 6,09 x 905 = 5511 g. cnr2 no devendo causar estranheza, portanto, que um tubo de vidro possa rebentar durante a operao, dada a fora que se exerce sobre o seu fundo. evidente que se podem utilizar tubos feitos de material mais resistente que o vidro, fabricando-se tubos metlicos e de plstico para serem empregados nas centrifugaes. No entanto, relativamente fcil contrabalanar a presso exercida no interior de um tubo de centrifugao e evitar, deste modo, o seu estilhaamento. Para isso, basta encher o espao entre o tubo de vidro e o suporte metlico com um lquido apropriado, o qual exercer ento uma presso centrfuga dirigida do exterior para o interior do tubo, capaz de anular em parte a presso interna. Retomando o exemplo da Fig. 29, admitamos que colocvamos gua dentro do suporte metlico, de modo a obtermos uma camada com a altura de 5,5 cm. Nestas condies, a presso hidrosttica exercida por esta sobre o fundo do tubo de vidro era P = h.d = 5,5 g. cm-2 Por outro lado, sendo r =12-2,75-9,25 a F. C. R. que se desenvolve ser F. C. R. -0,00001117 x 9,25 x (3000)2= 930 G Deste modo, a presso centrfuga exercida pela gua sobre o fundo de vidro ser 5,5x930 G = 5115 g. crrr2

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Dado que a presso centrfuga no interior do tubo de vidro . como vimos, de 5511 g. c m e existe agora uma outra, exercida de tora para dentro, de 5115 g. cm"2, o vidro fica apenas sujeito a uma presso de 3% g. cm 2, por ele perfeitamente suportada. - 6 crn 1 2 cm c , t Superfcie livre do liquido Tubo de t - 5.5 cm X K \ \ i . Suporte metlico

Fig. 29.

Fora centrfuga e presso hidrostlica

No exemplo dado o lquido usado para encher o espao entre o suporte e o tubo foi a gua, mas em alguns casos ter que usar-se um lquido mais denso, como a glicerina ou o elilenoglicoi. evidente que a escolha do fluido a u l i l i / a r nesta espcie de almofadagem dos tubos de centrifugao depender" da densidade do produto a centrifugar, pois quanto maior ela for, mais elevada ter que ser lambem a densidade do lquido exterior para que a presso .seja reduzida a um valor compatvel com a resistncia do tubo. Alis, mesmo possvel conseguir-se que as presses no interior e no exterior do tubo sejam perfeitamente iguais e, neste caso, aquele flutuar dentro do suporte metlico, o que representa a condio ideal para se reali/ar uma centrifugao.

4.2.3.4 Indicadores de velocidade As cenrifugadoras tm sempre um disposilivo acopulado que permite determinar o nmero de revolues a que giram, pois s assim possvel podermos calcular a fora centrfuga por elas desenvolvida. Em certos modelos o indicador de velocidade est montado na lampa da caixa metlica que encerra o rotor, sendo constitudo por um mostrador lendo inscrita uma escala sobre a qual se move uma agulha. Esta, por sua v/, est ligada a uma mola ou a uma haste metlica que se projecta para o interior da mquina, encaixando a respectiva extremidade na parte superior do eixo do rotor, estando a lampa fechada. Deste modo, quando a centrfuga est a trabalhar, a agulha roda solidariamente

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cem o seu eixo e marca na escala o nmero de revolues por minuto a que ela gira. Noutros modelos o indicador de velocidade um tubo de vidro, cheio, ate certa altura, de lquido, tendo gravados traos sobre os quais esto inscritos vrios nmeros. Quando a centrfuga est parada, a superfcie livre do lquido corresponde ao zero da escala e dispe-se horizontalmente, mas logo que a mquina entre em movimento o lquido toma a forma de um parabolide de revoluo cujo vrtice desce medida que a velocidade aumenta. A posio do vrtice sobre a escala gravada nos tubos indicar, deste modo, o nmero de rotaes que a centrfuga est dando em determinado momento. Estes indicadores baseiam-se, portanto, na altura que a parbola descrita pelo lquido encerrado dentro do tubo de vidro atinge estando este em movimento, conforme est indicado na Fig. 30. Suponhamos, ento, que temos um recipiente cilndrico, cheio de lquido at certa altura, c rodando Fig. 30. Indicador de volta de um eixo cenlral com velocidade uniforme. Nestas condies, a velo-cidadde de unia superfcie livre do lquido, que em repouso c horizontal, toma a forma de centrfuga um parabolide de revoluo cuja altura pode ser calculada pela relao

h=

2g

(4)

em que v a velocidade linear do cilindro sua periferia c # a acelerao da gravidade; por sua vez ou v - 2 TC r x r.p.m./60 v = 0,1047xrxr.p.m. (5)

E de notar que a altura, hr da parbola acima da superfcie livre do lquido cm repouso, igual a hr que representa a distncia desse mesmo ponto ao vrtice da parbola. Portanto, l h^h^ h (6) * 2 Sendo a altura da parbola, /;, independente da natureza do lquido, especialmente da respectiva densidade, e apenas dependente da velocidade perifrica, pode tomar-se, por conseguinte, essa altura como indicador das velocidades atingidas pelas centrfugas, desde que os seus eixos estejam na posio vertical. Assim, para se graduar um indi-

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cador de velocidade deste tipo basta conhecer-se o raio do tubo para calcularmos a velocidade linear periferia e, a partir desse valor, a altura da parbola. Imaginemos que se pretendia marcar um tubo com 0,6 cm de dimetro para indicar velocidades compreendidas entre 500 e 3000 revolues por minuto. O zero da escala corresponde, como j se disse, superfcie livre do lquido em repouso; para obter a marca correspondente a 500 r. p. m. calcula-sc, em primeiro lugar, a velocidade linear perifrica correspondente a esta rotao pela frmula (6): v -0,1047 x 0,3 x 500 =15,7 cm. s~' A altura total da parbola ser, de acordo com a equao (4) (15 J)2 h = = 0,125 cm 2x980 mas como o vrtice apenas cai abaixo da superfcie livre em repouso metade d*i altura total da parbola, isto , h2 (Fig. 30), a distncia a que ele baixa quando o cilindro gire a 500 r.p.m. ser, evidentemente, igual a 0,625 mm. Deste modo, marcar-se- no tubo de vidro um trao distante 0,625 mm da superfcie livre do lquido em repouso, o qual indicar 500 r.p.m., Procedendo a clculos idnticos, verificar-se- que a distncia de 2,52 mm corresponde a 1000 r.p.m., 5,7 mm a 1500 r.p.m., 10,1 mm a 2000 r.p.m., 15,7 mm a 2500 r.p.m. e 22,7 mm a 3000 r.p.m.

4.2.3.5. Prtica da centrifugao A primeira operao a fazer para se proceder a uma centrifugao consiste em carregar os tubos com o material a centrifugar, devendo tomar-sc a precauo de que os tubos que iro trabalhar em posio oposta tenham a mesma massa total (massa do tubo + material a centrifugar). Esta precauo torna-se indispensvel para evitar avarias graves da mquina no decurso da centrifugao, as quais podem chegar mesmo sua destruio. Com efeito, sendo a fora centrfuga funo no s da velocidade angular mas, tambm, da massa do corpo que se encontra animado de movimento circular (equao (1)), poder acontecer que se produzam valores da citada fora acenluadamente desiguais em tubos colocados em posio oposta. O resultado deste fenmeno seria a existncia no de um movimento de rotao do eixo da centrfuga mas de um movimento de translao que conduziria, fatalmente, sua rotura, com todas as consequncias que so fceis de imaginar. Para se equilibrar dois tubos basta p-los um ao lado do outro e ench-los at mesma altura, desde que a sua capacidade no exceda 20 ml. Uma vez colocados os

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tubos nus suportes metlicos, conveniente encher com gua ou outro lquido apropriado o espao entre o suporte e a parede do tubo. sempre que a c ent rifuga o se faa a 2000 r. /j. m. ou mais. para contrabalanar a presso c e nt r f u g a sobre o interior dos tubos. Utilizando tuhos de capacidade superior a 5U ml necessrio usar um processo mais rigoroso para avaliar a quantidade de suspenso a verter em cada par de tuhos. Em geral, tratando-se de centrfugas de cabea vertical, aconselha-se colocar s tubos, encaixados nos respectivos suportes, nos pratos de uma balana, vertendo em cada um a suspenso, at se obter igualdade de peso dos dois conjuntos. Outras ve/cs co locam--se apenas os tubos de vidro dentro de dois copos dispostos nos pratos de uma balana, que se equilibra, procedendo-se, ento, como no caso anterior. Alem disso, trabalhando com tubos desta capacidade, c sempre recomendvel proceder sua almofadagem com gua ou outro lquido, independentemente da velocidade que se imprime centrfuga. Uma vez colocados os tubos na centrfuga, esta fechada, iniciando-se. assim, a operao propriamente dita. Para isso, liga-se, em primeiro lugar, a mquina corrente elctrica, devendo u restato que comanda a velocidade do rotor estar na posio correspondente ao zero. A velocidade da centrfuga deve ser aumentada, depois, gradualmente, at atingir o valor pretendido, sendo necessrio, porm, nunca ultrapassar o limite marcado pelo fabricante do aparelho, sob risco de se provocar a quebra de qualquer pea metlica e originar acidentes graves se uma delas for lanada para fora da mquina, dada a considervel fora com que actuaria sobre qualquer obstculo com que colidisse. Temi i nada a centrifugao necessrio parar a centrfuga, diminuindo-se a velocidade mmVo iggfmj.sf/mnfr, para evitar que o lquido redemoinhe dentro dos tubos e levante o sedimento formado durante a centrifugao. Este pormenor deve ser sempre respeitado se se quiser obter um lquido perfeitamente lmpido, mas deve ser especialmente observado sempre que o sedimento no fique bem comprimido contra o l und o do tubo, o que acontece quando de natureza flocosa ou constitudo por partculas muito leves que tm tendncia para se disseminar no lquido ao menor movimento. Os pormenores que acabmos de descrever d i/e m respeito apenas s centrfugas de c<j/M%Yf wf/et// e (/x"/^'' pois as rcv;?;Vyif,(^ f/r rrsffj so operadas de modo diferente. No caso do cesto ser perfurado, necessrio forr-lo, previamente, com um material filtrante apropriado, aps o que se pe a centrfuga a girar a pequena velocidade. Lana-se, ento, na mquina em movimento um pouco da suspenso a cent ri lugar, para que o elemento filtrante adira perfeitamente s paredes do cesto, aps o que se aumenta a velocidade da centrfuga. A partir deste momento v i-se introdu/mdo a suspenso a pouco c pouco, de acordo com o ritmo a que se faz a drenagem do lquido para o exterior, ficando o slido retido sobre o filtro que forra o cesto. Terminada a operao, a centrfuga desligada c deixada parar por si, altura em que aberta e retirado o slido depositado.

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4.2.4.

FILTRAO 4.2.4.1.

Generalidades A filtrao a separao das partculas slidas em suspenso num lquido por efeito de uma presso sobre uma superfcie porosa, ficando o slido retido e passando o lquido atravs das aberturas do septo filtrante. Toda a substncia capaz de fazer a referida separao denominada filtro, o qual, para actuar convenientemente, deve ser montado numa base ou suporte. Para que se possa executar uma filtrao so necessrias vrias condies. Como lgico, ter que haver um septo filtrante e ser preciso que durante a operao exista uma diferena de presso nos dois lados do mesmo; alm disso, h que fornecer a suspenso a filtrar parte onde a presso mais elevada e que remover o lquido do lado do septo onde a presso mais baixa. Os slidos retidos pelo seplo filtrante constituem o resduo, ao passo que o lquido que o atravessa representa o filtrado. A filtrao uma operao da maior importncia, quer do ponto de vista laboratorial, quer industrial, e pratica-se com dois objectivos distintos: para isolar e aproveitar os slidos em suspenso num lquido ou para obter filtrados lmpidos e altamente clarificados. Esto includos no primeiro caso o isolamento de precipitados e de cristais formados no decurso de uma cristalizao, a remoo de lquidos aderentes a slidos, a obteno de precipitados com fins analticos, etc., etc. O segundo objectivo da filtrao aquele que mais interessa Tcnica Farmacutica, pois numerosas substncias medicamentosas so administradas sob a forma de soluo, a qual deve apresentar-se sempre convenientemente lmpida e transparente. A natureza dos produtos sujeitos filtrao varia enormemente e dela est dependente a sua filtrabiidade', ou seja, a maior ou menor facilidade com que podem ser filtrados. Assim, alguns lquidos so particularmente difceis de filtrar, constituindo um verdadeiro problema a sua clarificao, ao passo que certas solues viscosas podem originar filtrados lmpidos mas a um ritmo to lento que a operao se torna extremamente morosa. Outra classe de produtos de difcil filtrao representada pelas suspenses coloi-dais, como os soles de ouro, sulfuretos de arsnio, etc., que s podem ser clarificados por ultrafltrao, utilizando membranas especiais. Por outro lado, existe uma grande variedade de substncias, caracterizadas por apresentarem uma estrutura cristalina ou granular, as quais, geralmente, so filtrveis sem qualquer dificuldade. Se relacionarmos as caractersticas dos produtos mencionados nos exemplos atrs citados e a filtrabilidade por eles apresentada, torna-se evidente que esta se mostra dependente da forma das partculas em suspenso, da sua falta de resistncia compres-

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so, do grau de hidratao e, ainda, da viscosidade do lquido, a qual constitui, sem dvida, o factor que mais influencia a velocidade de filtrao. H, portanto, a maior vantagem em estabelecer uma relao entre a filtrabilidade e as caractersticas das partculas slidas em suspenso, pois deste modo toma-se possvel estabelecer o comportamento provvel de qualquer produto durante uma filtrao. Para que tal relao possa ser tentada necessrio, porm, dispor-sc de uma classificao de partculas para efeitos de filtrao. Em geral, estas classificaes so meramente empricas e uma das que se pode considerar como adaptvel ao fim em vista a que classifica os produtos sujeitos filtrao segundo a estrutura fsica das partculas que os constituem, lendo em vista, especialmente, a sua deformao sob presso. Atendendo a este critrio, agrupam-se as partculas slidas cm trs tipos distintos: rgidas, semicompressveis e compressveis. Apesar de se afirmar que as partculas finamente divididas, quando suspensas e molhadas por um lquido, podem sofrer uma certa compresso, a verdade que as partculas cristalinas e granuladas so to pouco sujeitas a deformaes nas condies em que se realiza a maioria dos processos de filtrao que podem ser consideradas essencialmente rgidas. Deste modo, tais partculas originam sobre o filtro uma camada filtrante dotada de elevada porosidade e permeabilidade, sendo de esperar que no venham a entupir os septos filtrantes, dada a pouca tendncia que apresentam para serem foradas a penetrar nos orifcios daqueles. Na realidade, conforme a fig. 31 mostra, as partculas rgidas, por no se deformarem devido presso sobre elas exercida pelo lquido onde esto suspensas, originam cana-Hculos bem delimitados, atravs dos quais o lquido pode f lu ir livremente at atingir a superfcie filtrante, o que confere filtrao nestas condies uma aprecivel velocidade. J o mesmo no acontece, porm, corn as partculas com-pressveis, que Fig. 31. Diagrama mostrando a sofrem aprecivel deformao quando sujeitas a uma presso. Em resultado formao de disso, tm tendncia para se encostarem umas s outras e, portanto, os canalculos na filtrainterstcios da camada filtrante apresentam-se muito mais estreitos c menos o de partculas perfeitamente delimitados. Acresce, ainda, que certas partculas compressveis podem achatar contra a superfcie filtrante, formando uma pelcula que dificulta a passagem do lquido atravs dos respectivos poros ou penetram neles, acabando por obstru-los, o que toma a filtrao dificilmente realizvel. Esto neste caso a maioria das substncias coloidais e altamente hidratadas, bem como os precipitados gelatinosos, de natureza gomosa, gordurosa e todos os produtos amorfos, em geral. Por isso, a filtrao de suspenses contendo partculas cujas caractersticas correspondem s que acabamos de apontar sempre morosa, por vezes difcil, havendo necessidade de recorrer em muitos casos a tcnicas especiais.

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4.2.4.2. Teoria da filtrao Uma vez que os materiais a filtrar so os mais diversos e os objectivos da filtrao tambm variam, o aspecto terico da filtrao est longe de ter sido solucionado, pois at data ainda no surgiu uma teoria que abarcasse a questo nos seus mltiplos aspectos. Em vista disso, e at porque nos parece que o assunto estaria deslocado aqui, pensamos no ser aconselhvel tratar, desenvolvidamente, os aspectos matemticos das diversas teorias que tm sido formuladas a respeito da filtrao. Somos, porm, compelidos a fazer-lhes uma breve referncia, pois s assim se podero compreender racionalmente os princpios bsicos que regem esta operao. Antes de mais, contudo, fixemos a nossa ateno na srie de fenmenos que se desenrolam na filtrao. Em geral, os produtos a filtrar so constitudos quase sempre por partculas slidas de diferentes formas e tamanhos, se no mesmo pertencentes a diferentes tipos, suspensas num lquido. Quando se verte uma suspenso destas num filtro, o sistema slido-lquido entra em contacto com aquele e, como h diferena de presso nos dois lados do septo filtrante, o lquido passa atravs dele, ficando retidas as partculas maiores. Acontece, porm, que o lquido arrasta, usualmente, consigo algumas partculas suspensas, podendo suceder que as de menores dimenses acabem por atravessar o filtro e que outras fiquem retidas, mecanicamente, dentro dos poros daquele, com a consequente diminuio das respectivas aberturas. Por outro lado, as partculas maiores, depositadas superfcie do septo filtrante, formam uma estrutura sobre as aberturas dos poros, reduzindo as suas dimenses, sem, no entanto, os obstrurem completamente. Deste modo, vai-se formando o verdadeiro septo filtrante, constitudo por duas partes distintas mas profundamente interligadas: o filtro e as partculas suspensas que ficam retidas e que se vo depositando sob a forma de uma camada superfcie daquele. Pode dizer-se, ento, que a filtrao est em pleno funcionamento, tornando-se o lquido que atravessa a camada filtrante progressivamente mais lmpido e livre de partculas slidas. O lquido , assim, obrigado a caminhar ao longo dos interstcios deixados entre si pelas partculas slidas da referida camada, at atingir o filtro propriamente dito, que constitui o ltimo obstculo a vencer, para poder fluir livremente para o exterior. Mas, como natural, o deslocamento do lquido atravs dessa rede de finos canalculos faz-se perante uma resistncia que lhe oposta pelo prprio filtro e pelas partculas que constituem a camada filtrante. A resistncia devida ao filtro no varia de modo significativo durante a filtrao manifesta-se como consequncia da sua espessura e porosidade. J o mesmo no acontece com a resistncia oposta pela camada de partculas depositadas sobre o filtro, a qual, longe de ser constante, aumenta, em geral, de modo contnuo durante a operao. Tal resistncia depende do aumento da espessura da camada filtrante e das caractersticas fsicas das partculas que a compem, pois, conforme se trata de partculas rgidas, semicompressveis ou compressveis, assim a

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velocidade da filtrao se torna cada v/ mais lenta, sendo, ento, necessrio aumentar a presso se quisermos manter o ritmo de escoamento. Resumindo, poae J7er-se que o escoamento do lquido atravs de uma camada filtrante comandado por duas forcas antagnicas, sendo favorecido por uma delas, ou seja, a presso diferencial, ao passo que dificultado pela outra, representada pela resistncia oferecida plos elementos da unidade filtrante, considerada como constituda pelo filtro e pela camada slida ^bre ele depositada. Estes dois factores so d_ tal importncia que figuram sempre nas frmulas que tm sido propostas para traduzir, matematicamente, o fenmeno da filtrao. Assim, no caso da camada filtrante ser constituda por partculas rgidas, admite-se que os respectivos interstcios correspondem a uma multiplicidade de tubos capilares e, nestas condies, a velocidade do fluxo do lquido atravs deles pode ser expressa pela forma que representa a lei de POISEUILLE: V = pnrt/8 Kl ( 1 ) em que V o volume de lquido que escoa na unidade de tempo atravs de um capilar de comprimento / e raio r quando se estabelece uma presso diferencial p, e K o coeficiente de frico interna ou viscosidade do lquido. Generalizando esta lei ao caso de uma superfcie filtrante de espessura L e formada por N capilares por unidade de rea, teremos que: V = Np^tlS KL (2). De acordo com esta frmula, verifica-se que, mantendo-se constantes os outros elementos, a velocidade de filtrao directamente proporcional diferena de presso nos dois lados do filtro e inversamente proporcional espessura deste. Acontece, porm, que a equao (2) pressupe que o comprimento dos capilares o mesmo em toda a espessura da camada filtrante, o que est longe de se verificar, alm de que os valeres de N e r no so, em regra, conhecidos e raramente podem ser determinados, Deste modo, e apesar de a expresso de POISEUILLE ter servido como ponto de partida para o tratamento matemtico da filtrao, tornou-se inadequada na prtica, sobretudo nos casos em que os slidos que formam a camada filtrante so constitudos por partculas heterogneas e compressveis. Os desvios geralmente observados em relao lei de POISEUILLE so devidos resistncia e ao seu carcter varivel, e esta, como j se disse, exercida principalmente pelo filtro e plos slidos sobre ele depositados. A resistncia oferecida pelo filtro geralmente tomada, nas consideraes matemticas da filtrao, como o valor que atinge aps iniciada esta, quando os interstcios do filtro esto parcialmente obstrudos e se iniciou j a formao da camada filtrante. No entanto, mesmo a partir deste momento tal resistncia pode variar, pois depende de vrios factores, como a presso, a natureza das partculas, etc. Por outro lado, a resis-

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tncia devida camada filtrante varia com a respectiva espessura, mas de notar que apenas no caso de slidos perfeitamente rgidos tal aumento proporcional ao aumento da espessura. Ora, uma das premissas sobre que se baseia a aplicao da lei de POISHUILLE filtrao a de a superfcie filtrante ser constituda por partculas inteiramente inde-formveis, mas tal condio est longe de ser observada na prtica. Na realidade, uma das causas que frequentemente modifica a resistncia oferecida pela camada filtrante no decurso de uma filtrao o rearranjo e disposio das partculas muito finas entre os espaos deixados pelas partculas maiores, sob o efeito de uma presso prolongada, a qual origina, ainda, a deformao dos elementos compressveis da camada, tudo isto concorrendo para que a resistncia v aumentando. Em consequncia dos factos apontados surgiram outras teorias para a filtrao. podendo citarse, entre elas, a de KOZENI, primitivamente estabelecida para as camadas porosas e aplicada, depois, s camadas filtrantes. Como base desta teoria admite-se que a resistncia oposta passagem de um lquido atravs de uma camada slida funo da superfcie com ele em contacto. A teoria de KOZENI serviu de ponto de partida para o estabelecimento de vrias equaes aplicveis a problemas especficos da filtrao. Uma dessas equaes a de KOZENI-CARMAN, que pode ser expressa do seguinte modo ('): \ ^ i r ^APgi L KS2(l-e)2\ L n L J V= e em que V = velocidade linear do fluxo de lquido; 5 = superfcie por unidade de volume da camada filtrante, em cmVcm-1; e = porosidade da camada, tomada como a relao volume dos poros/volume da camada filtrante; A = rea da seco horizontal da camada filtrante; Ap = diferena de presso de ambos os lados da camada filtrante; Ti = viscosidade do lquido; g = acelerao da gravidade; L = espessura da camada filtrante; ' K = constante. Esta frmula, como, alis, a de POISEUILLE, indica que o fluxo de lquido directamente proporcional diferena de presso atravs da camada e respectiva rea, c inversamente proporcional viscosidade do lquido, espessura da camada e super(')
GIBALDI, M., in RemingtorTs Hharmaceutical Sciences, pg. 319.

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fcie por unidade de volume da referida camada. Como se v, nesla frmula so introduzidas duas novas grandezas, S e c, para caracterizarem a camada filtrante em vez do raio dos respectivos poros, figurando, ainda, uma constante. K, cujo valor se situa entre 3 e 6. Na prtica, a utilizao desta constante no definitiva permite um maior rigor 71 no clculo dos resultados do que a constante introduzida por POSIEUILLC , o que no varia com o sistema filtrante. E evidente que a frmula de KOXLNI-CARMAN tambm est sujeita a vrias limitaes, pois, entre outros factores, exige que a porosidade se mantenha constante, que as partculas tenham dimenses muito semelhantes, que a diferena de presso nas duas extremidades da camada seja elevada e que os fenmenos de superfcie sejam desprezveis. Ora, estas exigncias nem sempre so satisfeitas, motivo por que tul frmula na conduz, invariavelmente, a resultados exactos, mas, apesar disso, representa um elemento muito t i l para o estudo da filtrao. Entre as limitaes da sua aplicao citamos a filtrao por papel, em que prefervel utilizar a frmula de POISHULLK. ao contrrio do que sucede tratando-se de sistemas constitudos por leitos filtrantes de materiais muito porosos. Mais recentemente, urna outra teoria permitiu elaborar, a partir da lei de DAKCY, a equao seguinte que relaciona os factores de que depende a velocidade de filtrao, qualquer que seja o scpto filtrante utilizado S x AP x B Q-em que , Q = dbito da filtrao S = superfcie t i l de filtrao AP = presso diferencial B(i = permeabilidade do meio filtrante n = viscosidade do lquido e = espessura da camada filtrante Nesta expresso a permeabilidade exprime-se em dareis e indica a capacidade do tildo em deixar passar o lquido a filtrar. Verifica-se que a filtrao est dependente de factores inerentes ao lquido a filtrar e camada filtrante, podendo alguns deles serem modificados na prtica para se conseguir uma filtrao mais rpida. No que diz respeito ao lquido, o elemento mais importante a considerar a respectiva viscosidade, que retarda, apreciavelmente, o ritmo da filtrao. Como, porm, u viscosidade d i mi n u i com a temperatura, torna-se evidente que uma filtrao a quente ser sempre mais rpida do que temperatura ambiente, c mais adiante veremos como pode fazer-se uma filtrao nestas condies, que se impe utilizar sempre que se trabalhe com lquidos altamente viscosos, como as solues oleosas. Como factores inerentes camada filtrante temos a considerar a porosidade c espessura. Dado que a porosidade depende do dimetro das partculas, segue-se que

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quanto maiores elas forem maior ser a velocidade mdia da filtrao tomando-se, portanto, evidente a convenincia de a camada filtrante ser constituda por grnulos o mais grossos possvel. Tratando-se de uma filtrao de cristais, as dimenses destes podem, at certo ponto, ser modificadas pelo operador, para o que basta intervir nas condies da cristalizao, de modo a favorecer a formao de cristais do tamanho adequado. Casos h, porm, em que impossvel modificar as dimenses das partculas a filtrar, e, ento, recorre-se a substncias especiais, denominadas adjuvantes de filtrao, que se caracterizam por terem uma elevada porosidade e que adicionadas ao slido a filtrar aumentam a porosidade da camada formada por este. A medida que a filtrao se processa, a espessura da camada filtrante vai aumentando, do que resulta uma diminuio do dbido de filtrado. Esta diminuio do fluxo de lquido pode, alis, ser compensada aumentando a rea da superfcie filtrante e a presso diferencial actuante sobre os dois lados do septo filtrante. Deve ter-se em ateno, porm, que um aumento de presso s beneficiar a velocidade da filtrao desde que no provoque uma diminuio da porosidade da camada, significando isto que este ltimo processo s facilitar o fluxo do lquido desde que o septo poroso seja constitudo, inteiramente, por partculas rgidas. Caso contrrio, o aumento da presso poder exercer um efeito oposto ao que se pretende obter.

4.2.4.3. Materiais filtrantes Os materiais filtrantes, ou, como mais correntemente so designados, os filtros, podem ser constitudos pelas mais variadas substncias, que, no entanto, devem obedecer a certas condies. Assim, as membranas filtrantes devem ser inertes, isto , no devem reagir com o lquido a filtrar nem dissolver-se nele, alm de que devero sofrer um mnimo de alteraes de ordem fsica por contacto com os lquidos, no devendo inchar, distorcer ou engelhar. Dada a multiplicidade de produtos que podem ser sujeitos filtrao, dever escolher-se o filtro mais adequado a cada caso particular, mas tal escolha, em princpio, norteada pela ideia de que a superfcie filtranle a empregar dever deixar passar o mximo de lquido e reter, convenientemente, os slidos em suspenso. Passaremos, seguidamente, em revista alguns dos materiais filtrantes utilizados na prtica corrente.

4.2.4.3.1.

Papel

O papel de filtro representa, sem dvida, a superfcie filtrante mais largamente utilizada em todos os laboratrios qumico-farmacuticos. Usado na filtrao desde h muito, o papel para fins laboratoriais foi grandemente melhorado pelo clebre qumico BFRZELIUS e a sua fabricao continua a ser altamente especializada, a ela se dedicando apenas algumas firmas de reputao internacional.

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O papel de filtro um papel no gomado e calandrado de modo especial, para que as fibras permitam um escoamento rpido do lquido e aparece no mercado sob vrias formas, as mais comuns das quais so as variedades circular e folha quase quadrada. Mais importante do que a forma a textura do papel, que condiciona as suas propriedades filtrantes. A textura de um papel de filtro pode ir desde o tipo mole at ao duro e extraduro, passando por vrios graus intermdios de porosidade. Os papis duros podem apresentar vrios aspectos, tais como lisos, rugosos ou com aparncia de crepe. Tambm a sua pureza varia bastante, podendo ser representada pelas seguintes qualidades: crua, refinada, isenta de cinzas, de gordura, de amido, etc. Os papis de filtro podem ser fabricados com variadas espessuras, tendo os papis mais grossos poros mais largos do que os papis finos. Na anlise qumica, especialmente na anlise gravimtrica, utilizam-se papis de filtro altamente purificados, os quais fornecem, por incinerao, um peso de cinzas determinado e conhecido, que subtrado ao peso registado aps a incinerao dos precipitados. Na prtica laboratorial corrente, quando a filtrao praticada com o objectivo de se obter a clarificao de lquidos, aconselha-se trabalhar com papis do tipo correspondente textura espessa, pois tm poros mais abertos e permitem filtraes a ritmo mais acelerado. Os vrios fabricantes usam uma classificao prpria para os seus papis e cada utente deve familiarizar-se com ela, a fim de poder escolher as qualidades que mais lhe possam interessar.

4.2.4.3.2.

Polpa de papel

As polpas de papel ou de celulose podem ser empregadas na filtrao por gravidade ou para formarem camadas filtrantes na filtrao por suco. Tais produtos so ainda usados como adjuvantes na filtrao de produtos dificilmente filtrveis, adicionando-se aos lquidos sob agitao. No comrcio encontram-se vrios produtos industrializados de polpa de papel, sob a forma de p ou de pastilhas, a qual tambm pode ser facilmente preparada no laboratrio por desintegrao de papel de filtro. Para isso, basta humedecer com soluo de hidrxido de sdio o papel cortado em pequenos fragmentos e procurar, depois, desagreg-lo por triturao num almofariz, ou, melhor ainda, num liquefactor provido de navalhas, colocando-se a polpa assim obtida num funil com algodo e lavando-a com gua at esta no acusar alcalinidade. Procede-se, depois, secagem numa estufa e conserva-se em frascos rolhados o produto assim obtido.

4.2.4.3.3. Tecidos Tecidos feitos de variadssimas fibras podem ser utilizados quer como suportes de superfcies filtrantes, quer, propriamente, como filtros. Exceptuando, porm, o seu emprego na filtrao de xaropes, os tecidos raras vezes so usados na prtica labora-

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torial corrente, estando o seu uso quase exclusivamente reservado s tcnicas de filtrao em larga escala. Em princpio, qualquer tecido poder ser empregue na filtrao desde que seja compatvel com o lquido a filtrar, dependendo as suas caractersticas de filtrao das fibras de que feito, do seu peso, trama, etc. Geralmente, os tecidos de fibras naturais, como os de algodo, l e juta, so mais apertados do que os de fibras sintticas ou de vidro, devido ao facto de aquelas apresentarem uma superfcie ondulada e coberta por filamentos extremamente finos. Apesar de se caracterizarem por uma alta faculdade de reteno de partculas, os tecidos de fibras naturais incham frequentemente quando humedecidos, facto este que se acentua com o seu uso repetido e os torna superfcies filtrantes bastante morosas. Outro inconveniente apresentado por esta classe de tecido o de engelharem acentuadamente depois de molhados e secos. Os materiais txteis sintticos, como o nylon e outros, apresentam ntidas vantagens sobre os tecidos naturais no campo da filtrao, pois no incham nem engelham depois de secos, alm de que suportam melhor o contacto com certos lquidos. A Miliipore Filter Corporation prepara trs tipos de filtros com base em nylon puro, designados, respectivamente, por DURALON NC (14|i) ('), NS(7|4.) (') e NR(1(4.) ('), os quais se caracterizam por serem quimicamente muito resistentes, no suportando, porm, temperaturas superiores a 75C. A mesma firma produz filtros de cloreto de polivinilo, denominados POLVIC BC (6\i) ('), os quais so recomendados para a filtrao de cidos e bases concentrados, a temperaturas inferiores a 60"C, Os tecidos de vidro so ainda mais resistentes, pois suportam temperaturas elevadas, podem contactar com a grande maioria dos reagentes qumicos, incluindo os cidos concentrados. So, porm, incompatveis com os lcalis quentes e o acido fluordrico, alm de que o seu preo elevado em relao ao dos outros tecidos.

4.2.4.3.4.

Materiais fibrosos

As fibras naturais, excepo feita para o algodo, pouco ou nenhum uso tm recebido no campo da filtrao. Nos laboratrios da oficina farmacutica est, no entanto, muito generalizada a prtica de se filtrarem certas solues atravs de uma pequena poro de algodo hidrfilo adaptada a um funil. Este processo origina lquidos bem clarificados desde que o filtro seja previamente lavado para se arrastarem as fibras soltas, mas s funcionar eficientemente com solues de fraca viscosidade, pois o algodo torna-se compacto uma vez molhado e por efeito da presso da camada lquida. O algodo de vidro constitui um bom malerial de filtrao, pois apresenta todas as qualidades atrs assinaladas aos tecidos de igual fibra. Usa-se, geralmente, sob a forma de uma camada aplicada a um funil e presta ptimos servios na filtrao de lquidos corrosivos, como os cidos concentrados, que atacam o papel e outros meios filtrantes. (') Os nmeros indicam os dimetros mdios dos poros dos vrios tipos de filtros.

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As fibras soltas de asbesto ou amianto tambm tm aplicao como meio filtrante. Assim que na anlise qumica gravimtrica se utiliza nos cadinhos de GOOCH uma variedade de asbesto designada por anfbolo, o qual um silicato de clcio e magnsio bastante anidro. O amianto destinado filtrao deve ser convenientemente escolhido e aquele destinado a ser utilizado nos cadinhos de GOOCH dever ser de alta pureza e constitudo por fibras compridas e dotadas de certa flexibilidade. O amianto pode ser igualmente utilizado na filtrao sob a forma de placas, pr ferindo-se, neste caso, a variedade designada por cristilo, a qual um silicato de magnsio hidratado e menos inerte que o anfbolo, sendo dotada de certa capacidade adsorvente. Deve ter-se em conta que o teor de ferro dos amiantos varia consideravel-mente com a sua origem, podendo, por vezes, originar incompatibilidades com os lquidos filtrados.

4.2.4.3.5. Meios filtrantes rgidos Como o prprio nome sugere, estes materiais filtrantes distinguem-se dos anteriores pr serem dotados de rigidez, o que lhes permite apresentar forma definida e permanente. As superfcies filtrantes rgidas distinguem-se por serem dotadas de elevada robustez, o que lhes confere grande durao, e possurem bom poder clarificador. A par destas qualidades de carcter positivo apresentam algumas desvantagens, a maior das quais a de serem, por vezes, de difcil limpeza. Alguns produtos de natureza orgnica complexa obstruem estes filtros de tal modo que os inutilizam rapidamente. Alm disso, as superfcies filtrantes rgidas originam filtraes muito lentas e caracterizam-se por terem um efeito adsorvente, o que se verifica, principalmente, com as unidades de poros muito finos. Nestas condies, o filtrado ter uma composio no incio e poder apresentar uma outra, completamentc diferente, algum tempo aps o comeo da operao. Em geral, os meios filtrantes rgidos so constitudos por materiais porosos da mais variada natureza, cuja porosidade e permeabilidade extremamente varivel, o que permite utiliz-los para numerosos fins. Assim, podem ser feitos de alumina, carvo, metais, borracha e produtos sintticos, slica, terra de diatomceas, caulino, porcelana e vidro poroso, apresentando-se sob a forma de cadinhos, placas, tubos e velas filtrantes. Vejamos, detalhadamente, alguns destes elementos filtrantes, pois so de grande interesse para a Tcnica Farmacutica.

4.2.4.3.5.1. Alumina Fig. 32. Filtro de Alundum montado Na preparao destes filtros utiliza-se o xido de alumnio sob a forma granular. Os filtros de Alundum so preparados fundindo a alumina com uma pequena percentagem de vidro de alumina que

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actua como uma espcie de cimento. Nos chamados filtros de Aloxite usam--se gros cristalinos de xido de alumnio agregados por cermica. Estes filtros podem ser utilizados em substituio dos cadinhos de GOOCH. servindo para a recolha de precipitados.

4.2.4.3.5.2. Carvo O carvo sob a forma granular ou de grafite, misturado a certas substncias ligan-tes, serve para preparar septos filtrantes caracterizados por serem altamente refractrios e resistentes aos agentes qumicos.

4.2.4.3.5.3. Septos metlicos Estas superfcies rgidas podem ser constitudas por discos ou placas perfuradas, por elementos em forma de cunha e ainda por placas resultantes da agregao de metais reduzidos a p de tenuidade adequada. Os discos e placas perfuradas, de porosidade varivel, so usados, principalmente, na filtrao sob altas presses, podendo servir ainda como suporte a outros materiais filtrantes pouco resistentes. Os chamados metafiltros (Fig. 33) so constitudos por placas metlicas em forma de cunha, dispostas umas sobre as outras e mantidas em posio por meio de um

Fig. 33. Elementos de um metafiltro

'

suporte. As partes afiladas das cunhas dos diferentes elementos que formam o filtro esto orientadas para o exterior, ficando as bases viradas para o interior. Como a Fig. 34 mostra, o espao entre duas placas consecutivas vai estreitando gradualmente de fora para dentro, at que na parte virada para o centro do filtro to reduzida a distncia que separa as placas que equivale a um verdadeiro poro. Deste modo, a suspenso caminha ao longo das cunhas, ficando as partculas retidas plos estrangula-

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meno.s da parte interior, fluindo o lquido clarificado para a parte central do filtro. Estes filtros trabalham melhor adicionando suspenso a fillrar um adjuvante, como o carvo ou o kieselguhr (terra de infusrios), que se acumula enlre as placas, constituindo, assim, uma camada filtrante bastante eficiente, e podem ser operados por presso ou por suco. Nu Fig. 35 rcproduzem-se modelos dcslcs fil tr os correspondentes s duas referidas modalidades.

Fig. 34.

Elementos de um metafittro vistos em seco

Os septos representados pelas placas metlicas porosas constituem um tipo de filtro datado de propriedades muito apreciveis: so robustas, quimicamente inertes, resistem a temperaturas elevadas e s no se prestam filtrao dos cidos minerais. So preparados a partir de ao inoxidvel em p que aglomerado por processos especiais, dependendo a sua porosidade das dimenses dos grnulos usados na sua fabricao.

Fig. 35. Metafiltros para laboratrio. A, modelo para filtrao sob presso. B, modelo trabalhando por suco 4.2.4.3.54 Materiais orgnicos

[{justem no mercado filtros rgidos feitos de borracha dura, os quais podem ser btidos perfurando, mecanicamente, lminas de borracha, de modo a obterem-se poros muito estreitos ou provocando a sua formao por um processo especial durante a transformao d ltex natural cm folhas.

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4.2.4.3.5.5.

Slica

Hoje em dia, os filtros de slica mais usados so os de BERKFELD, fabricados com kieselguhr ou terra de infusrios natural, produto constitudo quase exclusivamente por slica, SiOr Aquela substncia, depois de lavada e tamisada, misturada com amianto e outros ingredientes, obtendo-se uma massa que prensada de modo a originar cilindros ocos e fechados apenas numa das extremidades. Aps secagem, os cilindros so aquecidos a 1200C e arrefecidos seguidamente. exlremidade aberta adapta-se, ento, uma pea de metal ou de porcelana, mantida fixa custa de um cimento adequado, a qual termina por uma espcie de gargalo por onde escoa o lquido filtrado. Estes filtros de BERKFELD so fabricados em diversos tamanhos (Fig. 36) e com porosidade varivel, podendo ser utilizados para filtrao sob presso ou por suco. Dadas as suas caractersticas, esto especialmente indicados na filtrao de produtos Fig. 3b. Filtros de Berkfeld bacteriolgicos, pois so capazes de reter vrios microrganismos. Designam-se por letras, conforme o grau de porosidade que apresentam: N, M, W e WW, correspondendo as duas ltimas categorias aos filtros de poros mais apertados.

4.2.4.3.5.6. Caulino e porcelana Diversos materiais de natureza argilosa tm sido utilizados na preparao de filtros rdigos, entre os quais os mais conhecidos so os filtros ou velas de CHAMBERLAND. Estes elementos filtrantes so semelhantes aos filtros de BERKFELD, com a diferena de que na sua constituio entram caulino e quart/o aglutinados por aquecimento a temperaturas controladas. So usados, principalmente, na filtrao bacteriolgica, sendo fabricados com vrias porosidades, as quais dependem da finura dos gros dos materiais usados na sua preparao e, ainda, da temperatura a que foram submetidos. So, igualmente, classificados por uma letra e um nmero: LI, L2, L3..., L7, L l l . As velas L7 e L l l utilizam-se na filtrao esterilizante.

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4.2.4.3.5.7. Vidro poroso Entre os scptos filtrantes rgidos, os filtros de vidro poroso representam, certamente, os de maior interesse para a filtrao laboratorial e o seu uso est, actualmente, muito generalizado, prestando-se aos mais variados fins com que a filtrao praticada. Os diafragmas de vidro poroso comearam a ser fabricados por volta de 1920 e depressa se impuseram como elementos filtrantes, dadas as caractersticas e a possibilidade de se acopularem a toda a espcie de funis, cadinhos, tubos, ctc. Como resultado disso, apareceram numerosos aparelhos destinados a resolver os mais variados problemas de filtrao laboratorial, incluindo a microfiltrao. Na preparao dos septos de vidro poroso torna-se necessrio utilizar material da melhor qualidade, dotado de reduzida solubilidade e de baixo coeficiente de dilatao. Em geral, utilizam--se vidros de pyrcx, lena ou quartzo, os quais so pulverizados de modo a obte-rem-se partculas uniformes e de dimenses convenientes. O p assim obtido misturado com p de vidro de ponto de fuso mais baixo, colocado cm moldes e cuidadosamente aquecido a temperaturas bem controladas. O vidro fusvel actua como elemento agregante do vidro duro, dependendo a porosidade do filtro do grau de aquecimento e do dimetro das partculas usadas na sua fabricao, sendo possvel obterem-se filtros cujo dimetro mdio pode variar desde algumas centenas de \l a menos de 2 j. Prestando-se, como dissemos, aos mais variados fins, os filtros de vidro poroso esto a ser cada vez mais empregados na filtrao clarificante, acontecendo que em muitos laboratrios farmacuticos se prefere hoje utiliz-los na filtrao de Fig. 37. Filtros de vidro poroso solues medicamentosas. A fim de resolver os problemas levantados por essas filtraes, em que geralmente se trabalha com grandes volumes de lquidos, a indstria prepara funis de capacidades adequadas. Dadas as diferentes porosidades que estas placas filtrantes podem apresentar, tornou-se necessrio estabelecer uma classificao para estes filtros que facilite o seu

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reconhecimento de modo fcil e seguro e permita escolher o filtro mais recomendvel ao fim em vista. Na Europa tal classificao assentava, essencialmente, na letra G, antecedida e seguida de dois nmeros, marcados de modo bem visvel no funil. O algarismo que antecedia a letra estava relacionado com a capacidade do filtro, ao passo que o algarismo que se lhe seguia caracterizava a porosidade ('). A nossa actual Farmacopeia (V. 1.2) adoptou o sistema de classificao proposto pela Organizao Internacional de Normalizao, atribuindo a estes filtros um nmero de porosidade. Na Tabela VII transcrevemos essa classificao, figurando nela, igualmente, os usos desses diferentes filtros. Tabela VII. Classificao dos filtros de vidro poroso adoptada pela Farmacopeia Portuguesa V e sua correspondncia noutros pases Nmero de porosidade Dimetro mximo dos poros em mjcrmetros (R Poit.) <2) 1,6 4 10 16 40 100 160 250 inferior 1 2 , 5 1,6 4 4 10 16 40 40 100 100 150 160 200 a 1,6 4 6 10 16 40 50 100 120 160 200 250 500 Rep. Fed. da Alemanha 5f 5 4f 4 3 2 1 0 Usos especiais Dimetro em micrmetros < 2,5 4 10 10 40 40 100 100 160 160 500 filtrao bacteriolgica filtrao ultrafina, separao de microrganismos de grande dimetro filtrao analtica, filtrao muito fina de mercrio, disperso muito fina de gases filtrao fina, filtrao de mercrio, disperso de gases filtrao de materiais grosseiros, disperso e lavagem de gases, suporte para outros materiais de filtrao filtrao de materiais muito grosseiros, disperso e lavagem de gases Frana Reino Unido

5 4 3 2 1 0 00

S 4 3 2 \ -

(') Dado que um filtro de determinada porosidade pode ser fabricado em vrios tamanhos, teremos, por exemplo, para um filtro G5 variantes como 1G5, 2G5, 3G5, 6G5, etc. Esta era a notao usada plos fabricantes alemes. (2) Notao proposta pela Organizao Internacional de Normalizao (OIN).

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7 9 4.2.4.3.58. Placas e discos filtrantes

As placas filtrantes so geralmente feitas de substncias fibrosas, tais como polpa de papel e amianto, utilizadas separadamente ou misturadas e submetidas a uma compresso conveniente at se obterem produtos com a densidade requerida. As fibras para a fabricao destes discos so escolhidas e sujeitas a tratamentos especiais, conforme os fins a que se destinam, podendo aqueles serem utilizados para clarificar ou esterilizar lquidos. Como a celulose e o amianto tm propriedades absorventes, segue-se que estas superfcies filtrantes podem fixar certas substncias exislenles nas solues a clarificar. Por outro lado, acontece que o amianto cede alcalinidade aos lquidos aquosos que contactam com ele, de modo que se recomenda lavar, previamente, os filtros deste tipo com gua acidulada, e, depois, com gua destilada, at re:iccuo neutra. Como exemplo destes filtros podemos citar os de tipo SEIT/,, dotados de propriedades filtrantes e esterilizantes, usados com frequncia na filtrao de solues medicamentosas. As firmas Millipore Filter Corporation e Sartorius Membranfilter GmbH fabricam uma gama mu i t o variada de discos filtrantes dotados de extraordinria capacidade de reteno de partculas, os quais so especialmente teis para a esterilizao de solues farmacuticas e de lquidos biolgicos alterveis por aco do calor. Tais fillros so constitudos por membranas porosas de steres da celulose, altamente purificados e biologicamente inertes, sendo apresenlados em do/e porosidades diferentes, desde 8 [i a 0,01 |a de dimetro mdio de abertura de poro (ver Tabela VII I, pg. 83) e caracterizando-se por efeitos de adsoro e absoro praticamente nulos. Segundo os fabricantes, estas superfcies filtrantes apresentam grande uniformidade do dimetro dos poros, destacando-se, ainda, pela circunstncia de estes constiturem canal culos que atravessam directamente a espessura da membrana com um mnimo de ramificaes entre si. Cada cm2 da superfcie do filtro contm milhes destes estreitssimos canais, representando cerca de 80% do volume total do filtro, o que lhe confere uma notvel porosidade e permite um dbito de filtrado cerca de 40 vezes superior ao obtido com os filtros convencionais de abertura de poros semelhante. Assim, um disco Millipore SC (8 (0. de dimetro de poro) filtra cerca de 950 ml de gua por minuto e por cm2 de rea filtrante a 25C e a uma presso diferencial de 700 mm de Hg, enquanto, por exemplo, um disco Milipore PH (0,3 |i) filtra, nas mesmas condies, 40 ml de gua. Estes filtros actuam, principalmente, como se fossem tamises, e, assim, todas as partculas cujas dimenses ultrapassem as aberturas dos respectivos poros ficam retidas superfcie do filtro quando atravs deste passa um lquido em que elas estejam suspensas. No entanto, uma elevada percentagem de partculas de (amanho inferior abertura dos poros tambm c retida por estes filtros graas s foras de VAN DER WAALS, a um aprisionamento ocasional ao longo do percurso ligeiramente tortuoso dos canalculos e, ainda, pela barreira formada plos slidos depositados sobre o filtro.

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Os filtros de membrana so obstrudos por partculas de natureza coloidal, especialmente quando presentes em solues, tornando-se, ento, necessrio utilizar um pr-filtro destinado a reter esse material. Esta tcnica impe-se, por exemplo, quando se pretende esterilizar soro ou plasma sanguneos. Alm disso, estes filtros apresentam certas limitaes no seu uso, as quais esto relacionadas com as caractersticas de solubilidade e de resistncia qumica do material de que so feitos. Assim, no so atacados pela gua, cidos e lcalis diludos, hidro-carbonetos alifticos e aromticos, hidrocarbonetos halogenados e lquidos no polares. Dissolvem-se, contudo, nos compostos cetnicos, esteres, nitroparafinas e nos lcoois metlico e etlico, sendo ainda atacados plos lcalis concentrados. Apesar das incompatibilidades genericamente assinaladas, os filtros Miipore e Sartohus encontram largo campo de aplicao, sobretudo na filtrao esterilizante de medicamentos e de lquidos de origem biolgica. Na Tabela VIII, pg. 83, indicam-se os doze graus de porosidade em que estes filtros so apresentados, devendo salientar-se que so os tipos HA (0,45 (i) e GS (0,22 |i) os que maior aplicao tm para a filtrao esterilizante e os ensaios de esterilidade. Dos dois, o filtro GS o mais utilizado, recomendando-se o seu emprego sempre que as solues a filtrar contenham soro, plasma ou tripsina, em que frequente existirem espcies de pseudomonas ou outros microrganismos de menores dimenses. Por sua vez, os filtros HA, sob a forma de discos com 47 mm de dimetro, so especialmenle indicados para a execuo dos ensaios de esterilidade segundo a tcnica oficializada pela Food and Drug Adminisiraion dos E. U. A. Como atrs dissemos, os filtros Millipore e Sartorius so obstrudos por certos materiais, sendo, por isso, necessrio submeter determinados lquidos a certos tratamentos prvios, destinados a eliminarem esses materiais, prolongando-se, assim, a vida do filtro. Entre os processos para esse efeito recomendados plos respectivos fabricantes, conla-se o emprego de pr r -filtros constitudos por fibras de vidro, os quais podem r Pr-filtro _ ^
K

usar-se na filtrao de sistemas lquidos, colocados sobre os filtros propriamente ditos, conforme est esquematizado na Fig. 38. Nestas condies, as substncias mais grosseiras so Fig. 38. Pr-fiitro utilizado retidas pelo pr-filtro e, deste modo, quando a soluo juntamente com os filtros de ,,.. ,, , . . . .... membrana entra em contacto com o nitro j oi sujeita a uma filtra o prvia, que reteve determinadas partculas susceptveis de originarem a obstruo dos poros da segunda camada filtrante. Estes pr-filtros podem ser usados tambm em unidades filtrantes separadas, ligadas, por sua vez, aos dispositivos de filtrao em que esto montados os filtros propriamente ditos. Na prtica, os produtos a filtrar podem classificar-se em trs classes, consoante as suas caractersticas de filtrabilidade. No primeiro grupo esto geralmente includas as solues aquosas, e, entre elas, naturalmente, a maioria dos lquidos medicamentosos,

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como as solues salinas, vitamnicas e de glucose, as quais podem ser esterilizadas por simples filtrao atravs de um filtro GS, com ou sem pr-filtro de fibras de vidro. Estas superfcies filtrantes so montadas cm suportes especialmente concebidos para satisfazerem s necessidades da prtica laboratorial ou industrial no domnio da filtrao, podendo obter-se dispositivos para filtrao desde alguns mililitros ale volumes da ordem dos milhares de litros.

4.2.4.4.

Adjuvantes de filtrao

J por vrias vezes nos referimos, ainda que episodicamente, aos adjuvantes de filtrao. Passadas que foram em revista as principais superfcies filtrantes, chegou o momento de considerarmos mais dctalhadamcntc estas substncias de Io grande utilidade. Recordemos que a maior ou menor facilidade com que uma filtrao se processa depende, fundamentalmente, da natureza das partculas suspensas no lquido a filtrar e que iro formar a camada filtrante superfcie do seplo. No caso de tais partculas serem compressveis, j sabemos que se vo deformando por efeito da presso, da resultando uma filtrao morosa plos motivos atrs discutidos. Ora, em casos como estes que os adjuvantes prestam magnficos servios, pois criam as condies para que a filtrao se faa do modo o mais favorvel possvel. Poderemos, ento, dizer que um adjuvante de filtrao toda a substncia inerte utilizada com o fim de aumentar a velocidade de filtrao e o grau de clarificao, pretendendo-se, umas ve/es, conseguir um s destes objectives, havendo, porm, casos em que se procura a simultaneidade dos mesmos. A principal funo de um adjuvante formar uma estrutura em forma de rede, que seja rgida, porosa e permevel, a qual retenha as partculas em suspenso, deixando fluir livremente o lquido atravs dos seus canalculos. Deste modo, impede-se que os slidos se acumulem sobre a membrana filtrante e a obstruam, e porque o adjuvante tem uma estrutura rgida a compressibidade das partculas nele retidas mnima. Consegue-se, assim, que a deformao dos slidos compressveis seja de tal modo diminuda que no h o risco de vir a interferir com a velocidade de escoamento do lquido a filtrar. Na prtica, adicionam-se os adjuvantes ao prprio lquido a filtrar, o que origina uma camada filtrante complexa constituda pelas partculas do adjuvante e dos slidos pr--exislenies na suspenso a clarificar. A reteno dos slidos pode ser feita, em certos casos, por adsoro, mas em geral deve-se a uma interveno mecnica pura e simples da rede formada pelo adjuvante. E intuitivo que nem todas as substncias podem servir como adjuvantes de filtrao, pois necessrio que possuam algumas caractersticas, sem as quais no podem exercer a funo que delas se pretende. As principais propriedades que caracterizam um bom adjuvante podem resumir-se do seguinte modo: L") possuir uma estrutura fsica tal que permita a formao de uma rede porosa indeformvel; 2.) apresentar um grau de diviso suficiente para reter as partculas slidas a filtrar; 3.) ter aptido para se manter em suspenso no lquido; 4.) estar livre de impurezas; 5.") no reagir com o lquido; 6.11) ser anidro.

82

Dentre os materiais propostos como adjuvantes de filtrao, a slica d^ diatomceas o que melhores resultados proporciona, pois obedece a todos os requisitos exigidos a um tal produto, e da o motivo por que o mais utili/ado. Deve usar-se sempre uma slica calcinada e altamenle purificada, encontrando-se no mercado vrias marcas de slica de diatomceas para filtrao, como a Celite, Celite 52!, Sorbo-Cel, cie., com caractersticas prprias a cada uma. O carvo outra substncia utilizada como adjuvante de filtrao, especialmente de lquidos no polares. Usado tambm como descorantc, o carvo tem elevado poder adsor-vente para variadssimas substncias, e, portanto, s deve ser usado em casos especiais, uma vez que pode fixar parte importante dos slidos dissolvidos e alterar, assim, a composio quantitativa das solues. A polpa de papel, a que j nos referimos como superfcie filtrante propriamente dita, tambm pode ser utilizada como adjuvante e, como tal, deve ser empregada finamente dividida e adicionada suspenso a filtrar, antes de se iniciar a operao. O talco tambm usado como adjuvante de filtrao. Apresenta a vantagem de no adsorver as substncias em soluo e quimicamente inerte. Recomenda-se no utilizar as variedades mais finas de talco, pois estas atravessam o papel de filtro, originando filtrados turvos. Os carbonatos de clcio e de magnsio so empregados como adjuvantes na filtrao de certas preparaes farmacuticas. Deve ter-se em conta que reagem com os lquidos cidos e comunicam s solues aquosas certa alcalinidade, sobretudo o carbonato de magnsio, o qual, apesar de ser muito pouco solvel na gua, mesmo assim confere-lhe um pH suficiente para originar a precipitao dos sais de alcalides nela dissolvidos. Trata-se, por conseguinte, de produtos que apenas so utilizados em casos especiais. Na Tabela VIII indicam-se os dimetros dos poros de alguns materais filtrantes. Para determinar esses dimetros pode emprcgar-se o mtodo de BECHHOLD, aplicvel, especialmente, s superfcies rgidas, o qual consiste em forar um gs sob presso, em geral o ar ou o oxignio, a atravessar o filtro humedecido com gua ou ter. As bolhas do gs atravessam os poros a uma presso crtica, cuja relao com os dimetros daqueles expressa pela equao: 4a d = K. , frx IO4 sendo K = 1033 x IO6 em que d o dimetro do poro (em |i), a igual tenso superficial dos lquidos usados temperatura de 20C, respectivamente 72,5 dine. cm"1 para a gua e 16,6 dine.cm ' para o ter, P a presso qual sai do filtro a primeira bolha de gs (em mm de Hg), e b a presso atmosfrica, tambm em mm de Hg (').

(') Segundo VICNEROU, Joumces Pharmaceuliques Franaises, 1951.

83 Tabela VIII. Valores mdios das aberturas dos poros dos filtros usuais f1) Filtro Papis Dimenses dos poros em JX Bastante variveis desde 20 a 0,75 Berkfeld V N W ww r.Discos de amianto Seitz 1 '~ 5 3,5 a 5 < 3,5 1 a2 saturados de gua EK EKS EKS1 EKS2 L2 L3 L5 L7 ^U Membranas ultrafiltranlcs Discos de steres Millipore (acetato de celulose) SC SM ss RA A DA HA PH GS vc VM VF (') .:! .-.- :. , -.,: -:-.;;> .,: ; de celulose Sartorius (nitrato de celulose) SM 11301 SM 11 302 SM 11303 SM 11304 SM 11305 SM 11306 SM 11307 SM 11308 SM 11309 SM 11310 SM 11311 Segundo Vigneron, loc. cit. :

Utilizao

.,T -

Filtrao clarificante

Filtrao clarificante Filtrao esterilizante no saturados de gua 1,4 1,2 1 0,8 a 4,7 Filtrao esterilizante ^ Reteno dos pirognios Filtrao clarificante ..'**, Filtrao esterilizante .*,. h '^' ! i:-. ,.

0,7 0,6 0,5 0,4 8,9

Chamberland

, ,.

4,7 2,2 2,2 2 .v,, ,-; cerca de 1 0,8 0,2 a 0,005

Filtrao esterilizante e separao de vrias molculas

8 S 3 U 0,8 0,65 0,45 0,3 (0,2) 0,22(0,15) 0,1 0,05 0,01

Filtrao clarificante Filtrao esterilizante * ' . * i ' : >r * " '-*-''1''" - '"""

84

4.2.4.5. Tcnicas de filtrao Depois de termos considerado o aspecto terico desta operao e passados cm revi st a os principais materiais IItirantes usados na prtica, c chegado o momento de abordarmos as tcnias de filtrao mais correntemente utilizadas. No presente captulo consideraremos, pois. a diversa aparelhagem para se fa/er uma filtrao, mas antes de entrarmos, propriamente, no assunto, queremos deixar bem vincada no esprito do leitor a ideia de que tal operao oferece, com frequncia, grandes dificulda-des, as quais podem ser. s v c/e s. insuperveis. Pretendemos d i/cr com isto que n e m sempre de esperar que da passagem de um lquido atravs de uma superfcie fi lt ra nte resulte um nitrado perfeitamente clarificado. Se certo que a grande maioria das solues farmacuticas pode ser clarificada sem dificuldade de maior recorrendo aos mais simples processos de filtrao, tambm no menos verdade q u e a clarificao de certos produtos constitui um verdadeiro desafio s qualidades de saber e de improvisao do operador que. no raramente, acabar por confessar-se impotente para obter um f i l t r a d o convenientemente lmpido. Por este motivo, praticamente impossvel fixar condies de filtrao que abarquem todos os produtos que possam vir a ser submetidos a esta operao. Os problemas acabam por surgir cedo ou tarde, sobretudo a quem trabalha no campo da investigao, pois a m ai o r ser a probabilidade de se deparar com casos especiais cuja resoluo s poder ser tentada com xit o custa dos fundamentos tericos da filtrao e do engenho do experimentador. Entretanto, lembramos que um tratamento prvio e conveniente dos materiais pode ser to importante como a escolha da tcnica de filtrao, puis certos produtos no f i l t r ve i s podem ser de tal modo modificados que apresentem, depois de submetidos a determinadas manipulaes, ru/.oveis. seno mesmo, boas condies de filt rabi l idade. Assim, o aquecimento de certos produtos fa cilita a sua filtrao por duas ra/es distintas: primeiro, porque I a/ d i m i n u i r a viscosidade dos lquidos, e. em segundo lugar, porque provoca a coagulao das substncias proteicas e de outros produtos sempre perturbadores de uma filtrao. Certos produtos contendi* partculas de vrios tipos e dimenses so d i f i c i l m e n t e clarificados numa s filtrao. Fm muitos casos, como na filtrao de extractos vegetais de tecidos, aconselhvel remover a.s partculas maiores por filtrao atravs de um pano, completandose a clarificao com o auxlio de uma superfcie filtrante capa/, de reter as partculas mais finas. Quando o produto contm uma percentagem elevada de slidos conveniente deixar sedimentar por simples repouso parte deles, filtrando-se apenas o l qu id o sobrenadante separado por decantao. Noutros casos, a sedimentao pode ser facilitada pela adio de vrias substncias, como a gelatina, casena, gelose, terra de fui ler e hcntonile.

85

Certas misturas muito viscosas podem ser diludas, conseguindo-se, assim, uma aprecivel diminuio das respectivas viscosidades, com o consequente aumento da filtrabili-dade. Tambm o ajustamenlo do pH dos lquidos pode concorrer para facilitar a filtrao, o mesmo acontecendo com a adio de um electrlito e o uso judicioso de adjuvantes. Os adjuvantes da filtrao podem ser aplicados directamente ao filtro, para formarem uma camada de revestimento que actue desde o incio da filtrao, ou adicionam-se ao lquido a filtrar numa percentagem varivel. A prtica indicar a quantidade de adjuvante a utilizar em cada caso, no nos devendo esquecer que o emprego destas substncias poder resolver muitos casos de filtrao tidos como de difcil execuo. Tais so, em resumo, alguns dos tratamentos a que se podem submeter certos produtos a filtrar, os quais, longe de esgotarem o assunto, representam apenas sugestes destinadas a facilitar a resoluo de alguns problemas gerais de filtrao, pois os casos especficos surgiro sempre e tero que ser tratados como tal. E posto isto, consideremos, agora, os diversos processos de filtrao, para o que necessrio agrup-los de modo a facilitar o seu estudo. So vrios os critrios usados para esse fim, baseados em certos elementos, como a natureza da superfcie filtrante, o volume do lquido a filtrar e a fora usada para conseguir-sc a filtrao. Repare-se que este ltimo elemento comum a todas as tcnicas de filtrao, pois sem uma diferena de presso aquela irrealizvel, e, por isso, ele representa, quanto a ns, a base mais racional para se estabelecer uma classificao. Deste modo, agruparemos as diversas tcnicas de filtrao de acordo com a fora nelas utilizada, constituindo-sc, assim, trs classes distintas: 1) Filtrao por aco cia gravidade; 2) filtrao por suco; 3) filtrao sob presso. Seguidamente, estudaremos cada um destes trs lipos de filtrao, dando especial ateno aos dispositivos neles utilizados, j que os materiais filtrantes foram tratados anteriormente.

4.2.4.5.1.

Filtrao por gravidade

Neste tipo de filtrao o conjunto filtrante-suporte mais largamente utilizado o papel de filtro-funil, sendo esle constitudo por uma parte sob a forma de cone ligada a uma haste que termina, regra geral, em forma de bisel. Se bem que os funis sejam geralmente feitos de vidro, fabricam-se tambm em porcelana, metal, borracha e material plstico, podendo apresentar as paredes lisas ou com estreitas salincias dispostas verticalmente, o que permite uma drenagem mais rpida do lquido filtrado. O tamanho dos funis varia imenso, desde os que apenas comportam alguns ml de lquido aos que permitem filtrar grandes volumes. O septo filtrante que vulgarmente se utiliza com os funis o papel de filtro, Uso ou pregueado, que se aplica ao funil. A regra a de se empregar o papel liso quando a

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filtrao realizada com o objectivo de se aproveitar o slido retido, devendo utilizar-se um filtro com pregas sempre que a filtrao tenha por fim obter um lquido lmpido. Alm do papel, podem usar-se fibras soltas nos funis, como o algodo hidrfilo c a l de vidro, as quais se aplicam de modo a constiturem uma camada ou rolho sobre a parte mais estreita do funil, onde comea a haste, na qual penetra frequentemente.

Flg. 39. Diversos tipos de funis Para que a filtrao por esta tcnica se processe nas melhores condies de toda a convenincia ter presentes certas regras empricas que devem ser respeitadas na prtica. So elas: 1. Ao dobrar um filtro nunca se devem vincar as dobras junto do pex, pois este o ponto onde aquelas convergem e tornar-se-ia demasiado fraco para suportar a presso do lquido, podendo romper com o peso deste. Ao colocar um filtro de pregas num funil deve ter-se o cuidado de for-lo de modo u que a extremidade penetre na haste do funil, pois tal precauo permite obter maior velocidade de filtrao e evita que a ponta do filtro alargue, formando uma bolsa, e se encha de lquido, diminuindo-se, assim, a possibilidade de ruptura. 2. Deve humedecer-se o filtro com o lquido a filtrar ou com o solvente correspondente ao lquido a filtrar, o que torna a filtrao mais rpida. 3. Quando o filtro se destina a receber um grande volume de lquido necessrio tomar precaues para evitar a sua ruptura. Para isso, pode utilizar-se um filtro duplo ou colocar no gargalo do funil, antes de pr o filtro, um pouco de algodo envolvido em gaze. Pode usar-se, tambm, um cone de metal perfurado. 4. Ao verter o lquido a filtrar no filtro, aquele deve ser dirigido contra as suas paredes, para se evitar um impacto directo sobre a ponta do filtro, que a sua parte mais frgil. 5. O papel deve ser cortado com as dimenses precisas para nunca ultrapassar as paredes do funil, o que evita perdas por evaporao ou embebio.

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6. Se o vaso em que se recebe o filtrado de pequena capacidade, a ponta do funil deve encostar parede daquele, para que o filtrado corra ao longo dela, evitando-sc, deste modo, que a sua queda livre provoque salpicos. 7. Ao fazer uma fillrao para um frasco de gargalo estreito, em que se apoia o funil sobre a respectiva boca, necessrio deixar um espao enlre o funil e o frasco, para permitir a sada do ar. Se no se tomar esta precauo a presso do ar, dentro do recipiente, pode retardar ou impedir a filtrao.

4.2.4.5.1.1. Filtrao a quente A filtrao por gravidade faz-se, por vezes, mantendo o funil aquecido e isto porque, independentemente da natureza do produto a filtrar, o aumento da temperatura, fazendo baixar a viscosidade dos lquidos, torna sempre mais rpida a fillrao. Na tabela IX indicam-se as viscosidades de alguns lquidos em funo da temperatura, e os nmeros que nela figuram mostram, claramente, como os lquidos altamente viscosos se tornam muito mais fluidos quando convenientemente aquecidos.

Tabela IX. Viscosidade de alguns lquidos a diferentes temperaturas (1) Viscosidade em centipoisc Lquido Agua lcool etlico ter sulfrico Benzeno leo de rcino Azeite Glicerina (2) 0" 1,79 1,79 0,28 0,91 4220 10" 1,13 1,75 0,76 2420 138 2518 20' 1,01 1,72 0,23 0,65 986 84 830 40" 0,65 1,65 0,20 0,50 231 36 70" 0,41 1,55 0,36 12,4 W()"C 0,28 16,9

As solues em solventes orgnicos e aquosos so, em geral, pouco viscosas c, por isso, filtram sem dificuldade temperatura ambiente, mas h casos em que se torna necessrio proceder a um filtrao a quente. Os leos, por exemplo, sobretudo no inverno, so dificilmente filtrveis temperatura ambiente, e certas gorduras e ceras, slidas temperatura normal, s podero ser filtradas a uma temperatura superior dos respectivos pontos de fuso. Por outro lado, algumas solues devem ser filtradas a lempe(') Segundo Cummings, in Technique ofOrganir Cfietnisrry, vnl. Ill, pg. 563. -} No caso da glicerina as temperaturas correspondem, na realidade, a 2,8". 8,1" c 2(U"C, respectivamente.

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raturas elevadas a fim de se evitar a precipitao de determinadas substncias dissolvidas. Para se realizar uma filtrao a quente basta, em certos casos, quando a quantidade do material a filtrar diminuta, aquecer o funil previamente. Esta operao pode fazer-se, tambm, colocando o filtro e respectivo suporte numa estufa regulada para uma tempe ratura conveniente, desde que, como bvio, o lquido ;i filtrar no seja inflamvel. Todos estes processos, porm, no passam de simples improvisaes, que apenas sero utilizadas quando no se disponha do material adequado para a prtica de filtraes deste tipo. Contudo, desde que o primeiro filtro aquecido foi idealizado por ROBRRT WARE, em 1820, apareceram modelos que tornaram rotineira esta operao. Um dos modelos ainda hoje dos mais utilizados na oficina Fig. 40. Aparelhos de filtrao a quente farmacutica est representado na Fig. 40 A, o qual constitudo por um tronco de cone, geralmente feito de cobre, tendo uma dupla parede, que se enche de gua. O aquecimento faz-se no tubo lateral esquerdo por meio de um bico de BUNSEN e o funil de vidro encaixa neste invlucro, que o mantm temperatura desejada. Outro dispositivo, representado na Fig. 40 B, consiste numa serpentina enrolada de modo a poder adaptarse aos funis, dentro da qual se faz circular gua aquecida. A par destes modelos, relativamente simples e baratos, existem outros mais aperfeioados, em que o aquecimento dos funis se faz electricamente. Um desses aparelhos est representado na Fig. 41 e consiste num fogo elctrico tendo vrias peas metlicas inter-mutveis, o que permite que o aparelho possa ser usado com funis de diversos tamanhos. Mais recentemente, algumas firmas, como a Electrothermal Engineering Ltd., introduziram no mercado dispositivos especiais para o aquecimento de instrumentos de vidro.

Fig. 41. Aparelho de filtrao aquecido electricamente

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entre eles os funis, os quais tornaram esta operao facilmente praticvel. Um dispositivo destes formado por uma rede de material refractrio e malevel, tendo no interior uma resistncia elctrica, bastando ligar o aparelho a uma tomada de corrente para aquecer o funil (Fig. 42). 4.2.4.5.1.2. Filtrao a frio Menos correntemente praticada do que a filtrao a quente na rotina laboratorial, por vezes tambm se procede filtrao a uma temperatura inferior do meio ambiente, como, por exemplo, quando se pretende remover cristais de baixo ponto de fuso ou slidos amorfos de um solvente. Em muitas circunstncias pode utilizar-se o Fig. 42. Manta elctrica para aquecimento de funis dispositivo representado na Fig. 40 B e j descrito para a filtrao a quente, usando-se, neste caso, gua gelada. Outro processo consiste em manter volta do funil uma camada de gelo picado ou de uma mistura frigorifica, ou, ainda, arrefecendo, previamente, o lquido a filtrar e o funil numa geleira e procedendo, depois, filtrao temperatura ambiente.

4.2.4.5.1.3. Filtrao de lquidos volteis A filtrao destes lquidos, particularmente do ter, impe certas precaues, a fim de evitar a sua evaporao, o que obriga a utilizar filtros especiais. Pode, no entanto, improvisar-se um filtro destes com bastante facilidade, conforme se representa na Fig. 43. O dispositivo mantm-se fechado, sendo o ar existente no balo deslocado atravs do tubo lateral para o funil. 4.2.4 5 1 4. Filtros de l ou algodo Como vimos, os tecidos podem ser utilizados como superfcies filtrantes, sobretudo nos processos de filtrao sob presso. Existe, no entanto, um filtro destes operando por aco da fora da gravidade, cuja utilizao est praticamente Fig. 43. restrita a Tcnica Farmacutica. Quercmo-nos referir chamada manga de Dispositivo p a r a f i l t r a o Hipcrates, filtro constide

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tudo por um cone de tecido, geralmente flanela, cuja base esta ligada a um aro de folha de Flandres ou a um quadrado de madeira (Fig. 44). Estes filtros so usados para clarificar lquidos bastante densos, como os xaropes, podendo u filtrao ser auxiliada por um adjuvante, neste caso a polpa de papel. Porque a filtrao se pode tornar lenta a partir de certo momenlo, estes tlltros tm um fio preso ao vrtice do cone, o qual, uma vez puxado para cima, obriga a extremidade do filtro a dobrar-se para o interior, fazendo com que o lquido contacte com nova superfcie de tecido ainda no obstruda. Na filtrao de um volume aprecivel de lquido utiliza-se o tecido montado num suporte rectangular de dimenses adequadas, dispositivo este conhecido por fillro de TAYLOR. 4,2.4.5.1.5. Filtrao continua A filtrao de grandes volumes de lquido por aco da gravidade obriga a Flg. 44. Manga uma vigilncia quase permanente da operao, sobretudo se esta se processa de Hipcrates rapidamente, para se poder manter o filtro carregado. Para evitar este inconveniente tm-se idealizado vrios dispositivos, um dos quais est representado na Fig. 45. Consta ele de um frasco de boca larga, cuja rolha tem dois orifcios. O lquido colocado no frasco e, com a boca destapada, sifonado para o funil, mantcndo-se neste o nvel desejado ajustando, convenientemente, a altura do outro tubo. Com efeito, enquanto o lquido no enche convenientemente o funil, este tubo encontra-se em contacto directo com a atmosfera, permitindo a entrada de ar no frasco e, devido a este facto, possvel o funcionamento do sifo. Quando o lquido atinge certa altura no filtro d-se a obturao do tubo em referncia e o isolamento do sistema em relao ao ar no permite que haja transferncia do material a filtrar do frasco para o funil.

4.2.4.5.2.

Filtrao por suco

A filtrao por suco um processo bastante usado nos laboratrios, pois torna esta operao muito mais rpida uma vez que cria uma maior diferena de presso nos dois lados do septo filtrante. No fundo, esta tcnica Fifl. 45. Dispositivo consiste em adaptar o filtro a um recipiente apropriado, onde se possa fazer um para filtrao cont certo grau de vazio por intermdio de uma mquina de vcuo. nu,: Os recipientes tpicos usados neste gnero de filtrao so os chamados frascos de KITASATO, tendo a forma de um matrs de ERLENMEYER de paredes suficientemente grossas para resistirem depresso e apresentando uma tubuladura lateral na parte superior, por onde se ligam mquina de vazio (Fig. 46).

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A filtrao por suco especialmente indicada quando se utilizam certas superfcies filtrantes rgidas, cujos poros so to apertados que tornariam a filtrao demasiado lenta se fosse praticada nas condies normais de presso. Entretanto, presta-se a realizar filtraes com os mais variados tipos de funis e de materiais filtrantes. Assim, podem servir neste tipo de filtrao os funis cnicos descritos a propsito da filtrao por gravidade, desde que os papis de filtro sejam protegidos por um cone perfurado que evite a sua ruptura (Fig. 47). Os cones utilizados para este efeito so feitos de vrios materiais, como porcelana, platina, papel endurecido, ele. Desde que se utilize um papel bastante duro, o uso de tais cones desnecessrio, se bem que os papis desta textura tornem a filtrao muito lenta. Os filtros de vidro poroso, cuja importncia na Fig. 46. Frascos de Kitasato para filtrao por suco. A, com funil; B, filtrao de solues medicamentosas j foi posla em com cadinho filtrante relevo, constituem um exemplo tpico de filtros por suco. Como os anteriores, trabalham montados num frasco de KITASATO de capacidade apropriada ao volume de lquido a filtrar. Os metafiltros, a que tambm j fizemos referncia na altura prpria, trabalham por suco ou sob presso e, por isso, podem ser includos entre os aparelhos prprios para realizar este tipo de filtrao.

Fig. 47. Cones usados para a proteco dos filtros de papel

As velas filtrantes tipo BERKFELD e CHAMBERLAND constiluem outros exemplos de aparelhos utilizados na filtrao por suco, representando-se na Fig. 48 um esquema geralmente utilizado para trabalhar com estes filtros. As velas so montadas numa espcie de manga metlica, apenas ficando fora desta o respectivo tubo de sada, o qual se adapta a uma rolha de borracha que fecha a boca do balo de Kn ASATO. O lquido introduzido pela parte superior da manga, realizando-se a filtrao merc da depresso criada no balo.

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Tambm os filtros tipo SRITZ podem ser operados por suco e, como no caso das velas, usamse para filtrar ou esterilizar lquidos. Existem vrios modelos, reproduzindo-sc na Fig. 49 uma unidade destas, prpria para filtrao laboratorial em pequena escala.

_i V

Entrada do liquido !l filtrar

- A Vela Suport e Vazio

^ Lquido / filtrado

D Tubo de ligao & mquina de

Fig. 48. Dispositivo para filtrao por suco com vetas filtrantes Os filtros Miipore e Sartorius tanto servem para executar filtraes por suco como sob presso, dependendo o modo como trabalham dos suportes utilizados. De um modo geral, a filtrao por suco com estes filtros reserva-se apenas para pequenos volumes de lquido, existindo vrios dispositivos, como funis de BUCHNEK cm ao inoxidvel ou pyrex, os quais so constitudos por duas peas, entre as quais se

Fig. 49. Modelo de filtro Seitz para filtrao em pequena escala

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coloca o disco filtrante. Na Fig. 50 representam-se alguns destes dispositivos, mostrando a gravura C como se procede colocao de um disco filtrante nestes funis.

Fig. 50. Suporte para filtros Millipore actuando por suco. A, Buchner em ao: B, Buch-ner em pyrex; C, montagem do disco filtrante em B

Existem ainda outros filtros por suco que se caracterizam por trabalharem quando imersos na prpria suspenso a filtrar, conforme se pode ver na Fig. 1. As folhas propriamente ditas so construdas de material varivel, o qual serve de suporte ao septo filtrante, que pode ser um tecido ou papel de fillro, ou funcionam elas prprias como elemento filtrante. Nestes dispositivos, que mergulham na suspenso a filtrar, o slido fica retido na parte exterior da superfcie fillranle, sendo o filtrado aspirado por suco e recolhido no frasco onde se faz o vcuo (Fig. 52).

Fig. 51. Vrios tipos de folhas filtrantes; A, tecido: B, rede metlica; C, pedra porosa; D, vidro poroso

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Na Fig. 53 esto representados vrios tipos de filtros que se utilizam imersos, prprios para filtraes em pequena escala, os quais so designados por bastes filtrantes. Como as folhas filtrantes, podem ser constitudos por superfcies rgidas ou por um suporte ao qual se adapta o septo filtrante.

Fig. 52. Dispositivo mostrando como funciona uma folha filtrante

Fig. 53. Alguns exemplos de bastes filtrantes; A, pedra porosa; B, l de vidro, amianto, etc.; C. papel ou tecido; D e E, vidro poroso

Todos estes dispositivos acabados de descrever so utilizados na filtrao por suco com fins clarificantes ou esterilizantes. Caso, porm, se pretenda isolar um slido necessrio utilizar funis de BUCHNEK, de HIRSCH, cadinhos de Goorn, de ALUNDUM e outros. Os funis de BUCHNER e de HIRSCH (Fig. 54) so geralmente feitos de porcelana e servem para isolar slidos em quantidade aprecivel. A placa perfurada neles existente serve de suporte ao filtro, que pode ser uma simples rodela de papel, cortada de modo a adaptar-se perfeitamente placa. Actualmente fabricam-se filtros destes tipos cuja placa feita de vidro poroso. Os cadinhos de GOOCH, representados na Fig. 55, bem como os filtros de ALUNDUM e outros, so exemplos tpicos de filtros por suco destinados a isolar precipitados para fins analticos. Estes ltimos constituem uma superfcie filtrante, mas os cadinhos de GOOCH representam apenas um suporte sobre cuja placa perfurada se coloca uma camada de fibras de amianto ou outro material filtrante.

Fig. 55. Cadinho de Gooch

A Fig. 54. A, funis de Buchner; B. funil de Hirsch 4.2.4.5.3. Filtrao sob presso

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Neste tipo de filtrao utiliza-se uma presso exercida sobre o prprio lquido para aumentar a velocidade de escoamento daquele, o que exige que a superfcie filtrante esteja montada num dispositivo fechado e se disponha de um meio de poder obter uma presso adequada c controlvel. Este tipo de filtrao muito menos usado na prtica laboratorial do que a filtrao por gravidade ou por suco, se bem que esteja indicado para filtrar lquidos com certas caractersticas, como os muito viscosos, que tenham elevadas tenses de vapor ou contenham em dissoluo um gs em aprecivel quantidade. Existem dispositivos que permitem aplicar este processo de filtrao W i faro escala laboratorial, como o representado na Fg. 56. O filtro c posto num recipiente de paredes resistentes, e uma vez colocada a tampa na respectiva posio e vedado o conjunto por meio dos parafusos com orelhas, admitese no reservatrio ar ou oulro gs comprimido. Deste modo, exerce-se uma maior presso superfcie do lquido a filtrar, cuja velocidade de escoamento aumenta merc disso. No caso da Fig. 56, a superfcie Fig. 56. Dispositivo para filtrao sob presso filtrante constituda por fibras soltas, como o amianto ou a l de vidro, mas podem usar-se outros elementos filtrantes, como as folhas e bastes filtrantes, j anteriormente descritos. A Fig. 57 representa outros dispositivos utili/ados para este processo de filtrao, empregando-se num deles um filtro de vidro poroso e no outro um dos referidos bastes filtrantes, mas todos eles apenas se prestam a filtrar, em cada operao, diminutos volumes de lquidos, especialmente o aparelho correspondente Fig. 57 A. Existem, porm, outros dispositivos especialmente concebidos para corresponderem s necessidades Sada encontradas na prtica. Assim, a Fig. 58 do representa um filtro de Stir/ funcionando por presso, o qual prprio para filtrao de volumes da ordem de algumas centenas de ml, havendo, porm, outros modelos de maior capacidade. Tais filtros so utilizados, sobretudo, na filtrao esteri-lizante. B

Dispositivos para filtrao sob presso

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As velas filtrantes usadas, como j vimos, na filtrao por suco, servem tambm para com elas se fazerem filtraes sob presso, bastando, para isso, ligar a parte superior do invlucro metlico a um reservatrio de gs comprimido ou a uma bomba. O mesmo acontece com os metafiltros, que podem ser operados, indiferentemente, por suco ou sob presso, conforme se descreve na pg. 74. Os filtros representados na Fig. 59, A, B e C, so modelos prprios para a filtrao clarificante de volumes apreciveis de lquido. Os dois primeiros trabalham com um nico disco filtrante, colocado entre as placas metlicas, que depois de apertadas fecham o conjunto hermeticamente, sendo o lquido a filtrar introduzido sob presso no aparelho por meio de uma bomba aspirante-premente. O modelo da Fig. 59 C constitudo por cinco discos metlicos. A Fig. 59 C representa o aparelho aberto, mas como depois de fechado toma uma forma cilndrica, tal modelo designado por filtro de tambor. Qualquer destes filtros tem j um rendimento aprecivel e neles se usam, como elementos filtrantes, discos de papel ou de tecido. Os chamados filtros-prensas so utilizados, principalmente, nas instalaes Fig. 58. industriais em que haja necessidade de filtrar grandes volumes de lquidos, como, Filtro de Seitz por exemplo, nas fbricas de antibiticos e outras. So estes filtros constitudos por para funcionar sob presso uma srie de placas que se apoiam geralmente sob duas barras transversais apertadas umas contra as outras por meio de um parafuso que as comprime de encontro a uma espcie de anteparo. Cada um destes filtros pode ter um nmero varivel de placas, normalmente de 12 a 50, prestando-se para clarificar lquidos ou para isolar slidos neles suspensos.

B Fig. 59. Filtros por presso

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Os filtros-prcnsa so de dois tipos diferenles, conhecidos, respectivamente, pelas designaes de filtros-prensa de cmara e filtros-prcnsa de quadro. o,s quais se distinguem pela forma das placas e pelo modo como o f iltr o alimentado. Rm ambos os tipos c necessrio criar um espao entre duas placas consecutivas e no fundo o modo como tais espaos so formados que distingue as duas modalidades destes filtros.

Fig. 60. Filtro-prensa Assim, nos filtros de cmara, conforme se pode ver no diagrama da Fig. 61, as placas apresentam um orifcio central e tm os bordos pronunciadamcnlc salientes, de modo que ao encostarem umas s outras unem-se por esses rebordos mas como a parte central est rebaixada formam entre si cavidades ou cmaras, as quais recebem o liquido a filtrar atravs do orifcio cenlral, saindo o filtrado para o exterior por urna conduta ou torneira colocada num dos cantos da placa Nos filtros de quadro as placas no apresentam os bordos salientes e, por isso, necessrio intercalar entre cas uma esquadria de madeira, borracha ou outro material, a qual evita que aquelas adiram umas s outras, o que Fig. 61. Placas usadas num filtro-prensa de cmara vistas de face e em corte permite a formao das cavidades. A alimentao dos filtros deste tipo feita atravs de um dos orifcios existentes na margem das placas, de modo que quando elas esto colocadas no aparelho os orifcios das diversas piar coincidem perfeitamente, formando um canal por onde o lquido circula. As esqu' apresentam, igualmente, orifcios coincidentes com os das placas, o que permitf acesso do lquido s diversas cavidades situadas entre duas placas conseculivas.

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a sada do filtrado por uma conduta formada na margem da placa por igual processo, conforme se pode ver na Fig. 62. Em qualquer dos casos as placas dos filtros-prensa so ligeiramente rugosas, apresen tando salincias feitas de modo a impedir que os tecidos usados na filtrao adiram com-petamente superfcie daquelas, pretendendo-se, com isto, criar uma espcie de canais que permitam ao filtrado correr livremente at aos orifcios da sada. As suspenses a filtrar so introduzidas nos filtros sob presso, utilizando-se para isso bombas do tipo aspirantepremente, sendo a presso aplicada da ordem dos 6 a 10 kg.crrr2. Se certo que uma presso elevada pode aumentar, temporariamente, o Fig. 62. Placas usadas num filtro-prensa de quadro rendimento da filtrao, no deve esquecer-se que uma presso exagerada pode tornar muito compacta a camada filtrante, sendo aconselhvel, por isso, trabalhar a presses relativamente baixas durante as filtraes prolongadas. Alm da presso, os elementos que condicionam o rendimento de um filtro so: rea e nmero de placas filtrantes, temperatura, viscosidade do lquido e natureza das partculas em suspenso. Existem filtros-prensa que podem ser aquecidos, os quais devem ser utilizados nos casos j anteriormente descri-los a propsito da filtrao a quente. Como j atrs referimos, os filtros Millipore ou Sartorius tambm so utilizados para filtraes sob presso, existindo vrios modelos de suportes prprios para este tipo de filtrao com tais elementos filtrantes, os quais permitem trabalhar com volumes de lquido muito variveis. Assim, a Fig. 63 representa um destes filtros adaptvel a uma seringa Suporte do filtro hipodrmica, desde que esta tenha um bico metlico lipo
LUER.

A pea de metal constitui o suporte propriamente dito para o filtro, separando-se em duas partes, entre as quais se intercala o disco. Este tem um dimetro de 13 mm, podendo usar-se com ele, neste dispositivo, um prfil-tro. Este dispositivo, depois de convenientemente esterilizado na autoclave, adaptado a 'ia seringa e Fig. 63. Adaptador de Swinny para agulha tambm previamente esesterilizar lquidos atravs de uma seringa adas e serve para esterilizar, por filtrao, um hipodrmica pequeno volume de lquido contido na podendo ser muito til na Farmcia de Oficina na esterilizao de certos medica-mo os colrios.

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a sada do filtrado por uma conduta formada na margem da placa por igual processo, conforme se pode ver na Fig. 62. Em qualquer dos casos as placas dos filtros-prensa so ligeiramente rugosas, apresen tando salincias feitas de modo a impedir que os tecidos usados na filtrao adiram com-petamente superfcie daquelas, pretendendo-se, com isto, criar uma espcie de canais que permitam ao filtrado correr livremente at aos orifcios da sada. As suspenses a filtrar so introduzidas nos filtros sob presso, utilizando-se para isso bombas do tipo aspirantepremente, sendo a presso aplicada da ordem dos 6 a 10 kg.crrr2. Se certo que uma presso elevada pode aumentar, temporariamente, o Fig. 62. Placas usadas num filtro-prensa de quadro rendimento da filtrao, no deve esquecer-se que uma presso exagerada pode tornar muito compacta a camada filtrante, sendo aconselhvel, por isso, trabalhar a presses relativamente baixas durante as filtraes prolongadas. Alm da presso, os elementos que condicionam o rendimento de um filtro so: rea e nmero de placas filtrantes, temperatura, viscosidade do lquido e natureza das partculas em suspenso. Existem filtros-prensa que podem ser aquecidos, os quais devem ser utilizados nos casos j anteriormente descri-los a propsito da filtrao a quente. Como j atrs referimos, os filtros Millipore ou Sartorius tambm so utilizados para filtraes sob presso, existindo vrios modelos de suportes prprios para este tipo de filtrao com tais elementos filtrantes, os quais permitem trabalhar com volumes de lquido muito variveis. Assim, a Fig. 63 representa um destes filtros adaptvel a uma seringa Suporte do filtro hipodrmica, desde que esta tenha um bico metlico lipo
LUER.

A pea de metal constitui o suporte propriamente dito para o filtro, separando-se em duas partes, entre as quais se intercala o disco. Este tem um dimetro de 13 mm, podendo usar-se com ele, neste dispositivo, um prfil-tro. Este dispositivo, depois de convenientemente esterilizado na autoclave, adaptado a 'ia seringa e Fig. 63. Adaptador de Swinny para agulha tambm previamente esesterilizar lquidos atravs de uma seringa adas e serve para esterilizar, por filtrao, um hipodrmica pequeno volume de lquido contido na podendo ser muito til na Farmcia de Oficina na esterilizao de certos medica-mo os colrios.

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operaes unicamente na circunstncia de a u Ura-filtrao implicar uma diferena de presso nos dois lados da membrana, a qual, por isso, ter de ser incorporada num suporte que lhe d a rigidez necessria. Por outro lado, repare-se que a ultra-filtrao difere sensivelmente da filtrao vulgar, pois naquela apenas a membrana filtrante que actua como agente separador das partculas de diferentes dimenses. De facto, na ultra-filtrao deve evitar-se, ao contrrio do que se faz na filtrao vulgar, que os slidos se depositem em quantidade aprecivel sobre a membrana semipermevel, pois se tal acontecer os poros desta deixaro de ser o principal elemento separador das partculas a filtrar. As membranas utilizadas nesta operao podem ser preparadas com coldio, gelatina, acetato de celulose, cido silcico, etc. Estas substncias so usadas sob a forma de gele, com o qual se impregna o suporte a utilizar na filtrao, como papel de filtro, cadinhos, filtros de vidro poroso, etc. A porosidade das membranas depende bastante do modo como so preparadas. Assim, os filtros de BECHHOLD, feitos com solues diludas de coldio, apresentam poros com 3-5 \i de abertura, ao passo que se forem preparados com uma soluo concentrada daquele produto os poros tero l (I de dimetro. A ultra-filtrao no um processo muito utilizado na prtica laboratorial corrente, reservandose a sua aplicao a casos especficos, como a filtrao de colides, a separao destes de cristalides e o fraccionamento de misturas de compostos tendo elevados mas diferentes pesos moleculares. A firma alem Membranfilter-Geseschaft, de Gttingen, especializada na preparao de ultrafillros baseados no processo de ZSIGMONDY, oferecendo uma gama bastante grande de elementos filtrantes deste tipo. Os filtros em questo so preparados impregnando placas de vidro poroso com uma soluo de nitrocelulose em cido actico e acetona, secando-se a pelcula assim formada por uma corrente de ar com determinada percentagem de humidade. Deste modo, possvel obterem-se membranas filtrantes com aberturas de poros de dimenses definidas mas variveis, susceptveis de numerosas aplicaes, entre as quais destacamos o seu emprego na filtrao esterilizantc de lquidos e em certas anlises bacteriolgicas. Assim, a variedade Coli 5 aconselhada na anlise bacteriolgica da gua, a qual filtrada atravs de uma pequena membrana de 5 cm de dimetro, onde ficam retidas e como que concentradas as bactrias existentes no volume de gua filtrado, procedendo-se, depois, incubao da placa filtrante num meio de cultura apropriado. Esta tcnica pode ter bastante interesse nos ensaios de controlo da esterilidade de solues farmacuticas adicionadas de bacteriostticos, pois no filtro apenas ficaro retidos os microrganismos possivelmente existentes na soluo, passando no filtrado as substncias que, pela sua presena, impedem a multiplicao daqueles. A incubao do filtro num meio de cultura, uma vez convenientemente lavado, revelar, depois, com segurana, a presena ou ausncia de agentes microbianos no produto ensaiado.

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Os uitra-filtros podem ser operados por suco ou sob presso, existindo dispositivos vrios que permitem realizar esta operao nas melhores condies possveis. O modelo clssico constitudo pelo filtro de ZSICMONDY, representado na Fig. 66 /t, o qual trabalha por suco. Este aparelho, como, alis, todos os outros, constitudo por uma espcie de funil que se separa em duas partes mantidas firmcmcnlc unidas, quando o filtro est montado, por dois parafusos com porcas de orelha. A placa filtrante, como se v no esquema, intercalada entre as duas partes do funil. O filtro de THIESSEN (Fig. 66 f), por seu turno, tanto pode trabalhar por suco como sob presso, e o modelo apresentado na Fig. 66 B serve para filtraes Rg 66 A u|tra_fi|tro de Zsig^ondy; esterilizantes.
B

< ullra-fillro de Thiessen

4.2.4.7. Mtodos para avaliar o grau de clarificao dos lquidos Constituindo um dos objectivos da filtrao a obteno de lquidos lmpidos, na prtica surge muitas vezes o problema de determinar o grau de clarificao conseguido aps ter-se feito tal operao. vulgar empregarcm-se certos termos, como turvo, lmpido, claro, brilhante, etc., para se definir o estado de clarificao que um lquido apresenta, mas, como se compreende, tais designaes tm quase sempre um valor relativo, pois dependem, na maioria das vezes, de um critrio pessoal, que pode variar de observador para observador, tornando-se especialmente difcil classificar com preciso o grau de eficincia da filtrao de lquidos altamente clarificados. Este problema, alis, tem grande importncia no que diz respeito s solues medicamentosas, especialmente as que se destinam a serem administradas por via injectvel, que devem apresentar-se brilhantes e lmpidas. Em geral, o exame destas solues feito nos laboratrios farmacuticos e noutras indstrias por pessoal treinado para esse fim, que observa os recipientes por simples transparncia contra uma fonte luminosa, o que permite verificar a existncia de slidos em suspenso. Existem, porm, aparelhos especiais, como turbidmetros, nefelmetros e tin-dalmetros, que permitem determinar rigorosamente e em bases quantitativas o grau de clarificao de um lquido. Entre os considerados mais eficazes esto os aparelhos que se baseiam no efeito de TYNDALL, com os quais se avalia a intensidade da luz reflectida pelas partculas suspensas no lquido em exame. Na Fig. 67 representa-se um aparelho destes, o qual lembra bastante

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um colormetro de DUBOSCQ e que deve trabalhar num local escurecido. Nos tubos colocam-se o lquido a observar e um padro, o qual pode ser constitudo pela prpria soluo submetida a uma filtrao padronizada ou por suspen soes preparadas cm condies definidas. 4.2.5. CLARIFICAO Tubos A clarificao tem por objectivo separar do^ lquidos partculas de slidas finamente divididas ou substncias de natureza coloidal neles existentes que provoquem a sua turvao, sem. no entanto, se recorrer ao emprego de filtros como elementos primaciais para se realizar tal operao. Em geral, pratica-se a clarificao sempre que as caractersticas do material a separar , como o seu estado coloidal, grau de diviso, compressibilidade, etc., faam com que os filtros sejam obstrudos, tornando, portanto, a filtrao dificilmente realizvel. Lmpa No fundo, a maioria dos mtodos utilizados consiste, da de justamente, em promover a aglomerao dos slidos dispersos alta no lquido por cuja turvao so responsveis, o qual, aps a sedimentao desse aglomerado, se torna lmpido. Conseguida a sedimentao das partculas anteriormente suspensas, o lquido Fig. 67. Aparelho para avaliar a limpidez de um lquido pelo efeito lmpido separado por decantao ou por filtrao. Repare-se, de Tyndall porm, que esta s aplicada depois de o material causador da turvao do lquido ter sido profundamente modificado por um tratamento prvio, e da o motivo por que se diz que os filtros no representam os agentes verdadeiramente activos da clarificao. Sob todos os aspectos, pode considerar-se que a filtrao executada aqui como uma operao meramente acessria. Vejamos, seguidamente, cm que consistem os processos de clarificao mais utilizados na prtica. 4.2.5.1. Mtodos de clarificao 4.2.5.1.1. Por aco do calor

um dos mtodos utilizados sempre que o lquido a clarificar seja bastante viscoso ou contenha substncias proteicas, como quase sempre acontece com a classe de produtos que se pretende tornar lmpidos por um processo destes, pois o calor pode concorrer para a sua clarificao por dois mecanismos distintos.

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Tratando-se de um lquido viscoso, o seu aquecimento torna-o menos denso e mais fludo e por isso as partculas nele suspensas, responsveis pela sua turvao, tm tendncia a separar-se, depositando-se as mais pesadas e juntando-se superfcie as mais leves. Em gerat, aquece-se o produto ebulio, pois o desprendimento de bolhas gasosas que esta provoca facilita a juno das partculas mais leves superfcie, as quais so, depois, removidas por meio de uma escumadeira, espcie de colher perfurada, de contorno circular c muito ligeiramente cncava. Se o produto a clarificar contiver substncias de natureza proteica, como o caso dos sucos herbceos e dos produtos de origem animal, o aquecimento provoca a coagulao dessas substncias, de que resulta a formao de um precipitado mais ou menos volumoso, o qual aprisiona na sua rede as partculas suspensas, arrastando-as ao sedimentar. Aps ter-se praticado a escumao, quando seja necessrio faz-la, e deixado depositar as partculas mais densas, o lquido lmpido decantado com os devidos cuidados por qualquer das tcnicas descritas no respectivo captulo.

4.2.5.1.2. Por aco do calor aps a adio de substncias proteicas Se bem que o calor possa concorrer para a clarificao de um lquido por simples diminuio da sua viscosidade, a verdade que a sua aco muito mais eficaz se o produto a clarificar contiver substncias proteicas. Esto neste caso, como j referimos, os sucos vegetais e animais, mas muitos produtos h que no contm essas substncias, de modo que para os clarificar convenientemente pelo calor necessrio adicionar-lhes uma protena estranha. A substncia que mais vulgarmente se utiliza para este fim a albumina ou clara de ovo. Esta pode ser adicionada directamente ao lquido, havendo quem preconize que se adicione albumina igual volume de lquido a clarificar e se coe, depois, a mistura atravs de uma gaze, juntando-se o produto coado ao total do lquido. Este aquecido ebulio, at que a albumina coagule, deixandose, depois, que sedimente, para que se faa a clarificao. Em geral, uma clara de ovo suficiente para clarificar cerca de 5 l de lquido. O uso da albumina do ovo est contra-indicado quando no material a clarificar haja substncias reduioras. Nestas circunstncias, e dado que a albumina do ovo contm enxofre na sua molcula, pode suceder que se d a reduo deste a sul fure to de hidrognio, que confere cheiro muito desagradvel ao lquido clarificado. Podem utilizar-se outras substncias em substituio da albumina do ovo, como o sangue de boi, o barro espanhol, etc. A utilizao de substncias proteicas deve ser feita com a necessria prudncia, pois estas formam precipitados em presena de metais pesados e fenis, pelo que nunca devero ser adicionadas a lquidos em cuja composio figurem aqueles produtos.

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4.2.5.1.3.

Pela gelatina

A gelatina utilizada, especialmente, quando o lquido que se pretende (ornar lmpido rico em taninos, pois aquela reage com estes compostos, precipitando-os, acontecendo que o precipitado assim formado aprisiona nas suas malhas as partculas suspensas no lquido, arrastando-as para o fundo ao sedimentar. Geralmente, adiciona-se a gelatina sob a forma de soluo a l ou 2% em gua aquecida, no tardando que em presena de taninos se observe a formao de um precipitado floculento, que por repouso temperatura ambiente sedimenta ao fim de algum tempo. Por vezes, usa-se, igualmente, a gelatina para clarificar certos lquidos no taninosos, e nesse caso o mecanismo pelo qual aquela substncia aclua consiste na neutralizao das partculas coloidais existentes no lquido. Estas, carregadas negativamente, so neutralizadas pela carga elctrica positiva da gelatina, da resultando a sua aglomerao c sedimentao, com a subsequente clarificao do lquido.

4.2.5.1.4.

Por coagulantes sintticos

As substncias deste tipo esto sendo usadas na purificao da gua e dos esgolos e actuam exactamente como a gelatina em presena de partculas coloidais. Actualmente, os produtos mais usados so representados por poliamidas catinicas, que neutralizam a carga elctrica negativa das partculas suspensas, promovendo assim a sua floculao. Como o preo destas substncias relativamente elevado, so usadas conjuntamente com floculantes inorgnicos, como o almen e o sulfato frrico.

4.2.5.1.5.

Pelo leite

O leite um agente clarificante, pois a sua casena pode originar, em determinadas circunstncias, um precipitado que ao sedimentar arrasta consigo as partculas slidas suspensas num lquido. Na tcnica farmacutica utiliza-se o leite, sobretudo para clarificar vinhos e vinagres medicamentosos, na proporo de l colher de ch para cerca de l litro do produto a clarificar.

4.2.5.1.6.

Por polpa de papel e outras substncias

A polpa de papel e outras substncias, como o talco, caulino e terra de infusrios, so igualmente utilizadas na clarificao. O agente clarificante adicionado, sob agitao, ao lquido a clarificar, o qual, depois, abandonado em repouso, para ser, ulteriormente, decantado ou filtrado. Estas substncias actuam como adsorventes, fixando portanto os slidos responsveis pela turvao.

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4.2.5.1.7. Por fermentao Este processo de clarificao aplicado aos sucos de frutos, os quais so geralmente bandonados durante alguns dias num local fresco, sofrendo ento uma dupla fermentao que concorre para os tornar mais lmpidos. Uma dessas fermentaes a alcolica, a qual consiste, como se sabe, na transformaco da glicose em lcool e anidrido carbnico por aco das leveduras. O lcool formado facilita sobretudo a dissoluo de certas substncias, como matrias corantes, e se a sua concentrao atingir determinado valor, o que, alis, raramente acontece, poder concorrer para a precipitao das substncias albuminides e mucilaginosas existentes no suco. Por seu lado, as bolhas de anidrido carbnico, ao abandonarem o lquido, fazem o arrastamento de certas substncias em suspenso, as quais passam a formar uma camada supefcie, facilmente removvel por escumao. Simultaneamente com a fermentao alcolica, ocorre, nos sucos de frutos, a fermentaco pctica, durante a qual a pectose, composto de natureza glucdica existente em certos frutos, se transforma em cido pctico por interveno de um fermento chamado pectase. Este cido pctico, cuja formao demora algum tempo a observar-se e facilitada pela presena de um cido e de certos caties, como o clcio e o brio, apresenla-se com o aspecto de um gele que engloba na sua massa numerosas partculas slidas contidas nos sucos, concorrendo, assim, para a sua clarificao. Por sedimentao Constitui o processo mais simples de clarificar um lquido, o que se consegue por simples aco da fora da gravidade. Para que isso se realize necessrio, porm, que as partculas suspensas apresentem caractersticas que permitam a sua sedimentao e que o lquido a clarificar no se altere por exposio prolongada ao ar. Esle processo , em geral, aplicado aos leos vegetais. 4.2.5.1.8.

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Operaes mecnicas de diviso

5.1.

DIVISO DE SLIDOS

5.1.1. GENERALIDADES As operaes de diviso tm por fim redu/ir, mecanicamente, os corpos a partculas ou fragmenlos de pequenas dimenses, utilizando-sc, para isso, meios adequados natureza da substncia que se pretende dividir. Trata-se de uma operao largamente utilizada na rotina laboratorial e que se reveste de extraordinria importncia no campo farmacutico, pois muitas drogas, sobretudo as de origem vegetal, dificilmente poderiam ser administradas ou submetidas a certas manipulaes sem que, previamente, tenham sido reduzidas a partculas de tamanho diminuto. Na realidade, um nmero importante de frmacos vegetais constitudo por razes, cascas, folhas, etc., sendo, por conseguinte, praticamente impossvel administrar aos doentes uma droga destas tal como se apresenta. Compreende-se, pois, a necessidade de submeter as drogas a uma diviso conveniente para facilitar a sua administrao. Esta diviso de substncias medicamentosas oferece ainda outras vantagens. Assim, uma droga reduzida a p pode misturar-sc mais facilmente com outras, tambm sob a forma de p, para com elas se comporem misturas homogneas, constituindo tais composies uma forma muito corrente de administrar certos frmacos. Por outro lado, a diviso das drogas aumenta extraordinariamente a sua superfcie, da resultando uma maior facilidade de cedncia dos seus princpios activos. Uma droga dividida est, de facto, em melhores condies para sofrer o ataque dos sucos digestivos e por tal motivo os seus constituintes so absorvidos mais rapidamente e em maior percentagem, tornando-se, nestas condies, mais activa do ponto de vista farmacolgico.

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Na prtica laboratorial e pela razo atrs apontada, a diviso de uma substncia facilita a sua dissoluo, motivo por que se aconselha pulverizar previamente os corpos que se pretende dissolver. Tambm na extraco das drogas vegetais por solventes, a diviso previa daquelas desempenha um papel da maior relevncia. De facto, se pretendermos extrair uma droga inteira, como uma raiz, uma casca ou um lenho, o solvente dificilmente penetraria nos respectivos tecidos, pois, estando aqueles intactos, as membranas celulares actuariam como verdadeiras barreiras que dificultariam essa penetrao. Uma vez, porm, que a droga a extrair tenha sido convenientemente dividida, j isso no acontece. Nestas circunstncias, os tecidos foram lacerados e rebentadas, na sua maioria, as paredes das clulas, deixando, assim, de existir barreiras que impeam a penetrao do solvente, tornando-se, deste modo, muito mais rpida e eficiente a dissoluo dos constituintes celulares no lquido extractor. evidente que o grau de diviso a que se h-de submeter uma droga varia com o fim a que esta se destina e, ainda, com a sua natureza, alm de que a solubilidade dos seus princpios activos num determinado solvente condiciona, tambm, o grau de diviso a que aquela deve ser sujeita. Se bem que seja impossvel estabelecer regras gerais quanto diviso das drogas, pode-se, no entanto, enunciar certos princpios orientadores. Assim: 1 As drogas que se destinem a ser administradas sob a forma de ps, plulas, cpsulas ou suspenses devem ser divididas o mais finamente que possvel. 2 Quanto mais compacta for a estrutura da droga maior deve ser o respectivo grau de diviso. 3 As drogas contendo princpios dificilmente solveis devem ser mais finamente divididas do que aquelas cujos constituintes so mais solveis. 4 Quanto menos a droga se deixar embeber pelo solvente, maior deve ser o seu estado de diviso. Este facto tem grande importncia na preparao de solues extractivas, pois quanto mais facilmente o solvente penetrar no interior das clulas e se misturar com o respectivo contedo melhor ser o rendimento da extraco. Compreende-se, por isso, que os solventes que embebem perfeitamente o material a extrair no exigem que este se apresente extremamente dividido para que se possa obter um bom rendimento extractivo. Dada a extrema variedade de substncias a pulverizar, natural que os processos utilizados para as dividir lenham que ser escolhidos conforme as caractersticas que elas apresentam. Se relativamente fcil a diviso dos produtos qumicos, a pulverizao das drogas vegetais e animais levanta problemas especficos devido sua estrutura um tanto heterognea. Sobretudo nos vegetais, a par de formaes moles, encontram-se lecidos por vezes extramente duros, como os elementos de natureza lenhosa, os quais

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exigem processos adequados para serem reduzidos a pequenas partculas. Cada classe de substncias ter, pois, que ser submetida a tcnicas especiais de diviso, as quais passamos a estudar seguidamente.

5.1.2.

DIVISO GROSSEIRA

A diviso grosseira representa um processo de fragmentao das drogas destinado a tornlas aptas a sofrerem uma diviso ulterior mais perfeita ou a poderem ser submetidas a certas tcnicas extractivas. De facto, a pulverizao de drogas muito compactas ou que se apresentem com dimenses considerveis exige que estas sejam previamente divididas em pequenos fragmentos, o mesmo acontecendo na preparao de algumas solues exlractivas. Km regra, a diviso grosseira representar, portanto, uma operaro preliminar, destinada a transformar determinado material de modo a este poder ser submetido a ouiras manipulaes, que constituem a operao principal. Em casos especiais, porm, a diviso grosseira poder assumir esta ltima caracterstica, como na preparao das espcies, que constituem uma forma farmacutica obtida seccionando em fragmentos de redu/-das dimenses certos rgos de plantas, como razes, folhas e flores, que so. depois, convenientemente misturados. Atendendo ao que atrs se disse sobre a grande versatilidade do material a divi dir, so vrios os processos utilizados na prtica para se fazer a sua diviso grosseira, como passamos a descrever.

5.1.2.1. Por seco A seco consiste ern dividir um corpo em pequenos fragmentos por meio de um instrumento cortante e constitui o processo de diviso grosseira que geralmente se aplica s drogas de origem vegetal. Utiliza-se, indistintamente, para dividir substnci

Fig. 68. Corta razes

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de consistncia mole ou dura e caracteriza-se por ser possvel obter fragmentos com o volume e a forma desejada, diferindo, neste pormenor, da contuso. Os instrumentos utilizados neste processo de diviso podem ser tesouras ou facas, caso as substncias a seccionar no sejam demasiadamente duras, como acontece com as folhas, plantas herbceas, certas cascas e frutos. Geralmente, porm, usam-se corta-razes, empregados, sobretudo, para seccionar os materiais fibrosos e rijos, como as razes, lenhos e muitas cascas. Estes instrumentos so formados por uma plataforma sobre a qual est montada uma alavanca cujo ponto de apoio e a potncia se situam nas respectivas extremidades, ficando a resistncia, correspondente lmina cortante, no meio. Existem vrios modelos destes intrumentos, que se dife renciam pela forma do cutelo e pelas dimenses, conforme se pode ver na Fig. 68. Na indstria usam-se mquinas especiais que permitem cortar as drogas em fragmentos com as dimenses desejaFig. 69. Aparelho para seccionar plantas das (Fig. 69).

5.1.2.2.

Por contuso

a operao que permite redu/ir os corpos slidos a fragmentos relativamente pequenos, mas de dimenses desiguais, por meio de choques repetidos. Aplica-se, principalmente, a substncias duras e secas, como razes, cascas, certas sementes e, por vezes, a folhas muito secas, quando se destinem a ser submetidas aco de um solvente qualquer. E utilizada, tambm, para a diviso grosseira dos produtos qumicos que se apresentem sob a forma de cristais com dimenses apreciveis. A contuso pode ser efectuada por vrios meios, usando-se, sobretudo nos laboratrios farmacuticos, um almofariz, onde a droga colocada e batida com pan cadas verticais do pilo, at ficar devidamente fragmen tada. Quando a substncia se apresenta em fragmentos grandes e duros est indicado proceder sua contuso com um martelo. Fig. 70. Esmagador de maxilas

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Os processos que acabamos de referir apenas se utilizam no laboratrio da oficina farmacutica, em que a quantidade de droga a contundir quase sempre diminuta, recorrendo-se a mquinas especiais quando se torne necessrio proceder fragmentao de grandes lotes de material. Um dos aparelhos usados para este fim um esmagador de maxilas, representado na Fig. 70, o qual constitudo por uma armao muito robusta sobre a qual est montada a maxila fixa. O material a contundir apertado entre esta e a maxila mvel, feita de ao e accionada por um excntrico, formando as duas peas um ngulo agudo pronunciado, cuja abertura c regulvel. Um outro modelo constitudo por dois cilindros canelados, sendo um mvel e outro fixo, montados de modo que os respectivos dentes se encostem. Estes cilindros (Fig. 71) so mantidos em posio por molas muito fortes, as quais, no entanto, permitem que se afastem um do outro quando na engrenagem cai um fragmento demaFig. 71. Cilindros canelados siado grande ou excepcionalmenle duro, o que evita qualquer possvel avaria do aparelho. Os moinhos de ms, constitudos por duas pedras circulares acopuladas girando sobre uma superfcie dura, tambm servem para se efectuar a contuso de vrias drogas.

5.1.2.3. Por rasurao A rusurao consiste na diviso dos corpos em pequenas partculas por atrito contra uma superfcie spera, como uma lima ou um raspador, ou por meios mecnicos diversos. Esta operao menos correntemente praticada que as anteriores, estando apenas reservada para o caso de substncias de grande dureza, como os metais e a noz--vmica, e para aquelas dotadas de certa elasticidade, como o sabo, que se aglomera sob a aco das pancadas do pilo. Nos laboratrios farmacuticos os instrumentos vulgarmente utilizados para se efectuar esta operao so limas, de preferncia as de dentes grossos, e os raladores de meia cana. Na rasurao do sabo pode utilizar-se, com bons resultados, uma simples faca, tornando-se mais fcil obter raspas daquela substncia por este processo do que por meio de limas ou raladores, sobre os quais o sabo tem tendncia a aglomerar-se se no estiver bem seco.

5.1.2.4.

Por granulao

um processo de diviso grosseira apenas reservado para os metais, sendo esta a tcnica por que se preparam as granalhas de estanho, zinco, chumbo, etc. O metal fundido vertido num recipiente cujo fundo constitudo por uma rede de malhas mais

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ou menos apertadas, atravs das quais passam as gotculas do metal que so recebidas num outro recipiente contendo gua fria. Em contacto com esta o metal solidifica, ficando dividido em fragmentos de forma granular cujo dimetro depender, como evidente, da abertura dos orifcios do vaso donde escoa o melai em fuso.

5.1.2.5. Por extino Constitui, igualmente, um processo reservado a casos especiais, aplicando-se sobretudo na diviso grosseira de materiais de natureza argilosa e siliciosa, como operao prvia para a sua pulverizao. Consiste a extino em aquecer ao rubro os referidos materiais, aps o que se arrefecem bruscamente por imerso em gua. Esta variao brusca de temperatura provoca a desagregao da substncia em pequenos fragmentos, adquirindo estes, aps o mencionado tratamento, uma fragilidade muito grande, o que permite reduzi-los facilmente a p por triturao num almofariz.

5.1.3.

PULVERIZAO

De todas as operaes de diviso, a pulverizao , sem dvida, a mais importante, distinguindo-se das tcnicas at aqui consideradas por originar produtos muito mais finamente divididos, implicando, em muitos casos, a obteno de partculas com dimenses bem determinadas. A pulverizao de slidos, ou somente pulverizao, como mais corrente design-la, distinguese da diviso grosseira porque os produtos a ela sujeitos devem ser levados a um certo e bem determinado grau de diviso, de modo a que as partculas formadas apresentem dimenses previamente estabelecidas. Por isso mesmo, a pulverizao implica no s a fragmentao do material a dividir, como tambm a calibrao dos grnulos obtidos. A pulverizao pratica-se com o f i m de reduzir uma substncia a p, entendendo--se por p. do ponto de vista farmacutico, o conjunto de partculas slidas resultantes da diviso de uma droga, as quais apresentam dimenses variveis de acordo com a classe de p considerada, mantendo, porm, dentro de cada uma, grande homogeneidade. A reduo das drogas ao estado de p uma operao de certo modo complexa, sobretudo quando o frmaco a pulverizar de natureza vegetal. A substncia dever ser objecto de certas manipulaes destinadas a torn-la mais facilmente pulverizvel, e s ento ser reduzida a p, sendo necessrio que medida que a pulverizao se efectua se separem as partculas cujas dimenses correspondem tenuidade prpria da categoria

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do p que se deseja obter. Estamos, assim, perante uma srie de operaes dispostas e comportandose como elos de uma cadeia, cada uma com a sua aco especfica mas concorrendo todas para a obteno dos ps, que constituem o objectivo desta longa e, por vezes, complicada srie de manipulaes. Deste modo, poderemos dizer que a pulverizao se divide em trs fases distintas, representadas pelas operaes preliminares, a operao principal e as operaes acessrias ou complementares, cada uma das quais passaremos a considerar com o detalhe que merece.

5.1.3.1. Operaes preliminares Constituem um conjunto de operaes a que necessrio submeter a droga para torn-la apta a poder ser reduzida a p sem qualquer dificuldade. Dum modo geral, uma mesma droga deve ser sujeita, se no a todas, pelo menos grande maioria das operaes aqui mencionadas. evidente que uma pulverizao s poder ser devidamente conduzida por quem tenha um conhecimento adequado de cada frmaco, pois no unicamente u sua estrutura fsica que condiciona o processo a escolher para a sua reduo a p. A aplicao judiciosa das operaes preliminares exige, na realidade, de quem as pratique, conhecimentos sobre a constituio qumica das diferentes drogas, pois s nessas circunstncias se poder decidir, por exemplo, qual o processo de secagem mais aconselhado ou em que casos conveniente fazer-se a estabilizao do material a pulverizar. Como algumas das operaes preliminares que passamos a abordar j foram anteriormente estudadas, limitar-nos-emos, nesses casos, a enunci-las, dedicando especial ateno quelas que, pela primeira vez, so mencionadas neste livro.

5.1.3.1.1.

Triagem ou Monda

Toda a droga deve ser mondada, destinando-se esta operao, como se disse, a separar as partes inteis ou estranhas que a acompanham. Pratica-se por qualquer dos processos descritos na respectiva seco, tendo em conta a natureza da droga.

5.1.3.1.2.

Diviso grosseira

J atrs nos referimos necessidade de dividir grosseiramente as drogas, a fim de as prepararmos para serem reduzidas a p, sendo o processo a adoptar dependente das caractersticas do produto a dividir.

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5.1.3.1.3. Secagem uma das operaes preliminares mais importantes, que se torna imperioso executar sempre que a substncia tenha um certo grau de humidade, pois nestas condies ela apresenta-se elstica e toma-se pouco frivel, resistindo, por isso, desagregao. Como todos os frmacos de origem biolgica contm uma percentagem considervel de gua, segue-se que tero que ser convenientemente secos antes de submetidos pulverizao propriamente dita, sendo, no entanto, dispensvel esta operao no caso de produtos qumicos no higroscpicos. A secagem das drogas vegetais pode fazer-se por exposio ao ar, em atmosfera seca e arejada, mas o processo que geralmente se utiliza a secagem em estufas, a 40-45C, por tempo varivel. Com certa prtica, fcil reconhecer-se se uma droga est convenientemente exsicada, o que indicado pelo modo como ela parte, quando se trata de uma droga de textura compacta, ou como se desagrega quando esmagada entre os dedos, no caso das folhas. Deve ter-se em conta, porm, que a secagem por aquecimento a 40-45C nem sempre pode ser aplicada, pois existem numerosas drogas que no suportam uma temperatura daquela ordem, a qual pode originar alteraes ou perda de alguns dos seus princpios activos. Em tais circunstncias, as drogas sero exsicadas temperatura de 25C, tambm numa estufa, e no caso de esta temperatura ser ainda excessiva recorre-se a um outro processo, corno a secagem temperatura ambiente em exsicadores. Como exemplos de drogas que devem ser exsicadas por aquecimento a 25C podemos citar as seguintes: a) Drogas contendo essncias: Anis, badiana, funcho, alcaravia, sabina, etc., etc. b) Drogas contendo substncias alterveis: rosa vermelha, castreo, aafro. c) Drogas que amolecem a temperatura mais elevada: o caso do sabo. A secagem deste deve fazer-sc, inicialmente, temperatura de 25C, e s quando estiver quase totalmente seco que se acaba a secagem elevando a temperatura at 45C. As substncias contendo resinas, porque amolecem facilmente por aco do calor, constituem um grupo de frmacos cuja exsicao deve fazer-se, de preferncia, em exsicadores. Esto neste caso a assa-ftida, o eufrbio, a mirra, a goma-guta, a goma--amonaca e a escamnia.

5.1.3.1.4.

Amolecimento

Esta operao s aplicada quando a substncia seja muito compacta ou apresente uma consistncia crnea que a torne resistente aos processos correntes de pulverizao. Representam exemplos clssicos de drogas que devem ser submetidas a esta operao

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o salepo e a noz-vmica, exigindo cada uma delas um processo especial de amolecimento. Assim, para amolecer os tubrculos do salepo estes so lavados, previamente, com gua, e privados de toda a superfcie que se apresente escurecida, deixando-se a macerar naquele lquido durante algumas horas. Depois so escorridos, enxugados com um pano e secos a 30C, aps o que esto apios a serem pulverizados. Para se conseguir o amolecimento das sementes da noz-vmica estas devem ser expostas, dentro de um peneiro, ao vapor de gua, e s depois deste tratamento so cortadas e raladas.

5.1.3.1.5. Estabilizao A estabilizao uma operao que tem por fim manter inaltervel a composio qumica das drogas vegetais, procurando-se evitar, com a sua aplicao, as transformaes de ordem enzimtica a que os frmacos esto sujeitos durante a secagem e, posteriormente, durante a sua armazenagem, as quais tantas vezes provocam a sua inactivao. Esse objectivo, como, alis, bvio, s poder ser plenamenta atingido desde que se proceda destruio total dos enzimas responsveis por essas transformaes. Durante os primeiros sculos da histria da civilizao o homem dependia, como, alis, ainda hoje acontece entre as populaes mais primitivas, tanto para a sua alimentao, como para o tratamento das doenas que o afligiam, dos produtos naturais que o rodeavam. Deste modo, tinha quase permanentemente sua disposio as plantas de que necessitava e, por tal motivo, as drogas eram consumidas, na sua grande maioria, no estado fresco. medida, porm, que o mundo conhecido se foi dilatando, muitas drogas comearam a ser importadas de longnquas regies, tornando-se necessrio sec-las para as preservar e ser possvel conserv-las durante perodos considerveis. Aconteceu, ento, que vrios frmacos tidos, durante sculos, como altamente eficazes, comearam a perder a reputao de que at a gozavam, uma vez que a sua actividade diminua depois de secos. Este fenmeno, aparentemente sem explicao plausvel, s viria a ser devidamente compreendido e controlado quando se descobriram os enzimas e se determinaram as funes que eles exercem no metabolismo celular. A vida das clulas est dependente de um conjunto de reaces extraordinariamente complexas, umas de natureza anablica, outras de natur/a catablica. mas todas comandadas por sistemas enzimticos altamente especficos, os quais presidem formao dos componente celulares e sua decomposio. Na clula viva normal os processos anablicos e calabouos esto harmoniosamente conjugados mas em certas condies tal equilbrio pode ser alterado, com consequncias desastrosas para a utilidade das plantas como produtos medicamentosos.

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Alguns casos h em que se pode tornar benfica c mesmo desejvel -i aco dos fermentos sobre certos constituintes da clula vegetal, pois dela resultam outros compostos de alto interesse teraputico. o que acontece, por exemplo, com o amig-dalsido, que se transforma, por aco da emulsina, em cido ciandrico e aldedo benzico. As sementes de mostarda, por sua vez, apenas se tornam verdadeiramente activas depois de o sinigrsido ter sido desdobrado pela mirosina, ao passo que a vanilina s aparece nos frutos da baunilha como consequncia de um processo fermen-tativo. evidente que em casos destes a destruio dos enzimas responsveis pelas transformaes conducentes formao dos compostos considerados teis tornar a droga desprovida de aco teraputica. No entanto, esta aco benfica dos fermentos sobre os constituintes das drogas vegetais est restrita a um nmero limitado de casos, acontecendo, em regra, que a actividade enzimtica levada a cabo na planta depois de colhida exerce um efeito nefasto sobre os princpios activos nela existentes, transformando-os, por meio de hidrlises e oxidaes, em compostos por vezes muito diferentes dos produtos iniciais. Os processos bioqumicos que tm lugar nos tecidos mantm-se em actividade mesmo depois de colhidas as drogas, pois a morte das clulas d-se vagarosamente. Nestas condies, as reaces enzimtieas continuam durante a secagem das plantas, acontecendo, porm, que as clulas vo perdendo agora, progressivamente, a faculdade de controlar essas reaces, at a caracterizadas por se processarem segundo moldes sabiamente estabelecidos, de que resulta um verdadeiro caos na actividade bioqumica celular. E assim se iniciam as aces enzimtieas de carcter destrutivo, com a inac-tivao total ou parcial, durante a secagem, de vrias drogas contendo glucsidos por interveno das respectivas glucosidades. Normalmente, o enzima e o composto sobre o qual aquele actua especificamente podem encontrar-se na mesma clula mas esto localizados em formaes diferentes e, portanto, afastados, ou existe um mecanismo desconhecido que impede a sua interveno de modo descontrolado. A secagem da droga, contudo, provoca a desidratao desta, o que determina a ruptura completa do equilbrio pre-existente nas diferentes clulas, podendo registar-se uma plasmlise com retraco do protoplasma, que se destaca da membrana celular e se contrai em maior ou menor escala conforme o grau de desidratao sofrida. Estas modificaes permitem o contacto dos fermentos com os respectivos substratos, o que nunca acontece nas clulas normais, e, assim, aqueles tm a possibilidade de actuarem livremente enquanto a planta possuir certo grau de humidade, o que explica a alterao de muitas drogas ocorrida durante a primeira fase da secagem. Entre as alteraes a que os componentes dos vegetais esto sujeitos contam-se os fenmenos de hidrlise e de oxidao, os primeiros dos quais se devem a enzimas denominados hidrolases, capazes de actuarem sobre vrios substratos.

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Assim, as glucosidases so fermentos hidrolisantes dos holsidos e hetersidos. Em muitas plantas no estado fresco existem os chamados hetersidos primrios, em cuja constituio figuram vrias oses, encontrando-se nas inesmas plantas, quando secas ou envelhecidas, outros compostos derivados daqueles mas menos ricos em acares, e, por isso, conhecidos pela designao de hetersidos secundrios. Este fenmeno hidroltico sofrido plos hetersidos primrios tem sido bem estudado em vrios frmacos. Assim, por exemplo, na Dedaleira verifica-se que os seus hetersidos iniciais ou primrios, os purpureoglucsidos A e B e a glucogita-loxina, so desdobrados por um enzima existente na planta, a digipurpidase. perdendo uma molcula de glucose e transformando-se na digitoxina e gitaloxina, respectivamente. Facto anlogo se passa na Digitalis lanata, cujos digilanidos, por aco da digilanase, perdem, igualmente, uma molcula de glucose originando, deste modo, a acetildigitoxina, a acetilgitoxina, etc., o mesmo se registando em vrios outros frmacos. Outro exemplo caracterstico de decomposio hidrollica c o que se regista com os glicerdeos, desdobrveis pelas esterases em glicerol e cidos gordos, fenmeno responsvel pelo rano cido das gorduras. Nestas plantas so tambm frequentes fenmenos de oxidao enzimtica, devendo-se presena de polifenoloxidase o escurecimento de muitos produtos vegetais, podendo ob.servar-se, ainda, no decurso da armazenagem, a racemizao de certos compostos. o que acontece, por exemplo, com a hiosciamina, alcalide levgiro existente em vrias solanceas, que se transforma no seu ismero racrnico, a atropina, menos activa do ponto de vista fisiolgico. Todas as plantas em que tais processos de alterao so susceptveis de ocorrer eslo, porlanlo, sujeitas possibilidade de sofrerem modificaes mais ou menos acentuadas na sua composio durante a secagem. De facto, como esta se realiza, geralmente, a cerca de 40-50C, acontece que tal temperatura favorece os fenmenos enzi-mticos capazes de desencadearem essas alteraes durante aquele espao de (empo crlico que decorre entre a morte da clula e o momento em que a desidratao atinja um grau incompatvel com a actividade dos enzimas. de notar, porm, que se a desidratao no tiver sido suficiente, essa actividade pode continuar a processar-se, ainda que mais lenlumente, durante a armazenagem das drogas vegetais incompletamente exsicadas, e acentuar-se- se estas readquirirem parte da gua eliminada pela secagem. Na realidade, muitos produtos vegetais secos tm uma certa tendncia para fixarem a humidade atmosfrica, motivo por que o seu grau de humidade pode considerar-se como andando volla de 5 a 15%. Nestas circunstncias, os fermentos encontram novamente condies propcias para reiniciarem a sua actividade e provocarem, por qualquer dos mecanismos atrs referidos, uma perda de actividade dos frmacos vegetais. So estes, em resumo, os motivos que justificam o emprego de mtodos especiais capazes de destrurem os enzimas existentes nos vegetais, de modo a tornar possvel que estes, uma vez colhidos, mantenham inaltervel a sua composio.

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5.1.3.1.6. Mtodos de estabilizao Como os enzimas so de natureza proteica, os processos de desnaturao destas substncias so-lhes aplicveis. Assim, precipitam pclos sais em concentrao elevada, so insolveis no lcool e termolbcis em meio aquoso, sendo geralmente destrudos, quando dissolvidos em gua, a temperatura superior a 60C. No entanto, nas plantas, so bastante mais resistentes ao calor, sendo necessrias temperaturas superiores a IOOC para se conseguir a sua destruio.

5.1.3.1.6.1.

Destruio dos enzimas pelo lcool ebulio

Esta tcnica de estabilizao representa o processo mais antigo e mais simples de destruio dos enzimas vegetais e consisle em adicionar a planta fresca, cortada em pequenos fragmentos, ao lcool fervente contendo carbonato de clcio, cuja funo a de neutralizar os cidos existentes no produto a estabilizar, evitando que estes originem uma possvel hidrlise dos glucsidos contidos na planta. A operao realizada aquecendo ebulio, num recipiente de capacidade apropriada, lcool de 95", contendo alguns gramas de carbonato de clcio, adicionando-se a droga, a pouco e pouco, de modo a no interromper a ebulio. Terminada a juno da planta, adapta-se ao recipiente, geralmente um balo, um refrigerante de refluxo, e mantm-se o aquecimento durante 30-40 minutos. Deve usar-se uma quantidade de lcool correspondente a cinco vezes o peso da droga e terminado o perodo de aquecimento deixa-se arrefecer, decanta-se o lquido e repete-se o tratamento, utilizando, desta vez, lcool de 90. Este mtodo, idealizado pelo bioqumico BOURQUELOT, enferma do defeito de originar uma soluo alcolica de certos constituintes da planta fresca e no, propriamente, uma planta estabilizada, alm de que apenas se presta a tratar pequenas quantidades de planta. Por isso sofreu algumas modificaes no decorrer dos tempos, tendo surgido aparelhos especialmente concebidos para trabalharem em maior escala, se bem que conducentes sempre obteno de um extracto estabilizado. Um desses aparelhos, j de carcter industrial, o de BOURQUELOT--HRissEY, o qual constitudo por um alambique aquecido por um banho de gua. Na tampa do alambique existem duas aberturas, estando uma ligada a uma serpentina e a outra a um tubo mais largo, destinado introduo da droga. Este ltimo tubo hermeticamente fechado na extremidade por uma tampa fixada Fig. 72. Estabilizador

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por parafusos e tem na parte inferior uma espcie de vlvula circular que se pode mover do exterior por um manipulo que a faz rodar sobre um eixo apoiado, interiormente, s paredes do referido tubo (Fig. 72). Colocado o lcool e o carbonato de clcio no alambique, A, fecha-se a abertura do tubo de carga, B, e a respectiva vlvula, C, aquecendo-se o aparelho at que o lcool entre em ebulio. Nessa altura, mantendo-se a vlvula horizontal, remove-se a tampa do tubo de carga e introduz-se a droga, cortada em pequenos fragmentos, aps o que se toma a fechar o tubo. Feito isto, roda-se a vlvula cautelosamente, para que a droga caia, a pouco e pouco, sobre o lcool ebuliente, sendo importante que a chegada do produto caldeira seja regulada de modo a no interromper a ebulio do lcool. Esgotada a carga, introdu-zem-se no aparelho novas pores de planta, conscguindo-se por este processo uma estabilizao rpida e sem grande perda de lcool. O aparelho de BOURQUELOT-HRissEY foi aperfeioado por WATTIEZ e STERNON, consistindo a inovao mais importante da verso destes autores na possibilidade de fazer-se a concentrao Vazio da alcoolatura, por destilao do lcool, no prprio estabilizador. O corpo principal deste aparelho (Fig. 73), ou seja, a cmara de estabilizao, Fig. 73. Estabilizador de WATTIEZ e STERNON constitudo por trs partes, A, B e C, tendo a parte inferior, A, um duplo fundo que permite o aquecimento do aparelho por meio de uma corrente de vapor ou o arrefecimento das alcoolaturas fazendo circular nela gua fria. O aparelho funciona do seguinte modo: Faz-se entrar na cmara, por F. com auxlio do vcuo e aps tcr-se fechado a vlvula //, a quantidade de lcool julgada necessria. Em seguida restabelece-sc a presso, fecha-se a vlvula /, que comunica com o refrigerante R' e abre-se H. Aquece-se o lcool ebulio e introduz-se o material a estabilizar atravs do tubo de carga lateral, cuja tampa, E, deve ser novamente fechada antes de manobrar a vlvula D. Os vapores do lcool passam atravs de // para a serpentina /, onde so condensados, voltando atravs de G para a cmara. Terminada a operao, o extracto alcolico da planta arrefecido substituindo o vapor que circulava na dupla parede de A por uma corrente de gua fria, fazendo sair o lquido para o exterior abrindo a torneira M. Depois, repete-se a extraco do material por nova poro de lcool, aps prvia expresso daquele. Querendo concentrar as alcoolaturas obtidas, fecha-se a vlvula H e abre-se /, auxiliando-se a destilao, caso se queira, com o emprego de vcuo.

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5.1.3.1.6.2.

Destruio dos enzimas pelo calor hmido

A) Vapor de gua. No processo de GORIS e ARNOULD a estabilizao realizada pelo vapor de gua sob presso, numa autoclave. Utilizado inicialmente para as sementes de Cola, foi aplicado, posteriormente, a outros produtos. No caso daquele frmaco, as sementes frescas so introduzidas na autoclave cheia de vapor de gua temperatura de 100C e mantidas depois, durante alguns minutos, sob presso a 105-110"C. A Cola, tratada deste modo, mantm-se pouco corada em virtude de a respectiva oxidase ser destruda nestas condies. Este mtodo de aplicar aos rgos vegetais robustos, como razes, cascas, lenhos e sementes, e apresenta vrios inconvenientes, pois o amido gelifica, as protenas so coaguladas e os frmacos adquirem um aspecto crneo o que dificulta a preparao de solues extractivas, B) Vapor de lcool. Este mtodo, devido a PERROT-GORIS, utiliza os vapores de lcool para destruir os fermentos e tem sobre o processo de BOURQUELOT a incontestvel vantagem de permitir obter realmente a droga estabilizada e no um extracto alcolico da mesma. Os autores do mtodo comearam a pratic-lo utilizando uma autoclave vulgar, na qual a gua era substituda por lcool, colocando-se no aparelho um cesto com as plantas dispostas em camadas paralelas e separadas por diafragmas. Fechada a autoclave, inicia-se o aquecimento, deixando-se aberta a torneira de purga, para que o ar possa sair livremente. Logo que saiam vapores de lcool, fccha-se a referida torneira e dcixa-sc que a presso suba a cerca de meia atmosfera, mantendo-se o aquecimento durante alguns minutos (l a 5, conforme a substncia). Desliga-se, ento, o aquecimento e quando a presso tiver atingido o valor normal abre-se o aparelho, retira-se o material, que deve ser seco rapidamente numa estufa capaz de aspirar e condensar os vapores. Se a operao tiver sido bem conduzida no de recear o esgotamento da droga e esta apresentar-se- com o seu aspecto habitual. Para que isso acontea, porm, necessrio evitar a condensao do vapor de lcool, pelo que se recomenda aquecer a autoclave previamente, fazendo-a funcionar, durante algum tempo, com gua, e s ento se deve proceder estabilizao da droga, substituindo a gua por lcool. O mtodo de PERROT-GORIS tem sido utilizado em escala industrial, empregando--se, nestes casos, grandes autoclaves de parede dupla, colocando-se o lcool e a planta na parte interior do aparelho, o qual aquecido fazendo circular na dupla parede vapor de gua sobreaquecido. A eficcia da estabilizao depende, principalmente, do tempo necessrio para que os vapores do lcool atinjam a temperatura necessria para destruir os fermentos existentes na droga. Na tcnica primitiva, o lcool era aquecido at se vaporizar, de modo que mediava sempre um certo lapso de tempo, maior ou menor, conforme as condies

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operatrias, para que o lcool se vaporizasse e os respectivos vapores actuassem sobre os enzimas. Ora, durante este perodo acontece poder registar-se um certo grau de actividade enzimtica, o que, a dar-se, provoca a decomposio parcial dos constituintes alterveis plos fermentos. Para que a estabilizao possa fazer-se nas devidas condies, torna-se necessrio que os vapores do lcool actuem rapidamente e temperatura conveniente sobre as drogas, condio que no obtida utilizando as autoclaves. A fim de eliminar, tanto quanto possvel, este inconveniente, a casa DFROY construiu um estabilizador baseado no mtodo de PERROT-ORIS, o qual est representado na Fig. 74.

Caldeira

Autoclave

Condensador

Flg. 74. Aparelho de DEROY para a estabilizao de plantas O aparelho em questo formado por uma caldeira produtora de vapores de lcool, .4, unia autoclave de dupla parede, C, e um condensador, E. Para trabalhar com este estabilizador comea-se por aquecer a autoclave, admitindo vapor de gua na dupla parede pela torneira F, deixando ligeiramente aberta a torneira A".,, a fim de permitir o escoamento da gua de condensao. O lcool aquecido, por seu turno, na caldeira A, ate que os respectivos vapores atinjam a presso conveniente, introduzindo-se, ento, rapidamente, a planta, disposta em tabuleiros montados num carro, no interior da autoclave. Fechada esta, admitem-se nela os vapores de lcool atravs da torneira ligada ao tubo G, mantendo-se a presso na autoclave roda de l kg.cm~2 e continuando sempre o aquecimento da dupla parede. Quando a operao estiver terminada, corta-se a admisso do vapor de lcool e liga-se o interior da autoclave com o condensador , para recuperar o lcool utilizado na estabilizao. Logo que a presso no interior igualar a presso atmosfrica fecha-se a conduta de vapor de gua para a dupla parede, em f, e abre-se completa-mente a torneira K.,, podendo, ento, abrir-se o aparelho para retirar as plantas j estabilizadas.

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5.1.3.1.6.3. Outros mtodos A) Calor seco. Tem sido utilizado desde h muito para a preparao do Ch Verde, sujeito a uma torrefaco ligeira que lhe conserva aquela colorao, pois este tratamento destri os fermentos que promovem a oxidao dos taninos e catequinas, fenmeno responsvel pela cor escura do Ch Preto. No entanto, a destruio dos enzimas pelo calor seco uma tcnica que exige o emprego de temperaturas elevadas, havendo processos industriais que utilizam uma corrente de ar aquecido a 30-800(1C, a qual deve actuar sobre o produto a estabilizar durante um curto espao de tempo, geralmente de 30 segundos a alguns minutos. A utilizao de temperaturas to elevadas motivada pelo facto de os fermentos serem mais dificilmente dcstruveis em meio anidro e ainda porque se toma imperioso reduzir ao mximo o tempo crtico durante o qual os enzimas podero actuar antes de serem destrudos. No entanto, este processo, alm de poder originar uma crosta impermevel superfcie dos rgos vegetais de textura compacta, susceptvel de alterar alguns constituintes das plantas, caramelizando os acares e coagulando as protenas, alm de promover a voltil izao dos leos essenciais. Como se depreende, trata-se de uma tcnica bastante drstica, susceptvel de provocar acentuadas alteraes nos vegetais. B) Correntes de alta frequncia. Alm dos mtodos acabados de descrever, foi proposto, mais recenlemente, o emprego de correntes de alta frequncia para fazer a estabilizao das drogas vegetais. A tcnica em questo foi idealizada por DANIEL-BRUNET e LAURENT, e baseia-se no facto de as correntes com aquelas caractersticas constiturem uma aprecivel fonte de calor, capaz de destruir os enzimas existentes nas plantas. Como os vegetais so corpos semicondutores, podero ser atravessados pela corrente que sua passagem provoca no interior das clulas uma acentuada elevao de temperatura susceptvel de promover a coagulao dos fermentos do suco celular. Imediatamente aps a sua colheita, o material a estabilizar colocado entre as armaduras de uma mquina electrosttica de alta frequncia, tendo um oscilador de uma potncia til de l KW, sendo submetido, durante alguns segundos, aco de um campo de alta frequncia de milhes de perodos por segundo. Este processo foi experimentado, com bons resultados, com a farinha de mostarda e as folhas de Aucuba, tendo-se mostrado bastante eficiente. Todavia, merc de dificuldades tcnicas de vria ordem, no tem sido utilizado, ale ao presente, na estabilizao industrial de drogas vegetais.

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5.1.3.2. Operao principal ou pulverizao propriamente dita Depois de submetida s operaes preliminares aconselhveis, a droga est, ento, apta a ser reduzida a p, utilizando-se, para isso, o processo mais consentneo com a natureza do material a pulverizar e a tcnuidade do p a obter. Vejamos as tcnicas de pulverizao mais vulgarmente utilizadas.

5.1.3.2.1.

Pulverizao em almofariz

o processo universalmente utilizado nos laboratrios e na oficina farmacutica para reduzir a p pequenas quantidades de material. Existem vrios tipos de almofarizes, como se pode ver na Fig. 75, os quais se diferenciam no s na forma como no material de que so fabricados. H almofarizes de ferro, bronze, porcelana, vidro, mrmore, gata, e, at, de madeira, devendo escolher-se o almofariz a utilizar na pulverizao de uma droga conforme a natureza fsica e qumica desta. Assim, os almofarizes de ferro ou de bronze so reservados para a pulverizao das drogas vegetais. So, geralmente, de dimenses bastante grandes, apresentando uma forma tronco-cnica (Fig. 75 C, G, J) com o fundo ligeiramente cncavo, A sua construo robusta e o material de que so fabricados permite-lhes resistir aos golpes desferidos com o pilo, cuja extremidade, ou cabea, apresenta uma forma convexa mas aplanada, de modo a permitir uma boa superfcie de contacto com o fundo do almofariz. O instrumento deve ser suficientemente profundo para evitar que a droga seja projectada para fora durante a contuso, existindo modelos que tm uma cobertura de pano ou de couro, a qual est fixada extremidade superior do almofariz e ao pilo, formando uma espcie de fole que permite a livre movimentao daquele (Fig. 75 ./). Estes almofarizes cobertos devem ser utilizados sempre que se preparem ps de elevada tenuidade ou quando se trabalhe com drogas irritantes e txicas, como o anidrido arsenioso, o agrico, a beladona, o meimendro, a dedaleira, o acetato de cobre, o eufrbio, a ipeca, a polgala, as cantridas, etc. O emprego destes almofarizes destina--se a evitar perdas de substncia e a proteger o operador da aco perniciosa das partculas resultantes da diviso da droga. Por seu turno, os almofarizes de mrmore (Fig. 75 >) so empregados na pulverizao do amido, do sabo e do acar devendo fazer-se a pulverizao dos sais em almofarizes de porcelana (Fig. 75 E, F). Os de vidro (Fig. 75 //) servem, em regra, para se misturarem substncias j pulverizadas, A pulverizao em almofarizes pode fazer-se por duas tcnicas distintas: A contuso e a triturao.

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Fig. 75. Diversos modelos de almofarizes

5.1.3.2.1.1. Por contuso o processo utili/ado para pulverizar a grande maioria das drogas vegetais, como folhas, razes, cascas e lenhos, as drogas animais, como as cantridas, e os produtos qumicos que se apresentem sob a forma de cristais relativamente grandes.

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Colocada a droga no almofariz em pequenas pores, esta contundida com o pilo, o qual se faz descer verticalmente sobre o fundo do almofariz, continuando-se a operao at que a droga esteja reduzida a p. Ao proceder pulverizao de uma determinada quantidade de substncia recomendvel no a colocar toda no almofariz, pos se aquela formar uma camada muito espessa no fundo, o choque do pilo contra este amortecido e a operao ser, por isso, mais demorada.

5.1.3.2.1.2. Por triturao Neste processo a droga fragmentada imprimindo-se ao pilo um movimento que se inicia no centro do almofariz e vai descrevendo uma espiral que termina contra as paredes deste, exercendo o operador uma presso de acordo com a resistncia oferecida pelo corpo a pulverizar. Quando o pilo atinge as paredes, inicia-se, lentamente, um movimento no sentido oposto, at chegar ao centro. De vez em quando necessrio destacar, com uma esptula, a droga aderente s paredes do almofariz e cabea do pilo, de modo a manter todas as partculas sob o efeito da triturao, o que encurta, sensivelmente, o tempo da operao. Este processo de pulverizao deve ser aplicado s drogas que se aglomeram por efeito da presso ou que amolecem em resultado do calor desenvolvido plos choques do pilo na tcnica de contuso; usa-se, ainda, com as substncias explosivas, como o clorato de potssio, cuja pulverizao deve ser feita com as necessrias cautelas. Como exemplos de drogas pulverizadas por esta tcnica podemos citar as resinas e gomasresinas (colofnia, benjoim, escamnia, etc.), o pio, o aafro e o castreo.

5.1.3.2.2.

Pulverizao por intermdio

Muitas substncias, merc das suas caractersticas fsicas especiais, no so pulverizveis directamente, tornando-se necessrio adicionar-lhes uma substncia estranha para facilitar a sua reduo a p. Tais substncias so designadas por intermdios, os quais podem ficar permanentemente misturados com o p ou serem eliminados terminada a pulverizao, que, em qualquer dos casos, recebe o nome de pulverizao por intermdio, podendo este ser um corpo slido, lquido ou gasoso,

5.1.3.2.2.1. Intermdios slidos Podem ser solveis ou insolveis. Entre os primeiros figuram o acar, o cloreto de sdio e o sulfato de sdio.

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O acar utiliza-se para facilitar a pulverizao da baunilha e da cravagem do centeio, ao passo que os sais acima mencionados servem para fazer a triturao dos metais em folha, como o ouro, a prata e o estanho. Enquanto o acar, nos exemplos citados, fica permanentemente ligado droga reduzida a p, o cloreto ou o sulfato de sdio usados, como intermdios, na pulveri/ao dos metais, podem ser eliminados. Para isso, Jana-se .o p obtido num vaso contendo gua quente, recolhendo-se, depois, o metal num filtro e continuando a lavagem deste ale o filtrado no acusar a presena do sal utilizado na pulverizao. Como intermdios insolveis temos os carbonatos de clcio e de magnsio, empregados na pulverizao do mercrio.

5.1.3.2.2.2. Intermdios lquidos Os intermdios deste tipo mais vulgarmente utilizados so o lcool, o ter, a gua e o azeite. Assim, a cnfora pulverizada num almofariz depois de humedecida com umas gotas de lcool ou de ter, enquanto o espermacete deve ser adicionado de algumas gotas de azeite. Na pulverizao do fsforo coloca-se este num frasco cheio de gua, que se aquece a banhomaria, at fuso da substncia. Deixa-se, ento, arrefecer o frasco, agitando-o permanentemente, para que a gua se interponha entre as partculas do fsforo, que assim solidifica sob a forma de p.

5.1.3.2.2.3. Intermdios gasosos So utilizados na pulverizao de substncias volatilizveis, cujos vapores so encaminhados para uma cmara cheia de um gs, geralmente o ar frio. Deste modo, o.s vapores da substncia solidificam rapidamente, sob a forma de uma poeira muito fina. Utiliza-se este processo para a obteno do calomelanos pelo vapor e da flor de enxofre.

5.1.3.2.3.

Pulverizao por frico

Esta tcnica, aplicada apenas a substncias friveis e moles, que se aglomeram sob a aco do pilo, consiste em friccionar o corpo a pulveri/ar sobre um tamis invertido. A substncia , deste modo, facilmente transformada em p da tcnuidade desejada o qual recolhido numa folha de papel colocada por baixo do tamis. Raros so, porm, os corpos cujas caractersticas permitem a sua pulverizao por este processo, limitando--se a sua aplicao obteno dos ps de magnsia e de carbonato de magnsio.

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5.1.3.2.4.

Pulverizao qumica

A pulverizao qumica, como a sua prpria designao indica, est longe de representar um processo geral de pulverizao, constituindo apenas um processo de preparao de certos compostos obtenveis, em determinadas condies, sob a forma de partculas de dimenses reduzidssimas, equivalentes a um p. So vrios os processos utilizados para esse fim. Assim, por exemplo, podemos intervir nas condies de cristalizao de certos compostos, a qual, normalmente, conduz formao de cristais de dimenses apreciveis, de modo que ela seja perturbada e origine microcristais. Para isso prepara-se, em geral, uma soluo concentrada de uma substncia, arrefecendo-a e agitando-a continuamente at que comece a depositar o slido. Por vezes, alguns compostos podem ser obtidos num estado de extrema diviso graas a uma hidratao. o caso dos hidrxidos de clcio e de brio, preparados por hidratao dos respectivos xidos. O fenmeno inverso, ou seja, a desidratao de sais contendo gua de cristalizao, tambm conduz ao mesmo resultado. Na verdade, possvel, por este processo, obter, sob a forma de p, o fosfato de sdio e os sulfates de sdio e de cobre. A eflores-cncia destes compostos oblnvse facilmente colocando-os num lugar seco, verificando--se que medida que se d a evaporao da gua de cristalizao os cristais se vo cobrindo de uma camada de p. A evaporao pode, em certos casos, ser apressada, colocando o produto numa estufa, a baixa temperatura, mas este procedimento est contra-indicado quando se trate de compostos altamente hidratados, como o sulfato de sdio (10 H20} e o foslado de sdio (12 H.,0), pois acontece que estes sais podem fundir na sua prpria gua de cristalizao, formando-se, ento, uma espcie de crosta que impede a sua desidratao. Um processo bastante comum de preparar certas substncias num estado de grande diviso recorre a reaces qumicas. Assim, o nitrato bsico ou subnitrato de bismuto obtm-se por reaco enlre a gua e o respectivo nitrato; o xido amarelo de mercrio prepara-se fazendo reagir solues de cloreto mercrico e de hidrxido de sdio; o enxofre precipitado obtm-se fa/endo actuar o cido clordrico sobre uma soluo de sulfureto de sdio e o carbonato de clcio prepara-se por reaco entre o cloreto de clcio e o carbonato de sdio. Como estas reaces se passam em meio aquoso, acontece que os produtos formados, dado o seu grau de diviso, se apresentam com o aspecto de massas pastosas, que devem ser exsicadas rapidamente, e, para isso, necessrio dividi-las previamente em pequenos fragmentos ou trocixcos, operao que abordaremos mais adiante, ao estudar as operaes complementares da pulverizao.

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5.1.3.2.5.

Porfirizao

A porfirizao constitui um mtodo laboratorial para a obteno de ps caracterizados pela sua grande tenuidade. Executa-se friccionando a substncia por meio de um pilo especial, chamado muleta, de encontro a uma placa de mrmore, de vidro ou de prfiro muito polido (Fig. 75 /, pg. 124). A muleta deve ter a extremidade inferior muito ligeiramente convexa, a fim de facilitar o aprisionamento da substncia e tornar possvel um atrito mais perfeito desta com a placa, pois este facto essencial para se conseguir uma boa porfirizao. Coloca-se a substncia, em pequenas pores, sobre o prfiro, e, calcando-a com a muleta, imprime-se a esta um movimento em forma de oito, deslocando-se, assim, o produto, entre a muleta e a placa, ao longo da superfcie desta (Fig. 76). A porfiri/ao pode ser feita a seco ou a hmido, adicionando-se substncia, neste caso, um lquido que no reaja Fig. 76. Movimentos da com ela e no a dissolva. Em geral, a porfirizao a hmido feita muleta durante a porfirizao com a gua ou com um leo, utilizando-se este ltimo quando se pretenda obter ps muito finos destinados preparao de pomadas oftlmicas que so directamente misturados com os excipicntes utilizados. Quando, porm, uma substncia tiver sido porfirizada com gua, o produto obtido dever ser submetido trociscao e convenientemente exsicado.

5.1.3,2.6.

Pulverizao por moinhos

A pulverizao por este processo utiliza-se muito raramente na oficina farmacutica, se bem que assuma grande importncia na indstria, pois o processo usado para reduzir a p grandes quantidades de substncias. Na realidade, pode dizer-se que so pouqussimas as drogas que se pulverizam com auxlio de moinhos nos laboratrios oficinais, reservando-se a sua utilizao apenas para aquelas drogas constitudas por tecidos elsticos ou contendo uma proporo elevada de gordura, como o caso da cravagem do centeio, que s deve ser pulverizada no momento do emprego, para evitar a sua alterao. Existe no mercado uma variedade muito grande de moinhos desde os modelos operados manualmente aos accionados por motores. Estes ltimos so os mais utilizados, oferecendo os construtores aparelhos de diferentes caractersticas, permitindo a pulverizao de drogas em pequena ou grande escala e variando bastante a tenuidade dos produtos por eles fornecidos, desde um p grosso at um p micronizado.

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Dada esta diversidade de modelos, torna-se extremamente difcil referirmo-nos a todas as espcies de moinhos, pelo que teremos de limitar o assunto, apenas fazendo referncia aos tipos de aparelhos que mais direcia ou indirectamente interessam farmcia de oficina e farmcia industrial.

5.1.3.2.6.1. Moinhos manuais Estes aparelhos apenas so utilizados na oficina farmacutica, podendo usar-se na moedura da cravagem de cenicio um moinho de caf ou de pimenta. Em geral, os moinhos manuais dividemse em dois tipos: 1) os que tm superfcies planares de moenda e 2) aqueles em que essas superfcies so cnicas. A Fg, 77 representa um moinho do primeiro tipo, o qual consumido por um esmagador helicoidal que fora a droga contra o espao situado entre as duas rodas sulcadas colocadas na sua extremidade. A roda com a abertura maior est adaptada ao corpo do moinho, sendo, por isso, fixa, ao passo que a outra se encontra ligada barra helicoidal, movendo-se .solidariamente com esta. O moinho HANCE pertence ao tipo de superfcies ' A j XT *. iu i j j i Fia. 77. Moinho manual cnicas de moenda. Neste aparelho as rodas do modelo d* superfcies planares anterior esto substitudas por duas peas cnicas en caixando uma na outra, sendo uma mvel e outra fixa. As superfcies destas peas que contactam uma com a outra esto cobertas com dentes dispostos em filas consecutivas e coincidindo uns com os outros, sendo eles os elementos responsveis pela pulveriza o da substncia introduzida no moinho, podendo regular-se a tenuidade do produto obtido por meio de um parafuso existente na base, que faz afastar ou aproximar a pea mvel da outra.

5.1.3.2.6,2. Moinhos accionados por motores Nesta categoria podemos considerar os moinhos de laboratrio e os moinhos usados na pulverizao em grande escala.

5.1.3.2.6.2.1.

Moinhos de laboratrio

Entre os diversos tipos de mquinas usadas na pulverizao em pequena escala so de mencionar os moinhos de WILHY e de RAYMOND.

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O primeiro (Fig, 78) pertence classe dos moinhos por atrito e largamente utilizado na pulverizao de razes, folhas, cascas, etc. Este aparelho constitudo por uma cmara de pulverizao na qual gira uma pea central tendo quatro navalhas que exercem a sua aco cortante contra outras seis, montadas nas paredes da cmara. Esta est circundada por uma rede formando um tamis, de modo que o material s pode abandonar a cmara de pulverizao quando as suas partculas forem suficientemente pequenas para atravessarem as respectivas malhas. Em regra, o aparelho fornecido com trs redes cujas malhas tm uma abertura de 0,5 mm, l mm e 2 mm, respectivamente, podendo, no entanto, obterem-se outros tamises, O moinho de RAYMOND um aparelho compacto que se presta pulverizao de quantidades variveis de material, desde algumas dezenas de g, Fig. 78. Moinho de WILEY at alguns kg. Este moinho construdo segundo o princpio dos martelos oscilantes, tendo oito destes martelos girando volta de um disco, o qual movido por um eixo accionado pelo motor.

5.1.3.2.6.2.2.

Moinhos de tipo industrial

Existem numerosos tipos de moinhos para a pulverizao de substncias medicinais em escala industrial, os quais so construdos para corresponderem s mais variadas exigncias deste sector da transformao das drogas. Assim, fabricam-se mquinas especialmente planeadas para executarem um trabalho especfico, a par de outros modelos mais pequenos e compactos, dotados de grande versatilidade, o que permite utiliz-los em vrias operaes. Qualquer que seja, porm, a maquinaria usada na indstria farmacutica, esta deve obedecer a certas condies para que os produtos por ela fornecidos ofeream as necessrias garantias de qualidade. Em geral, estes moinhos so construdos com material inoxidvel, pois muitas das substncias submetidas pulverizao so facilmente atacadas por um metal que reaja com elas, como o ferro, por exemplo. Por outro lado, tais moinhos devem ser facilmente desmontveis, de modo a permitirem a rpida adaptao de novas peas, como tamises, possibilitando, assim, a obteno de partculas de diversos tamanhos e tornando possvel, graas a esta caracterstica, uma limpeza eficiente, que evite a contaminao do material submetido

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pulverizao com fragmentos de outra substncia anteriormente pulverizada no mesmo moinho. Alm disso, estas mquinas devem caracterizar-se por grande robustez, simplicidade de operao e manuteno, exigindo-se-lhes ainda que mantenham uma produo contnua de partculas com dimenses especficas e de limites bastante apertados. Assim que os moinhos industriais devem ser capazes de originarem, em certos casos, produtos cujas partculas passem por tamises cuja abertura de malha seja de 0,074 mm. Em geral, o funcionamento destes aparelhos baseia-se em trs princpios fundamentais: 1. Atrito. As mquinas que trabalham segundo este princpio pulverizam uma substncia por frico entre duas superfcies, sendo especialmente utilizadas no caso de materiais fibrosos. 2. Laminagem. Os aparelhos deste tipo possuem uma pea rolante muito pesada para esmagar e pulverizar o material. Se bem que, teoricamente, seja o movimento rolante o directamente responsvel pela pulverizao, o facto que a substncia tambm submetida a um ligeiro atrito entre o rolo e o fundo do moinho. 3. Impacto. Nos moinhos que exercem a sua aco por impacto existem martelos ou barras girando a altas velocidades que golpeiam os fragmentos do material a pulverizar, fazendo-os colidir uns com os outros e com as paredes do aparelho. O impacto provoca a desagregao das partculas maiores at reduzi-las s dimenses pretendidas. Em certos moinhos especiais, o impacto provocado por um jacto de um fludo elstico. A moagem industrial depende de vrios factores que poderemos enumerar como se segue: abraso, humidade, inflamabilidade, temperatura, toxicidade e composio qumica do material a pulverizar e tamanho das partculas do p obtido. Abraso A abraso ou desgaste por frico provavelmente o factor mais importante na moagem industrial. Com efeito, h determinados produtos que desgastam to facilmente as navalhas ou os crivos de um moinho de martelos que a utilizao deste tipo de aparelhos contra-indicada por se tornar anti-econmica; por isso, um moinho de bolas, que menos sensvel abraso, pode ser aconselhvel para a pulverizao desse mesmo produto. O desgaste sofrido pelas peas de um moinho exprime-se, para cada produto, sob a forma de ndice de abraso. Este, em regra, aprccia-se determinando a grandeza do desgaste operado sobre as perfuraes de um crivo novo (com 0,027 polegada de malha) que.se ajusta a um micropulverizador cujo rotor trabalha a cerca de 14000 r.p.m. Para isso, devem pulverizar-se 5 libras do material abrasivo a ensair, determinando-se, no final da operao e por meio de um microscpio, o desgaste produzido. Os resultados exprimcm-se em micra, podendo dizer-se que um ndice de abraso de

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100 \L indica que o produto ensaiado no deve ser modo por esse mtodo. Considera--se aceitvel, do ponto de vista econmico, a moagem de substncias que apresentem ndices de abraso iguais ou inferiores a 20 (i. Humidade O contedo em humidade de um produto afecta largamente, como j vimos, a sua facilidade de moagem. Assim, por exemplo, a celulose e as arguas no so susceptveis de se reduzirem a p, por moagem, se tiverem 1% de humidade, mas a operao bastante fcil se o teor daquela se situar volta de 2-5%. Certos geles, quando cuidadosamente secos, podem tornar-se duros e abrasivos. Entretanto, se contiverem volta de 50% de humidade, o que ainda lhes mantm o aspecto de secos, j so facilmente pulverizados. Na pulverizao de diversos sais contendo gua de cristalizao o calor desenvolvido durante a moagem leva separao dessa gua. Assim, impraticvel moer produtos muito hidratados, como o sulfato de alumnio, pois a gua eliminada molha o material, o que impede a continuao da operao. Nestes casos, pulveriza-se cerca de 50% do material at que passe por um crivo de 0,149 mm de abertura de malha, voltando a moer as partculas maiores. InflamabiKdade Diversos compostos utilizados na preparao de medicamentos so combustveis, chegando alguns a explodir com violncia, como o amido, acar e enxofre. Da mesma forma, os oxidantes potentes, como os nitratos e cloratos, devem ser manejados cuidadosamente durante a moagem. Os acidentes de exploso dependem, em larga medida, do contedo em humidade dos produtos a pulverizar. A goma arbica com 11% de humidade no explosiva, mas se este teor baixa para 5,5% podem ocorrer acidentes durante a pulverizao. Tambm o tamanho das partculas influencia largamente a inflamabilidade dos produtos, aumentando com o grau de diviso destes. Temperatura Diversos materiais tendem a aglomerar-se quando submetidos a altas temperaturas, enquanto que outros se tornam friveis (produtos elsticos) quando arrefecidos, como a metilcelulosc, metacrilato de metilo e protenas. Durante a moagem produz-se calor e a subida de temperatura pode degradar muitos produtos e at interferir com o ritmo da operao. O efeito trmico manifestado durante a moagem pode avaliar-se pela seguinte frmula: 2546,4 P = T (WK - 60 V K ) - L * m

'

a'

em que P a potncia do motor do moinho em cavalo-vapor, T a subida de temperatura do material e do ar em grau Fahrenheit, W o peso do material modo em libra. .h'1, V o volume do ar que passa atravs do moinho em p cbico, min"1, L a perda

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devida radiao na mquima, expressa em BTU ('), Km o calor especfico do material em BTU. libra'1, grau"1 e K calor especfico do ar (0,0183 BTU. p"3, grau'1). Toxicidade A pulverizao de certos materiais, irritantes para a pele ou vias respiratrias do operador, ou txicos, deve ser rodeada das maiores precaues. Deve procurar fazer-se a moagem em circuito fechado, sendo o pessoal protegido com vestes adequadas e impermeveis aos ps, devendo usar mscaras sempre que lide com matrias do tipo das assinaladas, como o DDT, certas hormonas, alos, colagogos, etc. Composio qumica Vrios produtos podem reagir com o material de que feito o moinho. Assim, o sulfato de cobre penta-hidratado ocasiona um efeito elec-troltico que leva corroso do ferro do aparelho e os brometos e os iodetos alacam as superfcies de ferro. Por estas razes, usamse, com frequncia, moinhos cujas partes que contactam com os materiais a pulverizar so de ao inoxidvel. Moinhos de atrito Estes moinhos so constitudos por duas superfcies de moenda feitas de pedra ou de ao e que se movem em sentidos opostos, havendo, porm, alguns deles em que uma das superfcies permanece imvel. Um dos tipos de moinhos deste gnero largamente utilizado na pulverizao de drogas constitudo por duas ms de pedra siliciosa, muito dura, em que s uma delas, que tanto pode ser a superior como a inferior, mvel, sendo a outra fixa. Os dois discos de pedra, dispostos hori zontalmente, esto montados muito prximos um do oulro, podendo o espao entre eles ser aumentado ou diminudo, con forme a tenuidade das par_____ _ _ tculas que se pretende obter. v *& A droga admitida no moinho . 79 Mojnho de ms horizontais Fig atravs de um orifcio situado no centro do disco superior, sendo fragmentada pelo atrito a que sujeita merc do movimento de um dos discos. Conforme se v na Fig. 79, as superfcies das duas ms apresentam sulcos que se estendem desde a parte central at periferia, sulcos esses que tm por funo permitir

('} Unidade do sistema British Thcrmal, expressa em p. s^Vgrau Fharenheit. que igual a 1,5587. IO4 W.m-"1. K~' (Watt por metro por grau Kelvin. no sistema MKS).

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que o p saia para o exterior do moinho graas fora centrfuga e corrente de ar provocada pela rotao do disco mvel. Este tipo de moinhos tende a produzir partculas de forma esfrica, ao contrrio dos moinhos de impacto, cujos ps so preferentemente constitudos por aglomerados de partculas mais irregulares e achatadas.

Moinhos por laminagem Os moinhos deste gnero reduzem as substncias a pequenas partculas por simples esmagamento ou esmagando-as e cortando-as simultaneamente. Alguns destes moinhos so formados por dois cilindros, geralmente metlicos, rolando na mesma direco mas com diferentes velocidades, podendo a distncia que os separa ser regulada por meio de parafusos, de modo a obte-rem-se ps com a tenuidade desejada. Na pulverizao industrial de vrias drogas utili/amse aparelhos destes, em que os rolos apresentam superfcies onduladas, conforme se pode ver na Figura 80. Ainda pertencentes a este tipo de moinhos podemos citar os moinhos A B de ms verticais, muito utilizados no nosso pas nos lagares de azeite. Fig. 80. Rolos canelados. Estas mquinas so constitudas por duas ms circulares de granito, A, vista de frente: B, montadas verticalmente sobre um eixo horizontal, como se fossem rodas, as quais se movem sobre uma base circular tambm de granito (Fig. 81). Sobre esta apoia-se uma pea metlica ligada ao eixo mvel, espcie de raspador, cuja funo destacar da base o material que vai sendo pulverizado. O fundo do moinho circundado por um parapeito metlico de forma circular e a substncia pulverizada pelo esmagamento provocado pelo grande peso das ms e ainda por uma aco de atrito. Estes moinhos so montados em caixas fechadas ou em peque nos compartimentos estanques, e o material a pulverizar feito cair sobre a base atravs de funis alon gados, de modo a ficar na tra jectria das ms. A altura do parapeito pode ser aumentada colocando sua volta uma tira de papel, sendo essa altura que regula a tenuidade do p, uma vez Fig. 81. Moinho de ms verticais

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que as ms, no seu rpido movimento circular, originam uma corrente de ar de baixo para cima, a qual arrasta consigo as partculas mais leves fazendo com que caiam fora do parapeito. As maiores e, portanto, as mais pesadas, incapazes de ultrapassarem essa barreira, cairo outra vez sobre a base do moinho, para serem novamente pulverizadas at se tornarem suficientemente leves para serem arrastadas para alm do parapeito. Este tipo de moinho representa o gnero de maquinaria mais utilizada industrialmente na produo de ps muito finos.

Moinhos por impacto Pertencentes a este tipo podemos citar os moinhos de martelos fixos ou mveis, muitos deles tendo acopulado um sistema gerador de uma corrente de ar, destinada a promover o arrastamento e facilitar a recolha das partculas resultantes da pulverizao do material. Nalgumas mquinas o p tamisado ou separadas as partculas pelo ar em funo da sua tenuidade, voltando os fragmentos maiores cmara de pulverizao, dizendo-se, ento, que se trata de um processo de pulverizao em circuito fechado (Fig. 82). Como moinhos de martelos oscilantes mais usados na indstria Ciclone colector farmacutica contam-se o moinho de FITZPATRIK, o Micro-Atomizador e o Moinho Tornado. Nestes aparelhos (Fig. 83), os martelos ou discos esto fixados sobre um eixo por meio de uma cavilha, sistema que permite a cada um deles oscilar livremente quando o referido eixo se move. O conjunto dos martelos est Separador mecnica por ar encerrado numa cmara que envolvida a toda a volta por um tamis (moinho Retorno do produto Tornado), o qual pode tambm existir incompletamente unicamente na parte inferior da cmara pulverizado ao moinho (moinho de FITZPATRIK) e que apenas permite a passagem de partculas de Produto acabado determinadas dimenses. Conjugando a velocidade a que o Moinho Fig. 82. Sistema de pulverizao em circuito techado

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moinho trabalha com a abertura das malhas do tamis, possvel oblerem-se ps de vrias tenuidades. Acontece, porm, que certas substncias mostram tendncia a entupirem a rede dos tamises, impedindo, assim, a passagem das partculas atravs deles, observando-se tal

Fig. 83. Moinho de martelos oscilantes facto sobretudo com as drogas de natureza resinosa, que amolecem devido ao aumento de temperatura provocado plos impactos que sofrem. Este inconveniente pode ser minimizado adicionando ao material a pulverizar pequenos fragmentos de gelo seco, o qual faz baixar a temperatura na cmara do moinho e diminui o risco de entupimento do tamis. Por este motivo, existem moinhos de FITZPATRIK providos de um invlucro que torna possvel o arrefecimento da cmara de pulverizao de substncias resinosas ou contendo leos essenciais. O moinho tipo ABB (Fig. 84) constitui outro exemplo de aparelho que trabalha por impacto, permitindo a pulve rizao de grande variedade de drogas. A substncia a introdu/ir no moinho colo cada na tremonha, donde cai depois, auto maticamente, por meio de agitao, para uma segunda tremonha situada sobre a porta do moinho. O material cai no cenFig. 84. Moinho tipo Abb

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tro da cmara de pulverizao e lanado contra as paredes desta pela fora centrfuga gerada pelo movimento do rotor. Este tem uma srie de ps na periferia, sendo o material fragmentado em virtude do impacto que sofre contra as referidas ps, girando a grande velocidade, e os dentes montados em anis concntricos na porta e nas paredes da cmara de pulverizao. O rotor est construdo para trabalhar a grandes velocidades, sendo possvel reduzir uma substncia a p bastante tnue porque as salincias da cmara c as ps apresentam uma grande superfcie. Quando a porta do moinho est fechada, as salincias da cmara formam com as ps do rotor um espao praticamente cerrado, donde o material introduzido s poder sair quando estiver reduzido a partculas to diminutas que possam atravessar os estreitos orifcios criados entre as superfcies de moenda. Para se obterem ps finos, coloca-se volta do rotor um tamis conveniente e como a cmara de pulverizao oferece fcil acesso, aberta a porta do moinho, a colocao dos tamises e a limpeza do aparelho executam-se sem qualquer dificuldade.

Fig. 85.

Moinho de bolas Fig. 86. Moinho de bolas visto em seco

Os chamados moinhos de bolas (Fig. 85) so aparelhos em que a pulverizao conseguida por uma aco combinada de atrito e impacto. A substncia colocada num recipiente, geralmente cilndrico, de ao, porcelana ou outra substncia dura, contendo no interior vrias esferas tambm de metal ou porcelana, sendo o recipiente animado de um movimento rotativo em volta do seu eixo maior. Deste modo, a queda das esferas umas sobre as outras e sobre as paredes do cilindro provoca a fragmentao do material a pulverizar com um mnimo de perdas. Estes moinhos tm a vantagem de oferecerem uma grande superfcie de moenda em relao ao limitado espao que ocupam, sendo, alm disso, extremamente fceis de limpar. No entanto, a sua durao depende muito da dureza do material de que so feitas as bolas, pois estas, como se compreende, esto em permanente choque umas

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com as outras. Tais aparelhos prestam-se bem para a pulverizao de substncias higroscpicas, extractos e produtos qumicos de elevado preo, visto que a perda de material mnima. As Fig. 85 e 86 representam um desles aparelhos, existindo modelos em que se pode montar Classificador mais do que um cilindro. A indstria farmacutica utiliza, actualmente, Sada para o produto reduzido a p e para o vrias substncias medicamentosas sob a forma de fluido partculas de dimenses reduzidssimas. o que acontece, por exemplo, com os antibiticos administrados sob a forma de suspenses injectveis, cujas partculas, neste caso, devem ter dimetros mdios da ordem de apenas alguns \L, Ahmentador pois nestas condies o produto ser absorvido num ritmo tal que assegure concentraes sanguneas realmente activas. As substncias que se apresentam num tal estado de diviso constituem os ps micronizados, os quais s podem ser preparados por Fig. 87. Diagrama de um micronizador po Jet-Otcnicas diferentes dos processos convencionais de Mizer Fluid Energy pulverizao, devendo notar-se, alm disso, que a classificao das respectivas partculas tambm no pode ser feita recorrendo aos tamises. Em geral, a preparao dos ps micronizados faz-se em moinhos de tipo especial, denominados micronizadores, os quais no s promovem a diviso da droga como efectuam, paralelamente, a sepa rao e calibrao das partculas obtidas. Estes aparelhos, ao contrrio dos anteriormente des critos, no possuem quaisquer partes mveis, sendo a fragmen tao conseguida submetendo a substncia a correntes de certos fluidos elsticos animados de alta velocidade. Os fluidos mais usa dos so o ar ou um gs inerte, os quais so comprimidos c introdu zidos na cmara de pulverizao. Deste modo, a substncia a divi dir fica exposta aco da cor rente do gs, sendo arrastada pelo violento turbilho originado pelas Fig. 88. Modelo laboratorial de micronizador Jet-O-Mizer

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velocidades snica ou supersnica do fluido utilizado. Em resultado disto, as partculas constituintes da substncia adquirem tambm elevada velocidade e quando chocam umas com as outras o impacto que sofrem provoca a sua fragmentao. A Fig. 87 representa, esquematicamente, um moinho deste tipo, vendo-se que o fluido pulverizante, neste caso o ar, introdu/ido na cmara do aparelho atravs de orifcios situados na parte i nferior do mesmo, rcalixando-se a admisso do ar a presses que variam desde 1.8 a 20 kg. .cm"2. O ar altamente comprimido transformado em jactos dotados de velocidade snica e ultra-snica por expanso na parte inferior do moinho, gerando-se depois, no interior deste, uma corrente de gs circulando a alta velocidade. A substncia introduzida no aparelho por uma tre-monha especial e as suas partculas, sendo apanhadas plos jactos de gs, so obrigadas a chocarem umas com as outras, sendo rapidamente fragmentadas na prpria cmara por impacto mtuo. medida que o material c pulverizado, as partculas formadas so Fig. 89. Micronizador de cmara horizontal levadas pela corrente de gs para a parte superior do aparelho, sendo as de menores dimenses arrastadas pelo gs que sai do moinho para um compartimento de recolha. Por seu turno, as partculas maiores e, portanto, mais pesadas, so aglomeradas por aco da fora centrfuga na parte superior do micronizador, acabando por regressar cmara de pulverizao, onde so submetidas a novos impactos at serem reduzidas s dimenses convenientes. Existem vrios modelos destes aparelhos, apresentados em vrios tamanhos, como o micronizador Jet-O-Mizer (Fluid Energy), representando a Fig. 88 um prottipo de escala laboratorial. Na fig. 89 mostra-se um outro micronizador em que a cmara de pulverizao e de classificao das partculas est disposta horizontalmente. Por seu turno, a Fig. 90 mostra, esquematicamente, como funciona o micronizador Gem T-X (Helme Products. Inc.), o qual se diferencia dos aparelhos anteriormente descritos pelo facto de utilizar dois jactos de fluido diametralmente opostos, os quais provocam a coliso das partculas na cmara de pulverizao. Alm disso, a f i m de evitar a contaminao do material, estes micronizadores podem ser revestidos interna-

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mente por uma espcie de forro, facilmente substituvel, feito de borracha sinttica, de teflon, de nylon, etc. Como j atrs frismos, esta espcie de moinhos a nica que permite obter partculas cujas dimenses no ultrapassam alguns p, de dimetro, mas, alm disso, apresenta ainda a importante vantagem de impedir o aquecimento do material Partculas grandes Para o colector nela pulverizado. Na realidade, o calor gerado pelo impacto dos de Cmara Partculas reduzidas slidos uns contra os de outros "imenses prontamente neutralizado pelo efeito refrigerante devido brusca expanso do fluido na cmara de pulverizao. Deste modo, . .jdas as substncias alterveis pelo calor, como, por exemplo, antibiticos e Entrada do enzimas, podem ser reduzidas a ps extremamente finos sem que haja o risco de perderem actividade devido a uma subida de temperatura. Por outro lado, estes aparelhos Entra distinguem-se por fornecerem partculas da do cujos dimetros so bastante uniforgs ._.,; ,"4 Fig. 90. Micronizador Gem T-X mes, variando apenas dentro Cam a de Entrada de limites relativamente a estreitos, e quando tal facto constitui uma caracterstica pulveriza do gs imprescindvel de certos ps, como acontece com os antibiticos, corticides e outras substncias, o emprego dos micronizadores permite resolver este problema da melhor maneira possvel.

5.1.3.3. Operaes acessrias da pulverizao 5.1.3.3.1. Tamisao A tamisao, apesar de ser considerada, habitualmente, como uma operao acessria da pulverizao, apenas deve ser tida como tal no sentido que se d palavra acessria de significar, no caso presente, operao que vem imediatamente depois e que se destina a completar a primeira.

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Na realidade, pelo menos na pulverizao do ponto de vista farmacutico, isto , na que se pratica com o objectivo de preparar um p tendo determinada tenuidade, a tamisao constitui o elemento indispensvel para a calibrao das partculas resultantes da diviso de uma droga. Ela representa, por conseguinte, um dos mais importantes elos da cadeia de operaes que necessrio realizar para se obterem os ps, no sendo exagerado afirmar-se que sem tamisao no possvel a preparao de ps farmacuticos. A tamisao , portanto, a operao que permite individualizar um p, pois este, como j dissemos, deve ser um conjunto bastante homogneo de partculas tendo um certo e determinado dimetro. O processo de pulverizao limita-se a fragmentar a substncia, servindo a tamisao para separar aquelas partculas que apresentam as dimenses prprias da classe do p que se pretende obter. Duma maneira geral, a reduo de uma droga a pequenos fragmentos no instantnea, ou, por outras palavras, a pulverizao no consegue transformar a totalidade da substncia, num mesmo momento, em partculas apresentando todas o mesmo grau de tenuidade. Isto particularmente observvel no caso das drogas de origem vegetal, cuja estrutura bastante heterognea, pois na sua constituio figuram variadas formaes histolgicas, com textura muito diferente. Num caso destes, compreende-se que a pulverizao, qualquer que seja o processo por que se faa, comece por fragmentar os tecidos mais moles e s mais dificilmente desagregue as formaes duras e resistentes, como as partes lenhificadas. Estamos, assim, em face de uma operao que se desenrola progressivamente, e por motivo disso torna-sc imperioso tamisar a substncia medida que a pulverizao vai progredindo, a fim de separar as partculas mais finas, continuando a diviso daquelas que fiquem retidas pelo tamis. S procedendo deste modo se consegue que as partculas constituintes de um p apresentem homogeneidade aceitvel. Na realidade, se executssemos a pulverizao sem que procedssemos a estas tamisaes repetidas a intervalos mais ou menos regulares e nos limitssemos, apenas, a tamisar o produto numa fase adiantada da operao, aconteceria que as partes moles da droga, por serem mais friveis, seriam redu/.idas a partculas de dimenses inferiores s desejadas, resultando da a obteno de um p constitudo por partculas muito finas, a par de outras nitidamente maiores. Ora, t a l facto absolutamente contrrio aos preceitos a que devem obedecer os ps, tomados como forma galnica, e por isso preciso evit-lo a todo o custo. Perante o que acabmos de dizer, toma-se necessrio que o produto a pulverizar seja tamisado periodicamente por um tamis cuja abertura da malha corresponda tenuidade do p a obter, voltando ao almofariz ou ao moinho a parte da droga por ele retida. Este resduo ser submetido a novas pulverizaes e tamisaes at que a droga passe toda atravs do tamis, e s ento se dar por terminada a operao, dizendo-se que esta representa uma pulverizao sem resduo, a qual o processo quase invariavelmente seguido na reduo das drogas a p.

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Como a constituio qumica dos vegetais no a mesma em todos os tecidos que os formam, compreende-se que as fraces obtidas nas diversas tam i saces a que os sujeitamos durante uma pulverizao tero, necessariamente, uma constituio diferente. Impe-se, por isso, que, acabada a pulverizao, se misturem intimamente os produtos resultantes das sucessivas tamisaes praticadas no decurso da operao, mistura essa que pode ser feita num almofariz ou em aparelhos especiais, chamados misturadores de ps, a cujo uso se recorre sempre que a quantidade da droga a processar elevada. Para assegurar uma perfeita homogeneidade do produto recomenda-se que, aps a mistura, se proceda a uma tamisao final. Como atrs acentumos, a pulverizao das drogas faz-se, regra geral, sem resduo, mas em casos muito especiais pode desprezar-se uma parte da droga e diremos, ento, que se faz uma pulverizao com resduo. Como lgico, uma pulverizao deste ltimo tipo s realizvel se os princpios activos da droga se localizam, especificamente, em determinados tecidos c estes apresentam um grau de friabilidade que permite pulveriz-los numa fase separada daquela em que so pulverizadas as partes consideradas como inertes. O exemplo clssico e, podemos dizer, quase nico, de uma droga cuja pulverizao se faz deixando resduo c representado pelo caso da ipecacuanha. Acontece que nas razes desta planta, que constituem a droga, os seus princpios activos acham-se exclusivamente localizados no parnquima corlical e no floema. Ora, como estes tecidos esto situados externamente c so bastante mais moles do que as formaes do lenho, sero eles os primeiros a fragmentar-se quando a ipecacuanha c pulverizada. Assim, ao proceder pulverizao deste frmaco, as partes reduzidas a p vo sendo separadas por tamisao, considerando-se terminada a operao quando se tiverem recolhido trs quartos do peso de raiz de que se partiu inicialmente. Este procedimento tem a dupla vantagem de evitar o penoso trabalho que seria necessrio despender para conseguir a pulverizao de uma parte to dura como o cilindro central da ipecacuanha, alm de que, e isso mais importante, obsta a que a parte realmente activa da droga seja diluda por aquela que no contm princpios de interesse farmacolgico.

5.1.3.3.1.1. Classificao dos ps Como se ver na Farmcia Galnica, existem vrios mtodos para determinar o tamanho das partculas que constituem um p. Tais processos representam tcnicas mais ou menos precisas mas, pela sua natureza e demorada execuo, apenas se aplicam ao produto final de uma pulverizao quando haja necessidade de estabelecer, com rigor, as dimenses das partculas constituintes de um p. Por outro lado, acontece que a tamisao uma operao fcil e rapidamente praticvel, no sendo de estranhar, por isso, que geralmente se recorra a ela para fazer a classificao dos ps. Na realidade, sendo os tamises constitudos por tecidos cujas malhas obedecem a caractersticas bem estabelecidas, lgico considerar a abertura da

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malha como o elemento calibrador das dimenses das partculas que passem atravs dela. evidente que todos os slidos que atravessem uma rede tamisante possuiro. Teoricamente, dimenses ligeiramente interiores ao lmen das malhas do tamis, podendo, para fins prticos, considerarem-se tais dimenses como sendo iguais. Por vezes, no entanto, as partculas tamisadas podero ser sensivelmente menores que a abertura da malha dos tamises utilizados para a sua calibrao, mas o risco de tal acontecer ser diminudo ao mnimo pelas sucessivas tamisaes que se devem fazer no decurso de uma pulverizao. Apesar disso, porm, um p ser sempre constitudo por um conjunto de partculas caracterizadas por uma certa irregularidade de tamanho. Se a operao tiver sido devidamente executada, sem dvida que a maioria dos elementos que constituem o p apresentar dimenses correspondentes ao lmen das malhas do tamis utilizado na sua preparao, os quais, todavia, sero sempre acompanhados de uma certa proporo de elementos de menores dimenses. por esta razo que um p s ficar convenientemente definido, no que diz respeito sua tenuidade, se se fixar a percentagem mxima de partculas de menores dimenses que poder conter. Quer isto dizer que a classificao de um p, para ser estabelecida com certo rigor, dever ser feita em referncia a dois tamises e no apenas a um. Assim, um determinado p dever passar integralmente atravs do tamis que nominalmente lhe corresponde, e, quando submetido tamisao por um tamis de malhas mais apertadas, no dever originar mais de 40% de tamisado, que corresponder, evidentemente, quantidade mxima permitida de fragmentos de menor dimetro. Este critrio hoje seguido pelas principais farmacopeias e dado que, na realidade, o nico que permite uma classificao consistente e precisa dos ps, foi adoptado igualmente no projecto da monografia sobre Ps do Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV e tambm como um dos mtodos de classificao usados pela Farmacopeia Portuguesa V. Os ps micronizadof constituem uma classe parte, s podendo ser obtidos recorrendo a meios especiais, como os micronizadores, a que j atrs fizemos referncia. O dimetro mdio das suas partculas pode, em muitos casos, no exceder uma dezena de u,, e porque no existem tamises cuja abertura de malha se aproxime dessas dimenses, as suas partculas apenas so mensurveis recorrendo a tcnicas prprias, que sero estudadas na Farmcia Galnica, no captulo referente aos Ps.

5.1.3.3.1.2.

Determinao do grau de tenuidade de um p

Se bem que a maioria das farmacopeias caracterize a tenuidade de um p em relao a dois tamises e fixe a percentagem mxima de partculas menores que aquele poder conter em 40%, apenas a Farmacopeia Americana estabelece as normas a que deve obedecer a determinao da tenuidade de um p. Porque a maneira como o ensaio

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conduzido ter, necessariamente, influncia nos resultados, achamos conveniente indicar a tcnica preconizada pela U.S.P. XXII, a qual, pelo facto de estar padronizada, oferece a vantagem de conduzir a resultados comparveis e reproduzveis. Assim, a referida farmacopeia recomenda que se utilizem tamises padronizados e cobertos, fazendo-se o ensaio, no caso de ps grosseiros ou medianamente grosseiros, partindo de uma quantidade de p compreendida entre 25 e 100 g, procedendo-se tamisao agitando o tamis com movimentos rotativos horizontais, e verticalmente batendo-o levemente sobre uma superfcie compacta, como o tampo de uma mesa. A tamisao deve fazer-se durante, pelo menos, 20 minutos, ou at que no passe mais p atravs do tamis. Terminada esta, pesa-se rigorosamente a fraco retida no tamis e a que o atravessou e foi recolhida no recipiente inferior. No caso dos ps finos ou muito finos, o ensaio ser praticado como anteriormente, mas a tamisao dever prolongar-se, no mnimo, durante 30 minutos e a quantidade de p no deve exceder 25 g. Alm disso, tratando-se de ps com carcter oleoso ou outros que apresentem tendncia para tapar as abenuras do tamis, deve escovar-se a rede Fig. 91. Conjunto tamisante a intervalos regulares, assim como devem desfazer-se os agregados de tamises padronizados formados durante a operao. Porm, em caso algum se proceder de modo a aumentar a tenuidade do p. Este ensaio da determinao do grau de tenuidade pode fazer-se mecanicamente, utilizando-se, para isso, tamises padronizados montados num agitador que produza os movimentos horizontais e verticais da agitao manual atrs descrita, devendo-se, em tal caso, observar as instrues fornecidas pela casa construtora do aparelho (Fig. 91). A ttulo de exemplo, na Tabela X indicamos as caractersticas que deviam apresentar os ps descritos na respectiva monografia publicada no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV. Segundo o critrio seguido pela U. S. P., os limites indicados no devero ser excedidos em mais de 0,2%. Tabela X. Caractersticas de tenuidade dos ps Abertura da malha do tamis usado na sua preparao' 0,700 mm 0,400 mm 0,290 mm 0,180 mm 0.128 mm 0,074 mm Quantidade mxima que pode atravessar um tamis cuja abertura de malha de 0,400 mm 0,290 mm 0.180 mm 0,128 mm 0,074 mm 0.074 mm

Designao do p P grosso P grosso n." II P grosso ,i." III P ou p ordinrio P fino P finssimo

40% 40% 40% 40% 40% 100%

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A trociscao uma operao que tem por fim dividir em pequenos fragmentos o aglomerado resultante de uma porfirizao por via hmida, u fim de facilitar e tornar mats rpida a secagem do produto pulverizado. Aplica-se, do mesmo modo, s massas pastosas resultantes de uma pulverizao por v i a qumica, praticando-se por meio de um instrumento designado trociscador, representado na Fig. 92. Este constitudo por uma espcie de palmatria, apresentan do na parte mais larga um orifcio onde encaixa um funil que deve ter uma base muilo curta e um tanto larga. Colocado o produto no referido funil, bate-se ligeiramente corn o p fixado na face inferior da paiFig 92. Trociscador maioria sobre uma folha de papel de filtro estendida numa mesa, provocando cada impacto a queda de um pequeno cone ou Irocisco sobre o papel. Dividida a totalidade da massa em pequenos trociscos, colocam-se estes numa estufa, at completa cxsicao, aps o que devero ser reduzidos a p por triturao num almofariz.

5.2. PULVERIZAO DE SUBSTNCIAS MOLES OU POLPAO A diviso destas substncias faz-se por meio de uma operao denominada polpa-o, que se aplica exclusivamente a produtos vegetais frescos c carnudos, com o f i m de os transformar numa pasta mole, que se separa das partes fibrosas e duras. A polpao origina uma forma farmacutica designada por polpa, hoje quase cada em desuso, representada na Farmacopeia Portuguesa IV pela polpa de tamarindos. A polpao propriamente dita deve ser precedida de um tralamento prvio da droga, de modo a transform-la numa pasta. Se a substncia apresentar uma textura suficientemente mole procede-se ao seu esmagamento por epistao, ou seja, comprimindo-a, num almofariz, com o pilo, imprimindo a este um movimento dirigido da periferia para o centro. Transformada a droga numa massa, coloca-se esta sobre um tamis invertido, de crina, de malhas relativamente largas, comprimindo-a, ento, com uma esptula especial denominada polpadw, que a obriga a atravessar o tamis, recolhendo-se o produto tamisado num recipiente colocado por baixo. Assim, as partes moles e carnudas do vegetal, sob a forma de uma pasta mais ou menos consistente, sero poipadas e formaro uma polpa, ficando retidas pelo tamis Iodas as formaes fibrosas e duras, as quais sero rejeitadas. Acontece que, em ccrlos casos, a substncia no se apresenta branda para ser polpada e, ento, ter que ser amolecida por macerao ou digesto em gua quente,

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como se recomenda fazer na obteno da polpa de tamarindos. Porque nestas circunstncias o produto final poder apresentar-se demasiadamente fluido, necessrio proceder evaporao da gua por ele retida, de modo a ficar com a consistncia apropriada.

BIBLIOGRAFIA
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Pharmaceuncs, pg. 234, London, Baillire, Tindall and Cox, 1977. CASARIO, S., Tecnologia Farmacutica, pg. 69, Istiluio Ediloriale Cisalpino, Milano-Varcse, 1960. GORJS, A.; LIOT A., JANOT, M. M. e GORIS, A., Pharmacie Galnique, Tomo I, pg. 244, Masson et Cie, ditcurs, Paris, 1949. JONES, J. W., Physic.al and Chemical subdivision of drugs, Cap. 5, apud American Pharmaty, 5." Edio, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, 1960. RIPPIE, E, G., Powders, cap. 88, in REMINGTON~S Pharmaceutical Sciences, pg. 1535, 16." Edio, Mack Publishing Company, Easton, U.S.A., 1980. RIPPIE, E. G., Powders, cap. 89, in REMNGTOKTS Pharmaceutical Sciences, pg. 1585, 17.a Edio, 1985.

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5.3.

DIVISO DE LQUIDOS OU EMULSIFICAO GENERALIDADES

5.3.1.

A diviso de um lquido em pequenas gotculas s pode realizar-se custa de um intermdio, o qual ter a dupla finalidade de facilitar a diviso propriamente dita e de manter as gotculas afastadas umas das outras interpondo-se entre elas. Deste modo, a diviso de um lquido implica a formao de um sistema disperso em que a fase interna ou dispersa ser, necessariamente, representada pelo lquido dividido, podendo a fase externa ser um slido, um lquido ou um gs. Quando, porm, ambas as fases so lquidas, o acto de dispersar uma na outra representa uma emulsi-ficao e pode originar uma forma farmacutica denominada emulso. Poderemos, ento, dizer que uma emulso um sistema heterogneo constitudo por gotculas de um lquido disseminadas no seio de um outro com ele imiscvel. Esta a definio clssica e tradicional de emulso, aceite durante longos anos, mas est longe de traduzir, fielmente, o que deve caracterizar uma verdadeira emulso. No admira, por isso, que BECKER adoptasse um critrio mais preciso e rigoroso, ao definir tais produtos do seguinte modo: Emulso um sistema heterogneo constitudo, pelo menos, por um lquido imiscvel intimamente disperso num outro lquido sob a forma de gotculas, cujo dimetro, em geral, excede 0,1 \L. Tais sistemas apresentam um mnimo de estabilidade, a qual pode ser aumentada pela adio de certas substncias, como agentes tensioactivos, slidos finamente divididos, etc.. Este conceito distingue-se dos anteriormente formulados por salientar que toda a emulso deve apresentar uma certa estabilidade, a qual constitui uma das propriedades fundamentais destes produtos, alm de se referir, ainda, a algumas substncias capazes de a tornarem mais duradoura e, portanto, aumentarem o perodo de vida destes sistemas dispersos. De facto, as emulses assumiram actualmente grande importncia no campo farmacutico e na indstria dos cosmticos, devendo-se o extraordinrio incremento que o uso destas preparaes registou nos ltimos anos ao desenvolvimento dos conhecimentos cientficos e tecnolgicos, os quais permitiram aumentar, de modo considervel, a estabilidade e, por conseguinte, o prazo de utilizao destas preparaes. So muitas as vantagens que as emulses oferecem do ponto de vista farmacutico. Assim, tornaram possvel obter uma diluio conveniente de um leo num lquido no miscvel com ele, da resultando, por exemplo, o desenvolvimento de frmulas de emulses contendo lpidos, hidratos de carbono e vitaminas, que permitem uma alimentao adequada, por via endovenosa, de pessoas altamente debilitadas ou que no possam alimentar-se normalmente. Por outro lado, existem vrias substncias medicamentosas de gosto to desagradvel que dificilmente so aceites por qualquer paciente, cujo paladar, contudo, se torna perfeitamente aceitvel quando apresentadas sob a forma de emulso. Em dermatologia tambm as emulses so largamente utilizadas, permi-

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tindo a formulao racional de pomadas de carcter no gorduroso, havendo, por outro lado, factos demonstrativos de que a forma emulso pode aumentar a actividade de certos agentes teraputicos quando estes constituem a fase dispersa, o que no de causar estranheza se pensarmos no extraordinrio aumento de superfcie a que tais substncias ficam sujeitas depois de convenientemente emulsionadas. Acresce ainda o facto de as emulses terem alio potencial termodinmico e, portanto, cederem com facilidade frmacos para locais do organismo onde eles possam formar sistemas de baixo potencial, ou seja, termodinamicamente mais estveis. A seu tempo este problema ser devidamente encarado.

5.3.2.

TIPOS DE EMULSES

Se bem que, por vezes, se faa uma distino entre emulses naturais e artificiais, tal diviso parece-nos destituda de qualquer importncia, pois, hoje em dia, a quase totalidade das emulses de interesse farmacutico pertence segunda categoria. Em qualquer dos casos, porm, s haver emulso quando um lquido estiver dividido em pequenssimos glbulos no seio de um outro. Teremos, assim, que a fase que se apresenta dividida constitui a fase interna, dispersa ou descontnua, ao passo que o lquido que rodeia as gotculas da fase dispersa recebe o nome de fase externa, dispersante ou contnua (Fig. 93). Alm disso, em quase todas as emulses figura um terceiro componente, denominado agente emulsivo, o qual nncorre para tomar a emulso mais estvel, pois inteipe-se entre as fases dispersa e dispersante, retardando, assim, a sua separao, e que constitui a interfase. Como os dois componentes bsicos de uma emulso so a gua e um leo ou uma substncia lipos-solvel, poderemos classificar as emulses em dois tipos distintos, de acordo com a natureza da respectiva fase dispersa. Assim, se o leo constitui a fase dispersa estaremos perante uma emulso leo/gua (O/A), sendo Fig. 93 Emulso, representando a cmu|so do po leo (A/O) SC se verificar O gua/ r os crculos a fase dispersa e a parte . tracejada a fase dispersante inverso.

5.3.2.1.

Determinao dos tipos de emulses

Dado que existem dois tipos de emulses, levanta-se muitas vezes na prtica o problema de determinar se uma preparao do tipo O/A ou A/O, para o que se pode recorrer a vrios processos os quais passamos a descrever.

149 Ensaio de diluio Um dos ensaios mais simples que se pode executar para determinar o tipo a que pertence uma emulso consiste em misturar um pequeno volume desta com igual volume de gua. Se a mistura se mantiver inaJterada, isto , desde que no haja separao das fases, conclui-se que estamos em presena de uma emulso O/A. Do mesmo modo, se a diluio de uma emulso com leo permanecer estvel, isso significa que ela c do tipo A/O. Este ensaio pode ser feito num tubo ou numa lmina de vidro, diluindo-se, neste caso, uma gota da preparao com uma ou duas golas de gua ou de leo e observando o resultado de tal mistura ao microscpio. Desde que o lquido adicionado emulso corresponda sua fase externa, haver apenas um efeito de diluio, no se registando, por isso, separao das fases. Para maior segurana, recomendvel que a emulso a ensaiar seja sempre diluda com gua e com leo. Em face do que acabmos de dizer, evidente que se pode enunciar a seguinte regra: Sempre que se adicione um determinado lquido a uma emulso e esta continue a manter-se estvel, o lquido adicionado corresponde sua fase externa.

Ensaio com corantes Tal ensaio permite a identificao do tipo a que pertence uma emulso pela diferente distribuio de um determinado corante pelas duas fases que a constituem. Assim, se misturarmos um corante hidrossolvel corn uma emulso e esta corar uniformemente, evidente que a fase contnua ser, neste caso, representada pela gua, e a emulso pertencer ao tipo O/A. Do mesmo modo, um corante lipossolvel que origine uma colorao uniforme indica que a preparao ser do tipo A/O. Se este ltimo corante apenas tingir pequenos glbulos dispersos num fundo no corado, isso significa, evidentemente, que a emulso do tipo O/A; por outro lado, se for esse o resultado do ensaio com um corante hidrossolvel a emulso do tipo A/O. Estes ensaios praticam-se misturando, numa lmina de vidro, uma pequena poro de emulso com a soluo do corante, observando-se, seguidamente, o aspecto que tal mistura apresenta ao microscpio. Como no ensaio anterior, para maior segurana, a mesma emulso deve ser misturada com um corante hidrossolvel e outro lipossolvel, devendo, como bvio, coincidir o resultado dos dois ensaios.

Ensaio de condulividade elctrica Como os leos so maus condutores da corrente elctrica, esta s poder atravessar uma emulso quando a gua representar a sua fase contnua. De acordo com isto, se tivermos um circuito elctrico no qual esteja intercalada uma lmpada e mergulharmos

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as duas extremidades do referido circuito na emulso a ensaiar, a lmpada acender caso a emulso seja do tipo O/A, mantendo-se apagada se for do tipo A/O. Por vezes, a adio de uma pequena quantidade de um electrlito, como o cloreto de sdio, s emulses O/A aumenta a intensidade do fenmeno se ela tiver sido preparada com agentes emulsivos no inicos. Pode dizer-se que estes so os ensaios mais facilmente praticveis e os que se usam rotineiramente na determinao do tipo de uma emulso. Outros, porem, tm sido propostos, mas ou so de execuo mais complicada ou as suas indicaes so mais falveis do que as fornecidas plos mtodos anteriormente descritos. Esto neste caso, por exemplo, as tcnicas baseadas nas diferenas de viscosidade e de tenso superficial das emulses O/A e A/O. Outro processo de determinao do tipo de uma emulso fundamenta-se no facto de certos leos se tornarem fluorescentes sob a aco da luz ultravioleta, de modo que uma emulso que apresente fluorescncia uniformemente distribuda, quando examinada luz de WOOD, dever, logicamente, ser do tipo A/O.

5.3.3.

TEORIA DAS EMULSES

Salvo casos especiais de emulsificao espontnea, fenmeno pela primeira v/ descrito por em 1878, a mistura ntima de dois lquidos imiscveis no facilmente conseguida, pois h determinados factores que se opem disperso de um deles, representando a fase interna, no outro, constituindo a fase externa. Na realidade, a emulsificao consiste, essencialmente, em dividir uma das fases de um sistema hcicrogneo em pequenos glbulos, de que resulta um aumento por vezes extraordinrio da respectiva superfcie, mas tal objectivo contrariado pela tenso superficial que os lquidos possuem. Esta, como do conhecimento geral, representa a tendncia que um liquido tem para reduzir a sua rea de superfcie a um mnimo de energia potencial. Deste modo, se quisermos aumentar a superfcie de um lquido qualquer teremos que despender uma certa energia, sob a forma de trabalho, para vencer a atraco que a massa do mesmo lquido exerce sobre as suas molculas situadas periferia. Se por exemplo, dispersarmos l ml de leo em glbulos tendo 0,01 \ (K)"6 cm) de dimetro em l ml de gua, obteremos uma emulso em que a superfcie da fase dispersa aumentada de modo extraordinrio. Com efeito, sendo a rea das partculas
GAD

dispersas dada pela expresso S = , em que /.( representa o dimetro das dn partculas, em cm, teremos:

S-

= 6 x IO 6 cm2, ou seja, 600 m2.

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Para que tal grau de disperso possa ser atingido, torna-se, porm, necessrio despender uma certa energia calculvel pela frmula

em que W representa o trabalho, y a tenso interfasial e A o aumento da superfcie. Sendo y = 5 7 dine. cm"1, para que seja possvel obter a disperso atrs referida ser necessrio aplicar uma energia igual a W = 5 7 x 6 x IO6- 34 X IO7 erg = 34 Joule ou 8 Caloria, uma vez que l cal. = 4,185 Joule. Quer isto dizer que na grande maioria dos casos preciso despender-se uma certa quota de trabalho ou energia para se obter uma emulso, seja ela representada por energia humana ou fornecida por mquinas. O trabalho realizado nesse sentido representa, pois, o que poderemos denominar factor mecnico na obteno de emulses e tem como finalidade vencer a tenso superficial do lquido a dispersar. Este factor mecnico, se bem que imprescindvel na grande maioria dos casos, no suficiente para permitir, s por si, uma emulso duradoura. De facto, se agitarmos vivamente 10 ml de azeite com 100 ml de gua, veremos o leo dividir-se em gotculas que se dispersam na gua. Contudo, logo que a agitao cesse, os glbulos do azeite, at ento dispersos, comearo a juntar-se e no tardar que se reunam uns aos outros, passando a constituir, como inicialmente, urna camada bem individualizada. Tal facto tem a sua explicao na circunstncia de uma emulso representar um sistema instvel do ponto de vista termodinmico. Na realidade, qualquer sistema que em dado momento apresente uma energia potencial superior ao seu estado de energia inicial tem sempre tendncia a retomar esse estado inicial. Ora, como j dissemos, todos os lquidos possuem uma baixa energia livre de superfcie devido ao fenmeno da tenso superficial e a sua diviso em pequenos glbulos representa um aumento notvel dessa energia que s possvel obter custa de um certo trabalho. Deste modo, no caso do exemplo atrs citado, a fragmentao do azeite em pequenas gotculas s poder manter-se enquanto a mistura leo-gua estiver sob o efeito da agitao. Logo que esta deixe de actuar, a energia livre de superfcie da fase dispersa, isto , do a/eile, tende a readquirir o seu valor normal e, como consequncia disso, as partculas coales-cem e passam a constituir, de novo, uma camada contnua. Po*- isto se v que o factor mecnico, seja qual for a sua natureza, apenas capaz de originar emulses de durao relativamente efmera, cujas fases se separaro logo que o mesmo deixe de actuar. Na realidade, tal facto verifica-se sempre que a quantidade de leo a dispersar ultrapasse 2% do total da emulso e como, em regra, as

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emulses farmacuticas contm uma proporo muito maior de fase dispersa, teremos que recorrer ao uso de substncias dotadas de determinadas caractersticas, chamadas agentes emulsivos ou emulgentes, para as prepararmos.

5.3.4.

AGENTES EMULSIVOS

Os agentes emulsivos desempenham um papel da maior importncia na emulsifi-cao, pois no s facilitam a obteno da fase dispersa como concorrem, igualmente, para a sua estabilizao. De facto, tratando-se de substncias que reduzem a tenso interfasial entre a gua e o leo, diminuem a energia que necessrio despender para dispersar um lquido num outro. Se calcularmos, uma vez mais, o trabalho necessrio para se obter uma emulso correspondente ao exemplo dado na pg. 151, mas admitindo que se utilizava na sua preparao um agente emulsivo capaz de reduzir a tenso superficial para l dine.cnr1, verifica-se que, nestas condies, o trabalho a realizar de 0,6 Joule ou, aproximadamente, 0,14 Caloria, o que representa menos de 2% da energia despendida na ausncia do tnsio-activo. Por outro lado, os agentes emulsivos actuam de modo decisivo na estabilizao das emulses, pois, como adiante se discute, so compostos dotados da propriedade de originarem um filme absorvido superfcie das duas fases. Admite-se hoje, quase unanimemente, que a coalescncia dos glbulos da fase dispersa pode ser mais ou menos retardada de acordo com as caractersticas desse filme ou pelcula originada pelo agente emulsivo, e KING considera mesmo que o factor mais importante na estabilidade das emulses representado pela solidez dessa pelcula interfasial e que a maioria dos elementos que a podem afectar apenas intervm na medida em que modifica as propriedades da referida pelcula. Na realidade, um dos requisitos mais importantes a exigir de um agente emulsivo o de ser capaz de formar rapidamente um filme resistente volta de cada gotcula da fase dispersa, de modo a originar uma barreira que evite a coalescncia dessas gotculas quando contactem umas com as outras. de notar que tal filme pode ser representado por uma camada monomolecular, multimolecular ou por partculas slidas finamente divididas, caractersticas que, como evidente, dependem da natureza do agente emulsivo. Assim, o primeiro tipo de filme originado plos agentes aninicos, catinicos e no Jnicos sintticos, pelo colesterol e pela lecitina; o segundo tipo pela goma arbica e pela gelatina; finalmente, o terceiro tipo originado pela bentonite, Veegum e hidrxido de magnsio. Alm disso, outra das caractersticas que um agente emulsivo deve ter a' de criar nas gotculas dispersas um potencial elctrico adequado de modo a provocar a sua repulso mtua.

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Podemos afirmar, por conseguinte, que os emulgentes se utilizam com a dupla finalidade de modificarem a tenso interfasial dos lquidos a emulsionar, facilitando, desse modo, a formao do pretendido sistema disperso, alm de promoverem a sua estabilizao. Compreende-se, portanto, que tais substncias sejam imprescindveis na preparao de emulses duradouras e com bom aspecto, sendo ainda de salientar que so elas que, na grande maioria dos casos, determinam o tipo da emulso formada. Considerando que uma emulso constituda por uma fase aquosa e outra oleosa, se adicionarmos um determinado composto a um sislcma desta natureza, trs hipteses se podero formular quanto sua distribuio nas referidas fases: Dissoluo total na parte aquosa, se a substncia for hidrossolvel; dissoluo na camada oleosa, se for lipossolvel, ou distribuio pelas duas fases, se o composto tiver uma constituio qumica tal que uma parte da molcula seja solvel na gua e a outra solvel nos leos. GIBBS estudou este fenmeno da absoro de uma substncia em presena de duas fases e estabeleceu o conceito de que as molculas dissolvidas numa ou nas duas fases podiam emigrar para a superfcie ou interfase e criou o termo excesso de superfcie. F, para designar a diferena de concentraes de uma determinada espcie molecular no interior e superfcie de uma dada fase. Admitindo que um certo composto apenas est dissolvido numa das fases e que, alm disso, se trata de uma soluo diluda, o excesso de superfcie pode ser relacionado com a concentrao e a tenso superficial do seguinte modo:

r=

-C V dC

Esta expresso, conhecida por equao de adsoro de GIBBS, indica que medida que a concentrao varia no interior da fase, varia, concomitantemente, F. No entanto, nem sempre haver excesso de substncia dissolvida na interfase, pois isso apenas se verifica quando o valor de F for positivo, como acontece no caso de a substncia baixar a tenso superficial. Quando, porm, o composto aumenta a tenso superficial, F negativo, e, nesta eventualidade, a concentrao da substncia ser maior no interior do que superfcie da fase. Daqui se infere que s os compostos capazes de baixarem a tenso superficial podero originar um excesso de superfcie ou, por outras palavras, concentrarem-sc superfcie de um lquido ou distriburem-se na interfase de dois lquidos imiscveis. Este fenmeno de migrao traduz as trs possibilidades de distribuio de um corpo quando adicionado a um sistema gua-leo e depende de certas caractersticas ffsico-qumicas por ele apresentadas, as quais so determinadas, em ltima anlise, pela sua estrutura qumica.

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Para melhor compreenso do que se passa quanto distribuio de uma substncia num sistema gua-leo suponhamos que esta constituda por uma parte hidrfila, representada por um crculo, e por uma parte lipfila, representada por um rectngulo, conforme est esquematicamente indicado na Fig. 94, No caso das molculas do grupo A, o esquema mostra que a sua parte lipfila a predominanle c, portanto, o composto dissolver-se- integralmente na fase oleosa. Por outro lado, as molculas do grupo B apresentam uma constituio equilibrada, pois as suas metades polar e no polar so aproximadamente iguais, motivo por que elas se dis-pem na interfase, ficando a parte polar orientada para a gua e a pane no polar dirigida para o leo. Finalmente, as molculas do grupo C tm uma constituio nitidamente polar, dissolvendo-se, por conseguinte, na fase aquosa. Acontece que os compostos polares aumentam a Fig. 94. Distribuio de trs tipos tenso superficial dos lquidos e os compostos predode molculas num sistema leo-gua. , , -. , Aimolculascomgruponopolarmais minantemente no polares, como os cidos gordos, forte; B: molculascom grupos polares diminuem-na de modo pouco acentuado. Mas, quer e no polares de igual forga: C: moledevido &ua constituio qurmca, nu QUl cuias com um forte grupo polar i -i dissolvem-se totalmente numa ou noutra fase da emulso, no sendo capa/es de se concentrarem na interfase. S os compostos cuja molcula seja constituda por uma parle hidrfila e outra lipfila equilibradas se distribuem na interfase, sucedendo que, alm disso, apresentam a propriedade de actuarem sobre a tenso superficial dos lquidos, diminuindo-a de modo aprecivel. So estes, precisamente, os que constituem os agentes emulsivos primrios e caracterizam-se, como acabamos de dizer, por serem tnsio-activos e originarem uma pelcula disposta entre as duas fases que formam uma emulso. Na prtica, os agentes emulsivos mais utili/.ados apresentam as duas propriedades acima referidas, mas acontece que a sua hidrossolubilidade e lipossolubilidade nunca so precisamente iguais. Elas devem ser, evidentemente, equilibradas, pois s deste modo possvel que se concenlrem na interfase., mas em cada molcula h sempre um ligeiro predomnio da parte polar sobre a no polar ou vice-versa. No primeiro caso, intuitivo que uma parte maior da molcula se dissolve na gua, acontecendo que o composto ser mais solvel na fase oleosa quando seja a parte no polar a predominante. Este facto est, alis, directamente ligado com o tipo de emulso que um determinado agente emulsivo origina. Na realidade, se o emulgente predominantemente hidrfilo conduz obteno de uma emulso do tipo O/A, acontecendo que a emulso por ele originada do tipo A/O quando possui caractersticas lipfilas. Esta relao entre a solubilidade preferencial de um agente emulsivo e o tipo de emulso a que ele

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conduz foi estabelecida por BANCROFT, que enunciou o postulado seguinte: Aquela fase em que o agente emulsivo for mais solvel constituir a fase contnua ou externa da emulso. Este postulado representa a primeira tentativa para explicar como um determinado agente emulsivo origina um certo tipo de emulso. Outros autores, como HARKINS, admitem que o tipo de emulso depende da fase que curvada pelo agente emulsivo, a qual passar a representar a fase externa. Esta teoria classicamente aplicada ao caso dos leo Cadeia sabes como agentes emulsivos, representando-se na Fig. 95 hidrocarfaoruda como que os sabes de um metal monova-lenle e bivalentc 'ff se comportam na prtica. No fundo tudo depende da configurao geomtrica do composto em causa, bastando o simples exame da Fig. 95 para se compreender como que um gua sabo de sdio provoca o envolvimento do leo pela gua. Neste caso, como a rea da parte hidrfila do composto maior que a da parte lipfila, as molculas, orientando-se conforme est indicado no diagrama, necessariamente que obrigaro a fase aquosa a curvar-se, Cadeia acabando por envolver o leo. Tratando-se de hidrocarbon uni sabo de zinco, este possui dois radicais lipfilos para ada um elemento hidrfilo, tendo, evidentemente, uma maior Fig. 95. Orientao das molculas de sabo rea da parte lipfila, o que provocar a curvatura da fase num sistema gua-leo. A: Formao de uma emulso A/O custa de um sabo de oleosa sobre a gua. A teoria de HARKINS tem sido, todavia, contestada por vrios autores, os quais pem em dvida que as molculas de sabo possam exercer uma influncia ntida na curvatura da interfase, at porque elas so acentuadamente menores do que os glbulos da fase dispersa de uma emulso. Mais recentemente, pretendeu-se relacionar o tipo de emulso com a coalescncia da respectiva fase dispersa. Assim, DAVIES detende que ao preparar-se uma emulso se formam, simultaneamente, emulses O/A e A/O e que o tipo final que subsiste depende, directamente, da velocidade de coalescncia das partculas nas duas emulses iniciais e simultaneamente formadas. Desle modo, se a emulso O/A coalescer mais rapidamente que a emulso A/O, a preparao final pertencer a este ltimo tipo, e inversamente, se se der o contrrio. DAVIES mostrou, por outro lado, existir uma relao terica entre a cintica da coalescncia e a regra de BANCROFT e o equilbrio hidrfilo-lipfilo, e a sua teoria c considerada por muitos como bastante plausvel. Se bem que o agente emulsivo tenha uma influncia dominante sobre o tipo da emulso, no se deve esquecer que na prtica necessrio ter em

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capazes de condicionarem a natureza da emulso, como, por exemplo, o mtodo de preparao utilizado, a viscosidade e volume das fases e a presena de substncias nelas dissolvidas.

5.3.4.1. Equilbrio hidrfilo-lipfilo As consideraes feitas no pargrafo anterior tiveram como finalidade chamar a ateno para as caractersticas que um agente emulsivo deve possuir. Como ento vimos, s os compostos em cuja molcula existam grupos hidrfilos e lipflos podero ser adsorvidos superfcie das duas fases que constituem uma emulso e, assim originarem a pelcula interfasial, to importante para a estabilidade destes sistemas dispersos. Lembramos que a hidrofilia e lipofilia desses compostos tero que ser convenientemente equilibradas, pois, de outro modo, eles sero totalmente absorvidos no interior de uma das fases. Na prtica, porem, nunca se obtm compostos em que a parte hidrfila e lipfila das respectivas molculas se contrabalaam perfeitamente, motivo por que uma substncia ser sempre mais solvel na fase aquosa ou na fase oleosa. Uma vez, porm, que essa diferena de solubilidade nas duas fases no seja demasiadamente acentuada, a substncia nunca ser inteiramente adsorvida no interior de uma delas c originar, por conseguinte, uma pelcula disposta na interfase. Se bem que a formao deste filme tivesse sido relacionada, desde h bastantes anos, com a existncia de grupos polares e apoiares numa determinada molcula, a verdade que s em 1948 GRIFFIN introduziu a noo de Equilbrio Hidrfilo-Lipfilo. abreviadamente designado por E.H.L., estabelecendo assim, e pela primeira vez, um sistema para classificar, numericamente, um composto determinado segundo as suas caractersticas de hidrofilia e lipofilia. Este conceito de E.H.L. preconizado por GRIFFIN baseia-se, como alis j era anteriormente admitido, no reconhecimento de que todas as substncias tnsio-activas so constitudas por uma parte hidrossolvel e oulra lipossolvel, dependendo a sua solubilidade final da proporo em que elas esto associadas numa mesma molcula. A originalidade do sistema de GRIFFIN reside, contudo, em traduzir as propriedades hidrfilas e liptllas em termos de uma escala numrica, segundo a qual so atribudos s substncias (nsioactivas valores de E.H.L. que vo de l a 50, aumentando estes medida que a substncia se torna mais hidrfila. Deste modo, a noo um tanto vaga que anteriormente andava associada hidro ou lipossolubilidade de um determinado composto passou a ser substituda por um critrio mais objectivo e preciso, no qual cada produto c assinalado por um nmero que automaticamente o inclui num grupo especial, cujas aplicaes prticas figuram na prpria escala de GRIFFIN.

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De facto, conforme se pode ver na referida escala, reproduzida na Fig. 96, as substncias de E.H.L. muito baixo, portanto acentuadamente lipfllas, so agentes anti--espuma. Aquelas cujo valor de E.H.L. vai de 3 a 9, possuindo ainda caractersticas de lipofilia, constituem os agentes emulsivos A/O, mas a partir de 8 os tnsio-activos comeam a apresentar propriedades hidrfilas, as quais se acentuam com a subida do respectivo valor de E.H.L. Assim, o grupo de substncias cujo E.H.L. vai desde 8 a 16 engloba os agentes emulsivos O/A, situando-se os agentes solubilizantes na zona compreendida entre 16 e 18. Estes ltimos utilizam-se para obter disperses muito perfeitas de leos e essncias em gua c, 15 desde que se empregue uma grande quantidade de fase dispersante, em relao Detergent fase dispersa, o produto obtido comporta-sc como uma pseudo-soluo. es Apesar de os limites de valores de E.H.L. que na escala de 12 GRIFFIN definem as emulses A/O e O/A serem um tanto dilatados, Agentes acontece que cada emulso em particular tem um valor de E.H.L. que se pode emulsiv considerar especfico para cada caso. Esle valor depender do leo ou 9Agentes leos presentes, das respectivas propores, c, ainda, da circunstncia de o leo malhant constituir a fase interna ou externa da emulso, e representa, para cada frmula, es o valor de E.H.L. correspondente ao seu ptimo de estabilidade. Uma vez que so conhecidos os valores de E.H.L. de vrios leos e de muitos Agentes emulsiv agcnles emulsivos e existem mtodos para a sua determinao quando no os os conheamos, a preparao das emulses deixou de ter o carcter emprico de que se revestia at alguns anos atrs, passando, actualmente, a ser Agentes feita em bases racionais e bastante precisas. antiNa realidade, a escolha do agente emulsivo mais apropriado para o cada emulso fazia-se, antigamente, por tentativas, no havendo outro Fig. 96. Escala de Griffin caminho a seguir que no fosse o de experimentar, sucessivamente, vrias substncias, at se encontrar uma que conduzisse aos resultados desejados. Actualmente, porm, graas ao sistema desenvolvido por GRIFFIN, a seleco do agente emulsivo mais adequado para cada frmula de emulso tornou-se mais simples e racional, obedecendo a consideraes de ordem terica. Assim, estabelecida a premissa de que cada emulso tem um valor de E.H.L. que lhe prprio e que corresponde, simultaneamente, ao seu mximo de estabilidade, o problema resume-se cm determinar esse valor e utilizar, na sua preparao, um agente emulsivo cujo E.H.L. se situe o mais prximo possvel do da emulso a preparar.

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Muitas vezes, contudo, o cmulgente constitudo por uma mistura de duas ou mais substncias, no raro acontecendo que uma seja um agente emulsivo O/A e outra um agente emulsivo A/O. Sc bem que tal facto possa ser tido. primeira vista, como um absurdo, a verdade que esle procedimento se explica perfeitamente do ponto de vista terico e se justifica plos resultados prticos a que conduz. Na realidade, acontece que os valores de E.H.L. so aditivos e, por isso, se associarmos o S p n 80, que lipfilo (E.H.L.=4,3}, com o Twcen 80, que c hidrfilo (E.//.L.= 15). tal mistura pode originar uma emulso O/A ou A/O, dependendo o tipo da emulso apenas da proporo relativa daqueles dois agentes emulsivos que nelas figurem. O emprego de misturas de emulgentes ser pormenorizadamente considerado ao tratarmos da forma farmacutica Emulso na Farmcia Galnica. e ento se ver como possvel combinar dois agentes emulsivos, de modo a conseguir-se um determinado valor de E.H.L. para assim obtermos uma preparao com o mximo de estabilidade. Limitamo-nos, por agora, a citar o facto e explic-lo do ponto de vista terico, acrescentando que do uso desta prtica resultam emulses muito mais estveis, pois tais misturas de emulgentes actuam de uma maneira complexa, podendo exercer uma ou vrias das seguintes aces: originar um equilbrio hidrfilo-lipfilo mais perfeito; estabelecer uma pelcula interfasial mais estvel; dar emulso uma consistncia mais conveniente. O uso simultneo de emulgentes de tipo oposto tem sido estudado por alguns investigadores, como. por exemplo, por SCHULMAN e COCKBAIN, os quais admitem que as vantagens resultantes de certas associaes derivam da circunstncia de alguns agentes emulsivos serem capazes de formar entre si complexos interfasiais superfcie dos glbulos dispersos. Segundo aqueles autores, esses complexos provocam a formao e contribuem para a estabilizao de uma emulso porque diminuem a tenso superficial mais acenluadamcnte do que quando se emprega um s agente emulsivo, alm de originarem uma pelcula compacta, mas flexvel, na interfase. Deve ter-se em considerao que nem todos os emulgentes possuem a capacidade de se complexarem e originarem uma pelcula espessa na interfase de uma emulso. Assim, o oleato de sdio c o colesterol, apesar de serem agentes emulsivos de tipo contrrio, podem dar origem a tal complexo, o mesmo acontecendo com a mistura colesterol e sulfato de cetilo e sdio, tornando-se possvel, com o emprego destas combinaes, a obteno de boas emulses O/A. J o mesmo no acontece, porm, com as combinaes sulfato de celilo e sdio-lcool oleico e lcool cellico-oleato de sdio, porque, segundo SCHLLMAN e COCKBAIN, a primeira no origina uma pelcula compacta na interfase c a segunda, apesar de a formar, apresenta apenas um fraco grau de complexao entre os seus componentes. Por seu turno, SFRRAI.ACH, JU.NBS e OWEN. trabalhando com emulgentes diferentes dos utilizados por SCHULMAN e COCKBAIN, propuseram outra hiptese para explicar o notvel poder emulgente de uma mistura constituda por goma adraganta, goma arbica

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e gelose. Segundo eles, cada um dos componentes que formam este emulgcnte exerce uma aco especfica, do somatrio das quais resultariam as suas boas propriedades emulsivas, devendo-se goma arbica uma rpida formao da pelcula interfasial, cuja espessura seria reforada pela goma adraganta, contribuindo a gelose para aumentar a consistncia da emulso. Demonstrada a vantagem da utilizao de uma mistura de emulgentes na preparao das emulses, deve ter-se em conta, porm, que alguns agentes emulsivos so incompatveis e no podem ser associados na mesma frmula. Pelas razes atrs expostas, um facto que a combinao de agentes lipfilos e hidrfilos que, separadamente, conduzem a tipos opostos de emulso, perfeitamente justificvel e no resulta em qualquer incompatibilidade, pois o objectivo de tal associao obedece obteno de um determinado valor de E.H.L. Acontece, no entanto, que certos agentes emulsivos do mesmo tipo podem ser incompatveis entre si, como, por exemplo, as substncias de natureza coloidal possuindo carga elctrica de sinal contrrio, que, uma vez misturadas, coagulam. Tambm os agentes catinicos e aninicos, apesar de ambos favorecerem a formao de emulses O/A, no devem ser utilizados juntamente porque reagem entre si, anulandose, assim, as suas propriedades emulsivas.

5.3.4.2. Classificao dos agentes emulsivos Dentre as vrias classificaes que tm sido propostas para os agentes emulsivos, a seguida por MARTIN na obra American Pharmacy a que nos parece mais lgica, e, por isso, resolvemos adopt-la igualmente. Segundo o referido autor, os diversos emulgentes podem e devem diferenciar-se em dois grupos principais: os agentes emulsivos verdadeiros ou primrios e os estabi-lizanles, agentes emulsivos auxiliares ou secundrios. Tal distino perfeitamente admissvel, pois os agentes emulsivos primrios so todos aqueles que actuam sobre a tenso superficial e so, por isso, os nicos que, simultaneamente, facilitam a obteno de uma emulso e promovem a sua estabilizao, ao passo que os agentes secundrios, porque so dotados de fracas propriedades emulsionantes, quando utilizados separadamente, apenas se limitam a concorrer para aumentar a estabilidade do produto por aumento da viscosidade da fase externa, uma vez associados a um agente primrio. Os agentes emulsivos primrios podem dividir-se ainda em agentes de origem natural c agentes sintticos, sendo de considerar, nesta ltima classe, os agentes aninicos, catinicos, anflitos e no inicos, conforme a sua actividade emulgente depende da poro aninica, catinica ou de ambas, ou ainda de ioda a molcula. Nas Tabelas XI, XII e XI indicamos alguns dos principais agentes emulsivos pertencentes aos vrios tipos acabados de mencionar.

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Tabela XI. Agentes emulsivos sintticos f) Ase c natureza qumica /:. //. L.

An tnicos Dioctilsulfossuccinalo de sdio Monoestearato de glicerilo (Tegin) * a ...................................................... 5,5 Olealo de trietanolamina ................................................................................ 12 sdio.............................................................................................. IS potssio ....................................................................................... 20 Sulfato de laurilo e sdio ............................................................................ 40 (aprox.) Catinicos Brometo de cetiltrimelilamnio Etossulfato de N-cetil-N-etilmortblnio (Atlas G-263) h ........................................................................................ 25-30 Cloreto de benzalenio (cloreto de zefiran) - ............................................ 25-30 Cloreto de laurildimeiilben/ilamnio Anflitos Trietanolaminalaurilalanina No Monoleao de sorbitano {Span 80) b .......................................................... Monolaurato de sorbitano (Span 20) b ........................................................ Monoestearaio de polioxietileno (Mirj 45) b .............................................. Monolaurato de polioxietileno (Atlas G-2127) b ........................................ Monoleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80) b ................................ Monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20) b ............................ Monolaurato de polictilenoglicol 400 d ...................................................... 4,3 8,6 11.1 12. X 15,0 16.7 13.1

(') Segundo Martin. Emiihions. in American Pharmeicy. * O Tegin uma mistura de monocstearato de glicerilo c sabo c da a sua incluso nos ajicntfs aninicos. n Goldschmidi Chemicul Corpuraiion, New York. N. Y. b Alias Pwder Company, Wilmington, Del. c Winthrop-Stcarns, Inc.. New York. N. Y'. d Kcssler Chemical Co., Pniladelphia. Pa.

Tabela XII. Nome Colesterol Extracto de malte Gelatina Gema de ovo Goma arbica Lanolina Lecitina Saponinas ('] Ongcm f (YWJ/7fAs;'^<m

Agentes emulsivos naturais V //?^ /f f WH/. A/O O/A O/A O/A O/A A/O O/A O/A

Estcml encontrado na lanolina c em tecidos animais Protenas, dextrina Po 1 i p pt i d os, aminocidos Lecitina, colesterol, protenas Sais de potssio, clcio e magnsio do cido arbico Mistura complexa de lcoois e cidos gordos da l de carneiro Foslblpidos da gem de ovo e do tecido nervoso Glucsidos no azotados das razes de q u il a ia e de s nega

Segundo Mailin, loc. t i!.

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Tabela XIII. Agentes emulsivos auxiliares f)

Produto cido esterico

Origem e composio Mistura de cidos slidos obtida das gorduras e constituda por cidos esterio e palmtico

Uso principal Agente espessante 'ipfilo e eslabilizantc para emulses O/A. Combinado com um lcali forma um verdadeiro agente emulsivo Agente espessante lipfilo e estabilizante das emulses O/A Idem Agente espessante hidrfilo e estabilizanle das emulses O/A Agente espessante hidrfilo e estabilizante para emulses O/A e A/0 Agente espessante hidrfilo e estabilizante das emulses O/A Agente espessante lipfilo e estabilizante para as emulses O/A. Por reaco com lcalis forma um verdadeiro agenle emulsivo Estabilizante hidrfilo na preparao de pomadas Agente hidrfilo espessante e estabilizante de emulses O/A

lcool cetlieo lcool estearlico Alginato de sdio Bentonite

Principalmente C1(iH,,OH Principalmente const. p o r CITH,,OH Sal de sdio do cido algnicn extrado de certas algas Silicato de alumnio coloidal hidratado Sal sdico de steres carboximetlicos da celulose Cera obtida da cabea do cachalote, contendo palmilalo de cetilo

Carboximetilcelulose Espermacete

Gele de slica Gelose Slica hidratada Substncia retirada de certas algas, contendo um poli--holsdo sulfatado e outros componentes Produto de exsudao de espcies de Astragalus, contendo uma parte solvel e outra insolvel que incha na gua Mg(OH), Mistura de steres metlicos tia celulose

Goma adraganta

Agente hidrfilo espessante e estabi l i zante da s emulses O/A; emulgente O/A fraco Eslablizante hidrfilo das emulses O/A Agente hidrfilo espessante e estabilizanle das emulses O/A. Fraco agente emulsivo O/A Agente lipfilo espessante e estabilizante para loes e pomadas O/A Agente hidrfilo espessante e estabilizante das emulses O/A. Fraco agente emulsivo O/A

Hidrxido de magnsio Metilcelulose

Reclina Monoestearato de glicerilo C1THMCOO.CHI.CHOH.CHIOH

Hidrato de carbono purificado extrado de vrios frutos (') Segundo Martin. Inc. i~if.

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5.3.5.

PREPARAO DE EMULSES

A preparao de emulses est dependente da interveno de um factor mecnico, o qual tem por f i m dividir em pequenos glbulos o lquido que h-de constituir a fase dispersa. Como j atrs tivemos ocasio de referir, esta aco mecnica deve ser completada com a presena de um agente emulsivo que actua com a dupla finalidade de facilitar a disperso e formar uma pelcula disposta volta das gotculas dispersas, evitando, assim, a sua rpida coalescncia. Deste modo, podemos dizer que a obteno de uma emulso envolve sempre a agitao dos dois lquidos a emulsionar depois de previamente adicionados de um ou vrios cmulgentes, podendo tal agitao ser feita manualmente ou utilizando processos mecnicos.

5.3.5.1. Agitao manual A agitao manual representa o mtodo mais simples para a obteno de emulses, sendo aquele que geralmente se utiliza na oficina farmacutica onde estas frmulas se preparam em pequenas quantidades e se destinam, invariavelmente, a serem consumidas em curto prazo de tempo. Assim, pode obter-se facilmente uma emulso agitando os lquidos e o agente emulsivo num recipiente que se enche parcialmente, como um frasco ou um balo rolhados. da maior importncia que o vaso a utilizar nesta operao tenha uma capacidade tal que nunca fique cheio com a mistura a emulsionar, pois absolutamente necessrio que haja espao suficiente para que o lquido que ir formar a fase dispersa possa esparrinhar livremente e se fraccione em pequenas gotas. Alm disso, tem-se verificado que em muitos casos mais vantajoso agitar a mistura intermitentemente, alterando a agitao com perodos de repouso. De facto, durante a agitao ambos os lquidos so mais ou menos divididos em glbulos e, assim, durante o repouso, aqueles provenientes do lquido que h-de constituir a fase externa da emulso final, que, por definio, contnua, reunir-se-o uns aos outros, enquanto os glbulos da fase dispersa vo sendo envolvidos por uma pelcula do agente emulsivo. Alis, est verificado que uma agitao demasiado forte ou prolongada pode aumentar o tamanho dos glbulos dispersos c isso s prejudica a estabilidade de uma emulso, O outro processo de agitao manual consiste em utilizar um almofariz, triturando a mistura a emulsionar com o respectivo pilo, o que provocar o fraccionamento da fase dispersa na fase externa. Deve usar-sc, de preferncia, um almofariz de porcelana, de fundo no muito abaulado, ou, melhor ainda, um almofariz de fundo plano e paredes verticais, tendo um pilo cilndrico, conforme foi proposto por COOPER ('), estando (') Tal modelo de almofariz permite uma maior superfcie de contado em relao obtida no tipo convencional, da resultando uma mais fcil e completa mistura de slidos ou emulsificao de lquidos (J. Am, Pharm. Assoe... Prat. Edkion. 10, 420 1949).

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contra-indicada a utilizao de almofarizes c piles de vidro, pois estes no oferecem o alrilo suficiente paia originarem a diviso da fase interna cm glbulos de reduzidas dimenses.

5.3.5.2. Agitao mecnica A agitao mecnica c o processo geralmente utilizado sempre que se trate de preparar quantidades razoveis destes produtos, mas, como os agitadores existentes se adaptam a todas as condies de trabalho, frequente recorrer-se a este tipo de agitao na preparao de pequenas quantidades de uma emulso nos laboratrios farmacuticos. Tais aparelhos vo desde o batedor de claras de ovo, accionado manualmente, at aos misturadores e batedores elctricos de uso domstico, providos de ps dos mais variados feitios, girando a velocidades controlveis (Fig. 97). Como no caso da agitao manual, tambm aqui de considerar o grau de agitao a que submetida a mistura, pois dele depende muito o aspecto do produto acabado, no sendo raro que uma agitao prolongada provoque o aumenlo do dimetro das partculas dispersas, acontecendo, por vezes, dar-se a separao das fases. Na produo de emulses em grande escala utiliza-se equipamento mecnico variado, incluindo misturadores c agitadores, moinhos coloidais c homogeneizadores. Fig. 97. Misturadores e agitadores elctricos usados na preparao de emulses Os misluradores c agitadores apresentam-se sob os mais variados modelos, diferindo, principalmente, no desenho das ps. Basicamente, so constitudos por um recipiente metlico, muitas vezes envolvido por uma dupla parede, que permite o aquecimento ou o arrefecimento da mistura a emulsionar, e um agitador rociando a velocidades muito variveis, que podem ir desde 200 a 3000 rotaes por minuto. Tais aparelhos tm o inconveniente de promoverem a incorporao de ar cm maior ou menor quantidade nas emulses neles preparadas, comunicando-lhes, por isso, um aspecto caseoso, alm de que o ar pode oxidar produtos que figurem tia sua composio. l'or vezes, pode acontecer, ainda, que as emulses preparadas nestes misturadorcs apresen-

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tem fraca estabilidade, pois, se a quantidade de ar incorporada for considervel, pode suceder que o agente emulsivo se disponha, preferentemente, na interfase ar/gua e no na interfase dos dois lquidos a emulsionar, ocasionando uma precipitao irreversvel, designada por desnaturao, que ocorre, sobretudo, quando se utilizam prolemas como emul gentes. 5.3.5.2.1. Moinhos coloidais

Os moinhos coloidais constituem um tipo de maquinaria muito til na preparao das emulses. Existem dois tipos distintos: os moinhos de superfcies lisas e de superfcies rugosas. Em qualquer dos casos um moinho colodal constitudo por duas peas principais, sendo uma o rotor mvel e podendo girar a velocidades compreendidas entre 1000 a 20 TOO r.p.m., ao passo que o esiator tlxo. A distnca entre as duas peas igual em toda a superfcie c pode ser regulvel at 0.025 mm. Nos moinhos de superfcies lisas o rotor e o estator podem ter a forma de discos, cones ou cilindros, sendo estas peas nos moinhos de superfcies rugosas, em geral, de forma discide e apresentando sulcos dispostos radialmente. Estes aparelhos (Fig. 98 A e B) podem receber as duas fases da emulso simultaneamente e servirem, portanto, para a sua preparao propriamente dita ou utilizam-se, Fig. 98. Moinho coloidal. A, vista de face; B. seco vertical muitas ve?,es, para tratarem emulses grosseiras, actuando, ento, como homogeneizadores. A emulso introduzida por um funil na parte superior do aparelho ('), indo cair no rotor (B), e, devido fora centrfuga gerada pela alta velocidade de rotao daquele, lanada contra o estator (A), sendo assim esmagados c fraccionados os glbulos da fase dispersa. O produto homogeneizado passa, depois, atravs da estreita fenda G, situada entre o rotor e o estator. saindo do aparelho pelas aberturas //, e //,. 5.3.5.2.2. Homogeneizadores A indstria fornece mquinas especialmente criadas para aumentarem c uniformizarem o grau de diviso das partculas da fase dispersa, as quais so designadas por homogeneizadores. Na realidade, acontece que as emulses, quer sejam preparadas

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manual ou mecanicamente, contm sempre glbulos cujas dimenses estau longe de serem uniformes, e a funo deste tipo de maquinaria a de fragmentar os glbulos maiores, concorrendo, assim, para reduzir os limites entre que variam os dimetros das gotculas da fase dispersa, oblendose, com o seu emprego, uma disperso mais homognea, a qual se traduz na obteno de emulses mais estveis e de melhor aspecto. Estes aparelhos representam um dos elementos mais importantes do equipamenio mecnico utilizado na preparao das emulses, reproduzindo-se na Fig. 99 um pequeno modelo de homogeneizador operado manualmente, o qual, pelas suas reduzidas dimenses e baixo r preo, est indicado para o trabalho de um pequeno laboratrio a Fig. de farmcia. A emulso preparada por agitao num frasco ou 99. num almofariz e colocada, depois, no Homogeneizador manual recipiente do aparelho (Fig. 99). O accionamento da alavanca provoca a aspirao do produto a homogeneizar para o interior do aparelho e a sua passagem, sob presso, atravs de uma placa perfurada ou de uma vlvula de abertura muito estreita, de que resulta o fraccionamento da fase dispersa em fragmentos de tamanho uniforme e sempre de reduzidas dimenses, em geral inferiores a 2,5 \i. A homogeneizao de emulses preparadas em larga escala obriga ao emprego de aparelhos accionados por motores elctricos. O princpio sobre que se fundam tais aparelhos o de obrigar uma emulso grosseiramente preparada a atravessar uma estreitssima vlvula, submetendo-se o produto a elevadas presses. Em resultado desta aco mecnica d-se o fraccionamento de todos os glbulos cujas dimenses sejam superiores ao orifcio de sada da vlvula, obtendo-se, deste modo, uma relativa uniformidade nas dimenses dos glbulos. C omo se tivesse observado que uma Fig. 100. Homogeneizador de dois andares nica homogeneizao,

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moldes atrs descritos, apesar de inicialmente originar partculas de reduzidas dimenses, originava a obteno de emulses com flculos e formando creme com facilidade, prefere-se, actualmente, utilizar aparelhos que faam a homogeneizao em fases. De facto, quando as emulses, especialmente aquelas que contm protenas, so foradas a passar, sob elevada presso, atravs de um orifcio estreito, acontece que os glbulos tendem a aglomerar-se e originar grumos. Se o produto passar, depois, atravs de uma segunda vlvula sob o efeito de uma presso bastante menor que a anteriormente aplicada, os glbulos ficam perfeitamente dispersos. Esta a razo da preferncia dada aos aparelhos que fazem uma dupla homogeneizao (Fig. 100), a primeira das quais realizada forando a emulso atravs de uma vlvula sob uma presso de 180 a 260 kg.ctrr2, logo seguida de outra, feita numa segunda cmara do homogeneizador, mas agora sob uma presso de 36 a 68 kg.cnr2. A homogeneizao representa sempre uma maneira de beneficiar uma emulso, pois, reduzindo o dimetro mdio das partculas dispersas, contribui para a maior estabilidade do produto pelas razes que adiante se discutem. Entretanto, poder acontecer que a homogeneizao produza um efeito contrrio, isto , apresse a separao das fases quando o produto a homogeneizar no contenha um excesso de agente emulsivo suficiente para acompanhar o aumento da rea da fase dispersa resultante do fraccionamento dos glbulos provocado pela homogeneizao.

5.3.6.

ESTABILIDADE DAS EMULSES

Qualquer que seja a finalidade a que se destine uma emulso, esta deve manter--se estvel durante um prazo mais ou menos longo. Todavia, apesar dos cuidados postos na execuo de uma frmula destas, acontece, por vezes, que ela se altera algum tempo aps a sua preparao. Excluindo as alteraes de ordem microbiana, que no inleressa considerar neste momento, podemos agrupar em trs categorias essas alteraes: 1) floculao c formao de creme; 2) coalescncia e separao das fases; 3) alteraes fsicas e qumicas diversas. Dado que a ocorrncia de qualquer destes fenmenos modifica mais ou menos profundamente a estabilidade das emulses, vamos trat-los com certo pormenor, pois do maior interesse que o farmacutico os conhea e saiba como evit-los ou corrigi-los, de modo a estar apto a preparar frmulas que satisfaam plenamente ao fim a que se destinam.

5.3.6.1. Floculao e formao de creme A floculao consiste na reunio de vrios glbulos da fase dispersa em agregados ou flculos, os quais, devido s suas maiores dimenses, sedimentam ou sobem superfcie da emulso mais rapidamente que as partculas dispersas consideradas individualmente.

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Cronologicamente, a primeira fase da alterao corresponde ao aparecimento dos mencionados flculos e s depois se observa a formao de creme, ou seja, a agregao dos flculos previamente originados, os quais passam a constituir uma camada disposta superfcie ou no undo da emulso. Do ponto de vista farmacutico, a formao desta camada concentrada de glbulos da fase dispersa absolutamente reprovvel, pois as emulses em que se tenha registado o seu aparecimento perdem o aspecto homogneo que normalmente as caracteriza. Desse facto resulta uma m aparncia do produto e, o que mais grave, a possibilidade de certas substncias medicamentosas se concentrarem na referida camada, sendo de admitir que, em tal circunstncia, uma fraco do medicamento contenha a totalidade ou quase totalidade de alguns princpios que nele figurem. Deste modo, se uma emulso em que tenha ocorrido esta alterao se destina a ser administrada em vrias pores, o doente corre o risco de, numa delas, ingerir uma quantidade excessiva de certos frmacos desde que a medio de cada dose no seja precedida de uma agitao conveniente. Em face disto, da maior importncia conhecer os factores que influenciam a formao de creme numa emulso, de modo a poder-se intervir para criar as condies que impeam a sua ocorrncia ou a reduzam ao mnimo, para o que basta recordar a frmula que traduz a lei de STOKES:

V=

9r\

em que V a velocidade de sedimentao das partculas dispersas, r o seu raio, f, a densidade da fase dispersa, d2 a densidade da fase dispersante, g a acelerao da gravidade e T) a viscosidade da fase dispersante. De acordo com esta lei, e como facilmente se pode concluir, quando as densidades da fase dispersa e dispersante forem iguais, a velocidade de sedimentao dos glbulos ser igual a zero (uma vez que o numerador da fraco ?,ero) e, portanto, no haver formao de creme. Quando, porm, essas densidades so diferentes, o que geralmente acontece na prtica, dois casos podem verificar-se. Nas emulses O/A, a densidade da fase dispersa (/,) inferior da fase dispersante (rf). Nestas circunstncias, a diferena (d}-d2) negativa e, portanto, V tambm negativa. Isto significa que a formao do creme se dar superfcie da emulso. Contrariamente, nas emulses A/O em que a densidade da fase dispersa superior da fase dispersante, o valor de (d}-d2) positivo e a velocidade adquire, pois, valor positivo, querendo isto dizer que o creme se junla na parte ' inferior da emulso. Esta diferena de densidades das duas fases pode ser atenuada at certo ponto, havendo autores que recomendam, por exemplo, que se aumente a densidade da fase oleosa dissolvendo nela certos compostos, como o ot-bro-monaftaleno, bromofrmio e tetracloreto de carbono, os quais, porm, no podem ser utilizados em emulses medicinais. Quando se trate de preparaes farmacuticas,

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MILLLXS e BKCKHR ajustam a densidade da fase oleosa pela adio de uni

leo comestvel bromado. Por outro lado, a equao de STOKLS indica que a velocidade de separao dos glbulos da fase dispersa proporcional ao quadrado do respectivo raio, havendo, por isso, toda a convenincia em que as partculas da fase interna apresentem as menores dimenses possveis. H este o motivo por que a homogeneizao um dos passos mais importantes na preparao das emulses, pois que, fraccionando os glbulos maiores cm partculas de tamanho diminuto, contribui, decisivamente, para a maior estabilidade destas formas farmacuticas. Um exemplo dado por MARTIN mostra bem a influncia do tamanho dos glbulos na respectiva velocidade de separao. Assim, consideremos o caso de uma emulso O/A contendo leo mineral, de densidade /^0,90, disperso numa fase aquosa, de densidade d. = 1,05. Se as partculas dispersas tiverem um dimetro mdio de 5 (i e a viscosidade da fase externa for igual a 0,5 poise, a velocidade de asceno da camada olesosa ser: 2 x (25 x lO-^x (0,9 - 1,05) x 981 - = 4,1 x 10 h cm.s '

9 x 0.5 Como o dia tem 86 400 s, o ritmo ascensional dirio V = 4,1 x 10 b cm.s'1 x S6 400 cm.dia ' ou seja, aproximadamente, 0,36 cm por dia. Basta, porm, que o dimelro das partculas seja igual a l ji para que a velocidade baixe para 0,014 cm por dia, de modo que a uma diminuio de 1/5 nas dimenses dos glbulos corresponde uma diminuio da velocidade de separao igual a acerca de 26 vezes o valor inicial, o que demonstra, de modo insofismvel, a influncia do tamanho do raio das partculas no ritmo da formao de creme nas emulses. Deve acrescentar-se que sempre que o dirnerro das partculas inferior a 5 |i os movimentos brownianos a que aquelas esto sujeitas concorrem para impedir a sua reunio em aglomerados, o que fa/ d i mi n u i r ainda mais a respectiva velocidade de separao. Entretanto, deve desde j ficar bem claro que estabilizar emulses custa da diminuio do raio das partculas dispersas tem, por vezes, inconvenientes graves. De facto, a biodisponibilidade destas preparaes est relacionada com o tamanho tias partculas, o que pode ter tal influncia que urna emulso para uso tpico acabe por ser absorvida sistemicamente ou, pelo contrrio, um preparado que se pretende para uma aco geral se quede no local de aplicao. A formula de Stokes tambm relaciona a velocidade de separao das partculas da fase dispersa com a viscosidade da fase externa, tornando-se aquela tanto menor quanto maior for esta ltima. B por tal motivo que se adicionam s emulses, frequentemente.

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vrias substncias, designadas por agentes emulsivos secundrios, cuja funo a de aumentar a viscosidade da fase externa, contribuindo, assim, para retardar o aparecimento de creme. Tal prtica encontra-se bastante generalizada, indicando-se na Tabela XIII (pg. 161) os produtos usualmente empregados como agentes espessantes. A sua utilizao impe, no entanto, a observncia de certas precaues, pois poder acontecer que um determinado agente flocule por aco de algum dos constituintes da emulso e, se isso se verificar, obter-se- um efeito contrrio ao pretendido. A fora da gravidade no de considerar, em condies normais, na estabilidade das emulses, dada a sua constncia. No entanto, ela pode ser aumentada pela aco da fora centrfuga e este fenmeno constitui a base dos mtodos geralmente utilizados para a formao de creme, pois em tais circunstncias a velocidade de separao das partculas dispersas aumenta de modo bastante significativo. Alguns processos de quebra de emulses, como, por exemplo, a preparao da manteiga a partir do leite, fundamentam-se no emprego da fora centrfuga. Esta alterao das emulses a que nos temos vindo a referir no apresenta uma modificao irremedivel, porquanto possvel recompor-se o sistema disperso inicial. De facto, admite-se que no estado de creme as partculas que se aglomeraram, de modo a constiturem uma emulso concentrada, ainda esto rodeadas por uma pelcula de emulgente, podendo, por conseguinte, serem novamente dispersas por simples agitao.

5.3.6.2. Coalescncia e separao das fases Este tipo de alterao muito mais profundo que o anterior, pois trata-se de um processo irreversvel e, como tal, uma vez registado no mais permite a recomposio da emulso. No caso presente d-se a coalescncia ou reagrupamento dos glbulos da fase dispersa e a breve trecho a emulso desfaz-se, significando isto que as suas fases se separam completamente, de modo a formarem duas camadas distintas. Quando tal acontece, uma nova agitao incapaz de tornar a dispersar as fases uma na outra, o que s possvel obter-se se adicionarmos mistura mais agente emulsivo. Este comportamento parece sugerir que a coalescncia dos glbulos est directamente relacionada com o agente emulsivo, admitindo-se hoje que o ritmo da coalescncia depende, alm de outros factores, muito principalmente das caractersticas fsicas da pelcula formada pelo emulgente volta dos glbulos dispersos. Se aquele absorvido na interfase e se mostra capaz de formar uma pelcula rgida e compacta volta dos glbulos, comportando-se como se se tratasse de uma autntica barreira, evidente que as partculas dispersas ficam envolvidas por uma parede que impede a sua juno. Compreende-se, portanto, que a estabilidade de uma emulso seja considerada, em grande parte, como dependente do agente emulsivo utilizado na sua preparao, pois

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a coalescncia da fase dispersa ser tanto mais retardada quanto mais eficaz for a pelcula interfasial que o emulgente origine. Na realidade, SERRALACH, JONES e OWEN verificaram que um bom emulgente se caracleriza por fazer baixar a tenso interfasial, de modo a originar glbulos de dimenses reduzidas e uniformes e ser capaz de formar, rapidamente, uma pelcula que impea o reagrupamento das partculas da fase dispersa, dependendo a estabilidade da emulso da circunstncia de a pelcula de emulgente se ir tornando mais forte medida que o tempo passa. Por outro lado, se bem que o tamanho das partculas dispersas tenha uma influncia decisiva na velocidade de separao da fase dispersa, e o exemplo atrs citado prova disso, KING chama a ateno para a circunstncia de que nem sempre da reduo das dimenses das partculas dispersas resulta uma maior estabilidade do sistema. Segundo aquele autor, a uniformidade do tamanho das partculas constitui um elemento muito importante na estabilidade, pois se existirem partculas muito pequenas, a par de outras de maior tamanho, acontece que aquelas se aglomeram entre estas ltimas, do que resulta uma coeso mais forte c, portanto, mais rpida coalescncia da fase interna.

5.3.6.3. Relao entre o volume das fases A relao entre o volume das fases, isto , os volumes relativos de gua e de leo que figurem numa emulso pode, igualmente, exercer uma certa influncia na estabilidade da preparao. De facto, OSTWALD e outros mostraram que, se se tenlar incorporar mais de 74% de leo numa emulso do tipo O/A, os glbulos de leo coalescem na maioria das vezes, desfazendo-se a emulso. Este valor, denominado ponto crtico, representa a concentrao da fase interna para alm da qual um agente emulsivo incapaz de originar uma emulso eslvel do tipo pretendido. Acontece, no entanto, ser possvel obterem-se emulses estveis cm que a fase interna superior a 74% do total da emulso, mas tal facto deve-se circunstncia de nesses casos as partculas dispersas se apresentarem com formas e dimenses irregulares, s assim se compreendendo o aumento do ponto crtico, pois este, como sabido, foi calculado partindo da premissa de que todos os glbulos dispersos so esfricos. De um modo geral, as emulses mais estveis correspondem a uma relao do volume das fases de 1:1, podendo dizer-se que a maioria destas preparaes respeita tal regra, alis descoberta empiricamente h j muitos anos plos primeiros preparadores de emulses. 5.3.6.4. Inverso das fases Tambm a inverso das fases pode representar um papel importante na estabilidade das emulses, entendendo-se por tal fenmeno a transformao de uma emulso O/A em outra A/O, ou vice-versa. Do ponto de vista prtico, a inverso das fases tanto pode

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traduzir-se num prejuzo como num benefcio, dependendo isso do facto de ocorrer ocasionalmente ou ser provocada intencionalmente e com determinados fins. Assim, por exemplo, se tivermos uma emulso O/A estabilizada com um sabo de sdio, podemos invert-la numa outra do tipo A/O, por adio de cloreto de clcio, pois nestas condies o emulgente passar a ser um sabo de um metal bivalenle, O mesmo fenmeno de inverso poder ser provocado alterando a relao do volume das fases. Suponhamos que se pretendia obter uma emulso O/A e que misturvamos um emulgente hidrfilo com o leo e uma pequena quantidade de gua. Uma vez que o volume de gua seja pequeno em relao ao do leo, a agitao provocar, forosamente, a disperso da gua no leo, apesar de o agente emulsivo originar, normalmente, a formao de um sistema contrrio. medida, porm, que a primeira emulso vai sendo gradualmente diluda com gua, chega-se a um momento em que o ponto de inverso atingido, c desde a a emulso passa a ser do tipo O/A. B este, alis, o princpio do Mtodo Continental utilizado na preparao de muitas emulses farmacuticas, e que estudaremos na Farmcia Galnica.

BIBLIOGRAFIA
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173

Operaes fsicas exigindo a interveno do frio ou do calor

Estas operaes distinguem-se das anteriormente estudadas por modificarem de forma transitria ou permanente o estado fsico dos corpos a elas submetidos, sem, contudo, alterarem a sua composio qumica. Tais operaes executam-se sobre corpos slidos, lquidos e gasosos, exigindo a interveno do frio ou do calor. So elas: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Refrigerao. Evaporao. Secagem e Exsicao. Liotlizao. Sublimao. Torrefaco. Carbonizao. Calcinao. Cristalizao. Fuso. Destilao.

6.1.

REFRIGERAO GENERALIDADES

6.1.1.

A refrigerao uma operao que tem por fim baixar a temperatura de um corpo, podendo o grau de arrefecimento conseguido ser mais ou menos acentuado e estando dependente, como intuitivo, do processo utilizado. A refrigerao e largamente empregada na tcnica laboratorial para arrefecer misturas reagentes exotrmicas, para promover a condensao de vapores, para aumentar a solubilidade dos gases na gua e na liofilizao ou secagem pelo frio. Desempenha,

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ainda, um papel da maior importncia na conservao dos alimentos c de muitos medicamentos constitudos por substncias de origem biolgica, evitando a sua alterao pelo calor ou por agentes microbianos.

6.1.2.

MTODOS DE REFRIGERAO

So bastante variveis os processos utilizados na prtica para refrigerar, convenientemente, um determinado corpo, podendo recorrer-se, para isso, gua e ao ar, ao uso de gelo e misturas frigorficas, evaporao de um lquido de baixo ponto de ebulio, etc. Vejamos em que consistem lais mtodos.

6.1.2.1. Refrigerao por aumento do calor sensvel do refrigerante Qualquer subslncia pode absorver calor de uma outra, tendo uma Icmperatura mais elevada, e actuar, assim, como agente refrigerante. Como o calor transferido do corpo mais quente para o mais frio aumenta a temperatura ou calor sensvel deste ltimo, da nasceu a designao por que este processo de arrefecimento conhecido. A gua constitui o agente mais ulili/ado para fazer uma refrigerao por aumento do calor sensvel do refrigerante, pois, alm de ser um produto barato e facilmente obtenvel, tem ainda a vantagem de possuir um elevado calor especfico. O ar tambm usado, se bem que mais limitadamente, como agente refrigerante nesta tcnica de refrigerao, pois c menos eficiente que a gua, dado que o seu calor especfico mais baixo e, por consequncia, possui um menor coeficiente de transferncia de calor. A sua utilizao est, por isso, restrita aos casos em que a quantidade de calor a transferir pequena ou quando apenas se exige uma refrigerao lenta. A refrigerao de corpos slidos ou lquidos pela tcnica em discusso faz-se colocando-os em recipientes apropriados e mergulhando-os em gua fria ou fazendo circular esta em serpentinas adaptadas volta do recipiente contendo o corpo a arrefecer. Quando a refrigerao se faz imergindo o corpo a arrefecer na gua, torna-se necessrio promover a sua renovao, pois se no se proceder assim acontece que ao fim de certo tempo estabelece-se um equilbrio trmico entre aquela e a subslncia que se pretende arrefecer, deixando, ento, de haver transferncia de calor entre ambas. A principal aplicao laboratorial do arrefecimento pela gua consiste na condensao de vapores, obtida custa de aparelhos especiais denominados refrigerantes ou condensadores de refluxo. Estes so constitudos por um tubo interno, que pode apresentar forma varivel, o qual est rodeado por uma manga de vidro, onde circula a gua refrigerante. Esta entra pela parte mais prxima dos vapores a condensar e sai pela

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parte mais distante desta, de modo que o tubo interior, ao qual tem acesso o vapor, est sempre envolvido por uma camada de gua fria, constantemente renovada. Para que os refrigerantes actuem eficazmente necessrio que possuam duas caractersticas fundamentais: uma rpida circulao da gua. que permita a sua renovao a um ritmo acelerado, e uma boa superfcie de condensao. Nos condensadores ditos tipo LIEBIG, que representam apenas ligeiras modificaes do modelo original devido quele clebre qumico alemo, as condies atrs referidas esto longe de se verificarem. Na realidade, a gua circula lentamente na manga envolvente do tubo de condensao e por esse motivo os coeficientes de transferncia de calor entre aquela e o referido tubo so baixos. Tal facto, aliado ao diminuto comprimento do aparelho, torna estes refrigerantes pouco eficientes. Em face disso, apareceram depois novos modelos de condensadores, nos quais se procurou remediar os inconvenientes apontados ao refrigerante de LIBBIG, lendo-se construdo aparelhos em que a velocidade de circulao da gua maior e em que a superfcie oferecida condensao dos vapores foi aumentada de modo acentuado. Assim, no condensador de West (Fig. 101S) conseguiu-se uma aco refrigerante mais eficaz pelo simples facto de se ter diminudo a distncia que vai da manga ao tubo interior. Deste modo obteve-se urna circulao mais rpida da gua, resultando disso que neste tipo de aparelho maior o volume de gua fria que nele circula por unidade de tempo, o que se traduz, como lgico, por uma maior Fig. 101. Diversos tipos de refrigerantes; A, Refrigerante tipo Liebig; B, de West; C, de serpentina; D. condensador de bolas (Allihn) capacidade de refrigerao. Entretanto, as modificaes introduzidas nos condensadores tem incidido, principalmente, na forma do tubo de condensao e todas elas tm sido orientadas no sentido de lhe aumentar a respectiva superfcie. Assim que surgiram o condensador de serpentina ou de GRAMAM e de bolas ou de ALLIHN. Este ltimo, extraordinariamente eficaz, s pode ser utilizado em posio vertical, pois de outro modo a parte inferior das bolas cncher-se- com o produto condensado, perdendo-se, merc disso, a sua eficincia. Isso j no acontece, entretanto, com o refrigerante de ALLIHN-KRONBITTER, o qual pode ser montado em posio inclinada, pois neste aparelho uma das faces do tubo interno no apresenta concavidades (Fig. 102).

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Tornando-se impossvel referir-nos aqui a Iodos os modelos de condensadores existentes no mercado, aconselhamos o leitor interessado no assunlo u consulta de catlogos das casas fornecedoras de aparelhagem de laboratrio e ainda leitura do artigo sobre refrigerao publicado no vol. III da obra Technique ofOrganic Chemistry, citada na bibliografia referenle a este captulo. 6.1.2.2. Refrigerao por mudana de fase e absoro de calor A maioria dos processos de refrigerao baseada numa mudana de fase a baixa temperatura, qual est ligada uma absoro de calor. Esta mudana de fase pode ser representada pela fuso de um slido (gelo), evaporao de um Fig. 102. Condensador de Allihn-- lquido ou sublimao de um slido (gelo seco).
Kronbitter

6.1.2.2.1.

Refrigerao por calor de fuso

Quando o gelo funde, o calor equivalente ao respectivo calor de fuso, ou sejam, 78,8 calorias.g~', tem que ser absorvido do meio ambiente, provocando, assim, um acentuado arrefecimento. Este processo de refrigerao c por demais conhecido de todos para que nos detenhamos em explicaes que nos parecem escusadas. Lembremos, entretanto, que umas vezes se utiliza apenas gelo e outras vezes se recorre ao emprego de misturas frigorficas, as quais se obtm adicionando ao gelo sais minerais solveis na gua. Neste caso, alm do calor de fuso do gelo. h ainda que contar com o arrefecimento devido ao calor de dissoluo do sal utilizado, o qual, por si s, pode originar um aprecivel arrefecimento. Simultaneamente, a juno de um sal ao gelo provoca uma fuso mais rpida deste, resultando disso que a absoro de calor do corpo a arrefecer , tambm, mais rpida. O emprego das misturas frigorficas permite, por conseguinte, uma refrigerao mais apressada e eficiente. A temperatura dada por uma mistura frigorfica depende de vrios factores, como a natureza do sal utilizado, das propores relativas do sal e do gelo e, ainda, em certa medida, do tamanho das partculas dos seus constituintes, estando demonstrado que a diviso dos componentes da mistura em pequenos fragmentos permite, pelo menos, obter um arrefecimento mais rpido. A temperatura mais baixa que possvel obter com um determinado sal corresponde ao seu euttico com o gelo. Essas misturas eutticas obtm-se, geralmente, misturando o sal em questo com gelo u temperatura ambiente, mas tais misturas tm que obedecer a propores bem determinadas, conforme se indica na Tabela XIV.

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Tabela XIV. Temperaturas de misturas frigorficas. Eutticos formados com gelo (1) Substncia adicionada ao gelo 2 4 ' J K2SO4 ......................................... Na,COv10H2O ........................... KNO( ......................................... NH4C1 ......................................... NH4NO, ..................................... NaCl ......................................... CaCl2,6H,O................................. ............... ............... ............... ............... ............... ............... ............... ............... Peso % cie .substncia adicionada 6,54 16,00 11,20 18,70 43,30 23,10 58.80 u,w Ponto de congelao da mistura ("C) li*-" -1,55 -2,10 -3,00 -15,80 -17,50 -22,40 -54,90

Apesar de a mistura euttica ser aquela que origina temperaturas mais baixas, isso nem sempre significa que seja uma mistura desse lipo a que tem maior capacidade de arrefecimento. Um exemplo basta para ilustrar esta afirmao. De facto, a mistura euttica de CaCl^ 6H^O com gelo congela a -54,9C mas apenas absorve 17,7 caloria por g a essa temperatura, ao passo que uma mistura de 26,8% do mesmo sal com gelo tem um ponto de congelao igual a -8,PC mas absorve 57,3 caloria por g. Na Tabela XV indicam-se algumas temperaturas facilmente obtenveis no laboratrio com vrias misturas no eutticas, utilizando gelo picado. Nessa Tabela figuram tambm algumas misturas de cidos minerais diludos com gelo, as quais tm sobre a de sais a vantagem de provocarem um arrefecimento mais rpido.

Tabela XV. Misturas frigorficas.Temperaturas obtidas com misturas de vrios sais ou cidos minerais com gelo picado (2) Substncia adicionada ao gelo Peso de substncia adicionada a 100 panes Temperatura obtida Na.CO, ........................................ de gelo em C 20 -2 KC1 ................................ NH4C1 ............................................ NaNO, .......................................... HCla38% .................................... FLSOdconc. .................................. 2 4 H,SO4a60% ................................ NHO, diludo ................................ CaCl,,6H,O .................................. 30 25 .................. .................. 25 .................. ................... ................... .................. -11 -15 -18 -18 -20 -20 a -22 -37 -40 -49

50 50 33a 100 100 100 105

{>) International Critica! Tables. Vol. [, McGraw-Hill, New York, 1926, pg. 63 (2) Houben, Die Methoden der Organischen Chemie, Vol. I Thieme, Leip/ig, 1925, pg. 1926.

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6.1.2.2.2.

Refrigerao por calor de vaporizao

A absoro de calor provocada pela evaporao de um lquido de baixo ponto de ebulio pode ser aproveitada para se obter um arrefecimento. Operando sob presso reduzida, obtm-se temperaturas consideravelmente abaixo dos pontos de ebulio dos lquidos. O mesmo efeito conseguido fazendo borbulhar gases, como o ar, o hidrognio ou o azoto, no lquido a evaporar, pois, deste modo, a presso parcial do lquido reduzida superfcie obtendo-se uma evaporao mais rpida e temperaturas mais baixas. Como o ar pode formar misturas explosivas com materiais facilmente inflamveis, tais como o ter sulfrico, o sulfurcto de carbono, os cloretos de metilo e de etilo e, ainda, com hidrocarbonetos, o seu uso pode tornar-se perigoso, recomendando-se a sua substituio por outro gs, como o anidrido carbnico. A evaporao parcial do solvente por suco um dos processos utilizados para arrefecer uma soluo. Tambm um dos meios de controlar a temperatura de uma reaco exotrmica consiste em promover a evaporao parcial de um dos reagentes ou de um solvente inerte, na presena do qual a reaco possa ser levada a efeito. Desde que o ritmo de evaporao do referido solvente seja mantido adequadamente, , assim, possvel manter a temperatura da reaco no valor desejado. Desde que a reaco seja praticada presso atmosfrica, deve escolher-se um lquido cujo ponto de ebulio corresponda temperatura da mistura reagente, podendo, evidentemente, utilizar-se um lquido de ponto de ebulio mais elevado se a reaco for executada sob presso re duzida, j -i;-;.. . ; - . ... . - -'.";;.. /' ''.. A refrigerao mecnica tambm se baseia no calor de vaporizao de um lquido. Na realidade, os aparelhos de refrigerao operam, em geral, segundo um ciclo de compresso-descompresso. Nestas mquinas, uni determinado fluido sujeito a uma compresso tal que se condensa e se torna lquido quando arrefecido por gua ou pelo ar circundante. O gs liquefeito lanado, depois, atravs de uma vlvula, numa serpentina, onde a presso mais baixa, Esta sbita descompresso provoca a vaporizao do lquido circulando na referida serpentina, fazendo-se tal evaporao custa do calor absorvido do meio ambiente, que assim arrefecido. Os vapores formados so aspirados depois para o compressor e sujeitos a nova compresso, iniciando-se, deste modo, um outro ciclo. A amnia a substncia geralmente usada nas mquinas maiores, empregando-se outros gases, como o diclorodifluormetano (Freon 12, por exemplo), nos frigorficos menores.

6.1.2.2.3.

Refrigerao por calor de sublimao

' O anidrido carbnico slido, tambm conhecido por neve carbnica ou gelo seco, pode ser usado como refrigerante quando se pretendem temperaturas inferiores s J obtidas com o gelo vulgar. A temperatura normal de sublimao da neve carbnica *

179

de -78,5C, mas essa temperatura pode ser ainda mais baixa se a sublimao for executada a presso reduzida. Por outro lado, o emprego da neve carbnica em pequenos fragmentos provoca a sua sublimao mais rapidamente e origina temperaturas inferiores ao seu ponto de sublimao normal, sendo possvel, deste modo, obter-se uma temperatura volta de -95,5C. O anidrido carbnico slido pode ser utilizado, isoladamente, como refrigerante. Todavia, como a transferncia de calor ter que ser feita, neste caso, atravs de uma camada gasosa de CO,, os coeficientes de transferncia sero baixos em tais condies. Por este motivo, o gelo seco quase sempre usado em mistura com um produto orgnico de baixo ponto de congelao, como o ter sulfrico, a acetona ou o tolueno, oblendo-se, deste modo, temperaturas vizinhas de -100C e, o que mais imporlantc, boas transferncias de calor entre o corpo a arrefecer e a mistura refrigerante. 6.1.2.2.4. Refrigerao por calor de dissoluo Desde que no se disponha de gelo, relativamente fcil obter um abaixamento de temperatura por efeito da absoro de calor registada durante a dissoluo de sais. Vrios sais orgnicos e inorgnicos absorvem aprecivel quantidade de calor ao dissolverem-se, provocando, por vezes, um acentuado arrefecimento. Em geral, utilizam-se os sais minerais para esse fim, pois so mais baratos e provocam maior abaixamento de temperatura. Na Tabela XVI indicamos as temperaturas obtidas com a dissoluo de certos compostos. Tabela XVI. Arrefecimento provocado pela dissoluo de sais 1) Substncia dissolvida em 100 partes de gua a 15 "C Temperatura aps dissoluo ("C)

Partes em peso

14 ........................................ A1K(SO4)2,12H2O .......................................... 14 36.......................................... NaCl .............................................................. 13 12.......................................... K,SO4 .......................................................... 12 75.......................................... <NH4)2S04 .................................................... 9 30.......................................... KC1 ................................................................ 2 30.......................................... NH4C1 ............................................................ -3 250.......................................... CaCl2 .......................................................... -S 100.......................................... NH4NO^ .................................................... -12 133.......................................... NH4CNS ........................................................ -16 100.......................................... KCNS ............................................................ -24 100+100 ................................ NH4C+KNO ................................................ BIBLIOGRAFIA EGLY, R. S. Cooling and Refrgeration, in Technique of Organic Chemistry, Vol. 111. Cap. I, pg. 77, Interscience Publishing Inc., N. Y., 1950. (') Houbcn, Die Methoden der Organischen Chemic, Vol. I, Thieme, Leipzig, 1925, pg. 296.

180

6.2.

EVAPORAO GENERALIDADES

6.2.1.

A evaporao consiste na formao de vapores superfcie de um lquido, os quais o vo abandonando gradualmente, resultando disso uma diminuio progressiva do volume inicial da fase lquida. Merc deste facto, a evaporao c utilizada quando se pretende concentrar uma soluo ou quando se deseja recuperar um slido no voltil dissolvido num lquido qualquer. Esla operao distingue-se da destilao porque nesta os vapores originados so condensados, ao passo que naquela so deixados difundir-se lentamente na atmosfera. Os lquidos, como alis os slidos, exercem uma determinada presso de vapor, a qual pode ser tomada como um ndice da maior ou menor facilidade com que se evaporam. Essa presso de vapor aumenta com a temperatura e atinge o seu valor mximo quando iguala a presso atmosfrica exercida superfcie do lquido. Nesse momento, este entra, evidentemenle, em ebulio. Daqui se depreende que o aumento da temperatura se traduz na evaporao mais lpida de qualquer lquido, se bem que mesmo os lquidos de elevado ponto de ebulio possam evaporar-se, ainda que lentamente, temperatura ordinria. Na realidade, segundo a teoria cintica, as molculas que constituem um lquido esto animadas de movimento constante mas irregular. Um certo nmero delas mover-se- com uma velocidade mdia, dependente da temperatura, mas algumas podero ter uma velocidade superior a essa, enquanto outras se movero mais lentamente. A uma temperatura inferior ao ponto de ebulio do lquido a maioria das respectivas molculas esto animadas de uma velocidade mdia que insuficiente para lhes permitir vencer a barreira oferecida pela camada superficial. Esta s poder ser franqueada por aquelas poucas molculas que se movem a velocidades mais elevadas, motivo por que temperatura ambiente a evaporao dos lquidos de elevado ponto de ebulio sempre lenta.

6.2.2.

FACTORES QUE INFLUENCIAM A EVAPORAO

So vrios os factores que condicionam a evaporao de um lquido, os quais se encontram relacionados na frmula de DALTON:

em que Q o peso de vapor produzido por unidade de tempo; K uma constante, que varia com a natureza do lquido, remoo do ar, ele.; S a superfcie de evaporao;

181

F a presso mxima do vapor do lquido a evaporar temperatura da experincia; / a presso actual do vapor superfcie do lquido evaporante mesma temperatura e H a presso atmosfrica. Da anlise da referida frmula fcil concluir que a velocidade de evaporao de um lquido directamente proporcional superfcie evaporante e diferena entre a presso mxima do vapor a uma dada temperatura e a presso actual do vapor sobre a superfcie do lquido a evaporar mesma temperatura e inversamente proporcional presso atmosfrica. Como evidente, quanto maior for a rea da superfcie evaporante maior ser a quantidade de lquido evaporado por unidade de tempo. Por outro lado, se acontecer que o espao confinante com o lquido fique saturado de vapor, isto , se /""=/, ser Q = O, e deixara, forosamente, de se dar a evaporao, pois as fases lquida e vapor equilibram-se. Deste modo, a presso actual do vapor sobre a superfcie evaporante dever manler-se o mais baixa possvel, a fim de se obter uma alta velocidade de evaporao, o que se consegue fazendo passar uma corrente de ar sobre a referida superfcie. Por este motivo, recomenda-se proceder evaporao em local arejado. Dado que o valor de F depende da temperatura do lquido e do vapor, a evaporao ser apressada aumentando a temperatura das duas fases. Finalmente, a evaporao ser tanto mais rpida quanto menor for a presso atmosfrica, pelo que muitas vezes se procede evaporao de lquidos sob presso reduzida.

6.2.3.

PROCESSOS DE EVAPORAO Evaporao espontnea

6.2.3.1.

Consiste em colocar o lquido a evaporar num recipiente apropriado, como uma cpsula ou um cristalizador, e deix-lo exposto temperatura ambiente, de preferncia em local seco e arejado. Tendo em conta o que atrs se disse, uma evaporao por este processo sempre lenta, pelo que apenas se utiliza quando se pretende evaporar pequenos volumes de lquido ou quando este possui elevada presso de vapor. A velocidade de evaporao ser influenciada plos factores j discutidos anteriormente c neste caso particular a superfcie evaporante , certamente, o elemento a tomar em maior considerao.

6.2.3.2.

Evaporao pelo calor

Na maioria dos casos a evaporao de um lquido feita com o auxlio do calor, pois, aumentando a presso de vapor com a subida da temperatura, consegue-se uma evaporao mais rpida.

182

Para isso, desde que se trate de evaporar pequenas quantidades de lquido, este colocado numa cpsula e convenientemente aquecido. Tal aquecimento pode fazer-se, nalguns casos, a fogo directo, o que nem sempre c recomendvel, preferindo-se, geralmente, aquecer o recipiente contendo o lquido a evaporar n u m banho apropriado. Tratando-se de solues aquosas, utiliza-se, em geral, um banho de gua ou de vapor, nos quais no se ultrapassa, em regra, a temperatura de 100"C. Quando se lorne necessrio temperaturas superiores, poder-se- recorrer a outros banhos, como um banho de areia, ou banhos constitudos por solues saturadas dos seguintes sais: NaCl, P.E. 108,4"C; KNO^, P.E. 115,2C; CaCl2, P.E. 179,5l)C. Usam-se ainda banhos de leo mineral, de P.E. 300C, banhos de silicones, etc. Convm acentuar, mais uma vez, que o ritmo da evaporao depende muito do recipiente em que o lquido est contido, devendo escolher-se sempre vasos pouco altos e de abertura larga, de modo a que os lquidos possam oferecer urna aprecivel superfcie de evaporao. Estes requisitos so apresentados pelas cpsulas de porcelana que constituem os recipientes mais usados para a evaporao de volumes diminutos de lquido. Quando se trate de evaporaes em maior escala convm utilizar recipientes de outra natureza mas obedecendo s mesmas condies, tais como aqueles representados nas Figs. 103 e 104 A.

Fig. 103. a vapor

Evaporador aquecido

Fig. 104. A, evaporador aquecido a banho de gua; B, banho de gua permitindo aquecer recipientes de lamanho varivel

Entretanto, a manufactura de extractos em escala industrial levanta problemas de concentrao das solues extractivas que no podem ser resolvidos recorrendo aos processos acabados de descrever. Em lal caso o volume da soluo a concentrar sempre importante, pelo que necessrio utilizar aparelhagem de capacidade adequada e que permita a concentrao nas melhores condies possveis. Tendo em vista os factores que governam a velocidade de evaporao, os recipientes onde esta se faz devem ser largos e pouco profundos, de modo a que a superfcie de evaporao seja grande e se torne possvel aquecer toda a massa do lquido a evaporar. Em geral, o lquido permanentemente agitado, o que no s apressa a operao como permite, ainda, manter em suspenso no lquido os produtos que, eventualmente, precipitem medida que a concentrao progride.

183

Os recipientes em que se faz a evaporao podem ser aquecidos a banho de gua, representando-se nu Fig. 105 um conjunto deste tipo para a preparao de extractos cm escala industrial, o qual constitudo por um grupo de bacias munidas de agitadores mecnicos e mergulhadas num banho de gua mantido ebulio. Por ve/es, em certas instalaes, utilizam-se evaporado-res aquecidos por vapor de gua. Porm, neste caso pode haver a possibilidade de sobreaquecimentos em certos pontos das bacias. Estas so montadas em posio inclinada sobre um eixo mvel, de modo que assim o lquido a evaporar revolvido constantemente. A Fig. 106 mostra um dispositivo destes. Entre os aparelhos largamente utilizados para a concentrao de Fig. 105. Apaielho munido de agitadores para evaporao a solues extractivas presso normal conta-se o banho de gua evaporador de CHRNAILLIHR (Fig. 107). o qual constitudo por uma srie de pralos ocos, montados, semelhana de rodas, sobre um eixo horizontal mvel. Estes pratos, aquecidos interiormente por vapor de gua, tm fixados nos respectivos bordos uma espcie de alcatruzes. O lquido a evaporar, mantido numa larga goteira existente na parte interior do aparelho, enche os referidos alcatruzes quando estes mergulham nele, sendo, depois, despejado sobre os pratos c rapidamente evaporado quando se espalha sobre a superfcie aquecida destes. Na Fig. 108 representa-se outro modelo de evaporador constiludo Fig. 106. Aparelho de evaporao com bacias mveis por cilindros rotativos, tambm aquecidos inlerior-mente. O lquido a aquecidas por vapor evaporar deixado cair de um depsito entre dois cilindros mantidos muito prximos um do outro e girando em sentido contrrio. Em contacto com esses cilindros o lquido rapidamenle vaporizado, deixando superfcie destes uma delgada pelcula slida, a qual c destacada plos raspadores que nele se apoiam. Um progresso muito considervel registado na tecnologia da evaporao de lquidos foi obtido com a introduo de um processo que consiste em introduzi-los, sob a forma de pequenssimas gotculas, num cone de grandes dimenses, conseguindo-se a sua evaporao por uma correnle de ar quente e seco circulando no aparelho. Esta tcnica, conhecida por secagem ou evaporao por atomizao ou nebulizao, permite a evaporao quase instantnea de um lquido, transformando o produto resultante da evaporao em p muito tnue e tem, hoje em dia, um grande interesse Fig. 107. Evaporado' de industrial, sendo utilizada no s pelas fbricas de produtos Chenaillier alimentares,

184

como, tambm, plos laboratrios preparadores de produtos medicinais. As substncias obtidas por esta lcnica apresentam ptimas caractersticas, podendo mencionar-se o facto de ficarem praticamente isentas de cheiro e sabor estranhos e de, uma v/ reidratadas, originarem produtos semelhantes ao respectivo malerial fresco. So numerosas as aplicaes deste mtodo de evaporao no campo da indstria farmacutica, sendo de mencionar, entre outras, a sua utili/.ao na preparao de extractos, de certos ps, de produtos altamente oxidveis, como a adrenalina, o cido ascrbico c outras vilaminas, ele. A Fig. 109 mostra o esquema de um Fig. 108. Evaporador constitudo por cilindros destes evaporadores, que fu ncio na da seguinte aquecidos maneira: o lquido a evaporar chega ao apare lho atravs da conduta A e nebulizado na cmara de secagem C, custa do atomizador B, geralmente uma centrfuga girando a alta velocidade. A parle central da cmara atravessada por uma conduta de ar quente (D), cuja abertura est situada por debaixo do atomizador. Deste modo, o lquido nebuli/ado na cmara de secagem fica suspenso durante alguns momentos no ar aquecido, perden do rapidamente a gua nele existente devido grande superfcie oferecida evaporao. Apesar de a temperatura do ar ser relativamente elevada, uma vez que a evaporao quase instantnea, no se verificam quaisquer alteraes do material submetido a este tratamento. O slido resultante da evaporao recolhido na parte inferior do aparelho, sob a forma de p muito fino, sendo imediatamente retirado para fora por meio de um dispositivo transportador, situado em F. O tubo E representa a sada do ar, estando equipado com filtros destinados a relerem qualquer poro de slido que possa ser arrastado pelo ar ao sair do evaporador. Como se depreende da descrio que acabamos de fazer dos diversos Fig. 109. hvaporador processos de evaporao, esta pode fa/er--se com o objectivo de se recuperar um slido dissolvido ou apenas para concentrar uma soluo. No primeiro caso pratica-se uma evaporao secura e no segundo faz-se uma evaporao ale determinado peso ou volume. Como intuitivo, na evaporao secura o lquido ter que ser totalmente evaporado, de modo a obter-se o slido ou slidos no volteis nele dissolvidos. A evaporao a determinado peso ou volume o processo usado para se concentrarem

185

solues e, como a prpria designao indica, far-se-, somente, uma evaporao parcial do solvente, sendo necessrio, portanlo, determinar o momento em que se deve interromper a operao. Para evaporar uma soluo at determinado peso tara-se uma cpsula, pesa-sc a soluo inicial e promove-se a sua evaporao, a qual dever ser interrompida quando o liquido acusar o peso desejado. Quando a concentrao deva ser feita at determinado volume, a maneira lgica de verificar se o volume pretendido to t atingido transvasar o lquido evaporante, de tempos a tempos, para uma proveta, e medir o respectivo volume. Como tal processo incmodo e moroso, pois obriga a um arrefecimento do lquido a medir, utilizam-se, por vezes, recipientes de evaporao graduados, que permitem seguir a concentrao at perto do final, e s nesse momento se far a medio rigorosa do lquido a concentrar. Quando no se disponha de tais recipientes, pode-se determinar, aproximadamente, a concentrao do lquido da seguinte maneira: Coloca-se no vaso, onde se ir proceder evaporao, um volume de gua igual ao volume a que se quer concentrar a soluo. Mergulha-se, ento, verticalmente, uma vareta na gua, de modo que esta toque na parte mais funda do referido vaso, marcando-se por intermdio de um tubo de borracha a ela adaptado a altura correspondente superfcie livre da gua. Feito isto. substitui--se a gua pelo lquido a concentrar, o qual dever ser evaporado at que a sua superfcie coincida com a altura marcada na vareta. Assim se obtm uma indicao aproximada do grau de concentrao desejado, procedendo-se, enlo, sua determinao por um processo mais exacto. Por vezes, torna-se possvel seguir a marcha da concentrao determinando a densidade do lquido concentrado, mas para isso necessrio conhecer-se, de antemo, a densidade do produto final.

6.2.3.3. Evaporao sob presso reduzida Acabamos de ver que uma das grandes aplicaes da evaporao no campo farmacutico o seu emprego na preparao dos extractos. No captulo precedente passmos em revista alguns dos processos utilizados para tal fim, os quais eram realizados presso normal. Em tais condies operatrias, a evaporao de lquidos aquosos obriga a um aquecimento a cerca de IOO"C, recorrendo-se, em muitos dispositivos, a uma agitao do extracto, para apressar a sua vaporizao. Tais mtodos de concentrao conduzem quase sempre obteno de produtos de m qualidade, pois se o calor, s por si, susceptvel de alterar um grande nmero de substncias, a sua aco ainda mais prejudicial quando actua, simultaneamente, em presena do oxignio. Na realidade, se a evaporao for realizada em contacto com o ar e sob agitao, este mislura-se intimamente com o produto a concentrar, o qual fica, assim, sujeito, durante tempo varivel, aco conjunta de uma temperatura elevada e do oxignio existente no ar nele incorporado pela agitao.

186

Merc disso, os extractos obtidos por este processo podem ser mais ou menos profundamente alterados na sua composio, o que se traduz, entre muitas outras coisas, por se tomarem menos solveis. H, pois, toda a convenincia cm que a concentrao das solues contendo substncias alterveis pela aco conjunta do oxignio e do calor seja praticada ao abrigo do ar e a temperatura o mais baixa possvel. 7CO 600500400

lcool mellico lcool itilico ler elilico Acetona Piridina D

200 100 O 100

20 l0

40

60

80

Fig. 110. lquidos

Presses de vapor de vrios

Ora, como a temperatura de ebulio de qualquer lquido baixa quando se redu?. a presso sobre ele exercida, surgiu, naturalmente, a ideia de aplicar este princpio evaporao dos lquidos. A simples observao dos grficos representando a variao das presses de vapor de alguns lquidos, reproduzidos na Fig. l K), mostra bem como possvel fazer baixar as suas temperaturas de ebulio por reduo da presso, sendo fcil, por este meio, concentrar solues aquosas a temperaturas relativamente baixas, da ordem dos 4()-5)llC. ou menos.

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Tabela XVII. Correspondncia entre a unidade de presso do Sistema Internacional (Pa) e unidades de presso correntemente utilizadas (')

Unidade dinc.cm2 Atmosfera (atm) Bar mm Hg Torr Psi

Correspondncia Unidade SI (Pascal) 10-' Pa 101 325 Pa = 101,325 KPa 105Pa = 0,lMPa 133,322387 Pa 133,322368 Pa 6894,757 Pa = 6,894757 KPa

O Farmacopeia Portuguesa V, 1986.

Esta tcnica tem-se revelado de extraordinria utilidade no campo farmacutico, pois graas a ela tornou-se possvel a preparao de muitas formas extractivas mantendo inalterados os princpios activos existentes nas drogas a partir das quais foram obtidas. Como se compreende, este processo de evaporao exige o emprego de aparelhagem especial, a qual permite trabalhar sob presso reduzida. A eficincia de tais aparelhos depende do grau de vazio que neles se possa obter, pois quanto maior ele for mais baixa ser a temperatura de ebulio do lquido a evaporar. Os evaporadores de vcuo Fig. 111. Evaporador rotativo possibilitam, por conseguinte, fazer concentraes a baixa temperatura e devem ser utilizados sempre que possvel. que alm de serem econmicos, pois exigem menor quantidade de energia calorfica, encurtam o perodo da operao e permitem a recuperao do solvente, que pode ser utilizado novamente noutras extrac-es. Qerecem ainda outra vantagem da maior importncia: os produtos neles concentrados, porque esto sujeitos a temperaturas baixas e durante menos tempo, no apresentam aspecto queimado, modificao de cor e alterao dos respectivos constituintes. A Fig. 111 representa um modelo desses evaporadores.

188

BIBLIOGRAFIA
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189

6.3.

SECAGEM E EXSICAO SECAGEM

6.3.1.

A secagem a operao que tem por fim privar os corpos da humidade neles existente. Sc bem que o material a secar possa ser um gs, um lquido ou um slido, sem dvida que a secagem dos slidos aquela que mais vezes se pratica na lcnica farmacutica e, por isso, a ela nos referiremos com mais pormenor. Em geral, a secagem apenas retira dos corpos a gua neles existente sob a forma de humidade higroscpica, como alguns autores a designam, para a distinguirem da gua de cristalizao dos corpos qumicos, a qual s eliminada totalmente pela Exsicao ('). Tendo em considerao que no domnio farmacutico a secagem principalmente aplicada a produtos slidos, podemos dizer que so trs os objectivos a atingir com a secagem das substncias de carcter medicinal: Melhor conservao, reduo de volume e de peso e maior facilidade de pulverizao. De facto, a humidade altamente prejudicial boa conservao das drogas, sobretudo das de origem biolgica, pois um produto desta natureza com certo grau de humidade oferece ptimas condies para o desenvolvimento de bactrias e fungos, que o podem alterar profundamente. Por outro lado, uma droga seca em condies que no provoquem a alterao dos seus constituintes torna-se menos volumosa e mais rica, peso por peso, em princpios activos, o que s vantajoso. Finalmente, como j tivemos ocasio de salientar quando tratmos da Pulverizao, a secagem uma das operaes prvias a que necessrio submeter as drogas, pois eslas, apresentando-se hmidas, dificilmente podero ser pulverizadas, dada a elasticidade que apresentam em tais circunstncias.

6.3.2.

SECAGEM DE GASES

A secagem de gases pode fuzer-se por vrios processos, mas na prtica apenas se utiliza a secagem por adsoro ou por contacto com substncias higroscpicas.

6.3.2.1. Secagem por adsoro Certas substncias porosas, como o gele de slica, tm grande afinidade para a gua, apesar de no formarem com ela hidratos ou compostos qumicos definidos.

(')

Ver pg. 203.

190

Na prtica, o gs a secar obrigado a passar atravs de tubos ou torres contendo o exsicante, o qual, uma vez exausta a sua capacidade de fixar gua, pode ser regenerado por aquecimento u temperatura conveniente. A secagem de gases por adsoro considerada bastante eficiente desde que o adsorvenle conserve as suas propriedades de fixao de gua. A certa altura atinge-se um ponto em que o exsicante deve ser substitudo ou regenerado para poder actuar eficazmente.

6.3.2.2. Secagem por contacto com substncias higroscpicas O contacto com produtos slidos ou lquidos vidos de gua constitui, sem dvida, o processo laboratorial mais utilizado para secar gases, reproduzindo-se na Fig. 112 alguns dispositivos usados para isso.

Fig. 112. Aparelhos laboratoriais para a secagem de gases

Na tabela XVIII indica-se a quantidade de vapor de gua contida em gases secos por contacto com vrios reagentes. Quando o gs a secar no reaja com o pentxido de fsforo, este deve ser o agente exsicante escolhido. Acontece, porm, que este xido apresenta uma pelcula de cido metafosfrico superfcie depois de algum tempo de exposio em atmosfera hmida, a qual impede que o xido subjacente a essa pelcula exera a sua funo exsicante. Por esse motivo, ter que ser fragmentado e revolvido periodicamente, ou, ento, recomenda-se peneir-lo sobre l de vidro, pois assim a superfcie activa do reagente bastante aumentada. Ao secar um gs necessrio escolher o exsicante de acordo com a natureza qumica do produto a secar. Assim, tanto o pentxido de fsforo como o cido sulfrico no podem ser usados para a exsicao de amonaco ou de aminas, caso em que est indicada a utilizao, por exemplo, da potassa fundida ou do xido de clcio.

191

Tabela XVIII. Quantidade de vapor de gua contida em gases secos sobre 1 vrios reagentes a 25C ( ) Reagente CaSO4 (anidro)............................................ MgO ............................................................ KOH (fundido)............................................ Mg(ClO4), (anidro) .................................... P20S ............................................................ AI n SiO3 ............................................................ H,S04 ........................................................ NaOH (fundido).......................................... CaO .............................................................. CaCl^ (granulado) ...................................... CaCl2 (fundido) .......................................... mg/l de ffs .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. 0,008 0,002 5x10^ 2x10 s 0,003 0,003 0,005 0,16 0,20 0,14-0,25 0,36 0,005

6.3.3.

SECAGEM DE LQUIDOS

A secagem de lquidos pode fazer-se por vrios processos, obrigando uns evaporao da gua neles existente c recorrendo-se, noutros casos, a tcnicas diferentes.

6.3.3.1. Secagem por destilao Desde que a gua e o lquido a secar no formem misturas de ponto de ebulio constante e os respectivos pontos de ebulio sejam suficientemente afastados, a destilao simples o processo indicado para remover do lquido a maior parte da gua com ele misturada, terminando-se a secagem por contacto com um agente higroscpico. Em certos casos, porm, a gua forma com o lquido a secar uma mistura azeotrpica, isto , uma mistura de ponto de ebulio constante, cujos vapores tm a mesma composio que a fase lquida. Em tais circunstncias, impossvel separar a gua do outro constituinte, como acontece com uma mistura de lcool e gua. Se tivermos, por exemplo, utn lquido constitudo por partes iguais, em peso, de gua e lcool, e o destilarmos, forma-sc, primeiramente, um vapor mais rico em gua. Entretanto, o ponto de ebulio vai baixando gradualmente, at se fixar em 78,15C. Neste momento, o vapor constitudo por 96% de lcool, sendo a composio do lquido no balo a mesma.

(')

WEISSBERER c PKOSKAUER, Organic Solvenls, Oxford Univ. Press. Londres,

1933, pg. 94.

192

Para se conseguir a separao da gua preciso adicionar, enlo, ao lquido a secar, uma terceira substncia, que origine com os seus componentes urna nova mistura a~eotrpica. Assim, o lcool pode ser exsicado por destilao em presena de ben/cno. Este origina uma mistura azeotrpica ternria com o lcool e a gua, de P.E. 64,16"C, a qual permite a separao da gua. Subindo a temperatura para 68,24"C destila o benzeno sob a forma de a/colropo binrio, e a VHJ^C destila o lcool puro.

6.3.3.2. Secagem por contacto com substncias higroscpicas As mesmas substncias j atrs mencionadas para a secagem de gases podem ser, igualmente, utilizadas no caso dos lquidos. Alm dos compostos ento referidos, usam--se. ainda, outros produtos, corno o carbonato de potssio, os sulfatos de sdio e de clcio e o xido de brio. O agente exsicante deve ser quimicamente inerte, isto , no deve reagir com o lquido a secar e tambm deve ser completamcntc insolvel nele. O exsicante e o produto a secar so deixados em contacto, durante vrias horas, n u m vaso rolhado, que agitado ocasionalmente, processando-se a secagem em melhores condies se o slido for adicionado em excesso. uma vez conseguida a secagem, o lquido geralmente separado do cxsicanle. procedendose, enio. sua destilao, mas, se aquele tiver um baixo ponto de e b u l io, a destilao pode fazer-se mesmo em presena do exsicante. Os processos de secagem at aqui mencionados so baseados na formao de hidralos entre o exsicante e a gua, recorrendo-se, por ve/es, a tcnicas baseadas numa reaco qumica entre aquela c o agente exsicante. Assim, vrios hidrocarbonetos podem ser dessecados por aco do sdio metlico em fio ou de uma liga de sdio e potssio (10:16). Em casos destes a destilao subsequente secagem deve ser conduzida com o maior cuidado, para evitar que no destilado passem vestgios do exsicante, o que, a verificar-se, poderia alterar, de modo sensvel, as propriedades do lquido. Na Tabela XIX indicam-se alguns reagentes prprios para a secagem de vrios lquidos, segundo BROUCUTON (').

( ) G. BROI GiiTuN, i n Tccliniqut' of Organic Chemistrv, Interscience Puhlishcrs Inc. Ni1 w York, 1950, Vol. Ill, pg. 625.

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Tabela XIX. Reagentes exsicantes indicados para certas classes de compostos orgnicos

Reagente exsicane Pentxido de fsforo

Indicado para secagem de Halogcnetos de alquilos, hdrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, CS,,. Halogenetos de alquilos, hidrocarbonetos saturados, hidrocarbonetos halogenados. teres, steres, etc. o agente exsicante mais usado Bases. Bases, cetonas. Maioria das substncias. Maioria das substncias. steres, lcoois, etc. steres, hidrocarbonetos saturados. Maioria das substncias.

No indicado para a secagem cie Bases, cetonas e outros produtos em que possa haver polimerizaco. Bases, cetonas, lcoois, fenis. etc. lcoois, aminas, fenis, cidos gordos. Cetonas, aldedos, steres, cidos. cidos gordos, steres.

cido sulfrico

Cloreto de clcio Hidrxido de potssio Carbonato de potssio Sulfato de sdio Sulfato de Magnsio Sulfato de Cobre anidro Sdio Sulfato de clcio

lcoois, aminas, steres.

6.3.4. SECAGEM DE SLIDOS 6.3.4.1. Generalidades O processo mais comum de secagem de slidos consiste na remoo da gua existente no material a secar por evaporao desla para o ar. A Fig. 113 indica, esquematicamente, o caminho percorrido pela gua durante a secagem nas referidas condies. O material a secar representa-se como estando contido num tubo aberto, atravs do qual passa uma corrente de ar movendo-sc a determinada velocidade, a qual arrasta consigo as molculas de gua existentes em A que tenham atravessado a camada de ar formada superfcie do slido. Deste modo, a quantidade de humidade superfcie da substncia vai diminuindo e como passa a existir um desequilbrio no leor Vidro da gua entre a parte interna e externa Ar da substncia submetida secagem, as molculas de gua migraro de B Camada de difuso Solido
*- Vidro Fig. 113. Esquema do trajecto da gua na secagem de slidos ao ar

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para /l. a fi m de repor, novamente, esse equilbrio temporariamente desfeito. Esta transferncia da gua do interior para o exterior do material pode, no entanto, l a/cr-se de duas maneiras. Assim, umas vc/es acompanha o ritmo da evaporao em , mas tambm pode acontecer que este movimento seja mais lento, tornando-se, ento, impossvel manter em 4 uma humidade constante. No primeiro caso, o ritmo da secagem c regulado pela difuso da gua atravs da pelcula de ar superfcie do produto a secar, ao passo que no segundo caso o factor que influencia esse ritmo o movimento da gua atravs do prprio slido. Acontece que na primeira alternativa o ritmo da secagem ser constante, dependendo apenas da espessura f/ da pelcula de ar c da diferena de humidade atravs da mesma pelcula, sendo inteiramente independente do contedo de gua existente na massa do material a secar. Quando a migrao da gua mais lenta do que o ritmo de evaporao superfcie do slido, acontece, ento, que a secagem fica dependente da deslocao da gua atravs da prpria substncia, a qual, por sua vez. depende de vrios factores, como a sua concentrao no slido, a natureza deste, porosidade, etc.

6.3.4.2 Processos de secagem 6.3.4.2.1. Exposio ao ar livre

A exposio ao ar livre pode ser aproveitada pura a secagem dos sais cristali/.ados e das plantas medicinais. Assim, os produtos qumicos contendo gua de cristalizao, colocados ao ar, vo-na perdendo gradualmente pelo fenmeno da c florescncia, tornando-se anidros ao f i m de certo tempo. A medida que se tomam anidras, tais substncias cobrem-se de uma camada de p, que constitui o produto seco, a qual deve ser removida periodicamente, para que se tome possvel fazer-se a secagem das camadas subjacentes. No entanto, no campo da secagem das plantas medicinais que a exposio ao ar livre encontra a sua mais importante aplicao. A secagem dos referidos produtos pode f aze r-se. por este processo, ao .w V, .sombru ou em c//?r/gf. A c.v/;m/^mv <V/r</(/(/ tvm /Y/An .w//w constitui uma tcnica de secagem de aplicaes limitadas, pois s poder ser utilizada com produtos pouco delicados e c u j a s qualidades no sejam influenciadas pela acu directa do sol. Este mtodo de secagem pode ser aplicado por exemplo, a razes e rizomas, que devem ser, previamente, cortados ao meio e colocados, depois, em tabuleiros ou redes.

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Qualquer destes processos de secagem bastante econmico, pois no exige instalaes especiais, mas ambos requerem uma vigilncia contnua uma vez que as condies atmosfricas podem modificar-se de um momento para o outro, sendo praticamente impossvel proteger as plantas de uma chuvada sbita, que pode inutilizar uma secagem quase no seu termo. Por isso, prefere-se fazer a secagem das drogas vegetais em abrigos especialmente construdos para esse fim. Tais secadores devem ser instalados em locais convenientemente secos e possurem largas aberturas por onde entre o ar em grande quantidade. As plantas so estendidas cm prateleiras existentes nestes secadores, as quais devero estar suficientemenle afastadas umas das outras para que o ar circule livremente entre elas e assim possa remover eficazmente a humidade contida nas drogas. Por vezes, estas instalaes esto equipadas com ventiladores que aspiram o ar carregado de humidade, conseguindo-se, deste modo, uma secagem mais rpida.

6.3.4.2.2.

Secagem pelo ar seco temperatura ambiente

Este processo de secagem implica a utilizao de aparelhos especiais, fechando hermeticamente, denominados exsicadores, nos quais a concentrao de vapor de gua do ar neles contido mantida muito baixa custa de substncia higroscpicas colocadas na sua parte .inferior. O produto a secar c acondicionado num Camada de ar A recipiente apropriado, aps o que se introduz no exsicador, fazendo-se a secagem de acordo com o diagrama representado na Fig. 114. Como se v, as molculas de gua do corpo a exsicar, de presso parcial /*,, devero atravessar a camada de ar A, que se lhe sobrepe, difundir-se atravs do aparelho e atravessar a camada de ar sobre o exsicantc B, para poderem contactar com este. Fig. 114. Diagrama da secagem em exsicador Sendo P a presso parcial do vapor de gua do ar, dentro do cxsicador, e P, o valor dessa presso superfcie do exsicante, evidentemente que s poder dar-se a exsicao se P,>P

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Quanto maior for a diferena entre P] c P-, mais rapidamente se conseguir u secagem, pelo que deve utilizar-se, como exsieantc, uma substncia de baixa presso de vapor. De acordo com a Tabela XVIII (pg. 191), verifica-se que o melhor agente exsi-canlc c o anidrido fosfrico, pelo que esta substncia, juntamente com o cloreto de clcio, so os exsicantes mais vulgarmente usados, se bem que em muitos laboratrios se empregue, igualmente, o cido s u lf rico e o gele de slica. Este l t i mo produto, corado pelo cloreto de cobalto, apresenta-se azul se est anidro e rseo uma v/ hidratado, pelo que fcil saber-se quando necessrio substitu-lo. Alem disso, o gele de slica oferece ainda a vantagem de poder ser desidratado por aquecimento a I60"C, durante 2 horas, ficando apto, aps este tratamento, a ser utili/ado novamente como exsicante, pelo que constitui um produto bastante econmico. Hste facto, aliado s suas boas propriedades exsicantes, tem contribudo para a generalizao do seu emprego como agente cxsicanle. Fig. 115. Modelos de exsicadores Na Fig. 115 representam-se dois modelos de exsicadores correntemente utili/ados nos laboratrios. De notar que os exsieadores a reprodu/idos se diferenciam em dois tipos distintos que se distinguem por um ter uma tampa inteiria, ao passo que no outro a parte superior da tampa atravessada por um tubo ao qual est adaptada uma torneira. Nestes ltimos exsicadores possvel, merc deste dispositivo, estabelecer comunicao com o seu interior mesmo depois de fechados, o que permite, por isso, retirar o ai neles contido ligando o referido tubo, depois de aberta a torneira, a uma mquina de vazio. A vantagem destes modelos em relao aos do primeiro tipo reside na circunsln:ia de permitirem uma secagem mais rpida, pois que, eliminando por suco o ar neles ontido. permitem que as molculas de gua existentes no corpo a secar contactem mais 'aeilmente com o exsicante, o que encurta em cerca de 1/3 o tempo necessrio para se conseguir uma secagem conveniente.

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6.3.4.2.3.

Secagem pelo ar quente

E o processo mais correntemente utilizado para a secagem de corpos slidos desde que estes sejam termo-resistentes. Os aparelhos geralmente usados para este fim so as estufas de ar cfucntc. das quais existe no mercado grande variedade de modelos, na maioria aquecidos elctrica-

mente, fazendo-se o aquecimento quer ao longo das paredes, quer nas prprias prateleiras onde se dispe o material a secar. Alm disso, estas estufas esto, geralmente, equipadas com termostato, o que permite a manuteno de uma temperatura constante durante o tempo desejado (Fig. 116). A velocidade de secagem por este mtodo depende de um certo nmero de factores, todos eles, alis, j considerados quando se tratou da Evaporao. Assim, a eliminao da humidade ser tanto mais rpida quanto mais dividido esliver o slido a secar, pois deste modo oferecer uma maior superfcie evaporao. Pelo mesmo motivo, o corpo a secar dever ser colocado, em camada delgada, nas prateleiras da estufa. Por outro lado, a secagem depende da diferena de temperatura entre o ar circulante e o corpo a secar, devendo procurar manter-se um afastamento acentuado entre os valores da presso de vapor no ar e na substncia. Para isso, conveniente deixar escapar o ar da estufa, a fim de evitar-se a sua saturao com vapor, pois quando tal acontea cessa a sua aco exsicante. Fig. 116. Diagrama de uma estufa de ar quente Tambm a velocidade a que o ar circula na estufa tem grande importncia na obteno de uma boa secagem. Alis, os dados que figuram na Tabela XX mostram como alguns destes factores, tais como a temperatura de entrada e de sada do ar e respectivo volume circulante, influenciam a velocidade de secagem. Tais valores so, evidentemente, relativos a um determinado tipo de substncia, pois variam consoante a natureza do produto, a superfcie do mesmo, etc., sem que, por isso, deixem de ser elucidativos.

Tabela XX. Quantidade de gua retirada pelo ar, a diversas temperaturas e para diferentes velocidades de fluxo, de um ambiente contendo material hmido Temp. de entrada do ar("C) 40 60 S 110 150 180 250 Temp. de sada do ar ("C) 30 40 50 60 70 80 90 Diferena t"C) 10 20 30 50 80 100 160 Fluxo de ar (melhora) 60 30 15 10 6 4 4 Agua retirada por m-f (}>) 16 33 66 100 166 250 500

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Acontece que na maioria das estufas a circulao do ar apenas se faz custa de um pequeno orifcio situado na base. O ar enlra na estufa por este ventilador c sai para o exterior atravs de uma abertura situada na parte superior, regulando-se o volume de ar admitido na estufa ajustando, convenientemente, as tampas dos orifcios de entrada e de sada. Certos modelos, porm, esto providos de um sistema de circulao forada de ar, o que os torna muito mais eficazes. Deste modo, conscgue-se eliminar as bolsas estagnadas de ar altamente carregado de humidade formadas dentro da estufa, pois a circulao forada provoca a sua renovao constante por novas camadas de ar mais seco. Por outro lado, a circulao forada aumenta a velocidade da corrente de ar que passa sobre o corpo a secar, o que permite que a secagem se processe mais facilmente (Fig. 117). As estufas como a que se representa na Fig. 117 so modelos de laboratrio, e, como tal, de capacidade bastante limitada. Na industria Fig. 117. Estufa de circulao forada; A, farmacutica, porm, h necessidade de secar, por motor; vezes, considerveis quantidades de material, como B, ventoinha; C. resistncias de aquecimento; granulados para a preparao de comprimidos, e, D, entrada de ar; E. sada de ar; F, nesses casos, v ulgar trabalhar-se com quantidades da ordem das dezenas de kg. Em tais circunstncias, as estufas convencionais so inadequadas para o fim em vista, sendo necessrio recorrer ao emprego de armrios ou compartimentos de secagem, cuja capacidade pode variar muito. Na Fig 118 A c B, pode ver-se um desses armrios e a respectiva seco vertical, o qual est especialmente indicado para a secagem de granulados. A secagem de granulados fa/-se, actualmente, na indstria farmacutica, mediante o emprego de estufas de leito flutuante (Fluidized-Red Driers). Trata-se de estufas de ar quente, o qual incide com certa presso sobre o material a secar que se encontra numa cmara de secagem. Esta construda em tecido permevel ao ar ou a outros gases os quais a atravessam de baixo para cima, o que ocasiona a movimentao das partculas a secar e o seu ntimo contacto com o ar ou o gs utilizado. Nestas circunstncias, cada partcula complelamente rodeada pelo ar, o que confere maior eficincia ao sistema. Alm disso, o prprio turbilho do ar mistura intimamente as partculas entre si, o que leva uniformizao da temperatura em toda a cmara. A Fig. 119 apresenta o esquema de uma destas estufas no qual est claramente indicado o seu processo de funcionamento. A propsito dos comprimidos voltaremos a considerar este assunto.

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Tambm a secagem das plantas medicinais pelo ar quente, em escala industrial, s pode fazerse em instalaes especiais. Entre outos processos usados para este fim, contam-se os secadores em tnel, tambm chamados secadores contnuos ou de contra corrente, nos quais as drogas vegetais, dispostas em tabuleiros assentes em carros metlicos deslizando sobre carris, so exsicadas por uma corrente de ar quente, a qual se desloca em sentido contrario do do material a secar.

Fig. 118. Armrio-estufa para a secagem de granulados: A, aspecto exterior; B, vista do mesmo em seco vertical

Os secadores contnuos podem assumir ainda a forma de um cilindro inclinado que gira em volta do seu eixo. A substncia a secar, geralmente ps ou granulados, introduzida na parte superior, circulando o ar quente em sentido inverso ao do produto que se pretende obter seco. A vantagem destes secadores reside no facto de a secagem se fazer progressivamente, pois sada do aparelho o ar est mais quente e menos carrregado de humidade, sendo nesta fase do percurso que eliminada a humidade que no foi retirada na

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passagem atravs da parte superior do aparelho. A Fig. 120 ilustra um aparelho deste tipo. A secagem pelo ar quente pode tornar-se mais rpida e exigir temperaturas menos elevadas se se fizer o vazio no interior da estufa. Estas estufas de vazio so construdas de maneira a suportarem um vcuo mais ou menos acentuado, diferindo das estufas normais sobretudo pelo aspecto da porta, a qual est construda de modo a permitir uma vedao estanque e, ainda, por terem um tubo, provido de torneira, que estabelece a comunicao do interior da estufa com o exterior, por onde se faz o vazio (Fig. 121). Como j referimos a propsito das estufas normais, tambm estes modelos de estufas de vazio s se prestam para a secagem de quantidades diminutas de material, utilizando-se, semelhana do caso anterior, armrios de vazio para o tratamento de considerveis volumes de produto a s~* x o o secar. o o A Fig. 122 representa um desses armrios, tipo PASSRURG, o qual o o constitudo, geralmente, por uma cmara paralelipipdica de dupla parede Fig. 119. L/Esquema de * um s Fiuidized-Bed Died. 1. exaustor; 2. aquecida por vapor,, em cujo interior esto dispostas vrias prateleiras rede de disperso do ar aspirado; tambm aquecidas. A parede anterior do armrio ocupada por uma porta 3. filtro de nylon; 4. p a secar; 5. redes de entrada de ar; 6. estanque, munida de fechos colocados no centro ou lateralmente, dispondoresistncias de aquecimento do ar; se o material a secar em tabuleiros que se colocam nas prateleiras 9. regulao do fluxo de sada do aquecidas. Na parede posterior esto dispostos os tubos de chegada do ar vapor para o aquecimento da dupla parede e das prateleiras, encontrando-se montado na parte superior o tubo que estabelece comunicao entre o interior do armrio, o condensador de vapores e a mquina de vcuo. Mediante a aspirao provocada por esta ltima, produz-se e Materi al

Ar frio

Material seco -Fig. 120. Esquema de um secador contnuo tipo cilindro inclinado

mantm-se um vazio relativo dentro do armrio, o que permite uma secagem mais rpida e a temperatura mais baixa do que seria conseguido operando-se presso normal.

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Quando se pretenda obter a condensao integral do vapor de gua ou recuperar o solvente que esteja a impregnar o material, o referido armrio deve funcionar ligado a dois condensadores. O primeiro um condensador normal, arrefecido por gua, estando o segundo montado entre aquele e a bomba de vazio c arrefecido por uma mistura frigorifica. Tambm existem cilindros para se efectuar a secagem no vazio. Uns so fixos, estando neste caso munidos de ps interiores que agitam o material pulverulento a secar, havendo outro tipo, este rotativo, cujo eixo de rotao pode ou no coincidir com o eixo do cilindro. Finalmente, ainda dentro dos processos de secagem de slidos pelo ar quente, queremo-nos referir a um certo tipo de aparelhos, como o de ARDRRHALDEN (Fig. 124), utilizados, sobretudo, nos laboratrios de anlise qumica, nos quais a secagem feita em presena de um exsi-cante, sob vazio, e Fig. 121. Estufa de vazio aquecendo a substncia a secar. Combinam-se, assim, num nico aparelho, todas as possibilidades oferecidas por cada um dos mtodos utilizados separadamente, molivo por que uma secagem realizada nestas condies levada ao extremo e obtida com certa rapidez. A substncia a secar introduzida no tubo interior horizontal (Subs. a exs.), aps o que se faz o vcuo no aparelho, onde j se tinha colocado o exsicante (Exs.). que, Fig. 122. Armrio para a secagem por ar quente e vazio: 1, dupla parede aquecida; 2, prateleiras aquecidas: 3, porta estanque com fechos laterais; 4, tabuleiro onde se coloca o matria* a secar; 5. entrada de vapor; 6, tubo coleclor de vapor; 7, condensador; 8, bomba de vazio; 9, colector do condensado

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geralmente, o anidrido fosfrico. A vaporizao do lquido contido no balo situado esquerda, escolhido de acordo com a temperatura a que se pretende aquecer a substncia, faz com que a presso de vapor desta aumente significativamente, enquanto que a do exsicantc se manlm baixa, pois est temperatura ambiente. Este facto, aliado ao vazio previamente feito no aparelho, permite uma rpida transferncia das molculas de gua do corpo a secar para a substncia exsicante.

Exs. CONDENSAD OR E VAZIO

Fig. 123. Esquema de um secador rotativo sob vazio

Fig. 124. Exsicador de Abderhalden

6.3.4.2.4. Secagem por radiaes infravermelhas Neste lipo de secagem utiliza-se como fonte de calor para a evaporao da gua a energia das radiaes infravermelhas de comprimento de onda compreendido entre l O 000-20 000 . Os raios infravermelhos so capazes de penetrar no material com que estejam em contacto c transformarcm-se cm energia calorfica, promovendo, assim, uma elevao de temperatura susceptvel de assegurar a evaporao da humidade existente nos corpos sobre que incidem. A vantagem deste processo de aquecimento em relao aos mtodos convencionais, geralmente utilizados, reside no facto de que, com estes ltimos, se obtm um Lmpadade l. V. aquecimento rpido superfcie mas bastante lento no interior dos corpos a secar, ao passo que as radiaes infravermelhas permitem uma distribuio muito mais homognea do calor Tapete atravs do produto que se pretende exsicar. transporta Utilizam-se, em geral, lmpadas de 250 W, dor Produto desenvolvendo uma temseco Fig. 125. Secador em tnel por radiaes infravermelhas (Esquema)

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peratura de 50 a 6O'C. que se podem colocar em estufas. Nas instalaes de tipo industrial a secagem por raios infravermelhos feita em tneis ou galenas equipadas com lmpadas capazes de emitirem as mencionadas radiaes, sendo o material a secar deslocado sobre passadeiras rolantes ao longo da galeria. Este transporte, no entanto, deve ser realizado a uma velocidade predeterminada, a qual permita que o material fique exposto aco das radiaes infravermelhas durante o tempo considerado necessrio para que se d a secagem.

6.3.5.

EXSICAO

A exsicao a operao por meio da qual se privam as substncias cristalinas da sua gua de cristalizao por aquecimento a uma temperatura elevada. Em geral, os compostos tendo gua de cristalizao perdem-na, em pane, com relativa facilidade por eflorcscncia, da resultando que (ais substncias podem apresentar uma composio varivel e pouco definida. Por este motivo, e a fim de tornar a composio desses produtos uniforme, costume, muitas vezes, proceder respectiva exsicao, ou seja, eliminao lolal da sua gua de cristalizao. A exsicao deve fazer-se promovendo, numa primeira fase, a cflorescncia do produto cm causa, expondo-o ao ar, por vezes em ambiente ligeiramente aquecido. Esta secagem inicial a baixa temperatura tem por fim evilar a fuso dos cristais ou a sua dissoluo na gua de cristalizao, o que, a verificar-se, pode interferir com a fase subsequente do processo de exsicao. S depois de um perodo mais ou menos longo de exposio ao ar que o composto deve comear a ser gradualmente aquecido, at que acuse peso constante, momento em que se d a operao por terminada.

6.3.6. CONSERVAO DAS SUBSTNCIAS SECAS Certas substncias, depois de convenientemente secas, conservam-se nesse estado sem dificuldade, mantendo-se praticamente isentas de gua, ao passo que outras mostram uma pronunciada higroscopicidade, apresentando sempre um aprecivel teor de humidade. Tal facto verifica-se com muitos produtos farmacuticos, como certos ps vegetais, preparaes opoterpicas, extractos secos, etc., sabendo-se, por exemplo,

Fig. 126.

modelos de frascos exsicadores

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que o p de dedaleira, colocado numa .atmosfera contendo 100% de humidade, pode absorver 80% do seu peso de gua. Em geral, tais produtos so muito sensveis humidade relativa do ar e para poderem ser conservados nas devidas condies devero ser encerrados em recipientes especiais. Para esse efeilo, so hoje correntemente utilizados frascos de capacidade apropriada, providos de rolhas ocas, no interior das quais se coloca uma substncia higroscpica, a qual origina uma atmosfera seca dentro do frasco, semelhana do que acontece nos exsicadores, de que alrs j tivemos ocasio de falar. Na Fig 126 representam-se dois modelos destes frascos, cuja substncia exsicante , geralmente, o gele de slica ou a alumina, produtos que se caracterizam por no deliquescerem e serem facilmente regenerados por aquecimento.

BIBLIOGRAFIA
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6.4.

LIOFILIZAO 6.4.1.

GENERALIDADES Designa-se por liofilizao uma tcnica especial que permite a secagem de um corpo aps prvia congelao, removendo-se a gua congelada (') por sublimao custa de um vazio intenso, de modo a dar-se, directamente, a passagem do estado slido ao gasoso, sem que em qualquer momento da operao o gelo formado retome o estado lquido. Se bem que este processo de dessecao tenha recebido outras designaes, como criodessccao, criossubUmao ou freeze-drying, a verdade que o termo liofilizao, ao que parece utilizado, pela primeira vez, por REICHEL, MASUCCI e BOYER, para denominar esta tcnica de secagem, o mais empregado na linguagem cientfica corrente. Dado que lifilo significa, textualmente, amigo dos solventes, o referido vocbulo traduz, com fidelidade, as propriedades que caracterizam os produtos sujeitos a tal operao, os quais se apresentam como corpos slidos, de aspecto geralmente esponjoso e muito vidos da fase lquida deles eliminada, o que torna bastante fcil a sua redis-soluo no momento desejado. A aplicao da tcnica da liofilizao secagem de substncias alterveis exigiu anos de pacientes e laboriosas investigaes antes que se tornasse a maravilhosa realidade que presentemente. De facto, h muito que os cientistas procuravam um meio apropriado dessecao de certos produtos de origem biolgica, os quais, na sua grande maioria, so total ou parcialmente destrudos quando submetidos aos processos convencionais para esse fim utilizados. E apesar de as primeiras tentativas realizadas com tal objectivo datarem do sculo XVIII, a dessecao desses produtos, exceptuando o caso particular do vrus da varola, continuou por resolver durante muito tempo. Na primeira fase destas tentativas os produtos biolgicos eram dessecados por processos naturais, em que no intervinham nem aparelhos nem quaisquer artifcios que facilitassem ou apressassem a secagem. Da o motivo dos insucessos registados, o que levou, a partir de certa altura, utilizao de vrias tcnicas fsicas e qumicas, as quais permitiram, ento, obter resultados nitidamente superiores aos conseguidos anteriormente. Entretanto, dois fsicos franceses inventaram em 1903 um aparelho que pode considerar-se como o precursor dos liofilizadores actuais. De facto, numa comunicao apresentada naquele ano Academia das Cincias de Paris, D*ARSONVAL e BORDAS descreviam um sistema indito de dessecao, baseado na congelao do material a secar c na sua vaporizao subsequente custa do vazio, fazendo a condensao dos vapores libertados durante a operao em recipientes colocados em tubos de DEWAR,

Actualmente, a liofilizao utilizada igualmente para a eliminao de outros lquidos.

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contendo ar lquido ou neve carbnica misturada com acetona. Este dispositivo permitia, no dizer dos citados investigadores, secar completamente e em poucos minutos, sem qualquer alterao do material, farinhas, acares, bem como soros, vacinas e outros produtos. Estava, assim, descoberto o princpio bsico da liofilizao, mas o facto passou despercebido, a tal ponto que em 1909 o fisiologista americano SHACKELL, ignorando, certamente, os trabalhos dos dois fsicos gauleses, reinventou o processo j anteriormente posto em prtica por D?ARSONVAL e BORDAS. Desta vez, porm, um conjunto de circunstncias vrias concorreu para que as extraordinrias potencial idades desta tcnica de secagem no passassem despercebidas. SHACKELL trabalhava no Instituto de Fisiologia da Faculdade de Medicina de St. Louis e dedicava-se ao estudo das variaes do teor de glicognio no fgado e nos msculos. Tendo verificado que os processos vulgares de secagem provocavam a hidrlise do glicognio, teve a ideia de congelar o material com que trabalhava, sendo os produtos assim congelados submetidos ao vazio, para se dar aquilo que ele designava por volatilizao do gelo, cujos vapores eram recolhidos em cido sulfrico. Apesar de no utilizar o condensador que j figurava no dispositivo inventado por D!ARSONVAL e BORDAS, nem por isso SHACKELL deixou de conseguir a sublimao do gelo formado por congelao do material e a sua tcnica permitiu-lhe resolver o problema que nessa altura o preocupava. E porque se tratava, sem dvida, de um cientista de larga viso, SHACKELL anteviu logo o extraordinrio alcance desta nova tcnica, afirmando que ela permitia dessecar certos produtos instveis relacionados com a imunologia, que essas substncias poderiam ser, ento, preservadas indefinidamente e anunciava, ainda, ter sido capaz de impedir, com a sua aplicao, os fenmenos que normalmente destroem o complemento. E a sua intuio levou-o a acrescentar que os soros teraputicos figuravam entre aquelas substncias s quais lhe parecia ser justificvel aplicar este processo de dessecao. Em 1911, ainda SHACKELL, mas agora de colaborao com HARRIS, aplicou com pleno xito a sua tcnica de secagem conservao do vrus da raiva, abrindo, assim, amplas perspectivas ao emprego da liofilizao como meio de preservar produtos de natureza complexa e eminentemente alterveis. Na realidade, a pouco e pouco foram-se alargando as aplicaes desta tcnica a outros campos das cincias biolgicas. Assim, dado que os microbiologistas sempre se preocuparam com o problema da conservao das culturas bactcrianas, no de estranhar que HAMMER utilizasse, pela primeira vez, em 1911, a liofilizao para tentar conservar em boas condies estes seres delicados, conseguindo, deste modo, manter vivas algumys bactrias durante mais de um ms. Em 1914, ROGERS aplicou a liofilizao preparao industrial de fermentos lcticos e, alguns anos mais tarde, SWIFT anunciava ter conseguido manter vivos durante dois a trs anos estreptococos lioflizados.

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Finalmente, em Junho de 1935, ano decisivo para a consagrao dos mritos da liofilizao, EI.SER, THOMAS e STEFFEN publicaram a smula das investigaes que vinham realizando h cinco anos, dando a conhecer os excelentes resultados obtidos com a aplicao da tcnica da lioflizao conservao de soros, vacinas e bactrias. A esta comunicao seguiu-se, decorridos poucos meses, a publicao, no Journal of immunology, de um importante trabalho sobre o mesmo assunto, devido a FLOSDORF e MUDD. Estes autores, que fazem reviver o termo iofilizao, j anteriormente utilizado por RBICHFL e colab., descrevem, no citado trabalho, variados aparelhos para a prtica desta operao, os quais lhes permitiram confirmar ou demonstrar a possibilidade de liofilizar um grande nmero de produtos biolgicos. A primeira consequncia prtica das investigaes de FLOSDORF e MUDD foi a de tornar possvel a conservao de soros humanos e sua "distribuio regular para uso clnico pela Philadelphia Serum Exchange. Isto era o prenncio da importantssima realizao que iria seguir-se-lhe a lioflizao do plasma, conseguida em 1940 e que veio consagrar, de uma vez para sempre, as ainda no ultrapassadas vantagens da iofilizao como meio de conservar corpos caracterizados pela sua extrema fragilidade. De facto, a liofili/ao c considerada hoje como sendo o mtodo ideal para a secagem de produtos tcrmolbeis ou de substncias de natureza complexa em que figurem constituintes altamente sujeitos a alteraes por vrios agentes, como o calor, o oxignio, a humidade e tantos outros. E isso porque, graas congelao brusca c intensa a que os corpos a liofilizar so submetidos, estes conservam todas as propriedades que possuam no momento da congelao, mantendo-se integralmente uma vez secos por sublimao do gelo formado. Um dos exemplos mais demonstrativos do que possvel conseguir-se com a lioflizao no captulo da preservao das caractersticas de um corpo a ela sujeito , sem dvida, o da conservao dos microrganismos. Neste caso particular no interessa apenas mante-los vivos. O que importa, sobretudo, que possam desenvolver-se como antes de liofilizados, que apresentem os mesmos caracteres morfolgicos, culturais, bioqumicos e biolgicos. Ora, isto hoje perfeitamente conseguido, cm muitos casos, desde que se recorra a tcnicas adequadas. As vantagens que a iofilizao oferece podem resumir-se do seguinte modo:

1 A baixa temperatura a que se opera evita qualquer alterao qumica das substncias decomponveis pelo calor. Por isso, um produto seco por esta tcnica mantm inaltervel a sua composio qumica original, a sua actividade teraputica e outras propriedades caractersticas. Se for acondicionado e armazenado convenientemente, poder manter-se sem alterao durante um .longo perodo. 2 A perda de constituintes volteis est reduzida ao mnimo.

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3 Os produtos liofilizados apresentam uma estrutura esponjosa, o que contribui para a sua rpida dissoluo, assegurando-se, assim, a reproduo fiel do produto original uma vez posto o liofilizado em contacto com a fase lquida primitiva. 4 Durante a secagem o desenvolvimento de microrganismos e as reaces enzimticas so inibidas pelas baixas temperaturas a que se opera, o mesmo acontecendo nos produtos secos, pois o seu teor em gua to diminuto que torna impossvel qualquer manifestao vital. 5 A tendncia que certos produtos tm paru coagularem quando dessecados por outras tcnicas est grandemente reduzida utilizando este processo. No de estranhar, por conseguinte, que a lista dos produtos correntemente submetidos liofilizao esteja a aumentar dia u dia. Entre eles, podemos citar, por exemplo, certos antibiticos, como a pcnicilina, substncias contendo protenas termolbeis, soro e plasma sanguneos, bactrias, vrus, tecidos humanos para enxertos, etc. Como lgico, a liofilizao, desempenha, igualmente, um papel da maior importncia na Tecnologia Farmacutica, sendo j bastante numerosos os medicamentos preparados recorrendo sua utilizao: soros, vacinas, globulinas, certas enzimas, hor-monas diversas, complexos vitamnicos e antibiticos. Esboado, resumidamente, o caminho que foi necessrio percorrer para se atingir o alio grau de eficincia que caracteriza a liofili/ao, tal como praticada actualmente, postas em relevo as suas incontestveis vantagens e dada uma ideia sumria das suas numerosas aplicaes, impe-se, agora, que a estudemos em pormenor, para que fiquemos a conhecer os aspectos tericos e prticos basilares relacionados com esta importante operao.

6.4.2.

TEORIA DA LIOFILIZAO

Como se depreende da definio que demos de liofilizao na pg. 205, esta consiste, essencialmente, em desidratar pelo vcuo um produto congelado, atravs da sublimao do gelo. O ponto fundamental do processo est em evitar que o gelo funda durante a operao, o que se consegue com relativa facilidade desde que se actue abaixo do ponto triplo. Se considerarmos o diagrama da Fig. 127, que representa o equilbrio presso--temperatura para a gua, verifica-se que h um ponto, precisamente o ponto triplo, definido pela intercepo das coordenadas 0,0098C e 4,58 mm de Hg, em que aquela coexiste, simultaneamente, nos estados slido, lquido e gasoso. Deste modo, torna-se evidente que para todos os pontos da linha correspondentes a valores de presso e temperatura inferiores aos que definem o ponto triplo, a gua s poder existir nas fases slida e gasosa em equilbrio. Basta, portanto, operar em condies de presso e

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Presso em rrm de Hg

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Tcrr pratura Fig. 127. Diagrama do equilbrio presso-temperatura para a gua

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temperatura que se situem abaixo do referido ponto triplo para que se obtenha a sublimao do gelo e se evite a sua fuso, sendo tambm evidente que a sublimao ser tanto mais intensa quanto mais baixa for a presso para cada valor de temperatura inferior a 0C. No diagrama da Fig. 128 observa-se, de modo esquemtico, a coexistncia das fases slida, l q ui da e gasosa no ponto triplo (T).

_ Do que acabmos de dizer ressalta que h duas fases capitais em todo o processo da liofilizao: a congelao prvia do material a lioflizar, seguida da sublimao do gelo formado, estando implicitamente ligada a esta ltima o problema da condensao dos vapores libertados durante a operao.

VAPOR DE AGUA
TEMPERATURA

Fig. 128. Diagrama esquemtico do equilbrio presso-temperatura para a gua

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6.4.2.1.

Fenmenos fsicos da congelao

Como acabamos de ver, a liolili/.ao inicia-se pela congelao prvia do material a dessecar, e esla deve ser condu/ida segundo condies bem determinadas para que se torne possvel a obteno de produtos com as caractersticas desejadas. Na realidade, durante a congelao pussam-se determinados fenmenos que podem originar sensveis alteraes na estrutura ntima de muitos produtos biolgicos correntemente submetidos a esa tcnica de secagem, pelo que necessrio conhec-los para que seja possvel eviu-los. Rniretanto. para que se (orne compreensvel o que .se passa durante a congelao dos produtos de origem biolgica, de natureza sempre bastante complexa, i m pe-se estudar, primeiramente, a t e nome no [og ia da congelao em sislcmas mais simples. E como natural, comearemos por examinai' o que se pa^su na cri;.lali/ao da gua.

6.4.2.1.1.

Cristalizao da gua

A agua pura manlm-se no estado lquido at 0"(\ desde que a presso seja de 760 mm de Hg. comeando a congelar logo que a temperatura atinja aquele \alor. Acontece, porm, que em certos casos a gua permanece lquida a temperaturas in l e-riores a 0"C, o que corresponde a um estado e sohre-fuso. Tal fenmeno ocorre, principalmente, nas estruturas capilares e, d u m modo geral, sempre que a liberdade de movimentos das molculas est cerceada. Todavia, este estado de sobre-luso m u i t o instvel e basta uma variao trmica ou um eleito mecnico para se verificar a cristal i/ao espontnea. For outro lado. as dimenses dos cristais de gelo dependem da velocidade da congelao. Se esta feita lentamente, formam-se ncleos de cristali/.ao em nmero redi)7ido. e. deste modo, os cristais so grandes e irregulares. Se, pelo contrario, a coficla/o feita bru.sc;mienlo, origina inmeros centros de cristali/aco, os quais, desenvolvendo-se. transfoiTmar-se-o em outros tantos cristais, mas agora muilo mais numerosos por (inidae de .superfcie e, por conseguinte, de dimenses mais redu/idas. Depois de terminada esta cnstalUaco ini cial , pode acontecer que se a temperatura no for muito ba\a se if uma nova recrtMii/ao inlerna do gelo, (radu/ida pela aglomerao do> erislalitos, em cristais mais volumosos. Alm disso, em determinadas condies, sobretudo quando se opera a temperaturas muito b-xas e a congelao feita bruscamente, d-se o fenmeno da viirifici^ao. Isto significa que a gua origina um vidro, como acontece quando se condensa o vapor de gua sobre uma placa metlica mantida temperatura do azoto lquido. Se. entretanto, elevarmos a temperatura aps formao do viclro. este permanece inaltervel at cerca de -)3()r. S a temperaturas superiores que se inicia uma cristali/ao lenta, pr-

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duzindo-se modificaes que levam formao de um estado caracterizado pela sua instabilidade, no tardando a rcgistar-se a desvitrificao, traduzida pela cristalizao normal do material at a amorfo.

6.4.2.1.2. Cristalizao de solues A gua presente nos produtos de origem biolgica contm em dissoluo vrios sais minerais e outras substncias de natureza mais ou menos complexa, as quais provocam alteraes sensveis nos fenmenos de congelao.

6.4.2.1.2.1. Cristalizao de solues salinas A adio de sais gua altera no s a fornia como a cristalizao se d, mas tambm retarda a velocidade da formao dos cristais. Suponhamos o caso de uma soluo de cloreto de sdio a IO"/,. Ao arrefecer lentamente tal soluo, os primeiros cristais de gelo formam-se a cerca de -0,5"C. temperatura correspondente ao abaixamento crioscpico do referido lquido. A partir da a cristalizao progride gradualmente, mas apenas se separa gelo no estado puro. medida, porm, que vai aumentando o nmero de cristais formados, o produto sujeito congelao adquire a estrutura de um slido percorrido por vrios interstcios, onde se acumula o que resta da soluo ainda por congelar, a qual se torna cada vez mais concentrada. De faclo, como nesta primeira fase apenas h formao de gelo puro custa da gua da soluo, a fase lquida vai diminuindo e, por consequncia, ter que aumentar, forosamente, a sua concentrao em produto dissolvido. Est calculado que, abaixo de -6"C, 90% da gua transforma-se em gelo e, portanto, a soluo por congelar apresenta agora uma concentrao 10 vezes superior do lquido inicial. Este aumento progressivo da concentrao do lquido remanescente mantm-se at ser atingida a temperatura de cerca de -21 "C, momento em que a soluo intersticial congela bruscamente, formando-se uma mistura ntima de cristais de gelo e de NaCl,2H2O. Tal mistura constitui um euttico e a sua temperatura de congelao , precisamente, de -21,3C Como j tivemos ocasio de dizer quando tratmos dos processos de arrefecimento (pg. 176), as misturas eutcas apresentam composio diferente de umas para as outras mas sempre fixa para cada caso particular, alm de que cada uma tem a sua temperatura prpria de congelao, a qual se chama ponto euttico. Isto significa, por conseguinte, que se torna necessrio determinar o ponto de congelao para cada caso especfico ou, ento, impe-se trabalhar a temperaturas muito baixas, como alis se faz na prtica, pois s assim h possibilidade de se atingir o ponto euttico da soluo que se pretende congelar.

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Nem sempre, porm, os limites referentes zona de congelao so ntidos e precisos como no exemplo que escolhemos e, por isso, muitas vezes se fala de zona de eutexia, em vez de ponto euttico, o qual sempre perfeitamente definido. Por outro lado, a adio de sais gua actua sobre a velocidade da cristalizao. Vrios autores, como REY, TAMMAN e BUCHNER, entre outros, puderam demonstrar que diversos sais diminuem, consideravelmente, a velocidade de formao dos cristais de gelo. Alis, o mesmo acontece com certas substncias orgnicas, como a glicerina, por exemplo, verificando-se, alm disso, que paralelamente ao atraso registado na cristalizao as dimenses dos cristais diminuem de modo muito considervel, ficando o lquido congelado nestas condies com um aspecto caracterstico, semelhante ao feltro. Claro que os fenmenos a que aludimos apenas se observam durante a congelao lenta e gradual de uma soluo. De facto, possvel obter, igualmente, uma estrutura criptocristalina congelando rapidamente o lquido. Nestas circunstncias, no h, ento, separao de fases, obtendo-se um produto vtreo e instvel, o qual evolui rapidamente, no tardando a cristalizar totalmente semelhana do que acontece com a gua pura.

6.4.2.1.2.2. Cristalizao de solues complexas Alm da gua e sais minerais, figuram, como constituintes dos produtos biolgicos, numerosas outras substncias, muitas delas dotadas de elevado peso molecular, que se encontram nas clulas no estado coloidal. Ora, a congelao de tais compostos sempre delicada, pois h o risco de sofrerem alteraes e romper-se de modo irreversvel o equilbrio anteriormente existente entre as fases dos sistemas de que fazem parte. Vejamos, resumidamente, em que podem consistir essas alteraes, servindo-nos, para isso, de trs exemplos diferentes. Consideremos, em primeiro lugar, as experincias de HAZEL e SCHIPPER, com cido silcico em soluo coloidal. Se um sole deste cido for congelado rapidamente a temperatura inferior a -55"C e, depois, tambm rapidamente descongelado, o produto mantm-se estvel. Todavia, se a descongelao for realizada lentamente, d-se a coagulao irreversvel do sole. Por outro lado, se o mesmo produto for congelado rapidamente a uma temperatura superior a -55C, por exemplo a -40"C, e depois arrefecido com azoto lquido, haver congelao e desnaturao, qualquer que seja a velocidade de descongelao. O mesmo acontece sempre que a congelao seja obtida lentamente, constituindo este caso um exemplo de como as condies de congelao e descongelao podem originar a ruptura de um equilbrio coloidal preexistente. Trata-se, aqui, evidentemente, de um fenmeno meramente fsico. Mas pode acontecer que a congelao actue sobre os sistemas coloidais por intermdio de variaes de concentrao salina por ela originadas. Assim, ao arrefecermos

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uma gema de ovo, a cristalizao inicia-se a -0,5 8C, e se o arrcfecimenlo no ultrapassar -6"C verifica-se que, aps descongelao, a gema conserva a sua fluidez e no foi alterada. O mesmo j no acontece se a temperatura for mais baixa, pois neste caso sucede que durante a descongelao se forma um precipitado irreversvel de lecitovite-linas. Entretanto, congelando a gema de ovo por imerso em azoto lquido (-l96nC) e promovendo a sua rpida descongelao, aquela no sofre qualquer alterao. Este comportamento varivel do mesmo produto perante duas condies operatrias diferentes explica-se porque na segunda eventualidade tanto o arrefecimento como a ds congelao foram de tal modo bruscos que no houve possibilidade de se formarem solues salinas concentradas, responsveis pela precipitao das lecitovitelinas, o que, todavia, acontece no primeiro caso. Finalmente, a prpria natureza do sistema coloidal tem uma influncia directa sobre o modo como se d a congelao, conforme foi demonstrado pelas experincias de MORAN e HARDY. Estes autores procederam congelao de discos de gelatina e verificaram que a forma da cristalizao dependia, sobretudo, do grau de hidratao da referida substncia. Assim, quando o produto contem menos de 34% de gua, a estrutura do congelado sempre homognea e cristalina, qualquer que seja o modo como a congelao tenha sido conduzida. Uma vez, porm, que a quantidade de gua esteja compreendida entre 60-90%, a forma de cristalizao j depende inteiramente d?, maneira como se tiver processado a congelao, ficando o produto com aspecto diferente consoante esta feita lenta, rpida ou muito rapidamente.

6.4.2.2. Mecnica da congelao 6.4.2,2.1. Primeira fase da congelao. Formao de cristais de gelo Como acabmos de ver, quando se submete um produto congelao, a primeira fase desta representada pela formao de gelo puro. Mas como tambm j acentumos, sempre que o corpo se assemelhe a um sistema capilar, frequente observar--se o fenmeno da sobre-fuso, devido ao qual se mantm o estado lquido para temperaturas nitidamene inferiores ao abaixamento crioscpico normal da soluo que se pretende congelar. Entretanto, a quantidade de gelo aumenta, gradualmente, medida que a temperatura vai baixando. Deste modo, a fase lquida diminui progressivamente e, merc disso, a parte ainda no congelada torna-se, como lgico, cada vez mais hipertnica. O produto submetido congelao assemelha-se, assim, a uma esponja de gelo, cujos canalculos formam uma rede contnua cheia de um lquido altamente hipertnico, o qual s congelar quando for atingido o respectivo ponto eutco.

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Nestas condies, as clulas constitutivas dos produtos biolgicos, quando arre tecidas a uriiii temperatura superior sua temperatura de eutexia. ficam cm contacto com lquidos hipertmcos c sofrero, forosamente, alteraes resultantes dos choques osmticos provocados pela elevada concentrao das solues que as banham. Isto significa que cm todo o processo de congelao existe uma /ona de temperaturas propcia formao de solues de elevada concentrao e. se quisermos evitar a aco nociva que estas exercem sobre os sistemas coloidais das clulas, teremos que franque-la o mais rapidamente possvel.

6.4.2.2.2.

Congelao final. Formao de misturas eutticas

Pelo que atrs dissemos, de esperar que a uma temperatura correspondente ao pomo entrico a cristalizao seja total. Quando esse ponto atingido, tud o se lorna slido e no existe, por conseguinte, o perigo de se formarem solues hipertnicas, com os inconvenientes j referidos. Deste modo, comprende-se o enorme interesse de que se reveste a determinao precisa da temperatura de solidificao de um determinado material, pois este valor constitui o li mite trmico superior a no ultrapassar para que se possa executar uma liofilizao sem que haja o risco de se provocarem fenmenos de puffing l 1 ) ou de fuso localizada.

6.4.3.

DETERMINAO DA TEMPERATURA DE CONGELAO TOTAL

Dado o interesse prtico que o conhecimento desse valor representa, surgiram vrios mtodos para a determinao da temperatura de eutexia. constituindo o mtodo proposto por (JRLAVLS, na opinio de RF.Y, um dos melhores processos para esse f i m propostos. O mtodo em questo baseia-se no estudo da condutividade elctrica do material congelado, o qual, dada a sua estrutura espo.ijosa inicial, com canalculos cheios de lquido salino, bom condutor da corrente elctrica, aumentando a sua resistncia medida que a congelao progride, ate um ponto em que esta se torna m u i t o elevada e se admite que -o produlo est, ento, completamcnte solidificado. Com efeito, se arrefecermos, progressivamente, uma soluo salina como o lquido de EARLE, verificase que a sua resistncia aumenta medida que a temperatura baixa. Quando a temperatura atinge a vizinhana de -45"C a resistncia aumenta m u i t o rapi

( 1 ) O puffinx consiste na ebulio brusca do lquido relido nos inierslcios do produto c i|ii;ini1o este submetido ao va/io. o que origina uma espuma abundante.

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damente, atingindo o valor de alguns milhes de ohm. em"1 ao redor de -50"C. Pode admitir-se que a cristalizao , ento, completa, e se o produto for reaquecido a resistncia baixa rapidamente medida que vai reaparecendo a fase lquida. A partir de -20"C esta variao mais lenta, sem dvida porque, como geralmente se admite, a esta temperatura as misturas eutticas intersticiais readquiriram, na sua maior parte, o estado lquido. Isto mostra que as propriedades fsicas de um sistema aquoso mantido a baixa temperatura no dependem, exclusivamente, da temperatura do sistema, num dado momento, sendo tambm necessrio considerar o tratamento trmico a que foi sujeito. Tudo parece indicar, portanto, que o perodo crtico seja o da congelao. Na realidade, as curvas de variao da resistncia correspondentes ao reaquecimento, traadas no decurso de experincias sucessivas, so perfeitamente sobreponveis, ao passo que as mesmas curvas respeitantes ao perodo de congelao apresentam grandes divergncias. Tal facto pode airibuir-sc a uma sobre-fuso dos eutticos em jogo, como se depreende das investigaes levadas a cabo por RFY. Este autor, servindo-se da observao microscpica directa, verificou que as solues de cloreto de sdio a 10%o, que em condies normais deviam estar completamente cristalizadas a -2l,3"C, podem apresentar canalculos cheios de lquido mesmo quando arrefecidas a cerca de -4O'C, temperatura qual cristalizam, ento, bruscamente. Quer isto significar que, por vezes, o ponto de eutexia pode aparecer a temperaturas anormalmente baixas e originar, assim, modificaes nas curvas de resistncia registadas durante a fase de congelao numa srie de ensaios, sem que o mesmo se observe nas curvas traadas durante o perodo de reaquecimento do produto congelado. Na realidade, o estudo da variao da resistividade elctrica de uma soluo aquosa de cloreto de sdio mantida a baixa temperatura mostra que o euttico formado funde exactamente a -21,3C quando o sistema aquecido. Deste modo, pode afirmar-se que, para um sistema biolgico qualquer, arrefecido a baixa temperatura, no existe uma estrutura tipo que seja caracterstica de um determinado valor de temperatura, salvo se ela for obtida sempre do mesmo modo. De facto, a textura de um material congelado a -40'C ser outra, diferente da primeira, se o mesmo produto for previamente arrefecido a -8()"C e reaquecido, depois, referida temperatura de -40C. evidente, portanto, que o modo como o arrefecimento for realizado influencia directamente o processo da cristalizao e ser o elemento determinante da estrutura final do produto congelado. Em certa medida, porm, o estudo da resistividade do sistema a baixa temperatura permite ligar esta ou aquela variao estrutural com um valor mais ou menos f ix o da resistividade elctrica. Por este motivo, a medida da resistividade do espcime, antes e durante a liofilizao, pode fornecer indicaes preciosas sobre a sua estrutura e respectiva evoluo e permitir, assim, que se regule, automaticamente, a operao quando isso se torne necessrio.

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transformaes vtreas seguidas de desvitrificao, como nas solues p;licerinadas (Fig. 131). Uma das principais vantagens oferecidas por este mtodo de anlise , pois, a de tornar possvel seguir a evoluo das fases vitrosas, permitindo determinar, caso isso seja necessrio, as ., condies ptimas do tratamento trmico a aplicar a um tal sistema. Suponhamos, por exemplo, que uma deter- ., minada soluo originava, no decurso de uma congela o moderadamente lenta, um sistema slido em que * figurava uma percentagem notvel de material vlreo. ( Ao pretender liofilizar um tal sistema, de crer que no decurso do reaquecimento o vidro se transformasse ~a lentamente num lquido muito viscoso c, depois, se _, tornasse cada vez mais fluido, originando assim um acidente de puffing ou de fuso local. ~' Em casos como este, a anlise trmica diferencial _2 pode mostrar que durante a fase de reaquecimento lento o lquido viscoso cristaliza bruscamente e origina um slido de estrutura o 10 to 9a 123 minutos homognea a determinada temperatura. De posse desta indicao, Azoto ' * horss poder-se-ia aplicar ao material a liofilizar o tratamento trmico lquido mais indicado: um primeiro arrefecimento para congelar a Fig. 131 Diagrama da anlise trmica soluo; um reaquecimento lento e regular para provocar a diferencial de uma soluo fisiolgica cristalizao das formas vitrosas; finalmente, um novo arrefeci- tamponada (lquido de Earie contendo 5% mento destinado a levar o slido cristalino formado temperatura de glicerina) congelada rapidamente em azoto lquido e aquecida lentamente. Aps conveniente para a sublimao do gelo. uma modificao vitrosa a Deste modo, uma vez conhecida a temperatura de -117C, a soluo apresenta um fenmeno cristalizao total, determinada por resistividade, a temperatura de de desvitriticao a -105n C. Observa-se depois cristalizao fuso inicial e as propriedades trmicas do sistema a baixa exotrmica da gua cbica em gua temperatura, torna-se possvel conduzir uma liofilizao com exagonal (-86C) e, seguidamente, o incio segurana e o mximo de eficcia. Na realidade, o conhecimento da fuso do eultico gltcerina-gua (a destes elementos evita, por um lado, a realizao de um nmero 58C), at fuso total, a -28C. (Segundo Rey}. razoavclmenle grande de ensaios para se estabelecer a tcnica mais apropriada a cada produto e toma possvel um melhor aproveitamento das instalaes de liofilizao.

6.4.5.

CONGELAO A TEMPERATURAS MUITO BAIXAS

Como se depreende das consideraes anteriormente feitas, para liofilizar um produto qualquer necessrio arrefec-lo suficientemente para que a sua cristalizao seja total. Mas desde que se trate de substncias caracterizadas por grande fragilidade,

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em particular tecidos vivos, a velocidade da congelao tem grande importncia, pois entre o aparecimento dos primeiros cristais de gelo e a crislalizao total das misturas eutticas estende-se, por vezes, uma larga zona trmica, dentro de cujos limites se originam solues fortemente hipertnicas, cuja aco sobre os sistemas coloidais celulares c, como vimos, altamente prejudicial. Impe-se, portanto, que os limites dessa zona sejam atravessados o mais rapidamente possvel e. por isso, em todas as congelaes lentas convm dar a devida ateno ao modo como se efectua a transferncia de calor atravs do espcime a congelar. Alis, o exemplo proposto por MHRYMAN ajuda--nos a compreender como as coisas se passam (Fig. 132).

Frente de cristalizao Fig. 132 Evoluo da temperatura no interior de um sistema aquoso isotrpico mergulhado num banho refrigerante a -196C com contacto trmico perfeito. (Segundo Meryman) Suponhamos uma esfera de um lquido isotrpico mergulhada num banho refrigerante com o qual estabelece um contacto trmico perfeito. Admitamos que no incio da congelao a temperatura do banho era de -l96"C e no centro da esfera de +20"C. Nestas condies, forma-se, muito rapidamente, um invlucro de gelo periferia da esfera e a sua espessura vai aumentando em direco ao centro desta. E como a condutibilidade calorfica do gelo bastante superior da gua e o seu calor especfico cerca de metade do daquela, acontece que a temperatura desce rapidamente no interior da camada de gelo e o lquido residual no centro da esfera vai sendo tambm arrefecido com facilidade. Assim, desde que a temperatura do banho seja mantida a -196"C, a zona de temperaturas perigosas, que geralmente se estende de 0 a -40"C, ser atravessada com a rapidez suficiente para se evitar a actuao das solues altamente concentradas.

6.4.6. PROCESSOS PARA OBTENO DE CONGELAES RPIDAS Na prtica, portanto, a congelao sempre feita o. mais rapidamente possvel, utilizando-se para isso, em geral, as temperaturas finais de -SO^C, correspondente neve carbnica, e de -\96aC, dada pelo azoto lquido.

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No entanto, s pode conseguir-se um abaixamento trmico muito rpido cm condies especiais e, assim, o produto a congelar deve ser de pequenas dimenses e apresentar para um pequeno volume uma grande superfcie; por outro lado, o refrigerante usado deve ter uma temperatura extremamente baixa, um calor especfico elevado e deve contactar intimamente com o material a congelar. Ora, a neve carbnica utilizada isoladamente d um mau contacto trmico, devido ao anidrido carbnico gasoso que liberta, pelo que geralmente utilizada em mistura com o lcool ou a acetona, que evitam o inconveniente atrs apontado e permitem ainda a oblcno de temperaturas um pouco abaixo de -80C. Quando necessrio empregar temperaturas inferiores, usa-se o azoto lquido, o qual tambm no permite um bom contacto com o produto a arrefecer, pois este, de incio, fica rodeado por uma camada isolante de azoto gasoso, o que retarda o arrefecimento. Por este motivo, prefere-se, actualmente, empregar certos lquidos orgnicos arrefecidos temperatura do azoto lquido, como o isopentano, para temperaturas at -150C, e o propano lquido at -I96C. Dado que, em tais circunstncias, estes lquidos esto a uma temperatura muito inferior ao seu ponto de ebulio, no h possibilidade de se registar a formao de camadas gasosas isolantcs c o material a congelar perfeitamente molhado pelo banho refrigerante, do que resulta um arrefecimento muito mais rpido.

6.4.7.

SUBLIMAO DO GELO

Discutidos alguns dos aspectos mais importantes relacionados com a congelao do material a liofilizar, passaremos, agora, a considerar os problemas que a fase seguinte do processo, ou seja, a sublimao do gelo, envolve. Para melhor compreenso do assunto, impe-se que, antes de abordarmos o estudo da aparelhagem utilizada na prtica, consideremos a marcha terica da sublimao, servindo-nos, para isso, do esquema representado na Fig. 133. O aparelho compreende, como se v, uma cmara de secagem, A. ligada a um condensador, B, por sua vez em comunicao com uma bomba de vazio. O material a secar colocado na referida cmara A, e se o sistema estiver fechado e em equilbrio no vazio, existir em A uma presso de vapor, p, correspondente presso de vapor saturante do gelo temperatura /. Entretanto, se a bomba de vazio trabalhar cm condies tais que a presso no compartimento B seja mantida constantemente a um valor inferior a p, produzir-se- uma emisso contnua de vapor e a substncia vai secando lentamente. Supondo que pt> a presso correspondente ao vazio limite dado pela mquina em B, o vapor condensar-se- a se a temperatura T for tal que a presso do vapor de gua saturante do gelo a essa mesma temperatura seja inferior a pti. Desta maneira, o gelo destilar sob a forma de vapor em A e ir depositar-se superfcie do condensador B,

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dependendo, como evidente, o fluxo de vapor entre A e B das tempcralura^ / e T a que estas duas partes do aparelho so mantidas, pois quanto mais afastadas elas estiverem mais rpido ser esse fluxo.

Prgduto congelad o \

Fig. 133.

Esquema de um aparelho de liofilzao

No entanto, a presso no interior do aparelho que condiciona o regime de circulao do vapor dentro daquele. Assim, desde que a presso se mantenha relativamente elevada (1/10 a 1/100 de mm de Hg), o percurso mdio livre das molculas de gua pequeno em relao distncia que separa o condensador do material, e, nestas condies, o vapor circula em regime difuso. Quando, porm, o vazio inferior a IO"1 mm de Hg, o percurso mdio livre das molculas de gua torna-se igual ou superior distncia que separa o condensador do malerial a sublimar e ento o fluxo do tipo molecular.

6.4.7.1.

Emisso de vapor

Como se depreende do que acabmos de dizer, o mecanismo ntimo da liofiliza-o resumese a sublimar o gelo resultante da congelao do material a dessecar e, para isso, necessrio criar as condies para que se estabelea uma corrente contnua de vapor desde a superfcie do produto, encerrado na cmara A, at ao condensador, situado em B (Fig. 133).

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Acontece, no entanto, que esta emisso contnua de vapor superfcie dos cristais de gelo provoca dois fenmenos trmicos distintos; Por um lado, a vaporizao origina um arrefecimento continuo das superfcies emissoras de vapor e, por outro, exige que o meio ambiente periferia do produto mantido a uma temperatura fixa t. fornea a este uma quantidade constante de calor. Na realidade, se admitirmos que o contacto trmico entre o material congelado e o meio que o rodeia perfeito, de tal modo que esse material esteja referida temperatura t, toma-se necessrio, para que esta se mantenha sem variao, que se fornea continuamente ao meio que circunda o material a secar uma certa quantidade de calor para compensar o arrefecimento devido sublimao do gelo. S assim possvel, como se compreende, manter em equilbrio a temperatura do produto a liotlizar com a do meio ambiente, estando calculado que a quantidade de calor a fornecer, correspondente ao calor de sublimao do gelo, de 672 calorias por grama de gua temperatura de -30"C. Isto significa, por conseguinte, que a sublimao do gelo apenas se dar a uma velocidade razovel se o produto a liofilizar for convenientemente aquecido. Este aquecimento constitui, como bvio, um dos pontos cruciais e mais delicados de todo o processo da liofilizao propriamente dita, e a ele voltaremos mais adiante; todavia, antes de o abordarmos mais pormenorizadamente parece-nos aconselhvel passar em revista outros factos ligados sublimao. Assim, mesmo que as condies de temperatura a que o espcime se encontre sejam as consideradas ptimas, preciso no perder de vista que o vapor que abandona a interfase material-atmosfcra confinante ter que percorrer uma certa distncia at chegar ao condensador e que durante este percurso alguns obstculos se opem sua marcha, sendo uns representados pelo prprio material e outros devidos ao aparelho. Vejamos em que consistem.

6.4.7.1.1.

Resistncia oposta pelo espcime

Ao iniciar-se a liofilizao, os cristais de gelo situados periferia do material sublimam facilmente, pois o produto no ope qualquer resistncia libertao de vapor. v A medida, porm, que a dessecao prossegue, vai-se formando uma crosta de material seco superfcie do produto congelado, de modo que a interfase de sublimao, definida como sendo a Unha que separa a parte interna da camada exsicada da parte externa da massa congelada (ver Fig. 133, pg. 220) vai-se situando a uma profundidade cada vez maior, pois, como evidente, a espessura da referida crosta aumenta medida que a liofilizao prossegue. Deste modo, quando um cristal de gelo sublima na interfase, o vapor formado ter que atravessar toda a camada seca que se lhe sobrepe at chegar ao exterior. Segundo STEPHESON, este fluxo de vapor praticamente perpendicular interfase de sublimao

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e a sua marcha ao longo do material a liofilizar faz-se atravs dos espaos deixados livres pela sublimao das sucessivas camadas de gelo. Ora, como tais espaos apresentam nas suas paredes pequenssimas solues de continuidade, a camada dessecada fica atravessada por uma rede de estreitos canalculos comunicando uns com os outros, a qual constitui a via de sada para o exterior do vapor resultante da sublimao dos cristais de gelo superfcie da interfase. claro que esta travessia que o vapor obrigado a fazer para atingir o exterior poder realizar-se com maior ou -menor facilidade e isso que representa a resistncia do espcime emisso do vapor, definindo-a GERSH e STEPHHSON como o inverso da probabilidade para que uma molcula de gua emitida por um cristal de gelo atinja a superfcie exterior antes que seja fixada de novo sobre outro cristal. So vrios os factores que podem condicionar a resistncia do espcime, como a forma dos cristais de gelo, a disposio das misturas eutcticas e suas linhas de fractura. Tambm a espessura da camada exsicada desempenha um papel a considerar, tendo-se verificado ainda que, para espessuras iguais, a forma da referida camada tambm um elemento a ter em conta, sendo a forma esfrica a mais permevel. Por outro lado, o regime de circulao do vapor no interior da substncia seca tambm condiciona a resistncia por ela oposta. Assim, no regime difuso, prprio dos produtos congelados a temperaturas medianamente baixas, tendo originado cristais de apreciveis dimenses, o percurso mdio livre das molculas de gua pequeno em relao com os espaos intercristalinos, e a resistncia oferecida pelo material ser, em tais condies, fraca. Tratandose, porm, de um regime de circulao molecular, o produto j ope aprecivel resistncia emisso de vapor, pois neste caso o percurso mdio livre das molculas muito grande em relao aos interstcios que separam os cristais. o que acontece com as solues congeladas a baixa temperatura, que originam uma rede microcristalina de estrutura muito fina.

6.4.7.1.2.

Resistncia oposta pelo aparelho

A aparelhagem utilizada na liofilizao pode oferecer, igualmente, uma certa resistncia sublimao do gelo, a qual depende, sobretudo, do volume de vapor emitido e do tipo de circulao deste. Desde que o fluxo do vapor seja do tipo difusivo, a resistncia oposta pelo aparelho ser tanto mais fraca quanto menor a distncia que separa a superfcie de condensao do produto a sublimar e quanto maior a diferena de presses s respectivas superfcies. O regime difuso prevalece desde a presso atmosfrica normal at presso de IO"1 mm de Hg, representando, portanto, o tipo mais generalizado de circulao de vapor na liofilizao, e como o percurso mdio livre das molculas que lhe est associado pequeno, a presena de quantidades considerveis de ar residual pode aumentar as dificuldades de circulao do vapor. Por esse motivo, o vazio primrio deve ser

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levado a um grau tal que o ar dentro do aparelho seja eliminado o mais possvel e, por outro lado, da maior importncia que no existam estrangulamentos entre a cmara e o condensador. Esta caracterstica assume um interesse especial quando o fluxo de vapor abundante, pois nesta eventualidade tais estrangulamentos oferecem uma acentuada resistncia passagem daquele. Quando a liofilizao se faz a presses da ordem de K)-4 mm de Hg o fluxo de vapor passa a ser do tipo molecular e a resistncia oferecida pelo aparelho depende neste caso, principalmenle, da sua forma geomtrica. Isto verifica-se nas liofilizaes executadas a lemperaturas muito baixas, circunstncia em que a dessecao sempre bastante lenta. Por isso, o desenho da aparelhagem desempenha, nestas circunstncias, um papel preponderante, devendo esta ser concebida de modo que as molculas de vapor que deixem o produto atinjam a superfcie de condensao directamente, ou, quando muito, aps uma ou duas reflexes sobre as paredes do aparelho.

6.4.7.2. Aquecimento do material congelado Acabmos de passar em revista alguns dos factores que podem contrariar, em certa medida, a emisso de vapor superfcie dos cristais de gelo e j ento tivemos oportunidade de salientar a necessidade de fornecer uma certa quantidade de calor ao produto a sublimar. De facto, as condies cm que se processa a liofilizao devem assegurar um perfeito equilbrio entre a presso e a temperatura a que a operao c executada, pois de outro modo esta ser extraordinariamente demorada. Com efeito, a velocidade de sublimao do gelo ser tanto maior quanto mais baixa for a presso a que se opere e mais elevada a temperatura a que estiver o material a dessecar, e, por este motivo, quando a liofilizao for realizada a baixa temperatura a sublimao s se verifica criando no aparelho um vazio muito pronunciado. Entretanto, na prtica recorre-se quase sempre ao aquecimento do material congelado para apressar a sublimao do gelo, mas tal aquecimento ter que ser feito em condies perfeitamente controladas, sob pena de conduzir a resultados desastrosos. Na realidade, a quantidade de calor a fornecer deve ser tal que nunca, em qualquer momento da operao, provoque a fuso dos eutticos presentes no produto congelado, e, por outro lado, ter que fornecer as calorias necessrias para a sublimao do gelo. Daqui se torna evidente que os fenmenos ligados referida sublimao constituem o fulcro central da liofilizao, podendo representar-se o processo de sublimao pela seguinte equao: dQ dm O

= Csub, dt dt

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em que Q a quantidade de calor necessria para sublimar a massa m no tempo t e Cub! (calor de sublimao) uma conslanle, expressa em caloria. g~', que se calcula pela equao de CLAPEYRON: T dp / (2) J dt l

a qual estabelece a relao entre a temperatura T, a. presso do vapor saturante p e as massas especficas do vapor e do slido, respectivamente \ivap e |l.r/, sendo ./ o equivalente mecnico da caloria. Como vimos ao descrever a marcha da emisso do vapor (pg. 220), medida que o gelo sublimado o material a dessecar cobre-se de uma crosta mais ou menos espessa de material exsicado, percorrido por uma rede de canalculos comunicando entre si, de modo que a nterfase de sublimao se vai situando cada vez mais no interior da massa. Considerando para uma rea unitria da interfase de sublimao um canalculo a ela perpendicular, atravs do qual se d o fluxo de vapor, esse canalculo corresponder aos espaos deixados livres plos cristais de gelo, que se pode admitir serem cbicos e todos de iguais dimenses. Representemos por A a rea da face dos referidos cubos e por a a rea total das solues de continuidade existentes nas respectivas paredes que, como vimos, constituem a via de escape do vapor. Ora a teoria clssica dos gases prev a seguinte relao para a massa de vapor que passa atravs de um orifcio, de um ambiente para o outro, na unidade de tempo (CHAMPIONe DAVY): dm s (/?,-/?,) (3) dt (2 n RT) cm que s a rea da abertura atravs da qual flui o vapor,/?! e p,, so, respectivamente, as presses interna e externa, T a temperatura e K a constante dos gases perfeitos. No caso que nos interessa s = a/A; p} = pf, ou seja, a presso do vapor na interfase de sublimao; p, = p^ sendo p^ a presso superfcie externa. Teremos ento: dm * dt a P -p (4) A (2 TT RT)1

equao que exprime a quantidade de vapor que flui da massa a sublimar por unidade de tempo temperatura T. Para que o ritmo da emisso de vapor no sofra flutuaes apreciveis necessrio, portanto, que a interfase de sublimao, cuja localizao, como j dissemos, varia no decurso da secagem, receba do exterior uma quantidade de calor que a mantenha a

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uma temperatura constante. Ao discutirmos este assunto teoricamente partimos da premissa de que o contacto temi io entre a fonte de calor c o material era perlei to. mas na realidade as coisas passam-se de modo diferente, o que torna o aquecimento do material um dos pontos mais delicados da liofilizao. De facto, acontece que, na prtica, o calor fornecido ao material tem que atravessar uma serie de camadas possuindo condutibi l idades trmicas diferentes, at atingir a superfcie de evaporao, por vezes situada bem no interior do produlo a secar. E como este geralmente acondicionado cm frascos, cujas paredes podem apresentar uma espessura muito varivel, compreende-se como difcil fazer chegar ao local exacto a quantidade de calor necessria para a boa sublimaro do gelo. Acontece ainda que em vrios modelos de liofilizadores de tipo industrial o fundo dos recipientes o nico ponto em contacto com a superfcie de aquecimento. Em tais aparelhos loma-sc necessrio que as superfcies de aquecimento estejam a temperaturas relativamente elevadas para aquecerem convenientemente a /ona de sublimaro. Daqui resulta que o material congelado situado no fundo do frasco, se estiver em contacto directo com a fonte de calor, corre o risco de ser aquecido a uma temperatura superior da /ona de eutexia e sofrer fenmenos de fuso. Um processo de aquecimento semelhante ao que acabamos de referir provoca, necessariamente, gradientes trmicos variveis conforme se trate da interfase de sublimao, da parte j seca ou da massa ainda congelada. Estas variaes de temperatura podem, contudo, anular-sc em parte se o calor fornecido for muito uniforme e regularmente distribudo ao longo da superfcie de aquecimento, sendo ento de esperar que se possa estabelecer um regime de equilbrio entre a fonte de calor e o material. que nas condies de vazio existentes no interior da cmara de secagem a transferncia de calor fax-se, principalmente, por radiao, o que, sem dvida, assegura uma maior uniformidade de distribuiro de calorias do elemento de aquecimento para o produto a lioflizar. Mas mesmo que se tenha atingido esse desiderato, o problema no fica complc* tamente resolvido. Lembremos, mais uma vez, que a quantidade de calor fornecida ao produto congelado deve ser tal que nunca provoque a fuso das misturas eutticas nele existentes. Ora. o nico processo de evitar que tal se verifique consiste em regular, com preciso, a intensidade do aquecimento, a qual no pode ser constante medida que o gelo sublime. Este pormenor do aquecimento pode ser resolvido numa base emprica, fazendo-se a sublimao a uma temperatura vizinha de -4()"C, a qual suficiente para evitar os fenmenos de fuso. Fntrctanto. conhecida a temperatura de cristalizao total do produto a liofili/ar, pode e deve adoptar-se uma soluo mais racional e mais rentvel, ou seja, a de aquecer o produto temperatura mais elevada possvel mas sempre abaixo do respectivo pomo de eutexia, pois deste modo obter-se- a secagem mais rapidamente. claro que este procedimento s c vivel controlando-se a temperatura do produto durante a liofili/ao, para o que existem, alias, vrios processos. Alguns deles medem

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directamente a temperatura da substncia custa de pares termoelctricos ou de termmetros de resistncia de platina, ao passo que outros, como o proposto por NEUMAXN, determinam-na indirectamente por intermdio do valor da presso do vapor saturante no interior da cmara de secagem. Se bem que estes mtodos de controlo da temperatura permitam regular o aquecimento de modo a tirar dele todo o partido possvel e conduzam a bons resultados prticos, por vezes a determinao da temperatura do produto congelado no suficiente para se obter um conhecimento seguro das variaes de estrutura que nele se podem registar. Na realidade, acontece, entre outros fenmenos, que os efeitos trmicos ligados fuso parcial dos eutticos tm uma amplitude to fraca que no permitem a deteco de um princpio de fuso e por isso procuraram-se outros mtodos que garantissem um controlo mais perfeito da operao. Um destes mtodos, da autoria de REY, baseia-se no aumento considervel da resistividade elctrica do produto dessecado em comparao com a do produto congelado. Utilizando-se clulas especiais, introduzidas nos recipientes em que se procede liofilizao, vai-se registando o aumento da resistividade medida que a secagem progride, sendo possvel revelar, instantaneamente, o incio de um fenmeno de fuso. Em tal eventualidade, a resistncia elctrica do produto diminui vertiginosamente e permite intervir a tempo de evitar um acidente de fabricao. Deste modo, consegue--se regular automaticamente a liofilizao, pois o aquecimento ou arrefecimento do produio c comandado directamente pela observao da variao da sua resistividade. No dizer do seu autor, tal mtodo de controlo, alm de garantir uma segurana absoluta no decurso da liofilizao, pois com ele afastam-se os riscos de fuso, toma possvel aumentar o rendimento c a produtividade da instalao, uma vez que permite o emprego de fontes' de calor mais intensas, o que abrevia a durao da sublimao.

6.4.7.3. Condies de vazio O grau de vazio conseguido num liofilizador um dos elementos da maior importncia para que a sublimao do gelo decorra com o xito pretendido e isto por vrios motivos, como passaremos a expor. Em primeiro lugar, recordemos que a sublimao s pode realizar-se abaixo do ponto triplo, o qual, como j dissemos, corresponde temperatura de 0,0098C e presso de 4,58 mm de Hg, o que obriga, implicitamente, a trabalhar a uma presso consideravelmentc inferior presso atmosfrica normal. Por outro lado, o vapor formado durante a sublimao do gelo ter que ser evacuado do aparelho, pois, se assim no se fizesse, este ficaria, a breve trecho, saturado de vapor de gua, o que se traduziria na impossibilidade de se conseguir sublimar mais gelo a partir do momento em que isso se verificasse.

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Acontece, ainda, que a velocidade de sublimao depende, como intuitivo, das diferenas de presso do vapor saturante superfcie do gelo e da presso existente na atmosfera com ele confinanle. Isto mostra a necessidade imperiosa de se promover a aspirao do vapor resultante da sublimao para que esta se processe a uma velocidade razovel, a qual ser tanto maior quanto menor for a presso no interior do liollizador. Acontece, ainda, que as molculas de vapor que abandonam o material congelado podem ser reenviadas para a superfcie de sublimao se colidirem umas com as outras ou com partculas de ar existentes no aparelho. Ora, a distncia mdia percorrida por uma molcula sem que se registe qualquer choque, denominada percurso mdio livre, uma funo da presso a que o sistema se encontra, como se pode ver na Tabela XXI.

Tabela XXI. Vazio fraco Limites de presso em mm de Hg N. de partculas por cm3 N." de choques por cm3 de parede (por s) Distncia do percurso mdio livre (cm) 760-1 IO19- IO16 1023-102U

Diferentes limites de vazio Vazio mdio 1-10-' . IO16- IO 1 3 IO20- IO17 10^-5 Alto vazio io- - io3 6

Ultra- vazio IO 6 - 10" IO 1 0 - IO5 K)14- 10" 5000-10*

IO1 M O1" 1017-1014 5-5000

10*-10"3

No vazio fraco o caminho percorrido de um milsimo a um milionsimo de cm e as molculas, por consequncia, chocam quase sempre entre si e muito raramente contra as paredes. Num regime de vazio mdio o percurso mdio livre da ordem de 5 cm a IO/4 cm e, nestas condies, as molculas tanto colidem umas com as outras como contra as paredes, enquanto que no alto vazio os choques esto praticamente limitados aos que se registam entre as paredes e as molculas. Pelo que acabmos de dizer, compreende-se como um vazio poderoso, actuando sobre mltiplos factores, influencia de modo decisivo a liofilizao, motivo por que os dispositivos de vcuo acopulados aos liofilizadores tm merecido a maior ateno por parte dos seus construtores. (') Segundo W. FRANK, L verre dans l'industrie u vide pouse, Schott Information, caderno 3/ 1966, pg. 12. Dado no conhecermos termos portugueses para todas as designaes adoptadas pelo autor para caracterizar os diferentes graus de va?.io, traduzimo-las do seguinte modo: Vide grossier, vide fin, vide pouss e vide utra-pouss, respectivamente por vazio fraco, vazio mdio, alto vazio e ultra

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Na realidade, as bombas de vazio usadas na liofilizao devem satisfazer a certos requisitos e, assim, exige-se-lhes que sejam capazes de promoverem o vazio requerido num tempo relativamente curto, geralmente trs a oito minutos, a fim de evitar que o produto pr-congelado funda. Alm disso, estas bombas devem manter essa presso cm presena do vapor formado dentro do aparelho, da humidade e dos vapores contaminan-tes. Deste modo, para que a bombagem se faa em boas condies, a sua tubagem dever ser curta e ter um dimetro apropriado. Como, por outro lado, aps ter-se realizado o vcuo inicial a bomba ter que evacuar, principalmente, vapor de gua, este, como veremos mais adiante, poder ser absorvido por produtos qumicos ou condensado sobre uma superfcie arrefecida, o que melhora extraordinariamente as condies de sublimao. O vazio dado pelas mquinas utilizadas na liofilizao sempre poderoso e vai, em regra, dede l mm de Hg a 0,01 mm de Hg e a sua capacidade de aspirao pode variar desde 0,1 l/s at cerca de 10000 l/s nas bombas de difuso com quatro e cinco andares.

6.4.7.3.1.

Bombas rotativas

Uma vez que as bombas de mbolo do vazios muito limitados, as mquinas utilizadas nos liofilizadores so, essencialmente, de dois tipos: bombas rotativas e de difuso. As primeiras (Fig. 134) trabalham com leo dotado de tenso de vapor muito baixa e so constitudas por uma cavidade metlica cilndrica A, existindo no interior desta um rotor B, tambm cilndrico, montado excentricamente em relao cavidade A. O rotor, que accionado electricamente, aspira em cada rotao uma determinada quantidade de vapor, a qual expelida para o exterior atravs do leo, C. Entretanto, se o leo da mquina for contaminado pela humidade ou por vapores orgnicos, o vazio mximo por ela originado baixar acentuadamente e, em certos casos, poder mesmo no ullrapassr mais que alguns mm apenas. Em geral, o leo lubrificante no contaminado por gases permanentes mas somenle quando se faz a bombagem de vapores condensveis, empregando-se diversos meios para evitar os inconvenientes resultantes de tal condensao. Assim, wn dos dispositivos utilizados para esse fim o da comporia ou lastro de ar, o qual consiste num orifcio de abertura regulvel, permitindo a entrada de uma quantidade controlada de ar na bomba. Daqui resulta que a presso no interior desta passa a igualar a presso atmosfrica antes que o vapor de gua nela presente atinja a saturao e se condense. O ar admitido na bomba do lado da compresso, antes que esta se inicie, o que lhe permite aspirar vapores condensveis sem contaminarem o leo. O vazio mximo dado por uma determinada bomba pode ser melhorado se a ligarmos em srie com uma outra, mais pequena. Deste modo, nenhuma delas

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trabalha em regime correspondente ao va/io extremo e presso atmosfrica, pois a bomba mais rpida funciona, nestas condies, entre o vazio extremo e uma presso intermdia, ao passo que a outra trabalha entre esta presso e a presso atmosfrica. Existem no mercado bombas rotativas de dois andares, podendo, como dissemos, utilizar-se duas delas ligadas em srie, bastanto apenas que a bomba directamente ligada ao sistema a evacuar possua grande velocidade de aspirao, podendo a outra ter uma capaci dade dez vezes menor. Alm de permitirem um vazio maior, estas bombas de dois andares so menos susceptveis aos efeitos da con taminao do leo, que nelas aparecem mais tarde e so de menor importncia, pois a segunda bomba que os sofrer e estano est directamente ligada ao sistema a aspirar. Fig. 134. Bomba rotativa (esquema)

6.4.7.3.2.

Bombas de difuso

As bombas de difuso do um vazio mais elevado do que o obtido com as bombas rotativas e esto indicadas para as liofilizaes feitas roda de 40"C. Como se sabe, quando uma corrente de ar atinge o orifcio de um tubo aberto, cuja outra extremidade est mergulhada num lquido voltil, o lquido ou os respectivos vapores so aspirados no tubo e arrastados pelo jacto de ar. este, de facto, o princpio sobre que se baseiam as bombas de difuso, que podem trabalhar com mercrio, um leo apropriado ou silicone, mantido numa caldeira situada na base da mquina, a qual evacuada presso de l mm de Hg por meio de uma bomba rotativa {Fig. 135 A) . O vapor formado na caldeira sobe a grande velocidade pelo tubo vertical, emerge na extremidade deste e deflectido para baixo por uma pea em forma de cone. A parte cimeira da bomba est ligada ao sistema mantido no vazio pela bomba rotativa e as partculas de ar que nele ainda existam difundem pela bomba c so arrastadas pelo jacto de vapor. Este, ao descer, condensado sobre a parede da bomba arrefecida por gua ou por ar e as molclas so aspiradas pela bomba rotativa. O jacto, a* descer, arrasta consigo as molculas de vapor e impede que elas penetrem no sistema. Estas bombas de difuso podem ser compostas de vrios andares, em geral cinco no mximo, o que lhes aumenta a sua estabilidade e lhes permite suportar um vazio

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primrio menos elevado. A sua velocidade de aspirao muito grande, da ordem de 1.000 l/s para uma bomba com 20 cm de dimetro. Os fluidos utilizados nestas mquinas de vazio devem ter uma baixa tenso de vapor temperatura da gua de refrigerao, uma boa estabilidade trmica e resistirem oxidao, sendo os mais utilizados os pertencentes ao grupo dos Aroclors.

1.o andar Anel de guarda Circuito de arrefecimento Mquina de 2. andar vcuo Aquecimento preliminar A. Corte esquemtico 3-
andar

Fig. 135. Bomba de difuso. A, cone esquemtico. B, bomba de difuso de 4 andares com um dbito de 12 000 l/s. esquerda v-se o injector e os seus 4 andares

Estas bombas de difuso apenas so postas a trabalhar depois de nelas se ter feito um vazio apropriado custa de uma bomba rotativa, a qual igualmente usada para se obter um pr-vazio no sistema a liofilizar. Existe ainda um tipo especial de bomba de difuso modificada, conhecida por bomba BOOSTER, cujo rendimento extraordinrio, pelo que tais mquinas so muito adequadas para a liofilizao.

6.4.8.

CONDENSAO

J atrs dissemos que as bombas utilizadas na iiofilizao devem ser dotadas de grande capacidade de aspirao. No entanto, por maior que seja essa capacidade, no existe nenhum modelo de bomba capaz de aspirar directamente a humidade existente num liofilizador sem que trabalhe associada a um exsicante qumico ou a um condensador refrigerado. Na realidade, dada a presso extremamente baixa a que os aparelhos funcionam, os fluidos neles contidos ocupam um volume muito grande, acontecendo, por exemplo, que um g de gua ocupa cerca de 10 m3 presso de 10~' mm de Hg, estando calculado que uma bomba com a capacidade de 1500 l/min leva entre 5 e 10 horas para secar 100 ml de soluo.

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E por este motivo que os lioflizadores esto equipados com um sistema de arrefecimento, mantjdo a uma temperatura inferior do material congelado, o qual promover a fixao do vapor de gua resultante da sublimao, condensando-o sob a forma de gelo. Como seria de esperar, a sublimao s se verifica quando a tenso do vapor saturado superfcie do gelo no material a lofilizar seja superior tenso do vapor ao nvel da superfcie condensante. Isto constitui o que FLOSDORF designou por motor da lifliztio, Por outro lado, a intensidade do fluxo de sublimado directamente proporcional diferena de tenses de vapor existentes superfcie do corpo a sublimar e do condensador e inversamente proporcional resistncia oposta passagem do vapor pelo espcime e o aparelho, como j atrs dissemos. Desta maneira, obrigatrio que o condensador esteja a uma temperatura mais baixa que o produto a sublimar (cerca de 20"C menos), oscilando essa temperatura, na prtica, entre -40C e 60C. A utilizao destas temperaturas accntuadamentc baixas torna-se necessria porque ao fim de certo tempo o condensador fica envolvido por uma espessa camada de gelo. Ora, como se ignora de que modo se processa a transferncia de calor atravs desta camada, c prefervel actuar com uma certa margem de segurana e trabalhar com o condensador a uma temperatura cerca de 10 a 15C inferior temperatura teoricamente calculada.

6.4.9.

SECAGEM SECUNDARIA

Quando a maior parte da gua que se encontrava sob a forma de gelo tiver sido retirada por sublimao e uma vez que a presso no interior do aparelho se mantenha baixa, , ento, possvel aquecer o material progressivamente at temperatura ordinria. No decurso desta segunda fase da liofilizao a gua que ainda resta no material est ligada por fenmenos de adsoro c evapora-se directamente, condensando--se sob a forma de gelo no condensador. Se a primeira fase da operao tiver sido suficientemente prolongada, o material apenas contm nesta altura quantidades insignificantes de vapor e desde que o vcuo seja suficiente a desidratao completa-se ao fim de algumas horas. Entretanto, se se quiser um produto muito seco, com menos de 1% de humidade, esta secagem secundria deve prolongar-se durante 10 a 12 horas a um vazio de l a 5 x IO"-1 mm de Hg, ligandose ento a cmara de secagem directamente bomba, aps ter-se interrompido a sua comunicao com o condensador. Durante esta fase o produto continua a ser aquecido, se bem que na maioria das vezes a temperatura no deva ultrapassar 40C. Actualmente, porm, a tendncia geral a de efectuar a secagem secundria fora do liofilizador propriamente dito, submetendo-se o material a secar, colocado em recintos fechados, a um vazio moderado, em presena de uma substncia exsicante e temperatura ambiente.

232

Em qualquer dos casos, islo , no fim da liofilizao ou da secagem secundria, uma vez terminada a operao, necessrio interromper o vcuo e restabelecer a presso no interior do aparelho. Para isso, admlc-sc nele ar ou . mais vulgarmente, um gs inerte, como o azoto ou o anidrido carbnico, o qual deve estar perfeitamente seco e, por vezes, ser esterilizado.

6.4.10.

ASPECTOS PRTICOS DA LIOFILIZAO

Nos captulos anteriores procuramos dar uma ideia, do ponto de vista terico, de alguns fenmenos basilares que intervm na liofilizao, discutindo as condies ideais que devem presidir execuo deste processo de secagem para que se torne possvel obter dele os melhores resultados possveis. Vamos agora abordar o assunto sob outro ngulo, isto . iremos ver, nos captulos subsequentes, como a liofilizao realmente feita na prtica, pondo desde j o leitor de sobreaviso sobre algumas divergncias que se manifestaro entre o que a teoria aconselha e o que se observa no plano da realidade. Essas divergncias resultam, sobretudo, do facto de a liofilizao ser hoje um processo de ndole industrial, aplicado produo em larga escala, o que torna, por vezes, impossvel realizar, integralmente, na prtica, aquilo que a teoria recomenda, pelo que, cm certos casos, foi necessrio adoptar solues de compromisso. Para ilustrar o que afirmamos, basta reparar no que se passa no domnio da congelao. A teoria mostra-o e todos, alis, esto de acordo sobre esse ponto, que da maior vantagem procederse congelao rpida do material a liofilizar. Ora, se isso possvel fazer-se escala laboratorial, no domnio das grandes produes acontece que os produtos so congelados com certa lentido e isto simplesmente pea impossibilidade que h de congelar por imerso directa num banho uma carga considervel de material acondicionado, por exemplo, em ampolas ou frascos-ampolas, E posto isto, passemos a ver como na prtica corrente se realiza a liofilizao escala industrial.

6.4.10.1.

Dispositivos e processos de congelao

Se bem que a congelao se possa obter por evaporao sob vazio, este processo apenas utilizado industrialmcnlc em fbricas ligadas prepara,~j de alimentos. Apesar de ser considerada como a tcnica que melhores resultados d para a secagem de produtos slidos, como vegetais, frutos, carne, ele., no tem, contudo, qualquer aplicao na preparao de medicamentos. A congelao por arrefecimento representa, pelo contrrio, o processo mais largamente utilizado na liofilizao industrial de produtos biolgicos c farmacuticos, pelo

233

que se impe estud-la com o devido pormenor. Pode rcalizar-se de vrios modos, consoante a natureza do material e dos recipientes em que ele est contido, como passamos a descrever.

6.4.10.1.1. Congelao de produtos acondicionados em ampolas ou frascosampolas Para se proceder congelao de solues assim acondicionadas colocam-se os recipientes em caixas de rede metlica capazes de receberem vrias centenas de frascos. Uma vez que o produto suporte, sem grandes alteraes, uma congelao baslante lenta, a prtica mais generalizada a de colocar as caixas contendo os frascos na prpria cmara de secagem e arrefec-los a, o que evita, assim, a operao de transferir

Fig. 136.

Congelao por circulao de ar frio (Usifroid)

Isolamento

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o material congelado para o liofilizar. O arrefecimento conseguido por aco de uma corrente de ar frio (Fig. 136) ou colocando as caixas sobre prateleiras refrigeradas (Hg. 137). Quando a refrigerao por qualquer destes processos no d resultados satisalrios, recorrese a outros mtodos mais eficientes de arrefecimento. Um deles consiste em imergir as caixas com os frascos ou ampolas, cujo contedo se pretende congelar, em lcool arrefecido a -45"C, mostrando a Fig. 138 o esquema de um aparelho de congelao deste tipo. Utilizando um dispositivo deslcs, a congelao dos produtos encerrados em ampolas ou pequenos frascos conscgue-se em 30 a 40 minutos, tornando-se necessrio conservar o material congelado em compartimentos frigorficos ale ser introduzido no liofilizador. Outro mtodo de congelao bastante empregado consiste em usar um dispositivo semelhante ao da Fig. 139. O arrefecimento obtido, neste caso, dispondo sobre a prateleira do congelador uma camada uniforme de neve carbnica picada, sobre a qual se colocam as caixas contendo os recipientes com o material a congelar. Fig. 137. Aparelho de liofilizao Em qualquer destes processos a congelao demorada com prateleiras arrefecidas e outras pela dificuldade de transferncia de calor atravs da camada de aquecidas. As primeiras servem para a congelao do material e as de ar entreposta entre o fundo dos recipientes e das caixas metlicas cima para se proceder liofilizao propriamente dita (Sistema Stocks) onde aqueles so colocados, havendo, no entanto, a possibilidade de remediar em parte este inconveniente. Para isso, humedecem-se com gua os fundos dos referidos recipientes, conforme se mostra na Fig. 140. Aps aspirao do excesso de gua, forma-se, por

Fig. 138. Congelao em banho de lcool arrefecido (Usifroid)

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Fig.139. Congelao sobre camadas de neve carbnica

Fig. 140. Congelao acelerada por humedecimento do tundo dos recipientes

236

capilaridade, uma delgada pelcula de lquido entre o fundo da caixa e dos frascos, de modo que a congelao , assim, bastante mais rpida. A durao da secagem ulterior no praticamente influenciada por esta camada exterior de gelo, pois ela, sendo muito delgada, facilmente sublimada e cm nada interfere no desenrolar normal da operao.

6.4.10.1.2. Congelao de produtos acondicionados em recipientes de grande capacidade Quando se trata de fa/.er a congelao de produtos encerrados em recipientes de grande capacidade necessrio que o material seja espalhado, durante a congelao, sobre as paredes do mesmo para que, terminada esta, o slido resultante apresente, por urn lado, a menor espessura possvel e, por outro, grande superfcie evaporao. Este processo, denominado congelao em concha, pode fazer-se de dois modos: Por rotao lenta e por rotao a grande velocidade.

6.4.10.1.2.1

Por rotao lenta

Neste processo os frascos so colocados horizontalmente ou ligeiramente inclinados sobre os suportes rotativos, de modo a que a sua parte inferior fique mergulhada cerca de 15 a 20 mm no banho refrigerante (Fig. 141). Este banho pode ser constitudo, no

Inicio da congela Fig. 141.

Congelao em curso

Fim d congela o

Congelao em concha por rotao lenta

caso de aparelhos de produo reduzida, por uma mistura de lcool e neve carbnica, com a qual se obtm, sem dificuldade, temperaturas volta de -70C. Na produo em larga escala o aspecto econmico passa a entrar em linha de conla, ulilizando-se, como banho, o lcool arrefecido a 45C por mquinas frigorficas, o que torna a concepo destes aparelhos mais simples e, portanto, de preo mais acessvel. Esta lempcratura suficiente para a congelao de numerosas substncias a liofilizar, entre elas o plasma e outros produtos derivados do sangue, desde que os frascos sejam mantidos em rotao, depois de congelado o seu contedo, durante o tempo suficiente para que a substncia fique a uma temperatura sensivelmente inferior ao seu ponto de congelao. No caso do plasma sanguneo, a congelao e o arrefecimento a -25C de 300 ml de

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produto, cm frascos de 500 ml de capacidade, obtm-se, para uma srie de cinco recipientes, em cerca de 35 minutos.

Fig. 142. Fixao de uma sonda termomtrica num Irasco contendo material a liofilizar

A fim de se controlar a temperatura do material congelado, introduzem-se, nalguns frascos testemunhas, sondas termomtricas, as quais so mantidas junto da respectiva parede por meio de um fio metlico que lhes serve de suporte, conforme se pode ver na Fig. 142.

6.4.10.1.2.2.

Por rotao a grande velocidade

Neste processo os frascos contendo o produto so submetidos, durante o arrefecimento, a uma rotao volta de um eixo vertical que deve coincidir, tanto quanto possvel, com o seu eixo geomtrico. Deste modo, o lquido dentro do frasco descreve um parabolidc de revoluo, cuja altura ser tanto maior quanto maior a velocidade de rotao, semelhana do que acontece com os indicadores de velocidade das centrfugas, acabando por se estabilizar na posio representada na Fig. 143 A, quando a velocidade atinge cerca de 900 r.p.m.

238

Os frascos so mantidos em rotao graas a um motor elctrico e o arrefecimento pode ser feito de dois modos: a) por meio de uma corrente de ar frio. insuflada no dispositivo por um ventilador adequado, como se usa nas grandes instalaes tipo EDWARDS; b) por asperso com lcool arrefecido que proporciona uma congelao mais rpida e permite ainda a substituio do motor elctrico por uma turbina accionada por um jacto de lcool sobre presso, segundo o processo de WANER.

Suporte girando a 900 r. p. m. Corrente de or fri o

Moto' cl ccl nco

Turbina

Fig. 143. Congelao vertical. A. arrefecimento por ar frio; B, arrefecimento por asperso com lcool arrefecido. direita representa-se o sistema Wagner

Em certos casos, os aparelhos utilizados para fazer a congelao fazem pane integrante dos liofilizadorcs propriamente ditos, podendo ento a cmara de secagem ser empregada, alternadamente, para a congelao e a sublimao, c outras vezes constituem uma unidade separada e totalmente independente. Quer se trate, porm, de um ou de outro tipo e qualquer que seja o processo utilizado na congelao, esta tem que promover a cristalizao total do produto a liofilizar sob pena de no se conseguir o objectivo em causa.

6.4.11. TIPOS DE LIOFILIZADORES Os aparelhos de liofilizao podem agrupar-se em dois tipos distintos: de juno mltipla c de juno nica.

239

6.4.11.1. Aparelhos de juno mltipla Neste grupo esto includos os liofilizadores laboratoriais e a aparelhagem de produo em muito pequena escala. Neles os recipientes contendo o produto a liofili-zar so ligados, individualmente, a um colector em forma de rampa, o qual esl, por seu turno, em comunicao com o condensador. Muitos destes aparelhos so inteiramente construdos em vidro e o condensador tem forma varivel mas c aberto, permitindo que se coloque no interior a mistura frigorfica destinada a mante-lo temperatura desejada, a qual pode ser a neve carbnica adicionada de lcool ou o azoto lquido. Este processo de refrigerar o condensador c extremamente simples e eficaz, mas em geral s se emprega nestes pequenos aparelhos, pois a sua utilizao nas grandes instalaes torna-se bastante onerosa. O aquecimento do produlo a liofilizar faz--se, neste tipo de aparelhos, pelo ar ambiente. Se, por um lado, tal processo de aquecimento simples, muito regular e uniforme, apresenta tambm vrias desvantagens. Assim, o grau de aquecimento c dificilmente controlvel se se pretende operar a uma temperatura diferenle da do meio ambiente, alm de que pode ser excessivo no incio da operao, sobretudo durante a fase de evacuao do liofilizador, chegando a Fig. 144. Liofilizador de juno mltipla provocar a fuso do material congelado. Por outro lado, no raro acontecer que na parte final da operao o calor fornecido ao material por este processo de aquecimento seja insuficiente para se obter a sua dessecao at ao ponto desejado. Nestas condies, toma-se necessrio, ento, aquecer o ar que rodeia os recipientes, quer por meio de insuflao de ar quente, quer utilizando radiaes infravermelhas.

6.4.11.2. Aparelhos de juno nica So variadssimos os modelos de liofilizadores de juno nica, mas, em princpio, uma instalao deste tipo consta de quatro partes, a saber: uma cmara de secagem. A; um condensador. B; uma bomba de vazio, C, e uma mquina frigorfica. D, conforme se v no esquema reproduzido na Fig. 145. Nestes aparelhos, os nicos adoptados na produo industrial de produtos liofiliza-dos, a cmara de secagem lembra um armrio com vrias filas de prateleiras, destinadas * rt-ceberem o material a dessecar. Tal armrio est construdo de modo a poder

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suportar as presses negativas a que necessrio trabalhar e tem uma porta que fecha hermeticamente, atravs da qual se faz a carga e a descarga do liofilizador. A cmara de secagem est directamente ligada ao condensador B e este, por sua vez, comunica com a mquina de va/io C. Se bem que, por vezes, o condensador seja substitudo por uma substncia vida de gua, acontece que na grande maioria dos aparelhos de carcter industrial o nico meio utilizado para fixar o vapor formado pela sublimao do gelo ainda o condensador clssico.

Fig. 145.

Esquema de uma instalao de liofilizao por juno nica. A, cmara de secagem; B, condensador; C. mquina de vazio; D, compressor frigorfico

Na prtica corrente, o material a liofilizar mantido entre -20C e -40C, sendo raros os casos cm que necessrio empregar temperaturas mais baixas. Nestas condies, a temperatura do condensador dever ser mantida entre -40C e -60"C, dependendo esse valor dos obstculos que o vapor encontra para atingir o condensador e, em geral, o arrefecimento deste faz-se custa de mquinas frigorficas relativamente simples, utilizando, por exemplo, o freon 12. Dado que nos aparelhos de juno nica os recipientes contendo o produto a dessecar ficam encerrados num espao hermeticamente fechado, o seu aquecimento s pode fazer-se por meio de dispositivos especiais. Ao fazermos o estudo terico da liotlizao, tivemos oportunidade de salientar a importncia deste aquecimento e, ao mesmo tempo, chammos a alcnco para os riscos que envolve se no for convenientemente controlado, dado que pode levar fuso dos eutlicos existentes no produto congelado. A:; solues que tm sido adoptadas para a resoluo desta importante como delicada fase de todo o processo de liofilizao resumem-se, nas suas variadas modalidades, a dois processos bsicos: aquecimento das prateleiras por um fluido circulante ou por resistncias elctricas.

241

O primeiro dos mencionados processos consiste em fazer circular no interior das prateleiras da cmara de secagem um fluido aquecido a uma temperatura conveniente por um dispositivo situado fora daquela e equipado com um termostato. Este processo permite obter um aquecimento bastante regular desde que a temperatura exigida se situe entre 30-40C, mas torna-se irregular para temperaturas mais elevadas, na vizinhana de 80-90C. De facto, a regularidade do aquecimento por este processo depende de mltiplos factores, como a velocidade de circulao do fluido no interior das prateleiras, seco da tubagem c sua disposio. Por outro lado, a multiplicidade das junturas situadas no interior da cmara de secagem impe o maior rigor na construo destes dispositivos, pois que, a verificar-se uma fuga na canalizao, isto traria consequncias desastrosas para a manuteno do vazio. O processo de aquecimento por resistncias elctricas feito de vrias maneiras, consoante a natureza dos recipientes em que o material a liofilizar est contido. Assim, nos aparelhos destinados liofilizao de produtos acondicionados em ampolas ou pequenos frascos, o aquecimento faz-se por resistncias elctricas colocadas na parte inferior das prateleiras metlicas. E necessrio, contudo, que estes dispositivos obedeam a certos requisitos, entre os quais so de mencionar os seguintes: a) As placas que constituem as prateleiras devem ser feitas de um metal born condutor do calor; b) alem disso, devem apresentar uma espessura tal que o calor possa difundir-se facilmente em toda a sua extenso e no se registem diferenas acentuadas de'calor de um ponto para o outro; c) as resistncias devem estar perfeitamente embutidas na parte inferior das prateleiras, de modo a obter-se um contacto trmico regular em toda a superfcie destas. A fim de se evitar sobreaquecimentos locais, sempre possveis, os frascos ou as ampolas so colocados em caixas metlicas e estas assentes sobre grelhas dispostas superfcie das prateleiras. Deste modo, o produto a liofilizar nunca fica em contacto directo com a fonte calorfica e apenas aquecido por radiao, o que assegura uma distribuio bastante regular do calor. O aquecimento de produtos acondicionados em frascos de grande capacidade pode fazer-se pelo processo acabado de descrever. Neste caso, os frascos so encerrados, lado a lado, em caixas metlicas c estas colocadas sobre as prateleiras aquecidas. Outro sistema de aquecimento para frascos de grande capacidade aquele que utiliza alvolos aquecidos individualmente, como no aparelho representado na Fig. 146. Neste caso, como as resistncias so todas iguais e os frascos tm. para cada produto, as mesmas exigncias trmicas, o problema da regularidade do aquecimento pode considerar-se resolvido. Por outro lado, o eixo dos alvolos pode estar na posio vertical ou horizontal, considerandose os primeiros como oferecendo melhores vantagens, sobretudo porque permitem o aquecimento de frascos de capacidade varivel. Supondo que tais alvolos

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foram construdos para receberem frascos de 1 litro, eles permitem, no entanto, dessecar igualmente bem produtos contidos em frascos de 500 ml ou menos. Basta, para isso, centrar os frascos mais pequenos no alvolo e mante-los nessa posio por meio de uma pea fixada na extremidade superior daquele, a qual tem um orifcio por onde passa o gargalo do frasco que, assim, nunca mais descentrado.

ooo ooo

Fig. 146. Aparelho de liotilizao Greaves-Edwards com alvolos aquecidos. A. cmara de secagem mostrando os alvolos; B, condensador; C, mquina de vazio; D, alvolo em seco longitudinal

243

Como equipamento normal dos liof li/adore s figuram vrios instrumentos de medida que tornam possvel controlar, em qualquer momenlo, as condies em que a operao est a ser conduzida. Entre eles so de mencionar os termmetros, representados por pares termoelctricos ou sondas de resistncia, insertos no produto congelado, que indicam constantemente a temperatura a que este se encontra, e os indicadores de vazio, geralmente vacumetros de PIRANI ou de Mc LEOD, ou ainda tubos de HITTORF. Dada a multiplicidade de modelos de lioili/adores exislentes no mercado parece--nos aconselhvel no descrever nenhum deles em pormenor, pois todos se fundamentam nos princpios bsicos que acabmos de passar em revista. O leitor interessado no assunto poder encontrar os elementos referentes a vrios aparelhos na bibliografia citada no final deste captulo e, bem assim, recorrendo aos catlogos das casas produtoras destes aparelhos.

6.4.12. APARELHOS PARA A SECAGEM SECUNDARIA Como j anteriormente dissemos, h necessidade, em certos casos, de completar a dessecao obtida no liofilizador por uma secagem secundria, a qual pode ser motivada por vrias razes, a saber: 1 O grau de vazio obtiio no liofilizador no suficiente para obter o teor exigido de humidade residual. Isso acontece quando o condensador no se encontra, na fase final da operao, a uma temperatura suficientemente baixa, quando o aparelho apresenta fugas ou quando as mquinas de vazio no tm as caractersticas convenientes. 2 Dado o custo bastante elevado dos liofilizadores, os seus utentes procuram tirar deles o maior rendimento possvel, mantendo-os, por isso, continuamente em laborao. Ora, acontece que em certos casos a secagem final do produto, depois de ter estado um certo tempo no liofilizador. pode fazer-se sem inconveniente em aparelhos bastante mais simples e, portanto, mais baratos. Torna-se, pois, recomendvel, do ponto de vista econmico, completar a secagem fora dos liofilizadores, de modo que estes podem receber nova carga de material e aumentar, assim, o rendimento da instalao. Esta secagem secundria apenas se faz quando a gua sob a forma de gelo tiver sido eliminada por sublimao e s se justifica, portanto, quando se quer obter um produto excepcionalmente desidratado e destinado a ser conservado em ampolas fechadas chama. A Fig. 147 representa um destes aparelhos, prprio para a secagem secundria de substncias acondicionadas em ampolas. Estas so montadas em rampas amovveis,as

244

quais, colocadas no aparelho, ficam ligadas ao sistema de vazio e em comunicao com um recinto onde existe uma substncia exsicante, geralmente, P2OS> Os aparelhos deste tipo tm uma capacidade limitada e apenas se utilizam para terminar a secagem de produtos liofilizados em aparelhos de juno mltipla. Abertura para desfazer o vazio na rampa de secagem

SSS^SS^KSW^^ Fig. 147. Dessecador secundrio de pequena capacidade (Usifroid)

Na Fig. 148 reproduz-se outro tipo de dessecador secundrio de maior produo, o qual constitudo por uma cuba de ao inoxidvel em cujo interior existem vrias prateleiras, servindo as da parte superior para receber o material a secar e colocando-se nas de baixo tabuleiros com anidrido fosfrico. " " " .;,.<-..

245

indicadores de evaporao Indicador de vazio

"

Jl

"EJItr^ l

Flg. 148. Dessecador secundrio de grande capacidade (Usifroid)

6.4.13.

FECHO DOS RECIPIENTES

Como c evidente, os produtos liofilizados devero ser conservados em recipientes fechados para assim poderem conservar o reduzido grau de humidade que contm, terminada a operao. Como a liofili/ao se faz a presso reduzida, finda ela torna--se necessrio restabelecer a presso dentro dos recipientes, para o que se costuma usar um gs inerte, como o azoto ou o anidrido carbnico, convenientemente exsicados, e, em certos casos, estirilizados, e s ento se procede ao seu fecho. Por vezes, os recipientes so fechados sob vazio e, tratando-se de ampolas, estas so, nesse caso, fechadas manualmente pela chama de um bico enquanto ligadas ainda rampa do liofilizador ou do aparelho de secagem em cujo interior ainda subsiste uma

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baixa presso. Para rolhar sob va/io os frascos provenientes de uma lioiliz.ao em grande escala, utilizam-se dispositivos especiais que permitem a aplicao simultnea das rolhas de borracha num nmero considervel de recipientes.

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247

6.5.

SUBLIMAO

Esta operao consiste em fazer passar uma substncia directamente de slida a gasosa, sem passar pelo estado lquido, recolhendo-se a substncia primitiva novamente solidificada. Ao tratarmos di LiofiUzao j nos referimos s condies que presidem sublimao, a qual s possvel realizar-se desde que no .se atinja o ponto triplo. Deste modo. para que um slido possa transformar-se, directamente, ern vapor, sem n formao intermediria de uma fase lquida, necessrio que a presso de vapor no ultrapasse o valor correspondente ao ponto triplo. Alis isto conscgue-sc, facilmente, se o referido valor da presso for relativamente elevado, pois, nestas condies, a velocidade de vaporizao ser grande, omando-se possvel a sublimao do slido presso atmosfrica. E o que acontece, por exemplo, com a cnfora (ponto triplo: ! ~ J79C. presso de equilbrio = 370 mm de Hg), a qual, se for aquecida, lentamente, a uma temperatura inferior a 179"C. vaporizar" sem fundir, e, desde que o vapor seja condensado numa superfcie fria. a presso ser mantida sempre abaixo de 370 mm de Hg, de modo que a .sublimao ser total. Deve ler-se em considerao que se a presso que define o ponto triplo de um slido for inferior a urna atmosfera c este for aquecido rapidamente, tal substncia gua

Bomb a de vazio

Fig. 149. Aparelhos para sublimao. A, presso normal; B, sob presso reduzida fundira logo que a tenso do seu vapor ultrapasse o valor correspondente ao referido pomo triplo. E o que acontece com a cnfora quando aquecida num vaso fechado, em a|uc a condensao do vapor se faa deficientemente. Nestas condies, a presso vai

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aumentando e logo que atinja o valor de 370 mm de Hg aquela cetona funde em v/, de sublimar, podendo, evidentemente, entrar em ebulio. No caso de substancias com uma presso correspondente ao ponto triplo moderadamente baixa (cido bcnzieo, 6 mm de Hg, p.f. 122l'C; naflaleno, 7 mm de Hg, p.f. 80"C, ctc.), a sublimao s se faz em boas condies desde que se opere n presso reduzida. Na prtica laboratorial a sublimao representa um meio de purificar substncias slidas que sejam volteis, permitindo a sua fcil separao das impurezas fixas que as acompanham. Alm disso, ainda utilizada no campo analtico e na preparao industrial de certos produtos, como a cnfora, o iodo e o cloreto mercrico, por exemplo. Os aparelhos utilizados para a sublimao dos corpos so, em geral, muito .simples, sendo constitudos por um recipiente onde se aquece a substncia suhlimvel e urna superfcie fria onde se condensem os vapores formados. Assim, podem usar-se bales, matrases, retortas, vasos de fundo aplanado, etc., os quais so aquecidos a banho de areia ou de leo ou ainda por vapor sobreaquecido. A Fig 149 representa dois dispositivos de sublimao, sendo um para trabalhar presso normal e outro y presso reduzida.

6.6.

TORREFACO

Esta operao executa-se aquecendo os corpos em contacto directo com o ar, para os privar da sua gua de constituio e de certas matrias volteis, de que resultam modificaes na cor, aroma e composio qumica. A torrcfaco pode considerar-se uma calcinao incompleta, sendo raramente utilizada em Farmcia, pois modifica, accntuadamente, as propriedades das drogas a ela sujeitas. Assim, por exemplo, o ruibarbo em p, depois de submetido lorrefaco, perde as suas propriedades purgativas, conservando, no entanto, as suas caractersticas adstringentes.

6.7

CARBONIZAO

uma operao merc da qual se provocam decomposies profundas em substncias vegetais ou animais submeiendo-as a temperaturas elevadas. A carbonizao faz-se cm recipientes fechados e ao abrigo do ar, podendo executar-se com o f i m de aproveitar os vapores que se evolem ou a matria residual, fixa. Como exemplo do primeiro caso mencionamos o alcatro vegetal e o leo de cade, e do segundo o carvo vegetal e animal.

6.8.

CALCINAO

Esta operao consiste em submeter um corpo a urna temperatura bastante elevada, de modo a alterar profundamente a sua composio ou reduzi-lo a cin/as. Sem qualquer interesse na Tcnica Farmacutica, frequentemente usada na Anlise Qumica e na preparao industrial de certos produtos qumicos minerais, praticando-se cm cadinhos de barro refractrio, de quart/o, de nquel, etc.

249

6.9.

CRISTALIZAO

A cristalizao uma operao que se executa com o fim de purificar substncias slidas, sendo baseada nas suas diferenas de solubilidade n u m determinado solvente. Na sua forma mais simples, o processo de cristalizao consiste no seguinte: 1) dissoluo da substncia num solvente apropriado, aquecido ebulio; 2} filtrao da soluo quente, para e li m i n a r os slidos insolveis; 3) arrefecimento da soluo, de modo a permitir que a substncia dissolvida cristalize; 4) separao dos cristais formados por um processo adequado (filtrao, centrifugao, decantao). A eficincia desta operao depende, fundamentalmente, do solvente utili/ado. o qual deve obedecer a certas condies, tais como: 1) ter um elevado poder dissolvente para a substncia a cristali/ar a temperaturas elevadas e um baixo poder dissolvente para a mesrrm temperatura ambiente; 2) deve dissolver bem as mpure/as a eli min ar ou dissolvlas apenas em muito pequena concentrao: 3) deve originar cri stais bem formados da substncia a purificar: 4) deve poder ser facilmente eliminado da substncia cristalizada; 5) no deve reagir com ela.

6.10. FUSO Esta operao consiste em fazer passar um corpo do estado slido a lquido por aco do calor. Correntemente praticada nos laboratrios com fi n s analticos para a determinao do ponto de fuso, mtodo de controlo do estado de pure/a dos compostos slidos de constituio qumica definida, a fuso utiliza-se ainda no campo farmacutico com vrios f in s , tais como: 1) Para privar os sais da sua gua de cristalizao (CaCf,. Nd,SO4 anidros); 2) para facilitar ou permitir a combinao de certas substncias {/>,$'); 3) para separar um corpo fusvel da ganga que o acompanha (.SV^.Vj; 4) para obter a cristalizao de certos corpos fundidos, aps arrefecimento (flor de enxofre); 5) para facilitar a incorporao de substncias medicamentosas insolveis num excipiente slido (vulos, supositrios, lpis).

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Conforme a substncia de que se trate, a fuso pratica-se em cadinhos ou cpsulas de porcelana, sendo uma operao frequentemente utilizada na oficina farmacutica para a preparao de cremes, pomadas e ccrotos.

BIBLIOGRAFIA
CASADLO, S., Tecnologia Farmacutica, pg. 97. DCNOLL, A.. Cows de Pharmacie Pratique, vol. I, pg. 90. VOGRL, A. L, Elementaiy P r f-t i cal Organw Chemistiy, pgs.

22, 32. 108.

251

6.11.

DESTILAO 6.11.1.

GENERALIDADES A destilao um conjunto de operaes que tem por fim separar as substncias volteis das que o no so ou separar os constituintes de uma mistura lquida cujos componentes tenham pontos de ebulio diferentes. A destilao comporta uma serie de vrias operaes que poderemos enunciar do seguinte modo, tendo em vista a ordem porque se processam: evaporao das substncias volteis, condensao dos vapores formados c arrefecimento do destilado. Em geral, a destilao pratica-se de acordo com dois mtodos distintos. Num deles, o vapor originado pela ebulio da mistura lquida separado c condensado de modo que nunca volte ao destilador nem contacte mais com novas pores de vapor. o que acontece na chamada destilao simples. No outro processo, denominado destilao fraccionada, a que se recoire quando se pretende separar os componentes de uma mistura lquida, os vapores, antes de condensados, passam por uma coluna de rectificao, onde se faz a separao dos constituintes da mistura. Em casos particulares pode ainda praticar-se o que certos autores consideram como destilao destrutiva. Esta consisle na decomposio pelo calor de determinadas substncias, usualmente produtos naturais, seguida da condensao c recolha das matrias volteis que se formaram. Se bem que no se trate de uma operao farmacutica, ela usada para obter drogas dotadas de alguma actividade farmacolgica. So exemplos do que afirmamos a destilao destrutiva da madeira e do carvo para produzir alcatroes. A destilao constitui um dos principais meios de que dispomos para separar os constituintes de uma mistura lquida capaz de originar um vapor de composio diferente da sua e para os purificar convenientemente, uma vez separados. Da o grande interesse de que esta operao se reveste tanto do ponto de vista cientfico como industrial, recorrendo-se a ela, no campo farmacutico, para preparar vrias formas galnicas, como os hidrolatos e alcoolatos, certas drogas, como as essncias, e para a obteno da gua destilada, sem dvida o solvente mais utilizado na preparao de solues medicinais.

6.11.2.

TEORIA DA DESTILAO

A destilao baseada no princpio da parede fria. Suponhamos dois vasos A e B, ligados por um tubo, mantidos, respectivamente, a 50 e 10"C e que no vaso A existe um lquido. Este, como se sabe, encontra-se em equilbrio com o seu vapor o qual tem uma fora elstica em A superior de B, pois a tenso de vapor de um lquido

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directamente proporcional temperatura. Nestas condies, o vapor forma-lo cm A expande-se para B onde, porque se toma salurante, se condensa em parle. Porem, logo que o vapor se liver condensado em 6, o equilbrio primil i vmente existente entre a fase lquida e a fase vapor em A desfeito e, por isso, nova poro de lquido em A se transforma em vapor de fora elstica correspondente a 50"C, o qual ser. igualmente, condensado quando a t i n gi r B. Este processo manter-sc- enquanto as condies de temperatura em A c R (orem propcias a isso, conseguindo-se, deste modo, que lodo o lquido se volatize em A e os respectivos vapores se condensem em B. O esquema da Fig. 150 representa, na sua expresso mais simples, um aparelho destilatrio, o qual compreende, pois, duas parles distintas; uma em que se aquece o lquido para o transformar em vapor, e outra ^-~~-_____ --^ que actua como refrigerante e promove, assirn, J Jj a condensao desse mesmo vapor. Daquilo que atrs dissemos, ressalta que a destilao condicionada pelas diferenas das tenses de vapor do lquido nos vasos A e B, ou, por outras palavras, a destilao ar-se- tanto mais facilmente quanto mais elevada for Fig. 150. Esquema ilustrando o princpio . . . ^ a da destilao temperatura em A c mais baixa em 8. Do ponto de vista prtico, c vantajoso, por conseguinte, que o lquido a destilar seja aquecido a uma temperatura elevada para que a tenso de vapor adquira o seu valor mximo e que o condensador seja arrefecido a uma temperatura muito baixa, pois nestas circunstncias criam-se condies ptimas para um bom f l u x o de vapor de A para B. Reparc-sc, no entanto, que o aquecimento do liquido est limitado, a determinada presso, por um certo valor de temperatura, que . justamente, o da sua temperatura de ebulio. Quando esta atingida, os vapores formados encontram-se sua tenso mxima, isto , igualam a presso existente superfcie do lquido. A partir deste momento no h qualquer vantagem em elevar mais a temperatura do lquido, pois a sua tenso de vapor, porque atingiu o valor mximo, j no pode ser modificada e aquele entra em ebulio. Todavia, se no possvel elevar a temperatura em A para alm de certo valor, podemos, no entanto, fa?,er com que a destilao se processe a uma temperai u ca inferior, pois as leis que regem a ebulio dos lquidos aplicam-se, integralmente, no caso presente. Ora, uma vez que um lquido entra em ebulio quando a sua tenso de vapor iguala a presso sobre ele exercida, basta d i mi n u ir esta para que a temperatura de ebulio do lquido baixe imediatamente e tanto mais quanto maior for o grau de va/io aplicado. Nisto se baseia a destilao soh presso reduzida, a qual largamente ap licada na prtica, dado que permite a vaporizao de lquidos a temperaturas acentuada-mente baixas, com todas as vantagens disso resultantes.

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Alm das leis da ebulio, tambm a regra das fases, estabelecida cm 1875 por WILLARD GIBBS se aplica destilao, a qual diz respeito ao equilbrio das diferentes massas homogneas que constituem um sistema fsico. Nela figuram trs parmetros, que so: a fase, os componentes e a varincia ou graus de liberdade. Vejamos o seu significado. Fase. Num sistema fsico, pode haver diversas massas homogneas. Massas distintas quanto composio qumica mas em estado fsico idntico constituem uma s fase. Assim, uma mistura de tolueno e benzeno, lquidos completamente miscvei.s um com o outro, formam uma s fase porque em cada fraco desta mistura existe identidade fsica. Se considerarmos, porm, a gua, ebulio, j teremos duas fases distintas, uma lquida e outra gasosa. Neste caso h identidade do ponto de vista qumico mas no h identidade fsica. Componentes. O. componentes de um sistema fsico so as substncias qumicas definidas que nele figuram. Deste modo, o sistema gua-vapor de gua tem um s componente e possui duas fases, ao passo que a mistura tolueno-bcnzeno tem uma s fase e dois componentes. Varincia. Se encerrarmos um lquido num recipiente onde se faa o vazio e o isolarmos cm seguida, ao fim de algum tempo parte do lquido ter-se- Iransformado em vapor, que ocupar o espao deixado livre pelo referido lquido. Diz-se que o lquido est. ento, em equilbrio com o seu vapor, podendo tal equilbrio depender de um ou vrios factores, como a presso, a temperatura e a composio do lquido, mant-?ndo-se inalterado enquanto pelo menos algum dos factores no variar. Quando apenas basta f i x a r o valor de um nico factor para que todas as outras condies de equilbrio sejam determinadas, o sistema possuir urna varincia = l, mas tornando-se necessrio, para se conseguir o equilbrio, fixar dois factores, o sistema ter uma varincia - 2 e assim sucessivamente. A regra das fases expressa pela frmula seguinte: <p + v = N + 2, representando (p o nmero de fases, V a varincia e N o nmero de componentes.

6.11.3.

APLICAO DA REGRA DAS FASES DESTILAO

Na prtica da destilao podem considerar-se quatro casos distintos: 1Destilao de um lquido formado por um s constituinte qumico definido; 2 destilao de uma mistura de lquidos perfeitamente miscveis um com o outro;

254

3 destilao de dois lquidos imiscveis; 4 destilao de um liquido no miscvel com a gua, custa de vapor no saturado.

6.11.3.1. Destilao de um lquido formado por um nico componente o caso mais simples e serve para determinar o grau de pureza de um lquido. Se este for encerrado num espao fechado, produzir vapor at que cslc ltimo atinja certa presso, a qual apenas depende da temperatura a que o lquido estiver. Como se sabe, para uma dada temperatura, a presso do vapor em contacto com o seu pprio lquido uma constante, sendo independente da quantidade absoluta de lquido e de vapor presentes no sistema. Contudo, a presso de vapor de um lquido aumenta com a subida da temperatura, como se pode ver na Fig. 151, e quando tal presso iguala a presso total exercida sobre a superfcie livre do lquido este entra em ebulio. Suponhamos a gua em equilbrio com o seu vapor. O sistema tem, neste caso, duas fases (cp = 2), uma lquida e outra gasosa, e o nmero de constituintes igual a um, pois estamos em presena de gua apenas. Logo, tp + V 2+V V = N+2 l +2 l

= Isto significa que um tal sistema univariante e determinado. Deste modo, se fixarmos a temperatura em 1(K)"C, para este valor s h uma nica presso qual possvel a Fig. 151. Variao da presso existncia das duas fases lquida e gasosa em equilbrio, ou seja de vapor de vrios lquidos em funo 760 mm de Hg. Inversamente, se fixarmos um valor de presso, da tambm s haver equilbrio entre as duas fases para um determinado valor de temperatura. merc disto que a destilao de um composto qumico de composio definida permite a sua purificao, pois que, estando fixada a presso, sabe-se, previamente, qual a sua temperatura de ebulio. Assim, todo o vapor que passe acima ou abaixo dessa temperatura deve ser considerado como impuro e, como tal, rejeitado,

255

6.11.3.2. Destilao de misturas lquidas Como acabmos de ver, o ponto de ebulio de um lquido de composio definida uma constante e depende apenas da presso exercida sua superfcie iivrc, sendo relativamente fcil estabelecer uma relao entre a temperatura de ebulio do lquido e a presso exterior sobre ele exercida. Se bem que a definio clssica de ponto de ebulio se aplique, igualmente s misturas lquidas, acontece, porm, que se torna difcil na prtica saber qual a presso total de vapor de urna determinada mistura a partir do conhecimento das tenses de vapor dos seus constituintes. Por esse motivo no possvel calcular, como no caso anterior, os pontos de ebulio de todas as misturas a partir dos dados referentes a cada um dos seus constituintes, tomados isoladamente, e, nestas circunstncias., tais valores tero que ser determinados experimentalmente na maioria das vezes. Entretanto, baseados no comportamento fsico das misturas lquidas, podemos considerar trs casos, a saber: 1 Misturas cujos componentes so miscveis em todas as propores; 2 misturas cujos componentes so imiscveis uns com os ouros; 3 misturas cujos componentes apenas so miscveis em certas propores.

6.11.3.2.1.

Lquidos miscveis em todas as propores

Estas misturas podem subdividir-se em trs grupos distintos, consoante o respectivo ponto de ebulio varia com a composio.

6.11.3.2.1.1. Misturas cujo ponto de ebulio varia uniformemente Constituem os casos mais frequentes na prtica. Aplicando a regra das fases a um sistema destes, teremos (p - 2, A' = 2; logo: q> + y = N + 2 2+V=2+2V= 2 A varincia ser, portanto, de 2, podendo fazer-se variar, independentemente, dois factores. Se, no entanto, fixarmos, arbitrariamente, o valor da presso, teremos ainda um

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grau de varincia,-que ser a temperatura. Se, todavia, escolhermos uma dada temperatura, o sistema torna-se invarivel, e, nestas condies, para uma temperatura e presso fixas, haver uma s composio da mistura lquida e da fase gasosa que lhe corresponde. Ser, ento, possvel traar-se a curva dos pontos de ebulio em funo da composio da mistura, como se pode ver no grfico da Fig. 152. Consideremos agora uma mistura lquida correspondente composio Lr Se tal mistura for aquecida, a tenso do vapor subir e, quando a temperatura atingir t, a mistura entrar em ebulio, originando nessa altura um vapor cuja composio V t o qual muito mais rico no componente A, mais voltil do que B, o de ponto de ebulio mais alto. Se a temperatura continuar a subir, o lquido vai enriquecendo em B e o seu ponto de ebulio subir igualmente, como natural. Ao atingir o valor tr a composio do lquido variou gradualmente para L1 e o vapor originado por tal mistura ter agora uma composio correspondente a V2. Verifica-se, deste modo, que a destilao permitiu uma separao parcial dos componentes A e B e tomaL 100 % se evidente que fazendo destilaes sucessivas possvel uma separao quase completa dos dois Composio Fig. 152. Mistura binria com ponto de componentes. Basta, para isso, ebulio aumentando progressivamente. A, composio redestilar cada fraco recolhida entre intervalos do convenientes de temperatura e repetir as vapor; B, curva representando a composio destilaes um certo nmero de ve/es para que tal objectivo seja alcanado. Naturalmente que a separao por este processo morosa e exige um nmero considervel de destilaes, dependendo a facilidade de separao dos dois componentes da inclinao da curva correspondente aos pontos de ebulio. Na realidade, quanto mais afastados eles forem um do outro, mais fcil se tornar a separao de dois lquidos por esta tcnica, que constitui, no fundo, uma destilao fraccionada. Desde que a mistura de dois lquidos miscveis em todas as propores seja uma soluo ideal, a lei de RAOULT aplica-se-lhe integralmente e torna-se possvel estabelecer uma relao entre a composio molecular de uma mistura deste tipo e a do vapor em equilbrio com ela. Segundo a referida lei, a presso de vapor de um componente de uma soluo a uma dada temperatura igual presso de vapor da substncia pura multiplicada pela sua fraco molar na soluo. Deste modo, supondo que temos uma soluo i

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constituda por dois componentes, A e B, aplicando a lei de RAOULT, podemos escrever que a presso de vapor exercida por cada um dos componentes :
e

PA =PA XA

PB=Pf>B

em que p a presso de vapor da substncia, p a presso de vapor da mesma substncia pura a uma determinada temperatura e x a sua fraco molar na soluo. Deste modo, a presso total P, desenvolvida plos dois componentes da mistura, ser: P=PA + PB=PA *A + P B * B (2)

Como, por outro lado, as presses de vapor so proporcionais s fraces molares na fase gasosa, a composio desta dada por: _ P

e a concentrao relativa dos componentes A e B nas fases lquida e vapor ser: yV yjO "A . A
X

y /4\

___

PB

Se pA = pB, a composio do vapor igual do lquido, sucedendo o contrrio se p. e p0 tiveram valores diferentes. 1 l A D Vejamos um exemplo concreto. Suponhamos que os componentes A e B da mistura tinham presses de vapor de 100 e 60 mm de Hg, respectivamente, e que a fraco molar de A era de 0,75 e a de B 0,25. Nesta eventualidade, as presses de vapor parciais correspondentes a cada uma das substncias sero: P A = 100x 0,75 = 75 mm de Hg e pB= 60 x 0,25 = 15 mm de Hg e a presso total do vapor ser p = p + p = 90 mm de Hg

258

Deste modo e de acordo com (3), a composio da fase vapor : 75 :v = -0,833 e A 90 15 < = -0,167 90

Portanto, uma soluo contendo fraces molares de 0,75 de c 0,25 de B est em equilbrio com um vapor constitudo por 83,3% do primeiro componente A, isto , o de maior tenso de vapor ou, o que vale o mesmo, o de menor ponlo de ebulio, que por isso figura em maior concentrao na fase vapor do que na fase lquida,

6.11.3.2.1.2. Misturas com um ponto de ebulio mnimo Na Fig. 153 representam-se as curvas tpicas do ponto de ebulio em funo da composio para um sistema deste gnero. Aquecendo uma soluo de composio Lt temperatura f ; , o lquido entra em ebulio e o vapor destilado ter uma composio correspondente a Vr A medida que a temperatura de ebulio da mistura sobe, a composio do destilado vai variando entre V e V,, correspondendo esta ltima composio temperatura r,. Se redestilarmos qualquer destas fraces, o vapor aproxima-se da composio do sistema de ponto de ebulio Lw/, como os grficos da Fig. 153 indicam. Do mesmo modo, uma soluo de composio L' t destila temperatura t' r originando um vapor de composio V r e um lquido de composio L' produz um destilado cuja composio corresponde a V"2 e, semelhana do que acontece no caso do ramo esquerdo da curva, tambm aqui a redestilao de qualquer das fraces obtidas conduzir obteno de um lquido de composio LM. Ora este lquido, como se observa na Fig. 153, destilar L L; L; completamente sem sofrer qualquer modificao na sua Mi V,' v, v, " 100 % composio, dado que temperatura do seu ponto de 100 Composio ebulio, t ., o vapor tem precisamente a mesma Fig. 153. Mistura tendo um ponto de ebulio composio que

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equilbrio com ele. Os sistemas em que isto se verifica so chamados misturas azeotrpicas e os seus componentes no podem, por conseguinte, ser separados por destilao. .-.. constitudo pelo componente A quase 6.11.3.2.1.3. Misturas com um ponto de ebulio mximo t. Na Fig. 154 representa-se o diagrama relacionando a composio-ponto de ebulio de uma mistura apresentando um ponto de ebulio mximo. Por um raciocnio semelhante ao feito no caso anterior, chega-se concluso de que a destilao fraccionada de uma mistura lquida de composio L; acabar por originar um destilado , 100% A V, V2 l, L2 LMa L,' V/100% B Composio

Fig. 154. Mistura binria tendo um ponto de ebulio

puro e um resduo de composio LMa, o qual destilar sem sofrer qualquer modificao. Analogamente, uma mistura lquida L' l originar um destilado que fraccionado conduzir obteno do constituinte B quase puro e um resduo LMa que representa tambm uma mistura azeotrpica. Este comportamento de certo modo anormal que caracteriza as misturas azeotrpicas pode explicar-se do seguinte modo: quando se adicionam dois lquidos, as molculas de um misturam-se com as do outro e vice--versa, at a mistura ficar homognea. Todavia, acontece que cada molcula est sujeita, por parte das outras que a rodeiam, a diversas influncias, como choques, atraces e repulses. Ora, tais influncias aumentam ou diminuem a facilidade com que as molculas de cada um dos constituintes da mistura podem escapar-se do lquido para passarem ao estado de vapor e tm uma intensidade varivel, que funo da proporo relativa dos dois componentes da mistura. Alis, esta intensidade ser tanto mais marcada quanto maior for a diferena registada na estrutura qumica dos referidos componentes. Na prtica, as misturas azeotrpicas de ponto de ebulio mnimo so mais frequentes que as de ponto de ebulio mximo, constituindo exemplo clssico de uma mistura pertencente ao primeiro tipo o lcool etlico contendo 4,4% de gua. Qualquer

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destas misturas se comporta como se se tratasse de um composto qumico puro, pois a composio da fase vapor igual da fase lquida, o que torna impossvel a separao dos seus dois constituintes, a no ser que se empreguem mtodos especiais. Um dos processos utilizados para destruir tais misturas consiste na adio de um terceiro componenlc que altere as relaes da presso de vapor do a/etropo, mtodo este muito usado na secagem do lcool hidratado, conforme j nos referimos na pg. 192. recorrendo-se, por vezes, a mtodos qumicos e outros.

6.11.3.2.2. Destilao de uma mistura de dois lquidos imiscveis Suponhamos uma mistura numa proporo qualquer de dois lquidos no miscvcis, a qual aquecida ebulio. Neste momento o sistema tem trs fases, sendo duas delas representadas por cada um dos lquidos imiscveis e a terceira pelo vapor. Aplicando a um sistema destes a regra das fases, teremos que (p = 3 e N = 2. Logo: (p + y = N + 2 3 + V=2+2 V- l Se fixarmos a presso num dado valor, 760 mm de Hg, por exemplo, o sistema fica determinado, pois a tal presso o ponto de ebulio da mistura assim como a composio do respectivo vapor esto fixados, querendo isto significar que a destilao de dois lquidos imiscveis ser conseguida sempre mesma temperatura desde que as condies sejam, evidentemente, sempre as mesmas lambem. Um dos casos correntes de destilao de dois lquidos imiscveis a codestilao com gua. quer dizer, a destilao de um lquido qualquer em presena da gua, com a qual ele no seja miscvel. o que permite que a destilao se faa a uma temperatura mais baixa do que normalmente se conseguiria. Suponhamos o caso do bcnzeno, que ferve a 80"C presso normal, e da gua, que ferve a l(M"C nas mesmas condies, quando ambos estiverem puros. A mistura dos dois, contudo, entra em ebulio a 69,2"C e isto porque ao aquecermos uma mistura de lquidos imiscveis o respectivo ponto de ebulio ser a temperatura qual a soma das presses de vapor dos constituintes igualar a presso atmosfrica. Acontece que em tais circunstncias o ponto de ebulio da mistura ser inferior ao do componente mais voltil, pois, desde que os lquidos sejam totalmente imiscveis, a lei das presses parciais de DALTON aplica-se aos respectivos vapores saturados. Segundo a referida lei, quando dois ou mais gases ou vapores que no reajam quimicamente uns com os outros esto misturados a uma tempera)ura constante, cada gs exerce a mesma

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presso como se estivesse isolado c a soma dessas presses igual presso lotai do sistema, o que pode ser expresso do seguinte modo:

Nisto reside, de facto, a explicao por que a mistura benzeno-gua ferve a 69,2C, quando isoladamente o primeiro ferve, presso normal, a 8G"C e a segunda a !00"C. Querendo calcular a composio do vapor originado por uma tal mistura, basla ler presente que, segundo a lei de HENRY, as concentraes molares dos constituintes de uma mistura gasosa so proporcionais s tenses de cada um dos gases. Vejamos como se faz esse clculo, reportandonos, para isso, ao sistema benzeno-gua, colocado, por exemplo, presso de 760 mm de Hg, que designaremos por P. Sendo pl\ e p"Berr as presses de vapor da gua c do benzeno, respectivamente, para a temperatura de ebulio do sistema, que como vimos, , nestas condies, 69,2"C, teremos: p = p + p"
1

'

Kd!7

P"AA fraco molar, em percentagem, da gua no vapor ser dada por 100 e a P P" ,, do benzeno por '-^- 100. Como, por outro lado, u presso do vapor de atua a P 69,2C de 225 mm de Hg c a do bcnzeno, nas mesmas condies, igual a 535 mm

de Hg, a fraco molar dos dois componentes no vapor originado por estes dois lquidos ser ento; 225 Agua - x 1 00 = 29,6% 760 535 Benzeno = x 100 ^ 70,4% 760 e querendo calcular as quantidades dos componentes, em peso, basta multiplicar as suas fraces molares plos respectivos pesos moleculares, 18 para a gua e 78 para o benzeno. Deste modo. lemos:

Agua = 29,6 x 18 = 533 Benzeno = 70,4 x 78 = 5491

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A constituio do vapor originado pela mistura da gua com o benzeno, expressa em g %, ser, pois, de: 533 x 100 Agua = = 9% 533 + 5491 5491 x 100 533 + 5491 Uma das principais aplicaes prlicas da codestilao com a gua a destilao de substncias nela insolveis e que tenham um ponto de ebulio muito elevado, pois utilizando esta tcnica possvel destilar as referidas substncias a uma temperatura inferior a 100"C e subtra-las, assim, aco de um calor exagerado que, por vezes, as altera mais ou menos profundamente. evidente que a concentrao do produto a destilar no vapor depende do seu ponto de ebulio. No exemplo anterior, constitudo por uma mistura de gua-benzeno, este ltimo figurava em muito maior proporo no vapor originado por essa mistura exactamente porque o seu ponto de ebulio mais baixo que o da gua. No caso, porm, de o produto codestilado com a gua ferver a uma temperatura superior ao ponto de ebulio daquela, a sua concentrao no destilado ser menor. Eis um exemplo: a mistura gua-nitrobenzeno destila a 99C presso de 753 mm de Hg. A esta temperatura, a presso de vapor do nitrobenzeno puro de p = 19,7 mm de Hg e a da gua pura de p = 733,3 mm de Hg. Deste modo, a concentrao dos dois componentes no vapor originado pela respectiva mistura ser: 733,3 x 100x18 = 1753 partes 753 19,7 Nitrobenzeno = x 100 x 123 (') - 322 partes ou seja, aproximadamente, 15,5% em peso de nitrobenzeno e 84,5% em peso de gua.

Benzeno =

6.11.3.3. Destilao de um lquido imiscvel com a gua, custa de vapor no saturado A destilao em corrente de vapor de gua um processo muito utilizado para o isolamento e purificao de vrias substncias, sendo aplicvel a lquidos considerados, (') I 2 3 o peso molecular do nitrobenzeno.

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usualmente, como imiscveis com a gua ou que apenas sejam muito pouco solveis nela. Aqui apenas consideraremos o caso de lquidos totalmente imiscveis e, portanto, os vapores da mistura obedecero lei das presses parciais de DALTON, a que nos referimos no pargrafo anterior. Partindo do princpio de que a destilao do lquido no miscvel se faz em presena de vapor no saturado, isto , no contendo gua condensada, o sistema compreende, em tais condies, duas fases, correspondentes, respectivamente, ao lquido cm questo e ao vapor no saturado e ter, de igual modo, dois componentes. Portanto, como (p = 2 e N = 2, teremos: y+V=N+2 :, *:,(.r >:-'* .. 2 + V = 2 + 2
V

=2

, - , . . - . . .

H, por conseguinte, dois graus de liberdade possveis, mas, na prtica, fixa-se a presso, escolhendo-se a temperatura conveniente s condies experimentais mais favorveis. Sendo P a presso total de vapor do sistema e p" a presso de vapor do lquido no miscvel com a gua, deduz-se que P pQ corresponde presso do vapor de gua no saturado. Deste modo, a composio do destilado dada pela relao: Peso do lquido no miscvel com gua Peso de gua p".M (P-p }- 18
0

"*"

em que M corresponde ao peso molecular do lquido e 18 o peso molecular da gua. Tal relao mostra que a quantidade de lquido no miscvel presente no destilado aumenta com a subida da sua tenso de vapor e com a diminuio da presso exercida sobre o sistema, o que sugere que este tipo de destilao deve fazer-se sob presso reduzida. Vejamos um exemplo concreto. Suponhamos o caso do geraniol, cuja destilao em corrente de vapor se fazia a 100C e presso de 60 mm de Hg. Nestas condies, sendo a presso total do sistema P = 60 mm de Hg e a do geraniol p = 5,26 mm de Hg , *. , y - *. ,< . -,-,-..

a presso do vapor de gua no saturado ser P - p = 60 - 5,26 = 54,74 mm de Hg

264

Nestas circunstncias P ., 5,26 x 154 (O 810 geraniol_ '____ ' _ 54,74x18 agua />, 985

o que significa que o destilado constitudo por 45% de geraniol e 55% de gua. Se, entretanto, procedermos destilao a 140C e presso anteriormente utilizada, a tenso de vapor do geraniol agora p0 = 40,1 mm de Hg. Teremos, por conseguinte, que: P - p = 60 - 40,1 = 19,9 mm de Hg e portanto: 40,1x154 19,9 x 18 _ 6175,4 358,2

e o destilado passar a conter 94,5% de geraniol em vez de 45%, cifra correspondcnle s condies experimentais do exemplo anterior. Como j dissemos, diminuindo a presso exercida sobre o sistema consegue-sc aumentar, no destilado, a proporo do produto no miscvel com a gua. Sirvamo-nos, ainda, do geraniol como exemplo e suponhamos que procedfamos sua destilao em corrente de vapor no saturado a 100C e presso de 30 mm de Hg. Nestas condies: p ' gernio! P = 30 mm de Hg , = 5,26 mm de Hg

P - p = 24,74 mm de Hg Deste modo: 5,26x154 810

24,74x18

445

(')

154 o peso molecular do geraniol.

265

e o destilado conteria 64,5% de geraniol cm comparao com 45%, quantidade obtida trabalhando presso de 60 mm de Hg. Em face deste resultado, seria lgico generalizar que quanto mais baixa for a presso a que se opere, mais eficaz se torna este processo de destilao. No h d v i d a que operando sob presso reduzida a destilao cm corrente de vapor origina um destilado mais rico em produto no miscvcl com a gua, mas tal aumento de rendimento assim obtido no considerado compensador. De facto, preciso no esquecer que ao baixar a presso, baixa, simultaneamente, a temperatura de ebulio do lquido e na prtica a destilao por vapor de gua nunca deve ser feita a temperaturas demasiadamente baixas pelo simples motivo de que a condensao e arrefecimento do vapor se tomam difceis em lais circunstncias. Na realidade, ao diminuir a presso torna-se igualmente menor a diferena enlre a temperatura dos vapores a condensar e da gua de arrefecimento e esla, portanto, perde certa capacidade de absorver calor. Resumindo, podemos di zer que uma temperatura de ebulio baixa exige uma grande quantidade de gua para o arrefecimento dos vapores destilados, o que se pode traduzir em dificuldades de ordem tcnica por vezes insuperveis, pelo que, neste caso, se prefere trabalhar presso normal.

6.11.4.

DESTILAO FRACCIONADA

E muito frequente recorrer destilao para se separarem dois lquidos completa-mente miscveis, ulijizando-se, neste caso, a tcnica da destilao fraccionada. Ao estudarmos o comportamento dos lquidos miscveis em Iodas as propores, cujas misturas apresentam uma variao uniforme do respectivo ponto de ebulio, j aludimos, ainda que vagamente, no modo como se poderia conseguir o seu fraccionamento (pg. 256). Mas retomemos o assunto com mais pormenor. Suponhamos uma mistura obedecendo s condies atrs referidas, constituda por 500 ml de X, p. e. = 70C, e 500 ml de Y, p. e. = I20C, e que a destilvamos separando cinco fraces distintas, a saber: /." Destilao Fraco Temperatura de ebulio (1C Total em ml At 80-86 200 fi, 86-93 2X) C, 93-101 200 >, 101-108 200 E, 1 081 15 200

O caminho a seguir para sermos levados separao efectiva dos componentes X e Y existentes na mistura inicial ser, logicamente, rcdeslilar outras quantas fraces, que, por seu turno, sofreriam novas redestilaes.

266

Este processo de fraccionamento, como intuitivo, implica, contudo, um nmero elevado de sucessivas destilaes at se conseguir separar os dois componentes no estado puro. Limitando-nos apenas ao caso da fraco Ar vamos admitir que a destilvamos mais quatro vezes e que as diversas fraces obtidas tinham as seguintes caractersticas: 2.a Destilao Temperatura de ebulio C Volume obtido em ml 3." Destilao Temperatura de ebulio yC Volume obtido em ml 4." Destilao Temperatura de ebulio C Volume obtido em ml 5." Destilao Temperatura de ebulio C Volume obtido em ml A, 70-71 475 B, 71-85 20 C, 85-105 10 D5 105-119 20 E5 119-120 475 ^ 71-73 410 ** 73-76 75 C* 76-104 40 *V 104-117 70 E, 117-119 405 A, 73-76 360 B, 76-88 110 C3 88-104 70 E3 104-115 115-118 105 355 D3 A2 75-79 325 B2 79-89 135 C2 89-104 100 D2 E, 104-113 113-117 125 315

, pois, evidente, que as fraces A5 (p. e. 70-71C) e E^ (p. e. 119-120C) contm, respectivamente, os componentes X Q Y em estado praticamente puro, mas repare-se que a sua separao s foi conseguida aps cinco destilaes e a recolha de um nmero bastante considervel de fraces, o que torna a operao extraordinariamente morosa e maadora. Por isso, utilizam-se na prtica as chamadas colunas de fraccionamento ou de rectificao, as quais permitem, em certos casos, a separao dos componentes de uma mistura binria aps uma s destilao ou, pelo menos, reduzem o nmero de destilaes necessrias para se obter a separao de dois lquidos. Para que isto se torne possvel, tais colunas de fraccionamento esto construdas de modo a provocarem uma srie contnua de condensaes parciais do vapor formado e de vaporizaes tambm parciais dos condensados, pelo que o seu efeito se compara a uma srie de destilaes separadas. Par? compreender o seu funcionamento recorramos ao esquema terico adoptado por BACHMANN e suponhamos um aparelho formado por uma srie de recipientes, considerando trs deles, situados no meio dessa srie, conforme se representa na Fig. 155. . , .,,,,

267

O recipiente A contm uma mistura binria, cuja composio corresponde a Lft (Fig. 152, pg. 256), sendo L2 e L a composio dos lquidos nos recipientes B c C, respectivamente.

Fig. 155. Aparelho terico para a explicao do funcionamento de uma coluna de rectificao (segundo Bachmann) Quando o lquido em A estiver sua temperatura de ebulio, 4, emite vapores que passam atravs da serpentina existente no fundo do recipiente B. Se nos reportarmos ao grfico da Fig. 152, pg. 256, que representa a temperatura cm funo da concentrao, v-se que /4 > /,,-sendo esta a temperatura de ebulio da mislura de composio L, contida em B. Deste modo, o vapor emitido em A ao chegar a B aquece o contedo deste e f-lo entrar em ebulio, condensando-se em seguida em ', o mesmo acontecendo com o vapor emitido por B, que, aps ter aquecido ebulio o lquido do recipiente C, se condensa em F. Repare-se, no entanto, ainda segundo o grfico da Fig. 152, pg. 256, que o vapor emitido no recipiente A (V4) tem a mesma composio, Lr que o lquido encerrado cm B, e, assim, pode suprimir-se a serpentina c fa/cr borbulhar directamente o vapor de A no lquido contido cm S; alis, acontece o mesmo com o vapor emitido em /? (V\), cuja composio, L ] t , por sua vez, igual do lquido cm C, pelo que tambm nesse compartimento se faz a condensao do vapor de B. Como se verifica ainda da observao do grfico da Fig. 152 os lquidos ebulio nos recipientes A, B c C emitem um vapor mais rico que eles no componente mais voltil, e, por isso, tal componente vai baixando de concentrao nesses lquidos apesar da chegada sempre contnua de vapor vindo do recipiente inferior, isto , de A para f, de B para C, ctc. Este desequilbrio, no entanto, compensado, em parte, pelo

268

retorno parcial do lquido existente em cada um dos recipientes para o que lhe est situado imediatamente abaixo, refluindo o lquido de B para A pelo tubo /, o lquido de C para B pelo tubo K, e assim sucessivamente. V-se, portanto, que uma srie de recipientes como estes que acabmos de descre ver permitiria realizar a separao dos dois constituintes de um lquido, a qual seria tanto mais perfeita quanto maior o nmero de elementos que figuras sem na referida srie. Um aparelho destes, contudo, puramente & terico, sendo substitudo na prtica pelas colunas de destilao ----- fraccionada ou de rectificao, cujo esquema est representado na Fig. 156. Uma coluna destas constituda por um tubo cilndrico, apresentando, a espaos regulares, uma espcie de prato, o qual perfurado por numerosos orifcios atravs dos quais possa fluir o vapor ascendente. Estes pratos dividem a coluna numa srie de elemenlos: A, 5, C, etc., cujo funcionamento semelhante ao dos recipientes do aparelho terico atrs descrito, sendo o lquido mantido sobre cada prato merc da presso exercida pelo vapor que se evola do prato situado por baixo, escoando o excesso de lquido para o prato inferior atravs dos tubos F, G, //, etc. Entretanto, a analogia entre uma coluna de fraccionamento e o aparelho terico atrs descrito s completa se os vapores que abandonam cada um dos pratos possurem a composio tal qual calculada custa dos diagramas temperatura de ebulio-composio. Quando isso se verifica, os pratos das colunas de O fraccionamento comportam-se como pratos tericos, mas, na prtica, esta condio est longe de ser observada. De facto, materialmente impossvel evitar que uma certa fraco do vapor emitido por um prato atravesse o lquido do prato superior antes de ficar em equilbrio perfeito com este, ou, ainda, que determinada poro de lquido seja arrastada pela corrente de vapor de um prato para o outro, e nisto reside o motivo por que um prato real sempre menos eficaz do que um prato Fig. 156. terico. " TI-;f<o; ^-:*n;-' Esquema de --1 :.. '- uma coluna de rectificao Por isso, a eficincia de uma coluna de fraccionamento definida pela Altura Equivalente a um Prato Terico (A.E.P.T.) e, assim, a uma coluna de 2 m que tenha um poder de fraccionamento equivalente, por exemplo, a dez pratos tericos corresponder uma

A.E.P.T. -

10

-0,2 m.

269

Existem numerosos modelos de colunas de rectificao, mas em todos eles se procura manter um contacto perfeito cnlre o vapor que sobe e o lquido que reflui, pois deste importante pormenor depende o seu bom funcionamento. Alis, estas colunas devem trabalhar sem que haja trocas de calor com o exterior e para evitar isso alguns modelos esto providos de isolamento ou so aquecidos para compensar qualquer possvel perda de calor. Neste ltimo caso, porm, o seu aquecimento deve ser feito a uma temperatura cerca de 10-15"C abaixo daquela a que se encontra o vapor, pois, se for exagerado, o poder separador da coluna diminudo.

6.11.5

PRTICA DA DESTILAO

Passados em revista alguns aspectos tericos desta operao, vejamos agora os processos usados na prtica laboratorial para se fazer uma destilao. So eles: 1 Destilao simples; 2 Destilao a presso reduzida; 3 Destilao em corrente de vapor; 4 Destilao fraccionada.

6.11.5.1. Destilao simples Este processo, como j vimos, no permite uma separao completa dos componentes de uma mistura binria, a no ser que estes tenham pontos de ebulio muito afastados. Apesar disso, utiliza-se bastante, tanto no laboratrio como no domnio industrial, sempre que no seja necessria uma separao absoluta dos constituintes da mistura a destilar ou quando se pretenda separar um lquido de produtos no volteis nele dissolvidos. So vrios os tipos de aparelhos utilizados para fazer uma destilao simples, os quais constam, essencialmente, de um recipiente onde se procede vaporizao do lquido a destilar e de um dispositivo que permite arrefecer e condensar o vapor formado. A Fig. 157 representa um dispositivo tpico utilizado numa destilao simples escala laboratorial. O lquido a destilar colocado no recipiente A, sendo os vapores formados arrefecidos e condensados no refrigerante 6, recolhendo-se o condensado no balo C, servindo o termmetro T para medir a temperatura do vapor. A fim de evitar o sobrea-quecimento do lquido a destilar e a sua ebulio tumultuosa e irregular, deve adicionar-se ao lquido, antes de se iniciar o aquecimento, pequenos fragmentos de porcelana porosa ou qualquer outro material apropriado.

270

O a q u eci m en t o do halo destilatrio pode fa/er-se por vrios meios; a fogo duect o. por meio de invlucros ou manias em que esto incorporadas resistncias elctricas, a banho de leo. e depende, principalmente, da nalure/.a do l i q u i d o ;i d e s t i lar, devendo ter-se o cuidado de nunca u t il i za r uni bico de gs para o aquecimento de lquidos i n M amveis. Por seu tu rno , proeurar-se- escol h er um condensador apropriado s caractersticas do produto a destilar, recorrendo-sc ao t i p o m a i s apropriado a cada caso, lembr ando que estes utenslios foram descritos quando tratmos da Refrigeraro (p. 174). Quando a Fig. 157. Dispositivo para destilao simples destilao envolve o manuseamento de um \ o l u i i i e considervel de lquido utiliza-se, de preferncia, um a l a m b i q u e, q u e se compe de trs peas: a curcthita. o ( a p i t e i e o refrigerante (Hg. 158). A cwcbia c uma caldeira ordinariamente cilndrica, de cobre estanhado, apresentando na pane superior um rebordo por meio do qual ica apoiada no torno ou banho de aquecimento. O capitel uma espcie de tampa da eurebita, qual se deve adaptar perfeitamente. Na sua extremidade superior ou. por vezes, lateralmente, o capitel Iga-se a um tubo comprido, encurvado e de dimetro relativamente largo, chamado o colo de cisne, construdo de maneira que os vapores passem livremente sem aumentarem a presso no interior do aparelho. O colo de cisne, por sua v/.. liga-se directamente a um refrigerante, geralmente em forma de serpentina, mergulhado num recipiente com Fig. 158. Alambique com banho . de gua. A. eurebita: B. capitel; agua que e constantemente renovada. c C0io de cisne

6.11.5.1.1.

Aparelhos para a destilao da gua

No exagero afirmar-se que a preparao da gua destilada representa, de longe, a mais importante aplicao da destilao no campo farmacutico. De facto, a gua destilada , sem duv ida , o veculo mais ut il i/ ad o na preparao de solues medicamentosas, quer destinadas a serem administradas per n\ ou por vi a

271

parenterat, representando, por isso, uma das matrias-primas que maior consumo tm nos laboratrios farmacuticos. Entretanto, a destilao da gua para uso farmacutico, sobretudo aquela destinada preparao de solues injectveis, deve ser feita por processos adequados, pois a gua destilada tem que obedecer a condies bem especificadas, tais como no ser pirogcnica e no conter metais ou gases dissolvidos, etc., devendo satisfazer aos rigorosos ensaios de controlo inscritos em todas as farmacopeias. Dada, pois, a importncia que este produto representa para a actividade farmacutica, achamos justificvel darmos uma ideia, ainda que sumria, dos principais modelos de aparelhos utilizados na sua preparao. Na generalidade, a gua destilada preparada a partir da gua potvel, devendo os aparelhos utilizados na destilao satisfazer a certos requisitos, alguns deles de ordem meramente tcnica e outros de ordem econmica, sobretudo a atender quando se trate de produo em grande escala. Assim, um aparelho utilizado na destilao da gua deve recuperar o calor latente de vaporizao, o que toma a produo mais econmica. Alm disso, no deve ocasio nar o arrastamento de gotculas de gua pelo vapor, o que elimina a presena de substncias dissolvidas ou suspensas e de pirognio-s no destilado, no deve ceder prpria gua destilada as substncias de que feito e deve promover a eliminao dos gases dissolvidos naquela antes da destilao propriamente dita. -? Os aparelhos de destilao so de muitos e variados modelos, sendo uns construdos de vidro c outros de metal. O vidro utilizado na fabricao dos destiladores deve ser dotado de alta resistncia hdroltica, isto , no deve ceder, mesmo em quantidade mnima, nenhum dos seus constituintes gua. Exige-se, pois, mais de que um vidro neutro, um vidro muito resistente ao ataque pela gua a quente, como os vidros Pyrex e Jena. Normalmente, estes aparelhos so de baixo rendimento e relativamente caros, alem de frgeis e difceis de montar, dado o nmero de peas que os constituem. Como metais usados na fabricao de destiladores podemos mencionar o cobre, geralmente estanhado, e o ao inoxidvel, sendo, por vezes, os refrigerantes prateados no seu interior.

6.11.5-1.1.1. Aparelhos de vidro

,,.-. ,v *

Entre os aparelhos deste tipo lemos o de Schof-Jena, de rendimento muito limitado, que pode trabalhar acopulado com outro igual, produzindo directamente gua bidestilada. A Fig. 159 reproduz um esquema deste aparelho. Mais prtico e de rendimento um pouco mais elevado o bidestilador Vel, tambm inteiramente de vidro, reproduzido na Fig. 160.

272

Outros modelos totalmente de vidro so o Kontadest, o Elektrodest, o Fontavapor, o Salvis, o Aquast c o Biquast, cujas caractersticas, segundo GREPPIN, indicamos seguidamente.

Fig.159. Aparelho de Schott-Jena

Fig. 160. Aparelho de Vel

Kontadest (GEBR. MOI.LHR 1934). o tipo de aparelho complelamente de vidro com alimentao de agua. Compe-se de um balo no qual a gua levada ebulio por uma chama de gs. O vapor conduzido por um tubo de vidro para o refrigerante, tambm de vidro. Dbito: cerca de l litro por hora. Elekrodest (EuGEN POST, 1930). Este aparelho feito, tambm, inteiramente de vidro pyrex, numa s pea, mas de uma concepo muito mais moderna que o precedente. A gua aquecida por dois elctrodos de corrente alterna que mergulham directamente no balo, o que torna o funcionamento deste destilador muito mais econmico. A passagem da corrente facilitada pela presena de nitrato de sdio, que se adiciona gua a destilar, sendo a corrente interrompida automaticamente quando a gua falta. Dbito: 2 ou 4 litros por hora, segundo o modelo. O preo da gua torna-se muito menor do que nos modelos precedentes. Fontavapor (Buem, 1950). Baseado no mesmo princpio que o Elektrodest, no exige a presena de electrlito em virtude do emprego de dois elctrodos de grande superfcie. O aparelho compe-se de duas partes. Dbito: 3-5 l por hora, sendo o custo da gua igual ao da produzida pelo Elekrodest. Salvis. Aparelho inteiramente de vidro, com aquecimento elctrico exterior, para gua bid^stilada. O primeiro balo alimentado por gua da canalizao e o segundo pela gua destilada que sai do primeiro. A destilao muito lenta e difcil de regular, devendo ser constantemente vigiada. Dbito: cerca de 0,5 l por hora.

273

Aquaa. Este aparelho, de origem alem, c constitudo de molde a produzir uma gua de qualidade superior, Todo de vidro Jena 20, o aquecimento teito externamente, por meio de uma espiral elctrica, estando o refrigerante e o regulador de nvel colocados no interior do balo de destilao. O regulador est construdo de maneira a produzir um efeito de depresso semelhante ao duma trompa de gua exactamente depois da primeira zona de condensao do vapor de gua. Deste modo, enquanto que este j se transformou em fase lquida, o anidrido carbnico, os vestgios de amonaco e produtos de decomposio orgnica, volteis a 100C, so eliminados. O Biquast a combinao com um segundo aparelho semelhante ao primeiro, para a obteno de gua bidestilada. Eis os dados tcnicos destes aparelhos: Condutividade Aquast Biquast Biquast c/ refrig. quartzo 1.9 x 1,3 x 1,0 x 10" IO6 10" 1000000 ohm x cm Resislividade 526315 ohm x cm 769230 ohm x cm l litro/hora 400 ml/hora T Dbito

6.11.5.1.1.2. Aparelhos de metal Dentre os aparelhos metlicos mais usados na preparao da gua destilada podemos citar os destiladorcs Manestv e Slokes, o primeiro de origem inglesa e o segundo de procedncia americana, mas ambos iguais. Tais aparelhos podem ser aquecidos u gs, gasolina, vapor ou electricamenle, sendo Fig.161. Destilador apresentados em vrios tamanhos e modelos, cujo rendimento varia Fontavapor desde cerca de 1.9 litros a pouco menos de 400 l/hora. A Fig. 162 representa um aparelho destes em corte, operando-se o seu funcionamento da seguinte maneira: A gua a destilar entra por e sobe ao longo de B, provocando a condensao dos vapores descendentes. Em virtude da troca de calor entre o vapor e a gua refrigerante, esta aquecida a uma temperatura elevada, de que resulta que os gases nela dissolvidos se evolern e saiam do destilador pela abertura G. Uma certa quantidade dcsla gua assim pr-aquecida passa para a caldeira A, para substituir a gua evaporada, e o excesso sai do aparelho pelo orifcio H, estando calculado que so necessrios 8 litros de gua para se obter l litro de gua destilada.

274

podendo aproveitar-se os 7 litros de gua restante, que sai aquecida por H, para outros fins. Como se pode ver na Fig. 162, h uma zona de gua na parte de cima do condensador que, estando a um nvel superior ao da sada para H, no removida seno para substituir a gua evaporada na caldeira. Acontece, por outro lado, que a gua acumulada nesse ponto mantida cons-tantemente ebulio pelo vapor libertado na caldeira c que comea a descer ao longo do condensador, sendo a que o amonaco e oulros gases se libertam. Repare-se que a extremidade superior do condensador se eleva bem acima do nvel da gua na cmara de ebulio e est protegida por uma espcie de tampa de vidro, E, de modo que no existe perigo de se verificar arrastamento de gua juntamente com o vapor. Outro tipo de destilador metlico representado pelo aparelho de Barnstead, com numerosos modelos de capacidade varivel, os quais ainda so utili/ados em alguns laboratrios. Fig. 162. Aparelho Manesty para Na Fig. 163 reproduzimos um modelo deste destilao de gua aparelho que funciona do seguinte modo: A gua a destilar entra no condensador por A e enquanto gira em torno da parte externa deste aquecida de tal modo que quase ferve, devido ao calor latente de condensao do vapor existente dentro do condensador. Esta gua segue pelo tubo B para um indicador de nvel ligado a um evaporador aberto, C. Estando a uma temperatura igual do seu ponto de ebulio e em contacto com a atmosfera, a gua liberta praticamente todos os gases dissolvidos e todas as impurezas volteis, efectuando-se, assim, uma purificao preliminar. O indicador de nvel, C, mantm, automaticamente, o nvel constante, saindo o excesso de gua quente por G, podendo ser utilizada para outros fins. No evaporador a gua transformada cm vapor, o qual sobe pelo tubo D para os tubos internos do condensador, saindo, depois, pelo tubo E, gua destilada, estril e quimicamente pura, graas a um processo simples, contnuo e automtico. Uma caracterstica deste aparelho a abertura H na extremidade do condensador. Por simples diminuio do dbito da corrente de gua fria em A pode fazer-se sair por H um pouco de vapor no condensado, as segurando-se, assim, uma maior eficcia, pois torna-se impossvel a entrada de ar, e, facto mais importante, impede-se a redissoluo

275

de quaisquer gases que ainda no tenham sido eliminados, pois saem juntamente com o jacto de vapor. Alm disso, a abertura H torna o sistema aberto, impedindo, assim, o estabelecimento de presses internas.

Fig. 163. Aparelho de Barnstead

6.11.5.1.1.3.

Destilao por termocompresso

A destilao por termocompresso baseia-se cm dois princpios fundamentais: l Destilao a presso ligeiramente interior presso atmosfrica; 2compresso e condensao do vapor assim produzido a uma presso ligeiramente superior mesma presso atmosfrica. Os destiladores que para este fim se empregam so de patente italiana e assentam em bases tericas completamente novas. A casa produtora a firma PONZINI e MASCARINI, sendo conhecidos estes aparelhos por destiladores de MASCARINI. Como inovao curiosa, o dcstilador no contm qualquer refrigerante e o aquecimento feito electricamente, sendo o aparelho calorifugado, efectuando-se o seu funcionamento do seguinte modo:

276

Numa caldeira de destilao (1), a gua mantida a nvel constante graas a um alimentador automtico provido de um sistema de bia (7). Por meio de um dispositivo de aquecimento de pequeno poder (resistncias, 5,6), aquece-se temperatura necessria a gua contida em quantidade limitada na caldeira. Depois disso, o aquecimento consideravelmente reduzido e no utilizado seno para compensar as perdas de calor devidas a irradiao e ao transporte pela gua sada do escoador.

Fig. 164. Aparelho de destilao por termocompresso (esquema) Inicia-se, ento, o ciclo de produo, entrando em movimento o aspirador-compres-sor de vapor (2), que tem por fim aspirar o vapor medida que este se forma na caldeira e criando a o grau de vazio necessrio. O vapor ligeiramente comprimido c condensado, depois, no condensador de grande superfcie (3), e durante esta mudana de estado cede gua da caldeira todas as calorias de vaporizao, de modo que l kg de vapor condensado produz outro kg de vapor na caldeira. Em (4) a gua destilada assim obtida arrefecida e cede ainda as restantes calorias gua que, em contra-corrente, alimenta o aparelho. Segundo o fabricante, o processo apresenta as vantagens seguintes: l .a Obteno de uma gua destilada absolutamente pura e apirognica; 2."Consumo de energia insignificante 15 litros por kw/h consumido, nas pequenas instalaes. a 3. Incio muito rpido da destilao devido ao pequeno volume de gua contido na caldeira;

277 4.a Consumo nulo de gua de refrigerao; 5.aO aparelho de construo slida, de manobra simples, no necessita de -?.. pessoal especializado e oferece as melhores garantias de durao e funcionamento ininterrupto; 6.aO rendimento, sempre elevado, varia segundo as dimenses dos diferentes modelos (de 5 a 1000 litros por hora). Os aparelhos podem ser fornecidos ainda com um dispositivo de regulao para funcionamento inteiramente aulomtico, graas ao qual o aquecimento regulado de modo a manter o grau de vazio nos limites desejados. Existem modelos especiais para a destilao de gua do mar, para bases navais e instalaes a bordo de barcos, etc. Os primeiros aparelhos apresentavam o inconveniente, comum, de resto, maioria dos alambiques de movimentao contnua, de no permitirem uma desgaseificao conveniente da gua. Hoje, o problema parece estar inteiramente resolvido com a introduo, nos aparelhos, de uma sada para gases incondensveis.

6.11.5.2.

Destilao a presso reduzida

Muitas substncias no podem ser satisfatoriamente destiladas presso normal porque correm o risco de se decomporem antes que o seu ponto de ebulio seja atingido. No entanto, desde que se reduza a presso exercida sobre a superfcie livre de um lquido, a sua temperatura de ebulio baixa de acordo com o grau de vazio feito, propriedade que utilizada, na prtica, para destilar produtos constitudos por substncias alterveis ou decomponveis pelo calor. Alis, a Tabela XXII elucidativa sobre a relao presso-temperatura de ebulio de vrios lquidos e mostra bem como, por este processo, possvel destilar a temperaturas relativamente baixas certos lquidos com elevado ponto de ebulio.

Tabela XXII. Temperatura de ebulio aproximada de alguns produtos em funo da presso Presso (mm Hg) Agua f-^ 100 38 30 22 11 1 Clorofrmio "C 62 54 43 34,5 22 K) Bcnzaledo nf~* 174 95 84 75 62 Glicerina C 290 204 192 182 167 155

760 50 30 20 10 5

278

Na Fig. 165 representamos, esquematicamente, um dispositivo que pode ser usado para fazer uma destilao sob presso reduzida, em cuja montagem s deve ulilizar-se tubo de borracha de paredes grossas e rolhas tambm de borracha que adaptem perfeitamente ao bocal dos frascos. O lquido a destilar colocado num balo de CLAISEN com dois colos, X, introduzindo-se na abertura do colo direito um termmetro, c u ja ampola deve ficar abaixo da sada do ramo lateral, enquanto que pelo da esquerda passa um tubo capilar, fechado na extremidade superior por um tubo de borracha ao qual se aplica uma pina de presso regulvel. O papel deste tubo capilar o de permitir a passagem de uma corrente de tinas bolhas de ar atravs do lquido quando o aparelho estiver sob presso reduzida, o que regulariza a ebulio e impede o sobreaquecimento do produto a destilar.

Fig. 165.

Dispositivo para destilao sob presso reduzida

Os vapores, depois de condensados em B. so recolhidos no balo C, fazendo-se a ligao do dispositivo de destilao mquina de vazio pelo balo E, o qual serve para restabelecer a presso, uma vez acabada a destilao, estando intercalado entre C e E um manmetro, D, para medir a presso a que se opera.

6.11.5.3.

Destilao em corrente de vapor

A principal aplicao desta tcnica de destilao em Farmcia na preparao das guas destiladas ou hidrolalos. os quais se obtm destilando, em corrente de vapor de gua, certas drogas contendo essncias. Na Fig. 166 reproduzimos o esquema de um dispositivo que pode ser utilizado na prtica de^te tipo de destilao. O vapor gerado no balo A, o qual est equipado com um tubo de segurana que deve mergulhar bastante abaixo da superfcie da gua, passando atravs do tubo C para o recipiente B mantido inclinado para evitar que o lquido seja projectado contra a entrada do lubo de sada e seja arrastado para o

279

condensador. Uma vez que se pretenda separar o produto destilado da gua, vantajoso recolher-se o destilado num vaso florentino, que permite essa separao com relativa facilidade.

Fig. 166.

Dispositivo para destilao em corrente de vapor

Todavia, a preparao das guas destiladas faz-se quase sempre recorrendo a um alambique cuja curcbita A mergulha num banho de gua C, que faz parte integrante do aparelho, conforme se mostra na Fig. 167.

Fig. 167. Alambique de Soubeiran para destilao de plantas Graas a um dispositivo idealizado por SOUBEIRAN, o banho est em comunicao com a curcbita por meio de um tubo B que corre ao longo da parede interna desta e termina na sua parte inferior. Por cima da extremidade do referido tubo a curcbita apresenta um diafragma metlico, sobre o qual se coloca a planta que se pretende destilar. A cmara de destilao recebe deste modo o vapor vindo do banho de gua, sendo o destilado constitudo pelo vapor de gua condensado c pela essncia existente no produto destilado.

280

6.11.5.4. Destilao fraccionada Plos motivos apontados quando tratmos da teoria da destilao, tivemos ocasio de ver que, na prtica, a separao de dois lquidos miscveis formando uma soluo ideal se faz recorrendo tcnica da destilao fraccionada. Esta difere da destilao simples porque entre o balo destilatrio e o condensador se intercala uma coluna de fraccionamento ou de rectificao, das quais existem vrios modelos, uns mais eficientes, outros de menor poder de separao. Como o dispositivo utilizado neste processo de destilao , basicamente, o mesmo utilizado na destilao simples, tendo apenas a mais a coluna de rectificao, neste pargrafo trataremos, unicamente, destas ltimas. Uma das colunas mais conhecidas a de VKRFUX (Fig. 168 B), considerada como tendo uma eficincia de separao mediana, constituda por uma srie de dentes de vidro formando vrios andares dispostos a intervalos regulares. Tais dentes, que nascem das paredes, afilam-sc na extremidade e convergem no centro, estando dispostos de modo que as pontas de cada par quase locam umas nas outras. A sua insero na coluna feita de modo que fiquem ligeiramente inclinados para baixo e formam como que uma espiral de vidro, de modo que o vapor tem que contactar com eles forosamente.

v U

Fig. 168. A, coluna de Widmer: B, coluna de Vigreux; C, coluna tipo Hempel. para enchimento; D, cone de Honeycomb, para suporte do enchimento

Existem muitos outros tipos de colunas, tidas como mais eficientes que a de VIGREUX, alguns modelos das quais se representam na Fig. 168. Entre elas, podemos mencionar as colunas de WIDMER, com espiral interior, e a coluna tipo HEMPEL. Esta ltima constituda por um simples tubo de vidro, cheio at alguns centmetros abaixo da tubuladura lateral com um material apropriado, como anis de porcelana, anis de FISKE, anis de RASCHIG ou prolas de vidro (Fig. 169).

281

aconselhvel rodear as colunas de fraccionamento por uma manga ou camisa exterior de vidro ou por uma ou duas camadas de amianto, pois tal isolamento diminui as perdas de calor e aumenta a eficincia das colunas. Este isolamento imprescindvel desde que o ponto de ebulio dos lquidos a destilar seja superior a 100!>C; quando essa temperatura for ainda mais elevada, a coluna deve ser aquecida electricamcnte a uma temperatura vizinha, mas sempre inferior do ponto de ebulio dos componentes da mistura a destilar.

Fig. 169.

Enchimento para colunas de fraccionamento. A. anis de Finske, de vidro; B, anis de Raschig, de vidro; C. prolas de vidro

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BACHMANN, P., Noiions Pratiques de Gnie Ckimique, pg.

282

283

Operaes fsicas exigindo a interveno de um lquido

7.1.

DISSOLUO 7.1.1.

GENERALIDADES Designa-se por dissoluo a operao lsica que consisle em misturar, inliinainenie. duas ou mais substncias, de modo a formarem uma nica fase. Desta operao resulta uma soluo, a qual no c mais do que uma mislura homognea, cuja composio, no entanto, pode ser varivel. Hm geral, considera-sc que uma soluo formada por dois componentes distintos: o solvente e o soluto, tambm designado por solvido ou dissolvido. Quando, porm, s um dos componentes lquido, esle designa-se sempre por solve/He, e. no caso de todos serem lquidos, considera-se como solvente aquele que figure em maior proporo. Do ponto de vista terico, podemos admitir a existncia de solues cujo solvente um slido, um gs ou um lquido, se bem que. habitualmente, o termo soluo se aplique, apenas, aos sistemas cm que o solvente representado por um lquido. ]. este, alias, o nico caso que trataremos no presente captulo, pois nele esto includas as solues farmacuticas. A solubilidade de uma substncia num determinado solvente no c ilimitada. De lacto, quando se pe um slidti em contacto com um lquido que no exera sobre aquele qualquer aco qumica, pode acontecer que o slido se dissolva totalmente no lquido em questo, que se dissolva apenas parcialmente ou seja praticamente insolvel nele. Tal facto significa que uma substncia pode ser mais ou menos solvel n u m certo lquido, isto , cada produto tem um coeficiente de solubilidade caracterstico, o qual d e f i ni d o como sendo a concentrao, a determinada temperatura, da respectiva soluo saturada. Esta. por sua v/, Ioda a soluo que se encontra em equilbrio com um excesso de solvido, dizendo-se que no saturada quando esse equilbrio no lenha

284

sido atingido e sobressaiurada quando a sua concentrao ultrapassa a da soluo saturada. Nas solues verdadeiras, as substncias dissolvidas atingem um alto grau de disperso, apresentando as partculas dimenses inferiores a 0,001 |J, o que representa as condies ideais para a absoro dos compostos medicamentosos pelo organismo, sendo esse um dos motivos por que a forma galnica Soluo to largamente utilizada. Na realidade, as solues ocupam hoje em dia um lugar destacado em todas as farmacopeias, representando a forma farmacutica geralmente preterida para a administrao de medicamentos. Merc disso, e porque uma das operaes mais rotineiramente executada em todos os laboratrios, h o risco de criar-se a ideia preconcebida de que a dissoluo uma operao banalssima e praticvel sem qualquer dificuldade de maior, quando a realidade bem outra. So tantos e to variados os factores que nela intervm, como a temperatura, interaces solvente-soluto, estado de diviso da substncia a dissolver, agitao, constante dielctrica do soluto e do solvente, pH, etc., que a sua simples enunciao d j uma plida ideia das dificuldades que podem surgir ao praticar-se uma operao que primeira vista parece to simples de executar. Exactamente por isso, no exagero dizer que se a dissoluo uma operao que muitas vezes se reveste de extrema facilidade, tambm no menos verdade que, nalguns casos, levanta problemas bastante difceis, cuja resoluo exige do farmacutico um conhecimento adequado dos vrios fenmenos com ela directa ou indirectamente relacionados, os quais procuraremos discutir mais adiante.

7.2.

MODOS DE EXPRIMIR A SOLUBILIDADE

Uma vez que numerosas substncias so prescritas sob a forma de soluo, da maior convenincia que o farmacutico esteja familiarizado com a solubilidade dos frmacos de uso mais corrente. Em muitos casos, as farmacopeias indicam, com preciso, essa solubilidade, sendo de ter em conta, porm, que a maneira de a exprimir varia de um livro para o outro. Assim, a Farmacopeia Portuguesa IV referia que a solubilidade, quando no houvesse indicao especial, era referida temperatura de 15C e definia-a como o nmero de partes de solvente necessrias para dissolver uma parte de soluto. A nossa actual Farmacopeia adopta um critrio menos rgido, designando a solubilidade de uma substncia nela descrita, na rubrica caractersticas, por termos como muito solvel, facilmente solvel, solvel, ele., cujo significado se d na Tabela XXIII.

285

Tabela XXIII. Termos usamos na Farmacopeia Portuguesa V para indicar a solubilidade aproximada de uma substncia Quantidade relutiva flc solvente para l parle de soluto Menos de l parte De l a 10 partes De 10 a 30 partes De 30 ;i 100 partes De 100 a 1000 partes De 1000 a 10 000 partes Mais de 10 (MM) partes

'lermos

Muito solvel ...................................................... Facilmente solvel .............................................. Solvel.................................................................. Pouco solvel ...................................................... Ligeiramente solvel .......................................... Muito pouco solvel .......................................... Praticamente insolvel ........................................

73.

MODOS DE EXPRIMIR A CONCENTRAO DAS SOLUES

A quantidade de substncia dissolvida em qualquer soluo pode indicar-se de vrias maneiras: em percentagem, molaridadc, normalidade, equivalentes ou miliequiva-lentes. Em Farmcia, porem, a concentrao de uma soluo exprime-se quase sempre cm percentagem, a qual pode ser indicada de modos diferentes: 1." Percentagem expressa em massa de substncia dissolvida em 100 ml de soluo (m/v). Neste caso entende-se que em 100 ml de soluo existem .v g de substncia dissolvida. Assim, uma soluo a 5% (m/v) de glucose contm em 100 ml de soluo 5 g daquele acar. y 2. Percentagem expressa em massa de substncia dissolvida em 100 g de soluo (m/m). Significa que cada 100 g de soluo tem dissolvidos .v i> de soluto. Exemplo: a soluo a 10% (m/m) de cloreto de sdio contm em 100 g de soluo 10 g daquele sal. o critrio mais utilizado nas prescries magistrais. 3. Percentagem expressa em volume de substncia dissolvida em 100 ml de soluo (v/v). Indica o nmero de ml de produto dissolvido em 100 ml de soluo. Deste modo. uma soluo de glicerina a 10% (v/v) conter em 100 ml 10 ml daquele lquido. 4. Percentagem expressa em volume de substncia dissolvida por massa de soluo (v/m). Indica o nmero de mililitros de substncia em 100 g de produto final. p 5. Em miliequivalentes (mEq). So usados para exprimir as concentraes dos ies existentes nas solues de electrlitos destinadas a serem administradas, geralmente, por via endovenosa.

286

Um mEq corresponde a 1/1000 de um Eq, sendo este o peso de uma substncia que se combina com um torno-grama de hidrognio. Portanto, um Eq o peso de um tomo-grama ou de um radical dividido pela respectiva valncia. Assim, por exemplo, o peso atmico do Na+ 22,98 (aproximadamente 23) e o seu Eq determina-se dividindo esse peso pela valncia daquele metal que 1. Temos, pois, que o Eq do Na+ 23:1, ou seja, aproximadamente, 23 g e o seu miliequivalente igual a 23:1000, ou seja cerca de 0,023 g ou 23 mg. Um mEq de Na+ combina-se com um mEq de Cl, originando um mEq de NaCl que, por seu turno, igual a cerca de 0,0585 g ou 58,5 mg. . No entanto, se o catio do sal for bivalente ou o sal contiver dois caties monovalentes, o Equivalente-grama destes compostos obtm-se dividindo o respectivo peso molecular por 2; analogamente, no caso do composto conter trs caties monova lentes, o seu Eqg corresponder ao respectivo peso molecular, mas agora dividido por 3. ' de notar que a gua de hidratao de um composto tem que ser considerada na determinao do seu peso molecular, embora no interfira na valncia. A ttulo de exemplo, vejamos como se determinam os Eqg de vrios sais:

NaCl

NaH2P04

NH4C1

NaHCO3

Na?HPO4,12H2O

CaCl,6HO

K P O , 12HO

O clculo do nmero total de mEq num determinado volume de uma soluo pode fazer-se dividindo a quantidade de electrlitos, expressa em g, existente nesse volume, pelo respectivo mEq, tambm expresso em g. Vejamos dois exemplos: 1) Suponhamos uma soluo contendo 1,20 g de bicarbonato de sdio em 20 ml e que pretendamos saber o nmero de mEq nela contidos. O P,M. do bicarbonato de sdio 84,02, pelo que o seu mEq igual a 0,084. Como a soluo contm, em 20 ml, 1,2 g desta substncia, o nmero de mEq existente 1.2 nesse volume ser = 14,3 ou seja, a soluo em referncia contm 14,3 mEq de 0,084 Na+ e 14,3 mEq de 2) Suponhamos lactato de sdio em HCO3~. uma outra soluo contendo 6 g de cloreto de sdio e 5,6 g de 1000 ml. Para determinar os mEq nela existentes temos:

287

O P.M. de NaCl 58,5, pelo que o seu mEq igual a 0,0585 e o nmero de 6 mEq correspondente a 6 e deste sal = 102.6 mEq de Na e 102,6 mEq de Cl. 0,0585 Por outro lado, o P.M. do lactato de sdio 112 e o seu mEq = 0,112. Logo, + 5,6 = 50, o que significa que a soluo contm 50 mEq de Na correspondentes 0,112 soluo ser: Na............................................................ (102,6 + 50) Cl .................................................................................. Lactado.......................................................................... =152,6 mEq = 102,6 mEq = 50,0 mEq

a 5,6, deste sal e mais 50 mEq de lactato. Deste modo, o nmero total de mEq, em 1000 ml desta

Na Tabela XXTV indicamos a composio de algumas solues electrolticas, dando-se a correspondncia entre as respectivas composies, em g/100 ml de substncia, e o nmero de mEq de cada um dos seus componentes, tambm em 100 ml de soluo. Tabela XXIV. Correspondncia entre as concentraes dos componentes de vrias solues, em g/100 ml e em ConcenEq mEq N." de mEq de cada Componentes componente em 100 ml j
6 84 02

traes 71,4 71,4 95,2 95,2 16,8 16.8 ' 37,4 37,4 91,3 91,3 100,5 100.5 = 109,5 c, 134,0 134,0

Bicarbonato de sd.o NaHC0j, P.M. 84,02 Cloreto de amnio NH4C1, P.M. 53,5 Cl" Cloreto de clcio CaCL, 6H,O, P. M. 219,09 f

'

>Ui4 ^ O-0535 N^

HCO,-

^
53 5

'9 1 ^^ ^ ^ 7,5

Cl"4* NH + l

,
Ca2+

2 74,55

'

Cl

0,0746

Cloreto de potssio 10 74,55 0,0746 Cl

k

KC1, P.M. 74,55 |"_ 182,3 182,3

13,6

74,55

0,0746

288

Tabela XXIV. Componentes

(Continuao) Eq 0,0585 0,0585 0,0585 0,0585 N." de mEq de cuda componente em 100 ml ', l Na+ 15,4 Cl 15,4 Na+ l Na* Na+ 341,9 i aNa1 K' Cl-' 85,5 Cl170,9 Cl341,9 j 6,3 6,3 / 1 .74 85,5 170.9 ' Cl

Concentraes mEq ' 0,9 58,45 58,45 58,45 58,45

Cloreto de sdio NaCl, P.M. 54,85

5,0 10.0 20.0

Cloreto de sdio

0.37

58,45

0.0585

Cloreto de potssio Cloreto de amnio ,. Glicose

0,13 0,37

74,55 53,50

0,0746 0,0535

1,74 Cl 6,9

10,00

Total... Na+-6,3; Lactato de sdio CH3CHOHCOONa,P.M. 112 Cloreto de sdio Cloreto de potssio Cloreto de magnsio MgCl,, 6H2O Cloreto de clcio Citrato de sdio Acetato de sdio CH,COONa, 3H,O, P.M. 136,09 Glicose 1,68 112,0 0,1120

K4-l,74; Cl--14,94; NH/-6.9 Na+ 16,7 Na+ i K+ ciMg2^ | Ca2* Na+ Na* 4,7 1,0 3,0 5,8 Cl0,8 4,7 5,8 1 Citrato
:

' j Lactato

16,7

0,500 58,45 0,075 74,55 0,031 101,7 0,063 109,54 0,079 98,04 0,064 136,09 5,0

0,0585 0,0746 0,1017 0,1095 0,0980 0,1361

8,5 1,0

' Cl-

8,5

f Cl-

3,0 ) 0,8

Acetato

Total... Na--14,07; K+-l,0; Cl-18,30; Mg2+-3.0; Ca:*-5,80; Acet-4,70; Citrato-0,80

289

Como est indicado na Tabela XXIV, os nmeros de mEq nela reproduzidos refercm-se a 100 ml de soluo. Querendo saber-se o nmero de mEq em ,v ml de cada uma das solues mencionadas, basta dividir o nmero de mEq em 100 ml por 100 e multiplicar o resultado obtido por x.

7.4.

SOLUES IDEAIS E SOLUES REAIS

Diz-se que uma soluo ideal quando as molculas dos seus constituintes no se atraem por foras especiais e quando no se manifesta qualquer variao da energia interna ao misturarem-se os seus componentes. Nestas condies, o nico efeito observado o de uma simples diluio dos constituintes, no se registando, ao juntarcm-se os componentes da soluo, desenvolvimento ou absoro de calor, nem contraco ou aumento de volume. A lei de RAUOLT estabelece que numa soluo ideal a presso de vapor de cada constituinte proporcional sua fraco molar e, segundo DALTON, a presso total de vapor da soluo ser dada pela soma das presses parciais dos respectivos constituintes. Assim, se tivermos uma soluo ideal formada por dois componentes A e B, a tenso de vapor do constituinte A, p^ ser igual presso de vapor pA da substncia no estado puro, multiplicada pela fraco molar de A:

PA = P" A- -

ou

PA

P" A-

A"

+n

Do mesmo modo, a tenso parcial, p

do constituinte B na soluo ser:

e a presso total de vapor da soluo ser

Uma vez conhecidos os valores das presses de vapor de cada constituinte puro para uma temperatura determinada, pode construir-se um diagrama representando as variaes das presses parciais e totais de vapor a essa mesma temperatura em funo da composio da soluo, como se mostra na Fig, 170. No caso das solues ideais, as propriedades de cada um dos seus constituintes permanecem inalteradas e no so

290

praticamente influenciadas pela presena dos outros constituintes, pelo que estas obedecem lei de RAOULT, mas j o mesmo no acontece com as solues no ideais ou reais, as quais se afastam, nitidamente, da referida lei, merc de interaces de diversa nature/a que se manifestam entre as molculas dos seus constituintes. Suponhamos, ento, uma soluo constituda por duas substncias, A e /, e que nela as foras de atraco entre as molculas de A e de B so mais fracas do que as das molculas de cada um dos constituintes entre si. Num caso destes, a soluo apresentar um desvio positivo em relao lei de RAOULT e a respectiva curva das presses de vapor passa, em certas circunstncias, a apresentar um mximo, como se pode ver na Fig. 171. Se, entretanto, as foras de Fig. 170. Presses de vapor parciais e atraco entre as molculas de A e B forem mais intensas totais de uma soluo ideal para do que as foras de atraco de A para A e de B para B uma observa-se um desvio negativo, apresentando, ento, a curva determinada temperatura das presses de vapor um mnimo desde que esse afastamento seja suficientemente grande. Em tal caso, como compreensvel, as curvas das presses de vapor tm o aspecto das da Fig. 171 vistas em posio invertida. Estes desvios em relao lei de RAOULT so a consequncia de fenmenos ocorridos durante a dissoluo de uma substncia noutra, como a solvatao e a associao. A solvaao traduz-se por um desvio negativo, isto , corresponde ao caso cm que as foras de atraco entre os dois constituintes da soluo so mais fortes, e quando isso se verifica acontece que a solubilidade mtua das duas substncias aumentada. Por sua vez, os desvios positivos Fig. 171. Presses de vapor parciais e totais de uma soluo no ideal a uma temperatura referida lei traduzem-se por uma diminuio determinada, apresentando um afastamento de solubilidade mtua dos dois componentes positivo lei de Raoult, para uma temperatura da soluo e so devidos, em grande parte, a determinada uma interaco especfica manifestada entre as molculas do mesmo constituinte, a qual provoca a associao das respectivas molculas em dmeros ou polmeros. No fundo, podem atribuir-se estes afastamentos

291

diferena existente entre as foras de coeso das molculas da substncia dissolvida, as quais condicionam um certo nmero de inleraccs solvcnte-soluto, como passamos a expor.

7.5.

INTERACES SOLVENTE-SOLUTO

Para que as molculas possam existir agregadas sob a forma de lquidos ou slidos existem vrias foras inlennolcculares que as mantm unidas. Quando, porm, duas molculas actuam uma sobre a outra, duas espcies de foras se manifestam: as foras repulsivas e as foras atractivas. Estas ltimas so necessrias para manter as molculas coesas, enquanto que as primeiras exercem unia aco completamente oposta, de modo que o comportamento das molculas de um composto governado por ambas. A repulso devida interpenetrao das nuvens electrnicas das molculas e aumenta exponencialmente com a diminuio da distncia entre as mesmas, existindo, porm, uma distncia de equilbrio, equivalente a 3 ou 4 , em que as foras atractivas e repulsivas se igualam. A essa distncia a energia potencial de duas molculas mnima e o sistema atnge o seu estado mais estvel. So vrias, por outro lado, as foras atractivas intermolecularcs, corno as ligaes elcctrovalentes c covalentes. foras de Van Der WAALS e outras, e, ainda, us ligaes hidrognio, as quais so mais ou menos poderosas conforme o respectivo tipo e possuem uma certa energia que pode ser tomada como ndice da tora da ligao considerada. Assim, uma ligao electrovalente tem uma energia aproximada de 100--200 kcal, mol '; uma ligao covalente possui uma energia de 50-150 kcal. mol ', a qual se situa enlre 1-10 kcal. mol"1 no caso das vrias foras de Van Der WAALS, enquanto que a energia de uma ligao hidrognio , conforme os casos, de 2-7 kcal. Estas foras exercem, pois,como que uma presso interna tendente a manter unidas as molculas, a qual expressa em caloria por ml e pode ser calculada pela equao: Atfv - RT Pi = (4) y em que AHv c a variao do calor latente de vaporizao da substncia considerada e V o seu volume molar temperatura absoluta T. Do que ficou dito, depreende-se que para se obter a dissoluo de uma substncia c necessrio vencer as foras atractivas que se manifestam tanto no soluto como no solvente. Isto exige, porm, como evidente, uma certa energia, a fornecer por interaces mtuas entre as molculas dos dois componentes da soluo e, por isso, a solubilidade de um composto depende, em larga medida, das suas caractersticas fsicas e qumicas, bem como das do prprio solvente.

292

do conhecimento geral que a gua constitui um bom solvente dos sais e acares, ao passo que o ter, o benzeno e os leos, em regra, dissolvem facilmente as substncias pouco sulveis na gua. A observao destes factos levou a afirmar-se que o semelhante dissolve o semelhante, querendo isto significar que a solubilidade depende, fundamentalmente, da circunstncia de o soluto e o solvente possurem determinadas caractersticas em comum, como, por exemplo, a mesma ou aproximada polaridade. Vejamos, pois, como essas caractersticas condicionam as interaces sol-vente-soluto e influenciam a solubilidade de uma substncia qualquer num lquido, para o que vamos considerar os solventes agrupados em trs classes: polares, no polares e semipolares.

7.5.1.

SOLVENTES POLARES

A solubilidade de um composto depende, em larga medida, da polaridade do solvente utilizado ou, por outras palavras, da sua constante dielctrica. Assim, os solventes polares dissolvem os compostos inicos e outras substncias polares, pois s eles so capazes de vencer a energia das foras atractivas intermolecularcs que mantm coesas tais substncias. por este motivo que a gua dissolve grande nmero de compostos, tais como sais, cidos, bases, produtos polidroxilados, e se mistura em todas as propores com o lcool e a glicerina. Repare-se, porm, que HILDEBRAND demonstrou que no so apenas os momentos dipolares que explicam, de modo cabal, a dissoluo de muitos compostos polares na gua. De facto, muitos casos h em que a facilidade com que o soluto forma ligaes hidrognio com aquele lquido representa um factor muito mais importante do que a polaridade propriamente dita e, assim, o nitrobenzeno, cujo momento dipolar maior do que o do fenol, , no enlanlo, bastante menos solvel na gua do que este ltimo. Na realidade, a gua dissolve lcoois, aldedos, cetonas, aminas e outros compostos oxigenados e azotados desde que estes formem com ela ligaes hidrognio.

R O - - - -H O - - Ligao hidrognio lcool-gua

R C = O . . . . H O - - . Ligao hidrognio aldedo-gua

; ' " '" . ' H H H3cv ! ^ )C^O-.. H O.... R 3 N... .H- O - - - . H3C/ Ligao hidrognio cetona-gua Ligao hidrognio amina-gua.

293

A solubilidade de um composto depende, ainda, de certos caracteres estruturais da sua molcula, em particular da proporo dos grupos polares e no polares nela existentes. Assim que, medida que o tamanho da parte no polar de uma molcula aumenta, a sua solubilidade na gua diminui, como acontece, por exemplo, com os lcoois alifticos. Tambm os compostos de cadeia linear com mais de 4 ou 5 tomos de carbono, como lcoois monoidroxilados, aldedos, cetonas e cidos, so pouco solveis na gua porque no formam com esta facilmente ligaes hidrognio. Por outro lado, a presena de mais de um grupo polar na molcula aumenta a solubilidade desta na gua, o mesmo acontecendo quando o composto tem uma estrutura ramificada, sendo por este molivo que o lcool butlico tercirio miscvel com a gua em todas as propores, ao passo que o lcool butlico normal apenas se dissolve na proporo de 8 g/IO ml de gua a 20C. Pode dizer-se, em resumo, que os lquidos polares, como a gua, actuam como solventes por um dos trs mecanismos seguintes: 1 Devido sua elevada constante dielctrica (cerca de 80, no caso da gua), os solventes polares reduzem a fora de atraco entre ies com carga elctrica oposta, solubilizando, portanto, compostos com ligaes electrovalentes. 2 Os solventes polares so capazes de quebrar as ligaes cova lentes de electrlitos potencialmente fortes por reaces cido-base, uma vez que tais solventes so anfiprticos. por este motivo que a gua promove a ionizao de compostos como o HCl: na + np -> H3o+ + c/-Os cidos orgnicos fracos no so apreciavelmente ionizados pela gua e a sua solubilidade parcial nesta atribuda formao de ligaes hidrognio; no entanto, aqueles compostos e os fenis dissociam-se facilmente em solues de bases fortes:

O ^ R C OH

O -f-NaOH^R C ^ _+ -O Na + H2O

3 Por ltimo, repare-se que os solventes polares so capazes de solvatar molculas e ies atravs de foras de interaces dipolares, particularmente pela formao de ligaes hidrognio, de que resulta um aumento da solubilidade de muitos compostos. Para que isto se verifique necessrio, contudo, que o soluto seja tambm de natureza polar, pois muitas vezes ter que competir com as ligaes das molculas do solvente j associadas e s assim poder obter lugar nessa estrutura previamente formada.

294

Como exemplo de uma interaco deste tipo pode citar-se a que ocorre entre o oleato de sdio e a gua:

7 C17H33~C-C

7.5.2.

SOLVENTES NO POLARES

Os lquidos no polares, tais como os hidrocarbonetos, tm uma baixa constante dielctrica. Nestas condies, so manifestamente incapazes de neulralizar as foras atractivas interino l ecul are s dos electrlitos fortes ou fracos, assim como tambm no destroem as ligaes covalentes nem ionizam os electrlitos fracos, visto serem solventes aprticos. Por estas razes, os solutos de natureza inica ou polar so praticamente insolveis ou apenas muito pouco solveis nos solventes apoiares. Estes solventes s dissolvem, na realidade, compostos igualmente no polares que tenham uma presso interna semelhante, atravs de aces entre dipolos induzidos, sendo as molculas do soluto mantidas em soluo por foras de Van Der WAALS--LoxnoN. Os leos, gorduras slidas, alcalides (forma base) e cidos gordos so exemplos de compostos tipicamente solveis em solventes apoiares.

7.5.3.

SOLVENTES SEMIPOLARES

Certos lquidos semipolares, como as cetonas e lcoois, podem indu/ir um certo grau de polaridade nas molculas de solventes no polares, actuando de modo a favorecerem a miscibiidade de um lquido no polar com outro polar. Assim, a acetona aumenta a solubilidade do ter na gua e o propilenoglicol aumenta a solubilidade mtua da gua e essncia de hortel-pimenta e da gua e benzoato de benzilo.

7.6.

TIPOS DE SOLUES

Existem duas categorias de solues, ambas, alis, largamente utilizadas em farmcia: as solues simples e as solues extractivas, as quais passamos a estudar seguidamente.

295

7.6.1.

SOLUES SIMPLES

Entende-se por soluo simples a que resulta da dissoluo total e completa de VM substncia de composio homognea num solvente determinado. Dado, porm, K o presente captulo se limita ao estudo das solues cujo solvente c um lquido, icna-. consideraremos os trs casos seguintes: soluo de gs em lquido, soluo de | i i d ( . em lquido e soluo de slido em lquido.

7.6.1.1. Solues de gases em lquidos A solubilidade dos gases nos lquidos depende de vrios factores, uns inerentes i natureza dos dois elementos constitutivos da soluo e presena de substncias e s i i a i i h a - - dissolvidas, sendo os outros representados pela presso e a temperatura. A influncia da presso na solubilidade dos gases expressa pela lei de HENRY, a q u a l estabelece que a concentrao do gs dissolvido num dado solvente propor-uoi ud presso parcial do mesmo gs no dissolvido e em contacto com a soluo, desJ.; que a temperatura permanea constante. Esta lei pode ser expressa pela equao ! k p, em que c a concentrao em g/i, do gs dissolvido, p a presso parcial do p - em contacto com a soluo e k uma constante, cujo valor depende da natureza du a- e do solvente em causa. K n i i e i a i o , conhecem-se vrios casos de gases que em soluo aquosa se afastam, mi k Umu M ii e da referida lei e apresentam uma solubilidade na gua maior do que aquela que a e ona prev. So exemplos disto, entre outros, o cido clordrico, o amonaco e o n n i d n d n carbnico, mas o seu comportamento explicado pelo facto de tais compos-ins r e a g i r e m com a gua, fenmeno tido como responsvel pelo aumento de solubilidade cm n eles observado. Km geral, costume exprimir a solubilidade de um gs num lquido pelo coef-i ' i f i : h ' ;/f absoro de BUNSEN, o qual se define como sendo o nmero de litros de um L \ V m c d i < k : nas condies normais de presso e temperatura, que se dissolve em l litro de M i h e n i e a uma determinada temperatura e presso de 760 mm de mercrio. Na l a h c l a X X V indicam-se os coeficientes de absoro de vrios gases na gua a diver-Nas lemper.iuras e a presso constante, os quais mostram que a elevao da temperatura t a / d i m i n u i r a solubilidade do gs, mantendo-se constante a presso. De f a c i o . ' o aumento da temperatura provoca uma diminuio da solubilidade da mai o i u ; dos gases devido a, nessas condies, aumentar a sua expansibilidade. Esta propriedade impe, por conseguinte, que se adoptem certas precaues ao destapar recipientes comendo solues gasosas conservadas em locais aquecidos, recomendando--se q ue . .m m-. casos, os recipientes sejam, previamente, arrefecidos.

296

Tabela XXV. Coeficientes de absoro de vrios gases na gua presso de 760 mm de Hg Gs O H, N^ 2 C02 0,021 0,0245 0,0489 1,713 0,018 0,016 0,031 0,88 Temperaturas em "C 20 0,0134 0,026 0,665 30

Por outro lado, frequente acontecer que a solubilidade de um gs num determinado lquido diminua por adio, a este, de substncias nele solveis, particularmente se forem electrlitos. Em tais casos, verifica-se que parte do gs dissolvido abandona a soluo, designando-se esle fenmeno por efeito de salting-out, o qual devido grande atraco para a gua dos ies ou molculas da substncia adicionada, de que resulta uma diminuio da concentrao do solvente nas proximidades das molculas do gs dissolvido.

7.6.1.2. Solues de lquidos em lquidos de cerlo modo frequente associarem-se dois ou mais lquidos numa preparao farmacutica, misturas essas que podem constituir solues ideais ou reais, de acordo com o conceito anteriormente dado. Na prtica, os sistemas lquido-lquido agrupam-se em duas categorias, conforme a solubilidade dos respectivos constituintes um no outro: a) sistemas completamente miscveis e b} sistemas parcialmente miscveis, designando o temo miscibilidade a solubilidade mtua dos componentes do sistema considerado.

7.6.1.2.1. Sistemas completamente miscveis A miscibilidade de dois lquidos depende, fundamentalmente, da sua natureza. Assim, a juno de dois lquidos polares ou de um polar e outro scmipolar, tais como a gua e glicerina, gua e lcool, glicerina e lcool e lcool com acetona, origina a formao de uma mistura homognea qualquer que seja a proporo de cada um dos lquidos, dizendo-se que, em lais casos, eles so completamente miscveis. Do mesmo modo, alis, se comportam as misturas de lquidos no polares, como o benzeno c o tetracloreto de carbono, por exemplo.

297

7.6.1.2.2.

Sistemas parcialmente miscveis

Se bem que alguns lquidos, como acabmos de ver, sejam miscveis em todas as propores, outros h que uina vc/ misturados originam duas camadas distintas, cada uma das quais representa uma soluo saturada de um dos componentes do sistema no outro, que desempenha o papel de solvente. Assim, se misturarmos gua e ter, passado pouco tempo formar-se-o duas fases distintas, correspondendo a superior a uma soluo de gua no ter (este o solvente porque est em maior quantidade), enquanto a camada inferior representa uma soluo de ter na gua. As solubilidades mtuas de tais lquidos, mantendo-se constante a presso, so nitidamente influenciadas pela temperatura, como se mostra na Fig. 172, onde se repre-

Fe nol g

Fig. 172.

Diagrama representando a composio das fases do sistema fenol-gua em funo da temperatura

senta o diagrama da composio das fases do sistema fenol-gua (') em funo da temperatura, exemplo classicamente adoptado para ilustrar o assunto em discusso. Se misturarmos gua e fenol temperatura de 0"C, obter-se-o duas fases: uma delas constitui uma soluo saturada de fenol na gua (cerca de 1% em peso) e a outra uma soluo saturada de gua (27%) em fenol, cujas composies correspondem, respectivamente, aos pontos a e b do grfico da Fig. 172. medida, porm, que se eleva a temperatura, a solubilidade mtua das duas substncias aumenta e ao atingir aquela um certo valor, denominado temperatura crtica de dissoluo, no exemplo presente (') O fenol um slido de p. f. = 42C, mas considera-se neste caso lquido, pois a adio de uma quantidade mnima de gua faz baixar imediatamente o seu p. f. e o sistema passa a ser constitudo, nestas condies, por duas fases lquidas.

298

65,85C, a composio das duas misturas torna-se idntica, passando ambas a conter 34,5% de fenol e 65,5% de gua, ao passo que acima de 65,85C os dois lquidos se tomam miscveis em todas as propores e passam a constituir um sistema homogneo. Do ponto de vista prtico, o grfico da Fig. 172 mostra-nos que todas as misturas cuja composio se localize dentro da curva originaro sempre duas fases, enquanto que as correspondentes a pontos situados fora dela constituiro um sistema homogneo. Suponhamos, por exemplo, que pretendamos preparar uma soluo de fenol na gua temperatura de 201>C. Nestas condies, s possvel dissolver at um mximo de 8,4%, em peso, de fenol, conforme se pode ver no diagrama da Fig. 172, em que o ponto d a composio da soluo quela temperatura, sendo evidente que se adicionarmos mais fenol a composio da mistura passa a cair no interior da curva e, automaticamente, formar-se-o duas camadas. Pela mesma razo, torna-se possvel obter referida temperatura de 20C uma soluo perfeita de gua em fenol, cuja concentrao mxima definida pelo ponto b da mesma curva. Em Farmcia utiliza-se uma preparao designada por fenol lquido, obtida misturando 100 partes, em peso, de fenol, aquecido a 45C, com 10 partes de gua, a qual, mesmo depois de arrefecida, se mantm perfeitamente homognea, pois a sua composio situa-se fora da zona correspondente formao das duas camadas. Repare-se, porm, que nem todos os lquidos imiscveis se comportam como o sistema guafenol. Na realidade, certos pares de lquidos apresentam uma maior solubilidade mtua quando a temperatura baixa. Deste modo, a sua temperatura crtica de dissoluo corresponde a um valor mnimo e, portanto, a mistura desses lquidos s homognea para valores de temperatura situados abaixo daquele. Outro exemplo representado pelo que acontece com o sistema nicotina-gua, o qual tem duas temperaturas crticas de dissoluo, entre as quais existe, portanto, uma zona em que estes lquidos apenas so parcialmente solveis. Finalmente, certos sistemas no possuem qualquer temperatura crtica, significando isto que nunca se poder obter com eles uma mistura homognea, qualquer que seja a temperatura a que se encontrem.

7.6.1.2,3.

Influncia de substncias estranhas

A adio de uma substncia a uma mistura binria de lquidos parcialmente miscveis pode originar efeitos variveis. De facto, se a substncia adicionada apenas for solvel num dos componentes ou for predominantemente solvel num deles, regista--se uma diminuio da solubilidade mtua dos dois componentes. Isto traduz-se, na prtica, por uma variao da temperatura crtica de dissoluo do sistema considerado, a qual, por adio de uma terceira substncia com as caractersticas referidas, sobe ou desce em relao ao seu valor inicial. Assim, ao adicionarmos naftaleno a uma mistura de gua e fenol verifica-se que a temperatura crtica do sistema sobe cerca de 20C em relao ao seu valor original

299

(65,85C), pois aquele hidrocarboneto apenas solvel no fenol, ao passo que a adio de cloreto de potssio, solvel unicamente na gua, origina uma subida de cerca de 8C. Quando, porm, a substncia adicionada a uma mistura binria de dois lquidos se distribui, aproximadamente, em igual concentrao nas duas fases, o efeito observado contrrio ao acima descrito. Hm tal circunstncia, acontece, de facto, que a solubilidade mtua dos componentes acrescida e, como consequncia disso, uma temperatura crtica de dissoluo originalmente alta tomase mais baixa, ao passo que outra, baixa, c elevada. isto o que acontece, por exemplo, quando se adiciona um sabo alcalino ao sistema fenol-gua.

7.6.1.3. Solues de slidos em lquidos As solues de slidos em lquidos constituem a grande maioria das solues farmacuticas e por isso vamos consider-las com certo pormenor. Estas solues so influenciadas por vrios factores, como a temperatura, calor de fuso e ponto de fuso do soluto, etc. Seguidamente, vamos passar em revista a aco desses diversos factores, comeando plos atrs citados, examinando como actuam no caso de solues idciais e no ideais.

7.6.1.3.1.

Solues ideais

Segundo a lei de RAOULT, pode considerar-se que a presso parcial de vapor ps de uma substncia dissolvida igual presso de vapor p"^ da mesma substncia pura, no estado lquido e a igual temperatura, multiplicada pela sua fraco molar x. Deste modo: p = p'\.x, representando p a presso de vapor do slido puro, quando fundido. Por outro lado, a actividade, as, da substncia dissolvida a relao entre a sua presso parcial de vapor e a presso de vapor que a mesma apresenta quando pura e no estado lquido. Assim, a =pjp'\ sendo evidente que a actividade da substncia no estado slido inferior que a mesma apresenta no estado lquido e apenas ambas se igualam quando se atinge o ponto de fuso. A solubilidade ideal de uma sublncia slida pode ser calculada a partir da equao de CLAUSIUSCLAPEYRON: d In p H -H _________r s _ ______v_____.v dT RT2

300

300 em que:

Hv o calor latente de vaporizao do slido no estado lquido; H^ o calor latente de sublimao do slido; Hf o calor latente de fuso. Substiluindo a presso de vapor pela actividade a_ temos: d In a dT H -H RT1

Uma vez, porm, que a actividade do soluto numa soluo corresponde ao produto da sua concentrao pelo respectivo coeficiente de actividade, se a concentrao estiver expressa em fraco molar, x, podemos escrever que: <*s = x . f (7)

em que / representa o coeficiente de actividade. Contudo, nas solues ideais / = l c, assim, a actividade a^ torna-se igual a A", pelo que (8)

em que Tf a temperatura absoluta de fuso do slido e T a temperatura absoluta da soluo. Daqui resulta, por conseguinte, que a fraco molar, jr, numa soluo ideal, para determinado valor de temperatura, uma constante independente do solvente. A partir da equao (8), HII.DEBRAND deduziu duas regras gerais relativas solubilidade dos slidos as quais se podem enunciar da seguinte maneira: 1. A solubilidade de um slido aumenta com a temperatura. 2. Se dois slidos se encontram mesma temperatura e possuem calores latentes de fuso prximos, ser mais solvel o que tiver menor calor latente de fuso.

7.6.1.3.2. Solues no ideais Como atrs dissemos, a actividade de um soluto numa soluo dada pela equao (7), que na sua forma logartmica : log ax = log x + log f (9)

301

Dado que nas solues no ideais /^ l, combinando as equaes (8) e (9) obteremos a solubilidade de uma substncia neste tipo de soluo, a qual ser definida por: / Tf -r 2,303 R \ Tf . T significando isto que a solubilidade numa soluo real corresponde solubilidade de uma susbtncia numa soluo ideal mais o logaritmo do respectivo coeficiente de actividade. A medida, porm, que o valor de / tende para l, o comportamento de uma soluo no ideal aproxima-se cada v/ mais do comportamento de uma soluo ideal, motivo por que a equao (10), quando f = l, se transforma em (8). Entretanto, raramente acontece que a solubilidade determinada experimentalmente nas solues reais coincida com o valor calculado utilizando a equao da solubilidade ideal, e isto porque o coeficiente de actividade, /, depende de vrios factores, como a natureza do soluto e do solvente e a temperatura da soluo. O termo hg f que figura na equao (10) obtido considerando as foras inter-moleculares de atraco que devem ser vencidas ou, por outras palavras, o trabalho que c necessrio realizar para remover uma molcula do soluto e deposit-la no solvente, o qual pode considerar-se como sendo executado em trs fases ('): l A primeira destas fases envolve a remoo de uma molcula do soluto a uma temperatura determinada e implica a realizao de um trabalho que destrua as suas ligaes com as molculas adjacentes e permita, assim, a sua passagem ao estado de vapor. Esse trabalho realizado para destruir as ligaes entre duas molculas adjacentes 2 W,, em que o ndice 2,2 se refere interaco entre molculas do soluto. Quando, porem, uma molcula abandona o soluto, o espao assim criado fecha-se e melade da energia dispendida recuperada deste modo, pelo que o trabalho dispendido neste processo , afinal, apenas W22. Esquematicamente pode representar-se o que acabmos de dizer do seguinte modo:

Soluto

Libertao de urna molcula do soluto

2 O passo seguinte consiste na toro, no solvente, de um espao suficientemente grande para acomodar a molcula do soluto anteriormente libertada, o que envolve a

(')

Segundo MAKTTN, Physical Pharmacy, pg. 357.

302

realizao de um trabalho Wn reterindo-se o ndice 1,1 energia da interaco entre as molculas do solvente. o o o o > o 00 Solvente o 00 Formao de um espao no solvente oo

3 A molcula do soluto , finalmente, acomodada no espao criado no solvente e o ganho em trabalho ou diminuio da energia potencial neste passo -W, 2, rcfe-rindo-sc o ndice 1,2 interaco do soluto com o solvente. Como o espao aberto no solvente durante a fase 2) foi, agora, fechado, regista-se uma diminuio adicional de energia, -W, , e, por conseguinte, o trabalho total dispendido na soluhilizao segundo este esquema (W22 + W( r - W, 2).

oo O oo Solvente Molcula do soluto Soluo 0 + 0 > O O

oo oo

Foi demonstrado por SCATCHARD e por HILDEBRAND e WOOD que o logaritmo do coeficiente de actividade ainda proporcional ao volume do soluto, considerado como um lquido superarrefecido, e fraco do volume total da soluo ocupada pelo solvente, de modo que se pode escrever: In f= (W^ + H^,i 2 ir,, a) (11) RT representando V2 o volume molar do soluto lquido, <|> a fraco do volume total ocupada pelo solvente e T a temperatura absoluta da soluo. A equao ( I I ) pode ser transformada nesta outra: K. *2 / / = [(1^) ''"O^O '"T (12) RT

303

na qual os termos W1/2 so aproximadamente iguais ao termo a/V2 da equao de Van | Der WALLS para lquidos e gases no ideais, e servem para medir as presses internas (pg. 291) do solvente e do soluto em solues ideais apoiares ou moderadamente " polares. Aos referidos termos W112 chamam-se parmetros de solubilidade e so desi| gnados plos smbolos t e .,, respectivamente para o caso do solvente e do soluto. 4 Fazendo as necessrias substituies na equao (12), podemos escrev-la agora, pas| sando para logaritmos decimais, do modo seguinte:

l o g f = ( S , S,)* (13) 2,303 R T Portanto, se substituirmos na equao (10) hg f pelo seu valor, leremos que a quantidade de soluto no polar ou moderadamente polar dissolvida, expressa em fraco molar :

(s, s 2 y 2,303 R \ T f . T / J* "ff 4;. l l | |: |

t

(H)

2,303 RT

Quanto mais prximos forem os valores de 5 para os dois componentes da soluco, maior ser a solubilidade mtua de ambos e, porque representa as foras de coeso interna entre molculas semelhantes, segue-se que quando , e 2 so iguais, as foras de coeso do solvente e do soluto so tambm iguais. Neste caso, 5 | -5 2 = 0, e o ltimo termo da equao (14) ser, do mesmo modo, igual a zero, pelo que, em tal circunstncia, a solubilidade do soluto se torna independente da sua actividade e apenas fica dependente do calor latente de fuso, do respectivo ponto de fuso e da temperatura. Vem a propsito assinalar que as regras de solubilidade dos slidos numa soluo

ideal, tal como foram enunciadas na pg. 300, se aplicam, tambm, nos casos das fV" lsolues no ideais, podendo ver-se nas Tabelas XXVI e XXVII exemplos que ilustram f 4. g" Tabela XXVI. Solubilidade de diferentes barbitricos no lcool em funo f do seu ponto de fuso Produto Secobarbital Pentobarbital Amobarbital Fenobarbital Barbital P.f. "C 95-96 132-133 156-158 174-178 188-189 Solubilidade 1 g em 1 1 1 1 no lcool 2 ml 4 5 10 14

a segunda deslas regras, os quais mostram como a solubilidade de alguns barbitricos e sulfamidas diminui progressivamente medida que os respectivos pontos de fuso aumentam.

304

Tabela XXVII. Solubilidade de diferentes sulfamidas em gua (25CC) em funo do respectivo ponto de fuso Produto Sulfanilamida Sulfatiazol Sulfapiridinii Sulfamera/ina Sulfadiazina P. f. ("d 164-166 173-175 191-193 234-23 K 252-256 Solubilidade na gua g cm 0.125 1 1,7 3,5 5 13

7.6.1.3.2.1. Fenmenos trmicos ocorridos durante a dissoluo Como vimos (pg. 302), o mecanismo da dissoluo envolve a neuirali/ao das foras intermoleculares que tornam coesos os ies ou as molculas da substncia a dissolver, a separao das molculas do solvente para que as partculas do solvido encontrem espao onde se encaixem, sendo ainda de considerar as interaces mtuas solvente-soluto. Como ento dissemos, a anulao das presses internas dos constituintes de uma soluo s pode conseguir-se custa de certo trabalho ou energia e, se esta for representada pelo calor, evidente que tal fenmeno ser endotrmico, ao passo que as interaces soluto-solvente libertam calor c so, por conseguinte, exotrmicas. Deste modo. ao fazer-se uma dissoluo haver, simultaneamente, uma absoro e uma libertao de calor, e, por isso, conforme a magnitude de um e outro destes fenmenos, assim a operao ser acompanhada de um abaixamento ou elevao da temperatura inicial do solvente, podendo acontecer, tambm, que esta se mantenha sem alterao. Desde que as interaces soluto-solvente sejam de fraca ou n u l a actividade, o fenmeno trmico prevalecente ser o da absoro de calor necessrio para vencer a coeso das molculas ou ies do soluto e do solvente, e, portanto, a dissoluo provocar um abaixamento da temperatura que, por vezes, extraordinariamente acentuado. Caso, porem, a quantidade de calor libertada pelas interaces dos componentes seja e'evada e sobreleve a energia calorfica necessria para vencer as presses internas daqueles, a dissoluo ser acompanhada de libertao de calor, no havendo, por outro lado, qualquer modificao da temperatura quando a magnitude dos fenmenos endotr-micos e exotrmicos se iguala.

305

Acontece que a solubilidade dos slidos nas solues altamente no ideais pode ser tratada usando o calor de dissoluo em vez do calor de fuso, exprimindo-se, neste caso, a fraco molar do soluto do seguinte modo: -v, dH

*S = ( ) (15) A-i 2,303 R \ Ti. T, / em que .vy e x, so as solubilidades expressas em fraces molares s temperaturas absolutas Tl e T2, respectivamente, e A// o calor de dissoluo em cal. mol~'. O calor de dissoluo representa, pois, o nmero de calorias absorvidas por l mol de substncia dissolvida, c, conforme h um abaixamento ou uma elevao de temperatura, assim o calor de dissoluo ter, respectivamente, um valor positivo ou negativo, querendo isto significar que no primeiro caso a dissoluo se faz com absoro e no segundo com libertao de calor.

7.6.1.3.2.2.

Dissoluo de sais na gua

Os fenmenos trmicos a que acabmos de aludir so bem palcntes ao dissolver--se um sal na gua. O efeito da temperatura na dissoluo destes compostos est representado nos grficos da Fig. 173, verificando-se que uma subida de temperatura aumenta a solubilidade dos compostos que absorvem calor ao dissolverem-sc. Como, neste caso, o processo de dissoluo endotrmico, a temperatura inicial do solvente baixa sempre de modo mais ou menos acentuado; compreende-se, por isso, que o aquecimento da mistura aumente a solubilidade do slido, o que, alis, est explcito nas expresses que regem quer a solubilidade ideal, quer a no ideal. Inversamente, porm, quando a dissoluo um processo exotrmico, a solubilidade diminui com a subida da temperatura. Se bem que a maioria dos slidos absorva calor quando so dissolvidos, casos h em que isso no se verifica. Assim, repare-se na curva de solubilidade do sulfato de sdio hidratado, reproduzida na Fig. 173. Segundo ela, verit"ca-se que at 32"C a dissoluo deste sal endotrmica e, portanto, favorecida por um aumento da temperatura. A partir desse ponto, porm, a curva comea a descer, pois o sal torna-se anidro e, portanto, a sua dissoluo passa a constituir um fenmeno endotrmico. O cloreto de sdio, por seu turno, constitui exemplo de uma substncia cuja dissoluo na gua no implica absoro ou libertao de aprecivel quantidade de calor, pelo que a respectiva solubilidade, tal como se depreende do exame da Fig. 173, pouco ou nada modificada pela variao da temperatura.

306

Como dissemos na pg. 305, estes fenmenos podem ser explicados em termos do calor de dissoluo. A//. Entende-se por calor de dissoluo de uma substncia cristalina a diferena entre o calor de sublimao do slido, dado pela energia reticular, e o calor de hidratao dos ies na soluo: A// (c. dissol.) = AW (cal. subl.)--A// (cal. hidr.j (16) A energia relicular a energia necessria para separar um io grama da rede cristalina. Por sua vez, o calor de hidratao e o calor libertado quando os ies livres so hidratados e, desde que seja capaz de fornecer a energia necessria para vencer as presses internas que os mantm unidos na rede cristalina, os ies respectivos sero libertados do cristal e o sal dissolver-se-. Repare-se que, por definio, nas solues ideais no h qualquer aco entre o solvente e o soluto, e, IU" IO" portanto, nelas no se verifica a hidratao ou Temperatura em 'JC solvatao do disFig. 173.Curvas de solubilidade de sais em funo da temperatura solvido. Em tal caso. a quantidade de calor absorvida corresponde exactamente que necessria para que os cristais se liquefaam, sendo este o motivo porque na equao (8), que traduz a solubilidade ideal (pg. 300), apenas figura o calor de fuso do soluto. 7.6.1.3.3. Outros factores que influenciam a solubilidade dos slidos

Passada em revista a influncia da temperatura e factores a ela associados (calor latente de fuso, calor de dissoluo e ponto de fuso) na solubilidade dos slidos, consideremos, agora, outros elementos que podem, igualmente, influenci-la.

7.6.1.3.3.1.

Sistemas completamente miscveis

A estrutura qumica do slido desempenha um papel de enorme importncia na respectiva solubilidade. Como tal assunto foi, porm, considerado a propsito do estudo das interaces solvente-soluto, dispensamo-nos de mais consideraes a esse respeilo.

307

Apenas acrescentaremos que muitos compostos insolveis ou pouco solveis na gua podem transformar-se em derivados solveis naquele solvente custa J introduo, nas respectivas molculas, de radicais polares, sendo numerosos os exemplos de substncias medicamentosas tornadas hidrossolveis por este processo, sem que, merc disso, as suas propriedades teraputicas sejam alteradas. Na Tabela XXVI1T indicamos algumas das reaces correntemente utilizadas para a obteno de derivados solveis na gua, de acordo com BILLAVITA. Tabela XXVIII. Tipos de reaces de esterificao ou de eterificao de hidroxilos alcolicos e fenolicos para a obteno de compostos hidrossolveis Composio do derivado formado R.O.SO^H R.O.P.O.(OH)2 (R.O V O R.O.COCH^ R.O.CO.CR.CH,.COOH Exemplos de compostos veis a i/uc a reaco conduz Esteres sultricos do metilesculetoL do (iictilbestrol, de vitaminas K. steres fosfricos de mianesina, de vitamina K. Fosflo neutro de guaiacol Diaceti l morfina (herona). steres hemissuccnicos da hidroxipregnandiona, do metilandrostenodiol, do clorantenicol. ster etilcarbnico da q uin ina (euquinina). ter etlico da morfina (dionina). ter dietilaminoetanlico da quelina, do dictilbcstrol. O-hetersidos da desoxicorticosterona. do estradiol, testosterona, colesterol.

Reagente utilizado CI.HSO, C13PO C13P (CH,CO)20 (-CH2.CO)2.0

R.O.COO.C2H5 Cl.COO.C,Hs (C2H3),S04 C1.CH2CH2.N.(C2H3)2 Glucose, lactose, maltose R.O.C2H5 R.O.CHrCH2.N.(C,H,)3 OHetersidos

7.6.1.3.3.2.

Estado fsico do slido

A forma cristalina ou amorfa sob que um slido se encontra tem uma marcada influncia na respectiva solubilidade. Acontece, de facto, que muitos compostos podem apresentar-se em duas ou mais formas cristalinas, as quais se distinguem no s pelo aspecto como, lambem, plos seus pontos de fuso, densidade e coeficiente de solubilidade. Em regra, as substncias polimrficas so instveis, tendendo, por isso, a converterem-se na sua forma estvel, que. geralmente, se caracteriza por ter um ponlo de fuso mais elevado e menor coeficiente de solubilidade.

308

Assim, o anidrido arsenioso pode apresenta r-se cm trs tbrm;is distintas: prismtica, vtrea e octacdriea. O produto oficin ul (estvel) corresponde ao uniiiriiio m:\eniti\o ociadrico q ue se dissolve cm S parles de gua e tem a densidade de 3,69, ao passo que a forma vtrea tem a densidade de 3,7 e dissolve-se em 25 parles de gua. O enxofre sublimado c uma mistura polimrfica de cristais ocladricos com prod u t o amorfo, sendo os cristais muito mais solveis no sulfureto de carbono (37.I.V/) do que a variedade amorfa. Do mesmo modn, o fsforo branco c so l vel cm siilurclo de carbono (1:0,8 m l ) e no bcn/eno (1;3."> ml) , ao passo que o fsforo vermelho insolvel naqueles lquidos. Um exemplo curioso deste polimorfismo -nos dado pela ribollavina ou vi t a mi na B,, sendo mais solvel na gua aquela que apresenta menor ponto de fuso, o que. alis, est de acordo com a r ura de HILIM - BRAND .

7.6.1.3.33

Estado de diviso e agitao

Como o mecanismo da dissoluo i m p li ca uma aco de superfcie, evidente que quanto menores as partculas do soluto, maior ser a rea deste em contacto com o solvente; por isso, uma substancia em p ser mais rapidamente dissolvida, em igualdade de condies, do que se estiver sob a forma de grandes cristais, como se depreende da equao de NOYHS-WJIITM-.V modificada: de = KS (C - C ) dl em que K uma constante, dependente da agitao e do coeficiente de difus o do slido no lquido, 5 a rea do soluto, C a concentrao da soluo no tempo / e C, e a concentrao cio soluto na zona de difuso que rodeia a poro daquele ainda no dissolvida. Compreende-se, portanto, que quanto mais dividido estiver o slido a dissolver mais rapidamente se obter a sua dissoluo, acontecendo, ainda, que quando as partculas de um slido apresentam dimenses inferiores a 2 u observa-se uma d i m i nuio do respectivo ponto de fuso, do que resulta um aumento de solubilidade (pg. 300). Tambm a agitao da mistura soluto-solvente exerce uma i n tl u n ci a marcante na velocidade de dissoluo de um slido, como igualmente se dcdu/ da equao atrs referida. D.facto, como C pode ser tomada como representando a concentrao da soluo saturada do slido em causa, isto significa que se a mistura solulo-solvenle for mantida em repouso, depressa se formar volta do slido uma /ona. que. para todos os efeitos, corresponde a uma soluo saturada daquele. Deste modo, compreende-se (17)

309

que a dissoluo da substncia depender do seu coeficiente de difuso no solvente, o qual, como evidente, pode ser aumentado pela agitao da mistura. por este motivo, alis, que vulgarmente se procura apressar a dissoluo agitando a mistura slido-lquido com uma vareta ou com um agitador mecnico ou magntico, como os representados nas Figs. 174 e 175.

B.

Fig. 174. mecnico

Agitador

Fig. 175. Agitador magntico

Ao preparar-se uma soluo, o slido , normalmente, colocado no fundo do recipiente, sendo este o motivo por que se pode formar volta daquele a zona de saturao a que atrs aludimos. Todavia, possvel evitar-se a formao dessa zona e dispensar-se, por consequncia, a agitao, se o slido for suspenso, dentro de um invlucro permevel, a uma altura prxima da superfcie do solvente. Deste modo, como a Fig. 176 mostra, a soluo formada volta do soluto desce rapidamente porque mais densa que o solvente, sendo este obrigado a circular por correntes de difuso, de modo que o slido estar sempre em contacto com solvente renovado, o que garante urna aprecivel velocidade de dissoluo, sem que, para isso, seja F ig. 176. Dissoluo por necessrio utilizar-se qualquer processo de agitao. correntes de difuso

7.6.1.3.3.4. Constante dielctrica do solvente Como tivemos ocasio de referir ao tratarmos das interaces solvente-soluto, a solubilidade de uma substncia , em grande parte, condicionada pela polaridade que cia e o solvente possuem, a qual, como se sabe, pode ser expressa em lermos de constante dielctrica.

310

Para fixarmos ideias, relembremos que quanto mais polar for uma substncia maior ser a respectiva constante dielctrica e que, nestas condies, se poder dizer que os compostos altamente ionizveis ou polares apenas se dissolvero em lquidos de elevada constante dielctrica, ao passo que os compostos apoiares unicamente se dissolvem em solventes de baixa constante dielctrica. Apesar de a polaridade, s por si, no explicar completamente a solubilidade de uma substncia num determinado solvente (pg. 292), a verdade que o conceito de que o semelhante dissolve o semelhante mais uma vez se confirma e conduz a resultados muito curiosos quando a dissoluo encarada sob o aspecto de semelhana entre as constantes dielctricas do solvente e do soluto. Assim, uma vez que a solubilidade de uma substncia est, de certo modo, relacionada com a sua constante dielctrica e, ainda, com a do solvente, verificou-se que nalguns casos se torna possvel substituir um dado solvente, tido como o melhor para determinado composto, por outro ou por uma mistura de vrios lquidos, desde que o segundo solvente tenha a mesma constante dielctrica que o primeiro. Este conceito tcm-sc revelado bastante til, dado que veio abrir novos caminhos resoluo do problema da dissoluo de certos produtos farmacuticos apenas solveis em lquidos txicos, e, portanto, sem qualquer possibilidade de utilizao na preparao de solues medicamentosas. Numa circunstncia destas, o lquido dotado de bom poder dissolvente para a droga que se pretende dissolver, mas condenado pela sua toxicidade, ser substitudo por outro, no txico, que apresente a mesma constante dielctrica que ele. Desde que o novo solvente seja constitudo por uma mistura de dois ou mais lquidos, a constante dielctrica do sistema depende, como bvio, da constante de cada um deles e da respectiva percentagem na mistura, sendo fcil calcul-la de modo aproximado uma vez conhecidos estes elementos da seguinte maneira: e, %A + z u % B + ...e %n A K n sistema l (K) Assim, por exemplo, supondo que pretendamos calcular a constante dielctrica de um sistema constitudo por 50% de gua, 30% de lcool e 20% de glicerina, teramos, de acordo com a equao dada acima e os valores constantes da Tabela XXIX: e, x 50 +e,, .x 30 +e. . . x 20 agua lrnnl gte crina sistema 100 80,4x50 + 21x30 + 4 3 x20 = = 55,1 100

3i

311

Tabela XXIX.

Constantes dielctricas de vrios lquidos (') Constante diclctrica Lquido a 20"C 21,4 (2) 4,6 80,4 13,1 3,1 2,3 4,9 4,8 25,7 4,34 14,5 2,26 109 43 33,7 32 (2) 2,24 2,5

Acetona................................................................ cido clordrico.................................................. gua .................................................................... lcool .................................................................. Azeite .................................................................. Benzeno .............................................................. Benzoato de benzilo .......................................... Clorofrmio ........................................................ Etanol .................................................................. ter etlico .......................................................... Etilcelossolve ...................................................... Dioxano .............................................................. Formamida .......................................................... licerol................................................................ Metanol................................................................ Propilenoglicol .................................................... Tetracloreto de carbono .................................... Vaselina lquida..................................................

Tabela XXX.

Constantes dielctricas de algumas substncias medicamentosas determinadas em dioxano a 25C (:i) Produto Constante dielctrica 2.5830 2,2146 2,2556 2,2134 2,2111 2,2447 2,2130 2,3496 2,2127

cido acetilsaliclico.......................................... Androsterona ...................................................... Barbital ........................................................ Colesterol ........................................................ Deidrocolesterol .................................................. Fenobarbital ........................................................ Metiltestosterona ................................................ Sulfanilamida ...................................................... Testosterona ........................................................

Vrios casos de dissoluo de substncias medicamentosas tm sido resolvidos luz deste conceito, como o da progesteronu, por exemplo. Esta substncia solvel n bcn/oato de benzilo na concentrao de l (H) mg/m, mas no aconselhvel injec( ' ) Segundo MARTIN, loc. cit., pg. 116. (: ) Determinadas a 25"C. (') Secundo K.UMI.KK e KULKARNI. apud MARTIN, loc. cit.. pg. 116.

312

tar-se este solvente puro em vi rt ud e da sua toxicidade. Entretanto, sabendo-se q ue a constante dielctrica do retendo lquido igual a 4,9. procurou-se obter u n i sistema incuo com uma constante dielcclrica aproximada daquele valor e em que a solu bilidade da referida droga fosse da mesma ordem de grande/a da registada no ben/.nalo de bcn/ilo. Urn sistema correspondendo a tais requisitos representado pela mistura de 6% de cta-nol, 3% de lcool ben/lico, 20% de ben/oato de benzilo e 71% de leo de ssamo, o qual pode ser injectado sem qualquer inconveniente. Acontece, por vezes, 400 que o composto apresenta dois mximos de solubilidade correspondentes a valores distintos da constante dielctrica do solvente, o que se verifica, por exemplo, com o cido saliclico. que exibe na sua curva de solubilidade 300 h (Fig, 177} dois picos para valores de c = 15 e E = 25. respectivamente, facto atribudo a diferentes espcies moleculares presentes na soluo. Porque a mxima solubilidade se verifica a e = 15, este valor da constante dielctrica 200 representa aquilo que PARUTA e colab. designam por exigncia dielctrica (') do soluto, neste caso particular, a exigncia dielctrica do cido saliclico. Este composto mais solvel na etilcelossolve do que em qualquer outro solvente 100 puro. o que, alis, perfeitamente lgico, urna v/ que o valor de E para a elilcelossolve . aproximadamente, de 15, o que coincide, praticamente, com a exigncia dielctrica do cido saliclico. Entretanto, possvel substituir a elilcelossolve por 10 20 60 30 4 5 Constante Fig. 177. Solubilidade do cido misturas binrias de v ari adis si ms solventes sem que a saliclico a 30.6''C i/s. a constante solubilidade do cido saliclico diminua em relao dielctrica de 16 solventes puros. 1, Dioxano; 2, benzeno; 3, clorofrmio; que apresenta na etilcelossolve. com a condio de que o 4, acetato de etilo, 5, etilcelossolve; valor de f do par ut il i/ a d o seja igual a 15. Por vc/cs, 6. acetona; 7, etanol; 8. propanol. 9, n--butanol: 10, ciclohexanol; 11, PARUTA verificou existir mesmo um aumento de lcool benzlico: 12. metanol; 13, solubilidade do cido saliclico em certas misturas, propilenoglicol: 14, etilenogh-col; 15, como no caso do sistema clorofrmio-etanol, facto atribuvel a interaces soluto-solvente. PARI TA tambm observou que a adio de sacarose gua Ia/, baixai a constante dielctrica daquela, baixa essa tanto mais acentuada quanto maior for a quantidade adicionada. Assim, a soluo a 65% de sacarose na gua, que no mais do que o xarope comum, tem uma constante dielctrica vizinha de 60, ao passo que a da gua (' ) P A R U I A utiliza a expresso ciielecfric requiremenl, que tradu/.imos por i:\igcncia dielctrica.

313

.pura, , como vimos, de cerca de 80. Este facto, aparen l emente sem interesse, faz, porm, com que o xarope seja melhor dissolvente de certos compostos do que a gua, como se pode ver na Tabela XXXI, e isto sem dvida porque aquele lquido est mais prximo das exigncias dielctricas dos compostos que nela figuram.

Tabela XXXI. Sol u bi l idades comparadas de alguns compostos na gua (e = 80,4) e no xarope comum (e = 60) Solubilidade a 25"C. mg/ml Agua Xarope comum 1,0 0,3 8,0 4,8 2,1 1,1 12,3 8,6

Substncia Fenobarbtal Quinina Sulfanilamida cido p-aminobenzieo

Caso semelhante acontece com os barbitricos. Tomemos como exemplo o feno-barbital, l g do qual aproximadamente solvel em 1000 ml de gua, em 40 ml de clorofrmio, em 15 ml de ter e em 10 ml de lcool etlico. O estudo da solubilidade deste composto na gua tem sido objecto de investigao por parte de vrios autores, os quais chegaram concluso de que possvel exceder a sua solubilidade normal naquele lquido (0,1 g/100 ml) desde que se lhe assoeie um ou mais solventes, conforme se mostra na Tabela XXXII. Assim, verifica-se que a adio de 20% de lcool gua torna possvel dissolver 0,22 g de renobarbital em 100 ml desta mistura, concentrao igualmente oblida quando o solvente constitudo por 25% de propilenoglicol e 75% de gua. Fazendo variar os componentes do sistema dissolvente e a respccliva proporo, a solubilidade do fenobarbital aumenta, sendo possvel conseguir-se uma soluo contendo 1,77 g deste composto por 100 ml de solvente constitudo, por exemplo, por 50% de propilenoglicol, 10% de lcool e 40% de gua. O facto citado nada tem de especial, pois desde h muito est empiricamente estabelecido que vrios compostos so mais solveis numa mistura de solventes do que num nico lquido. Todavia, se atentarmos na coluna da Tabela XXXII que nos d os valores de teoricamente calculados para os vrios sistemas propostos para a solubi-lizao do fenobarbital, feil estabelecer-se uma relao de causa e efeito sobre o poder dissolvente desses sistemas. Repare-se que a solubilidade do fenobarbital na gua, cuja constante dielctrica de 80,4, apenas de 0,100 g/100 ml, a qual, porm, aumenta progressivamente medida que a constante dielctrica dos diversos solventes diminui, at atingir o mximo de 1,77 g/100 ml nos sistemas considerados, quando a constante dielctrica destes se situa volta de 50, Quer isto dizer que quando o valor de e da gua pura diminui de 80,4 para cerca de 50, por aco de outros lquidos a

314

Tabela XXXII. Solubilidade do fenobarbital em vrias misturas de solventes (') Solubilidade g% e = 32 0,22 25 0,44 25 35 0 0,66 45 0,88 50 0 1,33 50 1 ,77 50 0 0 0 0 0 0 Propileno Glicerina % = 43 0 0 50 0 0 0 50 0 0 50 0 0 50 0 0 0 0 50 lcool % E = 25,7 20 0 0 30 10 0 5 35 0 10 40 0 15 45 5 50 10 25 Agua % e = 80,4 80 75 50 70 65 65 45 65 55 40 60 50 35 55 45 50 40 25 E do sistema (-)

glicol % 0

69,5 68,3 61,7 64 62,8 63,5 59 61,4 58,6 56,3 58,5 56,2 53,6 55,8 53,5 53,1 52,7 47.9

ela adicionados, a solubilidade do fenobarbital aumenta cerca de 18 vezes, nmeros redondos. Se bem que nunca seja de excluir a possvel interveno de uma aco solvente--soluto neste aprecivel aumento da solubilidade do fenobarbital em tais condies, parece que o paralelismo registado entre este aumento de solubilidade, por um lado, e a diminuio da constante diclctrica do solvente, por outro, por demais significativo para que possa negar-se uma correlao entre os dois fenmenos referidos.

7.6.1.3.3.5. pH e solubilidade dos electrlitos fracos Numerosos compostos qumicos dotados de importantes propriedades teraputicas, pelo facto de se comportarem como cidos ou bases fracas, so muito pouco ou mesmo (') Segundo os dados de vrios autores, modificados por MARTIN, loc. cr'/., pg. 377. (2) Calculado pela equao indicada na pg. 310.

315

quase insolveis na gua. podendo, no entanto, assumirem, dentro de limite s bem detmidos de pH, a forma de ies, geralmente hidrossolveis. Compreende-se, portanto, a importncia de que se reveste o conhecimento do comportamento de tais produtos em face do pH do meio, pois s atravs desse conhecimento se torna possvel obter solues aquosas desses compostos, afinal aquelas que mais se utilixam como forma medicamentosa. Assim, os cidos orgnicos com mais de cinco topios de carbono so relativamente insolveis na gua mas reagem com solues aquosas diludas de hidrxidos alcalinos, carbonatos e bicarbonatos, originando sais solveis na gua. Por sua v/, os cidos gordos so praticamente insolveis na gua e solveis em lquidos de baixa constante dielclricu. mas podem solubizar-sc na gua quando sob a forma de sabes de metais alcalinos ou de etanolaminas. Ao contrrio do que acontece com os cidos carboxlicos atrs mencionados, os hidroxicidos so bastante solveis na gua, dada a circunstncia de se solvalarem com ci a por formao de ligaes hidrognio atravs dos hdroxilos existentes nas respectivas molculas. Tambm os cidos aromticos reagem com as solues aquosas diludas de lealis, formando sais solveis que, no entanto, so facilmente decompostos pela adio de substncias de carcter mais cido, o que provoca a precipitao do cido orgnico insolvel na gua. Esto neste caso vrios compostos, como os cidos benzico e saliclico, sendo de notar que, apesar de este ltimo ser um hidroxicido, tal facto em nada concorre para a sua dissoluo na gua pela circunstncia de o seu hidroxilo estar comprometido numa ligao intramolecular com um dos oxignios do grupo car-boxlico. Tambm o fenol se comporta como uma substncia fracamente acdica e apenas ligeiramente solvel na gua, mas dissolve-se facilmente em solues diludas de hidrxidos alcalinos. Acontece, no entanto, que o fenol um cido ainda mais fraco do que o H-,CO^, motivo por que no solvel nas solues de carbonatos e bicarbonatos. So numerosssimos os compostos orgnicos usados como agentes teraputicos contendo, na respectiva molcula, um tomo de azoto bsico. Entre eles podemos mencionar os alcalides, aminas simpaticomimticas, anestsicos locais, e tantos outros. Estes compostos caracterizam-se por serem derivados animados, de frmula geral R.Nff, dotados de fraca polaridade e, por conseguinte, m uit o pouco solveis na gua e s ol vei s nos solventes apoiares. Entretanto, desde que o p l l do meio seja suficientemente baixo, originam sais solveis na gua. sendo este o mecanismo merc do qual se consegue a sua dissoluo naquele solvente:

R.NH-. -f HCl -* [ R NH-* ]

316

isto o que acontece, por exemplo, com a cocana, cuja solubilidade de l g/600 ml de gua, a qual, porm, aumenta para l g/0,4 ml em presena de cido clordrico. Tenha-se em ateno, no entanto, que a adio de um lcali s solues destes compostos promove a sua precipitao a partir de certo valor de pH, pois tais compostos, como j dissemos, tm uma solubilidade muito diminuta na gua quando sob a forma de bases. Ao contrrio do que sucede com os compostos anteriores, o azoto aliftico das sulfamidas tem carcter suficientemente negativo para impedir a formao de sais com os cidos e, por isso, aquelas comportam-se como cidos fracos. Nestas condies, as sulfamidas formam sais hidrossolveis com solues alcalinas, os quais, porm, so decompostos por adio de um cido forte.

NH.

N Na Anio da

sulfamlamida

Os barbitricos comportam-se de modo anlogo s sulfamidas, dado o carcter acdico dos carbonilos presentes nas suas molculas. Assim, o barbital, em presena de uma soluo diluda de hidrxido de sdio, assume a forma aninica, solvel na gua:

O Na

NHC = O Anio do barbital

Na Tabela XXXIII indicam-se as solubilidade* do sulfatiazol na gua, a diferentes valores de pH, e os nmeros que nela figuram so elucidativos sobre a importncia da reaco do meio na solubilidade desta, como, alis, de tantas outras drogas.

317

Tabela XXXIII. Solubilidade do sulfatiazol na gua em funo do pH da soluo Valor de pll Solubilidade na gua a 25"C 6,0 7,5 9,35 10.2

7.6.2.

SOLUES EXTRACTIVAS 7.6.2.1.

Generalidades Entende-se por soluo extractiva a que resulta da dissoluo parcial de uma droga de composio heterognea num determinado solvente, querendo isto dizer que o solvente apenas dissolve alguns dos constituintes da droga, ficando a maior parte desta por dissolver, a qual constitui o que se designa por marco ou resduo. A par dos produtos qumicos de composio definida, as drogas de origem vegetal representam, de facto, a outra grande fonte de substncias dotadas de propriedades i"ar-macolgicas, e desde sempre constituram uma das matrias-primas utilizadas, tradicionalmente, plos farmacuticos na preparao de medicamentos. Dada, porm, a sua composio complexa e ainda porque a sua administrao, tal corno a natureza no-las oferece, se torna desagradvel ou desaconselhvel, poucas vezes se utilizam directamente. Na realidade, salvo raras excepes, representadas por alguns ps vegetais, na grande maioria dos casos prefere-se submeter tais drogas a determinados processos tecnolgicos tendentes a retirarem delas aquilo que encerram de til e a deixarem no marco ou resduo tudo que no tem actividade farmacolgica ou seja inconveniente sob qualquer ponlo de vista. No admira, por conseguinte, que se tenha como facto assente que as tcnicas de soluo extractiva nasceram no momento em que o homem comeou a utilizar os vegetais como agentes icraputicos, pois cedo aquele teria reconhecido que era bem mais fcil e agradvel ingerir um extracto do que a planta integral. Est, de facto, provado que a maioria dos processos utilizados para a obteno de solues extractivas j era conhecida dos povos das antigas civilizaes, os quais utilizaram, em larga escala, o processo mais simples para a preparao de um extraclo: a macerao em gua. Com o decorrer do tempo, associando a aco do calor do dissolvente, foram sendo introduzidos outros mtodos, como a infuso, a decoco e a digesto, e ensaiaram-se outros solventes alm da gua.

318

Assim, so numerosas as referncias ao emprego, enlre os egpcios e hebreus, do vinho e do vinagre como lquido para a preparao de macerados, ao passo que o uso generalizado do lcool para a preparao de tinturas remonta apenas ao sculo XVI4 De todos os processos usados na preparao de solues extractivas, s a lixiviao relativamente recente. De facto, se bem que ARISTTLBS (384-322 a. C.) tivesse descrito um mtodo para a obteno de potassa por li xivia o de cinzas vegetais, esta tcnica de extraco apenas comeou a despertar, verdadeiramente, o interesse geral a partir da terceira dcada do sculo passado. Iniciado o seu estudo por ROUBIQUET, em 1831, depressa a lixiviao conquistou uma posio de destaque entre todos os processtos usados na extraco das drogas vegetais, no tardando a ser admitida, como tcnica extractiva, pelo Codex de 1837, exemplo seguido, depois, por todas as outras farmacopeias.

7.6.2.2. Finalidade das solues extractivas As solues extractivas so obtidas, principalmente, a partir de drogas vegetais secas ou contendo reduzida quantidade de suco celular, com o propsito de extrair delas os constituintes possuindo actividade farmacolgica. Atente-se, porm, no faelo de ser a composio qumica das plantas extraordinariamente complexa, acontecendo que, ao lado de substncias da maior importncia do ponto de vista teraputico, muitas outras existem sem qualquer actividade farmacolgica. Como pertencentes ao primeiro grupo podemos eitur os alcalides, hetersidos, taninos, resinas, flavonas, essncias, leos, etc., ao passo que como exemplos de substncias desprovidas de interesse farmacodinmico, mas figurando como constituintes normais das drogas de origem vegetal, so de mencionar os acares, amido, substncias proteicas, pectina e celulose. Ora, como o principal objectivo que se pretende atingir ao preparar uma soluo extractiva separar os princpios activos de uma droga dos que so inactivos, tonia--se evidente que este desiderato depende, fundamentalmente, da selectividade do solvente utilizado para cada um dos grupos de substncias acima referidos. A selectividade , por conseguinte, uma das caractersticas a e xi g ir de qualquer processo de extraco, pois graas a ela que, tanto q uant o possvel, se dissolvero apenas os princpios activos e se deixaro, no resduo, os compostos tsiologicamente inactivos e que constituem, alis, a quase totalidade da droga. claro que esla selectividade est longe de ser absoluta, pois sucede que os compostos lidos como inactivos apresentam sempre uma solubilidade relativa nos solventes utilizados na preparao de solues extractivas farmacuticas.

319

Mesmo assim, a selectividade conseguida na prtica pode considerar-se satisfatria, uma vez que a simples variao do titulo do lcool utilizado como solvente confere a este valores diferentes da respectiva constante dielctrica, e, portanto, altera, de modo sensvel, o seu poder dissolvente para numerosas substncias. A luz deste conceito, poderemos compreender o motivo por que o lcool de concentrao relativamente elevada dissolve bem muitos dos compostos atrs citados como componentes activos das drogas vegetais, mostrando-se, por outro lado, incapaz de dissolver os acares, gomas, mucilagens, celulose, amido e pectina, enquanto que a gua actua precisamente de modo inverso. Desde que a escolha do solvente no esteja sujeila s limitaes impostas no campo farmacutico, a selectividade da extraco pode atingir um elevado grau, para o que basta jogar com as polaridades relativas do solvente e dos compostos que se pretende extrair. isto, afinal, o que se faz nas investigaes fitoqumicas, em que uma droga extrada, sucessivamente, com solventes de polaridade crescente, o que permite submet-la a uma verdadeira extraco fraccionada, a qual conduz obteno de fraces constitudas por compostos de polaridade tambm crescente. Na tcnica farmacutica recorre-se, por vezes, a um processo destes para purificar uma droga, como acontece, por exemplo, nas preparaes de cravagem de centeio. Neste caso interessa, sobretudo, obter um produto contendo os alcalides existentes na droga, mas como esta tem uma elevada percentagem do gordura, cuja presena no extracto c considerada inconveniente, aconselhvel elimin-la previamente. Assim, o Formulrio Nacional americano manda que a cravagem seja desengordurada por lixiviao com hexano, lquido apoiar que dissolve a gordura mas no dissolve os alcalides, e s ento que o extracto propriamente dito preparado por esgotamento da cravagem com lcool diludo. Tcnica semelhante utilizada, alis, pela Farmacopeia Portuguesa IV na preparao do soluto injectvel de ergotino, a qual implica, igualmente, um desengorduramento prvio da droga com ter de petrleo, lquido de caractersticas muito parecidas com as do hexano. Alguns autores especificam que as solues extractivas, alm de selectivas, devem ser ainda econmicas e conservadoras. Quer isto dizer que a soluo extractiva, para ser econmica, dever originar um bom rendimento extractivo no mnimo de tempo e com um mnimo de solvente. Por outro lado, impe-se que seja, igualmente, conservadora, isto , a estrutura qumica dos princpios dissolvidos dever manter-se tal como na planta, nunca se devendo perder de vista que certos processos usados na prtica podero originar alteraes mais ou menos profundas de muitos componentes das drogas. Se bem que estas alteraes possam ser de varia natureza, so, particularmente, de temer as de carcter enzimco, que ocorrem facilmente nas maceraes prolongadas em meio aquoso, pelo que, sempre que a composio da droga assim o indique, esta deve ser estabilizada previamente (pg. 114).

320

7.6.2.3.

Factores que influenciam a dissoluo extractiva

Do ponto de vista galnico, os processos extractivos limitam-se, praticamente, ao tratamento, por um solvente adequado, de uma droga vegetal slida e exsicada, de modo a oblcr-se uma soluo de determinados princpios existentes no material a extrair. Estes processos so, no entanto, bastante complexos, neles intervindo vrios fenmenos relacionados com a extraco propriamente dita dos constituintes das clulas vegetais, alm de outros factores cuja influncia na dissoluo em geral j foi considerada quando estudmos as solues simples. Por esse motivo limitaremos ao mnimo os comentrios que faremos a respeito desses factores, tanto mais que o que ento dissemos se aplica, inteiramente, no caso presente.

7.6.2.3.1.

Estado de diviso das drogas

Como natural, o estado de diviso da droga, plos motivos anteriormente expostos (pg. 308), desempenha uma influncia decisiva nos processos de dissoluo extractiva, tanto mais que neste caso os solventes tero que embeber as clulas e retirarem delas os princpios activos a existentes. Como do conhecimento geral, a estrutura histolgica das diversas partes componentes de uma planta bastante heterognea, havendo rgos, como as razes e os caules, extraordinariamente compactos devido grande percentagem de xilcma que neles figura, ao passo que as folhas e as flores so rgos de textura mais delicada, quase exclusivamente formados por clulas de paredes celulsicas finas. Deste modo, como o poder de penetrao dos solventes depende, entre outros factores, da consistncia dos tecidos que formam o material a extrair, compreende-se que quanto menos rgida aquela for, menor ser o grau de diviso necessrio para se obter uma boa embebio. For isso, as fannacopeias estipulam que as drogas a submeter a um processo extractivo sero, conforme os casos, contundidas, cortadas ou reduzidas a p, cuja tenuidade depender da respectiva textura (geralmente desde p grosso a p grosso n." ///)

7.6.2.3.2.

Agitao

Ao contrrio do que acontece com a dissoluo simples, as tcnicas clssicas de dissoluo extractiva no recorrem agitao, o que naiuralmente torna esses processos morosos, sobretudo quando realizados temperatura ambiente. este, alis,o motivo

321

por que a preparao de tinturas por macerao obriga a prolongar-se a operao durante alguns dias, a fim de se assegurar um bom rendimento extractivo. Se tivermos em conta que, como adiante veremos, os processos de extraco dependem, em grande parte, de fenmenos de difuso e que a renovao do solvente em contacto com a substncia a dissolver desempenha um papel de grande influencia na velocidade da dissoluo (pg. 308), no repugna aceitar, logo primeira visla, que a agitao pode abreviar, consideravelmente, a durao de um processo extractivo. No admira, portanto, que vrios investigadores se tenham dedicado, ultimamente, ao estudo deste assunto, chegando concluso de que, na realidade, a macerao pode ser consideravelmente encurtada quando feita sob agitao. Citam-se, a este propsito, os resultados obtidos por RAMOS MOKUADO, o qual verificou que o teor da tintura de genciana cm derivados xantnicos, quando obtida por macerao sob agitao mecnica durante 6 horas, praticamente Igual ao da tintura obtida por macerao durante 10 dias. o mesmo sucedendo no que d7, respeito concentrao de hesperidina na tintura de casca de limo.

7.6.2.3.3. Temperatura A subida de temperatura provoca um aumento da solubilidade dos princpios activos das drogas, motivo por que os processos de extraco a quente so sempre mais rpidos do que aqueles realizados temperatura ambiente. Entretanto, vrios componentes das drogas vegetais podem sofrer alteraes mais ou menos profundas pela aco do calor: hidrlises, facilmente verificadas no caso de hetersidos e alcalides de tipo ster; racemizacs, como acontece com a hiosciamina que se transforma em atropina; descarboxilaes, como se observa com o cido mecnico do pio que origina, por perda de um carboxilo, cido comnico.

7.6.2.3.4.

Aces mtuas exercidas plos componentes de uma mesma planta

Numa droga existem, por vezes, substncias capazes de solubilizarem outras num determinado solvente, acontecendo que lambem se pode observar o fenmeno oposto. Assim, os hetersidos da dedaleira, aos quais esla deve as suas notveis propriedades cardJolnica.s, so muito pouco solveis na gua. Islo no impede, porm, que se utilize o infuso aquoso daquela droga, o que se torna possvel porque nela existem saponinas que solubilzam os referidos hetersidos naquele lquido. Normalmente, os alcalides so insolveis na gua mas o extracto de pio, por exemplo, preparado por macerao aquosa porque o cido mecnico nele existente torna os seus alcalides, particularmente a morfina, bastante hidrossolveis.

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("orno exemplo de insolubili/.aao pode citar-se a precipitao cios compostos de rialure/a alcalodica plos taninos, to vulgares nas plunlas.

7.6.2.3.5. Influncia da tenso superficial Quando um lquido posto em contado com unia superteie slida, acontece que duas toras absolutamente antagnicas comeam a actuar. Uma representada pela tcnso sitperjti ia ! do lquido, a qual impede que este se espalhe, obrigando-o a ocupar a menor rea possvel, pelo que ele toma, geralmente, a lonna de goticulas esfricas, ao passo que a outra corresponde atraco molecular entre o solido e o lquido, o que provoca a embebio da substncia a extrair pelo solvente. listas toras actuam em sentidos opostos e podero igualar-se ou sobrepor-se unia outra, havendo, portanto, a maior convenincia em que o slido se deixe molhar facilmente pelo solvente, pois s em tais condies esle poder real i/ar. de modo efiea/. a sua aco dissolvente. Ora. quanto menor for a tenso superficial de um lquido, maior e o seu poder de penetrao nos interstcios Je uma estrutura slida, e. por conseguinte, maior ser o seu poder de contacto e a sua aco para aquela, pelo que seria de esperar qu^ a tenso superficial pudesse exercer uma influncia acentuada no rendimento de uma extraco slido-lquido. Manda a verdade di/er que durante muito tempo este aspecto dos fenmenos que presidem extraco foi comple^tmenlc ignorado, ale que em lu;\" R I I I I K e V v i t s i ensaiaram o emprego de vrios agenles lensioactivos, misturados com o solvente, na preparao de extractos fluidos de beladona. meimendro, ipecacuanha e quina, lendo verificado que alguns extractos assim obtidos continham, em relao s mesmas preparaes feitas sem adio de tensioactivos. maiores quantidades de alcalides. Dado o interesse de que tal assunto se reveste tanto do ponto de v i s t a farmacutico como industrial, numerosos autores tm dedicado, nestes ltimos (rima anos. a sua ateno ao estudo da influncia dos tensioactivos na extraco de drogas contendo, especialmente, alcalide>, sendo os resultados obtidos considerados como bastante animadores c justificativos do emprego generah/ado de tais produtos nas tcnicas e xtractivas. De facto, RAMOS MORCXPO demonstrou que lenmeno anlogo se passa na extraco de derivados da ben/opirona, lendo verificado que o 'l\\'ccn 80 origina um aumento, poi ve/.es muito considervel, de compostos flavnicos nos macerados de certas drogas. Esta aco favorvel dos tensioacivos no rendimento de uma extraco parece estar re'acionada com ti respectivo poder molhanle. com moditicaes por ele indu/idas na permeabilidade das membranas celulares e. ainda, com um mecanismo directo de soluhili/ao. tradu/ido na formao de complexos princpio activo-agregados imcelares de tensmaclivo.

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Segundo CARDONICA CARRO, OTERO AENLE e ARES POSADA, um tensioactivo favorecer tanto mais o rendimento extractivo quanto menor for a sua concentrao crtica mcelar e maior o seu poder molhante. Por outro lado, de acordo com as observaes daqueles autores, o tensioactivo s aumenta a quantidade de princpios activos nos extractos desde que seja adicionado ao solvente numa percentagem pelo menos igual da sua concentrao crtica micelar.

7.6.2.3.6.

Natureza do solvente

Por tudo quanto dissemos anteriormente sobre a influncia do solvente a propsito dii soluo simples (pgs. 291 e 309) e ao tratarmos da selectividade que deve caracterizar uma soluo extractiva, evidente que a natureza do solvente desempenha um papel de importncia capital no rendimento de uma extraco. Todavia, por razes facilmente compreensveis, os solventes utilizados na preparao de solues extractivas farmacuticas, sobretudo daquelas que se destinem a uso interno, devero ser incuos, o que limita a muito poucos aqueles que se utilizam na prtica. Na realidade, podemos dizer que os nicos solventes usados em farmcia para a obteno deste tipo de solues so a gua, misturas hidroalcolicas de ttulo varivel, a glicerina diluda com lcool e gua, o vinho e o vinagre. Acontece que na preparao de extractos secos se usam, por vezes, outros solventes, como o ter ou a acetona, os quais, porm, so ulteriormente eliminados aquando da concentrao final do produto.

7.6.2.3.7.

Influncia do pH

Como j vimos (pg. 315), o pH assume uma importncia decisiva na dissoluo de muitos compostos, pelo que na sua extraco a partir das drogas vegelais necessrio tomar em considerao esse facto. Apenas acrescentaremos ao que ento dissemos que muitas drogas contendo alcalides so extradas com lcool diludo, para se preparar o que em Farmcia Galnica se designa por tinturas, sendo possvel a extraco, ern tais condies, dos referidos compostos, existentes nas plantas sob a forma de sais, graas polaridade que o lcool etlico diludo apresenta.

7.6.2.3.8. Tempo de extraco O tempo de extraco varivel e, de um modo geral, depende, principalmente, da estrutura da droga, do estado de diviso desta, da natureza dos princpios a extrair c do solvente. A extraco pode ser total c, nesse caso, o esgotamento da droga dever

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prosseguir at que o solvente tenha retirado do produto a extrair a totalidade dos componentes que se pretende dissolver. Muitas vezes, porm, a extraco apenas relativa e nesta eventualidade, que representa, alis, o caso mais geral, as farmacopeia* indicam, especificamente, o tempo durante o qual se deve prolongar a operao.

7.6.2.4.

Mecanismo da extraco de slidos

Como j anteriormente frismos, os vrios processos extractivos aplicam-se, quase exclusivamente, a drogas slidas exsicadas. Quer isto dizer que a maior parte da gua normalmente existente nas drogas foi removida, por evaporao, durante a secagem destas, de modo que as clulas do material a extrair encontram-se mais ou menos retradas e os diversos componentes do suco celular esto agora precipitados sob a forma de slidos amorfos ou cristalinos. Como resultado desta desidratao e ainda por causa da rigidez das respectivas membranas, as clulas exsicadas encontram-se quase completamente cheias de ar, j que o protoplasma est reduzido, em tais condies, a uma delgada pelcula aderente s paredes. Logo, porm, que uma droga seca posta em contacto com a gua ou uma mistura hidroalcolica, verificam-se nela uma srie de modificaes tendentes a reconstiturem o estado em que as respectivas clulas se encontravam antes da secagem. Na realidade, inicia-se, ento, um processo oposto ao verificado durante a exsicaao do material, o qual se traduz na reidratao do protoplasma, da pectina e de outros constituintes das clulas, recompondo-se, ainda, o suco celular por redissoluo dos compostos precipitados durante a exsicaao. Todos estes fenmenos provocam, entretanto, a expulso, para o exterior, da maior parte do ar que ocupava o lmen celular at a deixado vazio por retraco do protoplasma, embora uma certa quantidade daquele se possa dissolver no solvente. S depois de restabelecido o estado normal do protoplasma por aco do solvente que a extraco propriamente dita se inicia. Vejamos, pois, em que consiste a essncia do fenmeno extractivo.

7.6.2.4.1.

Extraco por macerao e tcnicas correlacionadas

Nestes casos a extraco c realizada deixando a droga em contacto com o solvente durante tempo e a temperatura variveis e deve-se, principalmente, a um fenmeno de difuso, se bem que a osmose intervenha igualmente, mas sempre de modo muito limitado.

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Como atrs referimos, a droga a extrair deve ser dividida de acordo r-om a sua textura, havendo muitos casos em que tem que ser pulverizada. Esta operao provoca no s um aumento considervel da rea oferecida aco do solvente, como, inclusivamente, origina a ruptura das paredes numa percentagem muito elevada de elementos celulares. Deste modo. o solvente tem possibilidade de entrar cm contacto directo com os componentes de uma proporo muito grande de clulas, uma vez que, fragmentadas as suas membranas, deixou de existir qualquer barreira que se oponha sua livre penetrao na droga. Estamos, assim, perante um caso de dissoluo simples, pelo que. em grande parte, a extraco se resumir difuso da soluo altamente concentrada em princpios activos, localizada no interior das clulas fragmentadas, para o restante solvente, sendo aqui que a agitao intervm favoravelmente, promovendo o aumento da velocidade com que essa difuso se d. necessrio, contudo, no esquecer que mesmo numa droga pulverizada existe ainda um certo nmero de clulas intactas e que, em tal circunstncia, as suas membranas so de natureza semipermevel, significando isto que elas permitem a penetrao do solvente mas opem-se passagem das substncias dissolvidas. Por outro lado, como do conhecimento geral, quando uma membrana semipermevel separa duas solues, uma diluda e outra mais concentrada, o solvente desloca-se no sentido da soluo mais concentrada. Por consequncia, como o succ celular uma soluo concentrada, o solvente que banha as clulas penetrar no seu interior e, merc disto, elas tornam-se cada vez mais trgidas e rebentam frequentemente, de modo que quando isso acontece estamos, de novo, perante um caso de dissoluo por simples contacto directo. Assim, apenas naquelas clulas cujas paredes se mantm intactas que o fenmeno da osmose entra em jogo at que, teoricamente, se atinja igualdade de concentrao dentro e fora das clulas. Como se torna evidente, a difuso ser bastante lenta em tais casos, pelo que a extraco seria um processo extremamente demorado se dependesse, em larga medida, de um fenmeno de natureza puramente osmtica. Dado, porm, que a maioria das clulas apresenta as paredes fragmentadas, quer como resultado da diviso prvia a que so submetidas, quer devido presso hidrosttica desenvolvida no seu interior durante a prpria extraco, os processos extractivos a que nos vimos referindo dependem, quase exclusivamente, do contacto directo do solvente com os componentes celulares e da ulterior difuso da soluo concentrada assim obtida. Nos processo extractivos baseados na macerao, a droga deixada em contacto com um volume relativamente grande de solvente, at que os slidos solveis se distribuam uniformemente atravs de toda a massa do lquido e se atinja um estado de equilbrio, no que diz respeito a concentrao, entre o suco celular e o solvente que banha o material. Uma vez, porm, atingido esse equilbrio no mais h difuso e, a partir desse momento, a extraco cessa. Compreende-se, por isso, que quanto maior for o volume de solvente em relao ao produto a extrair, mais tardiamente o referido

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equilbrio ser atingido, o que significa que, em tais circunstncias, a extraco ser levada mais longe. Outro mlodo correntemente utilizado na prtica para se melhorar o rendimento extractivo o de repelir a operao vrias vezes com doses fraccionadas de solvente. A renovao deste provoca a alterao do equilbrio a que acima aludimos, com o consequente aumento da difuso do material solvel do interior das clulas para o lquido que as rodeia, pelo que a extraco ser apreciavelmente melhorada.

Bi

Fig. 178. Diagrama ilustrando as diversas fases da extraco por macerao A. A pulverizao provocou a ruptura antecipada de certa percentagem de clulas antes de serem molhadas pelo solvente. 1: Logo que as clulas, at ai retradas, entram em contacto com o solvente, so embebidas por este. 2: Decorrido algum tempo, as clulas ficam trgidas e o suco celular j est recomposto, iniciandose a difuso do lquido intracelular para o exterior. 3: A difuso terminou e neste momento a concentrao das solues dentro e fora das clulas igual. B. Ao iniciar-se a macerao, certo nmero de clulas mantm ainda as suas paredes ntegras. 1: A clula da esquerda, retrada devido exsicao, torna-se progressivamente mais trgida quando em contacto com o solvente. Como, neste caso, a parede celular est intacta, funciona como uma membrana semiperrnevel. Deste modo, uma vez reconstitudo o suco celular, o solvente passar para o interior da clula. 2: Em virtude disso, a clula vai inchando cada vez mais, acabando a parede por ceder presso interna sobre ela exercida e rompe, aps o que se inicia a difuso do seu contedo para o exterior. 3: A difuso est em franco progresso e no tardar a atingir-se o equilbrio, como em A Na Fig. 178 representam-se, graficamente, as fases principais do mecanismo da extraco por macerao e tcnicas com ela relacionadas. Procurou-se, assim, ilustrar de modo aproximado a descrio que acabmos de fazer dos fenmenos em causa durante este tipo de extraco.

327

7.6.2.4.2.

Mecanismo de extraco por lixiviao

A lixiviao, tambm chamada percolao ou deslocao, constitui uma das tcnicas mais importantes para a obteno de solues extractivas farmacuticas. A f i m de podermos dar uma ideia de como se desenrola o mecanismo da lixiviao, digamos que esta consiste em submeter uma droga pulverizada e sujeita a uma macerao prvia, depois de acondicionada num recipiente cilndrico ou tronco-cnico, aco de um solvente que a atravessa em toda a extenso deslocando-se de cima para baixo. Apresentando as coisas de uma forma muito simples, temos que a lixiviao de uma droga se faz sobrepondo a esta uma camada de solvente que se vai deslocando, progressivamente, ao longo dos interstcios existentes entre as partculas da substncia. Deste modo, durante o deslocamento, o lquido exerce o seu poder dissolvente sobre os princpios activos da droga, at ficar complctamente saturado. Desde j de realar o facto de que a lixiviao, contrariamente ao que acontece cn a macerao, em que o solvente se mantm esttico, se abstrairmos, claro, das correntes devidas difuso, um processo de extraco verdadeiramente dinmico, pois o solvente est sempre em movimento contnuo. Este facto permite, por conseguinte, uma renovao permanente do solvente que contacta com a droga, o que toma possvel uma extraco total desta desde que a operao seja convenientemente prolongada. Neste processo de extraco h, pois, a considerar dois aspectos distintos, sendo um deles a aco dissolvente propriamente dita, e o outro o deslocamento do lquido atravs do material a exirair. No que diz respeito ao fenmeno da dissoluo, devemos ter presente que toda a droga submetida a uma lixiviao previamente reduzida a p, cuja tenuidade varia cm a sua natureza. Deste modo, como j atrs dissemos a respeito da macerao, uma parte considervel das clulas apresenta ruptura nas suas paredes, o que facilita extraordinariamente o contacto do solvente com os slidos a extrair. Tambm de considerar, neste caso, a ruptura das membranas celulares por aumento da presso interna merc da passagem de solvente para o seu interior, fenmeno que de esperar seja, sobretudo, mais pronunciado durante o perodo de macerao a que a droga submetida antes de se iniciar o deslocamento do solvente. Como se v, a aco extractiva exercida em moldes praticamente iguais queles descritos a propsito da macerao, isto , a extraco realizada, na sua maior parte, por contacto directo do solvente com os princpios activos situados dentro das clulas fragmentadas, entrando, depois, em jogo o fenmeno de difuso. Isto no exclui, evidentemente, a participao, se bem que em grau muito limitado, de um mecanismo osmtico, o qual se verificar apenas nas clulas cujas membranas se mantenham intactas. Dado o carcter cintico da lixiviao, a difuso ser, no entanto, acentuadamente mais rpida neste caso do que na macerao, pois o movimento do solvente difcil-

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mente permitir que seja atingido um estado de equilbrio absoluto entre as concentraes dos lquidos localizados dentro e fora das clulas. As condies criadas por esta renovao constante do solvente em contacto com a droga originam, assim, uma cor-rcnle difusria contnua orientada sempre no sentido do interior para o exterior dos elementos celulares e, portanto, a extraco farse- enquanto naquela houver material paru dissolver e se mantiver a substituio do lquido que as banha. Nisto reside a diferena fundamental entre a mecnica da dissoluo propriamente dita uil como se processa numa macerao ou numa lixiviao. Se, por um lado. o mecanismo bsico da extraco igual em todos os processos, aquilo que imprime um cunho verdadeiramente caracterstico e inconfundvel lixiviao , como se depreende do que .Uras dissemos, a movimentao regular do solvente ao longo da droga durante a operao. Ora, acontece que esta movimentao do solvente que caracleri/a a lixiviao resulta da actuao de vrias foras, umas favorecendo-a c outras opondo-se a ela, pelo que o somatrio de todos os factores intervenientes que determinar o modo como se far a marcha do lquido atravs do produto a esgotar. Vejamos, ento, como esta se processa. Suponhamos, para isso, que tnhamos colocado num recipiente cilndrico, tapado na sua extremidade inferior por um diafragma ou um pedao de algodo hidrfilo, unui certa quantidade de droga em p e que sobre esta lanvamos uma camada de lquido A, conforme, est representado na Fig. 179, 1. Imediatamente se observa que o liquide comea a movimentar-se atravs dos grnulos da droga, no lardando, contudo, a parai na sua descida ao longo da coluna, como se indica na Fig. 176, 2. Uma vez parado, o lquido s retomar a sua marcha descendente se adicionarmos coluna uma nova poro dele, sugerindo (ai comportamento (Fig. 179, 2, 3) que deve existir uma ou mais foras capazes de obrigarem o solvente a deslocar-se para buixo, assim como, logicamente, qualquer fenmeno actuar semelhana de uma barreira invisvel, mas intransponvel, a qual se ope livre deslocao do lquido at ao fundo da coluna. Na realidade, isto, precisamente, o que se passa. De facto, a presso hidrosttica correspondente ao peso da coluna de lquido obriga este a descer ao longo da droga, enquanto outra fora, a da capilaridade, que representa a barreira a que acima nos referimos, se ope ao movimento descendente do solvente. Deste modo, dois c o nj unt os de foras antagnicas e desenvolvidas em sentidos opostos comandam a descida do solvente, dependendo os movimentos deste das imensidades relativas dessas foras contrrias. Perante isto, compreende-se que o lquido extractivo se deslocar para baixo no momento em que a presso hidrosttica por ele exercida ultrapasse a fora da capilaridade e que seja obrigado a parar na sua marcha descendente quando uma e outra se igualam (Fig. 179, 2, 4). Uma vez atingido este ponto, o lquido s poder mover-se de novo desde que a fora da capilaridade que se ope ao seu deslocamento seja vencida pelo da coluna do solvente, o que se consegue adicionando ao produto a lixiviar nova poro de lquido.

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Graas a este facto, a primeira camada, A, acrescida de uma segunda, B pelo que a presso hidrosttica aumenlada, retomando o solvente a sua marcha para baixo at ao momento em que a capilaridade volte a contrabalan-la. isto, alis, o que a Fig. 179, 3 e 4 mostra, podendo agora compreender-se como a adio de sucessivas pores de solvente vai contrariando a aco da capilaridade c fora aquele a movimentar-se at ao tubo de sada.

Ph

Fig. 179. Diagrama mostrando a marcha do solvente atravs do material sujeito lixiviao Vertendo uma poro de solvente sobre a droga em p colocada no lixiviador, aquele inicia a sua marcha descendente devido presso hidrosttica (Ph). 2. Aps ter percorrido uma certa distncia, o lquido pra devido ao facto de a presso hidrosttica do lquido (Ph) ter sido igualada pela fora da capilaridade (Fe). 3. A adio de nova quantidade de solvente faz com que este retome o seu movimento descendente, pois Ph > Fe. 4. As foras que obrigam o lquido a descer e a subir nos interstcios das partculas voltam a equNibrar-se e, por isso, o solvente pra mais uma vez. A adio de nova poro de lquido C, aumentando a presso hidrosttica deste, faz reiniciar o movimento descendente. A manuteno permanente desta camada de lquido superfcie da droga assegurar o seu deslocamento ininterrupto atravs do produto a lixiviar. 1.

Uma vez que o mecanismo ntimo do processo extractivo se baseia, principalmente, no fenmeno da difuso e este depende, por seu turno, do ritmo a que feita a renovao do solvente, torna-se patente a importncia de que se reveste a velocidade a que aquele se desloca para se obter um perfeito e mais rpido esgotamento da droga. Como j dissemos, a lixiviao precedida de uma macerao do material a extrair, pelo que a partir de certo momento os interstcios entre as suas partculas esto ocupados por uma soluo concentrada de princpios activos. Ao iniciar-se o movimento da primeira camada de solvente, esta vai deslocando na sua frente essa soluo, ocupando o espao assim deixado livre. Deste modo, os tecidos ficam sendo banhados pr solvente puro, o que origina nova difuso da soluo saturada do interior para o exterior das clulas. Como, porm, a difuso no instantnea, toma-se necessrio um certo lapso de tempo para que o solvente se possa saturar, o que apenas se consegue se a sua marcha no for demasiadamente rpida. Por outro lado, atingido o estado de

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equilbrio entre as solues fora e dentro das clulas, a difuso cessa, e. nestas condies, a extraco s pode continuar se o lquido que ocupa os espaos intercelulares for renovado. Para que a deslocao do solvente se faa a um ritmo adequado, torna-se necessrio que a sua altura no lixiviador seja mantida a um nvel cerlo e determinado, mas outros factores h que podem, igualmente, influenci-la de um modo ou de outro. Assim, o dimetro das partculas do material a exlrair desempenha um papel importante a este respeito, acontecendo que um p demasiadamente fino retarda a velocidade de escoamento do solvente porque origina canalculos muito estreitos, ao passo que as partculas grosseiras facilitam e podem tornar demasiadamente rpida a sua marcha. Tambm a tenso superficial do lquido utilizado exerce um efeito notvel na deslocao deste. De facto, como a capilaridade funo da tenso superficial dos lquidos e varia na razo directa desta, na prtica preferem-sc os lquidos de baixa tenso superficial. que estes, alm de penetrarem bem nos interstcios da droga a extrair e serem, em regra, dotados de bom poder molhante, deixam-se deslocar com relativa facilidade por no estarem muito sujeitos aco da capilaridade. Por outro lado, os lquidos caracterizados por elevada viscosidade no so recomendveis para fazer uma lixiviao, pois deslocam-se lentamente, sendo, ainda, de notar que as drogas que apresentam tendncia a incharem por aco do solvente no se prestam a serem convenientemente extradas por esta tcnica.

7.6.2.5.

Extraco lquido-lquido

Considerados, na generalidade, alguns dos aspectos fundamentais relacionados com a extraco de certos princpios solveis existentes em produtos slidos, vamos, agora, abordar o problema da extraco por um lquido de uma substncia dissolvida noutro lquido. Se bem que este tipo de extraco no seja utilizado na obteno de formas farmacuticas, acontece, porm, que o farmacutico se v obrigado a pratic-lo frequentemente, quanto mais no seja quando procede, por exemplo, dosagem de alcalides numa droga, pois os processos vulgarmente utilizados neste gnero de anlises so baseados nele. Consiste esta tcnica em tratar uma soluo com um solvente ou sistema de solventes no miscveis com ela, procurando-se, deste modo, que a subslncia a extrair passe na maior quantidade possvel para o lquido com que se agita a primitiva soluo. Este fenmeno de distribuio de um slido por dois solventes imiscveis postos em contacto com ele constitui a base do processo de extraco lquido-lquido e c regulado pela lei de NERNST, segundo a qual a substncia distribuir-se- de tal modo plos dois solventes que a relao das concentraes das duas solues assim obtidas

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c constante e independente da quantidade de slido em contacto com os lquidos. Podemos, por conseguinte, escrever: Ci K= Cs em que K a constante acima referida, conhecida, vulgarmente, por coeficiente de [lartilfi, c Cs e, Ci representam a concentrao da substncia dissolvida, respectivamente, na fase superior e na fase inferior. Esta equao esta sujeita, na prtica, a um certo nmero de limitaes, mas no caso da maioria das extraces laboratoriais as solues apresentam-se suficientemente diludas e por isso ela vlida para a discusso dos pormenores que vamos abordar. Do ponto de vista prtico, a extraco lquido-lquido executa-se com o fim de remover de um sistema heterogneo uma determinada substncia nele dissolvida. Para isso, a soluo a extrair agitada com um lquido imiscvel com ela, dependendo a quantidade de substncia que passa do primeiro para o segundo solvente das propores relativas tios volumes de ambos e do respectivo coeficiente de partilha. Atingido o equilbrio, a quantidade total de substncia dissolvida na fase superior : Kr

em que r a relao entre os volumes das duas fases. Por outro lado, a quantidade de substncia existente na fase inferior aps a extraco : fi/? = - (2)

Se a fase inferior for extrada, sucessivamente, com n volumes iguais da fase superior, cada extracto conter uma quantidade de soluto: Kr (3) ,, " (Kr+l)n ao pa i so que a quantidade deste deixada na fase inferior ser:

Qfl=- (4) ( Kr+ \)"

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Suponhamos, por exemplo, qu e procedamos exmico de l M i o de uma soluo aquosa de determinada substncia com l l itro de ler, e que o coeficiente de partilha A",, da substncia em questo, era 2. Deste modo, aplicando u equao (1} para calcular a quantidade de substncia qu e nestas condies passa para o ter, o qual constitui a fase superior, temos, uma v/ que K = 2 e r = 1: Kr 2x1 Qh = - - 0,667 ( K r + 1) (2xl)+l Quer isto significar, portanto, que adoptando o procedimento indicado poderamos, aps agitao com l litro de ter sul t ui io, obter cerca de 67% do total da substncia contida na soluo aquosa. Acontece, porm, que na prtica se obtm um rendimento mais elevado se o lquido extractivo for utilizado em vrias fraces. Assim, vejamos o que aconteceria se procedssemos extraco da soluo aquosa usando ainda l li tr o de ter mas dividido cm 4 fraces de 250 ml cada. Tomando em conta que, neste caso, a relao entre os volumes das d uns fases de l : 4, aplicando a equao (3), teramos, unia v/ qu e K - 2 e / = 0,25: 2 x 0,25 n (2x0,25+ 1)" e portanto, na l.'1 extraco: a 2/ 3." 4.
J

quantidade >>

extrada (n - 1) (n = 2) (n = 3) (n = 4)

era de 0,333 >. 0,222 0.150 0.098

o que corresponderia extraco, na totalidade das 4 fraces, de 0.803 de substncia, ou seja, cerca de 14% mais do que u obtida procedendo extraco com l l i t r o de ler, mas utilizado numa nica vc/. Ora, como a economia no uso dos solventes sempre um factor a t e r em considerao e porque, alm disso, se torna difcil manejar volumes considerveis de lquidos dur ante as extraces escala laboratorial, evidente, como se iledu/ dos nmeros atrs reproduzidos, que mais prtico e mais vantajoso, do ponto de \isut de rendimento extractivo, utili/.ar vrias pores relativamente pequenas do solvente do que uma nica poro, ainda que representando um volume considervel.

333

7.6.2.6. Mtodos para a obteno de solues extractivas 7.6.2.6.1. Solues extractivas de slidos

Pode dizer-se que os processos geralmente utili/ados para a obteno de solues extractivas constituem variaes da macerao e da lixiviao. Assim, na macerao e tcnicas correlacionadas a droga a extrair posta em contacto com o solvente, o qual actua sobre toda a sua superfcie, circulando, deste modo, atravs dela em vrias direces e exercendo a sua aco dissolvente at se estabelecer igualdade de concentrao entre os lquidos intra e exlracelulares. Na lixiviao, pelo contrrio, o dissolvente atravessa a droga pulverizada apenas num nico sentido, sendo o lquido constantemente renovado em virtude do movimento descendente a que est sujeito. Merc disto, durante a lixiviao a droga est sempre em contacto com novas pores de solvente, pelo que nunca se estabelece igualdade de concentrao entre os lquidos situados fora e no interior das clulas, acabando estas l>r cederem ao lquido extractivo a totalidade dos seus constituintes solveis desde que a operao seja suficientemente prolongada. Com o decorrer do tempo, esies dois processos fundamentais de extraco sofreram algumas modificaes que conduziram ao aparecimento de outras tcnicas, consideradas como mtodos dotados de caractersticas prprias e tidos, por conseguinte, como perfeitamente distintos e individualizados uns dos outros. Assim, da macerao derivaram outrs mtodos extractivos, como a digesto, a infuso e a decoco, ao passo que a diacoluo, a evaculao e a extraco em aparelho de SOHXLET so apenas meras variantes da lixiviao. Vejamos, pois, em que consiste cada um destes processos utilizados na obteno de solues extractivas.

7.6.2.6.1.1.

Macerao

A macerao uma tcnica de extraco em que a droga e o solvente so postos em contacto, durante certo tempo, temperatura ambiente, obtendo-se, deste modo, uma seluo extractiva designada por macerado. A macerao utiliza-se, especialmente, na extraco de drogas com uma estrutura pauco compacta e, por conseguinte, facilmente permeveis aos lquidos e quando os seus princpios sejam solveis a frio ou alterveis pela aco do calor, Por ve/cs, recorre-se macerao para se obter uma separao de certos princpios existentes no material a extrair, conseguindo-se, por este processo, a dissoluo de determinados constituintes solveis a frio, deixando no resduo outros, insolveis nas condies em que se opera, os quais no tm qualquer aco farmacolgica ou cuja presena no lquido extractivo seja indesejvel ou, mesmo, prejudicial. graas a isto que, por exemplo, a macerao da ratnia permite obter um lquido isento das muci-

334

lagens existentes naquela droga, apenas solveis a quente, e que nos macerados de alteia, pela mesma razo, se eliminam a fcula e a pectina que aquela contm. Qualquer droga a submeter a esta operao dever ser previamente dividida, conforme se refere na pg. 320. Alis, a Farmacopeia Portuguesa IV, no artigo respeitante aos macerados, indica que o material a extrair ser contundido, cortado ou grosseiramente pulverizado, conforme a sua natureza. Isto significa que o grau de diviso de uma droga a macerar pode ser varivel e depender, muito especialmente, da respectiva estrutura, sendo intuitivo que quanto mais compacta ela for maior dever ser o seu estado de fragmentao. de notar, porm, que este nunca deve ir alm do estado de p grosseiro, pois s nestas condies possvel ao solvente uma fcil circulao atravs do material a extrair, acontecendo que se a droga estiver sob a forma de p demasiadamente fino tem tendncia, uma vez humedecida, para formar uma massa mais ou menos aglomerada, no interior da qual o lquido extractivo dificilmente penetra e se difunde. Se bem que, de um modo geral, no haja qualquer limitao especfica quanto natureza do lquido a utilizar como solvente numa macerao, do ponto de vista farmacutico este quase sempre a gua ou misturas hidroalcolicas e, em menor escala, o vinho ou o vinagre. Estes ltimos, alis, nunca se empregam na preparao de solues extractivas obtidas pela aco conjugada do calor, uma vez que so alterados quando aquecidos. O tempo de contacto da droga com o solvente durante a macerao muito varivel, indo desde 30 minutos at vrios dias. Em geral, as maceraes prolongadas apenas so recomendveis quando o solvente c o lcool, o vinho ou vinagre, sendo absolutamente condenvel o emprego da gua em tais casos, dado que os macerados aquosos so facilmente invadidos por microrganismos, alm de que h sempre o perigo de se registarem hidrlises enzimcas de certos constituintes das drogas. Por esta razo, a Farmacopeia Portuguesa IV especifica que as maceraes aquosas devero ser feitas durante 2 horas e s no caso da preparao de tinturas, em que o solvente usado sempre um lcool mais ou menos concentrado, e de vinhos e vinagres, a droga deixada em contacto com o solvente durante muito mais tempo, em geral 10 dias. A tcnica da macerao geralmente adoptada preconiza um nico esgotamento da droga pelo solvente escolhido. Acontece, porm, que mesmo aps o marco ter sido espremido este pode reter uma quantidade importante de lquido, que, em certos casos, anda volta de 30% do volume inicialmente adicionado droga. Tal facto traduz-se, como evidente, numa perda importante de soluo extractiva, que fica aderente ao slido que se pretende esgotar, sendo por este motivo que se pratica, por vezes, uma macerao fraccionada. Neste processo a droga extrada com novas pores de solvente duas ou mais vezes, conseguindo-se, assim, uma mais perfeita extraco dos constituintes solveis existentes no material sujeito operao. Como j tivemos oportunidade de referir, a agitao constitui um factor importante na dissoluo, facilitando-a grandemente em virtude de promover uma renovao cons-

335

tante do solvente em contacto com o corpo a extrair (pg. 308). Por isso, no deve causar estranheza que, apesar de as tcnicas clssicas de macerao no considerarem a sua utilizao, se reconhea, actualmente, que o tempo normal de uma macerao possa ser consideravelmente encurtado desde que a operao seja executada sob agitao constante (pg. 320). Alis, tem-se proposto que a droga a macerar seja encerrada num saco de gaze e suspensa no solvente, pois, deste modo, medida que o lquido em contacto com a droga vai extraindo dela os princpios solveis a sua densidade aumenta, o que o obriga a deslocar-se para o fundo do recipiente, sendo substitudo, merc disto, por novas pores de solvente, estabelecendo-se, portanto, uma renovao de lquido anloga provocada pela agitao, o que facilita bastante a extraco.

7.6.2.6.1.2. Digesto uma tcnica extractiva em que a droga, segundo as especificaes da nossa anterior farmacopeia, posta em contacto com o solvente, por tempo varivel, temperatura de 35-40C. Estes so, por conseguinte, os limites de temperatura a respeitar obrigatoriamente na prtica deste processo de extraco, os quais s podero ser alterados quando se especifique, claramente, outras condies de aquecimento. Pode dizer-se, portanto, que a digesto difere, fundamentalmente, da macerao por ser executada a uma temperatura um tanto mais elevada. Esta circunstncia, entretanto, incrementa nitidamente a capacidade extractiva do solvente, pois acontece que a elevao da temperatura no s aumenta, em regra, a solubilidade dos princpios existentes na droga a extrair, como, tambm, favorece os fenmenos da difuso por diminuir a viscosidade do solvente. A digesto constitui um processo extractivo pouco utilizado em farmcia, limitando-se o seu emprego, por assim dizer, preparao da gua de Alcatro, Forte, e da gua de Blsamo de Tolu. Repare-se, no entanto, que a digesto uma tcnica a que ainda se recorre com certa frequncia na indstria qumica e a( farmacutica, sendo de ponderar que, se muitas vezes, o solvente utilizado a gua, pode acontecer que tambm se utilizem outros solventes, como lquidos orgnicos de baixo ponto de ebulio. Como a operao se pratica, geralmente, a 35-40C, quer isto dizer que a mistura slido a extrair e solvente ler de ser aquecida quela temperatura, sendo costume, por isso, colocar a droga e o dissolvente num balo ou num vaso tapado e mergulh-lo num banho de gua aquecido quela temperatura. Vem a propsito, por conseguinte, chamar a ateno para o cuidado a ler com o recipiente mais apropriado para se fazer esta operao, o qual dever ser escolhido tendo em considerao, sobretudo, a natureza do lquido que se utilize. Como se compreende, no caso de este ser a gua no se impem cautelas especiais, podendo usar-se um recipiente qualquer, desde que se possa lapar. Tratando-se,

336

porm, de lquidos volteis, necessrio evitar a sua vaporizao, a qual se pode traduzir numa perda aprecivel de solvente se o aquecimento for demasiadamente prolongado. Em tais casos, como lgico, deve utilizar-se um balo ao qual se adapte um refrigerante de refluxo, pois, nestas condies, evita-se o facto atrs referido.

7.6.2.6.1.3.

Infuso

uma tcnica extractiva que consiste em lanar sobre uma droga gua fervente, mantendo-se o slido e o lquido, encerrados num vaso fechado, em contacto durante certo tempo. A infuso aplicvel, principalmente, a substncias de estrutura branda constitudas por tecidos comparativamente moles, as quais, porm, devero ser contundidas, cortadas ou grosseiramente pulverizadas, conforme a sua natureza, a fim de que possam ser mais facilmente penetradas e extradas pela gua. A tcnica para a prtica da infuso descrita na nossa Farmacopeia IV consiste em submeter a droga, previamente, a um dos tratamentos acima referidos, de acordo, evidentemente, com as suas caractersticas, e infundi-la, depois, num vaso de loua, tapado, com gua fervente, deixando em contacto durante l hora, aps o que se deixa arrefecer e se ca a soluo obtida. Os recipientes usados para infundir drogas devero ser feitos de material que suporte a temperatura de 100C sem partir e seja mau condutor do calor, a fim de evitar o arrefecimento demasiadamente rpido da gua. Para este fim est especialmente indicado um modelo de caneca de porcelana, prpria para uso farmacutico, tendo marcada no interior uma graduao em g e provida de tampa, que impede perdas de solvente por evaporao. O facto de se utilizar a gua fervente faz com que o tempo geralmente atribudo durao da infuso seja significativamente mais curto do que o despendido numa macerao ou digesto, pois o calor, como j vimos, facilita muito a dissoluo. No entanto, apesar desta incontestvel vantagem, h sempre o risco de a gua quente dissolver uma aprecivel quantidade de material inerte, como substncias muci-laginosas e outras, que podero precipitar por arrefecimento. Alm disso, a temperatura relativamente elevada a que a gua se encontra quando posta em contacto com as drogas pode originar a coagulao quase instantnea das matrias albuminosas existentes nas respectivas clulas, o que, a verificar-se, dificulta bastante a extraco dos princpios nelas localizados por causa da camada isolante constituda pelas albuminas coaguladas. Alis, em parte para evitar esta coagulao que certos livros, como o Formulrio Nacional Americano, mandam humedecer, previamente, a droga com gua fria, deixando-a em repouso durante 15 minutos, aps o que se lana, ento, sobre ela a gua fervente.

337

7.6.2.6.1.4. Decoco A decoco consiste em manter um slido em contacto, durante certo tempo, com um solvente, normalmente a gua, aquecido ebulio, oblendo-se deste modo uma soluo extractiva denominada decocto ou cozimento. A decoco , pois, at certo ponto, semelhante infuso, residindo a diferena fundamental entre ambas no facto de a primeira ser executada a uma temperatura muito mais elevada, dado que durante todo o processo extractivo a temperatura a que se opera a correspondente temperatura de ebulio do solvente, ou seja, cerca de 100"C no caso de aquele ser a gua, como, regra geral, acontece. Esta caracterstica que define a decoco toma-a uma tcnica de emprego restritivo, pois as drogas a que ela se pode aplicar so em nmero reduzido, dado que muitos dos princpios activos nelas existentes so alterados por um aquecimento prolongado a uma temperatura to elevada. De facto, apenas costuma ser usada com drogas muito compactas e de natureza lenhosa, cujos princpios apenas sejam solveis a quente e capazes de suportarem, sem alteraes sensveis, as condies de temperatura e o perodo de aquecimento inerentes a este processo extractivo. Assim, por exemplo, no se devem submeter decoco drogas contendo essncias, que se perderiam por volatilizao, nem compostos oxidveis, hidrolisvcis ou racemizveis pela aco do calor. Segundo a nossa anterior farmacopeia, as drogas a submeter decoco devem ser previamente contundidas, cortadas ou grosseiramente divididas, conforme a sua natureza, sendo depois adicionadas de gua na proporo de 1500 g para 100 g de droga, fervendo-se at o conjunto ficar reduzido a 1000 g, aps o que se ca, espremendo, se deixa arrefecer e se decanta. Convm, alm disso, ter-se presente que o recipiente utilizado para fazer a decoco no deve ser atacado plos princpios activos existentes na droga sujeita operao, estando contra-indicado, por exemplo, o uso de vasos de ferro para a decoco de drogas ricas em taninos, pois em tais condies obter-se-iam produtos fortemente corados. Em geral, os formulrios estrangeiros procedem de modo diverso do nosso no que diz respeito ao tempo de aquecimento, que fixam sempre de modo muito preciso: 15 minutos no caso da Farmacopeia Americana, Brasileira e Helvtica, e 15 a 30 minutos segundo a Farmacopeia Belga, consoante a droga c de contextura branda ou compacta. Alm disso, tanto a U.S.P. XVII como a Farmacopeia Helvtica mandam submeter as drogas a uma macerao prvia de 15 minutos e s ento procedem decoco propriamente dita durante igual perodo. Um tal critrio parece-nos mais lgico e rigoroso, pois estabelecendo-se um tempo de aquecimento fixo aumenta-se a probabilidade de .se obterem preparaes mais uniformes. Este desiderato, no entanto, dificilmente ser atingido com a tcnica da nossa anterior farmacopeia, uma vez que nela o perodo de aquecimento esl dependente do tempo necessrio para se reduzir o peso inicial da mistura da droga e solvente de 1600 g para 1000 g.

338

Ora, como na Farmacopeia Portuguesa IV no se estipulam as caractersticas a que deve obedecer o recipiente em que a decoco realizada, compreende-se que o ritmo de evaporao da gua, e, por consequncia, o tempo de aquecimento a que a droga ficar sujeita, depender, em ltima anlise, da forma do vaso utilizado. Deste modo, a velocidade de evaporao da gua, ser, evidentemente, diferente conforme a dccoco for executada num balo, num copo ou numa cpsula e, assim, quanto mais tempo a droga estiver sob a aco do calor mais concentrado ficar o cozimento em princpios activos e em matrias inertes e maior ser, tambm, a perda de princpios volteis ou termobeis. Por outro lado, como a decoco feita temperatura de ebulio do solvente, este extrai certas substncias apenas solveis a essa temperatura, as quais, todavia, precipitam, ulteriormente, quando o decocto arrefecer. Alm disso, durante a fervura as protenas vegetais coagulam e os tecidos da droga a extrair fixam, por embebico, uma quantidade aprecivel de solvente, motivo por que, uma vez terminada a operao, se impe coar a soluo c espremer o marco, a fim de se recuperar o mximo possvel de lquido extractivo. Entretanto, apenas recomendvel coar e espremer o cozimento quando este liver arrefecido a cerca de 40C, pois assim conseguc-sc eliminar j uma parte considervel das matrias insolveis a baixa temperatura, completando-se, mais tarde, a clarificao, quando o decocto estiver completamente frio, procedendo-se, para isso, a uma decantao ou filtrao. de assinalar ainda que as tcnicas de preparao de decoctos mandam, em geral, passar gua fria ou quente atravs do coador ou do filtro usado para clarificar a soluo, at se completar o volume de 1000 ml. A nossa farmacopeia, no entanto, omissa a tal respeito, e em resultado disso a frmula do nosso cdigo no permite, como evidente, obter 1000 g de produto final. Deste modo, se quisermos obter essa quantidade de decocto ou uma parte alquota dela ter-se- que preparar um excesso de cozimento para que seja possvel obter, realmente, o peso desejado.

7.6.2.6.1.5.

Lixiviao

Este mtodo de preparar solues extractivas, tambm conhecido por deslocao ou percolao, , segundo a Farmacopeia Portuguesa IV, a operao que consiste em submeter as drogas a loes repetidas, em aparelho especial, denominado deslocador ou lixiviador. a f i m de lhes extrair os princpios activos. Antes de mais, convm assinalar que a prtica deste processo extractivo exige, ao contrrio do que acontece com as tcnicas at ao momento estudadas, o emprego de um aparelho especial c dotado de caractersticas prprias, o qual, ainda segundo aquele nosso cdigo farmacutico, deve ser constitudo por um tronco de cone invertido, de vidro, porcelana, grs, cobre estanhado ou folha de Flandres, tendo nu base inferior uma parte infundibulifonne prolongada em tubo munido de torneira, devendo a sua capaci-

339

dade ser tal que o p humedecido e ligeiramente comprimido no ocupe mais de dois teros do tronco de cone. Segundo o conceito atrs exposto, a lixiviao um processo em que se procura extrair da parte no solvel de uma droga os princpios solveis nela existentes custa do deslocamento lento mas regular de um determinado solvenle atravs da substncia pulverizada e acondicionada num percolador. Nesta tcnica, tal como geralmente praticada, o solvente, merc dos fenmenos e foras a que nos referimos na pg. 327, atravessa de cima para baixo a coluna formada pela droga colocada no lixiviador e, porque o lquido extractor est sendo constantemente renovado, aquela submetida s sucessivas loes a que se alude na definio citada anteriormente. Uma vez que a lixiviao implica o uso obrigatrio de aparelhos com caractersticas bem definidas, natural que comecemos pelo seu estudo, reservando para o final o exame pormenorizado das diversas fases por que passa esta operao to importante no campo farmacutico.

7.6.2.6.1.5.1.

Lixiviadores

Conforme j atrs tivemos ocasio de referir, a nossa farmacopeia anterior permite que os percoladores sejam feitos do mais diverso material mas estabelece que devero ter a forma de um tronco de cone invertido. Em certos pases, contudo, usam-se tambm lixiviadores de forma cilndrica e, assim, a Farmacopeia Americana permite a utilizao destes dois tipos de percolador, os quais, no entanto, tm aplicaes especficas. Na realidade, a U. S. P. recomenda o uso de aparelhos cilndricos na preparao de extractos fluidos e de lixiviadores cnicos quando as drogas incham acentuadamente em presena do solvente. Acontece que a maioria das farmacopeias, entre elas a nossa, apenas se limita a fazer uma descrio geral destes aparelhos, sem entrar em demasiados pormenores. O Codex, no entanto, mais preciso a este respeito e fixa do seguinte H B modo as caractersticas a que deve obedecer um lixiviador cnico, tomando, como exemplo, um aparelho com a capacidade de 2 l, capaz de fazer a lixiviao de 500 g de droga (Fig. 180): cm Altura do tronto de cone AH .......... Dimetro superior GB........................ 36 Dimetro inferior CA ........................ IO Altura do cone infundibuliforme ...... 6,5 Dimetro do tubo de escoamento E ngulo CAD 5l Fig. 180. Diag r a m a ...................................... 45 de um ngulo BAH ...................................... lixiviador canio 3"

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Este ngulo BAH, formado pela parede do lixiviador, AB, e a normal, HA, pode ser ligeiramente mais aberto nos aparelhos de maior capacidade, mas em nenhum caso deve ultrapassar 5. Na Fig. 181 reproduz-se um percolador em forma de tronco de cone, correntemente utilizado nas oficinas farmacuticas, o qual constitudo de modo a adaptar-se ao recipiente situado inferiormente, que se destina, simultaneamente, a recolher o percolado e a servir de base ou suporte ao lixiviador. O lixiviador propriamente dito est munido de uma torneira na parte inferior, a qual, como veremos mais adiante, serve para regular a velocidade de escoamento do solvente, to importante para se obter uma lixiviao da droga. Na preparao em larga escala de certas formas galnicas, como tinturas e extractos, usam-se aparelhos de grande capacidade, geralmente construdos de metal, os quais, em vez de fecharem por meio de uma rolha, como os aparelhos ~"representados na Fig. 181, so vedados com uma tampa (Fig. 182). Fig. 181. Lixiviador 7.6.2.6.1.5.2. Prtica da lixiviao No exagero afirmar-se que a lixiviao a mais complexa de todas as operaes farmacuticas extractivas, acontecendo que a fase da deslocao propriamente dita deve ser antecedida por uma srie de operaes preliminares, cuja correcta execuo dever obedecer a uma rolina perfeitamente estabelecida, a inobservncia da qual pode comprometer o bom xito da operao. So to importantes, de facto, as vrias fases que integram esta tcnica de extraco que as farmaco-peias no se dispensam de as descreverem com o devido pormenor, ficando, por isso, o farmacutico obrigado a respeit-las fielmente. Vejamos, pois, as regras a observar nesta operao, conforme Fig. 182. Lixiviador de grande esto descritas nas Generalidades da Farmacopeia Portuguesa IV, as capacidade quais passamos a transcrever seguidamente: Humedece-se e mistura-se a droga em p, da tenuidade indicada, com o dissolvente, salvo se este for o ter ou outro igualmente voltil, passa-se por um crivo de 80 malhas por cm2 e deixu-se macerar por 2 a 4 horas em vaso tapado- coloca-se o deslocador em posio vertical, com o auxlio de um suporte, e adapta-se ao fundo do aparelho um tampo de algodo hidrfilo de 3 a 4 cm de espessura; introduz-se depois

341

o p humedecido, compmnindo-o ligeiramente por tornia a tornar a massa homognea e cobre-se com um disco do papel de lltro ou musselina. que se fixa com uma camada fin a de areia lavada ou um diafragma de pequenos orifcios. Ahre-se a torneira e verte -se. a pouco e pouco, o di.s.solveme no deslocador, de modo a obler. sobre a areia ou o diafragma, uma camada liquida de 2 a 3 cm de espessura; quando o p estivei' embebido e comear o escoamento pelo tubo, fecha-se a torneira e deixa-se macerar novamente por tempo varivel, conforme as drogas. Abre-se outra v/ a torneira e deixa-se escapar o lquido por forma que em 24 horas se ohte nha uma v/ e meia o peso do p. mantendo constante o nvel tio lquido sobre a areia ou o diafragma. A deslocao considera-se terminada quando o lquido sair incolor, ou quase incolor, e st-rn cheiro e sabor da tlro.ua1>. A leitura tias regras acabadas de transcrever sugere que a tcnica da lixivim-o pode dividir-se em cinco //w.v (j/.\ii/ii(i\. a saber: 1 Pulveri/ao da droga. 2 ~-Unmedeeimento do p. 3Acondicionamento do p humedecido no l i \ i \ i a d o r e adio do solvente. 4Perodo de macerao. 5 Deslocao do solvente, regulada de modo a ohcr-se um determinado peso de l i x i v i a d o n u m perodo de tempo prefix ad o. Veiamos, agora, a ra/.o de ser de toda esta srie de operaes.

7.6.2.6.1 .5.2.1. Pulverizao da droga Para que a percolaiu) s eja o mais efica/ possvel, i s t o . para que ela p er mita obter uma boa extraco da droga, torna-se necessrio que esta se apresente f i n a m en t e dividida. Lembramos que ao d i s cu t i r o mecanismo da extraco (pg. 327). t i ve m o s ocasio de d i / er que esta depende, principalmente, do um fenmeno de difuso, o qual s possvel processar-se em boas condies se a mamra das paredes celulares e s t i v er fragmentada. Como emo assinalmos, esle faclo de primordial importncia para que se d um contacto directo tio solvente com as substancias solveis do contedo celula r. alm de que elimina as barreiras que dificultam a livre passagem da soluo assim formada para o exterior. Teoricamente, portanto, haver Ioda a vantagem em q u e a droga seja r cd u / i d a a um estado de extrema divi so, mas na pratica o grau de pulvcri/a co est condicionado por vrios factores de ordem geral ou particulares a cada droga. Assim, considerando o assunto na generalidade, evidente que a temiulude do p depender, fundamentalmente, da nalure/a tia droga e do solvente e a i n d a do g r a u de

342

extraco que se pretende obter. De facto, ponto assome que deve ;t tender-se, em primeiro lugar, textura da droga, devendo esta ser lauto ma is hnameme d i v i d i d a quanto mais compactos c duros brem os seus tecidos. Alm disso, n s olubili dad e dos constituintes a e x t r a i r tambm um dos elementos que condicionam o grau de dmso da droga, pois se esta contiver constituintes pouco ou dificilmente solveis devera, como lgico, ser redu/ida a p mais lniie do que outra que ceda facilmente os seus princpios. Por outro lado, lambt:ni a nalure/a do solvente condiciona a lenuidade do p. a qual dever ser maior desde que aquele no embeba os tecidos e lenha, por isso. dificuldade em peneirar neles. Uma v/, porm, que o dissolvente seja facilmente absorvido pelas clulas e as laca inchar, j no se to rna necessrio e e, ate. contraproducente que a substncia se apresente em partculas de dimenses n m i t o redu/idas. Concretizando, diremos que urna li.iv/ii^tif com lcool etlico exige uma maior diviso da droga, pois este solvente torna os tecidos mais rijos e penetra neles com d if ic u ld ade . ao passo que se praticarmos a operaro com um lcool de t raa graduao esta aconselhado usar a droga mais grosseiramente p ulve ri/n da . unia v c/ que esta e acilmenic peneiradu e incha em presena de um lquido desta nalure/a. Plos motivos referidos na pg. 321, evidente que quanto mais dividida uma droga se apresentar mais lacil e rapidamente se obtm a sua extraco completa. Todavia, no caso da i n i y i d i J o h um limite a esse estado de d ivi so , o q u a l no pode ser ultrapassado sem se correr o risco de perturbar o andamento normal da operao, pois nunca se deve esquecer que um p demasiadamente uno originara canalicuios muitos estreitos que dificultaro ou podero, mesmo, impedir o deslocamento do solvente ao longo da droga. Do que acabmos de di/.er, conclui-se que o estado de div iso de uma droga a ubmeter f ! \ i v u t ( ' o um dos pomos capitais desla operaro, mas como esla dependente de vrios factores praticamente impossvel estabelecer uma regia gera! aplicvel a todas as substncias, Da. a farmacopeia especificar, para cada caso. a lenuidade do p a usar.

7.6.2 6 1.5.2.2

Humedecimento do p

Como as drogas vegetais so cxsicadas, os respectivos sucos celulares enconlram--se redu/idos a uma massa slida e o volume das clulas esta, em geral, coiisidera-velmenle diminudo. Merc disso, quando so postas em contacto com um solvente incham de modo mais ou menos acentuado, conforme a n a t u r v / a daquele. Ora. se a droga fosse posta no l ixi vi ad o r sem prvio luimedecimento, uma v/ que ela lia mais ou menos comprimida, o aumento de volu me resultante da sua embebco

343

s poderia dar-se custa dos interstcios que separam os grnulos do p. Este facto ainda agravado pela presso hidrosttica a que a droga est sujeita pela camada lquida a ela sobreposta, a qual especialmente de considerar nas partes inferiores do lixvia-dor, pelo que, em tais circunstncias, haveria o perigo de se formar uma barreira sem solues de continuidade atravs das quais o solvente pudesse caminhar. , pois, para evitar isto que as drogas a lixiviar so humedecidas, previamente, com o mesmo lquido utilizado na sua percolao. Em geral, adiciona-se ao p, nesta fase, entre 40 a 50% do seu peso de solvente, cifra essa que na maioria dos casos anda, porm, volta de 50%, tendo-se o cuidado de malaxar o produto humedecido com a mo, para que fique perfeita e igualmente molhado. Fora-se, ento, a massa assim obtida a passar atravs de um crivo com 80 malhas por cm2, procurando-se, com isto, desfazer quaisquer grumos resultantes da aglomerao das partculas a quando do humedccimcnto e, ao mesmo tempo, conseguir grnulos mais homogneos. Este granulado colocado, seguidamente, num recipiente de boca larga, provido de tampa, como uma caneca de porcelana, onde conservado, em regra, durante 2 horas, e, por vezes, mais. Esta operao s dispensada quando o solvente utilizado o ter ou um lquido igualmente voltil, pois o seu baixo ponto de ebulio, aliado ao seu fraco poder de embebio, torna intil que se proceda ao humedeci mento.

7.6.2.6.1.5.2.3

Acondicionamento do p no llxiviador

Colocado o lixiviador na posio vertical, para o que se pode usar um suporte metlico apropriado ou se adapta o aparelho ao recipiente inferior destinado a receber o lquido deslocado, introduz-se nele um fragmento de algodo hidrfilo, de modo a formar uma camada de 3 a 4 cm de espessura. Sobre o algodo pode deitar-se um pouco de areia lavada, ou, como outros preferem, lanar directamente sobre aquele a droga humedecida. Esta dever ser introduzida no lixiviador em pequenas pores de cada vez e ligeira mas uniformemente comprimida com um calcador, repetindo-se esta operao sempre que se coloque no aparelho nova quantidade de droga humedecida. Quando toda ela tiver sido transferida para o lixiviador, cobre-se a sua superfcie com uma rodela de papel de filtro e sobrepe-se a esta uma delgada camada de areia ou um disco perfurado de porcelana ou de metal, a fim de evitar que a adio do solvente provoque a formao de crateras na droga e levante as partculas do p j comprimido (Fig. 183). O acondicionamento da substncia no lixiviador constitui, sem dvida, a fase mais delicada de todo o conjunto de operaes que formam a lixiviao. Assim, caso a compresso do p tiver sido convenientemente executada, o solvente descer vagarosamente e de modo regular ao longo da droga humedecida, mas se o p estiver desi-

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gualmente comprimido ver-se- o solvente caminhar mais depressa atravs de chamins correspondentes aos espaos onde as partculas da droga estiverem mais soltas (Fig. 183 D).

Disco perfurado Camada de areia P;ipel de filtro

Droga humedecida

Camada de areia Algodo hidrfilo

D Fig. 183. A: lixiviador preparado e carregado de droga; B: lixiviador devidamente carregado no que diz respeito densidade das camadas; C: deslocao regular do lquido num lixiviador bem carregado; D; deslocao irregular do lquido num aparelho mal carregado (segundo N. E. Foss, American Pharmacy)

Por outro lado, desde que o p no esteja suficientemente comprimido, o dissolvente passar atravs dele com excessiva velocidade, acontecendo precisamente o contrrio se o p tiver sido muito comprimido. Trata-se, como se v, de um passo da tcnica bastante delicado e embora seja possvel afirmar que, regra geral, as drogas de natureza esponjosa ou as destinadas a serem extradas por lquidos aquosos devam ser

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menos comprimidas do que aquelas com tecidos duros e compactos ou a extrair pelo lcool, a verdade que a sua correcta execuo apenas se alcana atravs da prtica. Uma vez introduzida e devidamente acondicionada no lixiviador toda a carga de p a extrair, lana-sc o solvente sobre este, procurando manter sobre a areia ou o diafragma uma camada lquida de 2 a 3 cm de espessura, conservando-se aberto o dispositivo que comanda a sada do aparelho at o solvente comear a escoar pelo tubo. Neste momento, fecha-se o referido dispositivo, tapa-se o l i x i v i a d o r e inicia-se a fase seguinte. 7.6.2.6.1.5.2.4. Perodo de macerao

Desde que toda a massa do p esteja perfeitamente embebida pelo solvente e este atinja uma altura de 2 a 3 cm acima da areia ou do diafragma, deixa-se o p a macerar durante um perodo varivel. Este depende, principalmente, da natureza da droga e do solvente a utilizar, motivo por que a nossa anterior farmacopeia estabelece a sua durao para cada caso especfico, se bem que, em geral, seja de 24 horas quando se trate da preparao de tinturas e de 48 horas no caso de alguns extractos. Esta macerao dostina-se a permitir a perfeita embebio da droga pelo solvente e a dissoluo dos respectivos constituintes naquele, devendo ser suficientemente prolongada para que os fenmenos de difuso se dem at se obler igualdade de concentrao entre os lquidos situados dentro e fora das clulas. Uma vez atingido este ponlo no h qualquer vantagem em prolongar por mais tempo a macerao, e, a partir deste momento, pode niciar-se a percolao propriamente dita.

7.6.2.6.1.5.2.5.

Lixiviao e ritmo de deslocao do solvente

Terminada a macerao a que nos referimos na alnea precedente, abre-se o dispositivo (torneira ou pina) que veda o percolador na sua par(e inferior e ncia-se, ento, a lixiviao propriamente dita. Nesta fase necessrio regular cuidadosamente o ritmo de deslocao do solvente, pois dele depende a eficincia deste processo extractivo. De facto, se o solvente se desloca rapidamente atravs da droga no ter tempo de penetrar nas respectivas clulas e dissolver as substncias a extrair; por outro lado, se a sua marcha for demasiadamente lenta, o lquido pode tornar-se extremamente viscoso devido grande quantidade de substncias dissolvidas e ter;- dificuldade em atravessar as camadas inferiores da droga, podendo acontecer que, por vezes, deixe mesmo de f l u i r do produto a lixiviar.

346

Compreende-se, por isso. a importncia de que se reveste a manuteno do ritmo adequado da deslocao do solvente, c, assim, a Farmacopeia Portuguesa IV determina que a velocidade de escoamento deve ser tal que em cada perodo /r 24 horas se ohenha f/f// peso de //.v/v//f A J igual a unta vez e meia o peso da substncia inlrodulida no aparelho. Quer isto dizer que se partirmos, por exemplo, de 100 g de droga, teremos que } obter 150 g de lixiviado em 24 horas, e, portanto, toma-se necessrio que regulemos a abertura da torneira do l i x i viador de modo que esta deixe sair. por min uto , um : nmero determinado de gotas de lquido para que ao fim de 24 horas tt.ihamos reco- Ihido 150 g de extracto. O problema consiste, por conseguinte, uma v/ conhecido o peso de um certo nmero de gotas do lixiviado, cm calcular o nmero de gotas do mesmo a recolher cm 24 horas, correspondente a uma vez e meia o peso da droga a extrair, e regular, depois, a abertura da torneira, de molde a conseguir-se o pretendido ritmo de escoamento. l Vejamos um caso concreto.[ Suponhamos que pretendamos lixiviar uma droga, XI, gotas de cujo lixiviado pesavam l g. Partindo de 100 g daquela, deveremos oblcr. como acima dissemos. 150 j g de extracto por cada 24 horas, o que corresponder a 6000 gotas de lquido em igual j perodo ou 4 golas por minuto, pois 6000: (240 x 60) = 4,Io. No exemplo dado, \\ necessrio, portanto, manter um ritmo de escoamento de 4 gotas por minuto para que no perodo de 24 horas se obtenham 150 g de lixiviado. Para determinar o nmero de gotas a recolher por minuto pode recorrer-se i Tahela III (pg. 25), e no caso do produto a l i xi v i ar no figurar nela teremos que determinar quantas gotas correspondem a l g de lixiviado. Entretanto, deve assinalar-se que o clculo feito deste modo c meramente terico, ! pois bascia-sc na premissa de que o peso das gotas do lixi viad o se mantm inaltervel durante toda a lixiviao. Ora, isto no verdadeiro, acontecendo, como c lgico, que as primeiras fraces do extracto esto bastante mais concentradas do que as subsequentemente recolhidas. Deste modo, a densidade do lquido vai diminuindo medida qu a lixiviao prossegue, resultando disso que o nmero de gotas correspondente a l ir aumentando medida que decorre o icmpo de esgotamento. A Farmacopeia Americana, por exemplo, adopta outro critrio para controlar escoamento, fixando trs velocidades distintas, assim definidas: percolao vagarosa, a qual no fornece mais de l ml de lquido por minuto; percolao a ritmo moderado, originando entre l a 3 ml de lixiviado, e percolao rpida, a que origina entre 3 e 5 ml por minuto. Estamos, assim, perante uma atitude muito menos rgida que a da nossa anterior farmacopeia, que apenas admite uma nica velocidade de deslocao, qualquer que seja a droga e respectiva quantidade a extrair \ Ora. considera-se que esse ritmo no deve ser uniforme mas dependente das quantidades de droga e de solvente postas em jogo, devendo aquele tomar-se tanto mais rpido quanto maiores elas forem. Assim. DENOL cita as seguintes velocidades, cxpres-

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ss em golas de lixiviado poi droga: Peso de droga 100 g l 000 2000 10000

minulo, a respeitar na lixiviao dos seguintes pesos de N." de. gotas por minuto 1-2 10-15 20-25 40-70

762.6.1.5.2.6.

Determinao do fim da lixiviao

Iniciada a deslocao do solvente e regulada a respectiva velocidade, surge, ento, o problema de saber-se durante quanto tempo deve manter-se a extraco. De um modo geral, a lixiviao sempre uma operao demorada, que exige alguns dias para se completar, estabelecendo as farmacopeias, para cada forma galnica, a quantidade de lixiviado a obter a partir de um determinado peso de droga. Entretanto, pode dizer-se que, em regra, a lixiviao deve prosseguir at ao momento em que o lquido deixe de dissolver qualquer dos compostos existentes no produto submetido operao. A indicao disso pode ser obtida de diversas maneiras e, assim, a Farmacopeia Portuguesa IV. como j tivemos ocasio de dizer (pg. 341), considera a lixiviao terminada quando o lquido sair do lixiviado praticamente incolor e sem cheiro ou sabor da droga. Outro processo utilizado para determinar o fim da operao consiste em evaporar um pequeno volume de lixiviado num vidro de relgio, dando-se a extraco por finda quando no se obtiver resduo aprecivel. Tratando-se de drogas contendo princpios de natureza conhecida e facilmente pesquisveis, pode proceder-se u sua identificao na soluo extractiva, interrompendo-se a extraco no momento em que a sua presena no lixiviado deixe de ser reconhecida. Assim, por exemplo, relativamente fcil pesquisar alcalides num percolado de uma droga contendo aqueles compostos, para o que basta evaporar umas gotas de extracto, dissolver o resduo num pequeno volume de um cido mineral diludo e adicionar soluo um reagente geral, como o de BOUCHARDAT, de MAYF.R ou de BERTRAND. A no obteno de um precipitado significa a ausncia de tais substncias, o que indica que a operao pode ser dada como concluda.

7.6.2.6 1 5.2.7

Solventes usados na lixiviao

Do ponto de vista farmacutico, o lcool de vrias graduaes , praticamente, o nico solvente utilizado na lixiviao. A cie se recorre, de facto, para a preparao de inmeras tinturas e extractos e s muito raramente se empregam outros lquidos.

348

Assim, o ter utili /ado IKI preparao do extracto de leio macho, devendo empregar-se, neste caso, un i hxiviador como o representado na l ' i g . !S1 . pg. 340, que impede a evaporao do solvente. A gua c de Iodos os lquidos o menos indicado como solvente na li xi via o , pois grande nmero de drogas, sobretudo aquelas ricus ctn substncias mucilaginosas. incha quando cm contacto com ela, resultando disso a obstruo dos eanalculos c a impossibilidade de. nestas condies, haver deslocamento de solvente ao longo da droga a extrair. A Farmacopeia Portuguesa IV todavia, ainda descreve uma preparao obtida por lixiviao com gua: O '\!mt'/i> de crura^et/i de centeio ou ergoino, mas repare --se que neste caso a droga ulil i/n ch t no estado de p grosso, a f i m de se e v i t a r que seja demasiadamente embebida pela gua. Como j referimos na pg. 322. modernamente tem-se proposto adicionar ao solvente um agente tensioaclivo, constituindo tal prtica a maioi intnjco registada, ultima ment e, na tecnologia da extraco.

7.6.2.6.1 6

Diacolao

Este processo de extraco uma var iant e da li xi via o e disiingue-se dela. fundamentalmente, pelo lacto de a droga ser acondicionada n u m ou numa srie de tubos compridos e estreitos e o lquido ser forado a atravessar, sob presso, o produto a extrair, sendo a velocidade de deslocao do solvente, nesta tcnica, accnluadamente inferior da percolao vulgar. Hm vez de empregar um nico tubo. o c]uai. necessariamente, leria que ser baslanle comprido e, por isso. pouco manejvel. prefere--se, geralmente, u t i li/ a r uma srie deles, conforme se v na Fig. 184, que representa um diacolador de BRKDDN. As drogas a extrair por este processo devem ser redu/idas a p grosseiro, a f i m de no oporem grande resistncia passagem do lquido e so tratadas como usualmente, islo e, humedecidas e deixadas a macerar no aparelho dur.mie .il guni tempo. O solvente passa de um t u b o para o o u i i o por aco da presso aplicada no primeiro t u bo da srie, acontecendo, como se depreende da Fig. 1S4. que umas ve/es alraFig. 184. Q.acoiddor de Breddm vessa droga de baixo para cima e outras

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vezes no sentido oposto, sendo o ritmo do deslocamento de cerca de 6 gotas por minuto. A diacolao apresenta certos inconvenientes de ordem prtica que tm obstado sua generalizao como tcnica extractiva, sendo o principal deles a dificuldade que o lquido experimenta em atravessar a enorme espessura do material a extrair, sobretudo quando este tem tendncia a aumentar de volume por embebio.

7.6.2.6.1.7 Evacolao Este processo extractivo foi proposto por KESSLER em 1934, diferindo da diacolao pela circunstncia de o Ifq uido ser deslocado atravs da droga pelo vazio que se faz no frasco onde se recebe o extracto. Na Fig. 185 representa-se um evacolador de KESSLER, aparelho relativamente simples e fcil de improvisar. O tubo T destina-se a receber a droga a extrair e deve ter um dimetro tal que 100 g de produto atinjam no tubo uma altura de 85 a 90 cm. Desde que a droga no tenha tendncia a inchar, pode dispensar-se o seu humedecimcnlo prvio; caso contrrio, impe-se praticar esta operao, que, no entanto, deveria ser feita empregando apenas uma quantidade de lquido correspondente a 1/5 do peso do material a extrair. Antes de comear a operao propriamente dita deve tomar-se a precauo de marcar no frasco onde se faz o vazio, V, o nvel correspondente ao volume do solvente usado na extraco. Posto isto, coloca-se o lquido no reservatrio F, fecha-se a pina a e liga-se o aparelho a uma mquina de vcuo, de modo a extrair o melhor possvel o ar interposto na massa da droga. Feito o vazio, fecha-se a torneira d e abre-se a, de modo que o tluxo de lquido em G seja de l gota por minuto. Quando o lquido tiver atravessado toda a droga, fecha-se a torneira b e deixa-se que suba no tubo at formar uma camada de l cm sobre a superfcie do material, momento em que se fecha igualmente a torneira a. A droga Fig. 185. Evacolador de mantida em macerao no solvente durante 24 horas e s ento se abre a Kessler torneira b o suficiente para que o lquido passe para o recipiente V razo de l gota por minuto, sendo necessrio abrir, igualmente, a para se substituir o lquido que vai sendo recolhido em V. Quando todo o lquido do recipiente F tiver passado para o lubo e nele tenha entrado algum ar, fecha-se a torneira a e coloca-se no frasco F gua destilada. Novamente se abre a, deixando passar a gua para o tubo contendo a droga, at aquela

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formar sobre esta uma ligeira camada, regulando-se, a partir deste momento, o fluxo da gua, que deve ser, igualmente, de l gota por minuto. Deste modo, a gua vai deslocando na sua frente o solvente que ficou a embeber a droga, sendo fcil determinar a posio a que se encontram os lquidos no tubo, pois na zona de contacto de ambos forma-se um anel turvo, quase sempre visvel. Torna-se, assim, possvel seguir o deslocamento do solvente, mas quando tal no acontea deve deixar-se correr a gua atravs do tubo at que no vaso V se tenha recolhido o volume de solvente inicialmente posto em F. Conseguido isto, interrompe-se a operao fechando-se a torneira - ou b e abrindo d, a fim de restabelecer a presso.

7.6.2.6.1.8. Extraco em Soxhlet utilizada para extrair slidos com solventes volteis e exige o emprego de um aparelho especial como o representado na fig. 186. Tal aparelho constitudo por trs partes fundamentais; e permite a extraco contnua de um slido colocado na alonga B custa de um lquido existente no balo A. A caracterstica mais saliente deste processo que apenas exige um volume relativamente reduzido de lquido para se extrair por completo um determinado slido. Este, depois de convenientemente pulverizado, acondicionado na parte B do aparelho de SOXHLET, procedendo-se como indicmos a propsito do carregamento dos lixivia-dores, ou, ento, colocado dentro de cartuchos especiais que so, D depois, introduzidos na referida alonga B. O solvente posto no. balo A e aquecido ebulio, escapandose os respectivos vapores pelo tubo situado lateralmente esquerda do aparelho, at chegarem parte superior do mesmo, onde so condensados pelo refrigerante C. O lquido resultante desta condensao cai, depois, gota a gota, sobre a droga em B, onde se acumula e exerce a sua aco dissolvente. A medida que o lquido vai subindo na parte B do SOXHLET sobe, igualmente, de nvel no tubo lateral direito. Ora, como este um sifo, logo que o lquido atinja o ponto D, d-se a descarga do recipiente B e todo ou quase todo o lquido passa para o balo inferior A. Tendo regressado ao balo A, o solvente novamente evaporado, condensado, posto em contacto com a droga situada em B e descarregado atravs do sifo lateral, repetindo-se este ciclo tantas vezes quantas as necessrias para que o produto seja complctamente extrado. Fig. 186. Como se compreende, o aquecimento a que est sujeito o balo A depende do Aparelho de ponto de ebulio do solvente utilizado e este, ao vaporizar-se, deixa aderentes s Soxhlet paredes do referido balo as substncias extradas. Deste modo, em cada ciclo da

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operao a droga a extrair est sempre em contacto com lquido constantemente renovado e conservando, por isso, intactas as suas propriedades dissolventes. Neste facto reside, alis, a explicao do motivo por que o aparelho de SOXHLET permite uma extraco altamente eficiente empregando uma quantidade to dimunuta de dissolvente em comparao com a que necessrio utilizar nas outras tcnicas para se obter o mesmo grau de esgotamento.

7.6.2.6.1.9. Outros mtodos de extraco de slidos Alm dos processos atrs refridos, outros mtodos de extraco de drogas tm sido propostos nos ltimos anos, os quais, porm, ainda no foram reconhecidos como oficiais por qualquer farmacopeia, pelo que nos referiremos a eles muito resumidamente. Assim, por exemplo, BAY e GRISVOLD sugeriram uma tcnica para a extraco de folhas de beladona baseada na sua desintegrao num extractor de .sumo, munidos de palhetas, usando a gua como solvente. Por outro turno, GREGO e DUMEZ propuseram uma tcnica especial de extraco de vrias drogas vegetais, como a noz-vmica, beladona, meimendro, estramnio, etc., submetendo-as aco do solvente aquecido sob presso. Tambm DEAN et ai. prepararam tinturas de beladona e meimendro recorrendo ao uso de um moinho coloidal, ao passo que HEAD ef ai e BOSE et ai. puseram em prtica tcnicas extractivas para a quina e a rauvlfia, baseadas no emprego de ultra--sons.

7.6.2.7. Extraco de lquidos Quando um composto mais soivel na gua do que num solvente orgnico e o quisermos extrair de uma soluo aquosa com um liquido destes, evidenle que tal extraco s poder ser realizada em condies muito precrias e, mesmo assim, obrigando a utilizar volumes considerveis de solvente orgnico. Entretanto, a operao torna-se muito mais fcil de praticar e exige muito menor quantidade de solvente se utilizarmos um aparelho de extraco contnua lquido-- lquido, como aqueles representados na Fig. IS7, A e B, cuja concepo e funcionamento so semelhantes aos do SOXHLET. O aparelho A utilizado para extraco de solues aquosas com um solvente menos denso que a gua, sendo o lquido extractor, depois de condensado, conduzido atravs do funil at ao fundo do tubo, pelo que , depois, obrigado a passar de baixo para cima ao longo da camada aquosa, retirando desta, no decurso da sua marcha, os constituintes nele solveis. Logo que a sua altura no extractor atinge o nvel da

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tubuladura lateral, passa para o balo a ela adaptado, onde , depois, vaporizado por aquecimento, deixando a a substncia extrada, repetindo-se a operao tantas vezes quantas as necessrias.

Fig. 187. Aparelhos para extraco lquido-lquido. A, para lquidos menos densos que a gua; B, para lquidos mais densos que a gua

Por sua vez, o aparelho B usa-se com solventes orgnicos mais densos que a soluo aquosa e, neste caso, o movimento do lquido descendente, fazendo-se o seu escoamento para o balo lateral pelo tubo situado na parle inferior do extractor, que funciona de sifo. BIBLIOGRAFIA
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Esterilizao

8.1.

INTRODUO

Entende-se por esterilizao a completa destruio ou remoo de todas as formas de vida, incluindo os esporos e os vrus, existentes num material qualquer. Este o conceito de esterilizao do ponto de vista bacteriolgico, mas acontece que os meios capazes de levarem a tal desiderato so em nmero restrito, no sendo raro utilizarem-se tcnicas que esto longe de conduzirem esterilizao segundo a definio atrs enunciada, pois se limitam a destrurem, apenas, certos microrganismos e no a totalidade dos que possam existir no material submetido operao. Entretanto, costume incluir os processos que apenas originam a destruio parcial dos germes entre as tcnicas da esterilizao, apesar de hoje se verificar, por parle de certas entidades responsveis, uma firme atitude de reprovao contra esta prtica to generalizada. E embora concordemos com as limitaes que se devem impor ao emprego do termo esterilizao, somos forados a seguir a orientao tradicional, unia vez que no existe ainda uma nomenclatura precisa e oficial para designar tais mtodos. Se bem que a noo de esterilizao apenas se tenha tornado precisa na segunda metade do sculo XIX, como resultado dos trabalhos de PASTLUR, a verdade que ela j vinha sendo praticada desde h bastantes anos atrs. Na realidade, foi SPAI I . AN/. ANI , um padre italiano que viveu no sculo XVIII, quem fez a demonstrao inequvoca de que uma infuso vegetal era rapidamente invadida por microrganismos quando no tivesse sido aquecida, resultando disso a sua alterao, e que a mesma infuso, aquecida fervura, n u m recipiente fechado, j no apresentava desenvolvimento microbiano. Mais tarde, o francs APPKRI, aproveitando os processos empricos at a utilizados, idealizou e ps em prtica uma tcnica de conservao de alimentos, a qual consistia em aquecer as substncias alimentares alterveis, acondicionadas em recipientes fechados, temperatura do banho de gua ebulio. Assim se tornou possvel manter inalterados muitos alimentos durante um lapso de tempo considervel desde que, uma vez submetidos ao aquecimento, no contactassem com o ar.

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Nos meados do sculo XIX , TYNDALL retomou as experincias de SPALI.ANZANI e precisou as condies em que um lquido rico em materiais nutritivos perdia a propriedade de fermentar aps ter sido submetido a um aquecimento. Este clebre fsico ingls observou ainda um facto da maior relevncia no campo da esterilizao, tendo demonstrado que o aquecimento, mesmo prolongado, de um lquido aquoso temperatura da ebulio no destrua todos os microrganismos nele existentes, nomeadamente os esporos, e que um aquecimento descontnuo efectuado em trs sesses, espaadas 24 horas umas das outras, originava a destruio dessas formas de resistncia. Assim estava descoberto um dos primeiros processos prticos de esterilizao pelo calor hmido, conhecido por tindalizao, que to largo uso teve at h cerca de duas dezenas de anos atrs. Porm, o estabelecimento das bases fundamentais sobre que assentam as tcnicas de esterilizao pelo calor deve-se ao genial PASTEUR. Foi este cientista quem demonstrou que os agentes da ento denominada fermentao eram seres vivos, microscpicos, os quais se desenvolviam nas solues aquosas nutritivas, provocando, merc disso, a sua alterao. PASTE;K provou, tambm, que esses seres microscpicos podiam ser mortos pelo calor, que o tempo necessrio para os matar era tanto menor quanto mais elevada a temperatura a que eram submetidos e que, mantendo constante a temperatura, o tempo de aquecimento para se obter a morte dos germes variava consoante a sua natureza. Depois dos memorveis trabalhos de PASTF.UR, as tcnicas de esterilizao pelo calor foram sendo sucessivamente aperfeioadas e tornaram-se mais precisas com o aparecimento da auloclavc, o aparelho universalmente utilizado para a destruio dos microrganismos pelo vapor de gua sob presso idealizado por CHAMBERLAND, discpulo e colaborador daquele.

8.2.

MECANISMO DA DESTRUIO DOS GERMES PELO CALOR. TERMOSSENSIBILIDADE

Os microrganismos, semelhana dos outros seres vivos, so constitudos por pro-toplasma, uma mistura heterognea de vrias substncias em soluo verdadeira ou no estado coloidal. Ora, entre os componentes fundamentais do protoplasma contam-se substncias de natureza proteica, as quais fazem parte integrante dos enzimas que comandam todas as funes vitais das clulas. Esta circunstncia torna os referidos sistemas enzimticos sensveis aos agentes desnaturantes das protenas, sendo aqueles, como resullado disso, total ou parcialmente inactivados pelo calor, outros agentes fsicos e por variadssimos compostos qumicos. E quando tal acontea as complexas reaces melablicas dependentes dos enzimas atingidos sero afectadas em grau corres-

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pendente desnaturao por eles sofrida, o que pode levar morte ou, pelo menos, a uma diminuio mais ou menos acentuada da vitalidade celular. Na realidade, hoje um facto geralmente admitido que o modo de aco do calor hmido sobre os microrganismos muito semelhante ao que se passa com a coagulao das protenas por aquele agente, estando muitos investigadores que se tm dedicado ao esludo deste fenmeno de acordo em que a morte, pelo calor hmido, devida a uma desnaturao das substncias proteicas que constituem as clulas microbianas. O calor seco, por seu turno, parece actuar, primariamente, por um fenmeno de oxidao. Repare-se, no entanto, que a sensibilidade dos diferentes microrganismos ao calor no a mesma, variando, alm disso, para uma mesma espcie, com diversos factores, como o seu grau de hidratao, idade da cultura, pH e composio do meio, etc. Os germes presentes num produto a esterilizar pertencem, normalmente, aos grupos das bactrias e fungos, incluindo as leveduras. Contudo, alguns microrganismos, sobretudo bactrias, alm de se apresentarem sob a forma vegetativa, isto , sob a forma predominante quando o meio lhes c favorvel e lhes permite uma rpida multiplicao, originam, em certas circunstncias, esporos ou formas de resixnda. Ora, sucede que as formas esporuladas so extraordinariamente mais resistentes aco letal do calor do que as respectivas formas vegetativas e. quer umas, quer outras, reagem diferentemente aquele agente fsico conforme se encontrem hidratadas ou desidratadas. Assim, pode dizer-se que, de um modo geral, as formas vegetativas so destrudas em meio aquoso por aquecimento a cerca de 60C e que os esporos so destrudos, em idnticas condies, quando aquecidos a 100-120C. Em meio anidro, porm, todos os microrganismos adquirem uma acentuada resistncia ao calor c, por isso, uma esterilizao por calor seco deve ser feita a 181>'C, pois s a esta temperatura poderemos ter a certeza da destruio dos esporos, cuja presena sempre de considerar. Por outro lado, c curioso realar que as condies que asseguram a esterilizao em meio aquoso 60"C para as formas vegetativas e 120"C para os esporos correspondem, respectivamente, e com muito aproximao, as temperaturas a que as protenas so desnaturadas por coagulao quando hidratadas ou dessecadas, facto que tem sido evocado em apoio do modo de aco do calor hmido sobre as clulas microbianas, conforme atrs foi explanado. Esta diferente termossensibilidade dos vrios microrganismos constitui um dos mais delicados problemas que se levantam no campo da esterilizao, uma vez que torna impossvel a aplicao generalizada de uma nica tcnica a todo e qualquer material que se pretenda tornar estril. De facto, ao contrrio do que em tempos se pensava, est actualmente demonstrado que, em razo da diferente termossensibilidade dos diversos germes, um determinado processo de esterilizao apenas oferece segurana quando aplicado sempre nas mesmas condies ao mesmo tipo de material, inicialmente infectado com os mesmos microrganismos, presentes na mesma concentraro. E como na prtica se ignora a natureza dos germes existentes num produto a esterilizar e o seu grau de poluio, jamais se pode ter a certeza, nas condies geral-

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mente adoptadas, de que a esterilizao obtida com segurana absoluta, Da o motivo por que se impe o controlo da esterilidade das preparaes farmacuticas sujeitas a uma tcnica de esterilizao. Como tivemos ocasio de dizer anteriormente, PASTEUR foi o primeiro a demonstrar que a destruio dos microrganismos pelo calor funo de dois factores que actuam intimamente ligados: temperatura e tempo de aquecimento. Por isso tem-se procurado determinar a termos sensibilidade dos diferentes germes tendo em conta a actuao simultnea dos referidos factores, de modo a exprimi-la em valores numricos e tornar possvel estabelecer comparaes. A princpio, utilizou-se para esse fim o chamado ponto trmico letal, definido como sendo a mais baixa temperatura capaz de matar em 10 minutos os germes numa suspenso aquosa de uma determinada bactria, substitudo, mais recentemente, pela noo de tempo trmico letal, considerado como o mais curto perodo de lempo necessrio para matar, a uma certa temperatura, todos os microrganismos existentes numa dada suspenso. Uma vez, porm, que os valores temperatura-tempo trmico letal esto dependentes de numerosos factores, torna-se difcil oblerem-se dados iguais quando provenientes de laboratrios diferentes, sendo, por isso, frequente encontrarem-se cifras referentes a uma mesma bactria variando de autor para autor. Apesar destas discrepncias, o conhecimento do tempo trmico letal pode, mesmo assim, prestar bons servios na prtica ao pretender estabelecer-se uma tcnica de esterilizao para um determinado produto.

8.3.

DINMICA DA ESTERILIZAO

Um dos motivos que levou ao abandono do conceito de ponto trmico letal foi o de que, no dizer de PERKINS, nele estava implcita a ideia de que uma determinada temperatura provocava a morte imediata de uma populao bacteriana, independentemente do perodo de aquecimento, das condies do meio e do estado fisiolgico dos organismos que a constituem, o que errneo. De facto, quando uma suspenso de microrganismos vivos exposta a uma dose letal de calor, o nmero destes decresce de modo regular. Na realidade, se imaginarmos que num determinado meio existem microrganismos todos idnticos, poderemos admitir, e a experinciam comprova-o, que ao iniciarmos a esterilizao todos eles tm a mesma sensibilidade ao efeito do calor. Se fixarmos para a temperatura um valor constante, ser necessrio um certo tempo para que metade do nmero de germes existente em l ml do meio seja morta. Se o aquecimento no tiver alterado a estrutura dos germes no mortos, evidente que a sua probabilidade de serem atingidos por novo aquecimento ser a mesma que inicialmente. Deste modo, bastar o mesmo lempo de aquecimento para destruir metade

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dos germes sobreviventes. Continuando o aquecimento, verificar-se- sempre que necessrio um mesmo tempo t para reduzir de metade o nmero de germes restantes, o que s ign if ic a que a lei da destruio exponencial e o seu perodo t. Deste modo, se construirmos um grfico inscrevendo em ordenadas os logaritmos dos nmeros de sobreviventes e em abcissas os respectivos tempos de aquecimento, a curva obtida ser uma l i n h a recta, conforme se pode ver na Fig. 188, 2 e 3.

Ternpo de aquecimento ern minutos Fig. 188. Curvas tpicas de sobrevivncia. 1. ascsporos de pemcfio aquecidos a 81 "C. A matoria bastante sensvel, registando-se a presena de aigumas formas resistentes. 2 e 3. curvas referentes destruio de populaes essencialmente uniformes Uma vez que a esterilizao pelo calor hmido segue, aparentemente, a lei das reaces de primeira ordem, pode calcular-se a constante K do ritmo de destruio dos microrganismos recorrendo seguinte equao, na qual t o tempo de contacto com o ugente esterilizante. 2,303 K = Io g nmero inicial de bactrias nmero de bactrias no tempo t

Por seu turno, HIGUCHI e BUSSE derivaram e verificaram, experimentalmente, unia forma modificada da clssica equao de ARRHENIUS para relacionarem o tempo de esterilizao com ;i temperatura absoluta, a qual a seguinte: 0,219 A Ha T

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em que / o tempo necessrio para a esterilizao, AHa representa o calor de activao exigido para que se verifique a morte da espcie mais termorresistenle presente, em regra compreendido entre 50-100 kcal, T a temperatura absoluta da esterilizao e K uma constante dependente do nmero e natureza da espcie mais termorresistenle. Construindo um grfico N f utilizando, como coordenadas, o logaritmo do tempo necessrio para a esterilizao e o recproco da \ \ \ temperatura absoluta da esterilizao, obter-se- uma linha recta, sendo os dado.s assim obtidos considerados 'Q \ ( de grande utilidade para se estabelecerem D N K comparaes entre tempos de esterilizao a diferentes \ N temperaturas e decidir quando aconselhvel operar a \ * temperaturas mais altas ou mais baixas. Por vezes, as curvas que relacionam a 50 60 /O 80 90 100 : destruio de um microrganismo em funo do tempo 101201^0140100 de actuao do agente esterilizante a uma Temperaturas (C) determinada temperatura afastam-se, nitidamente, Fig. 189. Relao entre tempo de daquelas representadas na Fig. 189, assumindo, ento, uma forma sigmoidal. Tal facto, no caso do agente u ti lizado ser o calor, atribudo, entre outras circunstncias, ao facto de um aquecimento prolongado de uma populao microbiana inicialmente homognea provocar o aparecimento de algumas formas termorresistentes.

8.4.

MTODOS DE ESTERILIZAO Os diversos mtodos de esterilizao podem classificar-se do seguinte modo; Mtodos fsicos a) Calor Calor seco Calor hmido b) Radiaes Radiaes ionizantes Radiaes no ionizantes c) Filtrao

Mtodos qumicos Formol xido de etileno.

361

8.4.1.

MTODOS FSICOS

Os mtodos fsicos de esterilizao englobam todos aqueles processos em que se promove a destruio dos germes por aco do calor ou de uma radiao e ainda as tcnicas de filtrao atravs de superfcies filtrantes especiais, capazes de relerem os microrganismos existentes num lquido que se pretende tornar estril.

8.4.1.1.

Esterilizao pelo calor

O calor o agente esterili/.ante mais usado, pois constit ui um processo simples, econmico e seguro para a destruio dos germes. Relembremos, entretanto, que a sensibilidade dos diversos microrganismos aco do calor varia bastante. Como j dissemos, as formas vegetativas das bactrias so extremamente lermossensvcis, sendo destrudas, quando em suspenso na agua, por aquecimento a 50-65"C, durante poucos minutos. J o mesmo no acontece, porm, com as formas de resistncia esporos baclerianos os quais, mesmo em meio aquoso, resistem, por vezes, ao aquecimento a 110-I20"C, durante 10-15 minutos. Os grficos da :ig. )8< ilustram o que acabmos de afirmar. Por eles se verifica que a relao entre o tempo de aquecimento necessrio para assegurar a eslerili/ao e a temperatura tal que, no caso do bacilo tfico, ao aumentar-se a temperatura de 10"C, u tempo de aquecimento para se conseguir a esterili/aco diminui, aproximadamente, de 100 para 1. Quando, porm, se trata de esporos da bactria termlla. q ue um dos germes mais resistentes aco do calor, a um aumento da temperatura de igualmente 10"C apenas corresponde urna diminuio do tempo de esterilizao de JO para I. Por outro lado, os referidos grficos mostram que a relao temperatura-tempo de esterilizao aproximadamente linear quando se tomam em ordenadas os logaritmos dos tempos de esterilizao e em abcissas as temperaturas em graus C, o que significa que existe uma proporcionalidade conslante entre a elevao da temperatura e a d i minuio do tempo de esterilizao dentro de uma larga escala de valores de temperatura. Rsie facto tem grande importncia, pois mostra que se uma esterilizao leila, por exemplo, a I20C, durune 10 minulos e a quisermos a/e r a ))0"C, ser necessrio prolongar o aquecimento de 50 vezes mais, isto , durante 500 minulos ou cerca de K horas, de acordo com o grfico da Fig. 185 referente ao bacilo lermfilo. Hm procedimento destes, que poder ser tido, primeira vista, como exagerado, juslifica-se plenamente. De facto, ao esterilizar-se um meio qualquer, ignora se, em regra, a natureza das bactrias nele presentes, e, portanto, corno (ULLO acentua, deve proceder-se sempre corno se esse meio contivesse esporos e como se csle.s fossem de re.sKlncii mdia. Ora, a esterilizao , no fundo, um caso de probabilidade, e. por isso, ao prologar-se o tempo de aquecimento, diminui-se, simplesmente, a probabilidade do meio

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conter ainda um germe vivo, pois se no se operar a 180C em atmosfera seca, ou a 125C em presena de vapor de gua, nunca se ter a certeza de eliminar todas as bactrias presentes desde que, inicialmente, sejam em nmero elevado. Acontece, de facto, que o nmero de germes presentes tem grande influncia no sucesso da esterilizao. Assim, um meio contendo 1000 germes por ml poder ser facilmente esterilizado por aquecimento a 120C durante 10 minutos, mas este processo de esterilizao falhar se o mesmo meio contiver 10000000 de germes por ml. Alis, o facto compreensvel se nos lembrarmos que o nmero de sobreviventes diminui exponencialmente com o tempo de aquecimento, de modo que, para uma mesma temperatura, a durao da esterilizao ter que ser tanto maior quanto maior o nmero de microrganismos presentes no material a esterilizar.

8.4.1.1.1. Mtodos de esterilizao pelo calor seco 8.4.1.1.1.1. Aquecimento ao rubro vermelho aplicado esterilizao dos fios de metal usados em microbiologia para manuseamento de germes.

8.4.1.1.1.2.

Esterilizao chama

Difere do processo anterior porque os objectos a esterilizar so passados chama, sem, contudo, os deixar atingir o rubro. Aplica-se, por exemplo, esterilizao dos bocais de tubos, frascos, bales, lminas, etc.

8.4.1.1.1.3.

Esterilizao em estufa de ar quente

Constitui o mtodo mais importante da esterilizao pelo calor seco, til i/ando-se, em regra, estufas aquecidas electricamente e munidas de termostatos, sendo recomendvel que possuam, tambm, um dispositivo que assegure a circulao do ar no seu interior, o que torna o aquecimento mais rpido e uniforme. De facto, a circulao nas estufas de conveco natural depende ds correntes produzidas pela subida do ar quente e descida do ar frio. Deste modo, quaisquer obstculos que surjam no caminho dessas correntes dificultam a circulao do ar, da resultando, por vezes, diferenas acentuadas de temperatura em diversos pontos dessas

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estufas. Merc disso, elas apenas devem ser utilizadas naqueles casos em que a esterilizao exija um tempo de aquecimento prolongado, pois em tais circunstncias a deficincia atrs apontada acha-se minimizada. O que acabmos de dizer no se verifica nas estufas de conveco forada, pois o ar quente c obrigado a circular volta dos objectos nelas colocados, verificando-se que as diferenas de temperatura em vrios pontos das prateleiras podem limitar-se a + l "C, enquanto nas de conveco normal tais diferenas chegam a atingir 2O'C, segundo Avis. Outra grande vantagem das estufas de circulao forada de ar consiste na reduo do tempo necessrio para que seja atingido o equilbrio trmico entre o meio ambiente e o material a esterilizar. Este mtodo de esterilizao tem as suas indicaes especficas e em certos casos oferece vantagens sobre a esterilizao pelo calor hmido, pois este, apesar de ser considerado o mtodo mais eficaz para a destruio dos microrganismos, nem sempre pode ser utilizado eficazmente. Produtos h, na realidade, como a vaselina, leos, gorduras slidas ou lquidas e ps, cuja percentagem de gua muito diminuta e no se deixam penetrar pela humidade do vapor. Nestas circunstncias, os organismos resistentes que neles existam nunca ficam sujeitos a uma temperatura letal, tornando-se impossvel, por este motivo, esteriliz-los na autoclave. Vrios autores tm procurado explicar as diferenas registadas nas temperaturas necessrias para se obter a esterilizao pelo calor seco e hmido, relacionando este fenmeno com as condies que provocam a coagulao das protenas quando estas esto anidras ou hidratadas. Assim, j em 1810 LEWITH observara que a coagulao das protenas ocorria a temperaturas tanto mais baixas quanto maior a quantidade de gua que continham e os dados seguintes ilustram o que se passa a este respeito: Albumina do ovo + 50% de + 25% + 6% + 0% gua coagula a 56C a 74U-80C a 145"C a 160-170C

Daqui se depreende ser necessrio utilizar, pelo menos, a temperatura de 160C nos mtodos de esterilizao pelo calor seco, pois, mesmo que os germes estejam parcialmente hidratados, a sua exposio ao ar seco desidrata-os por completo antes que seja atingida a temperatura necessria sua morte por coagulao. Como, por outro lado, o calor seco sob a forma de ar quente penetra lentamente no material, a esterilizao exige um aquecimento prolongado e, por isso, este agente esterilizante s deve ser utilizado quando o contacto directo do material com o vapor sob presso injustificvel ou indesejvel. , n :n. $ *:> ; '. u fj *..*"& &;--'

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8.4.1.1.1.3.1. Resistncia das bactrias ao calor seco A resistncia dos microrganismos, particularmente dos esporos bacterianos, ao calor seco conhecida desde h muito, tendo KOCH verificado, por exemplo, que os esporos do Bacillus anthracis s eram destrudos, nestas condies, por aquecimento a 140C, durante 3 horas. Esta resistncia das formas vegetativas e dos esporos ao calor seco varia conside-ravelmente com a espcie bactcriana considerada, sendo umas mais rapidamente destrudas do que outras. Alm disso, da maior importncia ter-sc presente que o meio que rodeia os microrganismos exerce uma influencia decisiva na sua resistncia a esle agente fsico. Assim, se aqueles esto rodeados por uma pelcula de matria orgnica ou substncias gordurosas, ficam como que isolados e protegidos contra a aco do calor seco. WALTHR chamou a ateno para este facto, especialmente verificvel com instrumentos cirrgicos, os quais, se estiverem perfeitamente limpos, so esterilizados por aquecimento a 160C, durante l hora. Basta, porm, que os referidos instrumentos estejam cobertos com uma camada de gordura para que a sua esterilizao exija um aquecimento durante 4 horas mesma temperatura. O tempo trmico letal e respectivas temperaturas para certos esporos secos, em leo anidro, foram determinados por RODENBECK, e os resultados a que este autor chegou devem ser lidos em conta ao estabelecer-se o perodo mais adequado de exposio para se conseguir a esterilizao de leos, gorduras e outros produtos anidros, pelo calor seco. Assim, por exemplo, est determinado que necessrio um aquecimento a 160"C, durante 160 minutos, para se destrurem os esporos num leo anidro, mas se este contiver uma quantidade, insignificante que seja, de gua (0,5%), a esterilizao j obtida aps aquecimento mesma temperatura apenas durante 20 minutos, desde que o leo no perca, evidentemente, a humidade durante a operao.

8.4.1.1.1.3.2.

Prtica da esterilizao pelo calor seco

Devido aos mltiplos factores envolvidos neste processo de esterilizao, torna-se difcil estabelecer um modo operatrio uniforme, no que diz respeito temperatura e tempo de aquecimento aplicvel a toda a espcie de material. Verifica-se, assim, que os objectos de vidro e de metal podem ser esterilizados em mais curto lapso de tempo, pois suportam temperaturas mais elevadas do que os ps, os quais esto sujeitos a alteraes fsicas e qumicas diversas quando submetidos a temperaturas que ultrapassem certo valor. O que importa, sobretudo, ficar-se com a ideia de que o tempo de esterilizao varia, sensivelmente, com a natureza do material, o volume deste e a temperatura a que a operao conduzida.

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8.4 .1.1.1.3.2.1. Material de vidro Deve ser convenientemente limpo e seco, rolhando-se com algodo cardado os bales, frascos e tubos, e envolvendo em papel pardo iodos os utenslios que no permitem a aplicao de uma rolha de algodo. Nunca se deve colocar na estufa uma carga excessiva de material, sendo necessrio que este fique disposto de modo a permitir a livre circulao do ar aquecido por entre todas as peas a esterilizar. Carregada a estufa, liga-se o aquecimento, iniciando-se a contugem do tempo de esterilizao apenas a partir do momento em que o termmetro da est uf a acuse a temperatura de 16()C, a qual dever ser mantida durante, pelo menos, l hora. hstas so, alis, a temperatura e exposio mnimas geralmente adoptadas, conforme PERKINS refere, se bem que algumas farmacopeias prefiram adoptar outras condies, as quais, porm, so estabelecidas tendo sempre em conta que a esterilizao s pode ser conseguida pela conjugao apropriada dos factores (empo de exposio e l empem n ira utilizada, os quais so os elementos que condicionam o sucesso da operao, quer se empregue o calor seco, quer o calor hmido. Na Tabela XXXIV indicamos as especificaes dadas em algumas farmacopeias para a esterilizao de vidraria, podendo verificar-se que a maioria delas adopta processos que ultrapassam as condies mnimas capazes de assegurarem o objectivo pretendido.

Tabela XXXIV.

Temperatura e tempos de esterilizao recomendados para a esterilizao de material de vidro segundo vrias fontes Temperatura C Tempo de exposio 24 horas durante um perodo maior mnimo de 1 hora 2 horas 2 horas mnimo de 2 horas

Farm. I-arm. Farm. Farm. Farm.

Americana XVII Britnica Internacional Italiana Japonesa

160-170 140 160 170 170 170- ISO

8.4.1.1.1.3.2.2.

PS

Quuiquer que seja o tipo de recipiente em que os ps estejam acondicionados, verifica-se que a transferncia de calor atravs das respectivas paredes se processa to lentamente que se toma necessrio prolongar, por vezes, o aquecimento durante um tempo anormalmente longo.

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Assim, por exemplo, est demonstrado que so precisos 115 minutos pura que um frasco de pouco mais de 100 ml de capacidade, contendo um p, atinja, na estufa de ar quente, a temperatura de 1600C no seu interior. Se considerarmos que o tempo necessrio para destruir os germes presentes na substncia de 2 horas, teremos que a esterilizao, conduzida em tais circunstncias, exigir um aquecimento da amostra a lO^C, durante 4 horas. Este facto deve-se tanto espessura da camada de p a esterilizar como rea exposta ao calor, pois verificou-se que se aquecermos 30 g de p, espalhados numa caixa de PETRI, de modo a formar uma camada com 0,06 cm de espessura, a sua temperatura j elevada ao fim de 30 minutos e comea, a partir da, a subir paralelamente da estufa. Decorridos 60 minutos, o p e o ar ambiente esto temperatura de I60C, tornando-se, assim, possvel conseguir a sua esterilizao ao fim de 2 horas. Perante estes factos, PERKINS insiste em que nunca se deve proceder esterilizao de embalagens de ps contendo mais de 30 g de produto, recomendando que, sempre que possvel, o p deve ser aquecido numa caixa de PETRI, espalhado em camada delgada, temperatura de 160C, durante 2 horas, ou de 170C, durante l hora. As Farmacopeias Britnica e Japonesa so das poucas que se referem, textualmente, esterilizao destes produtos, indicando a primeira que a substncia deve ser acondicionada de molde a ficar em camada muito pouco espessa, sendo mantida a 150C, durante l hora. A ltima prescreve um processo mais de acordo com as indicaes de PERKINS, recomendando que os ps sejam esterilizados em caixas de PHTRI com tampa, espalhados de modo que a altura da camada no ultrapasse 100 mm, devendo ser mantidos durante, pelo menos, l hora, temperatura de 170-180C. Acontece, porm, que certas substncias, como algumas sulfamidas, no suportam um aquecimento a 160C, pelo que necessrio esteriliz-las a temperatura mais baixa. Recorrendo, mais uma vez, s indicaes fornecidas por PERKINS, podemos dizer que tais substncias sero convenientemente esterilizadas em pequenas pores de 4-5 g, acondicionadas num duplo invlucro de papel, fazendo o aquecimento a 140-150C, durante 2 horas, no mnimo. A Farmacopeia Portuguesa V (IX, 1) indica que a esterilizao pelo calor seco de produtos acondicionados nas suas embalagens definitivas pode ser feita por um dos seguintes mtodos: aquecimento a 180C durante aquecimento a 170C durante aquecimento a 160C durante 30 min, no mnimo; l h, no mnimo; 2 h, no mnimo.

Trata-se, como se v, de indicaes de ordem geral no se especificando quais as substncias a que cada um destes mtodos dever ser aplicado. Deste modo, a seleco da tcnica a utilizar fica ao critrio do operador que dever ter em conta, como evidente, as caractersticas do produto a esterilizar para o guiar na escolha da tcnica a utilizar.

8.4

367

.1.1.1.3.2.3. Gorduras As substncias gordurosas, quer sejam slidas ou lquidas, so esterilizadas exclusivamente pelo calor seco, visto que s a lemperalura atingida neste processo capaz de garantir a destruio dos germes que as poluam, dado o seu carcter anidro. Entretanto, o seu processamento ditado plos mesmos factores que condicionam a esterilizao dos ps, devendo acentuar-se que o ritmo de aquecimento das gorduras ainda mais lenlo do que no caso das substncias pulverulentas. Assim, como tivemos ocasio de assinalar a propsito destas ltimas, h toda a vantagem em esterilizar as gorduras em pequenas quantidades e, quando isso seja vivel, acondicionadas em caixas de PETRI, de modo a formarem uma camada pouco espessa, fazendo-se a esterilizao a lO^C, durante 2 horas, ou nas condies indicadas para os ps pela Farmacopeia Japonesa. No caso dos leos, PF.RKINS recomenda esteriliz-los em traces de 30 ml, acondicionadas em bales de BKLLNMLYLR, de 200 ml de capacidade, ou em recipientes anlogos, fazendo-se o aquecimento e IVO^C, durante l hora, ou a 160"C, durante 2 horas. Este processo recomenda-se, por exemplo, para a esterilizao da glicerina, parafina e vrios leos.

8.4.1.1.1.3.2.4. Solues e suspenses oleosas Vrias susbstncias medicamentosas so usadas em dissoluo ou suspenso num leo apropriado, destinando-se estas preparaes, por vezes, a serem administradas por via parenteral. Numa circunstncia deslas, a preparao ter que apresentar-se estril e, sempre que a substncia dissolvida ou suspensa o permita, a sua esterilizao far-se- como no caso dos leos. Contudo, nem sempre possvel submeter as solues oleosas de substncias farm ao logicamente activas temperatura de I60-170C, e, por isso, vrias farmacopeias prescrevem que, na generalidade, tais preparaes devem ser aquecidas, durante tempo varivel, a 150"C. Esto neste caso, por exemplo, as seguintes farmacopeias, cujas especificaes a este respeito so como se indica: Farm. Britnica As preparaes oleosas injectveis devero ser mantidas a 150C durante l hora. Farm. internacional Os recipientes contendo solues injectveis oleosas, cujo volume no ultrapasse 30 ml, sero esterilizados por aquecimento a 15()"C, durante duas horas; tratando-se de recipientes de maior capacidade, o tempo de aquecimento prolongar-se- por um perodo suficiente para que o seu contedo seja mantido a 150C, durante 2 horas.

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A Farmacopeia Americana, semelhana da nossa actual farmacopeia, deixa grande latitude ao operador, apenas fixando, como normas gerais a respeitar, que a esterilizao poder fazer-se por aquecimento a 160-17"C. durante 2 a 4 horas, durante menos tempo a temperatura superior quela, ou a \4Q"C. durante um lapso de tempo capa/, de assegurar a esterilidade do produto, A mesma farmacopeia acrescenta que o processo a escolher depender no s da natureza da substncia como da capacidade dos recipientes em que est acondicionada, que dever ser a menor possvel. Este procedimento, alis, perfeitamente lgico, pois, se considerarmos que o ponto fulcral de todo o processo de esterilizao pelo calor gira volta do binrio temperatura-tempo de aquecimento, compreende-se que um produto s ficar devidamente esterili/,ado se for, realmente, aquecido temperatura conveniente durante o tempo considerado necessrio. Deste modo, torna-se imperioso que o material a esterilizar fique em perfeito equilbrio trmico com o ar da estufa, o que s se consegue ao fim de certo tempo. Assim, HORLER determinou as temperaturas obtidas no interior de diversos recipientes vazios quando a temperatura da estufa era de I20"C c o tempo necessrio para que os mesmos recipientes atingissem a referida temperatura, resultados esses expressos na Tabela XXXV. Por a se v que a igualdade de temperatura no interior e exterior do recipiente s atingida ao fim de tempo varivel, conforme a natureza e capacidade daquele. E como os nmeros delerminados por HORLLR apenas se referem a recipientes vazios, evidente que se estes contiverem leos, mais tardiamente ainda se registar o equilbrio trmico entre o ar na estufa e o interior dos vasos contendo o produto a esterilizar. Tabela XXXV. Temperatura no interior de vrios recipientes vazios colocados numa estufa a 120C Temperatura do recipiente no momento em que ti estufa Natureza do recipiente Ampolas de IO ml Frascos 20 100 Recipientes de metal, 100 ml Matrascs de 100 ml Frascos 500 atingiu !20"C 105 90" 95" 106" 105" 98 Tempo necessrio para que se atinja, no interior do recipiente, a temperatura da estufa 15 minutos 25 25 15 20 60

Na realidade, fixando eirr!50"C, durante l hora, o processo bsico de esterilizao por calor seco para os leos, JANOT e Rouss indicaram, conforme se v na Tabela XXXVI, os aquecimentos suplementares necessrios para que se consiga uma esterili-

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zao efectiva de um produto desta natureza acondicionado em bales de vidro corrente. A anlise desta Tabela, cujos dados foram obtidos utilizando o mesmo tipo de recipiente de vidro, com idntica espessura, mostra claramente que quanto maior for o volume de leo, maior o perodo de tempo necessrio para se obter a esterilizao. Daqui se infere que se torna mais vantajoso esterilizar volumes unitrios inferiores a 100 ml, a fim de no ser necessrio prolongar, demoradamente, o tempo de aquecimento, para garantir-se a esterilidade do produto submetido operao.

Tabela XXXVI. Tempo de esterilizao e tempo de aquecimento suplementar para a esterilizao de volumes variveis de leos a 150C Volume de leo (ml) 20 30 50 100 200 20 x 20 8 x 50 4 x 100 4 x 200 Tempo de aquecimento prvio(min) 90 105 112 127 154 128 138 142 164 Tempo de esterilizao (min) 60 60 60 60 60 60 60 60 60 Tempo total de aquecimento (min) 150 165 172 187 214 188 198 202 224

8.4.1.1.1.4. Esterilizao plos raios infravermelhos O emprego dos raios infravermelhos constitui um mtodo relativamente recente de esterilizao pelo calor seco, utilizando-se, para isso, lmpadas emissoras daquela radiao, capazes de provocarem um aquecimento da ordem dos 180"C. Utili/a-se, sobretudo, na esterilizao de seringas hipodrmicas e de material cirrgico.

8.4.1.1.2.

Esterilizao pelo calor hmido

Os processos de esterilizao pelo calor hmido podem ser conduzidos presso normal ou superior quela, realizando-se os primeiros temperatura de 90-10()"C ou interior, enquanto a esterilizao sob presso elevada executada sempre acima de 100C.

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8.4.1.1.2.1. Tindalizao Este processo consiste no aquecimento descontnuo do material a esterilizar e baseia-se no facto de as formas vegetativas serem facilmente destrudas a baixa temperatura em meio aquoso. Em geral, praticam-se trs aquecimentos sucessivos, intervalados de 24 horas, admitindo-se que as formas esporuladas germinam nos intervalos dos aquecimentos desde que o meio lhes seja propcio, sendo as formas vegetativas resultantes dessa germinao destrudas nos aquecimentos subsequentes. A temperatura e o perodo de aquecimento variam bastante, conforme se pode ver nas indicaes dadas por DENOL: Temperatura de aquecimento \ hora a 50C l l l 60C 70C 80C N." de aquecimentos intervalados de 24 horas 5 . 3 3 5

Outros autores preconizam ainda o aquecimento a 100C, durante 20-45 minutos, em trs sesses igualmente espaadas 24 horas umas das outras. Este processo de esterilizao, que teve grande voga at cerca de 1950, dada a simplicidade da sua execuo e porque no exige a aplicao de temperaturas elevadas, est hoje condenado e tem sido posto de parte pelas farmacopeias como meio de esterilizar solues medicamentosas. Este procedimento uma consequncia directa de investigaes levadas a cabo aps a ltima guerra, as quais vieram demonstrar que a generalizao do emprego da tindalizao assentava num erro de interpretao das clssicas experincias de TYNDALL e PASTEUR. De facto, nas suas experincias aqueles autores utilizaram infuses de plantas ou caldos de cultura, isto , meio ricos em substncias nutritivas e, portanto, capazes de promoverem a germinao dos esporos nos intervalos dos aquecimentos. Acontece, porm, que as solues medicamentosas esto longe de constiturem, na maioria das vezes, um meio propcio germinao dos esporos, no sendo raro que algumas delas tenham propriedades bacteriostticas. Ora, a eficcia da tindalizao, como mtodo de esterilizao, depende, precisamente, desta germinao, pois as condies de aquecimento adoptadas apenas asseguram a destruio dos germes sob a forma vegetativa e nunca dos esporos bacterianos, altamente termorresistentes. Da o declnio do uso desta tcnica para a esterilizao de lquidos medicamentosos.

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8.4.1.1.2.2.

Esterilizao por aquecimento a 100C

um processo aplicvel esterilizao de lquidos contendo substncias alterveis a temperatura mais elevada, como acontece com numerosas solues de produtos medicamentosos. simples de executar, pois basta mergulhar o recipiente contendo o lquido num banho de gua ebulio, durante tempo varivel, mas que, em regra, anda volta de 30 minutos. Dada u temperatura utilizada, este processo est longe, porem, de assegurar uma esterilidade absoluta, sendo, por isso, pouco aconselhvel e apenas deve ser utilizado quando se tome imperioso adoptar uma soluo de compromisso.

8.4.1.1.2.3.

Esterilizao pelo vapor fluente

Nesta tcnica, os objectos a esterilizar so colocados na autoclave. cuja tampa c fechada, manlendo-se, porm, aberta a torneira de purga, de modo que, assim, a temperatura no interior do aparelho no ultrapassa os 10O'C. A autoclave deve ser aquecida moderadamente para que se obtenha uma sada de vapor regular mas no muito abundante. Nestas condies, o material a esterilizar banhado por uma corrente de vapor e aquece rapidamente devido troca de calor resultante da condensao do vapor da gua. Este mtodo prtico, de fcil execuo e no exige vigilncia especial, deixando--se o material exposto aco do vapor geralmente durante 30 minutos. No caso de bales de capacidade considervel, conveniente prolongar u operao durante 45 minutos ou mais.

8.4.1.1.2.4. Esterilizao por aquecimento a 100C com adio de um bactericida Dado que o aquecimento a 100C no promove uma esterilizao conveniente, prtica de certo modo generalizada adicionar soluo a esterilizar por este processo uma substncia dotada de propriedades microbicidas. Por outro lado, algumas farmacopeias estipulam que sempre que os recipientes contenham, depois de fechados, uma quantidade correspondente a vrias doses e se retire o lquido fraccionadamentc, por aspirao com agulha ou outro sistema, a preparao injectvel dever ser adicionada de um consen-ante, em quantidade suficiente para impedir o desenvolvimento de microrganismos, salvo se a prpria preparao tiver propriedades bacteriostticas ou bactcricidas.

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O cnusentuir' a e m p r eg ai em t a l caso podeia ser um dos se guinte s, mis concen traes que se indicam, conforme vem especi! iado no St</>ieftu'>i<> a iiinu^t "/<'/< Ptn-ntut .' l\ ( ' ) .

Fenol. ....................................................................... Cre.sol ...................................................................... Cloroeresol ....................... ...................................... Azotato de f e n i l mercrio .................................... lcool ben/ilico ....................................................

0.5 0.1 d. l 0.001 2

Fenol........................................................................ Cresci ...................................................................... Clrocivsol ........................................................ ..... lcool hcn/ilico ....................................................

0.5 0.^ O, l 2

841125.

Esterilizao pelo calor hmido sob presso

De toilo\ os mlodos vulgarmente ulili/.ido^ para a deslrmcao dos micioi o calor hmido, na forma de vapor s.uur.tdo sob presso, considciado L O I I I O o m el h o r e mais eficiente De laclo. esir processo de estenli/aco rene uumeiosas \ aniagens dificilmente encontradas noutros agentes: H altamente leiat para os germes, e facilmente obtenvel e controlvel e constitui, sem dvida, o mais barato de todos os agcules esterili/aules conhecidos., apenas no podendo ser utili/ado com substncias alterveis pelo calor e humidade. Neste miodo de esteri/u^o utili/a-se o vapor da atina saturado, siiiuticando isto que. para um Jel er i iii nat lo valor de temperatura, o vapor esta a m x i m a presso c UM n a maior densidade possveis. Por outro lado, a t em p er a t u r a do vapo r sa t u rad o s pode ser alterada fazendo variar a presso a que se encontra. 1: esie, alias, o processo a q u e se recorre para controlar a temperatura nas autoclaves. De facto, a presso, em si. nada tem que ver com as propriedades microbicidas do vapoi e representa, apenas, o meio utilizado para se obterem temperaturas bastante ele\adas.

(') A Farmacopeia Portuguesa V umibrrn ;idmitf o cnipio^o ik1 hm-uiindas cm ca\ no entanto, os especificai.

373

8.4.1.1.2.5.1.

Mecanismo do aquecimento pelo vapor

O aquecimento dos objectos colocados numa auloclave reali/a-se por contacto directo com o vapor. Acontece, porm, que este apenas cede o seu calor aps condensao e transformao em gua, querendo isto d i/cr que cada partcula de qualquer material poroso sujeito esterilizao absorver do vapor uma quantidade de humidade exactamente proporcional quantidade de calor por ele cedida. O processo de aquecimento por condensao baseia-se, portanto, no calor latente do vapor, o qual, nos limites de temperatura e presso a que se opera, liberta cerca de 520 cal/g de condensado. No caso das substncias porosas, como tecidos, o aquecimento processa-se gradual Coluna t e o r i mente, por camadas sucessivas. Assim, quando ca de soluo, o vapor contacta com a parte externa do pro a qual deve ser duto, este, porque est mais frio, provoca a submetida condensao do vapor, o qual deixa a uma temperatura F certa quanlidade de gua. Imediatamente, nova '9- l y u poro de vapor enche o espao criado pela diminuio do volume da primeira camada, passa atravs dela e vai condensar-se na parte subjacente, aquecendo-a. Isto repete-se sucessivamente, ale que Ioda a massa seja aquecida. Neste momento o produto conter uma quanlidade de humidade condensada exactamente correspondente totalidade do calor cedido pelo vapor de gua, o que explica o motivo por que os artigos de penso ficam humedecidos aps uma esterli/ao na autoclave e tm que ser exsicados ulteriormente. Logo, porm, que o material esteja completamente aquecido, deixa de haver condensao, e, nessa altura, a temperatura a que se encontra iguala a do vapor circundante. Dado que os utenslios metlicos tm uma estrutura compacta, o seu aquecimento mais rpido e feito por condensao do vapor respectiva superfcie, cessando esta logo que a massa metlica fique mesma temperatura que o vapor de gua. Um problema que surge, frequentemente, ao farmacutico o da esterili/ao de lquidos aquosos encerrados em recipientes de vidro. Como nos casos anteriores, tambm aqui necessrio certo tempo para que o lquido se equilibre, lermicamenle, com o ambiente da cmara de esterilizao. Vejamos como se estabelece esse equilbrio, recorrendo, para isso. sugestiva descrio que desse fenmeno OWFN nos d. Ao aquecei, por exemplo, uma soluo aquosa n u m frasco ou ampola, podemos considerar uma coluna terica de lquido, situada no centro do recipiente, a qual ser a l t i m a poro a at ing i r a temperatura desejada. Esta coluna, contudo, no permanece csla cionria, pois as diferenas de temperatura registadas dentro do recipiente provocam

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correntes de conveco, que, necessariamente, originam um certo movimento do fluido. Apesar disso, porm, esta parte central, como compreensvel, ser aquela que mais tardiamente atingir a temperatura do vapor exterior e o seu aquecimento far-se-, sobretudo, por conveco e conduo (Fig. 191 A).

Vapor saturado Parede do frasco Calor transmitido p or conveco, Soluo iquc!.''d a. Foi maao cie correntes

As presses interior e exterior esto igualadas

ltima parte da perodo de exposio Fig. 191. A. Representao do aquecimento inicial; B, Representao do aquecimento de um liquido por correntes de conveco; C. as presses e temperaturas interior e exterior esto, finalmente, igualadas

De facto, quando o vapor chega ao contacto com as paredes do recipiente aquec-lo- aps condensao e o calor ser, depois, transferido, por conduo, atravs do vidro para o fluido encerrado no interior. Deste modo, a temperatura do lquido em contacto com as paredes elevada e, como resultado disso, aquele movimcnta-se ao longo destas em direco parte superior do recipiente. A converge na parle central e desce at ao fundo, conforme se representa na Fig. 191 B,

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A transferncia do calor por convecao e, em certa medida, tambm por conduo, acaba por fazer com que o contedo total do recipiente atinja a presso e temperatura a que se encontra o vapor circundante (Fig. 191 C) e a partir desse momento que a esterilizao propriamente dita se inicia. Mais uma vez frisamos que este equilbrio trmico apenas se estabelece aps certo lempo, o qual depender da natureza e dimenses dos recipientes colocados na autoclave e, at, da natureza do lquido que se pretende esterilizar.

8.4.1.1.2.5.2.

Tipos de autoclaves

A esterilizao pelo calor hmido sob presso efectua-se em aparelhos especiais as autoclaves que, no fundo, so uma espcie de marmita de PAPIN aperfeioada. Estes aparelhos fabrcam-se em variados modelos que, basicamente, se podem d i v i d i r em dois tipos distintos: autoclave de paredes simples e de paredes duplas, existindo modelos pertencentes a esta ltima classe que esto equipados com bombas de vazio, destinadas a eliminarem quase completamente o ar da cmara de esterilizao.

8.4.1.1.2.5.2.1. Autoclave de paredes simples constituda por um cilindro metlico resistente, vertical ou horizontal, de dimenses variveis, o qual fecha hermeticamente por meio de uma tampa provida de unia anilha de amianto e mantida fixa por parafusos de orelhas, colocados em posies diametralmente opostas. Na parte inferior do cilindro coloca-se gua at determinada altura, dependente da Vlvula de capacidade do aparelho, dispondo-se o material a segurana esterilizar sobre uma prateleira perfurada ou em Torneira de descarga Parafuso cestos de arame que se apoiam sobre um suporte, cuja parte superior se eleva acima do nvel ^ Tamp Cmara Aquecedor a da gua. Como equipamento normal, cada autoclave Pa-9'uso Prateleira gs 192. Diagrama de uma autoclave possui um manmetro, uma torneira de descarga e Fig. perfurddd .de paredes simples horizontal Para[uso uma vlvula de segurana. Este tipo de aparelho no costuma ter qualquer termmetro, de modo que a temperatura na cmara de esterilizao c indicada, indirectamente, pela presso que o manmetro acusa. Isto lornase possvel porque a presso a que o vapor de gua

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saturado se encontra, num dado momento, constante para determinada temperatura e vice-versa. ou seja, a cada valor de temperatura s corresponde um nico valor de presso. Todavia, esta correspondncia entre a presso e a temperatura s rigorosa se a presso for devida, exclusivamente, ao vapor de gua saturado. Acontece, porm, que, ao iniciar-se a esterilizao, a autoclave est cheia de ar, de modo que se este no for completamentc expulso do aparelho, a presso total, no interior deste, fica sendo devida soma das tenses parciais do vapor e do ar. Desde que uma circunstncia destas se verifique, a temperatura manifestamente inferior quela que seria de esperar se no aparelho apenas existisse vapor, como se v na Tabela XXXVII, o que pode ocasionar

Tabela XXXVII. Correspondncia presso-temperatura no interior da autoclave quando nela existe apenas vapor ou uma mistura de vapor e ar Temperatura em "C Presso lida no manmetro (kg.cm-21 0 0,4 0,7 1,0 1,4 1,8 2,0 Expulso completa do ar 100 109 115 121 126 130 135 Expulso de metade do ar 94 105 112 118 124 128 Sem expulso de ar 72 90 100 109 115 121

erros mais ou menos grosseiros na conduo de uma esterilizao. Mas no ficam por aqui os inconvenientes da presena de ar numa autoclave. Na realidade, alm de falsear a relao pressolemperatura, o ar impede a penetrao do vapor nos interstcios dos objectos porosos, o que pode comprometer a sua esterilizao em profundidade, especialmente de temer no caso dos artigos de penso e outros semelhantes. Alm disso, como o ar no se mistura com o vapor e mais denso do que este, tende a descer para a parte inferior do aparelho, ficando essa rea, por consequncia, muito mais fria, de modo que os objectos a colocados no sero convenientemente aquecidos. Tais diferenas de temperatura no interior da autoclave, devidas presena de ar, so, por vezes, bastante acentuadas, estando calculado que, sem descarga de ar, a parte superior do aparelho pode estar aquecida a 115"C ao passo que a temperatura na parte inferior apenas de 70<iC. Por todas estas razes, toma-se evidente, portanto, a necessidade de se proceder o mais completamente possvel evacuao do ar da autoclave ao iniciar-se uma esterilizao.

377

Funcionamento da autoclave de paredes simples Comea-se por verificar se o aparelho contm a quantidade de gua necessria, aps o que se introduz nele a carga a esterilizar, ligando-se o aquecimento. Coloca-se, depois, a tampa em posio, abre-se a torneira de sada, apertam-se, ento, os parafusos e ajusta-se a vlvula de segurana para a presso desejada. O vapor de gua vai empurrando o ar e arrasla-o para o exterior atravs da torneira de descarga, tambm chamada torneira de purga, a q u a l deve manter-se aberta at que todo o ar tenha sido expulso. Para verificar isto, pode ligar--se um tubo de borracha torneira de descarga e mergulhar a outra extremidade num recipiente contendo gua fria. Hnquanto houver ar na autoclave este sobe cm bolhas at superfcie, mas logo que o borbulhar cesse pode dar-se por terminada a sua expulso. Fecha-se, ento, a torneira de purga e deixa-se subir a presso at atingir o valor correspondente temperatura desejada, a qual dever ser mantida durante o tempo considerado necessrio para se obter a esterilizao. Terminada esta, desliga-se o aquecimento e deixa-se arrefecer o aparelho lentamente, at que o ponteiro do manmetro fique na posio correspondente ao /,ero da escala. Abre-se, nessa altura, a torneira de descarga muito lentamente, para que o ar possa entrar na autoclave. Esta fase da operao deve merecer o maior cuidado, pois capa/ de originar acidentes se for mal conduzida. De facto, se a presso no aparelho ainda elevada, uma descompresso brusca provocar a ebulio tumultuosa dos lquidos c a sua projeco para fora dos recipientes, pois as rolhas de algodo cardado saltam facilmente dos bocais. Tratando-se de recipientes hermeticamente fechados, as consequncias derivadas de uma brusca descompresso da cmara de esterilizao podem ser ainda rnuis desastrosas, no sendo raro acontecer que os vasos estilhacem quando as suas paredes no suportam a presso exercida no seu interior, uma vez que a presso externa que a contrabalanava tenha baixado rapidamente. Estas aulodaves de paredes simples, ainda muito utilizadas nos pequenos laboratrios farmacuticos, apresentam duas deficincias de vulto: no permitem uma purga completa do ar nem a secagem do material aps a esterilizao, pelo que no se prestam para esterilizar roupas e artigos de penso.

8.4 1 1 2 5 2.2.

Autoclave de paredes duplas

Trata-se de um aparelho muito mais aperfeioado que o anteriormente descrito c em que os defeitos atrs referidos foram eliminados. Na Fig. 193 reproduz-se o esquema de uma autoclave dese gnero, o qual mostra como e^tes aparelhos so construdos e funcionam. Assim, na parte anterior est colocada a porta, que pode fechar por meio de parafusos ou por uma cabea de cabrestante com alavancas radiais que a fecham automaticamente quando a presso sobe. Este tipo de autoclave constitudo, ainda, pelas seguintes partes: 1) Uma fonte de vapor externa

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ao aparelho; 2) uma dupla parede formando uma manga de vapor que rodeia a cmara de esterilizao; 3) um tubo de descarga do ar e do vapor condensado, situado na parte interior da cmara c munido de uma vlvula termotctil que promove, automaticamente, essa descarga; 4) um termmetro colocado no interior do referido tubo de descarga, o qual indica, portanto, a temperatura da zona mais fria do aparelho; 5) um sistema de vcuo para a secagem do material humedecido durante a esterilizao; 6) vlvula com filtro para a entrada de ar estril e quente.

, . e Torneira de descarga Ventun

r

_ .

Vlvula de segurana manmetro do reservatrio

Tubo de ,. Manmetro

da cmara iltro do ar Descarga para a atmos[era Tubo de '-M Anteparo descarga Prateleira ^-rr perjurada Cam

Termmetro Regulador da presso Entrada Tampa j Fig. 193. Tubo de escoamento Esquema em corte longitudinal de uma autoclave de parede dupla

Alm disso, estas autoclaves podem estar equipadas ainda com um sistema de arrefecimento rpido, destinado a encurtar a operao quando a natureza dos lquidos o permite, e de um dispositivo que torne possvel realizar a esterilizao automaticamente, sem que se torne necessria a interveno de um operador. Funcionamento da autoclave Inicia-se uma esterilizao com o aparelho frio, deixando entrar na dupla parede o vapor gerado numa caldeira ou vindo de uma conduta geral, mantcndo-se fechada a ligao com a cmara de esterilizao. Coloca-se na autoclave a carga a esterilizar e fecha-se a respectiva porta. Entretanto, a dupla parede foi aquecendo e quando a presso no seu interior se estabilizou entre l- l , 3 kg.cm~2, liga-sc esta com a cmara, na qual o vapor, vindo da dupla parede, penetra

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atravs de uma conduta situada na parte posterior. A extremidade desta conduta abre contra um anteparo, cuja funo deflectir o vapor, evitando-se, assim, um humedeci-mento exagerado do material. Quando o vapor admitido na cmara de esterilizao esla encontra-se cheia de ar, o mesmo acontecendo com o material poroso a colocado. Pelas razes j expostas quando tratmos da autoclave de paredes simples, o ar deve ser completamente expulso do aparelho, o que se faz, no caso presente, pelo chamado sistema por gravidade, que consiste no seguinle: Ao dar-se a entrada do vapor na cmara, este, porque mais leve, sobrepe-se ao ar e, como, por outro lado, est sob presso, desloca-o gradualmente atravs dos espaos livres at ao tubo de descarga. Enquanto o aparelho estiver frio, a vlvula termotctil, acopulada ao referido tubo, mantm-se aberta, permitindo a sada do ar e da gua de condensao, e apenas se fecha e interrompe a descarga quando o vapor entrar em contacto com ela. A partir deste momento a evacuao do ar torna-se completa, mas durante a operao a vlvula termotctil abre e fecha intermitentemente, para descarregar a gua condensada que se vai acumulando na cmara. Repare-se que a colocao lgica do tubo de descarga na parte inferior, a existncia de uma vlvula termotctil e o facto de o vapor entrar sob presso na cmara so tudo factores que concorrem para uma eficiente eliminao do ar nestas autoclaves. A evacuao do ar demora cerca de 5 a 10 minutos e pode ser facilmente controlada custa das indicaes dadas pelo termmetro que equipa o aparelho. De facto, a colocao do termmetro no tubo de descarga, atravs do qual se faz a drenagem do ar e do vapor condensado da cmara de esterilizao para o exterior, faz com que a temperatura por ele registada corresponda sempre temperatura do ambiente mais frio que circunda o material a esterilizar, pois o ar gravitar sempre por baixo do vapor puro. Desde modo, uma vez que o termmetro acuse a temperatura correspondente presso a que o vapor de gua saturado se encontre na cmara., no restam dvidas de que o fluido em contacto com ele constitudo por vapor puro e j no h mais ar dentro do aparelho. A partir desse momenlo, pode contar-se o incio do tempo de exposio dos objectos a esterilizar aco do vapor, a qual se prolongar por tempo varivel, conforme a natureza e volume dos recipientes colocados na autoclave. Terminada a operao, corta-se o acesso do vapor cmara mas mantm-se a sua circulao na dupla parede. Deste modo, o vapor vai arrefecendo dentro da cmara por perda de calor atravs da tampa no aquecida, e a sua presso comea a descer. O tempo de arrefecimento espontneo da cmara, sem abrir a torneira de descarga, varia bastante com o tipo de aparelho e a natureza do material nele contido, podendo ser de 10-20 minutos ou, por vezes, superior a l hora. Querendo encurt-lo, pode abrir--se, lentamente, a torneira de descarga, no esquecendo, porm, os riscos que da podero advir, conforme j referimos na pg. 377. Quando o ponteiro do manmetro da cmara de esterilizao atingir o zero, deixa-se entrar o ar nesta atravs da vlvula

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que a pe em comunicao com o exterior, ou, se esta no existe, atravs da torneira de descarga. Logo que os recipientes estejam suficientemente arrefecidos (temperatura inferior a 70"C) podero ser, ento, retirados do aparelho.

Cpsula Entrada Entrada d o va r ' P do vapor Vlvula

p

'l S

f r

^< M

Sada do vapor A Fig. 194.

Sada da vapor B Vlvula termotctil. A, aberta; B, fechada

Secagem dos artigos de penso As autoclaves do modelo correspondente ao diagrama da Fig. 193 permitem a secagem dos artigos humedecidos pela condensao do vapor, a qual se faz durante o arrefecimento do aparelho. Para isso, terminada a operao, continua-se a deixar circular o vapor na dupla parede mas corta-se o seu acesso cmara. Abre-se, ento, a torneira de descarga e permite-se a sada brusca do vapor, at que o ponteiro do manmetro atinja o zero. Deste modo, a humidade eliminada por evaporao graas ao calor residual dos prprios objectos a secar e ao calor proveniente da dupla parede, que se mantm aquecida pelo vapor da cmara, utilizando-se, para isso, o tubo de VENTURI que aspira ar quente e filtrado, o qual arrasta o vapor de gua e seca a carga em 15-25 minutos.

8.4.1.1.2.5.2.3.

Autoclave de vazio prvio

Os mais modernos aparelhos de esterilizao esto equipados com bombas de vazio que permitem remover at cerca de 98% do ar presente na autoclave. O vazio feito antes da admisso do vapor na cmara tem como resultado permitir a fcil penetrao deste em todos os espaos livres, o que se traduz, na prtica, por um aquecimento rpido e uniforme do material a esterilizar, mesmo que se trate de embalagens compactas. Este mtodo, considerado como o nico capaz de eliminar as deficincias de esterilizao resultantes de cargas exageradas ou mal distribudas, tem, ainda, a incontestvel vantagem de exigir uma exposio ao vapor extraordinariamente curta. Traba-

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Um aparelho deste tipo, pelas suas caractersticas, s est indicado na esterilizao de grandes quantidades de solues para perfuso, mas apresenta algumas vantagens sobre a autoclave clssica. Uma delas a de que os frascos contendo as solues injectveis podem ser esterilizados medida que vo sendo cheios, o que diminui a possibilidade de formao de pirognios. A outra consiste no facto de que todos os frascos sero submetidos s mesmas condies de esterilizao, o que no acontece nas autoclaves vulgares. Nestes aparelhos poder suceder que os produtos a esterilizar sofram um aquecimento mais prolongado devido a avaria no mecanismo que comanda a velocidade de deslocao da cadeia, o que, evidentemente, s acontecer acidentalmente.

8.4.1.1.2.5.3.

Condies a respeitar na esterilizao pelo vapor

A maioria dos autores est de acordo em que o contacto directo com o vapor saturado temperatura de 12O'C, durante um perodo de 5 a 10 minutos, suficiente para assegurar a destruio das mais resistentes formas microbianas. Apesar disso, difcil definir com preciso as condies de temperatura e tempo de exposio aplicveis esterilizao de todos os produtos, to variados eles so. A resoluo deste problema tem que ser encarada sob vrios ngulos e, assim, o binrio temperatura--tempo de exposio escolhido, alm de ter que ser eficaz do ponto de vista bacteriolgico, deve permitir que a operao se realize num perodo razovel e atenda aos factores econmicos, sempre de considerar. Segundo PERKINS, estudos cuidadosamente realizados e suficientemente comprovados pela prtica indicam como suficientes para assegurar uma esterilizao eficaz as seguintes temperaturas e tempos de exposio: Temperatura {"C) 132 125 121 116 115 Tempo cm minutos 2 S 12 18 3

Estes nmeros, porm, apenas dizem respeito relao mnima temperatura-tempo que deve ser mantida em todas as fraces da carga para que a esterilizao seja conseguida e no incluem o tempo adicional necessrio para que o vapor penetre nos poros dos materiais de estrutura descontnua nem para as transferncias de calor atravs de recipientes cheios de lquidos. No fundo, a programao de uma esterilizao resume-se a escolher a mais elevada temperatura compatvel com o produto a esterilizar e a submet-lo aco do vapor

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saturado d u r a n t e um perodo que se uelermine seja suficiente para assegurar o sucesso da operao. A determinao desse tempo que constitui, no entanto, o ponto mais delicado do processo, pois depende n fio s da temperatura como. tambm, de outros 1'aclore.s. nomeadamente da nature/a da carga a cslenli/ar e. no caso dos lquidos, do seu volume. A temperatura mais alta geralmente ulili/ada numa esierili/aeo pelo vapor situa--se entre 12l-l23"C C) suficiente, como vimos, para obter a destruio das mais resistentes formas de vida baclcriana nu m perodo relativamente curto. Outra ra/o para se limitar a temperatura quele valor o hiclo de I2I"(" constituir a temperatura critica para muitos artigos de uso cirrgico, cu jo aquecimento a temperaturas superiores aquela abrevia, consideravelrnentc. a sua durao. No exagero afirmar-se, por conseguinte, que cada produto a esterili/ar constitui, quase sempre, u n i caso especfico, e como t a l deve ser considerado. Posio isto. \ e j a m o s agora as condies geral men te preconi/adas para a esterili/ao de v rios produtos pelo vapor saturado.

841 12531

Utenslios cirrgicos e artigos de penso

De um modo geral, a eserih/ao destes artigos est subordinada a combinao s i mu lt n e a de qu at ro factores, a 1) 2) 3) 4) Regulao da auioclave para a temperatura de 12!"C. Processos correctos de acondicionamento do material, Colocao conveniente da carga no aparelho, de modo a permitir a liv re ci rculao do vapor. Perodo de exposio.

Se lais factores forem devidamente considerados. PI . KKINS afirma que os perodos de exposio a seguir mencionados garantem uma margem de tempo s u f ic ie n te para que se d a penetrao do calor e a esterili/ao: Minutos Caixas de pensos, forradas de ga/.c .......................................................... 45 Instrumentos dispostos em tabuleiros e cobertos de ga/e ...................... 15 Instrumentos protegidos para serem arma/enados ................................... 30 Luvas de borracha envolvidas em gaze .................................................... 15 Seringas com os mbolos separados, envol vidos em ga/e ou papel . ... 30 Pios de sul u r .............................................................................................. 15 ( ) A Farmacopeia Pomiguesa V recomenda que a cstcrili/ao polo vapor saturado de produtor nas suas embalagens d efin i t i vas se deve fa/er. de um modo geral, por aqummento a I 2 I " C . di ranic l? minuto--, embora admita que podem utili/ar-se outras cinnbina^iifs cliicmprnmii.i c tanpo. desdi.1 i|ik' sua eficcia esteja comprovada.

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8.4.1.1.2.5.3.2.

Solues aquosas

,,

,ilr ""l*1

, ,

Estas constituem, sem dvida, a espcie de material com que o farmacutico mais frequentemente trabalha e a sua esterilizao ter que ser conduzida de molde a que a exposio ao calor as torne estreis mas no seja to intensa ou prolongada que possa alterar ou destruir as substncias dissolvidas. Na realidade, a termossensibilidade das vrias substncias normalmente utilizadas sob a forma de solues injectveis ou certos constituintes dos meios de cultura usados em microbiologia difere muito de uns para os outros. Assim, os acares so parcialmente decompostos e caramelizam a temperaturas elevadas, a peptona hidrolisa-se, a gelose perde a propriedade de solidificar, as vitaminas so mais ou menos destrudas, etc., etc. Em virtude disso, como acentua a Farmacopeia Americana, so as caractersticas das substncias dissolvidas que determinam o grau de aquecimento e o perodo de exposio ao pretender-se esterilizar solues, assim como a capacidade dos recipientes e a espessura das respectivas paredes que condicionam o tempo necessrio para que os lquidos neles encerrados atinjam a temperatura conveniente. Torna-se manifesto, portanto, que s possvel estabelecer-se ciclos de esterilizao adequados se se considerarem no s a natureza de cada soluo, como, igualmente, as caractersticas dos recipientes em que elas esto acondicionadas. Deste modo, se a soluo compatvel com um aquecimento a 121C, tomando como ponto assente que a esta temperatura os germes so destrudos por exposio ao vapor durante 10-12 minutos, a durao total da operao, incluindo o tempo necessrio ao estabelecimento do equilbrio trmico com o lquido e o vapor, ser, a partir do momento em que o termmetro do tubo de descarga inferior acusar aquela temperatura, a seguinte: "' .,.-'(-.* '' --. .,*,-; > : >!< -; -1 ' * Durao total do aquecimentos (minutos)

Tubos de ensaio espaados, contendo 10 ml de lquido.............. 12 Tubos de ensaio em cestos, contendo 10 ml de lquido ............ 15 Bales ou frascos contendo 100 ml de lquido ............................ 15 Bales ou frascos contendo 500 ml de lquido ............................ 25 Bales ou frascos contendo 1000 ml de liquido .......................... 25-30 Bales ou frascos contendo 2000 ml de lquido .......................... 35-45 Ampolas de paredes finas, at 50 ml de capacidade .................. 6-8 Acontece, porm, que muitas solues medicamentosas no suportam a temperatura de 121C e, por isso, a grande maioria delas so geralmente esterilizadas a temperaturas mais baixas. Se bem que as vrias farmacopeias indiquem, a propsito de cada solu

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que inscrevem no texto, a temperatura a que deve fazer-se a respectiva esterilizao, fixam ainda as normas gerais que devem presidir a esta operao. Assim, a Farmacopeia Portuguesa IV, prescreve que as solues, desde que o seu volume unitrio no ultrapasse 100 ml, sero esterilizadas por aquecimento a 115C, durante 30 minutos; quando porm, o volume exceda aquela cifra, o aquecimento dever ser prolongado, mesma temperatura, at ao limite de l hora, em funo do volume de lquido a tratar. Tal procedimento, pelo menos no que diz respeito a recipientes cuja capacidade no ultrapasse 1000 ml, parece ser suficiente para se garantir a esterilidade do material submetido operao, como se depreende dos resultados dos trabalhos de Buem, que resumimos na Tabela XXXVIII.

Tabela XXXVIII. Tempo total de aquecimento necessrio para se obter a esterilizao a 115C de lquidos encerrados em vrios tipos de recipientes Tempo de aquecimento Material a esterilizar 50 ampolas 1 frasco de 1 1 1 100 ml 250 500 1000 da cmara e do material (minutos) 12,5 15 20 25 30 Tempo de esterilizao (minutos) 20 20 20 20 20 Tempo total de aquecimento (minutos) 32,5 35 40 45 50

8.4.1.1.2,5.4. Controladores do funcionamento da autoclave Termmetros registadores So acessrios de enorme vantagem que fornecem um grfico da temperatura do tubo de descarga durante o tempo que dura a esterilizao. Torna-se, assim, possvel ao operador corrigir rapidamente quaisquer alteraes verificadas no decurso da operao, alm de que o grfico permite inspeccionar, em qualquer momento, as condies em que uma dada carga de material foi esterilizada. Conforme se disse na pg. 378, o termmetro deve estar colocado na parte mais fria da autoclave, isto , junto do tubo de purga. Potencimetros Estes acessrios, acopulados a termopares, constituem o meio mais racional e eficiente para se controlar o funcionamento das autoclaves e a penetrao do calor atravs das cargas porosas ou a sua transferncia atravs dos vasos contendo solues. Os termopares, dois pequenos fios de metais diferentes, soldados nas extremidades, podem ser colocados nos locais mais recnditos e inacessveis das cargas a esterilizar,

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ligando-se, atravs da porta do aparelho, os seus terminais a um potencimetro. Qualquer modificao da temperatura detectada pela extremidade do termopar imediatamente indicada no painel de leitura do potencimetro, o qual tem, em geral, uma preciso de 0,25"C. Fazendo-se leitura das temperaturas a intervalos regulares, obtm--se grficos que constituem o processo mais rigoroso para se determinar o grau de eficcia de uma tcnica de esterilizao. Reguladores automticos do ciclo de esterilizao Um dos grandes aperfeioamentos introduzidos, nestes ltimos anos, nas autoclaves representado pelo aparecimento dos mecanismos reguladores da esterilizao, os quais so capazes de regular todas as fases da operao, limitando ao mnimo a interveno do operador. De facto, nos aparelhos equipados com tal dispositivo, aquele nada mais tem a fazer do que carregar e descarregar a autoclave com o material a esterilizar. Na realidade, apenas necessrio ligar o dispositivo de controlo, que ele se encarregar de aquecer o aparelho, regular o tempo de exposio temperatura correcta, promover a evacuao do vapor e a secagem do material, avisando o final da operao por meio de um alarme sonoro, tudo feito automaticamente, de acordo com um programa estabelecido previamente, em que todos os detalhes da operao foram transmitidos ao regulador. O objectivo primrio do emprego destes dispositivos o de eliminar, na esterilizao, as imprecises inerentes interveno humana, como tempos de exposio ao vapor mais curtos ou mais longos do que os correctos e erros na leitura das temperaturas. Desde que estes aparelhos funcionem perfeitamente, para o que exigem uma inspeco peridica por pessoal habilitado, obtmse um grau de preciso impossvel de conseguir pela regulao manual, alm de economia de tempo e pessoal.

8.4.1.1.2.5.5.

Indicadores de esterilizao

Por aquilo que foi dito atrs, para se poder confiar na eficcia de uma tcnica de esterilizao pelo calor necessrio determinar, com preciso, a temperatura atingida no seio da carga a esterilizar e o tempo durante o qual ela actuou sobre os germes presentes. O nico mtodo verdadeiramente rigoroso e preciso para se obter tal indicao aquele que emprega termopares ligados a um potencimetro, como referimos na pg. 385. Acontece, porm, que muitas autoclaves no esto equipadas com este acessrio recorrendo-se, por isso, muitas vezes, aos chamados indicadores de esterilizao que podem ser de natureza biolgica ou qumica. Indicadores biolgicos So constitudos por microrganismos vivos, geralmente esporos secos, que se colocam na cmara de esterilizao, juntamente com a carga a

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esterilizar, os quais, finda a operao, so semeados e incubados em meios de cultura apropriados para se determinar a sua sobrevivncia. Um indicador biolgico pode ser constitudo por unidades do produto a esterilizar inoculadas artificialmente com o microrganismo de prova, ou por substncias porosas, areia, vidro ou lminas metlicas, que servem de suporte aos microrganismos usados como testemunha, colocadas nos locais considerados mais difceis de esterilizar. A Farmacopeia Portuguesa V recomenda os seguintes microrganismos testemunhas: Esterilizao pelo CIP 52.81. O nmero indicador e o valor de vapor: esporos de Bacillus stearotermophilus, ATCC 7953 ou de esporos viveis deve ser superior a IO5 por unidade de D (') a 121C deve ser de cerca de 1,5 min.

Esterilizao pelo calor seco: esporos de Bacillus subtilis, var. niger ATCC 9372 ou CIP 77.18. O nmero de esporos viveis deve ser superior a IO5 por unidade de indicador e o valor de D deve ser, a 160"C, de 5 a IO min, aproximadamente. Esterilizao por gases: esporos de Bacillus subtilis, var. niger ATCC 9372 ou CIP 77.18, ou os de Bacillus stearotermophilus ATCC 7953 ou CIP 52.81. Esterilizao por radiaes: esporos de Bacillus pumilus, ATCC 14884 ou CIP 3.83 para uma dose nica de 25 KGy (2,5 firad). O nmero de esporos deve estar compreendido entre IO7 e IO8 por unidade de indicador e o valor de D deve ser de cerca de 3 KGy (0,3 (irad). Para doses mais elevadas de radiao podem usar-se outras estirpes esporulantes com maior resistncia, lais como mutantes de Bacillus cereus SSIC 1/1 ou Bacillus sphaericus SSIC, A. Como se compreende, impossvel obter-se uma indicao imediata sobre o modo como a esterilizao foi conduzida utilizando este mtodo de controlo, pois, acabada esta, os indicadores biolgicos devem ser incubados durante vrios dias, para se verificar se neles h sobreviventes. Estes indicadores so, portanto, inadequados para verificaes de rotina, se bem que constituam um meio excelente para o controlo peridico das condies de funcionamento das autoclaves. Indicadores qumicos De mais fcil manejo que os anteriores, tm ainda a vantagem de fornecerem as indicaes desejadas imediatamente aps o termo da operao. Deve dizer-se, no entanto, que o seu emprego tem estado sujeito a larga controvrsia, havendo autores que o defendem e outros que lhe negam qualquer real utilidade. (') O valor D o valor de um parmetro de esterilizao (durao ou dose absorvida) necessrio para reduzir at 10 por cento do seu valor inicial o nmero de microrganismos viveis. Este valor D apenas tem significado em condies experimentais bem definidas.

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Tais indicadores so constitudos por substncias que sofrem modificao da cor ou da forma aps aquecimento temperatura da esterilizao. Assim, um fragmento de enxofre, acondicionado num tubo de vidro, funde quando aquecido a 120C durante alguns minutos, apresentando, depois de arrefecido, uma forma diferente, Os tubos indicadores de BROWNF contm uma soluo de cor vermelha que passa a verde depois de um aquecimento a uma temperatura e durante tempo variveis. Existem trs tipos destes indicadores, considerados por certos autores como muito satisfatrios, cuja mudana de colorao se d nas seguintes condies: tipo l, aquecimento a 1I5C, durante 25 minutos; tipo //, 115C, 15 minutos e tipo III. 160"C, durante 60 minutos. GUILLOT refere,, ainda, o emprego de pinturas indicadoras, como estas: Pintura A: Carbonato de chumbo ......................................... Sulfurcto de ltio ..................................................... Pintura B: Carbonato de chumbo .............................................. Enxofre precipitado.................................................... Carbonato de ltio...................................................... I g l 0,5 g

0,1 0,3

Tais pinturas so aplicadas, por exemplo, sobre um vidro, podendo facilitar-se a sua aderncia pela juno de um silicato. A pintura A posta directamente em contacto com a atmosfera da autoclave, passa de branco a preto desde de que a temperatura atinja 100C. Por sua v/, a pintura B s adquire a cor preta quando a temperatura de 100C mantida bastante tempo em atmosfera hmida, ou se a temperatura de 130C mantida durante menos tempo que no caso anterior, etc. Quer isto dizer que o ritmo de enegrecimenlo da pintura B, em funo da temperatura, acompanha a sensibilidade dos germes ao calor, como se pode ver no grfico da Fig. 189, pg. 360 e, assim, o seu comportamento poder ser tomado como ndice do grau de destruio das bactrias. Alm disso, esta pintura tambm enegrece por aco do calor seco, verificando-se o aparecimento da cor preta desde que a lemperatura de 180C seja atingida e mantida durante o tempo necessrio para que se obtenha a esterilizao A pintura A' apenas serve de testemunha e desde que a pintura B apresente a mesma colorao negra daquela, pode considerar-se que a operao foi convenientemente conduzida.

389

8.4.1.2.

Esterilizao por radiaes

Apesar de os primeiros estudos acerca do efeito de vrias radiaes sobre os microrganismos datarem do final do sculo passado, pode dizer-se que s aps a ltima guerra se iniciaram investigaes em grande escala tendentes a determinarem a utilidade prtica dos efeitos bactericidas das radiaes ionizantes. Os dados desde ento reunidos permitem afirmar que o emprego destes mtodos de esterilizao apresenta ntidas vantagens sobre os processos clssicos, tais como: A esterilizao por radiaes ionizantes apenas origina uma insignificante elevao de temperatura no material a elas sujeito, a qual, em regra, no vai alm de 4-5C. 2) Certas qualidades caractersticas de vrios produtos alimentares, como o aroma, por exemplo, mais ou menos alteradas quando os mesmos so esterilizados pelo calor, mantm-se integralmente depois de tais produtos serem irradiados. 3) Desde que se torne possvel esterilizar um produto por radiaes ionizantes, este mtodo garante uma considervel economia nas embalagens de metal ou de plstico utilizadas no seu acondicionamento, as quais podem ser menos compactas e, portanto, mais baratas. 4) Vrios medicamentos sensveis ao calor podem ser eficazmente esterilizados por irradiao sem sofrerem quaisquer alteraes. Considerando apenas o uso deste processo de esterilizao no campo farmacutico, podemos dizer que se tem revelado capaz de aplicaes muito teis, havendo algumas farmacopeias, incluindo a nossa, que j se referem a ele. Concretamente, a Farmacopeia Britnica cita-o como processo para a esterilizao de ps, c a U. S. P. XXII, no seu captulo geral sobre esterilizao, refere existirem tcnicas para a esterilizao de certos tipos de produtos farmacuticos por raios y e raios catdicos, acrescentando que a aplicao de tais tcnicas ainda limitada por causa do equipamento altamente especializado que exigem e devido, tambm, aos efeitos das radiaes sobre os produtos e recipientes usados no seu acondicionamento. Estas so, na verdade, as grandes limitaes que se opem, por ora, generalizao do emprego das radiaes na esterilizao de produtos farmacuticos. De facto, se, por um lado, estas tcnicas so de incalculvel utilidade em casos de substncias facilmente alterveis pelo calor, a ponto de ser impossvel esteriliz-las por qualquer dos mtodos baseados no emprego daquele agente fsico, no menos certo que tambm podem originar a destruio de alguns medicamentos, como a insulina, pitui-trina, heparina, tetraciclinas, vitamina C, etc. Em contrapartida, a maioria dos antibiticos pode ser esterilizada pelas radiaes ionizantes, o mesmo se dizendo em relao a vrias hormonas corticides, hidrolsados de protenas, soros, vacinas, cat-guts, etc. 1)

390

8.4.1.2.1.

Radiaes usadas na esterilizao

Em geral, as radiaes podem ser classificadas em dois grandes grupos: 1) radiaes electromagnticas e 2) radiaes corpusculares. de notar que todas as radiaes de maior comprimento de onda do que a luz visvel, como as ondas de rdio, radar e os infravermelhos, devem o seu efeito microbicida ao calor que originam quando incidem sobre o material a esterilizar, ao passo que as que possuem menor comprimento de onda exercem essa aco por impactos directos sobre os microrganismos e, como no provocam aumento de temperatura aprecivel, constituem os chamados processos de esterilizao a frio. Como exemplo de radiaes electromagnticas podemos citar os raios ultravioletas, os raios X e os raios y, constituindo radiaes corpusculares os raios catdicos (electres), protes, neutres e certas outras partculas subatmicas. costume dividir ainda as radiaes em ionizantes, s quais pertencem os raios y, raios X e raios catdicos, e em radiaes no ionizantes, por exemplo, os raios ultravioletas; na prtica, porm, as radiaes utilizadas como agentes esterilizantes limitamse aos raios y e raios catdicos.

8.4.1.2.2. Mecanismo de aco das radiaes ionizantes sobre os microrganismos Admite-se, geralmente, que o efeito microbicida das radiaes ionizantes devido, sobretudo, a uma aco directa destas sobre os germes. Assim, pensa-se que quando um foto ou uma partcula colide ou fica muito prxima de uma clula microbiana provoca a ionizao dos constituintes da clula ou dos do espao circundante, fenmeno que origina a morte daquela. Esta teoria, conhecida por teoria do alvo, pode ser expressa pela seguinte equao: nln0 = e-D>in* (1) em que n/n{) a fraco dos organismos sobreviventes aco da Dose D{ e DQ a dose mdia letal ou dose 63%, isto , a dose de radiao que provoca a sobrevivncia de 37% dos organismos irradiados. Se bem que o impacto directo seja o responsvel pela destruio da maior parte dos microrganismos presentes num meio irradiado, vrios autores demonstraram que as radiaes podem exercer um efeito indirecto sobre os germes por intermdio de radicais livres por elas produzidos no meio onde aqueles se encontram suspensos. Esses radicais livres, originados, principalmente, pela aco das radiaes sobre as substncias dissol-

391

vidas no meio, actuam sobre os microrganismos atravs de mecanismos mal determinados, provocando um efeito microbicida muito menos importante, certo, do que o atribudo ao impacto directo, mas ao qual se atribui, no entanto, algum significado. De acordo com a equao (1), quando se bombardeia uma suspenso microbiana com radiaes ionizantes opera-se uma reaco de primeira ordem, e, por isso, a curva de sobrevivncia ser exponencial, o que geralmente observado no caso de bactrias. Isto, alis, acontece sempre que o microrganismo seja inactivado por um s impacto, assumindo as referidas curvas uma forma sigmide quando o germe apenas destrudo por dois ou mais impactos, como se verifica com microrganismos diplides. Desde que a curva de destruio seja exponencial, a sua inclinao independente do nmero de germes; deste modo, para cada germe e para uma dose fixa de radiao, a percentagem de mortalidade constante.

8.4.1.2.3. Factores que influenciam os efeitos das radiaes sobre os germes A esterilizao de qualquer produto por radiaes ionizantes implica que se considerem os factores que podem influenciar o efeito das referidas radiaes sobre os germes que inquinam o material a esterilizar. Vejamos, portanto, aqueles que mais interessa ter na devida conta. 8.4.1.2.3.1. Concentrao dos microrganismos Como j anteriormente se disse, a concentrao de um microrganismo em qualquer meio no afecta a percentagem daqueles destruda por uma determinada dose de radiao. Contudo, se tivermos uma srie de amostras do mesmo ou de diferentes produtos, contendo vrias concentraes da mesma bactria, e as quisermos reduzir todas mesma concentrao na mesma unidade de tempc, ser necessrio aplicar s amostras com maior Ftg. 196. Curvas representando as doses de percentagem inicial de germes uma maior dose de raios catdicos necessrias para reduzir ao mesmo nvel de esterilidade produtos tendo, radiaes, conforme se ilustra na Fig. 196. inicialmente, diferentes concentraes de um mesmo microrganismo. 1) 1 x 103 bact./ml; 2) 1 x 10S bact/ml; 3} 1 x 10 bact./ml;

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Repare-se, porem, que se ,1 coneenlrvao dos germes p r c s e ni e s . o n di ei o n a , ale ccrlo ponto, -t dose ncves-,ar M p a i a M- obiei um deU-muuado ^ i ;i u dr estei ilid.ide. i a i intlucru i.i n.K) e minto n i a K ada A -. MI M . por exemplo. se mn.i amosiia 4 \\\ci .ini.i ciitut v ui n n l w/ e s UM UM do que emua. R. .1 p n m e n a e M i i i a usn.i dv^i1 dr I ~, U D V , H V u^ li^riranK-iilr - u p r u n ;t aplicai" a M.'^ u tuia para q u e amba s l i q i u - i n c -i n c i s , r i \ i o pela Mmple> i"a/ao de q u r a t o a L ^ n c i.le p n n i e n a o d ci n i !ot d,t com e iti .is ao i < -. ' . w \ Jttse anlnicliea/.

8.41.2.3.2.

Radiossensibilidade das diferentes espcies

Como .iLOiikve kk c ai>-> oulio-- agrnh^ c s k-11 h/ aiit< i >. L ada L'^pt\ ir m r. i ohi.ma sfiu a u u u i -'/ii>!hdid>ti.lc dil-icuie p aia a-- UKUK.O"'.. alem (Io que os esporos s.io, i g i i a l n ie i i l e - nuns u^i^lirnle^ do q u r as iinn.is \ f^D.ilp, as. ' s ) r i o n s t / n ; ) . scni d i v i d a . o tactoi n i a i > iiportaiitr ,1 L {>n\idt'iai no ele-iio a ,ib!iM t o m u n t a drUMinmad a do\ L - ilc V a h ei a \ \ \ \ da uo-- uma i d r u dessa d i l e i e i u e se n s di d idade. se s ido de t u M .u que b.n. 1-ei'U uuus vcsisiene que \ K -|.I l i u u t a B :/;<' H >< , ii!in'<i>r\ < e unia espeue p r o d u t o r a de e-Tabela XXXIX. Radio:--seti&ibilidadRR relativas de dlqunia---. espei-ie? ba expostas aos raios y produzidos por 1 kdocune d^ i, obd'!o 60

-i,X

Conto e e\ ideiile. quanto nteitoi toi a radiOsseitshil idade dr H I I deleimmado n i ic uH^uu i si i io. maior seva a dose ne^essatui paia se ohtcM' u esienli/.i\.ui. .outorme esH representado nos gi-ai'ieo\ da l 'ij !. !(17 \eies %e \ e . de aelo. q u e u ni a espeeie e i i k o \'e/es ntais rcMsiemc que o i m a e \ i y e uma i n a d i a ^ a o i ^ u a l n i e i it e U : K O \ e / e s ma i s l o i l e p;u"j que anib.s se/an) desr/d.is no iesnio niiio. A l i a s , os d i l e r e n l e s nicvoi ^am-nios podem -.er classii ic.idos. no que d i / iespeiio a SLUI rudiorie-isteuei.s. de aeoidu v.ou\ ,1 t /i)v ( nm/iu /'n.ti \ O i neees\,ina paia mie, em

393

certas e determinadas eondies, se obtenha a destruio de d39 da sua concentrao inici al, ou. o que vale o mesmo, 37f# de sobreviventes. Assim, o valor de Dn de ?OO rcp para /:. coli e dez vezes maior no caso de B. i

Fig. 197. Diferente resistncia de duas espcies bacterianas radiao representada pela dose mdia letal (Do) necessria para se obter esterilizao

Estas diferenas de sensibilidade dos diversos microrganismos s radiaes levanta, pois, o mesmo problema que j debatemos a propsito dos mtodos de esterilizao pelo calor. Mais uma vez frisamos que em virtude de raramente se conhecer a naiuuva dos germes presentes no material a esterilizar, este dever receber uma quantidade de radiao capaz de destruir as espcies mais resistentes nele possivelmente existentes. As unidades utilizadas para medir as radiaes ionizantes so o rcnigen, o ra e o rcp: Roemgen: quantidade de radiao X ou y que, atravessando l g de ar, liberta unia energia de 86 crg (aproximadamente, 97 erg/g de gua). Rcp quantidade de radiao de qualquer tipo que produz os mesmos eleitos que l rcnl-ea de raios X ou y. Rad: dose absorvida de qualquer radiao equivalente a 100 erg/ de material absorvente.

394

Do ponto de vista prtico, estas unidades equivalem-se, estando calculado que uma radiao de 2 x IO6 rep ou rad assegura a destruio das formas mais resistentes e garante, assim, uma esterilidade absoluta, pois a maioria dos germes morta por uma dose de radiao da ordem de 5 x \{f rep. Outros factores de somenos importncia podem influenciar a dose letal da radiao sobre os microrganismos presentes no material a esterilizar. Citem-se, entre outros, o efeito da lenso do oxignio no meio, a existncia, neste, de substncias impeditivas de um crescimento normal dos germes ou que os protejam contra os efeitos das radiaes, o pH, a temperatura, etc.

8.4.1.2.4. catdicos

Esterilizao por radiaes ionizantes 8.4.1.2.4.1. Raios

So constitudos por electres ou raios p artificialmente acelerados, originados quando se estabelece uma elevada diferena de potencial entre um ctodo e um ou mais nodos, num tubo onde se tenha feito um vazio poderoso. Sob a influncia de foras electrostticas esses electres adquirem altas velocidades, aumentando, assim, a sua energia e poder penetrante, o qual dado pela equao: 0,542 E-0,133 R '- =: (2), max
n

'

em que Rmx o limite mximo de penetrao (g/cm2) do material irradiado de densidade p e representa a voltagem (Megavolt) qual os raios catdicos tenham sido acelerados. A energia ganha por um electro em movimento custa de uma diferena de potencial de l volt denomina-se elcctro-volt, ou, abreviadamente, eV. Na esterilizao, a energia desta radiao tem que ser sempre muito elevada, e, por isso, utiliza-se, como unidade prtica, a energia correspondente a l milho de electres-volt ou MeV. Uma vez que o poder penetrante da radiao varia com a respectiva energia (Fig. 199), esta dever ser calculada de acordo com a espessura dos objectos a esterilizar. Por outro lado, os raios catdicos no provocam uma ionizao uniforme da matria, estando verificado, na realidade, que a maior intensidade de ionizao no se regista superfcie do absorvente mas sim a uma distncia correspondente a cerca de 1/3 do limite mximo de penetrao para a energia a que o feixe est acelerado, sendo isto devido difraco dos raios catdicos quando colidem com o material irradiado (Fig. 198). Estes factos indicam, por conseguinte, que a esterilizao plos raios catdicos apenas ficar assegurada se esles possurem uma energia tal que o seu poder penetrante esteja de acordo com a espessura do material a irradiar. Se bem que possa

395

variar-se essa energia dentro de certos limites, acontece, porm, que na prtica a esterilizao geralmente feita com raios catdicos acelerados a 7 MeV, no se recomendando ultrapassar 15 MeV dado o perigo de, nestas condies, poder manifestar-se radioactividade induzida. 100 -

Mxima para espessura R Mdia para a espessura R

Minimo para a espessura R 0,4 0.8 1,2 Espessura R atingida pela radiao

Fig. 198. Ionizao dos raios catdicos em funo da espessura (Trump, Wright e Clarke) 0,4 0,8 100 -

1.6 1,2 Espessura- do absorvente 2 (g/cm ) :'"' catdicos .,; ...,; energia Fig. 199. ,.>,. Distribuio do mximo de ionizao dos raios

a diferentes profundidades consoante a respectiva

A grande vantagem apresentada plos electres a de poderem ser facilmente orientados por um campo elctrico sobre um determinado ponto, no provocarem radiaes exteriores se a instalao estiver bem concebida e as proteces que exigem serem muito menos importantes e dispendiosas do que no caso dos raios y, pelo que no h perigo de contaminao para o pessoal.

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Em vrios pases existem em laborao instalaes que utilizam os raios catdicos na esterilizao de certos produtos farmacuticos e alimentares. Em geral, as mquinas utilizadas na acelerao dos electres so do tipo electroststico, como o gerador de van der GRAAF, as quais, porm, devem obedecer a certas caractersticas, pois s nessas condies podero ser empregadas como fonte de radiao esterilizante. Entre elas citamos as seguintes: Voltagem: Determina o grau de penetrao dos raios catdicos no material a esterilizar. Corrente do feixe de electres: Condiciona o nmero de electres que bombardeiam a amostra por unidade de tempo e, por isso, o ritmo de esterilizao do material de espessura determinada pela voltagem. Potncia total: Combinao da voltagem e da corrente que condiciona a quantidade de material que pode ser esterilizado. Eficincia da utilizao: Baseada na variao da ionizao em profundidade dos raios catdicos na matria irradiada. Funcionamento eficaz: Condiciona a percentagem do material que necessrio esterilizar novamente, estando dependente, em geral, das caractersticas do tubo. Dele depende o nmero de mquinas que preciso ter em reserva. Como atrs dissemos, na esterilizao de produtos farmacuticos utilizam-se electres a 7 MeV, mas esta energia nem sempre suficiente para que a penetrao se d em certas embalagens. Em tais casos, recorre-se tcnica de fogo cruzado, bombardeando o material, simultaneamente, de direces opostas. O feixe de electres acelerados conduzido por ondas de radar at ao material a esterilizar, transportado num tapete rolante, onde aqueles chegam com uma velocidade muito semelhante da luz, fazendo-se a exposio durante l segundo, no mximo, em locais protegidos com paredes de 2,5 m de espessura. A velocidade atingida plos electres constante nas condies em que a mquina trabalha num determinado momento, apenas dependendo do grau de vazio e da diferena de potencial entre o ctodo e nodo. Ora, como esta pode ser facilmente regulvel, a velocidade ser diminuda ou aumentada conforme as circunstncias o exijam, assim se obtendo uma menor ou maior penetrao da radiao esterilizante. A dose de radiao utilizada neste processo de esterilizao corresponde a cerca de l milho de Rentgens e pode afectar as substncias a ela submetidas. De facto, acontece que alguns slidos escurecem e certas solues turvam ou floculam depois de irradiadas, pelo que esta tcnica no deve ser aplicada indiscriminadamente. Se bem que este mtodo de esterilizao seja mais dispendioso que os mtodos clssicos, est sendo aplicado a alguns produtos, especialmente material de sutura. Na realidade, verificou-se que os cat-guts esterilizados por este processo so mais resistentes e provocam menor incidncia de reaces tissulares do que aqueles que so

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esterilizados pelo calor, pelo que tal processo hoje aplicado rotineiramente a tais f produtos. ..'-. . > . . - ~ Tambm os conjuntos usados nas perfuses, seringas, agulhas, sondas e cnulas so, actualmente, esterilizadas por radies (i, assim como certas vitaminas e anti biticos no estado slido (pencilina, estreptomicina, tiamina, riboflavina). Em geral, as preparaes farmacuticas lquidas no podem ser esterilizadas por radiaes ionizantes, pois estas alteram-nas profundamente, actuando no s sobre o solvente mas tambm sobre a prpria substncia medicamentosa. . . ,,... ,..

8.4.1.2.4.2. Raios y

<

-,.

: ^

So radiaes de elevada energia emitidas por certos istopos radioactivos. A quantidade de energia E que uma radiao capaz de fornecer representa o seu quan-tum e dada pela equao E = h v (3) em que /i = constante de Planck v = frequncia da radiao: c = velocidade da luz \ = comprimento de onda da radiao. Substituindo em (3) v pelo seu valor, teremos que . -.' . ;_:

(4), K

, ., ..^iv

pelo que a quantidade de energia cedida por uma radiao, cada vez que actua localmente, ser tanto maior quanto menor o seu comprimento de onda. Como as radiaes y so de menor comprimento de onda que os raios catdicos e ultravioletas, por exemplo, possuem um quantum mais elevado do que aqueles, e, por conseguinte, so tambm dotadas de muito maior poder penetrante, o qual de alguns decmetros. Em virtude desta propriedade, os raios y apresentam, em relao a outras radiaes de menor energia, a vantagem de actuarem, praticamente, em toda a espessura do material a esterilizar, pois a sua penetrao exponencial e obedece lei de LAMBERT-BEER:

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em que / a quantidade de radiao que atinge uma superfcie de espessura x, I a quantidade de radiao emergindo dessa espessura x e \ o coeficiente de absoro para a radiao em causa. Sucede, porm, que o grande poder de penetrao dos raios y torna difcil centrados sobre um objecto e evitar a irradiao do espao circunvizinho. Este facto obriga a proteger os locais de trabalho com material relativamente opaco, como vidro conlendo chumbo, o que encarece bastante as instalaes utilizando este tipo de radiao. Em geral, utilizam-se como fontes produtoras destas radiaes o Cobalto 60 e o Tntalo 182, os quais originam raios y com uma energia mdia, respectivamente, de 1,23 e 1,15 MeV; o Csio 137 tambm se usa para o mesmo fim. Se esta energia suficiente para que os raios emitidos penetrem em frascos de grande capacidade, a esterilizao apenas ser obtida rapidamente e em escala industrial desde que a dose de radiao seja adequada, o que implica pr em jogo uma quantidade muito considervel de radioistopo. Assim, est calculado que para uma fbrica de penicilina, de tamanho mdio, so necessrios 50 mega-curies de istopo radioactivo para esterilizar a sua produo, o que representa uma grande quantidade de matria-prima irradiante. Alm disso, como a radiao nunca pode ser interrompida, so necessrias as maiores precaues para proteger o pessoal, devendo todas as operaes de exposio serem comandadas distncia, o que torna este processo bastante oneroso na prtica. Por outro lado, verifica-se que o vidro escurece por influncia dos raios y, o que, entretanto, se pode evitar incorporando-lhe crio, alm de que muitos produios qumicos so mais ou menos profundamente alterados depois de expostos a estas radiaes. Islo explica, alis, por que motivo a sua utilizao ainda muito limitada.

8.4.1.2.5.

Esterilizao por radiaes no ionizantes 8.4.1.2.5.1. Luz

ultravioleta Desde h muito se sabe que a luz solar exerce um efeito microbicida aprecivel, atribuindo-selhe, por exemplo, um acentuado papel na depurao espontnea das toalhas de gua. , sobretudo, a radiao ultravioleta c responsvel pelas propriedades esterilizantes da luz solar e, como tal, tem recebido aplicaes prticas, principalmente na depurao do ar ambiente, em hospitais, laboratrios, etc. Considera-se que so as radiaes compreendidas entre 2400-2800 as mais eficazes, mas em geral as radiaes ultravioletas mais vulgarmente utilizadas so as produzidas em lmpadas de quartzo, com vapor de mercrio, que emitem 95% das suas radiaes no comprimento de onda Je cerca de 2500 . Tais radiaes matam ou exercem efeitos nocivos no apenas sobre bactrias, mas, tambm, sobre fungos, vrus e protozorios. Dado, porm, que estas radiaes tm muito fraco poder penetrante, s podem ser usadas para esterilizar superfcies, alm de que o seu poder esterilizante est praticamente limitado s

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suspenses bacterianas em gua pura. Na realidade, se a gua tem outras substncias em suspenso ou em dissoluo, particularmente certos compostos orgnicos, estes absorvem as radiaes ultravioletas e impedem-nas de atingir os microrganismos nela presentes. Pode dizer-se que no campo farmacutico as radiaes ultravioletas no tm aplicao na esterilizao propriamente dita de produtos medicamentosos. De facto, as solues apenas so esterilizadas pela luz ultravioleta quando expostas, directamente, em recipientes de vidro abertos e oferecendo uma superfcie grande e muito delgada, o que tira qualquer utilidade prtica ao processo, ou, ento, quando encerradas em recipientes de quartzo ou slica, pois o vidro normal no penetrvel por estas radiaes. Acontece, ainda, que a grande maioria das substncias cujas solues devem ser esterilizadas absorvem fortemente a luz ultravioleta ou so por elas alteradas, dada a sua grande actividade fotoqumica. Por todos estes motivos, as radiaes ultravioletas apenas so utilizadas nos laboratrios farmacuticos para a manuteno de ambientes asspticos, alis de capital importncia na produo e acondicionamento de certos produtos medicamentosos e outros, como os antibiticos, por exemplo. Na verdade, a indstria farmacutica faz largo uso da aplicao localizada de radiaes ultravioletas de alta intensidade sobre linhas de produo, em zonas estreis destinadas ao enchimento e capsulagem de recipientes, cmaras asspticas, em sistemas de condutas de ar a fornecer a essas zonas, enfim, numa variedade de locais e condies em que a contaminao bacteriana possa constituir um problema. As lmpadas de raios ultravioletas usadas para fins esterilizantes devem estar sujeitas a uma inspeco cuidadosa, a qual deve incidir, principalmente, sobre o seu estado de limpeza e intensidade de emisso. Na realidade, a existncia de p ou gordura sobre a superfcie de vidro destas lmpadas reduz grandemente a intensidade da radiao emitida. Acontece ainda que a estrutura cristalina do tubo de vidro da lmpada se modifica gradualmente, resultando disso que uma aprecivel quantidade da radiao de 2537 A no passa para o exterior, pelo que em tal eventualidade a lmpada deve ser substituda. O pessoal que trabalhe em reas onde estejam instaladas lmpadas de luz ultravioleta deve estar protegido da aco dos raios directos ou reflectidos, pois eles podem originar vermelhido da pele e irritao intensa e dolorosa dos olhos. As observaes inicialmente feitas por CATES, em 1929, levaram a admitir a existncia de uma provvel relao entre o comprimento de onda germicida e o absorvido plos componentes do DNA (cido desoxi-ribonucleico). Investigaes subsequentes estabeleceram que h de facto uma ligao ntida entre a curva da aco germicida e a curva da absoro no ultravioleta dos cidos nucleicos ou dos seus constituintes e que essa absoro que desencadeia uma srie de reaces conducentes morte da clula. Alis, a aco dos espectros de efeitos mutagnicos ou capazes de retardarem a diviso celular lembra, igualmente, a curva de aboro dos referidos cidos.

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8.4.1.2.5.2. Ondas curtas

"** So ondas hertzianas cujas frequncias so de l a 50 megaciclos/s e actuam sobre os microrganismos merc da elevao da temperatura que provocam no meio irradiado custa de perdas dielctricas. O aquecimento dielctrico utilizado para se alcanar em pouco tempo, em materiais maus condutores, temperaturas elevadas e uniformes, e processa-se de um modo diferente do aquecimento normal. Neste a superfcie externa do material a primeira a ser atingida e o calor s chega zona interior ao fim de certo tempo, mais ou menos longo, pelo que h sempre uma acentuada diferena trmica entre a periferia e a parte central do objecto. No aquecimento dielctrico as coisas passam-se de maneira diferente, pois as molculas da substncia m condutora orientam-se to rapidamente quanto a frequncia do campo a que esto sujeitas, acontecendo que as perdas dielctricas, responsveis por este tipo de aquecimento, atingem quase simultaneamente tanto a superfcie como o interior do corpo. Dado, porm, que se regista uma certa irradiao de calor periferia, esta ficar sempre a uma temperatura ligeiramente inferior da parte central do objecto, pelo que se diz que o aquecimento dielctrico se faz de dentro para fora. Em face disto, compreensvel que, do ponto de vista terico, as ondas curtas apresentem vantagem sobre os outros mtodos convencionais de esterilizao pelo calor, pois exigem uma menor exposio ao agente esterilizante, a qual, por vezes, no ultrapassa alguns segundos. Este facto tornla-ias, por isso, recomendveis para a esterilizao de substncias incapazes de suportarem temperaturas elevadas durante tempo considervel e, por conseguinte, tal processo tem sido objecto de vrios estudos. Citamos, entre eles, a investigao levada a cabo por LUPI NOGUEIRA, o qual chegou, porm, concluso de que tal processo oferece determinadas dificuldades de execuo, pelo que est ainda muito longe de poder constituir um mtodo prtico de esterilizao de lquidos injectveis.

8.4.1.3

Ultra-sons

\^;

!"

Na prtica consideram-se ultra-sons aquelas ondas cujas frequncias se situam entre 10 kilociclos e 1,5 megaciclos por segundo, sendo estas ltimas obtidas em aparelhos que utilizam as vibraes do quartzo piezoelctrico. Se bem que os ultra-sons tambm provoquem uma elevao de temperatura nos lquidos a eles expostos, a maioria dos autores est de acordo em que estas radiaes exercem o seu efeito letal sobre os microrganismos atravs de uma aco especfica, a cavitao. Tal fenmeno consiste na formao de pequenas cavidades, correspondentes a zonas de presso reduzida, seguidas do seu rpido colapso, motivado por zonas de

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acentuadssima presso mecnica. Estas variaes de presso, alternando com muita frequncia (2 x IO4 e l x 166 vezes por segundo), seriam as responsveis pela morte dos microrganismos devido ruptura das respectivas membranas. Entretanto, como se observa a formao de gua oxigenada nas solues aquosas tratadas plos ultra-sons, tal facto limita bastante o seu emprego como mtodo de esterilizao de preparaes injectveis.

8.4.1.4. Esterilizao por filtrao Uma vez que os microrganismos geralmente presentes numa soluo tm dimenses muito grandes em relao s molculas dissolvidas, possvel separ-los, mecanicamente, desde que se utilizem superfcies filtrantes com as caractersticas apropriadas. Tal processo de esterilizao susceptvel de prestar bons servios no caso de lquidos termolbeis; no entanto, apesar de existirem hoje filtros capazes de relerem alguns vrus, a esterilizao por filtrao considerada, tradicionalmente, como uma tcnica falvel, e, como tal, reservada, apenas, para aqueles produtos que, pela sua natureza altamente instvel, no possam ser esterilizadas plos processos usuais baseados no emprego do calor. Este processo de esterilizao admitido por vrias farmacopcias, as quais, porm, s o recomendam quando outros mtodos, considerados como mais eficazes, no podem ser utilizados. Trata-se, na realidade, de uma tcnica de execuo delicada, cujo sucesso depende do emprego de elementos filtrantes com poros de dimenses iguais ou inferiores a 0,22 (4-m (') e obrigando observao de rigorosas condies de assepsia, pois s deste modo poder haver uma probabilidade aceitvel de o lquido filtrado se apresentar estril. Dado que as superfcies filtrantes utilizadas neste processo de esterilizao, sobretudo as velas, podem ter solues de continuidade, o que seria desastroso para a eficcia da operao, impe-se que esta seja verificada experimentalmente. Para isso, utilizam-se suspenses de determinadas espcies microbianas, como Serratia marcescens ou Chromobacterium prodigiosum, as quais, depois de filtradas atravs do elemento filtrante em ensaio, devem ficar isentas de qualquer microrganismo, o que se verifica incubando o filtrado na estufa, durante alguns dias, a 37C. Esta tcnica de controlo dos filtros aplica-se, alis, tanto s superfcies rgidas, isto , s velas, como aos vrios tipos de discos utilizados na filtrao esterilizante.

{'} A filtrao um fenmeno complexo, em que intervm no s a reteno mecnica das partculas cujas dimenses so superiores s dos poros do filtro, como igualmenle. vrias aces fsico-qumicas, entre elas a carga elctrica do filtro e das partculas cm suspenso no meio a filtrar.

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8.4.1.4.1.

Tipos de filtros usados na esterilizao

So vrios os tipos de filtros que podem ser utilizados na esterilizao de lquidos, os quais agruparemos do seguinte modo: a} b) c) d) Velas porosas. Discos de amianto ou amianto e celulose. Filtros de vidro poroso. Discos de celulose tipo Millipore ou membranas de celulose.

Dado que as principais caractersticas de todas estas superfcies filtrantes e os dispositivos usados na prtica j foram tratados no captulo referente Filtrao, a ele remetemos o leitor, limitando-nos, agora, a citar, dentro de cada categoria, os filtros com propriedades estril izantes. Ames, porm, voltamos a frisar que esta tcnica de esterilizao obriga a trabalhar em rigorosas condies de assepsia, sem o que os resultados a que conduz so mais que duvidosos. Deste modo, absolutamente indispensvel que o filtro, incluindo o elemento filtrante propriamente dito e o respectivo suporte, sejam previamente esterilizados, podendo esta esterilizao prvia ser feita sobre o conjunto suporte-filtro j montado, ou esterilizando cada uma das partes em separado. Alm disso, todo o material que possa contactar com o lquido, como bales, tubos, ctc., ter que ser, igualmente, esterilizado. Todos os filtros a seguir citados, exceptuando os filtros de ZSIGMONDY e os de vidro poroso, tanto podem trabalhar sob presso como por suco.

8.4.1.4.1.1. Velas porosas Compreendem as velas de BERKEFELD-MANDLER (Pag. 76) e as de CHAMBERLAND--SELAS (Pag. 76). Na filtrao esterilizante s se devem utilizar velas de BERKEFELD correspondentes porosidade W W e velas de CHAMBERLAND L? ou L / r podendo, em ambos os casos, conduzir-se a operao sob presso ou por suco. No uso e manuteno destes elementos filtrantes aconselhvel respeitar as seguintes instrues, fornecidas pela Selas Corp. e reproduzidas no Remingtor s Pharmaceutical Sciences: Preparao dos filtros Antes de ser usado, o filtro deve ser lavado com gua destilada, a fim de se arrastarem as poeiras existentes no seu interior. Em certos casos conveniente fazer passar atravs dele uma mistura quente constituda por l parte de cido clordrico e 3 partes de gua destilada, para se remover qualquer impureza adsorvida, seguindo-se uma lavagem cuidadosa com gua destilada, at eliminao completa do cido. Aps isto, monta-se a vela no respectivo suporte e procede-se esterilizao do conjunto na autoclave.

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Limpeza O filtro deve ser cuidadosamente lavado logo aps a sua utilizao, nunca se devendo, seja sob que pretexto for, deixar sec-lo antes de ter sido lavado. Para isso, deve comearse por emergi-lo em gua, fazendo-o atravessar, seguidamente, pelo mesmo lquido em sentido inverso ao utilizado na filtrao. Em certos casos torna-se necessrio utilizar processos mais drsticos, podendo recorrer-se ento a um dos seguintes mtodos: l Mergulhar o filtro em cido aztico concentrado ou em soluo de dicromato, prpria para limpeza de material, durante um mnimo de 6 horas e, de preferncia, durante a noite. Lav-lo, depois, com abundante quantidade de gua at esta no acusar reaco cida. Quando o filtro estiver altamente contaminado, recomanda-se submet-lo a um aquecimento conduzido do seguinte modo: 1 Secar o filtro cuidadosamente. 2 Colocar o filtro numa mutla temperatura ambiente e aquec-lo a cerca de 670C, ao ritmo de cerca de 150"/hora. 3 Mante-lo temperatura de 670C durante, aproximadamente, l hora, e deix--lo arrefecer na mufla at atingir a temperatura ambiente. 4 Fazer passar atravs dele gua em abundncia, para retirar dos poros o material carbonizado.

8.4.1.4.1.2.

Discos de amianto

Ulilizam-se principalmente os discos SEITZ (pgs. 79 e 83) E.K., E.K.S., E.K.S.I. e E.K.S.2. ou Sterimat, S.B. FORD, montados em suportes especiais, j anteriormente descritos, podendo esterilizar-se o conjunto na autoclave a I20"C. Acontece, porm, que alguns destes discos so preparados custa de uma mislura de amianto e celulose e esta susceptvel de carameli/ar ligeiramente quela temperatura, pelo que recomendvel lavar o filtro, previamente, com gua destilada esterilizada, o que evitar o aparecimento de qualquer colorao nas primeiras pores do filtrado. Alm disso, estes filtros retm unia quantidade aprecivel de lquido aquoso, originando, por isso, perdas de filtrado, podendo ser utilizados em sistema de filtrao sob presso ou por suco, dando-se preferncia, geralmente, primeira destas modalidades.

8.4.1.4.1.3.

Filtros de vidro poroso

So muito utilizados na filtrao esterilizante os filtros deste tipo com nmero de porosidade 1,6 (Tabela VII, pg. 78), os quais trabalham por suco. A fim de evitar a colmatao dos poros destes filtros, recomenda-se fazer, previamente, uma filtrao

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clarificante do lquido a esterilizar. Depois de utilizados, os filtros de vidro poroso devem ser cuidadosamente limpos com mistura cromo-sulfrica ou com cido sulfrico adicionado de nitrato de sdio ou de potssio (12 horas de contacto), aps o que so lavados com gua at esta acusar reaco neutra. Estes filtros esterili/am-se na auto-clave.

8.4.1.4.1.4.

Membranas de celulose

As membranas de celulose modificada utilizadas na ultra-filtrao desde h bastante tempo tm sido empregadas com o fim de remover bactrias de certos lquidos. Inicialmente, usavam-se membranas de nitrocelulose, oferecendo a Membranfilter--Gesellschapt, de Gttingen, vrios destes filtros preparados segundo o processo de ZSIGMONDY. Estas superfcies fillranles, no entanto, apenas so aconselhveis para certos casos especiais, como as anlises bacteriolgicas da gua e provas de esterilidade, no se prestando para a filtrao de grandes volumes de lquido, dado que o seu dbito muito pequeno. Mais recentemente, a Miipore Filter Corporation lanou no mercado uma gama muito completa de discos fabricados com acetato de celulose, os quais permitem esterilizar, eficazmente, muitos lquidos alterveis pelo calor e esto sendo largamente utilizados em todos os laboratrios de produtos farmacuticos. As caractersticas destes filtros foram indicados nas pgs. 91 e 97, utilizando-se na esterilizao, sobretudo, os filtros HA (0,45 M, de dimetro de poro) e GS (0,22 j), obtenveis em diversos tamanhos, escalonados desde 13 mm a 293 mm. Dos dois, o filtro GS o mais usado, recomendando-se o seu emprego na filtrao de solues contendo soro, plasma ou tripsina, susceptveis de inquinao com espcies de Pseudomona ou outros microrganismos de menores dimenses, os quais so relidos por aquela superfcie filtrante. O filtro HA, porque tem poros mais largos, origina um dbito de filtrado cerca de trs vezes superior ao obtido com o filtro GS, mas s deve ser utilizado quando no produto a esterilizar no haja microrganismos cujas dimenses sejam inferiores a 0,45 (J. Estes filtros Miipore podem ser utilizados virtualmente para a esterilizao de todas as solues farmacuticas e de muitos lquidos biolgicos, devendo o tamanho do filtro e o respectivo suporte serem escolhidos de acordo com o volume de lquido a esterilizar. A fim de exemplificar os cuidados a observar para que a filtrao atinja o mximo de eficincia, os fabricantes agrupam os diferentes lquidos em trs classes distintas, cada uma das quais engloba produtos considerados representativos dentro de cada grupo. A partir dos exemplos dados poder-se-, por semelhana, estabelecer as condies a adoptar na filtrao de qualquer outro produto.

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Assim, temos: - *Classe / Engloba as solues aquosas, portanto as mais usuais em farmcia, as quais podem ser filtradas directamente atravs do filtro, recomendando-se que em certos casos se coloque sobre este, no mesmo suporte, um pr-filtro (pg, 94). Esto includas nesta classe a gua destilada, solues endovenosas salinas e de glucose, solues oftlmicas, de vitaminas, etc. i Classe II Neste grupo incluem-se os lquidos de natureza ,oieica ou oleosa, que exigem tratamentos prvios filtrao esterilizante propriamente dita, tais como sedimentao, centrifugao ou pr-filtrao clarificante. So exemplos tpicos desta classe os leos vegetais, meios lquidos de cultura no sintticos e os meios de cultura de tecidos. Classe Hl Inclui os produtos tidos como de filtrao difcil, como soros, plasmas e outras fraces do sangue, os quais exigem um tratamento prvio mais laborioso, como seja uma filtrao atravs de filtros sucessivamente mais apertados, antes da esterilizao propriamente dita pelo filtro GS. Tanto os suportes como os filtros devem ser esterilizados por gs ou na autoclave. Neste ltimo caso recomenda-se uma exposio ao vapor a 121C, durante 30 a 45 minutos, devendo ter-se em especial ateno que tanto a temperatura como o tempo referidos so crticos, no suportando estes filtros temperaturas superiores a 125C. Alm disso, recomenda-se deixar que a presso da autoclave, terminada a operao, desa lentamente, nunca se devendo promover a expulso brusca do vapor.

8.4.2. ESTERILIZAO POR SUBSTNCIAS QUMICAS NO ESTADO GASOSO -...'

Neste captulo apenas consideraremos o emprego de substncias qumicas no estado gasoso ou de vapor para a destruio de todos os microrganismos vivos que contaminam um material slido de qualquer natureza. Se bem que a esterilizao por gases, conforme hoje praticada, constitua uma conquista relativamente recente da tecnologia, a verdade que a ideia do emprego de vapores, como agentes de desinfeco, surgiu h vrias centenas de anos atrs. Na realidade, deste tempos imemoriais que se vem tentando purificar o ar por fumigao e na Idade Mdia era hbito, durante as epidemias, submeter as missivas aos fumos resultantes da incinerao de determinados produtos, com a crena de que tal prtica poderia obstar disseminao das doenas. Se bem que estes processos no tivessem qualquer base cientfica, repare-se que, no entanto, constituam uma atitude absoluta-

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mento lgica perante o conceito ento dominante de q ue as doenas eram causaaas por miasmas e vapores deletrios, cujos efeitos perniciosos seriam combalidos pela aco de outros vapores. No admira, por i.sso, que, uma v? demonstrado por PASTI K que as doenas eram provocadas por germes, se voltasse velha prtica de p u rifi c ar o ar. mas agora aplicada desinfeco de enfermarias e salas de operaes, a ("im de se diminurem os riscos de infeco ps-operatria. A LISIHR, famoso cirurgio escocs, contemporneo de PASTHUK. se ficou devendo a primeira tentativa, com bases verdadeiramente cientficas, realizada nesse sentido, a qual consistia em desinfectar a atmosfera dos teatros operatrios com pulverizaes de fenol. Porm, as atenes gerais concentraram-se, especialmente, na desinfeco do ar em recintos contagiados, mas foram os aperfeioamentos conseguidos na ccnicu de desinfeco por fumigao que conduziram, mais tarde, prtica de esterilizao por gases, tal como hoje a entendemos. Este processo de esterilizao hoje correntemente aplicado a vrios materiais e a certos medicamentos no estado slido, sendo necessrio, contudo, util i/ ar para cada gs condies bem determinadas de temperatura, concentrao, humidade e tempo de actuao, Segundo LHOI-ST, as qualidades que um gs esterilizanlc ideal deveria possuir so as seguintes: 1) possvel 2) 3) trao e 4) 5) 6) 7) 8) Ter uma actividade intensa e rpida contra bactrias, esporos e vrus, se presso atmosfrica. Ter uma inrcia total face ao material a esterilizar. Possuir um excelente coeficiente de difuso, assegurando-lhe uma f cil pene completa eliminao aps a esterilizao. Ser incuo para o homem e os animais. No ser inflamvel. Poder ser facilmente armazenado e manipulado. Ser activo na ausncia de humidade. Ser de baixo custo e facilmente obtenvel.

evidente que qualquer dos gases at hoje conhecidos e usados na esterili/ao est longe de obedecer a tais requisitos, e apenas o xido de etileno se aproxima das condies exigidas por LHOI-.ST. .

8.4.2.1. Formaldedo Vrios investigadores, como RIDEAI., TRILI.AT e outros, demonstraram, nos fins do sculo passado, que os vapores de formol, cuja actividade microbcida j t i nh a sido estabelecida anteriormente, podiam ser utili/ados. com xito, na desinfeco de atmos-

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feras confinadas. Isto foi o ponto de partida para a generalizao do uso dos vapores de aldedo frmico na desinfeco de locais onde tivessem permanecido indivduos sofrendo de doenas infecciosas, prtica seguida durante muitos anos pelas autoridades sanitrias de quase todas as naes. Merc disso, copiosa a literatura sobre a utilizao do formaldedo para tal fim, tendo sido possvel estabelecer-se, atravs dos elementos coligidos, que a aco desinfectante deste gs depende, fundamentalmcnfe, da temperatura a que actua e da humidade relativa do meio ambiente. Na realidade, o aldedo frmico gasoso apenas estvel a cerca de 80C, acontecendo que temperatura ordinria se polimeriza e condensa facilmente sobre os objectos com os quais entre em contacto, neles se depositando sob a forma de uma pelcula. So vrios os polmeros slidos de formaldedo, sendo uns cclicos, como o trioxime-tileno, e outros de estrutura linear, como o paraformaldedo. Em consequncia da sua rpida condensao e polimerizao temperatura ambiente, o aldedo frmico gasoso apenas possui certa aco desinfectante cm profundidade quando actua a uma temperatura relativamente elevada, pelo que a esterilizao plos vapores de formol feita em estufas especiais. Tais estufas so aquecidas a uma temperatura entre 80-85C e esto equipadas com dispositivos que permitem a vaporizao simultnea de gua e formol, devendo o material a esterilizar permanecer em contacto com o gs durante, pelo menos, 2 horas. Este processo utilizado, principalmente, na esterilizao de instrumentos cirrgicos c mdicos e de certos materiais que no suportam as temperaturas exigidas pelas tcnicas baseadas na aco do calor, como artigos de borracha, de nylon, matrias plsticas, acetato de celulose e outros. No tem, porm, qualquer aplicao na esterilizao de produtos farmacuticos propriamente ditos, uma vez que numerosas substncias medicamentosas reagem com o formol e se torna difcil eliminar as quantidades residuais deste gs.

8.4.2.2.

Oxido de etileno

O uso dos vapores de xido de etileno na esterilizao relativamente recente mas generalizouse nos ltimos vinte anos, sendo este o gs actualmente mais utilizado na esterilizao de produtos teraputicos no estado slido. Tal facto deve-se circunstncia de muitas das desvantagens encontradas no emprego do aldedo frmico no se verificarem com o xido de etileno, que pode ser facilmente obtido e libertado em estado puro, no se polimeriza nem condensa sobre as superfcies com que contacta e rapidamente eliminado por simples arejamento. O xido de etileno um gs incolor temperatura ordinria, liquefazendo-se facilmente a 10,8C e congelando a -111,3C. Tem um cheiro etreo, de certo modo agradvel, e a sua toxicidade por inalao semelhante do amonaco. As solues

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aquosas de xido de etileno so vesicantes para a pele e mucosas, o mesmo acontecendo com os produtos que tenham absorvido o gs e sejam, depois, mantidos em contacto com o corpo humano, A frmula do xido de etileno C//, CU. mostra que se trata do mais simples <^o^composto epoxi existente e explica por que motivo se atribui o seu poder microbicida a uma aco alquilante. Este gs , por outro lado, altamente inflamvel, e desde que a concentrao dos seus vapores no ar atinja 3% pode dar-se uma combusto seguida de exploso se o ar estiver confinado. Por isso, na prtica utiliza-se uma mistura constituda por 10% de xido de etileno e 90% de anidrido carbnico, conhecida por Carhoxide, a qual se pode combinar com o ar em todas as propores sem que haja risco de se inflamar, Todavia, esta mistura tem um inconveniente devido grande diferena das tenses de vapor dos dois gases, sucedendo que o anidrido carbnico tem tendncia a expandir-~se em primeiro lugar, originando-se, por isso, um produto que se vai enriquecendo progressivamente em xido de etileno, com o consequente risco de se tornar explosivo. Alm disso, tambm pode haver separao dos dois gases motivada por arrefecimento, c aps condensao do xido de etileno apenas fica no estado gasoso o anidrido carbnico o qual, porm, inactivo. Para evitar os inconvenientes apresentados pelo Carhoxide, esiudaram-se, nos ltimos anos, misturas de xido de etileno com outros gases possuindo tenses de vapor prximas da daquele, o que diminui os riscos de alterao das propores dos respectivos componentes sob a influncia de variaes trmicas. Eis duas dessas misturas: Cryoxide 11% de 54% de 35% de 12% de 88% de xido de etileno triclorofluorometano diclorodifluorometuno xido de etileno diclorodifluorometano

Peunoxide

A aco microbicida do xido de etileno exerce-se lentamente, sendo o tempo de exposio necessrio para se obter a morte dos germes tanto mas curto quanto mais elevadas forem a temperatura e a concentrao do gs na atmosfera, conforme se pode ver na Tabela XL. Por outro lado, verifica-se que a esterilizao pelo xido de etileno no exige uma to grande humidade como no caso do formaldedo, podendo dizer-se que todos os produtos que tenham um grau de humidade correspondente quele que os chamados produtos secos em contacto com o ar tm, so esterilizveis sem dificuldade por esta tcnica. As reais vanlagens do emprego do xido de etileno no so representadas propriamente pela rapidez, simplicidade ou economia de tal processo, mas sim pelo grande

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Tabela XL. Tempo necessrio para a esterilizao pelo xido de etileno de um tecido de algodo contaminado com esporos de Bacillus subtilis, var, Nger Cone. de gs em mgilitro 1/2 l 2 Tempo de exposio (horas) 4 6 8 10 24

Temperatura: 37UC 22,1 88,4 442 884 +++ +++ + O + 00 O 0 ++ + 0 o + o o o 0 o o 0 o o O

Temperatura: 25C ++ ++ + + 0 0 +++ ++ o o o 0 +++: inferior a 99%; ++: reduo entre 99 e 99,9%; +: reduo superior s 99,9%; o: ausncia total de microrganismos. Adaptado de Philips 88,4 884

nmero de produtos que podem ser esterilizados por este gs sem sofrerem alteraes apreciveis, justamente o que no acontece quando tratados por outras tcnicas. Entre eles, podemos citar os tecidos de l e algodo, fibras sintticas, artigos de couro, pinturas, plsticos, produtos biolgicos e farmacuticos, etc. Ao pretender utilizar-se o xido de etileno na esterilizao destes ltimos necessrio ter presente que aquele composto altamente reactivo, de modo que muitas substncias medicamentosas podero reagir com ele, originando produtos cuja actividade farmacolgica pode ser diminuda ou destruda. Assim, por exemplo, KAYE e colab. verificaram que se a penicilina pode ser esterilizada pelo xido de etileno sem sofrer qualquer modificao detectvel, j o mesmo no acontece, porm, com a estreptomi-cina, que perde certa actividade por aco daquele gs. O mesmo se verifica, alis, com a vitamina B , riboflavina, nicotinamida, piridoxina e cido flico, o que demonstra bem a necessidade de se determinar a estabilidade de cada substncia perante o xido de etileno. A penetrabilidade deste gs notvel, o que permite obter-se a esterilizao em profundidade; graas a eta caracterstica, o material a esterilizar pode ser envolvido em papel, polietileno ou produtos semelhantes, dado que o gs penetra facilmente atravs deles e , em geral, rapidamente eliminado uma vez terminada a operao, o que no acontece no caso do formol. No enlanlo, a borracha e alguns plsticos dissolvem certa quantidade de xido de etileno, pelo que a eliminao do gs residual , ento, mais demorada. Muitos investigadores tm acentuado o facto de que a aco microbicida do xido de etileno no afectada pela presena de produtos que normalmente diminuem ou

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anulam as propriedades microbicidas da maioria dos agentes qumicos. Assim, PHILLIPS pde verificar a destruio, pelo xido de etileno, de esporos microbianos exsicados, quando misturados com fezes, vaselina, leo lubrificante, etc., desde que a camada a atravessar pelo gs no fosse demasiado expessa. Outra propriedade que impe o xido de etileno corno agente esterilizante a de que, aparentemente, activo contra todos os tipos de microrganismos, incluindo bactrias, fungos e vrus. O tratamento do material a esterilizar com xido de etileno pode ser feito utilizando equipamento bastante varivel, desde dispositivos improvisados at aparelhos especialmente construdos para o fim em vista, representando-se na Fig. 200 o esquema de uma instalao industrial em que se utiliza o xido de etileno sob presso.

Fg. 200. Aparelho para a esterilizao por xido de etileno

A mistura gasosa, isto , o Carboxide, armazenada na garrafa metlica, /, entra na cmara de expanso, 2, previamente aquecida a 40-50C e evacuada de ar. Daqui o Carboxide passa auloclave, 3, tambm aquecida quela temperatura e mantida a uma presso negativa de 20-55 mm de Hg. A presso atingida pela mistura gasosa na autoclave da ordem de 1,2-3 atmosferas, prolongando-se a exposio do material a esterilizar durante 4 a 8 horas, dependendo o tempo de actuao do gs das caractersticas desse material e do seu grau de poluio. Finda a operao, a autoclave evacuada pela bomba 4, aps o que se deixa entrar no aparelho ar esterilizado, uma vez que este antes de penetrar na cmara, obrigado a atravessar o filtro 6.

8.4.2.3. Outro gases Alm do aldedo frmico e do xido de etileno, vrios outros gases tm sido mencionados na literatura como possuindo propriedades microbicidas. Entre eles podemos citar o ozono, brometo de metilo, cloropictna, xido de propileno, epidoridrina

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e etileninmi. Alguns deles tm sido ulili/ados cm casos especiais mas nuihuin se mostrou ainda capaz de destronar o xido de etileno. Assinalc-se, todavia, que a ai-leni mi na c dotada de extraordinria actividade, indicando MAYO. MUSI-R c KAVI-: que este composto, em determinadas condies, apresenta uma actividade mais de cem vezes superior do xido de etileno. Acontece, porm, que, semelhana do que sucede com o aldedo frniico, a aco microbicida da etilenimina est dependente de uma humidade relativa elevada, alm de que este gs inflamvel e corrosivo paru muitos metais, tudo factores que se opem ao seu uso generalizado. Mais recentemente, leni se utilizado os vapores de $-pyopu>lactomi como agente estril i/ante de certos produtos biolgicos, como plasma, vacinas constitudas por vrus nactivados e enxertos de artrias humanas. O seu poder esterilizante extremamente acentuado contra bactrias, fungos e respectivos esporos.

BIBLIOGRAFIA Avis. K. E., in thi: Theory and Practice of Industrial Pburmacy, p. 153. Leu & Febiger, 1972. Av:s. K. E.. Am. J. Pharm.. 129, II (1957). BAMJNKA . J. R. Rev. Pon. Farm. XV. 314 (1965). CRULCKSIUNK , K.. Microbiologia Medica, pg. 716. traduo de M SHRPA 1"))S SANTOS. Fundao Calouslt: Gulbenkian, Lisboa, 1966. FARMACOPEIA PORTUGUESA V, IX.l. Imprensa Nacional. Lisboa. I*>X6. Gui.i.oT, M., Techniques de Strilisaiion t'l Controle f/f Stcriliic. Dncuniriitation et TechniqiK"-. Pli:mn;iceutiques. VI. Ls Techniqucs de 1'oHcine, cap. I l l , pg. 93. Vigol Frres, lditeurs. Paris. LF-. HIR . A.. Abrg de -Tiarmacie Galcniquc, pg. 165. Masson et Cif. Paris, 1474. MiLLipORt. FI.T(:.R CORPORATION, Filtres et Apparcillagcs, Catalogue M F 65. NGU-.IKA, A. Li PI , Rev. Port. Farm.. IX. 10 (1959). NOGUEIRA, A. Li PI, Contribuio paro o estudo da possibilidade /f utilizao de fnnii>o.\ c/rcr de alta frequncia na esterilizao f/f preparaes injectveis Dissertao de Doiiiouiiicnlu. I l 'fi4. NOVACIC. L. e MACARELLI, E.. Botl. Chim. rarm., 91, 56 (1954). OWKNT, T. B.. Amer. Journ. Pharm.. 425. De/. 1957. P.\RROI. E. L , Pharm accutical Technology, 2." E J., pg. 274, Burgcss Publishing Cortipany. Mincapolis, 1970. Pr.RKiNs. J. J.. Bacteriological and Surgical Slcrilization f?y Hcal. in Anuscplics. Uisintccianls, Lungiculcs and Chemical and Physical Shiriti/.ation, pg. 766. 2.A Edio. Leu & [-chigcr. Phikidelpliia. l''6l. PHILLIPS. C. R., Ciaseous Sterilization. idcni, pg. 746. Pu.nps, G. B. (j H \ i i K ' k , F. E., Steriliion. in RHMIMHIIN - S Pharmaccutical Sciences, cap. 79, paii. 1442. 1985. PKOCIOK. B. H. e GOI.DBLIIH, S. A., Sierilizaiion bv ronizing radintions. in Anliscplics, Disintivtanis, Fungicides and Chemical and Physical Strrili/.ation. pg. S97. 2/' Hdi^-o, Lca & Fcbuu.fr. Phihidclphia, 1961.

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II PARTE FARMCIA GALNICA

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Introduo

11

DEFINIO E OBJECTIVOS DA FARMCIA GALENICA

A Farmcia (. ialm ea c uma c-incm de aplicao q u e tem por f i m obter prepyTii-eev farmacuticas, a que se d o nome ilc mccUc;imenios. lestas preparaes i l c vf i u ser doudas d ti mxima a c i i \ idade, doseadas com a maior preciso e apresentadas sob u n i a forma que. facilite u SD.J conservao c administrao. A f-armcia <. jalvuica estuda, poi lanto. a ! MH s formao cm medicamentos, dos produtos naiurais Uumnuis, vegetais c lnneryts), mi de sntese, loniando o^ ^svvpiu^i 1 -de .serem admini-.irados aos seres vivos com fins profilcticos. ui,i i \ o \ ou ik diui;nsiico das \rias doencj.s, Os \m-ii(c<.uin'n{<f\ upieseniam-se sob diversas fornias, ;i <(<ie chamaremos fi>rtthi.\ ainuit ('ini. as. listas so o resultado das varias operao -J iliie w-e svihmeiem as suhs-tcias nicdicamnlosas u l i m de kiciiitarcrn a MUI posologia. admims\v,v.io, mascaiai o^ caracteres o.ranoieplicos e asscurur a acc;;io desejada. As lonnas UirtnacuHeas so \e /e s la m b e m desititiatlas por !>'n-iis x u r t i i f i i * ou f < * i t i h ( \ t n < \ i t f n f i i c f i i i > \ t i \ . Ha s npos de o['t):i\ kiniucuiicas. como >s po,s. os comprimidos. ii\ xaropes, as pomadas, o.s suposiionos, os vulos, os colrios, ele., podendo, eonlorme a comenin cia, CIT mcMiio princpio medicamentoso ser dispensado soh uma ou ouiia desias formas. A pemcihna ( c^nslitui exemplo cie um produto que poder sei m i t t / u d o sol) a forma de p, de soluo aquosa, de xarope, ile capsulas, de comprimidos. <V poma das, de supositrios, tle tfi.jeclvel. de vukvs. ele. testas diferentes lornus ilc apivsen-VacCu constidiem as 1'ormas arniaceulicas c cada vnua delas, im)i\ ulualmenle. eorres-ponde \\ tiina iormuhi ou medieamenlo contendo pente Uma. ('orno stcompreende, haver nunierosssuiTas trmuas apresetiladas sob .1 mesma Vorma jmleuieu, j t(tic o conceilo cie frniuU deponde uicamenle do cnlerio qualttali\o e quatuitanvi que preside a sua elaborao. Para conseguir reali/ar o seu objeclivo, <v Kumeia Calnica ser\e-se <je numerosas ci'Micia.s fundamentais, como a fsica, a q u m i ca e a botnica, e de cin cia s de aplicao, como a farmueojnsia e a larmaeodiiiamut. ("onugando esses conhecimentos, a Farmcia (ialenica ocvipa se eiu obter piepara^es medicameniosas sviscep\ivvis de se

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conservarem com a mxima potncia durante bastante tempo e de permitirem fcil administrao. Durante sculos a Farmcia Galnica s pde recorrer a conhecimentos empricos e a sua misso de transformar os produtos medicinais em medicamentos era apenas uma verdadeira arte. Actualmente, a Farmcia Galnica , como dissemos, subsidiada por numerosas cincias, constituindo ela prpria uma cincia de aplicao e libcrtando-se cada vez mais do empirismo que a caracterizou no passado. Efectivamente, a obteno de medicamentos pressupe o conhecimento pleno das propriedades fsicas, qumicas e biolgicas dos produtos utilizados nas preparaes, bem como os fins a que aqueles se destinam. Quer isto dizer que o farmacutico dever possuir uma slida cultura cientfica abrangendo noes exactas do conhecimento das matrias-primas utilizadas, da sua compatibilidade e estabilidade e, ainda, das respectivas aces farmacolgicas. Os medicamentos devem ser verificados de rnodo a garantir-se a sua potncia inicial e a determinar-se qual o grau de destruio dos seus princpios activos com o tempo. Com efeito, uma preparao farmacutica no est eternamente apta a ser utilizada e, aps um perodo mais ou menos longo e dependente do processo de conservao, vai perdendo, progressivamente, a sua actividade. Na prtica, considera-se que um medicamento perdeu a sua validade quando foram destrudos mais de IO ou 15% dos seus princpios activos. O perodo durante o qual a. destruio se processou at quele limite conhecido por prazo de validade de um medicamento. Pelo que se disse, compete Farmcia Galnica estudar a forma farmacutica mais adequada e o melhor meio de conservar os medicamentos, de modo a prolongar, na medida do possvel, o seu perodo de utilizao. O seu objectivo c preparar, conservar, acondicionar e dispensar medicamentos, doseados com a maior preciso e apresentados sob uma forma que facilite a sua administrao. Em resumo, a Farmcia Galnica estuda os mtodos racionais e cientficos para a preparao das formas farmacuticas, o modo de associar as substncias medicamentosas, as incompatibilidades que se podem originar entre estas e a conservao das frmulas preparadas.

1.2

EVOLUO DA FARMCIA GALNICA

O termo Farmcia Galnica representa uma homenagem a Claudius Galenus, mdicofarmacutico (') que viveu em Roma durante o segundo sculo da nossa era. (') Durante muitos anos a Medicina e a Farmcia constituram um lodo indissocivel em que o mesmo indivduo, mdico-farmacutico, desempenhava cumulativamente as funes inerentes ao exerccio destas duas profisses. Foram os rabes que fizeram as primeiras tentativas de separao dos dois ramos da arle de curar, havendo, contudo, de incio relaes de carcter econmico entre as duas profisses. S no sculo XIII foi proibida a aludida ligao.

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Esprito verdadeiramente enciclopdico, sintetizou os conhecimentos farmacuticos adquiridos at ento, atribuindo-se-lhe, tambm, a concepo de vrias formas farmacuticas. Os seus escritos ficaram clebres e muitas frmulas por ele idealizadas chegaram at aos nossos dias ('). A designao de Farmcia Galnica foi introduzida no sculo XVI e o conceito que exprimia era muito mais restrito do que o actual. De facto, o aludido termo foi criado para significar a Farmcia dos medicamentos complexos, que se pretendeu opor Farmcia Qumica ou ramo farmacutico que se ocupava da preparao dos medicamentos contendo substncias quimicamente definidas. Por medicamento complexo enlendia-se o que resultava da transformao dos produtos naturais, chamados drogas, em preparaes farmacuticas constitudas por misturas de componentes susceptveis de serem administrados aos enfermos. Se o produto natural, submetido mencionada transformao, originava uma substncia quimicamente definida, o medicamento com ela obtido diziase medicamento qumico. Actualmente, Farmcia Galnica compete a transformao de todas as substncias medicamentosas em medicamentos, quer aquelas sejam de natureza complexa, quer constitudas por produtos qumicos naturais ou sintticos perfeitamente definidos. Observa-se, assim, que a noo de Farmcia Galnica sofreu uma marcada evoluo, tendo--se dilatado acentuadamente o conceito inicial. Durante muitos anos as substncias medicamentosas de que o homem dispunha eram exclusivamente constitudas por produtos de natureza animal, vegetal ou mineral. Posleriormente, com o isolamento dos princpios activos, o homem teve a tentao de os substituir droga. Este critrio nem sempre foi acertado, dado que cada droga pode conter mais do que um desses princpios, quantas vezes uns reforando ou compensando a aco farmacolgica apresentada plos outros. So numerosos os exemplos do que acabmos de dizer, mas tal assunto mais do domnio da Farmacognosia, sendo por isso deslocado tratar aqui desse problema. Se, no entanto, so em elevado nmero as drogas que no devem ser substitudas plos chamados princpios activos, tambm no de negar que so numerosos os exemplos em contrrio. Razes de ordem econmica e de facilidade de preparao tm levado substituio quase sistemtica das antigas frmulas, executadas a partir da droga, plos seus componentes principais isolados ou obtidos por sntese. esta, alis, a tendncia, cada vez mais acentuada, da Farmcia Galnica, em parte justificada pela necessidade da preparao de medicamentos estveis durante o maior perodo possvel e mais facilmente administrveis. (') CLAUDIUS GALENUS nasceu cm Pcrgamo, em 131 da nossa era. Depois de ter estudado na Grcia e em Esrnirna, veio fixar-se em Roma no imprio de MARCO AURLIO, que o tinha chamado a fim de compor uma leriaga contra a peste. A sua oficina encontrava-se na Via Sacra e dela foram clientes dois outros imperadores romanos, CMODO e SKPTMIO SEVERO. Entre as suas numerosas obras assinalamos as seguintes: De psitana; de simpliciitm medicamentorum faculialibus; De antidote; De medicamentorum composiione secundum (ocos.

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Nestas circunstncias, observamos que as modernas Farmacopeias e Formulrios vo banindo inexoravelmente das suas monografias as frmulas obtidas a partir dos produtos naturais. Cdigos recentes, como o norte-americano, o britnico, as Farmacopeias Europeia e Portuguesa V e tantos outros, conservam uma percentagem mnima de extractos, tinturas, macerados, etc., incluindo, em contrapartida, um nmero cada vez maior de novos produtos de sntese ou isolados de vegetais, que empregam sob a forma de comprimidos, de supositrios, de injectveis, ele. Ao lado dos aspectos que acabmos de referir, so ainda de mencionar as tendncias mais recentes da Farmcia Galnica ao servio da preparao de medicamentos concebidos e estudados com o fim de se obter maior eficcia teraputica e segurana de manejo. Queremos referir-nos aos dois ramos mais recentes desta cincia a B i ofar macia, Biofarmacotecnia ou Biogalnica c a Farmcia Clnica. O primeiro tem como finalidade determinar as relaes entre as propriedades fsicoquinicas dos frmacos, a sua forma de administrao e os efeitos biolgicos observados, constituindo uma cincia de extraordinrio interesse, pois o mesmo frmaco pode ter uma aco mais ou menos potente e eficaz consoante as propriedades fsico-qumicas que exibe e o modo como foi transformado em medicamento. No que diz respeito Farmcia Clnica, de salientar a sua importncia pois o aparecimento de novos frmacos, cada vez mais potentes, obriga a cuidados particulares no que respeita s incompatibilidades fsicas, qumicas ou biolgicas a que pode dar origem. Problemas complexos do foro toxicolgico e da estabilidade medicamentosa so hoje correntes, devido em grande parte administrao simultnea de diversos medicamentos ao mesmo doente. Tais situaes podem surgir em doentes ambulatrios e hospitalizados, competindo ao farmacutico colaborar com o mdico para o alertar e auxiliar na sua resoluo. A Farmacovigilncia torna-se, pois, um imperativo a nvel ambulatrio ou hospitalar, competindo-lhe toda a actividade tendente a obter indicaes sistemticas sobre ligaes de causalidade provvel entre medicamentos e reaces adversas (OMS, 1972). Assim, pode dizer-se que depois da dcada de sessenta se tem assistido ao nascimento e desenvolvimento de novos ramos da cincia farmaculica, o que obriga os profissionais conscientes a uma preparao curricular mais lata e mais profunda. esta, pois, a evoluo natural da Farmcia Galnica, que, de arte servindo-se do empirismo, passou a cincia complexa e multifacetada, comeando por todo o mundo a ser encarada e orientada em bases completamente novas, em que a preparao do medicamento nunca pode ser apreciada independentemente do f i m que dele se pretende. H ainda muito caminho a percorrer neste sentido, tornando-se necessrio atingir um equilbrio judicioso entre as formulaes tradicionais e a avalanche de novos dados e teorias que menosprezam a experincia das geraes passadas. exemplo disto o aparecimento de formulaes galnicas no tradicionais, lais como as preparaes farmacuticas de aco modificada e os novos sistemas teraputicos.

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Procuraremos, neste livro, situar-nos na poca presente, sem, porm, esquecer que em Farmcia Galnica, como em todas as cincias, preciso um perodo de adaptao s novas concepes, que carecem de ser verificadas prudentemente. Assim, nesta obra, tentaremos conciliar os velhos conceitos ainda vlidos com as novas teorias j suficientemente aceites. Daremos, ainda, importncia a muitas frmulas consideradas obsoletas em pases talvez mais progressivos, sem esquecer as nossas condies de trabalho local e as limitaes a elas inerentes. Do mesmo modo. procuraremos no olvidar os esludos galnicos que hoje se impem como conducentes preparao dos mais aperfeioados medicamentos.

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Bibliografia em Farmcia Galnica

No pode dizer-se que seja particularmente abundante a literatura de que se dispe em Farmcia Galnica; contudo, melhor do que outras cincias mdicas ou farmacuticas, a Farmcia Galnica pode orientar-se plos cdigos oficializados a que se d o nome de farmacopeias e/ou formulrios. So, essencialmente, de trs tipos as fontes bibliogrficas ao servio do farmacutico ocupado no estudo da Farmcia Galnica: as farmacopeias c formulrios; os tratados gerais e outros livros especializados em determinados sectores galnicos; os artigos publicados em revistas farmacuticas, de ndole geral ou especializada.

2.1.

FARMACOPEIAS

Por farmacopeia (do grego Pharmakon, droga, frmaco; podo, fao) entende-se uma lista de frmacos e de frmulas para preparar diversos medicamentos. , pois, um livro oficial, elaborado por uma comisso, o qual estabelece normas farmacuticas destinadas a assegurar, numa entidade poltico-geogrfica determinada, a uniformidade da natureza, da qualidade, da composio e da concentrao dos medicamentos aprovados ou tolerados, sendo essas normas obrigatrias e estabelecidas pelas entidades competentes e a elas se devendo cingir o farmacutico. Nem sempre a definio do farmacopeia correspondeu noo que acabmos de dar. Durante muitos anos as farmacopeias podiam ou no ser oficializadas e a maioria delas era elaborada por um nico autor. s farmacopeias no oficializadas deve, de preferncia, dar-se o nome de Dispensatrios. As farmacopeias organi/adas por um nico indivduo, mas tornadas obrigatrias por decreto estadual, eram designadas por Antidotrios. Entre ns houve vrias farmacopeias do tipo dispensatrio. A primeira delas, publicada em 1704 c designada por Pharmacopea Lusitana, deveu-se ao farmacutico Frei D. CAETANO DCSANTO ANTNIO.

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Alm de diversas edies desta farmacopeia, saram luz muitos outros dispensatrios: Pharmacopea Ulyssiponense, galenica e chymica (1716); Pharmacopea Tubalense (1735); Pharmacopea Portuense (1766); Pharmacopea Dogmtica medico--chymica e theorico-pratica (1772). Em 1794, durante o reinado de D. Maria I, foi publicada a primeira farmacopeia portuguesa oficializada, escrita pelo medico da rainha, Dr. FRANCISCO TAVARES. Esta farmacopeia, que constitui um verdadeiro antidotrio, manteve-se em vigncia at 1835 e foi denominada Pharmacopeia geral para o Reino e Domnios de Portugal. Em 1835 toma-se obrigatrio o uso do Cdigo Pharmaceutico Lusitano, tambm chamado Tratado de Pharmaconomia. Foi seu autor o mdico AGOSTINHO ALBANO DA SILVEIRA PINTO. A terceira farmacopeia legal, que j foi elaborada por uma comisso oficial composta por trs mdicos, seis farmacuticos e dois qumicos, foi publicada em 1876 e tinha como ttulo Pharmacopea Portugueza. Depois de um perodo de vigncia de sessenta anos, foi substituda por nova farmacopeia, esta elaborada por uma comisso de mdicos e farmacuticos que de motu-prprio se constituiu para o efeito. Esta farmacopeia representa a IV Farmacopeia Portuguesa legal. Em 1946 saiu a lume uma segunda edio, que se mantm cm vigor na parte que no foi revogada. Posteriormente, foi criada a Comisso Permanente da Farmacopeia Portuguesa, cujos primeiros membros foram nomeados em 1957. Essa comisso elaborou um Suplemento 2.a Edio da IV Farmacopeia Portuguesa, o qual entrou em vigor em 1962. A Comisso Permanente da Farmacopeia Portuguesa procedeu elaborao da Farmacopeia Portuguesa V. Este cdigo, em vigor desde 1987, compe-se, presentemente, de 7 volumes e trata-se de uma adaptao da Farmacopeia Europeia (European PharmacopoeialPharmacope Europenne) do Conselho da Europa. Sendo Portugal, actualmente, membro da CEE, evidente a vantagem de termos uma farmacopeia que constitui praticamente a traduo da Farmacopeia Europeia.

Cada nao tem a sua prpria farmacopeia, havendo, no entanto, excepes constitudas por pases que tornaram obrigatrio o uso de farmacopeias pertencentes a outras naes. Este facto observa-se sempre que a evoluo cientfica do pas se encontra atrasada, quando a sua diminuta rea o justifique, ou ainda quando haja ligaes de idioma, ancestralidade, etc., com essas outras naes. Existe tambm uma Farmacopeia Internacional elaborada por uma comisso de especialistas de vrios pases, a qual se encontra publicada em francs, ingls e espanhol, edkada pela OMS. Na pgina 423 transcrevemos uma lista das farmacopeias que maior interesse apresentam para ns, com a indicao das abreviaturas por que sero designadas no decurso desta obra.

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Principais Farmacopeias

Farmacopeia British Pharmacopeia Deutsches Arzneibuch European Pharmacopeia Farmacopoea Ufficiale delia Republica Italiana IX Farmacopeia Oficial Espanola IX Farmacopeia dos Estados Unidos do Brasil Farmacopeia Portuguesa IV II Edio

Abreviatura adoptada B.Ph. D.A.B. R.Ph. F.Ital. F.E, F.Bras. F.P.

Volumes e datas 2 volumes (1988) Gr-Bretanha Londres 2 volumes (1989) Alemanha Berlim 14 volumes 2." Edio (19691991) 3 volumes (1965) Itlia Roma 2 volumes (1954) Espanha Madrid l volume (1977) Brasil S. Paulo l volume (1946) e l suplemento (1962) Portugal Lisboa (1987) l volume Blgica 5 volumes (1989) Frana Paris 4 volumes (1963) Dinamarca 4 volumes (1990) Suia Berna 3 volumes 3." Edio (1980) Sua 2 volumes (1963, 1964) Japo Tquio l volume (1990) USA Washington

Farmacopeia Portuguesa V Pharmacope Belge V Edio Pharmacope Franaise (Codex Medicamentarius Gallicus) X Edio Pharmacopoea Nrdica (Ed. Danica) Pharmacopea Helvtica VIII Edio Pharmacopoea Internacional lis

F.P. Ph.Belg. Ph.F (Codex) P.Nord Ph.Helv. Ph.I.

Pharmacopoeia ot Japan Pharmacopoeia of United States XXII revision

Ph.J. U.S.P.

Em 1969 foi publicada, sob a direco do Conselho da Europa, o primeiro volume da Farmacopeia Europeia (European Pharmacopoeia) nas suas verses francesa e inglesa. Em 1971, foi dado estampa o seu segundo volume e em 1973 apareceu o 1. Suplemento de actualizao. Actualmente, a Farmacopeia Europeia tem 14 volumes publicados em ingls e francs, e da sua comisso fazem parte membros dos 19 pases que aderiram sua Conveno, entre os quais Portugal. Inicialmente como observador (1982) e a partir de

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1988 como membro de direito, Portugal tem participado rias reunies da Comisso, o que lhe permitiu editar os 7 referidos volumes que abarcam, praticamente, tudo o que foi publicado na Farmacopeia Europeia. Ao lado das farmacopeia^ queremos referir os formulrios de ndole galcnica, oficializados em muitos pases e dotados de carcter nacional, ou restritos a determinados servios, como hospitais, misericrdias, etc. Em algumas naes, como a Amrica do Norte e a Gr-Bretanha, a publicao dos formulrios nacionais acompanha a das respectivas farmacopeias, constituindo aqueles um complemento indispensvel a estas. So numerosos os formutrios portugueses de carcter particular, oficializados nos respectivos servios. Lembramos os seguintes: Formulrio do Hospital da Marinha, Formulrio dos Hospitais Civis, Formulrio do Hospital Escolar, Formulrio dos Institutos Maternais e, mais recentemente, o Formulrio dos Hospitais. A subcomisso de Farmcia Galnica da Farmacopeia Portuguesa IV procedeu elaborao de um formulrio galnico nacional de que foram publicados 2 volumes. Nos Estados Unidos tm sido publicados, regularmente, e a partir de 1882, diversos formulrios nacionais. O ltimo o National Formulary XXfl, cuja oficiali/aco acompanhou a da USP XXII Revision. correntemente designado pela abreviatura N. F. XXII. Na Gr-Bretanha observa-se tambm certa periodicidade no aparecimento dos formulrios nacionais, a qual coincide com as novas edies da farmacopeia. O formulrio nacional ingls denomina-se The Britiafi Pharmaceutical Codex e conhecido pela abreviatura B. P. C.

2.2.

TRATADOS DE FARMCIA GALNICA E OUTROS LIVROS DE CONSULTA

Como j acentuamos, no avultado o nmero de obras gerais sobre Farmcia Galnica. Acrescentaremos ainda que. em Portugal, no existe nenhuma publicao actualizada que trate desta cincia cm conjunto, a no ser as anteriores edies deste livro (1965, 1975, 1983). certo que, nos ltimos anos, tm aparecido diversos artigos de reviso, publicados por autores portugueses, os quais, esporadicamente, foram reunidos sob a forma de livro. Este facto, porm, no invalida a assinalada inexistncia de qualquer obra de vulto sobre Farmcia Galnica. Entre as obras da Farmcia Galnica geral, apontamos os seguintes que mais particularmente teis se mostraram na elaborao do presente livro:

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Para finalizar este captulo, anotemos que a bibliografia agora citada no constitui exclusivamente toda a bibliografia que consultmos e a que nos referiremos no texto. Muitas vezes foi preciso recorrer a fontes diferentes das mencionadas, especialmente quando a formulao galnica implicava conhecimentos de outros ramos do saber, como a farmacologia, a qumica, a fsica, etc. Na bibliografia indicada no final de cada captulo deste livro sero citadas as referncias que consideramos mais teis para o estudioso que pretenda aprofundar os assuntos, tendo procurado, sempre que possvel, restringirmo-nos s obras e idiomas mais acessveis.

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Medicamentos

3.1.

DROGA, FRMACO E MEDICAMENTO

Falmos atrs em droga, tendo-lhe atribudo um significado que poderemos considerar como pouco preciso. De facto, quando ento aludimos a drogas, referimo-nos, exclusivamente, aos produtos de natureza animal, vegetal ou mineral empregados na preparao de medicamentos. A palavra droga , de preferncia, tomada na acepo de matria-prima de uso farmacutico ou no, significando tanto os produtos naturais, como os obtidos por sntese. Contudo, a conotao actual entre droga e toxicomania leva-nos a procurar utilizar aquele termo o menos possvel a fim de evitar confuses resultantes do desvirtuamento do sentido daquela palavra de h alguns anos para c. Julgamos no existir entre ns qualquer definio legal de droga. Contudo, no parecer da Prucuradoria-Geral da Repblica, publicado no Dirio do Governo, II Srie, N.os 250 e 76, respectivamente de 27 de Outubro de 1955 e de 29 de Maro de 1956, di/-se que a expresso droga pode ser tomada como significando ingrediente ou substncia simples de natureza animal, vegetal ou mineral, que serve, em regra, fabricao de outros produtos, estes de natureza medicinal ou qumica. Efectivamente, o termo droga toma-se habitualmente no sentido lato, significando o produto simples ou complexo que pode servir como matria-prima de uso farmacutico, qumico, etc. Assim, fala-se do mel, da cera, da banha, da beladona, do sulfato de cobre, do fenol e da anilina, designandoos por drogas. Por esta pequena lista se verifica que a droga poder ser de natureza animal, vegetal ou mineral, ou, at, produzida por sntese qumica, sendo constituda por um nico princpio, como o sulfato de cobre, o fenol c a anilina, ou por uma mistura de princpios, como no caso do mel, da cera, da banha e da beladona. habito corrente designar por frmacos (do grego Pharmakon) todas as drogas utilizadas em farmcia e dotadas de aco farmacolgica ou. pelo menos, de interesse mdico. Quer isto dizer que o conceito de droga abrange o de frmaco, ou que o frmaco um tipo especial de droga. Servindo-nos ainda do exemplo dado pelo sulfato

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de cobre, podemos dizer que esta droga, utilizada na sulfatao das vinhas e em diversas preparaes qumicas, constitui um frmaco sempre que se utiliza com fins medicinais, devido s suas propriedades adstringentes. De acordo com a ideia expressa, no se devem considerar como frmacos as drogas inertes empregadas em Farmcia, como os excipienles e os adjuvantes duma dada preparao. As drogas e os frmacos constituem, pois, as matrias-primas de que o farmacutico se serve para obter medicamentos. Tm sido apresentadas numerosas definies de medicamento, mas, na maioria das ve7.es, essas definies inspiraram-se em critrios diferentes e incompletos que no traduzem plenamente o significado da palavra. evidente que o qumico, o galnico ou o mdico apreciam o termo medicamento de acordo com a sua especializao, desrespeitando mutuamente os sectores dos outros. Infelizmente, mesmo quando se trata de definir medicamento, apreciado apenas sob um dado critrio, a divergncia de opinies ainda manifesta. Considerando, por exemplo, o sector da Farmcia Galnica, encontramos as mais variadas definies, das quais salientamos as seguintes; Toda a substncia que administrada convenientemente ao organismo enfermo possa aliviar ou curar o seu estado patolgico; Qualquer substncia simples ou complexa que aplicada no interior ou no exterior do corpo do homem ou do animal possa produzir efeito curativo ou preventivo; Toda a substncia ou conjunto de substncias que se administrem com fins teraputicos. Em qualquer destas trs definies verificamos que se confunde o conceito de medicamento com o de frmaco e, como j vimos, o medicamento obtido, por meio de operaes farmacuticas, a partir dos frmacos. Por outro lado, nas citadas definies omissa qualquer aluso ao emprego do medicamento com outros fins que no o curativo ou preventivo, Quanto a ns, entendemos que o medicamento pode apresentar trs finalidades distintas tratamento, profilaxia e diagnstico das doenas devendo o seu conceito ser extensvel no s ao homem e animais, mas ainda a todos os seres vivos, como as plantas. O conceito de medicamento que deixmos expresso corresponde ao parecer emitido pela Comisso Permanente da Farmacopeia Portuguesa na sua sesso de 15 de Julho de 1960. Segundo o mencionado parecer, poderemos definir medicamento como toda a preparao farmacutica contendo um ou mais frmacos, destinada ao diagnstico, preveno ou tratamento das doenas e seus sintomas ou correco ou modificao das funes orgnicas, quer no homem, quer nos outros seres vivos.

3.2.

MEDICAMENTO E REMDIO

A palavra remdio empregada num sentido amplo e geral, sendo aplicada a todos os meios usados com o fim de prevenir ou de curar as doenas. Deste modo, so remdios no s os medicamentos, mas tambm os agentes de natureza fsica ou psquica a que se recorre na teraputica. A ideia de remdio no est, portanto, obrigatoriamente ligada composio farmacutica que constitui o medicamento.

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Sem nos determos demasiadamente neste assunto, passemos em revista os principais tipos de remdios que no podem ser considerados como medicamentos.

3.2.1.

AGENTES FlSICOS

So de vrias espcies: Aeroterapia ou climatoterapia, que constitui um meio de tratamento para os debilitados, convalescentes, anmicos, tuberculosos, etc., e que se pode praticar na praia ou na montanha; Helioerapia ou tratamento plos raios solares; Radioterapia, em que se pode recorrer aos raios X, raios y, ou a outras radiaes; Termoterapia ou tratamento ligado aco do calor; Eiectroterapia como o emprego das correntes de alta frequncia, no tratamento das hemorridas ou fissuras anais; Hidroterapia ou cura de gua, que consiste na aplicao de banhos, duche, compressas hmidas, etc., utilizando guas termais; Talassoterapia, ou emprego teraputico das propriedades revigorantes dos ares do mar, acompanhado ou no de banhos; Cinesiate-rapia, em que os meios mecnicos, como a ginstica, so utilizados com vrios fins, particularmente na reeducao dos movimentos; Ventilterapia; etc.

3.2.2.

AGENTES PSQUICOS

Sob esta designo queremo-nos referir aco psicolgica desempenhada pelo mdico ou pelo psiclogo junto do paciente, a qual vai desde a simples confiana que lhe traz calma e bem-estar, aos tratamentos mentais ulili/ados no foro psiquitrico (psicanlise). Antes de terminar este subcaptulo queremos lembrar que certos medicamentos, como os usados com fins de diagnstico, no podem ser considerados como remdios, j que esta palavra implica as ideias de profilaxia ou de cura.

3.3.

MEDICAMENTO, ALIMENTO E VENENO

Dependendo das circunstncias e da quantidade administrada, um dado medicamento pode tomar-se um veneno, ou um alimento pode funcionar como agente de cura. Antes, porm, de desenvolver este assunto, definamos o que se entende por alimento e por veneno.

Do ponto de vista bromatolgico, alimento tem sido definido como toda a substncia que se ingere para manter o equilbrio orgnico e para atenuar a fome. Do ponto de vista galnico, somos levados a concluir que alguns alimentos podem utilizar-se como excipientes ou veculos que facilitam a administrao dos frmacos. Um xarope medicamentoso, por exemplo, alm dos frmacos constituintes, possui aprecivel quantidade de sacarose, a qual lhe confere melhor sabor. A sacarose destituda de interesse farmacolgico mas, simultaneamente com a sua aco edulcorante, fornece ao organismo do paciente uma certa quantidade de energia que ele utili/a no seu metabolismo. Quer isto dizer que a droga sacarose se

434

comporta como um alimento. Em determinadas condies, um dado alimento pode transformar-se na parte activa do medicamento. O leite constitui um exemplo do que acabmos de dizer. Alimento puro, pode sofrer determinadas transformaes, vindo a constituir um verdadeiro medicamento. Assim, a partir do leite de vaca obtm-se leites fermentados, terapeuticamente activos. Ainda do leite preparado um medicamento injectvel, o qual foi largamento empregado (proteinoterapia). Nos exemplos citados, o leite, que indiscutivelmente um alimento, funciona como um verdadeiro frmaco que, por seu lumo, origina diversos medicamentos. Finalmente, certos medicamenlos so empregados apenas como alimentos em doentes muito debilitados ou naqueles que se no podem alimentar pelas vias de ingesto naturais, como, por exemplo, as solues injectveis de glucose ou as emulses alimentares, que se administram por via endovenosa e que contm acar, protenas e gorduras. Podemos afirmar que todas as substncias medicamentosas se podem tornar txicas consoante a quantidade administrada, a via de administrao, as condies do paciente, etc. Em princpio, portanto, todos os produtos medicamentosos podem funcionar como venenos. Esta noo , evidentemente, muito relativa porquanto no aplicvel a todos os doentes e para o mesmo doente depende da dose e da via de administrao. claro que na prtica interessa considerar valores mdios e esses levam-nos a concluir que existem substncias eminentemente mais txicas do que outras. O termo veneno reserva-se, portanto, para os produtos que introduzidos no organismo do indivduo normal mdio, em pequena quantidade, sejam susceptveis de provocar alteraes da sade ou conduzir morte. Este conceito impe, como evidente, a necessidade de se conhecer qual a dose de medicamento capaz de induzir o aparecimento de fenmenos txicos, ou, por outras palavras, qual a dose mxima de frmaco que o organismo humano capaz de suportar, consoante a via de administrao, sem que se observem efeitos perniciosos. As doses mximas, que so valores mdios e que, por conseguinte, no atendem idiossincrasia ou sensibilidade do doente, expressam-se, habitualmente, por duas formas: dose mxima por uma s vez e dose mxima no perodo de 24 horas. Em rigor, os valores das doses mximas deveriam ser expressos em relao ao peso dos pacientes. Na prtica, hbito servirmo-nos de tabelas onde esto inscritas as doses mximas dos

frmacos mais txicos, considerando-as em relao aos adultos e s crianas e tendo em ateno a via de administrao desejada. A Organizao Mundial de Sade elaborou uma dessas tabelas que vem transcrita no Suplemento IV Farmacopeia Portuguesa. Oportunamente, voltaremos a considerar este assunto. A actual Comisso da Farmacopeia Portuguesa tem em elaborao um volume exclusivamente dedicado Posologia, onde se indicaro doses habituais e mximas, interaces medicamentosas, etc. Compete ao farmacutico verificar se a posologia dos componentes de uma prescrio mdica no ultrapassa a dose mxima tolerada, considerada a via de administrao escolhida e a quantidade de medicamento que o doente deve tomar. Assim, por exemplo, pode-se administar a um adullo uma soluo injectvel subcutnea ou uns comprimidos contendo, respectivamente, 0,001 g ou 0,002 g de

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sulfato de atropina. Estes valores representam as doses mximas subcutnea e oral do frmaco citado, por uma s vez. Nas 24 horas os valores das doses mximas de sulfato de atropina so de 0,002 g e 0,004 g, consoante a via de administrao. At s quantidades indicadas, o sulfato de atropina, nas formas farmacuticas mencionadas, constitui um medicamento. Se essas doses forem excedidas ser um veneno. Cremos no ser ocioso, neste momento, lembrar os perigos de uma dosagem exagerada prescrita pelo mdico e descuidadamente aceite pelo farmacutico ou devida, por exemplo, a um erro cometido por este numa pesagem. So de VALERI PAOLI, autor de Glosas Galenicas, as seguintes palavras, que, com a devida vnia, transcrevemos para meditao: Um erro na pesagem dos medicamentos pode pr em perigo uma vida. Na balana pode estar a Sade ou a Morte.

3.4.

CLASSIFICAO DOS MEDICAMENTOS

Existem numerosas classificaes dos medicamentos, consoante o critrio adoptado. Assim, desde diversssimas classificaes teraputicas a sistematizaes galnicas e qumicas, tem-se intentado ordenar o estudo dos medicamentos, mas nem sempre do modo mais racional. Uma das classificaes mais intuitivas divide os medicamentos em simples e compostos, consoante so preparados a partir de um ou de vrios frmacos. Um xarope, uns comprimidos ou um injectvel de vitamina C; um p de pio; uma pomada de cnfora; etc., so medicamentos simples. J um p de pio com ipeca; um injectvel de peni-cilina G com estreplomicina ou uns comprimidos de cido acelsaliclico com cafena, so medicamentos compostos. Outras vezes os medicamentos so classificados em relao sua forma de emprego, via de administrao, etc. habito falar-se em medicamentos para uso externo e medicamentos para uso interno. A maioria dos tratadistas define medicamento de uso interno como o que se desuna a ser administrado no interior do organismo por via bucal e pelas cavidades naturais ou acidentais. As vias oral, rectal, vaginal, nasal,

auricular, parenteral e traqueopulmonar constituem, portanto, meios de acesso para os medicamentos de uso interno. Os medicamentos de uso externo seriam de exclusiva aplicao na superfcie do corpo ou em mucosas facilmente acessveis do exterior. De acordo com o critrio que expusemos, um medicamento administrado, por exemplo, na mucosa rectal pode ser de uso interno (supositrio) ou externo (pomada), consoante a /ona em que seja aplicado. De facto, uma pomada espalhada na superfcie da mucosa rectal facilmente acessvel do exterior constitui, obviamente, uma medicao externa, mas um supositrio, actuando mais profundamente, um medicamento de uso interno. Considerando, porm, que se podem aplicar profundamente na mucosa rectal pomadas introduzidas por meio de uma cnula, somos obrigados a concluir que no s a forma farmacutica que condiciona a actuao interna ou externa, mas a zona onde o medicamento aplicado. Efectivamente, uma pomada administrada nas referidas condies deve ser considerada como uma medicao interna. Por outro lado, o mesmo medicamento ainda

436

susceptvel de se empregar interna ou externamente, como acontece com a soluo alcolica de iodo, com o extracto de beladona, etc. Pensamos, portanto, que a diviso dos medicamentos em internos e externos s apresenta o interesse de significar uma indicao do mdico para o tipo de administrao desejado. Finalmente, acentuemos que os medicamentos de uso interno podem empregar-se externamente, mas, na maioria dos casos, os medicamentos de uso externo f no podem ser administrados no interior do organismo. E por isso que ao farmacutico compete chamar a ateno do doente sempre que o medicamento dispensado se destina a aplicao externa. Uma outra classificao de medicamentos divide-os em oficinais, especializados e magistrais. So medicamentos oficinais os que se encontram oficializados nas monografias da Farmacopeia Portuguesa. So, normalmente, preparaes dotadas de boa conservao, que o farmacutico pode manipular c guardar at ao momento do emprego. H, porm, algumas excepes a esta regra, como a maioria das limonadas, a emulso comum, etc., que se alteram rapidamente aps preparao. Consideram-se medicamentos especializados ou especialidades as preparaes farmacuticas apresentadas no mercado em embalagem prpria, destinada a ser entregue ao consumidor e com uma designao ou marca privativa. No so consideradas especialidades farmacuticas: ) b) Os medicamentos produzidos em srie que constem da Farmacopeia Portuguesa ou que tenham por nico princpio activo um produto nela inscrito; Os produtos de toucador, quando no rtulo ou na literatura que os acompanha se no declare que se destinam a tratamento sintomtico ou curativo de situao patolgica;

c) Os artigos de penso gazes, ligaduras, algodes embora impregnados de -;ft->: substncias medicamentosas, bem como os lpis medicamentosos utilizados como desinfectantes ou cicatrizantes; d) As farinhas e outros produtos alimentcios, ou suplementos alimentcios, em cuja literatura se no indiquem propriedades teraputicas especficas. A definio e as limitaes enunciadas a propsito de especialidades farmacuticas so a transcrio de um parecer da Comisso Permanente da Farmacopeia Portuguesa,. de 15 de Julho de 1960. Considcrarn-se medicamentos magistrais os que no esto inscritos na Farmacopeia Portuguesa e que so preparados pelo farmacutico na sua oficina segundo as indicaes expressas numa receita mdica, os quais apresentam, muitas vezes, m conservao, pois o clnico formula de acordo com as necessidades do momento, no se interessando na conservao do produto por perodo mais ou menos longo. Finalmente, de fazer uma breve referncia aos chamados medicamentos similares (genricos) que so preparaes idnticas a especialidades, que podem ser produzidos em srie, mas que no tm outra designao que no o nome ou nomes do frmaco ou frmacos constituintes. Naturalmente que um similar de uma dada especialidade deve apresentar uma biodisponibilidade idntica ou muito

437

prxima da especialidade que pretende reproduzir. Deve, pois, ser bioequivalente com ela. O seu interesse preferencialmente de natureza econmica, visto serem dispensados a um preo inferior ao do medicamento original.

3.5.

MEDICAMENTOS ALOPATICOS E HOMEOPTICOS

HIPCRATES ('), clebre mdico, considerado como pai da Medicina, enunciou dois axiomas que se aceitaram como fundamentais na arte de curar. O primeiro especificava: Natura medicatrix medicus interpres et menister (o organismo cura a doena, o mdico no mais do que o seu intrprete, auxiliando-o). O segundo axioma referia-se aplicao dos medicamentos e era expresso por duas leis: contaria contrariis curantur (curar provocando uma aco diferente no corpo) e simiia similibus curantur (curar provocando uma aco semelhante no corpo). Das duas leis citadas nasceram dois sistemas teraputicos, respectivamente designados por alopatia e homeopatia. Os medicamentos utilizados nestes dois sistemas tomam o nome de alopticos e homeopticos. A Medicina e a Farmcia praticadas, habitualmente, entre ns e cujo ensino est oficializado, correspondem ao conceito aloptico. O sistema homeoptico muito mais

(I )

Nasceu na ilha de Cs, em 460 a.C.

raramente empregado, embora se tenha difundido em alguns pases, como a Alemanha, a Amrica do Norte, o Mxico, o Brasil e ene entrando-se em franca difuso em Portugal, aps os esforos de vrios laboratrios suos, alemes e franceses. O conceito de homeopatia foi introduzido em 1796 pelo mdico alemo SAMUEL HAHNEMANN (17551834). Baseado na lei das semelhanas de HIPCRATRS, anunciou que todo o medicamento activo provoca no organismo humano uma espcie de doena, tanto mais peculiar, mais caracterstica e mais intensa, quanto mais activo o medicamento. Dizia ainda que deveria imitar-se a natureza, a qual s vezes cura uma doena crnica por meio de outra doena que sobrevm posteriormente; na doena que se pretende curar, deveria empregar-se um medicamento que fosse capaz de provocar uma doena artificial semelhante primeira. Alm desses princpios, SAMUEL HAHNEMANN estabeleceu o princpio da dinamizao, o qual consiste em dividir ou diluir as substncias medicamentosas com matrias inertes de tal modo que seja possvel graduar devidamente a potncia da contra-doena escolhida para curar a doena natural, de forma a que somente chegue a iniciar-se e no prejudique o corpo com desnecessria intensidade. Como atrs acentumos, h pases, que no o nosso, onde a homeopatia se tem radicado de modo notrio. Na Amrica do Norte, por exemplo, existem cinco organizaes nacionais, duas de

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carcter internacional e dezanove sociedades homeopticas. O Americam Institute of Homeopathy publica um jornal tamensal e a entidade responsvel pela elaborao e actualizao da farmacopeia homeoptica americana. Nesta farmacopeia inscrevem-se vrias formas farmacuticas, muito diferentes, no seu modo de obteno e caractersticas, das formas clssicas, tais como tinturas, ps, essncias, glbulos, trituraes, etc. A principal caracterstica da homeopatia reside no emprego de doses medicamentosas mnimas, extremamente diludas, havendo a este respeito quem aceite diluio dos frmacos at ao nmero de Avogrado (6 x IO23) e quem admita, ainda actividade aps no existir nem uma molcula de frmaco no preparado. Este modo de proceder assenta na crena de que os princpios activos tm a sua actividade potenciada com a diluio. No dizer de SHLLS MART, a homeopatia, depurada dos exageros de alguns dos seus partidrios, tem um slido fundamento no que se verifica com a prtica da vacinao. Efectivamente, as vacinas estimulam as defesas do organismo em relao s causas de uma doena, cujos sintomas se imitam. H, portanto, certo paralelismo entre os objectivos da homeopatia e da vacinao, cujos efeitos prticos no podem ser negados. O reconhecimento oficial da Homeopatia no nosso pas tem encontrado numerosos obstculos, tendo a Direco Geral de Assuntos Farmacuticos aceitado a dispensa desses preparados no lhes chamando medicamentos, mas preparaes homeopticas.

3.6.

A RECEITA MDICA

Por receita (do latim, recipe, lomc) entende-se um conjunto de indicaes escritas, dadas pelo mdico ou veterinrio ao farmacutico, para a preparao e entrega de um medicamento. Usualmente, comporta tambm instrues para o doente quanto ao modo de administrao ou uso do medicamento prescrito. A maioria das receitas, a que, s vezes, se d o nome de prescries (do latim prae, antes; acribo, escrevo), redigida no idioma do pas, sendo esse critrio obrigatrio em Portugal. Entretanto; em diversos pases hbito utilizar-se o latim ou verses latinizadas de palavras nativas o que, entre outras vantagens, traria a segurana da imutabilidade de significao, j que se trata de uma lngua morta. Numa receita mdica podemos distinguir vrias partes fundamentais: nome do doente; frmacos utilizados e suas quantidades; forma farmacutica pretendida; indicaes quanto administrao do medicamento; nome, morada e assinatura do mdico.

3.6.1.

NOME DO DOENTE

Se esta indicao no tiver sido feita pelo mdico, compete ao farmacutico inscrev-la na

439

receita. Desta maneira, evitar possveis enganos no acto da entrega do medicamento. Uma receita em que for pedido qualquer medicamento considerado estupefaciente pela legislao actual, tem que ser passada em modelo prprio (mod. n." 420 da Imprensa Nacional), sendo obrigatria a indicao do nome e morada do paciente, inscrita pelo prprio mdico.

3.6.2.

FRMACOS UTILIZADOS E SUAS QUANTIDADES

O mdico pode prescrever um medicamento, cuja composio indica, o qual ser preparado pelo farmacutico, ou pode ainda pedir para ser dispensado um produto especializado. No primeiro caso, deve indicar, de forma explcita, qual o frmaco ou frmacos constituintes e qual a sua quantidade. Se, num ou mais casos, ultrapassar as doses medicamentosas consideradas mximas, dever demonstrar que tem plena conscincia do facto, escrevendo por extenso e sublinhando as quantidades pretendidas. Mesmo assim, a prudncia aconselha o farmacutico a pr-se em conlacto com o mdico para melhor esclarecer o assunto. Numa frmula complexa pode o mdico indicar, alm dos componentes activos, os materiais inertes que devem entrar na sua preparao. Teremos assim, habitualmente, trs espcies de constituintes fundamentais: os frmacos, os adjuvantes e o veculo ou excipiente. Os adjuvantes podem ir exercer um efeito solubilizante, conservante, edul-corante, aromatizantc, etc., e no modificam, regra geral, o efeito farmacolgico dos

princpios medicamentosos. O veculo ou excipiente dever ser destitudo de actividade e ter como funo dar corpo aos frmacos, diluindo-os concentrao conveniente, ou proporcionando-lhe s maior facilidade de administrao. A quantidade de veculo desejada pelo mdico deve vir indicada na receita. Em casos particulares, dependentes do tipo de forma farmacutica, dispensvel a citada indicao. Se o medicamento receitado pertencer ao grupo das especialidades, o farmacutico, apenas poder dispensar o medicamento pedido, no devendo substitu-lo por outro, mesmo reconhecidamente idntico, sem prvio consentimento do mdico. Quanto aos medicamentos oficializados a receita poder especific-los em pormenor, como no caso das frmulas magistrais, mas suficiente a indicao do nome por que vem inscrito na Farmacopeia Portuguesa e a meno da quantidade desejada. Esta parle da receita, sem dvida a mais importante, precedida de um smbolo ou de uma abreviatura. Trata-se dos sinais R R., Re. ou Rpe. Estes smbolos ou abreviaturas tm a sua origem num carcter que aparecia nas primitivas receitas egpcias e que era um amuleto representando o olho do deus Horus. Para outros, seriam derivados da representao do signo de Jpiter, significando uma petio de favores e de cura quela divindade grega. at possvel que estas duas interpretaes correspondam verdade e que do sinal alusivo a Horus se tenha passado, com o decorrer dos tempos e a sucesso de civilizaes, para o que invoca Jpiter.

3.6.3.

FORMAS FARMACUTICAS PRETENDIDAS

440

Depois da indicao da composio do medicamento, o mdico menciona a forma farmacutica desejada. Algumas vezes as quantidades indicadas referem-se a vrias unidades galnicas, como por exemplo, 6 plulas, 12 papis, 5 supositrios, etc. Outras vezes menciona-se apenas o quantitativo para uma unidade indicando-se, depois, o nmero de unidades pretendidas (por exemplo, uma cpsula e mais cinco iguais}. Em certos casos o mdico inclui, nesta parte da receita, a abreviatura F.SA. (faa segundo a arte) ou outra equivalente, o que , sem dvida, um dos vestgios actuais da tradicional prescrio latina.

3.6.4. INDICAES QUANTO ADMINISTRAO DO MEDICAMENTO O mdico deve mencionar na receita o modo e frequncia de administrao do medicamento. Quando o medicamento se destina a uso externo deve assinalar o facto. Ao farmacutico compete incluir no rtulo do medicamento que dispensa certas indicaes complementares que, nem por isso, so pouco importantes. Entre elas lembramos: uso

externo (etiqueta impressa sobre fundo vermelho); para toma)' ti.v colheres das de sopa: para tomar s colheres das de ch: para tomar s colheres das de caf; para gargarejo: para frico: paru colutrio; para inalaro; para uso ocular: agite antes de usar: etc. Quando o medicamento extremamente activo, podendo provocar intoxicaes. deve-se-lhe apor uma eliqueta com a palavra txico. A Farmacopeia Portuguesa, a Lista de abreviaturas de algumas expresses latinas usadas nas prescries mdicas

441

Ad libitum Altemis horis Ana Ante cibos Bis Bis in die Cochleare amptum Cochleare niagurn Cochleare mdium Cochleare parvuni Diebus alternis Ex modo praescripto Ftic. secundum artem ebdomadalis Hora decubiius Hora sommi Modo prescripto Modus 1'aeiendi Omni hora Omni mane Omni nocle Partes aequales Per os Placebo Post cibo Post prandium Pr r nata Quantum satts Recipe Secundum artem Secundum legem S esqui Spiritus vini rectificatus Ter in die

ad. lib. a a. c. b. bi. i d. Coeh. amp. Coch. mag. Coch. nied. Cocli. parv. Dieb. ali. e. m. p. F. S. A. l lor. dec. Hor. som.; h. s. m. p. m. f. omn. hor. omn. man. omn. noct. P. ae P. o.

p. c. p. prand. p. r. n, q. s. Re. s. a. s. L S. V. R.

A vontade, a gosto Horas alternadas De cada Antes das refeies Duas v e/es Duas vezes por dia Colher de sopa Colher de sopa Colher de sobremesa Colher de ch Dia sim, dia no Como se prescrevem ou indicam Faa segundo a arte Uma v/ por semana iebdomadrio) Ao deitar Ao deitar Modo de preparao Modo de preparao A todas as horas Todas as manhs Todas as noites Partes iguais Pela boca Medicamento falseado que serve para vetificar a ausncia do eleito psicolgico numa droga em estudo Depois de comer Depois de comer Ocasionalmente Em quantidade suficiente Recipe Segundo a arte De acordo com a legislao Urna v/, e meia lcool etlico Trs VLV.C-S por dia

442

propsito das monografias dos frmacos, indica aqueles que so considerados txicos. Alm disso, os medicamentos destinados a uso veterinrio devem ser assinalados com uma etiqueta tendo aquela indicao escrila sobre fundo verde.

3.6.5.

NOME, MORADA E ASSINATURA DO MEDICO

O nome, morada e assinatura do mdico devem constar na receita, de modo a garantirem-lhe a sua autenticidade. As preparaes contendo estupefacientes s sero dispensadas se estas condies se verificarem, assim como a da indicao do nome e morada do doente a quem se destina o medicamento. Estas receitas sero arquivadas pelo farmacutico nos termos do decreto n. 12210. O farmacutico deve tomar nota da composio da receita que teve de preparar e que dispensou, num livro existente para o efeito, a que se d o nome de copiador de receiturio. Nesse livro indica-se o nmero da receita, a composio qualitativa e quantitativa dos medicamentos e o seu preo. Quando, na preparao, haja necessidade de incluir adjuvantes no expressos na receita, estes devem indicar-se no copiador, para facilitar uma repetio da frmula. Para os medicamentos estupefacientes exisle um copiador de estupefacientes que est sujeito a vistoria peridica por parte das entidades oficiais. Por vezes observa-se, em certas receitas, que o mdico escreveu determinadas expresses por forma abreviada. A maioria dessas expresses, que se podem referir ao modo de preparao, composio, forma ou frequncia de administrao, c de origem latina, sendo conveniente que o farmacutico conhea o seu significado, quer para sua prpria elucidao, quer para esclarecer o doente quanto ao uso do medicamento. Como. por outro lado, o uso das citadas abreviaturas muito corrente na bibliografia de lngua inglesa, que tantas vezes o fannacutico tem necessidade de consultar, transcrevemos um pequeno vocabulrio com o significado dos termos latinos e respectiva forma abreviada, de modo a permitir a sua rpida interpretao. Para finalizar queremos referir que um certo nmero de medicamentos de venda livre, isto , no carece de receita, dada a sua larga difuso e pequena toxicidade. Os povos anglo-saxnicos chamam-lhes medicamentos O T C (over the counter). BIBLIOGRAFIA
BOIRN, J. Ls bases scienlifiques de I'homopathie Pharm. Acta Helv., 39, 4-5, 1964. GURIS, A. e Liar, A. Pharmaie Galnique, Masson, Paris. 1949. JtNKiNs, G.: FRANCKE, D., BKKcuT. E. e SpKRANino, G. The art of compounding McGraw-

Hill Book Co, Easion, 1957. Prescription Pharmacy Editado por Sprowls, Lippincott, Philadetphia, 1963. VALERI PAOLI, J. F. Glosas galenicas, Venezuela, 1956.

443

Administrao de medicamentos

O efeito de um medicamento depende da quantidade de substncia que penetra no organismo, podendo actuar localmente na regio da sua aplicao ou ser absorvido de modo a que atinja os rgos e tecidos cuja resposta pretendida. O aforismo latino corpora non agunt nisi fluida perfeitamente aplicvel aco dos medicamentos no organismo, j que a actividade medicamentosa dependente do estado fluido das substncias actuantes. Efectivamente, qualquer substncia que no actue nos tecidos sob a forma fluida (gs, vapor, lquido, soluo ou pseudo-soluo) destituda de actividade preventiva ou curativa. Assim, mesmo os medicamentos aplicados sob a forma slida devem fluidificar-se e/ou dissolver-se quando em contacto com os tecidos. Uma aplicao local de nitrato de prata em lpis, ou de uns cristais de sulfato de cobre, activa no organismo porquanto as substncias mencionadas se dissolvem parcialmente nos lquidos celulares com que so postas em contacto. A cnfora, o cido saliclico, o mentol c muitos outros compostos, quando aplicados em formas slidas locais, so activos do ponto de vista medicamentoso porque se volatilizam, impregnando, sob a forma de vapores, os tecidos com que contactam. Uma implantao de um slido medicamentoso no tecido subcutneo no actua como simples corpo estanho, porquanto os seus constituintes se vo difundindo lentamente atravs dos tecidos custa da gua dos lquidos extra vasculares. Estes casos extremos pretendem mostrar que, mesmo para os medicamentos que aparentemente actuam sob a forma slida, h sempre transformaes inerentes presena de lquidos do organismo, as quais so responsveis pela sua disseminao nos tecidos. Pode, porm, acontecer que algumas substncias medicamentosas sejam introduzidas no organismo, atravessando-o sem que haja qualquer dissoluo ou fluidificao. Nestes casos no se pretende, evidentemente, obter uma aco preventiva ou curativa, mas apenas utilizar o medicamento com outros fins, como, por exemplo, no diagnstico. o que sucede com o sulfato de brio, que, administrado por via gastro-

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-intestinal e no se dissolvendo, actua como substncia de contraste em exames radio-lgicos. exactamente por ser insolvel que o sulfato de brio no txico, competindo ao farmacutico verificar a ausncia de sais de brio solveis nas preparaes daquela substncia. Pelo que ficou dito se compreende que os medicamentos podem actuar por dois caminhos distintos, isto , penetrando no meio interior de forma a atingirem os rgos ou tecidos em que devem actuar (medicamentos absorvidos), ou agindo localmente, ao nvel da regio que recebeu a sua aplicao (medicamentos tpicos e locais).

4.1.

MEDICAMENTOS TPICOS E LOCAIS

Entende-se por medicamentos tpicos os que se aplicam, externamente, sobre uma regio limitada do corpo, no proporcionando absoro sistmica dos seus constituintes. A sua aplicao pode fazer-se sobre a pele e mucosas acessveis do exterior. Um lpis de nitrato de prata, uma pomada de cido saliclico, uns vulos de tanino, um colutrio de iodo, um colrio de sulfato de zinco, umas gotas nasais ou auriculares contendo antispticos, so essencialmente medicamentos tpicos. Alguns medicamentos quando administrados, por exemplo, por via gastro-intestinal no so absorvidos, desempenhando, porm, a sua aco em determinada zona do tracto digestivo. Neste caso emprega-se o termo aco local para exprimir o seu modo de actuao. o que sucede quando se ingere subnitrato de bismuto em p, substncia que, no sendo absorvida, vai, contudo, actuar localmente, protegendo a mucosa gstrica e duodenal. ainda o que acontece com determinados antibiticos, como a bacitracina ou a neomicina, ou com os anti-helmnlicos, como o cilrato de piperazina, que actuam localmente no intestino, pela sua actividade anti-bacteriana ou vermicida. So muitas as modalidades de aco dos medicamentos tpicos. Uns exercem um efeito antiinflamatrio, como os vulos e pomadas de hidrocortisona, outros so preferentemente destruidores da queratina, como as solues de sulfuretos alcalino-terrosos; alguns desempenham uma aco anestsica local custa do arrefecimento brusco dos tecidos, como o cloreto de etilo; outros, ainda, actuam como simples protectores da epiderme, designadamente certos cremes absorventes das radiaes ultravioletas; etc., etc. hbito classificarem-se os medicamentos tpicos em vrias categorias, consoante a sua aco principal. Teremos, assim, fundamentalmente, tpicos anti-inflamalrios, revulsivos, queratoplsticos, queratolticos, custicos, protectores, anti-spticos, anti-ecze-matosos, parasiticidas, anti-seborreicos, etc. Claramente que todas as classificaes dos tpicos revelam defeitos, dada a simultaneidade de aco que muitos deles apresentam. A classificao que adoptmos das mais usuais, embora nela se notem certos afastamentos dos critrios seguidos por outros autores e, muito especialmente, em relao literatura norte-americana.

445

4.1.1.

ANTI-INFLAMATRIOS

Designados lambem por antif logsticos (do grego unti. contra, phlogo, ardor, queimar), so considerados como os tpicos capazes de modificarem favoravelmente o estado de inflamao de uma regio do corpo ( ' ) . Tais medicamentos actuam por favorecerem o desaparecimento dos edemas, desidratando os tecidos tumefactos, quer por activao da circulao local, quer por vaso-conslrio na zona de aplicao ou por coagulao das albuminas lissulares. Os tpicos anti-inflamatrios clssicos podem ser considerados em duas categorias distintas, de acordo com o modo de aco predominante: 1.) Adstringentes. 2.") Emolientes.

4.1.1.1

Adstringentes

So lpicos que provocam a constrio das superfcies mucosas, pele, vasos sanguneos ou tecidos diversos, diminuindo as secrees e os corrimentos. Actuam por vasoconstrio local e coagulao das albuminas, levando absoro dos exsudatos de feridas c erupes cutneas. Em alguns casos provocam to fortemente a constrio tios capilares e outros vasos sanguneos de calibre diminuto que podem ser ulili/ados para estancar pequenas hemorragias. Nessas circunstncias denominam-se extftficos, citando--se entre eles diversssimos metais e taninos. Os adstringentes tambm se utilizam como antiperspirantes e desodorizantes, o que se deve constrio que provocam sobre os poros e ao efeito baclcricida que muitos revelam. Rxistem numerosos adstringentes: cidos diludos; derivados metlicos, como o cloreto frrico, sulfato de cobre, almen, acetotartarato de alumnio, sulfato de /ino, culamina, perxido de zinco, subacetato de chumbo, xido amarelo de mercrio, etc.; taninos diversos, muito particularmente o cido tnico ou galhotnico, os taninos de hamama e da ratnia, o acetilotanino (tatgnio). o albuminato de tanino (tanalhina), o caseinato de tanino (proian), o subgalhato de bismuto (dermatol), etc.; o aldedo frmico e muitos outros compostos. Como atras dissemos, o modo de actuao dos adstringentes est particularmente relacionado com a precipitao de albuminas, podendo admitir-se no caso dos metais

( ' ) h de notar que h medicamentos eapa/.es de diminurem uma inflamao, quando administrados internamente, aps absoro para os rgos c tecidos. No so. porem, medicamentos tpicos. A hidrocortisona e preparaes orais, rectais e parentrkas de antiinflamatrios rum esleroides (NSAIS) constituem medicaes deste tipo.

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que estes se ligam aos grupos sulfidrilo e aminogcnio dos compostos proteicos segundo o esquema:

H-S.: ........................ M+n......... : N - H

Os adstringentes aplicam-se em solues aquosas, pomadas, supositrios, vulos, emplastros, ele. Assim, o chumbo utiliza-se, de preferencia, sob a forma de diversos emplastros. Entre os adstringentes mercurais mais representativos citamos a pomada de xido amarelo de mercrio, que tem, simultaneamente, uma ntida aco anti-splica. Como medicamentos derivados do zinco empregam-se as pomadas de xido de /ino, o colrio de sulfato de zinco, que apresenta, tambm, poder anti-sptico (conjuntivilc diplohacilar), e as suas solues aquosas para aplicao cutnea. Entre os tpicos contendo cobre lembramos as solues aquosas de sulfato de cobre, como a gua de DALROUR e o licor de V[.I.ATE. As solues aquosas a 10-25%' de cloreto de alumnio so usadas como antiperspiranles ou anidrticos. O sulfato de alumnio c potssio um adstringente utilizado algumas vezes sob a forma de vulos; a soluo aquosa de acetotartarato de alumnio, conhecida por soluo de BUROW, constitui outro exemplo do emprego das propriedades anti-inflamatrias do alumnio. O nitrato de praia em soluo aquosa um adstringente utilizado como tpico cutneo e ocular. Alm da sua aco adstringente por via digestiva, a qual determina priso de ventre, os taninos exercem, como os compostos metlicos descritos, uma aco constritora sobre as mucosas externas irritadas ou hipersecretoras, o que se deve ao seu efeito coagulante das albuminas tissulares superficiais. Utilizam-se solues aquosas para aplicao nas mucosas bucal ou vaginal. Emprcgam-se tambm pomadas e vulos contendo taninos.

4.1.1.2. Emolientes De acordo com a sua raiz etimolgica latina (de emolliens, que amolece, que amacia), os emolientes suo medicamentos que tm o poder de tornar os tecidos suaves e macios. Este abrandamento tissular conseguido custa de uma activao da circulao local, uma vez que os emolientes provocam calor e humidade. Sendo activada a circulao local, produz-se aumento das defesas leucocitrias e atenuao da dor devida turgescncia dos tecidos inflamados. Logo que estes se tornam mais moles, a causa primria do estado doloroso desaparece e, secundariamente,

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facilitada a concentrao das matrias purulentas e a reduo dos condutos de supurao. As investigaes de BLANCK vieram demonstrar que o contedo em gua do extracto crneo da pele c o factor determinante quanto sua flexibilidade e macieza. Sabe-se hoje, tambm, que a fixao da humidade por essa zona da pele devida presena de substncias nitrogenadas (queratina) capazes de relerem trs vezes o seu peso de gua. por este facto que as pomadas que apresentam certo teor em gorduras ou leos vegetais ou minerais manifestam aco emoliente, j que originam uma pelcula que impede a evaporao da gua da queratina. Compreende-se tambm que os compostos utilizados como emolientes devero ser isentos de acidez. O leo de amndoas doces, o leo de amendoim c o azeite neutro so muito empregados, bem como os silicones (Dimeticone) e os leos minerais, como a vaselina e a parafina lquida. Entretanto, a aplicao de camadas muito espessas de gorduras pode levar obstruo total dos poros, sucedendo que as toxinas celulares no se eliminem, o que ocasiona um certo efeito congestivo. Como exemplos de emolientes poderemos citar, ainda, as gomas, mucilagens, amidos, dextrinas e alguns lcoois, como a glicerina, o propilenolicol c o sorbitol. As cataplasmas de farinha de linhaa, o gUcerado de amido, o linimento ieo--calcrio e muitas mucilagens tm sido utilizadas como emolientes externos. Algumas vezes sucede que as drogas vegetais sejam ricas, simultaneamente, em materiais muci-laginosos e em alantona. Este ltimo princpio, que se encontra tambm nas larvas das moscas e na urina, manifesta apreciveis propriedades ccatrizantes das feridas ulceradas. Tem sido identificado em vrios vegetais emolientes, completando a sua aco an ti-inflamatria. Os estiletes de milho (barbas de milho), a borragem, o Symphytum consolida, o Pycnanthus angolensis, etc. possuem elevados teores de alantona (0,2 a 2%). Os emolientes so tambm chamados demulcentes, se bem que este termo seja mais empregado para designar os medicamentos de uso interno local que apresentam a propriedade de amolecerem as mucosas inflamadas do tracto digestivo ou do aparelho respiratrio (l)Alguns so empregados como anti-inflamatrios das zonas acessveis da faringe e da laringe. O xarope de alteia e o de avenca so exemplos suficientemente representativos. Outros empregam-se para atenuar as inflamaes dos rgos internos e proteger a superfcie das mucosas do tubo digestivo e das vias respiratrias. Utilizam-se em xaropes, poes, enemas ou, mesmo, em inalao.

(') A literatura norte-americana considera, separadamente, os emolientes e dcmulcentes, admitindo que os ltimos so constitudos por gomas, mucilagens, dextrinas, amidos f. glicis polihdricos. Uma vez que o seu mecanismo de aco praticamente semelhante, no vimos vantagem em os considerar em captulo separado.

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A gua albuminosa, que muitas vezes usada cm casos de intoxicao plos venenos metlicos, constitui um emoliente que se pode administrar por via oral ou em enema. A tintura de benjoim tem-se aplicado topicamente e tambm cm inalaes, que, alm de desinfectantes, so antiinflamatrias.

4.1.1.3. Outros anti-inflamatrios

Embora com mecanismo de aco bastante complexo e em parte desconhecido, poderemos considerar ainda no grupo dos anli-inflamatrios os derivados corticides tpicos. Enlre eles so de citar o acetato de cortisona\ a hidrocortisona livre e sob a fornia de acetato; a de.xametasona e o seu fosfato sdico; o acetato de metilpredniso-lona\ o acetonido da (riancitiolona\ u betametasona e o seu valerato; o acetonido de fluocinoiona e o hidrocortamalo. De uma maneira geral, estes compostos so insolveis na gua, podendo apontar--se como excepo o hidrocortamato e os fosfatos alcalinos de corticides. Ulilizam-se em pomadas, colrios, golas nasais e aerossoles. Apresentam aco anti-hialuronidsica, actuando sobre o tecido conjuntivo, sendo por isso necessrio que penetrem at s camadas profundas da pele. Do mesmo tipo o cido glicirretnico, obtido a partir ao alcauz, o qual se tem utilizado em pomadas, sob a forma de succinato ou de heterosdeo do cido glu-curnico. A arnica, droga rica cm estcrides, c tambm empregada como anti-inflamalria, especialmente para atenuar as equimoses. A sua tintura, aplicada cxlernamenle, constitui um dos medicamentos mais antigos, figurando em velhos formulrios embrocaces de arnica preparadas a partir da tintura daquela droga. Ainda no grupo dos anti-inflamatrios so considerados os azulenos, nome criado por PIERRE para designar o hidrocarboneto de cor azul de que derivou esta srie de compostos. Encontram-se em numerosas plantas, sendo distinguidos por um prefixo que alude espcie botnica que os contm: cham-azuleno ou camazuleno (de Chamomilla), viv-azuleno (de Vetiverias), etc. Alguns ps dentfricos contm azulenos de sntese, como o l,4-dimetil-7-isopropil-azuleno, que idntico ao produto natural gwai-azuleno. A linlura de camomila considerada como antiinflamatria devido precisamente ao seu contedo cm canut-zulcno. Actualmente vrios anti-inflamalrios no esterides. que actuam sobre as prosta-glandinas, so utilizados topicamente em cremes e geles.

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4.1.2.

REVULSIVOS

Habitualmente chamados resolutivos ou contra-irritantes, so medicamentos que actuam por uma aco irritante local, provocando uma chamada de sangue ao ponto de aplicao, com subsequente hiperemia. O seu uso assenta no princpio de que a irritao da pele provoca a congesto dos tecidos subjacentes, descongestionando-se, por derivao, os rgos profundos, devido a uma aco sobre os nervos que regulam o calibre dos pequenos vasos sanguneos.

Fig. 201. Zonas do corpo em que hbito aplicarem-se revulsivos I para a laringite; 2 para a tuberculose; 3 para a pericardite; 4 para o vmito; 5 para a apendicite; 6 para a ovarite; 7, 8, 9 e 15 para o reumatismo ou a gota; 10 para a dor de cabea; II para a epilepsia; 12 para a pleurisia; 13 para o lumbago; 14 e 16 para a citica Os revulsivos classificam-se em suaves ou rubefacientes e enrgicos ou vesicantes. Os rubefacientes provocam somente hiperemia na zona de aplicao, enquanto que os vesicantes originam secundariamente a formao de vesculas epidrmicas, repletas de lquido de exsudao. No pode dizer-se que esta diferena seja perfeitamente delimitada, j que a formao de vesculas pode depender da dose e do nmero de aplicaes do revulsivo. Assim, muitos rubefacientes podem tornar-se vesicantes, tudo dependendo das condies de administrao. Os revulsivos aplicam-se sob a forma de pinceladas, unguentos, pomadas, emplastros, linimentos, etc.f em diversas regies do corpo, deixando-os actuar por um perodo de tempo de alguns minutos a horas, consoante o caso. So mais vulgares as aplicaes na epiderme, nas regies correspondentes laringe, pulmes, corao, rins e nervos citicos. Algumas vezes ainda se utilizam revulsivos para combater as dores de cabea, as ovarites e at a epilepsia. O esquema reproduzido na Fig. 201 d ideia das zonas do corpo em que hbito aplicarem-se os revulsivos.

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4.1.2.1. Rubefacientes Tm sido empregados no tratamento da bronquite, na congesto gstrica com vmitos, nas dores reumticas, nas entorses c inflamaes crnicas. Entre eles lembramos a mostarda, a terebintina, o pimento, a cnfora, o salici-lato de metilo, o mentol e a amnia. A mostarda pode sei utilizada sob a forma de cataplasma ou de sinapismo. Pode empregar-se ainda o seu princpio activo dissolvido em lcool, constituindo a soluo alcolica de isossulfocianato de alilo, impropriamente conhecida por tintura de mostarda. As cataplasmas no devem ser feitas com gua excessivamente quente, porquanto esta destroi o fermento existente na farinha de mostarda (mirosinase), responsvel pela hidrlise do sinigrosdeo, tornando-se activo como rubefaciente. Muitas vezes a aplicao da mostarda chega a originar vesculas, representando um dos exemplos de uma droga simultaneamente rubefaciente e vesicatria, a que atrs aludimos. A terebintina utilizada sob a forma de essncia de terebintina em alguns linimentos. Utilizouse, tambm, por via injectvel, na prtica dos abcessos de fixao, introduzida em 1900 por FOCHIER. O pimento tem-se utilizado em tinturas que se aplicam por pincelagem na pele. O mesmo processo empregado para a aplicao da soluo alcolica de iodo, que popularmente conhecida por tintura de iodo. O algodo iodado constitui tambm uma preparao que se utili/a como rubefaciente. A cnfora utilizada como revulsiva em alguns medicamentos, como a gua amno-canforada ou gua sedativa, vrios linimentos, como o linimento amoniacal--canforado, o de sabo com pio, o opodeldoque e, ainda, diversas pomadas. Faz tambm parte da composio da gua de DALIBOUR que, como j vimos, uma solu-o aquosa contendo sulfato de cobre e de zinco. O salcilao de metilo e o mentol empregam-se muitas vezes associados, em pomadas rubefacientes, como o blsamo analgsico. O salicilato de metilo tambm muito utilizado em cataplasmas contendo, como excipiente, o caulino, as quais so designadas, habitualmente, por antiflogistinas. A amnia dos revulsivos mais utilizados, quer em soluo aquosa, a 10-20%, quer sob a forma de linimento.

4.1.2.2. Vesicantes Utilizam-se para dominar formas mais intensas de dor e de inflamao, como nas pleurisias, pericardites e citica. Entre os vesicantes poderemos citar as cantridas, o cido actico e, em determinadas condies, a mostarda e o iodo.

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As cantridas actuam pelo seu princpio activo a cantaridina , podendo ser aplicadas em tinturas (alcolicas, acetnicas, aceto-etreas e clorofrmicas), sinapismos, unguentos e emplastros. Trata-se de mcdicamcnlos altamente vesicalrios cujo emprego deve ser cuidadosamente controlado, havendo diversas contra-indicaes para o seu uso, como a glomerulonefrite. Algumas vezes, na preparao da tintura de cantridas, associa-se ao lquido extractor o cido actido, o que, alm de exacerbar a actividade vesicatria, promove um maior rendimento extractivo em cantaridina. Ao lado dos frmacos citados como revttlsivos no queremos deixar de fazer referncia aos irritantes com propriedades esclerosanies, embora no possam considerar--se como lpicos no sentido estricto do termo. Trata-se de drogas capazes de alterar as clulas mas que no destroem grande nmero delas no local da sua aplicao. Tais agentes promovem o aparecimento de fibrose e actuando sobre a ntima dos vasos sanguneos procedem sua decapagem o que leva a que apresentem certo interesse na reduo de varicoses e hemorroidal. A quinina associada ureia dos esclerosantes mais usados, j que o alcalide irrita localmente o tecido e desenvolve uma aco anestsica local que diminui a dor da injeco e a ureia promove a desnaturao das protenas que representa o estmulo primrio para a esclerose. O morruato de sdio (soluo estril dos cidos gordos do leo de fgado de bacalhau sob a forma sdica) c o sulfato de sdio e tetradecilo so tambm dois agentes esclerosantes com certo interesse.

4.1.3.

QUERATOPLASTICOS

So medicamentos que intensificam a queratnzao dos eptlos promovendo, por isso, a regenerao da camada crnea (Sfratum corne um) que corresponde zona celular mais externa da pele. As clulas dessa zona no possuem, geralmente, ncleo e encontram-se repletas de queratina. A sua espessura varia nas diferentes partes do corpo, podendo considerar-se como mais espessas as correspondentes s palmas da mo e plantas dos ps (de 0,5 a 0,6 mm). Em contrapartida, particularmente delgada a camada crnea da cara. Este facto tem alguma importncia na formulao de cremes e pomadas drmicas, j que a penetrao dos medicamentos e a sua actuao no local exacto dependem, cm grande parte, da espessura do Sfratum corneum. Tem-se verificado que a ausncia de vitamina A no regime alimentar do indivduo pode levar queratinizao anormal do seu epitlio cutneo. Do mesmo modo, est demonstrado que dietas pobres em vitamina C e vitaminas do complexo B alteram a histologia do epitlio cutneo. Os queraloplsticos actuam quer por estimulao da actividade das clulas do corpo mucoso de Malpighi, quer por asfixia das clulas superficiais do epitlio. No

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primeiro caso, a estimulao celular origina uma renovao do epitlio at superfcie, provocando a queratinizao. Os queratoplsticos que actuam deste modo tomam o nome de celulares. No segundo caso diminuem o consumo de oxignio das clulas do epitlio pela aco de compostos redutores, o que provoca tambm a queratini/ao. A este ltimo tipo de queratoplsticos dada a designao de redutores.

4.1.3.1. Queratoplsticos celulares Entre os queratoplsticos celulares hbito referir-se o Sudo !V ou vermelho escarlate, que empregado em pomadas de penetrao mdia, numa concentrao de 8%. O cido pfcrico ou trinitrofenol tambm utilizado como queratoplstico celular, possuindo, igualmente, certo poder adstringente por coagulao das albuminas. Emprega-se em soluo aquosa, etrea ou alcolica a l %, no tratamento das queimaduras. Por ltimo, podemos fazer ainda uma referncia ao factor respiratrio cutneo (S.R.F. Skin respiratory factor), que se pode obter dos extractos de leveduras vivas e que tem demonstrado possuir aco cicatrizante.

4.1.3.2. Queratoplsticos redutores O grupo dos queraloplsticos redutores est largamente representado. Pode dizer-se que o grau de reduo provocado c varivel, sendo vulgar classifie-los em subgrupos, por ordem crescente daquela propriedade. Redutores fracos Tigenol, tumenol, ictiol, naftalan, ele. Redutores mdios Alcatro, leo de cade, leo de cedro, coaltar, enxofre, blsamo do Peru, resorcina, |3-naftol, etc. Redutores fortes Crisarobina, cido crisofnico, antrarobina, pirogulhol e derivados, etc. Utilizam-se, de preferncia, em pomadas dotadas de fraco poder de penetrao. O ictiol, chamado tambm sulfoictiolato de amnio, . dos compostos citados, um dos mais utilizados. Muito semelhantes so o tigenol e o tumenol-amnio, que, como o ictiol, provm do tratamento de xistos betuminosos do Tirol. Estes queratoplsticos utilizam-se em pomadas e em vulos. Secundariamente, lm--se empregado em mistura com o talco. O alcatro vegetal ou breu cru empregado em pomadas que no devero ser dotadas de elevado poder de penetrao cutnea (ver Pomadas).

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O coallar ou alcatro mineral habitualmente utilizado sob a forma de emulso, conseguida custa da tintura de quilaia. . """ O grupo dos redutores fortes constitudo por compostos tipicamente dotados de eivado poder de fixao do oxignio, como as antraquinonas e o pirogalhol. ,

4.1.4.

QUERATOLITICOS

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Como o seu nome indica, os queratolticos so medicamentos capazes de dissolver as formaes queratnicas. So susceptveis de provocar o desaparecimento das calosidades e cicatrizes. No mesmo grupo consideraremos, ainda, os depilatrios, O cido saliclico, to utilizado em pomadas epidrmicas (ver Administrao por via cutnea) e no coldio salicilado, um dos queratolticos mais empregados, mas esta propriedade s se manifesta em concentraes superiores a 2%. Em concentraes de l -2% , essencialmente, queratoplstico. O Perxido de Benzilo tambm um que-ratoplstico bastante usado, associando actividade destruidora da queratina certa potncia microbicda, em especial em relao s bactrias anaerbias. Tem-se empregado em diversas formulaes tpicas para combater o acne vulgaris e o acne rosaccae. Alguns queratolticos so particularmente empregados para corrigir ou eliminar cicatrizes ou infiltraes crnicas, destacando-se, de entre eles, certos fermentos pro-teolticos, como a tripsina. A pepsina e a papana tambm so usadas com a mesma finalidade, cmpregando-se em pomadas c ps. Uma patente norte-americana refere a associao, para efeitos tpicos, da papana com a ureia. A fibrolisina, associao de 2 molculas de tiosinamina com uma molcula de salicilato de sdio, tambm utilizada para corrigir os tecidos cicatriciais. Emprega-se sob a forma de soluo injectvel, que se aplica na zona queratinizada a corrigir. Ainda no grupo dos queratolticos devemos mencionar as substncias usadas como depilatrios, entre as quais citaremos os sulfuretos de clcio, de sdio e de estrncio c o tioglicolato de clcio, considerado dos menos irritantes para a pele, mesmo em con centraes de 4 a 10%. , .. _,,,,.-, Os depilatrios utilizam-se, geralmente, sob a forma de ps, associados a substncias inertes, como o amido, ou dotadas de certo poder an ti-inflamatrio, como o xido de zinco. Empregam-se ainda em soluo ou em pastas contendo glicerina, xido de zinco, amido e mentol. Finalmente faremos referncia ao cido correspondente vitamina A, conhecido por retLioina ou cido retinico, o qual se tem utilizado com xito em situaes de hiperqueratosc: queratose solar, ictiose, keratosis palmaris e plantaris. Emprega-se sob a forma de creme, geleia ou soluo, em regra em concentraes que variam entre 0,025% e 0,1%.

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4.1.5.

CUSTICOS

Entendemos por custicos os medicamentos tpicos destinados a destruir ou corroer determinadas pores de tecido. Consoante o seu poder corrosivo, podem ser classificados em caterticos ou custicos fracos e escarticos ou custicos potentes. Entre os custicos, lembramos o cido aztico, o tenol, o hidrxido de potssio, o subacetato de cobre, o anidrido crmico, o cido tricloroactico, o podfilo, o nitrato de prata, o anidrido arsenioso, o cloreto de zinco e o nitrato de mercrio. O cido aztico aplica-se, geralmente, para destruir as verrugas, sob a forma de toques com uma vareta de vidro. O cido tricloroactico normalmente ulilizado em soluo clorofrmica. O prprio cido actico, que considerado como um vesicante, tambm apresenta propriedades custicas, empregando-se puro ou misturado com igual peso de formol. A soluo aquosa de cloreto de zinco (3 a 5%) constitui um dos custicos mais utilizados. O nitrato de prata usado puro, em lpis (pedra infernal), ou em misturas com nitrato de potssio (lpis mitigados). Em odontologia empregam-se alguns custicos como desvitalizantes da polpa dentria. Entre eles conserva ainda a primazia o anidrido arsenioso, que pode ser associado ao fenol e a anestsicos locais. Em medicina veterinria usa-se, por vezes, um custico constitudo pela associao de verdete, mel e vinagre. Trata-se de um oximelito que a Farmacopeia Portuguesa IV considera equivalente ao unguento egipcaco. O nitrato de mercrio, que se prepara por dissoluo do mercrio em cido aztico, um custico muito potente, exclusivamente aplicado em medicina veterinria. A partir do Podophylum pelalttm oblm-se uma resina (resina de podfilo ou podofilina), de composio complexa (quercetina, podofilotoxina e glucosidos da pelta-tina) a qual se tem utilizado em soluo alcolica a 25% para destruir certas formaes de origem venrea que aparecem na glande do homem e na vulva da mulher, as quais so provocadas por infeces de vrus. Estes condilomas so proliferaes devidas ao desenvolvimento anormal do epillio. Usa-se ainda para destruir papilomas, o que se deve sua aco citotxica.

4.1.6. PROTECTORES Consideraremos sob esta rubrica os medicamentos cuja funo proteger os tecidos sobre que se aplicam. A sua aco pode exercer-se em relao a simples causas mecnicas, como evitar o contacto de uma ferida com a roupa, ou proteger dada zona

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do corpo da aco do ar ou da lu/,. Podem tambm desempenhar a sua actividade protectora em relao a lceras internas, impedindo ou minimizando a aco dos sucos digestivos sobre elas. Muitos dos agentes protectores tm funes adsorventes, fixando gases intestinais (carvo), toxinas (caulino, atapulgite), etc. Podemos, portanto, consider-los como actuando interna ou externamente.

4.1.6.1. Protectores para uso interno Trata-se de um grupo de compostos que no sofrem alterao qumica aprecivel no tubo digestivo e que no so absorvidos sistemicamente. Actuam pelas suas propriedades adsorventes, como o caulino e a atapulgite, que fixam aprecivel quantidade de microrganismos intestinais e suas toxinas. Podem ainda reter gases, como acontece com o carvo activado que adsorve, quando seco, gases, como o amonaco, xido nitroso, e dixido de carbono, oxignio, nitrognio, cloro, etc. Entretanto, de notar que o carvo activado humedecido perde esta propriedade, pelo que pode considerar-se irracional a sua utilizao para fixar os gases do estmago. Por ltimo, podemos considerar neste grupo as substncias, como o subnitrato de bismuto, que desempenham funes protectoras da mucosa gstrica e duodenal, dado que formam uma pelcula isolante, a qual funciona como uma espcie de penso. Estes compostos, acessoriamente, possuem poder adstringente e anticido. Os silicones (dimeticonc ou simcticone), quando administrados per os, auxiliam a expulso dos gases do tracto digestivo porquanto, em virtude da sua hidrorrepelncia, levam formao de bolhas gasosas que so eliminadas atravs de eruptos.

4.1 6.2. Protectores para uso externo Como a sua designao indica, destinam-se a serem aplicados externamente na pele e mucosas. O coldio elstico e certas pomadas hidromiscveis, que so capazes de deixar uma pelcula malevel superfcie da pele quando se evapora a gua constituinte, so agentes protectores externos. O coldio uma soluo etreo-alcolica de algodo plvora que, ao evaporar o dissolvente, ocasiona a formao de uma fina pelcula protectora da zona sobre que aplicada. Vrias pomadas e aerossoles, contendo polivinilpirroiidona (PVP), lcool polivinco, etilcelulose ou poliacrato de sdio, actuam de modo anlogo ao coldio elstico ao evaporar-se a sua fase aquosa. ainda de referir que se empregam muitos ps protectores, como o licopdio, o talco, o estearato de magnsio, etc. A prpria pomada de xido de zinco pode ser considerada um protector cutneo (aco adstringente e absorvente).

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Os tpicos protectores do ar e da luz so habitualmente cremes, aerossoles ou loes. Os coldcreams, do tipo da pomada rosada benzoinada, constituem exemplos de medicamentos tpicos preservadores da aco do ar e da luz. Por outro lado, existem vrios compostos qumicos capazes de absorver as radiaes ultravioletas solares responsveis pelo aparecimento de queimaduras. Verificou-se que essas radiaes apresentam comprimento de onda compreendido entre 280 nm e 310 nm. Entre essas substncias figuram o cido para-aminobenzico e para-aminoben-zoaos; salicilatos de mentilo, de trietanolamina e de fenilo, antranilato de metilo; esculena e metilesculetina; metilitmbeliferona, dioxibenzona e numerosos produtos patenteados. Ao lado destes produtos tipicamente protectores contra os efeitos dos raios solares podemos lembrar substncias que aumentam ou diminuem a pigmentao da pele. Entre as primeiras citamos o meoxsaleno, produto extrado de Psorales coryfolia, de Amni majits e de Rua chaepensis, ou preparado por sntese, que capaz de levar produo de melanina quando aplicado topicamente e aps exposio luz ultravioleta. Usa-se no tratamento do vitiligo. Como exemplo de produtos que diminuem a pigmentao lembramos a mono-benzona que actua interferindo com a formao da melanina, cuja produo cutnea diminui. Vrios tipos de hiperpigmentao so tratados com a sua aplicao em pomada (20%) ou loo (5%). Semelhante no seu efeito a hidroquinona que altamente irritante, o que obriga a ter cuidado com os olhos, e cuja aco temporria. Usa-se em cremes, loes e pomadas a 2%.

4.1.7.

ANTI-SPTICOS E PARASITICIDAS

Consideraremos como tpicos anti-spticos aqueles que destroem bactrias e fungos ou inibem a sua proliferao nas mucosas, pele, couro cabeludo, unhas, etc. Nas infeces bacterianas empregam-se diversos frmacos, como a iodocloro--hidroxiquinolena (Viofrmio). sob a forma de pomadas; utilizam-se ainda certos antibiticos, como as tetraciclinas, bacitracina, cloranfenicol, geralmente em pomadas epidrmicas. Nas infeces fngicas recorre-se ao cido undecilnico, deidro-undecilnico, tol-naftato, nistacina, etc. Estas substncias so empregadas em pomadas gordas ou com excipientes contendo polietilenoglicis, cuja penetrao no habitualmente muito profunda. Empregam-se tambm solues em polietilenoglicol 400 (o tolnaftato usado em soluo a 1% em PEG 400). Os parasiticidas so utilizados para combater as infestaes por vrios parasitas. Entre eles lembramos os anti-escabitcos, que inibem ou destroem os caros da sarna. O enxofre e o benzoato de benzilo, so, dos frmacos pertencentes a este tipo, os mais

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utilizados. A sua penetrao cutnea deve ser profunda, sem que, porm, se atinja a absoro sistmica. O hexaclorociclohexano tambm um parasiticida poderoso, mas como muito txico o seu uso restringe-se medicina veterinria.

BIBLIOGRAFIA

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4.2.

MEDICAMENTOS DE ACO GERAL ABSORO

4.2.1.

O meio interno do organismo, no sentido em que o considerava CLAUDE BERNARD, constitudo^ pelo sangue, linfa circulante e lquidos extravasculares. Estes ltimos so, por seu turno, o conjunto dos lquidos intercelulares ou lquidos lacunares do tecido conjuntivo e dos lquidos intracelulares, que correspondem parte citoplas-mtica. De uma maneira geral, as suas quantidades relativas, no homem adulto, so as seguintes: Plasma.................................................. Lquido intercelular ............................ Lquido intracelular ............................ 2,5-3,5 9-15 30 litros

Considera-se que um dado medicamento foi absorvido quando aps a sua administrao o frmaco ou frmacos componentes passaram para a corrente circulatria (sangue e linfa). Claramente que este objectivo pode conseguir-se por meios naturais, como a absoro atravs da mucosa do tracto gastro-intestinal, ou forando a barreira cutnea, como acontece na administrao de medicamentos por via injectvel. Ao dar-se a penetrao do medicamento no organismo, o frmaco ou frmacos responsveis pela aco daquele tendem, portanto, a passar corrente sangunea (fase de absoro), distribuindo-se, depois, plos diversos tecidos e rgos (fase de distribuio) e passando, por ltimo, novamente, corrente sangunea de onde so eliminados plos emunctrios naturais, especialmente atravs da urina (fase de eliminao). Em regra, o frmaco logo que se distribui sofre determinadas transformaes, as mais das vezes a nvel heptico, delas resultando metabolismos vrios, os quais so posteriormente eliminados. Assim, uma aprecivel percentagem do frmaco absorvido , geralmente, eliminada sob a forma de metabolitos, havendo, porm, certa excreo do frmaco no metabolizado, isto , correspondente sua forma inicial. O estudo dos fenmenos envolvidos na cintica da absoro, distribuio, meta-bolizao e eliminao dos frmacos toma o nome de farmacocintica. Este campo dos conhecimentos permite quantificar o valor das relaes entre as propriedades fsico-qumicas dos frmacos, a sua forma de administrao e os efeitos biolgicos observados. O efeito medicamentoso dos frmacos desenvolve-se a nvel celular dos diversos tecidos sobre os quais se distribuem, designando-se por fase farmacodinmica essa actuao.

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O esquema representado (Fig. 202) mostra as diversas fases por que passa um medicamento no organismo, desde a sua administrao at realizao do efeito farmacolgico pretendido.

Faoe Farns-

FATMCO !Tr ^

ooMbtaado Piuco no r*o*]itoc 4. Fig. 202. Esquema representativo das principais etapas do percurso de um frmaco no organismo

Como se compreende, a concentrao em frmaco, no interior do organismo, depende, em cada momento, da diferena entre a quantidade que nele penetrou e a quantidade que foi eliminada, tendo ainda em conta as eventuais transformaes qumicas que a substncia medicamentosa possa sofrer. A intensificao do efeito farmacolgico exercido pelo medicamento , usualmente, funo da sua concentrao no local onde deve actuar. Na prtica corrente avalia-se, indirectamente, a concentrao determinando a quantidade de medicamento por unidade de volume de sangue, em funo do tempo aps a administrao. Quando o medicamento atinge a corrente circulatria, difunde-se plos outros lquidos do meio interior e espalha-se plos diversos tecidos e rgos. O equilbrio da difuso atingido mais ou menos rapidamente, de modo que qualquer variao da concentrao de um frmaco no sangue um ndice da sua concentrao actual nos outros tecidos. Por outras palavras, de uma maneira geral, a concentrao de uma substncia medicamentosa no sangue reflecte a intensidade do seu efeito farmacolgico, mas so sempre de considerar as alteraes daquele valor, as quais traduzem variaes da magnitude ou direco da difuso.

460

Podemos representar, esquematicamente, a transferncia de um medicamento desde o local de administrao at eliminao, levando ainda em conta as eventuais bio-tran s formaes (essencialmente no fgado), do seguinte modo, em que os valores de K representam velocidades especficas de difuso:

Local de K. absoro do medicamento

Medicamento na corrente circulatria

K 3 Medicamento excretado pelo rim Medicamento excretado por outros emunctrios Medicamento que sofre biotransformao

Medicamento nos lquidos inter e intracelulares

Do que ficou dito pode concluir-se que a substncia medicamentosa administrada ter que atravessar uma ou mais membranas semipermeveis at que atinja o local de actuao. A sua possibilidade ou impossibilidade de penetrao atravs dessas membranas condiciona, como evidente, a via de administrao a eleger e tambm a distribuio e acumulao do medicamento nos diferentes tecidos. Fala-se, assim, em biodisponibilidade medicamentosa entendendo-se como tal a capacidade com que o frmaco, veiculado em determinado medicamento, desempenhar as suas aces, sejam elas meramente superficais (tpicas ou locais) ou envolvam absoro, com subsequente distribuio, metabolzao e eliminao ('). E evidente que estamos aqui a considerar um conceito lato da biodisponibilidade, pois esta, na maioria das vezes, apenas relacionada com a absoro. As membranas semipermeveis do organismo so de natureza lipoproteica, admi tindo-se que possuem colesterol, fosfolpidos, trigliceridos e cidos gordos como com ponentes lipides distribudos em duas camadas, e protenas que formam uma nica camada com propriedades polares. =* wwm* Estas membranas tm trs qualidades fundamentais: a) Apresentam pequena tenso superficial; b) so preferentemente atravessadas por substncias dotadas de lipossolubilidade; c) exibem alta resistncia elctrica.

(') O conceito de biodisponibilidade foi considerado pela primeira vez em 1954 por OSER et ai. a propsito de vitaminas hidrossolveis. Mais tarde CAMPBKLL e a sua equipa (1954) continuaram o estudo empreendido admitindo que um dado medicamento era eficaz se pelo menos 70% da quantidade total do frmaco era biodisponvel.

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A Fig. 203 uma representao esquemtica de uma membrana lipoproteica, indicando-se tambm a sua possvel composio qumica. '"""''

Fig. 203. Representao esquemtica de uma membrana biolgica. A: esquema, mostrando as camadas lipoide e proteica; B: composio qumica provvel.

A penetrabilidade dos frmacos atravs das membranas biolgicas depende, em larga medida, da solubilidade daqueles. Os compostos com baixo coeficiente de partilha leo/gua so dotados de fraco poder de penetrao o qual vai aumentando medida que cresce a lipossolubilidade em relao hidrossolubilidade da substncia. Demonstrou-se, tambm, que as substncias insolveis nos lpidos, mas de pequeno peso molecular, como a ureia e a gua, so dotadas de excelente penetrabilidade. Estes factos mostram que as membranas semipermeveis funcionam como barreiras lipdicas, que de onde em onde so interrompidas por pequenos canais ou poros, visveis ao microcpio electrnico, os quais so permeveis gua e a certos ies e molculas pouco volumosas. A composio e selectividade das diversas membranas muito varivel, podendo apontar-se que a barreira hemato-enceflica (sangue-encfalo) s permite a passagem de compostos altamente oleossolveis, enquanto que as dos capilares intestinais, que so muito porosas, permitem, inclusivamente, a penetrao de compostos leo-insolveis de elevado peso molecular. O transporte dos medicamentos atravs das membranas biolgicas pode efectuar-se por dois mecanismos diferentes, designados por transporte passivo e transporte activo.

4.2.1.1. Transporte passivo Muitas das substncias medicamentosas so transportadas atravs das membranas por simples difuso. Fundamentalmente, este processo, que tambm fisiolgico, con-sisle num movimento da regio de maior concentrao para a de menor concentrao, baseado cm diferenas de presso osmtica. (Fig. 204).

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Segundo a lei de FICK, a velocidade de difuso proporcional diferena das presses osmticas, ou, o que o mesmo, diferena de concentraes existentes entre o ponto de onde parte at quele onde chega a substncia dissolvida que se difunde. Deste modo, a difuso continua at que se estabelea o equilbrio (dinmico) das concentraes nos dois pontos, isto , quando se atingiu a iso-osmia.

Concentra o elevada Membran a

Concentra o baixa

Solvente

Solvente

Fig. 204. Difuso simples do soluto e do solvente atravs de uma membrana

A expresso matemtica que traduz a lei enunciada pode escrever-se do seguinte modo: dm ^-KA de dx
em

que representa a velocidade de difuso atravs da rea A da membrana, e

directamente proporcional diferena de concentrao das solues nos dois lados daquela (de), e inversamente proporcional espessura da membrana (dx). K o coeficiente de difuso. Desde que a velocidade de difuso dos medicamentos proporcional sua concentrao no local de administrao, o processo equivale, fundamentalmente, a uma reaco de primeira ordem. No esquema dado na pg. 460 os valores de Ka. Kr K2, K , K4 e K so, portanto, velocidades especficas de reaces de primeira ordem, o que mostra serem aplicveis eliminao ou s biotransformaes as consideraes agora feitas. Compreende-se, tambm, que para as substncias dissolvidas que no possuem o poder de atravessar as membranas biolgicas, o equilbrio s se possa estabelecer custa do trnsito de gua, o qual se far da soluo mais diluda para a mais concentrada. baseado nesta propriedade que se empregam vrios purgantes salinos (purgantes osmticos), cujos constituintes, no atravessando as membranas do tracto gastro-intes-tinal, provocam uma chamada de gua tissular, o que dilui o contedo fecal. O coeficiente de difuso (K) pode calcular-se por meio da frmula de EINSTEIN--STOKES que mostra que aquela grandeza directamente proporcional constante dos

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gases perfeitos (R = 8,314 x IO7 crg. grau ' mole ') e temperatura absoluta (T) a que se opera, e inversamente proporcional ao raio (r) das partculas em que o larmaeo se encontra dividido, viscosidade do meio t[, ao nmero de Avogadro (N = 6,02 x l (F) e a seis vezes o valor de rc (7T = 3,14): RT 6nrr\ N Pelo que se disse compreensvel admitir que, de um modo geral, a absoro por difuso passiva seja tanto mais intensa quanto maior for a temperatura do pacienle (em regra mais fcil a absoro no indivduo febril do que no indivduo normal) e quanto mais dividido estiver o frmaco e mais diminua for a viscosidade do meio cm que aquele se administra. Entretanto, cm meio aquoso simples os frmacos solveis exibem coeficientes de difuso que diferem muito pouco entre si, pois apenas variam com a raiz cbica do seu peso molecular. Isto significa que, intrinsecamente, grandes variaes de peso molecular e configurao das molculas se traduzem em variaes mnimas do valor de K. Segundo HUSSAIN, pode adoptar-se como valor aproximado do coeficiente de difuso da maioria das molculas dissolvidas em gua o nmero 9,0 x I O 6 cm2.s '. Para o clculo do oeficiente de difuso de compostos dissolvidos em gua aceita--se uma modificao da frmula de EINSTEIN-STOKHS que considera o peso molecular do soluto em causa e o seu volume especfico (V), ou seja, o nmero de cm' ocupado por l g: RT RT 3 / 4 TT N K = - X V 6 -n- r T;N 6^N 3 M V

Na tabela XLI indicam-se coeficientes de difuso de substncias apoiares ou de electrlitos fracos quando em soluo aquosa a 25C.

Tabela XLI. Coeficientes de difuso de vrios compostos em gua a 25C Composto oc-Alanina P-Alanina Aminobenzoico Glucose Pentaeritritol 0,91 0,93 (cido) 0,67 0,76 K JO* cm-.s~'

0,84

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Estes valores de coeficiente de difuso dos compostos solveis em gua so bem mais elevados dos que os que se encontram em suspenses oleosas injectveis ou em pomadas. Um de ns, trabalhando com cremes de dexametasona, encontrou o coeficiente de difuso de 0,15 x 10 l2 cm2.s~' para o esteride. Da mesma forma, e apreciando a biodisponibilidade da acedapsona em injectveis oleosos (leo de rcino + benzoato de bcnzilo) pde determinar para a substncia um valor de K igual a 0,28 x IO" 12 cm2.s~'. BRODIE e colaboradores, desenvolvendo a teoria de OVERTON sobre o coeficiente de partilha leo/gua, aventaram uma sugestiva hiptese para explicar melhor o fenmeno do transporte passivo dos medicamentos, especialmente atravs do epitlio gastro-intes-tinal. Efectivamente, este epitlio actua como uma barreira lipdica (na realidade, lipo-proteica), susceptvel de ser atravessada, facilmente, pelas substncias lipossolveis e de difcil penetrao para os compostos lipo-insolves. De uma maneira geral, as substncias no ionizveis so lipossolveis, enquanto que as ionizveis o no so. Ora, muitos dos medicamentos utilizados so cidos fracos ou bases fracas, cujas molculas existiro, em soluo, em parte ionizadas e em parte indissociadas. evidente que a predominncia de uma destas formas sobre a outra est dependente do pH do meio e da constante de dissociao do composto em causa, no se devendo esquecer que s as formas no dissociadas so dotadas de boa penetrabilidade atravs da barreira lipdica da mucosa gastrointestinal. Nestas circunstncias, possvel aumentar a taxa de absoro de um cido ou de uma base fraca por ajustamento apropriado do pH. Assim, sempre que o pH diminui, aumenta a concentrao da forma no dissociada do cido fraco, aumentando tambm a respectiva taxa de absoro gastro-intestinal. O mesmo efeito ser obtido quando se aumente o pH, no caso do medicamento ser constitudo por uma base fraca. Como sabido, h uma relao directa ente pH e pKa para os cidos e bases, a qual se expressa do seguinte modo: pKa = pH + log [ac. no ionizado] [ac. ionizado] [base ionizada] pKa = pH + log , sendo [base no ionizada] pKa + pKb - 14 Em termos prticos isto significa que pH = pKa sempre que haja 50% de ionizao. Por outro lado, est bem determinado que as condies mais favorveis para absoro de cidos fracos se observam quando o pKa < 3, sendo > 7,8 o pKa ptimo para a absoro de bases fracas. O cido saliclico, por exemplo, bem absorvido no estmago, uma vez que o seu pka de 3 e os valores do pH do plasma e do suco gstrico so, respectivamente, d<

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7,4 e de l a 3,5. Com efeito, a pH 2, cerca de 91% do cido saliclico encontra-se indissociado, e, portanto, em condies ptimas para o seu transporte passivo, A pH 5 somente 1% do cido saliclico se no dissocia, o que mostra quanto imprpria esta acidez para efeitos de absoro. Quando os frmacos sofrem dissociao, a sua distribuio nos lquidos do organismo fortemente influenciada pelo pH. A atropina, por exemplo, que fracamente absorvida pelo estmago, bem assimilada pela mucosa intestinal, sendo, porm, transportada de novo do plasma para o estmago, onde sempre detectvel enquanto permanece no organismo. Esta excreo do plasma para o suco gstrico explicvel pela influncia que o pH exerce no equilbrio de distribuio dos medicamentos. Efectivamente, o pKa da atropina de 9,65, podendo, portanto, a sua forma no dissociada existente no plasma transitar para o estmago. A Tabela XLII indica os valores de pKa de alguns cidos e bases medicamentosas, a 25C. . ' . . . . , . . Tabela XLII. Valores de pKa de vrios cidos e bases fracos, a 25C cidos fracos cido acetil saliclico -,._-, $ ,> cido brico ,...- ;o i,,--. cido saliclico .;>;&;.,. -"^ Barbital pKa : T 3,49 '" - .-":";~ 9,24 ! * --v^,;:^ -.i/.:.-;':. 3,00 : ^--'^. --. . 7,91 .rjv;;; ^, :.,,- . -"v ' '. 10,00 . 2,76 ' 6,48 : ' i>t'-. t

Benzilpenicilina Fenol -' Bases fracas "* l" -- -1 .;V- Sulfadiazina Antipirina Apomorfma Atropina Codena v " -^y- r '';
:

1,40 7,00 9,65 7,90

*T; Efedrina f -\ Procana Reserpina

. >,? , . : , .

9,36 8,80 6,60

js:;fv:-'^":.'

Segundo Doluisio, J. e "Swintosky, J. Amer. J. Pharm. 137, 147 (1965) Consideraes anlogas s referidas a propsito da atropina podem ser feitas para vrias substncias medicamentosas que sendo absorvidas de um dado ponto da mucosa gastro-intestinal para o sangue so excretadas noutro local do tracto gastro-intestinal. Na Tabela XLIII indicam-se quocientes entre a concentrao do frmaco ionizado e no ionizado, considerando-se uma base fraca como a antipirina, e as relaes entre a forma no ionizada e ionizada de cidos fracos, como o cido acetilsaclico e o barbital, em funo do pH.

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Tabela XLIII. ,'tt 1,2 3,6 5,6 7,0 7,5 (a) (b) Ac, acelsaliciico (a) 200 0,794 0,00794 3,16 x W-4 IO-1 No ionizado/ionizado Ionizado/no ionizado

Efeito do pH na ionizao Barbita (a) 2,5 x 10'' IO4 100 3.98 1,26 Anlipirina ( b ) 1,59 0.0063 1 6,31 x I O 5 2,5 x \Q~t> 7,94 x IO' 7

No somente, porem, o grau de ionizao das molculas medicamentosas que afecta a absoro gastro-intestinal. Como j referimos, necessrio que a forma no iis.sociada seja oleossolvel, ou, melhor, que o seu coeficiente de partilha leo/gua seja elevado. Muitas vezes, verifica-.se apenas a solubilidade relativa de um frmaco num dissolvente dos leos, como o clorofrmio, e na gua. Na Tabela X L I V indicamos as variaes da absoro de barbitricos pelo clon do rato em funo do coeficiente de partilha dessas substncias em clorofrmio/gua. Como todos os barbitricos mencionados apresentam constantes de dissociao muito semelhantes, o diferente grau de absoro obtido apenas se pode relacionar com o respectivo coeficiente de partilha. Tabela XLIV. Comparao entre a absoro, pelo clon do rato, de vrios barbitricos e o seu coeficiente de partilha em CLCH/H O C o ff i cie tu e Barbitrico Barbita Aprobarbital Fenobarbital Sandoptal Biitetal Ciclobarbital Pentobarbital Secnhjirbitil -xaal de partilha 0,7 4.9 4,8 10,5 11,7 13,9 28,0 50,7 lOO.(K) Absoro (em percentagem) 12 17 20 23 24 24 30 40 44

Segundo L. S. Schanker J. Pharmacol. Exp. Therap.. 126, 2X3 (1959) Os conhecimentos resumidamente expostos tm levado a procurar meios para melhorar a absoro dos frmacos, quer por variao do pH. quer por modificao do coeficiente de partilha. Assim, aconselha-se muitas vezes a ingesto de bicarbonato de

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sdio acompanhando a administrao oral de bases fracas terapeuticamente activas, j que a elevao do pH do moio proporciona menor dissociao e, consequentemente, aumento da sua taxa de absoro. Com a mesma finalidade so aconselhados tampes bsicos fracos em solues de alcalides midriticos, utilizadas como colrios. A eritromicina, antibitico bsico muito usado por via oral, apresenta um pKa de 8,6. Um dos seus steres, o sulfato de laurilo da propionilertromicina, tem um coeficiente de partilha leo/gua 180 vezes mais elevado, o que lhe permite uma absoro muito mais intensa do que a da base livre. A heparina, que funciona como um rido, no absorvida por via gastro-intestinal sempre que o pH do meio seja superior a 4. A melilao do composto origina um ster dotado da mesma actividade farmacolgica mais susceptvel de ser absorvido a pH compreendido entre 5 e 7. O que acabmos de dizer no , porm, aplicvel absoro de iodas as substncias. Muitos compostos que no satisfazem aos requisitos da teoria da dissociao e da lipossolubidade passam facilmente do tracto gastro-inteslinal para o plasma, julgando--se que, nesses casos, existem factores de outra ordem, como a formao de complexos com substncias endgenas presentes. DANIELLI designou este processo de transporte por difuso facilitada, c u j a principal caracterstica seria a existncia de um transportador endgeno que, ao complexar a substncia medicamentosa, a tornaria lpossolvel. Uma vez realizada a transferncia do frmaco atravs da membrana biolgica, o complexo dissociar-se-ia e o transportador livre, regressado ao ponto de partida, iria combinar-se com outra molcula do frmaco para dar novo complexo lipossolvel. exemplo deste tipo de difuso a absoro intestinal dos sais de amnio quaternrio. Efectivamente, tratando-se de substncias muito pouco oleossolveis e altamente dissociveis, a sua absoro pela mucosa intestinal no pode ser explicada pela teoria da dissociao e do coeficiente de partilha. LEVINE admite que existe um receptor aninico (fraco fosfatdeo-peptdica) ao nvel da mucosa, o qual se combina com o catio de amnio quaternrio, formando-se um complexo lipossolvel e absorvvel. Do mesmo tipo de combinao so as ligaes dos frmaeos com as protenas do organismo para originarem compostos hidrossolveis. Algumas vezes o frmaco, pouco solvel na gua e mal disperso no suco entrico, liga-se s protenas, especialmente plasmticas, tomando-sc hidrossolvel. Haver, assim, uma concentrao to baixa do frmaco livre no plasma e linfa que, apesar da sua fraca solubilidade, se mantm um gradiente de concentrao entre o lmen intestinal e o lquido extracelular. Esta ligao frmaco-protena tem imensa importncia, podendo, por seu intermdio, compreender-se os mecanismos de aco de vrios medicamentos, especialmente no que diz respeito durao do seu efeito farmacolgico. Esta propriedade, que interessa mencionar a propsito da absoro dos frmaeos, deve ser especialmente considerada em relao com a manuteno do nvel plasmtico do medicamento. Muitos compostos unem-se parcialmente s protenas do plasma.

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formando complexos e permanecendo, cm parte, tambm, no estado livre. Somente passa do plasma para os tecidos o frmaco livre, no apresentando o poder de transpor as paredes capilares a fornia de complexo proteico. Daqui se compreende a relativa ineficcia de vrios medicamentos que ficam, assim, impossibilitados de atingirem o local dos tecidos em que desempenham a sua aco farmacolgica. As sulfamidas e as tetraciclinas^ por exemplo, s so activas sob a forma difusvel, isto , quando se no encontram em ligao com as protenas plasmticas. Deste modo, c embora possam localizar-se no sangue em elevada concentrao, o facto no significa, obviamente, que exeram a esperada aco farmacolgica. Na realidade, uma v/ que esto ligadas a protenas, tudo depender da extenso da mencionada combinao e da concentrao da sua forma livre. De uma maneira geral, os frmacos podem unir-se s protenas plasmtieas formando verdadeiros adsorbatos, segundo a isotrmica de FREUNDUCH. No caso das sulfamidas, pode expressar-se o fenmeno pela seguinte equao, em que C} a concentrao do frmaco sob a forma de complexo proteico, C{ c a concentrao do frmaco no estado livre e A" e a so constantes caractersticas de cada sulfamida:
C=Kq P

Como evidente, o grau de complexao pelas protenas dependente da concentrao da sulfamida. Do que se exps resulta que existem vrios compostos que originam elevadas concentraes sanguneas, mas que no so activos in vivo. H numerosas substncias cuja ligao com as protenas plasmticas (protein-bin-ding) particularmente fcil. Em princpio, poder-se- usar uma teraputica de associao de alguns desses compostos com o agente farmacolgico a empregar, desde que fosse dotado de menor tendncia do que aqueles para ser complexado. Na prtica, este princpio foi verificado ao observar-se que certas sulfonamidas, que habitualmente se ligavam s protenas plasmticas, eram particularmente activas em indivduos com altas concentraes sricas de bilirrubina. que esta, como o biscumoa-cetato de etilo e outras substncias, pode apresentar particular tendncia para se combinar com as protenas, deslocando as sulfamidas eventualmente compexadas que, desta maneira, se podem concentrar nos tecidos a tratar. O que se exps em relao s sulfonamidas pode ser repetido a respeito das tetraciclinas. Efectivamente, estas, tal como aquelas, possuem tendncia para combinar--se com as protenas plasmticas e, por isso, a sua actividade no depender exclusivamente da concentrao sangunea que atingirem, mas da relao entre a forma com-plexada e a forma livre. por isso que compostos, como certos antibiticos, que podem apresentar idntico poder de inibio in vitro e originar concentraes plasmticas da mesma ordem, podem ser desigualmente activos in vivo.

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A desmetilclorotctraciclina, que mais susceptvel de se combinar com as protenas plasmticas e mais activa in vitro do que a tetraciclina, apresenta, pelas razes expostas, uma aco teraputica da mesma ordem que aquela. Com a penicilina G e muitas das penicilinas semi-sintticas passam-se factos semelhantes, devido maior ou menor tendncia para originarem complexos proteicos.

4.2.1.2. Transporte activo Os mecanismos de difuso atrs apontados no podem explicar cabalmente a absoro de muitas substncias. o que acontece glucose, cuja elevada hidrossolu-bilidade e peso molecular no permitem que seja enquadrada entre os compostos absorvidos por transporte passivo. Admite-se hoje que a penetrao de muilas substncias atravs da barreira lipdica das membranas biolgicas conseguida custa de energia celular. Diz-se que o transporte activo quando uma substncia dissolvida capaz de passar atravs da membrana semipermevel partindo de uma regio de baixa concentrao para outra de elevada concentrao. Pelo que se disse, lgico que este processo se observe no tracto gastro-intestinal, sendo corrente na absoro de produtos naturais como acares, a-aminocidos, sais biliares, pirimidinas e diversas vitaminas. Acontece tambm que alguns frmacos, cujas estruturas sejam semelhantes s das substncias atrs citadas, possam ser absorvidos por transporte activo. Neste mecanismo de transporte h, como dissemos, consumo de energia, circunstncia que o torna diferente da absoro por difuso, mesmo quando esta facilitada. Certos venenos metablicos, como o dinitrofenol c os fluoretos, podem inibir o transporte activo. O mesmo se diz em relao baixa de oxignio, que diminui a energia celular. O regime alimentar a que esteja submetido um doente a quem foi administrado um medicamento que seja absorvido por transporte activo pode influenciar a sua taxa de absoro, dada a aco competitiva entre os produtos naturais ingeridos e o frmaco. Ao lado dos tipos de transporte de que falmos pode citar-se a pinocitose, gnero de fagocitose que caracterizada pelo englobamento das substncias atravs dos movimentos das membranas, que formariam invaginaes e vesculas, com subsequente libertao. Certas quantidades residuais de protenas, algumas macromolculas de outro tipo e gotculas lipdicas podem ser transportadas por este processo. Muito provavelmente a vacina Sabin oral absorvida por pinocitose. Enire os factos curiosos relatados a propsito da fagocitose, conta-se que, ao fim de 6 a 14 dias da administrao subcutnea de oxitetraciclina, se observaram cristais de antibitico nos polimorfonucleares e moncitos, o que explicaria uma certa aco prolongada e tambm uma excelente distribuio para os tecidos infectados, j que a

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tetraciclina era transportada plos elementos naturais de defesa do organismo. Pena que com muitos outros antibiticos tal no ocorra, pois entre as limitaes vulgares destes compostos figura a sua dificuldade de difuso no pus.

4.2.2.

DISTRIBUIO E FIXAO DOS FRMACOS

Quando um frmaco penetra no organismo sofrer uma certa distribuio que dependente do sangue e da linfa circulantes. Essa distribuio plos lquidos inter e intracelulares, plos tecidos, glndulas e rgos nunca equitativa. No se pode, pois, falar num verdadeiro equilbrio de distribuio. Efectivamente, o corpo humano pode ser considerado como constitudo por milhes de microcompartimentos, diferenciveis entre si por diversas caractersticas. Como j vimos, o transporte medicamentoso ocorre sucessivamente em cada dois desses compartimentos, separados por membranas semi-permeveis. Nessas circunstncias, no se pode esperar igual distribuio em todos os locais do organismo, j que eles diferem consoante a natureza do tecido constituinte. Assim, a distribuio para o fgado forosamente diferente da que se verifica para os pulmes ou para os tecidos conectivos, etc. Daqui resulta tambm a diversa capacidade de fixao do frmaco plos tecidos que apresentam, igualmente, varivel capacidade de metabolizao, diferentes receptores, etc. Com efeito, as propriedades fsico-qumicas dos frmacos, designadamente as suas caractersticas de solubilidade, condicionam a fixao em dado tecido. o que acontece com os anestsicos e hipnticos que tm particular afinidade pelas fibras nervosas mas que podem depois fixar-se no tecido adiposo, como sucede ao penlobarbilal ou ao pentotal, respectivamente de aco hipntica curta e ultra-curta. Os digitlicos fixam-se preferencialmente a nvel do miocrdio e a maioria dos alcalides escolhe o parnquima heptico. Os arsenicais tm especial tendncia para se depositarem nos plos, os compostos de bismuto para se fixarem nas mucosas das gengivas, certas penicilinas, como a nafcilina, tm afinidade para a blis e vescula biliar, as tetraciclinas para os ossos e dentes, etc. Em alguns casos a distribuio muito deficiente para determinados tecidos, pois h membranas extremamente selectivas que se opem passagem de frmacos com fraca lipossolubilidade, o que acontece por muitas vezes estes se terem ionizado no sangue. Entre essas membranas temos a do sangue-encfalo ou barreira hemato-en-ceflica que s se deixa atravessar por compostos com elevado coeficiente de partilha lipdeos/gua. por essa razo que muitas vezes tem de se recorrer via intrarraqudea, apesar de ser incmoda e perigosa. Entretanto, os investigadores procuram melhorar os seus compostos introduzindo-lhes radicais que lhes permitam franquear a barreira hemato-enceflica. A ampicilina, por exemplo, s com muita dificuldade franqueia a citada membrana que , porm, levemente mais permevel amoxicilina.

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A placenta comporta-se tambm como uma barreira lipide com caractersticas de permeabilidade semelhantes s da membrana hemato-enceflica, porquanto as substncias que passam do sangue para o encfalo tambm atravessam facilmente a placenta: barbitricos, salicilatos, tetraciclinas, meperidina, reserpina, liroxina, amoxicilina, etc. Para l destas situaes, quando o frmaco foi absorvido pode, em princpio, atingir todos os pontos do organismo, j que transportado plos lquidos circulantes. Claramente que o valor da concentrao plasmtica atingida pelo frmaco reflecte a sua distribuio ao nvel dos tecidos e rgos. Para uma dose determinada, se essa concentrao baixa significa que a droga foi fixada plos tecidos devido sua afinidade para aqueles. Se, pelo contrrio, elevada, de esperar que o frmaco apresenle limitada tendncia a ser retido plos tecidos. Vimos j que a complexao das drogas com as protenas do plasma (Protein-binding) um dos elementos preponderantes no equilbrio da distribuio. Designa-se por volume aparente de distribuio (Vd) a relao entre a quantidade total do frmaco distribuda pelo corpo (W) e a sua concentrao no plasma (C): W C O volume de distribuio o volume aparente do corpo humano, acessvel ao frmaco, uma vez que no se considera a quantidade de frmaco existente, no momento da determinao, no tracto intestinal e na bexiga. A aludida relao s representa um equilbrio aparente que, contudo, tem o maior interesse para fins prticos. Efectivamente, conhecido o volume aparente de distribuio, que uma propriedade caracterstica de cada frmaco, pode calcular-se, em cada momento, a quantidade de substncia medicamentosa distribuda pelo corpo, bastando para isso avaliar a sua concentrao plasmtica. Habitualmente W expresso em mg, C em mg/ml de plasma e Vd em ml. O volume aparente de distribuio pode tambm ser calculado por outros processos, como a determinao da quantidade excretada pela urina num perodo de tempo t em relao quantidade de frmaco administrada. Assim, se considerarmos Wi como a quantidade de frmaco inicialmente administrada e Ut como a quantidade eliminada pela urina num tempo , sendo Ct a sua concentrao sangunea ao fim desse perodo, vir: Wi - Vt Vd = - Ct Suponhamos, por exemplo, que um doente tinha recebido por injeco endovenosa l g de determinado frmaco. Ao fim de 4 horas da administrao encontraram-se na

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sua urina total 0,40 g de frmaco e a determinao da concentrao plasmtica revelou o valor de 0,03 mg/ml. Logo, o valor do volume aparente de distribuio ser: 1000 mg-400 mg Vd = - 20 000 ml 0,03 mg . ml ' O volume aparente de distribuio , por vezes, expresso em percentagem, designando-se, nessas circunstncias, por V%. Assim, ser: Vd V% = x 100

em que P o peso do indivduo em g. Se, nesta expresso, substituirmos Vd pelo seu valor, dado pela equao citada na pgina anterior, teremos: W p = x C Esta ltima equao permite determinar a quantidade de substncia activa necessria para que se atinja a concentrao plasmtica desejada. Efectivamente, suponhamos que um frmaco apresentava um volume de distribuio de 20%. Se com esse frmaco carecssemos de uma concentrao plasmtica de 0,1 mg/ml, teramos, num paciente de 60 kg V% - 2 0 C = 0,1 p = 60 000 g pelo que a quantidade de substncia medicamentosa a administrar deveria ser de 1200 mg. O volume aparente de distribuio pode modificar-se em determinadas circunstncias, designadamente nos indivduos com alteraes renais. E bem conhecido, por exemplo, o caso da digoxina, cujo valor do volume de distribuio pode reduzir-se a metade se o paciente acusar a existncia de graves perturbaes. Na Tabela XLV indicamos os volumes de distribuio de vrios frmacos, no indivduo normal e em doentes renais. W 2 0x6 000 0- x 100, donde W= 1200 mg 0,1

y%

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Tabela XLV. Frmaco Carbenecilina Cloxacina Insulina Lincomicina Meticilina Quinidina i. v. Quinidina p. o.

Frmacos que sofrem substancial variao do volume de distribuio nas alteraes renais V .-normal 8,9 10,3 46,0 38,0 39,0 33,3 39,0 Vd-alterao renal 16,6 15,8 24,0 25,0 14,5 9,6 16,3

Adaptado de RITSCHEL, W. in REMNGTON-S Pharmaceutical Sciences, pg. 710, 1980

4.2.3.

ELIMINAO OU EXCREO

A eliminao de um frmaco do organismo pode fazer-se por diversas vias, como a pele, pulmes, rins e intestino grosso. Acessoriamente, vrios medicamentos so eliminados por duas ou mais destas vias. De uma maneira geral, as substncias deficientemente absorvidas por via gastrointestinal so excretadas pelas fezes, se. bem que existam numerosas excepes, como a verificada com a cloropromazina que, sendo bem absorvida, , apesar disso, eliminada pelo intestino grosso. A eliminao de frmacos pela pele tambm de considerar, especialmente nos climas quentes em que o suor mais abundante. Tudo leva a crer que s so excretados por essa via compostos no ionizados, j que lipdica a natureza das membranas das glndulas sudorparas. A vitamina C um dos produtos que pode ser assim excretado, talvez se explicando deste modo certas deficincias de cido ascrbico encontradas em indivduos que habitam em regies tropicais. Os pulmes, por seu turno, constituem uma boa via de eliminao para as substncias volteis, como o clorofrmio, o ter, as essncias e o etanol. So, contudo, os rins os principais emunctrios dos medicamentos. A unidade funcional do rim o tiefro, pequenssimo rgo cujo nmero em cada rim da ordem de um milho. O nefro constitudo pelo corpsculo de Malpighi e pelo tbulo (ou tubo renal). O corpsculo de Malpighi consta de um glomrulo, unidade filtrante que deixa passar cristalides mas no colides, ligado a duas arterolas, uma aferente e outra eferente, e da cpsula de Bowman que o extremo do tbulo. Cada tbulo tem os seguintes segmentos: Tubo proximal, ligado ao glomrulo; ansa de Henle (com um ramo descendente, um segmento delgado e um ramo ascendente); tubo distai; tubo colector que conduz a urina aos condutos de Bcllini (Fig. 205).

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O glomrulo recebe o plasma o qual filtrado, com excepo das prolenas que se mantm, j que se trata de um verdadeiro ultrafiltrado. Ao nvel dos tbulos renais so reabsorvidos selectivamente os diversos produtos e por eles so eliminados oulros existentes no plasma, ou compostos novos formados no epitlio renal. Assim, o rim mantm ou restaura o volume rena! dos lquidos do organismo, bem como a concentrao das substncias existentes nos mesmos, particularmente os electrlitos. A filtrao glomerular feita a nvel do endotlio capilar e do epitlio capsular, mediante uma presso que igual presso sangunea (derivada do trabalho cardaco) que no glomruto de 75 mm de Hg menos a presso coloidosmtica ou onctica exercida pelas protenas do plasma (25 mm de Hg), a qual se ope primeira por tender a reter o lquido nos capilares. Na realidade, portanto, a presso efectiva de filtrao de 75 - 25 = 50 mm de Hg. Nos glomrulos so filtrados cerca de 125 ml de plasma por minuto, embora no mesmo Fig. 205. tempo passem pelo rim cerca de 700 ml de plasma. O volume filtrado depende da presso glomerular (varivel em funo da presso arterial, tonos das arterolas, etc.), da presso onctica, do caudal circulatrio renal e da presso na cpsula de Bowman. A nvel dos tbulos d-se, como dissemos, a reabsoro, principalmente de gua, glicose, sdio, potssio, io cloreto, io bicarbonato e ureia. Este processo selectivo e destina-se a manter constante a composio do sangue (homeostase). O mecanismo de reabsoro feito por difuso passiva e tambm por transporte activo. No tubo proximal reabsorve-se glucose e potssio (transporte activo), sdio gua ( 85%), cloreto, fosfato e bircarbonato-io. No tubo distai reabsorve-se essencialmente o sdio (transporte activo por bomba de sdio), io cloreto, io bicarbonato e gua ( 14%). A reabsoro do sdio no tubo distai regulada pela aldosterona, hormona do crtex que estimula a reteno daquele io. A formao de aldosterona depende da estimulao exercida pela angiotensina que se forma custa de renina. A renina uma protena, enzima proteoltica, formada nas clulas juxtaglomeruhres, que actua sobre uma globulina angiotensiognio que existe no plasma sanguneo. A partir dela produz-se a angiotensina I e angiotensina II, esta ltima um potente vasoconstritor e hipertensor. A zona juxtaglomerular reage com muita sensibilidade s modificaes de presso arterial e, assim, uma queda de tenso, ou, melhor, uma diminuio do volume de

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sangue circulante, faz baixar o estmulo de distenso da arterola aferente, aumentando concomitantemente a secreo da renina no aparelho juxtaglomerular. Ao atingir o sangue, a renina forma angiotensina e esta origina a secreo de aldosterona (electro-cortina) que ocasiona a reteno do sdio. O rim o regulador do equilbrio cido-base do organismo, funo que desempenha por trs processos: mecanismo bicarbonato, mecanismo fosfato e formao de NH3. O mecanismo bicarbonato c conservador da reserva alcalina do sangue, enquanto os dois restantes so regeneradores da mesma. Para que os citados mecanismos se ponham em aco carecem de um processo prvio que a formao de H?CO, a partir de CO, e H2O, a nvel dos tbulos renais e por interveno da anidrase carbnica (forma-se nas clulas dos tbulos). O cido carbnico dissocia-se imediatamente originando H+ e CO.,H~, sendo o hidrognio segregado pelo tbulo onde se troca por Na+ que penetra nas clulas. Neste primeiro intercmbio, o K+ compete com o H+ para o sdio, de modo que a excreo do K+ favorecida em estados de alcalose enquanto que na acidose (excesso de ies hidrognio) est praticamente inibida, desaparecendo da urina. Inversamente, a falta de io potssio leva a um estado de alcalose (por facilitar a eliminao de hidrognio), enquanto que o seu excesso reduz a excreo de H+ e provoca acidose. A formao da urina principia, como se disse, com a filtrao passiva do sangue arterial ao nvel do glomrulo. As drogas excretadas passivamente podem, contudo, sofrer aprecivel reabsoro nos tbulos (Fig. 206) se o seu coeficiente de partilha leo/ gua no for baixo. Do mesmo modo, a reabsoro tubular dos frmacos ionizveis A. filtrao glomerular do plasma e de frmacos de baixo peso molecular; B. secreo activa de cidos orgnicos; C. secreo activa de bases orgnicas; D. reabsoro passiva de frmacos no ionizveis, solveis nos lipdeos; E. excreo urinria. Fig. 206. Tbulo renal (esquema)

pode ser influenciada atravs de mecanismos enzimlicos competitivos. Esta propriedade , por vezes, aproveitada para diminuir a eliminao de um medicamento do sangue para a urina. Assim, a penicilina G pode permanecer mais tempo no plasma desde que seja associada a compostos, como o probenacide, que originam bloqueio lubular. Efectivamente, ambos os compostos so de natureza cida, competindo o probenacide com a penicilina no que diz respeito eliminao por via urinria.

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Como atrs referimos, os frmacos podem ser eliminados do sangue quer sob a forma integral, quer no estado de metabolitos. O fgado e outros rgos e tecidos efectuam frequentes modificaes, acetilando, desanimando, conjugando, oxidando, hidrolisando, etc. os vrios frmacos que, em regra, se tornam menos txicos do que inicialmente. Em termos prticos pode dizer-se que as passagens pelo fgado podem inactivar ou diminuir a potncia de muitos frmacos. A levodopa, por exemplo, administrada por via oral e depois da primeira passagem pelo fgado, apresenta uma actividade inferior exibida por via intravenosa. Entre os diversos tipos de metabolizao que se encontram nos frmacos lembremos que a fenacetina ou /?-acetofenetidina se transforma em paracetamoi, o qual representa um metabolito comum, tambm, ace-tanilida; a aspirina ou cido acetilsaliclico origina cidos actico e saliclico; as peni-cilinas so parcialmente transformadas em cidos penicilicos; o diazepam, frmaco ansioltico, hidroxilado a oxazepam e sob esta forma combinado com o cido gli-curnico; etc. Algumas vezes sucede mesmo que uma droga, intrinsecamente inactiva, produz um efeito farmacolgico aps metabolizao. E o que sucede com a imipramina (pr-frmaco) que desmetilada no organismo humano e ao transformar-se em nor-imi-pramina passa a apresentar propriedades anti-depressivas. Nem todas as substncias, como lgico, se eliminam com a mesma velocidade. Essa velocidade especfica de eliminao depender, naturalmente, do volume de distribuio do produto e do seu ndia1 de depurao plasmtica (1DP), isto , como j hbito referir, da sua clearance. Tal propriedade pode definir-se como o volume de plasma que, em um minuto, se liberta da quantidade de substncia (frmaco, alimento, veneno, metabolito) excretada no mesmo tempo. A eliminao de um frmaco afectada plos tipos de tecidos em que se distribui. Assim, a administrao endovenosa pode levar rpida transferncia do frmaco da corrente circulatria para os tecidos extravasculares at se atingir o equilbrio. Quando se d a sua eliminao por via renal, o frmaco ter de sofrer uma srie de transferncias, principiando por percorrer caminho inverso, isto , dos tecidos moles extravasculares para o sangue e, s depois, ser excretado deste para os lquidos tubulares. Habitualmente, a velocidade de transferncia dos tecidos extravasculares para o sangue idntica velocidade de passagem do sangue para a urina. Todavia, pode acontecer que a passagem dos tecidos extravasculares para o sangue seja mais lenta do que a transferncia deste para a urina. Acontecer, assim, que a velocidade de eliminao do medicamento desses tecidos profundos variar ao fim de certo tempo. Usualmente, a taxa de transferncia dum frmaco existente na corrente circulatria para os rins pode expressar-se por uma equao de primeiro grau, j que a velocidade de eliminao proporcional concentrao: de ~~dt~ =
KfC

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don de resulta, por integrao: Kt (1) 2,303

hg C =log C,

em que Co a concentrao plasmtica inicial da droga administrada (a um tempo de partida), C a concentrao existente no sangue ao fim do tempo t c Ke a velocidade especfica de eliminao. O valor de Co terico, a no ser que se trate de uma administrao endovenosa, em que no se pode falar, propriamente, de absoro. Admitindo que, para cada frmaco e via de administrao, Co constante, se representarmos graficamente log C em funo do tempo, obteremos uma recla, cuja inclinao ser dada por K 2,303 logo que se observe completa absoro do medicamento. Pela equao ( I ) verifica-se a existncia de uma relao logartmica entre as concentraes plasmticas e os tempos em que foram determinadas. muito cmodo, com esta finalidade, utilizar papel semilogartmico, marcando, naturalmente, os prprios valores das concentraes. A Fig. 207 mostra, como exemplo, a relao entre os logaritmos das concentraes plasmticas de teofilina (mg/ml) e o tempo (em horas). Nela esto representadas duas curvas, uma correspondente administrao endovenosa de 0,5 g do frmaco (-o-o-)i e a outra dizendo respeito administrao oral (---) de igual quantidade de medicamento. Quando o frmaco aplicado em injeco endovenosa observa-se que se atinge imediatamente a concentrao plasmtica mxima, principiando tambm, imediatamente, a eliminao. A inclinao da recta dada por K 2,303 sendo Kf a velocidade especfica de eliminao, que neste caso igual a 0,23 h"1, o que significa que a taxa de teofilina excretada por hora, de 23% da quantidade existente no organismo. Aps a administrao oral da mesma quantidade de teofilina, observa-se que a absoro principia antes de uma hora, atingindo-se a concentrao plasmtica mxima decorridas cerca de 4,5 horas. Nota-se ainda que a concentrao plasmtica mxima subsequente administrao oral de 0,5 g do frmaco inferior conseguida com a injeco endovenosa da mesma quantidade de teofilina. Observa-se, por llimo, que a

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eliminao medicamentosa se processa segundo uma recta quase paralela que traduz a eliminao subsequente administrao endovenosa. Para o caso dos injectveis endovenosos, o valor de C dado praticamente pela quantidade administrada. Para os medicamentos administrados por via oral o valor de Co poder ser calculado por extrapolao grfica da respectiva curva. Se, considerando ainda a equao de eliminao atrs referida, pretendermos determinar qual o perodo de tempo necessrio para que dada concentrao plasmtica se reduza a metade, teremos definido, como evidente, o perodo de semivida biolgica do frmaco. Nestas circunstncias, o perodo de semivida biolgica (t 2 ou tfl 5) de um frmaco ser dado pela expresso o 0,693 K (2) to prtica para avaliar a velocidade de eliminao, uma vez que seja conhecido o 0 2 4 6 tempo necessrio para que uma dada concentrao 8 plasmtica de frmaco se reduza a metade. Tempo (horas) Como evidente, o t pode exprimir-se Fig. 207. Relao entre os logaritmos das concentraes de outra forma, isto , em funo do volume de plasmticas de teofilina (via oral distribuio e do ndice de Depurao e endovenosa) e os tempos de eliminao Segundo J. V. Swintosky J. Am. Plasmtica (IDP) ou clearance,

0,693 x Vd DP j a que IDP

K=

frmula que em alguns casos pode ser til. Na Tabela XLVI indicamos os tempos de semivida biolgica, volumes de distribuio e clearance renal de vrias penicilinas.

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Tabela XLVl. Parmetros farmacocinticos de vrias penicilinas (valores mdios) Penicilina Carbenecilina Cloxacilina Ampicilina Oxacilina Nafcilina Meticilina Adaptado de ',* W 1,00 0,50 0,90 0,50 0,55 0,43
NOTARI,

v,(D 10,0 14,6 24,3 19,0 21,0 22,0

IDP (mlnr 1} 86 224 297 402 226 350

R. op. cit., pg. 231

Se para cada frmaco se fizer um grfico relativo absoro e excreo, colocando em ordenadas as concentraes plasmticas ou sricas, sucessivamente obtidas, aps uma administrao, em intervalos de tempo determinados, e em abcissas os valores de tempo, obteremos uma curva. A rea sob a curva (AUC) um parmetro far-macocintico que nos indica os valores das concentraes plasmticas ou sricas para uma dada dose de frmaco num certo intervalo de tempo. Como consequncia do conhecimento do perodo de semivida biolgica dos medicamentos vem, naturalmente, a necessidade de se estipular, para cada caso, a frequncia da sua administrao, tendo sempre em ateno a via escolhida. Efectivamente, se a penicilina G em soluo aquosa injectvel rapidamente absorvida e eliminada, reduzindo-se a sua concentrao no sangue a 50% do valor inicial em cerca de l hora, foroso, para manter o organismo sob uma concentrao teraputica que no oferea oscilaes demasiado grandes, que se efectuem frequentes administraes do antibitico. Por conseguinte, o tratamento habitual por penicilina G em soluo injectvel aquosa obriga administrao do medicamento de 3 em 3 horas. Se a repetio da injeco for mais espaada, a concentrao do antibitico no sangue pode baixar a valores que j no apresentem efeito teraputico. O valor de Ke para cada frmaco pode, portanto, ser determinado em funo do seu perodo de semivida biolgica, segundo a equao (2), em que: K= 2,303

1/2

ou, ainda, de acordo com a equao (1): 2,303 Co K = x h e a O C

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("orno A' tem dimenses recprocas- de um tempo ( ( / ' ) , e corrente exprimi- Ia em horas ' (h M ou dias ' (J ' I. tini face do que se expe. pode concluir-se que, se grande o perodo de semi vid a biolgica de um trmaeo ou, o que o mesmo, se diminua a sua velocidade de 'liminao, ser pequena a quantidade que necessrio administrar para manlcr um nvel srico regular. Como evidente, porm, fundamental que o nvel atingido soja correspondente ao nvel teraputico desejado, Actualmente, so conhecidos os perodos de semivida biolgica de muitas substncias. Algumas eliminam se a velocidades muito elevadas, enquanto que outras se man tm durante mais (empo na corrente circulatria. Como se compreende, um composto com elevado perodo de semivida biolgica permanece no organismo durante mais tempo. Neste fado se baseiam as preparaes chamadas de m-^o prol ou'-'chia ou \uMentaua, pois se a aco prolongada pode ser obtida custa de determinadas modificaes galnicas a que se s ujeite o frmaco, pode tambm corresponder a uma propriedade intrnseca da prpria substncia activa. Certas sulfamidas, por exemplo, so susceptveis de originar concentraes plasmticas que se mantm por muito tempo, o que devido ao seu elevado perodo de se m i vida biolgica e. em l t i m a anlise, sua facilidade de eomplexao com as protenas plasmticas. Assim, a .\ullamcto\ipuiihirithi tem um perodo de semi v ida de cerca de 30 horas: a suljanicmzinu tem um perodo de, aproximadamente, 16 horas e o \ulfaiiazol de 4 horas. Poder-se-ia, pois. di/cr que a sultametoxipiridu/ina dotada de /cro lon^a, a si)lfamcra/,ina de m-o nicilin e o sulfatia/ol de LICCIO i'in'!ti. Na Tabela X L V I I indicamos, para vrios frmacos. os valores dos perodos de semivida biolgica e das respectivas velocidades especficas de eliminao. Os valores indicados so mdios, observando-se oscilaes, por vc/es profundas, consoante o indivduo em que f o i executado o estudo de eliminao. Fsta variabilidade biolgica

Tabela XLVII.

Perodo de semivida e velocidade de eliminao de vrios compostos Perodo Jc scniivhlu l t'!<>< iiltitJc dt' f!iniiti>i{'<!t> 0.70 (, 17 0.14 0,0*7 0.1 1 0.0X7 0,130 0,0X7 13,1 4 ,O

Penieilina (1 S ulla tiii/t ! L i n c n i n ic in u Oxii/epain Suiriso\a/ol S u l tu e t iJ o l Tema/cpam Tetneiclimt AeeiiisulsoxLisol SuJiadimelo.xina

i, f* lu>r;i 4.0 horas 4.8 s,o >. 6.1 8,0 5,3 s.o .-

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leva a classificar os pacientes em rpidos e lentos excretores ou metabolizadores. Assim, por exemplo, a isoniazida, tuberculosttico bem conhecido, pode apresentar uma vida mdia de 45-80 minutos num paciente que tenha uma metabolizao muito rpida, ou 140-200 minutos num paciente cujas acetilaes sejai,, lentas. Tudo leva a crer que os diferentes comportamentos observados tem ntima relao com a hereditariedade, tendo-se mesmo criado um neologismo para expressar o estudo das aludidas relaes Farmacogentica. , por exemplo, curioso assinalar que 95,4% dos esquims so rpidos inactiva-dores da isoniazida, que acetilam facilmente, enquanto que este nmero baixa para 44,9% se se considerarem homens brancos dos Estados Unidos da America c do Canad, ou 47,5% no caso de homens negros dos Estados Unidos. Se bem que a via renal represente a principal via de eliminao das substncias medicamentosas, deve considerar-se sempre a excreo por outros emunctrios do organismo e as eventuais biotransformaes do frmaco. Deste modo, ao avaliar-se a quantidade do produto eliminado, h que ter em ateno a excreo total e no apenas a eliminao renal. Por outro lado, torna-se tambm importante, para conhecer o efeito farmacolgico de um medicamento absorvido, apreciar as concentraes mxima e mnima sanguneas com ele conseguidas, aps administrao repetida. Naturalmente, como j acentumos, no aconselhvel que um frmaco sofra variaes muito notrias quanto sua concentrao plasmtica. Este aspecto apresenta imenso interesse quanto frequncia da repetio das doses administradas. relativamente fcil, uma vez que sejam conhecidos os valores da concentrao tcrapeuticamente activa do frmaco e a sua velocidade de eliminao, calcular as concentraes plasmticas mxima e mnima a que d origem, quando administrado com determinada frequncia. Com efeito, sabendo-se que o fenmeno de eliminao se rege por uma equao de primeiro grau, compreende-se que a administrao repetida de um medicamento leve manuteno de um nvel mdio de concentrao plasmtica situado entre dois valores extremos, um mximo e outro mnimo, respectivamente aps ou antes de cada nova administrao. Retomando a equao (1), escrevamo-la do seguinte modo: C = Co 10~^'/2'mi ou, o que o mesmo, C = CoR, sendo R = l (r*""2-303 Nestas circunstncias, a concentrao plasmtica, decorrido o tempo t aps a primeira dose administrada, e no entrando em conta com a demora da absoro, ser C = CoR. Este valor , portanto, vlido para a administrao endovenosa.

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Para a segunda dose injectada por via endovenosa, vir: C = Co + CoR, j que a concentrao ento existente a soma das concentraes remanescentes e a mxima concentrao atingida aps essa segunda administrao. Como a concentrao remanescente C = CoR, a concentrao mxima, depois da segunda administrao, uma vez que todo o frmaco tenha sido absorvido, ser dada por: C = C + Co ou C = Co Antes da terceira administrao, a concentrao mxima inicialmente existente C2 = Co + CoR , em parte, eliminada, diminuindo a quantidade total para um valor mnimo: C3 = CoR + CoR2 Prosseguindo neste raciocnio para n doses administradas, a concentrao mxima obtida ser: Cn = Co (l + R + R2 -f ......... /?"-') ou, CnR = Co (R + R2 + R* + ......... R") que apenas difere da anterior por ter ambos os membros multiplicados por R. Subtraindo as duas expresses finais, encontramos: Co - CoR" Cn = l -R Esta frmula indica a concentrao mxima obtida com a administrao endovenosa repelida. Admitindo um nmero de administraes muito elevado, n aproxima-se do infinito e como R menor do que a unidade, CoR" ser igual a zero. Vir ento Co C , = l - R Por raciocnio anlogo, aplicado concentrao mnima, teremos para a injeco endovenosa repetida: CoR C , = min. l-R

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Claramente que se o trmaco for administrado por outra via que no a endovenosa r |. h que entrar em linh a de conta com o perodo de tempo necessrio paru que se j | verifique a absoro, isto , com a velocidade de absoro. \ Admitindo que a absoro se processa tambm segundo uma equao de primeiro grau e com velocidade idntica da eliminao, a concentrao mxima obtida aps administrao repetida, por uma via diferente da intravenosa, seria: Co r \-K em que r = \(TKt ''2JO-\ sendo t' o lempo necessrio para a absoro. Por esta frmula toma-se tambm evidente que a administrao endovenosa origina sempre nveis sanguneos mais elevados. Como consequncia, infere-se, tambm, que a concenlao mnima obtida aps administrao repetida dos frmacos por uma via diferente da endovenosa pode achar-se mediante a frmula referida para aquela via. De um aitigo de DOLUISIO c SWINTOSKY retiramos um exemplo claro para se compreender o modo como se determinam as concentraes plasmticas mxima e mnima, subsequentes administrao oral repelida de suffaefidol (SETD). O frmaco em causa apresenta actividade bactericida, no atingindo ainda nveis txicos quando se encontra numa concentrao compreendida entre 5 a \5 mg por 100 ml de plasma. Quando se administra oralmente esta sulfamida, verifica-se que doses de l g originam uma concentrao inicial, calculada por extrapolao, de 7 mg por 100 ml de plasma. Quer isto di/er que Co ~ l mg%. Se consultarmos a Tabela XLVII, pg. 480, verificamos que o perodo de semivida biolgica do frmaco de 8 horas e que a sua velocidade especfica de eliminao de Kc - 0,087 h\ Sabe-se tambm que, em comprimidos, o sulfaetidol leva, aproximadamente, duas horas a ser absorvido (r' = 2h). Se pensarmos em administrar o medicamento por via oral, repetindo cada administrao de 6 em 6 horas, o intervalo de tempo a considerar na eliminao, ser / = 6 h. Nestas circunstncias, substituindo em R = ]0~*"'/2iWi l e K plos respectivos valores (/ = 6 h e Kf = 0,087 h"1), vem R = 0,34. Por oulro lado, fa/cndo iguais substituies em r = lO'^'72'01 ( r ' = 2 h e Kt, = 0,087 h/1), ser r = 0,83. Como Co = l mg %, a concentrao mxima obtida neste regime teraputico ser: Co r 7 x 0,83 C . - - - 13 mg % 1-R 0,46

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e a concentrao mnima, Co R 7 x 0,54 C . - - - 8 mg % """ l-R 0,46 Estes elementos mostram o acerto da administrao de l g de sulfaetidol de 6 cm 6 horas. Se o intervalo entre duas administraes fosse redu/ido para 4 horas, as concentraes mxima c mnima seriam, respectivamente, de 19 mg % e 16 mg %, valores que excedem us exigncias teraputicas atrs referidas. Os elementos apresentados permitem ainda compreender que, por vezes, mais aconselhvel utilizar um medicamento administrado em vrias fraces do que apenas numa s v?. Assim, verificou-se, por exemplo, que a clorotiazida produz mais potente efeito diurtico quando administrada em diversas fraces. Ns prprios tivemos ocasio de observar que o cloridrato de tiamina. administrado por via oral, era melhor absorvido quando a dose total diria era repartida em doses administradas com certo intervalo de tempo. BIBLIOGRAFIA B. Absortion and distribulion of drugs, F. e S. Livingstonc. Lde.. London, l%4. B., a ai J. Pharmacol. Rxp. Thcrap.. 119. 361, 1957. Ihid.. 120. 528. 1957. Ibid.. 120, 54, 1957. Ihid.. 123, 81, 1958. Ihid., 125. 275, 1959. DOLUSIO, J. T. e SWINTOSKY, J. V. Amcr. J. Pharm., 137, 144-168, 1965. HARVF.Y. S. i n REMINGTON'S Pharmaceutieal Sciences. Mack Puh.. Easlon, pg. 656, 19X0. LfcviNh, R. M., BLAIR, M. R. e CLARK, B. B. J. Pharmacol. Exp. Therap., 114. 78. 1955. LEVY, G. in Prescription 1'liannacy. Ed. Sprowls. J. B. Lippincoil Co., Philadclpha. Montreal. 1963, pg. 31-94. NELSON. E. J. Pharm. Sei., 50. 181, 1961. VALETTE, G. Pres de Pbarmacodynarnie. Masson et Cie, Paris. 1963, pg. 1-27. WAUNhR, J. G. liiopharmaceutics and Relevant Pharmacokinctics. Drug Inlelligenee Pub., Illinois, 1971. WAGNER. J. G. J. Pharm. Sei.. 50, 359, 1961.
BRODIE, B. BINNS, T.

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4.3.

AS VIAS DE ADMINISTRAO

So muitas as vias de administrao dos medicamentos e por isso na sua preparao deve ser considerada a via a que se destinam e a finalidade que deles se pretende. Os medicamentos podem ser aplicados na peie, nas mucosas como a farngica, a traqueopulmonar, a genilurinria e a conjuntiva; podem, ainda, ser destinados a aplicao na mucosa bucal, gstrica, intestinal e rectal. Por ltimo, a sua via de administrao poder ser a parenteral, com as suas numerosas subdivises (intravenosa, ntradrmica, subcutnea, intramuscular, intrarraqudea, intraperitoneal, intrapleural, etc.). Preferentemente, as superfcies cutnea, da faringe, da conjuntiva e geniturinria so utilizadas para aplicao tpica, o que no quer dizer que no possam promover uma absoro medicamentosa acidental ou propositada. A via gastro-intestinal, mais particularmente a mucosa do intestino delgado, est especialmente adaptada absoro, mas, como j vimos, h numerosos medicamentos que nela podem actuar apenas localmente. Vrios frmacos podem exercer uma aco tpica ou sistmica quando aplicados em certas mucosas, dependendo o tipo de aco registado no s das duas propriedades como, tambm, das da preparao sob que so utilizados. Assim, por exemplo, a absoro de uma pomada ocular de atropina pode estar dependente da forma fsica do sistema em que se encontra, como disperso slido/slido ou disperso de uma soluo num slido; uns supositrios podem apresentar uma aco local anti-hemorroidria, desde que o cxcipienle que serve de veculo substncia medicamentosa possua uma elevada viscosidade; uma soluo de uso nasal tpico pode ser absorvida se contiver aprecivel quantidade de agentes emulsivos, dotados de elevada hidrofilia; uma soluo aquosa de cido brico, que se pretendesse utilizar como medicamento tpico numa rea considervel da pele, poderia passar para o sangue, uma vez que o cido brico possui elevado poder intrnseco de penetrao cutnea, etc. Corno consequncia do que deixamos dito, compreensvel a importncia que apresenta a correcta preparao de um medicamento. So numerosos os exemplos, na literatura mundial, de medicamentos cuja administrao no origina a resposta teraputica esperada. Se bem que, em muitos casos, o facto possa ser atribudo s caractersticas do doente, como sensibilidade individual, idade, coexistncia de vrias afeces, etc., no deve ser posta de parte a hiptese de uma formulao ou manipulao inadequada, A ttulo de exemplo, relatamos a ocorrncia verificada com comprimidos de prednisona, preparados segundo a Farmacopeia Norte-Americana XVI. Observou-se que esses comprimidos, apesar de titularem rigorosamente a quantidade de esteride anunciada e de se desagregarem facilmente em gua, no proporcionavam a absoro intestinal do frmaco, porquanto o grau de tenuidade deste no permitia a sua perfeita disperso no suco entrico.

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Observou-se, tambm, que certas tetraciclinas, utilizadas em cpsulas medicamentosas contendo, como excipiente, o lactato de clcio, no eram absorvidas por via gastro-intestinal, uma vez que aquele composto inibia a sua penetrao na mucosa (complexao das tetraciclinas pelo clcio). SCHUBERT e WEINER referem diferenas substanciais na velocidade de absoro e na concentrao plasmtica obtida com tenilindanediona administrada em comprimidos de diversas provenincias mas com o mesmo ttulo em princpio activo. FROSTAD relata, por seu turno, as significativas diferenas observadas quanto concentrao plasmtica de p-aminossali-cilato de sdio subsequente ingesto de comprimidos diversamente preparados. A Fig. 208 representa as diferenas assinaladas por aquele investigador. Muitos outros casos ilustrativos podem ser citados, como o tacto da ampi-cilina anidra originar nveis sanguneos mais elevados do que quando trihidralada, ou da griseofulvina ser melhor absorvida se a administrao se fizer concomitante -mente com a ingesto de gorduras. H, portanto, numerosos factores a considerar Horas Fig. 208. Nveis sanguneos de p- para que um dado medicamento origine a resposta aminossalicilato de sdio depois de administrao de 12 g do produto em teraputica que dele se pretende. A adequada comprimidos de diferentes provenincias. formulao e a Segundo S. Frostad Acta tuberc. escolha da via de administrao so, porm, os pneumol. Scand., 41. 68 (1961) factores dominantes. O assunto to importante que a literatura norte-americana introduziu um neologismo (Biopharmaceutics)) para definir o estudo das relaes entre as propriedades fsico-qumicas dos frmacos, a sua forma de administrao e os efeitos biolgicos observados. Entre ns o termo acima referido tem sido traduzido pelas palavras Biofarmcia, Biogalnica e Biofarmacocnica, correspondendo o primeiro fornia adoptada pela maioria dos pases de idioma de raiz, latina. Como se compreende, a Biodisponibilidade medicamentosa depender, portanto, da concepo biofarmacutica do medicamento e da farmacocintica do princpio activo em causa, designadamente do tipo da sua distribuio, metabolizao e eliminao. Neste captulo iremos estudar as diversas vias de administrao medicamentosa, indicando, em cada caso, qual o tipo de medicao aconselhvel para obter uma aco tpica ou geral.

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4.3.1.

ADMINISTRAO CUTNEA

Pode dizer-se que a administrao cutnea essencialmente destinada obteno de um efeito tpico, mais ou menos profundo. Pode ainda dizer-se que raramente se utilizava esta via de administrao para se conseguir uma verdadeira absoro medicamentosa. A via cutnea, no , portanto, uma via de escolha, quando se pretenda uma aco medicamentosa sistmica, a qual pode apenas se tentada em casos muito particulares, como a administrao do ditofal para tratamento de leprosos. Entretanto, a criao de novas formas farmacuticas (ver Novos Sistemas Teraputicos) de aplicao cutnea veio proporcionar uma excelente penetrao da pele por vrios frmacos, como os coronariodilatadores, os quais so absorvidos sistemicamente. Tal sistema de administrao permite que o doente receba, constantemente, uma certa quantidade de frmaco, o que evita sobredosagens ou concentraes inferiores dose teraputica, sendo muito mais prtico do que a administrao tradicional. superfcie da pele observa-se a presena de um induto gorduroso, contendo cerca de 20% de colesterol, de que apenas uma dcima parte est esterificada. Encontram-se ainda cidos gordos livres, como o oleico, e glicerdeos diversos. O pH desta zona cutnea oscila entre 5 e 5,5. ;' . - , A barreira gordurosa descontnua, sendo interrompida plos orifcios dos canais sudorparos e plos folculos pilosos, ao nvel dos quais a epiderme forma uma inva-ginao, deixando um espao entre o plo e a bainha, o qual se enche de sebo. Anotemos, como facto curioso, que o colesterol, to abundante na barreira externa da pele, est aqui representado numa quantidade no superior a 1,5%. O papel fisiolgico da pelcula lipdica, se bem que ainda no perfeitamente esclarecido, fundamentalmente de proteco contra os agentes fsicos exteriores e contras as infeces. Este induto gordo, devido presena do colesterol (7-de-hidrocolesterol), funciona tambm como precursor da Vitamina D Por ltimo, tem-se-lhe atribudo uma importante funo na atraco sexual e na diferenciao das raas, o que ser devido a componentes ainda no identificados. .. . :

4.3.1.1. Histologia da pele

^d

Recordando a histologia da pele, lembramos que constituda por 2 camadas tissulares distintas, que so a epiderme e a derme. A primeira formada por epitlio pavimentoso estratificado, de tipo especial, e a segunda por tecido conjuntivo denso. A derme, tambm chamada ctis ou crion, continua-se, em geral, com o tecido celular laxo subcutneo, o qual forma a hipoderme, habitualmente rica ainda em tecido adiposo.

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Na epiderme observamos, de fora para dentro, a presena de vrias camadas celulares, assim distribudas: 1) uma zona, mais ou menos espessa, de clulas anuclea-das, cujo protoplasma est transformado numa substncia crnea stratum corneum; 2) urna zona de clulas achatadas em menor grau do que na camada anterior, com ncleos pouco aparentes ou mesmo invisveis, apresentando um aspecto homogneo e translcido stratum lucidum; 3) uma zona com trs ou quatro assentadas de clulas muito achatadas que se designa por stratum granolusom; 4) uma zona constituda por vrias assentadas de clulas polidricas, com ncleo facilmente evidencivel, cujo conjunto forma o corpo mucoso de Malgiphi ou stratum germinativum. A camada crnea (stratum corneum) fica situada, como se deduz, imediatamente abaixo do induto gorduroso e essencialmente formada por clulas mortas ou em via de degenerescncia, muito ricas em queratina. Acessoriamente, apresenta ainda aprecivel quantidade de cidos gordos e steres do colesterol. O contedo hdrico desta camada relativamente pequeno, representando 7 a 20% da quantidade total da gua da pele. A queratina uma protena de suporte ou escleroprotena em cuja composio entra o triptofano, a tirosina e a cistina. A presena deste ltimo aminocido responsvel pela abundncia de grupos dissulfurilo (-S-S-) na camada crnea,sendo a queratina que confere ao tecido grande parte da sua elasticidade e solidez. O stratum corneum provm da deslocao dos elementos epiteliais profundos para a periferia, havendo, com esse deslocamento, a transformao e morte das clulas. Pode, pois, dizer-se que o epitlio se renova pelas clulas profundas e se destri pela superfcie livre. O stratum lucidum, formado por clulas translcidas, ajustadas umas contra as outras, particularmente rico em eleidina, que o precursor qumico da queratina. Subjacente a esta zona celular encontra-se o stratum granulosum de clulas losan-gulares, com exoplasma bastante espesso. No citoplasma das suas clulas aparecem numerosas granulaes, admitindo-se que a sua composio seja de natureza glicopro-teica, precursora da eleidina, atrs citada. Por ltimo, surge o corpo mucoso de Malpighi e, depois, a camada celular geradora, dotada de grande vitalidade e sendo particularmente abundante em cistena, aminocido susceptvel de se combinar consigo prprio, por perda de dois tomos de hidrognio, e de originar cistina. Do ponto de vista qumico existe, nesta assentada celular, aprecivel preponderncia de grupos sulfidrilo (SH), os quais se devem cistena presente. Compreende-se, assim, que a biossntese da queratina implique a transformao da cistena do corpo mucoso em cistina, que aparece como componente fundamental da queratina. Efectivamente, a presena de cistena diminui progressivamente medida que se passa da assentada geradora para a periferia, coincidindo essa diminuio com o aumento em cistina das camadas superficiais.

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Em todo este conjunto celular aparecem fibrilhas, formando feixes que, com frequncia, so fusiformes, dispostas geralmente na periferia do citoplasma e seguindo longos trajectos sem interrupo. Trabalhos de microscopia electrnica (DROCHMANS e PIERARD) revelam que o sistema fibrilhar representa a linha de formao da qucratina que, em ltima anlise, provm da camada basal celular. Nas camadas profundas da epiderme existem certas clulas especiais, denominadas melanocitos (melanforos; cromatforos), cuja funo produzir melanina. Este o principal pigmento da pele, dos cabelos e tambm da coride ocular. No se trata de uma entidade qumica, pois h inmeros pigmentos, com cores principais como amarelo, vermelho, castanho e negro, todos originados pela polimerizao dos produtos de oxidao da tirosina e compostos di-hidroxifenilados (dopa, epinefrina, catecol, etc.). Algumas vezes os pigmentos melnicos encontram-se combinados com protenas (melanoprotenas), as quais se ligam aos polmeros atravs de grupos sulfidrilo. A formao da melanina a partir da tirosina consiste numa oxidao efectuada pelo enzima tisosinase e catalisada pelo cobre. A tirosinase encontra-se nos melanforos sob uma forma inibida, possivelmente por aco do cido ascrbico e do glutatio ou por simples efeito de grupos SH. Por exposio radiao ultravioleta h como que uma acelerao na reaco tirosina-tirosinase ou dopa-tirosinase, incrementando-se a colorao. Igual fenmeno pode surgir, por destruio dos grupos SH, nos locais de leses inflamatrias da pele. De resto, a funo da melanina nos mamferos parece estar relacionada com a proteco da pele para a luz, ultravioleta. No albinismo, doena metablica hereditria, observa-se que falta tirosina nos melanocitos, o que conduz ao aparecimento de pele despgmentada. A Fig. 209 mostra os principais passos do metabolismo da tirosina para a produo da melanina.

INDOL - 5,S- QUINON* Fig. 209. Metabolismo parcial da

Na Fig. 210 esquematiza-se o efeito da exposio da pele luz solar.

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A epiderme est separada da derme ou cron por uma fina membrana basilar. A derme constituda por tecido conjuntivo denso e na superfcie de contacto com a epiderme nota-se haver interpenetrao. A derme forma, assim, pequenas salincias as papilas que entram cm escavaes da base do cpillio.

Fig. 210. Da periferia para o centro, isto , da zona papilar para a camada drmica mais profunda zona reticular , observa-se aumento do nmero e espessura dos feixes colagnios constituintes. Nota-se ainda maior predominncia de fibras elsticas. Quer isto dizer que o tecido conjuntivo drmico se torna, progressivamente, mais fibroso medida que se caminha da superfcie para o centro. A zona papilar representa cerca de um quinto da totalidade do crion. A derme atravessada pelas glndulas sudorparas e sebaceas, as quais constituem uma das melhores vias de penetrao para os medicamentos. As glndulas sebaceas esto alojadas na zona superficial da derme e fazem parte, na sua quase totalidade, do folculo piloso. Apenas uma em cada dez aflora directamente superfcie da epiderme. Do folculo piloso, espcie de saco conjuntivoepitelial que envolve a raiz do plo, sai o plo propriamente dito. Constitui, como as glndulas sebaceas, uma porta de entrada para a medicao cutnea.

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A composio qumica das fibras colagneas e elsticas semelhante da quera-tina. Como ela, so formadas por escleroprotenas, agora constitudas por aminocidos diferentes, tambm unidos entre si por ligaes de tipo diverso.

Fiq. 211. Corte histolgico, esquemtico, da pele Segundo G. Valette Prcis de Pharmacodynamie, Masson e Cie, Paris, 1959 Se o microscpio ptico nos mostra estruturas muito dissemelhantes para a epiderme (clulas p l uri-e s trai i ficadas) e para a derme (trama colagnio e elstico), observa-se, ao microscpio electrnico, que a pele apresenta uma estrutura fibrilhar como arquitectura preponderante. Este facto tem imenso intea no que diz respeito penetrao dos medicamentos por via cutnea. Fundamentalmente, so afinal dois sistemas de redes, cujas malhas se podem distender ou apertar sob a influncia de vrios medicamentos. A penetrabilidade destes depender do efeito que promovam, isto , do alargamento ou retraco da rede. Ora, a derme apresenta elevada viscosidade devida presena de um poliolosdeo, o cido hialurnico. Este composto, de alto peso molecular, constitudo pela associao de molculas de cido glicurnico com acetilglucosamina. Certos enzimas, como as hialuronidases, so capazes de desdobrar o poliolosdeo, originando a libertao das molculas constituintes (cido glicurnico e acetilglucosamina) e diminuindo assim a viscosidade do meio. Por outras palavras, as hialuronidases aumentam a difuso do medicamento., por permitirem um alargamento das malhas da rede do tecido conjuntivo drmico. Hoje utiliza-se esta substncia associada a outros agentes medicamentosos cuja penetrao cutnea se pretende. Acontece tambm que h muitos microrganismos

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capazes de segregarem hialuronidases. Os estafilococos, por exemplo, difundem as suas toxinas no tecido cutneo com muita facilidade, devido secreo simullnca daquela enzima. Uma das causas pela qual os corticides tpicos so anti-inflamatrios o facto destes compostos inibirem as hialuronidases, localizando a inflamao, por haver menor difuso tissular. A hipoderme a zona dcrmica subjacente ao corion. constituda por duas pores, uma camada fibro-adiposa e uma outra mais profunda, iminentemente fibrosa. Tal como na derme, a substncia fundamental do seu colagnio lem como componente o cido hialurnico. A difuso medicamentosa nesta zona no se pode, por isso, considerar das melhores. Lembremos ainda que a hipoderme rica em tecido adiposo, que pode desenvolver-se de tal modo a originar verdadeiros lobos (panculo adiposo}.

4.3.1.2. O pH cutneo Se bem que. regra geral, o pH da camada gordurosa da pele seja de 5-5,5, o pH cutneo oscila entre 5,5 e 7. A sua constncia assegurada por um sistema tampo de acido lctico/lactato, plos cidos dicarboxlicos do suor, plos cidos gordos das glndulas sebceas e plos elementos cidos da queratina. Ao nvel das pregas cutneas das palmas das mos e das plantas dos ps observa--se, contudo, uma diminuio da acidez. Julga-se que a evaporao do suor se faa mais lentamente nessas regies. curioso assinalar a relao deste fenmeno com o facto de serem estas as regies mais facilmente vulnerveis aos complexos micobactricos, como associaes de cocos e parasitas vegetais. ainda digno de nota assinalar o papel fungicida c antimicrobiano desenvolvido plos cidos gordos da superfcie cutnea, a tal ponto ntido que a sua maior produo (durante a puberdade) leva ao regresso espontneo de certas dermato-fitias do couro cabeludo, como a infeco pelas tinhas. Em muitas dermatoses observa-se, porm, alterao do valor normal do pH cutneo, motivo por que muitas preparaes farmacuticas de aplicao cutnea procuram corrigir a acidez ou alcalinidade manifestadas. So exemplo do que acabmos de dizer, certas pomadas ou cremes de pH baixo, as quais se utilizam nas dermatoses dos cimenteiros, doena profissional produzida pea alcalinizao contnua da superfcie cutnea plos cimentes, h tambm o caso de certas afeces da pele caracterizadas por aumento de acidez, como as psorases, em que a aplicao de pomadas com base em substncias alcalinas, do tipo do carbonato de potssio, pode dar bons resultados.

4.3.1.3.

Penetrao cutnea

Pelo que ficou dito se compreende que um medicamento para penetrar na pele ter de franquear duas barreiras fundamentais: a camada crnea com a pelcula iipdica que a reveste exteriormente e as assentadas da epiderme. Logo que estas duas barreiras

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sejam vencidas, o medicamento atinge os tecidos subjacentes, podendo, eventualmente, passar corrente circulatria. Parece mesmo suficientemente demonstrado que logo que um dado frmaco atravessa a assentada geradora, aparecer sempre, pelo menos em quantidades nfimas, no aparelho vascular do corpo papilar. Na maioria das vezes esta penetrao profunda do frmaco pode no apresentar inconvenientes de maior, mas relatam-sc casos de aparecimento de efeitos secundrios subsequentes aplicao lpica de vrios medicamentos. o que se observou, por exemplo, com a administrao de pomadas anti-inflamatrias de alguns corticos-terides, como a fludrocortsona l (LiviN-GOD, 1955). Como vimos, a travessia da barreira lpida e da camada crnea por um dado medicamento pressupe uma penetrao atravs dos canais das glndulas sebceas e do plo e, acessoriamente, das glndulas sudorparas. O esquema junto (Fig. 212) assinala as principais portas de entrada dos medicamentos na superfcie cutnea. Por ele se observa que a entrada dos medicamentos frequentemente realizada atravs do folculo piloso e das glndulas Fig. 212. Penetrao cutnea transfolicular sebccas, podendo tambm ser considerada a 1 Infundbulo piloso ponto de menor passagem Iransepidrmica. resistncia da superfcie cutnea de notar que a espessura da camada 2 Conduto de excreo do sebo 3 Colo da glndula sebcea crnea menor ao nvel da inva-ginao 4 Glndula sebcea correspondente bainha do plo e que na base do 5 Passagem transfolicular (2-3-4) 6Passagem transepidrmica (em regra, a penetrao menor folculo a epiderme se do que em 2) reduz a uma nica assentada de clulas no queratinizadas (camada basal). esta a razo por que maior o acesso por intermdio do folculo piloso. Pelo que se v na gravura, nota-se ainda que h uma passagem medicamcnlosa atravs do folculo piloso para a derme (passagem transfolicular) e desta, por via retrgada, para a epiderme. Compreende-se, portanto, que embora existam poucos frmacos capazes de atravessar a epiderme, se recorra, com tanta frequncia, via percutnea. Efectivamente, qualquer substncia que chegue a vencer o obstculo constitudo pelo sebo existente no folculo ter fones probabilidades de atingir a derme. O sebo , como dissemos, uma gordura diferente da que reveste a camada crnea, menos rica em colesterol do que ela. Nestas circunstncias, comprecnde-se que a lipos-

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solubilidade seja uma condio importante para a penetrao cutnea dos frmacos. Pode mesmo dizer-se que a solubilidade de uma substncia nos lpidos mais importante, do ponlo de vista da penetrao cutnea, do que a qualidade do veculo utilizado no medicamento. Assim, por exemplo, o anti-histamnico piribenzamina melhor absorvido pela superfcie cutnea sob a forma de base (olcossolvel) do que sob a forma de cloridrato (hdrossolvel), como o demonstram os trabalhos de : MICHK[,FFI,DF ,R e PncK. Por esta razo, pertinente faiar-se em poder intrnseco de absoro percutnea, havendo diversos compostos particularmente aptos de per se para atravessarem a pele. Nalguns casos possvel dar uma explicao para o facto, baseado nas propriedades qumicas e fsicas das substncias. Assim, por exemplo, o cido saliclico, emitindo vapores a 37"C. apresenta forte poder de penetrao, independentemente do excipiente ou veculo em que seja administrado. O cido brico facilmente absorvido por vi a cutnea, mesmo quando aplicado em soluo aquosa ou em associao com o talco em p. O iodo, possivelmente por se combinar com as duplas ligaes dos cidos insatu-rados do nduto gorduroso cutneo ou do sebo, dotado de boa penetrabilidade. Os sais de metais pesados (Pb, Hg, Bi), como o lactato de bismuto, ensaiado por MIYASAKI, so igualmente bem absorvidos pela pele. j que reagem com os cidos, dando sabes. Os iodetos alcalinos libertam iodo que reage com cidos insaturados, como o oleico, promovendo-se, assim, a sua penetrao cutnea. O enxofre reduzido, transformando-se em cido sulfdrico, o que lhe proporciona uma penetrao profunda e lhe permite a sua utilizao no combate sarna, cujos caros depositam os seus ovos nas camadas internas da pele. Vrios lquidos orgnicos penetram facilmente a supcrleie cutnea, como os hdro-carbonetos compreendidos entre o hexano e o decano. Se o seu peso molecular for superior a este ltimo, observa-se retardamento de absoro por efeito de aumento da viscosidade. Esto neste ltimo caso as parafinas e vaselinas, de aco estritamente superficial. Certos hidrocarbonelos, como o paracimeno, o ot-pineno e o limoncno, so bem absorvidos, assim como as drogas em que existem em aprecivel quantidade (essncia de terebintina com apineno; essncia de laranja como limoneno, etc.). teres, como o eucalipto!, vitaminas e hormonas lipossolveis, alcalides lquidos, como a nicotina e a conicina, fenis, como o cido fnico, o gaiacol e o eugenol, so igualmente dotados de excelente poder de penetrao cutnea. O problema da penetrao dos frmacos atravs da pele no , porm, to simples corno foi enunciado. Outros factores recentemente analisados entram ern jogo, sendo de considerar da maior importncia a hidratao do tegumento cutneo. Com efeito, a queratimi da camada crnea higroscpica, amolecendo quando fixa aprecivel quantidade de gua. A sua hidratao processa-se custa da gua difundida das camadas profundas da pele e a eliminao hdrica efectuada por evaporao para a atmosfera, em determinadas condies.

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O MramtH comcum da pele contm, usualmente, cerca de 20% de gua. Se esla quantidade d i m i n u i para 10% ou menos a pele torna-se seca e rugosa. Como acentumos, a camada queratnica deixa evaporar mais ou menos gua, conforme as necessidades c circunstncias, mantendo-se um epitclio fisiolgico. Hntre-tanto, a gua da pele acha-se em parte armazenada no estado livre e em parte constituindo verdadeiras estruturas fsicas que se r^vem formao de coacervatos (ver Colides). A gua livre funciona como um si, .ente polar, evaporando-se facilmente, enquanto que a gua restante relativamente pouco polar e tem dificuldade em se evaporar. Por seu lurno, os compostos tipicamente ionizveis difundem-se bem na gua livre, enquanto que os menos polares o ia/em melhor na gua dos coacervatos. Pelo que se disse compreende-se que a hidratao da pele promova a penetrao dos frmacos e. assim, as subslncias que quebrem as estruturas fsicas dos concervalos, como a ureia a 10-20%, facilitam indirectamente a difuso tias substncia aplicadas nu superfcie cutnea. Estes factos tm especial interesse porquanto se pode, por ocluso adequada de uma zona cutnea, aumentar o contedo hdrico da sua camada crnea. Assim os corticosterides, como a dexamelasona, so mais facilmente absorvidos se a /ona da sua aplicao se encontrar protegida com um penso q u e evite a evaporao da gua da pele. Isto significa que o grau de penetrao de um medicamento pode ser largamente influenciado pela frmula medicamentosa, utilizando-se pomadas que formam pelculas oclu si vas epidrmicas (como as que usam vaselina como excipiente) que, aumentando a humidade e a temperatura no ponto de aplicao, permitem uma m elho r absoro percutnea dos frmacos. A Tabela XLVIII mostra o efeito da ocluso na penetrao cutnea. Tabela XLVIII. Efeito da ocluso na penetrao cutnea {Segundo Mckenzie e Stoughton} Mnima concentraro eficaz Com ocluso S<rm ocluso 1 1 0000 l ! (MH) 000 1 000 000 1 1 i 100 1 0000 10000

Composto Dexumetasona Acetonido (ia triancinolona Aceionido d LI Iluocinolona 1

l-actot de nb\t>i\t) x 100 x 100 x 100

Fxirado de J. W. Hadgrat - Symposyum \< L'influente de hi foniuilf sur di:s mdicaments, Monlpcllicr. 1967

A penetrao depende ainda, acessoriamente, do veculo ou excipiente u ti li / ad o para o /rmaco. De um modo geral, os excipienles de natureza animal (como a banha, a lanolina, etc.) so dotados de maior poder de penetrao cutnea do que os de natureza vegetal (como o azeite, leos diversos, etc.) e estes mais do que os minerais (vaselina, parafina, etc.).

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Segundo VALRTTF, et ai,, apurou-sc que o leo de linhaa era altamente penetrante, seguido plos leos de noz, trigo, soja, amndoas doces, bacalhau e atum, doiados de mdia penetrao. O azeite, como o leo de colza, c pouco penetrante. Os factores qumicos dos leos que favorecem a sua penetrao cutnea so a existncia de uma elevada percentagem de cidos gordos de pequena cadeia ou de cidos gordos poli--insaturados e a ausncia de elevada percentagem de insaponificvel e de lecitinas. Uma v/ que os excipientes hidrossolveis ou hidromiscveis so repelidos pela camada gorda tegumentar, hbito associ-los a detergentes que auxiliem a penetrao. Igualmente se verifica que as emulses gua em leo ou leo em gua so dotadas de melhor poder de penetrao do que os medicamentos no emulsionados. Devemos salientar a excelente penetrabil idade obtida com emulses do tipo leo em gua, graas molhabilidade dos seus excipientes e ao grau de disperso apresentado pelas respectivas partculas, o que favorece a absoro transfolicular, pois as camadas tegumentares funcionam como membranas semipermeveis atravs das quais s passam molculas de muito reduzidas dimenses. A absoro percutnea pode ainda depender de outros factores, como a zona corprea de aplicao (a camada crnea da face , por exemplo, muito menos espessa do que a das palmas das mos e das plantas dos ps), o nmero de glndulas sebceas e sudorparas por unidade de superfcie, as frices e as massagens. Estas ltimas, comprimindo os folculos, privam-nos do sebo, favorecendo assim, indirectamente, a absoro cutnea. O mesmo se pode dizer em relao aplicao medicamentosa numa rea da pele recentemente lavada com detergentes e barbeada. Dadas as circunstncias expostas, podemos considerar essencialmente trs tipos de medicao cutnea, quanto sua penetrabilidade. Pode, assim, falar-se de aco epidrmica, endodrmica c diadrmica. A primeira exclusivamente circunscrita epiderme e justifica-se sempre que se pretenda uma aco superficial do medicamento. A penetrao endodrmica de mdia intensidade, enquanto que a diadrmica profunda, podendo, propositada ou acidentalmente, provocar uma aboro sistmica. Segundo HARRY, poderemos eslabelecer uma classificao de penetrabilidade dos medicamentos pela superfcie cutnea, de acordo com os principais tipos de excipientes ou veculos utilizados em dermatologia. Considerando deste modo o problema, e sem atendermos ao frmaco utilizado, as preparaes dermatolgicas so susceptveis de ser classificadas em 3 grupos, consoante o tipo de excipiente. Teremos assim: 1) A lanolina, a banha, o dimetilsulfxido (DMSO), os excipientes constituindo emulses O/A preparadas com gorduras naturais ou agentes emulsivos so dotados de excelente poder de penetrao, podendo servir para obter pomadas diadrmicas; as diaderminas ou cremes evanescentes, as Lanette N e E e as associaes de polietileno-glicis, gua, sulfato de luurilu e sdio e lcool estearlico constituem excipientes compostos deste tipo;

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2) os leos vegetais, como o azeite e o leo de amendoim simples e hidrogenado, as emulses O/A preparadas com leos minerais e as emulses A/O obtidas com drogas animais ou vegetais, constituem um segundo grupo de excipientes cuja penetrao se pode considerar endodrmica; como exemplos, recordamos a pomada hidrfila da USP, as bases de GIBSON e de BEELER, o cold-cream, etc.; 3) as emulses do tipo O/A obtidas com leos minerais, os silicones, os leos minerais, como a vaselina, e os geles do tipo das alquil-celuloses, pectina, agar-agar, bentonite, etc. constituem excipientes epidrmicos; a pomada cetlica da Farmacopeia Helvtica e a mistura de lcool cetlico, parafina e vaselina, preconizada no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV, so exemplos representativos desses excipientes.

4.3.2.

ADMINISTRAO POR VIA BUCAL

Sob esta designao vamos referir-nos exclusivamente aco tpica e absoro feita atravs das mucosas da boca. A boca consta de uma cavidade delimitada por uma srie de paredes e est dividida pelas arcadas alvolo-dentrias em duas zonas uma anterior, o vestbulo, outra posterior ou boca propriamente dita. Como formao nela contida, que nos interessa destacar particularmente, referiremos a lngua, lembrando ainda que na boca se abrem as glndulas salivares. Estas so, respectivamente de cada lado, a partida, a submaxilar e a sublingual. A saliva contm numerosos electrlitos e vrios compostos orgnicos que tambm se encontram no plasma. Entretanto, a sua concentrao em protenas apenas de cerca de l % da do plasma e o seu pH varia de 5 a 8. Recentemente considera-se a saliva como um dos principais lquidos de distribuio dos frmacos, podendo usar-se para estudar a farmacocintica de diversos produtos, em lugar de se recorrer anlise do plasma. Com efeito, observa-se quase sobreposio entre a concentrao plasmtica e salivar de muitssimas substncias, como a tolbuta-mida, a antipirina e a fenitoina. O revestimento da boca mucoso, encontrando-se um epitlio pavimentoso estratificado deste tipo a forrar a face posterior da parede anterior da boca (lbios), a face interna das paredes laterais, a face superior (abbada palatina), a face posterior (vu do paladar) e, finalmente, a face inferior (pavimento da boca). As gengivas so, tambm, revestidas por mucosa que adere ao peristeo, e na lngua reconhecese igualmente uma mucosa, bastante espessa na face dorsal mas, pelo contrrio, muito fina na pgina inferior. face inferior da boca corresponde a regio sublingual que se estende das arcadas base da lngua. A drenagem sangunea desta zona feita predominantemente pelas veias linguais (que so tributrias da jugular interna) e ainda pela maxilar interna cujo sangue transportado para a jugular externa. Um frmaco absorvido nesta regio passa,

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pois, directamente circulao geral, ao contrrio do que acontece com as substncias absorvidas no segmento gastro-intestinal que so conduzidas primeiramente ao fgado. Como consequncia, muitos frmacos, que seriam inactivados por via gastro-inles-tinal (fermentos digestivos; acidez gstrica; metabolizao heptica), podem ser absorvidos por via sublingual, tambm designada por perlingual. Os medicamentos aplicados por via sublingual deslinam-se, portanto, a sofrer absoro devendo permanecer debaixo da lngua durante um perodo de tempo mais ou menos longo. Compreende-se que a hiperemia das veias lingual e maxilar auxiliem a absoro, pelo que se recomenda que os medicamentos sejam administrados depois das refeies, j que nessa altura mais intensa a irrigao das mucosas. Por outro lado, uma vez que o medicamento no deve ser deglutido, c tambm prefervel a administrao ps-prandeal, j que a salivao est diminuda. Por este facto, os medicamentos destinados a serem administrados por via perlin-gual no devem conter edulcorantes e, de uma maneira geral, sialagogos. Utilizam-se pequenos comprimidos que se devem dissolver lentamente (20 a 60 minutos) debaixo da lngua. Em certas situaes de emergncia, como por exemplo a administrao de coronariodatadores, convm reduzir substancialmente o perodo de desagregao ou de dissoluo dos comprimidos Empregam-se, ainda, solues alcolicas de muitos frmacos, como trinitrina, nitrito de amilo, vrios alcalides, etc. Diversas hormonas sexuais, como a metiltestos-terona, a progesterona, o estradiol e o etinilestradiol, so aplicadas por via sublingual, sob a forma de comprimidos. A velocidade e a taxa de absoro por via sublingual depende de muilos factores, como a natureza do frmaco e as propriedades do excipiente. Ensaios efectuados em animais por KATZ e BARR, que utilizaram comprimidos de fenobarbital, mostraram que certos excipientes promoviam mais rpida e quantitativa absoro do que outros. Assim, com o fenobarbital, a mais eficaz absoro era conseguida com excipientes de lactose (95% do fenobarbital era absorvido em duas horas), enquanto que a substituio daquela pelo monoestearato de glicerilo apenas ocasionava a absoro de 22% do frmaco. J, porm, o monoeslearalo de glicerilo originava uma taxa de absoro de 100% de iodeto alcalino ao fim de 3 horas de administrao, enquanto que, no mesmo perodo de tempo, s se absorviam 53% do iodeto quando os comprimidos continham a lactose como excipiente. De um modo geral, observa-se tambm uma mais fcil absoro sublingual de medicamentos dissolvidos em lcool do que em soluo aquosa. Muitos alcalides, por exemplo, so mais facilmente absorvidos por esta via quando no estado de bases livres dissolvidas no etanol. Ao lado da absoro perlingual teremos de considerar a utilizao da mucosa da boca para uma aplicao exclusivamente tpica. Vrias solues medicamentosas so utilizadas com este fim, designadamente os gargarejos, como os de iodo, de fenolsalil.

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etc. Algumas vezes o medicamento aplicado sob a forma de pincelagem. designando--se por colutrio. A maior parte dos colutrios apresenta elevada viscosidade, de modo a aderirem facilmente s mucosas. So geralmente a glicerina, o propilenoglicol e o sorbitol a 70% os lquidos que se utilizam como veculos para este gnero de preparao. Para aplicao tpica na mucosa bucal so ainda preparadas muitas pastilhas e comprimidos, dotados de lenta velocidade de desagregao (30 a 60 minutos), de modo a permitirem uma aco o mais duradoura possvel. A sua superfcie geralmente grande, de forma a proporcionarem um contacto ntimo entre os frmacos componentes e as mucosas sobre que devem actuar. Os excipientes destas formas de aplicao tpica so normalmente as gomas arbica e adraganta, a metikelulose, a gelatina, a manita, etc. Entre as substncias medicamentosas que se utilizam em comprimidos ou pastilhas tpicas bucais, lembramos os anti-spticos e desinfectantes, os anestsicos locais, os desodorizantes e os adstringentes. Deste modo, so correntes frmulas contendo sulfa-midas, antibiticos, aneslesina, clorofila, etc., etc. Por ltimo, e constituindo ainda outro tipo de medicao para administrar na mucosa bucal, lembramos os comprimidos ou pastilhas destinados a desagregarem-se ou dissolverem-sc na saliva, proporcionando absoro simultnea pela mucosa da boca e por via gastro-intestinal ao deglutir-se a saliva.

4.3.3.

ADMINISTRAO POR VIA GASTRO-INTESTINAL

Se considerarmos o trajecto de um alimento, verificamos que, depois de permanecer certo tempo na boca, passa atravs do esfago para o estmago e deste para o intestino delgado, onde se processa a absoro. Para que isto seja possvel, o alimento transformado nesse trajecto por aco da saliva (plialina e pectinase), pelo suco gstrico (pepsina) e pelo suco pancretico (tripsina, amilase e Hpase). Os detritos alimentares, poro residual no absorvida, so, posteriormente, eliminados pelo inleslino grosso. Desta rpida descrio conclui-se que , fundamentalmente, a mucosa do intestino delgado a que mais probabilidades apresenta de promover a absoro medicamentosa. Efectivamente, as mucosas do esfago e do estmago comportam-se como mucosas de passagem, se bem que se possa registar absoro gstrica de alguns frmacos.

4.3.3.1.

Estmago

O estmago um rgo simultaneamente muscular e glandular, mvel, contrtil e distensvel. revestido na sua face interna por uma camada mucosa, apresentando grande quantidade de muco e elevado teor de colesterol. Sendo tambm relativamente

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pouco vascularizado, o estmago no est fisiologicamente adaptado s funes de rgo de absoro. Antes de iniciar esle estudo, passemos em revista alguns aspectos fisiolgicos do estmago cujo conhecimento interessa para a perfeita compreenso do que se seguir. A mucosa gstrica tem trs espcies de glngulas que so as crdicas que segregam muco, as pilricas que segregam sucos alcalinos ricos em muco e as fndicas que possuem clulas com as seguintes funes: clulas ppticas que produzem pepsignio; clulas parietais (oxnticas) que produzem HC1 e clulas mucosas que segregam mucina. O suco gstrico produ/,ido composto por HC1, pepsignio, mucina e factor intrnseco, tendo um pH ao redor de 1,5. Nas 24 horas a quantidade de suco elaborado de aproximadamente 2,5 litros, numa taxa de cerca de 20 ml por hora, quando em repouso. O cido clordrico c formado custa de ies Cl~ que provm do plasma (transporte activo) e do H+ segregado pelas clulas custa da decomposio da gua. O OH" que resta da molcula da gua neutralizado por ies hidrognio provenientes do cido carbnico. O pepsignio cm presena do HC1 (na diluio gstrica volta de 0,1% de HC1) origina a enzima proteoltica-pepia que apenas transforma as substncias proteicas cm proteoses e pcptonas. Para l desta enzima, no estmago existe lipase gstrica (tem pequena importncia no desdobramento das gorduras) e renina (=lab=coalho) que transforma o caseinognio do leite em casena. O estmago regulado por mecanismos nervosos que estimulam o apetite (sabor, aroma, recordao de alimentos) e levam libertao do suco (fibras colinrgicas provenientes do vago); por processos mecnicos, como a distenso e por processos qumicos em que h libertao de gastrina por via sangunea a qual estimula as glndulas fndicas. As alteraes funcionais da motilidade gstrica, bem como da sua secreo, d-se o nome de dispepsia (indigesto). As causas do aparecimento desta alterao so vrias, podendo citar-se a inflamao do estmago (lceras, inflamaes atrfica ou hiper-trfica, anemia perniciosa, cancro) colecistltes, apendicite crnica, ingesto de lcool, fumo, e te. O poder de absoro do estmago exalta-se em condies patolgicas, como leses da mucosa, tendo-se observado, por exemplo, que certos indivduos portadores de lceras gstricas e medicados com subnitrato de bismuto so capa/es de absorver esta substncia protectora, j que na sua urina se tem detectado o bismuto. Contudo, vrios medicamentos so capazes de penetrar a mucosa gstrica proporcionando uma verdadeira absoro, em todo o caso inferior que se regista no intestino delgado. O lcool, a aspirina, a cafena, a antipirina, a acetanilida, etc. so exemplos de substncias susceptveis de serem absorvidas por via gstrica. Em muitos casos, tem-se observado incremento de absoro quando esteja presente o anidrido carbnico. Assim, o lccol penetraria mais rapidamente atravs da mucosa gstrica quando administrado em bebidas gasosas. BRADLEY, em 1936, assinalou que a

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aspirina era absorvida mais rapidamente quando administrada em lquidos efervescentes ou quando simplesmente associada ao NaHCO^ que, reagindo com o cido clordrico gstrico, libertava anidrido carbnico. Admitiu, nessa altura, que o aumento da velocidade de absoro era devido, principalmente, ao mais rpido esvaziamento gstrico pela presso exercida pelo gs. Parece, porm, confirmado que apenas se trata de uma maior ou menor solubilidade da aspirina, consoante o pH local. A propsito da absoro pela mucosa intestinal retomaremos este assunto. Tambm est descrita a absoro gstrica de alguns alcalides, como a estricnina, mas tem-se observado em animais de experincia com o piloro laqueado que a intoxicao pela estricnina proveniente da exclusiva absoro gstrica s se verifica aps um perodo de tempo muito superior ao registado quando o alcalide actuava no intestino delgado. De uma maneira geral, observa-se que a acidez gstrica entrava a absoro dos alcalides pela mucosa, sendo possvel aumentar a velocidade da absoro associando-Ihes medicamentos alcalinos, como o bicarbonato de sdio. Fundamentalmente, com a mucosa gstrica passa-se o fenmeno j atrs referido: os compostos com pequeno coeficiente de partilha leo/gua so dotados de fraco poder de penetrao; de um modo geral, as substncias no ionizveis penetram melhor do que as ionizveis e a absoro destas ser tanto mais elevada quanto menos se dissociem. Nestas circunstncias, e sendo os alcalides bases fracas, aumenta, por alcalini-zao. a predominncia das suas formas indissociadas. Atendendo ao baixo valor do pH do suco gstrico (l a 3,5 e mais vulgarmente l a 2,5) e presena da pepsina, muitos frmacos podiam ser destrudos no estmago quando administrados per os. , pois, necessrio que se protejam os medicamentos sensveis acidez e aco proteoltica, o que se consegue recorrendo aos revestimentos gastro-resistentes. Trata-se de envolvimentos para plulas, comprimidos e cpsulas, os quais no so atacados pelo suco gstrico mas que, em contrapartida, devem desagregar-se facilmente no suco intestinal. Algumas vezes, contudo, basta associar ao frmaco tampes ou neutralizantes para o proteger da aco destrutiva pelo cido clordrico do estmago, podendo, no entanto, administrar-se em comprimidos ou cpsulas contendo carbonato de clcio, hidrxido de alumnio, diidroxiaminoacetato de alumnio, etc.. Os salicilatos e a aspirina, ao decomporem-se no estmago, libertam cido saclico que irritante para a mucosa gstrica, pelo que aconselhvel associar-Ihes bicarbonatos, que neutralizam a acidez estomacal. Pelo que ficou dito se compreende que a mucosa gstrica no se destina absoro, sendo esta conseguida essencialmente nas primeiras pores do intestino delgado. Deste modo, quando se ingere um medicamento, interessa que ele permanea o mnimo tempo possvel no estmago, passando rapidamente para o intestino. A codena, alcalide analgsico que se comporta como uma base fraca, manifesta os seus efeitos tanto mais rapidamente quanto mais rpido c o esvaziamento gstrico. A curta permanncia dos medicamentos no estmago ainda desejvel para evitar a sua possvel inactivao pela acidez e enzimas gstricos. Para os frmacos que se comportam como cidos

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fracos, a permanncia no estmago ainda prejudicial porque esses frmacos dificilmente se dissolvem no suco gstrico, dissolvendo-se, em geral, mais rapidamente no suco entrico. Por todas estas razes compreensvel que os estudos de absoro gastro-intestinal conduzam a resultados mais seguros quando executados sobre indivduos em jejum, pois o tipo de alimentos, seu volume, presso osmtica, pH e capacidade tampo e a temperatura e a viscosidade do suco gstrico so factores que influenciam a velocidade de esvaziamento do estmago. A ela no so alheias, ainda, a idade e o estado de sade do paciente. O contedo gstrico abandona o estmago com uma velocidade que dependente do seu volume. Trata-se, portanto, de um processo que corresponde a uma reaco de primeira ordem: volume que permanece = (volume no tempo zero) x exp.~~Kl Com pequenos volumes h um lapso de tempo antes que o esvaziamento se inicie. Com grandes volumes a velocidade de esvaziamento inicialmente maior, embora o processo exponencial se no mantenha ale ao fim. Como consequncia do que deixmos dito compreensvel que a ingesto de apreciveis volumes de lquido, quando se ingere um medicamento, favorea o esvaziamento gstrico, transferindo-se o frmaco para o intestino, onde dever actuar. As solues ou as suspenses de partculas tnues deixam o estmago mais rapidamente do que as substncias gomosas ou pastosas; quanto menos viscoso for um lquido, mais facilmente atingir o intestino; as solues de baixa presso osmtica abandonam o estmago com mais rapidez do que as de presso osmtica elevada; as gorduras retardam o esvaziamento gstrico, o que no sucede com as substncias proteicas e muito menos com os amidos. O esvaziamento do estmago est, tambm, relacionado com a acidez gstrica e com o pH duodenal. Em indivduos com hipercloridria nota-se, por exemplo, uma elevada velocidade de esvaziamento, ocorrendo o contrrio em doentes com aquilia. Finalmente, mesmo em indivduos sos, varivel a velocidade de esvaziamento do contedo gstrico, recomendando-se o decbito sobre o lado direito, aps a ingesto do medicamento.

4.3.3.2. Intestino delgado A mucosa intestinal, em razo da elevada vascularizao e extraordinrio desenvolvimento da sua superfcie (vilosidades e vlvulas coniventes), est fisiologicamente destinada absoro. Normalmente, para que um frmaco seja eficaz por via gastro--inlestinal deve ser absorvido pelas mucosas, ocupando funo primordial, nessa absor-

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co, a mucosa do intestino delgado. Este constitudo pelo duodeno, jejuno e leo, sua poro terminal, de forma regularmente cilndrica, com um dimetro mdio de 3 a 3,5 cm. O intestino delgado apresenta vlvulas coniventes at cerca de 50 cm de distncia da vlvula leo-cecal. As vilosidades c as criptas de LIEBERKHN encontram-se em todo o seu comprimento. Em corte histolgico, o intestino delgado apresenta as seguintes tnicas: muscular, com duas camadas, uma longitudinal e outra circular; submucoxa; muscularis mucosae; mucosa, onde o crion se encontra repleto de glndulas tubulosas. Externamente, o intestino envolvido pela serosa periloneal que forra a tnica muscular. A tnica serosa , pois, uma membrana adventcia que se junta s tnicas prprias do rgo. A extenso do tracto intestinal muito importante na absoro dos frmacos, uma vez que estes devem dispor de tempo para serem absorvidos, particularmente se a sua solubilidade pequena. HIRSCH elaborou uma tabela de comprimentos intestinais no homem vivo, os quais so consideravelmente mais curtos do que os classicamente descritos em cadveres. A Fig. 213. Corte histolgico do intestino Tabela XLIX reproduz esses valores. delgado EDWARDS calcula que 500 ml de lquido ocupem 1 Disposio da rede nervosa; 2 cerca de 100 cm do intestino, espalhando-se por uma Disposio da rede linftica quilfera; 3 superfcie de 700 a 800 cm2. Uma vez, porm, que as Disposio da rede capilar arterial; 4 Disposio da rede venosa. S.M. tecido vilosidades intestinais aumentam enorme submucoso; pi.M. plexo de Meissner; r.l. mente a rea da mucosa, pode calcular-se em 300 rede linftica; T.M. tnica muscular; t.c. cm2 a superfcie efectiva por 100 cm de comprimento. A espessura da camada mucosa de cerca de 25 \i. A irrigao do intestino pela corrente circulatria faz-se, no adulto, segundo WAGNER, a um dbito de cerca de 6000 ml por minuto. A relao entre a rea das superfcies mucosa e serosa (M/S) maior na regio proximal do intestino delgado e diminui medida que se caminha para a zona distai. Essa relao no duodeno, jejuno e leo do intestino do rato de 11,3, 9,8 e 4,3, respectivamente. Por outro lado, o potencial elctrico observado atravs do intestino delgado positivo nas superfcies serosas, sendo mais elevado no jejuno do que no

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Tabela XLIX. Comprimento de segmentos intestinais. Mdia obtida em dez indivduos, sendo cinco obesos r-K- -,? ..'-TT>< -c- ---^ 163 cm ' "' 85 kg -''"- - Distncia do nariz ao nus 453 cm Distncia do nariz ao piloro 64 - !" ; ; Distncia do nariz vlvula leo-cecal 347 s !^:j. ?s&-.:-3t;-Comprimento do duodeno .... ^v-r^ ^1 ,-n Comprimento do jejuno-leo 261 ;^ Comprimento do clon 109 Comprimento do intestino delgado 282 Peso do corpo Segundo J. Hirsch et ai. Gaslroenterology, 31, 247 (1956) '-'? " Altura do corpo

leo. O pH do suco intestinal aumenta da poro proximal para a poro distai do intestino (no duodeno o pH de 5 a 6 e no leo de cerca de 8). Observa-se, pois, um gradiente, desde o duodeno para o leo, no que diz respeito relao M/S potencial elctrico e valor de pH (a relao M/S e o potencial elctrico diminuem, enquanto que se eleva o valor do pH). Pelo que ficou dito, se compreende, tambm, que a zona do intestino delgado mais propcia absoro a poro duodeno-jejunal. Para algumas substncias, porm, observa-se comportamento diferente, designadamente para os sais biliares e para a vitamina B12, que so absorvidos, de preferncia, no leo. Trata-se de absores por transporte facilitado, em que aquelas substncias encontram os receptores especficos nas aludidas zonas. .. No duodeno convergem muitas secrees como a pancretica (que contm tri-psina ('), amilase e lipase. e, portanto, desempenha funo importante no metabolismo das protenas, hidratos de carbono e gorduras); a blis (que plos seus sais biliares actua estimulando a lipase e promovendo a emulsificao dos corpos gordos), o suco intestinal libertado pelas glndulas de Lieberkuhn (contm erepsina que c uma mistura de peptidases, invertase, maltase, lactase, e enteroquinase, que activador do tripsinog-nio que produz a tripsina). O suco entrico tem no duodeno pH 5, aumentado para o jejuno e depois para o leo e subindo nos clons at 8,3 8,4. O intestino possui movimentos pendulares, movimentos de segmentao rtmica e movimentos peristlticos ou de propulso. Os movimentos pendulares e segmentares so de natureza miognica, isto , do prprio msculo. Os peristlticos so induzidos a partir dos plexos de Auerbach (mecnico) e de Meissner (sensitivo), admitindo-se que a serotonina (5-HT) seja um dos factores de estimulao. (O 5-HT poduzido nas clulas cromafins da mucosa gastro-intestinal), O vago inerva o plexo de Auerbach e

(') Sob a forma de tripsinognio.

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aumenta o tono e o peristaltismo, enquanto que a estimulao simptica (nervo espl-nico) inibe o tono e o peristaltismo. Do ponto de vistas fisiopatolgico, de lembrar que as duas alteraes intestinais mais correntes so a obstipao (constipao ou priso de ventre) e a diarreia. A obstipao pode dividir-se em espasmdica ou clon irritvel (pode provir de reflexos a partir de vsceras abdominais enfermas, como vescula, apndice, duodeno, de psiconeurose, do uso indiscriminado de purgantes, etc.), atnica ou clon inactivo (dieta pobre em resduos celulsicos, hipovitaminose B , hipotiroidismo, doenas cardacas, tuberculose, etc. caracterstica de pessoas idosas, ao contrrio da obstipao espamdica), disquecia ou seja, a falta de hbito da evacuao que leva modificao do prprio recto que se relaxa, tornando-se tolerante aos estmulos normais. Pela anlise do que se disse compreensvel aceitar que a teraputica do primeiro tipo de obstipao se baseie no uso de antiespasmdicos anticolinrgicos, como a atropina e seus derivados, enquanto que os restantes gneros de obstipao tenham de recorrer a outros tipos de medicao ou somente criao de hbitos fisiolgicos. A diarreia consiste em deposies demasiado frequentes de fezes lquidas. No caso h o aumento de velocidade de trnsito intestinal, o que impede a absoro de gua, podendo at levar exsudao daquela. H vrias espcies de diarreias, podendo classificar-se em funcionais e orgnicas. As diarreias funcionais so causadas por acloridria, por fermentao e putrefaco, por insuficincia pancretica exgena, por alergias ou por irritaes do clon. As diarreias orgnicas so devidas a enterocoliles infecciosas (incluindo vrus) e a contaminao por salmonelas, colif estreptococos dourados, intoxicaes mercuriais ou arse-nicais, colites ulcerosas, etc. No intestino e por todo o tracto digestivo existem numerosos microrganismos como coli, Aerobacterium aerogenes, Clostridium Welchii, Streptococcus faecalis, Lactobacilus bifidux. Estes atacam as protenas e os hidratos de carbono produzindo produtos de putrefaco e fermentao, respectivamente. Os germes anaerbios, como os clostrdios, levam putrefaco proteica com produo de indol e escatol, H,S e histamina. Os germes aerbios, como o Lactobacilus, produzem cido lctico e butirco, custa dos hidratos de carbono.

4.3.3.2.1.

Influncia da dissoluo na absoro

J vimos que existem numerosos factores determinantes da absoro. Efectivamente, o esvaziamento gstrico influi na velocidade de penetrao dos medicamentos na mucosa intestinal. Do mesmo modo, no indiferente o estado fsico em que se encontra o medicamento. Um slido compacto ter mais dificuldade de absoro do que um slido finamente dividido, e este ser absorvido mais lentamente do que uma soluo aquosa ou alcolica. De facto, para que um dado frmaco possa actuar, quando administrado por esta via, ter, antes de mais, que se dissolver nos sucos gastro-intes-

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tinais. Ora, a dissoluo leva certo tempo a realizar-se e, frequentemente, a demora que se regista na absoro a ela devida. A dissoluo duma substncia slida num dissolvente lquido que no reaja com ela, pode expressar-se pela equao de NOYES-WHTNEY modificada (ver pg. 308): de dt

= K S (Cs-C)

em que dcldt a velocidade de dissoluo, S a rea do slido, K uma constante, dependente da agitao do dissolvente e do coeficiente de difuso da droga a dissolver, C a concentrao da substncia no solvente, no tempo t e C^ a sua concentrao na zona de difuso que rodeia a parte no dissolvida. Esta /ona de difuso como que uma pelcula fina, saturada de solvido. Por este facto, Cv pode, na prtica, ser considerado equivalente concentrao de saturao. Assim, a velocidade de dissoluo depender, em ltima anlise, da laxa de difuso das molculas do solvido da zona de difuso para o restante solvente. Claramente que a velocidade de dissoluo poder ser aumentada diminuindo o tamanho das partculas, j que proporcional superfcie da substncia a dissolver. Na prtica corrente h numerosos exemplos desta aplicao (')- A griseofulvina, agente antifngico muito utilizado, pouco solvel nos sucos gstrico e intestinal. Nestas circunstncias, consegue-se melhor absoro por via intestinal empregando-a dividida em p muito tnue. curioso observar-se que administrando 0,5 g de griseofulvina, sob a forma de p micronizado, se conseguem nveis plasmticos idnticos aos obtidos com l g de frmaco pulverizado mais grosseiramente. que a solubilidade da griseofulvina aumenta linearmente com o logaritmo da rea das suas partculas. A Tabela L ilustra o que dissemos.

Tabela L. Nveis plasmticos mdios de griseofulvina no homem em funo da superfcie especfica das partculas do frmaco e da forma farmacutica rea especfica (m2/g) 0,41 0,41 1,56 1,56 Dose (8) 0,5 1,0 0,25 0,5 Nveis plasmticos aps 4 Comprimidos 0,64 0,88 0,68 0,97 horas (mcg/ml) Suspenso 0,70 1,07 0,83 1,60

Extrado de Atkinson et a!. Antibiolics and Chemotherapy, 12, 232 (1962)

(') Observe-se, porm, que nem sempre este conceito tem encontrado confirmao na prtica (G. LEVY Amer. J. Pharm. 135, 78, 1963).

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BAUER e colaboradores demonstraram que a espironolaclona, polente bloqueador da aldosterona, era absorvida numa taxa 50% mais elevada, sob a forma de p microni-zado, em relao absoro registada quando pulverizada de modo convencional. A experincia comparativa efectuou-se administrando o frmaco, nos dois casos, em cpsulas de gelatina. As sulfamidas so mais rapidamente absorvidas por via gastro-intestinal quando se encontram divididas em partculas microcristalinas. Efectivamente, a superfcie dos microcristais mais facilmente molhvel plos sucos digestivos, incrementando-se a sua taxa de dissoluo. Idntico facto foi notado por KAREMI e colaboradores com o cio-ranfenicol, para o qual observaram diferentes velocidades de absoro gastro-intestinal, consoante o dimetro das partculas em que estava dividido aquele antibitico. Assim, se as partculas tinham 200 u, de dimetro, o cloranfenicol era absorvido ao fim de uma hora de ingesto, e s passadas duas ou trs horas quando o dimetro era de 400 e 800 \, respectivamente. A superfcie das partculas ou rea por unidade de massa (S) dada pela expresso

6 P S = x D d em que D o dimelro das partculas e Pi representa o volume ocupado pelo frmaco, sendo P o seu peso e d a sua densidade. Na tabela LI indicamos, a ttulo de curiosidade, as relaes entre dimetros de partcula e superfcies ocupadas por um grama de substncia de densidade igual a 1. Tabela LI. Relao entre o dimetro das partculas e respectivas superfcies especficas (1) Superfcie especfica (n^.g~r) 600 24 12 6 3 1,5 0,63 0,40 0,30 0,15

Dimetro (D) (nm) 0,01 0,25 0,50 1,00 2,00 4,00 10,00 15,00 20,00 40.00

(') Quando se discute o tamanho de partcula c difcil dar uma ideia objectiva do que significa determinado dimetro. Com a finalidade de procurar esclarecer este ponto, lembramos que as partculas do fumo do tabaco oscilam entre O, l e l u,; um p finamente micronizado pode apresentar dimetros de partcula compreendidos entre 0,5 e ln. e a rea ocupada por l g de substncia assim dividida de 6a 12 x IO4 cm-1. Um p obtido em moinhos coloidais ter partculas compreendidas entre 10 e ISQu, com uma rea de 0,4 a 6 X 10-( cnr/g.

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A facilidade de dissoluo , portanto, uma das propriedades fundamentais para que se verifique rapidez na absoro dum frmaco. Isto explica tambm a crena popular de que um medicamento actua melhor quando administrado com gua quente. Efectivamente, regra geral, o coeficiente de solubilidade aumenta quando se eleva a temperatura. JACK LEONARDS, estudando a velocidade de absoro de vrios tipos de aspirina administrada por via gastro-intestinal, chegou concluso que a velocidade mxima com que se atingem nveis sanguneos teraputicos com o produto era depende da sua solubilidade nos sucos digestivos. A Fig. 214 mostra as concentraes plasmticas de sacilato obtidas aps ingesto de vrias preparaes de cido acetilsaliclico (aspirina.

60 -

50 -

40 -

30 J

10 -

. _ _ _ M Aspirina x __.. _x Aspirina tamponada a- o Aspirina em gua quente A 4 Aspirina efervescente ------ Aspirina sdica

10

20 40

30

50

60

Fig. 214. Concentraes plasmticas de salicilatos totais, aps administrao oral de vrias aspirinas" Segundo Leonards, J. Clin. Pharmacol. Therap, 4, 476 (1963)

aspirina tamponada, aspirina administrada com gua quente, aspirina efervescente e acetilsalicilato de sdio) em funo do tempo. Verificou-se que os nveis plasmticos so tanto mais altos e rapidamente obtidos quanto maior a solubilidade da aspirina na gua.

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velocidade de dissoluo dos frmacos nos sucos digestivos pode tambm ser aumentada, incrementando a sua solubilizao na zona de difuso ou, por outras palavras, elevando o valor de C(J segundo a equao de NOYES-WHITNEY. Assim, por exemplo, se o frmaco se comporta como um cido fraco, pode aumentar-se o seu coeficiente de solubilidade elevando o pH do meio. Isto consegue-se adicionando substncias alcalinas ao cido fraco (bicarbonato de sdio, citrato de sdio) ou substituindo-o por alguns dos seus sais hidrossolveis. A penicilina V, sob a forma de sal potssico (mais solvel), melhor absorvida por via gaslrointestinal do que sob a forma de sal e este origina, mesmo assim, melhores nveis plasmticos do que a penicilina V cida, que menos solvel. A Fig. 215 ilustra o que acabmos de expor.

5 -

Horas Fig. 215. Nveis plasmticos de penicilina V depois da administrao de 400000 U. Sob a forma de cido livre Sob a forma de sal de potssio Sob a forma de sal de clcio Segundo H. Juncher e F. Raaschou Anlibiot, Med. Clin. Therap., 4, 497 (1957)

Claramente que a penicilina V potssica ou outro sal de outra substncia ao chegar ao estmago deve ser decomposto pela acidez gstrica, libertando-se o cido medicamentoso insolvel correspondente. Assim, pareceria primeira vista que para efeitos de absoro era indiferente administrar o sal ou o seu cido. Entretanto, tal no acontece

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pois ao dar-se a decomposio gstrica o cido precipita no suco estomacal em partculas extremamente divididas o que permite que se processe mais facilmente a absoro. O que acabmos de citar ocorre com numerosos compostos entre os quais salientamos o barbital e fenobarbital sdicos que so muito melhor absorvidos do que os respectivos barbitricos no salificados pelas razes que apontamos. Quando, por via gastro-intestinal se administra um leo ou uma emulso de leo em gua, a absoro do frmaco dependera do seu coeficiente de partilha O/A. Teoricamente, a absoro das substncias medicamentosas em solues de elevada viscosidade depender da velocidade de difuso das suas molculas para os locais de absoro, mas talvez desempenhe papel primordial a motilidade do prprio tracto gastro-intestinal. No que diz respeito s emulses, tem ainda enorme influncia o tamanho das partculas da fase dispersa. Se a absoro por via gastro-intestinal implica a necessidade de que o frmaco se dissolva ou, pelo menos, se disperse perfeitamente nos sucos digestivos, no tambm de minimizar a importncia da sua lipossolubilidadc, ou melhor, do seu coeficiente de partilha leo em gua. J atrs expusemos a teoria de OVERTON, tendo indicado as condies de absoro para as diversas substncias. Nessa altura referimo-nos ainda ao interesse da ionizao dos compostos, j que so lipossolveis as suas formas no dissociadas. O grau de ionizao de um frmaco , portanto, um dos factores determinantes da velocidade de absoro. S assim se explica que certas substncias facilmente solveis nos sucos digestivos mas inteiramente lipo-insolveis no sejam absorvidas por via gastro-intestinal. Pelo que ficou dito, compreende-se que a velocidade de cedncia de um frmaco, a partir de um medicamento e em condies ptimas para a absoro, largamente influenciada pelo tipo de forma farmacutica. Pode dizer-se que a facilidade de absoro deve aumentar dos comprimidos revestidos (drageias) para as solues aquosas, segundo o esquema: Drageia Comprimido > Cpsula > P > Suspenso > Emulso O/A * > Soluo aquosa Como corolrio do que se exps, sempre que se pretenda uma aco meramente local no intestino, deve procurar-se que o frmaco se dissolva o menos possvel nos sucos digestivos. o que sucede com certos anti-helmmticos, que devero actuar sobre os vermes do intestino grosso e cuja absoro gastro-intestinal no , por isso, desejvel. Nesses casos, de que pode servir de exemplo a fenotiazina para uso veterinrio, no recomendvel utilizar o frmaco dividido em partculas de pequeno dimetro. Com efeito, uma vez que a velocidade de absoro no intestino delgado funo da superfcie das partculas, quanto maiores elas forem tanto menor ser a superfcie total apresentada e, portanto, mais lenta a sua disperso ou dissoluo nos sucos digestivos.

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4.3.3.2.2. Influncia da forma cristalina do frmaco na absoro A lei de NOY[;S-WHITNEY demonstra ainda que a taxa de dissoluo afectada polo polimorfismo dos cristais medicamentosos c sua hidratao ou sol v taco, uma vez que estes factores influenciam o valor de C. Muitos compostos so susceptveis de se apresentar sob duas ou mais formas cristalinas, calculando-se que cerca de um tero das substncias orgnicas conhecidas manifeste polimorfismo. Habitualmente, os derivados deste gnero apresentam caractersticas fsicas diferentes, podendo dizerse que cada i p de cristais da mesma substncia tem, em regra, pontos de fuso, coeficientes de solubilidade c densidades d i f-rentes. Hspecialmentc em consequncia da diversa solubilidade que manifestam, compreende-se que o tipo cristalino do Trmaco tenha influncia na velocidade de absoro. Por esta ra/o, o mesmo frmaco poder aprescntar-se em estados mais ou menos activos do ponto de vista farmacolgico. Um composto que apresente polimorfismo pode ser tcrmodinamicamcnlc instvel pois que tende a transformar-sc na forma estvel. O i/-se, ento, que a substncia mcfa.Mvvc/. Em regra, a forma estvel apresenta ponto de fuso mais elevado c menor solubilidade do que a forma meastvel. Como a converso da forma metastvcl c extremamente lenta, empregam-se algumas vcz.cs cm farmcia os derivados mclustvcis, devido sua maior solubilidade, j que limitada a vida de um produto farmacutico. A rihoflavina ou vitamina B., aparece cm trs estados cristalinos, cujos coeficientes de solubilidade variam em larga medida: mg, 8 mg e 120 mg por l (K) ml de gua. a 25"C. R evidente que a forma mais aconselhvel . sem dvida, a mais solvel, que tambm apresenta o mais baixo ponto de tuso. O acetato de cortisona aparece em cinco diferentes estados cristalinos, conhecidos por formas /. 2, J. 4 c J. As formas / e J podem ser obtidas separadamente ou cm conjunto, e so consideradas estveis, tendo, de preferencia, sido utilizadas em comprimidos. A forma J tem sido preparada em presena de gua e corresponde a uma hidratao do produto, devendo ser usada em suspenses orais. Com ela se conseguem dimetros mdios de partculas da ordem de K) p. As substncias podem lambem aprescntar-se sob a forma amorfa, que mais solvel do que a respectiva forma cristalina. O anidrido arsenioso, por exemplo, solvel na gua na proporo de 40 p/l quando amorfo, e apenas de 14 g/1 quando cristalino. A novobiocina amorfa cerca de dez vezes mais solvel do que a cristalizada. Acontece que as suspenses de novobiocina amorfa tendem a cristal i/ar. podendo, porm, rctardar-se esta converso por intermdio da associao de mctilcclulose. Grande nmero de substncias orgnicas em soluo tende a formar associaes com o dissolvente, as quais tomam o nome de solvamos. As sultamidas. a quinina, os

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barbitricos, as xantinas, os esterides e as tctraciclinas, por exemplo, podem facilmente originar estruturas hidratadas. Compreende-se que a velocidade de dissoluo da forma anidra dum composto no seja necessariamente idntica apresentada pela forma hidratada. Assim, a cafena, a teofilina e a ampicilina, ao contrrio do que seria de esperar, so mais solveis na gua quando anidras do que quando hidratadas. Isto no se verifica com alguns solvatos orgnicos, como os que se formam com dissolventes do tipo do acetato de etilo, do lcool amflico ou da acetona. As formas solvatadas da fludrocortisona com acetato de etilo so muito mais hidrossolveis do que as no solvatadas. A triancinolona mais utilizada em solvato eom u acetona (acetonido da triancinolona) do que sob a forma livre.

4.3.3.2.3.

Influncia dos adjuvantes na absoro

Determinadas substncias podem favorecer a absoro dos frmacos por via gastro--intestinal. Consideraremos como adjuvantes de absoro os compostos capazes de proteger o frmaco da destruio plos sucos digestivos e, principalmente, de originar com ele complexos mais facilmente absorvveis. Algumas misturas eutticas podem ser utilizadas com a referida finalidade, designadamente as asssociaes de sultatiazol com a ureia. Neste caso observou-se que ao juntar a mistura gua se formam suspenses de partculas tnicrocristalinas de sulfa-tiazol. A maior velocidade de absoro devida, em ltima anlise, mais rpida dissoluo do frmaco nos suco; digestivos. Os complexos de cloridrato de tetraciclina com cloridrato de glucosamina ou de tetraciclina base com hexametafosfato de sdio constituem outro exemplo de incremento de absoro, embora ainda no esteja bem esclarecido qual o mecanismo por que actuam. Entretanto, certas amidas aumentam a absoro da prednisona e da predni-soiona. A benzometamina, conhecido antcolinrgico, melhor absorvida em presena de cidos actico, propinico ou butrico. O sulfato de lobelina origina, normalmente, nveis sanguneos de 0,3 mcg/ml. Este valor pode ser largamente aumentado (1,8 mcg/ml) quando se mistura o frmaco com pequenas quantidades de carbonato de magnsio ou de fosfato triclcico. A vitamina B6 parece ser melhor absorvida quando em presena de D-sorbitol. O mesmo efeito tem sido descrito para a vitamina B|2, em elevadas concentraes orais (l mg). J, porm, com fraca posologia de B|2 parece que o sorbitol desempenharia aco retardadora da absoro intestinal. O EDTA parece aumentar de um modo geral a absoro dos frmacos, pois captando o clcio presente nas membranas torna maior o dimetro dos poros ou incre-

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menta os espaos existentes entre as clulas. Um outro mtodo de incrementar a absoro consiste em empregar misturas eutticas. Com efeito, se a um composto pouco solvel for adicionada uma substncia hidrossolvel que com ele origine um eutctico de esperar que se exalte a solubilidade do primeiro produto, pois parece que ao absorver-se o segundo, aquele fica dividido em partculas muito pequenas e, por isso, mais rapidamente susceptveis de se dissolverem. O sulfatiazol ou o acetaminofeno com a ureia constituem eutticos que satisfazem ao que referimos. O mesmo sucede com a associao de reserpina ou de sulfatiazol PVP j que h formao de um coprecipi-tado que mais solvel na gua. A nifedipina, frmaco muito pouco solvel na gua, melhora a sua solubilidade e a sua biodisponibilidade quando associada PVP. Ns prpios melhormos a sua solubilidade c biodisponibilidade utilizando-a em mistura com o manitol. A adio de agentes tensioactivos s substncias medicamentosas pode facilitar a sua absoro.Os tarmacos, lomando-se molhveis pela aco do tensioactivo, contactam mais facilmente com os sucos digestivos, o que facilita a sua disperso. Assim, no s as suspenses ou emulses O/A para o uso oral, mas os comprimidos, as cpsulas e os ps podem conter agentes que ocasionem diminuio da tenso superficial. O efeito dos tensioactivos na absoro intestinal conhecido desde longa dala alravs do que se passa com o metabolismo das gorduras. Efectivamente, estas, depois de saponificadas pelas lipases, libertam cidos gordos, cuja disperso sob a forma de emulso O/A e conseguida custa dos sais biliares que funcionam como emulgentes. Neste princpio fisiolgico se baseia a associao de substncias tensioactivas a frmacos de tipo gordo, como as vitaminas lipossolveis. A vitamina A, por exemplo, melhor absorvida por via gastro-intestinal quando em presena de emulgentes do tipo O/A. A adio de tensioactivos poder ser prejudicial em certos casos, designadamente quando o frmaco seja destrudo pela acidez do suco gstrico, pois havendo mais ntimo contacto entre a droga e o cido clordrico a alterao tambm mais fcil. Inversamente, a adio de susbstncias hidrfobas a um frmaco retarda a sua molha-bilidade e, subsequentemente, a absoro gastrointestinal. bem conhecido, por exemplo, o que se passa com alguns comprimidos que contm aprecivel quantidade de estearato de magnsio, composto hidrfobo, como lubrificante: a absoro susceptvel de se prolongar de tal modo que os comprimidos apresentem uma aco retarda ou sustentada como muitas vezes se diz. DONAL.D SORBY e GACE Liu verificaram que as misturas antidiarreicas contendo substncias do tipo da atapulgite retardam a absoro gastro-intestinal de compostos aminados, como a promazina. A absoro lenta desejada algumas vezes. Quando o perodo de semivida biolgica do armaco muito pequeno, isto , elevada a sua velocidade de eliminao, pode pretender-se que ele seja absorvido lentamente, numa taxa constante, de modo que se assegure o nvel teraputico sanguneo por vrias horas. Atendendo a que as liga-

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coes de muitos frmacos com compostos macromoleculares originam complexos, dos quais o frmaco s absorvido depois de libertado de tais combinaes, tem sido utilizadas resinas trocadoras de ies, de elevado peso molecular, para fixarem as substncias medicamentosas. Depois de ingerido um medicamento, sob a forma de comprimido, por exemplo, o frmaco vai sendo libertado lentamente do complexo para os sucos digestivos e s essa forma livre absorvida. Deste modo, conseguem-se, hoje, muitas preparaes medicamentosas que, devido progressiva e lenta absoro a que do origem, constituem formas farmacuticas de aco prolongada (retardada ou sustentada). Certas macromolculas no absorvveis e electricamente carregadas podem, pelo contrrio, incrementar a taxa de absoro. Este aumento de absoro devido ao efeito de DONNAN e ocorre quando a macromolcula e a droga apresentam carga semelhante, possuindo a droga a capacidade intrnseca de penetrao na mucosa gastro-intestinal. Representando as concentraes da droga, carregada negativamente, no plasma c no tracto gastro-intestinal, por [D~] e [D~] , respectivamente, e admitindo que a concentrao da macromolcula, tambm com carga negativa, [M \, teremos:

l+ [D-]., o que traduz um aspecto da equao de DONNAN. Desta equao se verifica que logo
[D ]

que a concentrao da macromolcula [M j, seja superior a zero, a relao

", [D] K

maior do que a unidade, o que prova que o efeito da macromolcula favorecer a passagem do lmen intestinal para o sangue. Exemplificaremos numericamente o que se disse, admitindo que desejvamos saber a relao provvel entre a concentrao gastro-intestinal de bcnzilpcnicilina sdica a que se associou carboxmetilcelulose sdica. So duas drogas tipicamente aninicas e pelo que se escreveu a macromolcula de CMC dever incentivar a absoro da penicilina. Suponhamos que a administrao oral correspondeu a uma concentrao de 4 x l (H mole/1 de benzilpenicilina sdica com 12 x IO"3 mole/litro de carboximetilcelulose. Aplicando a frmula antecedente vir

[D-JP [D-]t

12 x 4 x

o que significa que dever existir uma relao de 2:1, entre a quantidade de antibitico existente no plasma e no tracto gastro-intestinal.

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4.3.3.2.4. Transformaes no intestino J vimos atrs que muitos frmacos so absorvidos no eslado de combinaes com substncias presentes na mucosa. Compostos, como os barbitricos, que so pouco solveis em gua e dificilmente dispersveis, combinam-sc com as protenas do tecido mucoso e formam complexos hidrossolveis. Este gnero de bioconjugao frequente, podendo apontar-se, entre outros casos, a ligao com o cido glicurnico. At h pouco empo admita-se que a formao de glicurnidos se processava exclusivamente no fgado e nos rins. Hoje, sabe-se que muitos frmacos so conjugados com o cido glicurnico ao nvel da mucosa gastro--intestinal. Entre eles, citamos a tiroxina e a triiodotironina, que so transformadas em glicurnidos durante a absoro gastro-inteslinal. Outras modificaes so susceptveis de se produzir no intestino, designadamente as efectuadas por hidrlise. As substncias de naure/a proteica, como a insulina, as anlitoxinas, as hormonas do lbulo anterior da hipfise, ctc., so cindidas por hidrlise, originando aminocidos e peptdeos de menor peso molecular. Este facto impede o seu emprego por via gastro-intestinal, j que o trnsito pelo tracto digestivo ~ , . A ocasiona a sua destruio. Cadeia Cadeia / / \ \ longa 3 curta / Esterificao Nalguns casos, a hidrlise , pelo contrrio, Captao necessria para que se promova a absoro do frmaco. J vimos o que se passa com as gorduras, que so em pane absorvidas depois de hidrosadas Secreo nos seus elementos constitutivos (cidos gordos e glicerol). Com os sleres do colesterol sucede um facto semelhante. Na realidade,, cerca de 50% dos triglicerdeos alimentares so absorvidos sob a forma de monoglicerdeos pelas clulas da mucosa. para os Quanto aos cidos gordos libertados observa-se linftic igualmente excelente absoro se as suas molculas Fig. 216. so pequenas ( < l - 1 2 tomos de carbono) e ento passam directamente das clulas mucosas para a veia porta, j que so hidrossolveis ou hidrodispersveis. Os cidos gordos de longa cadeia so rodeados por um retculo endoplasmlico e formam os quilomicrons, os quais deixam as clulas mucosas e penetram nos vasos linfticos. Na Fig. 216 esquematizam-se os fenmenos citados.

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Alguns esteres do cloranfenicol, como o palmitato, so empregados por via oral. Para que o antibitico seja absorvido necessrio que o palmilato, que menos solvel do que o cloranfenicol livre, seja saponifcado pelas esterases pancreticas. Tem-se verificado que essa hidrlise s possvel quando o palmitato de cloranfenicol se apresente no estado amorfo ou em agulhas microcristalinas de 5 a 7 ^ de dimetro. Se estiver presente uma quantidade de cristais tabulares (forma polirmrfica A) superior a 10%, observa-se que os nveis plasmticos de cloranfenicol so substancialmente diminudos. Isto cxp!ica-se pela rn disperso dos cristais nos sucos digestivos, que no tm, assim, capacidade de promover a hidrlise do palmitato. Como este no directamente absorvido pela mucosa, necessrio que seja saponifcado, previamente, pelas esterases, originando cloranfenicol livre, j susceptvel de absoro.

4.3.3.2.5.

Modo de administrao

Atendendo s circunstncias que deixamos expressas precedentemente, considera-se que, em mdia, um frmaco administrado por via gastro-intestinal atinge a concentrao plasmtica mxima ao fim de 30 minutos a uma hora e meia aps a ingesto. A absoro mais rpida quando o medicamento administrado em jejum, com gua. H maior lentido quando ingerido com leite ou com sopa, por exemplo. A ingesto com o estmago repleto, isto , depois das refeies, ocasiona absoro mais lenta. A absoro gastro-intestinal de muitas drogas largamente afectada pela presena de alimentos, havendo frmacos que nessas condies demoram mais tempo a passar corrente sangunea, enquanto que com outros se incrementa a velocidade de absoro. Na Tabela LU, adaptada de um trabalho de WELLIN, reportam-se diversos tipos de comportamento. particularmente curioso o facto de muitos medicamentos lipossolveis melhorarem a sua absoro quando administrados com dietas gordas. Tal facto foi referido pela primeira vez a propsito da griseofulvina que se verificou originar nveis sricos muito mais altos quando ingerida juntamente com gorduras do que quando administrada em jejum ou em conjunto com substncias proteicas. Tem-se admitido vrias explicaes para este evento, que no indito com a griseofulvina, as quais so relatadas por BRI e SANNIE (1980) numa interessante reviso de conjunto (Buri, P. e Sannie, E. Journe cTenseignement Post-Universitaire du 16 Murs 1980 Institute Gilkinet, Lige, 1980): os lpidos podem desempenhar o papel de simples dissolventes de compostos pouco ou nada hidrossolveis; os cidos gordos presentes aumentam a permeabilidade das membranas; libertao de colecistoquinina, o que provocaria a contraco da vescula biliar e a secreo de lipases pelo suco pancretico, originando-se uma pseudo-soluo constituda por micelas que podem atravessar as clulas epite-liais da mucosa intestinal.

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Tabela LM. Grupo l (Reduo da absoro) Vrias eritromicinas Vrias penicilinas Vrias tetraciclinas Antipirina Aspirina lcool Isoniazida Levodopa Rifampicilina Teofilina

Frmacos que sofrem alteraes da absoro gastro-intestinal em presena de alimentos Grupo U (Demora da absoro) Vrias cefalosporinas Vrias sulfamidas Paracetamol Cimetidine Furosemida Digoxina Eriiromicina Grupo III (No h variao da absoro) Vrias penicilinas como amoxicilina Cefradina Metromidazol Oxazepam Prednisona Teofilina Espiramicina Grupo IV (Aumento da absoro) Ciclacilina Diazepam Dicumarol Griseofulvina 8-metoxaleno Nitrofurantona Propanolol Riboflavina Hetacilina

Adapladu de P. WKLLJNO Phannacy Int., l, 14, 1980

De um modo geral, os lquidos quentes favorecem a absoro, recomendando-se o seu emprego quando se administram, por exemplo, barbitricos ou anti-histamnicos.

4.3.4.

ADMINISTRAO RECTAL

O recto constitui a poro menos flexuosa do intestino grosso, estendendo-se desde a altura correspondente terceira vrtebra sagrada at ao nus. O seu comprimento oscila entre 12 e 15 centmetros, podendo ser consideradas duas pores antomo-his-tologicamente diferenciadas: o recto plvico e o recto perineal. O primeiro , pelas suas caractersticas, a verdadeira terminao do intestino grosso. Constitui a chamada ampola rectal, que a poro mais volumosa e exlensa. O recto perineal (canal anal) a seco que continua a ampola rectal para o exterior, apresentando cerca de 2 a 3 centmetros de comprimento e sendo mais estreito e fixo do que esta. A histologia do recto plvico mostra as mesmas tnicas constitutivas do intestino: serosa (em parte da sua extenso), muscular, submucosa e mucosa (com o seu epitlio, crion e muscularis mucosae}. A assentada epitelial particularmente rica em clulas caliciformes, elementos mucparos que lhe conferem acentuada diferena em relao mucosa do intestino delgado. Se bem que o epitlio do intestino grosso se no destine, fundamentalmente, absoro fisiolgica, observa-se, porm, que o recto constitui uma boa v i a de absoro. Efectivamente, o sangue do recto drenado pelas veias hemorroidais, distribudas em

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trs grupos distintos: a) veias hemorroidais superiores, que se ligam veia poita heptica e se distribuem pela ampola rectal; b) veias hemorroidais mdias, que recebem, tambm, ramos ampolares e confluem na veia cava inferior; c) veias hemorroidais inferiores, que comunicam igualmente com a veia cava e se distribuem na regio anal. Todavia, da parte mais elevada da regio anal partem vasos que se lanam nas hemorroidais superiores. A circulao linftica desta regio formada por redes nascidas na mucosa e submucosa donde resultam vasos que se dirigem ao canal torcico que, por seu turno, se abre na confluncia das veias subclvia e jugular interna esquerdas. Na Fig. 217 mostram-se, em esquema, as alulidas relaes.

Veia Jugular Direita Veia Subclvia Direita Veia Cava Superior .. Canal Torci

Veia Cava Inferior -

Veia Ilaca Primitiva Veia Veia Hemorroidal Mdia Veias Hemorroidats

Veia Jugular Esquerda Veia Subclvia Esquerda * * - - - Gnglioa Inguinais > Fig. 217. Esquema da circulao rectal

519

4.3.4.1.

Absoro

Em face da topografia vascular e linftica apresentada pelo recto de prever que a maior parte dos frmacos a absorvidos passe directamente ao fgado, atravs da circulao portal. Admitindo, porm, que alguma substncia medicamentosa seja absorvida pelas hemorroidais mdias e plos canais linfticos, pode pensar-se que essa

poro do frmaco escape aco directa do fgado. Quanto s hemorroidais inferiores, parece que no interessam, em razo da sua localizao, ao processo de absoro. Estas concluses apresentam muito interesse quanto ao destino dos farmacos por via rectal e quanto importncia desta via, comparada com a gastro-intestinal. Durante vrios anos pensou-se que a via rectal ofereceria ntidas vantagens sobre a oral. uma vez que se admitia que os farmacos absorvidos na ampola rectal escapavam s modificaes sobre eles exercidas pelo fgado. Dizia-se, assim, que os farmacos escapavam barreira heptica. Tal facto poder-se-ia revestir de imenso interesse, porquanto muitas das substncias so transformadas no fgado, modificando-se a sua actividade farmacolgica. Sc bem que esta vantagem no seja actualmente considerada como inteiramente vlida j 1 ), outras h, mais consistentes, que se podem resumir do seguinte modo: um medicamento introduzido no recto no sofre as transformaes qumicas devidas ao contacto com os sucos digestivos; possibilidade de administrao de produtos mal suportados por via oral. em razo das propriedades emticas ou irritantes gstricas que eventualmente apresentam ou, mais simplesmente, pelo mau sabor ou cheiro de que sejam dotados; facilidade de administrao, especialmente cm pediatria ou em geriatria; substituio da via parenlrica, quando a administrao oral esteja contra-indi-cada ou inacessvel (alterao do mecanismo de deglutio). Quando se compara a absoro rectal dos farmacos com a reali/ada ao nvel da mucosa gastrointcstnal, verifica-se que a primeira no inferior segunda. B L C H I afirma mesmo que a absoro por via rectal , ordinariamente, mais rpida e completa do q ue por via oral. De facto, a permanncia dos medicamentos no estmago e as eventuais alteraes qumicas sofridas explicam, em certa medida, o conceito formulado. Esta opinio no partilhada por todos os autores, havendo alguns que chegam a recomendar que as posologias por via rectal sejam superiores s habitualmente estatudas para administrao oral (os excipientes dos medicamentos utilizados naquela via ai a pelariam as mucosas com uma pelcula viscosa, que dificultaria a absoro l. Apesar das divergncias assinaladas, mais geral o conceito de que a via rectal possa substituir a via gastro-intestinal para iguais quantidades de frmaco, aceitando-se que a absoro seja, inicialmente, mais rpida. Por outras palavras, obtm-se nveis sanguneos comparveis em menor perodo de tempo quando a droga administrada por via rectal, o que no significa que a taxa de absoro seja forosamente tambm mais f l ) BITIIER assegura que cerca de 50% de um frmaco, administrado por via rectal, passam directamente circulao geral, escapando barreira heptica (absoro pelas veias hemorroidais mdias).

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elevada. Por motivos da aco irritativa exercida plos farmacos sobre a mucosa do recto mesmo aconselhvel que a quantidade de substncia medicamentosa administrada no ultrapasse os 4(H) a 500 mg, de uma s vez. Quando se compara a via rectal com a via parenteral (intramuscular e hipodr-mica), o problema, j de si complicado ao considerar-se isoladamente cada via, assume aspectos de grande complexidade. Efectivamente, pode acontecer que a via rectal proporcione uma mais rpida absoro, especialmente quando comparada com a absoro de medicamentos injectveis oleosos. No que diz respeito, porm, taxa do frmaco absorvido, parece que, regra geral, a via parenteral proporciona nveis plasmticos medicamentosos mais elevados. Contudo, REN FABRE e colaboradores, ao compararem as diversas vias de administrao, demonstraram que a sulfanilamida era absorvida, em ces, numa taxa que diminua pela ordem seguinte: via intraperitoneal, oral, rectal e intramuscular. Estes resultados, como muitos outros aparentemente discordantes do conceito generalizado, podem ser explicados pelas diferenas de veculos utilizados nas vrias administraes e, principalmente, por ser sempre difcil e perigoso extrapolar, para o homem, resultados obtidos com animais de experincia. enorme a gama de compostos teraputicos que se administram por via rectal. Os digitlicos, alcalides, barbitricos, antitssicos, antibiticos, dilatadores coronrios, hipnticos, etc., constituem um plido exemplo da importncia de que se reveste esta via. Os factores dominantes na absoro rectal so essencialmente idnticos aos que regulam a absoro por outras mucosas. Assim, o coeficiente de partilha leo/gua da poro indissociada da molcula do frmaco e o seu grau de ionizao constituem as principais propriedades que regulam a velocidade e a taxa de absoro. O pH do lquido da ampola rectal oscila entre 6,8-7,2, apresentando muilo pequena capacidade tampo. Por este facto, os farmacos dissolvidos no lquido rectal modificam, mais ou menos profundamente, o pH, consoante a sua natureza e o seu grau de dissociao. Deste modo, os cidos e bases fracos so mais rapidamente absorvidos do que os compostos altamente ionizveis. SHANKER demonstrou, por exemplo, que os farmacos que se comportam como cidos so absorvidos mais facilmente quando o pH do contedo rectal se torna propositadamente mais baixo. Os electrlitos orgnicos fracos, que sejam facilmente solveis nos leos, so tambm absorvidos com rapidez. As taxas e velocidades de absoro rectal de vrias suifamidas foram estudadas em ratos por KAKEMI e colaboradores. Observaram que as formas no ionizadas eram mais prontamente absorvidas e que as suifamidas peneiravam melhor na mucosa rectal de que as lipo-insolveis. Verificaram, tambm, existir uma barreira ligeiramente cida na zona recto-plasmtica e que o pH do medicamento influenciava largamente a absoro. Tudo leva a crer, portanto, que a absoro rectal efectuada por transporte passivo e subsequentemente influenciada, como a gastro-ntestinal, pela velocidade de difuso e pela lipossolubildade do frmaco.

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4.3.4.1.1.

Excipientes

A absoro dos frmacos por via rectr' no pode, porm, ser considerada indepen dentemente dos excipientes ou veculos utilizados. Os supositrios, os recto-tampes e os enemas e microenemas constituem as formas farmacuticas empregadas por esta via. Nelas utilizam-se excipientes slidos (oleossolveis ou hidromiscveis), como nos supo sitrios c rccto-tampes, ou lquidos, no caso dos enemas. Quando o frmaco administrado sob a forma de supositrio com excipiente oleossolvel necessrio que este funda, originando emulses ou pseudo-emulses no lquido rectal. Se a substncia medicamentosa for incorporada cm supositrios de excipiente hidromiscvel ou em recto-tampes haver, pelo contrrio, formao de uma soluo ou pseudo-soluo com o lquido da ampola rectal, no sendo preciso que se verifique a fuso do excipiente. Quando se trate de enemas ou de microenemas, o veculo medicamentoso constitudo por gua, glicis vrios, como a glicerina, ou por leos. Nestes lquidos o frmaco encontrar-se- dissolvido, suspenso ou emulsionado. A velocidade de difuso do frmaco do excipiente para a mucosa limita, como se compreende, a velocidade de absoro. A tenuidade das partculas da substncia medicamentosa, a sua solubilidade no excipiente e, ainda, a eventual tendncia do frmaco para formar complexos com os agentes tensoactivos presentes, so factores de enorme importncia. ALLAWALLA e RIEGELMAN estudaram estas influncias, designadamente a facilidade do frmaco originar solues saturadas no lquido rectal, medida que abandona o veculo medicamentoso. Assim, se uma droga administrada em supositrios de manteiga de cacau for muito oleossolvel e estiver presente em pequena quantidade nos supositrios, ter fraca tendncia para se dispersar no lquido rectal. Pelo contrrio, esta repartio ser mais fcil se o frmaco for dificilmente solvel no excipiente e nele estiver presente em quantidades correspondentes saturao. Do mesmo modo que deixmos dito para a absoro gastro-intestinal, a elevada viscosidade dos veculos, designadamente dos excipientes temperatura do corpo, dificulta a absoro. A presena de agentes tensioactivos pode ser favorvel ou desfavorvel absoro rectal, consoante os casos. Assim, a absoro do iodeto de sdio acelerada pela presena do polissorbato 20 ou do sulfato de laurilo e sdio que retardam, porm, a penetrao rectal do iodofrmio c do triiodofenol. Este diverso comportamento devido complexao dos dois ltimos frmacos pelas micelas dos emulgentes, ao contrrio do que sucede com o iodeto de sdio, que apenas beneficia da sua presena (maior superfcie de contacto entre o frmaco e a mucosa e aco peptizante exercida sobre a mucosa pelo tensioactivo). O mencionado tipo de interaco consiste na complexao dos frmacos pelas micelas dos emulgentes. Como estas so demasiado volumosas, no podem passar

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atravs das membranas porosas e, portanto, o complexo tambm no susceptvel de ser absorvido. A formao de micelas, porm, s se produz quando a concentrao do agente tensioactivo excede um determinado valor (concentrao crtica micelar). Assim se compreende que o mesmo tensioactivo possa exercer efeito positivo ou negativo na absoro, consoante a concentrao em que se encontra. Em concentraes inferiores concentrao crtica micelar aumenta a absoro, por ser igualmente aumentado o contacto entre o frmaco e a mucosa. Acima da concentrao crtica micelar parte do tensioactivo originar micelas que podem complexar o frmaco, retardando a absoro. A Fig. 218, retirada de um trabalho de KAKEMI et ai., ilustra as absores rectais do sulfisoxazol em presena de diversas concentraes de polissorbato 80.

10 20 % de polissorbato

30

Fig. 218. Efeito da concentrao de polissorbato 80 nos nveis sanguneos obtidos com o sulfisoxasol por via rectal Segundo Kakemi et ai. Chem. Pharm. Buli. (Tokyo), 13, 976 (1965) Paralelamente com o fenmeno relatado no deve ser esquecido o facto de alguns tensioactivos aninicos poderem formar precipitados com frmacos catinicos, do mesmo modo que os tensioactivos catinicos podero reagir com drogas aninicas. Os compostos insolveis formados so muitas vezes inabsorvveis, razo por que se deve evitar esta incompatibilidade na prtica farmacutica.

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Por ltimo, chamamos a ateno para a importncia de que se reveste a escolha do tensioactivo adequado, pois, alm das limitaes citadas, a absoro pode ser favo recida especificamente por um dado tensioactivo ou retardada por outro, quimicamente muito semelhante.

4.3.4.1.2. Cintica da absoro Convimos, portanto, que a absoro rectal est dependente de vrios parmetros. A sua cintica tem sido estudada especialmente por RIEGELMAN e CROWELI, que demons traram a semelhana entre a absoro pelo recto e plos clons. , porm, pertinente chamar a ateno para a diferena entre a administrao de um enema e de um supo sitrio ou de um microenema. No primeiro caso, a rea de aplicao do medicamento muito maior do que quando se administram supositrios ou microenemas, uma vez que estes s contactam com a ampola rectal. A absoro pelo clon ou pelo recto plvico processa-se, porm, em moldes semelhantes. Pode dizer-se que a difuso do frmaco do excipiente ou veculo para a mucosa obedece s leis da difuso radial. Efectivamente, uma poro do clon ou a ampola rectal podem ser considerados como cilindros ocos, de extremos tapados, onde os frmacos se difundem unicamente em direco radial. - '- , RIEGELMAN e CROWELL, baseados neste princpio, estudaram, em ratos, a cintica de absoro de compostos marcados com 131I. Os seus estudos que, diga-se de passagem, tm servido para alicerar

as investigaes subsequentes de outros autores, conduziram concluso de que a absoro rectal corresponde a uma reaco de pseudo-primeira ordem: Kt hg (N~Nf) = hg (No- N ) - 2,303 em que: N N. No K = = = = '"',
: t

dose detectada por uma cintilador no tempo ; .-.' . dose detectada pelo cintilador no fim da experincia; dose total administrada; velocidade especfica da reaco.

A constante especfica da equao traduz a velocidade de absoro dos compostos e depende, como facilmente se deduz, de vrios factores, designadamente da difuso e da frmula utilizada.

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.;-, 4.3.4.1.3. Solubilidade relativa dos frmacos e excipientes Postas estas generalidades, vejamos qual , habitualmente, o comportamento de um medicamento aplicado na mucosa rectal, tendo em ateno simultaneamente o frmaco e os excipientes utilizados. ALBUQUERQUE, na sua tese de doutoramento subordinada ao ttulo Administrao de frmacos por via rectal, tira algumas concluses inteiramente pertinentes quanto absoro das drogas pela mucosa do recto, consoante a natureza do veculo em que se administram. Assim, a absoro , cm geral, mais rpida quando se usam solues ou suspenses aquosas dos frmacos. A substituio da gua por leos fluidos, como o azeite, retarda a absoro, essencialmente quando a droga se encontra presente em pequena quantidade, estando longe de atingir a saturao do veculo. No caso dos supositrios, obscrvou-se incremento de absoro quando os frmacos hidrossolveis so administrados em excipientes hidrfobos, como a manteiga de cacau; pelo contrrio a absoro retardada se o frmaco hidrossolvel se incorpora num excipiente miscvel ou solvel na gua; os excipientes mucilaginosos, como os polissorbatos, originam uma cadncia lenta, geralmente imperfeita (efeito micelar); os compostos hidro-insolveis so melhor absorvidos em veculos oleosos lquidos, como o azeite, do que em excipientes hidrfobos, no emulsivos. Dos elementos que acabmos de expor, podemos tirar as seguintes ilaes: a) Quando se pretende uma rpida aco medicamentosa sistmica, dever recor-:; " rer-se a um excipiente gordo hidrfobo no qual o frmaco seja insolvel e possa incorporar-se em suspenso; b) se se requer absoro mais lenta, dever eleger-se um excipiente gordo dotado de certa hidrofobia, no qual o frmaco se no dissolva; r) a incorporao de frmacos oleossolveis em excipientes gordos hidrfobos retarda a absoro; d) a absoro de frmacos incorporados em excipientes hidrossolveis ou hidro-miscveis , regra geral, mais lenta do que quando administrados em excipientes gordos; e) a presena de agentes tensioactivos numa medicao rectal pode ter o efeito de acelerar ou retardar a absoro, tudo dependendo da sua quantidade e das incompatibilidades a que pode dar origem.

4.3.4.2.

Aco tpica

A administrao rectal, alm de constituir uma boa via para absoro sistmica dos medicamentos, tambm pode servir para estimular o reflexo da defecao por aco irritante sobre a mucosa ou destinar-se aplicao tpica de medicamentos, regra geral anti-inflamatrios.

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A fim de promover o reflexo da defeco cmpregam-se supositrios, como os de glicerinagelatinada, ou os de sabes com glicerina Como medicaes tpicas curativas da mucosa rectal tm sido utilizados frmacos antiinflamatrios, como a hidrocortisona, adstringentes, como os taninos, drogas possuidoras de aco vitamnica P, etc. Os supositrios e algumas pomadas anti-hemor-rodrias constituem exemplo destas medicaes. Algumas vezes utilizam-se anestsicos locais, como a novocana, e potentes vasoconstritores, como a levorrenina. Do mesmo tipo so ainda alguns enemas cuja aco tpica meramente rectal. Como a medicao tpica se destina a permanecer na mucosa sem que o frmaco seja absorvido para a corrente circulatria, tambm conveniente que o excipiente escolhido seja dotado de alta viscosidade. Por outro lado, deve-se ter aqui bem presente toda a mecnica de absoro, procurando agora diminuir a sua velocidade pelo conhecimento dos factores que nela interferem. Por ltimo, conveniente ter em ateno a sensibilidade individual da mucosa do recto, especialmente nas proctites, e levar em considerao que muitos pacientes no retm facilmente o medicamento, por este lhes produzir uma sensao anloga neces sidade de defecao.

4.3.4.3. Aco tpica e absoro plos clons J dissemos que a absoro plos clons se processava de modo semelhante absoro rectal. Quando, por via rectal, se administra um elevado volume de lquido (injeco rectal, enema ou clister), esse lquido penetra nos clons, espalhando-se, em funo do seu volume, por uma zona mais ou menos extensa do intestino grosso. Os enemas podem destinar-se a uma aco meramente local ou a conter substncias que devam ser absorvidas. Os enemas de aco local podem ser evacuantes ou purgativos (gua, solues de sabo, de sulfato de magnsio, de glicerina; infuses de sene; leos; emulses oleosas e de parafinas; etc.), anti-helmnticos, emolientes, adstringentes, carminativos, etc,, ou destinarem-se a exame radiolgico dos clons (clisteres opacos). Os enemas podem ainda ter como finalidade uma absoro sistmica dos frmacos neles contidos. Neste tipo de medicao podem ser considerados enemas alimentares com base em glicose, leite, peptona, gema de ovo, etc. A sua utilizao tem sido feita em doentes com obstruo das vias digestivas superiores. Os clisteres contendo hipnticos, como o hidrato de cloral, ou anti-espasmdicos, como soluo aquosa de valerato de amnio, tambm se tm utilizado como medicao sistmica. No podemos terminar este subcaptulo sem chamar a ateno para o facto dos microenemas, cujos volumes esto compreendidos entre l e 10 ml, actuarem em zona

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diferente do intestino grosso. Efectivamente, estas preparaes, tambm conhecidas por microclismas, destinam-se a desenvolverem o seu efeito medicamentoso na ampola rectal e, por isso, as considermos em conjunto com os supositrios e recto-tampes.

4.3.5.

ADMINISTRAO NASAL

A mucosa nasal constitui uma superfcie de administrao, tanto para medicamentos de aco tpica (anti-infccciosos, vasoconstritores, antcongestivos), como de aco geral. Entretanto, pode dizer-se que, na maioria das vezes, a administrao nasal se destina a efeitos locais, finalidade que exige boa penetrabilidade medicamentosa, sem que, contudo, interesse a absoro sistmica dos frmacos.

4.3.5.1. Histologia e fisiologia

As fossas nasais so revestidas, na sua maior extenso, por uma mucosa de tipo respiratrio, constituda por epitlio pseudo-estratificado, cilndrico, vibrtil. A abertura exterior das fossas nasais coberta por pele, que apresenta numerosas glndulas sebceas e plos. Segue-se-lhe uma zona de transio, sem camada de que-ratina, plos ou glndulas e, por ltimo, surge a mucosa nasal respiratria, tambm chamada pituitria. Esta mucosa, que nos interessa considerar do ponto de vista da administrao dos medicamentos, reveste os cornetos e os seios nasais. A poro de tecido que cobre estes ltimos formada por epitlio cilndrico simples, enquanto que a mucosa que reveste os cornetos constituda, externamente, por epitlio ciliado, com numerosas clulas do tipo caliciforme. As clulas ciliadas so, habitualmente, bastante altas e tm a sua parte profunda afilada num p terminal, que contacta com o crion. O crion, que muito rico em fibras elsticas, apresenta diversas infiltraes linfocitrias e numerosas glndulas tbulo-acinosas. Fortemente irrigado por vasos sanguneos, mostra uma extensa rede capilar entre as artrias e as veias. Estas, que so rodeadas por uma camada muscular e ligadas entre si por fibras lisas, constituem um plexo facilmente contrctil. Quando este plexo se contrai, o sangue esvaziado, havendo, em contrapartida, turgescncia sempre que se dilata. Esta circunstncia de capital interesse quanto aco dos frmacos, explicando, tambm, a facilidade das epistaxes, uma vez que a rede capilar muito abundante. pituitria segue-se, imediatamente, para o lado da faringe, a nasofaringe, tambm designada por rinofaringe, cuja mucosa est, igualmente, interessada na aco dos medicamentos aplicados por via nasal. A mucosa nasal respiratria, em virtude da actividade das suas clulas, est revestida de uma pelcula de muco que se desloca continuamente no sentido da faringe pela agitao dos clios vibrteis. Admite-se que o movimento ciliar comandado por via

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nervosa, tendo BURN demonstrado que a acetilcolina produzida localmente. Baixas concentraes de inibidores das colinesterases aceleram o movimento ciliar, enquanto que elevadas quantidades daquelas substncias provocam diminuio dos movimentos vibratrios dos clios. O muco nasal apresenta-se como um produto moderadamente viscoso (cerca de 6 vezes a viscosidade do muco gstrico) e com comportamento pseudo-plstico. de natureza proteica, sendo constitudo pela associao de compostos formados por cadeias de amino-acares e cidos glicurnicos, ligados a molculas polipeptdicas. A viscosidade do muco nasal um dos factores mais importantes no que diz respeito ao movimento ciliar. Efectivamente, se demasiado fluido ou exageradamente espesso, os clios no podero remover a pelcula que se forma superfcie do epitlio. Admite-se, mesmo, que cerca de 20% dos casos clnicos de afeces nasais so devidos, em ltima anlise, a um aumento da viscosidade do muco, o que origina a secura do epitlio. So frequentes as condies climticas, medicamentosas e acidentais que levam variao da viscosidade do muco nasal. Entre elas, lembramos a temperatura e o grau higromtrico do ar, as poeiras, as invases por vrus e as medicaes gerais, como as do tipo atropnico. A secreo da mucosa nasal tem reaco ligeiramente cida (pH entre 5,5 e 6,5), sendo influente, neste valor, a aco local do andrido carbnico. O ar frio origina, normalmente, a subida do pH do muco, enquanto que o ar quente o acidifica. As constipaes, as rinites alrgicas e as sinusites produzem ligeira alcalinizao. Estas fceis variaes do pH do muco nasal devem-se fraca capacidade tampo que aquele apresenta. Por isso, a administrao de drogas no tamponadas, a pH 9,5, altera a acidez nasal, pelo perodo de algumas horas; a aplicao de solues cidas (pH < 5) acidifica o muco, mantendo-se essa acidez por algum tempo. Compreende-se que estas alteraes do pH normal do muco no sejam desejveis, pois podem levar ao aparecimento de afeces nasais, provenientes da leso da mucosa. Se bem que a tonicidade do muco nasal no esteja rigorosamente determinada, admite-se que o funcionamento ciliar mais perfeito quando os medicamentos aquosos, aplicados na mucosa, sejam isotnicos como o soro sanguneo. Entretanto, tal como acontece com os glbulos rubros, h limites de tolerncia para as solues hipo ou hipertnicas, sendo estas ltimas menos prejudiciais. A gua destilada inibe o movimento ciliar. A actividade ciliar cessa, tambm, quando se apliquem na mucosa solues de cloreto de sdio de concentrao superior a 4% ou inferior a 0,3%. O muco nasal desempenha, entre outras funes, um papel protector. Funciona como uma barreira que defende a mucosa das agresses externas. Por outro lado, a mucosa respiratria nasal ntegra no constitui uma boa via de eliminao. Em condies normais, um frmaco administrado por via endovenosa no se elimina pelo muco nasal, o que pode, porm, no suceder em doentes portadores de rinite aguda ou de sinusite. Efectivamente, experincias realizadas por INGELSTEDT e IVSTAM demonstram

528

que a fluorescena injectada por via endovenosa no comunica fluorescncia ao muco nasal de indivduos sos, ao contrrio do que sucede com a sua saliva, sucos digestivos e humor aquoso,

4.3.5.2.

Absoro

A fcil administrao medicamentosa por via nasal e a extensa vascularizao da mucosa levam sua utilizao como via de absoro de alguns frmacos. -- De uma maneira geral, a absoro nasal processa-se nos mesmos moldes que a absoro por outras mucosas. Vrios frmacos em soluo aquosa a aplicados passam rapidamente ao sangue e distribuem-se pelo organismo. O iodeto de potssio e o salicilato de sdio so absorvidos com tal velocidade que se identificaram, na urina, cerca de 20 minutos aps administrao (experincias feitas em coelhos). O amonaco tambm absorvido, rapidamente, por via nasal. 100. Certos alcalides parassimpati-colticos, como a atropina e a escopola-mina, sob a forma de sais hidrossolveis, so absorvidos com aprecivel velocidade pela mucosa nasal. TONNDORF e colaboradores executaram um estudo comparativo da absoro da escopolamina por vrias vias de administrao (subcutnea, oral e nasal), lendo O 15 30 60 90 120 servido, como critrio de controlo, a dminuio da secreo salivar dos pacientes. Os resultados Tempo em minutos Fig. 219. Taxa de absoro de escopolamina a 0,65%, obtidos, que so ilustrados na Fig. 219, quando aplicada, no homem, por diversas vias de demonstram administrao e apreciada pela diminuio da secreo salivar. A injeco subcutnea; B salivao normal; qua a via nasal prefervel gastrointestinal e C oral (cpsulas); D oral (lquido); E gotas nasais mais regular do que a subcutnea. Segundo J. Tonndorf, R. Hyde, H. Chinn e J. Lett Ann. A taxa de absoro dos medicamentos Otol. Rninol. and Laryngol., 62, 633 (1953) aplicados por via nasal dependente do grau de diviso do frmaco e do tipo de medicamento utilizado. Assim, as substncias coloidais so mais lentamente absorvidas do que os compostos aplicados no estado de diviso molecular (solues). De um modo geral, os colides, cujas micelas tenham carga elctrica negativa, penetram mais lentamente, pois so retidos pelo sistema retculo-endotelial. o que sucede com os vermelhos de tripano e do Congo.

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As solues aquosas dos frmacos, aplicadas em gotas, do, normalmente, melhor absoro do que outras formulaes. o que acontece escopolamina, que administrada em disperso origina nveis sanguneos inferiores aos conseguidos com solues tendo como veculo a gua. A adio de agentes tensioactivos, judiciosamente escolhidos, incrementa a velocidade de absoro. Entre eles verifica-se que o sulfato de laurilo e sdio e o dioctil-sulfossuccinato de sdio, ambos aninicos, no so nocivos para os clios, quando em pequena concentrao. Quantidades desses agentes at 0,01% no provocam qualquer dano e incrementam a absoro dos frmacos associados. Contudo, tm-se descrito casos de irritao da membrana mucosa quando nela se aplicam medicamentos contendo 0,05% de sulfato de laurilo e sdio. Por seu turno, os compostos tensioactivos no inicos, como os polis sor batos, so bem tolerados, mesmo em concentrao elevada. Quanto aos detergentes catinicos, do tipo do cloreto de benzalcnio, aconselha--se o seu uso em concentraes que no ultrapassem 1:1000. Alm das solues aquosas que se aplicam em gotas nasais, so empregadas disperses medicamentosas de fase dispersante lquida ou gasosa. As inalaes de hormonas do lbulo posterior da hipfise e de insulina constituem exemplos deste tipo de medicao nasal. A vitamina B12 tem, igualmente, sido empregada em solues aquosas ou em p diludo com lactose, que se dispersam na mucosa. Nos casos citados, a via de absoro nasal prefervel gastro-intestinal, j que as hormonas proteicas, como a ocitocina e a insulina, seriam destrudas plos sucos digestivos e a vitamina B12 necessita da presena ao factor intrnseco para que seja absorvida pela mucosa do intestino. N. BORGLIN, por seu turno, observou que a aco farmacolgica da ocitocina, por via nasal, quase quantitativamente idntica conseguida por via endovenosa. Nos ltimos anos tm-se, tambm, ensaiado contraceptivos aplicados por via nasal, havendo estudos feitos nesse sentido por orientao da Organizao Mundial de Sade.

4.3.5.3.

Aco tpica

A mucosa nasal , preferentemente, utilizada para aplicao tpica de medicamentos. Regra geral, pretendem-se aces anticongestivas, vasoconstritoras ou desinfectantes da mucosa. Uma aprecivel gama de tpicos nasais apresenta, mesmo, simultaneidade destas aces, no s por associao de frmacos diferentes no medicamento, mas ainda porque, muitas vezes, um vasoconstritor diminui as inflamaes, etc. O tratamento local e sintomtico das diversas formas de rinite, melhorando as condies da respirao nasal, no deve provocar leses na mucosa e afectar os movimentos ciliares. Na prtica corrente, a desobstruo nasal consegue-se com o emprego de vasoconstritores adequados que funcionam semelhana da levorrenina. Entre eles so de citar a efedrina, a neo-sinefrina e outras aminas aromticas, ao lado de compostos derivados da naftilimidazolina.

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A efedrina (0,5 a 3%) talvez ainda hoje o frmaco mais utilizado como vaso-constritor nasal. Sabe-se que a sua aco se assemelha da adrenalina, sendo, porm, mais aconselhvel do que esta para aplicao tpica nasal. De facto, a efedrina tem uma aco mais duradoura, apresenta maior estabilidade e no ocasiona hiperemia subsequente aco descongestionante. O seu efeito constritor nas arterolas menos marcado do que o da levorrenina, estando bloqueado o componente vasodilatador. Tal efeito no se observa com a adrenalina, cuja administrao nasal provoca congesto da mucosa, aps a vasoconstrio inicial. Como se compreende, esta hiperemia tardia da mucosa e o edema secundrio ligado aco tpica da adrenalina podem provocar perturbaes da actividade ciliar e da produo do muco nasal. Entre os frmacos anti-inflamatrios utilizados na mucosa nasal figuram os corti-costerides, sendo muito empregada a dexametasona a 0,02% que mais potente do que a hidrocortisona e no apresenta efeitos secundrios. A prednisolona a 0,05% tambm eficaz. Como frmacos anti-infecciosos tpicos so empregados vrios antibiticos bactericidas (penicilina, estreptomicina, tirotricina, gramicidina, poliximina B, neomi-cina, etc.), embora se reconhea que, pelo menos parcialmente, so absorvidos. Entre as substncias anti-spticas ainda de referir o timol, o eucaliptal e algumas essncias, como o gomenol. Estes produtos podem ser aplicados em pomadas ou em disperses. Neste grupo de compostos citamos ainda os liszimas, que so elementos bacte-riolticos naturais dos tecidos e secrees, especialmente activos sobre a famlia das Coccaceae (Micrococcus, Sarcina, Coccus), mas que actuam tambm sobre os bacilos patognicos. As sulfamidas, como o sulfatiazol e a sulfacetamida; a nitrofurazona, os derivados mercuriais anti-spticos, como o merfen, e os colides de prata, como o argirol, so frmacos ainda correntemente utilizados. Por ltimo, no queremos esquecer o emprego tpico de vrios anti-histamnicos, j que muitas das rinites observadas so de natureza alrgica. Anotemos, apenas, que pode haver absoro acidental destes compostos, com subsequente aparecimento de efeitos secundrios. Isto deve constituir uma contra-indicao do seu uso em crianas de muito pouca idade. ..-..: Os medicamentos para administrao tpica nasal so, normalmente, constitudos por solues aquosas que se aplicam em gotas ou em disperso no seio de gases. Num nmero mais restrito de casos, utilizam-se solues oleosas ou pomadas de excipiente gordo ou hidromiscvel. Pelo que atrs ficou dito, parece, em princpio, que as solues oleosas no so aconselhveis para aplicao na mucosa nasal, uma vez que a sua viscosidade impediria o movimento ciliar. Trabalhos recentes comprovam que as medicaes aquosas podem tambm no ser sempre aconselhveis, uma vez que os vasoconstritores nelas contidos apresentem, por efeito da sua excelente penetrao, uma aco muito rpida e intensa.

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gotas nasais oleosas permanecem no nariz cerca de cinco vezes mais tempo do que as aquosas, cujo desaparecimento , fundamentalmente, devido absoro. As solues oleosas, pelo contrrio, no so removidas por absoro mas por arrastamento para a faringe. Efectivamente, estas solues no se misturam com o muco nasal, o que lhes vai apenas servir de suporte mvel, alcanando as cavidades paranasais e as suas aberturas que se alargam, devido ao seu efeito descongestionante, STENMANN invoca estes argumentos para afirmar que as solues oleosas nasais de uso tpico so preferveis s aquosas. Por seu turno, BECKER defende as vantagens do emprego dos leos como excipientes no tratamento das rinites, j que, segundo afirma, o leo protege a mucosa, por evitar a secura das suas clulas. Muitos outros otorrinolaringologistas, como TESCH, so do parecer de que vantajosa a presena de leos (parafina, leos vegetais fluidos e neutros) em medicaes vaso-constritoras, pois aqueles originam uma aco mais constante, sem que surja a vasodi-latao tardia ou a habituao, to comum com o emprego das solues aquosas. A tendncia actual a utilizao de apenas solues aquosas, j que, apesar dos argumentos invocados plos adeptos do meio oleoso, h sempre o risco de aspirao do corpo gordo, podendo surgir pneumonias lipdicas. *-J em relao s pomadas, as consideraes atrs deixadas no parece que tenham perfeito cabimento. De facto, se o frmaco se encontra disseminado num excipiente slido, oleossolvel, a consistncia e viscosidade deste iro prejudicar os movimentos ciliares, tornando deficiente o seu arrastamento para a nasofannge, a que anteriormente fizemos referncia. Como consequncia, retardase, demasiadamente, a aco teraputica pretendida, podendo ainda surgir complicaes inerentes composio oleosa, como a pneumonia lipdica. Os factores mencionados tm levado substituio das pomadas oleosas de descongestionantes nasais por geleias aquosas, contendo os mesmos frmacos. Entre os excipientes preconizados neste ltimo caso figura o alginato de sdio. FIEDLER e LEE, estudando a composio de pomadas e geleias contendo vasoconstritores, do a sua preferncia s geleias de alginato, com 1% de efedrina.

BREUNINGER demonstrou, em 1958, que as

4.3.5.4. Influncia das drogas no movimento ciliar Muitos frmacos influenciam desfavoravelmente o trabalho dos clios vibrteis da mucosa nasal. Outros s podem ser utilizados em determinada concentrao que, uma vez excedida, conduz perda, permanente ou temporria, do movimento ciliar. Sendo largussima a utilizao dos medicamentos tpicos nasais (em Portugal existe cerca de uma centena de produtos especializados), nosso objectivo citar as contra-indicaes de muitos frmacos actualmente em uso, bem como a de diversos adjuvantes e excipientes utilizados na formulao farmacutica. .,,

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Os oxalatos, citratos, artaraos e vrios agentes quelantes do clcio, como o cido etenodiaminotetractico (EDTA), provocam a paragem do movimento ciliar, tendo-se verificado, em coelhos e ratos, que o seu uso continuado pode originar sinusites. O propilenoglicol, apesar da sua elevada viscosidade e de ser hemoltico, no se tem mostrado agressivo para a mucosa ciliar. O lcool at 10% no nocivo, podendo associar-se glicerina e gua (4:4:92). Os colides de prata, quando aplicados na mucosa nasal, provocam, de incio, diminuio da actividade ciliar. Tem-se observado o aparecimento de edema e a frag mentao do epitlio nasal aps prolongado contacto da mucosa com solues de argirol a 10%. , , - . A este facto no , por certo, estranha a alcalinidade que o frmaco comunica ao tecido. A prtica da associao do argirol ao cido etilenodiaminotetractico, com o fim de complexar os ies que se vo libertando com o tempo, parece-nos, francamente, de rejeitar, dada a circunstncia daquele quelante poder sequestrar o clcio do muco, de acordo com o que anteriormente se disse. As solues de nitrato de prata ou de sulfato de zinco, mesmo quando diludas (0,5%), destroem os clios. Os compostos volteis, dotados de cheiro, como a cnfora, o eucaliptal e o mentol, e as essncias, como o gomenol, ocasionam diminuio do movimento dos clios que, no entanto, recuperam rapidamente a sua actividade normal. O timol revela-se mais prejudicial, mas julga-se que no provoca qualquer dano quando em concentrao inferior a 0,1%. Entre as sulfamidas parece ser mais recomendvel a sulfacetamida, que se pode administrar em meio aquoso, a pH vizinho de 7, sem que precipite. Empregam-se, porm, com relativa frequncia, vrias frmulas contendo sulfamidas, como o sulfatiazol, solubilizadas em gua custa da alcalinizao do meio (pH 10). Quanto a ns, esta prtica deletria para a mucosa ciliada, sendo prefervel administrar as sulfamidas sob a forma cida livre, dissolvidas em propilenoglicol ou em polietilenoglicol 400 (PEG 400), associados gua.

4.3.6.

ADMINISTRAO OCULAR

So diversos os tipos de medicamentos administrados na regio ocular. Solues aquosas e oleosas, suspenses e pomadas, constituem as formas farmacuticas que mais vulgarmente se utilizam. hbito designar por colrio qualquer preparao farmacutica que se aplique na mucosa ocular. Ultimamente, porm, nota-se que a maioria dos autores reserva aquele termo para as preparaes lquidas (solues e suspenses), denominando pomadas oftlmicas os colrios pastosos.

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A par destes medicamentos clssicos surgiram nos ltimos anos novos sistemas teraputicos oftlmicos que, de acordo com HEIL MANN, podem ser classificados em unidades de difuso (ocusert e soflens), unidades osmticas (minibombas e microcom-partimentos) e unidades solveis (implantes teraputicos solveis = ITS; soluble ophtal-mic drug insert = SODI). Trata-se de formas farmacuticas preparadas para uma libertao tanto quanto possvel regular das substncias medicamentosas, permitindo uma aco teraputica constante e prolongada, , , -v-:, .' Os frmacos empregados nestas preparaes desempenham efeitos variados, podendo, contudo, dizer-se que actuam principalmente como anti-inflamatrios, miticos, midriticos, anestsicos locais, vasoconstritores, vasodilatadores e anti-infecciosos. Qualquer que seja o medicamento administrado por via ocular, deve ser estril e ter reaco prxima da neutralidade. Os lquidos aquosos devem, ainda, apresentar uma tonicidade compatvel com a fragilidade do rgo. Estas caractersticas, infelizmente, nem sempre se tm respeado, sobrevindo lamentveis acidentes. importante que o farmacutico dedique preparao dos medicamentos oftlmicos pelo menos os mesmos cuidados de que se cerca quando prepara injectveis endovenosos. A aplicao de um colrio ou de uma pomada oftlmica constitui sempre um traumatismo, e, portanto, tudo dever ser feito para que essa agresso seja a menor possvel.

4.3.6.1. Anatomia, histologia e fisiologia O aparelho visual compe-se das seguintes formaes: globo ocular, plpebras, msculos motores do globo ocular e da plpebra superior, aponevrose de TENQN, aparelho lacrimal, vasos e nervos da rbita. -,.,.. /.;*.* *M i v,-^O globo ocular, de forma aproximadamente esfrica, apresenta uma parede formada por trs membranas (fibrosa, msculo-vascular e nervosa) e contm trs meios (humor aquoso, cristalino e humor vtreo). A membrana fibrosa, tnica externa, est representada na sua maior extenso pela esclertica e apresenta, frente, a crnea, A zona de unio entre as duas formaes designa-se por limbo esclero-corneal. No limbo encontramos, na regio profunda, um canalculo venoso anular, o canal de SCHLEMM, que comunica, para dentro, com a cmara anterior do olho e, para fora, por meio de pequenas vnulas que atravessam a esclertica, com as veias ciliares anteriores. ,:-, ,., : >'. . '.'. ." A crnea, fina e transparente, no se mostra vascularizada, mas muito rica em terminaes nervosas sensitivas que a tornam um dos tecidos do organismo mais sensveis aos estmulos dolorosos. Nela se distinguem as seguintes camadas: epitlio anterior (pavimentoso estratificado), limitante elstica anterior (membrana de BOWMAN), tecido prprio, limitante elstica posterior (membrana de DESCEMET) e epitlio posterior (descrito por alguns autores como um epitlio cbico simples, referido por outros como um endotlio). As limitantes so membranas anistas e o tecido prprio, que forma cerca

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de 60% da crnea, , por sua vez, formado por cerca de 60 lminas, constitudas por fibrilas entrecruzadas com clulas entre elas (Fig. 220). A tnica mdia do globo ocular, membrana msculo-vascular, pode dividir-se em trs zonas: coride, corpo ciliar e ris. -'" ' """ " ' A coride, fortemente vascularizada, ocupa a metade posterior do olho e continua-se com o corpo ciliar, do qual est separada por uma linha circular, festonada, a ora serrata. E '-- - J * O corpo ciliar, de seco aproximadamente trian gular, relaciona-se pela sua face externa com a esclertica e apresenta, na face interna, duas zonas distintas: uma, posterior, finamente pregueada, o orbiculus ciliaris; outra, anterior em relao quela, provida de um certo nmero de eminncias (entre 70 e 80) que se designam por processos ciliares. Na espessura do corpo ciliar encontramos o msculo ciliar, que tem insero no limbo esclero-corneal e L que formado, sobretudo, por fibras de disposio longitudinal ou radiada, contendo tambm alguns feixes de fibras circulares situadas para dentro das primeiras. -' '"' ?' ''"' A ris, com um orifcio central cujo dimetro pode variar pela aco de msculos, est colocada, como um diafragma, frente Fig. 220. Seco vertical do cristalino. O seu papel , pois, o de regular a entrada dos raios da luminosos no olho, mas tem, ainda, como funes secundrias, as de crnea mostrando a sua estrutura reter determinadas radiaes (papel que pertence ao pigmento), microscpica eliminar resduos celulares e intervir na formao do humor aquoso. A clulas epiteliais (camada); B Este fornece os elementos nutritivos essenciais s estruturas no membrana de Bowman; C substncia prpria da crnea; D vascularizadas (crnea e cristalino) e provm do sangue de onde membrana de Descemet; E se forma continuamente por intermdio dos processos ciliares. Circula na cmara anterior do olho antes de ser drenado para o sangue venoso atravs do canal de Schlemm. o humor aquoso que regula a presso intra-ocular necessria para a curvatura adequada do globo. Se esta presso aumenta demasiadamente, em regra por ter aumentado a resistncia do escoamento atravs do canal de Schlemm, instala-se uma doena conhecida por glaucoma, susceptvel de ser atenuada por meio de miticos que alargam aquele canal. A membrana interna do olho, a retina, uma formao sensorial que recobre a ! r face profunda da tnica mdia. ' ;: Na Fig. 221 est representada, em esquema, uma seco horizontal do globo ocular.

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As plpebras so formaes msculo-membranosas, cuja face anterior revestida por pele, sendo a face posterior, que fica em contacto com o globo ocular, forrada por uma mucosa, que cobre, tambm, a face anterior da crnea. Esta mucosa, lisa, brilhante, de colorao rosada na zona palpebral, forma, ao inflectir-se da plpebra para a face

Fig. 221. Seco horizontal do globo ocular (esquema) 1 crnea; 2 cmara anterior; 3 cristalino; 4 canal de Schlemm; 5 corpo ciliar; 6 ris; 7 cmara posterior; 8 ligamento suspensor; 9 retina; 10 coroideia; 11 esclertica; 12 mcula; 13 papila ptica; 14 canal hialide; 15 artria central da retina anterior do olho, os fundos do saco culo-palpebrais. Designa-se pelo nome de conjuntiva e pode, portanto, ser dividida em trs segmentos a conjuntiva plpebra!, a conjuntiva do fundo do saco e a conjuntiva ocular. Rica em elementos celulares mucosos, a conjuntiva mantm sempre as condies de humidade caractersticas do olho. fortemente irrigada por vasos sanguneos e linfticos; os primeiros reagem com facilidade, dilatando-se, em consequncia da presena de corpos estranhos ou de estados infecciosos. A vascularizao da conjuntiva assegura a remoo, para a circulao geral, do medicamento que com ela seja posto em contacto.

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O aparelho lacrimal compe-se da glndula lacrimal e das vias lacrimais. A glndula , na realidade, formada por duas partes, uma orbitaria ou principal, outra palpebral ou acessria, separadas por uma lmina fibrotendinosa. Os canais excretores da poro orbitaria abrem-se no fundo do saco conjuntival; os da poro palpebral seguem, alguns, o mesmo caminho, mas a maior parte drena para os condutos da poro orbitaria. As glndulas lacrimais, cujo produto da secreo so as lgrimas, so formadas por um epitlo glandular de tipo seroso em forma de cinos. Os canais excretores so revestidos por um epitlio simples. As vias lacrimais compreendem os canais lacrimais, o saco lacrimal e o canal lacrimonasal. O seu epitlio de revestimento de tipo cilndrico com clulas superficiais providas de clios. O saco lacrimal situa-se no trajecto do canal lacrimal e continua-se pelo canal nasal Fig. 222. Glndulas lacrimais e seu que abre nas fossas nasais, no meato inferior, a sistema de drenagem para a cerca de 3 cm da abertura nasal. A mucosa deste cavidade nasal canal apresenta um certo nmero de levantamentos 1 Glndula lacrimal ou pregas, impropriamente chamadas vlvulas. 2 Saco lacrimal 3 Canal lacrimonasal O epitlio de revestimento do olho e da face 4 Canais excretores interior das plpebras apresenta-se, como se disse, ',; normalmente hmido, banhado por um lquido de natureza coloidal (pelcula precorneana) que deriva das secrees conjuntival e lacrimal, renovando-se continuamente e mantendo composio constante, graas ao equilbrio fisiolgico que se estabelece entre as pores segregada, evaporada e absorvida. Este lquido protege o epitlio da dessecao e dissolve os frmacos que se destinam a serem absorvidos. A Fig. 222 mostra as glndulas acrimais e o seu sistema de drenagem para a cavidade nasal.

4.3.6.2. Preparaes para uso oftlmico A eficincia das preparaes oftlmicas depende, em larga medida, do seu poder de penetrao atravs das tnicas e anexos do globo ocular. As aplicaes medicamentosas de uso oftalmolgico actuam sobre a esclertica, conjuntiva, crnea e corpo ciliar, podendo os frmacos constituintes serem absorvidos, principalmente, plos vasos da conjuntiva.

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A maioria dos medicamentos oculares deve penetrar neste rgo de modo a oca sionar a resposta pretendida. De um modo geral, as preparaes oftlmicas misturam-se rapidamente com o lquido lacrimal e espalham os seus princpios activos pela superfcie da crnea e da conjuntiva, se bem que a permanncia na crnea seja impe dida pela lavagem efectuada pelas prprias lgrimas. Assim, quando se instilam umas gotas oculares, por exemplo, a maioria do medicamento fica alojada no fundo do saco ulo-palpebral. A capilaridade e a difuso conservam, porm, certa quantidade de medicamento sobre a crnea. Outra aprecivel quantidade de substncia medicamentosa drenada pelas lgrimas para a cavidade nasal. Experincias efectuadas com solues concentradas de fluorescena sdica demonstram que, mesmo assim, o frmaco per manece em contacto com a crnea, pelo menos durante 5 a 6 minutos. Entretanto, segundo CORNIC, ao fim de 8 minutos, a concentrao do frmaco est reduzida a cerca de 1/1000 da inicial. . . , . :.. , . . ;< - v ,,

4.3.6.2.1. Penetrao na crnea - - , ,

...

,...,,. . ,,. ; -

Os trabalhos de COGAN e de SWAN tm contribudo para mostrar que a penetrao dos medicamentos atravs da crnea se processa, como em muitos outros casos, por transporte passivo, baseado no coeficiente de partilha leo/gua. Por outro lado, as formas no dissociadas dos medicamentos, geralmente lipossolveis, seriam as mais facilmente absorvidas pela crnea. Como muitos frmacos usados em oftalmologia se comportam como bases fracas, o pH da formulao teria ainda o maior interesse. As lgrimas apresentam capacidade neutralizadora das variaes de pH produzidas pelas solues instiladas nos olhos. Assim, se uma soluo aquosa de um sal de alcalide (bromidrato de homatropina, por exemplo) for aplicada na regio ocular, uma aprecivel quantidade de sal convertida em base livre, devido ao citado efeito. Nestas circunstncias, a base homatropina, no exemplo escolhido, penetra facilmente na camada lipide das clulas da crnea, uma vez que dotada de lipossolubilidade. Ao atingir o tecido prprio, de caractersticas tipicamente hidrfilas e com baixo contedo em lpidos, a forma bsica do alcalide convertida em catio, devido ao pH do meio celular. Novamente a forma no dissociada do alcalide penetrar atravs do endotlio, que tambm de natureza lipide, atingindo, ento, o humor aquoso. Da se difunde, mais uma vez sob a forma catinica, para a ris e corpo ciliar, onde ir exercer a sua aco midritica. A Fig. 223 auxilia a compreenso do que deixmos dito. Experincias realizadas com doridrato de procana mostram que a penetrao deste anestsico mais intensa quando se tampona o meio para pH 7. E que a esse pH a procana base posta em liberdade e sob essa forma susceptvel de transpor as membranas lipides. ' v , u^

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A crnea no inteiramente impermevel s substncias ionizadas e aos produtos insolveis nos lpidos. Tal como na mucosa intestinal, admite-se aqui a existncia de poros ou espaos extracelulares, atravs dos quais passariam as molculas de reduzidas dimenses. MAURICE assinala ter conseguido obter a absoro de iodeto de sdio, de salicilatos, de fluorescena e de azul de metileno atravs da crnea, se bem que se trate de compostos hidrossolveis e ionizveis.

CH, CH CH2 NCH3CHOOCC0H i i CH, CH CH, Homatropina Substn cia

LJ Humor Fig. 223. Penetrao do bromidrato de homatropina na crnea (Segundo Kinsey)

, Tem-se notado que, para alguns frmacos, a penetrao plos espaos extracelulares aumentada pela presena de agentes tensioactivos. O carbacol, por exemplo, melhor absorvido pela crnea quando em presena de cloreto de benzalcnio que diminui substancialmente a tenso superficial. Como atrs acentumos, uma vez que um frmaco penetre na crnea acaba por atingir o plasma circulante. Este facto apresenta interesse, pois a aplicao de colrios tem provocado verdadeiras intoxicaes sistmicas. A escopolamina, que habitualmente se usa em colrio a 0,2%, tem originado efeitos secundrios, mais ou menos graves, quando a sua concentrao de 1%. Nessas circunstncias, uma aprecivel quantidade de frmaco atinge a corrente circulatria, difundindo-se, depois, por todo o organismo. curioso salientar que colrios de atropina, a l ou a 2% e os de homatropina a 5% no provocam intoxicaes.

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4.3.6.2.2. Caractersticas do lquido lacrimal . "*"*-' . As lgrimas so produzidas pelas glndulas lacrimais que so do tipo seroso. No correspondem simplesmente, portanto, a um filtrado sanguneo. O lquido lacrimal apresenta uma composio bastante complexa, salientando-se, entre os seus constituintes, aprecivel percentagem de albuminas e de cloreto de sdio. No lquido lacrimal encontram-se, tambm, enzimas, como os liszimas ('). Os componentes das lgrimas conferem-lhes propriedades caractersticas, como a tonicidade, reaco sensivelmente neutra e capacidade tampo. Esta ltima especialmente devida presena de compostos proteicos que actuam pelas suas propriedades anfotricas. A existncia de liszima explicaria, para muitos autores, a aco protectora das lgrimas em relao s infeces microbianas. Esse efeito seria devido aco ltica do liszima sobre muitos microrganismos. As lgrimas apresentam reaco fracamente alcalina, cifrando-se em 7,4 o valor fisiolgico do seu pH. Admite-se que as suas caractersticas fsico-qumicas (condutibilidade, tenso de vapor e pH) sejam muito semelhantes s apresentadas por uma soluo aquosa contendo 0,28% de cloreto de sdio e 0,20% de bicarbonato de sdio, saturada por anidrido carbnico. A presena de anidrido carbnico muito importante, j que o valor fisiolgico do pH se modifica por simples exposio das lgrimas ao ar. Uma vez que a presena de anidrido carbnico to influente na reaco do lquido lacrimal, so de admitir variaes normais do pH lacrimal dependentes da libertao deste gs das camadas epiteliais e da sua difuso para a atmosfera. Aceita-se, hoje, que as lgrimas possam apresentar variaes de pH compreendidas entre 7,4 e 8, tendo esta reaco ligeiramente alcalina do lquido lacrimal, como j dissemos, imenso interesse na absoro dos frmacos por via ocular.

(') Segundo RIEDLEY, as lgrimas tm a seguinte composio por cento: gua .............................................................................. Slidos totais................................................................ Cinzas ............................................................................ Azoto total.................................................................. Azoto no proteico ...................................................... ,-> Ureia.............................................................................. Protenas (albuminas e globulinas)............................ """ ' Acares ........................................................................ "-, Cloretos (em cloreto de sdio).................................. -.:*., Sdio (em xido de sdio)........................................ Potssio (em xido de potssio) ............................. Amonaco ...................................................................... 98,20 1,80 1,05 0,158 0,05 0,03 0,669 0,65 0,658 0,60 0,14 0,005

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As solues ou suspenses aquosas destinadas ao uso ocular devem apresentar um pH compatvel com o do lquido lacrimal, no se excedendo, habitualmente, os valores extremos de 5 e de 8,5. Os colrios aquosos devem ser preparados de tal modo que a sua tonicidade seja, tanto quanto possvel, idntica do lquido lacrimal. Admite-se que as solues de cloreto de sdio a 9-9,3%> so isotnicas com as lgrimas, o que se baseia em consideraes de vria ordem, inclusive na apreciao do abaixamento crioscpico apresentado pelo lquido lacrimal. At cerca de 1950, era hbito prepararem-se os colrios com concentraes tais que a sua tonicidade fosse equivalente de uma soluo aquosa de cloreto de sdio a 1,4%. Muitos formulrios e farmacopeias inscreveram este valor e todos os ajustamentos osmticos eram executados nessa base. Trabalhos posteriores de RIEDLEY, de KROGH e de GROVE-RASMUSSBN vieram demonstrar que as lgrimas apresentam uma tonicidade aproximada da do plasma (equivalente de solues de cloreto de sdio a 0,93%), tendo-se ento modificado o primitivo conceito. Os colrios hipo ou hipertnicos nem sempre provocam irritao ou dor aps a sua aplicao. Estudos efectuados no sentido de mostrar a tolerncia local aos colrios revelaram que as solues de cloreto de sdio, cujas concentraes estejam compreendidas entre 0,5 a 2%, so perfeitamente tolerveis, desde que o epitlio da cmea se encontre intacto. Ensaios realizados com colrios de sulfacetamida sdica em concentraes to fortemente hipertnicas como 20% (a isotonia consegue-se com 3,5% do frmaco) no originaram leses e, praticamente, no provocaram dor. Estes conhecimentos levam-nos a considerar a isotonia como uma propriedade desejvel nos colrios, mas aceita-se a instilao ocular de solues ou de suspenses s aquosas hipo ou hipertnicas. : - '"*"' ' ' MIRIMANOFF, num comentrio que traduz certa dose de humorismo, sintetizou o problema com as seguintes palavras: L'importance de cette notion (isotonia), qui a fait couler beaucoup plus d'encre que de larmes, a t fortement exagre. A hipertonia dos colrios aquosos no pode, em muitos casos, ser evitada. Basta que nos lembremos de frmacos como a sulfacetamida, cuja concentrao teraputica eficaz superior concentrao correspondente isotonia. J em relao hipotonia, a atitude do farmacutico ter de ser diversa, uma vez que, geralmente, pode corrigir a presso osmtica original pela dissoluo do frmaco na concentrao farmacolgica desejada, ajuntando isotonizantes adequados. Quando se administram pomadas oftlmicas os problemas so um pouco diferentes, mas estas devem ser bem toleradas pela cmea, espalhando-se facilmente pela conjuntiva. Para isso hbito dar-lhes fraca consistncia (devero fundir a cerca de 37C) e prepar-las com completa homogeneidade, sem partculas grumosas. As preparaes de efeito prolongado unidades de difuso, unidades osmticas e unidades solveis deve

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libertar os farmacos de um modo constante, em regra segundo cinticas de ordem zero. O seu perodo de actuao varia entre um dia e uma semana, funcionando, afinal, como reservatrios medicamentosos que inseridos no saco conjuntival vo cedendo os princpios de forma a que o doente esteja sempre submetido ao seu efeito teraputico. A invaso da crnea por microrganismos sustada pelo seu epitlio, sempre que este se encontre intacto. A conjuntiva, por seu turno, difere das outras membranas mucosas pelo excelente sistema de drenagem que possui, o qual, em muitos casos, elimina os agentes infecciosos pelas vias lacrimais, para a cavidade nasal. Em diversas conjuntivites, porm, os microrganismos instalam-se superficialmente e a proliferam, produzindo toxinas solveis que vo penetrando nos tecidos e originando a resposta patolgica. O Staphylococcus aureus, que o causador da maioria das infeces da conjuntiva, actua do modo mencionado, sendo a difuso das suas toxinas auxiliada pela secreo de hialuronidase. Quando, por qualquer circunstncia, o epitlio da crnea foi lesado, as defesas naturais encontram-se seriamente diminudas e o microrganismo poder penetrar com maior facilidade. A Pseudomonas aeruginosa a bactria que mais vezes aparece neste tipo de invaso, instalando-se e proliferando facilmente, sempre que haja solues de continuidade na crnea. Como se trata de um microrganismo que habitante normal do corpo humano, de temer a sua invaso logo que haja leso da crnea. Em concluso, e de acordo com as ideias expostas, as formas de admi nistrao ocular devem ser estreis. Mais ainda, devero possuir substncias anti-spticas que evitem a proliferao microbiana quando se contaminem, eventualmente, durante o uso.

4.3.6.2.3.

Farmacos utilizados em colrios

muito extensa a lista dos farmacos empregados em pomadas, preparaes lquidas, ou mesmo em ps oftlmicos. As suspenses e as pomadas exigem uma perfeita disperso do material constituinte, de tal modo que as partculas dispersas no actuem como corpos estranhos capazes de lesar a crnea. por isso que nas pomadas, nas suspenses e, tambm, nos ps se utilizam as substncias activas numa tenuidade elevada (porfirizadas ou micro-nizadas). Quando o excipiente oleoso, dever ter-se em ateno a sua acidez e importa tambm considerar a sua viscosidade ou a sua consistncia, que no aconselhvel serem elevadas. < .,.-'::; Os farmacos empregados nas preparaes oftlmicas podem agrupar-se em onze classes diferentes, de acordo com a classificao estabelecida por RUNTI. A Tabela LTTI indica as principais substncias medicamentosas empregadas em colrios.

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Tabela LHI. Principais farmacos empregados em colrios Anti-infecciosos Sulfamidas (sulfatiazol, sulfacetamida, sulfadicramida, etc.) Antibiticos (penicilinas, estreptomicina, cloranfenicol, tetraciclinas, bacitracina, neomicina, polimixinas, espiramicina, etc.) Corantes (azul de metileno, proflavina) \ . Fenis (resorcina) Diversos (cido brico, boratos, propionato de sdio, nitrofurnicos) Anestsicos locais Cocana, procana, tetracana, lidocana Anti-inflamatrios Corticides (cortisona, prednisolona, hidrocortisona), Compostos metlicos (Cu, Zn, Hg, Ag) Compostos organometlicos (argirol) . Vitaminas A, E, F, B,, B2, C, P Anicoagulanes Heparina Mticos Pilocarpina, eserina, neostigmina, carbacol Midriticos Atropina, homatropina, escopolamina, fenlefrina Vasoconstritores Adrenalina, efedrina, nafazolina Difenidramina, antazolina Vasodilatadores . . Etilmorfma, priscol Enzimas ~- Hialuronidase, tripsina, liszima, quimotripsina . .
f

Na tabela apresentada agrupmos os farmacos de acordo com a sua aco predominante. H, contudo, nesta lista substncias medicamentosas que apresentam mais de um efeito farmacolgico. o que sucede com os compostos metlicos, que classificmos como anti-inflamatrios, embora possam manifestar aco anti-infecciosa, como acontece com o xido de mercrio, com o sulfato de zinco e com o argirol.

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4.3.7. ADMINISTRAO AURICULAR vpois, de uma via para aco local, muitas vezes considerada em conjunto com a administrao cutnea, j que o canal auditivo revestido de pele.

4.3.7.1. Anatomia, histologia e fisiologia O aparelho auditivo constitudo pelo ouvido externo, ouvido mdio e ouvido interno. O ouvido externo formado pelo pavilho e pelo conduto auditivo. Este ltimo, que mais particularmente nos interessa, um canal cilndrico, de natureza cartilagnea na sua parte externa e que se tornou ossificado na poro interna. revestido por pele, cuja derme se liga fortemente ao pericndrio e peristeo, sem que se observe a interposio de tecido celular. No tero externo do canal auditivo, que corresponde zona cartilaginosa, a pele apresenta vrios folculos pilosos que, no adulto, so mais abundantes. Nessa zona observa-se, tambm, a existncia de numerosas glndulas sebceas e ceruminosas. Dado que os plos e as glndulas aparecem unicamente na poro mais externa do conduto auditivo, compreende-se por que s nesta zona se regista o desenvolvimento de furnculos (infeces na raiz dos plos). As glndulas sebceas e ceruminosas expulsam os seus produtos de elaborao, cuja mistura constitui o cermen dos ouvidos. Essa mistura formada pelo sebum (glicridos diversos, steres de colesterol, esqualeno, vitamina E, etc.) e pela secreo ceruminosa (mucoprotedos, cidos gordos, glicridos e sais minerais). A libertao do sebum parece depender de um controlo endcrino, por aco da testosterona e da pro-gesterona, enquanto que a secreo das glndulas ceruminosas aumentada por estmulos do sistema nervoso simptico. Os ouvidos externo e mdio e o caracol, que j pertence ao ouvido interno, constituem as partes do aparelho auditivo. Os canais semi-circulares e outras pores do ouvido interno controlam o equilbrio. O ouvido mdio constitudo pelo tmpano e sua cavidade que uma espcie de bolsa cheia de ar onde se encontram os ossculos que interessam audio, isto , o martelo, a bigorna e o estribo. A cavidade conecta directamente com a faringe por intermdio da trompa de Eustquio, tubo que permite que a presso do ar dos dois lados do tmpano seja igual. O ouvido interno ou labirinto constitudo por uma srie complexa de canais cheios de fluido que intervm no controlo da orientao do indivduo no espao. As doenas e sintomas associados com o ouvido interno so a vertigem de Manire, as nuseas e a sensao de som aos rudos vrios.

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4.3.7.2. Medicamentos tpicos auriculares Uma das afeces auriculares mais comuns a excessiva acumulao de cermen, a qual provoca diversas perturbaes, como deficincia auditiva, dores, vertigens, etc. Vrios medicamentos so utilizados para a sua remoo, como as solues de carbonato de potssio em glicerina, as solues de perxido de hidrognio a 5 e 10 volumes, e os leos, como o de amndoas doces. As infeces do ouvido externo so tambm frequentes. A humidade, os traumatismos e certa alcalinidade predispem o ouvido para a proliferao microbiana. A flora residente no ouvido externo , habitualmente, constituda por Micrococcus (M. aureus e M. albus), Corynebaceria e outros microrganismos acidentais. Num ouvido ntegro no aparece, regra geral, o Pseudomonas aeruginosa (bacilo piocinico), mas este microrganismo desenvolve-se to facilmente, quando haja para isso condies favorveis, que a maioria das otites externas a ele devida (65 a 90% dos casos). Com menos ocorrncia, h otites externas devidas a Proteus vulgars e a estreptococos e estaflococos. -v i '; Estes conhecimentos tm interesse na formulao dos medicamentos anti-spticos para o ouvido externo, j que, em regra, o Pseudomonas aeruginosa o causador da infeco. Assim, devem utilizar-se antibiticos, sulfamidas e outros frmacos que apresentem especificidade para este agente. As infeces fngicas do ouvido externo so muito raras e geralmente s aparecem depois de uma teraputica prolongada pela neomicina e cortiosterides anti-infla-matrios. OWEN e colaboradores relatam o aparecimento de numerosas dermatites, subsequentes ao tratamento prolongado de otites externas com neomicina. Por ltimo, lembramos que as infeces do ouvido exerno so mais frequentes na estao quente, principalmente nos meses hmidos. A natao, provocando uma macerao dos tecidos, cria condies favorveis para o desenvolvimento de bactrias pato-gnicas. A inflamao do ouvido mdio , geralmente, concomitante com a inflamao das cavidades nasais que com ele comunicam pela trompa de Eustquio. A Fig. 224 ilustra :: : a aludida relao. '; Estas infeces auriculares so, habitualmente, muito dolorosas e acompanhadas por diminuio da acuidade acstica e por febre. Grande nmero das otites mdias devido a microrganismos Gram-negativos. Os Proteus e Pseudomonas aparecem em muitos estados infecciosos crnicos, mas pode dizer-se que se tm isolado todos os tipos de microrganismos patognicos naquelas infeces. Pelo que se disse se compreende que os medicamentos administrados por via auricular so, fundamentalmente, removedores do cermen, anti-infecciosos e anti-inflamatrios. Utilizam-se em solues, suspenses, ps, aerossoles, pomadas e otocones.

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As solues e suspenses devem ter o pH compreendido entre 5 e 7,8, sendo mais vulgares as ligeiramente cidas. A glicerina e o propilenoglicol so muito utilizados, como veculos, em gotas auriculares, uma vez que a sua elevada viscosidade permite a aderncia superfcie interna do conduto auricular. Os leos empregam-se igualmente, bem como o lcool.

Bula etmoidal Corneto mdio y* . -

Seio Frontal

Flecha no seio Osso nass! Flecha no Seio Frontal Orifcio do canai nasoacrimal Fossas na sais externas Cavidade Vestbulo Corneto superior Amgdal a '.hfaringe a Abertura para Trompa auditiva Nasofarin ge Palato '> ..',-,,

Fig. 224.

Na maioria das vezes, as pomadas contm, como excipiente, a vaselina ou gorduras emulsionadas. Os ps so aplicados em elevado estado de diviso, citando-se, entre eles, os ;; antibiticos, os corticosterides, o cido brico, etc. Os olocones so medicamentos slidos auriculares, com o peso de 15 a 20 centigramas, constitudos plos frmacos e excipientes, como a manteiga de cacau ou ceras emulsionveis. Os proponentes desta forma farmacutica (MADURO e CHEVANCE) advogam a sua eficcia por admitirem a realizao de um contacto mais demorado entre o

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medicamento e a zona de aplicao e, por conseguinte, uma maior concentrao do frmaco ao nvel dos tecidos afectados. -''K?:-:.--' ^- ?> *-. = . * , Como farmacos removedores do cermen, citmos j o carbonato de potssio, que o saponifica; a gua oxigenada, que promove a sua desagregao; o lcool e os leos, que facilitam a sua dissoluo; etc. Entre os compostos anti-infecciosos mencionamos: antibiticos (cloranfenicol, tetra-ciclinas, polimixinas, neomicina, estreptomicina, etc.); sulfamidas (sulfanilamida, sulfa-tiazol, sulfisoxazol, etc,); an-spcos (fenol, cido brico, etc.). Como an-inflamatrios fazemos referncia hidrocortisona e prednisolona e, entre os anestsicos, lembramos a anestesina. A maioria das vezes, num mesmo medicamento auricular associam-se diversas substncias medicamentosas, de modo a garantir simultaneidade de aco. Assim, os analgsicos, como a anestesina, e os anti-inflamatrios, como a prednisolona, so empregados, frequentemente, em conjunto com antibiticos ou sulfamidas, etc.

4.3.8. ADMINISTRAO TRAQUEOPULMONAR Quando estudmos a administrao por via bucal referimo-nos existncia de vrios medicamentos que actuavam na faringe, desempenhando a um determinado efeito tpico. Tambm quando falmos na administrao nasal nos referimos utilizao da rinofaringe, a qual permite a absoro de alguns farmacos. Neste captulo iremos considerar a administrao medicamentosa na traqueia, nos brnquios e no epitlio alvolo-pulmonar. Esquematicamente, pode dizer-se que o aparelho respiratrio composto pelas vias areas e pelo parnquima pulmonar. As vias areas principiam nas fossas nasais, continuando-se pela rinofaringe, laringe, traqueia, brnquios e bronquolos. Nestes se inicia o parnquima pulmonar. A traqueia e os brnquios so revestidos por uma mucosa com epitlio provido de clulas cilndricas ciliadas e de clulas secretoras de muco (clulas caliciformes). O seu crion particularmente rico em vasos e fibras elsticas. O parnquima pulmonar inicia-se nos bronquolos, dos quais saem os lbulos pulmonares, que so separados uns dos outros por tecido conjuntivo e constituem a unidade anatmica e fisiolgica do pulmo. Os alvolos pulmonares tm as suas paredes constitudas por um estroma conjun-tivo-elstico, mostrando aberturas ou poros que estabelecem a comunicao de uns alvolos com os outros, A rede sangunea dos alvolos muito rica, podendo alberga1 4 litros de sangue por minuto, quando em repouso, .-niiwlx "-; ,

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4.3.8.1. Aco tpica e absoro A rvore pulmonar apresenta uma superfcie que atinge 80 a 100 m2 no homem adulto. Por seu turno, as mucosas traqueal e brnquica e o epitlio alveolar so facilmente permeveis, permitindo a absoro de compostos volteis ou de disperses de slidos ou de lquidos numa fase gasosa (aerossoles).

Fig. 225. Vias areas e alvolos pulmonares 1 Traqueia (alta eficincia para partculas > 60 n; as partculas < 6 n s ficam retidas numa percentagem inferior a 1%) 2 Brnquios primrios (as partculas < 2 |i no se depositam) 3 Brnquios secundrios (atingem esta regio as partculas < 2 n) 4 Brnquios terminais (as partculas < 0,6 \i no se depositam) 5 Bronquolos (as partculas > 20 u, no atingem esta regio) 6 Condutos alveolares (as partculas > 6 \i no atingem esta regio; as de 2 n so altamente eficientes) 7 Alvolos (as partculas > 2 \i no atingem esta regio) Segundo Landahl, citado por J. Kanig J. Pharm. Sei., 52, 524 (1963) Como se compreende, ao administrar-se, por aspirao ou inalao, qualquer destes tipos de medicamentos, a sua passagem pelas vias respiratrias e o local atingido (traqueia, brnquios, parnquima pulmonar) so funo do dimetro das partculas dispersas. De facto, medida que se passa da traqueia para os brnquios primrios, destes para os secundrios e terminais e, por ltimo, para os bronquolos, o calibre do conduto respiratrio vai diminuindo progressivamente. Assim, enquanto que partculas de 60 n de dimetro no ultrapassam a traqueia, necessria uma diviso at 20 |i para que os bronquolos sejam atingidos e s partculas com cerca de 2 u, alcanam os

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alvolos pulmonares. Claramente que os vapores e os gases no apresentam esta limitao, j que as suas partculas so muito menores. De modo inverso, porm, no possvel, neste estado de diviso, garantir-se que um tarmaco actue sobre uma zona circunscrita e de maior dimetro do tracto respiratrio, A Fig. 225 representa, de modo esquemtico, as relaes de calibre existentes entre as vias areas e os alvolos e as dimenses das partculas capazes de os atingirem. Entre os medicamentos utilizados por via traqueopulmonar figuram os anestsicos gerais volteis, como o ter, o protxido de azoto e o clorofrmio; os vasodilatadores, como os vapores de nitrito de amilo; os an ti-reumatismais, como as inalaes sulfurosas ou sulfdricas; os vapores an tispticos, provenientes do aquecimento das tinturas de benjoim e de eucalipto, ou, simplesmente, desenvolvidos plos leos essenciais; os fumos de cigarros ou de ps anti-asmticos. etc. Nos ltimos anos tem sido utilizada, satisfatoriamente, a aplicao f'*iica intra-cavitria (por via traqueobrnquica) de pomadas de consistncia dura, conterP9T agentes tuberculostticos geralmente associados. VOIGT e CHURIDT estudaram alguns preparados galnicos deste tipo. Ao lado destas medicaes, podemos citar o emprego recente, mas to generalizado, dos aerossoles. Mais tarde sero estudados em pormenor, mas, entretanto, diremos que so disperses de partculas slidas ou lquidas no seio de gases. A nox) farmacutica de aerossole no est em perfeito acordo com o conceito fsico-qumico que admite um estado coloidal, em que as partculas (micelas) apresentam cerca de 100 mu. de dimetro. Efectivamente, os aerossoles farmacuticos so disperses de partculas cujo dimetro varia entre limites relativamente largos e, nalguns casos, perderiam a sua eficcia se fossem coloidais. Como j vimos, mesmo para os frmacos que actuam sobre os bronquolos ou sobre os alvolos pulmonares, necessrio que as suas partculas apresentem dimetros da ordem de 20 U, e de 2 (i, respectivamente. As disperses de slidos ou de lquidos em gases, designadamente no ar, podem ser conseguidas atravs de uma formulao criteriosa do medicamento que , depois, disperso por meio de aparelhos especiais. Estes so de vrios tipos: atomizadorea, nebulizadores, insufladores, vaporizadores, falando-se, assim, em atomizaes, nebuliza-es, insuflaes e vaporizaes. Muitos frmacos so, hoje, aplicados na rvore pulmonar sob a forma de aerossoles. De facto, e para l da aco tpica que, eventualmente, se pretenda, a administrao de muitos aerossoles proporciona fcil absoro medicamentosa, passando o frmaco pequena circulao e, depois, circulao geral, sem que sofra as modificaes inerentes sua travessia pelo fgado. Pode, portanto, dizer-se que os frmacos absorvidos por via traqueopulmonar escapam barreira heptica. A principal vantagem da teraputica por esta via de administrao , contudo, a de permitir a aplicao tpica de poderosos agentes farmacolgicos em determinadas zonas do tracto respiratrio. A penicilina, por exemplo, utilizada em aerossole (p ou soluo aquosa dispersa no seio de gases, como o ar) para aco local no tracto respiratrio inferior. Parte deste

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antibitico absorvido, penetrando na circulao. J a estreptomicina, quando aplicada do mesmo modo, no absorvida funcionando, exclusivamente, como um tpico anti--infeccioso. Antibiticos diversos, sulfamidas, aminas simpaticomimticas, compostos arsenicais e iodados so aplicados por via traqueopulmonar. As doses medicamentosas, administradas de cada vez, so da ordem das que se utilizam por via subcutnea.

4.3.9.

ADMINISTRAO GENITURINRIA

Sob esta designao iremos referir a administrao medicamentosa atravs da uretra, bexiga, vagina e tero.

4.3.9.1. Bexiga e uretra Do ponto de vista histolgico, a uretra e a bexiga apresentam, de fora para dentro, trs camadas celulares, a saber: 1) uma adventcia de natureza conjuntiva bastante vascularizada; 2) uma tnica muscular, com duas ou trs camadas de fibras lisas; 3) uma mucosa com um epitlio estratificado especial (cpitlo de transio). Tanto nalgumas regies da bexiga como na uretra observam-se aberturas ou canalculos glandulares por onde segrega um lquido viscoso, semelhante ao muco. A bexiga e a uretra so essencialmente formaes destinadas excreo. Compreende-se, pois, que as suas mucosas, fisiologicamente inadapladas absoro, no promovam, regra geral, a penetrao dos medicamentos. Estas duas superfcies de administrao so, portanto, utilizadas para medicamentos tpicos, mas em casos especiais em que haja inflamao, poder ocorrer absoro acidental. A absoro pela mucosa vesical tem sido, igualmente, observada com diversos farmacos, como o lcool, sendo a mucosa uretral mais facilmente atravessada do que a vesical. Do ponto de vista prtico, pode afirmar-se que s se preparam medicamentos destinados a produzir um efeito tpico na uretra ou na bexiga. As velas medicamentosas, que so cilindros dotados de certa consistncia e elas ticidade conferidas plos excipientes, constituem uma das formas farmacuticas empre gadas para se conseguir uma aco tpica uretral, a maioria das vezes de natureza anti-inecciosa.

4.3.9.2. Vagina e tero A tnica externa da vagina de natureza conjuntiva, apresentando elementos fibrosos elsticos e musculares lisos. Imediatamente para o lado interno segue-se a camada muscular e, por ltimo, a mucosa contendo um crion com pregas longitudinais

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(colunas vaginais) e papilas com numerosas fibras elsticas. A mucosa, que possui epitlio pavimentoso estratificado, encontra-se destituda de glndulas, as quais apare cem apenas no vestbulo vaginal. -} -- <i; '-- --" ; ; -^ ^ - -.-W^^KV A vagina possui artrias e veias, comunicando estas, directamente, com a circulao geral, sem que haja passagem pelo fgado.Na prtica corrente, a mucosa vaginal apenas utilizada para aplicao de medicamentos tpicos. Verifica-se, porm, alguma absoro medicamentosa por esta via, o que susceptvel de interesse, dado que os frmacos absorvidos escapam barreira heptica. Os medicamentos administrados por via vaginal so especialmente vulos, comprimidos e pomadas. Empregam-se por esta via frmacos adstringentes (taninos), anti-infecciosos (antibiticos, sulfamidas), queratoplsticos (ictiol), cicatrizantes (alan-tona), etc. Os comprimidos contm, normalmente, como excipientes, misturas de lactose, sacarose e glucose, uma vez que estes acares facilitam o desenvolvimento dos bacilos de DDERLEIN, parasita necessrio sanidade da mucosa. Alm das infeces bactricas mais correntes da mucosa vaginal devem ser consideradas as produzidas por Trichomonae e por Moniae. Os tricomonas so muitas vezes eliminados com glicolilarsanilato de bismuto e com viofrniio, enquanto que para a monlia se tem utilizado a nistacina e o roxo de genciana. , ; ;' O tero apresenta trs camadas fundamentais: 1) tnica adventcia ou peritoneal, de natureza conjuntiva; 2) tnica muscular ou miomtrio\ 3) tnica mucosa ou endo-mtrio. A camada muscular mostra uma profunda vascularizao, o que explica poder registar-se absoro medicamentosa, acidental ou propositada, pelo tero. Nos perodos ps-parto e ps-menstrual nota-se incremento de absoro pelo tero, o que tem dado origem a certas intoxicaes quando nessa altura se procede a lavagens tero-vagi na i s com solues aquosas de anti-spticos no incuos, como o cloreto mercrico.

4.3.10.

ADMINISTRAO PARENTERAL

Pode dizer-se que a administrao parenteral (do grego: para = ao lado + enteron = intestino), tambm chamada injectvel, principiou a de sen volver-se depois dos trabalhos de PASTEUR sobre a esterilizao. At essa altura, a via parenteral, que foi pela primeira vez utilizada de uma maneira sistemtica na teraputica humana por ALEXAN-DER WOOD, em 1853, tinha dado origem a diversos acidentes infecciosos, j que os medicamentos no eram esterilizados. A falta de assepsia das preparaes primitivas provocava, com certa frequncia, o aparecimento de abcessos e de outras infeces, o que originou o descrdito desta via de administrao, por espao de algumas dcadas

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curioso relembrar que a Pharmacopeia Portugueza de '1876 j inscrevia alguns medicamentos injectveis, que, porm, no eram esterilizados. i^r ..-^ ?.-??.-. , ,--,-. A necessidade de utilizao de medicamentos estreis , portanto, uma das exigncias da via parenteral. Alm desta, requere-se, ainda, que os medicamentos aquosos injectveis apresentem pH e tonicidade compatveis com os tecidos onde so aplicados. Estas trs exigncias so comuns aos colrios aquosos, mas para a via parenteral tambm importante que seja respeitada uma ltima caracterstica ausncia de pirognios. Os pirognios so produtos de excreo ou de desagregao dos microrganismos que, quando injectados em elevada quantidade, do origem ao aparecimento de reaces febris. A sua presena no , portanto, desejvel, especialmente quando elevado o volume de medicamento a injectar. Na prtica corrente considera-se destituda de interesse a existncia de pirognios quando o volume de lquido a injectar inferior a 10 ml. A via injectvel pode ser subdividida em diversas vias de administrao, considerando-se, como mais importantes, a intradrmica, subcutnea, intramuscular, endovenosa, intrarraqudica, intraperitoneal e intrapleural. Das vias de administrao assinaladas evidente que a endovenosa a de aco mais rpida e de efeito mais intenso, uma vez que no comporta a fase de absoro. Segue-se-lhe em potncia e velocidade .-, >: de actuao a via intramuscular, s depois poden do considerar-se a administrao subcutnea. curioso notar-se que algumas vezes a via rectal de efeito mais rpido e intenso do que a intramus cular, como foi observado por GREENLEAF e HADGRAFT a propsito da administrao de hipnticos (Hg. 226). *---* Por via parenteral so administradas solues e Subcutanaos ......... Oral suspenses aquosas ou oleosas, emulses de leo em gua e Fig. 226. Relao entre a intensidade e comprimidos que se implantam no tecido subcutneo. a durao do efeito hipnticoanestsico e No que diz respeito aos veculos aquosos (solues, a via de administrao. suspenses e emulses), interessa considerar a tonicidade da J. Greenleaf e fase aquosa, sendo desejvel ; >,:.._;<:, ,>'-"rr;-'^>; que os Segundo Drug, 173, 41 J. Hadgraft Chem. (1960) medicamentos deste tipo sejam isotnicos com o soro sanguneo. Naturalmente que, do mesmo modo que acentumos para os colrios, no h, obrigatoriamente, acidentes aps injeco de lquidos hipo ou hipertnicos. Pode dizer-se que , em regra, tolervel uma hipotona correspondente de uma soluo aquosa de cloreto de sdio cuja concentrao seja superior a 0,44%. Solues mais hipotnicas so naturalmente mal toleradas plos tecidos, provocando hemlise, no caso de administrao endovenosa.

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As solues hipertnicas so normalmente menos nocivas para os tecidos, designadamente para o sangue, uma vez que a plasmlise, ao contrrio da hemise, um fenmeno reversvel. A tonicidade de uma soluo no deve ser apreciada independentemente da via de administrao e do volume injectado. Compreende-se que a injeco de pequenos volumes de solues anisotnicas apresente um perigo muito relativo para os tecidos, j que aquelas so, rapidamente, misturadas com os lquidos intra ou extravasculares, que amortecem o efeito produzido. Por outro lado, a via escolhida de primordial importncia. Uma injeco intrarraqudea obriga preparao de uma soluo rigorosamente isotnica, tal a fragilidade dos tecidos onde a administrao se faz; j as vias intramuscular, endovenosa ou subcutnea suportam melhor as diferenas de presso osmtica do lquido injectado. tambm desejvel que o pH dos lquidos injectveis seja ajustado prximo da neutralidade. No pensemos, porm, que se no administrem medicamentos cidos ou alcalinos. Muitos frmacos apenas so activos, estveis ou solveis a valores de pH no fisiolgicos. A insulina, a morfina, as vitaminas B,, B2, B6, B]2, o cido pantotnico e o pantenol, etc., apenas so estveis a baixo valor de pH. Preparam-se, assim, diversos medicamentos injectveis a pH prximo de 2. Em contrapartida, muitos compostos, como as sulfamidas e os barbitricos, exigem alcalinidade para se dissolverem na gua, sendo comum a administrao por via parenteral de solues de pH 9 ou 10. Como acentumos a respeito da tonicidade, interessa considerar o pH de uma soluo, suspenso ou emulso relativamente ao volume administrado c via por que se aplica. A capacidade tampo dos tecidos e do sangue, em particular, compensa, facilmente, as diferenas existentes quando seja pequeno o volume administrado. Os grandes volumes podem, pelo contrrio, alterar profundamente o equilbrio fisiolgico. Do mesmo modo, as vias mais melindrosas, como a intrarraqudea, exigem maiores cuidados do que as menos afectadas pela variao do pH, como a subcutnea. Do que se disse compreende-se que desejvel preparar injectveis neutros, api-rognicos e isotnicos sempre que se trate de solues aquosas. Desejvel no significa, portanto, obrigatrio, e essa obrigatoriedade s surgir em determinadas condies que ao farmacutico compete verificar (volume a injectar e via de administrao). Finalmente, todos os medicamentos injectveis devem apresentar-se estreis, independentemente do volume administrado ou da via elegida para a sua aplicao. Em alguns medicamentos injectveis, cujos frmacos constituintes se alteram a temperaturas elevadas e em que, portanto, a esterilizao feita por tindalizao, pelo vapor fluente ou por filtrao, necessria a presena de conservantes (anti-spticos) que diminuam o risco de nquinao e de proliferao microbianas. Do mesmo modo, a presena de conservantes aconselhvel nos injectveis de doses mltiplas (multi-dose), mais susceptveis de contaminao durante o uso. A maioria dos conservantes no pode ser considerada perfeitamente incua para o naciente, especialmente quando o volume injectvei grande ou quando a via de

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administrao apresente particular risco de leso dos tecidos em causa. Isto o que sucede com a aplicao de injectveis por via intrarraquidea, os quais podem provocar necrose ou destruio do tecido nervoso. Nestas circunstncias, o suplemento Farmacopeia Portuguesa IV anota judiciosamente: As preparaes que tiverem sido adicionadas de conservantes sero administradas pelas vias subcutnea ou intramuscular, com excluso de qualquer outra via parentrica, excepto a intravenosa quando o volume a injectar no exceder 15 ml. Em todos os casos o conservante empregado no deve alterar a preparao injectvel nem modificar a sua aco teraputica. De igual modo, a Farmacopeia Portuguesa V estabelece o mesmo limite, alis de acordo com a Farmacopeia Europeia.

4.3.10.1. Via intradrmica

Por administrao intradrmica entende-se a prtica da injeco entre a derme e a epiderme. Os lquidos medicamentosos so, portanto, administrados na pele, usando-se para isso uma seringa munida de uma agulha curta e fina. O volume injectado sempre muito pequeno, da ordem dos 0,06 a 0,18 ml. Mesmo assim, uma administrao deste tipo ocasiona o levantamento da epiderme, formando-se entre esta e a derme uma papila contendo o lquido injectado. a pele do antebrao a zona geralmente escolhida para a administrao intradrmica. Entre os medicamentos aplicados por esta via citamos as solues de histamina e diversos produtos microbianos, como a toxina para a reaco de SCHICK. Semelhante administrao intradrmica a administrao subepidrmica, em que se procede escarificao da epiderme com um vacinostilo ou com uma agulha, aplicando-se o medicamento na zona lesada. Como exemplo desta administrao, lembramos a vacinao antvarilca, feita nos moldes correntes, e as cuti-reaces.

4.3.10.2. Via subcutnea " " Como o seu nome indica, por via subcutnea ou hpodrmica os medicamentos so administrados debaixo da pele, no tecido subcutneo. As doses dos frmacos aplicados por esta via so, habitualmente, metade das empregadas por via oral. Relembremos que a hipoderme constituda por uma camada fibro-adiposa, superficial, e por uma camada fibrosa, profunda. O seu colagnio rico em cido hialurnico que lhe confere aprecivel viscosidade, caracterstica esta que determina a difcil difuso dos medicamentos no tecido subcutneo. Por outro lado, o traumatismo proveniente da aplicao da injeco liberta histamina que, como a serotonina, retarda a absoro medicamentosa.

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4.3.10.2.1. Medicamentos lquidos Por via subcutnea, e em condies normais, s se aplicam, em regra, pequenos volumes de medicamentos lquidos, da ordem dos 0,3 a l ml. A administrao de volumes mais elevados poder originar a formao de edemas, cuja extenso depende da quantidade do lquido aplicado. Os lquidos aquosos administrados por via subcutnea vo sendo absorvidos por um processo de difuso passiva, no seio da substncia fundamental do tecido, seguindo-se a sua penetrao atravs do endotlio dos vasos sanguneos e linfticos e, portanto, a sua passagem corrente circulatria. Agulha inserta Agulha inserta na no /^ tecido epiderme para injeco x Epider

^Tecido subcutneo

Glndula sudorpara

Glndula sudorpara

Fig. 227. Administrao intradrmica e subcutnea (esquema)

Como o prprio tecido subcutneo contm hialuronidases, estas vo hidrolisando lentamente o cido hialurnico, diminuindo a viscosidade do meio e facilitando, assim, a difuso medicamentosa. Compreende-se, tambm, que a administrao simultnea de hialuronidases com o medicamento lquido promova a sua mais rpida difuso e absoro. Em condies normais, se a injeco da soluo aquosa for praticada muito lentamente, por exemplo gota a gota, o lquido ir-se- reabsorvendo se a sua velocidade de difuso for superior velocidade de administrao. Em regra, mesmo para volumes relativamente pequenos, carece-se de uma a duas horas at que se d a completa difuso do medicamento. Quando a via hipodrmica necessria para administrar grandes volumes de solues aquosas, pode recorrer-se injeco simultnea de hialuronidases. Desta maneira, pratica-se a perfuso subcutnea ou administrao gota a gota de grandes volumes de solues aquosas. Esta prtica, chamada hipodermoclise, usada

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em substituio da via endovenosa, quando esta seja pouco acessvel, como nos recm-nascidos. ' - * . . "*".?>.: Vi r.jrJ^-m -- ?t: -, A administrao conveniente de hialuronidases permite, muitas vezes, injectar, no espao de de?, a quinze minutos, volumes de solues aquosas que, em condies normais, demorariam algumas horas para serem absorvidas, O para-amino-salicilato de sdio um dos frmacos que se tem aplicado com hialuronidases, em perfuso sub cutnea, em crianas e adultos. , . - j r\ Por via subcutnea administram-se, ainda, suspenses aquosas e oleosas e solues em leos diversos. Compreende-se, no entanto, que, se esta via de administrao de per se uma via que promove lenta absoro, o emprego de suspenses aquosas ou oleosas ou de solues oleosas s desejvel quando se requeira uma vagarosa cedn cia do frmaco. " ~ .; ; Nestas circunstncias, aplicam-se, na hipoderme, numerosas formas farmacuticas injectveis cujos excipientes so dotados de elevada viscosidade. Esta viscosidade dificultar a absoro, prolongando o efeito teraputico. Entre as substncias usadas para incrementar a viscosidade das solues ou da fase dispersante de uma suspenso citamos a carboximetilcelulose sdica, a pectina, a gelatina, as protaminas, as globulinas, a polivinilpirrolidona, o monoestearato de alumnio, etc. Este ltimo utilizado em solues ou suspenses .oleosas e os restantes compostos usam-se em lquidos aquosos. Muitos antibiticos e hormonas so, assim, administrados nestes veculos de aco retardada ou prolongada. A insulina, por exemplo, empregada sob a forma de insu-lina-protaminazinco ou insulina-globulina-zinco. Note-se que a presena de zinco melhora a lentido da absoro, dadas as suas propriedades adstringentes. As penicili-nas podem ser, igualmente, administradas por esta via, como acontece com a penicilina G-benzatina. A heparina, frmaco anticoagulante, usualmente aplicada por via endovenosa mas pode tambm ser administrada por via subcutnea, especialmente associada polivinilpirrolidona (heparina lenta). Quanto administrao de solues ou de suspenses oleosas, fcil compreender que a difuso medicamentosa dever processar-se ainda mais lentamente. De facto, o solvente, no miscvel com a substncia fundamental do tecido conjuntivo, formar pequenas gotculas medicamentosas que devem originar a cedncia do frmaco mediante fenmenos de fagocitose plos leuccitos. No , porm, obrigatrio que o frmaco seja absorvido simultaneamente com o veculo. A administrao subcutnea de leo canforado origina absoro da cnfora muito antes de o leo atingir a corrente circulatria. A velocidade de absoro de frmacos suspensos em lquidos aquosos ou oleosos, alm de ser afectada pela viscosidade da fase dispersante, depender da tenuidade das partculas da substncia medicamentosa. De um modo geral, quanto menor for o dimetro das partculas e, portanto, quanto maior a superfcie total da fase dispersa, tanto mais rpida ser a absoro. Esta caracterstica apresenta imenso interesse dado que, pela adequada diviso do p suspenso, se pode regular, em certa medida, a durao do efeito medicamentoso. Por

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exemplo, a desoxicorticosterona, que em soluo oleosa produz um efeito teraputico que se mantm por cerca de 8 dias, quando administrada, por via subcutnea, em suspenses cristalinas, d origem obteno de nveis plasmticos assegurados por maior perodo de tempo. Assim, se os cristais dispersos tm dimetros compreendidos entre 5 e 150 M-, 150 e 250 fi ou 300 e 430 |l, a durao do efeito teraputico , respectivamente, de 10, 26 e 44 dias.

4.3.10.2.2. Medicamentos slidos

Por via hipodrmica, alm das solues ou disperses aquosas ou oleosas, podem administrarse vrios medicamentos slidos, a que se d o nome de implantaes subcutneas. Os medicamentos slidos aplicam-se, normalmente, por inciso no tecido subcutneo, sendo constitudos por minsculas esfrulas, obtidas por fuso, ou por pequenos comprimidos (7 mm de dimetro por 3 mm de espessura), a que os anglo-saxnicos do o nome de pellets. Em 1980 e por sugesto de um de ns foram produzidos pellets esfricos pelo mtodo de gotejamento que descreveremos a propsito das Plulas. Os frmacos contidos nas implantaes vo sendo cedidos muito lentamente e muito lentamente, tambm, vo passando corrente sangunea. Proporcionam, portanto, uma absoro lenta e regular que conseguida custa da sua dissoluo nos lquidos extravaseulares subcutneos e que pode prolongar-se desde alguns dias at meses. Os excipientes empregados devero, igualmente, ser susceptveis de absoro, de modo a que no funcionem como corpos estranhos. A maioria inteiramente hidros-solvel, mas tm sido utilizadas substncias solveis nos leos, como o colesterol. So diversos os factores que afectam a velocidade de absoro dos frmacos contidos nas implantaes. Se bem que este assunto ainda no esteja perfeitamente esclarecido, pois muitos trabalhos experimentais chegam a resultados contraditrios, o que tem levado a compreensvel desorientao, parece-nos poderem considerar-se, como mais importantes, as caractersticas a seguir relatadas.

4.3.10.2.2.1. Forma geomtrica e superfcie

Depois dos trabalhos de SHELESNYAK e ENGLE ficou suficientemente esclarecido que a taxa de absoro num dado tempo era proporcional rea de implantao. Este facto tem imenso interesse, uma vez que medida que o slido se vai dissolvendo no tecido cutneo, vai diminuindo a sua superfcie, retardando-se a absoro. De facto.

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o ritmo de absoro de um pellet cada de vez mais lento medida que vai diminuindo tamanho por efeito da sua dissoluo nos lquidos extravasculares. ; -ir. Por outro lado, a forma geomtrica da implantao afectar, como lgico, a velocidade da absoro. Quando as implantaes tm forma esfrica so mais lentamente absorvidas do que sob qualquer outra forma ^ TOO geomtrica. Efectivamente, na esfera menor a relao entre a superfcie e o volume (e, portanto, a massa) do que em qualquer outra forma slida. A Fig. 228, reproduzida de um artigo devido a BALLARD e NELSON, mostra o diferente comportamento de implantaes esfricas ou cilndricas, de vrios dimetros, no que diz respeito absoro. "05 ,, 600 Est, tambm, demonstrado que a cintica (D de libertao do frmaco , em regra, de 500 ordem zero, isto , a velocidade de cedncia Q S 40 independente da concentrao daquele. l 300 ta 100 4O BO 120 160 ZOO 240 2QO SiO 560 00 Tempo (horas) Fig. 228. Diminuio do peso de implantaes cilndricas ou esfricas, em funo do tempo. Os nmeros que interceptam as curvas referem-se relao inicial entre a altura e o dimetro dos pellets cilndricos. A linha tracejada reproduz a diminuio de peso de uma implantao esfrica Segundo Ballard e Nelson J. Pharm. Sei., 51, 917 (1962) O 20

4.3.10.2.22. Acidez ou basicidade

^ ,

Como em muitos casos anlogos a que atrs aludimos, a absoro das implantaes influenciada pelo facto do frmaco se comportar como um cido fraco ou como uma base fraca, dependendo da respectiva constante de dissociao. BALLARD e NELSON dedicaram-se ao estudo das equaes capazes de reger matematicamente o fenmeno, tendo publicado um detalhado artigo sobre o assunto no J. Pharmacol. Exp, Therap., 135, 120 (1962).

4.3.10.2.2.3. Solubilidade A solubilidade do frmaco no soro sanguneo parece afectar favoravelmente a velocidade de absoro. .... , __.-.aM - -. ., A relao entre a solubilidade do princpio activo e a dos excipientes deveria tambm afectar a velocidade de absoro. Contudo, pellets compostos por hexestrol (pouco solvel) e lactose (muito solvel) no so mais rapidamente absorvidos do que implantaes preparadas exclusivamente com hexestrol.

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Entretanto, VALDA ARAJO, estudando pellets obtidos por gotejamento e preparados com fosfato de riboflavina dissolvido em polioxietienoglicis, chegou concluso que se consegue maior lentido no processo absortivo sempre que o frmaco esteja dissolvido no excipiente.

4.3.10.2.2.4. Fagocitose

.Jri

; ,ti>;.,-;.,.,:,.,.

Tem-se admitido que a fagocitose (pinocitose) seria um dos fenmenos necessrios para que fosse promovida a absoro das implantaes. Estudos mais recentes levam a considerar pouco importante este fenmeno, que tanto interesse apresenta, contudo, na absoro de lquidos oleosos por via subcutnea ,;

Encapsulao :- .. -.f'-*.$ Alguns pellets ficam como que enquistados no tecido hipodrmico, revestindo--se de uma cpsula fibrosa. Segundo muitos autores, o mencionado fenmeno retardaria a absoro. A tendncia actual considerar desprovido de interesse este revestimento fibroso, no que diz respeito variao do teor da difuso medicamentosa. Em resumo, podemos dizer que a velocidade de absoro dos frmacos, sob a forma de implantaes subcutneas, depende fundamentalmente da superfcie do pel-let, da solubilidade dos seus constituintes nos lquidos extra v ase u lares e da constante de dissociao do frmaco. A fagocitose e a encapsulao parece no afectarem a taxa de absoro dos medicamentos. BALLARD observou que a velocidade de absoro depende ainda da actividade fsica da zona de aplicao, tendo feito experincias com implantaes de penicilina-procana. So numerosos os frmacos empregados por via subcutnea sob a forma de pellets, citandose, entre eles, vrias hormonas sexuais (testosterona, androsterona, estradiol), corticides, como o acetato de desoxicorticosterona, vitaminas, como a riboflavina, antidiabticos, como a tolbutamida, etc.

4.3.10.2.2.5.

4.3.10.3. Via intramuscular Na administrao intramuscular o medicamento injectado nos msculos. Para isso a agulha da seringa atravessa a pele, o tecido subcutneo e a faseia ou membrana que envolve o msculo, atingindo a massa muscular, onde se far a deposio medicamentosa.

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Habitualmente so escolhidos, para este tipo de administrao parenteral, os msculos da ndega, da coxa e da espdua. A Fig. 229 representa, esquematicamente, uma administrao intramuscular. ^ -..-*>.-- ...

Brao Veia ceflica Veia baslica Cotovelo

Veia baslica

Pele Tecido subcutneo Faseia --" ';

Antebrao Agulha inserta Agulha inserta no

Flg. 229. Via intramuscular e endovenosa (esquema)

O msculo estriado dotado de elevada vascularizao, sendo, em contrapartida, pouco inervado por fibras sensitivas. Estas duas caractersticas conferem-lhe facilidade de absoro medicamentosa e possibilidade de administrao indolor. Efectivamente, por cada 50 mm3 de volume do msculo, h cerca de 500 fibras estriadas e 1700 capilares. No decurso do trabalho muscular, os capilares so dilatados por aces nervosas ou hormonais, aumentando enormemente a superfcie de absoro para a corrente sangunea. Como afirma REIN, na sua Fisiologia Humana, o msculo nunca submetido a um excesso de circulao intil e a dilatao da sua rede vascular devida a reflexos vasomolores ou a aces directas sobre os capilares. Nas circunstncias referidas, compreende-se que a administrao por esta via possa ocasionar absoro mais rpida e injeco menos dolorosa do que a vida subcutnea. De facto, as solues aquosas absorvem-se com elevada velocidade quando administradas no tecido muscular estriado, mas o mesmo no sucede quando o medicamento se apresenta no estado de suspenso ou de soluo oleosa. Nestes dois ltimos casos acontece que o medicamento injectado funciona como um verdadeiro depsito, dependendo a sua taxa de absoro da velocidade de dissoluo do frmaco suspenso ou do coeficiente de partilha leo/gua do princpio activo dissolvido. Acessoriamente, e referindo-nos apenas aos injectveis

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oleosos, acentuamos que a absoro ainda dependente da superfcie total das gotculas de leo, aumentando com ela. Por via intramuscular so administrados vrios tipos de medicamentos lquidos, como solues e suspenses aquosas, oleosas, gliclicas, etc. Habitualmente, os volumes dos lquidos administrados no ultrapassam os 10 ml, sendo na maioria dos casos bastante menores (1-5 ml). Nestas circunstncias, a preparao de medicamentos injectveis destinados administrao intramuscular no exige cuidados especiais, como a pesquisa de pirognios, j que a presena destes produtos apenas apresenta interesse real quando o volume injectado superior a 10 ml. Ao concluir estas generalidades queremos chamar a ateno para o facto de algumas injeces ditas intramusculares no atingirem o tecido alvo, mas executarem-se, realmente, no tecido subcutneo. Isto sucede quando haja largo envolvimento de tecido subcutneo, o que pode acontecer frequentemente nas mulheres, quando a injeco se pratica na ndega. A f i m de evitar estes erros aconselha-se recorrer a agulhas compridas que dem a possibilidade de atravessar todo o tecido subcutneo, permitindo que o lquido se injecte no msculo. Por ltimo, lembramos que algumas injeces intramusculares so dolorosas, pelo que frequente incluir na sua frmula anestsicos locais que, simultaneamente, sejam conservantes, como o lcool benzflico ou o clorobutanol.

4.3.10.3.1. Solues aquosas

: , ...

As solues aquosas administradas por via intramuscular devem apresentar uma tonicidade prxima da do soro sanguneo. So tolerveis pequenos desvios no sentido da hipotonia e, em alguns casos, aconselhvel uma ligeira hipertonicidade. Efectivamente, as solues aquosas hipertnicas provocam um leve derrame local dos fluidos dos tecidos (exosmose), o que pode originar uma absoro uniforme. Diz-se mesmo que as solues hipertnicas so mais rapidamente absorvidas, o que ser verdade dentro de certos limites. , porm, de considerar que uma administrao parenteral corresponde sempre a um traumatismo e que para l de consideraes sobre a taxa de absoro se deve ter em conta a tolerncia local dos tecidos, com eventual aparecimento de dor. Achamos, por isso, que as solues aquosas destinadas a aplicao intramuscular devem ser isotnicas ou ligeiramente hipertnicas. S em casos especiais poder recorrer-se a solues fortemente hipertnicas. Em relao ao pH apresentado pelas solues aquosas, lembramos que uma ligeira acidez ou alcalinidade no provoca transtornos graves no tecido muscular. Na prtica corrente considera-se aceitvel a utilizao de injectveis cujo pH varie entre 4,5-8,5, limites muitas vezes no acatados. Quando o pH demasiado baixo ou elevado, podem ocasionar-se reaces que vo da simples dor, com congesto e inflamao subsequentes, at destruio, por necrose, dos elementos celulares. Tratando-se de lquidos

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francamente cidos, a sua injeco pode ocasionar coagulao das albuminas teciduais, o que retarda ou mesmo impede a absoro medicamentosa. De uma maneira geral, a administrao de solues aquosas cuja tonicidade e pH estejam prximos dos valores fisiolgicos, origina uma absoro do frmaco, efectuada f rapidamente e sem que se manifestem fenmenos adversos. E, porm, de ter em conta que a dor, concomitante ou subsequente injeco, no depende exclusivamente das caractersticas fsicoqumicas da frmula, mas pode estar ligada aco do prprio frmaco. Um injectvel de vitamina Bj ou de complexo B normalmente doloroso, mesmo quando o pH e a tonicidade da soluo sejam muito prximos dos valores ideais. A penicilina dolorosa, ao contrrio da estreptomicina, etc. Por outro lado, verifica-se que possvel tornar indolor a administrao injectvel de vrias solues hipo ou hipertnicas, desde que se injectem muito lentamente.

4.3.10.3.2. Solues oleosas

,,.

\ .

Do mesmo modo que se utilizam solues aquosas, corrente o emprego de injectveis constitudos por solues em leo. Normalmente, exige-se que o leo utilizado apresente uma acidez inferior a 0,1%, expressa em cido oleico. A viscosidade do leo utilizado uma caracterstica que interessa precisar, podendo dizer-se que a tolerncia local e a velocidade de absoro do frmaco so favorecidas pela fluidez da preparao. Assim, por exemplo, o oleato de etilo, menos viscoso do que o azeite, tem-no substitudo total ou parcialmente na dissoluo de muitos frmacos destinados a aplicao intramuscular. E, porm, o coeficiente de partilha leo/gua do princpio activo e a velocidade da circulao sangunea local que condicionam, em ltima anlise, a taxa de absoro. Por vezes, a absoro tecidual do leo efectua-se muito lentamente ou no chega mesmo a operar-se. Formam-se, assim, verdadeiros ndulos de corpo estranho, a que se d o nome de oeomas, abcessos frios ou abcessos asspticos. Em alguns casos, essa deficiente absoro do veculo deve-se reaco entre os sabes alcalinos, formados por neutralizao dos cidos livres do leo, com os princpios medicamentosos. De facto, quando se procede neutralizao da acidez de um leo, emprega-se, correntemente, o carbonato de sdio ou mesmo o hidrxido de sdio, formando-se sabes (oleato de sdio, estearato de sdio, etc.) que permanecem em pseudo-soluo no veculo oleoso. , pois, necessrio proceder sua eliminao, o que se consegue, por exemplo, juntando cloreto de sdio, que os obriga a flocular. Se a um leo neutralizado, ao qual no se tivessem eliminado os sabes formados, adicionssemos compostos de mercrio ou de bismuto, estes reagiriam com os sabes alcalinos presentes, originando, pelo menos em parte, sabes mercuro-sdicos ou bismuto-sdicos. Ao injectar-se depois o medicamento oleoso, aqueles sabes funcionariam como corpos estranhos, originando a formao de abcessos dificilmente absorvveis. . .: , ,..:

562

H alguns anos os acidentes citados registavam-se com muita frequncia, dado o largo emprego teraputico, que na poca se fazia, do mercrio e do bismuro como agentes anti-sifilticos.

4.3.10.3.3. Outras solues

f ~ , ,;'. \>

.7"^'

Por via intramuscular podem injectar-se, ainda, solues em veculos que no a gua ou os leos. o caso do emprego de vrios lcoois, dos quais salientamos os glicis, A maioria das referidas solues constituda por misturas binrias ou ternrias em que um dos elementos a gua. Contudo, empregam-se tambm solues de glicis sem serem associados gua. Se bem que possam ser apontados vrios inconvenientes a este tipo de medicao, normalmente viscosa e, em regra, provocando dor, corrente o emprego de injectveis em que o dissolvente exclusivamente constitudo por propilenoglicol, glicofurol, etc. de ter em ateno, como adiante apontaremos, as caractersticas de solubilidade na gua destes dissolventes e a sua toxicidade. De um modo geral, a absoro do frmaco mais rpida se o dissolvente escolhido for miscvcl com a gua, ou, o que o mesmo, com os lquidos teciduais. Neste princpio se fundamenta o estudo do emprego de algumas formas medicamentosas de aco prolongada destinadas a administrao intramuscular. Com efeito, se o frmaco, insolvel em gua, se dissolver num veculo hidromiscvel mas anidro, ao proceder-se injeco intramuscular precipitar no seio do msculo: a gua do tecido muscular mistura-se com o dissolvente injectado, diminuindo o coeficiente de solubilidade do frmaco que precipita in silu. Algumas vezes essa precipitao origina mesmo a cristalizao do princpio medicamentoso no msculo. Diz-se que houve formao de geno-cristais. Este tipo de injectveis proporcionar a obteno de um verdadeiro depsito do frmaco no seio da massa muscular, de onde ir sendo absorvido muito lentamente. Estas frmulas injectveis so designadas por frmulas depsito ou depositum. Como concretizao do que acabmos de expor, citamos o emprego do trietileno-glicol, veculo miscvel com a gua que dissolve, porm, frmacos hidro-insolveis, como hormonas sexuais. Ao injectarmos as solues medicamentosas, contendo cerca de 100 mg do frmaco por ampola, provoca-se a sua cristalizao o que leva lenta absoro do hormona administrada. Tambm se utilizam, alm dos leos, veculos no miscveis com a gua. As suas solues injectveis por via intramuscular comportam-se de modo anlogo ao que indicmos para os leos. Acentuemos que, com algumas delas, s muito lentamente se d a difuso do frmaco que , por isso, tambm lentamente absorvido. <--v?

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4.3.10.3.4. Suspenses

..:

So de diversos tipos as suspenses empregadas para administrao intramuscular. A absoro do frmaco processa-se vagarosamente, conseguindo-se, sob esta forma, verdadeiros injectveis de aco prolongada. De um modo .geral, a velocidade de absoro depende do coeficiente de solubilidade. Um exemplo claro do que dissemos pode ser representado pela penicilina procanica c pela penicilina benzatnica. Efectivamente, a penicilina procanica solvel na proporo de 8000 U por ml de gua, enquanto que a penicilina benzatnica se dissolve, no mesmo volume, apenas numa quantidade correspondente a 200 U. A importante diferena entre os coeficientes de solubilitade dos dois antibiticos (a penicilina procanica 40 vezes mais solvel) ocasiona o diferente comportamento dos dois injectveis. Embora aplicando-se ambos em suspenso intramuscular aquosa, a penicilina procanica apenas mensurvel no sangue at cerca de 24 horas aps a injeco, enquanto que a penicilina benzatnica ainda evidencivel mesmo decorridos 10 a 15 dias. V-se, pois, que a velocidade de absoro do frmaco suspenso depende, fundamentalmente, das suas caractersticas de solubilidade na gua. A cintica da libertao dos tarmacos em regra obedece s reaces de ordem zero, como pode ver-se com os injectveis de penicilina-procana ou penicilina-benzatina e com a prpria insulina protamina-zinco. Quer isto dizer que a velocidade de cedncia do frmaco a partir da suspenso independente da concentrao daquele, exprimindo--se pela seguinte equao: . . . , - . -!-...j C = C -Kt
o

.. '

...-

em que Co a quantidade inicialmente administrada e, portanto, depositada no seio do msculo, C a quantidade existente ao fim do tempo / c K a velocidade especfica de libertao, caracterstica de cada frmaco. : MJ .'*-\ - ,-%?.; ,-;. .-..j;.-^ --F. : .r-v . Em relao s caractersticas fsico-qumicas das suspenses em veculo aquoso ou oleoso, poderemos dizer que se devem observar as regras indicadas para as solues aquosas ou oleosas. Assim, aconselhvel que as suspenses aquosas tenham uma fase dispersante isotnica ou ligeiramente hipotnica cujo pH se aproxime da neutralidade, Nas suspenses oleosas devem utilizar-se leos neutros. , . ;;- .- , ; , .^ ainda de considerar o emprego dos adjuvantes (agentes suspensores e tensioac-tivos) que, embora possam favorecer a frmula pela maior facilidade de execuo, so susceptveis de modificar a absoro medicamentosa, devido formao de complexos. Este facto, alis, j foi discutido ao falarmos da via rectal e a ele voltaremos ao tratarmos da forma farmacutica suspenso. Entretanto, acentuamos que, como em casos anlogos, a velocidade de absoro, sendo dependente do coeficiente de solubilidade, implicitamente influenciada pelo dimetro das partculas suspensas. Naturalmente que no possvel, em todos os casos.

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retardar a absoro preparando suspenses com partculas muito volumosas. Tecnicamente, o processo teria dois inconvenientes: pequena estabilidade fsica da suspenso e eventual entupimento da agulha por onde se injecta.

4.3.10.4. Via endovenosa

'

A administrao endovenosa ou intravenosa efectuada introduzindo-se o medicamento directamente, por uma veia, na corrente sangunea. A prtica das injeces endovenosas muito antiga. Parece que j em 1642 se utilizou a via intravenosa para experimentao no animal e o Journal ds Savants, de 23 de Janeiro de 1688, fala da aplicao das infuses medicamentosas intravenosas no homem, Por esta via somente se empregam preparaes aquosas, sendo a sua quase totalidade sob a forma de soluo. Secundariamente esta via serve para administrar suspenses aquosas ou emulses de leo em gua. Em qualquer destes dois ltimos casos, fundamental que as partculas suspensas ou emulsionadas apresentem dimetros inferiores a 7 |^ (em regra 1-2 j), valor mdio do dimetro dos eritrcitos. Efectivamente, uma vez que cada partcula dispersa apresente um volume inferior ao do glbulo rubro, no muito de temer o aparecimento de fenmenos de embolia oi\ de trombose, que ocorreriam se esse grau de diviso no fosse respeitado. Apesar disto, s em casos extremos se utilizam tais preparaes, com receio de que provoquem embolias pulmonares. BRANEMARK e LINDSTRM verificaram que a administrao de emulses leo/gua em coelhos no provocava acidentes graves tais como a agregao intercorpuscular dos eritrcitos ou das plaquetas. Em geral, a administrao endovenosa efectuada recorrendo-se, sobretudo, veia baslica, veia da regio da prega do cotovelo, pois superficial, localiza-se facilmente e est em ligao com outras grandes veias do brao (Fig. 229, pg. 559). Os volumes de lquido injectado variam entre limites muito latos, sendo correntes injeces de l a 1000 ml, ou mais. administrao endovenosa de grandes volumes de solues aquosas, d-se o nome de fleboclise, venoclise ou perfuso endovenosa. Habitualmente, a aplicao de elevados volumes de solues medicamentosas feita lentamente, de preferncia gota a gota. Uma vez que por esta via o medicamento administrado na corrente sangunea, no se pode falar em velocidade de absoro. De facto, os frmacos tlcam imediatamente em circulao e por isso se compreende que a via endovenosa seja necessariamente a mais rpida. bom no esquecer que esta vantagem traz, como consequncia, o perigo de reaces secundrias, que so aqui mais de temer do que com outras vias de administrao. No se trata, propriamente, do risco de infeco subsequente aplicao de um preparado no estril. Quanto a ns, e no considerando os casos extre-

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ms, a proliferao microbiana no sangue melhor evitada do que em qualquer outra via parenteral, dada a defesa exercida plos leuccitos e a grande diluio operada. Mas alm da infeco podemos considerar muitos outros acidentes, devidos ao emprego de medicamentos no convenientemente formulados ou aplicados. O, caso mais simples o da sobredosagem medicamentosa. Com efeito, a introduo, na corrente sangunea, de uma dose excessiva de frmaco pode ocasionar reaces bem mais graves do que as provocadas quando o medicamento aplicado por outra via de administrao. Alm disso, h que ter em conta a sensibilidade individual do paciente ao frmaco, sendo de temer os choques injectveis subsequentes administrao endovenosa, e, se ao mdico compete providenciar no sentido de que se evitem estes acidentes, o farmacutico obrigado a preparar frmulas que causem a menor perturbao possvel. Entre os requisitos a que deve satisfazer um injectvel endovenoso, figuram a isotonia, a neutralidade e a ausncia de pirognios. Quanto isotonia, acrescentaremos quilo que atrs deixamos dito, que uma soluo, suspenso aquosa, ou emulso O/A pode no ser isotnica e apesar disso no provocar quaisquer fenmenos desagradveis quando aplicada por via endovenosa. preciso distinguir que as solues hipertnicas ocasionam plasmlise, mas que este fenmeno reversvel; que uma soluo pode ser hipotnica mas no provocar hemlse, j que de considerar a resistncia dos eritrcitos; a anisotonia de uma soluo a injectar no deve ser considerada, para apreciao dos efeitos biolgicos que provoque, independentemente do volume administrado. . Colocado o problema nestes termos, diremos, em resumo, que desejvel que os medicamentos destinados a serem administrados por via endovenosa sejam isotnicos. Pequenos desvios para o lado da hipotonia (solues correspondentes a concentraes de cloreto de sdio maiores de que 0,44%) so tolerveis sem acidentes, uma vez que a resistncia dos eritrcitos permite evitar a hemlise. Pequenos volumes (1-2 ml), mesmo fortemente hipotnicos, no ocasionam dano, uma vez que so elevados o volume e a velocidade do sangue circulante, o que promove a rpida diluio do lquido injectado. E corrente a administrao de solues hipertnicas por via endovenosa, pois, mesmo para volumes elevados (> 100 ml), o estado anti-fisiolgico que se cria no provoca leses apreciveis, visto que a plasmlise reversvel Acontece at que em certos casos recorre-se mesmo administrao de solues hipertnicas com o fim de provocar a absoro dos lquidos extravasculares e de originar um efeito diurtico ou, mais simplesmente, de se pretender apenas alimentar o doente. : - . - > ; ll< " No que diz respeito ao pH dos lquidos injectados, aconselhvel preparar solues sensivelmente neutras (6-7,5). Contudo, empregam-se, sem risco, injectveis com pH bastante afastado dos limites assinalados, evidente que o volume administrado deve ser sempre considerado quando o pH do medicamento no corresponde neutralidade. Entretanto, lembremos que o sangue apresenta elevada capacidade tampo, principalmente em relao aos cidos (reserva alcalina do sangue). Acentuemos, tambm, que a acidez inorgnica muito mais prejudicial do que a acidez proveniente de compostos orgnicos. Tal como no caso dos lquidos hipertnicos, o volume do sangue

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e a sua velocidade de circulao, pela diluio que determinam, so factores favorveis na correco do pH do lquido injectado. Finalmente, a ausncia de pirognios obrigatria nos medicamentos administrados por via endovenosa. Teoricamente, dever-se-iam pesquisar aqueles compostos em todos os injectveis. Na prtica corrente, porm, verifica-se que intil proceder a essa pesquisa, sempre que o volume a injectar seja inferior a 5 ml. Com efeito, seria necessria a existncia de um verdadeiro concentrado de pirognios para que um volume to pequeno provocasse acidentes de hipertermia. J, porm, a administrao de volumes mais elevados obriga, sistematicamente, pesquisa de pirognios. A atitude recomendada nada tem a ver com a anlise que dever ser feita para todas as drogas em que seja de admitir ou prever a existncia de pirognios, como o caso de produtos biolgicos (antibiticos, hormonas, citratos, gluconatos, etc.). Em todos esses casos as farmacopeias mandam que se proceda pesquisa de pirognios nas matrias-primas. O suplemento F. P. IV, na sua monografia Preparaes Injectveis, considera ainda outro cuidado a ter com os medicamentos destinados administrao endovenosa, nos quais no tolera conservantes germicidas, sempre que o volume a injectar seja superior a 15 ml. Esta precauo, alis inserta tambm na F. P. V, bastante judiciosa, uma vez que se injectariam elevadas quantidades de conservante, quando fosse grande o volume administrado. A administrao de grandes volumes de medicamentos injectveis por via endovenosa tem sido ultimamente estudada, procurando-se conseguir preparaes que permitam a alimentao total do doente, quando a via oral est impedida por qualquer razo. Este tipo de administrao constitudo por volumes elevados de lquidos, que se injectam, passando para a corrente sangunea do paciente acares (glucosc, frutose, sorbitol, xilitol, etc.), hidrolisados proteicos ou aminocidos puros ern soluo compensada (soluo de aminocidos essenciais, soluo de 20 aminocidos), gorduras emulsionadas (geralmente leo de soja a 10-20%), vitaminas e sais minerais. A este tipo de administrao chama-se nutrio total parenteral (NTP) ou alimentao parentrica total (APT). . A infuso pode aplicar-se nas veias perifricas, o que tem a vantagem de serem menores e mais fceis de eliminar as complicaes do tipo infeco ou tromboflebite. Entretanto, se as solues aucaradas forem hipertnicas h sempre grande perigo em se produzirem esclerosaes das veias perifricas. Por outro lado, a agulha no deve permanecer por mais de 12 horas na mesma veia superficial pois aps este prazo eleva-se de 5 para 40-70% o risco de surgirem flebites. Por essa razo sempre que se preveja que a alimentao tenha de se processar por um perodo superior a l semana aconselha-se que se recorra ao uso de cateteres, sendo prefervel a sua introduo na veia cava, apesar do perigo de poderem surgir septicemias, particularmente devidas a Cndida albicans.

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Postas estas generalidades, passemos rapidamente em revista os acidentes ou surpresas a que pode dar origem uma administrao endovenosa. Num artigo de CHARONNAT so sintetizados esses acidentes do modo seguinte: a) leses locais', b) fenmenos infecciosos; c) fenmenos trmicos; d) fenmenos nervosos.

4.3.10.4.1. Leses locais Algumas vezes, a administrao endovenosa pode provocar trombose. um acidente bastante perigoso, em geral atribudo hipertonia da soluo ou ao seu pH demasiado baixo. Diversos injectveis ocasionam a formao de esclerose venosa, tacto muitas vezes desejvel como meio teraputico. E o que sucede com o emprego, como esclerosantes, do quinino, da antipirina e das butazolidinas. Estes compostos, aplicados, por exemplo, no tratamento das varizes, promovem uma verdadeira descapagem da parede vascular, de que resulta, depois, a sua regenerao. O acidente local mais grave, subsequente administrao endovenosa, sem dvida a grangrena. So as solues cidas as mais susceptveis de a provocarem. Tambm certos compostos, como a adrenalina, tm originado gangrenas mais ou menos graves, o que em muitos casos se deve a ter-se praticado a injeco numa artria que se confundiu com uma veia. ..,

4.3.10.4.2. Fenmenos infecciosos '- < -:. , >>

; ; : ' *> ,>''iC* '

Se bem que o sangue suporte melhor do que os restantes tecidos a contaminao microbiana, as exigncias de esterilidade para os preparados endovenosos devem ser rigorosamente respeitadas. Entre as infeces mais vulgares de assinalar a transmisso do vrus da hepatite ou do vrus da SIDA no decurso de transfuses sanguneas.

4.3.10.4.3.

Fenmenos trmicos ??i/>f^tu & , *

,-.

Sob esta designao no nos queremos referir aos fenmenos infecciosos que originam, tardiamente, elevao de temperatura, mas aos acidentes trmicos que surgem rapidamente aps uma injeco. Em primeiro plano so de mencionar as hipertemias resultantes da presena de pirognios nos lquidos injectveis. Oportunamente abordaremos esse assunto. Entretanto, queremos aqui chamar a ateno para alguns frmacos que so, tambm, susceptveis de originar alteraes de temperatura, como o gluconato de clcio, os produtos de decomposio do cido para-aminosaliclico, etc.

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4.3.10.4.4.

Fenmenos nervosos

Entre os fenmenos de ordem nervosa rnais correntemente registados quando se praticam injeces na corrente sangunea, so de citar a onda de calor e os formigueiros que tantas vezes ocorrem em muitos pacientes. Vrias substncias, como o gluconato de clcio, podem provocar estes fenmenos, os quais se conseguem atenuar aspirando um pouco de sangue para a seringa e fazendo-o, assim, contactar com o medicamento antes da injeco. - v'm.-. .---., Pode dizer-se que a via endovenosa no ocasiona sensao de dor ao injectar. Entretanto, verifica-se que certos compostos, como a benzoquinona, utilizada em traba lhos experimentais, provocam dores violentas nos animais injectados, manifestadas por intensos gritos. <. A injeco de volumes elevados melhor tolerada quando a soluo se encontra aquecida a 30-35C e a administrao se processa lentamente. Como regra, e salvo necessidade justificada para outro procedimento, aconselhvel que a injeco seja lenta, mesmo que se trate de pequenos volumes de lquido contendo substncias inofensivas. Este cuidado evita a modificao brusca do equilbrio dos colides plasmticos, salvaguardando-se o aparecimento de fenmenos de choque e de colapso cardaco. ROBINSON, citado por VALLETE, mostrou que para o pentobarbtal a toxicidade do medicamento diminua apreciavelmente com o aumento do tempo de injeco (para uma durao de 1/60 minuto a DL5() era de 76 mg/kg; para 10 minutos a DL50 era de 200 mg/kg). .. - - - v ; ...'V.--.;jo".: ' ' "' " . - > * ' -.;.?* Este aspecto tem o maior interesse quando se administram volumes elevados de solues medicamentosas que apresentam pequenas percentagens de histamina. CORRBIA DA SILVA e SILVA COSTA observaram este fenmeno, ao verificarem que a velocidade da injeco de hidrolisados proteicos afectava largamente a tenso arterial dos animais ensaiados.

4.3.10.5. Via intra-arterial

Esta via proporciona uma aco medicamentosa mais rpida e intensa do que a via endovenosa quando se pretende um efeito mais ou menos localizado. Por outro lado e segundo LESURE, a toxicidade geral das substncias menor do que por via intravenosa. J anteriormente aos trabalhos de ALEXANDER WOOD, que teve o mrito de aplicar clnica a administrao parcnteral, tinha sido utilizada a via intra-arterial. Os autores primitivos eram, porm, do parecer que a via endovenosa seria a mais eficaz porquanto

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enviava ao corao o lquido injectado como nascente comum para comunicar virtude a todos os vasos que dele derivam. Assim, depois de um curto perodo de aplicao espordica, no sculo XVII, a via intra-arterial foi abandonada, s voltando a ser utilizada depois dos trabalhos de LERI-CHE, de DE FOURMESTREAUX e de REINALDO DOS SANTOS, h cerca de 50 anos. Esta via foi empregada para aplicao de soros anti-tetnicos e anti-gangrenosos, de mercurocromo, de violeta de genciana, etc. Actualmente, a via intra-arterial principalmente escolhida para injectar compostos opacos aos raios X, a fim de se poderem executar exames radiolgicos (angiorradiogra-fia ou arteriografia). corrente o emprego de produtos ricos em iodo e fortemente hipertnicos, os quais se injectam nas artrias subclvia, femoral, etc. O 5-acetamido--2,4,6-triiodo-N-metilisoftalamato de sdio empregado em soluo, a 66,8% ou a 80%, por via intra-arterial. O acetrizoato de sdio (3-acetamido-2,4,6-triiodobenzoato de sdio) pode, igualmente, ser administrado por via intraarterial.

4.3.10.6. Via intrarraqudea A administrao intrarraqudea consiste em injectar a preparao medicamentosa no canal raquideano, podendo ser praticada por via subaracnoidea ou intratecal e por via epidural ou pendurai. O emprego desta via deve-se difcil passagem dos medicamentos do sangue para o tecido nervoso especialmente para a regio do encfalo. '-'-' Efectivamente, observa-se que muitos medicamentos existentes no sangue s alin-gem com dificuldade o tecido cerebral, levando para isso algumas horas. J anteriormente citmos o facto, ao aludirmos chamada barreira sangue-encfalo, mais correctamente designada por hematoenceflica. Actualmente, considera-se que os capilares cerebrais apresentam paredes formadas por camadas celulares muito pouco permeveis aos frmacos dotados de fraco coeficiente de partilha leo/gua. Trata-se, afinal, de um caso particular de absoro em que, como vimos, este um dos factores decisivos. Havendo, portanto, limitada passagem da corrente sangunea para o tecido nervoso e sendo muitas vezes desejvel uma rpida resposta do organismo ao frmaco, h necessidade de recorrer administrao intrarraqudea. Os medicamentos injectveis destinados a esta via so constitudos por solues aquosas, as quais devem obedecer, estritamente, aos preceitos exigidos a este tipo de forma galnica. Assim, por via intrarraqudea impe-se a administrao de preparaes aquosas neutras e isotnicas, rigorosamente estreis e apirognicas. Por outro lado, condena-se a incluso nos injectveis de qualquer conservante germicida que poderia vir a lesar elementos do tecido nervoso.

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4.3.10.6.1. Via subaracnoidea Os centros nervosos encfalo e espinal-medula encontram-se protegidos por 3 membranas, as meninges, que, de fora para dentro, so a dura-mater, a aracnoidea e a pia-mater. No espao subaracnoideo, isto , entre a pia-mter e o folheto visceral da aracnoidea, encontra-se o lquido cfalo-raquidiano que enche igualmente as cavidades ventriculares do encfalo. O orifcio de MAGENDIE, situado na face posterior do quarto ventrculo, estabelece a comunicao entre as cavidades ventriculares e o espao subaracnoideo. O lquido cfalo-raquidiano, cujo volume de cerca de 80 a 150 ml, segregado plos plexos corides, espcie de vilosidades da pia-mater, particularmente desenvolvidas ao nvel dos ventrculos laterais e do terceiro ventrculo. Este lquido (') em constante formao, absorvido regularmente pelas granulaes de PACCIONI. Pode falar-se, pois, em circulao cfalo-raquidiana, mas bom anotar que o seu movimento muito lento. Nestas circunstncias, um lquido injectado no espao subaracnoideo s muito vagarosamente se difunde, consoante a sua densidade e viscosidade. Compreende-se tambm que, por causa do pequeno volume e lentido de movimentos do lquido cfaloraquidiano, as preparaes injectadas devam apresentar pH e tonicidade prximos dos valores fisiolgicos, pois que, neste caso, no se pode pensar em compensaes operadas por diluio ou tamponao do meio. A confirmar o que dizemos, lembramos a trgica experincia da primitiva sulfamidoterapia, em que se administraram solues aquosas de sulfamidas com pH muito alcalino (para que se dissolvessem na gua), por via intrarraqudea. Houve diversos acidentes, consequentes administrao de tais solues, como paralisia dos membros inferiores, devida leso das fibras nervosas. Do mesmo modo, a utilizao de solues anisotnicas no recomendvel por via subaracnoidea, podendo surgir com o seu emprego acidentes mais ou menos graves, como nuseas, vmitos, dores de cabea, etc. Entretanto, infringe-se esta regra em casos muito particulares, em que se utilizam solues aquosas hipertnicas. Efectivamente, a difuso de um medicamento no lquido cfalo-raquidiano em parte dependente da sua densidade e da sua viscosidade. De um modo geral, se um lquido for injectado no canal raquidiano de um paciente colocado em decbito dorsal e tendo a regio anterior do corpo mais baixa, acontecer que esse lquido atingir o encfalo tanto mais rapidamente quando maior for a sua densidade. Nestas circunstncias, pode conseguir-se maior rapidez de difuso empregando solues tornadas mais densas e viscosas por juno de glucose, por exemplo. "

(') O lquido cfalo-raquidiano deve apresentar-se lmpido e incolor, com pH de 7,14 a 7,50, ligeiramente mais viscoso do que a gua e com uma presso que varia entre 4,5-15 mm de Hg. Na sua composio intervm protenas, ureia, cido rico, creatina, glucose e sais minerais.

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Estas solues dizem-se hiperbricas, j que cada ml pesa mais do que l ml de lquido cfaloraquidiano (densidade de 1,005 a 1,009). evidente que o seu uso pode provocar leses, pois em regra so tambm hipertnicas. Em raquianestesia utilizam-se, com certa frequncia, solues de anestsicos locais, tornadas hiperbricas. vulgar, por exemplo, o uso de solues conlendo 5% de clori-drato de lidocana e 7,5% de glucose, as quais so, tambm, hipertnicas. Em alguns casos, a substncia medicamentosa a injectar por via subaracnoidea dissolvida em lquido cfalo-raquidiano que se retira no momento, s depois se administrando a soluo extempornea assim obtida. A procana ou novocana, por exemplo, pode aplicar-se por este processo. Assim, o medicamento dispensado sob a forma de cristais que se dissolvem no momento do emprego, em lquido cfalo-raquidiano. Normalmente, necessrio l ml de lquido para dissolver 100 mg de procana.

Espinal-rnedula estreitando para o Vrtebra lombar Vrtebra lombar Vrtebra lombar Dura mtir Filum terminal* Agulha no espao subaracnoideo Espao

Agulha no espao subaracnoideo Fig. 230. Administrao subaracnoidea ou intratecal (esquema) Pia mter Filum terminale _, Dura mter _- Aracnoidea ! Espao

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A prtica da injeco subaracnoidea sempre perigosa, pois o espao subaracnoi-deo relativamente estreito em quase toda a sua extenso. De facto, a agulha pode perfurar a pia mater e penetar na espinal-medula, causando dano irreparvel. Uma vez que a espinal-medula termina, pouco mais ou menos ao nvel da primeira vrtebra lombar, transformando-se num filamento muito estreito (filum terminale), o espao subaracnoideo alarga-se proporcionalmente. por isso escolhida para injeces a zona correspodente ao 2., 3." ou 4. espao intervertebrais lombares. Nessa regio existe maior volume de lquido cfalo-raquidiano, sendo menos de temer qualquer leso medular. Acrescentaremos, ainda, que o volume aquoso injectado no espao subaracnoideo devera ser pequeno, de preferncia inferior a 10 ml. ^ . . . ;- , A Fig. 230 mostra a zona de administrao subaracnoidea.

4.3.10.6.2. Via epidural O espao epidural ou peridural localiza-se entre a dura-mter e a parede do canal raquidiano e, tal como o espao subaracnoideo, alarga-se consideravelmente ao nvel da regio sacro-lombar. As injeces por esta via so menos perigosas do que as intratecais e, geralmente, reservam-se para se conseguir a anestesia dos membros inferiores e da pequena bacia. Entre os anestsicos utilizados, citamos o cloridrato de lidocana em concentraes de 0,6 a 1,5% e administrado em volumes de 20 a 30 ml. A Fig. 231 representa, esquematicamente, a administrao epidural e intratecal. Espao epidural A n e s t e s i a p a ravertebral Anestesia epidural Espao subaracnoideo (raquianestesia) Flg. 231. Esquema mostrando a diferente localizao da administrao epidural e subaracnoidea

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4.3.10.7. Via intraperitoneal O peritoneu uma membrana serosa que forra as paredes da cavidade abdominal e que recebe os rgos nela contidos tendo uma rea de cerca de 22 000 cm2. As serosas so constitudas por endotlio, tecido particularmente fino, sendo os lquidos introduzidos na cavidade peritoneal absorvidos com facilidade, o que permite comparar a rapidez da resposta obtida entre injeces intraperitoneais e endovenosas. Assim, aps injeco intraperitoneal, no coelho, de 100 ml de soro fisiolgico, observa--se que se deu a absoro de 36% do cloreto de sdio e de 23% da gua ao fim de l hora. A absoro efectuada, simultaneamente, por via linftica e sangunea. Nestas condies, a injeco intraperitoneal apresenta perigos semelhantes aos citados a propsito da via endovenosa. Dado os acidentes que pode originar (infeco, formao de aderncias, etc,), a via intraperitoneal, pouco empregada em medicina humana. Contudo, usa-se correntemente em medicina experimental para avaliar a toxicidade ou o efeito farmacolgico doe medicamentos em animais. Ao lado da injeco intraperitoneal queremos lembrar a chamada dilise peritoneal a que se recorre na insuficincia renal aguda, em que se administram grandes volumes de lquidos, contendo, em soluo, sais de sdio, de clcio e de magnsio, glucose, etc. E necessrio que as solues destinadas a esta aplicao, e que s vezes se utilizam em volumes de 10-12 litros por dia, sejam isentas de compostos txicos. Assim o bissul-fito de sdio, que se emprega como redutor em vrias solues injectveis na concentrao de 0,05 a 0,1%, no deve figurar em preparaes destinadas a dilise peritoneal. De facto, sendo extraordinariamente elevado o volume do lquido administrado, tambm muito elevada a quantidade total de bissulfito que, dadas as caractersticas da via, se absorve rapidamente, tendo HALABY e MATTOCKS assinalado acidentes de intoxi-co em homens submetidos dilise peritoneal com solues contendo bissulfito de sdio.

4.3.10.8. Via intrapleural A pleura a membrana serosa que, em cada hemitrax, reveste o pulmo e a parede torcica. As duas pleuras so independentes, contactando entre si apenas numa pequena extenso retroexternal. A injeco intrapleural de medicamentos promove a sua fcil absoro, j que o endotlio constituinte particularmente fmo.Observe-se, porm, que os gases s muito lentamente so absorvidos pela pleura, facto em que assenta a teraputica pelo pneumotrax. As substncias hidrossolveis administradas por via intrapleural passam rapidamente ao sangue, parecendo que a velocidade de absoro depende, entre outros factores, da viscosidade do lquido injectado. Assim, e tendo em conta a elevada velocidade

574

da absoro, aconselha-se que as solues injectveis contenham compostos hidros-solveis, capazes de, pela sua alta viscosidade, retardarem a passagem dos frmacos corrente circulatria. O sulfato de estreptomicina, por exemplo, poder, com vantagem, ser administrado em solues contendo 1% de carboximetilcclulose sdica. Nestas circunstncias, o lquido injectvel fica com uma viscosidade de cerca de 6 centipoise, a 37C. Em regra, os lquidos injectveis apresentam pH volta de 7-8, sendo, no exemplo, recomendado o acerto a pH 7,8. Em determinadas afeces pleurais, uma exsudao de fibrina ou um processo purulento podem originar diminuio da velocidade de absoro dos medicamentos. Entretanto, esse atraso no normalmente muito acentuado, podendo passar-se de meia hora, nos casos normais, para uma a trs a horas nas circunstncias assinaladas, tudo dependendo, tambm, da natureza do frmaco e da formulao adoptada.

4.4.

POSOLOGIA

A quantidade de medicamento que necessrio administrar, por determinada via, a fim de produzir um dado efeito teraputico, designada por dose, Se conseguida a resposta clnica pretendida, diz-se dose teraputica, a qual poder ser mnima (a menor quantidade precisa para produzir o efeito), mdia (a quantidade eficaz para um grupo de indivduos suficientemente numeroso para que represente um valor mdio) e mxima (a quantidade que no deve ser ultrapassada sem o que poderiam surgir efeitos txicos). Excedida a dose mxima medicamentosa, atinge-se a dose txica, que poder ou no ser mortal (') Qualquer dos conceitos expressos muito relativo, dado que todos eles foram estabelecidos para o homem normal mdio, no levando em conta a eventual hiper-sensibilidade, idiossincrasia ou acostumncia, particulares de cada doente. A Farmacopeia Portuguesa IV inscreve uma lista de doses mximas dos medicamentos usuais, considerando a via de administrao empregada. seco da Teraputica que estuda o modo de regular e de administrar as doses medicamentosas d-se o nome de Posologia. A Comisso da F. P. V est a preparar um volume expressamente dedicado Posologia dos Medicamentos. Se bem que j vssemos que, em muitos casos, possvel estabelecer cientificamente quais as doses teraputicas a administar, na maioria das vezes as doses so determinadas empiricamente.

(') Designa-se por dose letal a quantidade de medicamento que ensaiada em animais de experincia se mostra mortal para uma dada percentagem. actualmente expressa em termos de nmero de animais mortos e designa-se por DLSI), quando a mortalidade de 50 por cento.

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E hbito estabelecer, para cada medicamento, relaes posolgicas entre o homem adulto e a criana, o que se pode conseguir por meio de frmulas, como a de BRUNTON, a de COWLING, a de YOUNG, a de BOLOGNTNI ou a de CLARCKE. ao mdico que compete determinar a posologia a instituir em cada caso. Entretanto, o farmacutico tem necessidade de verificar se a posologia prescrita est de acordo com a que se considera habitual. Para isso transcrevemos uma das tabelas mais usuais nos formulrios de teraputica. Referimo-nos tabela de JUNCKLER e GAUBIUS, a qual regula a dose medicamentosa em funo da idade do paciente. Os dados mencionados nesta tabela so bastante aproximados, mas no entram em linha de conta com as variaes ocasionadas pelo prprio medicamento. De facto, observa-se, por exemplo, que as crianas so muito mais susceptveis aos estupefacien-

Tabela LIV. Escala de Junckler e Gaubius Idade Adulto l ano l -2 anos 4 i 3 -4 4 -7 l -14 /2 14-20 2/3 Posologia comparada 1/15 a 1/12 1/8

2-3

tes do que a outros medicamentos. A morfina dos frmacos que necessrio manejar com extremo cuidado, sendo preciso utilizar, em medicina infantil, doses inferiores s calculadas pela tabela ou frmulas resolventes atrs mencionadas (')

(') Na frmula de YOUNG divide-se a idade da criana, em anos, pela soma do nmero de anos com 12. Assim, para uma criana de 4 anos, ser; 4 4+12 4' l 16 4

isto c. a dose a administrar deve ser uma quarta parte da dose indicada para o adulto. * Segundo a frmula de COWUNG adiciona-se l idade da criana, em anos, e divide-se por 24 o nmero obtido. Para uma criana de 3 anos ser: *U , 3+1 24 - 24 4 6 l

o que signifca que a dose a administrar deve ser 6 vezes menor do que a estipulada para o adulto.

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No que diz respeito Medicina Veterinria, em geral a dose corresponde ao peso do animal, mas h algumas excepes a esta regra. Assim, os bovdeos so muito menos sensveis aos medicamentos do que os equdeos, pelo que aqueles requerem doses mais elevadas para pesos aproximadamente iguais. . A Tabela LV relaciona quantidade de medicamento nara o homem e para varies animais domsticos. .-. .. . Tabela LV. Posologia comparada para vrios animais domsticos

Animal Cavalo Boi Carneiro Porco Co Gato

N." de vezes a dose teraputica humana mdia 16 24 . - 1 1/2

''' 2

H certos frmacos que se comportam de modo diverso quando administrados ao homem ou aos animais. O pio afecta quase todos os animais domsticos com maior intensidade do que quando aplicado ao homem. O co apresenta, neste particular, comportamento semelhante ao manifestado pelo homem. O fenol, mesmo quando usado como anti-sptico externo, altamente nocivo para os ces e gatos. A pilocarpina, frmaco altamente diafortico quando administrado aos seres humanos, no revela efeito sobre os animais citados, excepo do cavalo.

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Biodisponibilidade

De tudo o que se disse nos captulos anteriores ressalta que a biodisponibilidade medicamentosa dependente de variados factores, podendo c devendo o farmacutico nela intervir, especialmente a nvel da libertao dos frmacos que compem o medicamento. Este, como regra geral, contm, alm das substncias activas, produtos que em princpio so inertes e que representam os excipientes e os adjuvantes. Considerando as diversas fases por que passa um frmaco destinado a ser absorvido no organismo, poderemos, portanto, lembrar a Libertao, Absoro, Distribuio, Metabolizao e Excreo, cujas iniciais originaram a sigla LADME. funo do farmacutico conseguir a melhor biodisponibilidade possvel, isto , 100%, o que em muitos casos no se atinge, quer devido a dificuldades tecnolgicas, quer especialmente motivado pelas propriedades fsico-qumicas do frmaco (falta de adequado coeficiente de partilha lipdeos/gua; pH de maior actividade biolgica no coincidir com o pH ideal de estabilizao ou de ionizao possvel; inactivaes enzimticas; reaces com produtos naturais do organismo; etc.)- Entretanto, devem procurar tornear-se os obstculos que impeam uma boa absoro, sendo mesmo vulgares, hoje em dia, o uso de prfrmacos ou pr-drogas que proporcionem fceis travessias das membranas semi-permeveis e que, posteriormente, em regra por via enzimtica, se desdobrem, libertando o frmaco. A biodisponibilidade, como se compreende do que se disse, no uma propriedade fcil de se melhorar, mas com conhecimento e trabalho tm-se conseguido para a grande maioria dos medicamentos libertaes adequadas ao efeito pretendido, seja essa libertao rpida ou modificada. Na maioria dos casos importa que a cedncia seja feita a uma velocidade elevada, devendo a absoro ser o mais completa possvel. Em menos casos formas farmacuticas de aco prolongada, sustentada ou, genericamente, modificada a libertao dever ser mais lenta, mas lgico desejar-se que a absoro corresponda totalidade do que cedido. Atingir uma biodisponibilidade de 80-100% no , pois, tarefa fcil, porquanto exige vrios conhecimentos que sero dados ao longo desta obra, a propsito das

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diversas formas ou frmulas farmacuticas que iremos estudando. Por esse facto, o presente captulo no pode ser exaustivo, mas apenas tem a pretenso de colocar o aluno perante um problema geral. Trata-se, mais do que de uma srie de informaes, de um aviso, um verdadeiro grito de alerta que tem por fim preparar para estar atento. Nas circunstncias referidas, podemos dizer que a biodisponibilidade depende, essencialmente, de factores fisiolgicos, factores fsico-qumicos e factores farma-cotcnicos.

5.1.

FACTORES FISIOLGICOS

" * Vimos j que a grande maioria dos farmacos so absorvidos por difuso passiva, segundo a lei de FICK. '"'""" Vimos tambm que o raio das partculas e a viscosidade do sistema medicamentoso influem negativamente na difuso, desejando-se farmacos muito divididos e que seja diminuta a viscosidade do meio. Considerando a via oral, sabemos, tambm, que a primeira fase para a absoro consiste na dissoluo do frmaco no meio aquoso constitudo pela gua e sucos digestivos do tracto gastrointestinal, e que a dissoluo se processa de acordo com a cintica de NOYES-WHITNEY. >vn Por outro lado, temos conhecimento que aps a mencionada dissoluo o frmaco deve atrevessar as membranas semi-permeveisf o que exige que, simultaneamente, apresente um adequado coeficiente de partilha lipdeos/gua. No ignoramos, tambm, que o pH do meio influi na ionizao e que sendo muitos farmacos cidos ou bases fracas podem ser melhor ou pior absorvidos consoante a dissociao sofrida. Assim, para os cidos fracos a absoro mxima se o pKa>3, enquanto que para as bases fracas a absoro mxima se situa a pKa<7,8 (maior coeficiente de partilha O/A). Para l da difuso passiva h outros processos de absoro, como a passagem dos poros membranosos (moles com 7-10A0 de dimetro e pesos moleculares inferiores a 150-400), transporte activo, transporte facilitado, pinocitose, etc. Estes processos so, porm, muito menos utilizados pelo organismo que a difuso passiva, razo por que, nestas generalidades, no os abordaremos. ., , ^.lt^-i;h -h-r>^K *m,. w r i Finalmente, a biodisponibilidade de uma preparao medicamentosa depende ainda da via de administrao escolhida e do estado fisiolgico do local. Por exemplo, a ampicilina e a amoxicilina s com muita dificuldade atravessam as meninges ntegras. Contudo, quando estas se encontram inflamadas observa-se que a injeco intravenosa daqueles antibiticos proporciona nveis teraputicos no lquido cfalo-raquidiano.

583

5.2.

FACTORES FSICO-QUMICOS

Naturalmente que muito grande a influncia do comportamento fsico-qumico do frmaco na biodisponibilidade. Assim, para l da forma em que se encontra, das possibilidades de decomposio quando administrado, da dimenso e estado cristalino das suas partculas, tem extraordinria importncia a sua solubilidade.

5.2.1. NATUREZA DA FORMA EM QUE SE ENCONTRA O FRMACO Como se compreende, no indiferente se o frmaco um cido, uma base, um ster, um complexo, etc. Com efeito, os cidos podem dissolver-se custa de bases, as bases custa de cidos, os steres podem ser saponificados no intestino, os complexos podem ter de ser desdobrados na fase prabsorvida. Por outro lado, a sua isomeria importa igualmente, em regra sendo mais activas as formas L do que as D ou os racematos. Alguns frmacos no so adequados para certas vias de administrao, como a oral, dado que se decompem por efeito dos sucos digestivos, ou porque constituem molculas muito volumosas ou com alta hidroflia e baixo coeficiente de partilha O/A. o que sucede com polipeptdeos, como a insulina e a polimixina, ou com antibiticos muito hidrfilos, como os aminoglicosdeos. Outros produtos, ao serem ingeridos com lquidos inadequados, podem ser complexados, no se processando a absoro, a no ser de forma errtica e incompleta. Esto neste caso as tetraciclinas, que acompanhadas de leite, e devido ao clcio deste, sofrem atrasos na absoro, que nunca total. Certas molculas podem no ser bem absorvidas, como acontece com a ampicilina por via oral (4060% de absoro), o que se deve s suas caractersticas fsico-qumicas prprias. Estas situaes tm em antibioterapia riscos maiores do que a simples perda de antibitico, pois o que no absorvido fica retido no intestino, podendo originar a destruio da flora saprfita.Por este motivo foram concebidos pr-frmacos de ampicilina (bacampicilina, hetacilina, pivampicilina, etc.), que se desdobram por via enzimtica, aps absoro. O cloranfenicol muito amargo, perdendo esse gosto por transformao em steres esterico ou palmtico, que so muito menos hidrossolveis. Estes steres, que so inactivos in vitro, tm de sofrer hidrlise antes da absoro, sendo as esterases pancreticas os principais elementos intervenientes. Em outros casos h limitaes de via de administrao, dadas as decomposies que podem ocorrer ou o pKa no ser conveniente. E o que sucede com a acetilcolina, por via oral (hidrlise a colina + cido actico) ou com a morfina (pKa de 9,9).

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J a codena (ster metlico da morfina) bem absorvida por via oral, visto o seu pKa ser apenas de 7,9. , . A salificao de um frmaco pode interessar tecnologicamente, em regra para o tornar mais hidrossolvel. Do mesmo modo tm sido produzidos diversos complexos, com o que se pretendeu aumentar a hidrossolubilidade. O pentobarbital sdico, as sulfamidas sdicas, a penicilina V potssica so exemplo do que dissemos. A amino-filina um complexo hidrossolvel de teofilina com etilenodiamina; vrios complexos de tetraciclinas com glicocola ou com lisina tm, tambm, sido preparados para formulaes lquidas ou preparaes slidas a que se quiz incrementar a biodisponibilidade. curioso notar que diversas destas formulaes, ao chegarem ao estmago, so decompostas pelo cido clordrico presente. Nota-se, entretanto, que se formam cristais, muito pequenos, do princpio activo (pentobarbital, sulfamidas, penicilina V). O mesmo sucede com a aminofilina, que origina cristais de teofilina de reduzidas dimenses e, por conseguinte, mais rpida e totalmente absorvidos. Ns prprios temos trabalhado neste domnio, demonstrando que o fentiazac clcico e a ampicilina sdica so melhor absorvidos do que os respectivos cidos, o que se deve ao facto dos cristais obtidos por via qumica, in loco, serem de menores dimenses que os ps micronizados obtidos plos processos tradicionais.

5.2.2.

ESTADO FSICO DO FRMACO

....., ',

Como sabido, a dimenso das partculas em que o frmaco se acha dividido de extremo interesse para a sua biodisponibilidade, sendo esta tanto melhor quanto mais pequenas forem as partculas daquele. A superfcie especfica (S) das partculas pode calcular-se pela frmula, j anteriormente citada, .
6

S=x, D d D o seu dimetro, p o peso e d a densidade.

P em que

A velocidade de dissoluo depende dos parmetros dados pela lei de NOYES-WraTNEY, que igualmente j foi estudada. . ^ .. .*> tfV de = AS (C-C), em que dt

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A representa uma constante, S a rea do slido, dcldt a velocidade de dissoluo, C a concentrao de substncia no solvente no tempo r e C a concentrao equivalente de saturao. Podemos determinar o valor de A, que depende da agitao, pois ele exprime a relao . -. - - K ^.-^.<4> *i*irfj:v./ , :. , " ~ .- -f-. '- " ' S ? - ' , : * hV ;;b

entre o coeficiente de difuso K (na maioria dos casos de solues aquosas K = 9x IO"6 cm2.s"" e o produto da altura da coluna de difuso (h) pelo volume do lquido (V). O processo simples de executar, sendo habitual trabalhar-se com V = 500 ml e com uma agitao de cerca de 55 r.p.m. Os frmacos podem ser cristalinos (agulhas, placas, esferas, romboedros, etc.) ou amorfos. Como j vimos, o formato em que se apresentam pode ter importncia na biodisponibilidade. Para dar um exemplo, retomemos o caso dos steres do cloranfeni-col que, para serem absorvidos, devem previamente ser saponificados pelas lipases pancreticas. Ora, este ataque pelas lipases depende da apresentao do frmaco. Se ele estiver em placas dificilmente saponificado, melhorando este ataque se se encontar em agulhas ou se for amorfo. As formas metastveis dos polimrfcos so em regra mais solveis e biodis-ponveis que as formas estveis. Entretanto, no devemos recorrer a produtos metastveis pois esses produtos tendem a modificar as suas caractersticas, transformando-se em formas estveis num perodo de tempo pouco previsvel.

5.3.

FACTORES FARMACOTECNICOS

O farmacutico dispe actualmente de uma gama muito extensa de excipientes que podem ou no ser adequados para o frmaco com que quer trabalhar. Quanto aos adjuvantes (diluentes, desagregantes, aglutinantes, lubrificantes, macromolculas espessantes, tensioactivos, antioxidantes, sequestradores, conservantes, etc.) mais se complica o problema. Devem ser estudados aspectos como: a carga elctrica do frmaco e sua tendncia para complexao com materiais ditos inertes de carga oposta; reaces qumicas com excipientes e/ou adjuvantes; viscosidades antes e aps diluio em sucos digestivos, gua, etc.; fixaes por adsoro em recipientes plsticos ou em borrachas; porosidade de frmulas slidas; revestimentos de comprimidos e cpsulas; uso de cpsulas moles ou duras; plasticidade e txotropia de sistemas heterogneos lquidos ou semi-slidos, etc., etc.

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Ao longo deste livro procuraremos, a propsito de cada fornia galnica, referir os aspectos tecnolgicos que possam influir na biodisponibilidade medicamentosa. Lembremos, entretanto, que as modificaes do foro farmacotcnico no sentido de ser melhorada a biodisponibilidade de uma formulao, devem ser conduzidas, paralela mente com estudos de estabilidade, pois com frequncia ao incentivar a biodisponibi lidade podemos acelerar a decomposio do frmaco ou produzir substncias inertes ou no custa da decomposio dos excipientes e adjuvantes. * . . , ,.

587

Classificao das formas farmacuticas

Como atrs acentumos, as matrias-primas medicamentosas, salvo rarssimas excepes, necessitam de ser submetidas a um certo nmero de operaes que tm p fim dar-lhes a forma farmacutica mais adequada ao seu emprego teraputico. Chama remos, pois, forma farmacutica, forma medicamentosa ou forma galnica ao estado final que as substncias medicinais apresentam depois de submetidas a uma ou mais operaes farmacuticas executadas com o fim de facilitar a sua administrao e obter o maior efeito teraputico possvel. >;-.'**''". Efectivamente, so pouqussimos os frmacos susceptveis de se administrarem directamente ao doente. Consideremos, por exemplo, a beladona. Neste caso, uma das transformaes mais simples de executar consiste em reduzir a droga a p, obtendo-se um p de beladona, que j apresenta vantagens quanto facilidade de administrao. A partir da droga pulverizada pode obter-se, por esgotamento com lcool, uma soluo extractiva que, satisfazendo a determinados requisitos, constitui uma tintura. A soluo extractiva pode ainda concentrar-se sob condies prestabelecidas, obtendo-se um extracto, A tintura, por seu turno, pode servir para preparar um xarope e o extracto pode usar-se como material para a preparao de plulas, comprimidos, pomadas, supositrios, etc. O p, a tintura, o extracto, as plulas, os comprimidos e os supositrios so formas farmacuticas do mesmo frmaco. Alm das formas mencionadas existem muitas outras, quer directamente preparadas a partir das drogas, quer obtenveis mediante a transformao de diferentes formas medicamentosas. Como j sabemos, compete Farmcia Galnica estudar as formas farmacuticas, para o que habitual agrup-las segundo diversos critrios. Alguns autores sistematizam o seu estudo segundo o mtodo operatrio utilizado; outros, ainda, preferem um critrio misto, baseado nos dois anteriores, etc. Se enfrentssemos a tarefa de escrever um compndio de Farmcia Galnica prtica, sem responsabilidades didcticas, diramos que a classificao das formas farmacuticas era assunto de importncia secundria, pois cada forma seria tratada deta-

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lhadamente, no importando o lugar onde fosse includa. Seria, apenas, essencial um ndice que permitisse localiz-la facilmente. Tratando-se, porm, de um livro de estudo, destinado a alunos, a classificao das formas galnicas assume nova importncia. As matrias devem ser coordenadas de maneira a imbricarem umas nas outras, numa sequncia metdica e pedaggica. No estamos, portanto, perante o problema de elaborar um mero catlogo de formas galnicas, embora pudesse ser muito completo, mas de sistematizar, com lgica, variadssimos assuntos, conduzindo o aluno das matrias mais fceis para as mais complicadas, criando-lhe motivos para que a sua memria retenha sem esforo e a sua inteligncia deduza o que se segue. Infelizmente, apesar de existirem algumas dezenas de classificaes de formas farmacuticas, no encontrmos nenhuma que satisfizesse inteiramente aos objectivos em vista. Ao escrever estas palavras sentimos a profunda actualidade dessas outras, do ilustre farmacutico DUPUY que, em 1902, dizia:
:

-r,-. Existir uma classificao de formas farmacuticas apresentando condies desejveis (ao ensino?). No, e isso constitui uma lamentvel lacuna. Entre as mais notveis classificaes propostas figuram as de HENRI e CHEVALIER e IDT, CHEREAU, SOUBERAIN, GOURMET, HUGUET, DUPUY, ASTRUC, LIOT, SELLS MARTI, DENOL e VALERI PAOLI. Hvu^.; ;>.v .c>ri* -.<- GUIBOURT, GORIS

Em Portugal poderemos citar as sistematizaes seguidas por SACADURA BOTTE e por CARVALHO DA FONSECA e, mais recentemente, a classificao proposta por ANBAL DE ALBUQUERQUE. Esta ltima, com algumas ligeiras modificaes, que considermos beneficiarem o ensino, tem sido por ns adoptada desde que regemos a disciplina de Farmcia Galnica. J anteriormente, durante a docncia do Prof. ALBUQUERQUE, a f t mencionada classificao marcava a sequncia do ensino de Farmcia Galnica. E, pois, uma sistematizao que poderemos considerar tradicional no ensino professado na Universidade do Porto. A ela tambm nos rerportaremos neste livro, que no mais do que um repositrio da matria que ensinamos. Deste modo, dividiremos as formas farmacuticas em sete grupos, consoante a operao farmacutica principal que leva sua obteno, ou o tipo de administrao a que elas se destinam. ,.,. l "'' ''>",*** ; -\ * f f ft **..' "; - "A "/ Grupo Formas farmacuticas obtidas por diviso mecnica das substncias medicinais: , ..,,;; , , s ... . . l ESPCIES. Formas complementares: cigarros. 2PS. Formas complementares: granulados, comprimidos, drageias, plulas, grnulos, bolos, chocolates, biscoitos, pastilhas, lentculas e cpsulas. 3 POLPAS. Formas complementares: conservas e electurios.

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// Grupo Formas farmacuticas obtidas por extraco mecnica: i_ l /// Grupo Formas farmacuticas obtidas por disperso mecnica: ' 1 EMULSES. 2 DISPERSES COLO1DAIS e SUSPENSES. Formas complementares: aerossoles

/V Grupo Formas farmacuticas obtidas por disperso molecular: l HIDRLEOS (solues, macerados, infusos e cozimentos). 1 SACARLEOS LQUIDOS (xaropes, melitos e oximelitos). 3 ALCOOLEOS (solues, tinturas e alcoolaturas). 4 GLICERLEOS. 5 ETERLEOS. 6 ENLEOS. 7 OLELEOS. " 8 SOLUES COM OU1TIOS DISSOLVENTES. * V Grupo Formas farmacuticas obtidas por dissoluo e evaporao. l EXTRACTOS. VI Grupo Formas farmacuticas obtidas por destilao: l H1DROLATOS. 2 ALCOOLATOS. . ;

Vil Grupo Formas farmacuticas obtidas por operaes complexas ou mltiplas: 1 PARA APLICAO NA PELE pomadas, cremes, pastas drmicas, cero-tos, unguentos, glicerados, linimentos, emplastros, cataplasmas, sinapismos e banhos; preparaes para uso auricular. 2 PARA APLICAO NAS MUCOSAS colrios, nasoformas, supositrios, vulos, velas, lpis e irrigaes. 3 PARA USO PARENTERAL solues, suspenses e emulses injectveis.

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J se passaram mais de 25 anos sobre a publicao da 1." Edio deste livro de Tcnica Farmacutica e Farmcia Galenica. Muitas coisas mudaram entretanto, tor nando-se obsoletas certas preparaes e outras ganhando relevo ou sendo rnesmo novas. Decidimos, apesar destas modificaes, manter a estrutura geral do livro, dando, embora, maior importncia s preparaes que mais correntemente se utilizam nos dias de hoje e apenas lembrando aquelas que, como os cigarros, as plulas, os vinhos e as polpas, quase j s pertencem ao passado. ' O leitor nelas intessado poder consultar edies antigas de Tcnica Farmacutica e Farmcia Galenica. Quanto s novas preparaes procurmos inclu-las na classificao galnica que acabmos de expor, muito embora reconheamos que algumas das incluses feitas sejam, por vezes, um pouco artificiais. Entretanto, julgamos que a tradio deve manter-se, ainda que o Homem no fique esttico na poca que lhe foi dado viver.

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Formas farmacuticas obtidas por diviso mecnica

As formas farmacuticas slidas resultantes da transformao dos frmacos num p, que se pode dispensar directamente ou aglutinado em diversos estados, representam a maioria dos medicamentos prescritos. Efectivamente, no s os ps medicamentosos, mas vrias formas deles derivadas, como cpsulas, granulados, comprimidos, etc., so utilizadas em larga escala, calculando-se que, no seu conjunto, constituam cerca de dois teros de toda a medicao actual. As razes de tal preferncia assentam em diversos factos, dos quais salientamos os seguintes: 1 maior estabilidade medicamentosa, considerada a ausncia de humidade; 2 menor volume do que o ocupado pelas formas lquidas correspondentes, o que torna mais econmicos e fceis o seu transporte e armazenagem; 3 possibilidade de rpida preparao; 4 menor sensao de gosto do que com os medicamentos lquidos, o que particularmente atenuado em formas, como as cpsulas, em que o frmaco preservado dentro de cpulas ou invlucros prprios; 5 facilidade de administrao, sendo dispensvel, na maioria dos casos, o uso de utenslios de medida, corno colheres; 6 menor dispndio e cuidado na aquisio de embalagens adequadas, ao contrrio do que acontece com o acondicionamento de lquidos; 7 possibilidade de se executarem revestimentos externos em algumas formas farmacuticas, tornando-as assim resistentes aco do suco gstrico. No presente captulo iremos estudar as diversas formas galnicas em que a operao farmacutica fundamental constituda pela diviso mecnica dos frmacos. Essa diviso pode ser extremamente grosseira, originando pequenos fragmentos de droga, ou poder ser levada a um grau tal, que permita obter um p de grande tenui-dade. No primeiro caso poder conseguir-se uma forma medicamentosa que geralmente serve para preparar infuses, macerados ou cozimentos medicamentosos.

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Se o frmaco pulverizado, o produto final obtido um p, cuja tenuidade varia consoante o tipo de p pretendido. Como atrs assinalmos, extremamente importante o grau de diviso sob que se apresenta uma dada substncia, pois dele depende, em larga medida, a aco farmacolgica obtida. Importa fixar este conceito, que no se restringe aos ps propriamente ditos, mas tambm extensvel s formas faramacuticas slidas preparadas a partir deles. De facto, para que se verifique uma boa absoro intestinal, por exemplo, de uns comprimidos ou de umas cpsulas, necessrio que os ps componentes dessas formas medicamentosas apresentem um grau de tenuidade adequado ao efeito farmacolgico pretendido. A noo expressa particularmente importante quando os frmacos so dificilmente solveis, como acontece com diversas sulfamidas, cortiosterides, anidrido arsenioso, calomelanos, cloranfenicol, oxitetra-ciclna e griseofulvina. Nesse caso sempre conveniente reduzir a droga a p muito tnue, de modo a compensar a sua deficiente dissoluo nos sucos digestivos.

7.1.

ESPCIES

Designaremos por espcies as misturas de plantas ou de partes de plantas secas, divididas em pequenos fragmentos, as quais eventualmente podem ser adicionadas de compostos quimicamente definidos. >r As espcies nunca contem substncias muito activas, como, por exemplo, alcalides ou glucsidos, no s para evitar as incompatibilidades que se poderiam produzir, principalmente com os taninos, mas porque podem originar intoxicaes. Habitualmente, os componentes das espcies so empregados em igual proporo. Esta forma farmacutica, hoje praticamente cada em desuso, destinava-se obten o de formas mais complexas, como os macerados, infusos, digestos e cozimentos, tambm eles hoje praticamente sem utilizao teraputica. Quer isto dizer que as esp cies no se usavam directamente mas constituam uma forma galnica intermediria para preparao do medicamento definitivo. Apesar das espcies carecerem de interesse teraputico, elas aparecem ainda inscritas na Farmacopeia Sua e as misturas de plantas ou de partes de plantas tm hoje larga aplicao para a preparao, por exemplo, dos chamados chs medicinais. por esta razo que entendemos dar algum relevo preparao e conservao desta velha forma farmacutica. -

7.1.0.1. Preparao Como se compreende, na preparao das espcies interessa considerar a qualidade das drogas que nela figuraro. Importa, por isso, fazer a diagnose da droga e verificar o seu estado de conservao. Naturalmente que sero rejeitadas as drogas com cheiro anormal (a mofo, por exemplo); sero eliminados os resduos de substncias estranhas

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droga e que a acompanham (triagem); verificar-se- se a droga j foi anteriormente esgotada, pois podem aparecer no comrcio drogas j extradas por dissolventes diversos. Na preparao das espcies devem misturar-se, tanto quanto possvel, fragmentos do mesmo tamanho, provindo da mesma parte da planta. Assim, as folhas sero misturadas com as folhas, as flores com as flores, etc. Eventualmente, as flores podem ser associadas a folhas ou a frutos; as razes, que, em regra, se associam a outras razes, podem misturar-se com cascas, mas fundamental que as partes usadas sejam aproximadamente do mesmo tamanho. As razes e as cascas sero contundidas e cortadas; as sementes privam-se do episperma e as folhas seccionam-se; quando haja pequenos frutos a incorporar, como os do aniz verde, no deve proceder-se sua diviso. Quando uma espcie contiver compostos quimicamente definidos, estes podem distribuir-se no estado de p sobre a mistura das plantas. Como alternativa, que consideramos prefervel, dissolvem-se as substncias qumicas na gua ou no lcool e humedece-se a mistura vegetal com a soluo obtida, procedendo-se depois eliminao do dissolvente por aquecimento a cerca de 50C. . .

7.1.0.2. Conservao

As espcies devem ser conservadas em frascos de vidro, com rolha esmerilada, sendo postas em lugar seco e ao abrigo da luz; podem tambm ser conservadas em sacos de celofane ou em caixas de carto, prtica menos aconselhvel. Como prazo de validade, no aconselhvel ultrapassar um ano aps a sua pre parao, havendo mesmo espcies que, pela sua natureza e mau acondicionamento, se alteram em menos tempo. A ttulo de exemplo, citamos as espcies contendo plantas da famlia das Umbelferas, que so particularmente atreitas a serem atacadas plos insectos, e as espcies que possuem elevado teor em farinha, que so susceptveis de ranar.

7.1.1.

FORMAS COMPLEMENTARES DAS ESPCIES 7.1.1.1. Cigarros

medicinais Os cigarros so formados por folhas secas de plantas medicinais que se introduzem num invlucro de papel adequado, ao qual se d a forma de cigarro. Na maioria dos casos, as folhas so previamente impregnadas com uma soluo de nitrato de potssio, cuja quantidade de cerca de 2 por cento em relao ao total da forma, e que se destina a facilitar a combusto das folhas.

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Os cigarros medicinais apresentam o peso de l g cada ou, mais rigorosamente, cada cigarro conter l g de folhas secas. Esta forma farmacutica actua pelo facto dos fumos libertados durante a combusto serem aspirados pelo paciente. Por esta razo, a maioria das frmulas de cigarros contm drogas como alcalides parassimpaticolticos, estimulantes respiratrios, etc.

7.2. PS 7.2.0.1. Generalidades Os ps resultam da diviso dos frmacos animais, vegetais, minerais, ou obtidos por sntese qumica, podendo constituir uma forma de administrao directa ou destinarem-se obteno de outras formas galnicas. No primeiro caso, so susceptveis de se aplicarem interna ou externamente, conforme a natureza do frmaco que foi pulverizado. No segundo caso, constituem o ponto de partida para a maioria das formas medicamentosas, j que , normalmente, necessrio reduzir as drogas a p antes de as submeter s diferentes operaes farmacuticas. Assim, para se prepararem comprimidos, hstias, pastilhas, plulas, etc., preciso pulverizar as drogas constituintes das respectivas frmulas, que s depois sero trabalhadas no sentido de se obter o medicamento desejado. Do mesmo modo, para se conseguir uma soluo simples ou extractiva, como uma tintura, necessrio reduzir as drogas a p de tenuidade adequada e s ento submet-las dissoluo ou extraco. No presente subcaptulo iremos estudar a forma farmacutica p, isto , os ps para administrao directa, embora a doutrina exposta seja aplicvel tambm aos ps que se empregam na obteno de outras formas galnicas. A reduo dos frmacos ao estado de p apresenta numerosas vantagens. De uma maneira geral, a pulverizao no diminui a actividade dos frmacos e cria-lhes condies para que apresentem um efeito farmacolgico mais rpido e regular. Em casos especiais, como na pulverizao da raiz da ipeca, o contedo em princpios activos do p superior ao da droga, j que essa operao obriga a rejeitar o cilindro central da raiz, onde nulo o teor de alcalides. Dada a grande superfcie apresentada, tanto maior quanto mais tnues forem as partculas constituintes, os ps so mais facilmente dissolvidos ou extrados plos diversos veculos utilizados em Farmcia, Muitos so os frmacos que s se dissolvem depois de pulverizados e, de um modo geral, a sua extraco plos dissolventes vai sendo mais eficaz medida que diminui o dimetro das suas partculas. Considerando ainda a grande superfcie apresentada plos ps, de prever que estes se encontrem em melhores condies de absoro gastro-intestinal do que os frmacos correspondentes. Por outro lado, a rpida difuso operada com os ps no s permite obter nveis sanguneos mais elevados e em menor perodo de tempo, como

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ainda diminui o risco de provocar irritaes locais no tracto gstro-intestinal, as quais, muitas vezes, so causadas pela concentrao das drogas naquelas regies. ; ; . - v. Na prtica, verifica-se que, de uma maneira geral, os ps so tanto mais activos quanto mais elevado o seu grau de diviso, pois cada partcula apresenta tambm maior superfcie especfica. Assim, as drogas micronizadas at cerca de l \i mostram aprecivel energia de superfcie, o que parece explicar a sua maior actividade farmacolgica. Observou-se, por exemplo, que o calomelanos obtido pelo vapor ocupa uma superfcie de 80 m2/molcula-grama, enquanto que com o calomelanos preparado por sublimao essa superfcie apenas de 37 m2/molcula-grama. Do ponto de vista farmacolgico, a potncia da primeira substncia sensivelmente dupla da da segunda. J que o aumento da superfcie especfica de um p facilita a sua absoro por via intestinal, deve atender-se a esse facto quando se prepara uma frmula contendo princpios utilizados como anti-cidos gstricos ou como antidiarreicos, em que a absoro pode no ser desejvel. Ainda entre as vantagens apresentadas, lembremos a facilidade de deglutio dos ps, mesmo quando elevado o volume que se administra e a possibilidade de se misturarem com alimentos ou bebidas, o que torna a sua ingesto mais fcil. Entre os inconvenientes que os ps apresentam em relao aos frmacos ou s formas galnicas do tipo dos comprimidos e cpsulas citamos a maior facilidade de alterao (oxidaes, hidrlises, racemizaes, decomposies pela aco da luz, etc.), a qual devida maior superfcie apresentada. As drogas amargas, nauseosas ou corrosivas s excepcionalmente se administram sob a forma de p, pois essas caractersticas so difceis de mascarar numa frmula galnica deste tipo. Recordemos, finalmente, que a pulverizao das drogas vegetais ou animais promove a mistura dos diversos contedos celulares, podendo, eventualmente, pr em contacto um fermento com princpios por ele desdobrveis. assim que ao pulverizarem-se as folhas de louro--cerejo se mistura a emulsina, localizada na endoderme, com um glucosido cianogentico existente no parnquima cortical. Em presena da prpria humidade residual da droga, o fermento actua provocando o desdobramento do glucosido com produo de cido ciandrico, aldedo benzico e glucose. Um facto semelhante pode ser referido com a pulverizao da mostarda, uma vez que o seu sinigrosido hidrolisado pela mirosinase, produzindo-se isossulfocianato de aluo. Nos casos em que for aconselhvel evitar estas decomposies, as drogas a pulverizar devem estar estabilizadas previamente.

7.2.0.2. Definio e classificao dos ps Em concordncia com a Farmacopeia Europeia, a Farmacopeia Portuguesa V define ps como preparaes farmacuticas constitudas por partculas slidas, livres e secas e mais ou menos finas. Contm um ou vrios princpios activos adicionados ou no de adjuvantes e, se necessrio, de corantes e aromatizantes. Outras Farmacopeias, como

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a Britnica de 1988 e a dos Estados Unidos da Amrica XXII contm definies muito semelhantes e, a nosso ver, para definir perfeitamente esta forma farmacutica s basta acrescentar que dentro de cada categoria de p deve haver uma relativa homogeneidade entre as partculas que o constituem. Os ps podem ser divididos em simples e compostos. Chamaremos p simples ao que resulta da diviso de uma nica droga e p composto aquele que se prepara pela mistura de dois ou mais ps simples.

7.2.0.3. Preparao dos ps

7.2.0.3.1. Ps simples

A preparao de um p simples foi considerada em Tcnica Farmacutica. Recordemos que a pulverizao uma operao complexa que se pode dividir em trs partes fundamentais: l.a operaes preliminares; 2.a operao principal ou pulverizao propriamente dita; 3.a operaes acessrias. As operaes preliminares da pulverizao so a triagem ou monda, a diviso grosseira, a estabilizao e o amolecimento. So principalmente os frmacos vegetais que necessitam destes tratamentos prvios. Uma outra operao preliminar consiste na secagem, que obrigatria para a maioria das drogas animais e vegetais que se pretende pulverizar. Lembremos ainda que estas no devem ser exsicadas por aquecimento a temperatura superior a 40-50C> a qual dever ser ainda mais baixa se a natureza do frmaco no suportar esses aquecimentos. Nessas circunstncias, as drogas contendo princpios volteis ou alterveis pelo calor devem ser secas a 25C ou temperatura ambiente, em exscador apropriado. A operao principal ou pulverizao propriamente dita efectuada por contuso ou por triturao em almofarizes; mediante o emprego de intermdios slidos, lquidos ou gasosos; por frico em tamises apropriados; por meios qumicos; por porfirizao e, ainda, por moedura em moinhos adequados. A escolha do processo ideal de pulverizao depende das propriedades fsico-qumicas do frmaco, do grau de diviso desejado e da produo pretendida. Assim, enquanto o carbonato de magnsio, pela sua textura, facilmente pulverizvel por frico, o xido amarelo de mercrio, que se destina ao uso oftalmolgico, exige que se recorra tcnica da porfirizao. Substncias, como o acetato de cortisona, que devem apresentar-se sob a forma de pequenssimas partculas para serem absorvidas, so preparadas por tcnicas de cristalizao, variando o tamanho e forma dos cristais, entre outros factores, com o dissolvente utilizado. Compostos, como a griseofulvina, tolbuta-mida e diversas sulfamidas, so pulverizadas por micronizao, j que se pretende obter partculas com poucas micra de dimetro. Algumas vezes, especialmente quando a pulverizao feita por triturao, pode acontecer que as partculas cristalinas da droga se carreguem de electricidade esttica,

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repelindo-se umas s outras e chegando, por isso, a apresentar movimento. Entre as substncias susceptveis de se comportarem do modo descrito, citamos o salicilato de fenilo, o mercurocromo e o clorobutanol. Este fenmeno depende do grau de humidade do p, acentuando-se com a secagem. Os sais de penicilina G electrizam-se to fcilf mente que chega a ser impossvel manuse-los quando completamente secos. E frequente conseguirse atenuar o citado fenmeno tornando o ar condutor ou pulverizando, em presena de pequenas quantidades de leo, as substncias capazes de se electri-zarem. A mais importante operao acessria da pulverizao , como se sabe, a tami-sao. De facto, cada p deve ter a sua tenudade bem estabelecida e esta , geralmente, conseguida e determinada por meio de tamises. Os produtos pulverizados so, para isso, passados atravs do tamis de abertura de malha desejada, devendo o p atravess-lo integralmente. Quer isto dizer que, na maioria dos casos, a tamisao se deve efectuar sem deixar resduo. Um p de determinada tenuidade deve passar totalmente pelo tamis correspondente e, quando submetido tamisao pelo tamis de malhas mais apertadas que imediatamente se lhe segue, a fraco que o atravessa no deve ser superior a 40%. Segundo a Farmacopeia Portuguesa V, se um p for caracterizado por um nico tamis, este deve deixar passar, no mnimo 97 por cento do p, salvo indicao em contrrio. >;;/* > -f: Como j vimos no incio desta obra, a Farmacopeia Portuguesa V inscreve uma classificao de tamises, os quais so designados por nmeros a que correspondem aberturas de malhas que vo desde 38 a 11 200 \L. Atravs do uso destes tamises possvel determinar a granulometria de ps, alis como tambm a nossa Farmacopeia estabelece na monografia geral dedicada a esta forma farmacutica quando diz que a tenuidade de um p deve ser determinada por tamisao (V.5.5.1.) ou por outro mtodo apropriado. A avaliao da tenuidade nos ps micronizados mais delicada do que acabmos de descrever 1 ). Esse assunto ser objecto de estudo detalhado sob a rubrica Verificao dos ps , mas, entretanto, diremos que h diversos processos de apreciao da tenuidade, baseados no uso de microscpios, fundamentados na avaliao da velocidade de sedimentao, ou exequveis mediante o emprego de contadores electrnicos. A sensibilidade destes mtodos bastante varivel e, assim, enquanto que o microscpio ptico s permite apreciar partculas at 0,25 |i, o microscpio electrnico torna vivel a medio de partculas com 0,004 u. de dimetro. Descritas, portanto, as operaes fundamentais que so necessrias para se obterem ps simples, resta-nos lembrar que a escala de produo a que se opera tambm (') possvel fabricar tamises com uma abertura de malha de 38 U, o que permite classificar, por tamisao, um p de elevada tenuidade. Observa-se, porm, que, at data, no tem sido possvel obter tamises com malhas mais apertadas.

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contudo, nem sempre menciona os ps titulados que se destinam preparao exclusiva de outras formas galnicas, obrigando, depois, verificao do teor dos princpios activos nesses mesmos preparados. O estrofanto, por exemplo, utilizado, sob a forma de p grosso n. II, na preparao da respectiva tintura, que, ao contrrio das restantes, doseada para ajustar o seu ttulo (expresso em ubana). Noutros casos, como no da cravagem de centeio, a F. P. IV no avalia os alcalides na droga nem procede sua dosagem na soluo injectvel ou no extracto respectivo. Mais acertado se nos afigura, em casos destes, utilizar ps titulados, o que no significa que se dispense a dosagem das formas extractivas com eles obtidas. Assim, a cravagem do centeio muitas vezes utilizada no estado de p proveniente da droga desengordurada, devendo o seu ttulo em alcalides ser de 0,1%. O mesmo se pode dizer em relao ao estramnio e a muitas outras drogas que se consideram suficientemente activas, mas para as quais a F. P. IV omissa quanto ao teor em princpios. Os ps titulados apresentam diversas vantagens que poderemos resumir da seguinte forma: ;-.-,- < .-, . . ^ -- .v.;r:r-r.;:r> ? ;- ; , > - .--*.: a) Droga geralmetne em p fino, de composio constante; b) fcil manejo na preparao de ps compostos ou de formas complementares dos ps (cpsulas, plulas, comprimidos, etc.); c) material que, em casos de emergncia, pode substituir outras preparaes da mesma droga; d) teor mais elevado em princpios activos do que outras formas farmacuticas, como tinturas, infusos, macerados, etc.; ^ -- " e) obteno mais econmica e rpida, sem necessidade de recorrer a dissolventes e a aparelhagem mais ou menos complicada. Na prtica, a droga reduzida, normalmente, a p fino, determinando-sc, numa fraco, o teor de substncia activa. Conhecido o ttulo da droga, que deve ser superior ao do p titulado a preparar, dilui-se a poro remanescente de p com uma quantidade conveniente de p inerte.

7.2.0.3.2.

Ps compostos

Como dissemos, entende-se por p composto aquele que obtido pela mistura de dois ou mais ps simples. Fundamentalmente, a sua preparao consiste em pulverizar, separadamente, cada uma das drogas constituintes, obtendo-se ps simples de idntica tenuidade, os quais se misturam de modo a conseguir uma forma suficientemente homognea. , portanto, a mistura a operao que diferencia os ps simples dos compostos. Esta pode executar-se por espatulao, por triturao em almofarizes, ou, se aprecivel a quantidade de p composto, em mquinas ditas misturadores.

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,. = O objectivo da mistura conseguir-se um p fino suficientemente homogneo em que, teoricamente, cada partcula de um dos constituintes esteja junta a partculas dos outros. Na prtica, nem sempre fcil conseguir este objectivo, que depende, entre outras causas, da proporo relativa dos componentes. Assim, na preparao de misturas binrias mais fcil misturar os dois componentes quando se encontram na frmula numa proporo at 1:5. As misturas com quantidades muito diferentes de componentes (1:20, por exemplo) so mais difceis de executar. A mistura de ps por espatulao sobre uma folha de papel, por exemplo, s aconselhvel para muito pequenas quantidades de drogas pulverizadas, dotadas da mesma densidade e de idntico grau de diviso. O emprego de almofarizes facilita grandemente a mistura, que se faz por triturao mais ou menos suave, consoante os casos. Normalmente, usam-se almofarizes de vidro, estes obrigatoriamente empregues quando as drogas a misturar sejam o iodo ou corantes. A mistura em almofarizes requer certa soma de trabalho, principalmente quando so elevadas as quantidades de p a preparar. Nesses casos mais prtico e eficiente recorrer-se aos misturadores, de que h dois tipos principais: misturadores de recipiente fixo (de espiral, de tipo planetrio, etc.) e misturadores de recipiente mvel (de tipo cbico, bicnico, em forma de V, etc.). Mais recente o misturador de LnrLEFORD-LoDiGE (recipiente fixo), que permite homogeneizar uma mistura de ps em cerca de 30 segundos. O funcionamento dos misturadores bastante simples e ser descrito, em porme nor, quando tratarmos da preparao dos comprimidos, j que o seu uso no se res tringe homogeneizao de ps, mas serve, ainda, para outras operaes, como o humedecimento dos ps destinados granulao, que constitui uma fase importante da preparao daquela forma farmacutica. ^ ,. \ Qualquer que seja o tipo de instrumento usado na preparao de ps compostos, h um certo nmero de regras a observar, as quais passamos a descrever: 1. Cada componente do p composto deve ser pulverizado separadamente. 2. Os ps simples constituintes da frmula devem apresentar a mesma tenui-dade quando tm densidades muito prximas; no entanto, sempre de atender que certas drogas apresentam uma densidade muito mais elevada do que a dos restantes componentes do p composto, sendo aconselhvel, nesses casos, pulveriz-las mais finamente para, assim, diminuir a sua densidade aparente e aproxim-la da densidade dos restantes componentes. Assim, por vezes necessrio porfirizar alguns constituintes minerais, em regra mais densos, para que depois de misturados com os mais leves no tendam a depositar. v 3. As substncias moles, como as gomas e as resinas, devem ser pulverizadas por intermdio. Devem misturar-se os ps sucessivamente, principiando plos que ocupem menor volume. Do mesmo modo, h que recorrer ao uso de intermdios quando seja difcil homogeneizar dois ou mais componentes da mistura. Assim, se se pretender um p composto de cido brico e iodo, pode dissolver-se o ltimo em

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lcool e adicionar-se a soluo ao cido. Uma agitao cuidadosa leva evaporao ulterior do dissolvente. . , >:.-.--^vv '-* ;'* 4. Quando um p composto contm essncias, tinturas, extractos fluidos ou medicamentos volteis, devem usar-se os ps mais absorventes da mistura para fixar aquelas substncias. Por vezes, necessrio incluir compostos no indicados na frmula, como o fosfato de clcio, o carbonato de clcio, a magnsia alva, o caulino, etc., os quais vo funcionar como verdadeiros absorventes. Quando o volume de liquido muito elevado, pode prodecer-se sua concentrao em condies adequadas (60-70C, sob presso reduzida, por exemplo). 5. Na mistura de dois ps que entrem numa frmula em quantidades muito desiguais, deve principiar-se por triturar a droga mais activa com igual volume de diluente, reduzido a p da mesma tenuidade. A operao repete-se adicionando mistura, de cada vez, um volume de diluente aproximadamente igual ao que ela j ocupa, at que todo o diluente seja consumido. A este processo d-se o nome de mtodo da diluio geomtrica, que deve ser tambm empregado na obteno de ps compostos constitudos por vrios componentes. 6. Se, num p composto, existirem princpios muito activos, estes devem diluir-se nos ps restantes, tendo o cuidado de lhes juntar um corante, como o carmim, para assegurar, por simples observao visual, a sua perfeita homogeneidade. Para os ps brancos, usa-se, em regra, uma quantidade de corante da ordem de 0,1 a 0,25%. O corante habitualmente adicionado no estado de p. Pode, porm, ser aconselhvel adicion-lo em soluo, para o que se dever escolher um dissolvente no reactivo e facilmente vaporizavel. 7. Se a quantidade de princpio activo for da ordem dos miligramas, em geral difcil de pesar com exactido, devem utilizar-se diluies em ps inertes. Assim, so correntes as diluies de digitlicos, de vitamina B , etc., em excipiente constitudo por lactose, manita e muitos outros ps inertes. Empregam-se diluies a 1:10, 1:100, 1:1000, etc. Para se obter, por exemplo, uma diluio a 1:100, pesar-se-ia 0,1 g de princpio activo, adicionar-se-lhe-ia 0,25 g de carmim e misturar-se-ia intimamente o conjunto com 9,65 g de lactose. Quando precisssemos de utilizar, apenas, l mg ou l cg de princpio activo para preparar um p composto, bastaria que tomssemos 0,1 ou l g da mistura diluda, incorporando-a, depois, nos restantes ps. Alguns livros de Farmcia Galnica designam estas diluies por trituraes (triturationes). Preferimos o termo diluio porque especifica mais claramente do que se trata e, tambm, porque sob o nome de trituraes conhecida uma forma galnica semelhante, usada em Farmcia Homeoptica. 8. Se dois ou mais constituintes de uma mistura de ps reagirem entre si em presena da humidade, como acontece com os bicarbonatos associados aos cidos, dever executar-se, sepradamente, a pulverizao de cada substncia, secar os ps obtidos (40-50C) e s depois se proceder sua mistura.

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^ 9." Quando num p composto haja substncias que formem misturas eutticas lquidas, como acontece com a associao do salicilato de fenilo (salol) com a cnfora, devem incorporar-se compostos absorventes (carbonato de clcio, fosfato triclcico, lactose, carbonato e xido de magnsio, p de alcauz, sulfato de sdio anidro, etc.), de modo a corrigir a incompatibilidade. 10. Se uma mistura de ps contiver extractos moles ou substncias pastosas, estas devero ser incorporadas em compostos absorventes, como os atrs citados, a fim de se fixar a sua humidade. Em certos casos, como na associao do ictiol com o talco, necessrio dissolver a substncia pastosa num lquido voltil e s depois incorporar, progressivamente, o outro constituinte pulverizado. No caso citado, deve dissolver-se o ictiol em ter, incorporar o talco, a pouco e pouco, e agitar at que se evapore o dissolvente. O exemplo mencionado , afinal, um caso particular do que se relatou em 3.. 11. No caso de misturas deflagrantes ou explosivas clorato de potssio com acar, perxidos com substncias redutoras; etc. as substncias devem ser pulverizadas separadamente e misturadas com cuidado num almaforiz ou sobre uma folha de papel, usando, para isso, uma esptula de osso. A mistura s ser tamisada por peneiro de musselina ou passada atravs de uma gaze. 12. Para o caso das substncias dificilmente miscveis entre si, como o carvo e o carbonato de magnsio, ou o licopdio e o talco, deve utilizar-se uni intermdio (lcool ou ter) que depois se evaporar. 13. No caso de misturas de ps irritantes ou txicos, como as cantridas, piretro, agrico, agentes progestacionais, bicloreto de mercrio, etc., deve operar-se usando uma mscara protectora dos olhos e das vias respiratrias. A operao ser conduzida, de preferncia, em almofariz tapado. .''J' i i'-s"J Os ps compostos podem destinar-se a serem administrados interna ou externamente. Alguns ps para uso interno so administrados sob a forma de soluo aquosa, podendo o p produzir efervescncia quando se dissolve. Estes ps dizem-se efervescentes e esta propriedade , em regra, conseguida custa da reaco de um carbonato ou bicarbonato com um cido orgnico, como o ctrico ou o tartrico. Usa-se, correntemente, o bicarbonato de sdio, que reage com o cido orgnico em presena da gua usada para a ingesto do medicamento, produzindo-se libertao de anidrido carbnico no seio daquela. Nas frmulas dos ps efervescentes muitas vezes aconselhvel incluir substncias, como o fosfato monossdico, que actuem tamponando o meio, aps a reaco (')

(') Comercialmente, a adio do fosfato monossdico apresenta vantagens econmicas, j que o seu preo inferior ao dos cidos crtico ou tartrico que parcialmente substitui.

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Os ps efervescentes destinam-se a proporcionar um paladar agradvel, corrigindo eventualmente o gosto de certos frmacos, o que devido s propriedades acidulas do anidrido carbnico. Este vai actuar, secundariamente, como estabilizante da mucosa gstrica, podendo ainda incrementar a absoro medicamentosa. Geralmente, usa-se uma quantidade fixa e arbitrria de cido tartrico ou de cido ctrico, podendo ainda associarem-se estes dois compostos. A quantidade de bicarbonato de sdio que necessrio adicionar pode calcular-se em funo da acidez conferida plos cidos presentes e pelo prprio fosfato monossdico, de tal modo que, ao dar-se a reaco em presena da gua, a soluo fique sensivelmente neutra. Suponhamos uma associao de 10 g de cido ctrico com 10 g de cido tartrico e 15 g de fosfato mosossdico. O clculo da quantidade de bicarbonato a incluir na frmula executado tomando como base que cada molcula de NaHCO^ (P. M. = 84) corresponde a M/3 de cido ctrico, M/2 de cido tartrico e a M/1 de fosfato monossdico. Assim teremos: .- 10 g Quantidade de bicarbonato de sdio: HOOC-CHrC-CHrCOOH, HfO 84 x 10 = 12 g OH COOH (P. M. = 210) '"'* Acido tartrico . . . . 10 g 84 X 10 _____ =11,2
15

Acido ctrico . . . . .

'T -" '" ~

21

HOOC-CHOH-CHOH-COOH . (P. M. = 150) Fosfato monossdico . NaH2POt M. = 120) . ,15 g

84 x 15 -> -; _____ - 105 g 120 (P.

Deste modo, a quantidade total de NaHCO3 a utilizar de 12 g+11,2 g + + 10,5 g = 33,7 g. Os constituintes que figurem na frmula de um p efervescente devem ser secos (40-50C), pulverizados, misturados entre si e o produto final ser exsicado, por seu turno, a cerca de 50UC. Os ps efervescentes constituem uma forma dotada de m conservao, pois absorvem, facilmente, humidade atmosfrica, dada a grande superfcie que apresentam. por isso que so geralmente substitudos por granulados, menos sujeitos a esta alterao (ver Granulados), ou se empregam no estado de p grosso.

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<: Os ps destinados a uso externo devem apresentar todas as qualidades requeridas para os ps em geral e mais as que lhes so exigidas para esse uso particular. De facto, alm da caracterstica de homogeneidade, no devem ser susceptveis de causar irritao local e devem fluir facilmente dos recipientes onde estejam acondicionados, espalhando--se de modo uniforme na pele ou mucosa a que devem aderir. A sua tenuidade ser, pelo menos, a correspondente ao p ordinrio (0,180 mm de abertura de malha do tamis). frequente desejar-se que um p para uso externo apresente propriedades adsor-ventes e absorventes, de modo a poder fixar os lquidos exsudativos, protegendo a epiderme da irritao. Entre os absorventes mais usados figuram o caulino, a bentonite, o amido e certos ps hidrfilos. de boa prtica proceder esterilizao dos ps aplicados sobre feridas, lceras ou solues de continuidade da epiderme. Esse assunto ser tratado no prximo subcaptulo. Entre os ps para uso externo figuram os ps dentfricos. Na sua composio no se devem incluir substncias altamente abrasivas, que deterioram o esmalte, mas prtica corrente empregarem-se compostos detergentes, como o sabo ou o sulfato de laurilo e sdio,'que facilitam a remoo da sujidade, associados a abrasivos suaves. Chama-se abrasiva a uma substncia slida que promove a remoo mecnica dos detritos e manchas dos dentes, alm de executar o polimento da superfcie dos mesmos, Entre os abrasivos citamos o carbonato de clcio precipitado, o fosfato dibsico de clcio, o fosfato triclcico, o pirofosfato de clcio e o metafosfato de sdio. No queremos terminar sem fazer uma ligeira referncia aos ps destinados a serem aplicados sob a forma de disperso no seios dos gases (aerossoles), para os quais se requer um elevado grau de tenuidade e um sistema adequado de disperso gasosa. Empregam-se para uso interno ou externo, recorrendo-se a insufladores ou a recipientes contendo gases propelentes. Este assunto ser estudado a propsito das Formas complementarei! das disperses coloidais e suspenses. 7.2.0.4. Esterilizao dos ps (1) Na presente rubrica no vamos abordar o problema da esterilizao dos ps destinados preparao de medicamentos injectveis. Esse assunto ser tratado posteriormente, quando nos referirmos quela forma farmacutica. Agora procuraremos, apenas, indicar os principais mtodos empregados para esterilizar os ps que se destinam a aplicao local. Como regra, podemos dizer que seria desejvel que todos os ps utilizados localmente, quer sobre uma epiderme inflamada, quer sobre uma mucosa hipersecretora,

(') Veja-se, a este respeito, o que se diz na pg. 365, onde o assunto foi tratado na sua generalidade.

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satisfizessem a condies de esterilidade bem definidas. Na pratica, isto nem sempre sucede, talvez por se contar com as defesas naturais do indivduo ou com o poder anti-sptico de muitos dos compostos empregados. , porm, do maior interesse e, quanto a ns, obrigatria, a esterilizao dos ps que se destinam a serem aplicados sobre feridas ou mucosas ulceradas. Do mesmo modo, devem ser esterilizados os ps que se aplicam na conjuntiva ocular. O problema da esterilidade dos ps mais complexo do que primeira vista parece, pois so raras as substncias capazes de suportarem, sem alterao, uma esterilizao pelo calor seco, a temperaturas que permitam realmente a destruio dos microrganismos e das suas formas esporuladas. Est nestas condies o aquecimento a 150C durante uma hora, ou a 40"C por perodo de quatro horas ('). Se bem que o talco, a magnsia, o xido de zinco e o caulino suportem, sem alterao, estes aquecimentos, j o mesmo se no pode dizer relativamente a muitas sulfamidas, aos antibiticos, como a penicilina e as tetraciclinas, e a outras substncias que se utilizam na teraputica. Nesses casos h que considerar a destruio efectuada pelo calor, podendo-se diminuir a temperatura de esterilizao ou recorrer a outros mtodos, que no o do calor seco. A primeira hiptese s se justifica quando o p a esterilizar tenha sido obtido e manipulado em condies de relativa assepsia e quando no se encontre perfeitamente seco. Efectivamente, se tivermos um p com 2-3% de humidade e o sub metermos a um aquecimento a 120C, em vaso fechado, acontece que o teor de gua existente, ao vaporizar-se, vai aumentar a eficcia da esterilizao que, pelo menos parcialmente, passa a ser conduzida a calor hmido. claro que a regularidade e a eficincia dos resultados dependero da regularidade de humidificao do p e da sua relativa assepsia inicial. :<! Em consequncia do que acabmos de dizer, vulgar, especialmente na literatura norte^americana, ver-se indicado o aquecimento a 120-121"C, durante sessenta minutos, como processo de esterilizao de ps pelo calor seco. Uma vez que o calor hmido mais eficiente, tem-se proposto esterilizar os ps, conservados em recipiente aberto, numa autoclave aquecida a 120C, durante trinta minutos. O inconveniente deste processo reside na fixao da humidade sobre os ps que tero de sofrer uma subsequente secagem antes do uso. A fim de atenuar a condensao do vapor de gua sobre o p, durante a esterilizao, aconselha-se aquec-lo, previamente, a 100-110C, numa estufa. Mesmo assim, recomendvel acondicionar o p num tubo cilndrico, aberto nas duas extremidades, o qual se coloca, em posio

(') Muitas vezes o aquecimento de um p a 140"C origina a formao de aglomerados superficiais (crostas), preconizando-se, para evitar esse fenmeno, que se proceda ao aquecimento prvio do p a 100C, com o fim de remover toda a humidade. Este modo de proceder diminui, como veremos, a eficincia da esterilizao. Noutros casos, o referido fenmeno de endurecimento dos ps pode atenuar--se misturando-se, antes da esterilizao, com 1-2% de substncias inertes ou no prejudiciais ao seu afeito teraputico (caulino, carbonato de magnsio, carbonato de bismuto, etc.).

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horizontal, na autoclave, tapando-se os extremos do cilindro com algodo cardado. Algumas sulfamidas destinadas ao polvilhamento de feridas so esterilizadas por este processo. J o amido no susceptvel de se esterilizar, sem inconvenientes, pelo mtodo referido. De facto, os gros de amido, inchando pela aco do vapor de gua, perdem parte do seu poder absorvente, desejvel em aplicaes dmcas, e a secagem posterior no ocasiona inteira reverso do processo. por isso que se usa, habitualmente, o amido tratado por epicloridrina, que aumenta a resistncia do seus gros aco do vapor de gua. Este amido chamado amido absorvente e vulgar associar--se a cerca de 2% de xido de magnsio, que o torna mais suave (') Outro processo de obter ps estreis consiste em esteriliz-los recorrendo ao emprego de gases, como o xido de elileno ou a p-propiolactona, ou, ainda, utilizando radiaes de pequeno comprimento de onda (electres acelerados, raios 7, etc.). Mais acessvel de realizar na prtica das pequenas manipulaes afigura-se-nos um mtodo muitas vezes usado para ps anti-spticos de aplicao cutnea. Consiste em misturar o p, cuja esterilidade pretendida (sulfamidas, por exemplo), com anti-spticos poderosos, como o tetrabromocresol. Para isso, dissolve-se o agente microbicida num dissolvente voltil, como o benzeno, e mistura-se a soluo com o p. A mistura homogeneizada e aquecida em recipiente aberto, a 30C, durante 48 horas. Nestas circunstncias, o dissolvente evaporado, conseguindo-se um p estril.

7.2.0.5.

Modificaes devidas pulverizao

De um modo geral, os ps apresentam certas diferenas em relao s drogas que os originaram. Sob a presente rubrica iremos estudar as modificaes fsicas e qumicas ocorridas durante a pulverizao, Cheiro e sabor . - - . . . ; .,

A pulverizao intensifica, normalmente, o cheiro e o sabor das drogas, j que a superfcie apresentada plos ps superior dos frmacos correspondentes. Cor '., ', . .

Geralmente, os ps so mais claros do que as drogas de que provm. Assim, o cinbrio, que se apresenta como uma substncia de cor vermelha-escura, torna-se ver-

(') ANDERSEN e colab. {Dansk Tids. Farm. 27, 25, 1953) descrevem do seguinte modo a preparao do amido absorvente: tratam-se 100 g de amido com 5 g de hidrxido de potssio dissolvido em 20 g de etanol anidro e 45 g de epicloridrina em 10 g de etanol; aquece-se a mistura a 40"C e seca--se por 2 horas; repete-se o tratamento, elimina-se o lcool por lavagem aquosa e seca-se a 40C; adiciona-se, ento, 2% de xido de magnsio.

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melho-vivo, por pulverizao; o alos, que verde-garrafa, fica amarelo-ouro quando pulverizado. Estas modificaes devem-se a fenmenos de reflexo da luz, uma vez que a pulverizao aumenta o nmero de partculas sobre que aquela incide. Volume evidente que o volume ocupado por um dado peso de p deve ser superior ao apresentado pela droga que lhe deu origem. Chamaremos volume aparente de um p soma do volume ocupado pelas suas partculas slidas com o volume de ar existente entre elas. Se o volume ocupado pelas partculas slidas constante, j o mesmo no se pode dizer em relao quantidade de ar, que varia com diversos factores, como a forma e as dimenses das partculas. As partculas esfricas podem empilhar-se de seis maneiras diferentes, sendo os arranjos cbicos menos densos do que os empilhamentos rombodricos. De facto, como demonstra a Fig. 232, o espao deixado entre as partculas arrumadas segundo uma estrutura cbica de cerca de 48% do volume aparente, enquanto que este nmero se reduz a 26% no arranjo rombodrico.

& w-_\ Fig. 232. Empilhamento de partculas de ps: a) Empilhamento cbico; , ,: . b) Empilhamento rombodrico Do mesmo modo, a dimenso das partculas afecta o volume de ar existente entre elas, o que tem especial interesse num p composto por ps simples de diferentes tenuidades. Efectivamente, um p composto, com partculas de vrios tamanhos, contm menos ar do que se todas as partculas apresentassem idntica tenuidade, uma vez que as mais pequenas podem ocupar o espao existente entre as maiores. Pelo facto de existir maior espao entre as partculas empilhadas segundo arranjos cbicos tambm se compreende que, s nesse arrumo, caibam entre as esferas mais volumosas esfrulas menores, com aprecivel dimetro. Pelo contrrio, se as partculas mais pequenas dum p composto por dois ps simples de diferente tenuidade tiverem reduzidos dimetros, possvel o empilhamento rombodrico. Este facto tem o seu interesse, j que, no primeiro caso, teramos um maior volume aparente de p, ou, por outras palavras, s seria possvel um empilhamento pouco denso. A forma e dimenso das partculas depende do tipo de pulverizao executada e, assim, os moinhos, por exemplo, tendem a tornar as partculas esfricas. Na prtica,

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pode reduzir-se, apreciavelmente, o volume de um p, quer por remoo do ar existente entre as partculas, por meio de mquinas de vazio, quer colocando o p num recipiente que se bate, verticalmente, numa superfcie rgida. ^-v => ivv. Algumas vezes, como na preparao extempornea de suspenses, til um p dotado de grande volume. Noutros casos, quando se empregam quantidades elevadas de frmacos, desejvel reduzir, apreciavelmente, o volume ocupado pelo p. , Densidade . :>

-.

' '

A densidade dos ps , em regra, idntica das drogas que os originaram. Em determinadas circunstncias possvel aumentar a densidade de um p, bastando, para isso, humedec-lo com dissolvente em que apresente solubilidade parcial. Evaporado o dissolvente, o p seco obtido poder apresentar aumento da sua densidade. vir Higroscopia e eflorescncia - . -: ' --

Regra geral, os ps revelam maior afinidade para a gua do que os frmacos no pulverizados. Interessa considerar esta propriedade que obriga ao acondicionamento cuidadoso de muitos ps em frascos hermeticamente rolhados e eventualmente providos de substncias exsicadoras. A quantidade de gua fixada depende da natureza fsico-qumica do p, aumentando com o grau de diviso daquele e sendo, tambm, dependente do grau de humidade relativa. Numa comunicao cientfica, SHOTTON e HAAB verificaram o efeito da humidade e da temperatura na fixao de gua por diversos ps. Assim, operando a 25C e com uma humidade relativa de 87%, o equilbrio atingiu-se do seguinte modo: amido de milho 19,8% de humidade, amido de trigo 19,4% de humidade, fcula de batata 26,4% de humidade, glucose 9,6% de humidade, lactose 0% de humidade, cido algnico 18,9% de humidade, goma adraganta 32,4% de humidade e goma arbica 28,9% de humidade. Para uma humidade relativa de 100% a percentagem de gua fixada plos ps mesma temperatura foi de: amido de milho 27,4%, amido de trigo 28%, fcula de batata 35,6%, glucose dissolve-se, lactose 0,1%, goma adraganta forma mucilagem, goma arbica forma mucilagem, cido algnico 30,3%. Estes dados, alm de mostrarem a ntida influncia da humidade relativa na percentagem de gua fixada plos ps, apresentam interesse no sentido de se poderem seriar alguns ps, quanto sua higroscopia. A eflorescncia aumenta tambm com a pulverizao, uma vez que a superfcie de evaporao da gua de cristalizao maior. Este fenmeno manifesta-se em muitas substncias pela sua fcil transformao em p medida que se liberta a gua de cristalizao. **"?*.- i- - -- -\ ,;?;< s, -'- A libertao de gua pode dar-se por alteraes de humidade relativa, que pode ocorrer durante a triturao das drogas. A gua libertada do p pode torn-lo pastoso ou chegar a liquefaz-lo.

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Na prtica, os inconvenientes das substncias eflorescentes so, em regra, atenua dos substituindo o derivado hidratado pelo anidro ou, em caso de impossibilidade de se conseguir este no comrcio, exsicando a substncia (pg. 202). fundamental que, nesta substituio, se atenda diferena de peso molecular entre as formas anidra e hidratada do composto, de modo a que a dose medicamentosa seja adequadamente ajustada. .- . As Tabelas LVH e LVHI transcrevem uma lista de ps higroscpicos e eflorescentes. Tabela LVH. Ps higroscpicos e deliquescentes

Acetato de potssio Brometo de amnio Brometo de clcio Brometo de ltio Brometo de sdio Citrato frrico amoniacal Citrato de potssio Cloreto de amnio Cloreto de clcio Cloridrato de efedrina

Cloridrato de hidrastina Fenobarbital sdico lodeto de amnio lodeto de sdio Nitrato de sdio ;: Pepsina .. Pilocarpina Sulfato de hiosciamina Sulfato de fisostigmina Valerato de amnio

Tabela LVHI. Ps eflorescentes

Acetato de sdio Acido ctrico Almen "' . Bissulfato de quinina Bromidrato de escopolamina Cafena Carbonato de sdio

Cloridrato de quinina Cocana . " Codena Fosfato de sdio Sulfato de estricnina Sulfato ferroso .; Terpina

Solubilidade Em geral, medida que uma droga progressivamente pulverizada aumenta a sua velocidade de dissoluo. Por outras palavras e dentro de certos limites, quanto mais tnues forem as partculas constituintes de um p, tanto mais facilmente se far a sua dissoluo. Esta regra no se verifica com todas as drogas, particularmente com aquelas cuja pulverizao possa modificar o seu sistema cristalogrfico ou transform-las de amorfas em cristalinas. Como exemplo do que acabmos de dizer, lembramos o que se passa com o anidrido arsenioso, que no estado amorfo (vtreo) solvel na gua numa

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proporo de 4%, diminuindo o seu coeficiente de solubilidade para 1,4% por pulve rizao (formao de anidrido arsenioso octadrico) (')' , , . " -,r*T No domnio das modificaes alotrpicas operadas por pulverizao, de citar a transformao da marcassite (sulfureto de ferro ortorrmbico) em pirite, que cristaliza no sistema cbico. . *{ Modificaes qumicas

<",

Como se compreende, durante a pulverizao h desenvolvimento de calor, o qual pode contribuir para provocar modificaes qumicas nas diversas drogas. Esta alterao consiste, geralmente, numa hidrlise em presena da humidade residual dos materiais a pulverizar. Como exemplo do que dizemos, mencionamos os seguintes factos: a saca rose, pulverizada demoradamente, pode desdobrar-se em glucose e frutose; o cido acetilsaliclico susceptvel de originar cidos actico e saliclico o que, porm, s sucede se houver humidade presente nos ps, pois em ambiente seco esse desdobramento no se d. - Por vezes, a pulverizao provoca verdadeiras redues da substncia a pulverizar. o que sucede durante a triturao demorada do cloreto mercrico, que, segundo VERNES, origina a formao de cloreto mercuroso.

7.2.0.6. Alteraes dos ps Dada a sua aprecivel superfcie relativa, os ps podem alterar-se, facilmente, por aco do ar, da luz, do calor, da humidade ou por inquinao fngica ou bacteriana. Acessoriamente, a cedncia dos constituintes dos recipientes onde os ps se encontram acondicionados ou do material usado na manipulao dos ps pode, tambm, contribuir para a sua alterao, -.,^r'- : > "V-^. Na maioria das vezes, as alteraes dos ps so devidas a dois ou mais dos citados factores. Assim, muitas das oxidaes observadas so favorecidas pela presena de vestgios de metais pesados, pela exposio luz, pela aco do calor, etc. As hidrlises so ocasionalmente aceleradas pela presena de enzimas e, noutros casos, o seu incremento devido elevada temperatura a que se operou ou a que se armazenou o p. a) O ar actua no s pelo seu teor em oxignio e anidrido carbnico, mas, ainda, pela humidade que contm. Muitas substncias, como lcoois, fens, aminas, cetonas, etc., oxidam-se facilmente em contacto com o ar, tornando-se escuras ou adquirindo

(') O anidrido arsenioso octadrico corresponde ao produto oficiital que , tambm, designado por opaco.

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nova colorao. A morfina, a ergotamina, a vitamina C, a adrenalina, a peniciliiia G, a resorcina, a vitamina D2, etc., so oxidadas isoladamente ou em mistura com outros ps, quando em presena de ar. Do mesmo modo, muitas das drogas vegetais ou animais, como o pio, a cravagem do centeio ou o p de hipfise, podem sofrer oxidao dos seus principais constituintes. O anidrido carbnico existente *no ar tambm susceptvel de alterar alguns ps sobre que tenha particular tendncia a fixar-se. Esto neste caso o xido de magnsio, o xido de zinco, o hidrxido de clcio, a teoflina e muitas outras substncias. A humidade do ar tambm prejudicial estabilidade dos ps, pois provoca hidrlises e isomerizaes. O cido acetilsaliclico desdobrado, libertando cidos actico e saliclicc, a hiosciamina racemiza se, originando atropina, o p de dedaleira sofre a hidrlise dos seus heterosidos, etc. Se o p for higroscpico, mais se acentuam as alteraes mencionadas. Lembremos, assim, que a pepsina e a peptona, dada a sua afinidade para a gua, vo fixando a humidade atmosfrica, empapando merc disso e sofrendo ainda, posteriormente, hidrlises ao nvel das suas ligaes carbmicas. Recordemos, tambm, o que sucede aos compostos deliquescentes, como o cloreto de zinco, o citrato ou o cloreto de colina, o cacodilato de sdio, o salicilato de ltio e tantos outros. De facto, quando em contacto com a humidade atmosfrica, estas substncias captam gua em tal quantidade que acabam por deliquescer. Claramente que se podem atenuar ou evitar as citadas alteraes acondicionando os ps em recipientes bem cheios e hermeticamente fechados. Pode ainda ser necessrio colocar, no prprio recipiente, substncias exsicadoras, como o gele de slica, as quais, pela sua avidez de gua, impedem o humedeci mento do p medicamentoso. b) A luz outro dos agentes causadores da alterao de muitos ps, sendo especialmente activa a zona do seu espectro correspondente s radiaes ultravioleta e visvel (at 500 nm). Assim, o iodofrmio, o aristol e os iodetos libertam iodo; os fenis, o salicilato de eserina, a apomorfina, a adrenalina, o cido ascrbico, certas fenotiazinas, etc., originam compostos corados; a menadiona e muitas outras qunonas reduzem-se e descoram; a cianocobalamina ou Vitamina B|2 altera-se, rapidamente, pela aco da luz. No entanto, estes efeitos nocivos da luz podem evitar-se acondicionando os ps em recipientes opacos, em frascos de vidro corado ou em frascos incolores mas envolvidos por papel negro. Na Tabela LIX indicamos uma relao de compostos que se alteram por aco do ar (humidade, oxignio e anidrido carbnico) e da luz. J anteriormente (Tabela LVII) mencionmos ps higroscpicos e deliquescentes. : /,.-- . " c) O calor um dos mais importantes agentes de alterao dos ps. A simples triturao do cido acetilsaliclico provoca um aumento de temperatura que auxilia a sua hidrlise. Outras vezes, a prpria secagem pode provocar alteraes, como acontece se submetermos o glicerofosfato de clcio ou a vitamina Bt a uma temperatura de

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nova colorao. A morfina, a ergotamina, a vitamina C, a adrenalina, a peniciliiia G, a resorcina, a vitamina D2, etc., so oxidadas isoladamente ou em mistura com outros ps, quando em presena de ar. Do mesmo modo, muitas das drogas vegetais ou animais, como o pio, a cravagem do centeio ou o p de hipfise, podem sofrer oxidao dos seus principais constituintes. O anidrido carbnico existente *no ar tambm susceptvel de alterar alguns ps sobre que tenha particular tendncia a fixar-se. Esto neste caso o xido de magnsio, o xido de zinco, o hidrxido de clcio, a teoflina e muitas outras substncias. A humidade do ar tambm prejudicial estabilidade dos ps, pois provoca hidrlises e isomerizaes. O cido acetilsaliclico desdobrado, libertando cidos actico e saliclicc, a hiosciamina racemiza se, originando atropina, o p de dedaleira sofre a hidrlise dos seus heterosidos, etc. Se o p for higroscpico, mais se acentuam as alteraes mencionadas. Lembremos, assim, que a pepsina e a peptona, dada a sua afinidade para a gua, vo fixando a humidade atmosfrica, empapando merc disso e sofrendo ainda, posteriormente, hidrlises ao nvel das suas ligaes carbmicas. Recordemos, tambm, o que sucede aos compostos deliquescentes, como o cloreto de zinco, o citrato ou o cloreto de colina, o cacodilato de sdio, o salicilato de ltio e tantos outros. De facto, quando em contacto com a humidade atmosfrica, estas substncias captam gua em tal quantidade que acabam por deliquescer. Claramente que se podem atenuar ou evitar as citadas alteraes acondicionando os ps em recipientes bem cheios e hermeticamente fechados. Pode ainda ser necessrio colocar, no prprio recipiente, substncias exsicadoras, como o gele de slica, as quais, pela sua avidez de gua, impedem o humedeci mento do p medicamentoso. b) A luz outro dos agentes causadores da alterao de muitos ps, sendo especialmente activa a zona do seu espectro correspondente s radiaes ultravioleta e visvel (at 500 nm). Assim, o iodofrmio, o aristol e os iodetos libertam iodo; os fenis, o salicilato de eserina, a apomorfina, a adrenalina, o cido ascrbico, certas fenotiazinas, etc., originam compostos corados; a menadiona e muitas outras qunonas reduzem-se e descoram; a cianocobalamina ou Vitamina B|2 altera-se, rapidamente, pela aco da luz. No entanto, estes efeitos nocivos da luz podem evitar-se acondicionando os ps em recipientes opacos, em frascos de vidro corado ou em frascos incolores mas envolvidos por papel negro. Na Tabela LIX indicamos uma relao de compostos que se alteram por aco do ar (humidade, oxignio e anidrido carbnico) e da luz. J anteriormente (Tabela LVII) mencionmos ps higroscpicos e deliquescentes. : /,.-- . " c) O calor um dos mais importantes agentes de alterao dos ps. A simples triturao do cido acetilsaliclico provoca um aumento de temperatura que auxilia a sua hidrlise. Outras vezes, a prpria secagem pode provocar alteraes, como acontece se submetermos o glicerofosfato de clcio ou a vitamina Bt a uma temperatura de

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as destruies observadas devem-se aco dos enzimas existentes no prprio armaco. ; *-'.-. j.;,: ~ - - . . > . .::i ;.T" e) Os recipientes onde se encontram acondicionados os ps podem ceder parte dos seus constituintes que, eventualmente, so susceptveis de provocar alteraes nos compostos daquela forma farmacutica. Assim, os fluoretos no devem ser guardados em frascos de vidro, sem que estes tenham recebido uma completa parafinao interior; os taninos no devem ser acondicionados em recipientes de ferro, o mesmo se dizendo dos ps cidos ou alcalinos que atacam aquele metal. Se este tipo de alterao bastante de recear, no menos de terner a inquinao dos ps por vestgios de metais cedidos pelo frasco, tambor ou bido onde se encontram guardados. Os metais alcalinos originam a decomposio hidroltica de vrias substncias, podem predispor para a precipitao de outras, etc. Os metais pesados, como o ferro e o cobre, actuam, por vezes, como catalisadores, num dado processo oxidativo; o mangansio e o cobalto podem participar na actividade fermentativa, etc. Se bem que as cedncias mencionadas sejam mais de recear no caso de lquidos, conhecemos alguns desses acidentes com ps acondicionados em frascos de vidro. No queremos terminar sem uma ligeira referncia aos cuidados a observar durante a manipulao dos ps. Efectivamente, muitas substncias podem reagir com os materiais de que se serve o farmacutico quando prepara um p. O iodo, o cido saliclico, o xido de mercrio, o tanino, etc., no devem ser manipulados com esptulas de metal, aconselhando-se o emprego de material de osso ou de ao inoxidvel de muito boa qualidade. Seria naturalmente prejudicial estabilidade de uma frmula de p contendo adrenalina, vitamina C ou apomorfma proceder-se mistura daquelas substncias em almofariz metlico ou empregar esptulas de ferro, pois os vestgios dos metais cedidos poderiam ser suficientes para catalisar a oxidao dos compostos mencionados.

7.2.0.7. Incompatibilidades dos ps As principais incompatibilidades dos ps manifestam-se por formao de misturas emticas, misturas explosivas e misturas coradas. o) Misturas entricas De um modo geral, define-se mistura euttica como a que resulta da mistura de componentes cuja proporo lhe confira o mais baixo ponto de fuso. Em Farmcia Galnica chamaremos mistura euttica a uma mistura de slidos que se liquefaz ou que se torna pastosa temperatura ambiente. Quando se misturam fenis ou compostos fenlicos, aldedos ou cetonas, o ponto de fuso da mistura muito inferior ao de qualquer dos componentes isolados, podendo ocorrer a sua liquefaco ou empastamento. Na prtica clnica podem ser receitadas associaes de diversas substncias que originem a formao de misturas emticas, competindo ao farmacutico conhecer os principais compostos que as podem produzir, a fim de evitar essa incompatibilidade. Essencialmente, o mtodo consiste em interpor

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ps absorventes entre os constituintes da mistura. Como ps dotados de poder de absoro citamos, por ordem decrescente de actividade, o carbonato de magnsio, o caulino, o xido de magnsio, o fosfato triclcico, o gele de slica, a lactose e o amido. A quantidade de absorvente a utilizar com o fim de impedir a liquefaco de uma mistura de ps pode ser calculada teoricamente, admitindo-se que aquele necessrio para envolver completamente as partculas de cada constituinte. Suponhamos, por exemplo, que tnhamos de preparar uma mistura de 5 g de piramido com 5 g de salol. O primeiro tem um ponto de fuso de 107-108C e apresenta uma densidade de 1,1, enquanto que o salol funde entre 41 e 43"C e apresenta uma densidade de cerca de 1,0. Quando se tritura qualquer destas substncias, isoladamente, o dimetro mdio das suas partculas de cerca de 200 u,. A mistura das duas substncias origina um euttico, cuja formao pode evitar-se com xido de magnsio. Este produto usado por causa do seu elevado ponto de fuso (2800C) e da sua grande superfcie especfica, pois pode ser reduzido a partculas com, aproximadamente, 20 u, de dimetro. A sua densidade de 1,25. ; A rea de uma partcula esfrica de piramido dada por: < ' - -;V <; ; '" S=4 K r
2

= 4K (100 n)2 - 4 TC (IO2 x IO"4 cm)2 = 4 TC IO"1 cm2

e a rea de um crculo recoberto por uma partcula de xido de magnsio ser de: "Sl = TC r2 = TC (10 ^i)2 = TC (10 x 10"* cm)2 - K 10"* cm2
: V li

' '.' ''"

O nmero de partculas de xido de magnsio para recobrir uma partcula de piramido dado pelo quociente:

S1 piramido, teremos: 4

T Calculando, por outro lado, o peso de uma partcula de

.(.; H. .: p = y. d = TC r3 d = 4,19 x IO-6 x 1,1 =4,6 x IO* g S 4 TC IO"1 = 4 x l 0 = 400 5 g: 4,6 x IO- - 1,08 x IO = 1,1 x IO
6 6 6 2

" -* ^-.r,- ,

'.*"' - .'tj- '-", , .w

3 ': ' !J>1-:'V' O nmero de partculas de piramido na frmula ser: /;;> f_"-f-;{-.

-,.;

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Por seu turno, o nmero de partculas de xido de magnsio necessrias para recobrir todas as partculas de piramido calculado pela seguinte regra de trs: -. . l (piramido)..........,......,.............. 1,1 X IO6 ...................................... n 400 (xido de magnsio) 4. <,

n = 4,4x!0 8

- ".;

agora preciso saber qual o peso de uma partcula de xido de magnsio, a fim de avaliar o peso necessrio para recobrir os 5 g de piramido: K r] J, = 4,19 x IO-9 x 1,25 = 5,2 X IO"9 g

Assim, o peso total de xido de magnsio a empregar para recobrir os 5 g de piramido ser de: ; f. Jv . ., V 9 4,4x10* x 5,2 x IO' = 2,3 g 1 . "' Por raciocnio anlogo determina-se qual a quantidade de xido de magnsio necessria para recobrir o salol existente na frmula. O clculo indica o peso de 2,5 g. Nestas circunstncias, precisaramos, para evitar a liquefaco da mistura euttica, de adicionar 2,3 + 2,5 g = 4,8 g de xido de magnsio. A quantidade a que chegmos teoricamente revela-se eficaz, na prtica, para a manipulao da citada mistura. ^-:-<.;. -,: .-.,-.: As propores entre os compostos que originam a mistura euttica e a intensidade e durao da triturao a que os ps so submetidos afectam a magnitude do fenmeno. Na Tabela LX indicamos uma lista de substncias capazes de originarem misturas eutticas. " '"!_. ' . "'"'''' ' ' ^--<-' . _-.- ' _ ^ .' "- 1 ' O estudo das misturas eutticas tem sido realizado por numerosos investigadores, desde os primrdios deste sculo at actualidade. Assim, CAILLE observou o comportamento de cnforasalol e de cnfora-resorcina, tendo verificado que a primeira corres-

Tabela LX. Substncias que produzem misturas eutticas Acetanilida cido acetilsaliclico cido saliclico Antipirina Cnfora Fenacetina Fenol Hidrato de cloral Mentol p-Naftol .- ., ,, Resorcina Salicilatos Salol Timol

!;

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ponde a um verdadeiro euttico, enquanto que a segunda pode apresentar dois pontos de fuso mnimos e um outro mais elevado. "' : "** A Fig. 233 representa, segundo CAILLE, as curvas de fuso das misturas de salol--cnfora e de resorcina-cnfora.

160 14 0 12 0 10 0 8 O

160 MO 120 100 80 60 40 20 \

O 20 100 % 100 80

40 60

60

80

O 20 100'% 100 80

40 60

80

de cnfora 40 20 0% de salol

de cnfora 60 40 20 0% de resorcina

Fig. 233. Ponto de fuso de misturas de salol-cnfora (temperatura do euttico 6C) e de resorcina-cnfora (temperaturas dos eutticos 10,5 e 28,5C). O salol puro funde a 43PC; a cnfora pura funde a 179C; e a resorcina pura funde a 109C Mais recentemente, HRYNAKOWSKI e ADAMANIS estudaram o comportamento de sistemas binrios constitudos pela associao de quinina com uretano ou com antipirina. Os diagramas de equilbrio revelam que se conseguem eutticos quando o uretano empregado numa percentagem de 93,2 e a antipirina numa taxa de 72,9% (ponto de fuso de 3tC). . . . . . . - - - -:-< Na prtica corrente algumas vezes til a formao de misturas eutticas. Como exemplo, citamos o caso da chamada mistura de Bonain, usada, entre ns, como anti--sptico e anestsico em odontologia e que constituda por partes iguais de fenol, mentol e cloridrato de cocana. Os dois primeiros componentes formam um euttico em que se dissolve o cloridrato de cocana t1). A formao de misturas eutticas pode ainda apresentar um interesse diferente do que acabmos de expor. De facto, SEKIGUCHI et ai. admitem que, quando uma mistura (') Esta mistura pode cristalizar ao fim de algum tempo de preparao, pelo que CHARONNAT e MIOCQUE (An. Pharm. Franc., 14, 171, 1956) aconselham a substituio de 2/3 do cloridrato de cocana por cocana bsica.

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euttica constituda por dois componentes, sendo um hidrossolvel, exposta aco dos lquidos do tracto gastrintestinal, o composto solvel dissolve-se rapidamente, deixando a substncia insolvel em estado de extrema diviso e, portanto, mais susceptvel de ser absorvida. GOLDBERG e colab. prepararam verdadeiros emticos de ureia com N-acetilaminofenol, tendo verificado que era largamente aumentada a solubilidade do derivado fenlico, sendo de admitir que se incrementasse, ainda, a sua absoro por via gastrintestinal. Os mesmos autores ensaiaram, tambm, misturas eutticas de griseo-fulvina com cido succnico, concluindo desse estudo a possibilidade de utilizao clnica da referida associao, com vantagens de ordem posolgica e de uniformidade na resposta teraputica. b) Misturas explosivas Quando se tritura um poderoso agente oxidante com um redutor enrgico pode dar-se uma exploso mais ou menos violenta e perigosa, a qual devida a uma excessiva libertao de gases. Algumas vezes so prescritas misturas explosivas e cabe ao farmacutico cercar-se de cuidados especiais na sua manipulao. Assim, cada componente da mistura deve ser pulverizado isoladamente, devendo a pulverizao executar-se com suavidade, evitando demasiada presso no almofariz, ou procurando homogeneizar os ps numa folha de papel, fazendo-os rolar sobre ela. Em casos muito especiais, em que se verifique impossibilidade de manipulao, os constituintes da mistura devero ser dispensados, separadamente, em papis, instruindo--se o doente quanto sua administrao. Na Tabela LXI do-se exemplos de misturas explosivas. Tabela LXI. Substncias oxidantes e redutoras que originam misturas explosivas Oxidantes Clorato de potssio Clorato de potssio Clorato de potssio Clorato de potssio Dicromato de potssio Nitrato de potssio Nitrato de prata Permanganato de potssio Perxidos Redutores cido tnico Carvo Enxofre Acares Hipofosfitos Enxofre Substncias orgnicas Sulfuretos Essncias

c} Misturas coradas Algumas vezes a mistura de dois ou mais ps simples pode originar compostos corados por reaco entre os constituintes. Os ps de ruibarbo ou de alos, adicionados de substncias alcalinas, coram-se de vermelho (reaco de BORNTREGER); sais de prata, em presena de cloreto de sdio, originam cloreto de prata, que reduzido por aco da luz; os sais de mercrio, como o calomelanos, reduzem-se com libertao do metal quando misturados com substncias

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orgnicas, como o sabo alcalino; o fenol, associado aos sais de ferro, pode produzir misturas coradas; a oxidase da goma arbica provoca numerosas incompatibilidades, traduzveis, frequentemente, pela formao de compostos corados, o que se pode evitar aquecendo a goma a 100C, durante trinta minutos. Na Tabela LXII indicamos algumas das substncias que originam compostos corados em presena da goma arbica no desenzimada. Tabela LXII. Substncias que coram com a oxidase da goma arbica Adrenalina Eserina Fenol Guaiacol Morfina Naftis , Piramido : Pirogalhol ' Tanino Tiocol ''' .... ''" "

d) Outras incompatibilidades alm das incompatibilidades referidas, que so as mais facilmente observveis, existem muitas outras que afectam as propriedades farmacolgicas dos compostos misturados. Assim, o calomelanos, em presena da antipirina, d origem formao de um derivado mercurial de antipirina, mais txico do que qualquer das substncias iniciais; o acetilotanino reage com o subnitrato de bismuto, libertando-se cido actico; o clorato de potssio, quando em presena do iodeto de potssio, produz iodato; ele. As incompatibilidades assinaladas ocorrem administrando as substncias separadamente ou associando-as sob a forma de p composto. 7.2.0.8. Verificao dos ps Para verificar a qualidade de um p podem executar-se variados ensaios. As caractersticas organolpticas, como a cor, o cheiro e o sabor, constituem verificaes fceis de efectuar, as quais, muitas vezes, so suficientes para orientar o tcnico quanto identidade e estado de conservao dos ps. Assim, evidente que os ps simples so, em regra, facilmente reconhecidos pela sua cor ('), cheiro ou sabor. Outras vezes h caractersticas muito particulares do p, as quais permitem identific-lo mediante ensaios extremamente simples e fceis de executar. E o caso dos ps de cnfora ou de resorcina, que, alm de apresentarem aroma sui generis, ao serem lanados na gua {'} A apreciao da cor dos ps pode fazer-se, com certa exactido, recorrendo a fotmetros. como o de Pulfrich, devidamente adaptado. Malysz e Walicka (Acta Polon. Pharrn. 22, 155, 1965, segundo Int. Pharm. Abs. 3, 196, 1966) relatam as concluses a que chegaram num demorado estudo sobre este assunto. ; :-> . ..<,. ... ., ,. . . ... ,

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desenvolvem nela movimentos circulares caractersticos. O caf puro, em p, humedece rapidamente com a gua e deposita no fundo dos recipientes que a contenham; se, porm, estiver adicionado de chicria, o..p correspondente a esta droga fica a sobrenadar. Os ps simples, animais ou vegetais, identificam-se, em regra, pelo seu exame microscpico e por reaces de colorao ou de precipitao caractersticas de alguns dos seus componentes. As determinaes do ponto de fuso e dos espectros de absoro destes ps no do, em geral, indicaes teis. J, porm, os ps quimicamente definidos podem ser apreciados pela avaliao do ponto de fuso ou dos espectros de absoro nas regies do ultravioleta ou do infravermelho, caractersticas que no s os identificam corno permitem fazer ideia do seu grau de pureza. A prpria solubilidade em diversos dissolventes e a determinao da respectiva densidade podem prestar valioso auxlio na identificao dos ps. Como os processos de identificao e de dosagem dos ps simples so os mesmos que se descrevem para as respectivas drogas, cujo estudo efectuado nas cadeiras de Farmacognosia, Qumica Inorgnica e Qumica Orgnica, no os mencionaremos neste livro, de ndole exclusivamente galnica, mas iremos ocupar-nos dos ensaios que interessam especificamente tecnologia farmacutica. 7.2.0.8.1. Apreciao da tenuidade dos ps J vimos que, segundo a monografia sobre ps da Farmacopeia Portuguesa V, a tenuidade de um p, at ao limite de 74 |i de dimetro de partcula, pode ser apreciada por tamisao. Ps mais tnues do que estes dificilmente se podero ensaiar pelo mesmo mtodo, uma vez que a fabricao de tamises com muito pequena abertura de malha apresenta srias dificuldades. No entanto, como atrs tambm dissemos, existem tamises que permitem classificar partculas com cerca de 40 [l. Esses tamises, de fabrico delicado, ainda no se encontram correntemente entre ns. Por outro lado, os ps mais finos do que estes, que se obtm por micronizao ou por precipitao e cristalizao, no so susceptveis de serem avaliados por intermdio de tamises e por isso se introduziu uma tcnica de verificao da tenuidade dos ps, qual se deu o nome de granulometria dos ps finos. Pode dizer-se que foram os trabalhos de DALLAVALLE e os de SWINTOSKY e colab. que estabeleceram as primeiras regras a este respeito. A eles sucederam-se outros investigadores, como SAUNDERS, CZETSCHLINDENWALD, GUILLOT, DAL BROLLO, etc. Como se compreende, no de esperar que, num p de determinada tenuidade, todas as partculas tenham exactamente a mesma dimenso. Essencialmente, interessam valores mdios e a predominncia de partculas de dado tamanho que condiciona a tenuidade do p. Em regra, diz-se que um p tem uma dada tenuidade quando mais

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de 50% das suas partculas satisfazem a esse requisito e as restantes apresentam graus de diviso aproximados do pretendido. A granulometria dos ps finos pode ser efectuada por diversos mtodos, dotados de diferente sensibilidade, sendo por isso cada um deles sugerido para apreciar tenui-dades situadas entre limites especficos. No pretendemos fazer um estudo detalhado e exaustivo dos processos que hoje se encontram ao dispor do prtico empenhado em determinar dimetros mdios das partculas dos ps. Entretanto, poderemos dizer que so, especialmente, cinco os mto dos usuais, muitas vezes modificados no sentido de se adaptarem ao tipo de trabalho de rotina exigido: . 1 Determinao com microscpio ptico; 2 Determinao com microscpio electrnico; 3 Mtodo de adsoro; 4 Mtodo de sedimentao; 5 Processo electrnico. -, ." ., i. ' .-,: :'

l Determinao com microscpio ptico Em linhas gerais, este processo consiste em medir um nmero de partculas de p suficientemente representativo, utilizando-se, para isso, uma ocular micromtrica e uma ampliao que, geralmente, anda volta de 430-440 dimetros. Como, na maioria dos casos, estas determinaes interessam preparao de suspenses medicamentosas destinadas a uso injectvel, pode utilizar-se uma disperso do p e proceder nela sua anlise. Medem-se 200 ou mais partculas ('), que se agrupam consoante o seu tamanho, expresso em micra (A); determina-se o valor mdio do intervalo no qual esto compreendidas as dimenses dessas partculas (B) e o quociente entre os valores mdios dos intervalos e o menor valor mdio dos intervalos calculados (C) que, no exemplo a seguir referido, igual a 9,5. Determina-se, depois, o quadrado dos nmeros obtidos (C2). Na Tabela LXIII indicamos, a ttulo de exemplo, os grupos a fazer para uma determinao com antibiticos, em que se desprezaram as partculas com dimetro menor do que 5 (J,. As medies a efectuar podem apresentar algumas dificuldades consoante a forma dos cristais. Para cristais de aspecto esfrico o problema simplifica-se, pois trata-se apenas de medir dimetros. O mesmo acontece com cristais lamelares, em que fcil determinar a sua maior dimenso aparente. J, porm, com cristais em fornia de bas(') O clculo de probabilidades indica que necessrio medir cerca de 100 partculas para calcular o seu dimetro mdio com uma aproximao de 10%. Para um rigor at 1% preciso contar 10000 partculas.

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Tabela LXIII. Agrupamento das partculas de um antiobitico em p Grupo \ 2 3 4 5 6 7 8 9 A 5- 14 15- 29 30- 49 50- 69 70- 99 100-149 150-199 200-249 250-300 B 9,5 22,0 39,5 59,5 84,5 124,5 174,5 224,5 275,5 C 1,00 2,31 4,16 6,26 8,89 13,10 18,36 23,63 28,95 C2 1,00 5,34 17,31 39,19 79,03 171,61 337,09 558,38 838,10

Segundo as determinaes da Food and Drug Administralion tonete alongado, pode ocorrer medir-se o comprimento ou a largura. E por isso que h dispositivos micromtricos, de forma circular, nos quais basta enquadrar o cristal para saber as suas dimenses com certa exactido (Fig. 234). Fig. 234. Crculos calibrados, opacos
4 5

^^

{em cima) e transparentes (em baixo), permitindo avaliar, para cada uma das partculas, a superfcie equivalente aproximada Na prtica, contam-se as partculas de cada um dos grupos que mencionmos na Tabela LXIII e determina-se a sua percentagem em relao ao total medido. Para partculas de forma lamelar de um antibitico ensaiado, a percentagem, em peso, seria: Peso relativo das partculas de cada grupo = C2 x percentagem das partculas de cada grupo Percentagem em peso = so relativo x l (X) Soma dos pesos relativos

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O mtodo de determinao com microscpio ptico susceptvel de proporcionar medies rigorosas de cristais sensivelmente esfricos cujas dimenses estejam compreendidas entre 0,25 e 300 \i, sendo o seu ptimo situado entre 0,25 e 100 n2 Determinao com microscpio electrnico fundamentalmente idntico ao processo ptico, mas permite mensurar partculas de mais reduzidas dimenses (tipo coloidal). Assim, a sensibilidade deste mtodo varia entre 0,004 e l |i. 3 Adsoro Recorre-se, neste mtodo, ao uso de substncias capazes de se fixarem nas partculas de p, em camada monomolecular. A sua sensibilidade de 0,002-20 (i. 4 Sedimentao Os mtodos microscpicos tm o inconveniente de se tornarem fastidiosos de executar, dado o nmero de partculas cujas dimenses necessrio medir. Mais prticos so, sem dvida, os que apreciam o tamanho das partculas de modo indirecto, determinando a sua velocidade de sedimentao no ar ou em diversos lquidos. A sedimentao no ar obriga ao uso de aparelhagem dispensiosa ('), muito particularmente de balanas ultra-sensveis. O p contido numa pequena cmara, suspenso numa corrente de ar com caractersticas constantes e cai por um orifcio daquela sobre o prato de uma balana apropriada. Desde que se disponha de um registo automtico, pode calcular-se a percentagem de p com dimetros menores do que 5 u,, 10 u., etc. O aparelho de MARTIN, usado para efectuar a levigao em meio gasoso, pode servir para a separao das partculas de diferentes tenuidades, as quais se podem depois medir, com maior rigor, pelo mtodo microscpico. Aquele aparelho consta de uma centrfuga que trabalha com uma velocidade de 3500 rotaes por minuto. fora centrfuga a que so sujeitas as partculas a mensurar contraposto um fluxo de ar, cuja intensidade se pode fazer variar. A amostra sujeita a estas duas foras fracciona--se em funo da tenuidade e da forma das partculas constituintes, sendo as fraces separadas e examinadas como se referiu nas pgs. 620 e 621. Entre os mtodos de sedimentao de salientar o mais correntemente aplicado: sedimentao em meio lquido. Baseia-se na lei de STOCKES, que regula a queda de isferas em fluidos e , portanto, rigoroso para as partculas de p que apresentem a forma esfrica. Segundo a lei de STOCKES, a velocidade v de queda de partculas de raio r, num meio de viscosidade T\, sendo c! a densidade da fase dispersa e dr a densidade da fase dispersante e representando a acelerao da gravidade, dada pela seguinte frmula: 2r2g(d-dl) v = ' (1) -.-c

(') Aparelho Micromrograph fabricado pela firma Sharples.

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sendo h o espao percorrido no tempo t, teremos:

h Se substituirmos a velocidade de queda pela relao , 9r\h (2) 2^ (d-d,) ou exprimindo t em minutos e r

em micra: 9r\/! r =10" (3) 120^ (d-d,) O p cuja tenuidade se pretende mensurar lanado em disperso num lquido contido numa espcie de proveta que funciona como um levigador. Entre os levigadores mais representativos do processo figura o de ANDREASEN, que consta de um cilindro de vidro de determinadas dimenses, no qual penetra uma pipeta fixa que no atinge o fundo do recipiente. A suspenso lanada no cilindro, at um ponto determinado, e as fraces que vo sedimentando em intervalos de tempo previamente estabelecidos so retiradas com a pipeta. Em regra, removem-se 10 ml de suspenso de cada vez. Como fase liquida dispersante emprega-se, geralmente, a gua ou o ter etlico, o que no significa que se no usem outros lquidos de densidades e viscosidades conhecidas temperatura da experincia, nos quais sejam insolveis e no reajam as partculas de p a medir. A gua, que tem vantagens em muitos casos, apresenta elevadas densidade e viscosidade, as quais podem retardar, demasiadamente, a queda de partculas muito tnues. Compreende-se, pois, que se empregue este lquido para suspenses de partculas volumosas e densas. Pelo contrrio, o ter etlico, muito pouco denso e viscoso, permite determinaes rpidas, dada a facilidade de sedimentao, mesmo para partculas de reduzido tamanho e pouco densas. Em contrapartida, no possvel medirem-se com ele partculas com dimetros aparentes superiores a 30 n, a no ser que se recorra a levigadores muito altos. O levigador de ANDREASEN tem sofrido algumas modificaes no sentido de se aumentar a sua altura, permitindo, assim, mesmo com lquidos dotados de fracas densidade e viscosidade, avaliar partculas de p de elevadas dimenses. DAL BROLLO et ai. propuseram uma modificao do primitivo levigador, pela qual o parmeto h, isto , a altura ou espao percorrido pelas partculas desde a superfcie do lquido at extremidade da pipeta, foi aumentado para l metro. Do mesmo modo, e a fim de reduzir a quantidade de suspenso a empregar, foi substancialmente diminudo o dimetro do cilindro.

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A Fig. 235 representa o levigador de ANDREASEN modificado por DAL BROLLO et ai. A Tabela LXIV, extrada de um trabalho desses autores, mostra as caractersticas comparadas dos dois levigadores. evidente que para utilizar este mtodo se toma necessrio efectuar duas espcies de determinaes. A primeira, meramente terica, permite avaliar o tempo de sedimentao para todas as partculas de raio superior ao limite pretendido. Para isso recorre-se frmula (3), substituindo-se as letras plos valores correspondentes do lquido dispersante e do p disperso. Calcula-se, assim, para diversos valores de r, como, por exemplo, 2 u., 5 u., 10 u,, '5 |J. etc., o tempo necessrio para a deposio das partculas com dimetro superior ao dado plos raios equacionados. Suponhamos que pretendamos determinar os tempos de sedimentao de uma penicilina procanica, usando como lquido dispersante o ter etlico e trabalhando a 20C. As grandezas que interessa substituir na frmula (3), so as seguintes: g = 981 cm x s'1 r| =0,003 Po (poise) d = 1,250 g x cm~3 (densidade da penicilina procanica) dt = 0,174 g x cm3 (densidade do ter sulfrico saturado de penicilina procanica) h = 100 cm. Este valor o inicial, o qual diminui de 0,8 cm cada vez que se retiram 10 ml da suspenso. Nas circunstncias da experincia, o valor de r dado pela frmula: h h 9 x 0,003 = 42,8 8 t= 10 r> 120x981 x 0,536

cm O

i J-

Flg. 235. Levigador de Andreasen, modificado por Dal Brollo et ai.

r2

Assim, para partculas de dimetro superior a 80 |i, o tempo necessrio para completa sedimentao seria: h 100 t = 42,8 = 42,8 = 2 min 40 s 2 r (40)2

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625 Tabela LXIV. Caractersticas dos levigadores de Andreasen Levigador Caractersticas Altura total 0 externo do cilindro 0 externo do capilar 0 interno do capilar Capacidade da pipeta Capacidade do cilindro Normal 500 mm 65 mm 6 mm 1 mm 10 ml 600 ml de Andreasen Modificado 1350 mm 40 mm 3 mm 1 mm 10 ml 1000 ml

Aplicando anlogo raciocnio, conseguiramos calcular o tempo necessrio para que sedimentassem as partculas de 60 \i, de 40 ji, de 30 n, de 20 [l, de 10 n, de 4 u,, etc. Uma vez calculados teoricamente os tempos de sedimentao para os diferentes dimetros de partcula, fcil determinar qual a sua percentagem relativa, em peso, no p em anlise. Para isso, basta retirar, nos tempos determinados, amostras de suspenso, de 10 ml cada. Estas amostras evaporam-se em cpsula tarada, indicando o peso do resduo a quantidade de partculas, de dado dimetro, existentes em 10 ml da suspenso. Os valores obtidos reportam-se ao p e exprimem-se em percentagem. Na Tabela LXV, ainda retirada do citado trabalho de DAL BROLLO et ai., indicamos os tempos de sedimentao de partculas de penicilina procanica avaliados segundo o mtodo exposto. Tabela LXV. Tempos de sedimentao de partculas de penicilina procanica em suspenso etrea Partculas de dimetro > que GO 80 60 40 30 20 10 4 Altura (h) da coluna lquida (cm) 100,0 99,2 98,4 97,6 96,8 96,0 95,2 Tempo (cristais esfricos) nn.,0. 2 4 IO 1 41 163 1017 de sedimentao segundos 40 40 30 30 25 40 30

O mtodo da sedimentao para apreciar a tenuidade das partculas dos ps pode apresentarse, nas diversas Farmacopeias, de uma forma aparentemente mais simples do que a que indicmos. que, em cada caso, a referncia feita a um frmaco, como o sulfato de brio, o hidrxido de alumnio, o caulino, etc., no aparecendo no texto

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a indicao do clculo terico, mas apenas a descrio da prtica do mtodo em si. Acrescentaremos que nem sempre necessrio o rigor dado pelo processo de ANDREA-SEN e que, por isso, a tcnica pode simplificar-se. A ttulo de exemplo, observemos as indicaes dadas pela Farmacopeia Britnica de 1988 para verificar a tenuidade do caulino medicinal. Este frmaco pode apresentar--se em p de diversa granulometria, compreendendo-se que quando se destina a ser usado como adsorvente intestinal dever ser muito elevado o seu grau de diviso. A B. Ph. indica um ensaio para o caulino leve que passamos a descrever: agite fortemente 5 g de caulino numa proveta (16 cm x 35 mm) com 60 ml de soluo de pirofosfato de sdio a 1% m/v; deixe em repouso durante 5 minutos e retire 50 ml da suspenso, usando para isso uma pipeta, cuja ponta se procura que esteja mergulhada a cerca de 5 cm da superfcie livre do lquido; junte 50 ml de gua ao lquido que permanece na proveta e proceda do mesmo modo, repetindo a operao, at extrair 400 ml de lquido; a suspenso remanescente no deve originar, por evaporao, um resduo superior a 25 mg. Segundo esta tcnica, procura-se verificar qual a quantidade de partculas demasiado volumosas existentes no caulino em ensaio. O ensaio para determinar a quantidade de partculas finas deve, por sua vez, ser conduzido do seguinte modo: Disperse 5 g de caulino em 250 ml de gua, agitando vigorosamente durante 2 minutos num balo com rolha. Passe imediatamente para um cilindro de vidro de 5 cm de dimetro interno e transfira 20 ml, medidos com uma pipeta, para uma cpsula de vidro. Evapore e seque na estufa a 100105C at peso constante. Deixe em repouso a restante suspenso durante 4 h a 20C. Retire uma segunda fraco de 20 ml com uma pipeta que mergulhe at exactamente 5 cm abaixo da superfcie para uma cpsula de vidro. Evapore e seque na estufa a 100-105C at peso constante. O peso de resduo desta segunda fraco no deve ser inferior a 70% do peso do resduo obtido com a primeira fraco. 5 Processo electrnico Para determinar a granulometria de um p por este processo, opera-se, em regra, com um contador de COULTER. A base do mtodo, que foi pormenorizadamente descrito por BARNES e colab., consiste no seguinte: as partculas a medir so suspensas numa soluo de um electrlico (cloreto de sdio a 0,9 ou 1%) que se introduz num vaso de vidro, onde se encontra um elctrodo; a suspenso , depois, obrigada a passar atravs de um pequeno orifcio em frente do qual se situa um outro elctrodo; quando uma partcula passa atravs do orifcio origina-se uma ligeira alterao na resistncia elctrica do circuito; um circuito adicional detecta as alteraes de resistncia como pulsaes, a intensidade das quais proporcional ao volume da partcula que atravessou. Estas pulsaes so apreciadas num osciloscpio com que o aparelho est equipado. A principal vantagem deste processo, cuja aparelhagem dispendiosa no permite fcil divulgao, reside na rapidez com que classificado o p a ensaiar (Ver Suspenses).

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A existncia de todos estes mtodos e ainda das suas variadas modificaes leva a admitir que possam apresentar numerosos inconvenientes. Se este raciocnio no inteiramente justo para alguns dos processos citados, como o do contador de COULTER, cuja principal desvantagem de ordem econmica, j o mesmo no pode dizer-se em relao aos processos microscpicos e de sedimentao que, alis, so os mais utilizados. Efectivamente, a forma das partculas de p a mensurar uma das mais importantes caractersticas para o bom xito da operao. J vimos que os mtodos de sedimentao s se consideram rigorosos para partculas de forma esfrica. As partculas de forma lamelar com superfcie plana, por exemplo, sofrem uma sedimentao muito irregular e complexa, como a de uma folha de papel lanada no ar, j que a resistncia queda depende do ngulo que faz o plano da partcula com a vertical. Do mesmo modo, os cristais que tenham tendncia para aderir uns aos outros (tixotropia) dificultam as medidas, dado que se no dispersam convenientemente no meio em que realizado o ensaio. As determinaes microscpicas ocasionam erros grosseiros resultantes da dificuldade de determinao do dimetro aparente. Alm dos erros anteriormente citados, de referir os que se cometem por considerar, com idntico dimetro, partculas espessas ou finas que apresentem a mesma forma aparente. MARCEL GUILLOT, num valioso artigo crtico sobre a granulometra dos ps cristalinos, afirma que os mtodos microscpicos tm o inconveniente de serem desprovidos de significado real, sempre que os cristais se afastem muito da forma esfrica. 7.2.0.8.2. Determinao do ngulo de repouso

Uma propriedade intrnseca dos ps a resistncia ao movimento relativo das suas partculas quando submetidos a foras externas. O ngulo de repouso de um p uma das manifestaes desta propriedade e o seu conhecimento tem contribudo para avaliar a dificuldade apresentada plos ps para flurem livremente atravs de um orifcio para uma superfcie livre. De uma maneira geral, aceita-se que os ps mais grossos escoam mais facilmente do que os ps finos, diminuindo essa facilidade se, num p composto, for muito elevada a percentagem de partculas demasiado finas. Quando um p ou material granulado corre livremente atravs de um orifcio sobre uma superfcie plana, o material depositado forma uma pilha cnica. O ngulo da base do cone denomina-se ngulo de repouso. Esta definio foi introduzida por DALLA-VALLE, em 1948. O ngulo de repouso depende, essencialmente, da fora de frico entre as partculas de p ou granulado e exprime-se pela seguinte equao:

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sendo u o coeficiente de frico entre as partculas. Se se proceder determinao da altura & do dimetro da base do cone formado, o ngulo de repouso pode definir-se pela expresso: h em que A a altura e r o raio da base do cone. " : ' 't"!Br- - "~"''''' < ' O coeficiente de frico entre as partculas de p ou granulado pode avaliar-se h atravs da determinao do ngulo de repouso ou, em certos casos, pela relao . Esta avaliao apresenta muito interesse, pois elucida quando facilidade de manuseio dos ps, como, por exemplo, no enchimento de recipientes, ou no escoamento de um distribuidor de uma mquina de compresso para a matriz respectiva. A determinao do ngulo de repouso tem sido executada por numerosos processos que so relatados, entre outros, por TRAIN. Um dos mtodos mais compreensveis e fceis de executar que recorre ao uso de um funil onde se lana o p que se deixa, depois, cair sobre uma folha de papel.
A Fig. 236 esquematiza a operao. Segundo este mtodo, a tangente de a dada pela equao (2).

Fig. 236. Determinao do ngulo de repouso

Tabela LXVI. Valores dos ngulos de repouso e dos tempos de escoamento de vrios ps simples (') P ngulo Tempo de escoamento repous 3 Cloreto de sdio , > d ... 0,7 s 0, s Polietilenoglicol 42,0 0,3 13 s 0, s Carbonato de clcio 44,9 0,8 34 s 1, s Slica gele 45,0 +1,0 26 s 0, s Talco (1000 50,9 +0,4 24 s 1, s Talco (2500 50,9 0,2 25 s 1, s Talco micronizado 51,8 +0,2 24 s 0, s Cloridrato de quinina 54,1 +0,6 1 min s 12 s Segundo Prisla, L., Morgado, R. e Fonseca, A. J, (') Os valores dos ngulos de repouso e dos tempos de escoamento representam mdias de, pelo menos, quinze determinaes, podendo considerar-se estatisticamente vlidos.

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A Tabela LXV1 indica valores de ngulos de repouso de vrios ps simples, alguns constitudos por partculas cbicas, como o cloreto de sdio, outros por partculas aciculares, como o cloridrato de quinina. Nela indicam-se, tambm, as variaes dos valores dos ngulos de repouso, subsequentes diferente tenuidade das partculas em que foi dividida a droga. Outros processos se tm usado para determinar o ngulo de repouso de ps e granulados, como os que representamos esquematicamente na Fig. 237. Assim, muito semelhante ao descrito o do cone de leito fixo (II), o da caixa inclinada (III) e o cilindro rotativo (IV). A gravura elucida a forma de determinao em qualquer dos casos, chamando-se apenas a ateno para o facto de o processo IV avaliar o que se denomina ngulo cintico de repouso, normalmente inferior aos determinados pelas restantes tcnicas, e que so ngulos estticos de repouso.

Flg. 237. Determinao de ngulos de repouso { l) Funil fixo e cone de p livre (II) Cone de leito fixo (III) Caixa inclinada (IV) Cilindro rotativo

Na mesma Tabela mencionam-se, ainda os tempos de escoamento de 10 g de cada p em ensaio, atravs de um funil, cujo bico apresentava o dimetro interno de 4 mm, e que era agitado automaticamente. Na Tabela LXVII indicamos alguns dos valores experimentais de ngulos de repouso do amido ou suas misturas com diferentes substncias. Pelo exame dessa Tabela deduz-se que h determinadas propores de misturas em que mnimo o valor do ngulo de repouso e por isso tambm mnimas as foras de frico entre as partculas. Na prtica considera-se com boas propriedades de escoamento um p com um ngulo esttico de repouso inferior ou igual a 30. ngulos de repouso superiores a 40 sugerem difcil fluxo dos ps ou granulados.

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Tabela LXVII. ngulo de repouso do amido de milho em p ou das suas misturas com diferentes substncias ngulo Composto adicionado Amido de milho xido de magnsio idem idem idem idem xido de zinco Percentagem _ ....,:. 0,05 0,10 '.',-' " J: .': 1,00 '..,'. '""' ' 5,00 100,00 0,50 de repouso 53 , . 51 '. 50 " 37 '''' h 46 54 58

-^

":

Segundo J. Craick J. Pharm. Pharmacol., 10, 73 (1958)

NELSON observou, tambm, que para os ps ou granulados simples h tenuidades determinadas para as quais o ngulo de repouso atinge o mnimo valor. A diviso levada a um grau diferente desse conduz ao aumento do ngulo de repouso e das foras de frico entre as partculas do p. Assim, por exemplo, para o sulfatiazol consegue--se o menor ngulo de repouso quando o p se encontra dividido em partculas de cerca de 500 micra de dimetro. Do mesmo modo, a adio de um lubrificante (ver Comprimidos) a um p ocasiona efeitos benficos ou no sobre o valor do ngulo de repouso, consoante a percentagem adicionada e o grau de diviso do p. Assim, juntando talco numa percentagem de 0,4-0,6% ao sulfatizol dividido em partculas de cerca de 250 u., consegue-se que a mistura apresente um ngulo de repouso mnimo. J, porm, isso no ocorre quando aquele frmaco seja pulverizado em partculas de 500 n de dimetro mdio e o talco se empregue em igual percentagem.

7.2.0.8.3.

Determinao do volume aparente

Vimos atrs que o volume aparente de um p igual soma do volume ocupado pelas suas partculas com o volume de ar intersticial. Referimos, tambm, que o volume aparente era influenciado pela forma e dimenso das partculas constituintes do p. A determinao do volume aparente um ensaio muito simples que, fundamentalmente, consiste em medir, num recipiente transparente (proveta graduada, copo graduado, etc.), o volume ocupado por uma dada quantidade de p. Uma vez que a superfcie livre do p, no recipiente de medida, raras vezes plana, h necessidade de bater com o recipiente sobre uma superfcie rgida, como a oferecida por uma mesa. claro que este modo de proceder pode falsear as leituras,

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porquanto o p obrigado a expulsar parte do ar que contm. Nestas circunstncias preciso normalizar o nmero, a intensidade e a frequncia dos batimentos, a fim de tornar os resultados reprodutveis. As normas DIN (N." 53 194) obrigam a fazer a leitura depois de deixar cair 1250 vezes, de uma altura de 3 mm, um cilindro onde se encontra o p. Em aparelho prprio submete-se o p acondicionado no cilindro a novas experincias, de 1250 quedas cada, at que o seu volume aparente sofra uma diminuio inferior a 2%. O resultado ser dado pelo valor do volume lido antes da ltima determinao. Um ensaio menos complicado do que o que descrevemos e que, quanto a ns, serve para o trabalho de rotina, consiste no seguinte: lana-se o p num copo graduado, em forma de sino; deixase cair cuidadosamente o recipiente de uma altura de 2-3 cm sobre uma mesa de madeira; repete-se a operao por duas vezes, com intervalos de 2 a 3 segundos; l-se o volume de p. Este mtodo foi divulgado por VAN OOTEGHEM. A determinao do volume aparente dos ps interessa de sobremaneira no que diz respeito escolha do recipiente para o seu acondicionamento. Como veremos, este ensaio ainda importante quando o p se destina preparao de cpsulas medicamen tosas, pois a escolha do invlucro de tamanho adequado depender do valor do volume aparente do p a distribuir. ,-..' : 7.2.0.8.4. Humidade Regra geral, um p deve apresentar um teor de humidade inferior a 8%. Em casos anormais de conservao ou em comprovadas falsificao por humedecimento do p, a taxa de humidade elevarse- acentuadamente. A determinao da quantidade de gua existente num p pode executar-se por diferentes processos, dos quais o mais simples consiste em avaliar a perda de peso do p quando submetido ao aquecimento a 100-105C. Para isso, colocam-se, em cpsula tarada, cerca de 5 g do p (rigorosamente pesados) e seca-se na estufa temperatura mencionada, at peso constante. A diferena de peso obtida, referida a 100 g de p, indica a percentagem de humidade. Um processo muito usado, especialmente para drogas vegetais, consiste em subme t-las ao arrastamento plos vapores de tolueno ou de xilol. Nestas circunstncias, a gua existente no p arrastada plos vapores daqueles lquidos, medindo-se a sua quantidade, depois de condensada e separada do tolueno ou do xilol (a gua imiscvel e mais densa do que estes lquidos), num tubo graduado que se adapta ao refrigerante. Esta operao executa-se num aparelho do tipo de LEYMARIE, cujas dimenses esto padronizadas internacionalmente. O tubo graduado apresenta-se com duas dimenses, de acordo com o-teor de humidade previsto no p. A Fig. 238 representa um aparelho deste tipo. - .. .

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O mtodo de KARL-FISCHER , porm, o que mais se utiliza. -lhe dada preferncia por permitir trabalhar com quantidades mnimas de p, porquanto dotado de

Fig. 238. Aparelho do tipo de Leymarie grande sensibilidade. Baseia-se na reaco quantitativa entre a gua e uma soluo de iodo e anidrido sulfuroso em piridina e lcool metlico. H S04CH3 H l

!+ 3 l

II +' S, + CH3OH -f H2O -

O termo da reaco pode ser apreciado pela variao da colorao de amarelo--canrio para mbar ou, mais rigorosamente, por tcnica electromtrica. O p cuja humidade se pretende determinar adicionado a uma dada quantidade de lcool metlico anidro, em marras previamente seco. Junta-se ento o reagente titu-lante, gota a gota, at viragem.

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A Farmacopeia Portuguesa V descreve esta tcnica menciona em pormenor, tambm a composio do reagente titulante. ndo Outro processo de determinao da humidade consiste no uso de sistema produzido por A/S N. Foss Electric (Copenhague), a que um se tem de Infra-tester. O pequeno princpio em que se baseia o aparelho o seguinte: Pesam-se, rigorosamente, numa balana que est incorporada no aparelho, cerca de 5 g do produto cuja humidade se pretende avaliar; a amostra conserva-se no prato da balana e submete-se durante alguns minutos aco calorfica dos raios infravermelhos produzidos por uma lmpada acoplada; pode-se controlar, continuamente, a perda de gua do produto at obter peso constante, uma vez que a balana susceptvel de se equilibrar por simples deslocao de um cursor. O teor em humidade determinado em percentagem, mediante leitura directa numa escala do aparelho que se encontra dividida em fraces de 0,1%. A sensibilidade do mtodo de 0,2% e o tempo necessrio para a determinao oscila entre 3-15 minutos. A Fig. 239 representa o Infra-tester. A determinao da humidade de um p apresenta muito interesse, pois h, por vezes, necessidade de se saber o teor exacto que se possa avaliar a percentagem de princpios activos. Por outro muitos ps facilmente alterveis pela humidade, sendo de gua preciso verificar para lado, gua no excede o limite tolervel. . existem se , ; ' o teor de 7.2.0.8.5. Cinzas
Fig. 239. Inra tester

Trata-se de uma determinao cujo interesse especialmente restrito aos ps simples. No desejmos, entretanto, olvid-la porque nem sempre executada sobre as drogas, competindo ao farmacutico empenhado na preparao de alguns ps verificar o teor de cinzas daqueles. A determinao das cinzas preferentemente executada nos ps opoterpicos. Efectivamente, durante a obteno daqueles, podem os rgos animais ser conservados em salmouras, resultando da uma inquinao com cloreto de sdio. Deste modo, vrios ps de rgos animais, como o fgado, podem apresentar urna elevada taxa de cinzas solveis que, em regra, no dever ultrapassar a percentagem de 6%. Para determinar as cinzas totais calcina-se um dado peso de p em cpsula de quartzo ou em cadinho de porcelana, previamente tarados, utilizando-se uma mufla, cuja

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temperatura seja de cerca de 500C (temperaturas muito mais elevadas do que esta podem levar volatilizao dos sais halogenados presentes, falseando os resultados). Ao fim de algumas horas, deixa-se arrefecer a cpsula ou o cadinho e pesa-se. A diferena de peso indica a quantidade de cinzas provenientes da amostra de p ensaiada. Os valores obtidos sero referidos a 100 g de p. As cinzas conseguidas a partir das drogas animais ou vegetais so, geralmente, acinzentadas ou mesmo rseas (presena de ferro). Em regra, uma fraco das cinzas totais solvel em gua quente (cinzas solveis). A poro remanescente, que se pode avaliar filtrando (por filtro tarado) o produto que resulta do tratamento das cinzas totais por gua quente, constitui as cinzas insolveis. Os ps opoterpicos apresentam normalmente teores destas cinzas inferiores a 6%. Taxas mais elevadas podem constituir indcio de adulterao (juno fraudulenta de matrias minerais, como carbonato ou sulfato de clcio). 7.2.0.8.6. Extracto -.- *..-<.m.:

Tendo em ateno a identificao dos ps, especialmente de natureza animal ou vegetal, poder interessar obter com eles solues extractivas, cujo dissolvente , posteriormente, removido. Desta srie de operaes resulta um resduo constitudo por um ou mais componentes, ao qual se d o nome de extracto. A soluo extractiva conseguida, em regra, por macerao ou por extraco em aparelho de SOXHLET, de cerca de 5 g de p. O dissolvente evaporado por simples exposio ao ar, por aquecimento, ou no vazio. A gua, o lcool e o ter so os solventes mais empregados. Sobre os extractos assim obtidos podem, mai# facilmente, executar-se reaces de identificao dos ps. Entre os ensaios que apresentam maior interesse, citamos a obteno de eapilarogramas e de cromatogramas em papel ou em camada fina. Lembremos que, em geral, cada p apresenta eapilarogramas ou cromatogramas caractersticos. 7.2.0.9. Acondicionamento dos ps Os ps preparados em grande quantidade podem ser acondicionados em bides, geralmente de alumnio, em tambores de plstico, em frascos de vidro de capacidade apropriada, etc. Procurar-se que os recipientes fiquem bem cheios e rolhados, de modo a minimizar as influncias do oxignio, do anidrido carbnico e da humidade. Em casos especiais, incluir-se- nos recipientes usados no acondicionamento substncias exsicadoras, como o gele de slica, as quais no devem contactar directamente com o p medicamentoso.

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Este tipo de acondicionamento interessa considerar na indstria e tambm na oficina de farmcia, quando se dispensem apreciveis quantidades de um mesmo p. Constitui, portanto, uma verdadeira armazenagem de produtos semi-acabados. O acondicionamento final dos ps pode realizar-se sob duas formas principais: 1. em frascos ou caixas (carto, metal, plstico, etc.); 2. em doses individuais, para o que o p acondicionado em invlucros de papel, de celofane, etc. 7.2.0.9.1. Ps acondicionados em frascos ou caixas

evidente que este processo de acondicionamento, em que um volume aprecivel de p entregue numa mesma embalagem, obriga o doente a medir as doses pretendidas. Como regra, essa medio efectuada com colheres, podendo, eventualmente, ser fornecida uma colher-medida com a embalagem. Empregam-se frascos com tampa de desenroscar e de boca suficientemente larga para permitir a entrada das colheres de medio. Se o p se destina ao polvilhamento cutneo, pode a embalagem apresentar forma cilndrica, tendo uma tampa perfurada ou um nico e estreito orifcio susceptvel de lanar um jacto de p por compresso das paredes flexveis do recipiente. Compreende-se que, dada a inexactido do processo de medida, os ps dispensados como se descreveu sejam apenas os dotados de fraca actividade farmacolgica (ps efervescentes, anticidos, laxativos, desinfectantes cutneos, para irrigao vaginal, etc.). 7.2.0.9.2. Ps divididos em papis , , ..'."'', T ..,...

Chamaremos papel medicamentoso ou simplesmente papel (chartulae) forma de acondicionamento duma dada quantidade de p num invlucro de papel, celofane, folhas metlicas ou outros materiais que sirvam para o fim em vista. O papel medicamentoso representa uma dose individual que se administra de uma s vez. O seu uso corresponde necessidade de acondicionamento de volumes de p activo demasiado grandes para que com eles se possam preparar cpsulas ou comprimidos ('). C) Algumas vezes recorre-se ao emprego de papis medicamentosos com pequenos volumes de p susceptveis de se administrarem em cpsulas ou em comprimidos. Isto ocorre, especialmente, em pediatria, dada a dificuldade da criana deglutir aquelas formas farmacuticas slidas.

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A prescrio de papis , em regra, feita de duas maneiras distintas: o mdico indica uma quantidade total de p que determina seja dividida por um certo nmero de papis, ou menciona o quantitativo de p a incluir num papel, mandando que se preparem outros iguais. Do ponto de vista prtico, este tipo de receita magistral obriga preparao do p medicamentoso numa quantidade correspondente totalidade das doses prescritas, a qual se divide, depois, equitativamente, pelo nmero de papis indicado. aconselhvel que no se observem, entre papis do mesmo p medicamentoso, desvios de peso superiores a 5% . A diviso do p total, em papis, pode efectuar-se por trs processos fundamentais: Diviso geomtrica Espalha-se o p sobre uma superfcie plana e com auxlio de uma esptula procura-se junt-lo de modo a que fique com um contorno rectangular ou quadrangular; divide-se, depois, em tantas partes quantos os papis a preparar. b) Diviso visual Pesa-se o p que corresponde a um papel e distribui-se o resto do p plos papis necessrios, procurando-se que os seus volumes sejam aproximadamente iguais ao do p que se pesou. c) Diviso com medidores de volume Pesa-se o p correspondente a um papel e com auxlio de aparelhos de medida (colheres, compressores-doseadores de - ; MICH-BIRK, etc.) medem-se volumes iguais ao apresentado pelo peso de p referido. a)

Como materiais usados para invlucros so mais empregados o papel vegetal e certos papis 'corados (branco e azul, segundo a F. P. IV). Quando se acondicionam nestes papis substncias volteis ou vidas de gua, vulgar envolv-las em folhas de papel parafinado. O celofane, as folhas metalizadas (papel com revestimento de alumnio, por exemplo) e diversos materiais plsticos tm sido empregados na preparao industrial de papis medicamentosos. Assim, as folhas de alumnio so preferidas para conservar ps higroscpicos e efervescentes, dada a sua impermeabilidade gua. Quando o nmero de papis inferior a 6, vulgar entreg-los encerrados num envelope, mas para maiores quantidades convm recorrer ao uso de caixas com forma de paralelippedo. Os papis dispem-se em posio perpendicular ao plano do fundo da caixa, mas quando so muito pequenos podem colocar-se paralelamente quele plano. Neste caso, os papis so cortados com formato rectangular, sendo o seu comprimento cerca de duas vezes o comprimento da caixa e a sua largura igual a quatro vezes a largura daquela. A dobragem dos papis, que s a prtica permite realizar com perfeio, auxiliada com a prpria caixa. ., ..,.. ;, ,,,. . _. .,_...

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Para isso faz-se em cada papel uma dobra correspondente a cerca de uma stima parte da sua largura e colocam-se, com a dobra feita, de modo a que cada papel se sobreponha, ligeiramente, ao seguinte. Divide-se o p, por qualquer dos processos mencionados, colocando-se cada fraco individual no centro do papel. Comea-se pela direita e segue-se a direco perpendicular ao operador. Feita esta operao, dobra-se o papel de modo a inserir uma das margens a uns milmetros abaixo da outra; dobra-se ento a margem maior pela mais pequena, dobrando ambas em direco ao centro do papel. Em seguida dobram-se as extremidades abertas do papel, de modo a que este fique com um comprimento ligeiramente menor do que o comprimento interior da caixa. Esta operao pode fazer-se descentrando o papel em relao caixa, o que permite obter uma dobra maior do que a outra que nela se enfia. Vincadas as dobras com uma esptula flexvel, agrupam-se os papis aos pares e acondicionamse na caixa. A Fig. 240 esquematiza a operao de preparar e acondicionar papis.

.,

BU

Fig. 240. Diagrama esquemtico da preparao e acondicionamento de papis

7.2.0.10. Formulrio de ps Neste subcaptulo indicaremos diversas frmulas de ps, mencionando o seu mtodo de preparao e, eventualmente, discutindo o seu interesse teraputico. Estuda remos frmulas inscritas na Farmacopeia Portuguesa IV (F. P.), propostas para o For mulrio Galnico Nacional (F. G.), retiradas de outras farmacopeias e formulrios, ou indicadas em receitas magistrais. . . . . . . . _ ......... ...

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1. _ PS PARA USO INTERNO

Sulfato de sdio, seco, em p ...................... Fosfato de sdio, seco, em p ...................... Bicarbonato de sdio........................................

20 40 60

Trata-se de um p inscrito na F. P. IV com o nome de p de sais de sdio e que pode substituir os Sais de Bourget. Emprega-se como anti-cido e laxativo suave. A sua preparao consiste na mistura de trs ps simples, que devem apresentar a mesma tenuidade (p ordinrio). Observemos que a F. P. no se refere, nesta frmula, tenuidade do bicarbonato, o que no tem interesse, dado que por triturao a droga fica dividida no estado de p ou p ordinrio. _ ' . . . .

Sulfato de sdio, seco, em p ...................... Bicarbonato de sdio........................................ Cloreto de sdio, em p ................................ Sulfato de potssio, em p ............................

44 36 18 2

Este p designado pela F. P. IV com o subttulo de p caroino, sendo considerado como equivalente aos sais de Carlsbad ('). Apresenta propriedades purgativas. A sua preparao idntica do p anteriormente referido. m Carbonato de Carbonato de ;;~ Carbonato de Caulino, leve clcio.......................................... magnsio.................................... sdio .......................................... .................................................... 32 32 26 10 g

O p referido foi proposto para o F. G. e utilizado como anti-cido, podendo administrar-se as colheres. As substncias constituintes devem ser reduzidas a p fino e misturadas. Lembremos que o caulino leve se apresenta micronizado. (') Clebre estncia termal situada na Checoslovquia.

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Ipecacuanha, em p.......................................... pio, em p...................................................... Lactose ..............................................................

*'' , 10 10 80

Conhecido por p de ipecacuanha composto, vem inscrito na F. P. IV, que o considera equivalente aos chamados ps de Dower. Trata-se de um p estupefaciente, contendo, por cada grama, dez centigramas de pio. A fim de evitar ou atenuar a oxidao da morfina existente no pio (formao de oxidimorfina, amarela) usa-se como diluente a lactose, dado que apresenta propriedades redutoras. . . . . . . ..V, .,,;.,... ,, ..,. ,. .. .,. g

Estrofantina .................................................... Lactose, em p ............................................ Carmim em p fino ....................................

0,001 4,0 0,002

Com a preparao deste p pretende-se conseguir uma diluio de estrofantina susceptvel de se utilizar cada vez que seja necessrio empregar esta droga, evitando--se a pesagem de quantidades muito pequenas. A proporo relativa entre o cardiotnico e o diluente de 1:4000. Em almofariz de porcelana tritura-se, demoradamente, a estrofantina com cerca de 0,4 g de lactose; ajunta-se o carmim, que estar mais finamente pulverizado do que os restantes constituintes da frmula, e, s depois, a pouco e pouco, se adiciona a restante lactose.

Sulfato de atropina .................................... 0,005 g Subcarbonato de bismuto .......................... 10,0 Brometo de clcio ...................................... 20,0 Bicarbonato de sdio.................................. 15,0 Essncia de hortel-pimenta ...................... 0,2 Divida em 12 papis iguais O p cuja frmula se indica corresponde a uma receita magistral. Na sua preparao deve ter-se em conta a necessidade de dispersar perfeitamente o sulfato de atropina, que constitui o frmaco mais activo (aco anticolinrgica). Deve usar-se uma diluio de sulfato de atropina em lactose a 1:10. Num almofariz colocam-se 0,05 g da

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diluio e misturam-se, a pouco e pouco, com o subcarbonato de bismuto, a que se adicionou a essncia; s ento se adiciona o bicarbonato de sdio e, por ltimo, o brometo de clcio. Convm evitar o contacto directo do sulfato de atropina com o bicarbonato e aconselhvel misturar sem exercer demasiada presso. Vil Extracto de beladona.................................... Fenobarbltal .................................................. Subnitrato de bismuto.................................. Caulino, leve ................................................ Essncia de hortel-pimenta ........................ 0,5 0,4 24,0 45,9 0,12 g

Trata-se de um p antidiarreico. O extracto de beladona, o fenobarbital e a essncia so triturados em almofariz at homogeneizao; adiciona-se, seguidamente, o subnitrato em pores de l, 2, 4 e 9 g, misturando-se fortemente, aps cada adio; juntam-se, ento, cerca de 10 g de caulino e o restante subnitrato; depois de bem triturada a mistura, adiciona-se o caulino remanescente e homogeneiza-se.

.. .

Salicilato de bismuto.................................. Salol ............................................................ a 10 g Faa um papel n. 40

Este p constitui um medicamento usado como desinfectante intestinal. Como se trata de um p muito movedio, difcil conseguir a sua diviso em papis pelo processo habitual. Mais exacto pesar cada papel individualmente. K --1-;.':- -' i.'- :. . ,. :-'i,:U^'; ? '4i,*'iv,V.h. ', Piramido ............................................................ 3,6 g cido acetilsaliclico ........................................ 2,4 Citrato de cafena ............................................ 0,6 Fenobarbital ...................................................... 0,6 Divida em 12 papis ^ '-''"' ; **-* .-> , . . - ' - . .-:>: .. l Esta mistura de ps constitui um medicamento antipirtico e analgsico, Quando se procede associao dos seus constituintes, forma-se uma mistura euttica. A fim de a evitar recomenda-se misturar o cido acetilsaliclico com metade do seu peso de

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xido de magnsio; deve associar-se o piramido com metade do seu peso de amido previamente seco e adicionar, ento, 0,3 g do citrato de cafena e o fenobarbital; completar a frmula e misturar levemente, sem exercer demasiada presso.

Citrato de cafena ............................................ Antipirina .......................................................... Brometo de sdio ............................................

l 4 5

Trata-se de um p que se toma pastoso. conveniente substituir metade do peso de citrato de cafena por cafena bsica e adicionar magnsia alva para absorver a humidade. XI Sulfato de brio................................................ Cacau.................................................................. Acar ................................................................ Goma arbica .................................................... Goma adraganta ................................................ 135 3 9 l 2 g

*=

Este p constitui uma refeio opaca para radiologia. Foi proposto para o F. G., recomendando-se que se reduzam os componentes a p fino e se proceda sua mistura por triturao. XII cido ctrico, em p........................................ Magnsia alva, em p...................................... Acar, em p .................................................. Essncia de limo ............................................ 300 200 500 l g

Constitui o chamado p citro-magnsio ou de citrato de magnsio aucarado da F. P. IV. um p efervescente, dotado de propriedades laxativas. As substncias slidas devem ser secas, separadamente, e misturadas com a essncia. xra cido tartrio .................................................... Bicarbonato de sdio........................................ Tartarato de potssio e sdio.......................... 45,0 52,5 2,5 g

'

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As susbstncias devem ser secas, separadamente, a temperatura que no exceda 50C, e misturadas por triturao. aconselhvel que o grau de diviso dos ps no ultrapasse o de p grosso (diminuio da superfcie relativa). XIV Acido tartrico, em p .................................... 18 g Divida em 10 papis brancos Bicarbonato de sdio........................................ 20 Divida em 10 papis azuis Trata-se, como evidente, de um p destinado a provocar efervescncia quando lanado em gua o contedo de um papel branco e de um papel azul. A F. P. d a esta frmula a designao de Ps efervescentes, Ps gasogneos ou Ps de soda. A diviso em papis separados evita a secagem e a proteco contra a humidade, que seriam obrigatrias se os dois produtos estivessem juntos. XV cido tartrico, em p .................................... 18 g Divida em 10 papis brancos Tartarato de potssio e sdio, em p............ 80 g Bicarbonato de sdio........................................ 20 Misture e divida em 10 papis azuis '^^''\ i

Tal como o anterior, o presente medicamento constitui uma frmula de ps efervescentes, devendo ingerir-se a soluo aquosa resultante da dissoluo do contedo de um papel azul e o de um papel branco. O tartarato presente, que no reage com o cido tartrico, empregado como laxativo. A F. P. designa esfa frmula por Ps efervescentes de Seidlitz, indicando, em subttulo, os nomes de Ps gasogneos de Seidlitz e de Ps de soda de Seidlitz. Este tipo de p foi introduzido na Teraputica por T. SAVORY, em 1815, pretendendo-se, com o seu emprego, substituir as famosas guas laxativas de Seidlitz, cuja nascente se situa no nordeste da Checoslovquia.

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Estramnio, folhas secas, em p.................... Beladona, folhas secas, em p........................ Lobia em p .................................................. Azotato de potssio ..........................................

45 30 10 15

Este p, tambm designado por p antiasmtico, vem inscrito na F. P. IV. Trata--se de um p para fumigao, destinando-se a serem inalados os seus fumos. Acentuemos que, num trabalho recente, H. POURRAT e A. POURRAT demonstraram a presena de atropina nos fumos produzidos pela combusto de ps deste tipo. J anteriormente, VINCENT e colab. tinham posto em relevo a aco farmacodinmica dos alcalides da beladona, meimendro e estramnio quando administrados sob a forma de fumos. i .1.) ': 2. PS PARA USO EXTERNO , ,., : .: ,; ' . ' ! 'i

Mentol................................................................ l g Talco ..................................................................

99

Este p, que foi proposto para o F. G. com o nome de P de talco mentolado, prepara-se do seguinte modo: reduz-se o mentol a p fino e adiciona-se o talco, a pouco e pouco (diluio geomtrica), triturando at obter uma mistura homognea. Deve passar-se por um tamis de 0,128 mm de abertura de malha. um p refrescante e isolante da epiderme. n Mentol.............................................................. Cnfora ............................................................ xido de zinco .............................................. Amido .............................................................. Talco .................................................. q. b. p. l 2 15 41 100 g

Proposto para o F. G., designado por P de mentol composto e apresenta propriedades sicativas, adstringentes e refrescantes. Todos os seus constituintes devem ser reduzidos a p fino, sendo imprescindvel que o amido e o xido de zinco sejam passados por um tamis de cerca de 2500 malhas

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por cm2. Mistura-se, em almofariz, a cnfora com o mentol e adicionam-se, ento, a pouco e pouco, os restantes componentes. Passa-se por um tamis de 0,180 mm de abertura de malha. m' Carbonato de magnsio.................................... Quina.................................................................. Benjoim.............................................................. Essncia de eucalipto ...................................... 100 100 100 10 g

Uma vez que no h indicao especial, usar-se- o p fino de quina amarela titulando 5% de alcalides totais, dos quais 2% so de quinina. Mistura-se o p de quina com o benjoim reduzido a p fino e, a pouco e pouco, adiciona-se a magnsia alva, na qual se incorporou, previamente, a essncia. O p usado como anti-sptico cutneo.> IV Iodo .................................................................... 0,15 g cido brico...................................................... 15 A preparao deste p, conhecido por P de Salzherger, apresenta a dificuldade de uma perfeita diviso do iodo no cido brico. Dissolve-se o iodo em ter e esta soluo misturada com o cido, agitando-se at que todo o dissolvente se tenha evaporado. O iodo deve ser pesado em vidro de relgio, utilizando-se uma esptula de osso, e a triturao ser efectuada em almofariz de vidro.

cido saliclico ................................................ cido brico...................................................... cido benzico ................................................ Talco ..........................................................q.b.p.

a 10 g 100

Trata-se de um p dotado de propriedades anti-spticas e queratolticas, que se destina ao polvilhamento de uma dada superfcie cutnea. Os frmacos devem pulverizar-se, procedendo-se, depois, sua perfeita homogeneizao. aconselhvel triturar o cido saliclico e adicionar-lhe, seguidamente, o cido

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brico e o cido benzico. S ento se incorporar o talco, adicionado em pequenas pores. A mistura deve tamisar-se por tamis de 0,128 a 0,180 mm de abertura de malha. VI Clorato de potssio .......................................... 5g Acido tnico ....................................................... 3 Sacarose.............................................................. 7 Faa papis n. 5 Esta mistura de ps destinada a gargarejes, para o que se dissolver em gua o contedo de cada papel. Os constituintes do p devem pulverizar-se, separadamente, e a sua mistura far-se- com cuidado, por agitao numa folha de papel (mistura explosiva). i
vn

-,v ,f:j t.. i. ' . '-"'

cido ctrico...................................................... Sulfato de zinco................................................ ;"' ' ' Almen .............................................................. ' '' Sulfato de magnsio ........................................ a 10 g Lactose .............................................................. 20 Para irrigao vaginal

Na preparao deste p, cuja soluo aquosa se emprega para irrigao vaginal, importa secar, previamente, o cido ctrico, o sulfato de magnsio e o almen. O sulfato de alumnio e potssio e o sulfato de zinco so usados como adstringentes; o cido ctrico destina-se a provocar acidez, pois as irrigaes vaginais devem ser feitas com lquido cujo pH varie entre 3,5 e 5. . , ... VIU 5 100 . . g .. .-:!,

Sulfanilamida .................................................... Amido absorvente ....................................q.b.p. P estril para aplicao cutnea

A presente frmula destina-se a ser aplicada sobre uma superfcie cutnea lesada e sujeita, por isso, a contrair infeces. O p poder esterilizar-se, em tubo aberto,

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numa autoclave, a 120C, durante trinta minutos, devendo proceder-se, depois, sua secagem. A manipulao deve decorrer em ambiente assptico e o seu acondicionamento ser feito em caixa de tampa perfurada, com possibilidade de se fechar hermeticamente mediante uma sobretampa. A caixa tambm deve ser esterilizada. IX . . ' -; . ,,-, : .. ...,..;., '.. f

Carbonato de clcio.......................................... Perborato de sdio............................................ Sacarinato de sdio .......................................... Essncia de anis ..............................................

90 g 10 g 0,3 ia:. 0,2 .''' ;ui.

Este p dentfrico actua pela aco abrasiva do carbonato de clcio precipitado e pelo poder branqueador do perborato. Deve procurar-se um carbonato de clcio com elevada percentagem de calcite (forma ortorrmbica, cujas arestas so arredondadas, o que no acontece com a aragonite rombodrica hexagonal). Pulveriza-se o edulcorante (sacarinato de sdio) e adiciona-se-lhe, a pouco e pouco, o carbonato de clcio, onde j foi absorvida a essncia. Por fim ajunta-se o perborato, que convm no contactar directamente com a sacarina solvel (mistura oxidante).

Fosfato de clcio dibsico .............................. Dioctilsulfossuccinato de sdio ...................... Edulcorante ........................................................ Aromatizante......................................................

97 g "'" 3 ' q.b. q.b.

" ' 'il!t' ' "

"

Na frmula deste dentfrico, o fosfato de clcio dibsico (CaHPOt,Hf>) o abrasivo. Importa que a sua tenuidade seja, pelo menos, da ordem das 150 (l. Para evitar a aglomerao dos seus cristais , por vezes, necessrio juntar um estabilizante, como o sulfato de magnsio, dispensvel no presente caso. O dioctilsulfossuccinato de sdio, que funciona como detergente, pode apresentar-se sob a forma de lquido ou de cera com cheiro caracterstico. Como edulcorante pode usar-se o sacarinato de sdio ou os ciclamatos de sdio ou de clcio. A essncia de hortel-pimenta ou a vanilina podem servir como aromatizantes.

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647 BIBLIOGRAFIA Livros de carcter geral:

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.2.1. FORMAS COMPLEMENTARES DOS PS 7.2.1.1. Granulados 7.2.1.1.1. Generalidades Esta forma farmacutica tem sido designada por diversos modos, salientando-se as seguintes denominaes: sacaretos granulados (') (F. P. IV), saccharures granules (Codex); granulado (F. Argentina); Pulveres granulais ou poudres granules (F. H. V). A terminologia adoptada alude a duas caractersticas da fornia, isto , presena de acar e aglomerao dos ps medicamentosos constituintes. De facto, os granulados so, em regra, constitudos por substncias medicamentosas associadas a acar e/ou outros adjuvantes, apresentando-se formados por pequenos gros ou grnulos irregulares, cujo conjunto tem aspecto homogneo. Esta forma farmacutica pode constituir um medicamento directamente administrvel por via bucal e, nesse caso, os princpios medicamentosos no so, em regra, muito activos, ou destinar--se preparao de comprimidos. Neste subcaptulo iremos apenas tratar dos granulados que constituem o medicamento definitivo, deixando para a rubrica Comprimidos aqueles granulados cuja preparao representa uma das operaes necessrias para obteno dessa forma farmacutica. Se, como diz MNZEL, pretendermos definir cientificamente o termo granulado, devemos primeiro determinar quais as condies em que um aglomerado de gros se pode assim denominar. Efectivamente, um p formado por cristais macroscpicos, portanto visveis a olho nu, no constitui um granulado. Este formado por um conjunto de gros, sendo cada gro um agregado assimtrico formado por cristais, fragmentos de cristais ou partculas vegetais que geralmente constituem disperses microscpicas. Quer isto dizer que, enquanto que um cristal tem uma estrutura inteiramente cristalina e as partculas vegetais possuem uma harmoniosa estrutura celular, os gros dos granulados so compostos por aglomerados de um grande nmero de cristais ou de partculas vegetais. No tm uma forma geomtrica bem definida mas esta lembra vagamente um bastonete, uma seco de parafuso ou uma esfera. Alis, a Farmacopeia Portuguesa V define granulados como sendo preparaes farmacuticas constitudas por grnulos slidos e secos formados por aglomerados de partculas de p de resistncia suficiente para permitir as diversas manipulaes. Na preparao dos granulados principia-se por se misturarem as substncias slidas prescritas. Humedece-se a mistura com um lquido de granulao, que pode ser o (') Os sacaretos podem, tecnicamente, ser considerados como xaropes evaporados secura, apresentando-se sob a forma de ps (sacaretos em p) ou sob a forma de pequenos gros de aspecto irregular mas bastante homogneo (sacarelos granulados).

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lcool, a gua, o ter ou solues aglutinantes, como xaropes ou mucilagens, e obriga--se a massa assim preparada a passar atravs de um crivo de larga abertura de malha. Os gros formados so secos e, posteriormente, calibrados por intermdio de um tamis de malha mais larga do que o primeiro. Os granulados apresentam certas vantagens sobre os ps: mais estticos do que aqueles, no libertam p aquando da sua armazenagem e administrao; os gros constituintes no aderem entre si, ao contrrio d que sucede com muitos ps, que se aglomeram em presena da humidade; so mais agradveis de ingerir do que os ps e a posologia facilmente mantida, uma vez que a sua quantidade se pode medir por meio de colheres; quando se preparam sob a forma efervescente, so susceptveis de melhor conservao do que os ps correspondentes, pois, tendo menor superfcie, so menos afectados pela humidade; ainda pela mesma razo, quando deitados em gua efervescem mais lentamente do que os ps; ao contrrio dos ps, podem ser revestidos com envolvimentos protectores, como, por exemplo, o granulado de cido p-amino-saliclico, que susceptvel de se revestir com cido esterico. 7.2.1.1.2. Preparao dos granulados Se bem que os granulados possam ser obtidos por 3 processos fundamentais, a hmido, a seco e por fuso, a preparao do medicamento definitivo , em regra, feita a hmido e, mais raras vezes, por fuso. A granulao a seco utiliza-se na preparao de granulados que constituam uma fase intermediria na obteno de comprimidos. 7.2.1.1.2.1. Preparao a hmido Este processo de preparao envolve quatro fases principais: a) humedecimento dos ps; b) granulao da massa por meio de um tamis; c) secagem dos gros hmidos; d) calibrao do granulado. a) Humedecimento dos ps Os componentes slidos do granulado so pulverizados e misturados num almofariz ou num misturador do tipo dos que descreveremos para a preparao dos comprimidos. Os ps so ento humedecidos com lquidos apropriados, como a gua, o lcool ou o ter, ou com solues aglutinantes, como o xarope simples ou mucilagens de gomas, de steres da celulose, etc. O lquido utilizado no deve apresentar nem muito fraco nem exagerado poder de dissoluo, a fim de se evitar a formao de um granulado demasiado frivel ou

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hmido. Com esta finalidade podem usar-se a gua, as misturas hidroalcolicas ou de gua-lcool-ter, o lcool e o ter. A gua e o lcool diludo empregam-se para compostos hidrossolveis; o lcool concentrado usa-se para extractos e resinas, podendo empregar-se para substncias lipfilas, bem como o ter e outros dissolventes orgnicos facilmente removveis. Algumas vezes prtico utilizar o ter como lquido que promova a humidificao dos ps a que se adicionam gua ou solues aglutinantes. De facto, o ter, pela sua presso de vapor, obriga a gua ou as solues aglutinantes a penetrarem nos mais finos poros dos ps, conseguindo-se, assim, uma melhor humidificaco. Na prtica, adicionam-se alguns mililitros de ter massa humedecida, misturando-se, cuidadosamente, o conjunto. Posteriormente, deixa-se evaporar o ter. Como solues aglutinantes empregam-se, de preferncia, os xaropes comum e de glucose, podendo, tambm, usar-se as mucilagens de goma arbica ou de goma adra-ganta e as solues de gelatina, de carboximetilcelulose, de metilcelulose, de pectina, de alginatos, etc. A quantidade do lquido ou da soluo aglutinante a juntar funo do seu poder dissolvente e adesivo. Na prtica devem realizar-se ensaios de orientao de cada vez que se prepara uma nova frmula para a qual no esteja estipulada a quantidade do lquido de humedecimento, pois interessa que a massa obtida fique suficientemente adesiva mas no excessivamente hmida, o que ocasionaria dificuldades aquando da sua passagem pelo crivo de granulao. Quando se trabalha com pequenas quantidades costume humedecer cerca de 80 a 90% da mistura das substncias slidas com o lquido e ver se a massa origina, por moldagem manual, uma bola e se passa facilmente atravs do crivo escolhido. O p deixado de parte (20 a 10% do total) pode servir, caso seja necessrio, para corrigir qualquer excessivo humedecimento da mistura. Se no for empregado, fcil proceder, depois, ao seu humedecimento com uma quantidade de lquido igual a 1/5 ou a 1/10 da empregada anteriormente. A quantidade do lquido de granulao depende tambm da abertura da malha do crivo utilizado, sendo tanto maior quanto mais larga aquela. Para tamises de 25 malhas por cm2 so precisos cerca de 100 ml de lcool de 60 ou 150 g de xarope comum por cada quilo de granulado. b) Granulao da massa A massa obtida granulada por um crivo de abertura de malha adequada. Na F. P. IV indica-se que o crivo deve ter 25 malhas por cm2, mas nem todos os granulados satisfazem a esta exigncia, sendo vulgares os crivos com abertura de malha de 1,2, de 1,7 e de 2,5 mm. A granulao pode efectuar-se por meio de tamises (ao inoxidvel, nylon, ferro estanhado) ou de discos perfurados. Quancio se trabalha em pequena escala, faz-se uma espcie de bola com a massa e, manualmente, obriga-se aquela a passar atravs da rede do tamis com uma presso firme. Compreende-se que os gros obtidos podero ser mais ou menos compridos consoante a fora empregada e a sua progressiva aplicao. Temos tido bons resultados

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utilizando para o efeito esmagadores de uso domstico, como o vulgar passe-vite. A massa obrigada a passar atravs de um disco perfurado sendo impelida com uma fora constante que conseguida custa de uma pea mvel que gira em volta de um eixo que assenta sobre o centro do disco. Em escala industrial recorre-se a granuladores de variados modelos, cuja descrio ser feita a propsito do artigo Comprimidos. Um granulador industrial pode dar rendimentos horrios de 35 a 125 kg.

Flg. 241. Aparelhos para granulao a hmido e a seco (Erweka) c) Secagem Em casos relativamente raros, pode efectuar-se a secagem do granulado ao ar livre. Melhor processo , sem dvida, proceder secagem em estufas dotadas de ar circulante, aquecido a 30-50C. Na indstria, depois dos trabalhos de PATEL et ai., vem-se fazendo a secagem por meio de radiaes infravermelhas, auxiliando-se a remoo da humidade com uma corrente de ar. A temperatura da secagem muito importante, porquanto alguns compostos podem sofrer diversas alteraes. Em regra, no se ultrapassam os 40C, sendo a quantidade de gua residual de cerca de l a 3%. - - -

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d) Calihrao do granulado Uma vez seco, o granulado obrigado a passar por um crivo de malhas mais largas do que o que serviu para a granulao. Esta operao, que tem por fim fragmentar alguns gros que se tenham aglomerado, deve ser executada livremente, por simples agitao do crivo e, em nenhum caso, obrigando o granulado a passar, por compresso, pelas malhas do crivo. Separam-se, posteriormente, os gros de tamanho muito menor do que a mdia, usando para isso um tamis com cerca de 0,7 mm de abertura de malha. A poro de granulado que atravessou esse tamis aproveitada, granulando-se novamente ao tamanho do gro desejado. Alm do citado processo de granulao a hmido, que actualmente o mais corrente, pode granularse por outros mtodos. Assim, o processo inicial de PLANES consistia em preparar um xarope medicamentoso que se concentrava pelo calor e ao qual se juntava acar em quantidade tal que originasse uma pasta que, depois de bem amassada, se passava por um crivo. Os mtodos que descrevemos originam granulados cujos gros tm forma vermi-cular ou de trocisco, como muitas vezes se diz. Um outro processo, proposto por MANSIER, PANNETIER e GAY, produz gros de forma sensivelmente esfrica. Consiste em utilizar cristais de acar de 0,75 a 1,5 mm de dimetro, como ncleos sobre os quais se depositam os frmacos dissolvidos, emulsionados ou suspensos em xarope comum (a 10% em relao ao produto final a obter) ou num lquido alcolico (a 5% do total). Os cristais de acar so colocados numa bacia de drageifcao, como as que descreveremos a propsito da obteno de drageias, e, quando esta est em movimento, vai-se-lhes ajuntando o frmaco disperso ou dissolvido. Durante a adio deve aquecer--se a bacia de drageifcao pela sua parte inferior ou, preferentemente, insuflar-se-lhe ar quente. Logo que a gua ou o lcool da soluo, emulso ou suspenso medicamentosa se evaporou, procede-se a nova adio, at que todo o frmaco tenha sido fixado sobre os ncleos de acar. evidente que este mtodo no permite uma disseminao perfeita dos princpios medicamentosos sobre os ncleos aucarados. Talvez por isso, e tambm pela dificuldade de execuo, tem cado progressivamente em desuso. 7.2.1.1.2.2. Preparao por fuso A preparao dos granulados por fuso consiste no aquecimento das substncias medicamentosas que, graas gua de cristalizao e ao calor, fundem superficialmente, aglomerando-se sob a forma de pasta, a qual passada, depois, por um crivo. O aquecimento efectua-se, em regra, a 90-105C. Este processo s aplicvel a algumas substncias que apresentem as caractersticas requeridas, como a mistura de cido ctrico (cristalizado com uma molcula de gua) com bicarbonato de sdio e sulfato de magnsio. : . .

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O mtodo pode tornar-se extensvel aos eutticos que apresentem ponto de fuso superior temperatura ambiente. o caso da associao de cido brico com hexametilenotetrazoto. Nestas circunstncias, frequentemente possvel fazer o aquecimento a temperatura inferior a 90C. 7.2.1.1.3. Tipos de granulados , **> *'*. ;

J vimos que os granulados, consoante o processo de obteno, se apresentam com forma vermicular ou sensivelmente esfrica. Por outro lado, os granulados vermiculares so constitudos por bastonetes mais ou menos dentados, conforme a massa que lhes deu origem foi obrigada a passar por um tamis ou por um disco perfurado. Compreende-se mesmo que, medida que aumenta a espessura do disco, v diminuindo o recorte do gro obtido. Isto quer dizer que um gro proveniente de uma massa que se passou por um tamis (Fig. 242) tem uma superfcie mais porosa do que um que resultou da passagem da massa por um disco perfurado (Fig. 243). Deste facto resulta que, em regra, so mais facilmente desagregveis em gua os gros do primeira tipo, isto , os mais porosos, os quais, porm, resistem menos do que os segundos ao choque durante a armazenagem e o transporte.

Fig. 242. Granulado obtido por passagem da massa atravs de um tamis

Fig. 243. Granulado obtido por passagem da massa atravs de um disco perfurado

H, tambm, vrios tipos de granulados quanto composio. Assim, se a maioria contm acar e, por isso, esta forma geralmente designada por sacaretos granulados, pode haver interesse em substituir parte do acar de um sacareto granulado (cerca de 10%) por cacau, obtendo-se assim granulados com chocolate. Outra variedade de granulados constituda plos granulados efervescentes. Na sua preparao interessa evitar a reaco do cido com o carbonato ou bicarbonato presentes, o que provocaria uma libertao prematura de COr Nestas circunstncias, a manipulao deve ser efectuada em meio anidro, usando-se os ps secos e empregando--se o lcool de graduao elevada como lquido de granulao. Geralmente, utiliza-se o bicarbonato de sdio como sal alcalino, e usam-se os cidos ctrico e/ou tartrico.

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A tcnica da fuso a que anteriormente nos referimos pode dar bons resultados. O processo proposto por LUNAN nem sempre d granulados com bom aspecto: misturar o bicarbonato com o acar e a substncia medicamentosa a incorporar; passar por tamis de 6 a 9 malhas porucentmetro; proceder de igual modo com o cido a empregar, misturar os dois ps e aquec-los a 75-85 C; triturar, ento, em almofariz at consistncia conveniente e obrigar a massa a passar por frico atravs de um crivo de abertura de malha adequada. Secar a cerca de 40C. 7.2.1.1.4. Ensaio dos granulados ; --.-.-;,,. -.>.>.,.-,

A verificao de um granulado uma das operaes obrigatrias quando este utilizado na fabricao de comprimidos. A esse propsito descreveremos, em pormenor, os ensaios a efectuar. Entretanto, diremos que interessa avaliar, num granulado que se utilize directamente como forma medicamentosa, o seu tempo de desagregao, a sua resistncia, a sua humidade e o tamanho dos gros constituintes. O teor dos seus princpios activos deve ser igualmente apreciado. a) Tempo de desagregao Os granulados no revestidos devem desagregar--se ou dissolver-se rapidamente em gua, aquecida a 37C. Consideramos como limite de tempo o preconizado a propsito dos comprimidos, podendo usar-se aparelhagem semelhante utilizada com esta forma farmacutica. Interessa, fundamentalmente, que o granulado seja colocado sobre uma rede ou num cesto perfurado, com malhas cuja abertura no seja superior a 3 mm. De acordo com a Farmacopeia Portuguesa V, para o efeito deve utilizar-se o dispositivo por ela descrito para o ensaio de dissoluo das formas farmacuticas orais slidas. Se bem que a nossa Farmacopeia deixe para cada caso a indicao da quantidade da amostra a usar, pode colocar-se no cesto perfurado cerca de l g do granulado em ensaio. Este considera-se terminado quanto toda a amostra passou atravs da rede por desagregao ou dissoluo. Para o caso particular dos granulados efervescentes, a Farmacopeia Portuguesa V determina que eles devem dissolver-se em menos de 5 minutos. Os granulados com revestimento devem satisfazer aos limites especificados para as drageias. possvel utilizar outros aparelhos para esta determinao, como o de BRENNER, citado por MNZEL, ou o aparelho Erweka. De um modo geral, um granulado desagrega-se tanto mais rapidamente quanto mais solveis na gua so os seus constituintes, quanto menores so os seus gros e quanto maior for a sua humidade. b) Resistncia A resistncia de um granulado interessa especialmente no que diz respeito sua conservao, pois quanto mais duro se apresenta menos sujeito se

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encontra a fragmentar-se. A dureza no pode, porm, ser excessiva, o que alteraria as boas caractersticas do granulado e lhe aumentaria o seu perodo de desagregao. MNZEL descreve um ensaio muito simples, mas que d bons resultados quando devidamente padronizado: encher 8 frascos de 60 ml com 30 ml do granulado em estudo; submet-los a uma agitao com frequncia e amplitude de movimentos padronizados; de dois em dois minutos esvaziar o contedo de um frasco e tamisar o granulado para retirar o p que se liberta; pesar o granulado remanescente. De uma maneira geral, os granulados obtidos com solues aglutinantes so mais resistentes do que os preparados por simples adio dos dissolventes, como a gua ou o lcool. c) Humidade Trata-se de uma determinao que se deve executar, sistematicamente, em todos os granulados produzidos em larga escala, j que a humidade excessiva pode ser altamente prejudicial estabilidade dos frmacos presentes. So diversos os mtodos utilizados, podendo servir os que descrevemos a propsito do ensaio dos Ps. d) Porosidade A determinao da porosidade no constitui um ensaio de rotina, pois que o seu interesse muito relativo quando o granulado se destina a ser administrado directamente. Entretanto, pode ser til conhecer a porosidade de um granulado que se destine preparao de comprimidos. Sob a rubrica Comprimidos voltaremos a considerar este assunto. e) Tamanho dos gros constituintes Os granulados que constituem a forma farmacutica definitiva devem ser isentos de p. O tamanho dos respectivos gros pode avaliar-se por tamisao. O Dosagem dos princpios activos A preparao industrial de granulados obriga identificao e dosagem sistemtica dos seus constituintes farmacologicamente activos. Os mtodos empregados para cada caso so os adequados aos princpios medicamentosos em questo e o seu estudo est fora do mbito deste livro. Interessa, porm, assentar nos limites de tolerncia habitual, que esto compreendidos entre 88 e 110% da quantidade anunciada. 7.2.1.1.5. Acondicionamento e conservao Em geral, os granulados conservam-se bem, desde que sejam acondicionados em frascos de vidro ou em embalagem de material plstico hermeticamente fechados. Tem-se proposto, para evitar a oxidao de alguns dos constituintes dos granulados, envolver os respectivos gros com blsamo de Tol. Alguns autores aconselham mesmo a ulterior juno de p de alcauz, que impediria a aderncia dos gros entre si.

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7.2.1.1.6. Formulrio Esta forma farmacutica, que j teve o seu perodo ureo de utilizao, hoje relativamente pouco empregada como medicamento definitivo, servindo actualmente sobretudo como forma intermediria na preparao de comprimidos. Na presente rubrica citaremos algumas frmulas de granulados que julgamos no s mais usuais, como mais representativas do mtodo de preparao.

Extracto de cola.................................................. 50 g Sacarose .............................................................. 950 A preparao deste granulado pode ser realizada por vrios processos. A F. P. IV manda dissolver o extracto em cerca de 100 ml de lcool de 60" (trata-se do dissolvente que serviu para obter o extracto de cola) e ajuntar, ento, o acar em p fino, misturando at consistncia apropriada. A Farmacopeia Belga utiliza como veculo a gua, com que dispersa o extracto, incorporando, posteriormente, o acar finamente pulverizado. O Codex manda dissolver o extracto em lcool de 60, adicionar xarope comum, misturar e ajuntar, depois, o acar. Quanto a ns, parece-nos prefervel e mais simples o processo da F. P. IV. Em qualquer dos casos a massa obtida granulada (peneira de arame de ferro estanhado de 25 malhas/cm2, segundo a F. P. IV) e seca a 30-40C. Separa-se depois o p libertado. > n Glicerofosfato de clcio .................................. Acar em p fino .......................................... lcool de 60 .................................................. 50 950 q.b. g

Segundo a F, P. IV, deve misturar-se o glicerosfosfato com o acar e humedecer o conjunto com o lcool, at consistncia adequada. Granula-se, em seguida, como indicmos na frmula anterior. O sacareto de glicerofosfato de clcio granulado preparado, algumas vezes, contendo 10% do princpio activo. Para isso misturam-se 100 g de glicerofosfato com 750 g de acar e ajunta-se, a pouco a pouco, xarope comum (cerca de 150 g) at se obter uma pasta firme e homognea que se granula do modo habitual.

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657 Se se pretende aromatizar esta frmula, pode utilizar-se 0,1% de vanilina, que se dissolve em 10 g de lcool de 60. Com esta soluo humedece-se o granulado seco e evapora-se o lcool a 40C. III

Bicarbonato de sdio........................................ cido tartrico .................................................. cido ctrico mono-hidratado.......................... Sulfato de magnsio ........................................ Acar em p fino ..........................................

360 190 125 500 105

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Trata-se de um granulado efervescente, devendo principiar-se a sua preparao executando a secagem do sulfato de magnsio, que cristaliza com l molculas de gua. A secagem faz-se a 50C, at que perca 23% do seu peso. Mistura-se, ento, ao acar e restantes substncias pulverizadas, tendo o cuidado de exsicar, previamente, o cido tartrico. A gua de cristalizao do cido ctrico necessria para que se d boa ligao da massa. A mistura dos ps ento aquecida fuso e a massa obtida granulada por um crivo. rv ' . ;.,: .10 160 320 520 g Cafena .............................................................. cido ctrico...................................................... cido tartrico .................................................. Bicarbonato de sdio........................................

Misturar a cafena com o bicarbonato e, parte, misturar os cidos. Adicionar as duas misturas de ps e aquecer a banho-maria at fuso, agitando constanlemente. Granular. Esta frmula de cafena granulada efervescente constitui um granulado que no contm acar, no sendo por isso um sacareto. O modus faciendi referido pode servir para preparar a piperazina granulada efervescente e o carbonato de ltio granulado efervescente. Carbonato de ltio ............................................ Bicarbonato de sdio........................................ Acar, em p .................................................. cido tartrico, em p .................................... lcool ................................................................ 100 g 200 400 300 q.b.

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A preparao citada conhecida por carbonato de titio granulado efervescente e, segundo a F. P. IV, obtida por uma tcnica diferente da que indicmos no exemplo anterior. Os ps so secos separadamente, misturados e adicionados de lcool at que formem pasta de consistncia adequada. A pasta , ento, granulada por peneira de-arame de ferro estanhado, de 16 malhas/cm2. O granulado obtido seco a temperatura que no exceda 40C, aps o que se lhe retira o excesso de p. A tcnica que descrevemos utilizada, tambm, pela F. P. IV para a preparao da piperazina granulada efervescente. BIBLIOGRAFIA -. .--;.;' i . - '': ~*)'H- ;^ DENOL, A. e JAMINET, F. Pharmacie Galnique, Ls Presses Universitaires, Lige, 1968. Enciclopdia Farmacutica Obra cit. Volume II, pg. 671, 1963. GRARD, E. Prcis de Pharmacie Galnique, Maloine, Paris, 1922. MNZEL, K. Journes Pharmaceutiques Franaises Confrences de Ia Soe. Techn. Pharm., pg. 43, 1952. MNZEL, K. e AKAY, K. Pharm. Acta Helv., 26, 17, 221, 271 e 277, 1951. PATEI, B. N., JENKINS, G. e DEKAV, H. J. Am. Phann. Assoe., 38, 247, 1949. SELLS MARTI, E. Farmcia Galnica General, Madrid, 1963. -;

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7.2.1.2. Comprimidos 7.2.1.2.1. Generalidades

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Comprimidos so preparaes farmacuticas de consistncia slida, forma variada, geralmente cilndrica ou lenticular, obtidas agregando, por meio de presso, vrias substncias medicamentosas secas e podendo ou no encontrar-se envolvidos por revestimentos especiais, tomando, nesse caso, a designao de drageias. Segundo a Farmacopeia Portuguesa V, esta forma farmacutica designada pelo nome latinizado de compressi, mais de harmonia com as designaes adoptadas em vrios pases. Efectivamente, os ingleses e norte-americanos apelidam de tablets, ou compressed tablets, os comprimidos tal como os concebemos. Na Blgica o termo tablettes normalmente empregado para designar os comprimidos e, mesmo em Frana, onde o nome oficinal comprimes, vulgar serem tambm chamados tablettes comprimes. Na Alemanha a designao corrente tabletten, enquanto que em Itlia se prefere o termo compresse. Estas diferenas de terminologia prestam-se a confuses com as pastilhas que, segundo a Farmacopeia Portuguesa IV, se denominam simplesmente tabtettae e que em Frana se designam por tablettes (ver Pastilhas). Esta confuso ainda maior porque, em certos casos, os comprimidos podem apresentar aspecto semelhante ao das pastilhas, delas diferindo, contudo, na forma de obteno. De facto, as pastilhas so obtidas por moldagem, enquanto que os comprimidos se preparam por compresso. A literatura britnica diferencia, por isso, as pastilhas dos comprimidos, usando os termos de molded tablets e compressed tablets. Se bem que se tenha pretendido encontrar uma origem remota para a preparao dos comprimidos farmacuticos, estabelecendo-se analogias com os colrios secos dos romanos, com as terras sigiladas ou com os trociscos, tudo leva a crer que s em 1843 foi elaborada, pela primeira vez, esta forma farmacutica. Com efeito, em 8 de Dezembro de 1843 BROCKEDON registou em Inglaterra, seu pas natal, uma patente para obteno de plulas de grafite por presso entre dois punes, a que deu o nome de Tabloids. O mtodo era j empregado na fabricao de tijolos e de brinquedos de carvo, mas coube a BROCKEDON o mrito de o aplicar Farmcia. Foi assim que se difundiu, com alguma largueza, em Inglaterra, a preparao de comprimidos de bicarbonato de potssio. Posteriormente, DUNTON, nos Estados Unidos, e ROSENTHAL, na Alemanha, divulgaram a nova forma farmacutica que recebia, em 1877, a designao de pastilhas comprimidas (compressed tablets) dada por JOHN WYETH, na Amrica do Norte ('). (') O termo tablet foi provavelmente usado a partir de 1608 e designava, originalmente, um tipo especial de pastilhas contendo acar. .....

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Neste ltimo pas os comprimidos comearam a ser industrializados depois de 1894, precisamente 19 anos aps ter sido inventada uma mquina manual de compresso, por J. REMINGTON. , contudo, de salientar que a primeira monografia oficial sobre comprimidos data de 1865 (comprimidos de trinitrina) e vem inscrita na Farmacopeia Britnica. Em Frana, apesar dos esforos de FDIT, a nova espcie de medicamento no ganhou aceitao. S em 1906 foi mencionada no formulrio dos Hospitais Militares de Paris, mas ainda no aparecia na Farmacopeia de 1908. Foi, porm, a partir da primeira grande guerra (1914-1918) que o uso dos comprimidos mais se divulgou, tendo substitudo, em grande parte, as plulas e as pastilhas medicamentosas. Entre ns so oficializados em 1936, inscrevendo a Farmacopeia dessa poca 3 monografias sobre comprimidos medicamentosos. Actualmente a forma farmacutica comprimido ganhou especial relevo, dadas as vantagens que apresenta e que poderemos sintetizar do seguinte modo: preciso na dosagem; conservao geralmente ilimitada ou pelo menos muito melhor do que a apresentada pelas solues; rapidez na preparao; economia, atendendo facilidade de produo e rendimento; boa apresentao; fcil deglutio; reduzido volume. As mencionadas propriedades levaram a que as farmacopeias inscrevessem, nas suas monografias, numerosos tipos de comprimidos que vm progressivamente substituindo outras formas farmacuticas. Nos cdigos dinamarqus, sueco, britnico e norte--americano a quase totalidade dos preparados galnicos constituda por comprimidos e injectveis. Este modo de ver no adoptado nos pases latinos cujas farmacopeias, mais conservadoras, mantm ainda grande nmero de tinturas, extractos, xaropes e plulas. Neste particular, curioso observar a evoluo da Farmacopeia Norte-Ameri-cana que, em 1916, inscrevia apenas uma monografia de comprimidos, 3 em 1936, 51 em 1942, 91 em 1950, 113 em 1955, 116 em 1965, 171 em 1970 e 424 em 1985. A Farmacopeia Russa mencionava 76 monografias sobre comprimidos e a Britnica de 1973, 204. Muito longe estamos ainda das cifras anunciadas, mas, mesmo assim, na Farmacopeia Portuguesa V j se incluem 32 monografias de comprimidos at 1989. O interesse ganho plos comprimidos provm das vantagens a que atrs aludimos' e tambm das mltiplas aplicaes que esta forma farmacutica tem tido. bem conhecida a utilizao dos comprimidos no s com finalidade teraputica, mas ainda analtica ou at depuradora de guas. Do ponto de vista teraputico, os comprimidos podem destinar-se a serem administrados per os, por via hipodrmica (em injectvel ou em implantao) ou podem servir para desempenhar, apenas, uma aco externa local, na pele ou nas mucosas. Quando se destinam administrao oral so susceptveis de diferentes finalidades (dissoluo na boca, administrao sublingual, ingesto e desagregao no estmago ou no intestino, etc.).

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A aplicao local de comprimidos pode destinar-se a conseguir a desinfeco da pele ou das mucosas (como a vaginal) ou, mais simplesmente, a proporcionar uma aromatizao, como no caso dos comprimidos contendo sais de banho.

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Fig. 244. Tipos de comprimidos

Do ponto de vista analtico bem conhecido o emprego de tampes de pH, bem assim como outros reagentes que se encontram comercializados sob a forma de comprimidos. A excelente dosagem e a quase perfeita estabilidade desta forma permitem a sua utilizao na preparao de diversas solues de anlise. De resto, este uso bastante antigo, dado que j em 1908 BRURE preconizava o emprego de comprimidos como reagentes analticos. Finalmente, no que diz respeito ao uso dos comprimidos como depuradores de guas, queremos apenas lembrar que tm sido muito empregados, especialmente em campanha, os comprimidos de cloraminas, de iodetos com iodatos, etc. 7.2.1.2.2. Manipulao dos ps ... ,:j ,,/

Como FERRAND, podemos considerar que a fabricao de comprimidos assenta, fundamentalmente, nos princpios em que se baseia a fabricao automtica e nas normas da preparao de ps adequados para a compresso. Com efeito, para que haja comprimidos necessrio que exista um p, obedecendo a determinados requisitos, o qual se comprime numa cmara de compresso formada na matriz da mquina. O peso de p comprimido funo do volume da cmara de

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compresso e a aglutinao depender, entre outros factores, da presso sobre ele exercida pelo puno superior ou plos dois punes, primeira vista pareceria suficiente dispor de um produto e de uma mquina de compresso para se obterem comprimidos. Isto, porm, s sucede num nmero muito restrito de casos, pois so raros os ps que possuem a densidade suficiente para escoar livremente do distribuidor da mquina e encher regularmente a matriz, que no provocam atritos na compressora e que se apresentam num estado cristalino tal que permita a fcil coeso dos cristais entre si. s substncias que gozam destas propriedades chamaremos directamente compressveis e, em geral, para que originem comprimidos regulares apenas necessrio padronizar o tamanho dos cristais e submet-los a uma ligeira secagem. Habitualmente, s as substncias pertencentes ao sistema cbico do boa compresso directa; a gua de cristalizao actua como agente de ligao, no se devendo por isso exagerar a secagem; os sulfates no so, em geral, directamente compressveis e os carbonatos s raras vezes apresentam essa propriedade. Entre as substncias directamente compressveis citamos o cido brico, o almen, o borato de sdio, a urotropina, o bicarbonato de sdio, o brometo de amnio, o brometo de potssio, os cloretos de sdio, amnio e potssio, o hidrato de cloral, o citrato de cafena, alguns extractos, o iodeto de potssio, o nitrato de potssio, a pancreatina, a pepsina, o permanganato de potssio, o sulfato de zinco e a tiroidina. Para que se consiga fazer a compresso da maioria das substncias necessria a presena de adjuvantes, que tm por fim diluir o produto, aglutinar as suas partculas, facilitar a desagregao do comprimido, evitar as aderncias do p aos punes e matriz, facilitar o escoamento do distribuidor, etc. Os adjuvantes utilizados na preparao de comprimidos podem dividir-se em: diluentes, absorventes, aglutinantes, desagregantes, lubrificantes, molhantes, corantes, tampes, aromatizantes, edulcorantes, etc. Estudaremos, seguidamente, os principais adjuvantes utilizados na preparao dos comprimidos. 7.2.1.2.2.1. Adjuvantes a) DILUENTES So produtos ordinariamente inertes, que se adicionam aos ps a comprimir com a finalidade de originarem comprimidos de peso conveniente, quando os princpios activos so empregados em muito pequenas quantidades. Podem ser solveis, insolveis e mistos. Diluentes solveis Entre eles citaremos a lactose, a sacarose, o cloreto de sdio, a nianita. etc. A lactose um excelente diluente que, alm de ligeiras propriedades redutoras, muito recomendveis na maioria dos casos, tem poder aglutinante, originando comprimidos com bom aspecto, mas por vezes difceis de desagregar. Entre os seus inconve-

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nientes citam-se os que advm do seu poder redutor e da sua facilidade de amareleci-mento (ver Alteraes dos comprimidos). empregada em comprimidos destinados ao uso hipodrmico. A lactose atomizada (spray-dried), constituda por aglomerados esfricos de partculas, apresenta boas caractersticas de escoamento e de aglutinao. Por este motivo, utilizada como excipiente para compresso directa, associada habitualmente celulose microcristalina em concentraes nunca inferiores a 40 ou 50%. A Fast Fio lactose , ainda, outro tipo de lactose tambm usada para compresso directa. A sacarose deve ser empregada em pequena quantidade, visto que altamente aglutinante e ataca os punes. particularmente recomendada para comprimidos que se destinam a dissolver-se lentamente na boca. As associaes de sacarose com outros compostos so tambm utilizadas na peparao de comprimidos por compresso directa. Como exemplos deste tipo de excipientes, citamos o Sugartab, constitudo por 90 a 93% de sacarose e 7 a 10% de acar invertido, o Dilac, que contm 3% de dextrinas, e o Nutab, que tambm maioritariamente constitudo por sacarose e qual se associam o acar invertido (4%), o amido de milho e o estearato de magnsio (cerca de 0,1 a 0,2% de cada). O cloreto de sdio um bom diluente, mas ataca os punes, sendo por isso pouco usado. Mesmo assim, recomenda-se em comprimidos, como os de hipocloritos, em que auxilia a dissoluo do princpio activo. Emprega-se em comprimidos destinados a hipodermia. A manha ou manitol um outro excipiente que muito se usa, especialmente para. comprimidos que se destinam a dissolverem-se na boca, pois d uma agradvel sensao de doura e de frescor. Como no higroscpica, aconselhvel em comprimidos contendo compostos sensveis humidade, como a vitamina C ou o cido acetilsa-liclico. muito usada em misturas com a vitamina B12. Como refere KANIO, as misturas de manita com outros acares podem empregar-se, com xito, para compresso directa (produo de eutticos adequados). A glucose, o p de alcauz e o sorbitol tm sido igualmente empregados. Recentemente, NASIR e WILKEM propuseram o emprego do inositol como excipiente de comprimidos mastigveis. Diluentes insolveis Neste grupo so normalmente os amidos os mais utilizados. Empregam-se os amidos de batata, de araruta, de mandioca, de trigo, de milho, de arroz, at de banana. Normalmente, estes amidos tm volta de 8-15% de gua, que convir eliminar em parte, diminuindo-a por secagem at cerca de 3%. A secagem deve ser feita a temperatura inferior a 50"C, pois se aquecermos o amido a 100C desidrata--se de modo irreversvel, e ao fim de alguns meses os comprimidos tero grande dificuldade em desagregar. O Sta-RX 1500 um amido de milho parcialmente hidrolisado e que utilizado, associado celulose microcristalina, na compresso directa de frmacos. Apresenta excelentes caractersticas de escoamento, mas perde-as quando

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adicionado a substncias activas dotadas de ms propriedades de fluxo. Este fenmeno notrio a partir de concentraes de frmaco relativamente baixas (5 a 10%) e obriga adio de um lubrificante. Alm dos amidos, tambm a celulose microcristalina (Avicel) utilizada na formulao de excipientes para compresso directa, quer na forma de p (Avicel PH 101), quer de granulado (Avicel PH 102), e associada a diferentes tipos de lactose, amido ou fosfato diclcico. Apresenta tambm aco aglutinante e desagregante, o que a torna particularmente aconselhada para conferir um adequado grau de aglutinao ao produto a comprimir sem afectar as respectivas caractersticas de desagregao. Encontram-se ainda comercializados outros tipos de celulose, disponveis em diferentes variedades consoante o dimetro das partculas, como o Medicel, o Eurcocel, o Eleema e o Solka--Floc. O p de cacau tem sido, igualmente, utilizado como diluente, sobretudo em comprimidos para uso peditrico. O caulino tem sido preconizado na preparao de comprimidos contendo compostos oxidantes que reajam facilmente com a matria orgnica. O leite em p utilizado algumas vezes, especialmente quando se pretende conferir agradvel paladar frmula. Tem-se usado na preparao de comprimidos peditricos de complexo B. Alm destes diluentes insolveis podem usar-se numerosos compostos minerais de clcio (carbonato, sulfato, fosfato, citrato), de magnsio (carbonato, xido), etc. Dos vrios compostos de clcio citados, salientamos o fosfato dibsico, que comercializado como excipiente para compresso directa com a designao de Emcompress ('). frequentemente utilizado em associao com a celulose microcristalina, em partes iguais. Todavia, a percentagem de 60% no deve ser ultrapassada quando veicula frmacos pouco solveis em gua, pois diminui acentuadamente a velocidade de dissoluo da substncia activa. O sulfato de clcio encontra-se comercializado como Compactrol (') e , tambm, um bom excipiente para compresso directa. Diluentes mistos So obtidos por mistura de diluentes solveis com insolveis. Entre essas misturas cita-se o emprego do granulado simples da Farmacopeia Dinamarquesa, constitudo por: Amido de batata ...................................... 700 partes f Glicerol ...................................................... 2 l Soluo de gelatina a 4% ...................... 98 (misturar os componentes de I; humedecer com q.b. de II) (1) Edward Mendell C, New York (USA).

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Quando os comprimidos se destinem a desagregar-se lentamente na boca, pode recorrer-se s misturas de amido ou de dextrina com a goma adraganta, ou s misturas de lactose (80 g), ou de amido de milho (80) e talco (20 g), devidas a DEPORTER. Podem ainda utilizar-se as misturas de lactose e sacarose (a 50), etc. b) ABSORVENTES So substncias que se adicionam com a finalidade de absorver a gua dos extractos ou de fixar certos princpios volteis, como as essncias. Outras vezes servem para incorporar princpios higroscpicos, evitando que a humidade atmosfrica ou residual dos ps provoque a alterao desses princpios. Quando se pretende fazer comprimidos que contenham extractos, o emprego dos extractos secos no de aconselhar. Trabalha-se ento com extractos moles, dissolvendo-os num pequeno volume de lcool ou de gua e triturando-os com o absorvente. Recorre-se, para isso, aos amidos de trigo, arroz ou mandioca, aos ps vegetais, como o alcauz e a alteia, lactose, dextrina, etc. Quando h grandes quantidades de produtos a absorver, como extractos fluidos ou tinturas, concentram-se as solues, evaporando-as a banho-maria at pequeno volume, e absorvem-se ento em substncias dotadas de alto poder de fixao, como o xido e o carbonato de magnsio (5 a 10% do peso do extracto ou da tintura), etc. Para os leos fixos, certos veculos oleosos e, ainda, no caso de honnonas e vitaminas oleossolveis, convm usar o fosfato triclcico, o caulino ou a bentonite. Se existem vitaminas, faz-se a secagem dos ps numa corrente de anidrido carbnico para evitar alteraes. Sempre que possvel, empregar-se-o compostos slidos. assim que se utiliza a vitamina E, sob a forma de hemissuccinato, slido, em lugar do acetato, lquido, at h pouco tempo empregado. " Para as substncias volteis, como as essncias utilizadas em comprimidos de uso externo, emprega-se a terra de infusrios que, alm do seu poder absorvente mais elevado, tem, sobre a magnsia, a vantagem de no modificar o pH do meio. Usa-se, ainda, o p de alcauz e a lactose. Entre as substncias difceis de absorver figura a colina e os seus sais, que so altamente higroscpicos. O fosfato triclcico considerado como um dos seus melhores absorventes. Noutros casos preciso combinar a substncia lquida com um outro produto, de modo a reagirem entre si para darem complexos slidos. o caso do bromofrmio, usado normalmente com a urotropina, da gua oxigenada com a ureia, do formol com o creosoto, etc. Mais recentemente introduziu-se neste grupo de adjuvantes um gele de slica pulverizado, muito leve e de poros largos AEROSIL ('), Levilite, CAB-O-SIL (2). Obtm-se por reaco de um cido forte com a slica dissolvida em meio fortemente alcalino. Esta substncia apresenta a faculdade de absorver 200% de gua, continuando, apesar disso, com aspecto seco. C) (2)
DECIBSA, Rheinfelden. '- GODHEY L. CABOT Inc., Boston Mass. (U.S.A.).

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c) AGLUTINANTES Certas substncias, como o carvo, a gelose e a fenace-tina, no podem aglomerar-se, solidamente, qualquer que seja a presso que sobre elas se exera. Para comprimir esses compostos necessrio adicionar-lhes um aglutinante que, alm disso, permitir trabalhar com uma compresso menor e, portanto, reduzir a fora da mquina utilizada. No entanto, deve procurar-se empregar a mnima quantidade possvel de aglutinantes, visto que estes produtos se opem desagregao dos comprimidos. Os aglutinantes podem ser usados em p e em soluo ou disperso, neste caso com a vantagem de aumentarem a sua eficcia e garantirem uma melhor distribuio na mistura. So, em geral, compostos com molculas de longa cadeia. Entre os aglutinantes mais utilizados citam-se os acares, como a sacarose (quer em p, quer em xarope), a glucose (que possui um grande poder adesivo, mas cara) e a lactose, que d um moderado efeito aglutinante. Empregam-se, ainda, com frequncia, os amidos (sob a forma de cozimento a 10-30%), e as gomas arbica e adraganta. Estas, contudo, devem utilizar-se como ltimo recurso, visto diminurem consideravel-mente a velocidade de desagregao dos comprimidos. A goma adraganta , neste particular, muito inconveniente, recomendando-se associ-la maior quantidade possvel de sacarose. As gomas arbica e adraganta empregam-se sob a forma de mucilagens, respectivamente a 10-35% e a 10%. A goma arbica apresenta numerosas incompatibi-lidades devidas s suas peroxidases. Para as eliminar, basta destru-las por aquecimento da mucilagem em banho de gua fervente, durante 30 minutos. Atendendo fcil alterao das mucilagens de goma por aco dos microrganismos aconselha-se a juno de conservantes, como o cido benzico a 2%. Na U. S. P. XV indica-se a seguinte frmula: ,: ",. Goma arbica ............................................ 350 cido benzico ........................................ 2 gua destilada ................................ q.b.p. 1000 g ml

A mucilagem de goma arbica usa-se tambm associada ao amido: amido (5 g), goma arbica (2 g), gua destilada (93 g). A gelatina utiliza-se em soluo aquosa a 2-4%. Verificou-se que as solues a 4% so das que mais firme ligao promovem, resultando um granulado muito resistente. A polivinilpinolidona (PVP) outro aglutinante muito empregado a 10-30%, quer em soluo alcolica, quer aquosa. D bons resultados na preparao de granulados polivitamnicos. A pectina, em soluo aquosa a 5%, um aglutinante regular. Do mesmo tipo so o cido algnico e os alginatos (de sdio, de propilenoglicol, de amnio e de clcio, etc.), que geralmente se utilizam em concentraes de 1%. Os alginatos so considerados excelentes aglutinantes, actuando, ainda, na desagregao.

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Os derivados da celulose so igualmente utilizados, mencionando-se, entre eles: a meticelulose 400 a 2-5%; a etilcelulose, que se utiliza em soluo etanlica ou pro-panjica a 2-4%; a carboximetilcelulose sdica (celulose glicolato de sdio), que usada em disperses aquosas a 1%. Finalmente, queremos fazer referncia parafina, cido esterico, manteiga de cacau e carbowaxes (polietilenoglicis). Os primeiros podem utilizar-se a 1-2%, misturados ou dissolvidos. Os carbowaxes mais empregados so o 4000 e o 6000, que se usam a 20% em relao ao peso do comprimido. d) DESAGREGANTES Para acelerar a dissoluo ou a desagregao dos comprimidos na gua ou nos lquidos do organismo muitas vezes necessrio introduzir, na massa do comprimido, uma ou mais substncias, designadas por desagregantes ou desintegrantes. Com efeito, para que se verifique perfeita actividade teraputica necessrio que os comprimidos se desagreguem mais ou menos rapidamente, consoante a aco desejada. Assim, os comprimidos devem apresentar um tempo limite para que se realize a sua total desagregao (tempo de desagregao), tempo esse que pode variar em funo dos princpios activos (os comprimidos analgsicos devem desagregar-se mais rapidamente do que os comprimidos de vitaminas, etc.) ou com a velocidade de absoro que se pretende. A velocidade de desagregao condicionada por diversos factores, entre os quais a compresso a que o p submetido e a quantidade e concentrao do desagregante empregado. Deste modo, verificase, por exemplo, mesmo para ps muito solveis que poder haver dificuldades na desagregao dos comprimidos se a compresso exercida for demasiada. Depois dos trabalhos de BEERINOER est de certo modo provado que a rapidez de desagregao varia directamente com a diferena de solubilidade dos componentes do comprimido. Esta lei est, porm, sujeita a diversas limitaes e no verdadeira para muitos compostos, como o cido acetilsaliclico em presena de lactose. O mesmo se diz em relao ao p-aminossalicilato de sdio e ao salicilato de sdio, cujos comprimidos se desintegram mais lentamente se contiverem amido. Nestes casos, parece haver uma transformao do amido que gelifica por aco dos salicilatos. A velocidade de desagregao mnima para uma dada compresso, aumentando muito quando se ultrapassa esse valor e acusando igualmente pequeno acrscimo se aquela diminui. O modo como executada a granulao tambm influi, podendo estabelecer-se que os comprimidos granulados a hmido levam mais tempo a desagregar, mas so mais resistentes, isto , menos friveis, do que os granulados a seco. Qualquer que seja o tipo de desagregante, mais eficaz juntar o desagregante sobre o granulado, numa concentrao de 2 a 15%, do que efectuar a granulao, estando j includo o desagregante na mistura. H excepes a esta regra, como o caso do sulfatiazol associado ao amido, como desagregante. Por ltimo, observemos que a natureza da substncia medicamentosa actua independentemente da compresso e do desagregante escolhido, existindo compostos que

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favorecem a desagregao, ao contrrio de outros que a dificultam. Assim, verifica-se, por exemplo, que, para o mesmo desagregante e idntica fora de compresso, o luminal muito mais difcil de desintegrar do que a aspirina ou o sulfatiazol. Na Tabela LXVIII transcrevemos os resultados de experincias conduzidas nesse sentido por BURLINSON e PICKERING. A se inscrevem os tempos de desagregao de comprimidos de luminal, sulfatiazol e aspirina, preparados com quantidades sucessivamente crescentes de amido de milho. Tabela LXVIII. Relao entre tempos de desagregao e quantidades de desagregante Amido de milho % 0 1 '2 5 10 20 Luminal 60 minutos 60 60 40 5 > 30 segundos Sulfatiazol 60 minutos 5 2 30 segundos 30 30 Aspirina 60 minutos 60 60 1 30 segundos 30

Segundo Burlinson, H. e Pickering, C. J. Pharm. Pharmacol., l, 633 (1950) Em face do que dissemos, compreende-se que algumas farmacopeias, como a norte-americana, indiquem, como tempo de desagregao para os seus comprimidos, perodos que vo desde poucos minutos a horas, conforme a substncia de que se trate. Os desagregantes actuam, geralmente, por trs processos: 1." inchando em contacto com a gua, o que permite uma penetrao rpida do lquido e favorece a separao dos gros constituintes do comprimido (amidos, p de laminaria, pectina, agar-agar, casena, derivados da celulose, polpas secas de frutos, eu?.); 2. reagindo com gua ou com o cido clordrico do estmago e libertando gases, como o oxignio ou o anidrido carbnico (carbonatos, bicarbonatos, perxidos, misturas efervescentes, etc.); 3. dissolvendo-se na gua e abrindo, assim, canalculos que facilitam a desagregao dos comprimidos (lactose, glicose, cloreto de sdio, etc.). Segundo SAGER, o poder de desagregao de um dado composto varia em razo directa com a quantidade de gua que capaz de aborver e com a rapidez dessa absoro. Entre os desagregantes utilizados ainda o amido o que mais se emprega. Utiliza--se na proporo de 5 a 15%, dando geralmente bons resultados a 10%. Tira-se melhor

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partido da sua aplicao se se incluir uma parte no granulado e se misturar a restante com o lubrificante que se polvilha sobre o granulado pronto a comprimir. Tem-se discutido a natureza do gro de amido consoante a sua provenincia botnica e a importncia de tal facto na velocidade de desagregao. Os estudos so um pouco contraditrios, havendo quem considere o amido de milho como o mais eficaz, por apresentar um teor de cerca de 8% de gua, em relao a 12 e mesmo 15% que se chega a encontrar em outros amidos. Nem sempre recomendvel empregar o amido como desagregante em comprimidos de substncias solveis, pois muitas vezes (caso do PS) o tempo de desagregao aumenta em proporo com a quantidade de amido adicionada. Ultimamente tem-se descrito o uso de derivados do amido como desagregantes em comprimidos. HECHT e HUYCK citam o emprego do Dry-Flo (ster do amido de trigo, contendo um radical hidrfobo) que fornecido pela firma National Slarch Products, de Nova Iorque. Introduzido pela firma Mendell (USA), usa-se actualmente um amido de rpida desagregao, conhecido pelo nome de Explotab, e que um carboximetilamido sdico, tambm designado por amido glicolato de sdio. Os derivados da celulose, como a carboximetilcelulose sdica, empregam-se em concentraes de 2%. No se deve esquecer, porm, que esta substncia pode criar incompatibilidades com muitos compostos, pela sua aco aninica e reaco alcalina, que suficiente para acelerar a hidrlise da aspirina, etc. Hoje est a usar-se tambm a carboximetilcelulose sdica reticulada (AC-DI-SOL da firma americana F.M.C. Corp.) que sendo insolvel em gua absorve-a em elevada taxa. A metilcelulose tem sido utilizada em comprimidos de hidrxido de alumnio. Uma das celuloses purificadas, obtidas a partir da madeira, a que fizemos j referncia, o Solka Floc, tem sido empregada a 1% como desagregante. Esta variedade, a BW40, apresenta ainda a vantagem de evitar o descabeamento dos comprimidos, em razo da sua natureza fibrosa. Tambm a j anteriormente citada celulose microcrista-lina, ou Avicel, apresenta boas caractersticas de desagregao quando utilizada em percentagens prximas de 10%. Os alginatos, a 2-10%, tm sido empregados, com xito, especialmente o de clcio, que compatvel com a maioria dos compostos. A bentonite e o Veegum (') preconizam-se, no estado de p, para comprimidos granulados a seco, dando a primeira bons resultados em comprimidos de tiroidina. A gelatina a 4% tem revelado ser um excelente desagregante, muito embora se empregue, algumas vezes, em concentraes superiores, como 10%. A polivinilpirrolidona reticulada (Polyplasdone XL, da firma GAF dos EU) considerada um excelente desagregante. ,. ,.,,,.,.;. .. , ... ,,-.-,., .,,],,. C) VEEGUM (silicato coloidal de alumnio e magnsio) um nome registado pela firma R. T. VANDERBILT Co. (U.S.A.). . . . . . . . .., . ..... . ., .. ._ ..,,.; ,, , ,

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Entre as polpas de frutos secos tm sido usadas a de limo e a de laranja, cujo poder desagregante se deve pectina presente; o seu aroma recomenda-as como aroma-tizantes de diversos comprimidos. Na prtica, obtm-se secando a 40C a polpa dos frutos citados e pulverizando-a subsequentemente. A pectina, a 3-5%, tem-se usado tambm como desagregante, mas os resultados obtidos so incertos, aconselhando-se, de preferncia, a sua associao ao amido. Ainda como desagregantes tem sido proposta a galalite (formaldedo-casena), as resinas trocadoras de ies, catinicas Amberlites XE 58 e XE 88 (') e o Zeo Carb 215 , certos polmeros carboxivinlicos, como os Carbopol (2) e as misturas efervescentes. Os desagregantes efervescentes asseguram a desintegrao por permitirem libertaes gasosas no interior do prprio comprimido. Para isso, as substncias devem reagir com gua ou com suco gstrico, ou entre si, em presena de gua. No primeiro caso, teremos o uso de perxidos (10-20%, como MgO2), no segundo, o emprego de carbonatos ou de bicarbonatos, que reagem com o cido clordrico do estmago. Por ltimo, consideraremos as misturas efervescentes constitudas pela associao de um cido (ctrico, tartrico, brico, etc.) com um bicarbonato (de sdio ou de potssio) ou carbonato (de clcio, de sdio, de potssio, de magnsio) que, em presena de gua, do origem libertao de anidrido carbnico. De uma maneira geral, basta adicionar 10% de uma mistura efervescente a um granulado para que os comprimidos obtidos se desagreguem muito rapidamente. Na Tabela LX1X indicam-se as quantidades de bicarbonato ou de carbonato a utilizar, segundo GORIS e LIOT, para obter uma mistura efervescente, empregando 10 partes de cido ctrico ou tartrico. Tabela LXIX. Quantidades de carbonatos e de bicarbonatos necessrias para reagirem com os cidos ctrico ou tartrico Para 10 partes Para 10 partes Composto NaHCO, Na,CO," CaCO, MgCO, (MgO 40%) KHCO3 K2C03 de cido ctrico 12 ' 7,55 7,15 7 (aproxim.) 14,25 9,85 de cido tartrico 11,65 7,05 6,65 6,50 (aproxim.) 13,30 9,90

Segundo Goris e Lioe Pharmacie Galnique, Masson & C.a Paris, 1949, pg. 1796 (') Marcas registadas de RHOAM e HAAS (U.S.A.) (2) Marca registada de B. F. GOODRICH CHEMICAL CO. (U.S.A.).

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Quando se emprega uma mistura efervescente como desagregante, pode preparar--se o granulado por dupla compresso, granular com um lquido anidro, como o lcool isoproplico com 5% de amido, ou ainda granular, separadamente, o bicarbonato e o cido, de modo a evitar qualquer eventual reaco durante a preparao. Os comprimidos contendo desagregantes efervescentes devem ser conservados ao abrigo dos mais leves vestgios de humidade, recomendando juntar-se-lhes l a 4% de um composto desidratante, como o sulfato de sdio anidro. A escolha de um desagregante ou de uma mistura de desagregao para uma dada frmula , pelo que se disse, assunto a ponderar, tendo sempre presentes as caractersticas que se desejam para o medicamento em questo. Um dado desagregante, muito aconselhvel para determinados frmacos, pode no o ser para outros, variando os tempos de desagregao, para o mesmo princpio, em funo do desagregante utilizado. Em trabalho relativamente recente, DELONCA e colab. relatam as variaes da velocidade de desagregao de comprimidos que apenas diferem na qualidade do desagregante. Prepararam para isso uma frmula, granulada a seco, contendo cido acetil-saliclico, cido ascrbico, cloridrato de tiamina, lactose, estearato de magnsio e talco. A quantidade de desagregante usada foi de 10%, variando a sua qualidade desde vrias espcies de amido a derivados da celulose, alginatos, Carbopol, etc. A Tabela LXX mostra as variaes encontradas na velocidade de desagregao, ao fim de um dia e de quatro e sete meses de preparao. Verifica-se, pela sua anlise, ;. Tabela LXX. Tempos de desagregao de comprimidos em funo da natureza do desagregante Desagregante Tempos de desagregao, em gua, ao fim de uma armazenagem de: l dia 4 meses 7 meses min s min s min 1 3 1 11 7 2 75 3 120 42 30 30 30 50 20 32 52 15 26 2 1 3 1 7 25 5 2 30 2 95 25 35 57 40 40 11 45 35 30 45 -:;>'

s 45 50 25 10 40 40 50 50 45 40

Amido de arroz Amido de batata Amido de milho Amido de trigo Carboximetilcelulo.se Etlcelulose Metilcelulose Acido algnico Alginato de clcio Alginato de sdio Veegum R Carbopol 934

1 3 9 5 2 5 2 97

Segundo Delonca et. ai. I. Pharm. Belg., 21, 67 (1966)

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que a eleio de um desagregante deve ser feita conscientemente, no s tendo em ateno a sua funo mecnica, mas ponderando as eventuais incompatibilidades a que pode dar origem e ainda as variaes que confere velocidade de desagregao aps um perodo mais ou menos largo de armazenagem dos comprimidos. Um dos factos curiosos a assinalar nas frmulas citadas que, de um modo geral, a velocidade de desagregao varia em funo do perodo de armazenagem, nomeadamente ao fim de quatro meses aps a preparao. e) LUBRIFICANTES Entende-se por lubrificantes as substncias capazes de assegurarem um completo enchimento da matriz e de evitarem a aderncia dos ps aos cunhos da mquina, durante a compresso. Isto quer dizer que um bom lubrificante deve ter uma aco dupla: facilitar o deslizamento do granulado do distribuidor para a matriz; diminuir a tendncia do produto para aderir aos punes e matriz, e, por conseguinte, promover uma fcil ejeco dos comprimidos. Os lubrificantes devem, pois, ser deslizantes e anti-aderentes, contribuindo, por um lado, para melhorar a conservao dos punes e matriz (quando haja misturas abrasivas) e, por outro, conferindo ao comprimido aspecto mais brilhante e no pulverulento. Finalmente, sem os lubrificantes o enchimento da matriz seria irregular e, por conseguinte, irregular tambm o peso dos comprimidos obtidos. Do ponto de vista prtico, os lubrificantes so predominantemente deslizantes (como o talco e os carbowaxes) ou anti-aderentes (como os estearatos, gorduras vrias, parafina, etc.) ('). O mecanismo da aco lubrificante consiste em introduzir, entre duas superfcies que se friccionam e onde haver atrito, uma pelcula que as separe. A diminuio do atrito pode ser consequncia da aderncia das pores polares das molculas do lubrificante, que tero longas cadeias de tomos de carbono, s superfcies metlicas dos punes ou da matriz. isto, de resto, o que sucede quando se lubrifica com estearato de magnsio ou com outro estearato metlico, podendo acrescentar-se que a eficcia deste tipo de lubrificante depende, em grande parte, do comprimento da cadeia da molcula bipolar, aumentando com ele (2). Na prtica corrente, empregam-se quase sempre associaes de lubrificantes dos dois tipos atrs mencionados, designadamente a de talco com estearato de magnsio. Se considerarmos como l o valor terico para uma perfeita lubrificao, poderemos estabelecer diversas graduaes de lubrificao para um mesmo p, conforme o lubrificante utilizado. (') J. MAY considera trs espcies de lubrificantes: de aco hidro-mecnica (parafinas, gorduras, lcoois gordos, etc.); de aco ligante (sabes metlicos); anti-adesivos (talco, silicones). Tambm DUVALL e co1. referem, recentemente, a fraca eficcia do talco como deslizante. (2) G. GOLD e B. PALERMO referem o interesse dos lubrificantes em baixar a carga esttica do material a comprimir. Verificaram que, de uma maneira geral, o estearato de magnsio, o carbowax 4000, o sulfato de laurilo e sdio e o talco a 1% baixam substancialmente a carga elctrica esttica de vrios granulados.

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Na Tabela LXXI apresenta-se uma srie de lubrificantes utilizados em comprimidos de sulfatiazol, com os resultados referidos unidade. Tabela LXXI. Poder lubrificante relativo de vrios compostos para a obteno de comprimidos de sulfatiazol (1 = lubrificante perfeito) Parafina 0,96 Monoestearato de alumnio 0,90 Estearato de magnsio Estearato de zinco Oleato de sdio Estearato de sdio cido esterico Monoestearalo de glicerilo 0,95 0,94 0,92 0,91 0,90 0,90 lcool estearlico lcool cetlico Cera branca Carbowax 4000 Talco cido brico 0,90 0,90 0,89 0,86 0,85 0,76

Segundo E. Rotteglia L compresse farmaceutiche, Edit. Farmacutica, Milano, 1962, pg. 43 Qualquer que seja o tipo de lubrificante observa-se maior eficcia quando se mistura este com o granulado j seco, e imediatamente antes da compresso, do que quando includo na massa a granular ('). A sua distribuio executada por dois processos fundamentais que poderemos resumir do seguinte modo: 1. polvilhando-o, manualmente, usando um tamis de seda, sobre o granulado seco, colocado sobre uma folha de papel vegetal, qual se imprimem movimentos, de modo a facilitar a homogeneizao; 2." em mquinas misturadoras que revolvem o granulado com o lubrificante, sem que aquele fique triturado. Na sua maioria, os lubrificantes so insolveis em gua e dotados de propriedades hidrfobas, opondo-se, portanto, de certo modo, penetrao de gua no comprimido. Neste grupo de compostos podemos incluir o talco, os leos vegetais, a parafina, o cido esterico, os estearatos, os oleatos, etc. No segundo grupo, isto , como lubrificantes solveis, poderemos citar os carbowaxes, o benzoato de sdio s ou em mistura com o acetato de sdio, o monoestearato de polietilenoglicol (Myrj 51 e 53), o lcool lurico do polioxietilenoglicol (Brij 35), o cido brico, etc. Alguns destes lubrificantes so adicionados a seco, enquanto que outros se incorporam em soluo, num dissolvente orgnico que se evapora facilmente. Os lubrificantes empregados a seco devem ter um grau de tenuidade suficiente para que permitam (') Ultimamente citam-se bons resultados empregando suspenses ou emulses dos lubrificantes, as quais se adicionam aos agentes aglutinantes, (estearato de magnsio + parafina lquida + talco sobre o cozimento de amido).

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um mximo revestimento dos grnulos a comprimir. De todos os citados e, sem dvida, neste particular, o estearato de magnsio o que mais vantagens oferece, dado que pode ser preparado, com facilidade, sob a forma de p impalpvel, de muito baixa densidade (d = 0,25), empregando-se em percentagens de 1-3%. D muito brilho aos comprimidos tendo, porm, o defeito de aumentar os seus tempos de desagregao. A sua alcalinidade pode, no entanto, provocar alteraes diversas em muitas substncias, designadamente nos comprimidos de aspirina. Finalmente, tem o defeito de ser insolvel, sobrenadando na gua quando se desagrega o comprimido antes da ingesto, o que no , esteticamente, aconselhvel. De um modo geral menos reactivo do que os restantes estearatos, como o de sdio ou mesmo o de zinco, que destri a penicilina. O cido esterico tambm utilizado como lubrificante em concentraes compreendidas entre 0,25 e 2%. O talco um lubrificante considerado por vrios autores como pertencendo ao tipo deslizante, que se emprega em percentagens de 3-10%. O seu emprego apresenta certo perigo, podendo vir a funcionar como um corpo estranho em algumas alteraes das mucosas, como nos estados ulcerativos ('). Por esse facto tem-se proposto a sua substituio pelo silicato de alumnio hidratado, que alis mais barato em certos pases onde o talco no existe, como na Alemanha Oriental. Para via interna deve usar-se o talco depois de lavado com cido clordrico e gua destilada. Uma boa mistura lubrificante formada pela associao de 9 partes de talco com l de estearato de magnsio. DEPOORTER props 5 misturas lubrificantes, as quais poderiam servir para quase todos os tipos de comprimidos. Uma das mais usadas constituda pela associao de manteiga de cacau, estearina, amido, gelose e talco. O amido tem sido considerado como um lubrificante do tipo deslizante (1-5%). A vaselina lquida, a manteiga de cacau, a vaselina e a parafina devem ser utilizadas em concentraes de 1-2%. Para assegurar uma distribuio homognea aconselha-se dissolv-las em 50 partes de ter, pulverizando-se a soluo sobre o granulado e deixando, depois, evaporar o ter. Uma boa mistura lubrificante pode conseguir-se associando os corpos gordurosos citados a 0,5% de talco. A associao de manteiga de cacau com espermacete constitui a mistura de ALEXANDER. No comrcio aparecem, tambm, certos leos vegetais hidrogenados, conhecidos pela designao comercial de Slerotex. Este produto apresenta-se como um p muito fino, facilmente disseminve no granulado. Com esta finalidade pode tambm usar-se a Cutina HR, produto comercializado pela Henkel e que obtido a partir do leo de rcino. Os silicones podem ser tambm utilizados como lubrificantes (1-2%), muitas vezes associados ao talco sob a forma de emulso. Entre eles foi empregado, por MOHAN, o silicone SF-96 (1000). Em dermatologia conhecida uma afeco cutnea por granuloma do talco.

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Entre os lubrificantes hidrossolveis mencionamos a mistura de benzoato com acetato de sdio (4:1) na percentagem de 4% em relao ao granulado. Os cabowaxes 4000 (2%) ou 6000, sob a forma de p fino, tm sido utilizados com muito sucesso em comprimidos inteiramente solveis, como os de vitamina C efervescente. Tem-se proposto, tambm, lubrificar com solues alcolicas (lcool de 50-60) quentes, ou com solues etreas de carbowaxes. Os Brij e os Myrj 51 c 53 dissolvem-se em acetona, utilizando-se como lubrificantes hidrossolveis. O cido brico, que s deve ser empregado em comprimidos para uso externo, pois no inteiramente incuo, utiliza-se em concentraes de 2%, sendo considerado dos melhores lubrificantes, do ponto de vista tcnico. Como acabmos de ver, entre outros fins, a adio de lubrificantes visa impedir atritos entre os comprimidos e os cunhos da mquina. Esses atritos so de diversos tipos, designando-os os anglosaxes por sticking (aderncia aos punes e matriz). O mencionado atrito poderia ainda ser decomponvel em dois outros, consoante as partculas se no destacassem da matriz criando dificuldades de ejeco dos comprimidos (binding) ou dos punes, onde formariam rugosidades (picking). Ao lado destes atritos podemos ainda citar aqueles que so responsveis pelo aparecimento de comprimidos descabeados, lascados ou exfoliados e a que se chama, conforme o tipo especfico de aderncia, capping, fissuring, chipping e splitting. So insucessos que surgem na preparao dos comprimidos e os quais muitas vezes so susceptveis de ser remediados, j que so provocados por causas bem definidas. Adiante voltaremos a este assunto. ,.. mi ;tu /) MOLHANTES Atendendo a que os lubrificantes tm propriedades hidrfobas, para combater a repulso da gua por parte dessas substncias conveniente incluir nos comprimidos produtos molhamos do tipo do sulfato de laurilo e sdio, dos sais de trietanolamina ou do Tween 80. Estes compostos opem-se libertao do p durante a compresso, o que representa uma vantagem no caso dos ps a comprimir serem txicos por via respiratria. A maioria destes compostos, tendo propriedades tensioactivas, provoca um aumento da velocidade de desagregao dos comprimidos, que se embebem mais facilmente pela gua. .. , g) TAMPES H, por vezes, necessidade de se manter estvel o pH duma frmula, recorrendo-se ento ao uso de tampes, como os fosfatos alcalinos, o carbonato de clcio, o citrato de sdio, o glicinato de alumnio, o trissilicato de magnsio, a glicocola, etc. Por exemplo, na preparao de comprimidos de penicilina G, para evitar a sua hidrlise cida no estmago, aconselha-se a juno de tampes que corrijam a acidez

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gstrica. Nos comprimidos de aspirina, para evitar certas intolerncias, especialmente a quem abuse do seu emprego, associa-se, com grande vantagem, o glicinato de alumnio, que impede a hidrlise do analgsico. h) CORANTES A colorao dos comprimidos obedece a dois fins principais: tornar os comprimidos mais atractivos e evitar confuses com comprimidos txicos. Repare-se, porm, que no h nenhuma conveno internacional que regule a cor dos comprimidos, faihano assim a )tima as finaiiaes enunciadas, Entre ns hbito utilizarem-se, como corantes para comprimidos txicos de uso externo, o azul de metileno ou a eosina. Para as frmulas de uso interno os corantes empregados devem ser os autorizados na indstria alimentar. Atendendo a que muitos dos corantes azicos podem apresentar propriedades cancergenas, tem havido, ultimamente, especial cuidado na sua seleco para uso interno. Efectivamente, tem-se provado que muitos dos corantes perigosos so lipossolveis (geralmente com funes aminognio livres) e que a modificao das suas caractersticas de solubilidade diminui, regra geral, as propriedades cancergenas. Com efeito, a introduo nas suas molculas de funes sulfnicas ou carboxlicas, que tornam os corantes hidrossolveis, normalmente acompanhada por notria diminuio da toxicidade. A Farmacopeia Portuguesa V estipula, a este respeito, que os corantes utilizados na preparao de comprimidos so os autorizados pelas Autoridades Nacionais responsveis. Alm disso, na monografia intitulada colorao de medicamentos rene num quadro os corantes mais importantes de uso farmacutico, indicando para cada um a sua denominao comum e outros nomes tambm usuais, bem como a denominao qumica e uma descrio sumria. A Tabela LXXII uma transcrio do referido quadro. Na mesma monografia fazem-se, tambm, descries sumrias de alguns corantes orgnicos naturais, orgnicos sintticos e minerais de uso mais corrente. Observe-se que nem todos os corantes permitidos em Portugal para uso alimentar so aceites por outros pases. Assim, a Gr-Bretanha decidiu banir a tartrazina a partir de 1983 e na Rssia pemse obstculos ao emprego do amarante, sempre com a alegao de possveis propriedades carcinogenticas exibidas por aquelas substncias. A terra-de-sena queimada (E-181) e a urzela (orcena), ambas corantes naturais autorizados at 1974, foram proibidas em Portugal depois de 1976. Os corantes so normalmente incorporados a seco ou utilizados em solues aquosas ou alcolicas com que se molha o p a comprimir, originando este ltimo processo coloraes mais homogneas. Entre os inconvenientes do emprego dos corantes citamos o facto de poderem mascarar certas alteraes dos constituintes dos comprimidos. . . .. ...

677 Tabela LXXII. Corantes mais importantes de uso farmacutico (1)

Cor e n." da CEE

Denomin ao comum

Outros nomes usuais

Denominao qumica ou descrio

l. CORANTES ORGNICOS NATURAIS

amare los E 100

Curcumina Curcu ma

Produto extrado da crcuma e constitudo principalmente pela 1,7-bis(4-hidroxi-3metoxifenil)-l,6heptadieno-3,5-diona6,7-dimetil-9-(D'-l 'ribitil)isoaloxazina.

E 101 vermel hos E 120

Riboflavina Vitamina B_ Carmim Cochonil ha Vermelho natural n. 4 Verde 3 Laca alumnica, ou alumnico--clcica do cido carmnico, corante antraquinnico extrado da cochonilha. Complexos porfirnicos (lipos-solveis ou hidrossolveis) extrados ou obtidos a partir de plantas Carvo vegetal activado, medicinal. Carotenide extrado de vegetais, ou obtido por sntese, com predominncia da forma irans.

verd es E 140

Clorofilas e natural n." clorofilinas

negros E 153 Carvo vegetal Carvo activado coloraes diversas E 160 a Betacaroteno Alaranjado alimentar n, 5

E 161 g Cantaxantina Alaranjado Produto do grupo das xantoflas alimentar n. 8 (carotenodionas) extrado de subs tncias animais ou vegetais ou .,,-. obtido por sntese. E 162 Vermelho de Betanina beterraba tura de betalanas. Extracto aquoso da raiz da beterraba vermelha, contendo uma mis

Farmacopeia Portuguesa V ( Parte 2, Tomo IV), 1988.

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Tabela LXXII. (Continuao)

Cor e n." da CEE

Denominao Outros nomes comum usuais

Denominao qumica ou descrio sumria

II. CORANTES ORGNICOS SINTTICOS amare los E 120 E 104

Tartrazina (') Amarelo alimentar n. 4 Amarelo de Amarelo aliquinolena mentar n. 13

Sal trissdico do cido 3carboxi-5--hdroxi-l-/?sulfofenil-4p-sulfofenilazopirazol. Sal dissdico do cido 2(2-quino-lil)indanodiona-1,3dissulfnico. Sal dissdico do cido 2(4'-sulfo-l--naftilazo)-lnaftol-4-sulfnico. Sal trissdico do cido 3hidrox-4-(4-sulfonafto-l-ilazo)naftaleno-2,7-dissulfnico. Sal dissdico ou dipotssico da 2',4',5',7'tetraiodofluorescena.

vermel hos E 122

Azorrubina

Carmoisi na Vermelho alimentar n. 3 Vermelh

E 123

Amarante o alimentar n. 9

E 127

Eritrosina Vermelh o alimentar n. 14

azui sE 131 E 132

Azul patenteado Azul alimentar V n." 5 Indigotina

Carmin de ndigo Azul alimen tar n. l

Sal clcico do cido 4[a-(p-dietilaminofenil)a-(4dietiliminociclo-hexa-2,5dienilideno)metil]-6-hidroxibenzeno-1,3dissulfnico. 3,3 '-dioxo-2,2'bisindolindeno-5,5 '-dissulfonato dissdico. l-[4-Dimetilamino-oc(4-djmeti-lminociclohexa-2,5-dienilideno)benzil]-2hidroxinaftaleno-3,6-dissulfonato de sdio. Sal tetrassdico do cido 2-[4-(sul-fofenilazo)-7sulfo-l-naftilazo]-8-acetamido-l-naftol-3,5dissulfnico.

ver des E

Verde cido Verde S brilhante BS Verde alimentar n. 4 Negro brilhante Negro PN NB Negro aliment ar n. l

negr os

(')

Quando for utilizado este corante, obrigatrio mencion-lo no rtulo.

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Tabela LXXII. (Continuao) Cor e n." da CEE Denominao comum III. brancos E 170 "iCarbonato de clcio Outros nomes descrio sumria CORANTES Carbonato de clcio precipitado Denominao qumica ou usuais

MINERAIS Composto obtido por reaco carbonatos alcalinos sobre os de clcio. dos sais

E 171

Dixido de Branco de titnio titnio Anidrido titnico Ocre xido de ferro, amarelo xido de ferro, Sesquixido de vermelho ferro Terra de Sienna xido de ferro, xido de ferro negro magntic o

Composto oxigenado de titnio te-travalente, obtido por precipitao.

Colora es divers as E E 172 E 172

xido frrico hidratado, preparado por processos qumicos. xido frrico anidro.

xido ferroso-frrico.

i) EDULCORANTES Trata-se de substncias empregadas para corrigir o gosto de uma dada preparao, citando-se, entre elas, diversos acares, mais ou menos energticos. Como edulcorantes no energticos so muito usados a sacarina ou o sacarinato de sdio, os ciclamatos de sdio e de clcio, etc. Ultimamente, tem-se criado uma corrente de oposio excessiva edulcorao dos comprjnidos, que poderia dar origem a acidentes de intoxicao em crianas que ingerissem os medicamentos como verdadeiras guloseimas. j) AROMATIZANTES A sua utilizao normalmente complementar da dos edulcorantes, empregando-se vrias essncias, como as de laranja, limo, cereja, hortel--pimenia, etc. A aplicao destas essncias feita sob a forma lquida, absorvendo-se em substncias adequadas, mas podendo, tambm, utilizar-se sob uma forma puverulenta conseguida por atomizao (Essncias do tipo Soflor).

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7.2.1.2.2.2. Mistura dos constituintes Como j vimos, geralmente necessrio proceder-se granulao dos constituintes dos comprimidos para se conseguir obter aquela forma farmacutica. Em casos bastante raros (substncias directamente compressveis) a operao de granulao dispensvel, tornando-se, mesmo assim, aconselhvel utilizar um p cristalino com partculas de dimenses padronizadas. Do que se disse se infere a necessidade de pulverizar, ou, pelo menos, de tamisar todos os componentes que iro dar origem aos comprimidos. essa, portanto, a operao imediata pesagem dos componentes slidos. Pulverizados estes, devem ser intimamente misturados, seguindo-se a sua granulao. A granulao pode efectuar-se por via seca ou por via hmida. No primeiro caso haver sucessivas operaes de compresso e fragmentao, enquanto que no segundo se preparar uma massa plstica que se possa transformar em pequenos grnulos fceis de comprimir. Qualquer que seja o processo adoptado, deve usar-se um p constitudo por partculas no muito finas que apresentem dimenses sensivelmente idnticas. Como j sabemos do estudo da Tcnica Farmacutica, a aparelhagem usada na pulverizao deve ser escolhida de acordo com a quantidade de p pretendida. Assim, para pequenas quantidades recorre-se ao almofariz, tamisando-se, depois, pelo processo vulgar. Para quantitativos mais elevados, como acontece na indstria farmacutica, exige--se o emprego de moinhos e a tamisao feita atravs de crivos mecanizados. A mistura dos ps simples efectua-se em almofariz ou em misturadores, ainda de acordo com a quantidade a preparar. Em todos os casos , porm, fundamental que se sigam, a par e passo, as regras da preparao dos ps compostos. A operao de mistura pode encarar-se, no caso especial dos comprimidos, considerando sistemas de dois ou mais slidos (mistura de ps) ou sistemas slidos/lquidos (granulaes a hmido). Ocupando-nos do primeiro caso, podemos dizer que a mistura de ps pode processar-se por: a) difuso, b) convexo e c) deslocao por deslizamento. A difuso consiste numa redistribuio ds partculas ao acaso, enquanto que a convexo um movimento de grupos de partculas adjacentes, de um lugar panj outro da mistura. Chamaremos deslocao por deslizamento mudana da configurao dos componentes, mediante o deslizamento da mistura segundo planos definidos. A Fig. 245 auxilia a compreenso do que se disse. A operao de mistura obedece a uma lei exponencial de primeira ordem, que se pode traduzir por

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sendo M o grau de mistura, t o tempo e A e K duas constantes dependentes do tipo de misturador, das propores e caractersticas dos componentes. De acordo com esta equao observa-se que a curva entre o grau de mistura e o tempo assinttica, nunca podendo, por isso, conseguir-se uma mistura totalmente perfeita.

Fig. 245. Principais mecanismos de mistura (Segundo LANTZ, JR, R. e SCHWARTZ, J. in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablete, volume 2, Marcai Dekker, NY Basel. 1981) Em referncia mistura de slidos com lquidos para a granulao podem ser consideradas trs fases importantes: a) Aglomerao A juno de lquidos (solventes, solues aglutinantes) aos ps em movimento leva a que estes se molhem, sendo em parte o lquido absorvido por capilaridade para os interstcios das partculas, formando-se assim aglomerados volumosos. Claramente que a tenso interfacial entre os lquidos e os slidos desempenha papel primordial em toda esta operao, havendo casos em que, para aumentar a molhabilidade (ver Suspenses), se torna necessrio recorrer a agentes tensioactivos. b) Quebra dos aglomerados medida que progride a mistura e terminada a juno de lquido, o deslocamento dos ps molhados leva quebra dos aglomerados em agregados de menores dimenses e de consistncia muito menos dura. c) Formao da Pasta Quando o lquido estiver homogeneamente distribudo pelas partculas dos ps em consequncia da mistura se continuar a fazer, os aglomerados tomam-se mais viscosos, aumentando o contacto partcula a partcula e expulsando-se o ar entre elas. Assim, e tambm porque no lquido se foram dissolvendo alguns componentes do p, vo-se criando condies para aderncia, a qual leva formao de uma massa ou pasta prpria para granular. 1. Moinhos So de diversos modelos, como os de navalhas, de ms, de discos dentados e de esferas. Do que conhecemos da indstria farmacutica nacional,

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julgamos que os mais utilizados so os de esferas e os de martelos. Entretanto, relembramos que este assunto j se encontra tratado no captulo Pulverizao a pg. 131 deste livro. Os moinhos de martelos efectuam o trabalho de diviso mediante uma srie de lminas ou martelos, num eixo que gira a alta velocidade. Os martelos rodam sem contactar, directamente, com nenhuma das peas da mquina. Quando o material a pulverizar os encontra dividido, triturado e, posteriormente, impulsionado pelo ar que circula devido ao movimento dos martelos, de encontro a um crivo. Quando as partculas ainda no so suficientemente pequenas para atravessar as malhas do tamis, voltam s navalhas e, novamente, so lanadas contra o crivo. O grau de tenuidade do p varia com diversos factores, designadamente com a espessura dos martelos. Martelos de superfcie plana e no cortante originam ps mais finos; martelos de bordos cortantes produzem ps mais grossos. O crivo, que deve ser de material muito resistente (ao ou ao inoxidvel), tem perfuraes circulares ou em espinha. As partculas que atravessam o crivo so de muito menores dimenses do que os orifcios daquele, dado que o crivo atravessado obliquamente e no na perpendicular. Alguns desses moinhos so constitudos de modo a que haja possibilidade de utilizao de ambas as faces do tamis. A velocidade da operao deve ser condicionada pela natureza do material a pulverizar, havendo moinhos com sistemas de velocidade regulvel. Normalmente, os martelos de um moinho podem atingir 3000 a 5000 rotaes por minuto. Algumas vezes preciso arrefecer o material antes da pulverizao, pois pode dar-se o caso de aquecer em demasia, devido ao atrito. Os moinhos deste tipo podem destinar-se no s a moer drogas, como servem, tambm, para fragmentar comprimidos imperfeitos, a partir dos quais se pretenda obter um granulado. Algumas vezes podem existir montados nos distribuidores das mquinas de compresso a fim de assegurar uma boa disperso do material. Como modelo tpico citamos o de FITZPATRICK, que j anteriormente foi estudado (ver pg. 136). Os moinhos de bolas so constitudos por um cilindro metlico (ao) dentro do qual se encontram diversas bolas geralmente tambm de metal, as quais ocupam cerca de 40% da capacidade da caixa. Atendendo a que o cilindro roda sobre um eixo, no plano horizontal, as bolas movem-se no seu interior provocando a pulverizao do material. Habitualmente a sua velocidade de 25-30 rotaes por minuto. Em alguns dos modelos o cilindro de porcelana e revestido, interiormente, de esmeril, sendo as bolas de porcelana ou de pedra. Do mesmo modo que os moinhos de martelos, os moinhos de bolas podem moer ou misturar drogas. Por vezes, o calor desenvolvido pelo atrito das bolas nos ps auxilia a mistura, como fase prvia para a granulao. Claro est que os moinhos de bolas, ao contrrio dos de martelos, exigem, acessoriamente, a utilizao de tamises, de forma a estabelecer uma tenuidade adequada para os ps. Na indstria utiliza-se, correntemente, um sistema de tamises encaixados uns nos outros, cuja "malha vai diminuindo. O conjunto est montado numa haste vibratria e os ps vo passando, por gravidade, dos tamises de malha mais larga para

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os de malha mais apertada. As redes do tamis so geralmente metlicas (ao inoxidvel, arame estanhado, lato, nquel, etc.), mas, para certos ps, facilmente alterveis por vestgios metlicos, aconselha-se o uso do nylon, da seda e da crina. A tendncia actual , porm, empregarem-se exclusivamente as redes de ao inoxidvel e de nylon. O nmero de malhas por cm2 que dever apresentar a rede do tamis, nos moinhos de martelos ou nos tamises propriamente ditos, varivel com a tenuidade pretendida, podendo, contudo, dizer-se que se empregam correntemente peneiras com 40-80 fios por cm. No caso dos lubrificantes, em que o bom xito da aplicao depende, em grande parte, da finura do p, podem usar-se tamises com maior nmero de malhas. 2 Misturadores As mquinas capazes de proporcionarem uma mistura eficaz de ps secos devem actuar suavemente, de modo a evitar a diminuio do dimetro das partculas da mistura. A ausncia de peas mveis reduz a possibilidade de atrito e facilita a limpeza. Por outro lado, o funcionamento lento evita a aglomerao das partculas na massa e impede a gerao de calor intenso. Alm da simples mistura de ps, estas mquinas podem proporcionar o revestimento de granulados com o lubrificante antes da compresso, etc. Os misturadores devem ser construdos com materiais fceis de limpar e que no reajam com as substncias medicamentosas. Usa-se o ao inoxidvel, a alpaca (liga de 61% de cobre com 19% de nquel e 20% de zinco) e ainda diversos plsticos. Fundamentalmente, os misturadores so de dois tipos: recipiente fixo com agitador, ou recipiente mvel, podendo, eventualmente, terem intensificadores de agitao. Se bem que os misturadores de recipiente fixo dem misturas mais perfeitas e apresentem maior facilidade de carga e descarga, a mais simples limpeza e a menor potncia consumida plos seus congneres de recipiente mvel levam a que a indstria utilize Fig. 246. Misturador em especialmente estes ltimos. espiral (Nautamix) Entre os misturadores de recipiente fixo 1 Motor 2 Cremalheira ' lem sem-fim bramos os misturadores em espiral, em que um 3 Parafuso para 4 Abertura motor obriga um parafuso sem fim a descarga movimentarse, promovendo a mistura dos ps. A Fig. 246 d ideia do modo de concepo destes misturadores, que tambm podem servir para promover a mistura de lquidos com ps, funcionando, pois, como verdadeiros empastadores. - - ..-..---

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Ao lado dos misturadores em espiral podem ser citados os planetrios e os que possuem um recipiente onde se movimentam diversas ps que promovem toda a agitao dos ps de encontro s paredes do recipiente e destas para a sua parte central. O esquema includo (Fig. 247) elucida o seu funcionamento. Queremos, contudo, salientar que os aparelhos do tipo planetrio so os nicos estudados cientificamente, permitindo que seja conseguida uma perfeita homogeneizao da mistura. Podem ser usados para misturar os lquidos de granulao aos ps a granular.

Fig. 247. Mislurador de ps 1Courtois; 2 Segundo Enrico Viani, Ingegneria Chimica, 9, 5 (1960) Recentemente, HUTCHINS e colab. ensaiaram a mistura de ps e a granulao num misturador de recipiente fixo, o aparelho de Littleford-Lodige, Este constitudo por um cilindro horizontal, no interior do qual existem diversas ps misturadoras e um triturador, movendo-se este conjunto em tomo de um eixo. Para efectuar o lanamento do lquido ou da soluo de granulao existe uma espcie de atomizador, colocado sobre o triturador. Trabalhando com este aparelho conseguiram misturar lactose, amido, fenacetina e corante verde (215:50:30:5) em cerca de 30 segundos. A granulao desta mistura com cozimento de amido a 10% opera-se em 5-10 minutos. Os misturadores de recipiente mvel (Fig. 248), muito difundidos nos Estados Unidos e tambm agora entre ns, so essencialmente de tipo cbico, bicnico e em V. Os mais simples so constitudos por cilindros ocos terminados em cone, cujas medidas so muito rigorosas. O seu movimento em torno de um eixo transporta o p medida que o cone ascende, chegando este a um ponto em que cai por simples gravidade. Como a superfcie que causa o desvio e desequilbrio do p cnica, no h duas partculas que tomem caminhos paralelos, o que constitui a principal razo do seu bom funcionamento. Geralmente, so construdos em ao inoxidvel e a sua lim-

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peza extremamente simples, j que no existe qualquer obstruo interna, por serem inteiramente lisos por dentro. Para se conseguir uma mistura homognea por intermdio de aparelhos deste tipo so, em regra, necessrios 10 a 20 minutos.

Fig. 248. Misturadores de recipiente mvel 1--Rulon (cilndrico): 2 Morandi (bicnico) Em outros modelos existe> dentro do tambor misturador, uma srie de desviadores automticos que separam o material dos eixos do aparelho. Este o sistema dos mis-turadores de MCLELLAN, que permite obter seis separaes e misturas completas apenas com 30 revolues de \ minuto cada (Fig. 249).

Fig. 249. Misturador com barras intensfcadoras (Patterson, Kelly Co., Inc., USA)

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Outros modelos tm a forma cbica, sendo verdadeiras caixas de ao inoxidvel que giram em volta de um eixo. So especialmente empregados para misturar antibiticos (Fig. 250). Talvez, porm, acontea que o modelo mais difundido seja o conhecido misturador em V. Funciona pelo princpio da subdiviso contnua do lote em duas metades que se recombinam sempre que o V atinge a sua posio normal. Habitualmente, o ngulo de inclinao dos dois recipientes constituintes do V de 90. So construdos em material plstico, em vidro ou em ao inoxidvel e a sua capacidade

Flg. 251.

Flg. 250. Misturador cbico (Morandi, Milo)

Misturador em V Segundo Enrico Viani, Ingegneria Chimica, 9, 5 (1960)

extremamente varivel, desde 2 litros at muitas dezenas de litros. Existem no mercado modelos equipados com barras intensificadoras, situadas perto da superfcie de carga, as quais podem girar independentemente do tambor, chegando a atingir 2200 rotaes por minuto, o que desagrega altamente o material e o pe em condies de mistura. Tabela LXXIII. Tempos de mistura necessrios, em funo do volume de p, para um misturador de determinada capacidade

Percentagem de volume de ps em relao capacidade do Tempos de mistura necessrios (minutos) misturador

50 65 70 75 80 (*) A mistura no ficou homognea.

10 14 18 24 40 () :..-.

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A Fig. 251 reproduz um misturador em V desprovido de barra de intensificao. Um dos pontos mais importantes para haver plena eficincia dos misturadores a relao entre a quantidade de ps a misturar e a capacidade do misturador. Em regra, conseguem-se resultados ptimos quando o volume de ps no excede 50-60% da capacidade do aparelho. Tal medida permite que a operao seja menos demorada como se refere na Tabela LXXIII, que indica tempos de mistura em funo do volume de p, para um misturador de duplo cone. 7.2.1.2.3. Granulao ,: :

7.2.1.2.3.1. Granulao a seco

Por este processo, tambm designado por mtodo da via seca ou da dupla compresso, pretendemse obter, com mquinas de compresso adequadas, granulados irregulares, vulgarmente designados por briquetes. Numa primeira fase, a partir da mistura dos ps constituintes no adicionados de lubrificantes, obtm-se comprimidos sem se observarem quaisquer cuidados especiais quanto a regularidade ou a peso. Depois, os comprimidos imperfeitos assim preparados so fragmentados utilizando-se crivos, moinhos de martelos ou tamisadores granuladores e conseguindo-se, assim, um granulado, embora irregular, o qual se ir comprimir em definitivo aps adio de lubrificantes. Muitas vezes, para evitar atritos, conveniente adicionar parte do lubrificante aos ps que se destinam pr-compresso. O Suplemento segunda edio da quarta Farmacopeia Portuguesa no prev essa hiptese, ao estipular que a substncia activa, adicionada do diluente, aglutinante e desagregante, comprimida grosseiramente, os comprimidos so reduzidos depois a granulado adequado e este, adicionado de lubrificante, submetido compresso definitiva. As mquinas empregadas na pr-compresso podem ser compressoras vulgares, mas habitualmente tm punes de maior dimetro e possuem mais elevada potncia. Acessoriamente, podem ter mecanismos especiais de alimentao, a fim de se assegurar um perfeito enchimento da matriz. Como neste sistema de compresso se liberta muito p, convir possuir sistemas de aspirao ou ter mquinas em que a compresso se exera em ambiente isolado. A fim de substituir as mquinas compressoras neste tipo de granulao, tem-se modernamente difundido o uso de compactadores, dos quais o chilsonator (') dos mais conhecidos. Este aparelho, representado na Fig. 252, constitudo por dois cilindros metlicos, dentados, dispostos vis-a-vis. Um motor acoplado providencia o movi(') Do nome do seu inventor, o americano Francis Chilson.

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mento dos cilindros que rodam em sentido oposto. Entre eles lanada a mistura de ps a granular, a qual comprimida, agregando-se de modo semelhante ao que sucedia nas mquinas de compresso. Posteriormente, fracturam-se os blocos agregados num tamisador-granulador. A casa Hutt (Schluchtern--Heilbronn, Alemanha) fabrica modelos de mquinas para este tipo de granulao. Como dissemos, a desagregao dos comprimidos leva obteno de gros irregulares, que se denominam briquetes ou slugs. Essa desagregao pode ser conseguida manualmente, obrigando os comprimidos a passarem atravs de um crivo, mas na indstria recorre-se aos moinhos de martelos ou aos tamisadores-granuladores, como os granula-dores oscilantes. As grelhas de tamisao devem ter orifcios ou malhas escolhidas de acordo com o produto e com o comprimido definitivo que se Flg. 252. Chilsonator (esquema) pretende obter. So habitualmente de nquel e as suas perfuraes variam de 5/10 a 3 ou 4 mm de dimetro. O processo de granulao a seco pode servir para preparar comprimidos muito rapidamente, pois permite dispensar a operao da granulao a hmido, que mais demorada porquanto exige secagem. A sua principal aplicao , contudo, na preparao de comprimidos de substncias higroscpicas ou alterveis em presena de humidade. Acessoriamente, e uma vez que dispensa a secagem, usado na fabricao de comprimidos de compostos termolbeis. Finalmente, emprega-se em alguns casos em que haja incompatibilidades entre os constituintes, motivadas pela presena de gua. 7.2.1.2.3.2. Granulao a hmido A granulao por via hmida consiste, fundamentalmente, no processo galnico da preparao dos sacaretos. Como ROTTEGLIA, podemos dividir a operao em diversas fases, a saber: 1. humedecimento dos ps; 2." granulao da massa hmida; 2." secagem do granulado obtido; 4." calibrao do granulado seco em gros de tamanho uniforme. 1. O humedecimento da mistura dos ps costuma fazer-se numa mquina misturadora provida de um sistema de agitao helicoidal ou planetrio, como os

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considerados atrs. Quando se trabalha em pequena escala, pode servir o almofariz, operando-se como indicmos para a preparao dos sacaretos granulados. Como lquidos de humedecimento vulgar utilizarem-se a gua, o lcool etlico mais ou menos concentrado, o ter contendo em dissoluo misturas gordas numa percentagem de 16,5%, o lcool isoproplico com 5% de amido ('), etc. A adio de aglutinantes , na maioria das vezes, indispensvel. As propriedades fsico-qumicas da substncia ou substncias a granular condicionam a granulao e especificam o tipo de lquido a utilizar. Deste modo, para substncias moderadamente solveis, bastar o emprego de um lquido, enquanto que para os compostos tipicamente insolveis pode ser necessrio utilizar misturas aglutinantes. Assim, por exemplo, para granular fenacetina prefervel utilizar lcool de elevada graduao, o que originar um granulado resistente; pelo contrrio, para granular lactose prefervel empregar lcool diludo. As substncias aglutinantes so, geralmente, empregadas sob a forma de solues (sacarose, glucose, lactose, sorbitol, etc.), ou de pseudo-solues (gelatina, amido, metilcelulose, gomas, etc.), de modo a assegurar uma melhor distribuio nos ps. Como lquidos empregam-se, de preferncia, a gua e o lcool, j que so os mais baratos e os que apresentam menos inconvenientes. Se se pretender dar massa uma certa untuosidade, a mistura deve ser efectuada num misturador de bolas, durante algum tempo, obtendo-se ento, com o concurso de gua e acares, uma pasta que se transforma em pequenos cilindros quando passada por uma placa perfurada. A quantidade de lquido de humedecimento no pode, com rigor, ser estabelecida a priori, pois que os resultados dependem de diversas circunstncias que s a prtica pode devidamente esclarecer. Mesmo assim, podemos dizer que as quantidades de lquido de granulao esto, geralmente, compreendidas entre 1/5 e 1/10 da quantidade de matria a granular. Claramente que as propores dependero da natureza da substncia, do seu grau de hidratao e do lquido de humedecimento. Na Tabela LXXIV indicamos as quantidades de gua e de diversas solues necessrias para granular l kg de sacarose. Tabela LXXIV. Volumes de lquido, em ml, requeridos para granular 1000 g de sacarose Coz. amido a Gelatina a Goma arbica a Metilcelulose a 2% lcCOl gua 10% 10% 10% de 50

150

100

100

65

70

100

(') Em rigor a granulao por meio do ter ou do lcool isoproplico no uma granulao a hmido, visto que no est presente gua. , porm, uma granulao com lquidos e por isso a estu damos neste ponto. ,. . . . . . . . . . . ...,. ,. . ,

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ainda importante saber que se deve utilizar maior quantidade de lquido de granulao quando se granula atravs de tamises ou de discos de malha larga do que quando a operao conduzida obrigando a massa a passar por tamises ou por discos de malha mais apertada. A operao de humedecimento deve ser cuidadosa, de modo a que se consiga homogeneizar toda a mistura, e o lquido de humedecimento deve ser lanado por intermdio de um sistema que o espalhe regularmente. Algumas vezes, pode servir um sistema de chuveiro que lana o lquido sobre a mistura dos ps, agitada em aparelho prprio. O fim da operao conseguir uma pasta suficientemente hmida para formar um corpo susceptvel de atravessar o crivo, resultando, assim, pequenos gros que se mantenham na sua forma e no se unam. Se, pelo contrrio, a massa estiver demasiado hmida acontece que, embora formando corpo, no susceptvel de produzir granulados. Na indstria, a preparao da pasta efectua-se em aparelhos especiais, denominados misturadores, de que h dois tipos principais, j anteriormente considerados: misturadores de cuba, os quais so munidos de ps de formas variadas e que giram com certa velocidade, de modo a provocar o estiramento da pasta, ao mesmo tempo que esta se desloca ao longo da cuba; misturadores de esferas, em que bolas de porcelana ou de ao inoxidvel se deslocam no sentido contrrio ao da rotao da cuba onde se encontram. Na prtica corrente, considera-se que a massa est boa para granulao quando a sua consistncia tal que comprimida entre as mos a elas no adira, se mostre firme e mantenha a forma esfrica. 2. Aps esta fase preparatria da granulao, a pasta obtida obrigada a passar, manual ou mecanicamente, atravs de tamises ou de placas perfuradas. Na indstria farmacutica nacional, a granulao da massa ainda algumas vezes efectuada manualmente. Este processo d, como se compreende, pouco rendimento, j que um operador experimentado pode, quando muito, produzir 25 kg de granulado em 2 horas de trabalho. O uso de mquinas granuladoras pode reduzir para cerca de 10 minutos o perodo de tempo necessrio ao mesmo fabrico. Embora existam muitos modelos de mquinas de granulao, todas elas so constitudas por: um dispositivo que exercendo presso sobre a massa a obriga a passar atravs de uma grelha ou placa perfurada; muitas vezes esse dispositivo um parafuso ' sem-fim (triturador de ALEXANDER-WERK), um grupo de palhetas metlicas (tipo rotativo) ou um jogo de barras horizontais (tipo oscilante);

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um tamis ou grelha metlica que pode formar o fundo de um cilindro de eixo horizontal ou a periferia de um cilindro de eixo vertical; os dimetros dos orifcios das grelhas podem variar de 0,5 a 4 mm. Entre os granuladores mais utilizados figura, sem dvida, o granulador oscilante, em que a massa obrigada a passar atravs de um tamis, geralmente de nquel ou de ao inoxidvel, impulsionada por intermdio de rolos colocados em posio horizontal. A tela metlica deve ficar a distncia exacta das barras horizontais, de modo a conseguir a granulao da massa hmida. As Figs. 253 e 254 representam, em esquemas e em fotografia, um granulador oscilante. A massa a granular deitada em A e obrigada plos vares metlicos (R) a passar atravs da rede (AO, sendo, ento, recebida num tabuleiro fixado em M. O\ l uu Fig. 253. Granulador oscilante (esquema)

\'

A mquina possui outro tabuleiro destinado a substituir o anterior quando este estiver cheio. Este tipo de granulador permite um rendimento de vrias dezenas de quilos por hora e pode servir no s para a granulao a hmido, como ainda para graduar granulados aps secagem, reduzir a granulado comprimidos imperfeitos obtidos por granulao a seco, etc. No mercado existem numerosos tipos de granuladores, desde os modelos mais simples, como vulgares mquinas de picar carne (tipo triturador de ALEXANDER-WERK)

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92 e passe-vite, at granuladores oscilantes cujo rendimento horrio chega a ser superior a 100 kg de granulado. Entre as mquinas mais vulgares lembramos as de tipo Courtoy, Frogerais, Kustner, Colton, Stokes, etc. Um aspecto que muito interessa quando se faz a granulao o tipo de tamis ou placa perfurada que se escolhe. Naturalmente que essa escolha est em relao com o peso dos comprimidos que posteriormente se

Fig. 254. Granulador oscilante (Manesty) A recipiente de carga, em ao; B caixa de velocidades com movimento especial para efectuar o movimento oscilante; C calha em ao para encaminhar o granulado para os tabuleiros; D, E, M suportes para os tabuleiros; F, G, H sistema motor; l base da mquina; J, K parafusos de fixao; L corpo intermdio; N redes de ao; O alavanca para suporte das redes; P, Q sistema de fixao das redes; R vares de ao para distribuio do produto a granular; S segurana das alavancas de suporte das redes; T veio com movimento oscilante; U pea com movimento oscilante. pretendem obter e, como este se encontra relacionado com o dimetro dos punes,2 poderemos estabelecer uma equivalncia entre o dimetro dos punes e o nmero de malhas por cm do tamis. Na Tabela LXXV estabelecem-se as relaes habitualmente respeitadas entre o tamis a empregar para a obteno do granulado e os comprimidos que este originar. . . ... _-., .. __ .......

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Tabela LXXV. Relao entre o nmero de fios e malhas de um tamis e o dimetro e o peso dos comprimidos obtidos N." de fios A." de malhas Dimetro dos Peso dos por cm 5 6 7 8 9 10 15 por cm 2 25 36 ,49 64 81 100 225 punes (mm) 16 14-15 :. 12-13 10-11 8-9 "' 6-7 5 comprimidos (g) 0,90-1,00 0,70-0,90 0,40-0,70 0,20-0,40 0,12-0,20 0,06-0,12 <0,06

No esquema que a seguir apresentamos, e que foi retirado de um trabalho de indicam-se, em resumo, as operaes fundamentais a executar para obter comprimidos.

JAMINET e HESS,

Granulao a hmido Granulao a seco Substncia (s) activa(s) Substncia(s) activa(s) -f + Excipiente Excipiente -'-j. i l ,: Mistura Mistura l "' Pr-compresso Lquido de granulao * malaxagem , J l l Granulao a hmido * Granulao a seco i i " ' Secagem Fase externa * mistura * | (lubrificante) | Calibrao do granulado * Compresso i Fase externa * mistura * (lubrificante) | Compresso
!|!

Fases que pudern ser omitidas.

'

'

3. A massa granulada seguidamente seca. Naturalmente que sempre prefervel que a secagem seja efectuada a temperatura o mais baixa possvel pois que muitos constituintes dos comprimidos so facilmente alterveis, como o glicerofosfato de clcio, o carbonato de bismuto, a aspirina, o piramido, etc.

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A durao da operao depende no s das substncias a secar, como ainda do mtodo utilizado na secagem. Assim, por exemplo, compostos, como o hidrxido de alumnio, levam muito tempo a secar, enquanto que outros, como o sulfato de sdio ou o sulfato de magnsio, eliminam gua muito rapidamente ('). A secagem deve ser feita de tal modo que o granulado no fique nem demasiado seco nem excessivamente hmido. De um modo geral, interessa, para perfeita compresso, a existncia de uma quantidade ptima de gua, a qual varivel com o tipo de comprimidos. Por outro lado, um granulado demasiado seco origina comprimidos muito friveis, o que altamente prejudicial na indstria. Algumas vezes, a fim de que o granulado no seque excessivamente e para que se possa dispensar um controlo constante da secagem, aconselha-se a juno de lquidos humectantes, como a glicerina ou o sorbitol (l a 3%), na soluo com que se faz a granulao dos ps. A secagem do granulado pode ser efectuada por muitos processos, desde a exposio ao ar utilizao de estufas, de radiaes infravermelhas, de radiofrequncia, etc. Para se secar ao ar, o granulado estendido em camada delgada sobre placas e abandonado; deve ser mexido, de quando em quando, de forma a serem renovadas as superfcies. A tcnica, que no pode ser considerada industrial, ainda usada para granulados que contenham princpios volteis, mas contra-indicada para substncias alterveis, de um modo geral, pela luz solar. A operao carece de 24-48 horas. A secagem na estufa exige que o granulado seja disposto em tabuleiros de modo a ficar com uma espessura relativamente pequena. As estufas devem possuir um bom sistema de ventilao para renovar o ar que se vai saturando de humidade (2). Como fontes trmicas pode servir o vapor de gua, o gs ou a electricidade. A temperatura e o tempo de secagem variam muito de composto para composto, podendo, contudo, dizer-se que, vulgarmente, a operao se faz a 40-50C durante 4 a 5 horas. Algumas vezes recomendvel proceder secagem fraccionada, em duas sesses de 3 a 2 horas, respectivamente, aproveitando-se o intervalo entre os aquecimentos para proceder calibrao prvia do granulado. Em certos casos vantajoso aquecer, muito gradualmente, o granulado, de modo a impedir a formao de crostas que dificultam a secagem interna. Isso essencialmente importante quando haja acares, que se podem liquefazer, ou corantes susceptveis de ficarem concentrados sobre alguns grnulos, devido capilaridade. (') evidente que a velocidade de secagem depende de factores externos e internos. Entre os primeiros avultam a fonte calorfica, o grau de humidade, a presso, o arejamento, etc. Entre os segundos, podemos citar a capilariade, nos slidos porosos, e a difuso, nos slidos homogneos; , ainda, importante o fluxo causado pela gravidade e o causado pela sequncia vaporizaocondensao. (2) A admisso do ar exterior e a evacuao do ar quente so limitadas ao volume necessrio para conseguir o arrastamento da gua evaporada. As estufas devem possuir termorreguladores. O ar que sai pode ser desidratado por passagem sobre Carbagel (granulado de carvo vegetal contendo cloreto de clcio), gele de slica, ou outro desidratante, fazendo-se, ento, recircular na estufa.

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Actualmente existem estufas de secagem (ver pg. 198) (leito flutuante = fluldized bed) concebidas de tal modo que o granulado atravessado por um turbilho de ar quente e seco. O ar aspirado do exterior, aquecido temperatura requerida atravs de resistncias elctricas e, posteriormente, filtrado por um filtro. O ar circula de baixo para cima e o fundo do recipiente de secagem, onde vai actuar, de rede inoxidvel. No seu extremo superior o recipiente possui um filtro de nylon, o qual impede a sada das partculas a secar. O referido sistema de secagem permite eliminar cerca de 67% de humidade num perodo de tempo de 80 minutos. O consumo de energia , por outro lado, mnimo (30 kWh para eliminar 40% de gua de 60 kg de granulado). Existem no mercado aparelhos do tipo mencionado (Aeromatic) cujas capacidades de secagem variam de 2 a 200 kg. O esquema (Fig. 255) auxilia a comprenso do funcionamento de uma destas estufas de secagem. A Fig. 256 uma fotografia duma estufa Aeromatic. .,. . . ... .. . i

Fig. 255. Estufa Aeromatic (esquema) 1 Entrada de ar; 2 Aquecedor de ar; 3 Filtro de ar; 4 Pequeno carro que permite colocar o recipiente de secagem; 5 Material a secar; 6 Recipiente; 7Filtro de nylon; 8 Ventilador; 9Motor; 10 Regulao da circulao do ar; 11 Sada do ar A secagem pode ser feita, tambm, por intermdio de radiaes infravermelhas de comprimento de onda compreendido entre 10 000 a 16 000 (ptimo entre 10 000 a 12 000 A). Estas radiaes podem ser produzidas por lmpadas de 250-500 W. Para se obterem resultados satisfatrios o granulado deve ser disposto em camada de 5 a 10

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milmetros de espessura, numa instalao que tenha a forma de um tnel de secagem. Este processo, se bem que econmico e rpido, no serve para eliminar grandes quantidades de gua e carece de um sistema de ventilao apropriado. A secagem por radiofrequncia tem sido igualmente empregada, embora quase s em escala experimental. O processo baseia-se num aquecimento provocado em materiais no condutores por rpida alterao de um campo elctrico. FERRAND descreve o processo como se segue: o material a secar disposto entre duas sries de elctrodos-placas paralelos. Os elctrodos de ordem par e de ordem mpar, respectivamente, esto ligados entre si; uma srie conecta-se com a fonte produtora de alta tenso e a outra pe-se em contacto com o solo, de modo a formar um campo elctrico elipsoidal entre as duas sries. A frico interna, devida ao campo de alta tenso e alta frequncia, desenvolve calor, aquecendo-se toda a massa de granulado, do seu interior para a periferia. Os elctrodos so de cobre e a energia que lhes comunicada provm de um oscilador de radiofre-quncia. A humidade deve ser removida por ventilao, mas o processo s d Flg. 256. Estufa Aeromatic resultados quando o granulado no tenha mais de 20% de gua. Por este processo, como vimos, a secagem principia pelo interior dos grnulos, ao contrrio dos restantes mtodos, em que se seca, primeiramente, a superfcie dos gros e, s depois, o seu interior. Neste processo excepo, aquece-se, pois, mais energicamente, o interior dos gros do que a sua superfcie. COOPER e colaboradores propuseram um sistema de secagem pelo vazio, com rotao. Trata-se de um mtodo ensaiado nos laboratrios Ciba e designado por Kovac, o qual teria a vantagem de conseguir, tambm, a granulao dos ps. A mistura de ps a granular ou o granulado a secar so colocados num recipiente de cone duplo, giratrio. A rotao do aparelho proporciona a temperatura ptima para a evaporao. Como dissemos, o aparelho tem ainda a vantagem de poder servir para a granulao, bastando para isso que o lquido de granulao seja finamente disperso sobre a mistura dos ps a granular. A Fig. 257 reproduz um esquema do aparelho. 4. Calibrao do granulado. Normalmente os granulados tm de ser seleccionados antes da compresso. Quando se trabalha por granulao a seco o processo muitas vezes dispensvel j que, no decorrer da operao, teve obrigatoriamente de se

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proceder a tamisaes selectivas. A granulao a hmido conduz obteno de grnulos que sempre se fragmentam durante a recolha e a secagem. Da o facto do granulado ser sempre mais ou menos irregular, sendo por isso obrigatria a sua calibrao para que o peso dos comprimidos no sofra variaes apreciveis. De uma maneira geral, verificou-se que se consideram como mais adequados, para evitar variaes de peso nos comprimidos, os grnulos de tamanho compreendido entre 545 e 855 \lm.

Fig. 257. Aparelho para secagem com rotao, no vazio Segundo J. Cooper et ai. J. Pharm. Sei.. 50, 67 (1961) Na prtica, no interessa que todos os grnulos tenham as mesmas dimenses. Assim, tolera-se a existncia de 10 a 20% de partculas menores do que a mdia, podendo executar-se a calibrao quer por tamisao, quer por intermdio de um gra-nulador oscilante. A tamisao elimina o p fino que acompanha os grnulos e destri os aglomerados granulares que se formaram durante a recolha e a secagem do granulado. habitualmente conseguida com peneiras sobrepostos que so agitados, mecanicamente, por um sistema de velocidade regulvel. A Fig. 258 mostra um desses conjuntos de tamises, de marca Erweka, cujo nmero de malhas de rede escolhido de acordo com o dimetro e o peso dos comprimidos a obter. A calibrao do granulado por meio de um granulador oscilante talvez a mais corrente na grande indstria farmacutica. Neste caso obtm-se, mais do que um gra-

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nulado, um p muito grosso, cujo dimetro das partculas condicionado pela malha da rede do granulador. Por seu turno, esta deve ser escolhida em funo do dimetro e do peso dos comprimidos pretendidos.

Fig. 258. Vibrador de tamises (Erweka) Foi. Abel RoW 7.2.1.2.3.3. Granulao por processos especiais Citmos j o processo de granulao e secagem subsequente, conhecido por Rovac. Semelhantes a ele, podem ser citados outros mtodos em que se recorre a uma simples bacia de drageificao de velocidade regulvel. Nela se lana a mistura dos ps a granular, pe-se em movimento e vai-se aspergindo o lquido de granulao (finamente dividido) sobre a mistura, de modo a formar pequenos grnulos. A velocidade da bacia deve ser progressivamente reduzida, de forma a que no haja grande aumento do tamanho dos grnulos (ao finalizar, a bacia deve girar com uma velocidade de 3 rotaes por minuto). O processo deve-se a TWERCK, WALTERS e CARKHUFF e tem a vantagem de executar a granulao e a secagem numa s fase. DALE WURSTER idealizou um outro processo de obteno de granulados que foi patenteado pela Wisconsin Alumini Research Foundation. O aparelho consiste, em linhas gerais, no seguinte:

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um tubo vertical, terminado por uma parte mais larga, onde so lanados os ps a granular; um sistema compressor, de velocidade constante, que lana uma corrente de ar ascensional a qual impede, temporariamente, a deposio dos ps em virtude da gravidade; um sistema de aquecimento destinado a elevar a temperatura do ar que entra nos compressores; um sistema de placas ajustveis que regulam a velocidade do ar; atomizadores que lanam a soluo granulante sobre os ps. A mistura a granular suspensa na coluna custa da corrente de ar ascensional. A velocidade desta de tal modo graduada que as partculas se mantm em suspenso na parte inferior da coluna, mas ao chegarem sua poro superior, mais larga, caem em virtude da gravidade. Deste modo, as partculas so foradas a deslocarem-se, no turbilho de ar, no sentido do extremo da coluna, e quando o atingem voltam zona de trabalho que se situa na parte inferior daquela. A granulao conseguida custa da atomizao de lquidos granulantes, que so lanados sobre a suspenso das partculas, e o tempo necessrio para a granulao e secagem depende do rendimento dos atomatizadores e da temperatura do ar circulante. A Fig. 259 d ideia do funcionamento do aparelho.

Fig. 259. Aparelho de Dale Wursler A Aspecto geral; B Esquema; 1 Cmara de granulao; 2 Corrente de ar comprimido; 3 Sada de ar; 4 Tubo do atomizador; 5 Atomizador; 6 Entrada doar para atomizao

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Por este processo o granulado obtido fica perfeitamente seco e a laborao, alm de muito econmica, extremamente rpida, resultando que em 20 minutos se executa todo o ciclo de preparao que habitualmente leva 24 horas. Como veremos adiante, o mtodo pode servir para revestir grnulos com diversos materiais (protectores da aco do ar, protectores da desagregao gstrica, etc.). Pode servir ainda para revestir substncias muito frgeis, como as vitaminas A, D2, C, etc., e para a obteno de comprimidos de aco prolongada. A prpria lubrificao do granulado pode ser executada pelo mesmo processo. Aplicando o mesmo princpio, RAFF aconselha a preparao de um granulado universal, inerte, que conter o aglutinante e o desagregante dos comprimidos. Sobre esse granulado sero atomizados os princpios activos e, finalmente, os lubrificantes. Entre as vantagens do processo lembramos a enorme simplificao da manufactura, a melhor estabilidade da frmula, a possibilidade de incorporar perfeitamente corantes e a diminuio do tempo de desagregao dos comprimidos. Esta ltima vantagem parece provir apenas da menor quantidade de lubrificante que necessrio usar, pois que a distribuio daquele muito mais homognea. Os corantes podem ser adicionados no estado slido ou em soluo. O mtodo origina comprimidos mais brilhantes e duros do que os obtidos plos processos clssicos. .. :;- ',-',: , ' ::,-:- : t' . , .' .. 'O. -ii l ,': 7.2.1.2.3.4. Ensaio dos granulados Obtido o granulado, deve proceder-se ao seu ensaio, que incidir sobre a determinao da humidade, da porosidade, da resistncia e do teor em princpios activos. 1) Determinao da humidade Interessa largamente, pois necessrio saber qual o teor de gua existente num granulado que se vai comprimir para que a compresso decorra sempre nas mesmas condies, que devem ser as melhores. Assim, trabalha-se, por vezes, com 2%, 1%, ou at com 0,5% de humidade. A ausncia total de humidade dificulta a compresso do granulado. O controlo da humidade pode fazer-se por secagem na estufa a 100-105C, at peso constante, ou a 50C, trabalhando-se no vazio. O processo , porm, muito demorado, devendo ter-se presente que a secagem uma operao preliminar da compresso e que, geralmente, necessrio comprimir imediatamente aps ela. Mais rpido do que este processo , sem dvida, executar essa determinao pelo mtodo de KARL-FISHER (ver pg. 631). Tambm se tem proposto proceder determinao da humidade avaliando-se a constante dielctrica do granulado. O mtodo baseia-se no facto de a constante dielc-trica da gua ser muito maior do que a dos restantes constituintes do granulado e, portanto, as variaes do poder indutor especfico de um granulado hmido correspon-

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erem ao seu contedo hdrico. Para isso, determina-se a variao da capacidade de um condensador, entre cujas lminas se coloca a substncia em exame. Uma vez que o poder indutor especfico uma funo exponencial do grau de secagem, basta construir, previamente, um grfico padro, relacionando aqueles dois valores, num dado granulado. Com efeito, se em abcissas se inscrevem os logaritmos do grau de secagem (determinao feita na estufa a 100"C) do granulado, em diversas fases, e, em ordenadas, os correspondentes valores do poder indutor especfico, conse-gue-se um grfico que pode servir para avaliar, muito rapidamente e apenas por medida da constante dielctrica, o teor de gua do granulado em exame. Efectivamente: Peso do granulado seco Peso da gua 100-// ,: l '-, H

sendo H a perda de gua a 100"C da amostra analisada. Claro est que o granulado problema deve ter a mesma composio e ser obtido em condies idnticas s do granulado que permitiu construir o grfico padro. 2) Porosidade do granulado Esta determinao interessa largamente na preparao dos comprimidos, visto que quanto menos poroso for um granulado, isto , quanto menos enrugada, dentada ou frisada for a superfcie, mais denso se torna e mais facilmente escoa do distribuidor para a matriz. Por outro lado, um granulado muito poroso origina, regra geral, comprimidos mais friveis e mais facilmente desagregveis. quantidade de substncia slida, expressa em percentagem, em relao ao volume de granulado, d-se o nome de enchimento relativo ou embebio relativa, como lhe chama CARDOSO DO VALE. Como se compreende, o enchimento relativo do granulado variar inversamente com a porosidade, isto , quanto mais poroso for um granulado tanto menor ser o seu enchimento relativo. Se um gro no contiver poros, o seu enchimento relativo de 100%. O processo empregado na granulao tem muita influncia sobre a porosidade. Assim os granulados obtidos por compresso so menos porosos do que os conseguidos por granulao a hmido; os granulados obtidos atravs de tamis so mais porosos do que os preparados por passagem atravs de discos perfurados; a porosidade tanto menor quanto mais apertadas forem as malhas dos tamises ou dos discos. A determinao da porosidade pode ser feita avaliando-se as densidade.1; aparente e real dos gros. Para essa avaliao recorre-se ao picnmetro e calcula-se a densidade real, usando um lquido que molhe perfeitamente todos os contornos do gro, mas no o dissolva. Esse lquido deve ser muito pouco viscoso. Habitualmente, emprega-se o ter, se o granulado for de lactose.

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A determinao da densidade aparente ou fictcia consegue-se recorrendo a um lquido que, pela sua elevada viscosidade e tenso superficial, apenas determine o volume aparente, pois no penetra nos interstcios do grnulo. Para um granulado de lactose pode servir a vaselina lquida ou o propilenoglicol. O enchimento relativo ser dado pela expresso: loo-

em que dr representa a densidade real e da a densidade aparente. Por seu turno, a porosidade obtida subtraindo de 100 o valor do enchimento relativo. Nestas circunstncias, a porosidade de um granulado dada pela frmula: 100 (d -da) ' "-:BV"
;

*"

Suponhamos que a densidade real de determinado granulado era de 0,755 g.cm"3 e que esse produto tinha a densidade aparente de 0,502 g.cnr3. A porosidade seria de 33,5%, pois que 100 (0,755-0,502) - = 33,5 0,755 "' --. ' '"

- - ';

3) Dimenses das partculas A principal razo por que se deve proceder determinao do tamanho dos gros constituintes de um granulado estabelecer a frequncia de distribuio das dimenses daqueles. Se os granulados so constitudos por partculas esfricas o problema fcil de resolver, pois basta conhecer o valor dos dimetros. Entretanto, esta situao muito rara, e na maioria das vezes os gros apresentam formas irregulares, sendo mesmo assim possvel estabelecer a sua frequncia de distribuio. Por intermdio das tcnicas que indicmos a propsito dos Ps procede-se mensurao dos gros do granulado apresentando-se os dados por estabelecimento da relao que existe entre o seu tamanho e uma ou mais formas de expressar a sua distribuio. Na Tabela LXXVI indicamos dados de distribuio hipotticos para granulados, os quais se exprimem em peso de gros, em vez de nmero de gros, pois naturalmente mais simples pesar uma dada quantidade de gros retida num tamis do que proceder sua contagem.

703 Tabela LXXVI. Frequncia da distribuio de dimenso de partculas de um granulado hipottico Frequncia de Dimenses (tamis. 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 >1000 \im) 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 distribuio (%) em peso 6,0 16,0 19,0 25,0 ~ " 8,0 7,0 "-" 6,0 4,0 2,0 1,0 6,0 100,0 Percentagem cumulativa em peso 6,0 22,0 41,0 66.0 74,0 ' 81,0 87,0 91,0 93,0 94,0 100,0

Pela anlise da Tabela LXXVI observa-se que, por exemplo, existem 25% de gros com dimenses entre 300 e 400 |im, ou seja, que existem 66% de gros com dimenses inferiores a 400 u.m. Segundo esta tcnica, e a partir dos valores conseguidos na prtica, podem construir-se histogramas tomando em ordenadas os valores da frequncia (peso %) e em abcissas as dimenses das partculas. Podem fazer-se, ainda, grficos entre percentagens cumulativas ou os seus logaritmos e as dimenses das partculas. Quando as partculas ou gros so esfricos o seu volume fcil de determinar, S P .,., ' , 4 Tl :; , . ."V J. "^ ^ '. ' V = nr* = D3 ' >< '-::-' sendo r o raio e D o dimetro. Deste modo, o volume proporcional e dependente, directa e exclusivamente, do dimetro, j que constante e igual a 0,52. A esta 6 constante hbito dar-se a designao de factor volume/forma, representando-se pela notao av. Como a maioria das vezes os gros no so esfricos, calcula-se av pela seguinte equao: ;< : ' - :: V i '. ' , ,: O.. = -

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em que d o dimetro equivalente projectado, definido como sendo o dimetro de uma esfera que tenha a mesma rea de projeco que a partcula quando esta seja colocada na posio mais estvel, no plano horizontal e olhada por cima. Em regra este valor determina-se fotograficamente. Na Tabela LXXVII indicam-se, segundo FONNER et ai., os factores volume/forma e as densidades aparentes de partculas de 20-30 mesh, obtidas por diversos processos de granulao. Tabela LXXVII. Factores volume/forma e densidades aparentes de gros de 20-30 mesh, obtidos por diversos processos de granulao Misturador Granulao manual Granulador oscilante Moinho de Fitzpatrick em V (slido! Ilquido) a. d (aparente) 0,16 0,40 0,18 0,39 0,22 0,43 0,25 0,51

Adaptado de D. Fonner, G. Banker e J. Swarbrick J. Pharm. Sei., 55, 181, 1966 Como se pode deduzir da referida Tabela LXXVI tanto a densidade aparente como o factor volume/forma variam em funo do processo de granulao. A granulao a seco, executada com mquina de excntrico, originou, ainda segundo FONNER e colaboradores, gros com o mais baixo factor volume/forma (a =0,15) e a mais baixa densidade aparente (da = 0,37). 4) Resistncia dos granulados Chamaremos resistncia de um granulado propriedade que apresenta de se manter sem libertao de p, quando submetido a determinadas provas. Os ensaios efectuados baseiam-se, geralmente, na agitao do granulado em frascos, durante um perodo de tempo determinado, ao fim do qual se separa o p libertado. Habitualmente, o ensaio executado em frascos de 60 ml de capacidade, nos quais se deitam 30 ml de granulado, isento de p. Os frascos so agitados com determinado ritmo e em cada 2 minutos separa-se o p que se vai libertando. Considera--se bom o granulado que, nessas circunstncias, no origine mais de 10% de p, em relao ao seu peso. MNZEL, operando segundo este processo, verificou que eram muitos os factores que influam na dureza de um granulado. Assim, observou que os compostos hidrfilos davam granulados tanto mais duros quanto mais hidratado era o lcool u^ado na granulao, enquanto sucedia o inverso com as substncias lipfilas. Do ponto de vista de resistncia do granulado, a concentrao ptima da soluo de gelatina de granulao era de 4%. No grfico que a seguir se apresenta e que foi traado segundo o mencionado trabalho de MNZEL, v-se, em ordenadas, a percentagem de

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ranulado no destrudo e, em abcissas, o tempo de agitao em minutos. Do-se dois exemplos de compostos, um tipicamente hidrfilo, a lactose, outro lipfilo, a fenacetina (Fig. 260).

l? 15 Tempo em minutos Fig. 260. Variao da resistncia dos granulados em funo do tempo de agitao As curvas de 1 a 9 e de 10 a 15 correspondem, respectivamente, ao comportamento de granulados obtidos com 100 g de lactose (hidrfila) ou com 100 g de fenacetina (lipfila), s quais se adicionaram os seguintes lquidos de granulao: 1 10 g de gua 2 20 g de gua 3 9 10 g de sol. gelatina 4% 10 20 g de lcool 20 g de lcool de 25 4 20 g de absoluto 11 20 g de lcool de 95 12 20 g de lcool de 50 5 20 g de lcool de lcool de 50" 13 22 g de sol. amido solvel 14 33 95 6 11 g de sol. amido solvel 7 g de sol. amido solvel 15 17,5 g de sol. gelatina 16,5 g de sol. amido solvel 8 7,5 g 4% de sol. gelatina 4% um granulado obtido a seco. A curva 16 corresponde a

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Os granulados preparados a hmido com solues aglutinantes so mais resistentes do que os obtidos apenas com o concurso de lquidos puros. Por outro lado, um granulado tanto mais duro quanto menos poroso se apresentar, quanto menores forem os orifcios da placa perfurada por onde passou a pasta, quanto mais afastados estejam entre si esses buracos e quanto maior for a espessura da placa. Na indstria, um dos principais objectivos conseguir-se um granulado duro que, porm, no eleve demasiadamente o tempo de desagregao dos comprimidos com ele fabricados. Com efeito, se o granulado for duro, resiste bem s manipulaes, sem libertar p, o que sempre aconselhvel, no s pelo aspecto higinico, como ainda do ponto de vista econmico. 7.2.1.2.4. Compresso 7.2.1.2.4.1. Consideraes gerais Para fazer um comprimido preciso submeter o produto, convenientemente preparado, a uma presso exercida entre dois punes no interior duma cmara de compresso ou matriz, cujo fundo constitudo pelo puno inferior. O peso do comprimido funo da quantidade de produto admitido na matriz e, portanto, da posio do puno inferior quando se encontra na ponto mais baixo do seu curso. Essa posio pode regular-se de maneiras diferentes, consoante os tipos de mquinas de compresso. Com efeito, os comprimidos resultam da compresso entre dois punes verticais e uma pea perfurada, dita matriz. Como lgico, o peso do comprimido no determinado por pesagem individual, mas por um mtodo volumtrico, ou seja, pelo volume de granulado que fica aprisionado no sistema punes-matriz. Claro est que para que este sistema volumtrico seja suficientemente exacto necessrio que o produto apresente constncia de caractersticas fsicas, como a tenuidade e a densidade. Se isto for observado, o volume e o peso da mistura a comprimir mantero uma relao constante, tendo ento os comprimidos o mesmo peso (') para cada regulao efectuada, o que perfeitamente exequvel ajustando o curso inferior do puno de baixo. Por outro lado, um plano rasante, que pode ser o distribuidor do p (tremonha ou tolva), como acontece nas mquinas de excntricos, ou uma pea prpria, como sucede nas mquinas rotativas, elimina o excesso de granulado que fica sobre a matriz, antes da compresso. Numa mquina de excntrico, o puno superior desce e comprime a mistura que se encontra na cmara de compresso formada na matriz, levando aquela mistura a um 1) O peso de um comprimido raras vezes absolutamente idntico ao seguinte. Quando falamos em pesos iguais queremos referir pesos semelhantes, dentro dos limites de tolerncia aceites e de que adiante trataremos (ver Verificao dos comprimidos).

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grau de dureza regulvel (pelo aumento ou diminuio do seu curso) e voltando, depois, posio inicial. Simultaneamente, o puno inferior sobe, vindo rasar o plano superior da matriz e, deste modo, o comprimido elevado e expulso, recomeando novo ciclo de operaes. A dureza dum comprimido resulta, por conseguinte, da presso exercida sobre o granulado pelo puno superior e depende, portanto, da posio do puno superior quando est no ponto mais baixo do seu curso, posio essa tambm regulvel. Dessa compresso resulta frico e atrito com desenvolvimento de calor. Se a compresso fosse adiabtica, quer dizer, se no houvesse trocas trmicas com o exterior, a temperatura no seio do p poderia atingir 300 ou 400C, o que levaria alterao da maior parte dos seus constituintes. Mas, como a compresso se d em condies isotrmicas, o p s aumenta muito ligeiramente de temperatura. Mesmo assim, certas substncias, como a aspirina, podem ser hidrolisadas durante o processo, devido ao calor libertado. Por outro lado, se a compresso for muito exagerada, no s se fatiga a mquina, o que pode determinar a ruptura das peas essenciais, como tambm h o risco de se produzirem comprimidos no desagregveis. Deve, por isso, regular-se a compresso, de acordo com as possibilidades de aglutinao do p e com o uso a que o comprimido destinado. Duma maneira geral, um comprimido deve ficar intacto quanto se deixa cair da altura de um metro sobre um soalho, mas, por outro lado, deve ser facilmente quebrado entre os dedos, dando uma fractura ntida. O estudo aprofundado do fenmeno fsico da compresso durante a preparao da forma farmacutica que nos ocupa tem sido efectuado por vrios investigadores, dos quais salientamos HIGUCHI e colab., ARAMBULO e colab., RAFF e colab., e SHLANTA e MILOSOVICH. Desde j salientamos a importncia do chamado ngulo de repouso, que traduz a facilidade de escoamento de um p ou granulado, do distribuidor da mquina para a sua matriz. DALLAVALLE, que citamos atravs de MACEK, define ngulo de repouso (ver pg. 627) como o ngulo da base do cone formado quando um material granulado ou em p cai livremente de um orifcio sobre uma superfcie plana. Esta propriedade tem sido estudada por NELSON nos granulados a comprimir. Dos seus estudos apurou--se que o fluxo de queda depende das foras de frico que existem entre as partculas granuladas, da distribuio das partculas de diferente tamanho, da quantidade de lubrificantes e de outros adjuvantes e, provavelmente, ainda, de vrios outros factores. Mais recentemente, FONNER et ai. estudaram a influncia do mtodo de granulao sobre o valor do ngulo de repouso. No que diz respeito desagregao dos comprimidos, tem papel muito importante o volume total dos espaos intersticiais entre os gros que vo ser comprimidos. Evidentemente que a desintegrao ser tanto mais rpida quanto maior for a superfcie exterior dos comprimidos e, por isso, estes devem ser, em regra, de forma lenticular e no plana.

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7.2.1.2.4.1.1. Adeso e coeso das partculas Ao admitirmos que sob uma presso determinada exercida entre dois punes e uma matriz uma dada quantidade de p ou de granulado origina um aglomerado slido de forma bem definida, temos de pensar nas foras que se exercem entre as partculas comprimidas, as quais justificam a sua adeso e coeso. Este problema pode ser subdividido, considerando-se, por um lado, as foras manifestadas entre as partculas dos ps durante a granulao e, por outro, a textura do prprio granulado ou mesmo do p directamente compressvel, na mquina compressora. No que diz respeito s foras de coeso e adeso manifestadas entre as partculas do p a granular, pode afirmar-se que nestes ltimos anos se tem esclarecido suficientemente o seu modo de interligao, muito em particular nos granulados obtidos por via hmida. Assim, sabe-se hoje que a humidade desempenha papel preponderante na adeso, formando-se verdadeiras pontes de lquido entre as partculas do p, o que permite que se obtenham gros perfeitamente coesos. A humidade intergranular pode dispor-se de vrias formas, designadas por estado pendular, estado capilar, estado Fig. 261. Diagrama do funicular e em gotculas. No estado pendular a humidade TrcuaT(jee um358? em forma Pontes entre as P31*111118 do P' as 1uais flcam ligadas presena de um lquido, umas s outras, conforme se mostra na Fig. 261 (A). Segundo Barlow, c. G. gstas pomes lquidas que mantm as partculas coesas Chem. Engr. Lond. n.- 220, , _ . , . ., CE196 (1968) devem-se a tenso superficial e presso capilar negativa, ocor rendo aquando do humedecimento dos ps. Quanto o espao entre as partculas fica totalmente cheio pelo lquido de granulao a ligao devida tenso superficial das partculas e presso capilar negativa atravs do espao lquido, denominando-se estado capilar (Fig. 261 C). A fora de tenso neste caso cerca de trs vezes mais forte do que no estado pendular. O estado de transio entre o pendular e o capilar denomina-se funicular (Fig. 261 B). Finalmente, se a quantidade de lquido for aprecivel, as partculas podem corresponder a ilhotas no seio da fase lquida. A coeso manifesta-se a apenas por aco da tenso superficial da gotcula, pois no existem foras de atraco intergranular (Fig. 261 D). Durante a secagem do granulado permanece sempre alguma humidade residual e formam-se, ento, pontes slidas entre os gros, o que se deve quer fuso das pontes nas reas de contacto entre as partculas, quer presena de agentes aglutinantes, quer cristalizao de materiais dissolvidos. Teremos, assim, pontes slidas, constitudas por ligaes originadas por fuso parcial de componentes do sistema, ligaes produzidas por aglutinantes que endurecem e por cristalizao de substncias dissolvidas nas solues aglutinantes.

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Assim, a aco ligante que o polioxietilenoglicol 4000 apresenta, em relao s partculas constituintes de um p, pode explicar-se pelo facto de se tratar de uma substncia facilmente fusvel (p. f. 53-56C), o que justifica o seu uso como aglutinante em comprimidos numa concentrao de cerca de 20%. Entre os aglutinantes que endurecem, produzindo pontes slidas, so de citar a polivinilprolidona, a gelatina e a carboximetilcelulose. Trata-se de colides lifilos que se utilizam sob a forma de soles e que facilmente originam os respectivos geles. A formao de pontes slidas devida cristalizao de substncias dissolvidas um fenmeno que se observa na granulao a hmido, em que parte do material granulado se dissolveu na soluo de granulao. A resistncia destas pontes cristalinas depende no s da quantidade de substncia cristalizada, mas tambm da velocidade de cristalizao que pode condicionar a sua estrutura. Compreende-se, mesmo, que ao formarem-se esses cristais a velocidade de secagem tenha importncia decisiva na coeso operada, pois uma secagem lenta leva a que os cristais cresam livremente, enquanto que uma secagem rpida produz cristais de mais diminutas dimenses. Finalmente, pode operar-se a formao de pontes slidas por deposio de partculas coloidais que se encontram em disperso no lquido de granulao. Ao dar-se a evaporao desse lquido, as substncias em disperso so transportadas para os pontos entre as partculas de p e a mantidas por foras capilares. Depois da secagem, as partculas ficam ligadas entre si por foras moleculares associadas, algumas vezes, a camadas de adsoro ou a foras electrostticas. A Fig. 262 um diagrama que explica o efeito das foras elctricas sobre as partculas de pequenas dimenses. Fig. 262. Efeito das foras Na ausncia de lquidos, portanto numa granulao a seco, so elctricas sobre particularmente as foras de atraco molecular as responsveis pela adeso partculas das partculas entre si. Entretanto, enquanto que as foras de atraco do tipo valncia quase no afectam o processo, so principalmente as foras de V AN DER WAALS que permitem a ligao entre as partculas, designadamente sempre que estas estejam a distncias da ordem de 1000 . Com efeito, pode gerar-se certa carga electrosttica devida frico das partculas, ou formar-se durante a reduo de tamanho destas, ou ainda ser proveniente da fixao de materiais inicos na superfcie daquelas. Por outro lado, a par desta induo de dipolos, h que lembrar a possibilidade da formao de pontes de hidrognio (o que ocorre em muitos compostos, como os lcoois cetflico e estearlico, o cido brico, etc.) e ainda o facto de certas formas ressonantes dos compostos poderem exibir uma ligao dipolo-dipalo, como acontece com o cido benzico.

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Na Tabela LXXVIII indicam-se, para vrios tipos de compostos, os gneros de ligaes intermoleculares que correntemente exibem. Tabela LXXVIII. Ligaes intermoleculares correntemente exibidas por diversos compostos Grupo funcional cido lcoo l Fenol Amida Amina Aldedo Cetona ster Halognio Exemplos Ac. ctrico, nicotnico, esterico, tartrico, acetilsaliclico Inositol, lcool estearlico, sorbitol Fenol, resorcina, timol Acetamida, nicotinamida, ureia, fenacetina Codena, morfina, glicina Hidrato de Principal tipo de ligao Pontes de Pontes de hidrognio ou dipolodipolo dipolodipolo

As foras intermoleculares de natureza electrosttica apresentam nveis energticos relativamente baixos quando comparados com as foras de atraco interatmicas, pois cifram-se entre l e 10 Kcal. mole~'. A sua intensidade pode ser determinada recorrendo s equaes seguintes: F =A. D 24. a2 F=B. (quando a < 1000 )

(quando a > 2000 )

em que A e B so constantes caractersticas do material, D o dimetro das partculas e a a distncia mdia entre elas. Como se compreende, estas foras adquirem valor muito mais elevado medida que as partculas se aproximam, acontecendo que sempre que a distncia entre elas seja inferior a 100 , o que pode suceder aps a compresso, a atraco seja bastante notria. Este fenmeno constitui o fundamento da interpretao terica de MARSHALL acerca da compresso. Segundo este autor, a formao de um comprimido deve-se a uma diminuio da energia livre de superfcie do p ou granulado, correspondendo, pois, a uma reduo do grau de heterogeneidade do sistema bifsico, que passaria a apresentar algumas das caractersticas dos corpos slidos.

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MARSHALL designa o processo de obteno de um comprimido por compactao e considera-o dividido em duas fases: a compresso, durante a qual ocorrem fenmenos fsicos de diferente natureza dos quais resulta uma maior aproximao entre as partculas e um aumento do grau de contacto entre elas, e a consolidao, em que a energia livre de superfcie das partculas slidas diminui devido formao de ligaes slido-slido. A primeira fase da compresso corresponde reduo da quantidade de ar existente entre as partculas do p, o que se processa com maior ou menor facilidade consoante diversos factores, designadamente a forma cristalina e a granulometria por ele apresentada. Com efeito, vimos atrs que a compresso directa de ps depende em larga medida do seu sistema de cristalizao, podendo dizer-se que os ps cristalizados no sistema cbico tm largas probabilidades de serem directamente compressveis. Na realidade, todos os cristais que apresentem um nmero importante de faces planas e arestas vivas, reunidas em conjuntos mais ou menos compactos, comprimem melhor do que os cristais que exibem uma forma tendente para a esfera, em que mnima a relao superfcie/volume. Em virtude do que se disse, compreensvel que as substncias que apresentam densidades aparentes superiores a l, ou seja, as substncias cuja forma cristalina se aproxima da esfera, sejam, em regra, dificilmente compressveis. Por outro lado, os materiais a comprimir so geralmente misturas de ps que, com relativa frequncia, foram submetidos a uma pulverizao. Deste modo, as partculas apresentam uma configurao irregular, pelo que originam empilhamentos desordenados e que contm, ainda, uma determinada quantidade de ar. Todavia, e no que diz respeito granulometria, importante lembrar que nem todas as partculas do p tm o mesmo dimetro. Assim, o grau de desordem do empilhamento em certa medida compensado pela existncia de partculas de menores dimenses que, colocando-se nos espaos livres existentes entre as mais volumosas, promovem uma melhor eliminao do ar e tornam o material a comprimir mais compacto. Ainda a propsito da granulometria, parece que seriam as partculas com dimetros mdios superiores a 420 ujn as que melhores resultados dariam no que diz respeito a uma mais forte coeso. Segundo LAZARUS e LACHMAN, seria til uma percentagem de 75% de partculas de p de dimetro mdio superior a 420 um para que a compresso decorresse em boas condies. Estes autores chamam, porm, a ateno para o facto de se conseguir maior resistncia com partculas pequenas sempre que a compresso se exera sobre cristais simples. Na prtica, pode dizer-se que, em regra, as partculas com dimetros mdios compreendidos entre 2000 e 250 |im (10-60 mesh) comprimem bem, encontrando-se j dificuldades se os dimetros se situam entre 250 a 75 |im (60-200 mesh). Aps a ocorrncia do j referido rearranjo espacial das partculas, manifestam-se, devido ao progressivo aumento da fora de compresso exercida, alteraes significativas da respectiva configurao. Assim, as que so predominantemente plsticas ou elsticas deformam-se, adaptando a sua forma das partculas anexas. Nestas circuns-

712 tncias, ao aumento da superfcie especfica corresponde, tambm, um acrscimo do grau de contacto entre elas. Paralelamente, a deformao do material acompanhada pela eliminao, em maior ou menor grau, do ar existente no interior das prprias partculas, ou seja, verifica-se tambm uma diminuio da j reduzida porosidade do p ou granulado. Na realidade, a porosidade dos materiais a comprimir outra importante questo a pr em relao fora de coeso apresentada entre as partculas, reflectindo--se na dureza final do comprimido. De facto, quanto mais poroso for um material mais difcil se toma a coeso e menos resistentes ficam os comprimidos com ele obtidos. Mas nem todos os materiais sofrem deformao quando submetidos aco de uma fora exterior. De facto, habitual considerar um segundo grupo de produtos que, ao contrrio dos anteriores, so rgidos e dificilmente deformveis. Estes compostos manifestam maior tendncia para a rotura, pelo que o aumento do grau de contacto entre as partculas conseguido custa da respectiva fractura. E do mesmo modo que na primeira fase, de empilhamento e reordenao, as partculas de menores dimenses desempenham um papel fundamental, tambm nesta segunda fase se lhes atribui uma aco relevante, j que apresentam, por si s e independentemente das caractersticas do produto, elevado grau de plasticidade. Em resumo, durante a compresso as superfcies dos grnulos ou das partculas do p aproximam-se entre si tanto por reduo de tamanho como por deformao plstica, sendo este fenmeno acompanhado pelo aumento da superfcie especfica das partculas (relao entre a superfcie e a massa das mesmas). Esta grandeza afecta, em certa medida, a facilidade de compresso e a resistncia do comprimido obtido. Assim, HIGUCHI observou que a progressiva compresso de ps ocasiona uma elevao da superfcie especfica at um valor mximo, passando esta a diminuir com a continuao do aumento da presso. Na Fig. 263 mostram-se claramente as relaes aludidas. A principal consequncia do aumento do grau de contacto entre as partculas a diminuio da energia livre de superfcie do p resultante da criao de ligaes slido/slido. A natureza destas interaces depende das caractersticas do prprio p, mas sabe-se actualmente que a coeso e/ou adeso das partculas se deve s ligaes de Van der Waals. Todavia, os compostos inicos Fig. 263. Influncia da presso constituem uma excepo, pois apresentam simultaneamente um sobre a superfcie especfica de efeito de polarizao superficial. partculas de cido acetilsaliclico, lactose e sua A facilidade de agregao das partculas depende ainda, e mistura. Segundo T. Higuchi et ai J. semelhana do que referimos a propsito da granulao a hmido, da possibilidade de formao de pontes slidas resultantes da fuso parcial de alguns compostos, ou da cristalizao de substncias dissolvidas quer no lquido de aglutinao, quer na prpria humidade residual do produto. A este propsito, refere-se que as presses elevadas exercidas em alguns

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pontos do comprimido podem originar um aumento da solubilizao. Na realidade, a humidade desempenha uma aco importante na agregao das partculas de um p, pois sabe-se que a incluso de compostos hidrossolveis numa determinada frmula facilita a obteno de comprimidos. Por outro lado, se as partculas tiverem algum revestimento superficial devido a adjuvantes, atraem-se melhor depois da presso sofrida, uma vez que essas pelculas so penetradas pelas arestas dos cristais e simultaneamente se geram cargas devidas ao deslizamento e frico operada entre os ps ou granulados e as paredes da matriz. Do mesmo modo, pode aqui haver factores mecnicos que condicionem uma mais forte ligao entre as partculas, pois certos adjuvantes, como as celuloses modificadas, originam uma estrutura esponjosa ou fibrosa que retm as partculas mediante o entrelaamento de filamentos. As observaes assinaladas podem explicar-se pelo aumento da superfcie especfica Resultante da criao de novas superfcies devido ao esmagamento cristalino. J a diminuio da superfcie especfica a partir de certos valores de presso s se compreende admitindo a adeso das partculas por influncia das foras de Van der Waals. Assim, para cada tipo de partculas dever existir uma presso crtica em que so mximas as foras de adeso e coeso. A Tabela LXXIX indica vrias caractersticas fsicas dos ps, entre as quais a sua densidade aparente. Depreende-se da sua observao o interesse que apresenta a escolha da variedade comercial mais adequada a cada caso. Tabela LXXIX. Caractersticas fsicas de alguns ps relacionadas com a sua facilidade de escoamento Densidade aparente Escoamento do distribuidor 3 Produto (g- (-'m- ) Tipo de p para matrizes Amido de trigo Bicarbonato de sdio Carbonato de clcio Caulino Cloreto de sdio Fosfato de clcio Hidrxido de f magnsio xido de titnio Talco 0,56 0,96 1,08 0,92 0,36 0,48 1,10 0,99 1,31 0,56 0,56 0,67 0,19 Muito fludo Coeso e fludo Grnulos uniformes Coeso e fludo Coeso Rudo Grnulos uniformes ou grnulos fludos e p Grnulos uniformes Grnulos muito fludos Fludo Coeso Fludo Fludo e coeso Pode diminuir a facilidade de escoamento por ser higroscpico. Pode diminuir a facilidade de escoamento por ser higroscpico. Fraco escoamento quando proveniente de pacotes. Fraco escoamento quando proveniente de pacotes. Forma aglomerados com humidade relativa de 40-50%. Material pulverulento. Pode diminuir a facilidade de escoamento por ser higroscpico. Material pulverulento e higroscpico. Muito fraco escoamento quando proveniente de pacotes. Bom escoamento e excessiva pulverulncia nas duas variedades.

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.2.1.2.4.1.2.

Comportamento do material elstico ou plstico a comprimir

Ao dar-se a compresso observa-se que Iodos os materiais a comprimir esto sujeitos a apresentarem alguma deformao do tipo elstico, tendendo a retomar a forma inicial logo que cesse a presso sobre eles exercida. Assim, num material com comportamento estritamente elstico, observa-se que aps a compresso houve retomo forma e volume originais, no tendo qualquer espcie de importncia as foras de ligao que se formaram durante a compresso. Felizmente, este caso extremo, que pode ser exemplificado com partculas de antracite ou de poliestireno, extremamente raro, havendo, em regra, deformao do tipo plstico ao dar-se a compresso. De acordo com SF.TH, que citamos atravs de CAVACO, podemos classificar como se segue o comportamento das partculas durante a compresso: 1.Comportamento elstico ideal sempre que os produtos submetidos compresso diminuem de volume, retomando-o logo que aquela cessa; 2." Comportamento plstico ideal quando o produto comprimido conserva o volume que apresentava no momento em que se deu a compresso mxima; 3.Comportamento misto plstico-elstico quando aps a compresso o produto retoma facilmente o volume inicial; 4. Comportamento de deformao lenta (fluage) quando as substncias s apresentam uma reduo instantnea de volume no incio da compresso, reduzindo-se este, progressivamente, medida que aquela decorre. Como se deduz do que se escreveu, as substncias muito dificilmente compressveis tm um comportamento predominantemente elstico, enquanto que as que so facilmente compressveis apresentam evidente deformao do tipo plstico. Compreende-se, tambm, que para certas substncias que exibam aprecivel comportamento elstico possa dar-se o descabeamento dos seus comprimidos, pois as foras de coeso entre os estratos constituintes daquelas no se opuseram suficientemente tendncia do p para retomar o seu volume inicial. - 7.2.1.2.4.2. Mquinas de compresso Quando se trabalha em pequena escala, como no domnio da oficina de farmcia, podem utilizar-se mquinas compressoras manuais, de que existem vrios modelos fabricados, por exemplo, na Blgica (Atelier de Construction Paret), na Inglaterra (Manesty Machines, Ltd.), na Alemanha (Graefen; Hans Blache, Furbinato G.M.B.H.), etc. -

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J a indstria farmacutica s utiliza mquinas automticas, as quais so de dois tipos: mquinas de excntrico, as mais utilizadas, e mquinas rotativas, empregadas apenas para grandes produes. Mquinas de excntrico ou alternativas As mais simples so constitudas por dois punes, um inferior e outro superior, por uma cmara de compresso ou matriz, cujo fundo formado pelo puno inferior, e por uma pea mvel distribuidora do p, vulgarmente denominada tolva, tremonha ou distribuidor. Os punes e matrizes so de ao temperado especial e algumas vezes o puno superior tem gravado o nome do laboratrio ou o do medicamento a preparar. As Figs. 264 e 265 representam duas mquinas de excntrico. O trabalho destas mquinas para fabricar um comprimido compreende quatro tempos principais, cuja descrio retiramos, com a devida vnia, de um trabalho de BOUVET: No primeiro tempo, encontrando-se os dois punes afastados ao mximo, o distribuidor desliza entre os punes, sobre a mesa da mquina, e, passando por cima da matriz, enche o espao criado pela descida do puno inferior com o produto a comprimir.

Fig. 264.

Mquina de excntrico, manual (Manesty)

Fot. Abel Roldo

Flg. 265. Mquina de excntrico

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No segundo tempo o distribuidor retira-se rapidamente para trs ou para o lado, segundo os casos, enquanto o puno superior desce e o inferior se conserva imvel, dando-se ento lugar compresso. No terceiro tempo o puno superior sobe e o puno inferior eleva o comprimido at ao nvel da mesa da mquina. No quarto tempo o comprimido empurrado para o sistema de evacuao pelo bordo da pea mvel e, como durante este tempo o puno inferior tomou a sua posio mais baixa, o granulado pode novamente encher a matriz, recomeando o ciclo. Na mquina de excntrico o movimento vertical alternativo do puno superior assegurado por um sistema inteiramente comparvel ao que, num motor de exploso, acciona o pisto por meio de uma biela. Na sua extremidade inferior est fixado o puno superior, que equivale ao pisto. O sistema de excntrico foi escolhido porque o nico, neste tipo de mquina, que permite uma rapidez de cadncia suficiente para um rendimento interessante. O movimento do puno inferior comandado por um sistema de alavancas. A Fig. 266 (I e II) esquematiza as operaes mencionadas.

v S\ ti

Fig. 266-1. Movimento dos punes durante a compresso A = formao da cmara de compresso B = carga C = compresso D = expulso

Fig. 266-11. Movimento do distribuidor durante a compresso 1 e 2 Carga; 3 Compresso; 4, 5 e 6 Expulso

Naturalmente que necessria uma forte compresso para que os ps ou os granulados aglutinem e originem um comprimido. Em mdia, a presso necessria para obter um comprimido vulgar de 1500 a 2000 quilos por cm2. As mquinas de excntrico so susceptveis de exercerem presses muito superiores, o que traduz a sua potncia. H, frequentemente, mquinas cuja potncia de 40-50 toneladas. Como o esforo de compresso exercido durante um perodo de tempo muito curto e o volante da mquina armazena energia, a fora absorvida pela mquina de poucos cavalos-vapor (geralmente 4 ou 5 C.V.).

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O nmero de punes muito varivel, havendo mquinas com 10 ou mais punes (5 inferiores e 5 superiores) e, como se compreende, o dimetro destes varia em razo inversa com o seu nmero. A cadncia destas mquinas anda geralmente roda de 60 a 90 compresses por minuto e o seu rendimento, ou seja o nmero de comprimidos obtidos por minuto, igual ao produto da cadncia pelo nmero de punes (cerca de 5000 comprimidos/hora por cada par de punes). Estas mquinas tm normalmente um compensador, quer dizer, um sistema destinado a evitar a blocagem da mquina quando a presso superior potncia disponvel. Geralmente, constitudo por uma simples mola, cuja tenso regulada para a potncia mxima; quando esta ultrapassada, a mola absorve o excesso de presso. O sistema compensador pode ainda ser constitudo por um pisto que repousa em leo, que se esvazia quando haja blocagem da mquina. H ainda mquinas em que a compensao constituda por um pisto repousando em leo ou em gua, sobre o qual h ar comprimido. Quando, porm, no h compensador, evita-se a blocagem fazendo rodar a mquina, mo, em sentido contrrio. Para utilizar a mquina comea-se por faz-la girar, mo, observando-se se todas as peas deslizam sem atrito. Fazem-se depois alguns comprimidos, determinando-se o peso mdio sobre 20 unidades. Se este no estiver certo, regula-se a posio do puno inferior at que o peso do p ou do granulado admitido na matriz seja o exigido. Uma vez acertado o peso, regula-se a compresso, fazendo-se variar a posio do puno superior. Existem no mercado diversos tipos de mquinas de excntrico: Courloy, Frogerais, Beloni, Stokes, etc. Mquinas rotativas Nestas mquinas os punes inferiores e superiores, assim como as matrizes, so montados face a face sobre a mesma coroa circular, animada de movimento contnuo sempre no mesmo sentido. Durante uma volta efectuam-se os seguintes movimentos: Num determinado ponto da coroa circular tem lugar a compresso, mas, nestas mquinas, o comprimido resulta de uma presso gradual exercida nas duas faces e no de uma fora brusca aplicada unicamente de cima para baixo, como acontece nas mquinas de excntrico. Desta progressividade da compresso resulta um comprimido com uma estrutura mais homognea e que ficar com menos ar retido entre os seus poros. Seguidamente, o puno inferior levanta o comprimido, que expulso um quarto de volta depois. Em seguida o puno inferior baixa e, num ponto diametral mente oposto quele em que se produz a compresso, tem lugar o enchimento. Entre tanto, o puno superior j se elevou de modo a passar por cima do distribuidor fixo, voltando os punes a aproximarem-se progressivamente para realizar a compresso mxima no fim da volta, e assim por diante. ,

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Habitualmente, estas mquinas tm 16 matrizes e 32 punes e apenas um distribuidor. Tal como nas mquinas alternativas, cada matriz pode estar ainda preparada para receber mais do que um par de punes. Uma mquina rotativa pode chegar a ter 2 a 3 distribuidores e 40 jogos de punes e matrizes, dando a coroa circular cerca de 10 voltas por minuto (15 a 20 em alguns casos). Por isso os rendimentos chegam a atingir 100000 comprimidos por hora e mesmo mais (at 250000 em modelos aperfeioados, como nalgumas mquinas construdas pela firma norte-americana F. J. Stokes Machine Company). A potncia despendida menor do que nas mquinas alternativas, sendo habitualmente de 5 a 10 toneladas. No comrcio encontram-se mquinas rotativas que permitem fazer a compresso em dois pontos (rotativas duplas) tal como esquematicamente se indica na Fig. 267. As mquinas rotativas tm as seguintes vantagens: maior rendimento; facilidade de produo de comprimidos de grande dimetro (at 2 cm); enchimento mais fcil das matrizes; , comprimidos mais homogneos; Flfl. 267. eliminao, praticamente completa, das vibraes pela transformao Movimentao dos comprimidos numa do movimento alternativo em movimento circular; Entre os inconvenientes mquina contam-se: rotativa dupla o preo, que duas a trs vezes superior ao de uma mquina de excntrico; impossibilidade de se prepararem comprimidos de formas e dimenses variadas, atendendo ao tempo que seria exigido para proceder mudana dos punes e matrizes; as cabeas dos punes podem gastar-se de um s lado. As Figs. 268 e 269 representam mquinas deste tipo e suas fases de trabalho. Entre os principais tipos de mquinas rotativas citamos: Frogerais (francesa), Courtoy (belga), Stokes e Colton (americanas), Beloni (italiana), Korsch e Fetle (alems) e Manesty (inglesa). Punes e matrizes Os punes empregados nas mquinas de compresso so de ao inoxidvel, podendo ter as cabeas cromadas ('). Podem ser de seco circular ou apresentarem outras formas, como triangular, quadrangular, oval, poligonal, etc. (2). (') Para casos especiais (comprimidos efervescentes) podem usar-se punes revestidos de teflon njiitelrafluoroetileno) nas suas superfcies compressoras. (2) Habitualmente reservam-se os punes circulares para a obteno de comprimidos destinados uso interno, enquanto que os punes de seco angular so preferidos para medicamentos destinados a serem usados para aplicao externa. Este princpio, defendido por FRENDENBURG, no sofreu ainda ratificao internacional. . -, . . > H :. (pol

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Fig. 268. Mquinas rotativas 1Manesty (16 punes); 2 Colton de grande produo

Flg. 269. Pormenor de compresso de uma mquina rotativa 1 Carretel de alinhamento dos punes superiores; 2 Pea ligada mola; 3 Guia dos punes superiores; 4 Punes superiores; 5 Parafuso de fixao das matrizes; 6 Punes inferiores; 7 Plano inclinado para expulso dos comprimidos; 8 Guia dos punes inferiores; 9 Regulao do plano inclinado

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Pelo facto de serem mais facilmente manipulados e por ser tambm mais fcil a deglutio dos comprimidos, empregam-se normalmente punes de seco circular. A superfcie compressora pode estar gravada com dizeres referentes ao nome da especialidade, laboratrio preparador, fim a que se destina o comprimido (uso interno, externo, hipodrmico, sublingual, etc.), dosagem, etc., mas habitualmente polida e lisa, o que facilita a preparao dos comprimidos. A superfcie compressora pode tambm ser escavada (punes cncavos que se empregam, de preferncia, na preparao de drageias). As matrizes, que tambm so de ao inoxidvel, podem apresentar-se revestidas por carboneto de tungstnio, material que as torna muito mais resistentes, mas que tambm lhes eleva considera-velmente o preo. As mquinas de excntrico podem possuir matrizes com um ou mais pares de punes (matrizes mltiplas). Na Fig. 270 representa-se uma matriz Fig. 270. Matrizes e punes com trs pares e uma outra com sete pares de punes. O dimetro dos punes deve estar relacionado com o peso dos comprimidos a obter e, por outro lado, com a tenuidade do granulado empregue, como j atrs dissemos. Na Tabela LXXX indicam-se as relaes rigorosas entre o peso dos comprimidos e os dimetros dos punes a empregar. No caso dos punes serem escavados deve observar-se, ainda, uma relao entre o seu dimetro e a sua curvatura. Isto tem especial interesse na fabricao de drageias, como adiante veremos. Tabela. LXXX. Relao entre o peso dos comprimidos e o dimetro dos punes Peso De dos comprimidos em gramas 0,06 a 0,10 0,10 a 0,12 0,12 a 0,15 0,15 a 0,20 0,20 a 0,30 0,30 a 0,40 0,40 a 0,55 0,55 a 0,70 0,70 a 0,80 0,80 a 0,90 0,90 a 1,00 ; Dimetro dos punes em milmetros 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

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7.2.1.2.4.3. Fsica da compresso Vimos at aqui que os granulados, certos cristais e, de um modo geral, as partculas dos ps, eram susceptveis de se comprimirem quando sobre eles actuasse uma fora adequada. Vimos, ainda, que determinados factores, como o tamanho das partculas, a porosidade, a presena de aglutinadores e o comportamento plstico ou elstico do material a comprimir condicionavam o resultado da operao. Sabemos tambm que as mquinas compressoras podem produzir presses mais ou menos elevadas, mas o valor das presses exercidas s apreciado de um modo indirecto e pouco exacto na maioria desses aparelhos. Com efeito, os fabricantes de mquinas de comprimir limitam-se a indicar a presso total que exercida sobre a base dos comprimidos. Ora, este conhecimento precioso mas incompleto e s seria integralmente verdadeiro se se tratasse da compresso de um lquido. Nesse caso, isto , se tivssemos a matriz cheia de um lquido, a presso exercida pelo pisto repartir-se--ia uniformemente sua superfcie, de acordo com o princpio de PASCAL. Entretanto, a situao com que se depara na fabricao de comprimidos completamente diferente, pois a presso recebida distribuda irregularmente atravs das partculas slidas a comprimir. Sendo assim, h diferenas notrias da distribuio, manifestadas ao nvel das paredes da matriz e cabea dos punes, o que origina uma diferena na fora de coeso dos grnulos, em funo dos planos dos comprimidos e segundo a direco da fora de compresso. Por outras palavras, se fossem executados ensaios de clivagem nos comprimidos segundo determinados planos, verificar-se-ia uma desigual repartio das foras de compresso, havendo zonas mais duras do que Flg. 271. Distribuio das foras outras. Em regra, a fora global de uma mquina definida em funo da presso no decorrer da compresso. Segundo exercida ao nvel do puno superior, de acordo com a figura 271. Essa E. Nelson J. Am. Pharm. Ass. Sei. ed., presso (A) distribui-se sobre a matriz (C) e ao longo das paredes desta, onde exerce forte atrito (D), actuando, por fim, sobre o puno inferior (E). Como este se encontra fixo, constitui um plano de resistncia que exerce uma fora igual, mas de direco oposta. Assim, compreensvel que o comprimido resultante apresente zonas onde a presso foi mais forte e outras onde aquela incidiu com menor intensidade. Deste modo, na prtica, trabalhando-se com mquinas de excntrico, obtm-se comprimidos em que as zonas de alta presso se situam periferia e na sua parte central.

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Estudos conduzidos por NELSON et ai. mostraram, para granulados de sulfatiazol, que havia uma considervel diferena entre a fora exercida pelo puno superior e inferior de uma mquina de excntrico, a qual era de 1390 Kg e 760 Kg, respectivamente. A adio de estearato de clcio a 2%, como lubrificante, reduziu substancialmente as diferenas de fora entre os punes, pois estas passaram a ser de 1010 Kg e 980 Kg, respectivamente. Nestas circunstncias, estes autores introduziram uma notao para apreciar o valor de um lubrificante, a qual dada pela relao: Presso mxima (ou fora) exercida pelo puno inferior = : Presso mxima (ou fora) exercida pelo puno superior
R

Assim, para um dado sistema a comprimir, o melhor lubrificante ter um valor prximo da unidade. Na Tabela LXXXI indicam-se valores tpicos de R para vrios lubrificantes utilizados numa concentrao de 2%. Chamamos a ateno do leitor para a Tabela LXXI (pg. 673), cujos valores coincidem, como lgico, com os que agora mencionamos. A aco lubrificante que estamos a considerar exerce-se, essencialmente, diminuindo o

Tabela LXXXI. Valores mdios tpicos de R para vrios lubrificantes utilizados na concentrao de 2% Lubrificante R Lubricante K Estearato de magnsio Parafina Estearato de clcio Estearato de zinco Monoestearato de glicerilo cido esterico 0,93-0,95 0,90-0,96 0,94 0,94 0,90 0,90 lcool cetlico Monopalmitato de glicerilo Talco Grafite cido brico Amido de milho 0,87-0,90 0,89 0,85 '-'' 0,83 0,76 0,68

atrito ao longo das paredes da matriz (Fig. 271). Quer isto dizer que grande parte da presso de compresso perdida devida ao coeficiente de frico (|i) apresentado plos ps ou granulados. Relacionando este coeficiente com a diferena de presso entre o puno superior e inferior (PA-PE) e com a presso transmitida s paredes da matriz (PM), poderemos escrever:

equao que permite calcular o coeficiente de frico, sabida a presso exercida pelo puno superior e conhecidas as presses suportadas pelo puno inferior e pelas paredes da matriz.

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Em resumo, compreende-se o efeito lubrificante exercido por certas substncias, o qual permite que seja substancialmente diminuda a diferena de presses entre os dois punes de uma compressora. Por outro lado, tambm compreensvel que essa aco seja mais eficaz se o lubrificante existir na superfcie interior da matriz do que sob a forma de adjuvante no seio do p a comprimir. Os primeiros estudos efectuados neste domnio devem-se a BRAKE, em 1951, e foram continuados por HIGUCHI e colaboradores (1954), GAGNON, MARKOWSKI e NELSON, sendo objecto de algumas dissertaes de doutoramento nas Universidades de Purdue e de Wisconsin. Actualmente, h, no comrcio, aparelhagem destinada a efectuar as aludidas determinaes, a qual quase sempre recorre transformao das presses em fenmenos elctricos, cuja intensidade se aprecia facilmente. Os transdutores (') utilizados so fundamentalmente de dois tipos, podendo detectar quer as alteraes da resistncia ocorridas em pequenos filamentos metlicos (transdutores de resistividade), quer a corrente elctrica resultante das modificaes da estrutura cristalina de certas substncias, como o quartzo, provocadas quando sobre elas se exerce uma fora Resistncia (transdutores piezoelctricos). HIGUCHI, nos primeiros trabalhos que realizou sobre elctrica Puno inferior este assunt Cavidade do Matriz puno o, inferior utilizo u Resistncia elctrica transd utores de Fig. 272. Conjunto de resisti ligaes necessrias para viapreciar dos fenmenos compressivos efectuados dade. pelo puno superior de uma mquina de excntrico e Com suportados pela puno efeito, se intercalarmos resistncias elctricas inferior (slrain gauge), constitudas por um enrolamento Segundo E. Shotton e D. em fio metlico protegido por papel, na base dos punes, aquelas sofrem deformaes consecutivas presso exercida, pois a deformao elstica dos punes durante a compresso influi no comprimento e dimetro do fio das resistncias. Assim, esse fio diminui o seu comprimento, aumentando paralelamente o respectivo dimetro, o que provoca uma diminuio da resistncia elctrica. A variao da resistncia elctrica apreciada por meio de uma ponte de WHEATSTONE ligada a um osciloscpio ou oscilgrafo. A Fig. 272, retirada de um trabalho de SHOTTON e GANDERTON, mostra a localizao da aparelhagem de medida da presso. Se uma matriz de mquina de excntrico for perfurada lateralmente, tendo ligada a essa perfurao uma resistncia para apreciao do esforo de frico a que est (') Um transdutor um dispositivo que converte, proporcionalmente, uma grandeza fsica numa outra que seja mais facilmente medida e detectada.

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submetida a sua parede, pode apreciar-se a a presso exercida. NELSON indica o esquema de montagem de um aparelho deste tipo, o qual se reproduz na Fig. 273. A aplicao destas noes a uma mquina rotativa, possuindo um nmero elevado de punes, torna-se complexa, embora tenha sido realizada por SHOTTON e GANDERTON, de acordo com a Fig. 274. Posteriormente, KNOECHEL et ai, aperfeioaram a maquinaria necessria para determinar, em rotativas Stokes, as foras de compresso nas matrizes e as foras de ejeco dos comprimidos dessas mesmas matrizes. ao eri or c eric r "V

Fig. 274. Diagrama representando a aplicao a mquinas rotativas das noes expostas. Segundo E. Shotton, J. J. Deer e D. Ganderton J. Pharm. Pharmac., 15, 106T. 1963 A Fig. 275 reproduz uma mquina Stokes, modelo BB 2-27, rotativa, e nela se v um osciloscpio & as ligaes necessrias para todo o controlo, segundo aqueles autores

_JF! Katri r <5 Fig. 273. Dispositivo para determinar as presses transmitidas matriz e punes numa mquina de excntrico

l|l|

Fig. 275.

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Os transdutores de resistividade apresentam, contudo, alguns inconvenientes. Assim, so sensveis s variaes de temperatura e deformao das peas da mquina eventualmente ocorridas durante a compresso, pelo que so, em regra, instalados aos pares. Alm disso, e uma vez acoplados, passam a fazer parte integrante do jogo de punes/matriz utilizado, o que torna a montagem praticamente irreversvel. Os transdutores piezoelctricos, pelo contrrio, no so sensveis s variaes da temperatura ou deformao mecnica. Por outro lado, so facilmente instalados e a montagem no irreversvel, podendo ser aplicados, sucessivamente, a vrios jogos de punes/matriz. Adaptados pela primeira vez por MARSHALL a este tipo de determinaes, os transdutores piezoelctricos tm vindo a gozar de um reconhecimento cada vez maior e constituem, de facto, o mtodo de avaliao das foras de compresso mais utilizado actualmente. Como referimos j, os sinais elctricos emitidos plos transdutores so amplificados e, em seguida, detectados em osciloscpios ou oscilgrafos. Este processo de deteco tem vindo a ser progressivamente substitudo, com vantagem, pela visualizao e registo dos sinais elctricos num microcomputador, para o que basta intercalar um conversor de sinal analgico em digital entre o amplificador e o microcomputador. Na Fig. 276 apresenta-se um esquema deste tipo de montagem, no qual T o transdutor, A o amplificador, C o conversor de sinal e M o microcomputador.

Fig. 276. Montagem utilizada no registo e medio das foras de compresso O recurso ao tratamento electrnico dos sinais emitidos permite ainda, para alm da determinao das foras mximas de compresso, detectar e registar os sucessivos valores de fora, crescentes e decrescentes, ocorridos durante a preparao de um comprimido. Assim, e utilizando um software adequado, possvel obter grficos como o indicado na Fig. 277, ou seja, os denominados ciclos de compresso fora/tempo, a partir dos quais se pode determinar, segundo JONES, 5 intervalos de tempo diferentes: TC tempo de consolidao; TM tempo de aplicao da fora mxima ou dwell time; TF tempo de contacto com a fora de compresso; TP tempo de permanncia do comprimido na matriz e .j TE tempo de ejeco. , .,.,

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Os ciclos de compresso fora/tempo apresentam caractersticas prprias para cada tipo de material, quer no que diz respeito configurao da curva, quer relativamente ao valor dos diferentes perodos. Assim, sabe-se que o tempo de aplicao da fora mxima de compresso (TM) se reveste de particular importncia na obteno de comprimidos dotados do adequado grau de coeso, pois a deformao das partculas slidas depende do tempo de actuao da fora. Nestas circunstncias, os comprimidos produzidos a alta velocidade e obtidos a partir de substncias predominantemente plsticas so habitualmente pouco resisten tes, ao passo que a resistncia dos com primidos preparados a partir de materiais rgidos no praticamente afectada pela variao da cadncia da mquina. O cido acetilsaliclico um composto plstico e facilmente deformvel, e Prrr e NEWTON verificaram, em trabalho recente, que as TF i : TE propriedades dos comprimidos que o coni__ip ____1 tinham dependiam significativamente do ritmo da compresso. Flg. 277. Perodos do ciclo de compresso o fr do dos dclos de cornpresso fora/tempo " . . fora/tempo e a avaliao dos respectivos perodos fornecem indicaes teis para a anlise do comportamento dos materiais durante a compresso. No entanto, existem ainda outras determinaes cujo contributo para o estudo daquele fenmeno se pode considerar de extrema importncia. Assim, recorrendo aos denominados transdutores de deslocamento possvel medir a progressiva deslocao, descendente e ascendente, do puno superior de mquinas alternativas durante um ciclo de compresso, e relacion--la com a variao da fora exercida durante esse mesmo ciclo. Obtm-se, assim, as curvas de compresso fora/deslocao que, por representarem valores de fora exercida pelo puno superior num determinado espao por ele percorrido, tm sido utilizadas para comparar as energias dispendidas durante a preparao de um comprimido. A Fig. 278 representa uma curva de compresso fora/deslocao que, como se pode verificar, constituda por trs curvas e um segmento de recta. O ponto B fixado pelas coordenadas correspondentes deslocao mxima e fora mxima de compresso, e as curvas AB e DB indicam os valores da fora exercida no puno superior durante os movimentos descendente e ascendente, respectivamente. O segmento de recta CB corresponde situao terica da compresso de um material que apresenta um comportamento plstico ideal, ou seja, que conserva o volume apresentado no momento da compresso mxima. Finalmente, a curva EB relaciona a fora exercida no puno inferior com o movimento descendente do puno superior. A partir das curvas de compresso fora/deslocao possvel determinar vrios valores de reas sob a curva que permitem comparar as energias dispendidas durante ?

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obteno de um comprimido. Assim, a rea da zona compreendida entre os pontos A, B e C representaria a energia total fornecida pelo puno superior (Es), ou energia bruta. DOELKER considera, ainda, vrias subdivises daquele valor e relaciona-as com os diferentes tipos de energia gastos durante o processo. Assim, a rea EBC corresponderia energia transmitida ao puno inferior (E^; a rea ABE, que numericamente igual diferena entre Es e E,, equivaleria energia gasta, durante a compresso, para vencer o atrito manifestado entre as paredes da matriz e o material a comprimir; a energia de expanso (Eg^), armazenada sob a forma de energia elstica pelo comprimido e que libertada na primeira fase do movimento ascensional do puno superior, seria representada pela rea DBC; finalmente, a energia realmente dispendida na formao do comprimido, designada por energia lquida aparente (E,^), corresponderia rea ABD.

Deslocao (mm) Flg. 278. Curva de compresso fora/deslocao A aplicao prtica das determinaes acima referidas tem muito interesse na formulao de comprimidos, j que permite analisar e comparar, do ponto de vista quantitativo, muitos dos problemas com que se depara o farmacutico formulador. A este propsito, citamos ainda uma outra caracterstica mensurvel, o ndice de Plasticidade (IP). Este ndice, proposto por STAMM e MATHIS, calculado a partir da frmula IP=100x =100x s ^3tp E s . . .

" ---

'

'-

em que E,^, Es e Ej^, correspondem s reas sob a curva das zonas DBC, ABC e ABE, respectivamente. Trata-se, como o prprio nome indica, de uma avaliao das caractersticas de plasticidade (e, indirectamente, da elasticidade) do material a comprimir.

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As curvas de compresso fora/deslocao podem ser registadas directamente, atravs de montagens complexas e de um software adequado, como o utilizado por CASAHOURSAT et ai. No entanto, podem tambm ser elaboradas manualmente a partir das curvas de compresso fora/tempo, j que a relao entre a deslocao do puno superior (d) e o tempo (t) se pode considerar praticamente parablica, exprimindo-se segundo a equao ; d = a + b.t + c.t2 :!"*' : '' ''' "'' em que a, b e c so constantes. "'-' ' l GOMEZ AMOZA descreve um processo simples e expedito para calcular as constantes a, b e c conhecendo, apenas, os valores do tempo e da deslocao no momento em que se exerce a fora mxima de compresso. A determinao do tempo e da deslocao s se deve iniciar quando o puno superior, no seu movimento descendente, rasa a matriz. Deste modo, a constante a nula, pois a deslocao do puno nula para um valor de tempo igual a zero. Por outro lado, a deslocao mxima (dm) corresponde ao tempo (tm) em que se exerce a fora mxima de compresso. Alm disso, para um valor de tempo duplo de t o puno dever estar novamente a rasar a matriz, pelo que o valor da deslocao nulo. Obtm-se, assim, as equaes e dm = b. tm + c (tm)2 i , ; o = b. 2t + c (2t )2 :

a partir das quais possvel calcular os valores das constantes b e c, e definir a equao correspondente ao movimento do puno. A variao da porosidade de um p ou granulado durante um ciclo de compresso outra determinao a partir da qual se pode caracterizar o material a comprimir. De facto, a eliminao do ar inter e intragranular constitui, como j tivemos ocasio de referir, uma das fases mais importantes do processo da compresso e ocorre, segundo TRAIN e . MARSHALL, em 4 fases. Como se pode observar na Fig. 279, a primeira fase (I) rpida e o decrscimo da porosidade acentuado, admitindo-se que nela ocorre apenas o reordenamento espacial das partculas e a formao de estruturas slidas em coluna ou em abbada. Em seguida (II), e devido resis-tncia oposta por essas estruturas ao aumento da presso, a diminuio da porosidade no to acentuada. Admite-se tambm que, Los f

Fig. 279. Variao da porosidade durante a

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nesta altura, o material apresenta um comportamento elstico. Todavia, a partir de um determinado valor de fora ocorre a destruio daqueles empilhamentos e o material passa a apresentar caractersticas plsticas (ITT). Nesta fase, a diminuio da porosidade acentuada e relaciona-se linearmente com o logaritmo da fora de compresso. Finalmente, no ltimo perodo (IV) a prpria estrutura slida j consolidada que comprimida. A relao entre a variao da porosidade (E) e a presso aplicada (P) traduz-se pela equao de HECKEL, cuja expresso matemtica l log = K P + K, E em que Ky e Kx so constantes. A presso (P) calculada a partir do valor da fora exercida (F), aplicando a equao 4 F P=71 D2 em que D o dimetro do comprimido. Por outro lado, conhecendo a massa (m) e o dimetro (D) do comprimido, a densidade real (dr) do produto a comprimir e a respectiva altura (H) num determinado ponto da compresso, pode calcular-se a porosidade (E) do produto recorrendo equao / 4m s E = 100 (l -dr 7t D2 H' :... .-.:. -. ,-:

A densidade real (dr) do p ou granulado pode ser avaliada a partir da massa e das dimenses de um comprimido para cuja preparao se utilizou uma elevada fora de compresso, podendo admitir-se, por isso, que a respectiva porosidade nula. Por outro lado, sabendo a altura da cmara de compresso e o valor da deslocao do puno superior, determina-se a altura (H) da massa a comprimir num determinado ponto do ciclo de compresso. Os grficos de HECKEL so obtidos relacionando, num sistema de eixos coordenados, o inverso da porosidade com o logaritmo da presso exercida, e fornecem indicaes acerca do comportamento do material durante a compresso. Como se pode observar na Fig. 280, a natureza do p ou granulado condiciona a configurao final do grfico, pois os produtos plsticos e deformveis apresentam uma fase inicial rpida, correspondente ao reordenamento espacial das partculas, qual se segue uma diminui-

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co lenta e progressiva da porosidade (curva A). No caso dos materiais rgidos e fragmentveis, a fase inicial mais longa e nela ocorre a eliminao praticamente total do ar, j que, a partir de um determinado valor de presso, a porosidade se mantm praticamente constante (curva B). Pode admitirse, assim, que estas partculas so pouco deformveis, processando-se a consolidao do material aps fragmentao e reduo da dimenso das partculas.

Ti A

Flg. 280. Grficos de Heckel No sector de Tecnologia Farmacutica da Faculdade de Farmcia do Porto, idealizmos e aplicmos um sistema para a avaliao das foras de compresso numa mquina alternativa KORSCH. Os transdutores piezoelctricos utilizados so da marca KISTLER e os sinais emitidos, depois de amplificados e convertidos em sinais digitais, so recebidos num microcomputador AMSTRAD. O software utilizado permite obter os valores das foras mximas de compresso exercidas no decorrer da preparao de um nmero determinado de comprimidos e respeitantes a todas as unidades produzidas; os valores, crescentes e decrescentes, da fora exercida ao longo de vrios ciclos de compresso e o registo grfico dos ciclos de compresso fora/tempo. Alm disso, instalmos tambm, na compressora, um transdutor de deslocamento BOURNS, permitindo assim determinar a deslocao do puno superior e obter, em seguida, as curvas de compresso fora/deslocao.

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Na Fig. 281 apresentamos o aspecto geral da montagem, podendo observar-se, na Fig. 282, o registo de um ciclo de compresso fora/tempo. A montagem foi utilizada no estudo comparativo de trs frmulas de comprimidos contendo dipirona e preparadas segundo diferentes tcnicas de fabrico. Os resultados dos vrios ensaios convencionais de verificao de comprimidos no permitiam fazer qualquer distino significativa entre as trs preparaes. Todavia, a obteno dos valores da fora mxima de compresso e dos ciclos de compresso fora/tempo correspondentes a cada uma das frmulas, assim como o subsequente traado das curvas de compresso fora/deslocao, permitiu distingui-las e seleccionar a mais adequada, pois as energias dispendidas na compresso eram notoriamente diferentes.

Fig. 281. Aspecto geral da montagem usada na medio das foras de compresso

s i i r ; P i i i mi u T l Kba r r tc r p o f p r r- \ } l \ / / / / i 'l l

\y\ / Fig. 282. Registo de um ciclo de compresso forca/tempo

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Ao lado destes processos de medida, tm sido descritos outros que se baseiam na variao da condutibilidade elctrica de comprimidos contendo grafite, e ainda na determinao da variao da porosidade dos aglomerados comprimidos a diferentes presses. Com efeito, a dureza dos comprimidos depende da rea de ligao no interior da massa que sofreu a presso, o que est relacionado com o volume relativo (Vr) dos comprimidos e, portanto, com a sua porosidade (e). Designamos por volume relativo de um comprimido a relao entre o seu volume aparente e o volume real, o qual o volume que o comprimido apresentaria se no tivesse poros. Assim, o Volume aparente V =Volume real pode calcular-se determinando a altura do comprimido em estudo (h), que corresponde ao volume aparente, e a altura de um comprimido com idntica rea de base, mas em que a fora de compresso fosse tal que se eliminassem todos os poros (ho). Logo h V = ho A porosidade (e) do comprimido est relacionada com o volume relativo (Vr) pela seguinte igualdade: l ,,,54! , e = l que mostra que medida que Vr se aproxima da unidade, decresce a porosidade, que ser igual a zero quando V = 1. evidente que a equao referida idntica que passamos a escrever, tomando os valores da densidade aparente e real do comprimido, de acordo com o que se disse a respeito da porosidade (ver pg. 702). densidade aparente e = l -densidade real Por outro lado, e de acordo com o que deixmos dito, a porosidade ser tambm dada pela seguinte igualdade: altura do comprimido densidade real e= l -altura do comprimido em estudo

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Em 1923, WALKER admitiu uma relao entre o volume relativo e a fora de compresso (PA) Vr = C-K. log PA " '- ^ ''

em que C e K eram constantes. Por seu turno, BAL'SHIN mostrou existir uma relao entre a dureza dos comprimidos Fc e o seu volume relativo Vr. F= Fco V, :> '

em que F a dureza do comprimido quando Vr = l, isto , quando no haja poros no seu interior, e m e uma constante, particular de cada sistema. Uma vez que a porosidade aumenta com o aumento do volume relativo, pde aplicar-se a equao de RYSHKEWITCH para relacionar a dureza com a porosidade de um comprimido: Fc = F& exp.-" em que b uma constante emprica. Tambm HIGUCHI e colaboradores puderam verificar existir uma relao linear entre a dureza e a porosidade de um comprimido, sempre que esta se situasse entre 5-20 por cento. Finalmente, KNUDSEN, atendendo s equaes citadas e considerando que em termos gerais a resistncia do comprimido aumenta com a tenuidade das partculas, props uma nova equao: 'FC = K.D-. exp.-"*

em que K, a e b so constantes empricas, e a porosidade e D o dimetro mdio das partculas a comprimir. Este autor observou que tanto em comprimidos de cloreto de sdio como de hexametilenotetrazoto (urotropina) a reduo do tamanho das partculas incrementava a dureza daqueles para cada valor da presso. Entretanto, sempre que a presso era extremamente alta, observavam-se fenmenos de descabeamento dos comprimidos (capping), os quais eram mais evidentes se se empregavam partculas extremamente pequenas. A equao de KNUDSEN no pode aplicar-se s substncias que, como o cido acetilsaliclico, apresentam maior dureza individual dos cristais do que a produzida pelas foras de ligao entre eles.

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De tudo o que se disse, resulta que a dureza de um comprimido funo da porosidade e da fora de compresso. Por outro lado, como lgico, o comprimido desagregar-se- na gua tanto mais facilmente quanto mais poroso se apresentar. Para um comprimido de certa porosidade, a velocidade de penetrao dos lquidos funo do dimetro mdio dos poros, cujo valor pode ser calculado pela seguinte frmula: KS em que D representa o dimetro mdio, e a percentagem dos espaos vazios (porosidade), expressa pela relao entre o volume mdio do comprimido e o volume ocupado pela matria que lhe deu origem, K uma constante que, para poros esfricos, igual a 3, e S a superfcie mdia do comprimido considerada na sua totalidade,2 correntemente denominada por superfcie especfica (relao entre a superfcie do comprimido em cm e o seu volume em ml). A avaliao do dimetro mdio dos poros pode fazer-se recorrendo a processos que se baseiam no princpio de BECHHOLD, de que falmos na pgina 82 deste livro. Recentemente, foi desenvolvido um processo de determinao por LOWENTHAL e BURRUS baseado numa modificao da frmula de KOZENY e CARMAN para a filtrao (pg. 69). Segundo estes autores, chega-se seguinte 1 expresso matemtica que relaciona a superfcie especfica do comprimido (S), expressa em cm2.!!!!- , com a porosidade (e), a rea (A) da seco horizontal do comprimido e o volume de ar (Q) que o atravessa no tempo , sendo L a espessura do comprimido e T| a viscosidade do ar temperatura da experincia: 14 AP.A.t e3 S = . . z (1) p T).L.Q (l-e) AP a presso diferencial nas duas faces do comprimido e p a densidade do p. Na prtica, o comprimido colocado num suporte adequado (Fig. 283) procedendo-se aplicao do vazio cuja intensidade se determina com um manmetro acopu-lado. medida que o ar passa atravs do comprimido, o que se deve porosidade que este apresenta, a gua desloca-se da proveta numa quantidade equivalente quantidade de ar que passou pelo comprimido no mesmo intervalo de tempo. Este mtodo tem evidentes vantagens sobre os processos em que o comprimido atravessado por um liquido, mesmo apoiar, pois este lquido pode sempre dissolver qualquer poro de matria constituinte daquele. O dimetro mdio dos poros dado pela seguinte frmula: :_ ' 4 D = S e . (2) l-e

que no inclui nenhuma constante, como a que citmos anteriormente.

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LOWENTHAL e BuRRUS apresentam uma expresso final resolvente que engloba as equaes

(1) e

(2):
D

~- V P.A.t.e

a qual aplicam determinao do dimetro mdio dos poros dos comprimidos preparados com vrios frmacos e adjuvantes.

Fig. 283. Aparelho para determinar a permeabilidade de um comprimido ao ar 7.2.1.2.5. Preparao dos comprimidos

Pelo que deixmos dito, e uma vez que a sua frmula esteja teoricamente bem estruturada, a preparao de comprimidos no pode ser considerada difcil. Fundamentalmente, trata-se de obter um p, a maioria das vezes composto, o qual se granula a seco ou a hmido, segundo os casos. Se a granulao executada a hmido h que seguir a tcnica de preparao dos sacaretos granulados, tendo apenas em ateno a escolha do crivo adequado para o peso dos comprimidos a obter. Seco o granulado, procede-se sua calibrao e, por ltimo, associa-se-lhe o lubrificante ou mistura de lubrificantes, depois do que se procede compresso. Se o granulado obtido por via seca h que misturar intimamente os ps secos, tamis-los, adicionar-lhes ou no parte do lubrificante e comprimi-los, obtendo-se

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comprimidos cujo aspecto tem pouco interesse, desde que satisfaam s necessrias condies de dureza. Esses comprimidos, geralmente grandes (s vezes com vrios gramas de peso), so fragmentados por triturao e o granulado assim obtido , depois, calibrado e adicionado de lubrificante. Novamente se comprime, mas, desta vez, havendo a preocupao de obter comprimidos perfeitos, com as caractersticas de peso, resistncia e desagregao desejadas. Uma vez que as operaes preliminares da compresso j foram tratadas anteriormente, iremos agora indicar os passos fundamentais da compresso propriamente dita. De posse do granulado, lana-se este no distribuidor da mquina que se regula para o peso desejado, mediante um dispositivo que permite aumentar ou diminuir o curso do puno inferior. Acertado o peso sobre um certo nmero de unidades estipuladas pela farmacopeia (20 comprimidos), passa-se a regular a compresso, o que susceptvel de se executar modificando o curso do puno superior ('). Com efeito, a compresso depende da distncia a que fica o puno superior do inferior na sua mxima descida e todas as mquinas so providas de um dispositivo que permite encurtar ou alargar essa distncia. Estas operaes so habitualmente conduzidas fazendo a mquina girar manualmente e s depois dos respectivos acertos se entra no trabalho automatizado, que carece de eventuais correces. Ainda durante o trabalho manual convm verificar o tempo de desagregao, o que no dispensa esse controlo durante a fabricao automtica. So estas, em resumo, as fases da preparao de comprimidos de materiais no directamente compressveis. Quando s substncias directamente compressveis, pode dizer-se que a obteno de comprimidos consiste, fundamentalmente, na compresso. No entanto, tambm necessrio que o slido directamente compressvel esteja dividido em partculas de dimenses semelhantes e adequadas ao tamanho dos punes escolhidos. Por outro lado, quase sempre indispensvel uma secagem prvia da substncia, conduzida a temperatura compatvel com a sua natureza. Dissemos, no incio deste subcaptulo, que era fcil preparar comprimidos. Muitas vezes, porm, sucede que nem todas as regras a observar foram devidamente seguidas ou que tenhamos que manipular compostos dificilmente compressveis. esse o assunto que seguidamente iremos abordar. 7.2.1.2.5.1. Dificuldades na compresso J vimos atrs que nem todas as substncias apresentam a mesma dificuldade ou facilidade em serem comprimidas. Vimos tambm que em muitos casos poderia haver (') Em alguns dos modelos de mquinas (rotativas Manesty) a compresso regulada fazendo variar a altura do puno inferior.

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alteraes durante a compresso, quer pelo calor desenvolvido, quer pelo facto de se ter exagerado a fora de compresso, etc. Os atritos, que tantas vezes se verificam, constituem, contudo, a principal dificuldade a vencer quando se fabricam comprimidos em larga escala. Assim, durante a compresso, podemos observar a formao de sticking (conjunto do binding e do picking), o que pode ser devido s seguintes causas: granulado hmido; absoro de humidade durante a compresso; humidade libertada do interior do comprimido; , 'h( emprego de punes ou matrizes riscados; existncia de folgas entre a matriz e o puno inferior; ....,., .. deficiente quantidade de lubrificante. Pode ainda acontecer que os comprimidos saiam descabeados, lascados ou exfoliados (capping), separando-se a sua parte superior quando so ejectados da matriz. As causas deste insucesso so muito variadas, podendo apontar-se: presso demasiada, presena de muito ar absorvido, elevada percentagem de partculas demasiado pequenas ('), falta de aglutinantes ou secura exagerada do granulado, cristais muito grandes, punes e matrizes sujos ou rugosos e exagerada velocidade de compresso. Algumas vezes podem, em parte, obviar-se estes inconvenientes, limpando os punes repetidas vezes com um pano de l e lubrificando-os com um pouco de talco, estearato de magnsio ou parafina lquida (envolvem-se com um fio de l embebido em parafina lquida). Outras vezes preciso proporcionar certa humidade ao granulado ou ao p a comprimir. A prpria fenacetina, que considerada dos compostos mais difceis de trabalhar, pode comprimir-se facilmente, segundo SETH e MNZEL, desde que tenha 2,23 a 2,54% de humidade. Um dos aspectos em que preciso tomar cuidado a tenuidade das partculas do lubrificante que pode acontecer ser menor do que a dos ps a lubrificar. Tal facto cria problemas tcnicos que tambm podem surgir se houver um tempo de mistura demasiado elevado. JONES chama a ateno para estas situaes num estudo apresentado FIP em 1976. Uma situao que pode acontecer, embora raramente, obter-se uma massa para comprimir que exiba uma viscosidade indesejvel, dificultando ou impossibilitanto o trabalho da mquina. Observmos esses bices com o pantotenato de clcio amorfo e, (') No dever haver mais de 20% de partculas demasiado pequenas ou de p a envolver granulado. Percentagens menores do que estas so geralmente benficas composio.

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por isso, julgamos mais aconselhvel o uso de pantotenato de clcio corresnondente forma cristalina estvel. Em certos casos obervam-se variaes do peso dos comprimidos, o que se pode dever a um trabalho imperfeito por parte da mquina mas que, na maioria das vezes, resulta apenas do irregular calibre dos grnulos a comprimir. Torna-se, ento, necessria nova calibrao do granulado, recorrendo a uma rede de malhas mais apertadas. Quando a irregularidade do peso devida ao imperfeito trabalho da mquina, de considerar a incompleta descida dos punes inferiores. Este facto acarreta, igualmente, uma alterao da dureza do comprimido e, geralmente, consequncia de uma deficiente quantidade de lubrificante (deslizante) ou da sua irregular distribuio. Muitas das dificuldades com que se depara na compresso so ocasionadas pela elevada velocidade a que trabalha a mquina. Igualmente deve evitar-se que a fora de compresso seja demasiada, porquanto os comprimidos seriam dificilmente desagregveis (') Por ltimo, necessrio cuidado quando se comprimem substncias oxidantes, como o clorato de potssio. Como lgico, usar-se-o excipientes inorgnicos que, ao contrrio dos orgnicos, no reagem com o oxidante durante a compresso. Entre estes excipientes citamos o caulino, o cloreto de sdio e o sulfato de sdio, podendo usar--se o talco como lubrificante. Em relao ao aludido caso do permanganato ou do clorato de potssio, pode, regra geral, executar-se a compresso de qualquer destes compostos sem auxlio de adjuvantes, desde que os cristais no sejam demasiado grandes. Os compostos altamente explosivos, como a trinitrina, o tetranitroeritritol ou o dinitroisossorbido s devem ser comprimidos quando adequadamente diludos com ps inertes, de tal modo que se possa garantir que no haja concentrao do composto activo em qualquer ponto do granulado. A granulao no deve ser conduzida em presena de dissolventes orgnicos inflamveis. Postas estas consideraes, apresentamos uma Ficha de Produo de comprimidos, retirada do Manual de Fabrico da Central de Medicamentos (Brasil). Nela se indicam os componentes e suas qualidades, bem como todo o processo operatrio e os controlos a efectuar durante e aps fabricao. (') A fora de compresso no se exerce uniformemente sobre toda a massa a comprimir em virtude da frico desenvolvida entre as partculas do p e a parede da matriz da mquina. A formao de pontes temporrias e esteios no p ou no granulado suporta tambm parte da presso exercida. Deste modo, fonriam-se zonas de alta presso periferia, prximo da zona onde desce o puno e na parte central, de tal modo que a densidade e a porosidade do comprimido variam nas suas diferentes regies. Nas mquinas rotativas, movendo-se os dois punes que exercem aproximadamente a mesma presso, verifica-se muito menor variao no volume aparente, que difere, principalmente, no centro dos comprimidos.

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LOTE N." PRODUTO: DIPIRONA 500 mg comprimido. / _ FRMULA para: 100.000 comprimidos Matria-prinia V Quantidade V N." etiqueta V Dipirona 50 kg Amido 4,6 kg 4--I. Gelatina em p 1,2 kg Lactose 8 kg Estearato de 1,2 kg Magnsio Material recebido por: ........................ Em: ....../....../...... Material examinado por: ................... Em: ....../....../...... Fabricao: Incio: ....../.....J...... Trmino: .....J..,.../...... PRECAUES: Mantenha condies de higiene. ^ ' Proteja da luz e humidade. """' ^''" ''"' " Acondicione logo aps o fabrico e aprovao do Controlo do granel. // _ TCNICA DE FABRICAO: 1 Misture homogeneamente em um misturador em V a Dipirona com o Amido, a Lactose e a Gelatina em p por 30 minutos. 2 Aos poucos, submeta a mistura a um misturador de massas, humedecendo com uma mistura de gua e lcool (7:3), at uma consistncia homognea. 3 Passe em crivo de 42 malhas por cm2.
n .,. 'Mi'-- 1 '. 4 Seque em estufa a 36C. ^ - . 5 Uniformize o granulado e acrescente o Estearato de Magnsio. 6 Envie amostra ao Controlo de Qualidade para determinao da faixa de compresso. 7 Comprima com puno de 12 mm. Peso do comprimido: 0,65 g 5%. >. '$ 8 Durante a compresso, fazer pesada de l em l hora. No incio da compresso, ou seja, na l.a hora e independentemente do Controlo, o operador far pesagens de 15 em 15 minutos.

;'...

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9 Controlo Fsico-Qumico (feito pelo pessoal do Controlo de Qualidade): a) no incio da compresso b) de 3 em 3 horas. Data Hora Peso mdio TESTES Dureza Rubrica Desintegr.

10 Peso do comprimido: terico 0,65 g 5%. Determinado: .......................... g 11 Aps o trmico da compresso, envie ficha e amostra ao Controlo de Qualidade, para doseamento do teor de Dipirona. Teor normal: 0,5 g + 5%. . Teor encontrado: .................... g de Dipirona. ^ ^ Feito por:................................ Em: ....../....../...... 12 Aps a aprovao, envie Ficha ao Sector de Comprimidos. 13 Determine a renda granel. ; . :.v Renda: .................................... comprimidos. 14 Envie ficha e produto ao Sector de Acondicionamento. " SECTOR DE ACONDICIONAMENTO E EMBALAGEM Ficha recebida por: .......,.....,...........Em: ....../....../...... Produto examinado por: ..................Contido em: .................................... Quantidade recebida: ........................comprimidos. RENDA DAS CAIXAS Produo Quantidade Determinad Verificada a Envelopes com 10 Caixa com 100 envelopes x Recuperao

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16 Determine as rendas: Renda Perfeita: .................. % * Renda Recuperao: .......... % Renda Real: ........................ % Justificativa: ................................................................................................................. 17 Aps a embalagem envie ficha e amostras representativas (20 envelopes) ao Controlo de Qualidade, para aprovao final. Amostras recebidas por: ........................ Em: ....../....../...... i .;,T' '_-/ Conferidas etiquetas, nmeros e processo por: ........................................................... Aprovada por: .......................... Em: ....../......A..... Arquivada por: .......................... Em: ....../....../...... 7.2.1.2.6. Tipos especiais de comprimidos A grande maioria dos comprimidos destina-se a ser deglutida e s no estmago ou no intestino aqueles medicamentos sofrem a sua desagregao. So excepo a esta regra os comprimidos efervescentes, que devem desagregar-se previamente em gua, antes da ingesto. Casos h, porm, em que se procura preparar comprimidos cuja aplicao completamente diferente. Referimo-nos aos comprimidos para uso externo, aos comprimidos para aplicao bucal e vaginal e aos comprimidos para utilizao parenteral. 1) Comprimidos para uso externo Podem destinar-se preparao de solues anti-spticas, adstringentes, isotnicas ou aromticas, sendo aplicados em banhos, em gargarejes, etc. Os comprimidos de bicloreto de mercrio e de oxicianeto de mercrio da Farmacopeia Portuguesa IV constituem exemplo da referida aplicao. Como atrs foi acentuado, devem ser corados, empregando-se, entre ns, respectivamente a eosina e o azul de metileno. Algumas farmacopeias, como o Codex, estipulam que os comprimidos para uso externo devam apresentar forma poligonal. Em regra, os comprimidos para uso externo devem dissolver-se facilmente na gua, podendo conter cloretos de sdio ou de potssio, como excipientes, e cido brico, como lubrificante. ; .*,^' 2) Comprimidos para dissolver ou desagregar na boca Sob esta designao estudaremos os comprimidos que se destinam a dissolverem-se, mais ou menos lentamente, na boca (aco tpica ou absoro pela mucosa), e os comprimidos de absoro sublingual.

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No primeiro caso, devem apresentar elevada superfcie, a fim de proporcionarem mais ntimo contacto entre os princpios activos e a mucosa. Habitualmente, destinam--se a exercer uma actividade local, anti-sptica ou desinfectante, podendo conter antibiticos, sulfamidas ou formol, algumas vezes associados a anestsicos locais, do tipo da anestesina. A dissoluo destes comprimidos deve processar-se lentamente (30 a 60 minutos), podendo conter, como excipientes, a sacarose ou a manita, associadas s gomas, metilcelulose, gelatina, etc. Ao lado do referido tipo de comprimidos queremos citar os comprimidos para mastigar. Trata-se de frmulas contendo, em regra, vitaminas (C, A, E, etc.) ou analgsicos, como o cido acetilsaliclico. Os ciclamatos ou a sacarina sdica so os edulcorantes mais vulgares e a vanilina tem sido o aromatizante preferido em muitos casos. Os comprimidos sublinguais ou de administrao pcrlingual destinam-se a serem disssolvidos lentamente debaixo da lngua. Esta via de absoro promove a passagem rpida e directa dos princpios activos para a corrente sangunea, evitando-se, assim, a sua degradao no tracto gastrointestinal. So as veias linguais e a maxilar interna as portas de acesso, passando as substncias absorvidas, imediatamente, para as veias jugulares. Como se compreende, trata-se de uma via recomendada sempre que os princpios activos sejam destrudos plos fermentos digestivos ou quando sofram degradao em meio cido. Estes comprimidos devem ser de reduzidas dimenses, terem forma lenticular e apresentarem pequena espessura. A sua desagregao no deve obedecer s regras gerais da desagregao para comprimidos destinados a serem ingeridos, sendo aconselhvel que demorem 20 a 60 minutos a desintegrar-se totalmente. Entretanto, h casos em que se necessita de uma rpida absoro perlingual, como sucede com os dilatadores coronrios. Nestas situaes deseja-se, pelo contrrio, uma muito rpida desagregao e dissoluo do princpio medicamentoso. A fim de eliminar a estimulao das glndulas salivares, com o concomitante aumento da produo de saliva, que poderia arrastar os princpios para o tracto digestivo, aconselhvel que no contenham edulcorantes. Assim, a sacarose no deve ser utilizada sozinha, podendo, contudo, empregar-se em associao com a manita ou com a lactose. A fim de retardar a desagregao no se devem incluir desagregantes e recomendvel que contenham, pelo contrno, uma pequena quantidade de gomas. Como lubrificante aconselha-se o estearato de magnsio, a 3-4%, que, pela sua aco hidrfoba, diminui a salivao. A velocidade de absoro e o coeficiente de absoro dependem de muitos factores, como da natureza da substncia activa e do excipiente, especificamente escolhido, o que foi demonstrado por meio de ensaios conduzidos com compostos marcados com istopos radioactivos.

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Por outro lado, a absoro favorecida pela hiperemia local, devendo os comprimidos serem administrados aps as refeies, pois nessa ocasio encontra-se particularmente irrigada a mucosa bucal. Ente os comprimidos empregados por esta via de absoro citamos os de metiltestosterona, trinitrina, nitrito de amilo, estradiol, progesterona, etinilestradiol, etc. Trata-se, pois, especialmente, de um conjunto de hormonas sexuais e de dilatadores coronrios. 3) Comprimidos vaginais Os comprimidos de aplicao vaginal so destinados a promoverem uma aco local, geralmente microbicida ou regeneradora dos epitlios. A maioria desses comprimidos possui excipientes solveis como a lactose, a glucose e a sacarose, os quais podem, acessoriamente, desempenhar funes teraputicas, dado que favorecem o desenvolvimento dos bacilos de DDERLEIN, assegurando a salubridade da mucosa vaginal. Os carbowaxes so tambm empregados como excipientes. A forma destes comprimidos , geralmente, oval ou redonda. 4) Comprimidos efervescentes J atrs dissemos que a preparao de comprimidos efervescentes obrigava obteno de dois granulados, os quais se misturavam, posteriormente, para efectuar a compresso, ou a recorrer granulao na ausncia da humidade (lquidos anidros ou granulao a seco). A efervescncia promovida pela libertao de gs (oxignio ou anidrido carbnico) pode conseguir-se custa de incluso de um perxido, o que raro, ou, mais correntemente, a partir da juno de um cido, como o ctrico, o tartrico, o ascrbico, o algnico, etc., com um bicarbonato ou um carbonato. Este ltimo tipo de efervescncia torna os comprimidos mais agradveis e melhora a absoro, dado que o gs carbnico estabiliza a mucosa gstrica. Entre os bicarbonatos pode usar-se o de sdio. O carbonato de clcio, , tambm, empregado. Habitualmente, a granulao conduzida a seco ou recorrendo ao lcool iso-propflico com 5% de amido, ou glucose lquida ('), cujo pequeno contedo em gua no suficiente para promover a reaco entre o cido e o carbonato presentes. Neste ltimo caso, a granulao deve ser conduzida a 50-60C, empastando-se a mistura com a glucose lquida. Pode ainda recorrer-se preparao de granulados por fuso na gua de cristalizao, aquecendo-se a mistura do cido com o bicarbonato, a 100C. Por este processo faz-se, por exemplo, a granulao de uma mistura de cido ctrico com bicarbonato de sdio e sulfato de magnsio. O mtodo ainda susceptvel de ser aplicado s misturas eutticas. r (') A glucose lquida um produto da sacarificao incompleta do amido, contendo glucose, maltose, dextrina e gua. Apresenta-se como lquido muito viscoso, cuja densidade de cerca de 1,6.

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Um ltimo processo de preparao de granulados efervescentes consiste em granular, separadamente, a parte cida e a alcalina e juntar, depois de secos, os dois granulados, que s ento se comprimem. Entre os lubrificantes que poderemos citar, recomendam-se compostos inteiramente solveis em gua, como o acetato ou o benzoato de sdio, alguns Myrjs (51 e 53) e Brijs (35), mas especialmente utilizado, com excelentes resultados, o carbowax 4000. A preparao de comprimidos efervescentes deve decorrer em ambiente de humidade controlada (no superior a 25% de humidade relativa), podendo a prpria mquina de compresso possuir um dispositivo de aquecimento ou de circulao de ar quente. As mquinas destinadas produo em srie deste tipo de comprimidos possuem, muitas vezes, um sistema de lubrificao adicional dos punes, que so revestidos na sua face compressora por politetrafluoroetileno (Teflon). Os comprimidos efervescentes so habitualmente higroscpicos, devendo ser, por isso, conservados com cuidados especiais, em tubos ou frascos, hermeticamente fechados e contendo substncias exsicadoras (gele de slica). Actualmente, encontram-se no mercado numerosos comprimidos efervescentes, como as associaes de cido acetilsaliclico com bicarbonato de sdio e cido ctrico, as preparaes contendo vitamina C ou complexo B, etc. Algumas vezes a compresso difcil, como no caso da vitamina C, podendo melhorar-se, em parte, pela juno de substncias absorventes da humidade, como o gele de slica. Sempre que possvel, porm, no se devem empregar estes compostos, pois que a presena de produtos insolveis nos comprimidos impede a obteno de um lquido lmpido quando estes so deixados desagregar em gua. Melhor ser usar o sulfato de sdio anidro. Para finalizar, queremos fazer uma referncia aos comprimidos efervescentes destinados a preparar inalaes e gargarejos. AMACKER cita como excipientes para estes casos a carboximetilcelulose e o gele de cido silcico, sendo a efervescncia conseguida a quente, custa de cido brico e bicarbonato de sdio incorporados. 5) Comprimidas estreis Sob esta designao consideraremos os comprimidos para implantao e os comprimidos destinados preparao de solues injectveis. Claramente que a utilizao destes dois tipos de medicamentos obriga a que a sua preparao decorra em ambiente assptico, empregando-se ps esterilizados (pelo xido de etileno e outros gases, pelas radiaes, pelo calor, etc.) e manipulando-se com os cuidados que descreveremos a propsito da preparao de injectveis extemporneos. Os comprimidos para a preparao de injectveis (comprimidos hipodrmicos) sero inteiramente solveis em gua, devendo, por isso, ter-se o maior cuidado na escolha dos excipientes e lubrificantes (Brij 35, Myrj 51 e 53, acetato de sdio, carbowax, etc.). Os comprimidos para implantao, conhecidos entre os ingleses por peets, tm forma cilndrica ou discide e destinam-se a serem aplicados no tecido subcutneo do

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homem ou dos animais. O medicamento a fixado gradualmente cedido, passando circulao. Haver, pois, uma absoro prolongada do medicamento, para o que necessrio que os comprimidos se dissolvam lentamente nos lquidos e\travasculares (ver pg. 556), de modo que a cedncia da substncia medicamentosa possa durar alguns dias ou, mesmo, vrios meses. As implantaes tm sido empregadas especialmente para administrar hormonas (como o acetato de desoxicorticosterona e a testosterona) ou vitaminas (como a ribo-flavina). Ultimamente tm sido substitudas por suspenses aquosas de princpios activos, geralmente hormonas, sendo essas frmulas conhecidas por Depositam. Os comprimidos hipodrmicos so comprimidos destinados preparao de solues injectveis extemporneas. Actualmente, com o advento dos liofilizados, a sua importncia cada vez menor. Foram introduzidos na teraputica pelo americano FULLER e tiveram a sua grande aplicao nos servios farmacuticos militares. Tal como os pellets, devem ser preparados com ps estreis e em ambiente tambm estril, observando-se as regras gerais adoptadas no fabrico dos injectveis de preparao assptica. Recentemente, props-se executar a esterilizao de comprimidos hipodrmicos (procana solvel) j acondicionados em frascos com rolha de polietileno. Nestas circunstncias os comprimidos so submetidos aco do xido de etileno que, penetrando atravs do polietileno, promove a destruio dos microrganismos presentes. Como excipientes para estes comprimidos tm sido propostos o sorbitol, a glucose, a manita e a glicocola. Os lubrificantes so os j anteriormente citados, podendo ainda empregar-se o cido brico, dado que a concentrao presente por injectvel sempre inferior ao centigrama, quantidade considerada no txica ('). Como se compreende, tanto os comprimidos para implantao como os comprimi dos hipodrmicos devem ser embalados assepticamente, em recipientes perfeitamente estanques. &.>> 7.2.1.2.7. Alteraes em comprimidos Podemos considerar os comprimidos como sendo sistemas slidos heterogneos. As formas galnicas deste tipo so as que apresentam maior estabilidade, dado que a ausncia de gua pressupe ausncia de vida, e, simultaneamente, ausncia de hidrlises. O aforismo latino corpura non agunt nisi soluta pode ainda ser aplicado neste caso, em toda a sua plenitude, admitindo-se que a maioria dos compostos sofre pequenas ou nulas alteraes, quando no estado seco, diminuindo igualmente as incom-patibilidades que possam apresentar entre si. Se bem que o princpio enunciado seja (') SOLLMANN, na sua Farmacologia, faz referncia a que a injeco de 0,5 g de cido brico, no homem adulto, no provoca qualquer sintoma de intoxicao.

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verdadeiro na maioria dos casos, acontece que, por vezes, determinados comprimidos sofrem alteraes mais ou menos profundas, por influncia do ar, da humidade, dos excipientes e at dos materiais onde se encontram acondicionados. Para apenas citarmos alguns exemplos, lembremos as alteraes por aco do ar e da luz que se verificam em tantos compostos, como a vitamina C, que amarelece com o tempo. Outras substncias, como a trinitrina, sofrem desdobramentos pela aco da humidade, os quais so acelerados pela presena de determinados excipientes, como o chocolate, ou pelo facto dos comprimidos se encontrarem acondicionados em invlucros de celofane, de polietileno, etc. a) Oxidaes Se bem que menos frequentemente do que os medicamentos injectveis, existem muitos comprimidos susceptveis de se alterarem por oxidao dos seus constituintes. Algumas vezes essas alteraes, observveis, por exemplo, pelo aparecimento de colorao amarelada nos comprimidos, devem-se exclusivamente ao excipiente, no chegando a afectar o princpio activo. o que sucede, muitas vezes, com a lactose, que amarelece. Pode evitar-se essa oxidao, associando-se catalisadores negativos, como o EDTA (etilenodiaminotetracetato de sdio), pois tudo leva a crer que se trata de um fenmeno em que os ies metlicos pesados, como o cobre e o ferro, desempenham papel preponderante. A glucose apresenta comportamento semelhante, podendo corrigir-se a sua oxidao de modo anlogo. O facto mencionado tem especial interesse pois, muitas vezes, tem-se atribudo ao princpio activo a alterao verificada nos comprimidos, quando afinal o problema mais simples de resolver. Como exemplo, citamos o caso dos comprimidos de aminofilina, cujo amarelecimento se deve, em grande parte, alterao do excipiente. Certos excipientes provocam, tambm, destruio dos princpios activos, como a lactose que destri a neomicina e as polimixinas. As alteraes assinaladas com a lactose e a glucose em presena de frmacos ou excipientes aminados ou amidados podem interpretar-se por uma simples reaco de Maillard em que os grupos aminados (aminocidos, peptdeos, antibiticos aminoglucosdicos, metaclopramida, aminofilina, etc.) se combinam com os hidroxlos glucosdicos dos acares redutores originando tons que vo do amarelo-escuro ao castanho. Outras vezes observa-se apenas uma diminuio do coeficiente de absoro intestinal para o princpio activo, o que pode ser motivado pela escolha indevida do excipiente. o que sucede com o lactato de clcio em relao s tetraciclinas j que o clcio fixado plos hidroxilos do antibitico. O fosfato de clcio aumenta a toxicidade da vitamina D2, no devendo, por isso, ser empregado como excipiente em comprimidos de calciferol. Entre os exemplos mais tpicos de oxidao recordamos o da vitamina C, cujos comprimidos devem ser preparados tendo cm vista evitar-se essa alterao. Assim, tem-se proposto adicionar lactose vitamina, granulando a mistura em presena

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de amido de milho, com lcool de 70. A lactose, tendo uma funo aldedo livre, comportar-se-ia como um redutor, dificultando a oxidao; o amido de milho seria o desagregante. A granulao farse-ia por tamis de nylon, de crina ou de ao inoxidvel e, como lubrificante, poder-se-ia empregar a mistura de talco com estearato de magnsio. Mesmo havendo particular cuidado em evitar a oxidao da vitamina, quer secando o granulado a temperaturas baixas (30-40C), quer procedendo como foi indicado, o cido ascrbico sofre alteraes, especialmente quando a sua quantidade seja um pouco elevada (500 mg ou mais por comprimido). Em virtude disso existem no mercado granulados de vitamina C revestida, a qual foi designada, primitivamente, pelo termo francs enrob. Esta vitamina revestida formada por grnulos de cido ascrbico os quais sofreram um revestimento com uma camada isolante de etilcelulose, de gelatina, de acar, de acetoftalato de celulose, etc. Pode usar-se para fazer esse revestimento uma soluo a 2% de etilcelulose em lcool absoluto ou em lcool isoproplico. A2 vitamina empastada com a soluo e a massa passada por um peneiro de 90 100 malhas por cm . A secagem do granulado feita a 25-30C. A preparao dos comprimidos com a vitamina revestida no oferece j tantas dificuldades, podendo-se comprimir directamente. Como lubrificante pode usar-se o talco em mistura com o estearato de magnsio. O Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV inscreve os comprimidos de vitamina C, que prepara granulando a mistura de amido, lactose e vitamina com uma soluo constituda por acetoftalato de celulose e ftalato de etilo, dissolvidos em lcool isoproplico e benzeno, em partes iguais. O granulado seco na estufa a 40"C. Muitas vezes a preparao dos comprimidos de cido ascrbico em concentrao elevada, como 500 mg ou l grama por comprimido, envolve dificuldades, sendo regra empregar-se um excesso de excipiente e fazendo-se os comprimidos ligeiramente maiores do que o habitual. Por outro lado, a fim de dificultar a oxidao, hbito juntar um catalisador negativo. Por ltimo, aconselhvel, nestes casos, acondicionar os comprimidos em recipientes que contenham uma substncia exsicadora. A reserpina outra substncia facilmente altervel por oxidao. A sua preparao pode fazer-se facilmente quando se trata de obter comprimidos titulados ao decimili-grama, bastando mistur-la com glucose e comprimir em presena de estearato de magnsio. Para obter comprimidos titulados ao miligrama, convm preparar um granulado de amido de batata com lactose, usando, como lquido de granulao, uma soluo de gelatina a 4% ou o cozimento de amido a 10%. Sobre este granulado seco lana-se, depois, uma soluo de reserpina numa mistura de clorofrmio com ter ('). Homogeneiza-se e evapora-se a mistura dissolvente. Usa-se o talco e o estearato de magnsio como lubrificantes. (') O clorofrmio o dissolvente da reserpina, enquanto que o ler facilita o contacto entre soluo e o granulado (ver pg. 649).

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A sulfadiazina igualmente oxidvel, podendo diminuir-se a sua oxidao por juno de compostos redutores, como o bissulfito de sdio ('). O Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV inscreve comprimidos de sulfadiazina a 0,5 g, granulando a substncia activa com cozimento de amido a 10%. Como lubrificante utiliza uma mistura de cido esterico, estearato de magnsio e talco. Emprega o amido como desagregante. A morfina e a petidina constituem ainda exemplos de compostos oxidveis, podendo fazer-se a preparao de comprimidos destas substncias associando-lhes lactose e granulando com soluo de gelatina a 4%. O cloridrato de promazina tambm facilmente oxidvel, adquirindo cor verde. Tem-se proposto, para evitar essa alterao, adicionar redutores, como o bissulfito ou o metabissulfito de sdio. Alm disso, convir trabalhar ao abrigo da luz e conservar os comprimidos em embalagens opacas. A prpria vitamina B6, que ultimamente se emprega em concentraes muito elevadas, como 300 mg por comprimido, particularmente sensvel aco da luz. Recomendam-se cuidados semelhantes aos citados para a promazina, bem como recorrer drageificao que, claro est, o melhor processo de evitar as alteraes oxidativas durante a armazenagem. O paracetamol pode, em determinadas circunstncias, originar colorao avermelhada. Tal alterao deve-se existncia de para-aminofenol livre o qual reage com vestgios de ferro para dar um complexo corado. b) Hidrlises As hidrlises podem ocorrer, igualmente, em vrios constituintes dos comprimidos. Muitas vezes podem processar-se logo durante a preparao, mas na maioria dos casos s so observveis a longo prazo. Considermos j o exemplo dos comprimidos de trinitrina (trinitroglicerina), os quais sofrem decomposio, originando-se steres mono e dintricos bem como steres nitrosos. As modificaes citadas, que alteram a actividade teraputica da droga, so aceleradas pela presena de matria orgnica, sendo o cacau e o chocolate, que tantas vezes so ainda empregados como excipientes, as substncias mais responsveis pela aludida decomposio. Estes factos levaram a propor o emprego de lactose e glicerol como excipientes. Nessas circunstncias, o perodo de validade dos comprimidos de cerca de l ano. A no observncia das aludidas regras reduz de 40 a 60% a vida destes comprimidos. Para que a sua armazenagem decorra em ptimas condies aconselha-se o uso de tubos de vidro, com rolha tambm de vidro. O emprego de materiais de plstico ou a presena de borracha ou de algodo aceleram, largamente, a decomposio da trinitrina ou permitem que ela ou os seus steres se volatilizem e evolem. (') A juno de redutores, como o bissulfito, deve ser extremamente criteriosa, dado que este composto pode reagir, chegando a inactivar a substncia activa, como sucede com os corticides que sejam cetonas cc-p-insaturadas.

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Talvez o exemplo mais clssico de decomposio hidroltica seja o apresentado pelo cida acetilsalidlico. A vulgar aspirina desdobra-se, facilmente, em cido actico e cido saliclico quando existam vestgios de humidade, sendo o calor desenvolvido durante a compresso uma das causas desse desdobramento. Por esta razo, os comprimidos de cido acetilsaliclico so preparados por granulao a seco. Geralmente mistura-se a aspirina com amido, que actua como desagregante, e usa-se o talco como lubrificante. Na realidade, foi demonstrado por RIBEIRO que o estearato de magnsio acelera a decomposio do produto, razo por que se dever banir o seu uso. Algumas vezes aconselha-se juntar aspirina compostos cidos, como o cido ctrico ou o tartrico, a fim de retardar a sua hidrlise. Este modo de proceder filia-se em que a decomposio acelerada pela alcalinidade. Como foi, porm, esclarecido por EDWARDS, tanto o meio cido como o meio alcalino aceleram a hidrlise, resultando, como mais aconselhvel, operar a pH prximo da neutralidade. Com efeito, como adiante veremos, a aspirina decompe-se a pH alcalino, de acordo com uma reaco de segunda ordem, mas a pH baixo a degradao processa-se igualmente, embora seguindo a mecnica das reaces de primeira ordem. No Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV inscrevem-se os comprimidos de cido acetilsaliclico a 0,5 g, sendo a sua preparao feita juntando a este composto 0,1 g, de amido, depois de seco na estufa a 40C. Algumas vezes a aspirina adicionada cafena, normalmente em quantidade dez vezes menor. Os comprimidos deste tipo preparam-se triturando a cafena, juntando-lhe a aspirina, o amido e metade da quantidade total de lubrificante (talco); comprime-se a mistura e fragmentam-se os comprimidos obtidos por crivo adequado, por meio de um granulador ou de um moinho de martelos. Adiciona-se o resto do lubrificante e volta-se a comprimir, agora em definitivo. Raras vezes ser ainda necessria nova compresso para se obterem comprimidos perfeitos. Entre os compostos facilmente hidrolisveis queremos lembrar, tambm, o glicero-fosfalo de clcio, cuja decomposio particularmente acelerada pelo aumento da temperatura, de tal modo que, na secagem do granulado, no se deve ultrapassar os 40C. Como lquido de granulao tem sido muito usado o lcool, havendo o cuidado de associar o glicerofosfato a um acar, como a sacarose ou a lactose (aglutinantes). Atendendo a que so bastante numerosas as substncias susceptveis de se decomporem por intermdio da humidade, transcrevemos uma lista dos casos em que habitualmente se procede granulao a seco. No quer isto dizer que todos os compostos citados tenham de ser, obrigatoriamente, granulados a seco, mas que o processo aconselhvel (Tabela LXXXII). Ao lado das alteraes tpicas de hidrlise no devemos esquecer as alteraes que podem ser motivadas por aco da humidade, que poder provocar desenvolvimento fngico superfcie dos comprimidos. Como se compreende, esse fenmeno pode ser combatido com a incluso de fungistticos ou de fungicidas na massa dos comprimidos

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Tabela LXXXII. Lista de substncias que preferentemente se granulam a seco

Acetilfenitidina cido acetilsaliclico cido acetilsaliclico solvel cido rolio

(acetilfenitidina, amido, PEG-4000 e esterato de clcio: 0,3; 0,069; 0,092; 0,009). (cido acetilsaliclico, amido: 0,5; 0,10). (cido acetilsaliclico, c. ctrico, carbonato de clcio, sacarinato de sdio: 0,30; 0,03; 0,098; 0,0034). (cido flico, amido, lactose, talco e cido esterico: 0,005; 0,015; 0,14; 0,018; 0,002). (sulfato de di-hidroestreptomicina, amido, estearato de magnsio, talco: 0,360*; 0,025; 0,006; 0,009). (fenazona, pectina, talco e leite desengordurado em p: 0,5; 0,03; 0,01; 0,02). (cloridrato de efedrina, amido, CMC, leite em p, formaldedo-casena e estearato de alumnio: 0,05; 0,016; 0,0025; 0,002; 0,0025; 0,0005). (estrona, amido, lactose e talco: 0,001; 0,05; 0,04; 0,009). (penicilina V 200 (XX) U.I**; lactose 0,02 g; amido 0,03 g; talco 0,013; estearato de magnsio 0,002).

0,360 g de sulfato de di-hidroestreptominica equivalem a 0,250 g de base. Em regra, cada mg de penicilina V potssica tem uma actividade equivalente a 1500 U. t. Empregam-se, com essa finalidade, o p-hidroxibenzoato de metilo, o p-hidroxibenzoato de propilo, o cido srbico, etc. Assim, LUPI NOGUEIRA recorreu ao emprego da mistura de metil e propilparabenos, respectivamente a
Estrona Penicilina V

0,18 e 0,02%, para evitar o desenvolvimento de bolores em comprimidos de inosito-hexafosfato de clcio e magnsio. Tambm MARQUES LEAL aconselha, pela mesma razo, o uso de conservantes em comprimidos de tanalbina. Ao lado destas inquinaes, so de citar as invases por artrpodos, tendo RAMOS BANDEIRA identificado um coleptero nas embalagens de comprimidos de fermentos lcticos, o qual originara a depreciao do medicamento. Outras vezes, as variaes de contedo hdrico dos comprimidos podem traduzir--se numa alterao do seu tempo de desagregao. Assim, certos comprimidos de cloridrato de promazina, titulados a 50 mg e apresentando tempos de desagregao de cerca de 10 minutos, acusaram aumento de 5 a 10 minutos no valor deste ndice quando conservados, durante alguns meses, a cerca de 50"C. Inversamente, os granulados muito secos podem provocar ruptura da parte superior do comprimido, durante a compresso, e os comprimidos obtidos tero tendncia a diminuir o tempo de desagregao medida que decorre a armazenagem se no forem conservados em embalagens estanques. De certo modo, pode corrigir-se esta alterao juntando glicerina ao granulado, a qual, funcionando como humectante, impede a perda de gua durante a compresso. o que sucede com certos comprimidos de carvo.

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Com efeito, a obteno destes comprimidos bastante trabalhosa, dado que o carvo dificilmente aglutinvel. H quem aconselhe a utilizao de goma arbica a 10%, ou gelatina a 4%, como aglutinantes. Uma frmula recente prope a aglutinao com soluo a 25% de polivinilpirrolidona, preconizando, como lubrificante, uma soluo de silicone a 5% em cloreto de metileno. Em alguns comprimidos de carvo do nosso mercado observa-se, por vezes, um anormal perodo de desagregao. Isto deve-se, sem dvida, presena de gomas, razo por que o seu emprego dever ser evitado, parecendo-nos mais aconselhvel utilizar, como aglutinantes, a gelatina ou a polivinilpirrolidona. So numerosas as substncias, dotadas de certa fragilidade, que so difceis de aglutinar e de comprimir, como a metionina, /conhecido aminocido lipotrpico. Aconselha-se a adio de 10% do seu peso em sacarose, aglutinando com soluo de gelatina a 4%. Como desagregante, poder servir o amido a 10%, recomendando-se a mistura de talco e estearato de magnsio (8 e 3%, respectivamente) para evitar os atritos. Outros sugerem a juno de 10% de lactose, granulando com 5% de pectina e xarope comum, podendo este ser substitudo, com vantagem tcnica, por xarope de goma. Ao lado da metionina lembramos o meprobamato, cujos comprimidos so obtidos, segundo o Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV, associando amido e granulando com soluo de gelatina a 15%. A isoniazida ou hidrazida do cido isonicotnico preparada, sob a forma comprimida, misturando-a com amido e lactose e granulando com cozimento de amido a 15%. Como lubrificante poder servir a associao do talco, cido esterico e estearato de magnsio. O fenobarbital, bem como muitos outros barbitricos, pode ser granulado em associao com acar de leite, por intermdio de cozimento de amido a 10%. O estearato de magnsio e o talco so os lubrificantes usuais. No que diz respeito ao hexobarbital, j, porm, se aconselha a que se proceda granulao a seco, a fim de evitar qualquer possibilidade de hidrlise. c) Perda de constituintes volteis Por vezes sucede que determinados compostos presentes nos comprimidos se volatilizem, como acontece com diversas essncias e com a cnfora. Naturalmente que a preparao dos comprimidos obriga, neste caso, utilizao de absorventes. Por outro lado, a secagem deve ser conduzida a baixa temperatura e os comprimidos, depois de preparados, sero conservados em lugar fresco e acondicionados em frascos impermeveis, bem rolhados. Adiante veremos que os recipientes de material plstico, so, regra geral, pouco aconselhveis para este fim, dado que so permeveis s essncias, aos terpenos, s cetonas, etc. As alteraes assinaladas dependem, em grande parte, da temperatura a que os comprimidos sejam submetidos. Se bem que no se possa verificar proporcionalidade entre a temperatura e a velocidade de destruio dos frmacos nos comprimidos, existe certa relao entre as duas grandezas, a qual se tem procurado evidenciar, especialmente

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depois dos trabalhos de ERIKSEN e colab. Estes autores procuraram uma interpretao matemtica da cintica da decomposio a temperatura elevada, baseada no estudo da equao de ARRHENIUS, a qual, porm, s inteiramente vlida para os sistemas lquidos homogneos ou heterogneos, como adiante se demonstrar (Ver ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS). Entretanto, acrescentamos que, em muitos casos, como ns prprios verificmos, possvel predizer, com certa aproximao, qual o prazo de validade de uns comprimidos quando submetidos a ensaios de decomposio acelerada. A Farmacopeia Britnica, que inscreve uma lista de produtos de curto prazo de validade, menciona, entre eles, os comprimidos de trinitrina, cuja vida teraputica estipula em um ano. O Formulrio Galnico Nacional indica, para cada frmula, o respectivo prazo de validade. , . .- -V. T j '-M ^-J.: Aps a sua preparao, os comprimidos vm geralmente acompanhados de certa quantidade de p, que se deve eliminar. Para isso, podem ser agitados (o que pode provocar a sua fragmentao), escovados (por intermdio de uma espcie de pincis, o que mais eficaz e menos violento) ou ventilados (com ar comprimido, que arrasta inteiramente todo o p e no ocasiona qualquer fractura). Claramente que destes processos o ltimo o que apresenta maior nmero de vantagens, pois permite recuperar todo o p, desde que a operao seja conduzida num tnel adequado. S nestas condies o mtodo no perigoso para os operadores que, de outra forma, estariam sujeitos a absorver o p libertado, pelas vias respiratrias. A este respeito de salientar que muitas drogas activas podem ser extremamente perigosas para o pessoal laborante, no devidamente protegido. Como exemplo, citamos os acidentes observados em alguns tcnicos que preparavam comprimidos contendo agentes progestacionais, substncias que so absorvidas pela rvore brnquica e at pela superfcie cutnea. A melhor proteco consiste no uso de exaustores do p e no emprego de fatos adequados para o pessoal, sendo o operador obrigado a usar mscara provida de ar exterior, no contaminado. Os fatos de papel, que se destroem depois de cada laborao, mostram-se os mais aconselhveis. 7.2.1.2.9. Acondicionamento dos comprimidos At que sejam embalados definitivamente, os comprimidos so guardados em armazm, podendo servir, para isso, frascos de vidro, de ao inoxidvel, de alumnio, de folha de Flandres, de ferro, de material plstico, etc. De um modo geral, o vidro que apresenta menos limitaes, reguladas pelas propriedades particulares de cada princpio activo. Assim, um vidro que ceda ies alcalinos ou metais pesados no 7.2.1.2.8. Seleco dos comprimidos

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aconselhvel para acondicionar penicilina. Do mesmo modo, seria inteiramente reprovvel guardar comprimidos de urotropina, estreptomicina ou cloreto de sdio em recipientes de folha de Flandres ou de ferro, no sendo aconselhvel acondicionar comprimidos contendo essncias em frascos de polietileno, etc. Por outro lado, recomenda-se que os comprimidos de reduzidas dimenses sejam guardados em pequenos frascos, para que o peso exagerado ou a frico os no deteriorem. Em cada frasco convm introduzir uma substncia exsicadora, de modo a evitar a aco da humidade, sendo vulgar empregar-se o gele de slica, corado pelo cloreto de cobalto, que funciona como um indicador e nos orienta quanto quantidade de humidade absorvida. A sua regenerao fcil, bastando aquecer a lO^C, at mudana da cor rsea (humidade) para azul. Alguns frascos so equipados com substncias exsicadoras, geralmente introduzidas na sua tampa. Quando isso no sucede pode introduzir-se, no frasco em questo, um pequeno saco de pano, contendo o gele de slica ou outra substncia exsicante apropriada. A escolha da embalagem definitiva igualmente um problema da maior importncia mas, como atrs acentumos, as alteraes nos sistemas slidos heterogneos ocorrem em grau diminuto se as compararmos com as que se registam no seio dos lquidos. Se, porm, algumas decomposies se observam, devem-se, regra geral, aco da humidade e da luz. Compreende-se, assim, a excepcional importncia de que se reveste a escolha da embalagem, pois condicionando, em larga medida, a vida do produto, deve, por conseguinte, ser feita com o maior critrio, de forma a evitar possveis alteraes nos comprimidos a que se destina. Claro est que, em todos os casos, as embalagens devem ser hermeticamente fechadas e impermeveis aos gases e humidade atmosfrica. Podemos dizer que as embalagens destinadas aos comprimidos so fundamentalmente de dois tipos, consoante se destinam a acondicionar, separadamente ou em conjunto, uma ou mais unidades: unitrias e mltiplas. As embalagens unitrias encontram-se difundidas em larga medida, dado que so econmicas, muito prticas e mais adequadas para a maioria dos comprimidos. Neste tipo de acondicionamento o comprimido apresentado individualmente em carteiras de papel ou pelculas termocolveis de diferentes materiais. Naturalmente que o papel o material menos aconselhvel, dado que no impermevel. O processo das pelculas termocolveis , a todos os ttulos, o melhor, usando-se, assim, o celofane transparente ou opaco, o alumnio revestido de verniz, o polietileno, o papel revestido de polietileno, etc. Segundo este processo, os comprimidos so acondicionados em cintas que se fecham com auxlio de mquinas prprias, pelo calor e presso, ou por alta frequncia. Algumas das mquinas utilizadas no acondicionamento proporcionam a extraco do ar no momento da termocolagem. Para que o vcuo criado se mantenha , porm, necessrio que o material da fita no seja poroso e apresente elevada resistncia, como sucede com o policel. Frequentemente a embalagem feita em fita termocolvel, mas pode ser constituda por uma placa que contm uma

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espcie de bolhas onde os comprimidos se encontram aprisionados, individualmente em cada receptculo, tomando ento a designao de embalagem blister. Os comprimidos, acondicionados como se descreveu, apresentam-se isolados uns dos outros, numa cinta contnua, flexvel, que se pode dividir em fraces de uma ou mais unidades. Nem todos os materiais mencionados apresentam igual resistncia penetrao da humidade, podendo citar-se por ordem crescente de eficincia: acetato de celulose, papel parafinado, celulose regenerada recoberta de nitroparafma, clareia de povinilo, derivados clorados do cautech, polletileno e alumnio revestido de verniz. O celofane ou celulose do tipo da seda artificial, designado no comrcio por letras, como IS (duas faces termocolveis), ISA (duas faces termocolveis com banho especial de cloreto de polivinilideno saran) e ISAK (maior impermeabilidade). O papel parafinado varia muito de eficcia, consoante a espessura da camada de parafina depositada, e tem ainda o inconveniente desta ltima poder fundir, quando se executa a colagem das cintas pelo calor, o que a levaria a misturar-se com os comprimidos. O alumnio emprega-se fixado sobre papel, sendo a aderncia conseguida custa de parafina, cera microcristalina ou resina sinttica. de todos os materiais citados o que maior resistncia apresenta penetrao da humidade, podendo acondicionar comprimidos que se exponham ao ar martimo, sem qualquer espcie de alterao.

Flg. 284. Mquinas para termocolagem lServac 150/1, que permite o acondicionamento de 12000 comprimidos por hora II Sealital, que permite o

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No mercado existem numerosas variedades de mquinas para executar a termoco-lagem das cintas onde so acondicionados os comprimidos. Os sistemas podem ser perfeitssimos, com processos de rejeio adequada quando, por qualquer motivo, os comprimidos no estejam inteiramente bem moldados, no tenham o peso devido, etc. A maioria destas mquinas permite trabalhar com celofane ou com alumnio, bastando para isso variar a temperatura das maxilas de soldagem, o que se consegue por meio de um restato. A Fig. 284 mostra duas mquinas para termocolagem de fitas.

Fig. 285. Comprimidos e cpsulas acondicionados em embalagens de fita termocolvel (Servac)

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A embalagem mltipla realiza-se acondicionando os comprimidos em tubos, frascos ou caixas, A matria-prima destes recipientes tambm varivel, usando-se o vidro, o alumnio, o carto, a baquelite, as fibras plsticas, etc. Os frascos de vidro ou de alumnio fecham-se com tampas bem adaptadas, por vezes reforadas com cintas de matria plstica, como cloreto de polivinilo ou polietileno. Os recipientes de plstico so de pior qualidade pois, regra geral, so porosos. Muitas vezes observa-se que s o fundo dos frascos permevel, o que pode ser atenuado por imerso num banho de parafina (camada suficientemente espessa e sem espaos de ar). Pela mesma razo, quando se empregam rolhas de cortia convir parafin-las. Algumas vezes, os tubos ou frascos contm pequenos exsicadores, o que extremamente vantajoso, podendo estes fazer parte da prpria rolha, que perfurada para o efeito.

- - : ^ "' <***' Flg. 286. Mquina de contar comprimidos (King triumph) Existem nesta mquina trs interrupes rotativas que permitem seleccionar, 1000. Cada vlvula qualquer lote tem comprimidos entre 1 queinstanlanemente, de contagem de um ponto luminoso e permite a comprovao visual da contagem. Na indstria o enchimento dos frascos e tubos pode ser feito por intermdio de mquinas apropriadas que contam os comprimidos. Os modelos so muito variados, desde simples planos inclinados de contagem mecnica, at s mquinas rotativas em que a contagem efectuada por dispositivos com clulas fotoelctricas, sendo os impulsos transmitidos a um contador electrnico que acciona um relais. Na Fig. 286 reproduzimos uma mquina de contagem de comprimidos.

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Para terminar, queremos lembrar que o acondicionamento de comprimidos destinados a uso parenteral deve decorrer em condies que permitam garantir a sua esterilidade. Desde modo, devem utilizar-se recipientes estreis, susceptveis de serem fechados hermeticamente e em ambiente assptico. 7.2.1.2.10. Verificao dos comprimidos Os ensaios de controlo de comprimidos so executados durante a sua preparao ou aps aquela. Com efeito, durante a fabricao e antes da compresso, devem ser doseados os princpios activos nos granulados, de modo a haver garantia de boa distribuio. A porosidade e a resistncia do granulado interessa igualmente ser determinada, como atrs j acentumos. A regulao de mquinas para a compresso exige tambm que o peso dos comprimidos seja controlado, bem como a desagregao e a resistncia que, de certo modo, so funo da fora de compresso empregada. Uma vez preparado o lote, os comprimidos devem ser submetidos a ensaios, a fim de se verificar se as caractersticas da forma galnica obtida correspondem s necessidades pretendidas. Este procedimento ocasiona, como evidente, o aparecimento de certas duplicaes ou repeties de ensaio. Por comodidade estudaremos aqui todos os ensaios de verificao, independentemente da altura em que se executam. O controlo dos comprimidos pode incidir sobre a dosagem dos princpios constituintes, realizando-se esta por processos qumicos, fsico-qumicos ou- biolgicos, ou sobre a avaliao de determinadas caractersticas fsicas (peso, desagregao, inabilidade, dureza, etc.). Finalmente, em certos casos ter ainda interesse proceder-se ao controlo microbiolgico dos comprimidos (comprimidos de aplicao parenteral, por exemplo). 7.2.1.2.10.1. Determinaes fsicas Entre as determinaes fsicas figura o exame da superfcie dos comprimidos e a apreciao da sua cor, dureza, resistncia, peso, tempo de desagregao e caractersticas de dissoluo. 1) Exame da superfcie A superfcie do comprimido, observada a olho nu ou com a lupa, deve apresentar-se lisa. Por outro lado, cortando-o transversalmente, dever notar-se uma fractura isenta de estrias. Comprimidos riscados, falhados ou apenas sujos, devem rejeitar-se. Algumas vezes acontece que certos princpios reagem, em determinadas condies, com o ao dos punes ou das matrizes. o que sucede com a uro-tropina que, sendo comprimida em ambiente demasiado hmido, origina comprimidos manchados de vermelho.

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2) Cor Quando a frmula contm corantes e se destina produo de grandes lotes de comprimidos, interessa manter a regularidade da cor em todos eles. A manejra mais prtica de o conseguir pintar, numa cartolina, a tonalidade exacta que se pretende, servindo esse cromo de padro para futuras preparaes. primeira vista parece que bastaria usar sempre a mesma quantidade de corante, para que a cor obtida fosse sempre igual. Tal no acontece, dado que qualquer pequena variao da tenuidade dos ps se pode traduzir numa modificao da cor. Algumas vezes pode haver dvidas quanto natureza do corante utilizado, sendo um dos melhores mtodos de identificao o processo da cromatografia em papel ou em camada delgada. A cor deve ser homognea, excepto nos comprimidos obtidos com a mistura de granulados de cores diferentes em que talvez se procure apenas um efeito espectacular. 3) Medida Sabendo-se que a escolha de punes funo do peso dos comprimidos, compreende-se que a avaliao do seu dimetro constitua uma das caractersticas a determinar. Por outro lado, como os comprimidos so preparados com uma certa quantidade de granulado de tenuidade estabelecida e sofreram uma determinada fora de compresso, lgico que se avalie tambm a sua altura (espessura no centro e nos bordos). As duas determinaes so executadas com uma craveira e a Farmacopeia Britnica indica a relao entre pesos e dimetros de comprimidos. Julgamos que a padronizao das caractersticas dos comprimidos apresente vantagens para o doente, dado que eliminaria dvidas, removidas pela simples avaliao do tamanho do comprimido em causa. Na gravura junta representamos alguns tipos de comprimidos de superfcie plana ou abaulada, indicando o modo de avaliao das suas medidas (')

Flg. 287. Determinao de dimetros e espessuras de comprimidos h = altura; c = espessura; d = dimetro; r(, rz = raios da calote; o comprimido assinalado com a letra K mostra, em perfil, um relevo de inscrio (') No PDR (Physicians' Desk Reference) dos Estados Unidos da Amrica do Norte incluem-se, (i.ra identificao dos produtos especializados, quadros onde cada comprimido apresentado nas dimen ses - cores prprias. ,

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Acrescentamos, por ltimo, que a determinao das medidas nos d. por vezes, indicaes a respeito do estado de conservao da frmula. o que acontece com comprimidos efervescentes, que aumentam o dimetro sempre que principiam a decompor-se por terem absorvido humidade. 4) Uniformidade de massa evidente que uma das regulaes mais importantes das mquinas de compresso consiste no ajustamento do peso dos comprimidos, o qual dado por um processo volumtrico, funo da capacidade da cmara de compresso. Como j acentumos, na prtica impossvel conseguir que todos os comprimidos de um mesmo lote apresentem pesos rigorosamente iguais. O intervalo de variao diminui medida que aumenta o peso dos comprimidos. A fim de acertar o peso, pesam-se vrias unidades, geralmente 20, observando-se se o valor da mdia se afasta dos limites de tolerncia estabelecidos. As farmacopeias e formulrios marcam os limites de tolerncia a observar, os quais so funo do peso terico dos comprimidos, sendo a percentagem de tolerncia tanto maior quanto menor for esse peso, como se pode ver nas tabelas LXXXIII, LXXXIV e LXXXV. Tabela LXXXIII. Tolerncia de peso segundo a Ph. I. Comprimidos Tolerncia At 25 mg _., ,v,, j De 26 a 150 15 % .t , ,,, mg De 151 a 300 mg De peso maior do que 300 mg 10% 7,5% 5%

Tabela LXXXIV. Tolerncia de peso segundo a F. P. V Comprimidos Tolerncia At 80 mg ('' . De 80 a 250 mg 7,5% De peso igual ou superior a 250 mg

10% 5%

Tabela LXXXV. Tolerncia de peso segundo a F. F. Comprimidos Tolerncia At 150 mg " De peso igual ou superior a 150 mg

7,5% 5,0%

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De qualquer modo, todas as farmacopeias so unnimes em especificar gue no mais de 10% dos comprimidos pesados se afastem da mdia determinada numa percentagem superior estabelecida, mas que no deve haver nenhum cujo peso mdio se afaste de mais do dobro dessa percentagem. O nmero de unidades tomadas para ensaio de peso , igualmente, varivel, mas, em regra, de 20 comprimidos. Por razes bvias, o nmero de comprimidos deveria aumentar medida que diminui o peso individual, de acordo com a Tabela LXXXVI. Tabela LXXXVI. Relao entre o nmero de comprimidos a ensaiar e o peso de cada comprimido N.1' de comprimidos a ensaiar 20 50 100 Peso de cada unidade 0,15 a 0,50 g 0,075 a 0,15 g menos de 0,075 g

A Farmacopeia Portuguesa V manda pesar, em todos os casos, 20 comprimidos. De modo idntico procede a USP e a BPh. J as Farmacopeias Dinamarquesa, Norueguesa e Helvtica recomendam 100 comprimidos, enquanto que a Finlandesa aconselha 50 e o Codex 10. Na Tabela LXXXVII inscrevemos as normas estipuladas pelas farmacopeias Britnica, Americana, Helvtica e Portuguesa. Tabela LXXXVII. Tolerncia de peso em comprimidos admitida por vrias famacopeias Farmacopeia N." de comprimidos Peso dos comprimidos < 0,013 < 0,080 0,013 - 0,130 0,080 0,250 < 0,250 > 0,250 0,130 - 0,324 0,250 - 0,500 > 0,324 > 0,500 B. Ph. 20 comp. % 10 10 7,5 5 USP 20 comp. +% 15 to 'L. 7,5 5 F. H. 100 comp. % " ' 10 - 8 5 F. P. V 20 comp. % 10 .2 o 7,5 ,| 5 ju f2

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Do ponto de vista prtico, interessa grandemente que se recorra utilizao do clculo estatstico aplicado ao controlo da variao do peso, durante a compresso. Constroem-se, assim, grficos entre pesos mdios de comprimidos e tempo de labora-o. Geralmente pesam-se 20 unidades, de 10 em 10 minutos, durante a compresso, e determina-se, em cada pesagem, o valor do peso mdio. Por outro lado, poder ser til conhecer a variao entre o valor mnimo e mximo das pesagens efectuadas, num determinado lote, o que corresponde amplitude (u>). Esta determinao permite diagnosticar, precocemente, o mau funcionamento da mquina. Na Fig. 288 representamos tmf far*a hE -sanao e peso m8io, para comprimidos cujo peso terico seria de 0,20 g. Operou-se sobre 20 unidades de cada vez, com que se avaliou o peso mdio do lote, em todos os 10 minutos de trabalho da mquina. A tracejado marcam-se os limites prticos, alm dos quais se no deve passar (tolerncia de 7,5%). Sempre que a mdia encontrada se aproximava dos vaJores tracejados a mquina era regulada de

Fig. 288. Carta de contrato do peso de comprimidos

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novo. O diagrama obtido (carta de controlo) revela, portanto, o valor dos pesos mdios (A) e da amplitude (B). A carta de controlo , pode dizer-se, imprescindvel quando se comprimem grandes quantidades de matria-prima. Nessas circunstncias, tem imenso interesse determinar, com rigor, o grau de preciso do trabalho executado, quer na granulao, quer na compresso. A realizao deste objectivo s pode ser conseguida correctamente pela aplicao do clculo estatstico. Para isso, pesado um nmero de comprimidos suficientemente representativo e a partir dos valores encontrados calcula-se o desvio padro e, por ltimo, os limites de confiana. Relatamos, seguidamente, os resultados obtidos com comprimidos de aminofilina com pentobarbital (peso terico 0,3 g) que foram por ns ensaiados. Pesmos, individualmente, 40 comprimidos, com uma aproximao at 0,1 mg. Com esses valores calculmos o peso mdio dos comprimidos e seguidamente avalimos a diferena entre o peso de cada comprimido (X) e o seu peso mdio (X). Esses resultados foram quadrados, procedendo-se ao seu somatrio. A cifra correspondente ao somatrio foi dividida por AM pesagens, isto , por 39, calculando-se a raiz quadrada do nmero obtido, o que nos conduziu ao valor do desvio padro. A mdia dos pesos foi de 0,2978; o somatrio dos quadrados das diferenas Z A2 = 0,00057363. 2 A2 0,00057363 Varincia = 39 Desvio padro: s= V = 0,0038 N-l -.----- .*

A partir deste valor calculmos os limites de confiana (limites fiducirios), dados por t x S em que S = sendo s o desvio padro, S , o erro padro da mdia ^/-y e N o nmero de determinaes efectuadas; t um factor determinado, em tabelas, como a do Suplemento F. P. IV, pelo nmero de graus de liberdade (factor de STU DENT-FISHER) que corresponde a N-l, e pelo nvel de probabilidades desejado (P = 0,99 altamente significativo, P = 0,95 significativo). 0,0038 Com efeito, se = 0,0038 S =^__ = 0,000605, e t, para 39 graus de x liberdade e P = 0,99, vir igual a 2,705.

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Logo, a mdia aritmtica / x S , ser:

;

0,2978 0,000605 x 2,705 o que mostra que 0,2978 + 0,00163 = 0,2994 e que

. . '' -

0,2978 - 0,00163 = 0,2962 Nestas circunstncias, e com uma probabilidade de 99%, no deve haver nenhum comprimido pesando mais de 0,2994 g ou menos de 0,2962 g, o que revela que a preparao foi excelentemente conduzida pois que h apenas 1% de probabilidades de se ultrapassarem os limites citados e, portanto, menos de 1% de probabilidades de se terem atingido os limites mais amplos, tolerados pela nossa Farmacopeia (0,285 e 0,315 mg). 5) Velocidade de desagregao Salvo raras excepes, os comprimidos destinam-se a sofrerem uma desagregao, isto , uma desintegrao mais ou menos rpida, quando em contacto com lquidos aquosos. Dessa desagregao resultam ps, misturas de ps ou grnulos de tamanho sensivelmente igual ao dos que serviram para preparar os comprimidos. Na realidade, a desagregao inclui duas fases: na primeira h desintegrao at aos grnulos que originaram o comprimido e na segunda os grnulos desintegram-se, obtendo-se o p que serviu para os preparar. Em casos especiais, os comprimidos so inteiramente solveis em gua, como sucede com os que se destinam ao uso parenteral ou com os que so formados por compostos activos que se dissolvem e que s contm excipientes tambm hidros-solveis. Ao lado destes podemos considerar os comprimidos destinados a serem implantados no tecido subcutneo, os quais se devem dissolver completa mas lentamente nos lquidos extravasculares. Apenas um nico caso poder ser citado como fugindo necessidade de desagregao ou dissoluo em gua. Trata-se dos comprimidos destinados a serem mastigados e que actualmente tanta voga vo tendo entre ns. Correspondem s formas j oficializadas em 1948 na Dinamarca e que alguns designam por dulciblettae. Contm, habitualmente, como princpios activos, diversas vitaminas, como o cido ascrbico e as vitaminas A e E, analgsicos como o cido acetilsaliclico, etc. Como evidente, a desagregao deve decorrer num perodo de tempo da ordem do necessrio para a digesto (3 a 4 horas). Em vrios casos, porm, h necessidade que o medicamento actue muito rapidamente (analgsicos, antiespasmdicos, antipirticos, alguns bacteriostticos, etc.) e, nessa conformidade, tem sido estipulado um perodo de desagregao muito inferior ao perodo de digesto. Como adiante veremos, empregam-se tambm muitos compostos cuja aco se pretende seja prolongada, o que obriga

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a que, por vezes, se preparem comprimidos apresentando elevado tempo de desagregao. Esse assunto ser tratado adiante (ver formas farmacuticas de aco prolongada). Resumindo, poderemos dizer que a velocidade de desagregao exigida a um comprimido deve depender da aco medicamentosa e da matria-prima, sendo lgico, portanto, estabelecerem-se tempos de desagregao diferentes, consoante os frmacos utilizados. Este modo de proceder adoptado por alguns cdigos, como a farmacopeia dos Estados Unidos e a farmacopeia Britnica. J entre ns admitese sempre o mesmo tempo de desagregao para todas as variedades de comprimidos. Tem-se procurado estabelecer uma frmula que relacione a velocidade de desagregao com determinadas caractersticas dos comprimidos. , assim, muito conhecida a equao de HIGUCHI, segundo a qual a velocidade de desagregao dependeria da porosidade ou percentagem de espaos vazios que susceptvel de ser calculada em funo do dimetro mdio do poro e da superfcie especfica, isto , da relao entre a superfcie dos comprimidos em cm2 e o seu volume em ml, de acordo com o que se disse na pg. 733. A citada determinao susceptvel de ser realizada com aparelhagem complicada, tendo sido verificado que a porosidade representa 1,9-2,6% do volume total em comprimidos de cloreto, brometo ou iodeto de sdio. Julgamos que o estudo dos tempos de desagregao s pode ser devidamente controlado por ensaios in vivo, tendo sido executadas algumas provas desse tipo em que se segue a desagregao atravs de um exame radiogrfico. Por razes de ordem prtica e at de economia, os ensaios estabelecidos para avaliar o tempo de desintegrao consistem essencialmente em colocar o comprimido ou comprimidos em contacto com a gua pura ou adicionada de cido clordrico e de pepsina, a determinada temperatura, calculando o tempo necessrio para que se d a desagregao. As condies estabelecidas plos diversos cdigos so muito variveis, servindo-se alguns de material rudimentar, enquanto outros lanam mo de aparelhagem bastante complicada. Em face das vrias modalidades operatrias, passemos uma rpida vista de olhos sobre o que est consignado nas principais farmacopeias, analisando o assunto de diversos pontos de vista. Nmero de comprimidos submetidos ao ensaio Nem todas as farmacopeias se referem ao nmero de comprimidos que se dever utilizar em cada ensaio. Para aquelas que o especificam pode, contudo, dizer-se que esse nmero vai de l a 6. Parece-nos que um exame simultneo de vrias unidades prefervel, para evitar causas de erro, a uma anlise executada apenas sobre um comprimido. Acresce ainda que, depois dos trabalhos de VOLCKERINGER sobre a sulfanilamida, est demonstrado que comprimidos provenientes de um mesmo lote podem apresentar caractersticas de desagregao completamente diferentes. No obstante este bice, encontrmos as farmacopeias Argentina de 1943, Japonesa de 1951 e Helvtica de 1934 operando apenas sobre uma unidade. Executa o ensaio sobre dois comprimidos a farmacopeia Jugoslava de 1951 e

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a que, por vezes, se preparem comprimidos apresentando elevado tempo de desagregao. Esse assunto ser tratado adiante (ver formas farmacuticas de aco prolongada). Resumindo, poderemos dizer que a velocidade de desagregao exigida a um comprimido deve depender da aco medicamentosa e da matria-prima, sendo lgico, portanto, estabelecerem-se tempos de desagregao diferentes, consoante os frmacos utilizados. Este modo de proceder adoptado por alguns cdigos, como a farmacopeia dos Estados Unidos e a farmacopeia Britnica. J entre ns admitese sempre o mesmo tempo de desagregao para todas as variedades de comprimidos. Tem-se procurado estabelecer uma frmula que relacione a velocidade de desagregao com determinadas caractersticas dos comprimidos. , assim, muito conhecida a equao de HIGUCHI, segundo a qual a velocidade de desagregao dependeria da porosidade ou percentagem de espaos vazios que susceptvel de ser calculada em funo do dimetro mdio do poro e da superfcie especfica, isto , da relao entre a superfcie dos comprimidos em cm2 e o seu volume em ml, de acordo com o que se disse na pg. 733. A citada determinao susceptvel de ser realizada com aparelhagem complicada, tendo sido verificado que a porosidade representa 1,9-2,6% do volume total em comprimidos de cloreto, brometo ou iodeto de sdio. Julgamos que o estudo dos tempos de desagregao s pode ser devidamente controlado por ensaios in vivo, tendo sido executadas algumas provas desse tipo em que se segue a desagregao atravs de um exame radiogrfico. Por razes de ordem prtica e at de economia, os ensaios estabelecidos para avaliar o tempo de desintegrao consistem essencialmente em colocar o comprimido ou comprimidos em contacto com a gua pura ou adicionada de cido clordrico e de pepsina, a determinada temperatura, calculando o tempo necessrio para que se d a desagregao. As condies estabelecidas plos diversos cdigos so muito variveis, servindo-se alguns de material rudimentar, enquanto outros lanam mo de aparelhagem bastante complicada. Em face das vrias modalidades operatrias, passemos uma rpida vista de olhos sobre o que est consignado nas principais farmacopeias, analisando o assunto de diversos pontos de vista. Nmero de comprimidos submetidos ao ensaio Nem todas as farmacopeias se referem ao nmero de comprimidos que se dever utilizar em cada ensaio. Para aquelas que o especificam pode, contudo, dizer-se que esse nmero vai de l a 6. Parece-nos que um exame simultneo de vrias unidades prefervel, para evitar causas de erro, a uma anlise executada apenas sobre um comprimido. Acresce ainda que, depois dos trabalhos de VOLCKERINGER sobre a sulfanilamida, est demonstrado que comprimidos provenientes de um mesmo lote podem apresentar caractersticas de desagregao completamente diferentes. No obstante este bice, encontrmos as farmacopeias Argentina de 1943, Japonesa de 1951 e Helvtica de 1934 operando apenas sobre uma unidade. Executa o ensaio sobre dois comprimidos a farmacopeia Jugoslava de 1951 e

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Temperatura a que conduzido o ensaio Em princpio parece que a temperatura de 37C seria a indicada, j que representa a temperatura fisiolgica. Alguns cdigos prescrevem, contudo, temperaturas ligeiramente superiores, como a Farmacopeia Dinamarquesa (38-39C) e a Sueca (40C). A U.S.P. tolera valores que vo de 35 a 39C, ao passo que a Farmacopeia Portuguesa V estipula que a temperatura do lquido de desagregao esteja compreendida entre 36 e 38C. J a Farmacopeia Belga prescreve, com critrio pouco defensvel, a temperatura da gua tpida, que no especifica de modo preciso. O Codex de 1949, depois de demorados trabalhos devidos a VOLCKERINGER, preconizava a temperatura normal a 20C que entendeu ser a mais fcil de conseguir. No nos devemos, contudo, esquecer que, como o prprio autor confessa, as variaes de temperatura podem arrastar variaes do tempo de desagregao que vo de 20 a 50%. Talvez por estas razes a Farmacopeia Francesa de 1965 mande utilizar gua (350 ml) aquecida a 37 2C. Tempos de desagregao So normais perodos de tempo variando entre 10 e 15 minutos como necessrios para a desagregao dos comprimidos. As Farmacopeias Dinamarquesa, Chilena e Russa prescrevem o tempo de 10 minutos. Outras, como a Helvtica, Argentina, Portuguesa IV e Britnica, indicam o perodo de 15 minutos. A tendncia actual aumentar os tempos de desagregao para este ltimo valor, ou ainda para cifras mais elevadas, visto estar provado que perodos de tempo de cinco minutos, como alguns cdigos chegaram a prescrever, so insuficientes para a maioria dos comprimidos. Assim, o Codex de 1965 estabelece o perodo de 45 minutos como limite de tempo de desagregao para comprimidos normais. Em face, porm, do tempo de desagregao ser dependente, alm da tcnica de fabrico, da natureza dos frmacos, parece-nos que seria prefervel estabelecer perodos de tempo de desagregao variveis com a substncia medicamentosa. afinal o que fazem a U.S.P. e a F. P. V, onde se encontra discriminado, a propsito de cada espcie de comprimidos, o tempo mximo permitido para a sua desintegrao. Assim, para fazermos uma ideia da variabilidade desses perodos, diremos apenas que na U.S.P. XVI eles oscilavam entre 5 minutos para o cido acetilsaliclico e i hora para o suifato de neomicina. Tambm na Farmacopeia Portuguesa V se indicam tempos de desagregao de 15 minutos, para os comprimidos de etinilestradiol, de 30 minutos, para a carbamazepina e a piridoxina, entre outros e de 60 minutos para a griseofulvina, a neomicina e o verapamil. Na Farmacopeia Britnica encontramos tambm exemplos desta orientao quando se foge regra geral de 15 minutos, mencionando-se o perodo de meia hora para os comprimidos de luminal e de barbital, e de 3 minutos para a aspirina. Tcnica operatria Algumas farmacopeias operam em matrs ou balo, adicionando os comprimidos ao volume de lquido e agitando, lentamente, temperatura estabelecida. Findar-se- a operao quando os comprimidos estiveram desagregados. Quanto a isto, parece-nos que se deveria definir melhor nalguns cdigos o que se

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entende por comprimido desagregado. Muitas vezes acontece a quem faz esta determinaes no saber se h-de considerar o ensaio terminado, visto os comprimidos se desfazerem em fragmentos irregulares. Para evitar este inconveniente mandam as Far-macopeias Francesa, Norte-Americana e Portuguesa V usar uma rede metlica cuja malha de 2 mm. O processo, alis no novo, tendo aparecido pela primeira vez na Farmacopeia Alem 5. edio, de 1926. Outro facto que carece ser considerado o ritmo de agitao, estabelecendo a U.S.P. e a Farmacopeia Portuguesa V um vai-vm de 28 a 32 agitaes por minuto. O mtodo da Farmacopeia Britnica de 1953 consistia em colocar os comprimidos em tubos com gua, fazendo com que o comprimido passasse de um a outro extremo do tubo sem, contudo, embater nas suas paredes. MARCUS EI.LIS prope para a agitao dos comprimidos um dispositivo especial que imprime aos tubos 28 rotaes por minuto. No processo descrito por BORASI os comprimidos so submetidos aco de uma bomba aspirantepremente que trabalha, na parte correspondente ao estmago, a 10 rotaes por minuto e na poro destinada a representar o intestino, a 16 rotaes no mesmo perodo de tempo. CASADIO, reportando-se a CALAMARI e ROOTH, prope operar em aparelho totalmente susceptvel de ser montado com as escassas possibilidades da pequena oficina farmacutica. Traia-se de um conjunto constitudo por um copo sem bico, contendo 250 ml de gua, ao qual se adaptou uma rolha de borracha perfurada por 3 tubos. Os tubos laterais so do mesmo dimetro, destinando-se o primeiro a contactar com o ar que borbulhar no seio da gua ao ser aspirado pelo segundo, que se liga a uma trompa de vazio. O tubo central, de 25 mm de dimetro, termina por uma pequena rede com 4 malhas por centmetro e destina-se a conter o comprimido em ensaio. A intensidade do vazio efectuado deve poder regular-se por intermdio de uma torneira que se liga trompa e ser condicionada de tal modo que borbulhem na gua 120 bolhas de ar por minuto. Como se v, neste mtodo a agitao constante e em condies semelhantes s fisiolgicas. Por outro lado, a presena da rede indica-nos, de modo preciso, o fim do ensaio. Parece, pois, que o mencionado processo pode dar bons resultados prticos na determinao do tempo de desagregao dos comprimidos. Como inconveniente s lhe pode ser apontado o facto de se trabalhar apenas com uma unidade e, portanto, obrigar a repetir a operao para que o analista fique com a certeza de que o acaso no influiu nos resultados (Fig. 289). A Farmacopeia Portuguesa V inscreve um mtodo para apreciar a desagregao dos comprimidos baseado na aplicao de um conjunto rgido que suporta 6 tubos cilndricos de vidro e em cuja placa inferior est fixada uma rede metlica de fios de ao inoxidvel com abertura de malha de 2 mm. O cesto, contendo 6 comprimidos, dever movimentar-se no lquido de desagregao (36-38C), durante o ensaio, num

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ritmo de 28 a 32 movimentos de vai-vm por minuto. A agitao vertical e o ensaio considera-se terminado quando: a) no haja qualquer resduo sobre a rede; b) se subsiste um resduo, este seja apenas constitudo por uma massa mole que no inclua qualquer ncleo palpvel, no embebido; c) no subsistam mais do que fragmentos do revestimento do comprimido.

Hede de 4 malhas 1 por crr

Fig. 289.

Dispositivo de Casadio para apreciar a desagregao de comprimidos

Segundo a nossa farmacopeia, os comprimidos no revestidos devem desagregar-se, nestas circunstncias, no perodo de tempo indicado na respectiva monografia. Claramente que no se consideram aqui os comprimidos para administrao hipodrmica, os quais hbito dissolverem-se completamente em perodo inferior a 2 minutos. Esta norma estipulada pela U.S.P. que, alis, indica ainda que estes comprimidos se dissolvam sem efervescncia, originando solues lmpidas. Tambm os comprimidos para aplicao sublingual e vaginal e os comprimidos efervescentes no devem satisfazer a estes limites de tempo de desagregao. Assim, preconiza-se, para os primeiros, uma desagregao em no menos de 20 minutos e no mais de l hora. Para os comprimidos vaginais, recomenda-se o perodo de 4 a 5 minutos e para os efervescentes estabelecese um mximo de 2 minutos. Na gravura da pg. seguinte (Fig. 290) reproduzimos alguns cestos que podem ser usados para estudar a desagregao. A parte inferior da gravura representa uma placa perfurada por vrios orifcios circulares, providos de rede, sobre os quais assentam

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tubos de vidro, abertos nas duas extremidades. Em cada um desses tubos lanado um comprimido a ensaiar. No mercado encontra-se um aparelho que permite fazer o ensaio, tendo a vantagem de ser inteiramente automtico e de registar o perodo de desagregao. Trata-se do aparelho Erweka (agitao mecnica pendular; 54 movimentos por minuto; 8 movimentos de 4 mm de amplitude, seguidos de l de 20 mm; peso de 10 gramas aplicado sobre os comprimidos). Este aparelho, apresentando movimentos pendulares, dos que melhor reproduz a desagregao in vivo, j que os movimentos gstricos so normalmente desse tipo. A Fig. 291 reproduz um aparelho Erweka. Da anlise sumria destes mtodos salientamos as seguintes caractersticas que julgamos deverem ser observadas: 1) padronizao do ritmo e tipo de agitao utilizados; 2) existncia de uma rede, sobre a qual so colocados os comprimidos, cuja abertura de malha de 2-3 mm; 3) emprego de gua destilada aquecida a 37 2C; 4) utilizao, em todos os o0 ensaios, do mesmo volume de gua; 5) estabelecimento de tempos limites de desagregao, de acordo com a Flg. 290. Cesto para apreciar a natureza do frmaco ou frmacos desagregao de constituintes dos comprimidos; 6) comprimidos 1 Haste que permite a emprego de, pelo menos, 5 agitao vertical; comprimidos em cada ensaio. 6) Ensaio de dissoluo Uma das provas mais importantes para se saber das qualidades de uma preparao slida consiste na determinao da sua velocidade de dissoluo. Tal medida orienta muito melhor o tcnico do que o conhecimento da velocidade de desagregao, nico mtodo utilizado at h alguns anos para apreciar a qualidade de comprimidos ou de cpsulas no que diz respeito libertao dos seus princpios activos. Naturalmente que o teste de dissoluo poderia ser aplicado a todos os tipos de comprimidos, qualquer que fosse o seu princpio medicamentoso. Entretanto, compreende-se que o ensaio tenha maior interesse para apreciar os compostos pouco solveis na gua. por isso que a USP XX no obriga execuo do referido ensaio para todos os comprimidos, mas apenas para aqules cujos frmacos apresentem muito fraca hidrossolubilidade. Assim, o teste exigido naquele cdigo para comprimidos de aceto-hexamida, dexametasona, digitoxina, meprobamato, metandroestenolona, metilpred-nisolona, nitrofurantona, prednisolona, sulfato de quinidina, sulfametoxazol, bem como

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para comprimidos contendo a associao de teofilina, cloridrato de efedrina e feno-barbital. Como j anteriormente dissemos, a velocidade de dissoluo de um slido jt pode calcular-se pela frmula de Noyes-Whitney (ver pg. 308). dc j- = A.S.(CK-C) em que A representa uma constante dependente do coeficiente de difuso do frmaco, da agitao e do volume de lquido com que se opera; Ct a concentrao do frmaco dissolvido na camada de difuso; C a concentrao da soluo no tempo t e S a superfcie do slido. A equao referida foi modificada por Nemst (frmula de NoyesNernst), substituindo o valor de A pela relao entre o coeficiente de difuso do slido no lquido (K) e o produto da espessura da camada de difuso (h) pelo volume de lquido (V) A=hV Assim vir: K S (C(dc d. Ao iniciar-se a C) h dissoluo, Cs praticamente idntico ao coeficiente de solubilidade e C igual a zero. Uma vez que se pode calcular a superfcie especfica (S) do frmaco, muito fcil determinar a Flg. 291. Aparelho Erweka para apreciar a velocidade inicial de dissoluo. por Suponhamos, exemplo, que nos era desagregao de Fot. Abel Rokjo pedida a estimativa terica da velocidade de dis soluo da dexametasona na gua, admitindo-se que tnhamos uma quantidade de frmaco de 25 mg, dividido em partculas de 10~2 cm de dimetro. A densidade da dexametasona de cerca de 1,20 e a sua solubilidade na gua de 0,1 mg/ml. Admitamos que o ensaio se fazia num volume de 500 ml de gua e que a agitao se processava a um ritmo de 55 r.p.m. ,.. . .

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Aceitando a esfericidade das partculas, o volume de cada partcula de dexamela-sona seria TC r' = x 3,14 x (0,5 x I(r2)3 = x 3,14 x 0,125 x 10^ 33 3 25 x IO'3 No volume ocupado por 25 mg de droga, isto , em , pois 1,20 p = Volume das partculas, d : 25 x IO"3 3 '*"* ' haver x = 39 800 partculas 1,20 4x3,14x0,125x10-* ; A rea ocupada por estas partculas (S) de 4 TC r x 39800 ou seja 12,49 cm2 (') De acordo com HUSSAIN, o valor de h para a maioria dos compostos, quando o ritmo de agitao de 55 r.p.m., pode cifrar-se em 50 x lO^1 cm. Como, por outro lado, Cs , de incio, igual ao coeficiente de solubilidade da dexametasona (0,1 mg/ml) e C nulo nessas condies, vir: d 12,49x9,OxlO-"xO,l - = = 4,5x10-* mg. cm2, s'1, ml-' d, 5,0 x IO-3x 500 porquanto A' (coeficiente de difuso do frmaco em gua) pode ser estimado com boa aproximao em 9,0 x 10"*. s"1 (ver pg. 463). A aparelhagem utilizada para determinar a velocidade de dissoluo pode ser de variados modelos, como os que esquematicamente se reproduzem nas figs. 292, 293 e 294 e que retiramos, com a devida vnia, de um trabalho de Manna. 6 ('} Claramente que pode calcular-se a superfcie especfica aplicando a frmula S = que citmos a pgs. 507: 6 25x10-' S= x =12,5 cm2 2 IO- 1,20
2

. u.

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Flg. 293. Mtodos de dissoluo com agitao forada l Rotativo; b) Do copo; c) Tubo oscilante; d) Disco rotativo; e) Agitador; f) Medida de partculas; g) Sonder e Ellenbogen

Fig. 294. Mtodos de dissoluo SINK ou de esgotamento (meio de dissoluo com menos de 10% do dissolvido; Cs muito maior do que C) l Absoro; b) Separao; c) Dilise com clula rotativa; d) Dilise com frasco rotativo; e) Dilise com clula oscilante As flechas pontilhadas indicam a direco da matria dissolvida

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A Farmacopeia Norte-Americana indica dois aparelhos para executar o ensaio de dissoluo de comprimidos: o primeiro constitudo por um cesto rotativo, com malhas de 40 mesh (0,42 mm) e o segundo possui um agitador em p.

{parelho com p agitadora Aparelho com cesto de rede Fig. 295. Esquemas dos aparelhos de dissoluo utilizados pela F. P. V A USP XXII, que em regra manda utilizar o aparelho I para os ensaios de dissoluo, indica nas monografias respectivas a forma de executar o teste, estabelecendo para cada caso os limites de aceitao. Com certa frequncia estabelece-se que aps 30-40 minutos de agitao se tenham dissolvido 60-80% do princpio medicamentoso libertado. Semelhantes a estes dois aparelhos so os indicados pela Farmacopeia Portuguesa V, que os designa como aparelho com p agitadora e aparelho com cesto de rede (Fig. 295).

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O ensaio executado sobre ura comprimido, em cuja monografia se deve indicar, entre outras caractersticas, o tipo de aparelho a utilizar, a composio e o volume do lquido de dissoluo, a velocidade de agitao e a quantidade de substncia activa que deve dissolver-se ao fim de um determinado intervalo de tempo. CARSTENSEN, em 1977, props uma diferenciao entre a dissoluo de comprimidos preparados por granulao a seco ou a hmido. Com efeito, quando os comprimidos so obtidos por compresso directa ou por dupla compresso, a dissoluo dos seus princpios activos segue a chamada lei da raiz cbica, enquanto que os comprimidos preparados por granulao a hmido se desintegram previamente em gros porosos ou pouco porosos os quais libertam os frmacos segundo uma mecnica diferente. Consideremos o primeiro caso, isto , o dos comprimidos obtidos por granulao a seco. Neste tipo de preparao a desagregao origina imediatamente partculas de frmaco que tendem a dissolver-se de acordo com a equao da raiz cbica de HIXSON--CROWELL. vvy3 - w3 = R (t-t,) em que tt o tempo de desagregao, Wo a quantidade de frmaco existente inicialmente, W a quantidade de frmaco no dissolvida ao fim do tempo t e R uma constante de dissoluo (velocidade mdia da raiz cbica de dissoluo). R pode calcular-se determinando-se o peso (W) de frmaco que se no dissolver em tempo determinado, como 10, 20, 30, 40 ou 50 minutos, aps a desagregao, uma vez que conhecido Wa, j que este corresponde quantidade inicial de frmaco: W"3 - W"3 R = - Suponhamos, por exemplo, uns comprimidos de sulfonamida com o peso inicial de 500 mg os quais levaram 10 minutos a desagregar, em 1000 ml de gua. Ao fim de 20, 30 e 40 minutos procedeu-se determinao da quantidade de sulfonamida dissolvida, 3tendo-se encontrado as concentraes que referimos na Tabela LXXXVIII, o que permitiu calcular (W^' - W"3) e R. Tabela LXXXVIII. Dissoluo de uma sulfonamida a partir de comprimidos granulados a seco Tempo (min) 10 20 30 40 Concentrao (mg. mi~') 0 0,240 0,392 0,471 Peso no dissolvido (g) 0,5 0,260 0,108 0,029 W a" 3 - W" R 0 0,150 0,0150 0,310 0,0155 0,487 0,0162 R (mdio) = 0,0156

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J quanto aos comprimidos obtidos por granulao a hmido a dissoluo processa-se segundo um esquema diferente. Ainda segundo CARSTENSEN, a desagregao pode originar gros porosos ou pouco porosos. No primeiro caso aquele investigador admite que a dissoluo se faz por difuso no lquido de desagregao, dependendo do volume e do tempo de penetrao do lquido nos poros. Em relao aos gros pouco porosos fundamentalmente importante o tempo de penetrao do lquido de desagregao nos poros, parecendo ser secundrio o fenmeno da difuso. A quantidade de frmaco dissolvido (Q) por unidade de superfcie dependente da porosidade (e) e da fraco de frmaco nos gros ou no comprimido (B) de acordo com a seguinte equao: sendo t o tempo e Q = (K'Bet)l/2 , . K' = 2 Cs K

(recordemos que Cs a concentrao do frmaco dissolvido na camada de difuso e K o seu coeficiente de difuso). Exemplificando, suponhamos que uns comprimidos no porosos continham 150 mg de frmaco e 250 mg de excipiente, ambos com a densidade de 1,2. Cada comprimido tinha uma superfcie de l ,5 cm2 e um volume de 0,35 cm3. Interessava-nos calcular K' e saber qual a quantidade (Q) de frmaco que se poderia dissolver por unidade de superfcie, ao fim de 30 minutos. Admitamos que laboratorialmente se verificou libertarem-se 100 mg de frmaco de cada comprimido, decorridos 10 minutos de ensaio. A quantidade total de frmaco + excipiente de 400 mg e o volume correspondente a esta massa ser, portanto, de 0,4 : 1,2 = 0,33 cm3. Como o volume do comprimido era de 0,35 cm3, o espao nele ocupado pelo ar era de 0,35 - 0,33 = 0,02 cm3, o que representa uma porosidade (e) de 0,02 : 0,35 = 0,057 ou 5,7%. Aplicando a equao anteriormente transcrita vir: r 15 n 100 mg.cm- = K' L 4(YI J donde
2

(0,057) (10 min)

''',

"'

"

' 150

100 (K')1/! = = 216,5 e 0,462 K' = 216.52 = 46 872 mg2 . cm'4 . min'1

Ao fim de 30 minutos a quantidade de frmaco que se poderia dissolver seria dada por:
1DU r Q =|46872

i i/ 46872 40 1 - 4 0 0

(0,057(30) ''' = V 30056,7 = 173,4 J

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o que significa, portanto, que decorridos os 30 minutos j todo o frmaco de um comprimido se teria dissolvido. Para l dos ensaios de desagregao deve, tambm, pensar-se na dissoluo dos princpios activos contidos nas drageias. Nos casos mais simples a drageificao foi apenas efectuada com a finalidade de preservar o frmaco ou frmacos da humidade ou da degradao fotoltica. Nessas circunstncias, cedida a camada de revestimento, tudo se passa como indicmos a propsito dos comprimidos, feitos por granulao a seco ou a hmido e, neste caso, considera-se, ainda, a porosidade relativa dos gros constituintes. Algumas vezes a drageificao ter sido executada para evitar a desagregao gstrica, mas a camada de revestimento dever ser libertada em suco entrico artificial, por saponificao, por influncia do pH, por hidrlise, etc. Assim, o comprimido fica livre do seu revestimento e tudo se passar depois como para o tipo de drageias a que anteriormente nos referimos. Um terceiro caso pode, porm, surgir. Trata-se das drageias cujo revestimento foi executado para prolongar a libertao do frmaco, conseguindo-se uma aco teraputica que dure mais tempo. Com efeito, neste ltimo tipo de drageias deve ter-se uma poro de frmaco que rapidamente seja posta em contacto com o lquido intestinal (dose de aco imediata) e outra poro, fixada por adsoro a excipientes ou matrizes inertes, que s muito lentamente vai sendo cedida, o que proporciona um efeito teraputico que pode ser mantido por vrias horas (dose de manuteno). A libertao do frmaco deve ser regular e obedece a uma cintica diferente das que apontmos. De uma forma geral, a percentagem do volume de lquido que penetra e dissolve o frmaco contido numa matriz inerte proporcional raiz quadrada do tempo. Quer isto dizer que a quantidade de frmaco dissolvido (Q) proporcional a t"2 de acordo com a seguinte equao Q = K t'/2 ou Q = K VT sendo K uma constante que representa a inclinao da linha obtida ao tomar em ordenadas a percentagem de frmaco libertada e em abcissas a raiz quadrada do tempo, expresso em minutos. GOODHART et ai. e PARNAROWSKI apresentaram dois estudos sobre este assunto. 7) Resistncia Naturalmente que os comprimidos devem apresentar uma resistncia suficiente para no quebrarem, quer durante as operaes que precedem o acondicionamento, quer durante a armazenagem. Esta propriedade mais desejvel , ainda, quando os comprimidos se destinam a serem revestidos, isto , quando constituem uma fase da preparao das drageias. E se bem que a avaliao da resistncia no se encontre habitualmente includa nas Farmacopeias, constitui uma preocupao real das vrias comisses que as elaboram. Por isso se refere, na monografia de comprimidos da Farmacopeia Portuguesa V, que devem oferecer resistncia suficiente para permitir que sejam submetidos s diversas manipulaes sem esmigalharem ou partirem.

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A resistncia de um comprimido ao choque depende de diversos factores, como a coeso dos componentes, aglutinantes utilizados, granulao executada a seco ou a hmido, tamanho e forma dos grnulos, lubrificante empregado, presso exercida durante a compresso, tamanho e forma dos comprimidos, estado dos punes e matrizes, etc. As gomas ou a gelatina em soluo aquosa comportam-se como excelentes aglutinantes no que diz respeito a comunicarem resistncia aos comprimidos, sendo mais eficazes do que o cozimento de amido, mesmo em concentraes de 10-15%. O talco no actua desfavoravelmente sobre a resistncia dos comprimidos, ao contrrio do estearato de magnsio. Igualmente conferem boa resistncia os carbowaxes e o cido esterico. Os comprimidos em que a granulao tenha sido feita a hmido so normalmente mais resistentes do que aqueles em que a granulao foi conduzida a seco. Ora, os grnulos obtidos a seco so, como sabido, muito menos porosos e por isso necessitam de maior fora de compresso para aglutinarem. A fim de se avaliar a resistncia dos comprimidos tm sido criadas numerosas provas. As mais simples consistem no seguinte: prendendo o comprimido entre o 2." e 3. dedos da mo, este deve partir-se em duas metades, por compresso do polegar; o ensaio deve realizar-se sem demasiado esforo, mas sem excessiva facilidade; deixando cair o comprimido da altura de l metro, sobre uma superfcie de madeira, aquele no deve partir. Claramente que estes ensaios so muito falveis, o primeiro pela demasiada subjectividade de que se reveste e o segundo por se no definir a dureza da madeira. Actualmente existem numerosos testes para ensaiar a resistncia dos comprimidos. Fundamentalmente, consistem na determinao da resistncia do comprimido ao esmagamento ou penetrao, sob presso axial ou radial (dureza), e na avaliao da resistncia mecnica a aces diversas, o que determinado pela percentagem de detritos que se separam do comprimido (friabilidade). A friabilidade dos comprimidos , portanto, um grau de resistncia que pode ser manifestado em relao ao choque, atrito, rolamento, agitao e flexo, sucedendo que do ponto de vista prtico tem particular interesse avaliar-se o grau de resistncia agitao e ao rolamento. Quando se quebra um comprimido, as superfcies fracturadas revelam que a fractura se produziu, predominantemente, nos cristais que apresentam superfcie plana, ou em volta deles, como resultado da ciso das ligaes cristal-cristal. bem marcada a influncia do tamanho dos cristais, aumentando a resistncia do comprimido com a tenuidade das partculas cristalinas. KNUDSON, em 1959, deduziu

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uma equao que permite relacionar a dureza de um slido comprimido (F) com a porosidade (P) do material que lhe deu origem: Fr = K L~a exp. f') em que L o tamanho mdio dos grnulos e b, K e a so constantes empricas. Todavia, a citada igualdade no pode ser aplicada s substncias que, como o cido acetilsalicflico, apresentem maior dureza individual dos cristais do que a produzida pelas foras de ligao entre eles. A dureza de um comprimido pr oporcional ao logaritmo da fora de compresso e inversamente proporcional porosidade daquele. Quanto maior for a fora de compresso usada na produo de comprimidos, tanto menos porosos e mais duros estes se apresentaro. Desta forma, compreende-se que na medida em que se eleve a fora de compresso obteremos comprimidos mais resistentes e menos porosos, acarretando esta diminuio de espaos vazios um maior perodo de desagregao. Nas Figs. 296 e 297 indicam-se, respectivamente, as variaes entre dureza e fora de compresso e dureza e porosidade, segundo HIGUCHI e colaboradores (1953). SHOTTON e GANDERTON estudaram tambm as relaes entre a fora de compresso, a dureza e a porosidade de comprimidos. Na Tabela LXXXIX indicam-se as mencionadas relaes.

i noo 2 coo - ooo n ooo H ooo Fcra de compresso em libras Fig. 296. Relao entre a dureza e a fora de compresso Segundo Higuchi, T. et a. J. Am. Pharm. ASS. Sei. Ed, 42, 194 (1953)

i C 15 ?0 25 30 Fig. 297. Relao entre a dureza e a porosidade Segundo Higuchi, T. ef ai. J. Am. Pharm. Ass. Sei. Ed., 42. 194 (1953)

:">

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779 Tabela LXXXIX. Relao entre a fora de compresso, dureza e porosidade Fora de compresso em kg/cm2 (mdias) 2020 1655 1375 855 530 Dureza em kg 10-13 7,47 5,82 2,63 1,58 Porosidade % : 7,55 '""-' 9,29 '' ; v- ' 10,86 ; 16,25 ., ;. 19,92

Quanto inabilidade, um trabalho de A. ALBUQUERQUE e IRENE TAVARES demonstra haver relaes de proporcionalidade entre ela, a fora de compresso e a resistncia dos comprimidos. Nas Tabelas XC e XCI indicamos os resultados obtidos com comprimidos preparados com dois tipos de granulado: A (lactose, amido, talco, estearato de magnsio e soluo de metilcelulose 400 a 5%) e B (lactose, amido, talco, estearato de magnsio e cozimento de amido a 5%). Tabela XC. Comprimidos preparados com granulado A relao entre a compresso, a resistncia ao esmagamento e a friabilidade Compresso Resistncia (unidades ao esmagaTempo de rolamento (minutos) empricas) mento (g) 4 6 8 10 12 14 3,10 2.800 0,45 1,5 2,4 7,2 o 3,15 3.130 0,45 0,47 0,64 1,6 3,8 7,4 II i. 3,20 4.300 0,36 0,40 0,61 0,66 0,69 1,4 Is 3,25 4.420 0,42 0,42 1,13 1,3 1,9 2,2 ^-g 3,30 4.550 2,1 4,07 *t 3,40 5.630 2,7 5,33 & Segundo A. Albuquerque e M. Irene Tavares Rev. Port. Farm. 16, 374 (1966) Tabela XCI. Comprimidos preparados com granulado B relao entre a compresso, a resistncia ao esmagamento e a friabilidade Compresso (unidades empricas) 3,05 3,10 3,15 3,20 3,25 3,30 Resistncia ao esmagamento (g) 1.840 3.190 4.070 4.970 5.420 6.660 Tempo de rolamento (minutos) 4 6 8 0,46 1,1 2,3 0,37 0,56 0,73 0,29 0,49 0,66 0,25 0,72 0,94 0,20 0,94 0,97 0,54 0,71 0,82

10 7,01 0,99 0,77 1,04 1,3 1,8

12 _ 2,1 0,97 1,3 1,4 1,9

14 , __ ""ai & 'Q 1,2 3 S?i 1,4 *' 1,5 .8 f 2,06 S

Segundo A. Albuquerque e M. Irene Tavares Rev. Port. Farm. 16, 374 (1966)

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O estudo destas relaes foi ainda efectuado por outros investigadores, como SEITZ e FLESSLAND. Existem dispositivos capazes de determinar a dureza ou a friabilidade e, assim, a avaliao da dureza conseguida por intermdio de aparelhos nos quais o comprimido submetido a uma determinada presso, at que se d a sua ruptura. Nestes aparelhos o comprimido apertado entre um suporte e uma parte mvel que pode ser impulsionada por uma fora constituda por pesos, por molas ou por ar comprimido. No dispositivo de SYLVIO CIMINO, que uma modificao do mtodo de BERRY ou de PAMPLONA MONTEIRO, citados por MONTENEGRO, a fora constituda por pesos, ou por pesos e acelerao da gravidade. No primeiro destes aparelhos a compresso radial (Fig. 298), mas no segundo axial (h uma pea que cai sobre o comprimido, colocado em posio horizontal).

Fig. 298. Dispositivo de Sylvio Cimino para apreciar a dureza de comprimidos Fig. 299. Aparelho Monsanto para apreciar a dureza de comprimidos Fot. Abel Roldo

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ALBUQUERQUE e TAVARES descrevem um aparelho semelhante ao de CIMINO em que o peso conseguido mediante o emprego de granalha de chumbo, contida num reservatrio. Mais vulgarizado entre ns , sem dvida, o aparelho de STOCKES-ADAMS (Monsanto Chemical Company, St. Louis). O comprimido em exame colocado em posio radial, de encontro a um suporte. No bordo oposto aplica-se uma parte mvel que o vai comprimindo. A fora exercida por uma mola que se aperta, medida que se roda um parafuso. Toma-se nota da presso exercida, numa escala do aparelho, quando o comprimido parte. A Fig. 299 representa um aparelho Monsanto. Do mesmo tipo deste o aparelho Pfizer (hardness-tester), descrito por FAIRCHILD e MICHEL. Transcrevemos, seguidamente, uma tabela em que se relaciona o peso dos comprimidos com a. sua dureza, apreciada atravs de ensaios com o aparelho Monsanto (Tabela XCII). Os limites nela indicados so valores mdios que correspondem s exigncias habituais da indstria farmacutica. Entretanto, nenhuma farmacopeia oficializou ainda estes ensaios que, quanto a ns, so de capital importncia.

Tabela XCII. Relao entre o peso dos comprimidos e a sua dureza (Monsanto) Peso (g) < 0,015 : 0,075-0,150 0,150-0,300 0,300-0,450 > 0,450 0,015-0,075
:

Dureza (kg) "": _

0,4 0,8 1,4 3,0 4,5 6

A ERWEKA dispe tambm de um aparelho que opera por peso exercido radial-mente sobre o comprimido. A escala est graduada em unidades de 0,25 kg. Quando a presso de esmagamento exercida pelo ar comprimido, este pode ser fornecido, por presso pneumtica, dada por uma bomba manual. O aparelho Strong-Cobb aplica este princpio: o comprimido colocado sobre um suporte ao qual se ajusta uma pea mvel cuja fora dada pelo ar comprimido; a presso pneumtica exerce-se de modo lento e gradual, sendo medida num manmetro, como se pode ver na Fig. 300. Cada unidade da escala corresponde a 0,73 Kg. As determinaes executadas com este aparelho so mais exactas do que as conseguidas com o de Monsanto em que, muitas vezes, a compresso da mola no proporcional presso por ela exercida. Na Tabela XCIII indicam-se as relaes entre o peso dos comprimidos e a presso que devem suportar no aparelho Strong-Cobb. :~

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Algumas vezes torna-se importante estabelecer uma relao, tanto quanto possvel exacta, relativamente s leituras dadas plos vrios aparelhos que permitem determinar a dureza dos comprimidos. Na Tabela XCIV indicamos as equivalncias entre os principais instrumentos de medida da dureza actualmente utilizados. No que diz respeito Inabilidade dos comprimidos, interessa-nos, essencialmente, considerar a resistncia agitao e a resistncia ao rolamento. A resistncia agitao determina-se nos moldes que indicmos para os granulados. Para isso pode empregar-se o aparelho de NUTTER, que consiste num agitador onde se colocam os comprimidos e que se move com um ritmo de 250 agitaes por minuto, percorrendo um espao de 10 cm. Nestas circunstncias, os comprimidos so submetidos a 3750 agitaes, em cada 15 minutos. Consideram-se bons os comprimidos que, quando agitados durante 15 minutos, no libertam mais de 10% do seu peso, em p. O ensaio realiza-se com 20 comprimidos, que se pesam antes e depois da agitao, tendo o cuidado de separar o p que se libertou, por simples tamisao. A resistncia ao rolamento pode ser apreciada, facilmente, por meio de diversos aparelhos, como o de SPENGLER, que utiliza vrios frascos, cheios de comprimidos, os quais submete a um movimento de rotao de 145 voltas por minuto. O ensaio considera-se terminado depois de efectuadas 10 000 voltas. O peso do p e detritos separados Fig. 300. Aparelho no deve ser superior a 10% do peso dos comprimidos de que se partiu. Strong-Cobb para Outro aparelho, que est sendo muito usado entre ns, o friabilmetro apreciar a dureza de Roche que consiste num cilindro de plexiglas, de 30 cm de dimetro por 4 cm de espessura, o Tabela XCIII. Relao entre o peso dos comprimidos e a sua dureza (Strong-Cobb) Peso Ig) < 0, 1 0,1 a Dure za 1,5 3 *S 7,5

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Tabela XCIV. Comparao das escalas de diferentes aparelhos destinados a determinar a dureza de comprimidos Comprimento da escala Escala graduada em kg Aparelho percorrido por kg (cm) Erweka Pfizer Stockes Srong-Cobb 0,94 0,90 0,30 0,80 0,25 0,20 1,0 0,73

- '

qual susceptvel de rodar sobre o seu eixo, com uma velocidade de 25 voltas por minuto. O ensaio realiza-se submetendo os comprimidos a 100 voltas (4 minutos). Uma espcie de esptula que existe no aparelho recolhe os comprimidos e lana-os, em cada rotao, de uma altura de 15 cm. Como nos ensaios antecedentes, determina-se o peso dos comprimidos (parte-se de 20 unidades), antes e depois do rolamento, exprimindo--se a friabilidade em funo da percentagem de p separado (Fig. 301).

Fig. 301. Friabilmetro Roche 1 Motor; 2 Cilindro de Plexiglas; 3 Lmina interna Foi. Abel Roldo

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A experincia obtida com o emprego deste aparelho mostra que so apenas considerados bons, do ponto de vista da inabilidade, os comprimidos que perdem menos de 0,8% do seu peso, quando submetidos ao ensaio descrito. Observa-se, deste modo, que muitos comprimidos de superfcie plana perdem mais de 1% do seu peso, o que no aconselhvel comercialmente tendo em conta os atritos que se notam durante a armazenagem e o transporte, recomendando-se, por isso, que aqueles apresentem forma biconvexa. Por outro lado, tem ainda interesse o mtodo de granulao usado. A granulao a hmido origina granulados menos friveis do que a granulao a seco; interessa, tambm, que o desagregante seja granulado em conjunto com os restantes componentes e no adicionado sobre um granulado j feito. A Tabela XCV mostra a diferena de friabilidade de comprimidos de carbromal, sulfatiazol e luminal, preparados segundo os trs processos descritos. Tabela XCV. Valores relativos de friabilidade de vrios comprimidos Comprimidos Carbromal Luminal Sulfatiazol Friabilidade Granulao a hmido 2 3 2 Granulao a seco 39 14 4 49 12 28

,*

A = amido junto ao p antes da granulao B = amido junto ao granulado seco 7.2.1.2.10.2. Princpios activos A identificao e dosagem dos constituintes dos comprimidos um ensaio dos mais importantes. Segundo a nossa legislao, cada nova especialidade, cuja aprovao se requeira, carece de mtodos de controlo que habilitem no s o farmacutico ou o laboratrio preparador, mas tambm as entidades oficiais, a identificar e dosear os constituintes discriminados na frmula. Claramente que nesta identificao e dosagem s sero considerados os princpios activos, excluindo-se, portanto, os diversos excipien-tes utilizados. A identificao e a dosagem a que aludimos recorre a muitos processos, desde os mtodos fsicoqumicos s prticas qumicas ou biolgicas. Comprimidos h, porf'Ti, em que s os processos biolgicos (farmacodinmicos ou microbiolgicos) permitem dosear o princpio activo presente. Noutros casos, que so em maior nmero, as tcnicas fsico-qumicas ou qumicas indicam, com elevada margem de segurana, os resultados procurados.

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O controlo analtico dos frmacos tem imenso interesse, visto que os comprimidos podem apresentar quantidades de princpios activos diferentes das indicadas na frmula e no obstante terem um peso regular, bastando que os ps a comprimir apresentem diferentes densidades para que sejam desigualmente distribudos. Por outro lado, os princpios activos podem ser alterados, durante a armazenagem, pela aco da luz, da humidade, do calor, ele. Normalmente, tolera-se uma variao de princpios activos, em relao s quantidades anunciadas, compreendida entre 88 e 110% (85-115%). De qualquer modo, em relao aos comprimidos oficinais, as farmacopeias estabelecem, para cada caso, os limites de tolerncia. O nmero de comprimidos a usar em cada ensaio de dosagem dos princpios activos varivel, dependendo, entre outros factores, do rigor do mtodo aplicado. Em regra, ensaia-se sobre 10 a 50 comprimidos que se reduzem a p, o qual, depois de bem homogeneizado, fornece uma amostra mdia com que se opera. A Farmacopeia Portuguesa V indica que a amostra inicial deve ser constituda por 20 unidades, para a maior parte dos casos, ou por 25, em alguns casos. - s. O clculo rigoroso do nmero de ensaios a efectuar dado pela equao:

em que n o nmero de repeties necessrias para o coeficiente de segurana desejado e u um coeficiente, varivel com a segurana pretendida e dado pela tabela I do Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV (ver Clculo Estatstico). Se o nvel de probabilidades escolhido for P = 0,99 (resultados altamente significativos), u ser igual a 2,6 (rigorosamente 2,576); para P = 0,95 (resultados significativos), = 2 (rigorosamente 1,960); s o desvio padro e 5- o limite de tolerncia. Assim, para que tenhamos resultados com 99% de probabilidades, vir:

O valor de i dado por

em que A = (X-X), representando X o valor de cada determinao e X o valor da mdia aritmtica de N determinaes. -- -. , ;.... < / -

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Se, por exemplo, pretendermos conhecer os resultados das dosagens com uma aproximao de 5%, vir: 5 X 100 Como se compreende, medida que a exigncia aumenta haver necessidade de efectuar maior nmero de determinaes. Deste modo, se pretendermos um rigor at 1%, teremos que efectuar mais dosagens, j que o^ vir menor e, medida que ele diminui, aumenta o valor de n, na frmula indicada. Determinado, portanto, , se ele for maior do que W, teremos de efectuar ainda (n-N) ensaios para atingir o grau de segurana pretendido. A identificao e a dosagem dos constituintes dos comprimidos realizada, como dissemos, por mtodos muito variveis. Actualmente, alm dos processos clssicos, pode recorrer-se a tcnicas mais fceis e prticas, como as titulaes em meio anidro, a complexometria, a espectrofotometria no ultravioleta e no infravermelho e a cromatografia lquida ou em fase gasosa. Como tcnicas preparativas mais recentes, citamos a extraco por contra-corrente e a separao cromatogrfica. Esta ltima poder ainda realizar-se em coluna, em papel e em camada delgada, podendo executar-se uma cromatografia preparativa. Os ensaios de electroforese podem ainda servir para caracterizar e at dosear os constituintes dos comprimidos. No que diz respeito tolerncia, aceite, regra geral, e como dissemos, uma variao entre 88-110% da quantidade anunciada. Claramente que esta tolerncia motivada pela diminuio de teor de princpios activos, plos erros inerentes ao doseamento, quer devidos pequena quantidade de princpio activo existente por comprimido, quer aos defeitos do mtodo (processos biolgicos do resultados aproximados; processos espectrofotomtricos ou volumtricos podem permitir um grau de rigor at 1-2%) e pelas sobrecargas de princpios activos juntas por se prever uma quebra em funo do tempo de armazenagem. Normalmente, comprimidos de fabrico e dosagem cuidadosa do oscilaes entre 95 e 105% da quantidade anunciada, o que significa uma tolerncia de 5%. Este valor , no entanto, difcil de se encontrar e atendendo a isso que as farmacopeias so, regra geral, menos exigentes. Entre os ensaios a que hoje se d uma certa importncia conta-se a uniformidade de teor em princpio activo. Esta, como evidente, depende, entre outras causas, da uniformidade do peso e desejvel que seja mnima a variao encontrada em cada lote. Como tambm lgico, a uniformidade de teor tem tanto maior importncia

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quanto menor seja a quantidade de substncia medicamentosa e por isso que a USP manda averiguar a uniformidade em todos os comprimidos, drageias ou cpsulas que contenham uma quantidade unitria de frmaco inferior ou igual a 50 mg. Em termos gerais, tendo-se tomado uma amostra de 30 comprimidos, 10 devem ser submetidos a um ensaio individual e 9 em 10, pelo menos, devem ter teores entre 85-115% da mdia das tolerncias, no havendo nenhum que se situe fora de 75-125% dessa mdia. Se 2 comprimidos sarem destes limites dever proceder-se anlise individual dos 20 comprimidos restantes que devem satisfazer localizao entre 85-115% da mdia aceite. Tambm a Farmacopeia Portuguesa V obriga realizao do ensaio de uniformidade de teor em comprimidos que contenham quantidades de princpio activo inferiores a 2 mg ou em que o frmaco representa menos de 2 por cento da massa total da preparao. O ensaio no exigvel para preparaes polivitamnicas ou com oligoele-mentos e a sua realizao dispensa a do ensaio de uniformidade de massa. Pelo que se disse, compreende-se a necessidade de identificar e dosear os princpios activos dos comprimidos. A dosagem executada por processos tanto quanto possvel especficos do princpio em causa, muitos dos quais vm descritos nas farma-copeias e formulrios. Outras vezes, porm, necessrio recorrer experimentao, pois que os mtodos ofcinais podem no ser aplicveis preparao em causa, na qual podem existir substncias que perturbem a dosagem. No que diz respeito identificao, se bem que geralmente seja fcil de executar, dado que se sabe de que princpio ou princpios se trata, complica-se nalguns casos como, por exemplo, em intoxicaes com comprimidos desconhecidos. COOPER (1954) estabeleceu uma srie de provas qumicas to rpidas e simples quanto possvel, no necessitando de reagentes fora do comum e permitindo, em regra, determinar a natureza dum produto desconhecido, sob a forma de comprimidos. Como as reaces em tubo de ensaio exigem quantidades considerveis de produto e tambm porque as tentativas para obter um extracto aquoso so dificultadas pela presena de constituintes inactivos nos comprimidos, que, podendo gelificar por aquecimento, obrigariam a filtraes, com perda de tempo, o autor optou pelo ensaio da mancha sobre papel, o que evita essas complicaes, assim como o uso de reagentes muito enrgicos ou do calor. Aps estes ensaios preli; linares sobre o papel, podem, no entanto, realizar-se ainda outras provas de confirmao. O mtodo de ensaio proposto consiste no seguinte: extraem-se do interior do comprimido, para o caso de se encontrar recoberto, alguns miligramas do produto, que distribudo sobre cinco papis absorventes do tipo usado na cromatografia, lanando--se sobre ele algumas gotas dos cinco reagentes adiante indicados. Nota-se a colorao que aparece e, se houver dvidas, repete-se a adio. Deve proceder-se depois a um prova de comparao com uma amostra do produto que for identificada, assim como a um ensaio em branco com o papel que for utilizado na verificao. - ". . . :

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Os reagentes usados so os seguintes: A Piridina l ml, clorofrmio 9 ml (no se conserva mais de uma semana). B Soluo de acetato cprico a 0,5% (pode conservar-se durante um ms). Para preparar o reagente A + B, deitam-se duas gotas de A sobre a amostra e depois uma gota de B, observando-se a cor luz reflectida. C Soluo aquosa de nitrito de sdio a 10% l ml, cido clordrico diludo 9 ml (deve preparar-se no momento de emprego). D Soluo aquosa de cido idico ou de iodato cido a 20% (conserva-se durante um ms). E Soluo aquosa de cloreto frrico a 1% (conserva-se durante um ms). F Soluo aquosa de /7-dimetilaminobenzaldedo a 2% em cido clordrico a 20% (s se conserva durante uma semana). Na Tabela XCVI indicam-se, segundo COOPER, as reaces a efectuar para a identificao de vrios comprimidos. Outros autores, como HEFFERREN e MARQUES LEAL, estabeleceram chaves dicotmicas, respectivamente para os comprimidos que mais correntemente se utilizam na Amrica do Norte e para diversas sulfamidas do nosso mercado. Quando se prepara uma frmula de comprimidos dever proceder-se ao estudo da sua estabilidade. Os ensaios sero conduzidos a diferentes temperaturas e graus de humidade, de acordo com o que adiante se relata (ver Estabilidade dos Medicamentos). Geralmente, aprecia-se a estabilidade conservando os comprimidos na estufa a 25, 37 e 45C. Por outro lado, tambm conveniente observar o seu comportamento quando em presena da humidade, para o que podem ser conservados, a cada uma destas temperaturas, em recipiente saturado de humidade. Nalguns casos, ainda conveniente observar-se o comportamento dos comprimidos quando submetidos aco das, mdiaes .visveis e ultravioletas.

7.2.1.2.11. Formulrio dos comprimidos Sob esta rubrica no pretendemos apresentar um formulrio onde o prtico possa ir encontrar a resoluo de problemas especficos, mas apenas mencionar algumas frmulas de comprimidos que julgamos representativas desta preparao galnica.

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Tabela XCVI. Reaces de identificao de vrios comprimidos (Ordem reagentes e coloraes obtidas) A -t S c D F. F Violeta Amarelo Barbitricos Violeta Violeta Amarelo Hidralazina Azul Amarelo Isopropilartere Prpura Verde Fenilbutazona Vermelho Castanh Negro Castanho Castanho Ocre AzulAmarelo Sais de amnio A.LU!p. a Verde Verde Calcifero]........ Azul Azul Verde Acetilxalicilato Verde p.a Purpura Esverde Salicilatos Verde Ocre Sulfamidas....... Verde Verde Procainamid Vente Laranja Amarelo Vermelh Laranja o tijolo Verde Ocre Vermelho Amarelo Verde Negro Negro Salicilamda Verde Ptirpura Verde Negro Ocre Quelina Verde AmareloPara-amino- Verde Piirpura Amarel Salicilato de Verde Amarelo Azul Pamaquina...... Verde Laranja Prpura Prpura Verde Amarelo Biscumacetalo Verde p.a Amarelo AzulSulfato de Amarelo TiouraeUo AmareloNegro Amarel Memtiouracilo AmareloNegro Ocre DiodoPropiltiouradl Amarelo Amarelohidroxiquinolef Amarelo Amarelo Negro Aiul Amarelo Rosa Etopromazina na .................. Purpura Prpura Salmio- Amarelo ........................ Tiacetazona Prpura ............ Cloropromazin a Prpura rosa SalmoDielazina Vermelh p.a AzulPrpura Vermelho Violeta Amarelo Laranja Laranja Benzocafn Amarelo Ocre Laranja Estilbeitrol Morfina Amarelo Laranja Verde Colquicina Amarelo Amarelo Amarelo Ocre Violeta cido AzulErgotamina. Castanho _ Violeta Metionina Castanho Amarel Amarelo ~ Giraios z Amarelo Amarelo Amarelo Tartaratos = = Amarelo ............ Amarelo Dkiclomina Amarelo Amarelo Formaldedo Amarelo DeTartaralo de _ Amarelo Amarelo Ocre cido Ocre Ocre Ocre ClorotelracLClin Malealo de Castanho Laranja Laranja Amarelo Pancreatina Amarelo Codena.......... Amarelo Nicotinamida Amarelo Tolazolina Amarel Arnnk > petiana z ~ ~ ~ Cloroquina Amarel ........................ o ................ Ammk) Cortisona CLoranfenicol _ Anunlo _ _ _ Amarelo Primidona ~ ~ ~ Amarelo Na indicao das reaes coradas, a abreviatura p.a significa passando a. Segundo J. Cooper Pharm, J., 173, 481 (1954)

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Quase todas as frmulas que indicaremos correspondem a monografias includas no Formulrio Galnico Nacional, estando por isso suficientemente experimentadas.

Cloridrato de efedrina.................................. Lactose .......................................................... Amido de milho .......................................... Soluo de gelatina a 4% .......................... Talco .................................................... q.b.p.

50 g 17 25 q.b. 100

Humedea a mistura da lactose, amido e cloridrato de efedrina com a soluo de gelatina; granule e seque na estufa a 40C. Ajunte o talco e faa comprimidos com o peso mdio de 0,10 g, utilizando punes de cerca de 6 mm de dimetro. H-.; ' :. 100 g 100 10 q.b. 3 230

Pentobarbital sdico...................................... Lactose .......................................................... Amido ............................................................ Cozimento de amido a 10% ...................... Estearato de magnsio.................................. Talco .................................................... q.b.p.

Humedea a mistura do pentobarbital, lactose e amido com o cozimento; granule e seque na estufa a temperatura que no exceda 50C. Misture as restantes substncias e faa comprimidos com o peso mdio de 0,230 g, utilizando punes de cerca de 9 mm de dimetro. m Fenolftalena .................................................. Lactose .......................................................... Cozimento de amido a 10% ...................... Estearato de magnsio.................................. Amido ............................................................ Talco .................................................... q.b.p. 100 g 150 q.b. 2 20 300

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Humedea a mistura da fenolftalena e lactose com o cozimento; granule e seque na estufa a temperatura inferior a 50C; ajunte as restantes substncias e faa comprimidos com o peso mdio de 0,300 g, utilizando punes de cerca de 10 mm de dimetro. Observe-se que, nesta frmula, ao contrrio das anteriores, se junta o amido, como desagregante, sobre o granulado j preparado. IV '., ' ,-: .. , 10 g 200 28 q.b. 250

Cloridrato de clorodiazepxido.................... Lactose .......................................................... Amido ............................................................ lcool de 70 .............................................. Talco .................................................... q.b.p.

Humedea a mistura do cloridrato de clorodiazepxido, lactose e amido com lcool; granule e seque na estufa a temperatura que no exceda 40C; misture o talco e faa comprimidos com o peso mdio de 0,250 g, utilizando punes de cerca de 9 mm de dimetro. Nesta preparao, dada a pequena quantidade de princpio activo, foi possvel utilizar uma quantidade elevada de lactose, o que permite executar a granulao com lcool diludo.

Codena .......................................................... Terpina hidratada .......................................... Benzoato de sdio........................................ Lactose .......................................................... Amido ............................................................ Cozimento de amido a 10% ...................... Talco .............................................................. Estearato de magnsio..................................

20 100 250 300 100 q.b. 40 10

'

Humedea a mistura dos cinco primeiros componentes com o cozimento de amido; granule e seque na estufa a temperatura inferior a 40C; misture o talco e o estearato e faa comprimidos de peso mdio de 0,820 g, utilizando punes de cerca de 14 mm de dimetro.

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r.

,. ,;

Extracto de cscara-sagrada ........................ 100 g Cscara-sagrada, em p fino ...................... 100 Lactose .......................................................... 100 Amido ............................................................ 50 Cozimento de amido a 10% ...................... q. b. Talco .............................................................. 20

Humedea a mistura dos quatro primeiros componentes com o cozimento; granule e seque na estufa a temperatura que no exceda 40C; ajunte o talco e faa comprimidos de peso mdio de 0,370 g, utilizando punes de cerca de 10 mm de dimetro. VII Metionina ...................................................... 500 g Lactose .......................................................... 200 Soluo de gelatina a 4% .......................... q.b. Talco .............................................................. 5 8 Estearato de magnsio.................................. 22 . ~, .t . ,,

Humedea a mistura da metionina e lactose com a soluo de gelatina; granule e seque na estufa a temperatura inferior a 40C; misture o talco e o estearato e faa comprimidos de peso mdio de 0,780 g, utilizando punes de cerca de 14 mm de dimetro. vm Adipato de piperazina .............................. 300 Amido........................................................ 70 Lactose ...................................................... 50 Manita........................................................ 30 Soluo de gelatina a 20% .................... q.b. Estearato de magnsio.............................. 7,5 Talco .................................................. q.b.p. g 500

Humedea a mistura do adipato, amido, lactose e manita com a soluo de gelatina; granule e seque na estufa em temperatura que no exceda 50C. Ajunte as restantes substncias e faa comprimidos com o peso mdio de 0,500 g, utilizando punes de cerca de 12 mm de dimetro.

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lodocloro-hidroxiquinolena .......................... Amido ............................................................ Extracto de fel de boi ................................ Cozimento de amido a 10% ...................... cido esterico em p ................................ Estearato de magnsio.................................. Talco .................................................... q.b.p.

250 65 10 q. b. 2 3 350

Humedea a mistura da iodocloro-hidroxiquinolena, do extracto e de trinta gramas de amido com a soluo de gelatina; granule e seque na estufa a temperatura inferior a 50C. Adicione vinte e cinco gramas de amido e misture os lubrificantes. Faa comprimidos com o peso mdio de 0,350 g, utilizando punes de cerca de 10 mm de dimetro. Observe-se que nesta frmula se empregou parte do amido na preparao do granulado e que a poro restante foi adicionada quando se juntaram os trs lubrificantes. X
:

Para-amino-salicilato de sdio .................... Bissulfito de sdio........................................ Xarope comum .............................................. lcool ............................................................ cido esterico.............................................. Estearato de magnsio........................ q.b.p. 530

500 g 0,5 q. b. q.b. 0,5 < , ; *;<

Humedea o p-amino-salicilato de sdio e o bissulfito com a mistura do xarope e lcool em partes iguais (peso/peso). Granule e seque na estufa a temperatura que no exceda 40C; ajunte as restantes substncias e faa comprimidos com o peso mdio de 0,530 g, utilizando punes de cerca de 12 mm de dimetro. XI Pepsina .......................................................... Cloridrato de betana .................................... Lactose .......................................................... Amido ............................................................ Cozimento de amido a 10% ...................... cido esterico em p ................................ Talco .................................................... q.b.p. 100 400 100 150 q.b. 16 800 g g

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Humedea a mistura da pepsina, cloridrato, lactose e amido com o cozimento. Granule e seque na estufa a temperatura inferior a 30C. Misture as restantes substncias e faa comprimidos de peso mdio de 0,800 g, utilizando punes de cerca de 14 mm de dimetro. xn Folhas de beladona, em p fino................ Extracto de beladona.................................... Fenobarbital .................................................. Lactose .......................................................... Amido ............................................................ Carbonato de clcio...................................... Gele de slica................................................ Xarope comum.................. l gua destilada .................. / a (vol/vol) lcool ................................ J Estearato de magnsio.................................. Talco .................................................... q.b.p. 10 g 10 20 180 50 3 3 q.b. 3 300 >

Dilua o extracto com cerca de 10 ml de gua destilada e ajunte-o mistura de p de folhas com o fenobarbital, lactose, carbonato de clcio, gele de slica e a trinta gramas de amido. Humedea com a mistura de xarope, gua e lcool; granule e seque na estufa a temperatura inferior a 40C. Adicione vinte gramas de amido, o talco e o estearato. Faa comprimidos de peso mdio de 0,300 g, utilizando punes de cerca de 9 mm de dimetro. xm Hidrxido de alumnio coloidal.................. Trissilicato de magnsio .............................. Fosfato triclcico .......................................... Amido de milho .......................................... Agar-agar, em p ........................................ Sacarina sdica.............................................. Ciclamato de clcio...................................... Soluo de gelatina a 2% .......................... Estearato de magnsio.................................. Talco .................................................... q.b.p. 250 500 3 177 20 l 10 q.b. 15 1000 g

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Dissolva a sacarina e o ciclamato em q.b. de gua e incorpore a soluo assim obtida em 127 g de amido; ajunte o hidrxido, o trissilicato, o fosfato e o agar-agar. Humedea com a soluo de gelatina, granule e seque na estufa a temperatura que no exceda 40"C. Ajunte o estearato e o talco incorporados no amido restante e faa comprimidos com o peso mdio de l g, utilizando punes de cerca de 16 mm de dimetro. Estes comprimidos, que se utilizam como correctores da acidez gstrica, destinam--se a serem dissolvidos lentamente na boca. XIV cido acetilsaliclico .................................... Manita............................................................ Sacarina sdica.............................................. Goma arbica ................................................ Amido ............................................................ 11 Talco .............................................................. Vanilina.......................................................... 80 98 l 4,5 8,5 l g , T -

Misture a manita com a sacarina e granule com mucilagem de goma arbica a 20%. Seque na estufa em temperatura que no exceda 45C. Misture com o cido acetilsaliclico e, aps homogeneizao, adicione o amido junto com a vanilina. Adicione o talco e faa comprimidos com o peso mdio de 0,204 g, utilizando punes de cerca de 9 mm de dimetro. Estes comprimidos destinam-se a serem mastigados. XV Cloridrato de tiamina.................................... Riboflavina .................................................... Nicotinamida.................................................. Cloridrato de piridoxina .............................. Pantotenato de clcio.................................... Lactose .......................................................... lcool ............................................................ Amido ............................................................ Talco .................................................... q.b.p. 5 2 20 2 3 75 q.b. 20 150

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Humedea a mistura dos cloridratos, riboflavina, nicotinamida, pantotenato e acar de leite com o lcool; granule e seque na estufa a temperatura inferior a 35C. Ajunte as restantes substncias e faa comprimidos com o peso mdio de 0,150 g, utilizando punes de cerca de 8 mm de dimetro. conveniente adicionar um suplemento de 10% de cloridrato de tiamina, em relao quantidade discriminada na frmula, j que esta substncia se decompe facilmente. Uma vez que o mononitrato de tiamina mais estvel do que o cloridrato, este deve ser substitudo por aquele sempre que isso seja possvel. Os pantotenatos so tambm muito pouco estveis, mesmo em preparaes slidas, recomendando-se empregar um suplemento de 20% em relao quantidade discriminada na frmula. XVI Cloridrato de fenazopiridina ........................ 100 Amido de milho .......................................... 19 Alginato de sdio ........................................ l Agar-agar ...................................................... 2 Gelatina.......................................................... 4,5 Polissorbato 80.............................................. 0,8 gua destilada .............................................. 37,5 Estearato de magnsio.................................. 0,5 Talco.................................................... q.b.p. 130 g "~

Misture a fenazopiridina e o alginato com 12 gramas de amido e com l grama do agar-agar; humedea a mistura com a soluo obtida pela dissoluo da gelatina e do polissorbato na gua. Granule e seque na estufa a temperatura inferior a 50C. Ajunte a mistura do amido com a gelose restante; adicione o estearato e o talco. Faa comprimidos com o peso mdio de 0,130 g, utilizando punes de cerca de 7 mm de dimetro. Observe que, segundo esta tcnica, se utiliza o polissorbato para facilitar o humedecimento da fenazopiridina com o lquido de granulao. O agar-agar funciona como aglutinante e como desagregante, sendo por isso dividido em duas partes, uma que se utiliza na massa a granular e outra que se adiciona sobre o granulado j seco. Embora a gelose seja um dos principais desagregantes, no de desprezar, tambm, a funo dupla exercida pela gelatina, alginato e amido que facilitam a aglutinao e a desagregao.

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XVII Sulfato de isoprenalina ................................ 20 Glicose............................................................ 270 Etilenodiaminotetracetato de sdio .............. 0,12 Bissulfito de sdio........................................ 1,50 Gelatina.......................................................... 2 gua destilada .............................................. 40 Polietilenoglicol 6000 .................................. 3 Estearato de magnsio.................................. 3

, g

Misture o sulfato de isoprenalina com a glicose, bissulfito e EDTA. Humedea esta mistura com a soluo de gelatina em gua. Granule e seque em estufa de vazio, primeiro a 35C durante 5 horas e, depois, sucessivamente, a 45, 55 e 65C durante 5, 3 e 2 horas, respectivamente. Ajunte o estearato e o polietilenoglicol 6000 e faa , comprimidos com o peso mdio de 0,300 g, utilizando punes de cerca de 9 mm de dimetro. Esta preparao muito delicada de executar dada a facilidade de oxidao do sulfato de isoprenalina que origina um composto corado. Por este facto, incluiu-se na frmula um redutor (bissulfito) e um catalisador negativo (EDTA). A lubrificao conseguida custa do estearato de magnsio e do polietilenoglicol 6000 que tem, tambm, uma aco protectora, pois funciona como uma espcie de revestimento que impede a aco do oxignio. Xvm

Reserpina........................................................ 0,25 g Lactose .......................................................... 45 Amido ............................................................ 45 Cozimento de amido a 10% ...................... q.b. Clorofrmio.................................................... 15 ter ................................................................ 8 Estearato de magnsio.................................. l Talco .................................................... q.b.p. 100 . Humedea a mistura da lactose e amido com o cozimento. Granule. Seque na estufa a temperatura que no exceda 40C; dissolva a reserpina no clorofrmio, ajunte o ter e distribua homogeneamente a soluo no granulado. Seque, rapidamente, a 30C. Misture as restantes substncias e faa comprimidos com o peso mdio de 0,100 g, utilizando punes de cerca de 6 mm de dimetro.

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Observe-se que, neste processo, se procede disperso do princpio activo sobre os excipientes, recorrendo-se a uma soluo. Embora se possa pensar que este sistema no origine uma distribuio perfeita da reserpina, tal no sucede na prtica. BIBLIOGRAFIA Livros e artigos de carcter geral:
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7.2.1.3.

Drageias 7.2.1.3.1. Histria e generalidades

Julga-se que a ideia de se revestirem as formas farmacuticas slidas, como as plulas, se deve ao mdico persa RHAZS (865-925), que utilizou, para tal fim, as mucilagens. Mais tarde, AVICENA (980-1030), que foi considerado como um dos expoentes mximos da medicina rabe, empregou as folhas de ouro e de prata para envolvimento da mesma forma farmacutica. Em 1608, o farmacutico JEAN RENOU recorreu, tambm, douragem das plulas para camuflar o gosto amargo conferido pelas substncias que entrassem na sua composio. Se bem que, entretanto, tenham aparecido alguns medicamentos impregnados e at envolvidos por acar, s em 1771 temos notcia de um envolvimento aucarado, executado sobre plulas vermfugas. Trata-se das clebres plulas do DR. RYAN e do Du. ANDERSON, que tanto voga tiveram nos Estados Unidos. Em 1837, FORTIN patenteou um processo de revestimento de plulas com acar. Outros farmacuticos preconizaram, ulteriormente, diversos envolvimentos, de entre os quais salientamos GAROT (1838), RAMON (1840), DESCHAMPS (1841), e WARNER (1866). Anos mais tarde, UNNA (1884) sugeriu o emprego da queratina que, envolvendo as plulas, as poderia tornar resistentes aco do suco gstrico. Os comprimidos revestidos tiveram, portanto, a sua origem nos envolvimentos pilulares, muito particularmente naqueles feitos com base em acar. At cerca de 1940 no se encontram modificaes substanciais, no que diz respeito tcnica de revestimento de comprimidos, em relao ao processo inicialmente usado. Nessa altura foram vencidas diversas dificuldades tcnicas que se opunham execuo prtica do problema do revestimento a seco. Se bem que uma patente de NOYES, datada de 1896, j assegurasse a execuo de tal processo, s em 1937 ele se tornou realizvel em larga escala ('), consistindo em revestir os comprimidos por um invlucro que aplicado numa mquina de compresso rotativa. Finalmente, em 1959, WURSTER ps em prtica um novo mtodo de revestimento, por suspenso do material a envolver numa corrente de ar ascencional. Muito embora se possam revestir numerosas formas farmacuticas, como os granulados, as plulas e as cpsulas, , sem dvida, nos comprimidos que os envolvimentos tm maior aplicao. habitual designar-se por drageificao a operao (') Depois da patente de P. J. NOYES foi registada uma outra, em 1917. pela firma Sokes, de uma mquina rotativa para drageificar por compresso. No entanto, s em 1937 a firma Kilian patenteou um modelo rotativo de compressora que permitiu a centragem dos comprimidos a revestir. - >.;.

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farmacutica de revestimento, se bem que alguns autores, mais puristas, pretendam reservar o termo, exclusivamente, para os envolvimentos aucarados. Aos comprimidos revestidos chamaremos dragelas, qualquer que seja a espcie de envolvimento que possuam, o que est de acordo com a nomenclatura adoptada pelo Suplemento 2.a edio da Farmacopeia Portuguesa IV. O termo drageia, que adoptaremos para designar os comprimidos revestidos, deriva do francs drag, a amndoa da Pscoa, a qual, por seu turno, provm do grego tragemata, a guloseima. Esta designao, segundo BOUVET, citado por DAVID e DAVID, encontra-se em documentos antigos, desde 1391. Entre ns encontramos, com o mesmo significado, expresses como drgea (que alguns defendem como etimologicamente mais rigorosa), grageia ou grangeia (talvez por influncia espanhola) e at o termo confeito, que foi adoptado pela nossa Farmacopeia (1946) para designar as plulas revestidas. Esta forma , ainda, denominada confetti plos italianos e coated-tablet plos anglo-saxes. As vantagens da drageificao residem principalmente em: poder administrar-se o princpio medicamentoso desprovido de qualquer aroma ou sabor desagradvel que eventualmente tenha; tornar possvel o emprego de substncias que ataquem as mucosas, evitando a aco emtica que possivelmente possam apresentar (emetina, certas sulfamidas, etc.); permitir, mediante envolvimento adequado, que os comprimidos resistam aco do suco gstrico, o que tem interesse no s para subtrair o medicamento s eventuais alteraes pelo cido clordrico e pepsina do estmago, mas tambm para permitir que certos compostos, como os anti-spticos intestinais, actuem exclusivamente no ponto desejado do tracto digestivo; promover mais fcil deglutio dos comprimidos que deslizam melhor para o estmago, j que as suas arestas foram arredondadas; permitir eficaz proteco e conservao dos princpios medicamentosos, alm de melhorar a sua apresentao; Evitar incompatibilidades entre componentes que podem, assim, ficar separados; Impedir a formao de p e facilitar o deslizamento dos comprimidos para as cadeias de acondicionamento. 7.2.1.3.2. Drageificao , ',

7.2.1.3.2.1. Aparelhagem Para fazer a drageificao usam-se turbinas ou bacias especiais (de ao inoxidvel, de vidro ou, mais vulgarmente, de cobre), girando em volta de um eixo inclinado e possuindo uma abertura centrada com esse eixo. A forma das bacias varivel,

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podendo estas serem esfricas ou piriformes. A relao entre o dimetro mdio das bacias e a sua profundidade anda volta de 1,4 ou 1,5:1. Se a bacia for muito grande, essa relao pode ir at 1,8:1. Em regra, uma bacia com cerca de 90 cm de dimetro pode servir para revestir 120 000 comprimidos de 10 mm e de 0,3 g de peso ou 250000 comprimidos de 7,5 mm, pesando 0,15 g. A Fig. 302 representa, em esquema, vrias bacias de drageificao.

Fig. 302. Bacias de drageificao (esquema) O sistema mecnico que imprime o movimento de rotao bacia deve ser de velocidade regulvel, pois h fases da drageificao que necessitam de maior velocidade do que outras. o que acontece na fase de polimento; pelo contrrio, na secagem convm trabalhar com velocidade lenta. Regra geral, as drageificadoras giram a 30 *.- rotaes por minuto, embora se reduza essa ;. velocidade quando os comprimidos a revestir sejam quebradios. Tem tambm interesse considerar o ngulo formado entre o eixo das bacias de drageificao e o plano horizontal. Esse ngulo anda, normalmente, volta de 25", mas s vezes convm aument-lo ou diminui-lo, segundo se quer trabalhar com maior ou menor atrito. No incio da operao h necessidade de se operar com um ngulo maior, mas na fase do polimento, sendo conveniente que as drageias deslizem somente umas sobre as outras, h vantagem em trabalhar com um ngulo menor. H, por isso, aparelhos que permitem fazer variar o ngulo de inclinao de 0 a 45. As bacias de drageificao necessitam, ainda, de aquecimento, que pode ser directo ou indirecto. O primeiro pode conseguir-se mediante o emprego de bicos de BUNSEN, de resistncias elctricas e at Fig. 303. Drageificadora (esquema) 1 Interruptor da resistncia de aquecimento do ar 2 Aquecimento do ar 3 Termostato 4 Termmetro ..

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mesmo de petrleo. O aquecimento indirecto, sendo mais vantajoso, pode ser executado por meio de serpentinas em que circula vapor de gua, de modo a que a temperatura possa rer regulada. Mais recentemente, tem-se recorrido aos raios infravermelhos, que devem actuar a cerca de 10 cm de distncia dos comprimidos. Quando se trabalha com aquecimento directo forma-se uma crosta de acar na face interna da bacia drageificadora que, actuando como uma lixa, ajuda a regularizar a superfcie do comprimido a drageificar. Simultaneamente, , em regra, vantajoso insuflar na bacia de drageificao uma corrente de ar quente, cujo efeito se completa aspirando o p que se vai libertando dos comprimidos. Para evitar a humidade, to prejudicial operao, o ar quente pode passar atravs de substncias higroscpicas, de modo a ser exsicado. Os sistemas de insuflao devem aquecer o ar at cerca de 50-60C, podendo servir, na pequena indstria, um aparelho do tipo dos secadores de cabelo. Na gravura junta mostram-se drageificadoras com sistema de ar (Fig. 304).

Fig. 304. Bacias de drageificao

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Pelo contrrio, em certos casos h necessidade de se evitar qualquer interveno do calor, operando-se, por isso, a frio, o que torna as operaes mais demoradas e, tambm, mais difceis. Este mtodo usa-se, por exemplo, para as drageias contendo fermentos ou outras substncias alterveis pelo calor. 7.2.1.3.2.2. Fases da drageificao Para preparar drageias devem usar-se comprimidos bastante duros, de forma o mais convexa possvel e cujos bordos no estejam afastados mais do que l mm. Alm disso, quanto mais pequenos forem os comprimidos, dentro de certos limites, mais fcil se toma a drageificao. A Tabela XCVII mostra a relao entre o dimetro e a curvatura dos respectivos punes, de modo a obterem-se comprimidos adequados drageificao. Tab6la XCVII. Curvatura dos punes em relao ao seu dimetro Dimetro dos punes em milmetros 6 i 8 9 10 11 12 13 7 (Flecha) 1 1,1 .%r . U ,*, ,-.: 1.4 - :> ' '. s u '' . ( i* ,,, 'W ^ 1,8

Os punes podem tambm apresentar-se com concavidade correspondente existncia de um duplo raio. Este sistema, que tem sido utilizado, no apresenta vantagens especiais sobre o clssico. A Fig. 305 representa os dois tipos de puno. Anotemos, como curiosidade, que um puno de duplo raio de 10 mm de dimetro apresentar um valor de R de 10, um valor de S de 2,65 e r igual a 2,5. Um puno cncavo clssico, como o mesmo dimetro, tem um valor de R de cerca de 7. Inicialmente, antes de se colocarem na estufa para secagem, os comprimidos devem ser peneirados para separar o p que deles se desprende. Trabalha-se com quantidades apreciveis de comprimidos, de modo a ficar com a turbina quase cheia. Com efeito, praticamente impossvel drageificar menos de 500 a 1000 g de comprimidos, aumentando a facilidade da operao, dentro de certo limite, com o peso total de comprimidos a revestir.

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Fig. 305. Corte esquemtico de um puno de duplo raio e de um puno cncavo clssico Normalmente, uma drageificao compreende trs fases: camada isolante (facultativa) camada elstica camada alisante I." fase J {adi adio de xapore simples (co 2." fase r; (corado ou no) 3." fase | polimento /." fase Camada isolante Usa-se, em geral, para comprimidos contendo compostos higroscpicos, tendo em vista impedir-se a sua alterao pelo contacto com a humidade (extractos, como o de fgado, sais biliares, etc.). O processo tem, alm disso, a vantagem de isolar o comprimido das restantes camadas, podendo proteger as substncias medicamentosas de incompatibilidades entre si e at de oxidaes. A camada isolante pode servir ainda para revestir os comprimidos com envolvimentos gastro-resistentes. Como se depreende, a camada isolante no aplicada, obrigatoriamente, em todas as drageias.

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Empregam-se como banhos isolantes solues de goma laca, sandaraca, blsamo de Tol, acetato de polivinilo, zena, polivinilpirrolidona, acetoftalato de celulose, etc. Citamos alguns exemplos de solues isolantes: Sandaraca 200 g { Goma laca 100 lcool de 95 750 ml Goma laca 180 g n lcool de 95 q.b.p. 450 III rv lcool absoluto saturado com blsamo { lcool de 95 75

Terebintina Goma laca Sandaraca Colofnia

de

Veneza

2 20 20

O modo operatrio consiste em aquecer a bacia, com os comprimidos a drageifi-car, e deix-los rolar durante 8 a 10 minutos, o que tem por fim eliminar as arestas vivas que impediriam a preparao de drageias regulares. Retira-se o p, por peneirao, e adiciona-se a soluo isolante, a pouco e pouco, de forma a humedecer os comprimidos, mas sem que estes adiram uns aos outros. Normalmente, depois de cada adio, deixa-se rolar a bacia durante 10 a 15 minutos, repetindose as adies mais 4 ou 5 vezes. Retiram-se ento os comprimidos, que vo, seguidamente, para a estufa aquecida, a cerca de 37C, durante 24 horas. Camada elstica Passa-se, em seguida, para a camada elstica, assim chamada por entrar na sua composio a gelatina, que vai conferir drageia uma certa elasticidade. Esta camada conseguida custa da adio alternada de um xarope de gelatina e de um p fino que contm, em regra, um lubrificante, como o talco. Como exemplo de uma soluo gelatinosa, muito correntemente utilizada, mencionamos a seguinte frmula: Gelatina......................................................60 Goma arbica ............................................ Acar........................................................ 1500 gua .......................................................... 1000 g 60 ml

A preparao deste xarope faz-se deixando macerar a gelatina com a goma em gua, dissolvendo-as, depois, a banho-maria e juntando, ento, o acar. Entre os ps, que devem ser adicionados em pequenas pores para que a superfcie das

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drageias no fique irregular, citamos um comendo amido e outro acar como componentes principais: Acar ............................................................ Carbonato de clcio...................................... Talco .............................................................. Goma arbica ................................................ 540 135 48 3 g

Amido ............................................................ Talco .............................................................. Goma arbica ................................................

630 63 7

g (')

As frmulas citadas (xarope e p) chegam, em regra, para revestir 25 quilos de comprimidos. Para a aplicao da camada elstica procede-se da seguinte maneira: aquece-se a bacia de drageificao a 70-80C e, fazendo rolar os comprimidos procedentes do tratamento anterior ou os comprimidos livres de p, a que no se quis dar revestimento isolante, adiciona-se lentamente o xarope, aquecido a igual temperatura; alternadamente com lanamento do xarope, polvilha-se sobre os comprimidos um pouco de p lanado de um peneiro muito fino. Depois de cada adio de xarope-p, deixa-se rolar a bacia durante 15-20 minutos, findos os quais se procede a nova adio, sendo, em regra, necessrio aplicar 6 a 7 camadas. Feito isto, novamente se retiram os comprimidos para uma estufa aquecida a 37C, onde permanecem 24 horas. Camada alisante Tem por fim tornar lisa a superfcie das drageias. Com essa finalidade empregam-se suspenses aucaradas como, por exemplo, a seguinte frmula que suficiente para 25 quilos de comprimidos. Carbonato de clcio...................................... Talco .............................................................. Acar ............................................................ gua .............................................................. 150 g 20 710 375 ml "".i;..

Prepara-se o xarope dissolvendo o acar na gua aquecida; adiciona-se o carbonato e o talco; agita-se e coa-se por gaze. O As frmulas sem amido so melhores para as substncias higroscpicas.

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O modo de operar semelhante ao anterior: os comprimidos so aquecidos a 70-80C, adicionase o xarope tambm aquecido a essa temperatura e, a seguir a cada adio, rolam-se os comprimidos durante 20 minutos, repetindo a operao 6 a 8 vezes. Durante o lanamento das camadas deve fazer-se o aquecimento com ar quente ou com radiao infravermelha. Como aconteceu aps a aplicao das camadas anteriores, faz-se a secagem das drageias na estufa, a 37C, durante 24 horas. 2." fase Para drageias brancas adiciona-se xarope comum, preparado a frio, a fim de evitar a cor amarelada que toma quando obtido por dissoluo do acar a quente. A aplicao do xarope deve ser conduzida a certa temperatura (70-80C), sendo os comprimidos igualmente aquecidos. A ltima adio deve fazer-se com o xarope diludo em gua, a 1:1, para que as drageias fiquem hmidas. Deixam-se estar na bacia dra-geificadora durante 2 horas, tendo o cuidado de tapar a abertura daquela com um pano hmido, para que adquiram a humidade necessria para o polimento (dar um quarto de volta bacia, de quando em quando). Para a obteno de drageias coradas deve aplicar-se o xarope comum, previamente adicionado do corante solvel pretendido. As cores mais usadas, por serem as de mais fcil aplicao, so a amarela e a vermelha. A adio do xarope, pouco concentrado em corante (0,25 g/kg), deve fazer-se muito lentamente, aplicando-se o nmero de camadas necessrias para se obter a cor desejada. Se, depois de 4 a 5 adies, a cor se mantiver ainda clara, deve aumentar-se a concentrao para 0,50/> ou mesmo at l"/. Se aparecerem manchas nas drageias, no se pode elevar a concentrao do corante pois que isso acentuaria ainda mais as irregularidades da colorao. De qualquer modo, h que atender ao peso final das drageias, no se devendo exagerar o nmero de camadas de corante, que as poderia tornar demasiado pesadas. Uma variante desta tcnica consiste em aplicar o xarope no diludo sobre as drageias e em as fazer rolar, na ltima aplicao, at libertarem p. Retiram-se, ento, para um peneiro, que se coloca sobre um recipiente com gua a ferver, at adquirirem um brilho hmido. Novamente se passam para a drageificadora, para se proceder ltima fase, que corresponde ao polimento. TUCKER props o uso de um mtodo de colorao por meio de corantes insolveis, em que estes so misturados com xido de titnio, que funciona como um extensor e como uma rede opaca. A cor final no depende do nmero de camadas de corante mas da relao entre as quantidades deste e do xido de titnio. Cada corante tem, assim, apenas ur.ia tonalidade, o que, como se compreende, muito vantajoso e no cria dificuldades em igualar a cor de um lote com a de outro. Por outo lado, como os pigmentos so mais estveis luz, as drageias assim coradas mantm-se mais tempo sem alterao da sua cor.

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A suspenso do corante faz-se no xarope e usam-se tensioaetivos, como o dioctil-sulfossuccinato de sdio, para aumentar a molhabilidade. Uma frmula de suspenso que d bons resultados a que passamos a transcrever: Dioctilsulfossuccinato de sdio.......... Corante insolvel ................................ Dixido de titnio .............................. Xarope comum.................................... gua destilada .................................... 0,01 g l a 15 l a 100 500 ml 250 t.

Alm dos corantes usuais temos experimentado o prprio carvo vegetal que, em suspenso xaroposa, origina boas drageias coradas de negro intenso. FAULI e PLA DELFTNA referem, tambm, o uso de adsorbatos de corantes em hidrxido de alumnio, tendo empregado, com bons resultados, a seguinte frmula: Amarelo de quinolena adsorvido em A1(OH)3...... Azul de indantreno .................................................... Excipiente.................................................................... O excipiente era constitudo por: Dioctilsulfossuccinato de sdio ................................ 0,0025 gua destilada............................................................ 49,5 Xarope comum ..................................................q.p.b. 1000 3." fase Para efectuar o polimento das drageias empregam-se parafinas ou ceras (naturais ou sintticas), geralmente dissolvidas em lcool, ter ou tetracloreto de carbono, dissolvente que, embora tecnicamente seja bom, apresenta o inconveniente de ser txico. Uma frmula que d bons resultados a seguinte: Cera branca.................................................... 3 Cera de carnaba.......................................... Dissolvente apropriado........................ q.b.p. ou esta outra: Cera branca.................................................... Cera de carnaba .......................................... Parafina .......................................................... Clorofrmio.................................................... l 2 l 150 g g 6 400 .'';, ml f g ml g 42 g 0,126 957,874

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Colocam-se as drageias na drageificadora e, lanando-se, a pouco e pouco, a soluo, deixam-se rolar durante cerca de 30 minutos, at que se revistam com uma camada de cera, ficando mais ou menos polidas ('). Passam-se ento as drageias para outro tipo de bacia, forrada interiormente de camura ou de flanela, onde adquirem o brilho peculiar. Geralmente, a turbina de seco mais ou menos prismtica, para ser mais fcil de forrar, e o rolamento dura algumas horas. Nas Figs. 306 e 307 esto representados vrios modelos de turbinas de polimento. Finda a fase do polimento guardam-se as drageias, tendo o cuidado de no lhes tocar com as mos.

Flg. 306. Turbinas para polimento de drageias (esquema;

Fig. 307. Turbina para polimento 7.2.1.3.2.3. Processos especiais de drageificao Descrevemos at aqui os processos clssicos de drageificar. No entanto, outros mtodos so, actualmente, empregados, entre os quais poderemos referir a drageiflcao por meio de pelculas, a drageiflcao por compresso, drageiflcao entrica, etc. (') Pode usar-se uma bola de cera lanada 4ia bacia aquecida, onde rolam as drageias.

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Antes, porm, de estudarmos esses mtodos iremos mencionar algumas das variantes tendentes a tornar mais rpida a tcnica da drageifcao clssica.

7.2.1.3.2.3.1.

Processos rpidos de drageificao clssica

Um dos mtodos considerado entre os mais prticos para uma rpida drageificao o devido a SVANVIK, o qual tem a vantagem de possibilitar a execuo de todo o ciclo de revestimento dos comprimidos em cerca de 8 horas de trabalho. Para realizar o envolvimento por este mtodo necessria uma bacia de drageificao susceptvel de rodar a uma velocidade de 25 rotaes por minuto. O processo obriga aplicao de quatro camadas envolventes, todas elas contendo acar em soluo ou em p. Vamos descrev-lo para 25 kg de comprimidos. 1.a Camada Aos comprimidos, isentos de p, adicionam-se a pouco e pouco, misturando cuidadosamente, 375 ml da seguinte soluo: Gelatina.......................................................... Acar ............................................................ gua destilada .............................................. 15 g 660 325

Logo que a mistura ficou feita, junta-se talco em excesso e faz-se rodar a bacia ainda por l ou 2 minutos, retira-se o excesso de talco e humedecem-se os comprimidos, at aglomerao, com um pouco de soluo aucarada de gelatina. A rotao da turbina permite a separao dos comprimidos uns dos outros e origina a libertao de p, que retirado. 2." Camada Os comprimidos voltam a ser humedecidos com a mesma soluo de gelatina que, caso assim se pretenda, poder conter 1%" de corante. Junta-se, ento, um p constitudo pela mistura, em partes iguais, de talco, amido e acar, finamente pulverizados, continua-se a rodar a bacia por alguns minutos e retira-se o excesso de p. 3." Camada Esta camada obtida apenas com o concurso da soluo inicial de gelatina e acar, que lanada at os comprimidos ficarem humedecidos. Como sempre, vai-se insuflando ar quente. A operao d-se por terminada quando se formar, nas paredes da bacia de drageificao, uma camada lisa e seca. 4.a Camada Humedecem-se os comprimidos com a soluo de gelatina. Ento, deitam-se sobre eles 25-40 ml de lquido de polimento com a seguinte composio: Xarope comum .............................................. Glucoce lquida ............................................ Mucilagem de goma arbica........................ Parafina lquida ............................................ Talco .............................................................. 110 40 45 10 g 7

"

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Auxiliando-se a secagem com ar frio, faz-se rodar a turbina at que os comprimidos apresentem certo polimento. 7.2.1.3.2.3.2. Revestimentos especiais

Revestimentos metlicos Os revestimentos metlicos executam-se normalmente sobre comprimidos previamente revestidos, isto , sobre verdadeiras drageias a que apenas no se deu o polimento. A sua finalidade , pois, melhorar a apresentao. Para obter este tipo de revestimento, as drageias, antes da ltima fase, sero lanadas em bacias de vidro, semelhantes s mencionadas para a drageificao clssica mas, geralmente, de forma esfrica e rodando sobre um eixo horizontal. Os metais empregados ouro e prata utilizam-se em folhas e a aderncia conseguida com solues acticas de gelatina, com mucilagens de goma ou com albumina de ovo. As solues so lanadas na bacia contendo as drageias e, quando se nota que j no esto demasiado hmidas, adicionam-se as folhas metlicas. Como soluo mais empregada cita-se a de gelatina, contendo 15 g dissolvidos em 85 g de cido actico a 33%, ou a 25 g/50 g de cido actico. Menos frequentemente tem sido empregada a metalizao com p de magnsio ou de alumnio, podendo a aderncia ser obtida com a seguinte soluo: Mucilagem de goma arbica a 33% ........ Xarope simples ............................................ lcool de 90-94 ...................................... 250 500 250 g

Revestimentos com po/ietilenoglicis H mais de duas dezenas de anos GANS e CHAVKIN propuseram a utilizao dos carbowaxes como revestimento para comprimidos, o que teria a vantagem de se poder executar muito mais rapidamente a operao. Numa bacia de drageificao, em movimento, contendo os comprimidos, junta-se, a pouco e pouco, uma soluo alcolica a 25% de polietilenoglicol 6000, mantida temperatura de 50C. A primeira pane da operao de revestimento leva cerca de uma hora. Aplica--se ento uma soluo do polietilenoglicol a 50%, at que as drageias tenham um revestimento igual a 50% do peso do comprimido. Esta segunda operao leva 3 a 4 horas. A colorao pode tambm ser conseguida desde que se empreguem corantes solveis na soluo do polietilenoglicol a 40%. A concentrao de corante habitualmente de 0,1 a 0,25%. O polimento dado com ceras, da maneira vulgar. De tipo semelhante so as coberturas de Polyox ('), que so resinas polioxietil-nicas hidrossolveis de elevado peso molecular (100000 grupos polioxietilnicos) e (') Marca registada da firma Union Carbide Chemical Company, U.S.A.

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mnima toxicidade. Empregam-se habitualmente em soluo no lcool isoproplico, associadas aos polietilenoglicis. Os Polyox so designados por letras e nmeros cujo significado semelhante ao dos silicones (os nmeros indicam viscosidade em centipoise) ('). Emprega-se, segundo parece com certo xito, a seguinte soluo aconselhada por BLAUO e Gnoss: Polyox WSR 301.......................................... PEG 400........................................................ lcool isoproplico a 91% ................ q.b.p. 0,2 g 5 100 ml
v

'- v

A aplicao da pelcula feita de modo idntico ao indicado para os polietilenoglicis e o polimento consegue-se tambm com ceras dissolvidas em tetracloreto de carbono. Revestimentos com derivados da celulose O emprego de hidroxietilcelulose a 5% em soluo alcolica de 50 como meio de revestimento data de 1954 e deve-se a DOERR, SEARLES e DEARDORFF. As drageias assim revestidas mantm a forma dos comprimidos e quase no aumentam de peso (+ 3%), notando-se ainda por baixo da pelcula as gravaes que eventualmente aqueles apresentem. Este sistema (Filmtab), que foi patenteado plos laboratrios Abbot, origina drageias muito bem protegidas e com excelente aparncia. AWE e FREUDENSTEIN preconizaram, por seu turno, o uso de suspenses contendo carboximetilcelulose sdica associada sacarose, amido e corantes. A drageificao levaria 4 horas sendo a secagem executada por radiaes infravermelhas e o polimento conseguido com postonal (polietilenoglicol, cerca de 3500) dissolvido em clorofrmio. Uma frmula deste tipo, que achamos satisfatria para a cobertura, a seguinte, que daria para 300 000 comprimidos de 8 mm de dimetro. I Acar................................................................ 11500 gua .................................................................. 5 500 Carboximetilcelulose (de baixa viscosidade).. 355 H lcool ................................................................ l 000 g

Dissolver os componentes slidos de I na gua, juntar H e, aps homogeneizao, completar com gua o peso de 18 500 g, adicionando, ento, 3750 g de lcool. (') O Polyox WSR 301 origina solues aquosas a 1% com uma viscosidade de 3000 centipoise (temperatura de 25"C). o WSR 35 d solues a 5% com uma viscosidade de 300 centipoise, etc.

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Tambm SAHLESTROM prope um lquido de revestimento contendo carboximetilce-lulose, cuja composio a seguinte:
; i,

Acar ...................................................... Amido........................................................ Carboximetilcelulose ................................ gua..........................................................400

600 g 100 5 ,.,-.

,i;: .,,,;

Revestimentos com zena Como se sabe, a zena uma protena extrada do glten de milho (Zea mays), que se utiliza em diversas indstrias, como a da fabricao de filmes. WINTERS e DEARDORFF preconizaram o seu uso, como pelcula de revestimento, dissolvida a 10% em isopropanol a 91% e contendo 3% de Tween 20 e 0,03% de eritrosina. Este sistema de revestimento d pelculas muito finas, ficando as drageias com forma e peso praticamente iguais aos dos comprimidos. Revestimentos com PVP O emprego de polivinilpirrolidona a 10-20-30% em lcool absoluto ou isoproplico, para formar pelculas em comprimidos, tem-se difundido bastante, especialmente quando associada goma laca (como nos preparados cosmticos para ondulao permanente) ou aos PEG. Foi BALUO e a sua equipa quem se dedicou particularmente ao estudo da drageificao com este envolvimento, tendo BARAHONA introduzido vrias modificaes no processo inicial de AHSAN e BLAUC. Revestimentos com silicones Da mesma maneira que as pelculas anteriormente citadas, podem ser utilizados diversos silicones que protegero os comprimidos contra a humidade, oxignio do ar, etc. Pode conseguir-se esta pelcula aplicando uma emulso ou soluo de silicones (7-10% em acetona) sobre os comprimidos que rolam numa bacia de drageificao, descrevendo NEUHOFF o processo em pormenor. Alm dos revestimentos referidos podem mencionar-se muitos outros, como os poliacrilatos catinicos (dimetilaminoetilmetacrilato), que se usam a cerca de 14% em soluo acetnica ou isopropanlica. A firma Rohm and Haas tem, para o efeito, um produto venda, que conhecido comercialmente por Eudragit-E. Revestimentos gastro-resistentes Destinam-se a evitar que o comprimido se desagregue no estmago, sendo, pelo contrrio, facilmente desagregado no intestino. Drageias nestas condies resistem pelo menos 2 horas em contacto com o suco gstrico, devendo desagregar ao fim de l hora no intestino. Na sua monografia sobre comprimidos a Farmacopeia Portuguesa V estabelece que, quando submetidos ao ensaio de desagregao, nenhum comprimido com revestimento gastro-resistente deve apresentar o mnimo sinal de desagregao aps 2 horas em cido clordrico 0,1 N e que, quando depois se substitui este lquido por soluo tampo de fosfato de pH 6,8, devem todos desagregar-se no tempo mximo de 60 minutos. 813

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Na Fig. 308 indicam-se os rgos do tracto gastrintestinal especialmente implicados na absoro dos princpios existentes em drageias. Os medicamentos, passando da saliva (pH 6-7) para o estmago (pH 0,9-1,6) e, depois, para o intestino (pH<8,3), sofrem alteraes diversas. Na Tabela XCVIII indicam-se os tempos mximos provveis de permanncia em cada um desses rgos.

Estmago

Duo deno

Fig. 308.

Esquema do tracto gastrintestinal

As substncias usadas para proporcionar um revestimento com tal fim tm que ser necessariamente atxicas e no possurem actividade fisiolgica. Tem-se proposto o uso da queratina actica ou amonical, a 7%, cuja aplicao se faz filtrando a soluo de queratina sobre o comprimido, a que foi aplicado um prvio revestimento de manteiga de cacau. Tabela XCVIII. Tempos de permanncia das drageias no tracto gastrintestinal Horas Estmago Intestino delgado Intestino grosso 1-5 1-5 4-10 pH (suco) pH (bolo alimentar)

0,9-1,6 Duodeno: 5,9-6,2 8,3 ! Jejuno: 6,2-7,3 1 leo: ligeiramente > 7 <7,5

Segundo Drug and Cosmetic Ind., 87, 464 (1960) Alem desta substncia, trn-se empregado outras, como o salol (usado deste 1891), a goma taa isenta de arsnio, associada ao leo de rcino ou lanolina, o glten, a sandaraca, o acetoftalato de celulose, o cido abitico ou o abietato de etilo, o estearato de n-butilo, etc. .. .

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A aplicao de camadas gastro-resistentes, mas enterossolveis, conseguida segundo a tcnica geral de drageificao atrs mencionada. Habitualmente, estes revestimentos so aplicados em lugar da camada isolante. Acontece at que muitas das substncias isolantes podem, quando a sua espessura demasiada, tornar-se gastro-resistentes. o que sucede, por exemplo, com a goma laca, que citmos a propsito dos envolvimentos gastrossolveis e que tambm mencionamos neste subcaptulo. A tcnica de preparao de drageias gastro-resistentes no difere, portanto, da tcnica geral de drageificao. Entretanto, aqui obrigatrio que se verifique sempre se o envolvimento efectuado resiste aco do suco gstrico e se se dissolve com rapidez em presena do suco entrico. l Revestimento com goma laca Sendo das substncias mais utilizadas, a goma laca tem sido exaustivamente estudada por muitos investigadores e inscrita em vrias farmacopeias. Uma das dificuldades do seu uso consiste na falta de elasticidade e de aderncia que a caracterizam, as quais se podem remediar por adio de corpos gordos. No estado seco perde, rapidamente, cerca de 50% das suas propriedades gastro-resistentes, pelo que se aconselha conserv-la em soluo. Por esse facto, as firmas norteamericanas vendem-na habitualmente dissolvida, com os nomes de pharmaceuticat glaze ou candy glaze. Entre as frmulas que nos parecem mais aconselhveis para envolvimentos gastro-resistentes, citamos as seguintes: -'L I Goma laca ............................................ 25 leo de rcino...................................... 5 lcool de 96 ...................................... 95 g

H Goma laca ............................................ 700 Isopropanol............................................ 1000 ml m Goma laca ............................................ Monolena ............................................ 3 23,5 g

A goma laca, que apresenta vantagens de ordem econmica, no satisfaz, porm, s condies de um bom revestimento gastro-resistente, pois que nem sempre segura a sua aco, podendo originar perturbaes intestinais ao transformar-se em resinatos alcalinos. Por outro lado, a sua desagregao s se processa praticamente quando h aprecivel alcalinidade, podendo vir a dissolver-se apenas na poro terminal do jejuno e dificultando, eventualmente, a absoro dos frmacos. 2 Acetoftalato de celulose Trata-se de um dos mais usados envolvimentos gastro-resistentes, cuja dissoluo no intestino efectuada aps hidrlise enzimtica, independentemente do pH do meio. . . .

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COUVREUR e colab.

Introduzido no arsenal farmacutico por HIATT (1940), foi especialmente estudado por MALL e colab. e por

J no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV se inscrevia esta substncia e se indicava uma soluo com ela obtida (ver pg. 747 deste livro), a qual se deve a MICCIHE: Acetoftalato de celulose .............................. 8 Ftalato de etilo.............................................. lcool isopropflico........................................ 44 Benzeno..........................................................
COUVREUR recomenda a seguinte frmula para envolvimento:

g 4 44

t.-.:

-., ,.

Acetoftalato de celulose .............................. 12 Ftalato de etilo.............................................. 3 Acetato de etilo ............................................ 42,5 lcool isoproplico........................................

g 42,5

Nestas frmulas o ftalato de etilo desempenha a funo de plastificante, impedindo o aparecimento de fendas nas drageias. A tcnica de aplicao das solues de acetoftalato de celulose bastante simples e segue as regras gerais j anteriormente enunciadas. Fundamentalmente, consiste em lanar a soluo (preferentemente atomizada) sobre os ncleos que se fazem rolar, a frio, na bacia de drageificao. Em regra, so necessrias cerca de 20-30 aplicaes, mas o processo no demorado porque entre uma camada e a seguinte no h necessidade de um intervalo de tempo superior a 5-6 minutos. A fim de acelerar a evaporao conveniente dispor de um aspirador de ar (com sistema anti-deflagrante), o que protege tambm o pessoal laborante da aco nociva dos vapores e dos dissolventes. STIVIC e MALIK compararam diversos envolvimentos gastro-resistentes para comprimidos, tendo concludo por achar prefervel o acetoftalato de celulose. 3 Revestimento com cido abitico Este composto, s ou associado aos seus steres, cidos gordos e cido benzico, tem sido usado desde 1937, data em que ELDRED o experimentou como envolvimento gastro-resistente. Entre ns, SOUSA DIAS ensaiou o emprego de um produto de associao do cido abitico com o anidrido maleico, o qual considerou promissor no revestimento gastro--resistente de comprimidos. Alis, alm da referida associao, o anidrido maleico tem sido combinado com vrios produtos, obtendo-se polmeros de condensao, cujas propriedades permitem o seu emprego no tipo de envolvimentos de que estamos tratando. E o caso das suas combinaes com o estireno, anidrido itlico, cido esterico, etc., que tm sido objecto de numerosas patentes.

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4 Polmeros sintticos Na alnea anterior referimos o uso de diveros polmeros do anidrido maleico utilizados em envolvimentos entricos. Muitos so, porm, os produtos de condensao que se encontram ao alcance do prtico que pretenda tornar os seus comprimidos gastro-resistentes. Entre eles lembramos as resinas sintticas vinlicas e acrlicas. Um destes produtos designado por Eudragit L ('), que, do ponto de vista qumico, um polmero acrlico com radicais carboxilo. Tratase de um verniz, insolvel em meio cido mas facilmente solvel a pH neutro. Do mesmo gnero e fornecido pela mesma firma o Eudragit S que, porm, s se dissolve em meio alcalino. Na Tabela XCIX indicamos a velocidade de dissoluo de pequenas quantidades desses envolventes, em funo do pH do meio. Tabela XCIX. Velocidade de dissoluo dos Eudragit em funo do pH Tempo de dissoluo em minutos pH do meio 5,7 EUDRAGIT L EUDRAGIT S 6 720 720 6. 5 80-120 720 7 7,5 20-40 720 15 120 8 16 20-30 15 15

As referidas substncias so fornecidas pela casa preparadora sob a forma de soluo em lcool isoproplico. A sua concentrao de cerca de 14%. Para aplicar estes revestimentos procede-se como com o acetoftalato de celulose. Normalmente, emprega-se a soluo de Eudragit numa proporo de 16 g por cada quilo de comprimidos, preferentemente j revestidos com uma camada de acar, os quais se fazem rolar at secagem. A operao tem de se repetir at que se apliquem 20-60 camadas do verniz protector. Habitualmente, so suficientes 30-35 camadas. 5 Estearato de burilo O estearato de n-butilo, no sendo uma gordura, comporta-se como estas pelo facto de no ser decomposto no estmago mas hidrolisado no intestino. Os produtos de hidrlise so o lcool butlico e o cido esterico que, em to pequenas quantidades, se mostram atxicos. Para a aplicao de um revestimento de estearato de butilo recorre-se a uma tcnica mais primitiva do que a que mencionmos. Efectivamente, o revestimento obtido por simples imerso dos comprimidos num banho que contm a soluo de envolvimento. Usa-se a seguinte mistura: "" Estearato de n-butilo............................ Cera de carnaba.................................. 70 partes 30

(') Fornecido por Rohme and Haas.

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A mistura aquecida fuso a cerca de 70C e o comprimido a revestir mergulhado e retirado logo em seguida. O revestimento solidifica em alguns segundos, sendo suficiente a aplicao de trs ou quatro camadas de revestimento para evitar a desagregao no suco gstrico. A estabilidade do revestimento limitada, aparecendo fendas na superfcie da drageia aps quatro semanas de preparao. Pode-se retardar o aparecimento das fendas adicionando um plastificante mistura, como na seguinte frmula, recomendada por STOKLOSA e OHMART: 45 partes 30 25 Estearato de n-butilo . Cera de carnaba ....... cido esterico........... O prprio acetoftalato de celulose pode ser aplicado pelo mesmo processo de imerso, aconelhando-se a frmula seguinte: 5 47, 5 47, Acetoftalato de celulose Acetato de etilo .............. lcool de 95" ................ Algumas vezes usam-se revestimentos mltiplos, ficando a drageia com diversas camadas ou extractos. Na Fig. 309 representam-se cortes esquemticos de drageias com duas ou mais camadas. Assim, por exemplo, tm-se utilizado drageias de pepsina com pancreatina destinadas a ceder o primeiro produto no estmago e o segundo no intestino. Na prtica,

ncleo contendo as substncias activas camada isoladora

ncleo contendo substncias activas isolamento preliminar l.a camada de substncias activas isolamento intermdio 2a camada de substncias activas isolamento

Fig. 309. Drageias plurl-estratificadas

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conseguem-se obter drageias fazendo comprimidos de pancreatina, dando-lhes na camada isolante o levestimento entrico e aplicando, posteriormente, a pepsina, durante a drageificao, sob a forma de xarope de pepsina. :, 7.2.1.3.2.3.3. Drageificao por compresso

A drageificao a seco ou por compresso consiste em aplicar aos comprimidos determinadas capas, o que se consegue mediante mquinas adequadas de compresso. O processo foi patenteado, em fins do sculo passado, por PARKER NOYES, mas s verdadeiramente em 1937 se tornou praticvel em larga escala. Este mtodo de drageificar apresenta ntidas vantagens sobre o processo clssico: os comprimidos no sofrem qualquer aco do calor ou da humidade; possvel associar, num mesmo comprimido, substncias que reajam entre si; podem conseguir-se drageias gastro-resistentes com espessuras exactas de cobertura entrica; diminui-se, apreciavelmente, o tempo de desagregao das drageias, visto que neste processo tudo se comporta, a esse respeito, como se se tratasse de comprimidos; esta tcnica d maior rendimento do que a drageificao clssica, que muito demorada. O mtodo baseia-se, fundamentalmente, na existncia de um ncleo (comprimido) que centrado na matriz de uma mquina rotativa e recebe uma capa de excipiente adequado nas suas partes inferior e superior, as quais lhe so soldadas por compresso. A sequncia de movimento na mquina drageificadora de compresso pode esquematizar-se assim: Um vibrador conduz os comprimidos por um plano inclinado at um disco com alvolos. Este disco, cuja rotao est sincronizada com a da mquina de compresso rotativa, lana os comprimidos nas matrizes que j receberam previamente uma camada de p, destinada cobertura inferior do ncleo. Neste momento o puno superior comprime o comprimido de encontro ao p do revestimento ficando completa a camada inferior. A matriz, liberta j do puno superior, recebe a segunda poro de p, desta vez destinado cobertura correspondente parte superior do comprimido. Nesta altura, o comprimido submetido a uma compresso entre os dois punes e posteriormente ejectado da matriz. A Fig. 310 d ideia das operaes que acabmos de descrever.

Fig. 310. Sequncia das fases da drageificao por compresso (esquema)

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O sistema encontrou de incio srias dificuldades, dada a necessidade de centrar o comprimido e as capas, acontecendo, muitas vezes, sarem comprimidos total ou incompletamente revestidos, ou capas soldadas sem ncleos. Assim, foi idealizado um sistema electromagntico (juno de ferro aos comprimidos, o que permitia a fcil centragem desses ncleos, mas que provocava incompatibilidades diversas com a matria activa) ou a acopulao de aparelhos de raios X mquina de compresso. Actualmente, h dispositivos electrnicos que fazem saltar os comprimidos no revestidos, saindo tambm as capas, como desperdcio. Deste modo, cada comprimido a drageificar sofre um teste, durante a compresso, por intermdio de um dispositivo electromecnico. As dra-geias a que faltem o ncleo ou as capas fazem parar a mquina e so imediatamente expulsas. Igualmente, se falhar a alimentao de ncleos ou de capas, o dispositivo citado obriga a mquina a parar. COOPER e PASQUALE, numa interessante reviso de conjunto sobre os diversos tipos de maquinaria destinados a este gnero de compresso, focam em pormenor os pontos que acabmos de abordar. Existem no comrcio duas espcies de mquinas para drageificar a seco; mquinas de dois corpos (num fazem os comprimidos ncleo e no outro comprimem-nos com as capas) como as do tipo Manesty Dry Cota (Fig. 311), e mquinas do tipo Kilian Prescoter ou Frogerais, que apenas aplicam as capas a comprimidos j preparados com outra compressora.

Flg. 311. Mquina para obteno de drageias por compresso (Manesty Dry Cota)

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Como bem se compreende, qualquer dos processos tem vantagens e inconvenientes, dado que o primeiro obriga a um nico modelo de comprimidos, mas apresenta cadncia mais regular, pois que o ncleo pode ser menos duro e por isso a adeso das capas mais perfeita; o segundo processo permite uma maior flexibilidade de trabalho, visto que a obteno do ncleo pode executar-se em qualquer mquina, dando-nos a possibilidade de o ensaiar laboratorialmente e, s depois dessa verificao, proceder cobertura com as capas desejadas. A aderncia das capas ao ncleo constitui outro problema que criou certas dificuldades no comeo da utilizao deste mtodo. Verifica-se, contudo, que o ncleo (comprimido a revestir) deve ser feito com um granulado mais grosso do que o das capas, pois, nestas circunstncias, ter maior porosidade e as capas aderem mais facilmente, por haver interpenetrao dos respectivos grnulos. Aconselha-se, igualmente, introduzir, tanto no granulado dos comprimidos como no das capas, uma cera cuja presena aumenta a aderncia. Numerosos autores se tm dedicado ao estudo da produo de drageias por compresso, procurando relacionar a facilidade desta com o tipo de granulado empregado na formao das capas. Entre eles salientamos LINDE, WINDHEUSER, BtUBAUGH e, mais recentemente, LACHMAN e colaboradores. Entre os granulados propostos para a preparao de capas menciona-se o seguinte que sabemos ser utilizado entre ns com certo xito: Lactose .......................................................... Goma adraganta ........................................ Sacarose .................................................... Cera................................................................ Lubrificantes e corantes ................... q.b.p. 73 2 15 4 100 g

Trabalhando com uma mquina de tipo Manesty Dry Cota, LACHMAN, SYLWESTRO-Wicz e SPEISER referiram as influncias da tenuidade dos granulados de revestimento na uniformidade do peso das drageias. A frmula para revestimento que experimentaram a seguinte: Lactose .......................................................... 16 kg Aerosil compositum O ............................ 1,5 Gelatina ..................................................... 0,5 Amido de araruta.......................................... 2,5 Amido de trigo ........................................ 2,5 Talco ............................................................ l cido esterico.............................................. l Agua destilada .............................................. q.b. (') O Aerosil compositum um produto de marca registada, contendo 85% de slica coloidal e 15% de hidrolisado de amido.

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Desde que o granulado esteja bem preparado e os ncleos tenham a dureza adequada, as mquinas de revestimento do cadncias muito apreciveis. Assim, uma Pres-coter, com 20 matrizes e respectivos punes, pode dar, em mdia 12000-25000 drageias por hora. Este rendimento aumenta largamente com o nmero de punes, podendo-se atingir 1000 comprimidos por minuto com modelos Colton de alta velocidade (Mod. 241-33) regulados a 33 revolues por minuto. Para fechar este subcaptulo queremos aludir ainda possibilidade de preparar comprimidos com duas e trs coberturas. As firmas alems Horn, de Worms, Kilian, de Colnia e Fette, de Hamburgo e a britnica Manesty, de Liverpool, fabicam as mquinas necessrias a tal tipo de revestimento. 7.2.1.3.2.3.4. Drageificao por suspenso no ar Falmos atrs num processo de obteno de granulados por suspenso, numa corrente de ar, do p que se pretende granular. Esse processo, devido a WURSTER, susceptvel de ser aplicado drageificao de comprimidos (air suspension coating). Para isso, basta substituir o p por comprimidos e as solues de granulao por solues de drageificao. O aparelho constitudo por uma coluna vertical, mais estreita na parte inferior, por onde entra uma corrente ascensional de ar, cuja fora susceptvel de regulao. Na parte superior do aparelho existe Cmara de um exaustor para retirar o excesso de humidade e revestimento dos permitir a secagem, podendo o ar que entra no aparelho ser aquecido por meio de resistncias ou de um sistema de gs. Um atomizador lana a soluo de revestimento sobre os comprimidos suspensos no Seco em ar. forma de mostra-se a base No esquema da Fig. 312 fun de funcionamento do aparelho. Atomizad Os comprimidos suspensos or -no ar, quando atingem o ponto mais alto do aparelho (em que o ar tem menos fora corrente por ser mais larga a coluna), tendem a cair e recebem a soluo atomizada, cujo solvente facilmente evaporado pela agitao e pela temperatura a que se opera. Tm sido propostos vrios materiais de revestimento: xarope simples; xarope com polietilenoglicol 4000 a 50%; xarope simples com cozimento de amido a 4%; polieti-

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lenoglicol 4000 e polissorbatos; ceras; resinas, etc. SINGISER e LOWENTHAL sugeriram a utilizao de lquidos para revestimento gastro-resistente, citando a seguinte frmula: -t J; o : Acetoftalato de celulose .............................. lcool absoluto ............................................ Plastificante C).............................................. Corante .......................................................... Acetona.......................................................... 62,5 g 240 10 q.b. 1000 ml

Normalmente, para l kg de comprimidos bastam 625 ml de liquido, sendo a atomizao regulada para as dimenses do aparelho (por exemplo, a 47-48 ml/minuto). O ar que entra deve ser aquecido a 50-60C e o ar que sai pelo exaustor deve ficar a 20-2VC. A firma Kilian j fabrica mquinas destinadas produo de drageias revestidas por este processo. Entretanto, lembramos que o primitivo mtodo de WURSTER tem sofrido algumas modificaes, como as propostas por MESNARD, ROSEN e SCOTT, e CALDWELL e ROSEN. 7.2.1.3.2.3.5. Drageificao por fixao electrosttica de ps

J anteriormente utilizado na indstria das pinturas, o processo de fixao electrosttica de ps sobre os comprimidos tem recebido alguma ateno. A completa ausncia de dissolventes, a rapidez de execuo e a igualdade de espessura da camada de revestimento so algumas das vantagens do processo. Entre os materiais usados neste tipo de drageificao podemos citar os polmeros vinflicos e acrlicos, os derivados da celulose e os polioxietilenoglicis. 7.2.1.3.2.3.6. Drageificao automatizada

De tudo o que se disse sobre esta forma farmacutica sobressai a ideia de que o xito da drageificao manual depende da habilidade do operador. Quer isto dizer que a drageificao tem sido encarada mais como uma arte do que como uma cincia. Desta circunstncia resulta a variabilidade observada na qualidade das drageias, no s de operador para operador, de medicamento para medicamento, mas ai"da de lote para lote. Compreende-se que numa drageificao com acar, em que a camada de revestimento representa um peso quase idntico ao do ncleo, seja mais fcil conseguir (') Como plastificantes tem-se aconselhado a triacetina, o propilenoglicol ou o leo de rcino.

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resultados satisfatrios do que quando se empregam finas pelculas de matrias isolan-tes, cuja quantidade desprezvel em relao ao peso do comprimido. Mesmo assim, a drageificao plos processos clssicos, com acar e gelatina, obriga, em regra, ao dispndio de um mnimo de dois a quatro dias. LACHMAN, considerando estes problemas, idealizou um sistema automatizado de drageificao, o qual permite executar todo o revestimento em cerca de trs horas. Entre as vantagens deste novo processo figura a facilidade de reproduo dos resultados obtidos, j que o factor humano eliminado, ou, pelo menos, minimizado. Por outras palavras, o autor conseguiu pr em prtica um mtodo que, devido automatizao introduzida, torna possvel preparar drageias sem prtica variao de peso e com idntico aspecto. Garante, tambm, inteira reprodutibilidade de resultados e permite executar toda a operao de revestimento em cerca de trs horas. A Fig. 313 representa, em esquema, uma instalao para produo automatizada de drageias. , .. ... . ., ,,

KTD

Fig. 313. Esquema de uma instalao para drageificao automatizada I-2 Vlvulas solenides 3 Turbina 4 Ar quente 5 Exaustor de ar 6 Programador 7 Transmissor de ordens 8 Compressor hidrulico . : ..-.= < 9 Misturador da suspenso ; 10 Aquecedor 'i,.;',-' ,' IIFiltro ., .... :,p~- ,!,,

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As modificaes propostas por LACHMAN consistem, fundamentalmente, numa diferente concepo das turbinas de drageificao e num novo sistema de lanamento dos materiais de revestimento sobre os comprimidos a drageificar. As referidas modificaes dispensam a interveno dos operadores nas fases da drageificao em que maior importncia tinham a sua tcnica e a sua habilidade manual. a) Bacias de drageificao Entre as dificuldades apresentadas pelo mtodo clssico de drageificao figura a tendncia dos comprimidos para aderirem uns aos outros, quando humedecidos plos lquidos usados no revestimento. Esta dificuldade s imperfeitamente removida na prtica clssica. De facto, o operador procura separar os comprimidos uns dos outros, remexendo-os com uma das mos, que introduz na turbina em movimento. Segundo LACHMAN, esta operao perfeitamente dispensvel, desde que as turbinas sejam providas de barras fixas no seu interior, as quais actuam como verdadeiras barreiras com que chocam os comprimidos. A mxima eficincia consegue--se com 4 barras dispostas entre si em ngulo recto. Assim, as barras dispem-se sensivelmente segundo as arestas de uma pirmide, cujo vrtice fica situado a cerca de 10 cm do centro do fundo da bacia de drageificao. As barras, que saem do citado ponto, dirigem-se para os bordos da turbina, ficando deles distanciadas cerca de 20 cm. Nas Figs. 314 e 315 mostra-se o formato de uma dessas barras e indica-se a sua posio na turbina.

Fig. 314. Turbina de drageificao com barras barras fixas

Fig. 315.

Panela de drageificao com

1 Barras fixas formando ngulos de 90 2 Eixo de rotao Anotemos que o sistema utilizado por LACHMAN no era inteiramente prtica corrente executar-se o revestimento de granulados em bacias de cao, evitando-se a aderncia dos grnulos uns aos outros com uma barra, geralnovo. drageifi

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mente de madeira, que se coloca na turbina apoiada no fundo e segundo o eixo maior daquela. Para que o ar que se emprega na secagem incida sobre os comprimidos de forma eficiente, o sistema de LACHMAN inclui um tubo secador terminado numa espcie de Y (Fig. 316-1).

Fig. 316-1. Bacia de drageificao com barras, mostrando o formato e posio destas (esquema) b) Lanamento das lquidos de revestimento Uma das causas da irregularidade observada durante a drageificao clssica provm das diversas quantidades de solues e de ps lanados sobre os comprimidos. Como se compreende, essas quantidades variam com a arte do operador e com as circunstncias particulares com que depara durante a operao. Com o fim de obviar este inconveniente, o autor do mtodo que estamos descrevendo procurou padronizar os sistemas de lanamento dos lquidos e

Fig. 316-11. Atomizao dos lquidos de revestimento

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ps de revestimento. Para isso, emprega atomizadores de modelo especial, em que a fora propulsora para efectuar a disperso no provm de ar comprimido mas de uma presso hidrulica, susceptvel de acerto e regulao s condies desejadas. Neste sistema haver, pois, uma verdadeira ejeco de lquidos sobre os comprimidos. Trata-se, portanto, de um sistema de disperso de gotculas lquidas, sem serem suspensas numa corrente de ar, como vulgar poder fazer-se. Esta modificao permite obter maior uniformidade na aplicao e, subsequentemente, conseguir revestimentos com menor espessura (Fig. 316-11). 7.2.1.3.3. Verificao de drageias <-

Poderemos dizer que o controlo das drageias muito semelhante ao que se efectua com os comprimidos. H, no entanto, que considerar a presena da camada de revestimento, a qual lhes pode conferir caractersticas prprias. A verificao de peso, realizada nos mesmos moldes que descrevemos para os comprimidos, s apresenta razo de ser nas drageias cuja camada de revestimento contm princpios activos. Nas restantes drageias, que, alis, so as mais numerosas, a operao dispensvel, j que a uniformidade da dosagem individual no foi afectada pelo revestimento do ncleo. Entretanto, imprescindvel efectuar a verificao do peso dos comprimidos antes da sua drageificao. Deste modo, o controlo das drageias , em parte, executado durante a laborao da forma farmacutica para que os resultados obtidos no sejam afectados pelas variaes introduzidas pela aplicao e polimento da camada de cobertura. Acessoriamente, ser feita uma verificao sumria do peso final das drageias, podendo, em regra, estipular-se que os desvios encontrados devem satisfazer tolerncia geral indicada para os comprimidos. Na maioria dos casos (excepo feita s pelculas de revestimento mais finas, como as de etilcelulose), a camada de drageificao pesa 35 a 55% do peso dos comprimidos e susceptvel de ser removida mecanicamente, ou por imerso em lcool isopropflico a 45% e a 90%. Naturalmente que sobre os comprimidos assim obtidos que se proceder dosagem dos princpios activos. Um processo prtico de eliminao da camada de revestimento consiste em lavar as drageias com gua, pass-las por lcool forte e sec-las, depois, em corrente de ar quente. Se na capa de revestimento existirem substncias activas, o que alguma vezes acontece, no se dever recorrer aos processos de lavagem, mas sim de remoo mecnica. Pode tambm fazer-se a lavagem por qualquer dos lquidos indicados, desde que se guarde esse lquido e na soluo obtida se doseiem os princpios activos exis tentes na camada de drageificao. .., ..._. ... ...,, .,,,,.. -

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Pode apresentar ainda interesse a pesquisa de vestgios de dissolventes no incuos nas pelculas de revestimento. Assim, HOLL e colab. indicam uma tcnica rpida, baseada na reaco halofrmica, para a deteco da acetona usada como dissolvente do acetoftalato de celulose. No que diz respeito desagregao, devem ser efectuados ensaios vulgares e ensaios especficos para revestimentos gastro-resistentes. A Farmacopeia Portuguesa V, na sua monografia sobre comprimidos e a respeito dos comprimidos revestidos, estipula as normas a que devero obedecer esses ensaios e que, fundamentalmente, diferem dos indicados para os comprimidos pela natureza do lquido e pelo tempo de desagregao admitidos. Para drageias vulgares indica-se a seguinte tcnica: Em cada um dos seis tubos do aparelho descrito a propsito dos comprimidos introduza uma drageia e, seguidamente, um disco; coloque o conjunto no vaso cilndrico que contm gua como lquido de desagregao. Mantenha o aparelho em funcionamento durante 60 minutos, salvo excepo justificada a autorizada, e depois examine o estado das amostras. Se um s dos comprimidos se no desagregar, repita o ensaio com outros 6 comprimidos substituindo a gua por cido clordrico 0,1 N. Os comprimidos satisfazem ao ensaio se todos se desagregarem no meio cido. Os comprimidos de pelcula devem satisfazer ao mesmo ensaio mas o aparelho deve ser manado em funcionamento durante 30 minutos, salvo excepo justificada e autorizada. Para drageias gastro-resistentes estipula-se: Efectue o ensaio como no caso anterior mas no introduza discos e utilize como lquido de desagregao cido clordrico 0,1 N. Mantenha o aparelho em funcionamento durante 2 horas. Nenhum comprimido deve apresentar o mnimo sinal de desagregao nem fendas que possam permitir perda de contedo, com excluso do desprendimento eventual de fragmentos de revestimento. Substitua a soluo cida por soluo tampo de fosfato de pH 6,8 e utilize um disco em cada um dos tubos. Mantenha o aparelho em funcionamento durante 60 minutos. Todos os comprimidos se devem desagregar. A Farmacopeia Portuguesa IV recorria ao emprego sucessivo de sucos gstrico e entrico artificiais em vez do cido clordrico 0,1 N e do tampo de fosfatos de pH 6,8. Estes sucos, cuja composio pode variar segundo o autor, tem pH de 1,2 a 1,6 e de 7,4 a 8, respectivamente. A composio do suco gstrico artificial da Farmacopeia a seguinte: 0,32 g de pepsina (ttulo 2500), 0,2 g de cloreto de sdio, 9,1 g de metilparabeno, 0,7 ml de cido clordrico e gua destilada q.b.p. 100 ml. O pH desta soluo de cerca de 1,2. O suco entrico artificial preparado com os seguintes componentes: l g de pancreatina, 0,68 g de fosfato monopotssico, 0,1 g de metilparabeno, 3,8 ml de NaOH N/1 e gua destilada q.b.p. 100 ml. O pH desta soluo deve ficar compreendido entre 7,4 e 7,6.

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Como dissemos, alm destas frmulas muitas outras tm sido estabelecidos, designadamente para o suco pancretico, podendo conter mucina ('), bicarbonato de sdio, sais biliares, etc. A ttulo de exemplo, indicamos a composio de um destes sucos entricos artificiais, que nos parece ser dos mais utilizados: 0,5 g de mucina, 8 g de pancreatina, 15 g de bicarbonato de sdio, 30 g de sais biliares e gua q.b.p. 1000 ml. Por vezes, chega-se a discriminar a composio do suco gstrico com o estmago vazio e com o estmago cheio. Suco gstrico existente no estmago cheio: Preparar duas solues, a e b, que se misturam, ficando a pH 4; a soluo a conter 1,4 g de cloreto de clcio, 10-15 ml de cido clordrico normal, 3,2 g de pepsina (ttulo 2500), 1,3 g de mucina e gua q.b.p. 500 ml; a soluo b constituda por 300 ml de mucilagem de goma arbica e gua q.b.p. 500 ml. A desagregao das drageias, especialmente das que tm revestimentos gastro--resistentes, pode tambm ser apreciada por processos realizados no homem ou em animais. Naturalmente que os processos in vivo so efectuados com controlo radiogrfico, recorrendo ao emprego de istopos radioactivos ou avaliando-se as velocidades de absoro ou de eliminao do medicamento. Assim, emprega-se, como j atrs dissemos, o sulfato de brio, o cido iodoalfinico, etc., que so revestidos pela camada gastro-resistente, seguindo-se o comportamento apresentado, quer no homem, quer em animais, por meio de radioscopia ou de radiografias. Outras vezes, apreciase o teor de medicamento no sangue ou na urina, o que d uma ideia da desagregao, no primeiro caso pela velocidade de absoro, no segundo pela velocidade de eliminao. Um composto muito prtico para avaliar a desagregao atravs da velocidade de eliminao a riboflavina, que comunica s urinas cor amarela muito intensa e fluorescncia. O emprego de radioistopos tem sido igualmente utilizado, se bem que em pequena escala, usando-se, como ncleo de comprimidos que se revestem com capas gastro-resistentes, o cloreto de sdio marcado com 24Na, ou o iodeto de potssio com 1311. Por ltimo, resta-nos aludir determinao da humidade, ensaio que apresenta interesse na previso da estabilidade da forma e dos princpios activos constituintes. Opera-se sobre o p resultante da triturao de 10-12 drageias e utilizam-se os processos convencionais descritos anteriormente (Ver Ps).

(')

A presena de muco no estmago eleva o tempo de desagregao de muitos comprimidos.

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7.2.1.4. Plulas, grnulos e bolos Sob esta rubrica estudaremos trs formas farmacuticas que diferem entre si, fundamentalmente, pelo peso que apresentam: plulas, grnulos e halas. Estas preparaes so dotadas de consistncia firme, tm uma forma sensivelmente esfrica e destinam-se a serem administradas por via oral, sem serem mastigadas. Em regra, o seu modo de obteno consiste na preparao de uma massa firme, plstica e adesiva, qual dada a forma de um cilindro que se secciona em tantas pores quantas as plulas, grnulos ou bolos a preparar. As pores de massa assim obtidas so roladas de maneira a que fiquem com a forma esfrica. 7.2.1.4.1. Plulas 7.2.1.4.1.1. Generalidades As plulas so preparaes farmacuticas de consistncia firme, sensivelmente esfricas, cujo peso de cerca de 20 centigramas e que se destinam a serem deglutidas sem mastigar. Normalmente, o dimetro das plulas est compreendido entre 6 e 8 mm. Em casos especiais, o seu peso pode afastar-se dos 20 centigramas, no sendo, porm, inferior a 5 centigramas nem devendo ser superior a 30 .centigramas. A designao de plula provm do termo latino plula, diminutivo de pila, que significa bola. A citada palavra latina originou, em portugus, as designaes de prola e de plula, conforme veio transmitida por via popular ou por via erudita. assim que em antigas farmacopeias do nosso pas aparece a palavra prola aludindo a esta forma farmacutica, a qual, mesmo actualmente, continua a ser empregada em linguagem popular. A corruptela do termo latino plula originou em Espanha a palavra pldora que tem aprecivel afinidade com a forma popular portuguesa. O uso das plulas pode dizer-se que to antigo como o emprego dos medicamentos slidos ou semi-slidos, o que compreensvel, dada a intuitiva tendncia para arredondar uma massa medicamentosa com o objectivo de facilitar a sua ingesto. natural que, inicialmente, fossem apenas as substncias medicamentosas, ou as suas misturas, a serem arredondadas. Com o decorrer dos tempos, o homem teria procurado adicionar produtos inertes que proporcionassem a formao de uma massa plstica e melhorassem o aroma e o sabor dos compostos medicinais. Teria nascido assim, no dizer de SELLS MART, o emprego dos excipientes ou intermdios a que, na presente poca, se recorre normalmente, muito em especial sempre que a quantidade do princpio activo demasiado pequena para, por si s, ser susceptvel de se manejar.

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tambm natural que a imperfeita seleco dos excipientes ou a elevada adesivi-dade das prprias substncias medicamentosas levasse obteno de plulas no desagregveis no tracto gastro-intestinal, as quais seriam destitudas de aco ou, quando muito, poderiam desempenhar um papel laxativo, por exercerem peso sobre o contedo fecal (caso das plulas perptuas de antimnio). Julgamos que, desta maneira, ter nascido a ideia de se inclurem entre os componentes das plulas excipientes destinados a promoverem a sua fcil e rpida desagregao nos sucos digestivos (desagregantes). As plulas apresentam diversas vantagens sobre outras formas farmacuticas, pois mascaram o cheio e o sabor de muitos frmacos, especialmente quando se encontram revestidas; como so muito concentradas em agentes medicamentosos, ocupam pequeno volume e so relativamente resistentes s alteraes pela luz, humidade e ar; dada a sua forma e consistncia e ainda considerando o pequeno volume que ocupam, so facilmente administrveis. podem ser revestidas, quer para proteco dos agentes medicinais que contenham, quer para s se promover a sua desagregao no suco entrico; a sua produo relativamente fcil, podendo conseguir-se um rendimento aprecivel, mesmo com aparelhos muito simples. 7.2.1.4.1.2. Excipientes Na preparao das plulas misturam-se produtos medicinais com substncias inertes que funcionam como excipientes, de modo a obter-se uma massa dotada de determinadas caractersticas, a qual , posteriormente, dividida em fraces que correspondem s plulas. massa plstica, adesiva e firme que se obtm chama-se massa pilular, sendo essas propriedades normalmente conferidas pelo excipiente que se utilizou. Casos h, muito raros, em que no necessrio adicionar excipientes aos agentes medicamentosos. Por outras palavras, a simples mistura dos princpios medicamentosos origina uma massa pilului com as caractersticas desejadas e cujo peso permite a diviso directa em plulas. o que sucede quando se misturam 0,65 g de extracto mole de valeriana com 0,65 g de extracto mole de meimendro e com 0,65 g de xido de zinco. Na realidade, a adio dos trs produtos citados, nas quantidades referidas, permite obter 1,95 g de massa pilular adequada, da qual se preparam 10 plulas de 0,195 g cada. O exemplo mencionado constitui, porm, uma excepo e, em casos correntes, toma-se imperiosa a adio de vrios excipientes, que umas vezes so ps, outras tm consistncia mole e outras ainda se apresentam no estado lquido. A escolha judiciosa do excipiente ou excipientes a empregar depende principalmente das propriedades fsicas dos agentes medicamentosos, no devendo esquecer-se as

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eventuais incompatibilidades qumicas e farmacolgicas que podem originar. Por outro lado, alm da preparao de uma massa plstica, firme e adesiva preciso ter presente que as plulas se destinam a serem engolidas sem mastigar, tendo por isso que sofrer a desagregao no tracto gastrointestinal. Normalmente, os bons excipientes possuem carcter coloidal, conferindo essa caracterstica massa pilular. Na presente rubrica iremos estudar os excipientes que mais frequentemente se empregam na preparao das plulas, classificando-os em trs grandes grupos: a) excipientes aglutinantes; b) excipientes secos ou absorventes; c) excipientes lquidos. 7.2.1.4.1.2.1. Excipientes aglutinantes

Este tipo de excipientes habitualmente necessrio para produtos medicamentosos pulverulentos ou secos que sejam insolveis nos dissolventes ordinrios ou que neles originem solues cuja viscosidade e adesividade no permitam a obteno de massa pilular. Uma vez que so relativamente abundantes os compostos orgnicos e inorgnicos cujas caractersticas de dissoluo se enquadram no que dissemos, compreende-se que os excipientes aglutinantes sejam em regra preferidos. O mel, o xarope comum, as solues de glicose, as mucilagens de goma arbica ou de goma adraganta, certos extractos moles, o glicerado de amido, a conserva de rosas, a manteiga de cacau, a vaselina, os polietilenoglicis, etc. so excipientes deste tipo. Mel, xarope comum, glicose Tanto o mel como os melitos, o xarope comum ou o xarope de glicose so excipientes adequados para a transformao de ps vegetais em massa pilular, a qual fica dotada de certa higroscopia que impede a secagem das plulas e o seu subsequente endurecimento. Por vezes pode empregar-se uma mistura de xarope simples com xarope de glicose na proporo de 2:1, a qual se mostra aconselhvel quando os princpios das plulas sejam ps vegetais ou extractos secos. Quando o poder adesivo da citada mistura insuficiente para conferir a adesividade necessria massa, pode associar-se a goma arbica, numa quantidade de l a 2 centigramas por plula. A juno de glicerina aos xaropes aglutinantes pode favorecer a aglutinao e a conservao de ps, que, como o de quina, tendam a perder gua por evaporao. Mucilagens de gomas As mucilagens de goma arbica ou de goma adraganta apresentam certo poder aglutinante, podendo usar-se com vrios ps que tenham pequena tendncia para a aglutinao. Entretanto, prefervel associ-las glicerina, ao mel ou ao xarope de glicose, sempre que se deseje um excipiente fortemente adesivo e plstico. Neste particular, a glicerina revela elevado poder plastificante, podendo ser substituda pelo propilenoglicol ou pelo sorbitol a 70%. A mucilagem de goma adraganta no muito empregada sozinha porquanto torna as plulas duras. O mesmo se diz em relao mucilagem de goma arbica, que s se

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utiliza isoladamente quando se pretende que a massa pilular apresente muito pequeno volume (caso da preparao de grnulos segundo a F. P. IV). Entre as misturas mais usadas lembramos a seguinte: ' Goma adraganta em p................................ Glicerina ........................................................ gua destilada ................................ cerca de 6 30 10 g -,

Tritura-se a goma com a glicerina em almofariz e ajunta-se a gua at obteno de uma pasta homognea que constituir um excipiente de eleio para aglutinar ps brancos e cristalinos, pouco solveis nos dissolventes ordinrios. necessria certa experincia para o uso deste excipiente, cujo excesso torna a massa pilular demasiado elsca e, por isso, dificilmente rolvel. O citado inconveniente atenua-se com a juno de uma pequena quantidade de xarope de glicose. Pode, tambm, ter-se j preparado um excipiente sem a mencionada desvantagem. Trata-se da mistura de goma arbica com glicerina e mel na porporo de 12:7:12. Na realidade, o mel, cujo contedo em acar invertido (glucose + frutose) de 64-69%, funciona nesta frmula como uma fonte natural de glucose. Tem sido proposta, como excipiente adesivo, uma mistura de goma arbica (5 g) com goma adraganta (5 g) e com glicerina (50 g). Esta associao presta bons servios na prtica corrente, j que o poder aglutinante da goma adraganta compensado com a forte aco ligante exercida pela goma arbica, evitando-se o endurecimento das plulas com a presena da glicerina. Extractos moles Os extractos moles, cujo teor em gua de cerca de 20-25%, apresentam forte poder aglutinante. Na preparao das plulas tm sido usados extractos moles inertes, como o de grama, ou extractos moles cuja actividade teraputica no prejudica a aco farmacolgica das plulas, como o extracto de levedura de cerveja. O extracto de grama frequentes vezes usado s, podendo, no entanto, associar--se ao p de alcauz ou glicerina. O extracto mole de levedura de cerveja origina plulas que no endurecem e se desagregam rapidamente nos sucos digestivos, o que se deve ao elevado teor em sais minerais e facilidade de inchar, que as clulas da levedura apresentam. Por outro lado, a sua aco estomquica e o contedo vitamnico em complexo B, longe de prejudicarem a actividade farmacolgica das plulas, podem constituir um reforo teraputico desejvel. O prprio extracto seco de levedura de cerveja pode ser utilizado como aglutinante, bastando para isso mistur-lo com uma mistura hidroglicrica em partes iguais. Glicerado de amido Correntemente usado plos norte-americanos como aglutinante pilular, especialmente para plulas brancas, no tem tido boa aceitao entre ns, talvez por se associar ao glicerado de amido a ideia de uso externo que constitui o seu emprego normal. A sua manipulao requere tambm alguma prtica, porquanto pode tornar as plulas demasiado frgeis.

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Polieilenoglicis Estes compostos, tipicamente hidrossolveis, tm sido utilizados como aglutinantes para substituir a goma arbica. Empregam-se associados a uma soluo aquosa de gelatina (1:1) ou ainda misturados com xarope comum. principalmente o PEG 4000 o que mais tem sido usado, se bem que o PEG 6000 tambm se tenha ensaiado. A quantidade de polietilenoglicol por plula da ordem dos 3 a 4 centigramas, embora se possa utilizar maior ou menor quantidade. Do mesmo tipo de excipientes o Postonal de que h duas variedades fundamentais: polioxietilenoglicol (Postonal proposto para o Suplemento DAB 6) e o ster do polioxietilenoglicol com o cido ricinoleico (Postonal W, Hoechst). Substncias de tipo gordo Como excipientes aglutinantes empregam-se verdadeiras gorduras, como a manteiga de cacau, produtos principalmente constitudos por esteres do colesterol, como a suarda, e misturas de hidrocarbonetos, como a vaselina. A manteiga de cacau dos trs excipientes citados o de mais fcil digesto, dado que saponificado pelas lipases do tracto gastro-intestinal. Sendo hidrfoba, tem-se empregado para proteger da hidrlise determinados compostos, como os hetersidos (p de dedaleira em plulas). Uma vez que o seu ponto de fuso se situa prximo de 36"C, aconselhvel, plos menos no tempo frio, associ-la ao leo de amndoas doces. A lanolina ou suarda no deve ser utilizada, dada a sua difcil digestibilidade e a sua consistncia. Tem-se, entretanto, empregado na preparao de plulas que contenham aprecivel quantidade de lquidos aquosos (lanolina anidra). A vaselina, que no metabolizada no organismo, apresenta caractersticas fsicas de consistncia e adesividade aconselhveis na preparao das plulas. Tem-se empregado quando os princpios activos so facilmente reduzidos, como o nitrato de prata e o permanganato de potssio. Nesses casos, vulgar associ-la ao caulino e parafina lquida. 7.6.1.4.1.2.2. Excipientes absorventes

Estes excipientes so necessrios para conferir consistncia de massa pilular aos princpios medicamentosos lquidos ou moles. Por vezes, a sua seleco difcil, principalmente quando elevada a quantidade de lquido presente na frmula. Em certos casos, necessrio conjugar o uso dos ps absorventes com determinados excipientes lquidos, de modo a tomar possvel a preparao de uma massa suficientemente plstica. Pode, assim, acontecer que seja grande a quantidade de excipientes na massa, o que obriga a preparar plulas de peso superior a 20 centigramas. Claramente que esta dificuldade se no verifica sempre que o lquido seja susceptvel de evaporao e os princpios medicamentosos no sofram alterao pelo calor. Entre os excipientes deste grupo citaremos os ps de alteia, de alcauz e de levedura seca, o xido de magnsio, o fosfato triclcico, o amido, as misturas de acares, o caulino e o sabo.

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Os ps vegetais so utilizados como absorventes puros, sempre que no seja necessrio conferirse poder aglutinante mistura. O fosfato triclcico especialmente utilizado para fixar compostos oleosos ou o ictiol, e os amidos so desejveis para absorver leos associados a lquidos aquosos. P de alteia O p de raiz de alteia bastante rico em amido e em mucilagem, o que lhe confere elevado poder absorvente. As plulas preparadas com p de alteia ficam, no entanto, demasiado elsticas e desagregam-se dificilmente. A associao de gomas enrijece extraordinariamente a massa e as plulas tm fortes probabilidades de se no desagregarem no tracto digestivo. P de alcauz Alm de funcionar como um bom absorvente, o p de alcauz apresenta aprecivel poder aglutinante, propriedade que se deve ao seu elevado teor em acares e glicirrizina. Esta ltima substncia um hetersido do tipo das saponinas e possui poder emulsivo, o que permite utilizar o p de alcauz como absorvente de compostos hidro-insolveis. Assim, o creosoto, o alcatro e o ictiol so facilmente fixados pelo p de alcauz, j que a glicirrizina presente ocasiona a sua disperso (emulso O/A), quando em presena de gua. Entre as contra-indicaes do p de alcauz citamos o poder de reteno dos alcalides por adsoro (chega a fixar 43% de nitrato de estricnina e 36% de sulfato de atropina). Se em muitos casos estas adsores no tm particular interesse, dado que posteriormente os alcalides so eludos no estmago por aco do cido clordrico, pode acontecer que se no verifique a aludida libertao. Alm deste inconveniente, o alcauz apresenta uma aco estimulante sobre o crtex supra-renal, no podendo, por isso, ser considerado um p inerte. Do ponto de vista tcnico, observou-se que as plulas contendo p de alcauz podem fendilhar, pelo que se recomenda que este p seja associado aos acares, amido, glicose ou alginatos. P de levedura O p de levedura apresenta-se como um produto de cor amareladaacastanhada, inodoro e de sabor salgado. Prepara-se a partir da levedura do po, que se lava para eliminar o mau sabor e se seca a 120C, o que provoca a destruio das distases. Pode usar-se na preparao de plulas que contenham aprecivel quantidade de extractos medicamentosos, como o de genciana, o de pio ou o de cravagem de centeio. xido de magnsio Como j vimos no subcaptulo PS, trata-se de um excelente absorvente para diversos lquidos (essncias, balsamos, leo-resinas). Entre os seus inconvenientes figura a sua fraca densidade, o que leva obteno de plulas com grande volume e o facto destas se tornarem muito duras. O carbonato de magnsio pode substitu-lo com vantagem, desde que na frmula no intervenham princpios dotados de carcter cido. Fosfato triclcico Esta substncia tambm um bom absorvente, sendo utilizado para fixar leos, vitaminas lipossolveis (axeroftol, ct-tocoferol), ictiol, etc. Foi

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empregado para absorver a vitamina Dy mas esse uso deve ser banido, dado que incrementada a toxicidade daquela. Amido Bom absorvente, emprega-se, por vezes, associado glicose, sacarose ou lactose e dextrina. A mistura de SAIKO uma das mais clssicas destas associaes: Glucose (ou lactose, ou sacarose) .............. Dextrina.......................................................... Amido............................................................ 20 60 20 ;! g ''''' ',

Este excipiente pode utilizar-se com numerosos alcalides sem que haja o perigo de que sejam fixados por adsoro. A citada mistura empregada na preparao da massa pilular, em conjunto com uma soluo aglutinante assim constituda: Gelatina.......................................................... gua destilada .............................................. Glicerina ........................................................ Metilparabeno ................................................ 5 5 90 0,2 g

Caulino Funciona como um bom absorvente da gua e de solues oleosas, conferindo o desejvel poder de desagregao s pflulas com ele preparadas. O seu uso tem-se praticamente circunscrito s pflulas de compostos alterveis, como o Slicilato de sdio, iodetos alcalinos, nitrato de prata e permanganato de potssio. Sabo O sabo animal, que , fundamentalmente, constitudo por estearato de sdio, apresenta maior poder absorvente para os leos e resinas do que o sabo vegetal (sabo medicinal ou sabo amigdalino), cujo principal componente o oleato de sdio. Emprega-se na preparao de vrias pflulas, como as de creosoto, substncia que, em presena da gua e do sabo, emulsionada (emulso O/A). Em regra, usam-se pesos iguais de creosoto e de sabo animal. 7.2.1.4.1.2.3. Excipientes lquidos

Estes intermdios, a que preferentemente se d o nome de veculos, so empregados pelo poder dissolvente que apresentam para um ou mais dos constituintes de uma frmula de pflulas. Nessas circunstncias, se a soluo obtida for dotada de aprecivel viscosidade, pode servir como agente de aglutinao, originando uma massa pilular adequada. o que acontece com o emprego da gua ou do lcool diludo, respectivamente para os extractos aquosos e alcolicos. Contudo, nem sempre um bom dissolvente um bom veculo para plulas, pois importa que, alm dessa propriedade, a

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soluo obtida seja suficientemente viscosa e adesiva. Assim, o lcool ou o ter, que so bons dissolventes da cnfora, no originam solues viscosas e adesivas que permitam a obteno de massa pilular. J o leo de rcino, que muito viscoso e s parcialmente dissolve a cnfora, constitui um bom veculo para aquela substncia, do ponto de vista da preparao de uma massa pilular dotada de consistncia adequada. A gua pouco empregada sozinha, podendo, contudo, servir para emulsionar pequenas quantidades de goma-resinas. Utiliza-se algumas vezes associada ao lcool em pflulas que contenham resinas. Do mesmo modo, frequente o emprego de solues hidroglicricas. O lcool de elevada graduao pode servir como dissolvente de matrias resinosas mas, em geral, as pflulas obtidas apresentam elevados tempos de desagregao. por isso que, nestes casos, se associam, correntemente, ps inertes. Isto no sucede na associao de extracto de alos com extracto de ruibarbo, em partes iguais, j que s resinoso o primeiro medicamento. Para obter massa pilular adequada, basta empregar 0,5 g de lcool por cada 8 g da citada mistura, observandose que as pflulas assim preparadas se desagregam com regularidade. Ainda entre os lquidos usados como veculos podemos referir o cido lctico, que se tem empregado para os sais de quinina, pois provoca uma aprecivel reduo no volume apresentado por aqueles. Os leos, como o azeite ou o leo de amndoas, so por vezes utilizados como excipientes pilulares. Assim, usaram-se na preparao de plulas contendo terebintina, as quais apresentam especial tendncia para endurecer com o tempo. 7.2.1.4.1.3. Preparao das pflulas ' '*
;

' ' *"'

Sob esta rubrica principiaremos por descrever a preparao de plulas pelo processo clssico, utilizado na pequena oficina, para, em seguida, nos referirmos fabricao industrial desta forma farmacutica. >.-

7.2.1.4.1.3.1.

Processo clssico de obteno

Para preparar pflulas necessrio proceder-se mistura dos princpios medicamentosos slidos ou lquidos com os excipientes, obtendo-se uma massa pilular que depois se div!de em tantas pores quantas as pflulas pretendidas. Misturam-se, intimamente, as substncias secas (princpios activos ou excipientes) por ordem crescente do seu peso. A mistura deve realizar-se em almofariz de forma baixa, de bordos arredondados e sem bico, cujo pilo, quase cilndrico, tenha cerca de

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20 centmetros e apresente a extremidade arredondada, de modo a que se adapte perfeitamente palma da mo do operador. Quando na frmula haja substncias cuja quantidade seja inferior a 5 mg (como pode acontecer com as plulas de vitamina B]2) e em que, portanto, haja dificuldades de pesagem, devem usar-se diluies a 1:3 ou 1:10, em ps inertes (lactose, manita). Adicionam-se, ento, os componentes lquidos ou pastosos, distribuindo-se uniformemente, por triturao, at que se obtenha uma massa com a consistncia prpria. Durante esta operao necessrio destacar a massa das paredes do almofariz, recomendando-se, para isso, uma esptula pequena, de lmina larga e no flexvel. Em geral, a operao d-se por terminada quando a massa j no adere s paredes do almofariz, o que significa que adquiriu a consistncia adequada (plstica, firme e adesiva). Na prtica, a obteno de uma massa plstica, adesiva e firme pode apresentar algumas dificuldades, especialmente quando a frmula das plulas contiver componentes lquidos lipfilos. Nesse caso, a incorporao do composto lipfilo pode executar-se por trs processos fundamentais, a que chamaremos: mtodo de adsoro, mtodo de emulsificao e mtodo de plastificaro. O mtodo de adsoro consiste em adicionar ao lquido lipfilo substncias adsor-ventes, sendo o adsorbato posteriormente plastificado por adio de geles (mucilagens de gomas, solues de gelatina, etc.). Como exemplo.citamos a preparao de umas plulas de creosoto (composto lipfilo). O creosoto adicionado de p de alcauz, plastificando-se a mistura por adio de glicerado de amido. O processo de emulsificao baseia-se na adio de agentes emulsivos que provoquem a disperso do princpio lipfilo sob a forma de emulso O/A. mistura formada podem ajuntar-se ps absorventes, at plastificao. Retomando o exemplo anterior, as plulas poderiam ser preparadas por mistura do creosoto com sabo animal, podendo dispensar-se a adio de ps absorventes. O mtodo de plastificao consiste em ajuntar ao produto lipfilo um excipiente mole e gorduroso ou resinoso (vaselina, benjoim, cera, manteiga de cacau, etc.) que se (nisture facilmente com ele. Umas plulas de creosoto poderiam ser preparadas por este mtodo, por simples incorporao do creosoto no benjoim ou na manteiga de cacau. A Fig. 317 representa, esquematicamente, os trs processos de preparao que enuncimos. A massa pilular , ento, removida e malaxada entre os dedos. Passa-se, seguidamente, para uma pedra mrmore ou para o tabuleiro de um pilulador, onde rolada em pequenos cilindros, a que se d o nome de magdalees. Na prtica rola-se a massa primeiramente nas mos at se conseguir um cilindro grosseiro. Passase este para a pedra ou para o tabuleiro do pilulador e com uma esptula larga, ou com uma rgua tambm larga, de madeira lisa, vai-se rolando o cilindro at que o seu comprimento permita um fcil e equitativo fraccionamento.

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O magdaleo dividido em tantas pores quantas as plulas a preparar. Para isso pode-se usar, como unidade de medida de cada fraco, a largura da lmina de uma esptula pequena, procurando-se aumentar o comprimento do cilindro, de tal modo que corresponda a um nmero exacto de vezes da citada medida. Mtodo de adsoro liquido adsorlipfilo gele pl ula plastifi-

Mtodo de ao emulsfica

lquido agente lipnlo emul-stvo

so O/A ab1 so

Mistura Fuso lquido exci-; . lipfilo piente resinoso ou gor- " '-l duroso Flg. 317. Diagrama esquemtico representando a preparao de plulas plula

Mais correcto, porm, recorrer-se ao emprego de um pilulador (Fig. 318). Este consta de um tabuleiro rectangular de madeira, onde se encontra encaixada no seu tero inferior e no sentido da sua largura uma rgua metlica canelada (').

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Os sulcos da rgua apresentam seco herni-circular e sobre eles se colocar o magdaleo, cujo comprimento ser suficiente para cobrir um nmero de sulcos igual ao nmero de plulas a preparar. O pilulador possui ainda uma outra pea de madeira que assenta sobre o rebordo do tabuleiro, a qual susceptvel de correr livremente sobre este. Esta pea tem incrustada uma rgua metlica canelada semelhante primeira, cujos sulcos correspondem perfeitamente aos desta.

Flg. 318. Pilulador (Uhlmann) Ajustada esta segunda rgua sobre o magdaleo, efectua-se o corte deste no nmero de fraces igual ao nmero de plulas a preparar. Se a massa pilular tiver consistncia adequada, um simples movimento de deslizamento da segunda rgua ao longo do tabuleiro permite obter plulas irregularmente arredondadas, s quais se confere a forma esfrica definitiva, quer trabalhando manualmente, quer arredondando-as com um disco prprio. Este de madeira, podendo apresentar o fundo mvel ou fixo, e serve para rolar as plulas de modo a torn-las o mais esfricas possvel. O disco, conhecido por disco de VIDAL, apresenta, na face inferior, um rebordo a toda a volta, cuja altura corresponde ao dimetro das plulas. So preferveis discos de fundo mvel, j que permitem ajustar, com rigor, a altura do rebordo ao dimetro da plula. O disco aplicado suavemente sobre as plulas, imprimindo-se-lhe um movimento de rotao. conveniente polvilhar a massa pilular e o prprio magdaleo com ps lubrificantes, como o talco, o licopdio, a lactose ou o alcauz. Estas substncias impedem que as plulas adiram umas s outras, sendo ainda aconselhvel juntar uma pequena quantidade de p lubrificante, aquando do seu acondicionamento definitivo.

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7.2.1.4.1.3.2. Preparao industrial Na produo em larga escala de pflulas contendo princpios medicamentosos muito activos extremamente importante o rigor com que se procede diviso do magdaleo. Pela Fig. 319 observamos que o magdaleo um cilindro que ser seccionado em uns tantos pequenos cilindros, cuja altura igual ao dimetro dos sulcos do pilulador. Por outro lado, cada um desses pequenos cilindros originar uma plula esfrica.

Fig. 319. Pilulador com magdaleo (esquema) Considerando c o dimetro do magdaleo e h a altura dos pequenos cilindros formados, o volume de cada um desses cilindros ser: .> . . : : ! . : (l)"* ,^ Este volume , por seu turno, igual ao volume de cada plula esfrica, cujo valor dado por:
4

:,;?

3 -

l 'l

Logo vir:

7"-7'(? ) L\\-L,(!L}' 2 l 3 \2 l

Calculando a partir desta equao o valor de c, que corresponde ao dimetro do magdaleo, teremos: / = ''\' = 0,8 / 2

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Quer isto dizer que se dever preparar um magdaleo cujo dimetro seja igual a 0,8 h, sendo h a distncia entre os bordos cortantes dos sulcos metlicos do pilulador. Nas pequenas produes este conceito , como se compreende, perfeitamente dispensvel. J para a preparao de muitas plulas torna-se mais prtico calcular, matematicamente, o valor do dimetro do magdaleo do que proceder por tentativas, alongando ou encurtando o cilindro, de acordo com as distncias entre os bordos cortantes dos sulcos do pilulador. Por outro lado, o conceito deixado expresso permite calcular, com rigor, para um pilulador determinado, cujo valor de h seja conhecido, a quantidade de massa pilular a obter. Efectivamente, na composio de umas plulas teremos de considerar o volume ocupado plos princpios medicamentosos, plos excipientes slidos e plos excipientes lquidos utilizados. necessrio que a mistura dos pesos respectivos permita obter magdalees de dimetro e de comprimento tais que seja possvel dividi-los em fraces correspondentes aos sulcos do pilulador utilizado. Torna-se, assim, importante calcular a massa total a obter para uma preparao correcta. Designemos por n o nmero de plulas por que ter de se dividir o peso p de substncia medicamentosa. Seja k a quantidade de excipiente para obtermos uma massa pilular com p gramas de substncia activa. Admitamos que a citada mistura carece de / gramas de lquido para se transformar em massa plstica e que so precisos /' gramas para se conseguir efeito anlogo, com os excipientes sozinhos, numa quantidade igual a k gramas. O comprimento L' do magdaleo de dimetro c, obtido com os excipientes e princpios medicamentosos, ser dependente do somatrio p + k + f. Por seu turno, um magdaleo exclusivamente constitudo por k gramas de excipiente humedecido com f gramas de lquido, apresentar um comprimento que designaremos por L", o qual dependente da soma das quantidades k e f. O magdaleo (constitudo por princpios activos e excipientes) a utilizar para dividir no pilulador, deve apresentar um comprimento L igual ao produto do nmero de plulas n pelo valor de h. L = nh. Nos casos gerais, L no igual a L', sendo maior do que este. , pois, necessrio aumentar o comprimento do magdaleo, com excipientes humedecidos, numa extenso L-L', para que seja conecta a diviso da massa pilular. Toma-se, pois, necessrio sfectuar duas operaes prvias de orientao, que descrevemos do seguinte modo: 1. Misturam-se os princpios medicamentosos de peso p com o excipiente de peso k. Adiciona-se o lquido de humedecimento at consistncia plstica e prepara-se um cilindro de dimetro igual a c, em que c = 0,8 h. Toma-se nota do peso (f) de lquido utilizado. Determina-se o comprimento (L') do cilindro. 2. Mistura-se o mesmo peso (k) de excipiente com lquido de humedecimento, em tal quantidade que origine uma massa plstica, e prepara-se um cilindro de dimetro c, em que c = 0,8 h. Toma-se nota do peso do lquido utilizado (f'). Determina-se o comprimento do cilindro (L").

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A Fig. 320 representa, em esquema, os dois cilindros preparados como se disse e mostra tambm o cilindro com dimenses adequadas (L) para se dividir rigorosamente, num pilulador com 10 sulcos, isto , para 10 plulas.

Fig. 320. O cilindro n." 1 foi obtido com princpios medicamentosos e excipientes. O cilindro n. 2 foi exclusivamente preparado com excipientes. O cilindro n." 3 representa o magdaleo a preparar para se conseguir a exacta diviso da massa pilular no pilulador esquematizado (10 sulcos: n = 10} A quantidade de excipiente para o segundo ensaio (obteno de um cilindro exclusivamente constitudo por excipientes e lquido de humedecimento) pode k exprimir-se em gramas por centmetro, sendo igual a: Por seu turno, a quantidade de lquido consumida nesse meio, expressa em gramas /' por centmetro, dada por: A quantidade de excipiente slido para conseguir um cilindro de comprimento k L-L' ser: (L-L' > e a quantidade de lquido para plastificar os ps que originaL " f , ro a massa desse cilindro de.comprimento L-L', ser dada por: - (L-L'). L" Assim, o magdaleo total, de comprimento L, carece de uma quantidade de excipiente dada pela soma da quantidade existente no cilindro (L') com a necessria para preparar um cilindro de comprimento (L-L'). Nestas circunstncias, a quantidade de excipiente slido para n plulas ser: k r (L-L') i - ^ (L-L') = t l + L"

L"

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A quantidade de lquido de humedecimento para o magdaleo de comprimento L ser dada por: f. : .- w,,:.:,. T f+-!(L-L') Obtm-se, assim, com rigor, as quantidades de excipientes slidos e lquidos que so necessrias para preparar o peso de massa pilular facilmente divisvel pelo nmero desejado. Suponhamos que pretendamos preparar 1000 plulas de determinado princpio activo, titulando cada plula 0,1 g desse princpio. Como excipiente slido utilizvamos o polietilenoglicol 4000 e, como excipiente lquido, empregvamos uma mistura de gua e glicerina, em partes iguais. Por hiptese, dispnhamos de um pilulador com 10 sulcos (n = 10), tendo cada sulco o dimetro de 0,58 cm (h = 0,58 cm). Nestas circunstncias, precisaramos de preparar um magdaleo cujo comprimento fosse ,v; L = n.h isto , L= 10x0,58 cm = 5,8 cm Comearamos por fazer uma mistura de 1,0 g de princpio activo com uma pequena quantidade de polietilenoglicol 4000 humedecido com a mistura de gua-glice-rina, de modo a que a massa ficasse plstica. Suponhamos que gastvamos 0,8 g de excipiente slido (k = 0,8 g) e 0,17 g de guaglicerina (f =0,17 g). Com a massa preparvamos um cilindro de dimetro c = 0,8 h = 0,8 x 0,58 cm = 0,464 cm. Medido o seu comprimento, verificvamos ser este de 5 centmetros (Z/ = 5 cm). Preparvamos, ento, outro cilindro com idntico dimetro, mas exclusivamente constitudo por polietilenoglicol 4000 (0,8 g) e por gua-glicerina. Suponhamos que a quantidade de soluo agora necessria era de 0,08 g (f = 0,08 g). Determinvamos o comprimento do cilindro tendo, por hiptese, encontrado o valor de 2 centmetros (L' = 2 cm). O peso total de polietilenoglicol 4000 a consumir para preparar um magdaleo de comprimento L = 5,8 centmetros e cujo dimetro fosse de c = 0,464 centmetros, seria: = 1,12 (L-U) , r k l + = 0,8 g l + I" J L (5,8 cm 5 cm) 2 cm

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A quantidade de lquido consumido nestas circunstncias seria de: 0,08 (5,8 cm 5 cm) = (L-L') = 0,17 g I" + g 2 0,202 Os pesos citados seriam os necessrios para preparar 10 plulas. Para 1000 plulas careceramos de 112 g de polietilenoglicol 4000 e de 20,2 g de uma soluo aquosa de glicerina em partes iguais. Este modo de proceder s prtico para preparar grande nmero de plulas, como na produo em escala industrial. O processo pode simplificar-se sempre que a quantidade de princpio activo muito pequena em relao quantidade de excipiente, pois, nesse caso, os valores de f e /' so praticamente iguais. Na indstria, os ps so homogeneizados e malaxados com as substncias pastosas ou lquidas, em misturadores apropriados, do tipo dos que descrevemos para a preparao dos comprimidos. , todavia, preciso ter em ateno que as massas pilulares so mais duras do que as que servem para preparar granulados, devendo-se usar mquinas muito resistentes (misturadores do tipo planetrio ou helicoidal). A massa pilular laminada por intermdio de rolos de ao ou de pedra, at que apresente a espessura desejada, sendo, seguidamente, passada entre rolos canelados que preparam os magdalees. Cada rolo canelado permite, assim, obter diversos magdalees que ficam paralelos uns aos outros. Numa outra mquina procede-se seco dos referidos magdalees, obtendo-se fragmentos cilndricos que so posteriormente rolados at que adquiram a forma esfrica. Este arredondamento executado em discos agitados mecanicamente, existindo no comrcio vrios tipos de piluladores automticos (Fig. 321) que chegam a proporcionar um rendimento horrio de 20000 a 30000 plulas. As plulas tambm podem ser preparadas por compresso entre >"<*-' punes de cavidade hemi-esfrica. Flg. 321. Pilulador Estas plulas, que apenas se diferenciam dos comprimidos pela sua forma, distinguem-se das obtidas plos processos clssicos porque apresentam uma linha de soldadura meridinica.

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Este mtodo, que se tem empregado para preparar plulas ricas em extractos vegetais e resinas, apresenta algumas dificuldades, j que h tendncia para a sua fragmentao, quando a plula ejectada da matriz. WELTI mostra a vantagem de fabricar este tipo de plulas apenas custa da compresso do puno superior sobre as massas contidas numa matriz hemi-esfrica. Quer isto dizer que a compresso se efectua, no entre os dois punes, mas entre o puno superior e a matriz. Esta perfurada e atravessada por uma pequena pea que se movimenta sincronicamente com o puno superior, cuja funo apenas empurrar a plula formada na matriz para o exterior da cmara de compresso. A Fig. 322 esquematiza os dois tipos de mquinas de compresso mencionados, mostrando como possvel a fragmentao das plulas nas mquinas clssicas.

Fig. 322. Maquinas de compresso para a obteno de plulas A B 1 Distribuidor 1 Distribuidor 2 Puno inferior hemi-esfrico 2 Puno superior 3Fragmentos da plula 3Pea que ejecta a plula 4Plula Outro processo de preparao industrial ou semi-industrial de plulas conhecido por mtodo de gotejamento. Os primeiros trabalhos executados neste domnio devem--se a ADLER, a SANDEU, e, principalmente, a HANSEN que, em 1951, teve a ideia de preparar plulas de frmacos lipossolveis dissolvidos num excipiente gordo que se

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levava fuso e se gotejava de modo a que se obtivesse esta forma farmacutica. Posteriormente, GIALDI e PONCI relataram tambm os resultados das suas experincias, conduzidas no mesmo sentido. Foi, porm, em 1956 que uma publicao de BJORNSSON e MILLER veio tornar o primitivo processo extensivo s pflulas de substncias solveis ou dispersveis na gua, justificando-se tambm a construo de aparelhagem prpria para a produo em escala industrial. O princpio geral em que se baseia o mtodo o seguinte: a substncia medicamentosa, dissolvida na quantidade de excipiente necessria, aquecida a uma temperatura compreendida entre 50 e 70C; a massa pilular assim obtida goteja num lquido mantido a baixa temperatura e no qual seja insolvel. Se a densidade do lquido onde se recebem as golas da massa pilular for inferior desta, as gotas so obrigadas a percorrer um certo caminho no seio do lquido, arredondando-se e solidificando. Se a altura da coluna lquida atravessada e a sua densidade e temperatura forem judiciosamente escolhidas, as gotas solidificadas sero perfeitamente esfricas e o seu peso no apresentar oscilaes apreciveis. O rendimento do processo depende, entre outros factores, da abertura de escoamento das gotas, da altura da massa pilular e da sua temperatura. Segundo este processo, possvel preparar pflulas utilizando-se como excipiente o polietilenoglicol 4000 ou leo de soja hidrogenado, respectivamente usados para frmacos hidrossolveis ou lipossolveis. Assim, o luminal sdico tem-se empregado em plulas cujo excipiente constitudo por polietilenoglicol 4000. Principia-se por dissolver aquele frmaco em glicerina e incorpora-se, seguidamente, a soluo no excipiente fundido. A massa obtida mantida a 60C, num recipiente prprio, fazendo--se gotejar por uma abertura de 6 milmetros de dimetro, situada na parte inferior daquele. As gotas so recebidas em leo de soja contido num cilindro de 28 cm de altura. Nas condies assinaladas, possvel conseguir-se um rendimento de 30 gotas por minuto, e os desvios de peso observados no ultrapassam 2%. Uma vez preparadas as pflulas, deve proceder-se ao seu desengorduramento, para o que se pode utilizar o ter de petrleo. Como atrs referimos, o mtodo proposto por BJORNSSON e MILLER levou a que vrias firmas construtoras de aparelhos fabricassem piluladores para produo de plulas por gotejamento. Entre eles lembramos o sistema Piluterm, produzido pela casa dinamarquesa Schubert e Co., que permite uma produo de vrios milhares de pflulas por hora. Este aumento de rendimento conseguido custa da incorporao de uma bomba aspirante-premente que retira, em cada movimento, uma certa quantidade de massa pilular de um recipiente onde se encontra fundida e a comprime de encontro a uma abertura cujo dimetro condiciona o peso das pflulas. A Fig. 323 representa um aparelho Puterm e um esquema do modo como podem ser obtidas as pflulas segundo o primitivo processo de gotejamento. possvel que a inovao introduzida por BJORNSSON e MILLER tenha trazido novo alento forma farmacutica pflulas. Apesar disso, especialmente nos pases latinos, as

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plulas foram sendo gradualmente substitudas plos comprimidos porque esta fornia farmacutica se pode preparar com maior rendimento de fabrico e porque susceptvel de menos alteraes. Julgamos que o espao de tempo de 35 anos, decorrido desde 1956, data em que aqueles autores publicaram o seu trabalho, at presente poca, mais do que suficiente para definir uma posio de destaque de uma forma farmacutica. Ora, apesar das tentativa isoladas e dos xitos conseguidos, o prognstico de sucesso para as plulas no lhes , de modo algum, favorvel.

(2 ) (3 )

^ 1 5^

( 9 ) ( 1 0

Flg. 323. Aparelho utilizado na preparao de plulas por gotejamento I Aspecto geral do Piluterm: (1) rvore de transmisso;(4) coluna de golejamento; (5) aquecimento, contendo uma bomba aspirante-premenle; (2) motor; (3) cmara de vasoEsquema: (1) termmetro;solidificam termosttico de aquecimento; (3) recipiente de II de recolha das golas que (2) sistema escoamento com a altura de 1 cm; (5) sistema carga com a abertura de 14 cm; {4) tubo de a attura e 28 cm; (7) tubo de carga com de arrefecimento; {6} cilindro de recolha com pllular fundida; (10) nivel da massa pilular torneira; (6) revestimento isolante; (9) massa recipiente de carga com cerca de 36 cm; com dimetrode 10 cm; (11) dimetro interno (6 mm), (13) distancia entre o ponto onde se altura Interno do tubo de escoamento do (12} a a gota e o nivel do liquido de arrefecimento (2 cm); (14) sifo de nvel constante; forma (15} liquido de arrefecimento; (16) sistema de arrefecimento; (17) plulas 7.2.1.4.1.4. Incompatibilidades e dificuldades na preparao das plulas A preparao das plulas pode apresentar algumas dificuldades, quer devidas a aces mtuas entre os constituintes, quer por impossibilidade de se lhes dar forma, o peso ou o volume adequados. Em alguns casos torna-se mesmo necessrio dividir a massa pilular num nmero de plulas superior ao estipulado na receita, recomendando-

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-se que o doente deve ingerir uma quantidade tal dessas plulas que permita a observncia posolgica estabelecida pelo mdico. Outras vezes possvel, por meio de artifcios, diminuir o volume dos ps medicamentosos destinados a administrar sob a forma de plulas, de modo que aquelas apresentem um volume compatvel com a sua finalidade. o que sucede, por exemplo, quando se preparam plulas contendo 20 centigramas de sulfato de quinina que, sendo muito leve, apresenta elevado volume. Basta adicionar algumas gotas de cido lctico para que o p se transforme em massa pilular de consistncia adequada, a qual permite a diviso em plulas de volume normal. As incompatibilidades apresentadas plos constituintes das plulas so, em muitos casos, incompatibilidades dos ps. H, porm, exemplos de reactividade mais geral, pois que na preparao das plulas intervm outros produtos, como extractos, tinturas, excipientes, etc. Assim, quando se empregam extractos vegetais, de ter em ateno que vulgar aqueles apresentarem reaco cida. Umas plulas contendo bicarbonatos ou nitritos originariam, nestas condies, produo de anidrido carbnico ou de bixido de azoto. A incompatibilidade citada perfeitamente resolvel se se proceder prvia neutralizao do extracto cido, com compostos alcalinos, como o xido de magnsio. Como exemplo, citamos a associao do p de ruibarbo com bicarbonato de sdio, na proporo de 15:20. Na Blgica, relativamente vulgar a associao de vitamina BI (cloridrato de tiamina) com fosforeto de zinco. Umas plulas preparadas com estes frmacos podem levar produo de hidrognio fosforado. A incompatibilidade soluciona-se misturando, separadamente, os frmacos com excipientes neutros (gomas, xarope comum, polietile-noglicis) e s depois se procedendo associao das misturas parciais. Os extractos higroscpicos so facilmente alterveis, sendo por isso aconselhvel empregar excipientes pilulares dotados de elevado poder absorvente (alcauz, alteia, etc.). Os extractos vegetais podem tambm ser decompostos pela aco de substncias alcalinas, libertando amonaco ou aminas diversas. Assim, seria prejudicial empregar o xido de magnsio, como excipiente pilular, em plulas contendo extracto de pirliteiro. O mesmo se diz em relao quele excipiente, quando associado colina (hidrato de trimetiletanolamnio), aos cloretos, iodetos ou brometos de amnio, etc. Certos princpios medicamentosos, como as resinas e alguns derivados fenlicos, endurecem apreciavelmente por aco da alcalinidade. As plulas que contenham estes compostos no comportaro excipientes alcalinos. As reaces entre os princpios medicamentosos e os excipientes operam-se, frequentemente, por reduo catalisada pela luz. O nitrato de prata e o permanganato de potssio no devem, por isso, ser associados a excipientes dotados de poder redutor: Empregam-se associados a substncias inorgnicas inertes, como o caulino, o talco ou a terra de infusrios. O salicilato de sdio facilmente oxidvel, sendo essa oxidao

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catalisada em presena de alguns excipientes orgnicos e, por isso, tambm, neste caso, se aconselha o caulino, como excipiente. Algumas vezes a oxidao pode ser evitada incluindo compostos redutores na massa pilular. Entre estes, muito utilizada a lactose, que se emprega, por exemplo, nas plulas de iodeto ferroso. As oxidaes e as alteraes pela humidade podem evitar-se desde que as plulas sejam revestidas por envolvimentos adequados. Em certos casos, esses revestimentos so apenas constitudos por ps inertes sobre os quais se rolam as plulas depois de preparadas, como acontece com plulas contendo sais ferrosos, cuja proteco parcial se consegue com ferro em p. Este rolamento , por vezes, usado com o fim de mascarar o cheiro ou o sabor dos medicamentos. Assim, as plulas contendo iodofrmio, extracto de valeriana, guaiacol, ele., devem ser roladas em p de caf, cujo aroma atenua o desagradvel cheiro dos princpios medicamentosos. Alm destes revestimentos podem utilizar-se outros envolvimentos protectores ou gastroresstentes e enterossolveis. Trata-se da aplicao de camadas de vernizes, de solues ou disperses vrias, que aderem s plulas, as quais se podem executar nas condies que descrevemos para a obteno de drageias. Como veremos, no subcaptulo seguinte, as plulas revestidas por esses processos podem ficar destitudas de cheiro e de sabor, tornarem-se menos sujeitas oxidao ou destruio dos seus princpios medicamentosos pela aco da humidade ou serem unicamente desagregveis no suco entrico. 7.2.1.4.1.5. Revestimentos de plulas .,-, w.t.

Os revestimentos pilulares podem aplicar-se com vrias finalidades principais: proteco dos constituintes das plulas da aco dos agentes atmosfricos (luz, humidade, anidrido carbnico, oxignio); eliminao ou atenuao do cheiro ou sabor desagradveis conferidos plos princpios medicamentosos; dar melhor aspecto frmula; evitar que as plulas se desagreguem no suco gstrico, quer para proteger o seu contedo medicamentoso da aco do cido clordrico e da pepsina, quer para atenuar fenmenos irritativos locais produzidos plos princpios activos sobre as mucosas gstrica e esofgica, quer, ainda, para permitir uma aco tpica ou uma absoro ao nvel do intestino. ,.. ,. So muito diversos os revestimentos que se tm utilizado para envolver plulas. Entretanto, tal como para os comprimidos, podemos dividi-los em dois grandes grupos:

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revestimentos normais ou gastrossolveis e revestimentos gastro-resistentes mas enteros-solveis. A aplicao dos envolvimentos pilulares pode fazer-se na pequena oficina por tcnicas muito simples ou ser executada no domnio industrial, para o que se requere aparelhagem adequada e se obrigado a trabalhar com elevado nmero de plulas. Na presente rubrica iremos considerar os revestimentos que julgamos mais usados, descrevendo a operao de envolvimento quando efectuada em pequena escala. Apenas faremos uma ou outra referncia quanto aos processos industriais usados no revesti mento, porquanto a tcnica a seguir a que mencionmos a propsito da obteno das drageias. ,,..,-, 7.2.1.4.1.5.1. Revestimentos gastrossolveis Este tipo de envolvimento pilular pode executar-se com ps inertes e por dragei-ficao, efectuada nos moldes clssicos ou realizada por processos especiais. a) Revestimento com ps inertes Trata-se do revestimento mais simples, a que j aludimos na preparao das plulas. Consiste em faz-las rolar, logo aps a sua preparao, sobre um p inerte, que pode ser o licopdio, o talco, o amido, a grafite, o alcauz, a alteia, o caf ou a canela. Estes ps aderem s plulas e evitam a tendncia para adeso que aquelas mostrem entre si. Em alguns casos protegem as plulas, pela sua aco hidrfoba ou pelo seu poder absorvente; noutros atenuam, pelo seu aroma, o cheiro desagradvel apresentado plos princpios medicamentosos. O licopdio (esporos de Lycopodium davatum) , sem dvida, dos melhores ps isolantes tendo apenas o inconveniente de ser caro e de apresentar um efeito dessecante muito pronunciado. O talco igualmente um bom lubrificante, que se emprega em plulas brancas, mas cujo excesso deve ser evitado (aco irritante sobre as mucosas do tracto digestivo). Deve satisfazer s condies de pureza que indicmos no artigo Comprimidos. O p de alcauz tambm muito usado, apresentando menor poder dessecante do que o licopdio. O p de raiz de alteia especialmente empregado pelo seu poder absorvente. Os amidos no so utilizados muitas vezes porquanto formam aglomerados em presena da humidade. A grafite, que uma forma alotrpica do carbono (sistema hexagonal), tem sido recomendada para envolvimento de plulas ferruginosas. O mesmo emprego se tem dado ao ferro porfirizado, a que j nos referimos como material de envolvimento de plulas contendo sais ferrosos. O p de caf pode empregar-se para atenuar o cheiro de plulas contendo princpios de odor repugnante (creosoto, iodofrmio, extracto de valeriana, valerianatos, etc.). ' --v-.-

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b) Revestimentos obtidos por drageificao clssica Trata-se de envolvimentos aucarados, executados nos moldes descritos para a drageificao de comprimidos. A estas plulas d a F. P. IV a designao de confeitos. Observemos, porm, que as plulas, desde que sejam suficientemente duras, dada a sua forma esfrica, so mais facilmente drageificveis do que os comprimidos. A operao do domnio industrial e o objectivo realizado em trs fases distintas, como para os comprimidos. Na primeira fase executa-se a aplicao da camada isolante (eventual), da camada elstica e da camada alisante; na segunda fase so aplicadas camadas de xaropes, corados ou no; na terceira realiza-se o polimento das plulas revestidas. Por vezes, o revestimento executado com xaropes contendo chocolate. Entre as frmulas de mais corrente uso, citamos a seguinte: Cacau em p ................................................ Acar............................................................ gua destilada .............................................. 100 1200 660 g

A soluo, que se prepara a quente, empregada em conjunto com a seguinte suspenso: Amido ............................................................ Talco .............................................................. gua destilada .............................................. 75 25 100 g

c) Revestimentos especiais So vrios os envolvimentos no aucarados que se podem aplicar nas plulas. Entre eles lembramos os seguintes: Os revestimentos para dourar ou pratear plulas podem ser aplicados depois da drageificao daquelas com acar, em turbina prpria, empregando-se o ouro ou a prata, em p, sobre as plulas humedecidas com solues acticas de gelatina. Na pequena oficina de farmcia pode proceder-se ao humedecimento das plulas com mucilagem de goma ou com xarope comum (l a 2 gotas por 20 a 30 plulas) e, em aparelho adequado, ajuntaremse-lhes folhas de ouro ou de prata, conforme o revestimento pretendido. O aparelho mais correntemente utilizado consiste numa caixa metlica ou de madeira, formada por dois hemisfrios, polidos interiormente, que se adaptam, dentro da qual se colocam as plulas humedecidas e os metais de revestimento. Em regra, a caixa apresenta uma haste metlica ou de madeira que funciona como ur.ia espcie de cabo por onde se segura, o qual permite agit-la at completo recobrimento das plulas. A quantidade de prata ou de ouro necessria para o recobri-mento de cerca de l miligrama por plula. As plulas so, em seguida, polidas por agitao num recipiente envernizado interiormente.

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Este modo de proceder origina plulas cujo envolvimento menos regular do que o que se obtm pelo processo industrial. No podem ser prateadas as plulas que contenham enxofre, sulfuretos, halogenetos alcalinos ou mercrio e seus sais, o mesmo se aplicando aos revestimentos com ouro sobretudo quando se trate de plulas em cuja constituio exista mercrio ou sais mercuriais. Os revestimentos contendo blsamo de Tol so aplicados algumas vezes, especialmente quando se pretende evitar a aco da humidade ou do oxignio do ar sobre os princpios activos das plulas. operao de revestimento com blsamo de Tol que se deve a BLANCARD, d-se o nome de toluizao. As plulas so mergulhadas numa soluo de blsamo de Tol, de preferncia velho e quebradio, em ter ou numa mistura etreo-alcolica, contida numa cpsula de fundo plano, qual se imprime um movimento de rotao, at que todo o dissolvente se tenha evaporado. A operao repete-se uma a duas vezes e, aps a secagem das plulas ao ar livre (l hora), procede--se ao seu aquecimento, na estufa, a 35C. A fim de tomar este envolvimento mais impermevel aos agentes atmosfricos, podem adicionarse corpos resinosos, como a sandaraca ou a mastica. Eis algumas das frmulas usadas: ,-...-. .. ,-,.. ... -. .-., ,, 'f^-fi. <*;* I Blsamo de Tol .......................................... 5 g ter ................................................................ 20 :. H Blsamo de Tol .......................................... Sandaraca ...................................................... ter ................................................................ Hl Blsamo de Tol .......................................... Mastica .......................................................... ter ................................................................
JOUVE preconizou a seguinte frmula:

l 2,5 25 5 5 30

g ( ' ' g

A resina de sandaraca tem sido tambm proposta em associao com a terebintina de Veneza. Sandaraca ...................................................... Terebintina de Veneza.................................. 10 lcool de 90 .................................... q.b.p. 500 1000 g , , . ;. 3

A resina de copal, que apresenta elevado ndice de acidez, tem-se tambm utilizado em soluo alcolica a 1:4, em revestimentos pilulares. Todos estes revestimentos podem tornar-se gastro-resistentes, dependendo isso da espessura da camada aplicada. Na realidade, BURKEY e BREW estudaram o comporta-

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mento de plulas toluizadas, tendo verificado que podiam no chegar a desagregar-se no suco entrico se a camada de revestimento fosse demasiado espessa. Por seu turno, COUVREUR chamou a ateno para o facto das plulas contendo sandaraca poderem resistir aco do suco gstrico por perodos de tempo de 45 a 75 minutos. A manteiga de cacau normalmente aplicada em mistura com chocolate (1:2). As plulas, sem revestimento com ps inertes ou apenas roladas sobre amido, so imersas na citada mistura aquecida fuso. A parafina slida, fundida a cerca de 80C, pode igualmente empregar-se para o revestimento de plulas. Em regra suficiente uma quantidade de parafina de 2 a 3 g para recobrir 1000 plulas. Os revestimentos com gelatina, aplicada em soluo aquosa, que pode conter acar e goma arbica, foram preconizados por GAROT, sendo hoje raras vezes utilizados, devido morosidade da operao. As plulas, espetadas em alfinetes compridos, so imersas, por uma s vez, na soluo aquecida a 40-50C, imprimindo-se-lhes um movimento giratrio, durante a operao. Depois de retiradas da soluo, a gelatina que as reveste solidifica (2 a 3 minutos), obtendo-se um invlucro contnuo em toda a superfcie pilular. Entre as frmulas propostas recomendamos as seguintes, que nos parecem mais aconselhveis: I Gelatina.......................................................... gua destilada .............................................. if H Gelatina.......................................................... Acar............................................................ Goma arbica ................................................ gua destilada .............................................. 30 g 10 12 6 8 15

Para preparar a soluo (II) procede-se do seguinte modo: corta-se a gelatina em pequenos fragmentos, adiciona-se a goma e a gua e macera-se durante algum tempo; ajunta-se o acar e dissolve-se a quente. 7.2.1.4.1.5.2. Revestimentos gastro-resistentes Como corolrio do que anteriormente foi dito, os revestimentos gastro-resistentes podem executar-se com diversos fins: evitar a intolerncia gstrica para certos agentes medicamentosos e proteger a mucosa estomacal (sais mercuriais, arsenicais, creosoto); preservar certos princpios de serem inactivados pelo suco gstrico;

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permitir a associao de dois compostos, em que um tenha de actuar no estmago e outro no intestino, para se conseguir uma aco sinrgica (pepsina associada pancreatina); proporcionar uma aco farmacolgica prolongada ou sustentada, desde que, numa mesma plula, parte do agente medicamentoso seja libertada no estmago e a restante quantidade s seja cedida no intestino. Entre as substncias utilizadas para conseguir revestimentos pilulares gastro-resis-tentes e enterossolveis, citamos o salol, o glten, a queratina, a goma laca, a lcool cetlico, o estearato de butilo e o acetoftalato de celulose. Saio! o salol ou salicilato de fenilo um composto de ponto de fuso 41-43C, que insolvel em meio cido e se dissolve a pH superior a 7. Trata-se de um ster que, pela aco das esterases intestinais, se hidrolisa com libertao de cido saliclico e de fenol. A sua introduo como revestimento pilular deve-se a CEPPI, em 1891. A salol tem sido empregado, quer fundido, quer em soluo alcolica ou etrea. O mtodo habitual de revestimento consiste na imerso das plulas, espetadas em alfinetes compridos, no salol fundido (mtodo de SUCHOMEL e OEDER) ou nas suas solues alcolicas ou etreas. Mais raras vezes o salol aplica-se segundo a tcnica de drageificao que descrevemos para os comprimidos. Com o fim de tomar os envolvimentos mais resistentes aco do suco gstrico, visto que o salicilato de fenilo se torna quebradio ocasionando o fendilhamento das pelculas, tem-se associado aquele goma laca, ao tanino, ao acetilotanino, ao benzonaftol, ao blsamo de Tol, etc. Eis algumas das frmulas mais usadas:

(frmula de YVON) Salol .............................................................. Tanino ............................................................ ter ................................................................ n (frmula de DANZEL) Salol .............................................................. Benzonaftol.................................................... Acetilotanino.................................................. lcool de 90 .............................................. ter ................................................................ 7,2 1,5 0,6 0,9 23 g 2 0,5 10 g

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(frmula do B.P.C.) '''''

..

,.,,'-. ig "''"'

Salol .............................................................. 20 Goma laca .................................................... 30 ter ................................................................ 100 lcool ............................................................ 100 iv
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'' ' ' ' '" ;'i;

(frmula de COUVREUR) Salol .............................................................. 20 Goma laca, clara .......................................... 30 ter ................................................................ 30 lcool .................................................. q.b.p. 150 y-, -, : . -. g ml g ml - ' ''

Salor .............................................................. 22,5 cido esterico.............................................. 2,5 Soluo alcolica de goma laca a 10% .... 10

Glten O glten tem sido utilizado, embora o seu emprego d resultados inconstantes, podendo as plulas resistirem ou no ao suco gstrico, consoante a espessura da camada de revestimento. GLOBUS aconselha o uso de uma soluo de 3 g de glten em 15 ml de lcool de 60", devendo aplicar-se trs camadas de revestimento. O mtodo seguido o da imerso das plulas na soluo de glten contida numa cpsula larga de fundo chato. As plulas so agitadas na soluo e o glten precipitado por adio de umas gotas de formol diludo. O formol reage com o glten plos grupos NH2 que esta protena apresenta (-NH2 + HCHO2 -N = C7/2), aumentando-se a sua resistncia ao ataque pelo suco gstrico. A operao termina com a aplicao de uma quarta camada de glten, desta vez sem adio de formol. Goma laca As exigncias de qualidade deste produto e o seu empego foram esclarecidos a propsito da obteno de drageias gastro-resistentes. Queratina Trata-se de um produto de natureza proteica (escleroprotena) obtido por tratamento de tecidos crneos animais. A queratina, que se no dissolve na gua, , porm, solvel em cido actico e em amnia. necessrio aplicar muitas camadas de queratina para que as plulas resistam aco do suco gstrico por perodo de tempo aprecivel. Segundo BRENNER, um envol-

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vimento com queratina amoniacal com a espessura de 190 \i, s protege as plulas da aco do suco gstrico por um perodo de cerca de 25 minutos. Tm sido, por isso, propostas tcnicas tendentes a aumentarem a resistncia das plulas aco da pepsina clordrica. Entre elas, descrevemos a seguinte: rolam-se as plulas em manteiga de cacau fundida ou numa mistura de manteiga de cacau com cera; quando o revestimento gordo est quase seco, retiram-se as plulas e rolam-se sobre uma pequena quantidade de grafite, procurando-se que adquiram brilho, mediante agitao. Depois de um repouso de 15 minutos, a cerca de 0C, aplicam-se umas 10 camadas de queratina amoniacal. Entre as solues de queratina mencionamos as seguintes: i , ; - (queratina actica) Queratina........................................................ cido actico ................................................ 7g 100

(queratina amoniacal) Queratina........................................................ Amnia a 10%.............................................. lcool ............................................................ 7g 50 50

Tanto a frmula (I) como a frmula (II) so preparadas por digesto da queratina a 30-40"C, durante 24 horas, nos veculos respectivos. Ao fim desse tempo filtram-se por algodo de vidro. Estearato de butilo Este revestimento foi considerado a propsito do estudo das drageias, podendo ser aplicado s plulas pela tcnica de imerso. Acetoftalato de celulose Pode dizer-se que o acetoftalato de celulose conserva um lugar de destaque entre as substncias utilizadas na preparao de revestimentos gastro-resistentes. A sua aplicao j foi descrita no subcaptulo Drageias, podendo efectuar-se na pequena oficina pelo mtodo de imerso. 7.2.1.4.1.6. Ensaio das plulas ' '

As verificaes do peso e da velocidade de desagregao das plulas so ensaios a que sempre se deve proceder. Quando se trabalha em escala industrial torna-se imprescindvel a anlise qualitativa e quantitativa dos princpios activos existentes nas

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plulas. Esta anlise , por vezes, bastante difcil, dada a circunstncia de muitas plulas conterem preparaes extractivas, como extractos ou tinturas, o que obriga a que se recorra, frequentemente, cromatografia em papel ou em camada delgada. Peso Se bem que alguns autores aceitem para as plulas desvios mdios da ordem de 15% e desvios individuais at 30%, julgamos que estes limites representam uma tolerncia excessiva. De facto, nas preparaes bem controladas no se observam desvios mximos superiores a 5%. Nestas circunstncias, somos do parecer de que so suficientes limites de tolerncia, para o peso mdio, de 7,5% e de 3,5%, respectivamente para as plulas de peso compreendido entre 0,1 g e 0,15 g e entre 0,15 g e 0,3 g. O mtodo de verificao idntico ao que indicmos para os comprimidos, devendo pesar-se 20 plulas, em conjunto e individualmente, e determinar-se o seu peso mdio e os afastamentos individuais. Nas condies referidas, s duas plulas em 20 podero apresentar desvios individuais superiores ao dobro dos desvios mdios permitidos. Uma vez que a F. P. no especifica limites de tolerncia para o peso das plulas, julgamos possvel adoptarem-se as variaes que mencionmos, visto serem consentneas com a preparao e terem sido sugeridas por vrios autores, como CASADEO e FRANQUEZA GRANER. Velocidade de desagregao A apreciao da velocidade de desagregao das plulas pode efectuar-se nas condies que descrevemos para os comprimidos. Entretanto, sendo em regra mais lenta a sua desagregao do que a de comprimidos ou drageias contendo os mesmos princpios medicamentosos, aconselhvel estabelecer os seguintes limites: Plulas sem revestimentos gastro-resistentes Devem desagregar-se em menos de duas horas; Plulas com revestimentos gastro-resistentes Em suco gstrico artificial no devem desagregar-se em menos de duas horas. 7.2.1.4.1.7. Acondicionamento O acondicionamento das plulas pode ser executado de modo idntico ao dos comprimidos. importante atender a que a conservao das plulas mais precria do que a dos comprimidos, o que se deve, principalmente, ao mais elevado teor em gua. Por outro lado, as plulas podem endurecer ao fim de certo tempo de armazenagem, o que est relacionado com o grau de humidade e com a temperatura ambientes, mas tambm depende dos prprios excipientes empregados na sua fabricao.

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7.2.1.4.2.

Grnulos

,,

Grnulos so formas farmacuticas semelhantes s plulas, de peso inferior ou igual a 0,05 g, em cuja composio entram frmacos muito activos que se administram em dose de mg ou fraco de mg. A sua preparao decorre em moldes idnticos aos que mencionmos para as plulas, empregandose, em geral, como excipiente, uma mistura de lactose com goma arbica, adicionada de gua, de xarope comum ou de melito simples. A substncia medicamentosa misturada em almofariz de porcelana com a lactose e depois com goma arbica, humedecendo-se a mistura com gua destilada, com xarope comum ou com melito. Prepara-se um magdaleo como foi indicado para as plulas e divide-se este em pilulador adequado. Se o princpio medicamentoso solvel na gua, no lcool ou no ter, pode utilizar-se a sua soluo naqueles lquidos incorporando-se, ento, a lactose. Deixa-se evaporar o dissolvente e, por fim, adiciona-se a goma arbica. A mistura de ps assim preparada tornada adesiva por intermdio de xarope comum, o que permite obter uma massa de consistncia prpria para preparar o magdaleo. A F. P. IV inscrevia dois tipos de grnulos grnulos de anidrido arsenioso e grnulos de estrofantina. Os primeiros so preparados de tal forma que contenham l mg de anidrido arsenioso, enquanto que os segundo devem titular apenas 0,1 mg de estrofantina por grnulo. Esta diferena de quantidades de princpio activo obriga a adoptar tcnicas de preparao ligeiramente diferentes. Assim, e recordando o que se disse a propsito dos Ps, deve preparar-se uma diluio prvia de estrofantina com lactose, pois incmodo e qui pouco rigoroso pesar to pequena quantidade de estrofantina (0,005 g para 50 grnulos, por exemplo). prefervel utilizar uma estrofantina diluda ao centsimo com lactose. A homogeneidade da mistura garante-se com a adio de uma pequena quantidade de carmim. Este no o modo de proceder da F. P. IV para os grnulos de estrofantina, pois que a frmula que indica refere-se preparao de 100 grnulos e, portanto, a quantidade total de estrofantina a pesar de 0,01 g. Mesmo assim, a referida farmacopeia manda misturar a estrofantina (0,01 g) com a dcima parte da lactose e o carmim e, depois, com o acar restante (3,6 g) e a goma arbica (l g). A frmula para 100 deste grnulos a seguinte: Estrofantina.............................................. Lactose .................................................... Goma arbica, em p ............................ Carmim, em p fino.............................. gua destilada ........................................ 0,01 4 l 0,002 q.b. g ,,,,

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Triture demoradamente em gral de porcelana a estrofatitina com a dcima parte do acar, ajunte o carmim e, a pouco e pouco, o acar restante; adicione a goma e tanta gua quanta baste para formar massa de consistncia pilular que dividir em 100 grnulos. Se utilizarmos um p diludo ao centsimo, teremos, como evidente: P ao centsimo .......................................... Lactose .......................................................... Goma arbica em p .................................. gua destilada .............................................. lg 3 l q.b.

Resultariam assim 100 grnulos titulando cada um 0,001 g de estrofantina. Este modo de proceder pode e deve adoptar-se para quaisquer outros grnulos cuja quantidade de princpio activo seja inferior a l mg por grnulo, como o caso da utilizao da aconitina, da digitalina, etc. Se a quantidade de princpio medicamentoso estiver compreendida entre l mg e 0,1 mg pode tambm usar-se um p diludo ao centsimo, de que se tomar uma quantidade superior a l g, completando-se, com lactose, o peso de 4 g: P ao centsimo .............. Lactose .............................. Goma arbica .................... gua destilada .................. quantidade necessria q.b. para completar 4 g lg q.b. ,

A preparao dos grnulos titulados ao mg, como os de anidrido arsenioso, no obriga ao uso de ps diludos nem necessita do emprego do carmim. A frmula da F. P. IV para os grnulos titulados a l mg de princpio activo, a seguinte: Anidrido arsenioso, porfirizado .................. Lactose em p.............................................. Goma arbica em p .................................. gua destilada .............................................. 0,10 g 4 l q.b.

Triture demoradamente em gral de porcelana o anidrido com o acar, ajuntando este a pouco e pouco; misture a goma e adicione tanta gua quanta baste para formar massa de consistncia pilular que dividir em 100 grnulos.

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Os grnulos so formas farmacuticas dotadas de boa conservao, devendo, para isso, serem acondicionadas em frascos rolhados e mantidos ao abrigo da luz. 7.2.1.4.3. Bolos ' i!; --

Os bolos so formas farmacuticas semelhantes s plulas, em regra de peso superior a l g e inferior ou igual a 50 g, que se destinam ao uso veterinrio. A massa pilular obtida de modo idntico ao que indicmos para as plulas, fazendo-se, porm, cada bolo de per se e por isso no se recorrendo a piluladores. A massa trabalhada manualmente, dando-se-lhe a forma arredondada. A consistncia apresentada plos bolos geralmente mais mole do que a das plulas, de modo a que a sua ingesto seja facilitada. A F. P. IV j no inscrevia nenhum bolo. A ttulo de exemplo apresentamos a frmula dos bolos purgativos da Farmacopeia Espanhola IX ed. e da Farmacopeia Belga IV: (F. Esp. IX ed., pg. 1151) leo de crton.............................................. 10 Alos em p ................................................ 10 Sabo potssico .................................. q.b.p, l ^ gotas g bolo

Ajunta-se o alos ao leo; mistura-se perfeitamente e, a pouco e pouco, adiciona--se o sabo at consistncia plstica. (F. Bei. IV, pg. 134) Alos em p ................................................ 15 g Carbonato de magnsio................................ Sabo branco ................................................ Faa um bolo de 25 g Como no exemplo anterior, o sabo serve de excipiente e facilita a desagregao do bolo no estmago. 5 5

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BIBLIOGRAFIA
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Book Co., New York, 1957.

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7.2.1.5. Biscoitos

.....^

^., w.* ..,:,.-.' ..^i

Os biscoitos so preparaes farmacuticas que tm por base o acar e farinhas, aos quais se adicionam substncias medicamentosas. O seu aspecto idntico ao dos biscoitos ordinrios e o seu uso destina-se, principalmente, a tornar a medicao mais agradvel. As substncias medicamentosas podem adicionar-se prpria massa da farinha com o acar, a qual posteriormente cozida. Este processo s susceptvel de se pr em prtica com princpios que se no destruam por aquecimento a 140-150C. Outro mtodo de preparao consiste em adicionar aos biscoitos ordinrios a substncia medicamentosa dissolvida num lquido voltil, como o ter, que depois se deixa evaporar livremente. Esta forma farmacutica teve uma poca de franca difuso, especialmente em medicina infantil (biscoitos vermfugos e purgativos), depois do que caiu no esquecimento. Ulteriormente, voltou a ser aceite na Amrica do Norte, em especial para a administrao de frmacos anti-cidos que se destinem correco da acidez gstrica, como nos casos de lcera pptica. Neste particular, a sua utilizao justifica-se, pois que, alm da aco neutralizante do cido clordrico, pode apontar-se a necessidade da frequente ingesto de alimentos que uma das caractersticas dos referidos estados ulcerosos. Este ltimo tipo de biscoitos contm hidrxido de alumnio, combinaes de hidrxido de alumnio com hidrxido de magnsio, diaminoacetato de diidroxialumnio, etc. Os frmacos so suspensos em solues dotadas de certo poder aglutinante e adesivo (metilcelulose, gelatina) que se lanam, em volume rigorosamente medido, sobre um biscoito ordinrio. Na sua superfcie molhada, contendo o frmaco em soluo ou suspenso no aglutinante, aplica-se outro biscoito, constituindo-se, deste modo, uma verdadeira sanduche. Os biscoitos alteram-se facilmente em presena da humidade, pelo que se recomenda que sejam guardados em recipiente fechado conservado em lugar fresco e seco. Na indstria hbito envolv-los em cintas de celofane ou em papel metalizado. 7.2.1.6. Chocolates Os chocolates so preparaes farmacuticas obtidas pela mistura de chocolate com uma ou vrias substncias medicamentosas. Destinam-se a serem ingeridos, podendo ou no serem mastigados. Inicialmente, prepararam-se a partir da mistura do cacau com o acar, qual se adicionava o frmaco ou frmacos desejados. Depois da triturao em almofariz ajuntava-se glicerina ou xarope comum, at consistncia prpria. Posteriormente, tm sido obtidos misturando intimamente o chocolate alimentar com os frmacos, em almofariz

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aquecido. A pasta assim obtida moldada como se descreve para a obteno das Pastilhas. Podem tambm preparar-se por compresso em mquina adequada, ou fundindo a pasta e vertendo-a em moldes lubrificados. O seu peso e forma so variveis, sendo vulgares os chocolates de 2 g, com forma discide. Dada a semelhana na preparao, corrente considerarem-se os chocolates como um tipo especial de pastilhas. Entretanto, preferimos estud-los separadamente, pois que as pastilhas se destinam a dissolverem-se ou desagregarem-se com lentido na boca, o que est longe de constituir uma das caractersticas dos chocolates. A maioria dos chocolates medicamentosos contm frmacos purgativos, como a escamnea e a fenolftalena, ou vermfugos, como a santonina. 7.2.1.7. Pastilhas 7.2.1.7.1. Generalidades '' " " "> : - s '^">" '>
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Pastilhas so preparaes farmacuticas de consistncia slida, destinadas a dissolverem-se lentamente na boca, que so preparadas por moldagem de uma massa plstica constituda, na maioria das vezes, por mucilagens e/ou acar associados a princpios medicamentosos. A definio que acabmos de dar permite englobar sob esta rubrica vrios tipos de medicamentos cuja preparao tem de comum a moldagem de uma massa suficientemente elstica e adesiva. As pastilhas distinguem-se, portanto, das plulas pela forma de administrao e dos comprimidos pelo mtodo de fabrico. O termo pastilha provm da palavra latina pastillus, que significa pequeno bolo, e era tambm dada s preparaes farmacuticas, em regra discides, que se obtinham por recorte de uma massa elstica conseguida pela mistura de vinho ou de vinagre com ps medicamentosos. Entre ns tem-se defendido o conceito de reservar a palavra pastilha para as formas farmacuticas exclusivamente compostas por acar e por uma ou mais substncias medicamentosas ou aromticas. Este modo de ver filia-se, certamente, na influncia da literatura francesa, em que o termo pastilles designa as referidas formas e a palavra tabletes se refere aos preparados semelhantes que, alm do acar, contm mucilagens de goma arbica ou de goma adraganta. O termo tablette foi traduzido por SACADURA BOTTE para tabela, cujo uso se generalizou em algumas regies do nosso pas. Por seu turno, a Farmacopeia Portuguesa IV considerava como sinnimas as expresses pastilha e tablettae, pretendendo assim designar os preparados cujo exci-piente constitudo por mucilagens e acar. Dadas as circunstncias referidas, somos de parecer de que no h qualquer vantagem em considerar, como formas farmacuticas diferentes, preparaes que apenas

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se distinguem plos excipientes que podem conter. Nesta ordem de ideias, sob a rubrica geral de Pastilhas consideraremos os dois tipos de preparaes a que aludimos. Os ingleses e norte-americanos designam as pastilhas preparadas com acar e gomas pelo nome de troches, termo que provm da palavra grega trochos ('), que significa redondo ou circular. Alm destas pastilhas empregam outras, cujo excipiente constitudo por gelatina, em regra associada glicerina, a que, correntemente, do o nome de pastilles. Sob a designao geral de lozenges englobam os troches e as pas-tiiles e at certos comprimidos que se destinam a dissolveremse lentamente na boca. Por ltimo, nos pases latinos usam-se ainda outras espcies de pastilhas cuja principal caracterstica uma elevada percentagem de gomas. Em Espanha, este tipo de medicamento tem sido denominado por pastilhas de goma e em Portugal e na Frana corrente a designao de pastas. No intuito de sistematizar a classificao que iremos seguir e de mostrar a correspondncia entre a nossa nomenclatura e a adoptada em outros pases, apresentamos a tabela seguinte: Tabela C. Designao, em vrios Tipos de pastilhas 1 Com acar e mucilagens 2 Com elevada percentagem de goma 3 Com acar, sem mucilagens 4 Com gelatina idiomas, dos diversos tipos de pastilhas Designao Tabelas = tablettes = troches (Ingls) Pastas = pats (Francs) = pastilhas de goma (Espanhol) Pastilles (Francs) Pastilles (Ingls)

7.2.1.7.2. Preparao das pastilhas 7.2.1.7.2.1. Pastilhas contendo mucilagens e acar Este tipo de pastilhas, sem dvida o mais difundido, constitui uma preparao apesentada, em regra, sob a forma de pequenos cilindros, cuja altura de cerca de 1/3 a 1/5 do dimetro e que pesa, aproximadamente, l g. Trata-se de verdadeiros sacarleos slidos, j que avultada a percentagem de acar constituinte. A obteno destas pastilhas compreende um certo nmero de fases, das quais destacamos as seguintes: a) Preparao da mucilagem; b) Preparao da pasta; c) Diviso da pasta; d) Secagem. (') Esta palavra originou o termo latino TROCHISCUS que, por seu turno, deu origem designao de trocisco em portugus.

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7.2.1.7.2.1.1. Preparao da mucilagem

A mucilagem pode fazer-se com goma arbica, com goma adraganta ou. com outros produtos como a metilcelulose. A goma adraganta, que ultimamente vem sendo substituda pela goma de Karaya, origina maior nmero de incompatibilidades e as pastilhas obtidas dissolvem-se mais rapidamente do que quando preparadas com goma arbica. Apesar disso, a nica goma recomendada pela F. P. IV, talvez por no ser necessrio empreg-la numa quantidade to elevada como a requerida para as pastilhas que se preparam com goma arbica, pois, normalmente, cada pastilha carece de 3-12% de goma arbica e 1-2% de goma adraganta. A mucilagem de goma adraganta preparada fazendo macerar 10 g de goma em 90 ml de gua destilada, durante 24 horas. Ao fim desse tempo coa-se por expresso. A mucilagem pode conseguirse mais rapidamente triturando a goma em p, num almofariz, com 9 a 15 vezes o seu peso de gua. Este mtodo origina, porm, muci-lagens menos viscosas. Trabalhando com goma adraganta ou mesmo com goma de Karaya, so necessrios cerca de 100 g de mucilagem por quilo de p para o transformar em massa de consistncia apropriada para obter pastilhas. A mucilagem de goma arbica preparada a 40-50% em gua fria, para o que a goma deve ser agitada, de quando em quando, at dissoluo. Depois de coada, a mucilagem deve ser aquecida a banho de gua durante 30 minutos, substituindo-se a gua que se evaporou. Este aquecimento destina-se a destruir as oxidases da goma. Alm destas mucilagens, classicamente empregadas na preparao das pastilhas, pode usar-se a obtida com metilcelulose. Esta substncia, que no apresenta inconvenientes de ordem farmacolgica, confere maior viscosidade saliva, obrigando os princpios activos a contactarem, por maior perodo de tempo, com a mucosa da boca. A sua introduo na manufactura das pastilhas deve-se a RAMOS MORGADO et ai., embora tenha sido anteriormente proposta por TROTTER, HAWKINS e PARROTT para preparar comprimidos destinados a dissolverem-se lentamente na boca. Empregando-se metilcelulose (Methocel) em disperso aquosa a 30% consegue-se obter uma massa de consistncia adequada para a preparao das pastilhas ('). Nota-se, porm, que elevada a velocidade de desagregao das frmulas assim preparadas, tendo-se obtido melhores resultados quando a quantidade de metilcelulose , aproximadamente, de 0,3 g por pastilha de l g de peso. Ainda segundo os mesmos autores, vantajosa a incorporao directa da metilcelulose em p, no acar das pastilhas, sendo obtida a massa por subsequente adio de gua. (') A qualidade da metilcelulose , como se compreende, extremamente importante para o bom xito da operao. Os autores do mtodo empregaram uma amostra do produto que correspondia metilcelulose 400.

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7.2.1.7.2.1.2.

Preparao da pasta

, ..

Incorpora-se, a pouco e pouco, num almofariz, a mucilagem com cerca de trs quartas partes do acar prescrito na frmula. Este deve ter sido finamente pulverizado, de modo a facilitar a mistura. Uma vez obtida uma pasta homognea, adiciona-se-lhe o restante acar, previamente misturado com os princpios medicamentosos e com os corantes e/ou aromatizantes que eventualmente se empregam. Todo esse conjunto trabalhado no almofariz e, posteriormente, malaxado, at que se obtenha uma massa de consistncia firme que no adira aos dedos. Se o princpio medicamentoso se apresenta sob a forma lquida, como um infuso, pode utilizar-se na preparao da mucilagem ou ento incorpora-se no acar. Caso seja muito voltil, deve associar-se a cerca de uma dcima parte do acar da frmula. A aromatizao das pastilhas pode efectuar-se durante a preparao da pasta, utilizando-se, para isso, a vanilina, diversas essncias, tinturas ou hidrolatos. Em regra, so suficientes 1-3 g de essncia por quilo de pastilhas, sendo vulgarmente empregadas as essncias de anis, de hortel-pimenta e de limo. varivel a quantidade de tintura a utilizar como aromatizante, oscilando volta de 10 g por cada 1000 g de pastilhas. Os hidrolatos empregam-se em maior quantidade, j que podem servir, como veculo, na preparao da mucilagem de goma.

7.2.1.7.2.1.3. Diviso da pasta

Logo que a massa trabalhada no almofariz apresente a devida consistncia, passa--se para um tabuleiro onde espalhada por meio de um rolo. O tabuleiro deve ser previamente polvilhado com amido, talco ou lactose, ou com uma mistura de amido e acar em p finssimo (2:1), o que evita a aderncia da massa superfcie onde espalhada. Os tabuleiros so, em regra, de madeira, de forma rectangular, tendo junto aos bordos, correspondentes ao seu comprimento, umas finas rguas de madeira, lato ou ao sobre que assenta o rolo. A espessura da massa ser assim condicionada pela altura das rguas. So usuais rguas com 4 mm de altura, mas pode ser aconselhvel dispor de rguas mais baixas ou mais altas (2, 3, 5, 6 mm). Espalhada a massa com a espessura pretendida, apenas necessrio proceder ao seu recorte, para o que se podem empregar furadores, tais como o de FRANCISCUS, ou compressores-doseadores que, por meio de uma mola, lanam fora a pastilha depois de a cortar. Dada a exigncia de que cada pastilha dever, depois de seca, pesar cerca de l g, necessrio escolher os dimetros dos aparelhos de recorte de acordo com a espessura e a densidade da massa.

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Em regra, a espessura de 4 mm, devendo usar-se, com a maioria das massas, compressoresdoseadores cujo dimetro seja de 16 mm. Nestas circunstncias, o peso das pastilhas, aps secagem, de cerca de l g.

Flg. 324. Obteno de pastilhas Na gravura podem observar-se o tabuleiro, o rolo e dois compressores-doseadores Foi. Abel Rotd&o H tabelas que relacionam, para pastilhas de diferentes substncias, a espessura da massa com o dimetro do molde que a deve recortar, de modo a que o peso final de cada pastilha seja de l g (Tabela Cl). Tabela Cl. Relao entre a espessura e o dimetro das pastilhas Espessura em mm Pastilhas Blsamo de Tol Bicarbonato de sdio Clorato de potssio Hortel-pimenta Ipecacuanha Santonina Dimetro de 5,2 4,5 - -<>4t-. . -,**,. . :,M *, 15 mm 3,3 3,5 .- . :l V,' ....... r/ 3,3 3,2 '..: - ' . 3,2 3,1 Dimetro de 19 mm

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Se bem que as pastilhas de seco circular sejam as mais correntemente empregadas, esta forma no obrigatria, podendo moldar-se pastilhas de seco triangular, rectangular, hexagonal, etc. evidente que, tambm nesse caso, se dever dar massa uma espessura tal que a rea recortada permita obter pastilhas pesando cerca de l g. Anotemos, porm, que se tm preparado pastilhas com peso diferente do habitualmente consagrado. A altura (h) que cada pastilha deve apresentar, isto , a espessura que se deve conferir massa, pode calcular-se com rigor, sabendo-se que o volume (V) ocupado por uma pastilha dado pela rea de base multiplicada pela altura: V = S.h Para N pastilhas, o volume V ser: V, = S./iJV *'-* ' ' '''"' '

A rea da base de cada pastilha fcil de avaliar, indicando-se na Fig. 325 o modo de proceder, consoante a forma da pastilha. Quando se prepara a massa total para N pastilhas pode formar-se com ela uma bola de dimetro D. O volume da bola obtida , evidentemente, igual a V,, exprimindo--se da seguinte forma: '. ': \' <> . '-" .. -' 4ir 3 3 _
4

/ 3

\'

4-r

D3

ir D1

' 2 '

Igualando as duas expresses, que traduzem o valor de V,, vir: ir D S.h.N = 6

3

donde:

Pode, portanto, escolher-se o molde que recortar a rea desejada (S), determinando-se a altura (ft) com que a massa deve ficar para se obterem pastilhas do peso pretendido.

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Forma da pastilha Superfcie - s Elipse Quadrado Rectngulo Oct go no Losango A.B.

Rg. 325. Modo de calcular a rea da base de uma pastilha Suponhamos, por exemplo, a preparao de umas pastilhas cilndricas de l g cada, cuja densidade seja de 1,1. -.., f .... , , . ..,_ , .,r .. w _ ,

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Nestas circunstncias, o peso de uma pastilha ser dado por: -.- P = V.d ou / g = V x 1,1 , '.-: ; -i-sl..K-!

donde se calcula que o volume de cada pastilha de 0,9 cm3. Para 10 pastilhas o volume ser de 9 cm3 e igual a: -" '"'*"' V, = S.h.N = SAIO = 9 cm3

^ '"'''' . i- , ' .. ;.-';? <' '$^\->:_;;.- * . .'-' .- '-

'

' ' '* '- "" ";;

Se o recorte da massa for executado com um molde circular de 19 mm de dimetro, vir: '''''" S = TI r2 = 3,14 x (9,5)2 = 282 mm2 ' * ' J';_ V /'" e a espessura a conferir massa ser dada por: > . . ' - .

V - ' ", , 9 cm? . *TO i\-:...--.h = = = 3,2 mm , , ,. S N 282 mm2.10

',',."".-,

7.2.1.7.2.1.4. Secagem

, :.-:.,f , :-s, ,-l(J-jllt, ,,1-,^ ,,,0;.-.,.,, -i

A pasta obtida, como se disse, apresenta um teor de cerca de 5-6% de gua, que convir eliminar por secagem. Esta deve ser efectuada muito lentamente, de modo a evitar a deformao das pastilhas. De facto, a secagem deve realizar-se com a mesma velocidade no interior e no exterior da massa das pastilhas, pois, de contrrio, formar-se-ia uma crosta que impediria a operao. Para isso hbito expor as pastilhas ao ar, durante 24 a 72 horas, submetendo-as, depois, a um aquecimento na estufa, a temperatura inferior a 40C. A aromatizao das pastilhas pode efectuar-se depois da sua secagem, recorrendo-se ao mtodo de GAROT. Para isso devem introduzir-se num frasco onde se encontra a essncia dissolvida em ter que, posteriormente, se deixa evaporar. 7.2.1.7.2.2. Pastilhas com elevada percentagem de gomas Estas pastilhas, tambm designadas por pastas e por pastilhas de goma, so muito semelhantes, na sua composio e modo de preparao, s pastilhas anteriormente descritas; entretanto, apresentam elevada percentagem de goma arbica e menor quan tidade de acar do que aquelas. .,, ,,,.,.,, _.,, .,....,.. ,_,

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Segundo o modo de preparao, as pastas podem ser transparentes ou vazadas e opacas, sendo o aspecto destas devido interposio de ar por agitao ou adio de claras de ovo. A quantidade de goma em relao do acar de 3/2, 4/3, ou, quando a goma de excepcional qualidade, de 1/1 ('). As pastas transparentes preparam-se por dissoluo, a quente, da goma arbica e do acar em gua destilada, num macerado, num infuso, num cozimento, etc. Promove-se a evaporao da gua, sem agitar, a banho de gua fervente, tendo o cuidado de eliminar a espuma quando o lquido principia a tornar-se muito viscoso. Nessa altura ajuntam-se os restantes princpios que entram na frmula. Coa-se a massa para moldes de lata, previamente oleados com parafina (2) ou recobertos por papel, ou ainda para uma pedra de mrmore tambm lubrificada. As pastas opacas preparam-se por dissoluo nas mesmas condies, mas a evaporao facilitada pela agitao contnua, at consistncia de mel espesso, facto por que tambm se designam por pastas batidas. Logo que se atingiu a consistncia de mel espesso, adicionam-se claras de ovo batidas, os hidrolatos que entram na composio da frmula e os princpios medicamentosos daquela. Procede-se ento como foi dito para as pastas transparentes, isto , continua-se a evaporao da gua a banho-maria fervente, mas agora agitando sempre, para remover a maior parte da gua. A operao pode ser levada a cabo sem haver necessidade de se adicionarem claras de ovo. Efectivamente, estas, ao coagularem pelo calor, aumentam a opacidade das pastas, mas a presena de bolhas de ar interpostas na massa pela agitao suficiente para que as pastilhas no fiquem transparentes. Do mesmo modo que com as pastas vazadas procede-se, depois, ao seu lanamento sobre uma placa de mrmore ou em moldes lubrificados. Esfriada a massa, obtm-se, em qualquer dos casos (transparentes ou opacas), lminas ligeiramente elsticas que, se no se preparam por meio de moldes, sero recortadas com a forma de quadrados de 15 milmetros de lado. A massa das pastas pode-se tornar mais elstica e mole desde que se inclua glicerina na sua composio (cerca de l a 2%). Com o fim de conservar as pastas por bastante tempo, visto que amolecem ou se tornam duras, o que depende da temperatura e da humidade que as cerca durante a armazenagem, hbito polvilh-las com acar cristalizado (3), guardando-as em caixas de lata, em lugar fresco e seco. Esta operao de recobrimento com acar pode conseguir-se imergindo-as em xarope comum saturado de acar, de modo a que a sua superfcie fique revestida de pequenos cristais de sacarose. Depois de se ter observado a deposio do acar, retiram-se do xarope, escorrem-se e deixam-se secar. (') Segundo SCHULTZ e BRNING (Pharm. Acta Helv. 39, 35, 1964) a melhor proporo de goma-acar de (1/1). (2) Pode usar-se o leo de amndoas ou, at, o leo de amendoim. (3) Este acar muitas vezes designado por acar cndi, palavra que provm do rabe (cand) e que significa acar cristalizado. -.? .-c 1=-;;. ..s, > .. ,. -

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Alm deste tipo de pastilhas de goma usam-se, por vezes, pastilhas de forma aproximadamente esfrica, cuja massa preparada de modo anlogo ao que mencionmos, mas em que os moldes so cavidades em madeira com a forma de semi--esferas. As pastas usam-se, especialmente, como medicamentos bquicos. ' / !J ivfti. 7.2.1.7.2.3. Pastilhas sem mucilagem e com acar Este tipo de pastilhas actualmente muito pouco usado. Trata-se de pastilhas semi--esfricas, ou melhor, com a forma de uma calote esfrica. Contm, exclusivamente, acar, substncias medicamentosas e/ou princpios aromticos. So preparadas misturando o acar com os princpios medicinais, dissolvidos ou suspensos em cerca de uma dcima parte do seu peso de gua. A mistura, agitada e aquecida a banho de gua fervente, logo que esteja fuso lanada, com a ajuda de uma vareta ou de um recipiente com um bico fino, sobre uma superfcie plana e fria (placa de mrmore, folha de Flandres, ao). Quando as gotas da mistura fundida caem sobre a superfcie fria solidificam, tomando a forma chata na zona de contacto e ficando arredondadas na sua seco superior. Secam-se ento a cerca de 40C. Estas pastilhas so designadas plos franceses por postules Ia goutte. '-'" 7.2.1.7.2.4. Pastilhas contendo gelatina Conhecidas por pastilhas de glico-gelatina, diferem das anteriores pela natureza do excipiente. De facto, este constitudo por gelatina-glicerinada, podendo ou no conter gomas e acar. Estas pastilhas, cuja forma bastante varivel mas que, na maioria das vezes, rectangular ou quadrada, tm o peso compreendido entre l e 2 g. A textura e a elasticidade da massa constituda dependem das quantidades relativas de glicerina, gelatina e gua, podendo incrementar-se a sua dificuldade de dissoluo na boca por adio de goma arbica. Uma frmula que d bons resultados prticos a que seguidamente transcrevemos: Gelatina.......................................................... 10 Glicerina ........................................................25 gua destilada .............................................. 25 g

A gelatina, depois de lavada com lcool, cortada em pequenos fragmentos e amolecida em gua aquecida a banho-maria. Adiciona-se ento a glicerina e continua-se o

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aquecimento at que se obtenha uma soluo lmpida. Deixa-se arrefecer, conse-guindo-se, assim, uma massa suficientemente elstica e firme, que se dissolver lentamente na boca. Entre as frmulas que contm goma arbica citamos a seguinte que promove uma muito lenta dissoluo das pastilhas na boca: Gelatina.......................................................... Glicerina ........................................................ gua destilada .............................................. 20-25 Goma arbica ................................................ 10 25 0,25 g

Em casos especiais, estas pastilhas podem no conter glicerina. Assim, nas preparaes cujo princpio medicamentoso a penicilina G, no se deve incluir glicerina, que destri aquele antibitico. A juno dos princpios medicamentosos , em regra, executada quando na preparao da massa gelatinosa se observa aprecivel espessamento. Se o frmaco no solvel, aconselhvel mistur-lo, previamente, com a glicerina, de modo a que constitua uma pasta que ento se incorpora na massa gelatinosa. Preparada a massa, deita-se esta em moldes de vidro ou de lato, lubrificados com parafina lquida ou com um leo, ou lana-se sobre uma superfcie plana e fria (pedra mrmore) onde se espalha livremente sob a forma de toalha. Neste ltimo caso, aps solidificao, recortam-se as pastilhas com a forma e o peso pretendidos. 7.2.1.7.3. Fabricao industrial de pastilhas A preparao industrial de pastilhas executada por processos que envolvem maquinaria apropriada. A massa preparada em misturadoras de tipo semelhante ao que referimos para a granulao no fabrico de comprimidos e, seguidamente, laminada espessura conveniente por passagem sob um cilindro de mrmore ou de metal. Por meio de tapetes rolantes, a pasta obtida transportada para uma mquina provida de muitos punes, sendo por eles recortada, segundo a forma e o peso pretendidos. O rendimento do processo nunca muito elevado, assim se explicando que as pastilhas tenham vindo a ser progressivamente substitudas por comprimidos que, corno elas, apresentam larga superfcie de contacto e lenta dissoluo quando administrados por via oral. Entre as modificaes mais importantes realizadas neste domnio citamos a substi tuio das gomas por metilcelulose, segundo a tcnica proposta por TROTTER et ai. Estes autores prepararam comprimidos destinados a cederem lentamente os seus princpios medicinais na mucosa bucal, utilizando como excipiente uma massa constituda por metilcelulose (70%) e por acar (25%). ;:_,; .. : ..,,jfni.i ..

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jam presentes aldedos ou cetonas (provenientes da inverso do acar ou existentes nos aromatizantes). A reaco mais fcil em meio alcalino. HO-CC HH '' -CH-CH,

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7.2.1.7.5. Verificao das pastilhas

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So variados os ensaios que se podem executar com as pastilhas, dependendo a sua seleco do tipo de pastilha e da finalidade medicamentosa desejada. Contudo, a regularidade de aspecto e a homogeneidade da cor so caractersticas que se devem respeitar em todos os casos, apenas se tolerando que algumas pastilhas apresentem a sua superfcie rugosa e irregularmente recoberta por acar cristalizado. Velocidade de dissoluo Entre os ensaios mais importantes a que se deve submeter esta forma farmacutica figura a determinao da sua velocidade de desagregao ou de disssoluo em gua. Efectivamente, o tempo que as pastilhas levam a dissolverem-se ou a desagregarem-se na boca condiciona, de certo modo, a sua actividade, sendo, em regra, desejvel que no seja inferior a 30 minutos nem superior a l hora. A apreciao da velocidade de dissoluo pode fazer-se por qualquer dos processos que indicmos a propsito do estudo dos tempos de desagregao dos comprimidos. Como lquido de ensaio utiliza-se a gua destilada, conduzindo-se a operao sobre 5 pastilhas, que se agitam regularmente naquele lquido mantido a 37C. compreensvel que as pastilhas preparadas com grande quantidade de goma arbica (pastas) sejam as que mais elevados tempos de dissoluo apresentem. As pastilhas de glico-gelatina, a que se associaram gomas, tambm s se dissolvem lentamente. J as tabelas, cuja quantidade de mucilagem relativamente pequena, dissolvem-se mais rapidamente, sendo mxima a velocidade de dissoluo das pastilhas exclusivamente preparadas com acares e princpios medicamentosos ou aromticos. Assim, trabalhando com aparelho Erweka para apreciar o tempo de dissoluo das

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879 diferentes pastilhas (tabelas ou tablettes) inscritas na F. P. IV, verificmos que esse perodo oscilava entre 16 minutos (pastilhas de santonina) e 24 minutos (pastilhas balsmicas), sendo de 18 minutos para as restantes frmulas (pastilhas de carvo, de clorato de potssio, de bicarbonato de sdio e de hortel-pimenta). A substituio da goma adraganta pela metilcelulose a 30% aumenta substancialmente os perodos de desagregao nas mencionadas pastilhas. evidente que se pode apreciar, durante a dissoluo de uma pastilha, a regularidade ou irregularidade de cedncia dos seus princpios medicamentosos, para o que suficiente proceder sua dosagem no lquido de ensaio, em tempos pr-estabelecidos. Podem, assim, ser construdas curvas de cedncia, marcando-se em abcissas a quantidade de princpios activos dissolvidos e em ordenadas os tempos em que se procedeu recolha do lquido aquoso e sua anlise. Na Fig. 326 mostram-se as relaes que mencionmos, quando se submeteram dissoluo 5 pastilhas de bicarbonato de sdio (substncia hidrossolvel) preparadas com metilcelulose a 30%.

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0.6 NaHCOs/LITRO Flg. 326. Curva de cedncia de pastilhas de bicarbonato de sdio A Tabela CII indica as quantidades de carvo (substncia hidro-insolvel) cedidas por 5 pastilhas preparadas com metilcelulose na concentrao de 30%. Em qualquer dos casos observa-se uma certa regularidade de cedncia, a qual necessria para que as frmulas apresentem a aco farmacolgica pretendida.

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Tabela CM. Quantidades de carvo cedidas por pastilhas em funo do tempo (1) Tempos (em minutos) 10 . 20 , 50 '' so . ' Quantidades de carvo u ' cedidas (em g)

. ,, 0,04 '" ' 0,12 - ' " "' "",: 0>66 "'; - ; = : j i -* " 1,10

Segundo Morgado ai. Rev. Port. Farm., 15, 273 (1965) Dureza A dureza das pastilhas contendo gomas ou mucilagens , tambm, uma das caractersticas que interessa considerar, dela dependendo, em larga medida, a velocidade de desagregao que apresentam. Para apreciao da dureza podem utilizar-se os mtodos que indicmos a propsito dos comprimidos, sendo corrente o emprego do aparelho de Monsanto quando as pastilhas tm a forma cilndrica. As pastilhas contendo mucilagens e acar apresentam durezas da ordem de 8-15 kg (aparelho de Monsanto). J as pastas, cujo excipienfe muito rico em goma arbica, so, em regra, mais duras. Friabilidade Trata-se de um ensaio que pode dar indicaes preciosas em relao resistncia que as pastilhas apresentam aquando do seu acondicionamento e transporte. Para as pastilhas de forma cilndrica pode usar-se o friabilmetro Roche, sendo a quantidade de p libertada habitualmente superior taxa estipulada para os comprimidos. Em regra, as pastilhas preparadas com metilcelulose originam menores resduos pulverulentos (0,18 a 0,89 por cento, nas pastilhas inscritas na F. P. IV e preparadas com Methocel 400). No vulgar proceder-se determinao da friabilidade das pastilhas de glico--gelatina, dada a sua caracterstica elasticidade. Para elas aconselhvel determinar-se a consistncia da geleia que originam, podendo recorrer-se aos processos do penetrmetro, cuja tcnica de ensaio descreveremos a propsito das Pomadas. Na Tabela CH.I indicamos os resultados dos ensaios feitos por MORGADO et ai. sobre as pastilhas inscritas na F. P. IV, quer preparadas com goma adraganta, quer obtidas com metilcelulose a 30%. Peso Numa fabricao bem controlada de pastilhas possvel no ultrapassar desvios mdios superiores a 10% e desvios individuais maiores do que 20%. Se bem que no conheamos normas oficializadas para as variaes de peso a tolerar nas pastilhas, julgamos que os limites citados satisfazem na generalidade. Ensaio efectuado com cinco pastilhas de carvo titulando 0,20 g por pastilha.

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Tabela CHI. Caractersticas da resistncia de desagregao de pastilhas inscritas na F. P. IV ENSAIOS Pastilhas Pastilhas de de Clorato Carvo de Potssio MetilF.P. celulose celulose 15 12 1,12% 0,74% 0,31% .80 : 18 min min 55 s MetilF.P. 13 Pastilhas Balsmicas Pastilhas de Pastilhas de Bicarbonato de Hoterl-Pimenta sdio Pastilhas de Santohina

F.P. 13 14

Metil- Metilcelulose F.P. celulose 8 0,69% 35 min 39 s 10

MetilMetilF.P. celulose F.P. celulose 14 11 4,32% 0,34% 16 min 24 s 12

Dureza (Ap. Monsanto) Friabilidade (Friab. Roche) Desagregao total (Erweka)

12 } 12

1,83% 1,84% 18 57 24 min min min 30 s

1,23% 0,18% 2,28% 0,89% 73 18 45 18 min min min min 55 28 s s

37 min

Segundo Morgado et ai. Rev. Port. Farm., 15, 273 (1965)

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gua A sua apreciao executada, normalmente, pelo mtodo de KARL-FIS-CHER ou por secagem at peso constante, caso no contenham compostos volteis. varivel o teor de gua existente nos diversos tipos de pastilhas, dependendo isso da natureza dos excipientes utilizados, do mtodo de preparao seguido e da secagem efectuada. Lembramos, por exemplo, que a goma arbica apresenta um teor normal de humidade compreendido entre 1215%, que a secagem pode reduzir para 3-4%. 7.2.1.7.6. Acondicionamento , :
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O acondicionamento das pastilhas pode efectuar-se de modo anlogo ao que indicmos para os comprimidos. , porm, hbito empregarem-se caixas de forma circular, quadrada ou rectangular, feitas de madeira, de material plstico ou de folha de Flandres. Importa, em todos os casos, que os recipientes fechem hermeticamente, a fim de se evitar a aco deletria da humidade. costume revestir interiormente as caixas com papel vegetal ou embrulhar nele as pastilhas, que depois se introduzem no recipiente. 7.2.1.7.7. Formulrio das pastilhas Como em casos anlogos, procuraremos indicar algumas das frmulas mais representativas dos diversos tipos de pastilhas, mencionando o seu modus faciendi.

Macerado de alteia ...................................... 90 Goma adraganta ............................................ 10 Acar, em p.............................................. 1000

Estas pastilhas, que devem a sua actividade aco emoliente ou demulcente da mucilagem da alteia, so obtidas do seguinte modo: prepara-se a mucilagem de goma utilizando-se o macerado como veculo; ajunta-se o acar e divide-se a massa em pastilhas de l grama, podendo empregar-se moldes com o dimetro de 15 mm, sendo a espessura da massa de 5,2 mm. n . '}
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Cloridrato de cocana .................................. l Acar, em p.............................................. 989 Mucilagem de goma adraganta .................. 100 Vanilina em p ............................................ 0,25

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Estas pastilhas, dotadas de aco anestsica local, podem ser preparadas pela forma que passamos a descrever: mistura-se a vanilina com o acar e dissolve-se o cloridrato em cerca de 5 ml da gua prescrita para a mucilagem; mistura-se a soluo da cocana com a mucilagem e prepara-se a massa do modo habitual, fazendo pastilhas de l g. Nestas circunstncias, cada pastilha conter l mg de cocana. Hl - Santonina ........................................................ 10 g Acar, em p .............................................. Mucilagem de goma adraganta.................... .- ,(>< 990 .,,, q.b. : -..''

Trata-se de uma frmula de pastilhas inscrita na F. P. IV. Tritura-se a santonina com cerca de 200 g de acar e incorpora-se esta mistura na pasta preparada com a mucilagem e o resto do acar. Na prtica verifica-se que , em regra, suficiente uma quantidade de mucilagem de cerca de 90 g. Cada pastilha deve conter l cg de santonina.

Essncia de hortel-pimenta ........................ Acar em p .............................................. Mucilagem de goma adraganta....................

3-10 g 1000 q.b.

Conhecidas por pastilhas de hortel-pimenta, inglesas, so preparadas misturando--se a essncia com a dcima parte do acar; ajunta-se a mucilagem com o acar restante e, depois, o acar aromatizado. Pode substituir-se a mucilagem de goma adraganta por 100 g de mucilagem de goma arbica. A massa obtida estendida com uma espessura de 5,2 mm, procedendo-se ao recorte circular das pastilhas com moldes de 15 mm de dimetro.

Eucaliptol ......................................................0,5 Mentol............................................................0,5 Tintura de salsaparrilha................................ 5 Glicerina ........................................................12,5 Goma arbica ................................................300 Acar em p ..............................................200 gua destilada ..............................................300

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Trata-se de pastilhas de goma ou pastas, constituindo uma frmula conhecida pela designao de pastilhas de Valda. Dissolve-se o eucaliptol na untura, ajunta-se o mentol e a glicerina. parte, dissolve-se a goma na gua e coa-se; a esta mucilagem adiciona-se o acar, que se dissolve, e procede-se concentrao a banho de gua, at consistncia de xarope muito espesso. Ajunta-se a soluo do eucaliptol e do mentol e lana-se em moldes lubrificados com leo de amndoas. Seca-se na estufa a cerca de 40C. hbito corarem-se estas pastilhas, para o que se adiciona o corante em soluo aquosa logo aps a juno do eucaliptol e mentol dissolvidos na tintura e na glicerina. Tem-se empregado, como corante, o verde malaquite a 1%, se bem que se no deva utilizar esta substncia, dada a sua toxicidade. vi ''' g _^ < " 20

Goma arbica................................................ 300 Acar, em p.............................................. 250 Infuso de espcies de flores ...................... 250 Tintura de blsamo de Tol a 1/5 ............ 2,5 gua de flores de laranjeira ...................... 50 Glicerina ........................................................

Esta pasta, que foi muito utilizada com o nome de pasta balsmica ou pasta peitoral de Regnault, preparada do seguinte modo: dissolver a goma no infuso frio; ajuntar a gua de flores de laranjeira e a tintura e dissolver o acar a banho-maria; evaporar at consistncia viscosa; adicionar a glicerina e continuar a evaporao at obter uma pasta firme; verter a massa sobre uma superfcie de mrmore polvilhada com amido ou em moldes lubrificados. ..-.- i -...., ' -i . vn Mentol.................................................. 3 mg Eucaliptol ............................................ 3 cg Gelatina glicerinada .................... q.b.p. l

pastilha

Dissolve-se o mentol no eucaliptol e adiciona-se esta soluo glico-gelatina quente, cuja quantidade de, aproximadamente, 2 g por pastilha.

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Penicilina G clcica........................ 100000 unidades " 1;";*"-!> Citrato de sdio.............................. 2g ' Amido .............................................. 20 ,} Gelatina............................................ 40 - ;.,t, ;. Sacarose............................................ 60 gua destilada ................................ 140 Essncia de hortel-pimenta .......... q.b. Na preparao destas pastilhas no se inclui a glicerina, dado que poderia hidro-lisar a penicilina G. A gelatina deve, preferentemente, ser do tipo pharmagel B, isto , com ponto isoelctrico de 4,7. Por outro lado, no dever conter anidrido sulfuroso, o que vulgar na gelatina comercial, uma vez que os redutores tambm destroem a penicilina. aconselhvel adicionar um agente conservante para impedir o desenvolvimento de fungos. Pode servir o propilparabeno (Nipazol) numa concentrao de 0,1%. A presena de citrato de sdio aconselhvel para manter a estabilidade da penicilina (aco tampo), que menos altervel a pH prximo da neutralidade. A tcnica de preparao de tais pastilhas a seguinte: ferve-se o amido, a gelatina, o acar e o citrato, durante 3 minutos na gua; deixa-se arrefecer a 40C e adiciona--se a penicilina e a essncia, agitando sempre. Obtm-se uma geleia que se divide, por corte, em pastilhas. Se se pretender juntar o conservante, deve ter-se em ateno que o Nipazol s solvel em gua quente, devendo, por isso, ser adicionado de incio. BIBLIOGRAFIA . . . ' 'Tli. DENOL, A. Cours de pharmacie pratique Ls Presses Universitaires, Lige, 1954. Husa's pharmaceutical dispensng Marck Publ. Co, Easton, 1965. -,", JENKINS el ai. The ait of compounding-McGraws Hill Book Co., New York, 1957. SPROWLS American pharmacy-Lippincot, Philadelphia, 1963. MNZELL e ai. Galenisches praktkum Verlags, Stuttgart, 1959. ' : ': : "-.' ... ..'*.."' ; , ':* .' ^ Artigos de carcter especializado: ' MORGADO, R., MATOS, L, CRUZ, A. e PRISTA, L. Rev. Port. Farm. 15, 273, 1965. TROTTER, O., HAWKINS, D. e PARROT, E. Amer. J. Pharm, 128, 50, 1956. MNZEL, K. Pharm. Acta Helv. 26, 91. 1951. PKTER, D. Medicated Lozenges, in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Mareei Dekker, New York and Basel, 1980. Livros de carcter geral:

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7.2.1.8. Lentculas 7.2.1.8.1. Definio e preparao

Esta forma farmacutica assemelha-se s pastilhas e aos comprimidos, sendo designada plos anglo-saxes por molded tablets ou por trituration tablets (T.T.). As lentculas so pequenos discos de consistncia firme, cuja espessura varia, normalmente, ente 2,4 e 3,2 mm e em que o dimetro oscila entre 4 e 5,6 mm. Destinam-se administrao gastro-intestinal, devendo ser deglutidas sem mastigar, ou so utilizadas para a preparao de solues para uso hipodrmico. As lentculas so obtidas, por moldagem, em aparelho especial, de misturas das substncias medicamentosas com acares, como a sacarose ou a lactose, ou com outros excipientes. Para a sua preparao tritura-se o excipiente com o princpio medicinal e humedece-se o p resultante com lcool ou com uma soluo hidroalcolica. A pasta obtida introduzida nos alvolos do aparelho de moldagem, que constitudo por uma placa perfurada, geralmente com 50 a 500 aberturas correspondentes rea das lentculas que se desejam preparar. A referida placa, que construda em plstico, ao inoxidvel, nquel ou cauchu endurecido, coloca-se sobre um vidro ou sobre uma pedra mrmore, enchendo-se os seus alvolos com a massa, por intermdio de uma esptula. Retira-se o excesso de pasta, por raspagem, e procede-se secagem ao ar livre da massa aprisionada nos alvolos, tendo o cuidado de alternar a superfcie que assenta sobre a pedra ou o vidro, de modo a que seja permitida a evaporao nas duas faces das lentculas. placa ajusta-se, ento, uma outra, onde existem salincias que se encaixam perfeitamente nos orifcios da primeira. Nestas circunstncias, as lentculas so obrigadas a sair dos alvolos, procedendo-se depois secagem final, a 40-60C, numa estufa. A Fig. 327 representa um aparelho da marca Colton para a obteno de lentculas. As lentculas destinadas preparao extempornea de solues injectveis devero ser produzidas assepticamente, empregando-se ps Fig. 327.. Aparelho para estreis e trabalhando-se em cmaras de humidade e temperatura preparao de lentculas (Coton) controladas, com ar filtrado. A estas lentculas, que se devem dissolver rpida e totalmente na gua, do os norte-americanos a designao de hipodermic tablets, que se representa pela abreviatura H. T. A sacarose origina lentculas mais duras do que a lactose. Para esta ltima considera-se o lcool de 50 como o melhor lquido de humedecimento, sendo, em regra.

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suficiente 1,3 ml por cada 100 g de lactose. As misturas de sacarose e lactose so tambm empregadas, especialmente na proporo de 20:100. O caulino e o carbonato de clcio so, igualmente, utilizados como excipientes para as lentculas destinadas administrao gastro-intestinal, usando-se sempre que os princpios medicamentosos possam ser reduzidos plos acares, como sucede com o permanganato de potssio ou com o nitrato de prata. Para uso hipodrmico usam-se exclusivamente a lactose, a sacarose, a glicose e o sulfato de sdio. Alguns fabricantes preferem empregar a p-lactose, cuja solubilidade na gua cerca de duas vezes superior da a-lactose (acar de leite oficial). Entre os frmacos correntemente utilizados sob a forma de lentculas podemos citar o cloreto mercuroso, o permanganato de potsso, o nitrato de prata e alcalides, como a morfina e a estricnina. As lentculas so pouco usadas nos pases latinos. Entretanto, muito frequente o seu emprego na Amrica e na Gr-Bretanha. As lentculas destinadas administrao gastro-intestinal devem satisfazer aos ensaios de velocidade de desagregao ou de dissoluo que indicmos para as pastilhas e podem acondicionarse como os comprimidos ou como as pastilhas. As lentculas para uso hipodrmico devem dissolver-se em gua destilada num prazo mximo de 2 minutos. Estas lentculas devem ser expedidas em frascos de vidro que fechem hermeticamente, os quais se esterilizam antes do acondicionamento. 7.2.1.8.2. Formulrio

Indicamos apenas duas frmulas, suficientemente representativas, de lentculas: lentculas de sulfato de estricnina, para uso oral, e lentculas de sulfato de morfina, para aplicao hipodrmica. Sulfato de estricnina .................................... Faa 50 lentculas contendo l mg de sulfato de estricnina. Dilui-se o sulfato de estricnina com cerca de 4 g de lactose, utilizando o carmim (cerca de 16 mg) para verificar uma perfeita homogeneizao. Completa-se, com lactose, o peso de p necessrio para enchimento do nmero de moldes a utilizar, convindo preparar lentculas cujo peso esteja compreendido entre 0,08 g e 0,09 g. A determinao do peso de excipiente a empregar feita ensaiando, previamente, os moldes com lactose humedecida com lcool de 50. Toma-se, ento, nota do peso que eles retm, devendo empregar-se para a preparao da frmula medicamentosa uma quantidade de excipiente igual a essa, menos o peso do princpio activo. No presente caso, porm, a quantidade de princpio activo desprezvel. 0,050 g

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Calculado o peso total de lactose, mistura-se esta intimidamente com os restantes componentes da frmula e humedece-se com lcool de 50. Enchem-se os moldes e secam-se as lentculas a 40C. .->..' Sulfato de morfina........................................ Sacarose ........................................................ Lactose .......................................................... l 7,5 l g ' ' '

Misture intimamente os ps. Humedea-os com lcool de 50 e encha 100 alvolos do molde. Seque a temperatura no superior a 40C. Toda a operao deve ser conduzida em cmara assptica, sendo necessrio utilizar-se ps estreis para esta preparao, que se destina a uso hipodrmico. Cada lentcula dever conter l cg de morfina sob a forma de sulfato. Para aplicao desta frmula deve dissolver-se uma lentcula em 2 ml de gua esterilizada, injectando-se a soluo por via subcutnea ou intramuscular. BIBLIOGRAFIA
JENKDS et ai. The art

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of compounding McGraw Hill Book Co., New York, 1957. DENOL, A. Cours de pharmacie pratique Ls Presses Universitaires, Lige, 1954. HOUVER Dispensing of Medication, Mack Publishing Co., Easton, 1980. Husa's pharmaceutical dispensing Mack Publ. Co., Easton, 1965.

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7.2.1.9. Cpsulas Podemos definir cpsulas como preparaes farmacuticas constitudas por um invlucro de natureza, forma e dimenses variadas, contendo substncias medicinais slidas, pastosas ou lquidas. O invlucro das cpsulas , correntemente, de natureza amilcea (hstias) ou constitudo por gelatina (cpsulas gelatinosas). O contedo das cpsulas amilceas sempre slido, enquanto que o das cpsulas de gelatina, que na maioria das vezes slido, pode tambm ser constitudo por lquidos que no dissolvam as suas paredes. O acondicionamento das substncias medicamentosas nos referidos invlucros apresenta diversas vantagens: . -. 1. o uso de cpsulas constitui um meio de administrao de substncias nau-seosas ou de sabor desagradvel sob uma forma em que no se apercebe o seu gosto; 2. as paredes das cpsulas amilceas e gelatinosas so digestveis e libertam, rapidamente, os medicamentos depois da ingesto; 3. graas elasticidade das suas paredes, as cpsulas so de mais fcil deglutio do que os comprimidos; 4. as cpsulas gelatinosas so susceptveis de serem revestidas por invlucros gastro-resistentes, podendo passar pelo estmago sem serem desagregadas ou constiturem um preparado de aco modificada. 7.2.1.9.1. Hstias ou cpsulas amilceas 7.2.1.9.1.1. Generalidades x.,; . , -*i . _ '^l;*> -. ' ' * - . . . . ,..>

Esta forma farmacutica, cuja designao corrente entre ns de hstias (do latim oblatam), constituda por duas cpulas de po zimo, de forma redonda, bicncavas na parte central e planas nos bordos, no interior das quais se acondicionam medicamentos slidos pulverulentos. Tudo leva a crer que as hstias tiveram a sua origem num preparado de sulfato de quinina que se introduzia entre duas rodelas de farinha cozida e era conhecido por remede du cure de Prols. Em 1853, GUH.LERMOND apresentou Sociedade Mdica de Lio uma forma farmacutica semelhante anterior, a qual era constituda por duas rodelas de po zimo, entre as quais se encontravam plulas esmagadas. A esta preparao deu o autor o nome de nazimes. Foi, contudo, em 1872 que LIMOUSIN, com a colaborao de TOIRAY, construiu um aparelho que permitia obter as hstias tal como hoje as conhecemos. Quatro anos mais

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tarde, DIGNE aperfeioou o mtodo de preparao proposto por LIMOUSIN, o que veio a permitir a enorme difuso desta forma farmacutica. As hstias, que tiveram um largo emprego durante mais de 50 anos, tm sido relegadas para plano secundrio e, a pouco e pouco, foram sendo substitudas por outras formas farmacuticas que sobre elas apresentam a vantagem de um maior rendimento de produo e melhor conservao. Quanto a ns, no vemos razes farmacolgicas para que os comprimidos ou as cpsulas gelatinosas sejam mais eficientes do que as clssicas hstias mas compreendemos a maior divulgao destas formas, dada a tendncia para a industrializao que caracterstica da poca presente. Em Frana esta forma galnica designada por cacheis, nome que tambm se tem divulgado em pases de lngua anglo-saxnica. Entretando, tambm corrente, na Amrica, a designao de konseals. - - -. - . .... 7.2.1.9.1.2. Fabricao e tipos de cpulas So dois os tipos de cpulas amilceas de que, actualmente, se dispe: cpulas para hstias de fechar a hmido e cpulas para hstias de encaixe ou de fechar a seco. As hstias do primeiro tipo so constitudas por dois invlucros de bordos salientes e planos, os quais permitem a sua colagem, mediante um ligeiro humedecimento e compresso. A Fig. 328 a) mostra vrias hstias de fechar a hmido. As hstias de encaixe so formadas por duas cpulas de dimetros ligeiramente diferentes, o que permite a introduo da mais pequena na maior. H, portanto, um verdadeiro encaixe duma cpula na outra, o que justifica a designao que lhes tem sido dada. A Fig. 328 b) e c) representa duas variedades de hstias de fechar a seco. A preparao das cpulas feita industrialmente, limitando-se o farmacutico a adquirir no comrcio os tipos de que necessita. Resumidamente, podemos dizer que esta fabricao obriga s seguintes operaes fundamentais: prepara-se um cozimento de amido de trigo ('), a cerca de 100C, aps o que se deixa em repouso durante 24 horas; adiciona-se, ento, amido de milho, aquecendo-se num forno a 145C, por um perodo de 50 a 60 segundos. O emprego destes dois amidos necessrio porquanto o amido de trigo origina cpulas elsticas e o de milho confere-lhes um brilho caracterstico. Efectivamente, os invlucros das hstias devem apresentar elasticidade e serem digestveis e brilhantes. Obtida a massa dos amidos procede-se sua moldagem, conseguida em moldes de metal, que so uma espcie de batentes onde aquela apertada. Um dos batentes reproduz as cpulas em oco e o outro em relevo. As cpulas formadas ficam ligadas entre si, numa grande folha de po zimo, pelo que tero de ser recortadas em (') O amido preparado custa de uma farinha de trigo que foi desengordurada e a que se retirou todo o seu glten. . - . . - ...._, ..,

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mquinas prprias. Este corte pode deixar apenas as cpulas (hstias de fechar a seco) ou as cpulas com uma pequena margem que mais tarde se destina colagem das hstias (hstias de fechar a hmido).

Flg. 326. Tipos de hstias a De fechar a hmido b De fechar a seco (tipo Secca) c De fechar a seco (tipo Pastilha) Os invlucros das hstias podem ter inscrito, numa ou nas duas faces circulares, o nome do medicamento, a que se destinam, da farmcia que as preparou, etc. Esta operao , tambm, do domnio industrial, marcando-se as cpulas, antes do corte, com um carimbo de borracha contendo os dizeres desejados. Algumas cpulas de hstias so coradas, usando-se, para isso, corantes permitidos para a alimentao e legalmente aprovados, os quais se incluem na mistura dos amidos. Algumas cpulas de hstias de encaixe ou as de fechar a hmido so fabricadas com diversas capacidades, pois destinam-se a conter quantidades variveis de substncias pulverulentas. Designam-se por nmeros, sendo mais correntes os seguintes: 00, O, 0,5, /, 7,5, 2 e 2,5. Do ponto de vista prtico, como a possibilidade de acondicionamento nas cpulas depende do volume aparente dos ps, costume relacionar o nmero da cpula com a quantidade de p, comprimido ou no, que ela capaz de receber. Mais correcto , sem dvida, indicar a capacidade exacta de cada cpula de dado nmero. Contudo, habitual relacionarem-se os nmeros das cpulas com os pesos de diversas substncias que, no estado de p, podem acondicionar, o que nos parece constituir um sistema sujeito a erros, uma vez que no atende tenuidade do p.

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A Tabela CTV indica as quantidades aproximadas de bicarbonato de sdio, cido acetilsaliclico e salicilato de sdio e os nmeros das cpulas correspondentes que as podem acondicionar. Os valores indicados foram obtidos com ps no comprimidos ou calcados. Tabela CIV. Pesos de vrias substncias que possvel acondicionar em cpulas de diversos nmeros N das cpulas (Sevcik) 00 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Bicarbonato de sdio 0,35 g 0,44 0,55 0,64 0,78 1,02 1,50 Acido acetilsaliclico 0,27 g 0,34 0,43 0,52 0,63 0,83 1,01 Salicilato de sdio 0,17 g 0,21 0,25 0,32 0,42 0,52 0,61

Se bem que entre ns ainda se utilizem as cpulas de fechar a hmido, em vrios pases, como a Blgica, a Alemanha e mesmo a Frana, a grande maioria das hstias do tipo de encaixe. H dois modelos de cpulas de encaixar: as do tipo Secca, que apresentam uma espcie de salincia cilndrica na sua superfcie circular, e as do tipo Postula, cujas superfcies circulares so planas. Na Tabela CV indicamos as relaes mais correntemente observadas entre o nmero das cpulas do tipo Pastilla e as suas dimenses. As cpulas do tipo Secca apresentam alturas idnticas s do tipo Pastilla mas os seus dimetros so ligeiramente inferiores. Entretanto, dado que possuem uma pequena salincia, de forma cilndrica, na qual o p tambm se acondiciona, o seu volume , aproximadamente, igual s correspondentes do tipo Pastilla. Assim, para fins prticos, Tabela CV. Dimenses e volumes das cpulas de hstias do tipo Pastilha N. da cpula 00 0 1 "*"" ~ 2 2,5 d(cm) 1,30 1,52 1,70 1,90 1,90 h(cm) .. . ' <W&t. ^ 0,S5 ~ OJS5 ' '" " "' 0,55 ' " 0,71 Volume (ml) 0,73 1,00 1,25 1,56 2,00

d = dimetro da cpula; h = altura da cpula

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podemos considerar que a sua capacidade a seguinte: 00 (0,73 ml); O (1,00 ml); l (1,25 ml); 2 (1,56 ml); 2,5 (2,00 ml). Ainda do ponto de vista prtico, possvel acondicionar, em cpulas de hstias de fechar a hmido, as quantidades de p que enchem perfeitamente os correspondentes invlucros dos tipos Secca ou Pastilla. 7.2.1.9.1.3. Preparao das hstias A forma farmacutica hstia , normalmente, de preparao extempornea, correspondendo a uma exigncia magistral. A manipulao das hstias pressupe a preparao dos ps que devem ser acondicionados nos respectivos invlucros. Esse assunto j foi estudado anteriormente, pelo que nos dispensamos de o abordar de novo. Diremos apenas que preparado o p dever proceder-se sua equitativa diviso pelo nmero de cpulas, de capacidade apropriada, a utilizar. A escolha das cpulas de nmero exacto, isto , com a devida capacidade, deve fazer-se tendo em ateno o volume aparente do p. Procurar-se- usar cpulas cujo volume corresponda, sensivelmente, ao da fraco de p a acondicionar, dando-se uma tolerncia de 10%. Se a diferena entre o volume aparente do p e a capacidade dos invlucros ultrapassar 10%, pode aumentar-se o volume do p com substncias inertes (lactose, por exemplo), de modo a que a mistura j encha perfeitamente as cpulas de capacidade imediatamente superior. De preferncia, no se usaro hstias de grande capacidade, pois so difceis de deglutir e s em casos especiais (ps altamente corantes, como o azul de metileno, ou muito leves, como o xido de magnsio) se trabalhar com cpulas cuja capacidade seja superior ao volume do p (+ 10%). O fraccionamento dos ps plos invlucros pode fazer-se plos mtodos usuais de diviso dos ps em papis, colocando-se a quantidade exacta de p nas cpulas, com o cuidado indispensvel para no sujar os seus bordos. A fim de facilitar a diviso, tm sido idealizados numerosos sistemas, como as colheres-doseadoras de FINOT (conjunto de vrias colheres cuja capacidade difere entre si, permitindo a escolha da colher adequada ao volume de p que se pretende medir) e os compressores-doseadores. Estes ltimos so mais prticos e exactos e permitem graduar a quantidade de p a deitar nos receptculos para obter as hstias. So aparelhos que doseiam e comprimem ligeiramente o p a acondicionar, sem que haja necessidade de proceder sua prvia diviso. Alm disso, permitem a deposio, nas cpulas, do p medido, sem que se sujem os bordos daquelas, o que nem sempre fcil quando se trabalha por outro processo. Os compressores-doseadores so constitudos por um cilindro oco, no qual se desloca, suavemente, um pisto, cuja regulao executada pelo operador. O aparelho possui uma espcie de cremalheira que permite fixar o pisto altura que se pretende. Nestas circunstncias, na parte inferior do cilindro fica um espao vazio que ser ocupado pela fraco de p a acondicionar, o qual sofre uma compresso quando se faz

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descer o pisto. Obtm-se, assim, uma espcie de pastilha, cujo peso ser igual ao da fraco de p a introduzir nas cpulas de cada hstia. Na prtica, aplica-se o aparelho sobre o p colocado numa superfcie rgida, e, por tentativas, procurar-se- obter uma pastilha que tenha o peso pretendido. Depois, com a regulao correspondente a essa pastilha, vo-se fazendo outras com o p a distribuir, at que todo ele fique acondicionado nas cpulas. Existem vrios modelos de compressores-doseadores, como os de FINOT, de LENGLEN e os de DIGNE, que consideramos mais perfeitos (Fig. 329). Quando o fraccionamento executado por um processo diferente h, por vezes, necessidade de se comprimir levemente o p dentro da cpula, de modo a que seja facilitado o fecho da hstia. Essa operao leva-se a efeito com pequenos calcadores de metal ou de madeira que apresentam superfcies de diferentes dimenses, consoante o tamanho das cpulas a utilizar. evidente que a operao de distribuio dos ps pelas cpulas pode ser efectuada dispondo estas sobre uma superfcie plana e limpa, como uma folha de papel estendida na mesa de trabalho. Existem, no entanto, aparelhos que permitem realizar a operao de distribuio do p e o fecho das hstias, os quais, conforme as cpsulas amilceas so de fechar a seco ou a hmido, so fabricados em duas modalidades que passamos a descrever. Aparelho de fechar a hmido O modelo mais corrente , sem dvida, o de Fig. 329. Compressores-- LENGLEN, constitudo doseadores para por trs placas metlicas reunidas por dobradias e inteiramente sobreponveis, hstias mostrando a Fig. 330 A o referido aparelho aberto. As placas 2 e 3 possuem 1 De aberturas de vrios dimetros, correspondentes s hstias a preparar, colocando-se na placa 2 as cpulas vazias com a parte oca virada para cima, aps o que se aplica sobre elas a placa l apresentando orifcios tronco-cnicos que cobrem, exactamente, os bordos das cpulas e servem de funil para facilitar o lanamento dos ps que as iro encher (Fig. 330 B). Feita a distribuio do p pelas cpulas, comprime-se este, ligeiramente, com um calcador apropriado e levanta-se, ento, a placa 1. Feito isto, introduzem-se as cpulas que iro formar a outra hem-hstia na placa 3 e humedecem-se os bordos dessas segundas cpulas, usando para isso um rolo de borracha molhado em gua destilada (Fig. 330 B). Justapem-se, ento, as placas 2 e 3 e comprimem-se ligeiramente (Fig. 330 C), obtendo-se, deste modo, a colagem das hstias, as quais so, depois, retiradas uma vez aberto o aparelho.

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Existem aparelhos para fechar hstias a hmido, constitudos apenas por duas placas. Numa das placas colocam-se nos alvolos respectivos as cpulas para enchimento. As faces da segunda placa so diferentes, sendo uma lisa, onde se encontram os orifcios para introduzir as cpulas que funcionam como tampas. A outra face apresenta os orifcios em seco tronco-cnica, o que permite a introduo dos ps nas cpulas que desempenham a funo de recipientes. Colocadas as cpulas na primeira placa, ajusta-se sobre ela a segunda placa e procede-se ao enchimento. Uma vez este executado, levanta-se a segunda placa e nela se introduzem as cpulas que fecharo as primeiras e que, posteriormente, se humedecem. As placas so, ento, ajustadas e comprimidas.

Fig. 330.

Aparelho de fechar hstias

Quando no haja aparelho para fechar hstias a hmido pode improvisar-se um sistema constitudo por dois frascos com idntica abertura, de seco circular, onde se encaixam os invlucros. Na boca de um dos frascos coloca-se a cpula onde se deita o p. A outra cpula encaixa-se na boca do segundo frasco e humedece-se o seu bordo. Inverte-se ento o segundo frasco sobre o primeiro, tendo o cuidado de verificar se os invlucros ficaram bem ajustados, e comprimese ligeiramente. Aparelho de fechar a seco Este aparelho permite, graas a um sistema de contraplacas, que as cpulas que funcionam como recipiente subam e se encaixem nas que actuam como tampa, que descem. A operao de enchimento e distribuio semelhante que descrevemos anteriormente.

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7.2.1.9.1.4. Incompatibilidades De um modo geral, a preparao dos ps para dispensar sob a forma de hstias deve obedecer s regras da manipulao daqueles. Os problemas que eventualmente surgem quando se preparam cpsulas amilceas so, por isso, casos particulares resultantes das incompatibilidades entre os ps simples ou das dificuldades das suas associaes. evidente, por exemplo, que as substncias higroscpicas e deliquescentes s se podero utilizar sob a forma de hstias quando adicionadas de compostos absorventes, como o carbonato e o xido de magnsio, o caulino, o sulfato de sdio anidro, etc. Do mesmo modo, as misturas eutticas s podero ser acondicionadas em hstias desde que se possa impedir a incompatibilidade ('). Igualmente, os compostos dotados de elevado poder de fixao de gases, como o carvo activado (Oy COr Nr etc.), o quermes--mineral (O2), os iodetos (CO2), etc., podem perder o seu interesse teraputico ou sofrerem alteraes mais ou menos profundas na sua composio. As substncias facilmente volatilizveis no se devem empregar sob a forma de hstias. De igual modo, os compostos eflorescentes perdem a sua gua de cristalizao, embora essa perda no prejudique, geralmente, o seu emprego sob a forma de cpsulas amilceas. Os compostos que reagem com o amido das cpulas, como o iodo, no podem ser acondicionados em hstias. 7.2.1.9.1.5. Alteraes das hstias Sob esta rubrica iremos considerar a alterao das cpulas amilceas e das prprias hstias quando conservadas em condies deficientes. As cpulas de po zimo, dada a sua natureza amilcea e a sua fragilidade mecnica, so susceptveis de se alterarem pelo calor e pela humidade. O calor dilata-as e deforma-as e a humidade amolece-as, tornando-as imprprias para o uso. Alm das alteraes assinaladas, as cpulas podem ser invadidas por parasitas que nelas depositam os seus ovos (moscas, caros, etc.). A inquinao pode provir da presena de amido de milho cru, das caixas de carto em que so expedidas as cpulas, (') Por vezes pode recorrer-se a artifcios, a fim de evitar que dois componentes do p a dispensar sob a forma de cpsulas amilceas originem incompatibilidades diversas. Na Gr-Bretanha h cpulas de hstias em que existe um septo perpendicular superfcie plana do invlucro. Este tipo de cpula permite adicionar, separadamente, os dois ps reactivos, sendo as hstias obtidas designadas por bi-palatinides.

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da falta de higiene dos operrios que as fabricam ou das poeiras atmosfricas. por todas estas razes que se recomenda que as cpulas sejam preparadas a temperaturas que dem garantia de estabilidade e que toda a sua manipulao decorra em ambiente higinico. Devem ser acondicionadas em caixas ou frascos, bem fechados, contendo algodo no fundo, e conservadas em lugar fresco e seco. As alteraes das hstias podem resultar de inquinaes vrias, da aco da humidade, da decomposio dos ps constituintes, etc. Assim, as hstias contendo ps opoterpicos so facilmente invadidas e alteradas por Aleuribius farinae, Anobium paniceum, Lepisma domestica, etc. 7.2.1.9.1.6. Acondicionamento Sendo as hstias medicamentos tipicamente magistrais, no se pe o problema do seu acondicionamento e conservao a longo prazo. Assim, as hstias dispensam-se, em regra, em caixas de carto, tendo o cuidado de as dispor sobre uma camada de algodo em rama, para evitar a sua deteriorao pelo choque. Quando o farmacutico dispense uma grande quantidade de hstias da mesma espcie pode ter vantagem em as preparar com alguma antecedncia, guardando-as at sua expedio. Neste caso aconselhvel acondicion-las em frascos de vidro, de capacidade apropriada, os quais se rolharo perfeitamente. A introduo de pequenos sacos, contendo substncias exsicadoras (gele de slica, por exemplo), pode auxiliar a conservao. . . ..'..'! ..ri 7.2.1.9.1.7. Vantagens e inconvenientes VlC- :f'. Como j vimos, uma das principais vantagens das hstias consiste em evitar o sabor e, eventualmente, o cheiro de muitos medicamentos. Os invlucros das hstias permitem uma fcil desagregao no estmago, o que pode tambm ocasionar uma rpida aco medicamentosa. Efectivamente, a desagregao das hstias pode dizer-se que principia na boca, onde as cpulas so ensalivadas durante alguns segundos (10 a 20) e da transitam para o estmago, devendo a deglutio ser auxiliada com a ingesto de 50-60 ml de lquido como gua, ch, etc. Basta a presena de ptialina salivar para que se observe a desagregao num perodo mximo de 3 minutos, cifra que pode ainda ser inferior, consoante o volume e a temperatura do lquido que auxilia a deglutio das hstias. Entre os inconvenientes desta forma farmacutica citamos o facto de no poder ser revestida e de s servir para administrao de ps secos. Por outro lado, a sua prepa-

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rao do exclusivo domnio da oficina de farmcia, dado que a fragilidade das cpulas no permite transportes e que a mecanizao da sua produo no ultrapassa o rendimento de 20 000 hstias dirias ('). 7.2.1.9.1.8. Ensaio das hstias '

Tratando-se de uma frmula de preparao magistral, o controlo das hstias na prtica corrente apenas incide sobre o peso e a apreciao da velocidade de desagregao. Para determinar a variao de peso costume pesar, em conjunto e individualmente, cerca de 20 hstias. No devem ser observadas variaes de peso maiores do que 10 a 15%, respectivamente para as hstias de peso superior ou inferior a 0,5 g. As cpsulas amilceas devem desagregar-se totalmente quando lanadas em gua destilada num perodo de tempo inferior a 5 minutos. Numa produo industrial de hstias pode ainda ter interesse executar a identificao e a dosagem dos constituintes, o que ser feito por mtodos adequados a cada caso. 7.2.1.9.1.9. Formulrio Apresentamos algumas frmulas de hstias, indicando o modo de proceder sua preparao.

Subnitrato de bismuto Benzonaftol............................................ a 0,3 g Numa hstia n. 12 iguais Trata-se de uma frmula que usada como anti-sptico intestinal, o que se deve aco do benzonaftol e tambm do subazotato, que impede as fermentaes ptridas. Pesam-se 3,6 g de cada uma das substncias activas. A mistura dos dois ps no oferece qualquer dificuldade e o seu acondicionamento pode efectuar-se em cpulas de capacidade correspondente ao nmero O, j que a densidade do sal de bismuto muito elevada (d - 4,9). (') Entre as mquinas automticas destinadas preparao das hstias, podemos citar as da marca WIERSBINSKI (com as quais uma nica operria pode vigiar 5 mquinas, cuja produo de cerca de 100000 hstias por dia).

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Sulfato de estricnina .................................... 0,005 g P de quina .................................................. 0,150 Extracto de genciana .................................... 0,100 Lactose .......................................................... 0,500 Numa hstia e mais 49 iguais Embora a quantidade de sulfato de estricnina, por hstia, seja bastante reduzida, o seu quantitativo para preparar o p de 0,25 g, o que j no oferece qualquer dificuldade de pesagem. Deve diluir-se a estricnina em 20 g de lactose, podendo usar-se o carmim para assegurar uma boa disperso. Como o extracto de genciana mole, conveniente mistur-lo, parte, com os 5 g da lactose restante e secar o p obtido, a cerca de 50C. O p de quina deve tambm ser seco a essa temperatura. Misturam-se, em seguida, os ps, at completa homogeneidade. Podem ser usadas hstias n." 1. m .. ,

Salol Urotropina ........................................ a 30 cg Numa hstia n." 10 .-.;"- ..- ' < Esta mistura de ps pode ficar pastosa se houver aprecivel humidade residual no salol e no hexametilenotetrazoto. Deve, por isso, proceder-se sua secagem, separadamente, e aconselhvel juntar um absorvente, que pode ser a lactose. rv Carvo vegetal .............................................. 0,325 g F. S. A. Uma cpsula amilcea n." 10 Embora esta preparao pudesse ser acondicionada em invlucros com capacidade inferior, aconselhvel que se utilizem cpulas de grandes dimenses. prefervel empregar invlucros para fechar a seco (n. 2) mas, aps preparao, devem colocar-se as hstias contra a luz, a fim de nos certificarmos que tanto o enchimento como a unio dos bordos foram realizados em boas condies. O enchimento pouco cuidadoso ser revelado pelo aparecimento de manchas negras nos bordos e uma unio incompleta facilmente visvel.

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Hidrato de cloral .......................................... 0,25 g cido acetilsaliclico .................................... 0,25 F. S. A. Uma hstia e mais 19 iguais Quando se tritura a aspirina com o hidrato de cloral forma-se um euttico lquido. Na determinao da quantidade de absorvente necessrio para evitar a incompatibilidade, deve atenderse tambm ao volume aparente dos ps obtidos, com o fim de encher o melhor possvel as cpulas das hstias que se escolhem. Pode usar-se, como absorvente, o caulino. Se misturarmos o hidrato de cloral com 100 mg de caulino e o cido acetilsaliclico com a mesma quantidade deste absorvente, teremos uma mistura perfeitamente seca que se pode acondicionar em invlucros de hstias de fechar a seco de capacidade correspondente ao nmero 1. VI Citrato frrico amoniacal ............................ Numa hstia n. 20 .. , 0,5 g

Deve usar-se citrato seco, mas se as hstias com ele preparadas forem expostas ao ar hmido acontece que em cerca de 7-8 dias o p se torna pastoso. Deve, por isso, juntar-se cerca de 60 mg de carbonato de magnsio, por hstia, a fim de evitar o empastamento. BIBLIOGRAFIA
CARLO,

M. E. Journes Pharmaceutiques Franaises Confrences de Ia Societ de Tecnhique Phaimaceutique, pg. 227, 1952. DENOL, A. Cours de Pharmacie Pratique, Ls Presses Univereitaires, Lige, 1954. GORIS, A. e LIOT, A. Pharmacie Galnique, Masson, Paris, 1949. VAN OOTEOHEM, M. J. Pharm. Belg. 48,73, 1966.

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7.2.1.9.2. Cpsulas gelatinosas

l

:. 7.2.1.9.2.1. Generalidades

Podemos definir cpsulas gelatinosas como preparaes constitudas por invlucros gelatinosos ocos, de forma esfrica, ovide, ovide com uma ponta alongada ou cilndrica, corados ou no, os quais contm substncias medicamentosas slidas, pastosas ou lquidas. As cpsulas gelatinosas so preparadas com gelatina, adicionada ou no de substncias emolientes, como a glicerina ou o sorbitol, as quais lhe modificam a sua consistncia. Classificam-se em cpsulas duras, quando o invlucro apenas constitudo por gelatina, e em cpsulas moles ou elsticas sempre que aquele formado por gelatina adicionada de emolientes. Foi MOTHES o criador desta forma galnica que se introduziu na prtica farmacutica em 1833 ('). As primeiras cpsulas foram preparadas por um processo rudimentar de imerso de moldes em solues de gelatina glicerinada. Eram, portanto, cpsulas moles, mas as dificuldades de fabrico e o pequeno rendimento da sua produo levaram outros investigadores a tentar novos mtodos para as preparar. Assim, em 1844, VIEL sugeriu a sua obteno por um processo de compresso das substncias medicamentosas lquidas entre folhas de gelatina mole, o qual sofreu diversos aperfeioamentos, como os introduzidos por LAVALL e THVENOT, em 1846, e os preconizados por COLTON e, mais recentemente, por SCHERER, em 1933. Em 1948 foi fabricada uma mquina (Accogel) para produo automtica de cpsulas moles, a qual permite o enchimento dos invlucros com substncias lquidas e slidas. Posteriormente, tem-se difundido, na Gr-Bretanha, um processo de origem holandesa para a fabricao de cpsulas moles sem soldadura. Ao lado destes processos que revelam acentuada tendncia para a industrializao, no queremos deixar de referir a preparao das cpsulas moles por imerso, obtidas segundo a tcnica sugerida por LEPINOIS e MICHEL. As cpsulas duras, que desempenham nos nossos dias um papel bem mais importante do que as cpsulas moles, foram inventadas, segundo se supe, por LEHUBY, em 1846, que trabalhou, primitivamente com tapioca e, mais tarde, com geleias de carra-guem. O processo de preparao a partir da gelatina foi patenteado por MURDOCK, em 1848. Nos ltimos anos, as cpsulas de gelatina dura conquistaram uma grande aceitao tendo suplantado, de uma maneira geral, as drageias, a tal ponto que constituem hoje, juntamente com os comprimidos, as formas mais correntes de administrao oral de medicamentos. (') Patente francesa 9660 de 25 de Maro de 1834 pedida em nome de Molhes e Dublanc.

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Na realidade, as cpsulas gelatinosas duras so consideradas, actualmente, uma das melhores formas para acondicionar substncias medicamentosas, pois protegem-nas contra a aco da luz, do ar e da humidade. Alm disso, so facilmente administradas, possibilitam em alguns casos a associao de substncias normalmente incompatveis, impedem que se notem o sabor e odor desagradveis dos frmacos, podem ser preparadas com facilidade e grande preciso de dosagem ( 1%), ocupam pequeno volume, conservam-se bem e a sua apresentao deveras atraente. Por outro lado, as substncias medicamentosas administradas sob a forma de cpsulas gelatinosas orais so rapidamente libertadas quando em contacto com o suco gstrico (') e possvel revesti-las com envolvimentos gastro-resistentes, conseguindo--se que a sua desagregao s se efectue no intestino. Sob a forma de cpsulas gelatinosas possvel administrar medicamentos destinados a proporcionarem uma aco farmacolgica prolongada ou sustentada. Basta, para isso, que, em lugar de ps ou de lquidos, sejam acondicionados no invlucro gelatinoso pequenos grnulos que apesen-tem tempos de desagregao adequadamente escolhidos. As Spansules norteamericanas so cpsulas deste tipo contendo grnulos revestidos a que, por vezes, se d o nome de microdrageias. As cpsulas gelatinosas podem ser administradas por vias diferentes da bucal preparando-se cpsulas para aplicao rectal, nasal e vaginal. A fim de satisfazerem aos requisitos que delas se esperam, necessrio que as cpsulas possuam certas qualidades que WIDMANN sintetiza do seguinte modo: 1. as substncias activas devem ser estveis; 2." os receptculos gelatinosos no devem sofrer alteraes, mesmo em pases tropicais; 3." os compostos medicamentosos devem libertar-se rapidamente dos invlucros, no provocando irritaes nas mucosas; 4. os adjuvantes utilizados devem ser destitudos de qualquer actividade farmacolgica significativa; 5." as cpsulas devem poder administrar-se sem qualquer incmodo causado pelo cheiro ou pelo sabor dos seus componentes; 6. os tamanhos e formatos das cpsulas devem ser adequados administrao; 7 a produo em escala industrial, por via mecnica, deve atender ao rigor de dosagem e manter a constncia caracterstica das qualidades de cada medicamento. (') W. Stepp (Med. Klin. 49, 1896, 1954) afirma que as cpsulas gelatinosas se dissolvem rapi damente no estmago, mesmo quando haja graves alteraes da secreo do suco gstrico. Entretanto, Fantus, citado por Foote em American Pharmacy, do parecer que algumas substncias, como o subnitrato de bismuto, quando administradas em cpsulas, podem provocar a formao de enterolitos (clculos intestinais). - .-.- .--

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As cpsulas duras tm forma cilndrica, arredondada nos extremos, e so formadas por duas partes abertas numa extremidade, com dimetros ligeiramente diferentes, podendo o seus extremos abertos encaixarem um no outro. So tambm chamadas gelotuhos, cpsulas de encaixe ou cpsulas operculadas , e na literatura francesa so vulgares as designaes de glules e de pulvulus. Os invlucros para as cpsulas duras apresentam-se no comrcio com variados tamanhos, designados por um nmero arbitrrio, tal como as cpulas das hstias. Ao contrrio, porm, do que acontece com estas, medida que vai sendo mais elevado o seu nmero, vai diminuindo a capacidade dos invlucros: 000, 00, O, 1 , 2 , 3, 4, 5. As cpsulas moles, que se destinam, preferentemente, a acondicionar lquidos, podem apresentar variadas formas e tamanhos e conter substncias medicamentosas em quantidades variveis, desde 0,2 g at 5 g. 7.2.1.9.2.2. Fabricao dos invlucros , ,. , .,

Os invlucros das cpsulas de gelatina dura so exclusivamente constitudos por gelatina hidratada, enquanto que os das cpsulas moles possuem, alm daquela substncia, produtos emolientes, como a glicerina, o sorbitol, a sacarose, o propilenoglicol e outros compostos similares. Os invlucros destinados a cpsulas moles ou duras podem ainda conter outros produtos, como corantes, agentes microbicidas, antioxidantes, etc. Sendo, porm, a gelatina o seu constituinte fundamental justo que nos detenhamos um pouco no mtodo da sua obteno, pois ele pode esclarecer alguns pontos que interessam manipulao galnica das cpsulas. Actualmente distinguem-se trs tipos de gelatina, a saber: gelatina de ossos, proveniente dos ossos desengordurados e desmineralizados que produzem ossena, a qual tratada por gua de cal; gelatina extrada da pele dos bovdeos, obtida por tratamento directo com gua de cal; gelatina extrada da pele dos sunos, a qual se consegue por tratamento com cidos, a pH 3,5. O tratamento plos cidos, ao contrrio da extraco plos lcalis, s altera frouxamente os grupos amdicos das molculas proteicas. Nestas condies, uma pele de porco tratada plos cidos origina gelatina com ponto isoelctrico vizinho de 8. J a gelatina obtida a partir das peles dos bovdeos que se submeteram aco da gua de cal, sofreu aprecivel decomposio dos seus grupos amdicos e, por isso, situa-se prximo de 4,7 o seu ponto isoelctrico. No comrcio estas duas variedades de gelatina so conhecidas por Pharmagel A (ponto isoelctrico de 8) e por Pharmagel B (ponto isoelctrico de 4,7).

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A gelatina apresenta, praticamente, a mesma composio em cidos animados que o colagnio. O seu peso molecular situa-se ente 40000 e 110000, em virtude do que pode originar geleias por arrefecimento das suas solues feitas a quente, em concentrao superior a 1-2%. A qualidade da gelatina destinada fabricao das cpsulas deve ser controlada plos fabricantes que, geralmente, consideram maior nmero de exigncias do que o especificado nas monografias das farmacopeias. Assim, os ensaios efectuados consistem em vrias determinaes qumicas e bacteriolgicas que permitem estabelecer o grau de pureza da gelatina, bem como outras, de natureza fsica, como a determinao da viscosidade e do ndice de BLOOM. Este ltimo um valor emprico relacionado com a estrutura e a rigidez da gelatina e d uma ideia da ordem de grandeza do seu peso molecular. Um interessante artigo de KUHN aborda alguns destes problemas e indica a principal literatura a consultar a tal respeito. Efectivamente, das caractersticas da gelatina usada na fabricao dependem, em larga medida, as qualidades das cpsulas, como a uniformidade da espessura das respectivas paredes, a qual est, em larga medida, dependente da viscosidade e do ndice de BLOOM do produto utilizado ('). Assim, importa que os invlucros sejam facilmente digerveis; que no percam ou absorvam mais do que uma quantidade mnima de gua; que no se deixem atravessar pela humidade e que em presena desta no modifiquem, apreciavelmente, as suas propriedades mecnicas (elasticidade, dureza, etc.); que sejam, tanto quanto possvel, impermeveis ao anidrido carbnico e ao oxignio; que se no alterem com as variaes da temperatura de armazenagem; que eliminem as radiaes luminosas capazes de provocarem a alterao dos princpios activos, etc. Alm disso, para que haja eficincia na administrao de uma cpsula oral, rectal ou vaginal torna-se necessrio que a gelatina constituinte do seu invlucro sofra rpida desagregao em presena dos lquidos fisiolgicos com que posta em contacto. Segundo CZETSCH-LINDENWALD, as cpsulas de gelatina pura libertam o seu contedo aps cerca de cinco minutos de imerso em gua, seja qual for a natureza dos princpios medicamentosos. de esperar que o perodo de desagregao possa variar consoante os adjuvantes que se juntarem gelatina, sendo por isso avisado esperar-se que a libertao do contedo possa ocorrer at ao limite mximo de trinta minutos. Assim, observase, por exemplo, incremento no tempo de desagregao de cpsulas coradas opacas, de cor vermelha ou negra, em relao s cpsulas transparentes, incolores ou coradas. O ar e, particularmente, os seus constituintes o oxignio e o anirido carbnico , o vapor de gua, o calor e a luz so factores que constituem o meio ambiente (') Uma gelatina s considerada prpria para ser usada na fabricao de cpsulas se a respectiva soluo a 6,66% tiver uma viscosidade compreendida entre 42-48 milipoise e um ndice de BLOOM pelo menos igual a 25.

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natural em que todos os medicamentos se acham inseridos e que concorrem, em maior ou menor grau, conforme a natureza dos mesmos, para a sua inactivao. Vejamos, ento, como as cpsulas gelatinosas se comportam perante os diversos factores ambientais susceptveis de alterarem os frmacos. A quantidade de gua residual dos invlucros das cpsulas duras oscila entre 14-16%, sendo desejvel que estas no absorvam gua do meio ambiente, o que provoca o seu amolecimento, nem percam a sua gua residual, o que, a verificar-se, ocasiona perda de elasticidade e as torna quebradias. O comportamento destes receptculos em diferentes condies de humidade atmosfrica relativa foi, por isso mesmo, objecto de cuidadosas investigaes, tendo as experincias realizadas permitido concluir que as cpsulas de gelatina dura, mesmo no embaladas, so relativamente insensveis s variaes de humidade nas condies normais. Daqui se infere, portanto, que elas so capazes de proteger as substncias nelas acondicionadas contra alteraes provocadas pela humidade. Para se verificar a permeabilidade das cpsulas ao oxignio enchem-se os invlucros com substncias vidas deste gs (catalisador BTS, por exemplo), observando-se o aumento de peso das cpsulas aps uma exposio de 20 horas. De um modo geral, apurou-se destes ensaios que os invlucros de gelatina dura impediam ou dificultavam, apreciavelmente, a penetrao do oxignio no interior da cpsula, mesmo quando se tratava de cpsulas de encaixe em que no havia verdadeira colagem dos hemi--receptculos. Por outro lado, a permeabilidade ao anidrido carbnico pode ser avaliada expondo cpsulas cheias com xido de clcio a uma atmosfera daquele gs e determinando, ao fim de certo tempo, o aumento de peso por elas sofrido em tais condies. Ensaios feitos variando o tempo de exposio e a concentrao de anidrido carbnico na atmosfera confinante com as cpsulas provaram que as paredes destas so bastante impermeveis quele gs. No caso de cpsulas bem fechadas, verificouse que a velocidade de absoro de CO2 pela substncia nelas acondicionada apenas de cerca de 1/3 a 1/5 da que observada quando ela est em contacto directo com o referido gs. Quanto s variaes da temperatura j os invlucros gelatinosos apresentam notria sensibilidade. Temperaturas de 35-40C, durante algum tempo, podem provocar aumento da fragilidade das paredes das cpsulas, que se tornam quebradias. Este fenmeno depende, tambm, do grau de humidade relativa, diminuindo com o aumento deste. De um modo geral, pode considerarse como temperatura de conservao ptima o intervalo trmico compreendido entre 10 e 25C. A luz tambm desempenha um importante papel na alterao de muitos produtos medicamentosos, pelo que houve necessidade de determinar qual o grau de proteco exercido pelas paredes das cpsulas gelatinosas sobre os frmacos nelas acondicionados em relao aos efeitos nocivos das radiaes. No entanto, os ensaios realizados nesse sentido tm-se limitado simples deteco visual das alteraes sofridas por substncias facilmente oxidveis, como o cido

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natural em que todos os medicamentos se acham inseridos e que concorrem, em maior ou menor grau, conforme a natureza dos mesmos, para a sua inactivao. Vejamos, ento, como as cpsulas gelatinosas se comportam perante os diversos factores ambientais susceptveis de alterarem os frmacos. A quantidade de gua residual dos invlucros das cpsulas duras oscila entre 14-16%, sendo desejvel que estas no absorvam gua do meio ambiente, o que provoca o seu amolecimento, nem percam a sua gua residual, o que, a verificar-se, ocasiona perda de elasticidade e as torna quebradias. O comportamento destes receptculos em diferentes condies de humidade atmosfrica relativa foi, por isso mesmo, objecto de cuidadosas investigaes, tendo as experincias realizadas permitido concluir que as cpsulas de gelatina dura, mesmo no embaladas, so relativamente insensveis s variaes de humidade nas condies normais. Daqui se infere, portanto, que elas so capazes de proteger as substncias nelas acondicionadas contra alteraes provocadas pela humidade. Para se verificar a permeabilidade das cpsulas ao oxignio enchem-se os invlucros com substncias vidas deste gs (catalisador BTS, por exemplo), observando-se o aumento de peso das cpsulas aps uma exposio de 20 horas. De um modo geral, apurou-se destes ensaios que os invlucros de gelatina dura impediam ou dificultavam, apreciavelmente, a penetrao do oxignio no interior da cpsula, mesmo quando se tratava de cpsulas de encaixe em que no havia verdadeira colagem dos hemi--receptculos. Por outro lado, a permeabilidade ao anidrido carbnico pode ser avaliada expondo cpsulas cheias com xido de clcio a uma atmosfera daquele gs e determinando, ao fim de certo tempo, o aumento de peso por elas sofrido em tais condies. Ensaios feitos variando o tempo de exposio e a concentrao de anidrido carbnico na atmosfera confinante com as cpsulas provaram que as paredes destas so bastante impermeveis quele gs. No caso de cpsulas bem fechadas, verificouse que a velocidade de absoro de CO2 pela substncia nelas acondicionada apenas de cerca de 1/3 a 1/5 da que observada quando ela est em contacto directo com o referido gs. Quanto s variaes da temperatura j os invlucros gelatinosos apresentam notria sensibilidade. Temperaturas de 35-40C, durante algum tempo, podem provocar aumento da fragilidade das paredes das cpsulas, que se tornam quebradias. Este fenmeno depende, tambm, do grau de humidade relativa, diminuindo com o aumento deste. De um modo geral, pode considerarse como temperatura de conservao ptima o intervalo trmico compreendido entre 10 e 25C. A luz tambm desempenha um importante papel na alterao de muitos produtos medicamentosos, pelo que houve necessidade de determinar qual o grau de proteco exercido pelas paredes das cpsulas gelatinosas sobre os frmacos nelas acondicionados em relao aos efeitos nocivos das radiaes. No entanto, os ensaios realizados nesse sentido tm-se limitado simples deteco visual das alteraes sofridas por substncias facilmente oxidveis, como o cido

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ascrbico, ou da descolorao experimentada por tiras de papel de filtro embebidas em solues de corantes, aps exposio das cpsulas em que foram encerradas aco directa da luz solar durante perodos variveis. Assim, as experincias feitas com cido ascrbico encerrado em cpsulas verdes (opacas), amarelas (opacas) e vermelhas (opacas e transparentes) mostraram que esta substncia no sofre qualquer transformao quando submetida luz solar em tais condies, ao passo que se for acondicionada em cpsulas transparentes castanhas ou azul-violceas adquire uma ligeira colorao amarelada, prova de ter sido parcialmente oxidada. Sujeito s mesmas condies de radiao, o cido ascrbico acondicionado em cpsulas transparentes e no coradas sofre profunda alterao, revelada pela colorao acastanhada que apresenta no fim do ensaio. No que diz respeito aos corantes, as experincias realizadas tambm foram concludentes, pois demonstram que as cpsulas opacas asseguram uma melhor proteco que as cpsulas transparentes, sendo de realar que essa proteco potencializada pela presena de pigmentos incorporados na prpria cpsula. de notar, ainda, que as cpsulas coradas de negro so as que melhor protegem os corantes nelas encerrados da descolorao provocada pela exposio luz solar, seguindo-se, em ordem de eficincia, aquelas que se apresentam coradas de vermelho. Considerando que as radiaes ultravioleta, pela sua energia, so as que provocam maior grau de alterao nos frmacos, estudmos a proteco oferecida por cpsulas gelatinosas menadiona nelas acondicionada e submetida a uma radiao de 2600 , determinando, ainda, eventuais modificaes induzidas nas prprias cpsulas por essa radiao. Os resultados obtidos mostram que, no caso desta substncia, as cpsulas exercem j um acentuado efeito protector contra a radiao ensaiada, sendo esse efeito aumentado pela presena de corantes incorporados nas prprias cpsulas, obtendo-se o mximo de proteco com um corante castanho. No que diz respeito aco das radiaes ultravioleta sobre as paredes das cpsulas, verificouse que os tempos de desagregao no se alteram quando a exposio inferior a l hora e 15 minutos, mas que a cedncia da substncia acondicionada nas cpsulas (corante vermelho n. 1) diminui linearmente, dentro de certos limites, em funo do tempo de exposio s radiaes. Portanto, a fabricao de cpsulas gelatinosas coradas justifica-se plenamente, pois, como se conclui do que atrs se refere, os pigmentos que entram na sua constituio desempenham uma funo bem mais importante do que um simples atractivo visual. Tais corantes podem ser misturados com a gelatina, antes do fabrico dos receptculos, ou podem ser aplicados sobre os mesmos, j feitos mas ainda vazios, descrevendo Tuc-KERMAN e MARTIN (/. Nat. Pharm. Assoe., 2, 60, 1955, citados em Husas Pharmaceu-tical Dispensing, 1958) um mtodo para corar cpsulas vazias utilizando corantes dissolvidos em lcool de 70. A firma Parke Davis emprega nas suas cpsulas cinco corantes fundamentais, que so o amarelo de tartrazina, o amarante, a eritrosina, o

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carmim ndigo e o negro brilhante. Por seu turno, a casa Eli Lilly utiliza os mesmos corantes e ainda o carvo vegetal. Como referimos atrs, as cpsulas gelatinosas podem ser transparentes ou opacas, obtendo-se estas ltimas por adio de xido de titnio massa gelatinosa utilizada na sua fabricao. As cores dos receptculos opacos so mais brilhantes, devendo-se isto ao facto de se terem formado verdadeiras lacas de corantes hidrossolveis que precipitaram por aco do xido de titnio no estado de sais insolveis sobre o suporte gelatinoso. 7.2.1.9.2.3. Cpsulas duras . ' ,,, . >. ,

Como dissemos, as cpsulas duras so constitudas por duas partes cilndricas, arredondadas nos extremos, apresentando dimetro e comprimento diferentes. A parte mais comprida serve para acondicionar as substncias medicamentosas e a outra actua como uma espcie de tampa na qual se encaixa a primeira. O ajustamento das duas metades consegue-se por simples aco mecnica, podendo proceder-se colagem das duas pores, mediante o emprego de solues de gelatina, goma arbica, coldio, etc. A preparao dos invlucros inteiramente do domnio industrial, sendo as firmas Parke Davis e Eli Lilly os seus principais produtores. Fundamentalmente, a preparao consegue-se por imerso de punes cilndricos, arredondados nos extremos, em solues aquosas de gelatina, aquecidas a 57C, as quais contm vrios adjuvants no emolientes (anti-spticos, corantes, anti-oxidantes, etc.). Os punes so, geralmente, de bronze e parece ser importante a existncia de pequena quantidade de magnsio na sua composio. O seu dimetro condiciona a capacidade da cpsula obtida. Usam-se placas com 200 a 500 punes que se mergulham, simultaneamente, na mesma soluo gelatinosa. Aps o recobrimento com a gelatina, retira-se, mecanicamente, o excesso desta, compreendendo-se que a altura do corte influa, tambm, na capacidade dos receptculos obtidos. de notar que a produo dos invlucros hoje feita em largussima escala, produzindo a firma Parke Davis cerca de 20 milhes de unidades dirias. Algumas mquinas tm uma srie de barras nas quais esto fixados os punes. Em regra, cada barra possui trinta punes e existem setecentas e cinquenta barras por mquina. O ciclo de produo de 40 minutos, o que leva ao rendimento horrio de 25 000 receptculos. NORRIS descreve pormenorizadamente a preparao das cpsulas duras, que se encontra tambm sintetizada num artigo de EQUIPART. Os receptculos para cpsulas duras so fabricados com diversas capacidades, designadas por nmeros. Pode relacionar-se o nmero do receptculo com o peso de determinado p que capaz de acondicionar, mas, como se compreende, este processo est sujeito a erros pois depende, para a mesma substncia, da tenuidade e arrumo das partculas do p, e, para diferentes compostos, da sua densidade.

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A Tabela CVI indica os pesos mdios de vrios ps susceptveis de serem acondicionados em invlucros. Tabela CVI. Quantidades de p susceptveis de serem acondicionadas em receptculos gelatinosos de diversa capacidade Produto em p Acetanilida cido acetilsaliclico Acido dietilbarbitrico Alos Concentrado de vit. D2 Fenacetina Hidrato de piperazina Meprobamato P de Dower P de ruibarbo Subnitrato de bismuto Sulfato de quinina Sulfatiazol Nmero dos receptculos gelatinosos Peso mdio do p em g 000 00 0 / 2 3 4 0,97 0,65 0,45 0,39 0,26 0,19 0,13 0,97 0,70 0,45 0,32 0,26 0,19 0,13 1,00 0,70 0,51 0,36 0,28 0,21 0,16 0,97 0,65 0,45 0,32 0,26 0,19 0,13 1,19 0,87 0,60 0,43 0,33 0,25 0,19 0,94 0,61 0,44 0,34 0,26 0,19 0,14 0,94 0,61 0,40 0,29 0,25 0,19 0,15 0,64 0,45 0,33 0,24 0,18 0,13 0,11 1,16 0,78 0,56 0,39 0,26 0,19 0,13 1,16 0,78 0,52 0,39 0,26 0,19 0,13 1,94 1,30 0,90 0,65 0,52 0,39 0,26 0,77 0,52 0,39 0,26 0,13 0,13 0,09 0,93 0,58 0,37 0,27 0,21 0,16 0,11 5 0,06 0,06 0,11 0,06 0,12 0,09 0,11 0,07 0,06 0,06 0,13 0,05 0,08

Mais exacto , sem dvida, indicar as capacidades dos invlucros, procedendo-se ao acondicionamento dos ps em funo do seu volume aparente. A Tabela CVI-A indica as capacidades dos diversos receptculos utilizados em medicina humana. Tabela CVI-A. Capacidade dos receptculos gelatinosos N." dos receptculos gelatinosos 000 00 0 1 2 3 4 5 d(cm) 0,93 0,80 0,73 0,66 0,60 0,56 0,51 0,47 l(cm) 23.2 2f 1,85 1,7 1,54 1,36 1,25 0,93 Volume Parke Davis 1,37 0,95 0,68 i .0,37 0,30 0,21 0,13 (ml) Eli Lilly 1,42 0,92 0,70 0,50 0,40 0,37 0,21 0,12

0,50

d = dimetro do receptculo; l comprimento do receptculo

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Para medicina veterinria (animais de grande corpulncia) existem ainda outros tipos de cpsulas, que se distinguem plos seguintes nmeros: n." 10 (correspondente a 30 g), n. 11 ( 15 g) e n. 12 ( 7,5 g). Encontram-se disposio do farmacutico invlucros para cpsulas correspondentes aos nmeros que indicmos (000, 00, O, l, 2, 3, 4, e 5), quer transparentes, quer opacas, podendo ainda ser ou no coradas. A Fig. 331 representa as dimenses comparadas das vrias cpsulas duras (Parke-Davis). Capacidade em mililitros 1,37 0,95 0,68 0,50 037 0,30 0,21 0.13 ' '

000

00 O l 2 3 4 S Nmero da cpsula

Fig. 331. Cpsulas duras A Esquema 8 Cpsulas coradas

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Algumas vezes adopta-se o uso de invlucros cujas metades so diferentemente coradas, o que apenas apresenta o interesse de se tornarem mais atractivos os medicamentos ou de se identificar determinada frmula farmacutica. A preparao das cpsulas duras consiste, fundamentalmente, no seu enchimento, j que os respectivos invlucros so adquiridos no comrcio. evidente que, para uma pequena preparao, bastaria escolher os invlucros de capacidade adequada ao volume ocupado pelo peso de p e ench-los, com auxlio de funis e calcadores, ou por meio de compressores-doseadores. Se este mtodo pode servir para uma pequena produo, j no avisado proceder-se com tal simplicidade quando se pretendam fabricar cpsulas em escala industrial ou semi-industrial. De facto, s por acaso a quantidade de p prescrita numa formulao encher exactamente um invlucro gelatinoso de dado nmero. Pr outro lado, sendo habitualmente volumtrico o processo de enchimento das cpsulas, impe-se que estas fiquem perfeitamente cheias, pois de modo diverso haveria erros posolgicos. A esta circunstncia acresce a da indstria preparar cpsulas cujo momento de utilizao s muito dificilmente se pode prever, no sendo aconselhvel a existncia de uma camada de ar sobre os ps susceptveis de se alterarem por aco dos componentes desse ar. Nessas circunstncias, necessrio completar, com p inerte, o volume de p a acondicionar num dado receptculo gelatinoso, caso aquele volume seja inferior a 90% da capacidade do receptculo. Geralmente, o processo de enchimento industrial baseia-se numa distribuio volumtrica, em que o p cai, pela aco da gravidade, sobre um hemi-invlucro aberto que funciona como receptculo. Compreende-se que este escoamento do p, do recipiente para a cpsula vazia, possa apresentar dificuldades de vria ordem, principalmente devidas s foras de atraco entre as partculas que constituem o p. A adio, aos ps, de substncias ditas lubrificantes, pode diminuir as foras de frico entre as partculas, facilitando o seu escoamento e o enchimento dos invlucros gelatinosos. J vimos que o ngulo de repouso de um p condiciona a facilidade de escoamento e que a adio de lubrificantes pode diminuir o seu valor. Essas substncias so compostas por pequenas partculas que, graas a foras de atraco, so adsorvidas na superfcie das partculas do p. A Fig. 332 esquematiza o comportamento das partculas de um p, antes e depois da adio de um lubrificante. A quantidade de lubrificante deve ser suficiente para recobrir completamente todas as partculas de p. No entanto, uma quantidade demasiada no adsorvida, indo aglomerar-se e influenciar, desfavoravelmente, o escoamento. Dada a circunstncia do elevado estado de diviso do lubrificante, , em regra, suficiente uma pequenssima quantidade para impedir as foras atractivas entre as partculas do p. J vimos atrs que o xido de magnsio, dividido em partculas de 0,05 \i (xido de magnsio leve), auxilia o escoamento do amido quando lhe adicionado numa concentrao de 0,5%. Tambm o estearato de magnsio facilita, largamente, o escoamento dos ps, quando adicionado numa taxa de 1%. O mesmo se diz em relao slica coloidal (partculas entre 0,01 e 0,04 u,), a qual, adicionada numa percentagem

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de 0,05 a 0,5%, favorece a operao. No comrcio encontra-se este gele de slica sob o nome de Aerosil ou de Levilite, designaes que correspondem a marcas registadas por diferentes fabricantes, respectivamente de slica anidra e hidratada.

Flg. 332. Partculas de um p antes e depois da lubrificao I Antes da ao (-* foras de t> atraco) ao~t partculas lubificao lubrificante) de O talco, que se apresenta constitudo por partculas lamelares, no facilita o escoamento dos ps, embora seja um bom lubrificante de granulados. Esta aparente anomalia parece estar relacionada com o dimetro mdio das partculas do talco que, em geral, no so muito pequenas, e, por isso, s pode funcionar como lubrificante deslizante quando se Upe entre partculas de tamanhos elevados, como no caso dos granulados. Mais de 90% da totalidade das cpsulas de encaixe produzidas em todo o mundo so cheias por meio de aparelhos, muitas vezes extremamente simples, mas em todo o -caso possuindo sistemas mecanizados. Segundo CZETSCH-LINDENWALD a dosificao correcta das cpsulas duras depende de trs factores fundamentais: 1) Escolha de invlucros de capacidade exacta; 2) Mtodo de enchimento; : 3) Produto a encapsular. 1) Escolha de invlucros de capacidade exacta '"'..-, ''"*" '" -"-"'-.' -' ' ' *!

Normalmente, escolhida a capacidade do invlucro, o p a acondicionar adicionado de ps inertes que funcionam como duenles, os quais contm substncias lubrificantes. A diluio executada de tal forma que o volume aparente do p permita

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encher, perfeitamente, os receptculos escolhidos. A mistura de lactose com 1% de estearato de magnsio dos diluentes mais utilizados. A escolha da cpsula a utilizar pode fazer-se avaliando o volume aparente de um dado peso de p a acondicionar, por exemplo, em 10 cpsulas. Para esta medio pode usar-se uma proveta de pequeno dimetro, procedendo-se como foi indicado no artigo Ps (ver pg. 630). Em funo do volume aparente e do peso do p fcil calcular a sua densidade aparente, que se exprime em g por ml. No nomograma representado (Fig. 333) indicam-se, em ordenadas, as capacidades dos diversos tamanhos de cpsulas e os seus respectivos nmeros. Em abcissas, mencionam-se os pesos de p, em g, por cpsula e na linha superior, paralela ao eixo das abcissas, indicam-se as densidades aparentes dos ps.

0,1

02

0,3 OA peso em g

0.5

OS

0.7

0,8

Flg. 333.

Nomograma para enchimento de cpsulas

Suponhamos que a quantidade de p prevista por cpsula de 0,65 g e que a densidade aparente desse p de 1. Traa-se uma linha perpendicular desde a abcissa at que encontre a linha correspondente densidade aparente de 1. Ento procura-se a intercepo desse ponto com o eixo das ordenadas, traando-se uma paralela abcissa. No caso presente, a capacidade do invlucro seria de 0,65 ml e corresponderia das cpsulas n." 0. Se no se quiser proceder pelo processo do nomograma pode efectuar-se o enchi mento por simples medida do volume aparente dos ps, o qual se relaciona com a capacidade dos invlucros. . . , . . .,>

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2) Mtodos de enchimento - .;_! n.

O mtodo de enchimento das cpsulas muito varivel, podendo ser manual, automtico ou semiautomtico. Se atendermos, exclusivamente, preciso dos resultados, no h dvida que o melhor mtodo de enchimento manual consiste, como diz BROJO, em dividir a totalidade do p em tantas pores iguais quantas as cpsulas a preparar, pesando cada dose em seu papel e lanando depois o contedo em cada receptculo. Na prtica podem dispor-se os hemi-recepuSculos numa placa de madeira, plstico, carto, metal, etc., com as extremidades abertas voltadas para cima. O p , seguidamente, lanado por meio de um funil, o que diminui as perdas e constitui um processo relativamente higinico de enchimento. A tcnica descrita bastante morosa, substituindo-se, algumas vezes, por um processo que consiste em mergulhar verticalmente os hemi-receptculos gelatinosos, pela sua extremidade aberta, no p disposto em forma de bloco de superfcie rectangular e com uma altura de cerca de seis milmetros sobre uma superfcie plana e rgida. Se o movimento com os receptculos for acompanhado por uma ligeira presso e rotao, cada invlucro fica suficientemente bem cheio (Punching method). Este processo pode tornar-se rigoroso desde que o bloco de p seja dividido em tantas partes quantas as cpsulas a preparar, procedendo-se ento ao enchimento como foi referido anteriormente (B/ocking and dividng method). Se quisermos dispensar esta operao prvia de fraccionamento do p, tomase necessrio que os invlucros fiquem completamente cheios com a prensagem executada pelo operador. A operao de enchimento por este processo pode realizar-se em menos de um tero do tempo necessrio para o enchimento com o p dividido. Um operador experimentado consegue um aprecivel grau de preciso na dosagem, trabalhando por este mtodo (desvio padro relativo de cerca de 2,6%). A regularidade de enchimento pode ser apreciada pesando individualmente as cpsulas cheias e usando, como tara, os invlucros vazios. Alguns ps, como o sali-cilato de sdio, criam dificuldades ao enchimento manual, j que as suas partculas se carregam de electricidade esttica e tendem a aderir aos invlucros de gelatina. Este inconveniente remedeia-se triturando o salicilato em almofariz com umas gotas de parafina lquida. Outras vezes basta humedecer os ps com lcool (uma a duas gotas por cpsula) para que se facilite o enchimento pelo processo de prensagem descrito. A indstria farmacutica tem ao seu dispor vrios tipos de mquinas de enchimento que se baseiam num dos seguintes princpios: O p granulado lanado no invlucro da cpsula, procedendo-se ao seu nivelamento com uma superfcie rasante (mquinas do tipo Parke Davis); O p lanado nos invlucros mediante a fora dada por um parafuso sem-fim (mquinas do tipo Hofliger-Karg); O p lanado por meio de compressores-doseadores (mquinas do tipo Zanas).

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Um sistema semi-industrial dos mais usados entre ns constitudo por um conjunto de placas e contraplacas, funcionando como os aparelhos de fechar hstias. A Fig. 334 representa aparelhos deste tipo. Os processos de enchimento com aparelhos manuais do menores desvios padro (1,76% com o aparelho de Fton, segundo CZETSCH-LINDENWAL) do que os mtodos inteiramente automatizados (1,9

Flg. 334. Mquinas de encher cpsulas I Transmoto, tipo R. 324. II Mquina de enchimento, tipo 8, de E. Lilly ou de Parke Davis, largamente difundida nos E.U.A. e Brasil grande a variedade de aparelhagem de que actualmente dispe a indstria farmacutica para o enchimento de cpsulas. Entre os mtodos mais perfeitos so de citar os que, automaticamente, separam os invlucros antes do enchimento, proporcionam o acondicionamento dos ps e fecham as cpsulas. Muitos destes aparelhos permitem cintar as prprias cpsulas com uma pelcula de gelatina, o que evita a libertao do seu contedo. Dispositivos mecnicos procedem limpeza exterior das cpsulas cheias e sistemas electrnicos permitem a sua contagem. Entre as mquinas mais difundidas para o enchimento e fecho de cpsulas citamos as da marca Hfliger-Karg (Fig. 335) que chegam a encher 400 cpsulas por minuto e as Colton, com uma produo de vinte a cem mil unidades dirias. A firma Nigris de Milo fabrica uma mquina (modelo NZ 58) que pode dar rendimentos da ordem de quinze mil cpsulas por dia. Tal produo , tambm, facilmente conseguida com mquinas Omega de provenincia italiana, que podem funcionar em ambiente assptico com humidade relativa controlada. Em Portugal, a firma F. R. Baptista (Lisboa) fabrica um modelo de mquina de enchimento simultneo de 50 cpsulas.

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Mquina completamenle automtica para encher e fechar capsulas de gelatina dura (Hofliger mod. QKF 400ST) I Aspecto geral II Esquema de funcionamento: 1 funil de carga; 2 compressores giratrios; 3 agitador; 4 funil de distribuio em forma de rim 3) Produto a encapsular , ,.,....<.

Flg. 335.

O produto a encapsular influencia, notavelmente, o enchimento. Se h ps que, pela sua elevada densidade e existncia de diminutas foras de atraco entre as partculas, podem encher com facilidade os invlucros gelatinosos, acontece que outros, que no apresentam estas propriedades, escoam irregular e morosamente para esses mesmos invlucros. Assim, os materiais hmidos, os cristais aciculares, os ps em que o volume aparente difere muito do volume real (amido, sulfato de brio) correm dificilmente, sendo inexacto o processo de enchimento. J os ps constitudos por partculas esfricas ou cbicas no oferecem obstculo ao enchimento dos invlucros gelatinosos. Na prtica, consideram-se como escoando sem dificuldade todos os ps que fluem livremente de um funil cujo tubo tenha um calibre de 4 mm de dimetro interno (este dimetro corresponde ao dimetro interno das cpsulas n.o 5). Esto nestas circunstncias os cristais de cloreto de sdio, a fenacetina e o acar. Entre os produtos que, nas condies referidas, correm irregularmente, citamos os amidos, o bicarbonato de sdio e o cloridrato de quinina. Com a finalidade de melhorar o escoamento dos ps j vimos que se pode adicionar-lhes lubrificantes. Do mesmo modo, , por vezes, necessrio proceder sua granulao (ver Granulados e Comprimidos), o que provoca a formao de pequenos

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grnulos, cujas foras de inter-atraco so diminudas, os quais, por serem mais densos do que o p correspondente, tm maior tendncia para flurem livremente. Utilizam-se, assim, granulados em que cada partcula tem cerca de 0,3 a 0,7 mm de dimetro. Em regra, usa-se o lcool como lquido de humedecimento, podendo juntar-se substncias aglutinantes, como a lactose ou os polietilenoglicis. Emprega-se, muitas vezes, uma soluo alcolica de carbowax 4000 a 0,5-1%, granulando-se por tamis com abertura de malha de 0,5-0,7 mm. O granulado seca-se a 35-40C e adiciona-se, ento, o lubrificante (estearato de magnsio a 1%, talco a 2-3%, etc.). LIST e MLLER, baseados no trabalho de GOLD, DUVALL e PALERMO, construram um aparelho registador para medir o escoamento das misturas destinadas a serem metidas em cpsulas. Graas a um mtodo utilizando a medida da cotangente do chamado ngulo de escoamento, possvel determinar em curto espao de tempo e com uma reprodutividade satisfatria a quantidade de uma substncia lubrificante que melhor se ajuste ao produto a acondicionar em cpsulas gelatinosas. As cpsulas duras contm, preferentemente, compostos slidos. Entretanto, podem acondicionarse nos invlucros gelatinosos substncias pastosas ou lquidas. No caso do medicamento ser pastoso conveniente preparar com ele uma massa pilular que se rola de modo a formar magdaleo (ver Plulas) de dimetro ligeiramente menor que o dos invlucros escolhidos. O magdaleo dividido em tantos segmentos quantas as cpsulas a preparar, acondicionando-se, em cada receptculo, um dos segmentos obtidos. Os medicamentos lquidos sero introduzidos nos receptculos por meio de pipetas ou de buretas. Aps a distribuio necessrio colar os bordos das hemi-cpsulas, a fim de evitar o extravasamento do lquido. Para isso humedecem-se os bordos com gua e roda-se a hemi-cpsula, que serve de tampa, de um quarto de volta. A colagem dos bordos das cpsulas sempre muito conveniente, mesmo que o medicamento a acondicionar no seja lquido. Na prtica dispensa-se esta operao quando os ps no apresentam elevada tendncia para sarem dos receptculos. Ela , porm, aconselhvel sempre que o p a acondicionar tenha mau cheiro ou mau sabor, como sucede com o cloranfenicol. Ainda para evitar a presena de p superfcie externa das cpsulas tambm importante limp-las depois do fecho. A maneira mais fcil de executar esta operao rol-las sentre dois panos limpos, humedecidos com lcool. Nestas circunstncias, as cpsulas perdem os vestgios de produtos que tenham aderido sua superfcie exterior e readquirem o brilho original dos seus invlucros. As cpsulas de gelatina clssicas compem-se, como se sabe, de duas partes cujas paredes so absolutamente lisas e encaixam uma na outra. Dadas as suas caractersticas e ainda porque necessria uma diferena de dimetro, ainda que mnima, entre as duas metades, para que seja possvel o seu encaixe, evidente que tais cpsulas, merc disso, correm o risco de se abrirem em virtude de aces mecnicas a que esto submetidas durante o seu manuseamento.

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Para procurar suprimir este inconveniente, existe no mercado um tipo de cpsulas de gelatina dura (') cujos hemi-receptculos, graas existncia de ranhuras e salincias, s se adaptam quando sobre eles exercida uma certa presso (Fig. 336). Esta caracterstica faz com que estas cpsulas possuam foras de separao bastante elevadas, o que explica a sua resistncia abertura e assegura um acondicionamento perfeito das substncias nelas encerradas.

Fig. 336.

Cpsulas duras Snap-fit (Parke-Davis)

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As vantagens de tal tipo de cpsulas podem resumir-se assim: resistncia abertura durante o transporte e contagem em aparelhos automticos, que lhes imprimem acentuadas sacudidelas; possibilidade de serem submetidas a tratamentos para se tornarem gastro-resistentes sem o perigo de se abrirem; facilidade de acondicionamento automtico em alvolos, visto apresentarem dimenses constantes. 7.2.1.9.2.4. Cpsulas moles As cpsulas moles ou elsticas so constitudas por invlucros de gelatina em cuja massa se incluram substncias emolientes, como a glicerina, o propilenoglicol, o sor-bitol, os polietilenoglicis, etc. (') Estas cpsulas esto comercializadas pelas casas Eli Lilly e Parke Davis sob as designaes, respectivamente, de Lock-cap e Snap-fi. Mais recentemente foi lanado outro tipo de cpsulas, mais seguras que as Snap-fit ou Lock-cap que apresentam bordos cnicos e a que se deu o nome de Coni-Snap.

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Distinguem-se quatro tipos de cpsulas moles que passamos a descrever:

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Cpsulas propriamente ditas De forma mais ou menos ovide, pesando aproximadamente l g o invlucro e o contedo, contm cerca de 0,5 g de substncia activa, slida ou lquida. A sua capacidade de cerca de 0,5 ml. Capsulinas So pequenas cpsulas moles, de forma no esfrica, que contm cerca de 0,2 a 0,25 g de princpios medicamentosos slidos ou lquidos. O invlucro contendo as substncias medicinais pesa, aproximadamente, 0,5 g. A sua capacidade de cerca de 0,25 ml. Prolas So pequenas cpsulas moles, de forma esfrica, que contm cerca de 0,20 a 0,25 g de substncias medicamentosas lquidas. A sua capacidade , aproximadamente, de 0,2 ml. Glbulos So grandes cpsulas moles contendo quantidades de princpios medicamentosos, slidos ou lquidos, superiores a 0,5 g. Em casos especiais fabricam-se cpsulas contendo l g, 2 g e mesmo 5 g de substncias medicinais (leo de rcino, leo de fgado de bacalhau, etc).

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Fig. 337. Vrios tipos de cpsulas moles

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919 As Figs. 337 e 338 reproduzem vrios tipos de cpsulas moles. A preparao dos invlucros das cpsulas moles executada por dois processos fundamentais: por imerso e por compresso.

Flg. 338. Vrios tipos de cpsulas moles 1) Preparao por imerso " ,. ' - . ;

A preparao por imerso baseia-se no processo de fabrico inicialmente exposto por MOTHES, em 1833. Este processo, que pode satisfazer s necessidades da pequena oficina, comporta quatro fases principais: preparao da massa de gelatina; preparao dos invlucros; enchimento dos receptculos; fecho das cpsulas.

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a) Preparao da massa de gelatina As paredes das cpsulas so constitudas por gelatina adicionada de gua e de glicerina ou outro emoliente adequado (sorbitol, propilenoglicol, polietilenoglicis). Estas substncias conferem elasticidade gelatina, devendo ser adicionadas numa quantidade criteriosamente estudada, pois que o seu excesso pode provocar o amolecimento da membrana, dada a avidez de gua por elas manifestada. So possveis diversas frmulas, indicandose na Tabela CVII algumas das mais utilizadas ('). Tabela CVII. Frmulas para preparao de gelatina glicerinada Peso em g Gelatina 20 23 20 24 glicerina 40 45 10 18 gua 20 n ,. 25 47 Referncia bibliogrfica Farmacopeia Belga (IV) Farmacopeia Holandesa Farmacopeia Francesa (1937) B.P.C, f)

Para a preparao da massa principia-se por macerar as folhas de gelatina (lavadas previamento com lcool e secas), durante cerca de doze horas, em gua. Ao fim desse tempo escorrem-se e mergulham-se na soluo de gua glicerinada. Aquece-se a banho--maria, em recipiente tapado, at que a gelatina se tenha dissolvido. Concentra-se ento a banho-maria, mas em recipiente aberto, at consistncia prpria (consistncia elstica). Se pretendermos corar os invlucros, ajunta-se massa, no momento da concentrao, o corante hidrossolvel desejado. Durante a concentrao procurar-se- homogeneizar a cor, por agitao cuidadosa, mas importante que se evite a formao de espuma. Sem deixar arrefecer (visto que o arrefecimento leva solidificao da gelatina glicerinada), elimina-se a espuma eventualmente formada, podendo passarse a soluo por um tamis de malha apertada. Interessa ainda que toda a operao decorra sem agitaes violentas, que levariam incorporao de bolhas de ar na soluo, as quais poderiam ficar retidas na massa que ir constituir os invlucros das cpsulas. Todas estas operaes que so, na aparncia, muito simples carecem de bastante prtica para que se obtenham invlucros perfeitos. No s o termo da concentrao que (') Esta massa de gelatina glicerinada no deve ser confundida com a gelatina glicerinada utilizada na preparao de supositrios (na F. P. IV a massa para supositrios contm gelatina glicerinada na proporo de 4:21). (2) A frmula citada no British Pharmaceutical Codex contm, ainda, 7 g de xarope comum e 6 g de mucilagem de goma arbica. ,

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originar a consistncia elstica pretendida, mas ainda as quantidades relativas de gelatina-glicerinagua desempenham um papel preponderante na qualidade do produto final. As solues gelatinosas obtidas solidificam ao arrefecerem, conseguindo-se uma massa que se pode usar imediatamente, ou ser guardada at ao momento do emprego. Para que a sua conservao seja mais perfeita, e uma vez que a gelatina constitui um bom meio de cultura para os microrganismos, aconselhvel adicionarem-se conservan-tes massa gelatinosa. Entre eles emprega-se o cido benzico, o benzoato de sdio a 0,5-1%, ou o p-hidroxibenzoato de metilo a 0,10,2%. b) Preparao dos invlucros Funde-se a massa de glicerina gelatinada numa cpsula larga, a uma temperatura compreendida entre 45-60C, e no lquido resultante mergulham-se, repetidas vezes, moldes com a forma dos invlucros desejados. Os moldes so constitudos por um corpo de alumnio ou de estanho, (mais raras vezes de cobre, por este metal ser facilmente oxidvel), o qual deve apresentar a forma esfrica ou ovide e o volume que se pretende conferir ao invlucro. Estes moldes esto, habitualmente, fixos num prato por meio de uma haste de 2-3 cm de comprimento, permitindo, assim, serem mergulhados simultaneamente na massa fundida. A superfcie dos moldes deve ser polida, estar perfeitamente limpa e torna-se necessria a sua lubrificao, para que a massa que lhes vai aderir se possa retirar facilmente. Os moldes untam-se, cuidadosamente, com produtos hidrfobos dotados de elevada viscosidade, como a parafina lquida, o leo de rcino, os silicones, etc. O excesso de lubrificante prejudicial, pois, no se misturando com a massa gelatinosa, pode ficar a sobrenad-la. A Fig. 339 representa um conjunto de moldes em forma de oliva, ligados ao respectivo prato. t , ..,. . .._,.

Fig. 339. Aparelhos para preparar cpsulas moles por imerso

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A preparao dos invlucros conduzida mergulhando os moldes na massa fundida durante alguns segundos, aps o que se retiram e se deixam escorrer. Repete-se esta operao vrias vezes, at que se tenha formado uma pelcula de espessura suficiente volta do molde. importante no deixar aquecer demasiadamente os moldes metlicos em cada imerso, pois a elevao da sua temperatura diminui a fixao da gelatina. Se o processo de formao da pelcula for demasiado demorado, importa, tambm, que se v compensando a perda de gua que vai sendo evaporada da massa gelatinosa. Aps vrias aplicaes, o molde fica revestido por uma camada de gelatina glice-rinada de espessura suficiente para poder funcionar como uma parede que retenha as substncias medicamentosas. Nessa altura retiram-se os invlucros por traco brusca, procurando-se no rebentar a pelcula. A operao deve executar-se com as mos envolvidas por finas luvas de borracha, sem esperar que a gelatina solidifique comple-tamente. c) Enchimento dos recipientes Obtidos os invlucros da forma e capacidade desejada, a operao imediata consiste no seu enchimento, que se efectua atravs da abertura de que ficam providos (ponto de encontro da haste metlica com o corpo do molde). O enchimento pode executarse com substncias lquidas, slidas ou pastosas. Em qualquer dos casos, as cpsulas assentam-se, pela extremidade oposta abertura, numa espcie de prancheta com orifcios, que se destinam a mante-las direitas. O enchimento com lquidos que no dissolvam as paredes gelatinosas, como os leos, os dioxolanos (') ou os polietilenoglicis, pode fazer-se por meio de pipetas ou de buretas. O acondicionamento de ps ou de produtos pastosos efectua-se adaptando pequenos funis abertura das cpsulas por onde se fazem transitar as substncias medicamentosas, mediante presso exercida com esptulas ou calcadores adequados. d) Fecho das cpsulas As cpsulas fecham-se por intermdio de uma gota da soluo de glicerina gelatinada que serviu para as preparar. Pode ainda fundir-se o que resta do seu colo com auxlio de uma esptula aquecida. Posteriormente, imergem-se as cpsulas, pelo ponto de colagem, num banho da mesma soluo gelatinada e retiram--se com cuidado. Aps o fecho, as cpsulas podem ser lavadas com lcool de 90 ou com ter, deixando-se depois secar espontaneamente. A fim de proteger as paredes das cpsulas moles da fixao da humidade atmosfrica, h quem aconselhe engordur-las, externamente, com parafina ou com silicones. Tal isolamento, porm, nunca deve ser feito com leo vegetal, pois de temer o seu ranamento, dada a grande superfcie de exposio apresentada. (') Os dioxolanos so obtidos por reaco entre a glicerina e as cetonas, em presena de substancias desidratantes. So miscveis com a gua, mas no dissolvem a gelatina.

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2) Preparao por compresso sem dvida este o processo mais divulgado para obter cpsulas moles. O mtodo inicial de VIEL tem sofrido muitas modificaes tendentes a conseguirem-se maiores rendimentos de produo. As cpsulas obtidas por compresso so preparadas com massas gelatinosas ligeiramente mais duras do que as que se empregam no processo de imerso. Algumas dessas massas contm acar e gomas na sua composio, como a inscrita no BPC, a que atrs fizemos referncia. O processo de preparao por compresso baseia-se no aprisionamento de quantidades estabelecidas de substncias medicamentosas slidas ou lquidas entre folhas de gelatina glicerinada que, depois, se soldam por compresso e se recortam. Os invlucros resultam, fundamentalmente, da soldadura ou colagem de dois hemi-receptculos gelatinosos que se unem no momento da compresso. Por esse facto, nas cpsulas preparadas por compresso oberva-se a existncia de uma linha de unio dos hemi-receptculos, a qual contorna toda a cpsula. Isto no sucede nas cpsulas preparadas por imerso. So, essencialmente, duas as variantes do mtodo de obteno de cpsulas pelo processo da compresso. A tcnica mais simples consiste no uso de um rapsulador constitudo por duas placas perfuradas, cuja forma e dimenses dos respectivos orifcios condiciona o formato e a capacidade das cpsulas. Uma das placas provida de uma espcie de goteira, que a circunda, a qual se destina a receber o excesso de medicamento quando se procede ao enchimento de um dos hemi-receptculos. Sobre essa placa, aquecida pelo vapor de gua, coloca-se uma folha de gelatina mole ('), a qual se adapta superfcie da placa e toma a forma dos alvolos daquela. Depositam-se,

Flg. 340. Capsulador (') Empregam-se folhas de gelatina que se preparam com uma mistura de cerca de 30% de gua, 30% de glicerina e 40% de gelatina. Essa massa fundida e vertida em placas metlicas, rectangulares, em camada de espessura desejada.

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ento, as substncias medicamentosas nas concavidades que correspondem s hemi--cpsulas. Se os frmacos so lquidos podero distribuir-se em quantidade exacta em cada receptculo, mediante o uso de uma pipeta. Podem ainda lanar-se, em excesso, sobre a folha de gelatina moldada, ficando retida a quantidade de lquido suficiente para encher cada cpsula e sendo o excesso recolhido na goteira do aparelho. Os compostos slidos so, preferentemente, distribudos em soluo ou suspenso oleosa, as quais, para efeitos de enchimento, funcionam como se se tratasse de um frmaco lquido. Numa placa semelhante e cujos alvolos correspondem aos da primeira, deposita-se uma segunda folha de gelatina que se submete aco do vapor de gua. Justapem-se, ento, as duas placas, tendo o cuidado de acertar os semi--invlucros gelatinosos e procede-se sua soldadura por compresso em prensa adequada. Aps a soldadura dos invlucros gelatinosos convm lavar, externamente, as cpsulas com lcool ou ter, utilizados isoladamente ou em mistura. A Fig. 340 representa um capsulador. O processo que acabmos de descrever e que foi largamente difundido, com algumas modificaes, por COLTON, s permite trabalhar em escala reduzida. Um mtodo mais aperfeioado o idealizado por SCHERER, em 1933, e que ainda hoje constitui o processo industrial mais correntemente utilizado para a preparao de cpsulas moles. Recorre a uma mquina, em que duas folhas de gelatina so obrigadas a passar em frente de duas matrizes cilndricas rotativas. Cada uma dessas matrizes tem uma seco dentada, cuja abertura corresponde ao molde do hemireceptculo da cpsula pretendida. No momento em que as duas folhas de gelatina passam pela matriz d-se a sua moldagem e ao mesmo tempo injectada a quantidade de Fig. 341. Mquina medicamento lquido, destinada a ficar aprisionada entre elas, e que Scherer constituir o contedo de cada cpsula. A soldagem dos hemireceptculos faz-se por compresso. A Fig. 341 representa uma mquina de SCHERER.

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O processo descrito s com algumas modificaes se pode aplicar preparao de cpsulas contendo medicamentos slidos. A mquina Arcogel (Laboratrio Lederle), que foi introduzida em 1948, tem um dispositivo de vazio, pelo qual a gelatina se molda com a forma da cpsula pretendida, tornando possvel a incluso de ps nos invlucros. A quantidade de p exac- - - lamente calculada e lanada entre os dois hemi-receptculos, antes da sua soldadura. Um ltimo processo de obteno de cpsulas moles considerado de origem holandesa. Para a sua execuo toraa-se necessrio dispor de um sistema em forma de funil provido de aberturas concntricas, no qual se deitam, simultaneamente, a substncia a capsular e a gelatina liquefeita. A gelatina que vai saindo do sistema, em virtude da fora da gravidade, toma a forma de um tubo, no interior do qual se encontram as substncias medicamentosas. Em razo da tenso superficial, o tubo de gelatina tende a originar gotas, mais ou menos esfricas, as quais se recebem num banho de parafina lquida arrefecida a 3-4C. Ao contactar com a parafina arrefecida, a gelatina comea a endurecer e a forma esfrica das cpsulas tende a aperfeioarse durante a progresso por elas efectuada no seio da parafina. As cpsulas so, seguidamente, desengorduradas e submetidas a uma desumidi-ficao numa cmara em que circula ar isento de humidade. O fundamento deste processo , portanto, muito simples, podendo conceber-se a preparao das cpsulas atravs da observao do esquema representado na Fig. 342. Fig. 342. Existem mquinas muito aperfeioadas para a produo deste tipo de Preparao de cpsulas. Entre elas citamos um modelo em que um dispositivo adequado cpsulas pelo mtodo comprime o tubo de gelatina, obrigando-o a destacar as gotas que vo constituir holands (esquema) as cpsulas e acelerando-se, assim, a sua produo. No mercado existem A folhas de gelatina mquinas capazes de dar uma produo horria de 30 000 cpsulas. B substncias Uma das caractersticas curiosas do processo a economia de gelatina que medicamentosas C proporciona, pois, ao contrrio do que sucede nos outros mtodos, no h formao de retalhos de gelatina. Por outro lado, relativamente fcil variar as dimenses das cpsulas, j que aquelas so principalmente condicionadas pela quantidade de matria-prima retida. Assim, regulando o fluxo dos componentes activos, podem obter-se cpsulas cujo contedo varia de 10 a 400 mg. A preciso de dosagem bastante aprecivel ( 1,5%), as cpsulas ficam com aspecto mais brilhante e so mais facilmente solveis do que as preparadas plos clssicos mtodos de compresso.

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A Tabela CVIII resume as caractersticas dos principais tipos de cpsulas gelatinosas, moles e duras, que correm no nosso mercado. Tabela CVIII. Caractersticas dos principais tipos de cpsulas gelatinosas Processo de Tipo' de cpsula Fabricao SoldaForma Esfrica Ovide Ovide com colo Esfrica Ovide Em forma de supositrio, etc. Esfrica Cilndrica, arredondada nos extremos Gelatina-gua, substncias aromatizantes. corantes, conservantes dura ' + Composio do invlucro

Cpsulas de gelatina mole, com diversos graus de elasticidade

Imerso

Compresso

Gelatina emoliente-gua, substncias aromatizantes, corantes, conservantes

Processo holands Cpsulas de gelatina dura Imerso

7.2.1.9.2.5. Cpsulas gastro-resistentes Por vezes necessria a preparao de cpsulas que resistam, sem alterao, aco do suco gstrico. Essas cpsulas devem, porm, desagregar-se rapidamente no suco intestinal, e por isso se diz que so gastro-resistentes e enterossolveis. So mltiplas as razes da preparao das cpsulas que satisfaam aos dois requisitos enunciados podendo sistematizar-se, do seguinte modo, a necessidade da sua obteno: O princpio activo no deve ser digerido nem degradado no estmago; A substncia medicamentosa irritante para a mucosa gstrica; O frmaco produz nuseas ou vmitos se actuar no estmago; Interessa que o princpio activo no sofra diluies antes de atingir o intestino; A substncia medicamentosa s deve produzir o seu efeito mximo no duodeno ou no jejuno. Na prtica, necessrio que os envolvimentos gastro-resistentes impeam o ataque da cpsula pelo suco gstrico durante a sua permanncia no estmago. Por outras

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palavras, interessa saber-se o tempo de trnsito das cpsulas no estmago, a fim de se protegerem adequadamente. Como j noutro ponto foi dito (ver Administrao por via gastro-intestinal), o tempo que um medicamento oral leva a atingir o intestino depende de inmeros factores, como a alimentao, o volume gstrico, etc. LARK-HOROVITZ e LENO demonstraram, com cloreto de sdio marcado, que ao fim de uma hora de ingesto aquela substncia ainda se mantinha no estmago. S decorridas cerca de duas horas o cloreto de sdio se dirigia para o piloro, transitando ento para o intestino delgado. HODGE e colaboradores fizeram ensaios semelhantes corn sulfato de brio, concluindo que o tempo mdio de permanncia no estmago era igual ou superior a duas horas. Em muitos doentes, porm, no se observam estas regras gerais, podendo citar-se numerosssimos casos em que mais demorada a permanncia dos medicamentos no estmago. Por todas estas razes necessrio que os envolvimentos gastro-resistentes proporcionem uma certa margem de segurana, e assim, a Farmacopeia Jugoslava obriga a que os revestimentos suportem seis horas de contacto com o suco gstrico sem alterao aprecivel. Para a D. A. B. 7." foram propostos perodos de duas e de trs horas. Entretanto, e atendendo aos casos gerais, pois s para eles se pode equacionar, com segurana, o problema, acordou-se em ser considerado suficiente o perodo de duas horas sem que haja desagregao das cpsulas no suco gstrico. , alis, este o limite estipulado pela Farmacopeia Portuguesa V na sua monografia sobre cpsulas ao tratar das cpsulas gastro-resistentes. O envolvimento das cpsulas para que se tornem gastro-resistentes pode ser efectuado por processos industrializados, idnticos aos que descrevemos na preparao das drageias. Uma vez que o mtodo e as substncias envolventes so essencialmente as mesmas, remetemos o leitor para o respectivo subcaptulo. H, porm, muitos envolvimentos que se praticam mais correntemente com as cpsulas do que com os comprimidos. Assim, o salol tem sido utilizado em revestimentos extemporneos de cpsulas gelatinosas, porquanto insolvel em meio cido e se dissolve a pH superior a 1. Os revestimentos com salol so, contudo, cristalinos e podem fendilhar-se facilmente, no garantindo uma eficaz proteco das cpsulas. O tratamento das paredes das cpsulas por agentes desnaturantes representa um dos mtodos h mais tempo utilizados para torn-las gastro-resistentes, tendo sido proposta a utilizao, para esse fim, do formol e de sais de ferro e de crmio. Na prtica, porm, apenas o processo que utiliza o formol se imps. A princpio, usavam-se solues de formaldedo bastante concentradas ('), mas reconheceu-se que essa tcnica originava um endurecimento ulterior dos invlucros gelatinosos, de que resultava que os (') O processo da foimilao da gelatina foi usado peta primeira vez por HAUSMANN, em 1885, tendo sido aperfeioado doze anos mais tarde por aquele investigador e por WEYI.AND. O mtodo primitivo consistia no tratamento da gelatina por uma soluo de aldedo frmico a 18%, durante dezoito minutos.

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respectivos tempos de desagregao eram inconstantes e, por vezes, muito elevados. Por esse motivo, utilizam-se solues de formol menos concentradas, geralmente solues alcolicas a 1-5%. de notar, porm, que a imerso das cpsulas vazias na soluo de formol susceptvel de deform-las, sobretudo quando a soluo aquosa, resultando certas dificuldades no seu enchimento e acondicionamento com mquinas automticas que, como se compreende, s trabalham convenientemente quando os invlucros se apresentam perfeitamente moldados. Ensaios realizados no Laboratrio de Tecnologia Farmacutica da nossa Faculdade mostraram que possvel tomar gastro-resistentes as cpsulas gelatinosas mergulhadas, durante 24 horas, em soluo alcolica de formol a 5%. Todavia, para que este tratamento seja eficaz necessrio secar as cpsulas previamente na estufa, a 5()C, durante 15 dias, e soldar a linha de unio dos hemi-receptculos com soluo alcolica de goma-laca. A fim de eliminar as deformaes motivadas pela imerso das cpsulas de gelatina em solues de formol, BOYMOND e colaboradores propuseram o seu tratamento, em ambiente fechado, com formol gasoso, temperatura de 20C e 65% de humidade relativa. Experincias por ns realizadas levaram-nos concluso que os vapores de formol, actuando durante 48 horas numa atmosfera contendo 72% de humidade relativa, originam, de facto, cpsulas que apenas se desagregam no suco gstrico ao fim de 2 horas. Todavia, deve notar-se que, embora as paredes dessas cpsulas se mantivessem intactas, se verificou que o corante nelas encerrado era cedido mesmo pelas cpsulas fechando sob presso, o que contradiz as observaes de outros autores. Entretanto, e semelhana do que acontece com os comprimidos, tambm as cpsulas podem tomar-se gastro-resistentes se forem recobertas por uma camada de certos vernizes. Este processo temse desenvolvido bastante no s devido ao aperfeioamento de novos materiais, como tambm ao desenvolvimento de tcnicas para a sua aplicao, como o sistema de pulverizao airless, os aparelhos de WURSTER, STEIN-BERG e PELLEGRINI. Daremos, seguidamente, algumas frmulas de vernizes gastro-resistentes e enterossolveis, os quais j deram as suas provas. MNZEL, Buem e SCHULTZ indicam as seguintes frmulas para o revestimento de comprimidos, que so tambm aconselhveis para o tratamento das cpsulas gelatinosas: Verniz celulsico I v ,. ,;, .-,,;, ;..;:,., *: -,,. -

Acetoftalato de celulose (verniz).............................. 27 partes Triacetina (triacetato de glicerina, plastificante) .... 6 Metanol l ...................................... 30 ' . ' . . ~, e- f (Solventes) Clorofrmio J ...................................... 237 *

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Verniz celulsico II t; '! 12 partes 3 67,5 67,5 >

'

. :

Acetoftalato de celulose (verniz).............................. Ftalato de etilo (plastificante) .................................. Acetato de etilo l ................................ Isopropanol j (Solventes) ................................

KLUI recomenda a utilizao de misturas de acetoftalato de celulose e acetoftalato de polivinilo com derivados de cidos gordos de elevado peso molecular e ROTHGANG, por seu turno, props o emprego das seguintes solues de vernizes:

. : . :: ;::.>".{'.-. f ""-i.Ji ,&|-1k Eudragit L ou S (').................................................. 1,0 partes lcool isoproplico .................................................... 2,0 / Ftalato de butilo ou leo de rcino ........................ 0,01 Eudragit L ou S ........................................................ lcool isoproplico .................................................... lcool butlico............................................................ Monoestearato de polioxietileno sorbitol ................ 1,0 partes 2,0 0,1 . *<} ^ 0,01

, .,

Estas solues podem ser aplicadas com uma pistola Optima-E com uma presso de 0,5-1 atmosfera, tratando-se, de cada vez, uma carga correspondente a 500-1000 g de cpsulas, que podem ser colocadas numa bacia de drageificao ERWEKA. A aplicao do verniz deve fazer-se descontinuamente, de modo a que o verniz possa secar medida que vai sendo aplicado. Experincias por ns realizadas mostraram que o acetoftalato de celulose cons titui, de facto, um revestimento adequado para a obteno de cpsulas de gelatina gastro-resistentes e enterossolveis. A soluo de acetoftalato que se mostrou mais aconselhvel para o fim em vista constituda por 8 partes daquela substncia, 4 partes de ftalato de etilo e 88 partes de acetona. As cpsulas foram imergidas quatro vezes nessa soluo, procedendo-se respectiva secagem, em corrente de ar quente, entre a aplicao de cada duas camadas sucessivas. As cpsulas assim tratadas apre sentam excelente aspecto, no se diferenciando facilmente das no submetidas a este tratamento. . . . .. . . .

Veja-se drageias (pg. 800).

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Tambm a goma-laca pode ser usada como revestimento gastro-resistente de cpsulas gelatinosas, utilizando-se uma soluo alcolica a 5% contendo 1% de leo de rcino, a qual atomizada sobre as cpsulas.

7.2.1.9.2.6. Outros tipos de cpsulas Alm da gelatina tm sido utilizadas outras substncias na fabricao dos invlucros capsulares. e DUPONT propuseram, em tempos, o emprego do glten para preparar cpsulas duras, tendo designado a forma medicamentosa assim obtida pelo nome de glutubos. Essas cpsulas destinavam-se administrao oral de produtos slidos ou lquidos que exercessem efeito irritativo na mucosa gstrica, uma vez que s se desagregavam no intestino. Semelhantes so as cpsulas preparadas com zena (protena extrada do milho Zea mays com o peso molecular de cerca de 38 000), cujo emprego foi proposto por PIPHER ('). A sua preparao pode descrever-se, em linhas gerais, do seguinte modo: a 100 g de zena, misturada a temperatura inferior a 40C com 25-65 g de gua, adiciona-se uma mistura constituda por 10-50 g de um plastifcante atxico e fixo; aquece-se a mistura, muito lentamente, at uma temperatura ligeiramente inferior do ponto de ebulio do constituinte mais voltil, formando-se, assim, uma pasta homognea que se molda em folha de espessura adequada, a qual serve para preparar os receptculos capsulares. A zena solvel em diversos dissolventes primrios que apresentem funes -OU, -NH2 -CONH1 e -COOU. Entre eles citamos o metanol, os glicis e os lcoois furfurlicos. Como plastificantes podem ser utilizados diversos cidos gordos, como o lurico, o merstico, o palmtico e o esterico. Alm do glten e da zena, tem sido proposta, embora sem grande sucesso, a metilcelulose como material para preparar invlucros, os quais servem para a fabricao de cpsulas oficinais na GrBretanha.
DARRASE

(') Patente U.S., n." 2846353. A zena algumas vezes tomada como sinnimo de glten. Na verdade, a zena obtida por extraco do glten com lcool isoproplico a 85%, sendo o extracto obtido esgotado pelo hexano e precipitado pela gua.

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7.2.1.9.2.6.1. Microencapsulao ..,.,-. Entre as variedades de cpsulas medicinais no queremos esquecer as microcpsulas a que actualmente tanto se recorre no s com a finalidade de proteger os frmacos ou minimizar as suas incompatibilidades, mas tambm para os libertar em determinadas condies que podem importar para a sua disponibilidade biolgica con-seguindo-se aces, por exemplo, mais prolongadas. A microencapsulao , pois, um mtodo de envolvimento de pequenas entidades (partculas slidas, gotculas, disperses) por intermdio de revestimentos individuais que libertam o frmaco em funo da humidade, pH, foras fsicas ou por outros processos, tudo dependendo da natureza e espessura da parede envolvente. Em regra, as microcpsulas tm dimenses de cerca de 200 |i, podendo algumas ser bem mais pequenas e outras atingirem at 5000 [. A sua utilizao prtica iniciou--se, de acordo com Luzzi, em 1957, mas de 1970 para c que o seu interesse se tornou muito aparente. A microencapsulao pode conseguir-se por diversas tcnicas, algumas baseadas em processos qumicos que envolvem modificaes ou mudanas de fase; outras so mecnicas e carecem de equipamentos sofisticados a fim de produzir a modificao fsica necessria. Entre os mtodos mais correntemente aplicados em Farmcia figuram operaes qumicas baseadas na separao de fases ou coacervao. O termo coacervao tem sido empregado em qumica coloidal para descrever a separao de um precipitado lquido ou fase, quando se adicionam, em determinadas condies, solues de dois colides lifilos. o que sucede quando se juntam solues de goma arbica (aninica) com solues de gelatina carregada positivamente, o que acontece a pH menor que 4,7 (ver Emulses). Por extenso, este termo tem sido usado no s para o caso de existirem dois ou mais colides (coacervao complexa), situao semelhante da qumica coloidal, mas tambm para os sistemas em que se produzem gotculas com apenas um colide (coacervao simples). Neste ltimo tipo de coacervao o colide lifilo, que se encontra no seio da gua, adicionado de uma substncia que possua fortes propriedades hidrfilas, como o lcool, ou o sulfato de sdio. Formam-se, assim, duas fases, uma bastante rica em gotculas coloidais e outra pobre nessas mesmas gotculas. Se estiverem presentes os ncleos a encapsular, originam-se as microcpsulas que vo depositando. Este processo tem sido empregado no s com a gelatina, mas com outras substncias coloidais como o acetoftalato de celulose. JANSON e WAGNER, MERKLE e SPEISER e PTNHO et ai. utilizaram este composto por coacervao simples, empregando o sulfato de sdio como desidratante que conduzia separao das fases. Em linhas gerais, o diagrama de fabricao utilizado para obter microcpsulas de fenacetina o seguinte:

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Suspenso de fenacetina numa soluo aquosa de acetoftalato em tampo de fosfato de pH 7,3

" .->' \ 60C . '.v:-M i 4- Soluo de sulfato de sdio 5C \-v Separao das microcpsulas + HOOCCH, a -i2 "6 Fixao das paredes das microcpsulas 5C Lavagem com H?O .

Secagem

PHARES e SPERANDIO procederam microencapsulao de vrios analgsicos utilizando gelatina e lcool ou sulfato de sdio. No que diz respeito coacervaco complexa, h mais elementos, visto ser conhecida h tambm mais tempo. Procurando esquematizar a microencapsulao de um leo por intermdio da goma arbica e gelatina, podemos apresentar este diagrama, retirado de um trabalho de Luzzi:

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Goma dissolvida em H2

Emulsificao

Soluo de gelatina de pele de porco pH = 8

-> Mistura

Ajustar pH a 4,5 Juntar formaldedo l Ajustar pH a 9-10

Recolha das microcpsuias

Pelo que se v, o processo descrito baseia-se na incompatibilidade gelatina--goma arbica a baixo valor de pH. O formaldedo destina-se a endurecer as paredes das cpsulas, pois reage com os grupos NH2 da gelatina RN = CH2). (RNH2 + O = CH2

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Na Fig. 343 est representada esquematicamente uma instalao para a produo de microcpsulas.

Fig. 343. Esquema para microencapsulao Tcnica utilizada por National Cash Register Co. 7.2.1.9.2.7. Incompatibilidades Pode dizer-se que so de dois tipos principais as incompatibilidades observadas na preparao das cpsulas: 1) as que resultam da aco dos constituintes sobre o invlucro gelatinoso; 2) as que se devem aco dos constituintes entre si. Entre as aces dos constituintes sobre os invlucros gelatinosos podemos citar a dissoluo da gelatina operada plos lquidos acondicionados nos receptculos, a infiltrao e a difuso dos princpios medicamentosos nas paredes das cpsulas, etc. Deste modo, os lquidos aquosos, como as solues hidro-alcolicas, no devem ser acondicionados em receptculos gelatinosos, cujas paredes acabam por dissolver-se neles total ou parcialmente. Certas substncias, como o guaiacol, difundemse na gelatina, podendo impregn-la em larga medida. Este fenmeno tem sido apreciado aps alguns meses de fabricao das cpsulas e foi referido por DARQUENNES. Outros compostos, como a hexilresorcina e o anidrido arsenioso, tm sido tambm encontrados nas paredes das cpsulas moles algum tempo depois da sua preparao. Estes acidentes, que podem ter

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uma importncia relativa em cpsulas de preparao extempornea, ganham especial interesse com o tempo de armazenagem, podendo as cpsulas tornarem-se imprprias para consumo, quer pelo cheiro que apresentam, quer plos fenmenos irritativos que provocam. Por outro lado, sendo, geralmente, o contedo das cpsulas que apreciado por dosagem, necessrio levar este factor em considerao a fim de que os resultados do ensaio no sejam falseados. A gua residual existente nos invlucros pode tambm ser absorvida pelas substncias higroscpicas eventualmente contidas nas cpsulas, sendo este fenmeno mais aparente com as cpsulas duras que contenham compostos vidos de gua. J com as cpsulas moles, cujo contedo seja constitudo por produtos medicinais em suspenso oleosa, menos de temer o citado risco, dada a caracterstica hidrofobia dos leos. Entretanto, no julguemos que as solues medicamentosas, cuja fase lquida um leo, no esto sujeitas a alteraes pela humidade: as vitaminas A e D, quando dissolvidas em leos vegetais ou animais, podem alterar-se devido cedncia de gua dos invlucros gelatinosos onde se encontram acondicionadas. As aces das substncias medicinais sobre as paredes das cpsulas so largamente influenciadas pelas condies de armazenagem (temperatura, grau de humidade, etc.), devendo ser lembrado que j a temperatura de 40C torna friveis os invlucros das cpsulas duras e deforma os das cpsulas moles. O extracto de fel de boi um dos produtos tipicamente higroscpico que, segundo LEUPIN, aumenta de peso, mesmo numa atmosfera contendo 20% de humidade relativa (absoro de 3% de gua). Quando a humidade relativa de 40%, a taxa de gua fixada de 6%, e num ambiente saturado de vapor de gua o referido extracto chega a absorver 120% de humidade. A glucose mantm-se sem alterao at 60% de humidade relativa, mas com 80% de humidade a fixao de gua pode atingir 10%. O lactato de sdio e a ureia chegam a absorver, respectivamente, 220% e 150% de humidade. Quanto interaco dos frmacos acondicionados em receptculos gelatinosos so de considerar as incompatibilidades resultantes das respectivas associaes, independentemente dos invlucros. Os problemas fundamentais so, portanto, os que se observam com os ps, para cujo subcaptulo remetemos o leitor. A USP XVII, nalguns casos de flagrante incompatibilidade, cuja resoluo se afigure difcil, sugere que se acondicione uma das substncias reactivas numa pequena cpsula que, por seu turno, se inclui numa cpsula maior que conter tambm a segunda substncia reagente. Em regra, as principais incompatibilidades so devidas formao de misturas eutticas ou de misturas coradas. Os compostos volteis sero absorvidos em drogas inertes e os lquidos que dissolvem a gelatina devero ser concentrados secura e o resduo obtido disperso num leo, que se acondicionar nos respectivos receptculos.

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7.2.1.9.2.8. Ensaio das cpsulas

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H um certo nmero de verificaes que sempre se devem efectuar nas cpsulas gelatinosas, designadamente, o peso, o tempo de desagregao e a humidade. Em casos especiais convir executar outros ensaios como a pesquisa de arsnio na gelatina, a avaliao das cinzas e a identificao do corante utilizado. Na indstria farmacutica, ao lado destas determinaes prprias da forma medicamentosa, deve ainda proceder-se caracterizao e dosagem dos princpios activos. Estes ltimos ensaios so, como se compreende, variveis de frmula para frmula, saindo, por isso, do mbito deste livro de ndole exclusivamente galnica. 1) Peso No se encontram muitos estudos que digam respeito s exigncias de exactido do peso dos ps, lquidos ou substncias pastosas acondicionados em receptculos gelatinosos. Vimos j que a exactido do peso de produto medicamentoso depende, em larga medida, do processo de enchimento adoptado e tambm da natureza do produto a acondicionar. Assim, para as cpsulas duras contendo ps, o afastamento entre o peso mdio e o peso pretendido depende da forma cristalina do p e maior nos processos de enchimento manual do que nos sistemas mecanizados. Para as cpsulas moles a exactido depender do tipo de cpsula fabricada (imerso, compresso nas suas diferentes formas e processo holands), da natureza slida ou lquida do produto, da viscosidade e polaridade do lquido, etc. Nestas circunstncias, compreende-se o critrio adoptado por SANDEU, que admite uma tolerncia de 7,5%. Se bem que os mtodos de enchimento que actualmente se podem utilizar proporcionem variaes de peso inferiores s assinaladas, mesmo para substncias de difcil manipulao, acontece que nem sempre so respeitadas as exigncias oficiais, aparecendo cpsulas que no satisfazem s condies enunciadas. SUNE e PERIS referem os resultados de uma prospeco conduzida nesse sentido, observando que algumas preparaes industrializadas em Espanha apresentavam afastamentos superiores aos tolerados pelas USP XVI e BPh (1958). A idnticas concluses chegou STOCH que estudou vrios produtos especializados existentes no mercado britnico. A tcnica seguida pela maioria das farmacopeias para apreciar a variao de peso consiste em pesar em conjunto e individualmente um nmero de cpsulas igual ou superior a 10. Determina-se, assim, o peso mdio e verifica-se se os afastamentos encontrados se enquadram em limites previamente estabelecidos. Em regra, so mais elevadas as tolerncias percentuais concedidas para as cpsulas menos pesadas. O nmero de cpsulas ensaiado deveria estar relacionado com o peso, sendo maior para as cpsulas que contivessem menor quantidade de princpios medicamentosos. Entretanto, as diversas farmacopeias indicam sempre que se proceda sobre o mesmo nmero de unidades, de modo a tornar mais acessvel o ensaio.

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Em geral, pesa-se o contedo com o invlucro, descontando-se, depois, o peso deste ltimo. Esta operao relativamente fcil de executar sempre que os receptculos gelatinosos contenham ps, granulados ou microdrageias. J a remoo de lquidos ou de substncias pastosas pode, porm, apresentar dificuldades de ordem tcnica, obrigando lavagem dos invlucros com lquidos que no os ataquem (ter, etanol absoluto, etc.) e sua subsequente secagem no vazio fosfrico. A BPh (1963) manda pesar uma cpsula, remover o contedo e pesar os dois hemi-invlucros (cpsulas duras); a diferena entre os pesos representa o peso de contedo medicamentoso. Repetese a operao com mais 19 cpsulas, calculando-se o peso mdio das 20 cpsulas ensaiadas. O peso do contedo de cada cpsula no deve diferir do peso mdio em mais de 10%, tolerando-se que duas cpsulas apresentem desvios at 20%. A Farmacopeia Francesa ensaia apenas 10 cpsulas, indicando que o seu peso mdio deve estar compreendido entre 15% do peso terico se este for inferior a 250 mg, e entre 10% do peso terico caso este seja superior a 250 mg. Na Tabela CIX indicamos, em linhas gerais, o modo de proceder adoptado por algumas farmacopeias, bem como as tolerncias de desvio de peso por elas consentido. Julgamos til institurem-se limites de afastamento mdio e individual, tal como estabelecem as Farmacopeias Britnica, Norte-Americana e Dinamarquesa. Efectivamente, expressando a tolerncia apenas em relao ao peso mdio, os desvios indiviTabela CIX. Processos e tolerncias oficializados para apreciao do peso de cpsulas gelatinosas Tipo Contedo Afastamento permitido Farmacopeia Britnica (1988) Dinamarquesa (1948) Francesa (1965) ' " '"-'' Helvtica VII (1987) Norte-Americana XXII Portuguesa de cpsulas duras duras moles duras moles '"'" ' " '""' duras moles duras das cpsulas slido slido lquido slido lquido
r

N." de cpsulas examinado 20 20 20 10 10

em relao ao peso terico ou ao peso mdio 7,5% cap. peso > 300 mg 10% cap. peso < 300 mg 18 cpsulas10% 2 cpsulas+20% Peso terico A<peso mdio+x =x15%, se /l<250mg =x10%, se j4>250mg 7,5% cap. peso>300mg 10% cap. peso<300mg 85-115% do valor mdio 27 cpsulas 85-115% do valor mdio 7,5% cap. peso>300mg 10% cap. peso<300mg

. . ^. -'':':.. ' slido lquido slido

20 20 1. ensaio: 10 2. ensaio: 20 20 20

duras moles

slido lquido

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duais podem afastar-se dos desejados e, apesar disso, as cpsulas sero toleradas. Este mtodo de verificao que , alis, o do Codex, parece-nos menos exacto do que o adoptado pela BPh e USP. O ensaio de uniformidade de massa inscrito na Farmacopeia Portuguesa V deter mina a seguinte tcnica: Pese uma cpsula cheia, sem perder quaisquer fragmentos do invlucro, abra a cpsula e extraia o seu contedo to completamente quanto possvel. No caso de cpsulas de invlucro mole, lave este com ter ou com outro solvente apropriado e deixe-o exposto ao ar livre at ao desaparecimento do cheiro do solvente. Pese o invlucro e calcule a massa do contedo. Repita a operao em mais 19 cpsulas. Determina tambm que no mais do que 2 das 20 unidades ensaiadas podero diferir da massa mdia encontrada em percentagem superior a 10% para cpsulas com menos de 300 mg e a 7,5% para cpsulas com mais de 300 mg de massa mdia e que em nenhum caso poder a diferena exceder o dobro dessa percen tagem. ' Alm deste ensaio, a Farmacopeia Portuguesa V inscreve tambm um ensaio de uniformidade de teor. De qualquer modo, somos do parecer que tolerncias da ordem de 5% para a mdia e de 10% quando consideradas as cpsulas individualmente, so suficientemente amplas, podendo servir tanto para as cpsulas cheias mo, como por sistemas mecanizados. FRANQUESA GRANER, tendo em ateno as consideraes deixadas expressas, aconselha o seguinte ensaio: Pesar individualmente 10 cpsulas; esvazi-las e pesar individualmente as cpsuls vazias; por diferena obtm-se os pesos individuais dos contedos; nenhum deles deve afastar-se 10% do peso terico e a sua mdia deve estar compreendida entre 5% do valor terico. 2) Tempo de dissoluo ou de desagregao A desagregao das cpsulas de gelatina processa-se em duas fases distintas. Na primeira o invlucro dissolve-se parcialmente no seu ponto mais frgil e liberta o contedo da cpsula. Num segundo tempo opera-se a dissoluo dos receptculos gelatinosos. Se bem que a gelatina se dissolva fcil e rapidamente no suco gstrico, conveniente estipular um prazo de tempo mximo, dentro do qual o contedo medicamentoso das cpsulas seja libertado, ficando apto para desempenhar a aco farmacolgica desejada. Chama-se a este perodo tempo de desagregao das cpsulas, o qual pode ser avaliado por simples imerso daquelas em gua destilada, mantida a cerca de 37C. Tm sido propostos alguns aparelhos destinados a facilitarem a apreciao do tempo de desagregao das cpsulas, tornando-se til dispor de um sistema que obrigue as cpsulas a manterem-se mergulhadas na gua at dissoluo dos seus invlucros. Uma improvisao que d bons resultados prticos consiste em coloc-las num copo onde se encontra a gua aquecida a 37C, obrigando-as a imergir por intermdio de uma rede que se ajusta superfcie do lquido. Interessa tambm que se agite regularmente o

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lquido de desagregao, durante o ensaio. Compreende-se ainda que vantajoso proceder ao ensaio usando, simultaneamente, vrias cpsulas. CzETSCH-LiNDENWALD props um aparelho muito simples, constitudo por um tubo de vidro fechado nas duas extremidades, o qual apresenta um estrangulamento central onde so colocadas as cpsulas a analisar. Do mesmo modo, podem servir para esta determinao os aparelhos que citmos a propsito dos comprimidos, como o de ERWEKA ou o sistema preconizado na Farmacopeia Portuguesa V. Das farmacopeias que consultmos, apenas a Helvtica VI e D.A.B. 7." propem o emprego de solues clordricas de pepsina, em lugar de gua destilada. Como se viu a propsito dos comprimidos, indiferente proceder de uma ou de outra forma. O perodo de tempo considerado como limite para a desagregao ou dissoluo tambm varivel de farmacopeia para farmacopeia, indo desde 6 minutos at 30 minutos. Na Tabela CX indicamos as tcnicas de controlo e os tempos de desagregao estabelecidos em algumas das actuais farmacopeias. Tabela CX. Tcnicas de controlo de tempos de desagregao oficializadas por algumas farmacopeias Limite do tempo de Farmacopeia Britnica (1988) Dinamarquesa (1948) Francesa (1987) Helvtica VII (1987) Portuguesa V Lquido de ensaio gua gua gua Varivel de frmula para frmula gua Temperatura 36-38C 38-40C 370,5"C 36-38-C 36-38-C desagregao ou de dissoluo At dissoluo 10 minutos (libertao do contedo) 30 minutos (dissoluo do contedo) Varivel de frmula para frmula 30 minutos (libertao do contedo)

A apreciao dos tempos de desagregao das cpsulas que apresentem revestimentos gastroresistentes conduzida em moldes semelhantes aos que indicmos. Interessa aqui, porm, avaliar-se a resistncia apresentada em relao ao suco gstrico, determinando-se o tempo de desagregao em suco entrico. Nestas circunstncias, as cpsulas sero mergulhadas em cido clordrico O, l N ou numa soluo clordrica de pepsina, mantida a cerca de 37C, no se devendo dissolver total ou parcialmente, aps uma agitao prolongada. Em regra, aceita-se que resistam duas horas nas condies assina-

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Aps o citado ensaio, as cpsulas devem romper e ceder os seus princpios activos num perodo de tempo inferior a 60 minutos quando mergulhadas numa soluo tampo de pH 6,8, de soluo de pancreatina alcalina ou um suco entrico artificial, aquecido mesma temperatura. Algumas farmacopeias preconizam maiores perodos de desagregao (l hora e 30 minutos, 2 horas). A Tabela CX indica, em resumo, as tcnicas de controlo de algumas farmacopeias e os tempos de desagregao para as cpsulas gelatinosas resistentes aco do suco gstrico. . . .. ......., -, Tabela CXI. Tcnicas de controlo e tempos de desagregao oficializados para cpsulas gastro-resistentes Resistncia ao Temperatura 36-38C cido clordrico 0,1 N ou ao suco gstrico artificial 2 horas 1 hora 2 horas 1 hora Tempo de desagregao em soluo de pH 6,8 ou em suco entrico artificial 1 hora 2 horas 3/4 de hora 2 horas+eventual limitao de tempo na monografia 1 hora Tampo de fosfatos de pH 6,8 Soluo de pancreatina com KH2PO4 e NaOH Tampo de fosfatos de pH 6,8 Soluo entrica artificial Tampo de fosfatos de pH 6,8

Farmacopeia Britnica

(1988) Francesa 370,5C (1987) Helvtica VII 37C (1987) Norte-Americana 372"C XXII Portuguesa V 36-38-C

2 horas

Ao lado dos ensaios de desagregao de lembrar a realizao de testes de dissoluo que devem ser aplicados quando os princpios activos contidos nos invlucros so pouco solveis na gua. O clorodiazepxido, a indometacina, o sulfato de quinidina e outras substncias so submetidas a estes ensaios quando dispensadas sob a forma de cpsulas. A avaliao feita de modo idntico ao que indicmos para os comprimidos, tudo levando a crer que a dissoluo dos princpios activos se processa em condies semelhantes s apontadas quando aqueles so constitudos por gros pouco porosos obtidos por granulao a hmido. Esta assero particularmente vlida se as cpsulas contm excipientes hidrfobos como o talco ou o estearato de magnsio, penetrando lentamente o lquido de dissoluo de acordo com a cintica atrs mencionada. As farmacopeias no especificam as condies de controlo das cpsulas de gelatina destinadas ao uso rectal ou vaginal. Ora, tanto a cavidade rectal como a vaginal apre-

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sentam muito menos quantidade de lquido do que a que se encontra no tracto gastro-intestinal. Por outro lado, o pH das secrees rectal ou vaginal apreciavelmente mais elevado do que o do suco gstrico. No recto (comprimento de 12-15 cm e dimetro de 5-6 cm) o pH est compreendido entre 7,3-7,6, podendo variar, em determinadas circunstncias, entre 4,6 e 8,8. A secreo vaginal tem pH de cerca de 4,5, podendo variar, mesmo em condies normais, entre 3,9 e 6,3. Os ensaios in vivo revelam que as cpsulas de gelatina para uso rectal libertam o seu contedo em, aproximadamente, 27 minutos, e as de uso vaginal em 5-8 minutos. Do ponto de vista prtico podemos, portanto, considerar aplicveis s cpsulas rectais e vaginais os ensaios executados com as cpsulas de uso oral, sendo vlidos os tempos de desagregao ento estipulados. 3) gua Para determinar o teor de gua existente nos invlucros das cpsulas de gelatina podem ser utilizados trs mtodos fundamentais: Aquecimento na estufa at peso constante; Mtodo de KARL-FISCHER; Mtodo de destilao azeotrpica com xileno ou tolueno. Qualquer destes mtodos foi descrito a propsito de ensaios efectuados com os ps, razo por que nos dispensamos de os transcrever de novo (ver pg. 631). Lembramos que o teor de gua residual das cpsulas de gelatina mole de 8-10% e o das cpsulas de gelatina dura de 14-16%. KUHN, utilizando o mtodo de KARL-FiscHER, encontrou, para este ltimo tipo de cpsulas, o valor mdio de 16,73%. 7.2.1.9.2.9. Acondicionamento das cpsulas A escolha judiciosa de embalagens para cpsulas deve ter em ateno a regio onde o produto consumido, cujo clima influi na estabilidade do mesmo, e a sensibilidade relativa da preparao. So especialmente de temer os climas hmidos e quentes, devendo ser acondicionadas de tal modo que sejam pouco ou nada influenciadas pelas condies deletrias de conservao as cpsulas que se destinem a essas regies. Por meio de ensaios conduzidos com cpsulas cheias de gele de slica, cuja variao de peso se aprecia, foram estudados vrios tipos de embalagem, tendo-se chegado concluso de que os recipientes constitudos por vidro, polietileno (politeno) ou por alumnio se poderiam considerar eficientes, desde que ficassem hermeticamente fechados. J o polistireno (polystyrol) no se revela eficaz, deixando passar gua atravs

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das suas paredes (4 mg de gua por semana e por cpsula, quando as embalagens so expostas numa atmosfera de humidade relativa elevada). Do que se disse compreende-se que se prefira proceder ao acondicionamento das cpsulas em frascos de vidro, de alumnio ou de polietileno. Quanto a ns, consideramos preferveis os dois primeiros processos de embalagem, que devem apresentar tampas de enroscar e cintas plsticas adicionais, a fim de garantir a estanquicidade dos recipientes. Os frascos de polietileno, se bem que satisfaam na maioria dos casos, podem apresentar maior permeabilidade ao vapor de gua. Em muitos casos, inclui-se no recipiente onde se acondicionam as cpsulas pequenos exsicadores contendo gele de slica, os quais exercem o seu efeito fixador da humidade, principalmente aps a abertura dos repicientes. A Fig. 343-A representa um dos tipos de exsicador mais utilizado, o qual est incorporado na rolha do frasco onde se acondicionam as cpsulas.

Ffg. 343-A. Frasco contendo cpsulas e respectiva tampa com sistema exsicador Actualmente, inmeras frmulas de cpsulas so acondicionadas em embalagens tipo blister, em tudo idnticas s usadas para os comprimidos ou, at, em fita ter-mocolada de alumnio ou de material plstico. Por ltimo, interessa ainda considerar, durante o acondicionamento, a atmosfera da sala onde aquele efectuado. importante que a temperatura e o grau de humidade sejam regulados de acordo com a sensibilidade dos princpios medicamentosos. Assim, por exemplo, na preparao e acondicionamento de cpsulas contendo cloridrato de betana e pepsina deve ter-se o cuidado de evitar a presena de humidade (salas mantidas a 20-25"C com uma humidade relativa no superior a 40%), que seria rapidamente absorvida pelas substncias medicamentosas.

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7.2.1.9.2.10. Formulrio das cpsulas Embora fossem relativamente poucas as frmulas inscritas nas farmacopeias sob a forma de cpsulas de gelatina h alguns anos atrs, esta preparao farmacutica tem vindo a adquirir, progressivamente, grande prestgio, sendo muito numerosos os produtos especializados que assim se dispensam bem como as frmulas inscritas nas farmacopeias (') Como em casos anlogos, indicaremos algumas frmulas de cpsulas, mencionando as particularidades que nos parecem de maior interesse para a sua preparao. l,. . Sulfatiazol ................................................ Ftalilsulfatiazol ........................................ Sulfaguanidina.......................................... cido ascrbico ...................................... Menadiona................................................ ' ' ''' 0,165 0,165 0,165 0,050 0,005 g ", " :! . ''-

Faa uma cpsula e mais onze iguais

I.IM.J-.-] fi.< i

Trata-se de uma frmula usada como anti-sptico intestinal, constituda pela associao de trs sulfamidas com vitaminas C e K3. Podem usar-se cpsulas duras n. 00, completando-se o seu enchimento com lactose (aco dilueme e protectora da oxidao da vitamina C), eventualmente associada a 1% de estearato de magnsio. n Menadiona................................................ Bitartarato de colina .............................. 0,25 g 0,25

Numa cpsula e mais nove iguais O sal de colina muito higroscpico, devendo associar-se-lhe uma substncia absorvente da humidade. Pode utilizar-se o p de alcauz, numa quantidade de 0,15 g por cpsula, acondicionando-se a mistura em cpsulas duras n. 00. (') A BPh (1963), a USP XVII e a F. I. VII (1%5) inscrevem, respectivamente, 16, 22 e 5 monografias de cpsulas enquanto que a BPh de 1988 e USP XXII inscrevem, respectivamente, 58 e 203.

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v s 0,45 g 0,05

cido acetilsaliclico ................................ Cafena ......................................................

uma medicao analgsica e antipirtica, cuja preparao no oferece dificuldades. Podem usar-se cpsulas duras n." O, visto que a quantidade discriminada de aspirina enche praticamente cada receptculo desse nmero. IV Vitamina A ................................ 5000 Unidades Internacionais Vitamina D2 .............................. 2000 Numa cpsula e mais 19 iguais Para preparar cpsulas duras pode usar-se o acetato de axeroftol, de ponto de fuso 57-58C, o que prefervel utilizao da vitamina sob a forma de lcool, que lquida. A quantidade de vitamina A (acetato) a empregar por cpsula de 1,72 mg, dado que l U. I. de vitamina A equivale a 0,344 microgramas de acetato de axeroftol. O peso de vitamina D2 a incluir por cpsula de 50 mcg (l mcg de vitamina D2 cristalizada o 40 U. L). Para evitar a oxidao da vitamina A (ligaes isoprnicas facilmente alterveis) aconselha-se a adio de 0,01 mg de ot-tocoferol por cpsula. Pode usar-se a lactose como diluente, ajustando-se a sua quantidade de acordo com a capacidade da cpsula desejada. conveniente um peso mnimo de 0,2 g de lactose por cpsula. A frmula referida pode empregar-se em cpsulas moles (prolas, por exemplo). Para isso dissolvem-se as vitaminas (axeroftol e calciferol) e o antioxidante em azeite neutro, saturado de anidrido carbnico, o que impede a aco deletria do oxignio atmosfrico.

Anidrido arsenioso .................................... Sulfato de estricnina .......................... a Ferro reduzido ..........................................

0,033 g 0,650

Faa em uma cpsula n. 10 iguais

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A frmula citada apresenta propriedades reconstituintes e fortificantes. Dada a grande densidade do ferro reduzido possvel empregar cpsulas de pequena capacidade (n. 1). i. .obiiv :-.. r-Mi-r ' ; VI ::,(: S

Penicilina G potssica .... 100 000 Unidades Internacionais Sulfadiazina ...................... 0,5 g Numa cpsula n." 12 Cada miligrama de penicilina G potssica padro equivale a 1595 U. I. Dada a transformao da penicilina em cido penflico pela acidez do suco gstrico, as cpsulas devem ser revestidas por envolvimentos que evitem a sua desagregao no estmago, proporcionando a libertao do seu contedo no intestino delgado. corrente a utilizao de acetoftalato de celulose como revestimento gastro-resistente. VTI Mononitrato de tiamina.................................... lg

Divida por 10 cpsulas de capacidade apropriada Esta frmula apenas constituda pelo mononitrato de tiamina, sal mais estvel do que o cloridrato, que tantas vezes se utiliza como fonte de vitamina B,. Embora seja vulgar a dosagem de 100 mg por cpsula, de lembrar que a vitamina B,, quando administrada por via oral, no absorvida seno em taxa bastante inferior, sendo a quantidade excedente excretada com as fezes. Podem usar-se cpsulas n." 4 ou n." 5, o que depende da tenuidade do p utili zado. - - ..... . .,,. ..... - .... : ' ';, i *\ '.,.: v;: . -: .m m.r' '':> :>: ;...;. . : Vffl : ... g ,'

Bromofrmio............................................ 0,10 Codena .................................................... 0,01 Urotropina ................................................ 0,15 Beladona em p...................................... 0,02 Acnito em p........................................ 0,02 Terpina hidratada .................................... 0,15 Benzoato de sdio .................................. 0,15 Numa cpsula e mais 5 iguais ,_..

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Trata-se de uma frmula medicamentosa utilizada no tratamento das tosses rebeldes. Nesta preparao encontramos um princpio lquido que o bromofrmio. A sua absoro pode fazer-se associando-o urotropina (hexametilenotetrazoto), com a qual origina um produto slido. tambm necessrio particular cuidado com a uniforme distribuio da codena, cuja quantidade muito inferior dos restantes componentes. IX Fenilbutazona ................................................ 0,10 g ' Gentisato de amidofebrina .......................... 0,50 ''*"""' ' ' Cloridrato de tiamina .................................. 0,02 .'j ^: i"' ' ' "\ <* ..;.>:. . : .;.- Numa cpsula e mais 5 iguais 'r^J ? '-'' '

Esta frmula usada como anti-reumatismal, propriedade que se deve aos seus trs componentes. Seria prefervel empregar o mononitrato de tiamina em lugar do clori-drato, mas o derivado da amidofebrina particularmente sensvel aos oxidantes. A fenilbutazona muito pouco solvel em gua, razo por que, s vezes, se d a preferncia ao seu sal sdico (l g de fenilbutazona dissolve-se por adio de 0,27 g de bicarbonato de sdio).

Pepsina ...... Pancreatina Faa 10 cpsulas iguais Nesta frmula observa-se a associao de dois produtos dotados de actividade enzimtica, devendo a pepsina actuar em meio cido e a pancreatina em meio alcalino. Surge, assim, a necessidade de proteger a pancreatina do cido clordrico por meio de um envolvimento gastro-resistente. A dificuldade pode ser resolvida preparando umas plulas de pancreatina, as quais se revestem com acetoftalato de celulose, com goma laca, ou queratina. Numa cpsula de grande capacidade introduz-se uma plula e a quantidade exacta de pepsina.. ........ . . . . . . . . . L^W^JUV>.-.,. .-- .,. . ...: -,.>3 A frmula para preparar as plulas pode ser a seguinte: Pancreatina .................................................... Bicarbonato de sdio.................................... Extracto de grama ........................................ 2,5 g 0,5 q.b.

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Outro processo de preparao consiste em acondicionar a pancreatina numa pequena cpsula dura n.o 3 ou 4, revestir essa cpsula com envolvimento gastro-resis-tente e acondicion-la, juntamente com a pepsina, numa cpsula n. 00 ou 000. XI : ---!** .:". g .."--,-,..

Extracto etreo de feto macho.................... 0,5 Para uma cpsula gelatinosa n." 26 <

A substncia medicamentosa pode ser dispensada em cpsulas moles ou duras, sendo aconselhvel que estas ltimas sejam cintadas, ou, pelo menos, soldados os seus bordos com uma soluo de gelatina. . . ,,-~ ' .' ' ' ' -j ' BIBLIOGRAFIA ' " "'

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949

7.3. POLPAS As polpas so formas farmacuticas de consistncia mole, obtidas a partir de plantas, de partes de plantas ou de rgos animais, com aproveitamento das zonas moles e carnudas e rejeio das partes fibrosas ou duras das drogas utilizadas. Conhecidas, antigamente, sob a denominao de Pulpolitos de CHEREAU, as polpas constituem o resultado da polpao, que uma operao de diviso de materiais farmacuticos frescos. So formas muito simples, cuja importncia semelhante das Espcies e que, tal como estas, caram praticamente em desuso. Era hbito dividi-las em polpas animais e polpas vegetais. 7.3.1. FORMAS COMPLEMENTARES DAS POLPAS Sob esta designao iremos considerar duas formas farmacuticas que, como as polpas, so actualmente muito pouco usadas: conservas e electurios. As conservas so formas obtidas pela mistura de acar com substncias medicamentosas de origem vegetal. Os electurios so formas farmacuticas de consistncia mole, constitudas por misturas complexas de polpas, extractos, ps vegetais, etc., que se agregam por intermdio de xaropes, de mel, de melitos, de vinhos medicinais e, at, de resinas lquidas. Os electurios destinados a medicina humana, e que hoje no se utilizam, devem apresentar consistncia de massa pilular, enquanto que os utilizados em medicina veterinria tm a consistncia de mel espesso. Para se conseguir a consistncia apropriada incluem-se, na preparao de alguns electurios, ps, como o de alcauz ou de alteia, ou at mesmo a farinha. Os electurios, hoje rarissimas vezes utilizados, tiveram, porm, uma excepcional voga em razo do seu carcter de medicamentos complexos, por vezes com mais de 50 produtos diferentes na sua composio. Entre os electurios mais famosos conta-se a clebre teriaga de ANDRMACO, cuja preparao constitua a prova final do exame a que eram submetidos, em alguns pases, os futuros boticrios. Aos electurios que continham pio na sua composio era dado o nome de opiatos. A F. P. IV ainda inscrevia Q electurio de sene. . BIBLIOGRAFIA
VALERI PAOLI, J. GORIS, A.

F. Ctedra Galenica. Caracas, 1959. e LIOT, A. Pharmacie Gainique, Masson, Paris, 1949.

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951

Formas farmacuticas obtidas por extraco mecnica

8.1. SUCOS

>

Os sucos so lquidos ou solues extractivas slidas ou pastosas retiradas das clulas animais ou vegetais. So obtidos por escoamento espontneo ou preparados por interveno de diversas operaes mecnicas, como a inciso, a decantao, a expresso, a centrifugao e a filtrao. Os sucos animais provm de lquidos de secreo ou de lquidos celulares e podem apresentar-se no estado lquido ou como slidos de consistncia varivel. Os sucos vegetais podem ser de diversos tipos, consoante os princpios constituintes, dizendo-se aquosos, oleosos, gomosos, gomo-resinosos e balsmicos. A actual importncia medicamentosa dos sucos diminuta. Entretanto, a tecnologia da sua obteno continua a ter interesse e o estudante de Farmcia deve conhecer as linhas gerais da sua produo. por esse facto que mantivemos, na forma original, este captulo da Farmcia Galnica. , r ' i- t -. - -'s^ .v, ..*.'.- ' . .-."SI.-^-TJV ' ;" .-'. .r^fifi; 8.1.1. SUCOS ANIMAIS

Mais do que uma forma farmacutica estes sucos so verdadeiras drogas. Assim, a banha, o leo de bacalhau, o espermacete, a blis de boi, etc., so sucos animais que constituem drogas de interesse farmacutico. Normalmente, estes sucos no se empregam tal como se obtm, mas so adminis trados aps tratamentos adequados, que os transformam em formas farmacuticas. A banha t o espermacete so empregados como excipientes de pomadas; o leo de bacalhau administrado sob a forma de cpsulas ou em emulses; a blis de boi serve para obter um extracto, que depois se pode administrar em cpsulas ou em compri midos. . . .

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8.1.2.

SUCOS VEGETAIS

Consoante o seu principal elemento constitutivo podem dividir-se em aquosos, oleosos, gomoresinosos, resinosos, balsmicos, etc. Tm para ns especial interesse, como forma farmacutica, os sucos aquosos, que podem, por seu turno, ser aucarados, herbceos ou cidos. 8.1.2.1. Sucos aquosos aucarados So caracterizados por apresentarem aprecivel percentagem de acares, como sacarose, glicose, levulose, manita, genciobiose, trealose e outros. Contm, tambm, notria quantidade de sais minerais e orgnicos (ctrico, mlico e tartrico) e frequente a presena de corantes (clorofila, flavonas e pigmentos antocinicos). Acessoriamente, podem conter gomas, albuminas, substncias pcticas, heterosdeos, mucilagens, etc. So, normalmente, obtidos por expresso, quer atravs de coadores, quer por meio de prensas, como a de COLLAS. Entre os sucos aucarados de interesse farmacutico citaremos o de man e o de alcauz. O man um suco concreto obtido por incises da casca do Fraxinus Ornus e do F. excelsior. Dele se obtm, por expresso, o man em lgrimas, que constitui um suco muito rico em manita e que se usa como purgativo fraco. O suco do alcauz obtido tratando as razes secas do alcauz por gua e submetendo-as a expresso subsequente. muito rico em glicirrizina, substncia hete-rosdica que apresenta aco estimulante das cpsulas supra-renais. A partir deste suco obtm-se, por concentrao, um extracto que serve para preparar muitas frmulas farmacuticas, como xaropes, plulas, etc. 'herbceos Entre estes sucos, que so obtidos por expresso de plantas herbceas, citaremos o suco de agries e o de couves. O suco dos agries apresenta elevado contedo em iodo, ferro, senevol feniletlico e vitamina C. antiescorbtico e alimentar. O suco de couve tem-se empregado para combater a lcera gstrica, dada a presena de vitamina U, para a qual se tem descrito certa aco adjuvante na regenerao da mucosa estomacal.
;

"'/.IMA SO

. BA.2.2. Sucos aquosos

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8.1.2.3. Sucos aquosos cidos So sucos que apresentam especial predominncia de cidos orgnicos, como o ctrico, o mlico e o tartrico. Tm aprecivel quantidade de vitaminas, pigmentos (especialmente antocinicos) e pectina. So obtidos a partir de frutos, como as groselhas, as amoras, os marmelos ou as mas. Alm dos constituintes citados, contm 5 a 20% de glcidos, 0,1 a 1% de substncias proteicas e 75 a 95% de gua. Normalmente usam-se em Farmcia Galnica para preparar outras formas farmacuticas, como xaropes e extractos. Para se obterem expurgam-se os frutos das suas partes rijas (caroos, sementes, pednculos e cascas) e polpa-se ou raspa-se o conjunto obtido. Se os frutos so relativamente consistentes (marmelos, mas) procede-se raspagem atravs de um crivo. Se so moles e suculentos (amoras, groselhas) so apenas espremidos suavemente. Na indstria, as operaes mencionadas so conduzidas em aparelhos especiais, como extractores, raladores, refinadores, etc. A Fig. 344 representa um ralador do tipo BERTUZZI. Uma vez obtidos os sucos, procede-se sua clarificao. Para isso so colocados a Fig. 344. Ralador Bertuzzi fermentar, durante alguns dias, at que uma pequena poro de suco no turve quando se lhe adiciona metade do seu volume de lcool. A fermentao decorre a uma temperatura de 20-25C (algumas vezes a 10-11C) e consiste, essencialmente, numa produo de lcool, a partir da glucose, e de cido pctico, formado custa da pectina. Esta um composto glucdico constitudo por molculas complexas, muito longas e filiformes. O principal elemento constitutivo das cadeias de pectina o cido galacturnico parcialmente esterificado pelo lcool metlico. A pectina, formada por fermentao custa da pectose ('), pode transformar-se em cido pctico (por influncia dum enzima presente nos prprios frutos a pectase), o qual origina a formao de uma geleia. Resumidamente, poderemos esquematizar as modificaes operadas do seguinte modo: Pectose Pectase Pectina cido pctico (gele)

(') O simples aquecimento das polpas dos frutos verdes origina, igualmente, a transformao da pectose em pectina. ..,,,, ,.. .,...., , . . . ... .;>.*.^.i ur-wj T: n

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Ao mesmo tempo que ocorrem estas transformaes, opera-se a inverso da sacarose, originando-se glucose e levulose. A glucose sofre, ento, a fermentao alcolica, produzindo lcool e anidrido carbnico. A presena de cidos facilita a fermentao pctica e o anidrido carbnico, ao evolar-se, faz com que o cido pctico que gelifica venha sobrenadar o suco. O suco fica, portanto, dividido em duas partes uma, perfeitamente lquida, e a outra, gelificada, que se separa por decantao. Pode acontecer que a fermentao pctica no termine em cido pctico mas que este precipite sob a forma de pectatos insolveis, caso estejam presentes certos caties alcalino--terrosos ou pesados. A fermentao alcolica da glucose possvel devido s leveduras existentes no suco, provenientes do ar e dos prprios frutos. Se o fruto no for demasiado rico em pectose, que, como j vimos, necessria clarificao, pode adicionar-se-lhe uma pequena quantidade de um suco de frutos que apresente elevada quantidade de pectose ou de pectina (cerejas negras, ginjas vermelhas). A clarificao destes sucos pode ser feita por outros processos, como a filtrao a frio, que muito demorada, a filtrao a quente, que j mais prtica e rpida e a depurao por coagulao. Este ltimo processo consiste em aquecer o suco a uma temperatura vizinha de 90C, o que origina a coagulao das albuminas, que se separam, posteriormente, por decantao. Na indstria, frequente empregar-se a centrifugao como operao prvia da clarificao. Na Fig. 345 est representada uma centrfuga industrial VERONESI. Destes processos prefervel o da fermentao, j que ao formar-se o cido pctico, que gelifica, as albuminas presentes e os outros corpos, que turvam o suco, ficam Flg. 345. Centrfuga Veronesi aprisionados no gele de cido pctico, tornando-se lmpido o suco obtido. Por outro lado, a prpria fermentao alcolica benfica, dado que o lcool formado passar a actuar como verdadeiro conservante, impedindo posteriores alteraes do suco. No se fique, porm, com a ideia de que todos os sucos s so exclusivamente submetidos a estas operaes de clarificao. Efectivamente, na indstria alimentar so muitas vezes desejveis sucos muito lmpidos que no apresentem vestgios de pectina. Para isso, em regra, aquecem-se os sucos brutos a 40-50C, ajuntando-se-lhes, ento, um enzima pectoltico capaz de acelerar fortemente a ciso hidroltica da pectina. De

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facto, o enzima abre as cadeias do cido galacturnico e saponifica os radicais metlicos presentes. Esta operao torna o suco muito menos viscoso, permitindo a sua fcil filtrao. ...; 8.1.2.3.1. Conservao dos sucos cidos ,., .,. ., .. ...,,.,.. ,,, , %(,

Em regra, os sucos cidos conservam-se mal. O melhor processo para evitar a sua alterao reside em esteriliz-los pelo mtodo de NICOLAS APPERT, que consiste em aquecer o suco a 100"C, isto , por imerso do recipiente em que se encontra o suco, num banho-maria fervente, durante 30-45 minutos. O recipiente deve ser, depois, perfeitamente tapado, de modo a evitar qualquer entrada de ar; a tampa deve aplicar-se com o suco quente, situao em que, portanto, o ar se encontra expulso. Este facto provocar a aderncia da tampa ao recipiente, no qual ser feito um certo grau de vazio, sendo, assim, eficazmente melhorada a conservao. Outro processo consiste em os esterilizar, por autoclavao, no vazio, a 70C, ou por filtrao (sistema de ZAIS--BOHY). Para evitar a oxidao dos componentes dos sucos tem sido proposto o uso de substncias redutoras, como o anidrido sulfuroso, o bissulfito de sdio e o metabissul-fito de sdio ('). A fim de reforar a esterilizao, dificultando a proliferao microbiana, tm-se adicionado aos sucos substncias conservantes anti-spticas, como o cido benzico, o cido saliclico e o formol. O uso destes compostos no isento de inconvenientes, propondo-se, actualmente, o emprego de p-hidroxibenzoato de metilo (0,1-0,15%) e de phidroxibenzoato de propilo (0,02-0,1 %), que apresentam menor toxicidade. importante lembrar que, tratando-se de dois compostos pouco hidros-solveis, se deve procurar fazer a sua dissoluo no suco, a quente. 8.1.2.3.2. Ensaio dos sucos cidos -'

Este ensaio incide especialmente sobre a apreciao da densidade que os sucos apresentam a 15C. Esta deve variar entre 1,007-1,075, mas consideram-se em melhores condies os sucos cuja densidade esteja compreendida entre 1,027-1,075. A F. P. IV inscreve as densidades tolerveis, para diversos sucos, como o de amoras, de groselhas e de marmelo. Estes destinam-se essencialmente preparao de xaropes, inscrevendo a F. P. a quantidade de acar a juntar, em funo da densidade que o suco apresenta (Tabela XV da F. P. IV). No comrcio encontram-se concentrados semelhantes a estes sucos, os quais se destinam a substitu-los, quando a poca do ano no permita obt(') Os compostos que libertam anidrido sulfuroso, alm da sua aco redutora, desempenham funes microbicidas. -

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-los directamente. Estes concentrados so, em regra, obtidos artificialmente pela mistura de acar e de gua essncia que exista no suco em questo. Neste caso so corados artificialmente. importante verificar a natureza do corante adicionado, que deve ser permitido para a alimentao. A identificao dos corantes fcil de executar recorrendo a ensaios de cromatografa em papel ou em camada delgada. Por outro lado, existem descritas reaces especficas para os corantes naturais de cada suco. Assim, por exemplo, o suco de groselha, natural, que vermelho, cora de roxo pela adio NaOH; isto no acontece quando o suco corado artificialmente com corantes no naturais. 8.1.2.3.3. Sucos cidos da F. P. IV .

A F. P. IV inscreve 4 sucos cidos: amoras, groselhas, marmelo e ma. Suco de amoras (Mori succus) obtido por expresso das amoras e clarificao subsequente por fermentao e filtrao, ou por coagulao pelo calor. Nesta preparao devem evitar-se materiais de ferro ou de estanho, que alteram os constituintes do suco. O suco de amoras contm especial abundncia de cido ctrico e de sais de potssio. A sua densidade est compreendida entre 1,037-1,050. Usa-se na preparao do xarope de amoras, que tem propriedades adstringentes. Suco de groselhas (Ribesiarum succus) obtido por expresso de polpa de groselhas, clarificado por fermentao e filtrao (suco de groselhas depurado). Como pouco rico em pectose, normalmente adicionado de 5% de suco de cerejas pretas ou de 10% de suco de ginjas vermelhas para acelerar a fermentao. Contm cidos ctrico e tartrico e acares. A sua densidade est compreendida entre 1,028-1,054. Usa-se na preparao do xarope de groselhas, que se utiliza como edulcorante e aromatizante. Suco de marmelo (Cydonii succus) obtido por expresso da polpa do marmelo em comeo de maturao e privado do seu revestimento lanoso. Posto em lugar fresco, decantado e filtrado depois de sofrer ligeira fermentao, constitui o Suco de marmelo depurado Cydonii succus depuratum, cuja densidade deve ser de 1,047-1,068. Suco de ma (malorum succus) obtido por expresso da polpa de mas, especialmente rico em cido mlico. Este suco usa-se na preparao do extracto de mas, ferruginoso, cujo principal componente o malato ferroso.

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1954.

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Formas farmacuticas obtidas por disperso mecnica

9.1.

EMULSES 9.1.1.

GENERALIDADES

Como j vimos na Tcnica Farmacutica, ao estudar a emulsificao, as emulses so produtos de aspecto leitoso resultantes da disperso de um lquido num outro, com o qual no seja miscvel, custa de um agente emulsivo, cujo papel o de facilitar a formao e tornar estvel o sistema disperso assim obtido. Alm do agente emulsivo, de capital importncia na obteno destas preparaes farmacuticas, uma emulso tem sempre uma fase aquosa e outra oleosa, podendo quer uma, quer outra, representar a sua fase externa, pelo que h emulses O/A e A/O. Ambas so utilizadas em farmcia, embora as emulses para uso interno correspondam, quase exclusivamente, a preparaes do tipo O/A. * :. . . ... . :'. i ' 9.1.2. HISTRIA 'i.au ;; - .. \rjTV <-Vu-:^ / A palavra emulso deriva do verbo latino emulgeo, que significa mungir, aplicando-se, de um modo geral, a todas as preparaes de aspecto leitoso com as caractersticas de um sistema disperso de duas fases lquidas. Inicialmente, apenas se usavam emulses naturais, como as preparadas com amndoas e gua, atribuindo-se a GREW a obteno das primeiras emulses para uso medicinal. O referido autor emulsionava leos com gema de ovo, tendo comunicado os resultados das suas experincias Real Sociedade da Gr-Bretanha em 1674. Com o andar dos tempos a utilizao destas preparaes foi-se difundindo cada vez mais, como se pode ver em vrias obras farmacuticas do sc. XV11I. Assim, por exemplo, a Quincy's Pharmacopeia de 1718 inclui 24 frmulas destas. .,,_. ..

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Entretanto, a lista dos agentes emulsivos foi aumentando progressivamente e em 1757 FRENCH, farmacutico londrino, j utilizava, alm da gema de ovos, as gomas arbica e adraganta, xaropes, mel e mucilagem na preparao das suas emulses. Durante o sc. XIX assiste-se a um renovado interesse por estas preparaes, patente nas numerosas frmulas ento publicadas e nos progressos introduzidos na sua manipulao. Na realidade, foi na segunda metade do sculo passado que se codificaram os principais mtodos de preparao das emulses, como o mtodo ingls ou da goma hmida, o mtodo continental ou da goma seca e o mtodo do frasco, proposto por FORBES, em 1872, para a preparao de emulses contendo essncias. Durante o presente sculo a teoria das emulses tem merecido a ateno de numerosos investigadores, devendo-se a este facto, aliado sntese de grande nmero de agentes tensioactivos feita nestes anos mais recentes, o uso cada vez mais genera lizado que se vem fazendo destas preparaes, quer no campo farmacutico, quer no campo da cosmtica. ,,. 9.1.3. FINALIDADE DA EMULSIFICAO

O interesse que a emulsificao tem na tecnologia farmacutica deriva da circuns tncia de tomar possvel a administrao, numa nica mistura, de substncias hidro e lipossolveis, a qual, conforme o fim a que se destina, poder representar uma emulso para uso interno ou externo. , 9.1.3.1. Emulses para uso interno Uma emulso para uso interno pode ser administrada oralmente ou por via endovenosa. .^:.r-- . .'.it . a) Emulses administradas por via oral. As emulses destinadas a serem administradas por via oral pertencem exclusivamente ao tipo O/A. Recorre-se a esta forma medicamentosa quando o leo medicinal possui um paladar desagradvel, conseguindo-se, muitas vezes, disfarar por completo o seu gosto graas diviso do leo em pequenas gotculas na fase externa, aquosa. corrente juntar a estas substncias edulcorantes e aromatizantes, com o objectivo de melhorar o gosto da preparao. A escolha destes agentes correctivos deve incidir, contudo, apenas naqueles que sejam hidrossolveis, pois da maior vantagem que tais substncias fiquem concentradas na fase externa da emulso, uma vez que s deste modo podero disfarar eficazmente o gosto da droga que se pretende corrigir. Alis, se esta ltima apresentar um

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aprecivel coeficiente de solubilidade na gua, distribuir-se- nas duas fases da preparao e quando isso acontece o seu paladar nunca poder ser convenientemente encoberto plos correctivos. Compreende-se, por isso, que uma emulso O/A s conseguir disfarar, com xito, o paladar de uma droga quando esta for totalmente insolvel na gua. Em certos casos, porm, torna-se possvel corrigir o gosto desagradvel de algumas substncias hidrossolveis que figuram na mesma emulso O/A recorrendo a uma dupla emulsificao. De facto, HUSA refere um exemplo destes, em que se consegue encobrir o gosto amargo de um produto solvel na gua incorporando-o, primeiramente, na fase interna de uma emulso do tipo A/O. Esta emulso , depois, transformada numa outra de tipo O/A por adio de um agente emulsivo hidrfilo, daqui resultando que a substncia amarga fica situada na parte mais interna da fase aquosa da dupla emulso gua-leo-gua, conseguindo-se, assim, disfarar o seu paladar desagradvel. Muitas vezes recorre-se emulsificao para facilitar a absoro de gorduras pelo intestino. Estas, como se sabe, so normalmente emulsionadas no duodeno plos sais biliares e depois hidrolisadas por enzimas do suco pancretico, da resultando a formao de cidos gordos e glicerina que so absorvidos atravs da parede intestinal. Acontece, porm, que as gorduras intactas podero franquear, igualmente, aquela parede desde que se apresentem emulsionadas em glbulos com dimetros inferiores a l N.. Deste modo, para aumentar a absoro de um leo pelo intestino est indicado administr-lo sob a forma de emulso, aconselhando-se que os glbulos dispersos tenham um dimetro mdio de cerca de 0,5 u,, pois assim a sua absoro dar-se- eficazmente. s emulses para uso oral, devidamente edulcoradas e destinadas a serem administradas s colheres e que, por isso, so verdadeiras poes, corrente dar-se a designao de looques (looks ou loochs). Este nome deriva, possivelmente, do termo rabe lahok (secar), sendo, tambm, provvel que a palavra grega que significava lamber tenha contribudo para a sua raiz etimolgica, j que as primitivas preparaes apresentavam a consistncia de mel e eram administradas chupando uma espcie de pincel que nelas se molhava. A F. P. IV inscreve o looaue branco, o qual uma emulso de leo em gua que pode ser utilizada como excipiente em vrias preparaes medicamentosas. !t:l -'T f* f "';-b) Emulses administradas por via endovenosa Nestes ltimos anos tem-se proposto a administrao, por via parenteral, de leos alimentares e medicinais sob a forma de emulso do tipo O/A. evidente que a preparao de emulses destinadas a serem administradas por via endovenosa levanta problemas delicados, sendo necessrio dispensar o maior cuidado escolha dos emulgentes a utilizar e ao dimetro e uniformidade dos glbulos dispersos. . ,.._.. _,.,....> .-,...-._..,,. -^,,.-,,..,

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9.1.3.2. Emulses para uso externo

, b

, > ,

Presentemente, as emulses constituem uma das formas mais usadas em dermatologia, podendo afirmar-se que tm vindo a substituir progressivamente as antigas pomadas feitas com excipientes de natureza gordurosa. As emulses para aplicao externa tanto podem ser do tipo O/A como A/O, tornando-se possvel preparar frmulas de consistncia muito varivel. A preferncia que tem distinguido estas preparaes filia-se numa srie de caractersticas por elas apresentadas, tais como a obteno de produtos com a desejada consistncia, a facilidade com que se espalham sobre a rea afectada, a sua fcil remoo e o facto de no mancharem as roupas dos doentes. Por vezes, a emulsificao de uma substncia medicamentosa numa base provoca a diminuio do ritmo de absoro dessa substncia atravs da pele e das membranas mucosas e tal propriedade pode ser aproveitada para a obteno de frmulas de aco retardada. Assim que a efedrina, sob a forma de emulso O/A, mais lentamente absorvida pela mucosa nasal do que se for aplicada em soluo oleosa, o que toma possvel prolongar-se o seu efeito vasoconstritor local. Em regra, contudo, a emulsificao aumenta a absoro percutnea dos frmacos com pequeno coeficiente de partilha leo/gua, estando verificado, por exemplo, que mesmo os anti-spticos hidrossolveis so mais rapidamente absorvidos atravs da pele quando dissolvidos na fase externa de uma emulso O/A do que quando incorporados num veculo gordo. . 9.1.4. COMPONENTES DE UMA EMULSO " - -

A prpria definio de emulso diz-nos que estas formas farmacuticas so basicamente constitudas por duas fases distintas, uma de natureza aquosa e outra oleosa, alm de nelas figurar sempre um terceiro componente, representado pelo agente emul-sivo. Vejamos, portanto, qual a composio de cada um dos trs elementos que constituem uma emulso. 9.1.4.1. Fase aquosa 7. ;K.-.;k

A gua representa sempre uma das fases obrigatoriamente presentes em todas as emulses, podendo conter em dissoluo vrias substncias, como produtos medicamentosos, conservantes, corantes, edulcorantes e aromatizantes. Em geral utiliza-se a gua destilada ou desionizada, pois a presena de sais de clcio e magnsio, existentes nas guas duras, constitui um elemento perturbador da estabilidade das emulses, sobretudo quando na sua preparao se utilizam sabes

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alcalinos como emulgentes. Pelo mesmo motivo torna-se necessrio estabelecer, previamente, a compatibilidade entre todos os electrlitos a dissolver na fase aquosa e o agente emulsivo a utilizar, de modo a evitar a inactivao deste. Como exemplo de substncias medicamentosas que, por vezes, se adicionam fase aquosa podemos citar o iodeto de potssio, o cloreto de amnio e o hidrato de cloral. Em qualquer dos casos, a substncia deve ser adicionada emulso a pouco e pouco e o mais diluda possvel, a fim de se minimizar qualquer aco sobre o emulgente, pelo que aconselhvel dissolv-la na totalidade da gua que figure na frmula. Pelas razes atrs expostas, os correctivos tambm devero ser adicionados fase aquosa, ao passo que os agentes conservantes se dissolvero na fase aquosa ou oleosa consoante a aco protectora que dele se pretende. As emulses esto sujeitas ao ataque de bactrias e fungos, especialmente se contm mucilagens de gomas, de modo que prtica corrente figurar na sua constituio um agente antimicrobiano. Acontece, porm, que vrias substncias microbicidas so incompatveis com certos agentes emulsivos do tipo macromolecular, com os quais formam complexos inactivos. O cido srbico na concentrao de 0,2% p/v parece ser o agente antimicrobiano mais eficaz. Pode utilizar-se, igualmente, o cido benzico, cuja concentrao, como molcula indissocivel, deve atingir 25 mg/100 ml da fase aquosa, sendo tambm frequente usarem-se os p-hidroxibenzoatos de metilo e de propilo. Os agentes protectores so dissolvidos na gua, podendo, no entanto, acontecer que sejam tambm parcialmente solveis nos leos. Em tais casos a molcula da substncia microbicida distribuir-se- nas duas fases, de acordo com os respectivos coeficientes de solubilidade, sendo necessrio, ento, que se use uma quantidade de tal produto de modo a obter-se uma concentrao na gua capaz de inibir o desenvolvimento micro biano. ,,* 9.1.4.2. Fase oleosa A fase oleosa de uma emulso pode ser constituda por leos, essncias, resinas, gomo-resinas, ceras e gorduras, alm de substncias lipossolveis, como o salicilato de fenilo, cnfora, vitaminas oleossolveis, antioxidantes e anti-spticos, etc. As substncias de natureza gorda presentes numa emulso esto sujeitas a serem mais ou menos facilmente oxidadas pelo oxignio atmosfrico e por aco dos fungos e bactrias. Admite-se que o processo oxidativo das gorduras dispersas numa emulso se inicia na interfase leo-gua, podendo depois propagar-se no interior das gotculas oleosas, e quando tal acontece o ritmo da oxidao rpido. Em geral, a oxidao no interior das gotculas depende da susceptibilidade do agente emulsivo ao oxignio e s se verifica se o emulgente for mais oxidvel do que a prpria gordura. Caso contrrio, a pelcula

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interfasial se encarregar de proteger da oxidao a fase interna das emulses O/A. Assim, por exemplo, emulses preparadas usando linoleato, oleato e estearato de sdio, como agentes emulsivos, apresentam ndices de perxidos de 60, 36 e 17, respectivamente, o que demonstra bem a influncia da natureza do emulgente no grau de oxida-bilidade destas formas farmacuticas. Por este motivo vulgar adicionar-se s emulses substncias antioxidantes, indicando THORVICK que os compostos insolveis na gua so os mais activos. Figura, por conseguinte, na fase oleosa das emulses, podendo citar-se como mais usados o a-tocoferol, o galhato de dodecilo e de propilo e, ainda, o cido nor-di--hidroguaiartico (NDGA).

9.1.4.3. Agente emulsivo Ao tratarmos do aspecto terico da emulsificao na Tcnica Farmacutica, j tivemos ocasio de pr em destaque a importncia que os agentes emulsivos assumem na obteno de emulses. Como ento nos referimos pormenorizadamente s caractersticas gerais a que um emulgente deve obedecer, apenas consideraremos neste captulo os aspectos ligados sua utilizao como componentes de uma forma galnica. No ser demais insistir que as qualidades de uma emulso dependem, em grande parte, do agente emulsivo utilizado na sua preparao e, por isso, da maior importncia que o farmacutico conhea perfeitamente as propriedades dos numerosos emul-gentes que a indstria qumica lhe oferece. Importa, principalmente, estar familiarizado com as suas propriedades emulsivas, com as suas incompatibilidades, com a sua toxicidade e saber quais os que podem ser utilizados em preparaes para uso interno e aqueles cujo emprego est exclusivamente confinado a preparaes destinadas a uso externo. Na realidade, se os agentes emulsivos no possuem aco medicamentosa, assumem, no entanto, um papel da maior importncia na tecnologia das emulses, figurando em todas as preparaes farmacuticas deste tipo. Por tal motivo tero que ser comple-tamente incuos, sobretudo quando utilizados em frmulas para uso interno, pois s assim estas sero bem toleradas e no prejudicaro o organismo. Ora, d-se o caso de certos agentes emulsivos no serem totalmente incuos, provocando alguns deles hemlise, o que torna particularmente delicada a escolha de um emulgente para emulses destinadas administrao intravenosa. A Tabela CXII, reproduzida do trabalho de GALLO, indica algumas das propriedades farmacolgicas de um certo nmero destes produtos e mostra bem a necessidade de se proceder, criteriosamente, sua escolha. Do ponto de vista galnico, podemos agrupar os diversos emulgentes em duas classes principais: os agentes emulsivos para uso interno e para uso externo. Tal diviso tem a vantagem de delimitar o campo de utilizao dos vrios emulgentes e sem dvida que se toma de extrema utilidade na prtica, mas presta-se mal para o estudo sis-

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Tabela CXII. Propriedades farmacolgicas de alguns emulgentes Concentrao Emulgentes Sulfato de laurilo e sdio Cetilpiridnio Miristilpirrolnio Cloreto de benzalcnio Monolaurato de PEG 600 Myrj 52 Brij 35 Tween 40 .....c .f Tween 80 Antarox A 200 Monoleato de PEG 1000 Myrj 49 Miristato de sacarose Pluronic F-68 DL5lf.v.lKg de rato 30 mg 30 8,5 ml 36,7 13,0 50,0 5,8 g 1,2 ml 18,4 10,2 7,7 g DL10oral/Kg de rato 200 mg 250 350 > 25 g 580 mg 15 g Hemlise (Con. %) 0,004 <0,4 3,5 7 3,5 >0,1 <0,4 <0,4 1,75 muito activo 10 irritante (olho do coelho) 1:5000 1:3000 > 1:5000 >75:100

Segundo U. Glio Boll. Chim. Farai.. 101. 180 (1962) temtico dos vrios emulgentes, pois nada nos diz sobre a sua natureza ou origem. Por isso, embora adoptando tal diviso, consideraremos dentro de cada um destes dois grandes grupos vrios subgrupos, os quais correspondem inteiramente classificao dos emulgentes seguida na Tcnica Farmacutica. Assim, quer se trate de produtos para uso interno ou externo, sero agrupados em trs rubricas principais: agentes emulsivos naturais, agentes emulsivos sintticos (inicos e no inicos) e agentes emulsivos auxiliares ou secundrios. ..... -, -_. .... 9.1.5. AGENTES EMULSIVOS PARA USO INTERNO naturais Gomas So produtos utilizados desde h muito tempo como agentes emulsivos, especialmente a goma arbica, que considerada por vrios autores como sendo provavelmente a nica goma tendo propriedades de verdadeiro emulgente, distinguindo-se as outras gomas de origem natural por originarem emulses viscosas mas grosseiras. A goma arbica o agente emulsivo talvez mais utilizado na farmcia de oficina, pois origina facilmente emulses do tipo O/A por triturao de um leo com gua em almofariz. Alm disso, constitui um dos emulgentes mais incuos de que se dispe, podendo ser usada em preparaes para via parenteral. >,,-9.1.5.1. Agentes emulsivos

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As emulses preparadas com esta goma mantm-se estveis numa larga zona de pH, que vai de 2 a 10, mas so destrudas a pH fortemente alcalino. Acontece, porm, que a viscosidade conferida pela goma arbica fase aquosa de certo modo diminuta, motivo por que costume usar-se, simultaneamente, um agente espessante, como a goma adraganta ou a gelosa, a fim de evitar que as emulses originem creme. A goma arbica contm oxidases susceptveis de reagirem com certos medicamentos, podendo originar a sua oxidao o aparecimento de coloraes rseas, azuis ou violceas, corno acontece, por exemplo, com o piramido, ou provocar a destruio de certas substncias altamente oxidveis, como a vitamina A. Por isso se recomenda o aquecimento da goma a 100C, durante l hora ou na respectiva mucilagem a b.m. fervente durante 1/2 hora, a fim de se destrurem as referidas oxidases. Os produtos contendo goma arbica so facilmente atacados por agentes microbianos, pelo que devem conter sempre um conservador, que pode ser o lcool (6% do total da emulso), o cido benzico (0,2%) ou o p-hidroxibenzoato de metilo (0,2%). A goma arbica incompatvel com numerosas substncias, como o brax, o cloreto frrico, o acetato bsico de chumbo, o lcool concentrado e sabes alcalinos, pois um dos seus principais constituintes o arabinato de clcio. Alm disso, tambm incompatvel com a gelatina a pH inferior a 4,7, pois abaixo deste valor aquela apresenta carga positiva enquanto a goma arbica sempre negativa, de modo que em tais condies d-se o fenmeno de coacervao e as duas substncias precipitam. A goma adraganta raramente utilizada isoladamente, associando-se muitas vezes goma arbica, originando emulses O/A estveis, devido sua elevada viscosidade. Se bem que isto no constitua uma regra absoluta, vulgar usarem-se 10 partes de goma adraganta para 90 partes de goma arbica. Um g de goma adraganta pode emulsionar entre 20 a 40 g de leo. A goma de Karaya uma goma particularmente rica em grupos acetilados fixados em polissacaridos de elevado peso molecular. Usa-se como sucedneo de goma adraganta. Gema de ovo considerada um excelente emulgente do tipo O/A, constituindo a prpria gema do ovo uma emulso tambm O/A, naturalmente formada custa de uma mistura emulsiva um tanto complexa, em que figuram a lecitina, o colesterol e uma fraco proteica. Este emulgente resistente aos cidos e aco dos electrlitos mas decompe--se por fermentao com relativa facilidade, pelo que as emulses com ela preparadas devem conter substncias conservantes: 0,2% de cido benzico, 10% de lcool ou 0,2% de p-hidroxibenzoato de metilo. Mesmo assim, devem ser consumidas no espao de alguns dias e conservadas em frigorfico. A gema de um ovo normal pesa cerca de 15 g e capaz de emulsionar 250 ml de essncia ou 120 ml de um leo fixo. Gelatina A gelatina origina emulses do tipo O/A, usando-se frequentemente em preparaes farmacuticas e alimentares. Trata-se de uma substncia de fracas

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propriedades emulsivas, cujas solues aquosas, so, no entanto, extremamente viscosas, tornando-se slidas temperatura ambiente desde que a concentrao de gelatina seja superior a 2%. Por este motivo no deve ultrapassar-se a concentrao de 0,5%, dissolvendo-se a gelatina na gua, a quente. A gelatina um colide protector cuja eficincia depende do pH do meio, acontecendo que para valores de pH abaixo do seu ponto isoelctrico a gelatina fica carregada positivamente, sendo negativa a sua carga elctrica quando o pH superior ao ponto isoelctrico. Este, no entanto, varia com a origem da substncia. Assim, a gelatina obtida por tratamento cido tem um ponto isoelctrico de 8 e a sua actividade emulgente exerce-se melhor a pH 3, apresentando-se a gelatina, nestas circunstncias, positivamente carregada. Por outro lado, a gelatina obtida por tratamento alcalino tem o seu ponto isoelctrico situado a pH 4,7, sendo usada na prtica em soluo de pH 8, apresentando-se, nestas condies, com carga elctrica negativa. GALLO representa do modo seguinte a ionizao das gelatinas a diferentes valores de pH: f CONH2 CONH, i 1 NH,+ [ NH,+ " [ 1 NH2 NH; + R < CONH2 R CONH2 1 Gelatina A (cida) COOH coo* NH NH [ coo* COO+ pH 3 pH 5 pH 8 pH 9 (p.I.) COOH ( E [ NH3+ NH2+ [ NH,+ R < NH,+ R MV R l NH,+ < R 1 COO+ Gelatina B (alcalina) R COOH < COOH COO+ pH 3 pH 4 pH 5 (p.I.) pH * Do ponto de vista prtico interessa chamar a ateno para a circunstncia de no se poderem associar as gomas e a gelose, substncias de carga elctrica negativa, com uma gelatina carregada positivamente. Por esse motivo, a associao de gelatina cida, positiva, com goma arbica, negativa, incompatvel dado que origina a precipitao dos dois colides. Contudo, a gelatina de ponto isoelctrieo 4,7 j compatvel com as gomas se estiver a um pH em que se apresente carregada negativamente. No mercado aparecem algumas variedades de gelatina sob a forma granular, as quais so muito teis para a preparao de emulses. Tais produtos so designados por Pharmagels ('). O Pharmagel A uma soluo de gelatina cida e parcialmente hidro-lisada por aquecimento em b.m. ebulio em presena de cido tartrico, ao passo que o Pharmagel B uma soluo de gelatina tornada alcalina pela adio de 0,5 a 1% de Pharmagel Corporations, 55 W. 42nd St., New York 18, N. Y.

NH2 NH2 CO O+ 9

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bicarbonato de sdio, a qual perfeitamente compatvel com a goma arbica. Na Tabela CXI11 indicam-se algumas das caractersticas destes produtos. A gelatina muito usada na preparao de emulses de parafina lquida, as quais, porm, devero ser obtidas num homogeneizador. Alm disso, sempre que a fase oleosa representa uma percentagem diminuta, a emulso deve ser estabilizada com uma goma viscosa ou com alginato de sdio, a fim de se evitar a formao de creme. Tabela CXIII. Caractersticas dos Pharmagels Ponto iso-elctrico pH ptimo a que Produto actuam Pharmagel A Pharmagel 8 4,7 38 B

Carga elctrica na zona de pH ptimo +

Extracto de malte um lquido castanho, viscoso, que contm dextrina, protenas e outras substncias que lhe conferem propriedades emulgentes. usado juntamente com outros agentes emulsivos secundrios para emulsionar e corrigir o paladar do leo de fgado de bacalhau. Lecitinas So steres glicerofosfricos da colina e de cidos gordos diversos, como o oleico, palmtico, esterico, etc. Pode utilizar-se a lecitina da gema de ovos, a lecitina das sementes de soja ou a lecitina e cefalina do tecido nervoso. Em geral, estes produtos alteram-se com muita facilidade e apresentam, por vezes, gosto e cheiro desagradveis, pelo que o seu uso no est generalizado. As lecitinas so emulgentes do tipo O/A, mas o seu poder emulsivo depende dos cidos gordos que figuram na sua constituio e tambm da posio da colina. Esquematicamente a sua frmula pode representar-se do modo seguinte: K,C 0-CH.ci ; t l H "i l .

A)

jO l \0CH,CH,XH, CoUmini Ac. gordos Glicerina cido tosfurico cido glicerofosfrico + colina = -leciiina Acido ghcerofosrico + colamina =a-cefalioa (^| (B) (A) !:--:...

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9.1.5.2. Agentes emulsivos sintticos

. .

Se bem que a indstria qumica tenha preparado nestes ltimos anos nume rosos emulgentes sintticos, a verdade que apenas um nmero limitado deles considerado prprio para uso interno. A maioria deles caracterizam-se por serem substncias no inicas, isto , no dissociveis, comportando-se, portanto, como compostos apoiares. Entre eles figuram o monoestearato de glicerilo purificado, os steres do sorbitano (SPANS) e do polioxietilenossorbitano (TWEENS), e, ainda, os steres da sacarose. Empregam-se, tambm, se bem que menos frequentemente, agentes anflitos. -/ '- , 9.1.5.2.1. Agentes no inicos O monoestearato de glicerilo o mais simples dos compostos no inicos utilizados como agentes emulsivos, correspondendo a sua constituio frmula: CH,.OCO.C,TliJ5 CHOH CH,OH a qual mostra que o radical cido, de caractersticas lipfilas, a parte mais volumosa e importante da sua molcula, pelo que no de estranhar que tal composto origine emulses do tipo A/O. Dado o desequilbrio existente na sua composio, em que a parte lipfila tem um predomnio evidente sobre a parte hidrfila, representada pela molcula da glicerina, o monoestearato de glicerilo um mau agente emulsivo, sendo utilizado, sobretudo, como agente auxiliar, a fim de aumentar a consistncia da fase oleosa. Existe, todavia, uma variedade deste produto, designada por monoestearato de glicerilo autoemulsionante, o qual no mais do que aquele ster adicionado de uma certa quantidade de sabo ou de sulfato de laurilo e sdio, constituindo tal mistura um emulgente muito mais equilibrado do que o produto primitivo. Este monoestearato de glicerilo auto-emulsionante, dada a presena do sabo, possui um E.H.L. mais elevado que o monoestearato puro e, ao contrrio dele, origina emulses O/A. Spans e Tweens. Representam uma srie de ptimos agentes emulsivos derivados do sorbitano. Este, por sua vez, resulta da desidratao do sorbitol, a qual pode fazer-se entre os tomos de carbono 2 e 6, originando um sorbitano de constituio piransica (I), ou entre C3 e C6, formando-se, neste caso, um sorbitano

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furansico (11). Este ltimo composto pode sofrer uma nova desidratao, originando um sorbido (III): CH,OH HCOH o l / \ HOCH

HOH

CH, CH-CH.-O H" CHOH

-HCOH 110CH l \, \ / HCOH \x OH i Y% i CHLOH \- OK ^ d) HO-HCCH-OH H^J CH-CHOH-CH.OH

HOHC CH H,C N x o , (M)

CH, ! CH CHOH l ' l '-;

Os Spans (') so obtidos esterificando os sorbitanos ou os sorbidos com cidos gordos de elevado peso molecular, como os cidos lurico, palmtico, esterico e oleico, podendo indicar-se esquematicamente a sua estrutura do modo seguinte: H,C CH-CHrOCO-R
HOH HOH

"\ / H OH

R = radicai de cido gordo.

Estes compostos so predominantemente lipfilos, pelo que originam emulses do tipo A/O, dependendo a sua lipofilia do tamanho da cadeia carbonada do cido esteri-ficante e do grau de esterificao. So designados por um nmero, Span 20, Span 40, Span 60, etc., correspondendo a cada produto uma composio especfica conforme se indica na Tabela CXIV. A designao de Span corresponde a uma marca comercial destes produtos, existindo no mercado outros preparados com idntica composio, como os A r laceis (maior pureza) e os Crlls, cuja correspondncia se indica na Tabela CXIV. (') Atlas Powder Co., Wilmington Del.

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971 Tabela CXIV. Correspondncia entre Spans, Crills, Arlacels e Tweens Crill n." 1 igual a Arlacel ou Span 20 Crill n. 6 igual Crill n. 2 Crill n." 3 Crill n. 3-A Crill n. 4 Crill n." 5 >, 40 60 65 80 85
v

a Tween 20 40 60 61 65 80 81 85

'''' Crill n. 7 "- - Crill n. 8 ,>/,.. ', Crill n. 9 '. ''\\ Crill n. 9-A '***'*',- ' Crill n." 10 Crill n. 11 Crill n. 12

Os Tweens representam outra classe de emulgentes no tnicos. Derivam dos Spans por introduo, nas respectivas molculas, de radicais tipicamente hidrfilos, pelo que so solveis na gua e dispersveis nos leos, originando, portanto, emulses do tipo O/A. O seu poder emulsivo est dependente do grau de esterificao, como acontece com os Spans, donde derivam, e, ainda, do volume da parte hidrfila da sua molcula, que constituda por grupos polimerizados de xido de etileno (-CH2.O.CH^-), tomando-se tanto mais hidrfilos quanto mais cadeias oxietilnicas contiverem. A sua derivao a partir de um Span pode representar-se do seguinte modo: . . ... ' ;... ... .,,. CH, CH-CH.-O-R ,(... i 'j,"i sr SPAN+n(CH,-CH,)^HO-CH,-(CH.-0-CH,)I-Ciri-0-CH CH-0-CH,-(CH,-O-CH,),-CH,OH -.'W 0 \/ ,,-' .:,;,. ' : CH,-OH , , :.;-. -' f '..: .;., , ;'i./., 0-CH,-(CHrO-CH,)I-

indicando n o nmero total de grupos CH2.O.CH2 introduzidos na molcula do Span que, no exemplo dado, ser igual soma dos valores de x. Concretamente, desde que n seja de cerca de 20, o composto obtido passa a ser solvel na gua, comportando--se como um emulgente O/A. Um Tween em que haja trs grupos polioxietilnicos , dum modo geral, mais hidrfilo que um outro que apenas contenha dois ou um desses grupos. Entretanto, a solubilidade dos compostos deste tipo depende do equilbrio existente entre os grupos do polioxietileno e o nmero de radicais de cidos gordos esterificantes da parte sor-bitano da respectiva molcula. Se considerarmos um composto destes e mantivermos fixo o nmero de grupos polioxietilnicos, veremos a sua hidrossolubilidade diminuir com o aumento da cadeia carbonada do cido esterificante e do grau de esterificao. Os Tweens, tambm designados por polissorbatos, aparecem ainda no mercado sob a marca comercial de Crills, indicando-se na Tabela CXIV, a correspondncia existente entre estas duas sries de produtos. : - -- -.-

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Alm dos Spans e Tweens podemos citar ainda outros compostos no inicos contendo cadeias de polioxietileno: os Mirj e os Brj. Os primeiros so steres e correspondem seguinte constituio: R-COO-CH2-CH,O(CH2.O.CH2)r-CH2-CH2OH, em que R representa um radical de um cido gordo, enquanto a constituio dos Brij, que so teres, pode ser indicada como sendo: R-CO-CH^-CH^O(CH2.O.CH2)a2-CH2-CH,OH, correspondendo R a um radical de um lcool superior. Dado o facto de conterem cadeias polioxietilnicas, estes produtos so hidrfilos e, por conseguinte, originam emulses O/A. A sua constituio, porm, bastante varivel, podendo conter entre 50 a 100 grupos hidrfilos, caracterizando-se pelas suas excelentes propriedades emulgentes, sendo, alm disso, compatveis com o clcio e os electrlitos. Na Tabela CXV indica-se a designao comercial de vrios destes emulgentes, o seu nome qumico e os respectivos valores de E.H.L. 9.1.5.2.1.1. Aplicao da noo de equilbrio hidrfilo-lipfilo preparao de emulses Conforme j referimos ao abordarmos a teoria das emulses (pg. 156), a noo de E.H.L. introduzida por GRIFPIN veio tornar mais racional a preparao destas formas farmacuticas. De acordo com a escala estabelecida por aquele autor (pg. 157), uma emulso A/O dever ter um E.H.L. compreendido entre 3 e 8, ao passo que o E.H.L. das emulses O/A vai desde 8 a 16. Dentro de cada um daqueles tipos, certa e determinada emulso apresentar, contudo, um valor de E.H.L. caracterstico, o qual depender da sua composio qualitativa e quantitativa. Acresce que esse valor de E.H.L., prprio de cada emulso, corresponde ao seu mximo de estabilidade, motivo por que o agente emulsivo a utilizar na sua preparao deve ser escolhido de acordo com ele, pois s nesta circunstncia a emulso ficar com ptimas qualidades. Para que na prtica seja possvel escolher o agente emulsivo mais apropriado a cada emulso toma-se imperioso calcular, em primeiro lugar, o valor do E.H.L. correspondente frmula que se pretende preparar. Para tanto, necessrio conhecer, de antemo, os valores dos E.H.L. dos respectivos constituintes, para o que se pode recorrer aos dados publicados por diversos investigadores. Como, por outro lado, tambm conhecido o E.H.L. de vrios emulgentes, acontece que, na maioria dos casos, relativamente fcil calcular o E.H.L. de uma emulso e escolher, depois, o emulgente mais aconselhado sua preparao. , ,,, m,,_.

973

973 Tabela CXV. Constituio qumica e valores aproximados do E.H.L. de vrios agentes emulsivos (a) Nome qumico ou designao genrica Trioleato de sorbitano Cera do polioxietileno sorbilol ,., ,: Triestearato de sorbitano Ester de etilenoglicol e cido gordo Monoestearato de propilenoglicol (puro) Sesquioleato de sorbitano Monoestearato de glicrol
:: ;.

Valor de E.H.L.

Nome comercial Span 85, Arlacel 85 Atlas G-1706b Span 65b Emcol E0-50< , "' '
: Jil b

1,8 2,0 2 -' , .T <-3<t . 3,7 3,8 4,3 4,5 4,7 5,5 5,9 W vv, . M v 8,6 -94 9,6 9,8 10,0 104 11,0 11,1 1W IV> 124 1W IW ^Jl1W 14,9 .'.-..{fl 'T5.0 15. 16,0 16,7 16,9 16,9 17,9 18,0 40,0

Monoleato de sorbitano Monolaurato de propilenoglicol Monoestearato de sorbitano Monoestearato de glicerilo auto-emulsionante Monopalmitato de sorbitano Monolaurato de dietilenoglicol (isento de sabo) Monopalmitato de sorbitano Goma arbica ' "*" Dioleato de polioxietilenomanitol Monolaurato de sorbitano ter lurico de polioxietileno Monoestearalo de polioxietilenossorbitano Gelatina Monoleato de polioxietilenossorbitano Triestearato de polioxietilenossorbitano Trioleato de polioxietilenossorbitano Monoestearato de polioxietileno Monoestearato de polietilenoglicol 400 Oleato de trietanolamina Alquilfenil-polioxietileno ter alquil-arlico de polioxietileno '< Goma adraganta Monolaurato de polioxietilenossorbitano leo de rcino polioxietilnico Monoestearato de polioxietilenossorbitano Monoleato de polioxietilenossorbitano Monoestearato de polioxietileno Monopalmitato de polioxietilenossorbitano Monoestearato de polioxietileno Monolaurato de polioxietilenossorbitano ter lurico de polioxietileno Monoestearato de polioxietileno Monoestearato de polioxietileno Oleato de sdio ... ,\. Sulfato de laurilo e sdio

Arlacel Cb . , . Atmul 67h, Atmul 84" Tegin 515d, Aldo 33C, forma pura Span 80h Atlas G-917b, Atlas G-3851" Arlacel 60h, Span 60h Ado 28e, Tegin" Span 62b ,__.-.. , Atlas G-2124b . , ;- -, b h Span 40 , Arlacel 40 ..-. .. t, Atlas G-2800* ;<.<-,.*- '; Span 20*. Arlacel 20" Brij 30" Tween 61h ., > v_*' Tween 81" l ' Tween 65* Tween 85b Myrj 45 ' '" ;'.. S-54P Igepal CA-63V Atlas G-1690 Tween 21h Atlas G-1794" Tween 60* Tween 80 Myrj 49" Tween 40" Myrj 51" Tween 20" Brij 35" Myrj 52* Myrj 53* .. . '} >"' ')' _
:

. , , . ..... , r ',",,'' ' ' "" - - ' ; .:. c.a.

''

(a) Segundo Martin in Husa's Phannaceutical Dispensing, 5.a ed., Mack Publishing Co. Easton, 1959, pg. 183, 'Atlas Powder Co., Wilmington. Del. "Emulsion Corp., Chicago, III. "Goldschmidt Chemical Corp., New York, N. Y. 'Glyco Chemical Corp., New York, N. Y. 'General Aniline and Fihn Corp. New York, N. Y. . . . . . .._,.,.' ._, ___.- ..__... . . . .

974

Por vezes, haver necessidade de empregar um novo tipo de leo ou um novo emulgente, para os quais no se conheam os valores de E.H.L. e, neste caso, preciso determin-los experimentalmente. Vejamos como isso se pode fazer. Determinao do E.H.L. de um leo Querendo determinar o E.H.L. de um leo, prepara-se com ele uma srie de emulses obtidas custa de um par de dois emulgentes, misturados em propores variveis, de modo a originarem valores definidos mas escalonados de E.H.L. Aps algum tempo, geralmente decorridas 24 horas, procede-se ao exame de todas as emulses, toma-se como ponto de referncia aquela que se apresenta mais estvel, isto , que no tenha aspecto grumoso nem registe separao das fases, admitindo-se que o seu valor de E.H.L. o que corresponde ao do leo em ensaio. Suponhamos, por exemplo, que pretendamos determinar o E.H.L. do leo X, utilizando, para isso, como emulgente, uma mistura de Span 60 (E.H.L. = 4,7) e de Tween 60 (E.H.L. = 14,9). Preparvamos, ento, uma srie de emulses contendo 10 g de leo X, 5 g de uma mistura dos referidos emulgentes, combinados em variadas propores, e gua at perfazer 100 g. Decorridas 24 horas examinvamos as preparaes, registando-se os seguintes resultados: Composio do emulgente % de Span 90 80 ;" s 40 30 % de Tween 10 20 , '".' ' v 30 '*'";' 40 -..38 ,:,'.' 0 ' ,J70 E.H.L. (*) a mistura Resultado 5,7 Mau :,., 6,8 7,8 >i,,j . Razovel 83 : ' H ^ : Bom 9^8 Excelente - . 10i8 ' -j3" '.: Bom 11,8 Mau

Como a emulso mais estvel tem um E.H.L. igual a 9,8, este ser, por conseguinte, o valor de E.H.L. que passa a ser atribudo ao leo em ensaio. Determinao do E.H.L. de um emulgente Na literatura encontram-se descritos os E.H.L. de numerosos agentes emulsivos, existindo vrios mtodos para a sua determinao. Acontece que os valores determinados para os agentes sintticos so bastante uniformes, mas o mesmo j no se verifica no que diz respeito aos agentes emulsivos de origem natural, observando-se, por vezes, diferenas acentuadas nos valores de (*) O E.H.L. da mistura a soma dos valores correspondentes aos dos seus constituintes, de acordo com as respectivas concentraes. Sendo o E.H.L. do Span 60 igual a 4,7 e o do Twecn 60 igual a 14,9, teremos no casa da primeira emulso da lista: E.H.L. devido ao Span 60 = 90x4,7:100 = 4,2; E.H.L. devido ao Tween 60=10x14,9:100=1,5. Logo, E.H.L. da mistura = 4,2+1,5 = 5,7.

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E.H.L. calculados em laboratrios diferentes. Assim, por exemplo, CHUN e colab. fixam o E.H.L. da goma adraganta em 13,2, ao passo que GUESS determinou, para a mesma substncia, o valor de 11,92. Este facto explicvel pela circunstncia do produto em questo ter uma composio complexa, que pode variar conforme a origem e de amostra para amostra, pelo que tais diferenas so plenamente justificveis. So vrios os mtodos propostos para a determinao do E.H.L. dos emulgentes. Uma destas tcnicas consiste em determinar a temperatura a que turva uma soluo a 5% do composto a ensaiar, a qual representa o seu ponto de nebulosidade. Quanto maior for o E.H.L. da substncia, mais elevada ser a temperatura necessria para originar a primeira nvoa perceptvel. Este mtodo, contudo, apenas aplicvel aos agentes no inicos hidrossolveis. DANTES, em 1957, props uma frmula para calcular o E.H.L. de todos os agentes tensioactivos, o emprego da qual obriga, porm, ao conhecimento da respectiva estrutura qumica. Essa frmula a seguinte: E.H.L. = Z (nmeros de grupos hidrfilos) -n (nmeros de grupos por grupo CH2) + 7, em que n o nmero de grupos -CH2-existentes na molcula do tensioactivo. Cada radical tem um nmero de grupo hidrfilo caracterstico, determinado por DAVIES, correspondendo, por exemplo, aos radicais SO4-/Va*, COQ-K- e COO~Nar os nmeros de grupos 38,7, 21,1 e 19,1, respectivamente (ver Tabela CXVI).

Tabela CXVI. Nmero de grupos para o clculo de EHL, segundo Davies

Grupos hidrfilos -S04Na -COOK ;. '. -COONa ,. -N (anima terciria) ster (anel sorbitano) ster (livre) -COOH Hidroxilo (livre) Nmero do grupo ., -; 38.7

2,1

',ff,'
0.5 0,3 3

0,47 5 0,47 5 0,47 5

Grupos lipfllos ' .. jj, ."ia -CH r ."'^ateaft -CH 2 -CH3 = CH -(CH, CH2 CH, O)

976

Assim, para se calcular o equilbrio hidrfilo lipflo do oleato de sdio, de frmula: CH3 (CH2)7 - CH = CH - (CH2), COONa, teremos: EHL = 19,1 - (17 x 0,475) + 7 = 18,1 valor condizente com o obtido por outros processos. Um outro processo baseia-se na aplicao da frmula seguinte: E.H.L. = 20 (l '-), em que I.S. o ndice de saponificao do emulgente e I.A. I.A. o ndice de acidez do cido esterificante. Como evidente, este mtodo apenas pode ser aplicado a compostos de tipo ster, sendo, por isso, largamente utilizado no clculo do E.H.L. dos Spans e Tweens. Apliquemo-lo concretamente determinao do E.H.L. do Tween 80, por exemplo. Este o monoleato de polioxietilenossorbitano, sendo o seu ndice de saponificao I.S. = 49,5, e o ndice de acidez correspondente ao cido oleico, I.A. = 198,6. Logo, o -- \ = 15,02. - " 49,5 E.H.L. (Tween 80) = 20 l l 198,6 Tratando-se de produtos complexos, como a goma arbica, adraganta e outros, prefervel recorrer ao mtodo preconizado por CHUN e colab. Segundo aqueles autores, prepara-se uma srie de emulses de um leo de E.H.L. conhecido custa de uma mistura constituda por vrias propores de emulgente pro blema e de um outro emulgente cujo E.H.L. est previamente determinado. A melhor emulso desta srie constitui o ponto de partida para calcular o E.H.L. do novo agente emulsivo. Suponhamos, por exemplo, que nessa srie a melhor emulso de um leo tendo um E.H.L. igual a 11 correspondia preparao obtida com uma mistura emulgente contendo 40% de Span 80 (E.H.L. = 4,3) e 60% de emulgente problema. O E.H.L. deste ser dado pela frmula: . ,,. ,,(, ;;),ft E.H.L. do leo E.H.L. do emulgente padro x P E.H.L. = -- em que P representa a percentagem do emulgente padro e N a percentagem do emulgente problema. Deste modo, o novo emulgente ter um ..!.' 11 - 4,3 x 0,40 . ii .-E.H.L. = =15,5 .._ ... . 0,60 ._ ._., , .,; _ ' . ,_" . . . ..

..' .

977

O processo , afinal, o mesmo que utilizmos para determinar o E.H.L. de um leo, s que na equao do problema a incgnita agora outra. Aplicao pratica da noo de E.H.L. preparao de emulses Como j por vrias vezes referimos, cada emulso possui um valor de E.H.L. caracterstico, o qual depende das substncias lipossolveis e respectivas concentraes que figuram na sua frmula. Ora, como esse valor de E.H.L. corresponde ao mximo de estabilidade da emulso, h toda a vantagem que o emulgente utilizado iguale esse valor. Na Tabela CXVII reproduzimos os valores de E.H.L. de vrias substncias mais vulgarmente usadas sob a forma de emulso, a qual nos ajuda a resolver, facilmente, o problema em epgrafe. Tabela CXVII. Valores do E.H.L. de vrias substncias Valor de E.H.L. Substncia cido esterico ' lcool cetilico Cera de abelhas Cera microcristalina Essncias Ftalato de dimetilo leo de sementes de algodo leos vegetais leos minerais leves leos minerais pesados Lanolina anidra ,-:..... Parafina lquida , Parafina slida . > Silicones Vitaminas desengorduradas Vitaminas no desengorduradas A/O O/A Solubilizao ,',!: . V.-I1'.' - 17 ' 13 , . . . ' 5 10-16 9,5 , ,, . -;n ..... ' 15 7,5 7-12 4 10 - - . : 4 10,5 .: i.g"iw -.:- 15 J,-,- -....-.:. >. 4 10,5 9 10,5 "V": 16,5 15

Suponhamos o caso mais simples, que pode ser exemplificado com uma emulso O/A de parafina lquida. Segundo a mencionada Tabela, o E.H.L. deste produto em emulso do referido tipo de 10,5. Teremos, pois, que utilizar um emulgente O/A cujo valor de E.H.L. se aproxime o mais possvel do do leo a emulsionar. Recorrendo Tabela CXV, (pg. 973), verifica-se que o Tween 65 tem, precisamente, um E.H.L. de 10,5, pelo que ser este o agente emulsivo aconselhado para a preparao da referida emulso.

978

Vejamos, agora, um exemplo mais complexo, supondo que pretendamos obter uma emulso O/A com a seguinte frmula: Cera................................................................ Parafina lquida ............................................ leo vegetal.................................................. Glicerina (') .................................................. Agente emulsivo .......................................... gua q.b.p................................................... 5 26 18 4 5 100 g' 'W- ^ '' " A ' *-.?

Impe-se, antes de mais, calcular o E.H.L. correspondente frmula em questo e por isso necessrio determinar a percentagem total das substncias lipossolveis que nela figuram e a percentagem parcial de cada uma delas em relao a esse total. Como se v, a cera, a parafina e o leo vegetal somados representam 49% dos componentes da emulso e, portanto, teremos que a cera corresponde a 5/49 ou, aproximadamente, a 10% da fase oleosa, a parafina lquida a 26/49 ou 53%, e o leo vegetal a 18/49 ou 37% da mesma fase. Deste modo e de acordo com os valores constantes da Tabela CXV1I, o valor de E.H.L. da emulso ser: E.H.L. devido cera = 10 x 15:100 .................................. 1,5 parafina lquida = 53 x 10,5:100 ............ 5,6 ao leo vegetal = 37 x 9:100...................... 3,3 E.H.L. total .................................................................... 10,4

restando, depois disto, escolher o agente emulsivo mais apropriado a tal emulso. Naturalmente que tambm tem interesse a quantidade do emulgente escolhido, pois um total insuficiente para recobrir completamente as gotculas da fase interna prejudica a estabilidade da emulso, enquanto que um excesso pode, pelo menos, ocasionar a formao indesejvel de espuma. Na prtica hbito, para evitar clculos, recorrer a quantidades excessivas de emulgente, mas relativamente fcil determinar com exactido o total necessrio. Suponhamos que desejmos emulsionar 100 g de leo, de densidade 0,999, em 100 g de gua, fazendo-se uma disperso at obter partculas de dimetro mdio de IO"1 cm (l |i). O volume de cada partcula seria: K D3 = 0,524x IO'12 cm3 -- ^ s- (') A glicerina, como, alis, os polilcoos, no interfere no E.H.L.

979

O nmero total de partculas existentes em 100 g seria: 'j; 0,524 x l O-'2 . " *

" """ ~-\ '-' J?T* ; -. <j->' 100 -= 199 x IO12 --.-.d s;;

A rea de cada partcula podia estimar-se em . . . ; . .-. : iKt >. i.:..;.', i'. - - n D2 = 3,14 x IO'8 cm2 ' ;)i>t ! * '"-'"" " '*5' ';> "''-'' fi ,i)i:'i^v .;-:,'; ';:....'.: A superfcie total ocupada pelas partculas seria: '"' " ' '"-V l? '*' -1- :"" ' s ',;t;! t/l 3,14 x IO"8 x 199 x IO12 = 600 x IO4 cm2 '< '* -'-'-'J r* Se, como acontece na maioria dos casos, a rea ocupada por cada molcula de emulgente na interfase4 leo/gua for de 30 ()2, isto , 30 x 10-" cm2, precisamos de 600 x IO = 2 x IO21 molculas. 30 x 10" Se o peso molecular do nosso agente emulsivo for 1000, o que vulgar, ento vir: 1000 x 2 x IO21 1000 x 2 x IO21 = = 3,32 g N 6,023 x IO23 . t

Na prtica, em regra, utilizam-se 5 g % de emulgente o que, como se v, um pouco excessivo. Misturas de emulgentes Desde h muito que prtica corrente utilizar-se na preparao de emulses um agente emulsivo complexo, constitudo por duas ou mais substncias. A princpio essas misturas eram constitudas por um agente emulsivo primrio, composto tensioactivo destinado a favorecer a disperso da fase interna, associado a um ou mais agentes emulsivos auxiliares, cuja finalidade era a de aumentar a viscosidade da fase externa. Tais associaes caracterizavam-se por serem formadas por agentes emulsivos todos do mesmo tipo, sendo frequente, por exemplo, usar a goma arbica juntamente com a gelose e a goma adraganta, substncias que originam emulses O/A. Entretanto, depois que GRIFFTN introduziu, em 1949, a noo de E.H.L., assistiu-se a uma verdadeira revoluo no campo da tecnologia das emulses, comeando, a partir da?, a utilizar-se misturas de emulgentes pertencentes a grupos antagnicos. Este assunto j foi considerado, do ponto de vista terico, ao estudarmos a emulsificao na Tcnica Farmacutica (pg. 147 e seguintes), pelo que agora apenas nos ocuparemos do aspecto prtico do emprego de tais misturas. .... ,. ......,.,.

980

A utilizao de emulgentes mistos constitudos por agentes emulsivos O/A e A/0 baseia-se no facto, j vrias vezes assinalado, de que cada emulso tem um valor prprio de E.H.L. e que o emulgente a utilizar na sua preparao deve igualar esse valor. Uma vez que dois agentes emulsivos sejam quimicamente compatveis entre si e dado que os respectivos valores de E.H.L. so algebricamente aditivos, pode associar--se um emulsivo de baixo E.H.L. (tipo A/O) com outro de elevado E.H.L. (tipo O/A), de modo a obter um E.H.L. correspondente ao de qualquer emulso. Demonstrado o rigor deste conceito, a prtica veio mostrar que as emulses assim preparadas apresentavam melhores qualidades que as obtidas com um nico emulgente, e o processo no tardou a generalizar-se. No fundo, a questo do uso de misturas de emulgentes limita-se determinao do E.H.L. da frmula a preparar e escolha, por exemplo, de um Span e de um Tween que, misturados em determinadas propores, originem um E.H.L. igual ao da emulso que se pretende obter. Retomemos, como exemplo, a emulso constituda por cera, parafina e leo vegetal, cuja frmula indicmos na pg. 978, qual corresponde o E.H.L. calculado de 10,4. Se quisssemos utilizar na sua preparao uma mistura de Span 80 e Tween 60, comearamos por procurar na Tabela CXV, pg.973, quais os valores de E.H.L. a eles correspondentes, que, como se pode ver, so 4,3 e 14,9, respectivamente. De posse destes dados, poderamos, por tentativas, chegar composio da mistura destes emulgentes cujo E.H.L. , aproximadamente, igual a 10,5. O problema, no entanto, pode resolver-se por um sistema de duas equaes a duas incgnitas, em que estas representam as concentraes dos emulgentes a utilizar. No exemplo vertente, representemos a concentrao do Span por A e por B a do Tween 60. Teremos ento: r>,.. ,- ;.. : . -..L:. _. . ..,. :;.., A + B = 100 (1) EHL de A x 0,01A + EHL de B x 0,01B = EHL da emulso (2) Sendo o EHL de A = 4,3, o EHL de B = 14,9 e o EHL da emulso = 10,5, podemos fazer as respectivas substituies na equao (2), e assim: v h S A + B = 100 (1) 4,3 x 0,01 A + 14,9 x 0,01 B = 10,5 (3) " ''"'' " ": "' "!Jii '!'r' L

Como A = 100-B, se substituirmos A na equao (3) por este valor, vem: 4,3 x 0,01 (100-B) + 14,9 x 0,01 B = 10,5 (4)

981

Resolvendo esta equao em ordem a B, temos: '"isf; l'.' ".' 4,3 - 0,043 B + 0,149 B = 10,5 ' *-"*;' ' '" "' - 0,043 B + 0,149 B = 10,5 - 4,3 , "'.'.. 6,2 B=0,106 B = 58,4 . . 'K-,

Substituindo o valor de B na equao (1), temos que A = 100 - 58,4 A = 41,6 . : "* ''"'" -l---;. MA*;

Determinmos, assim, a constituio do emulgente misto que d um E.H.L. de 10,5 qual corresponde 41,6% de A, ou seja de Span 80, e 58,4% de B ou, no nosso caso, de Tween 60. Reparese, porm, que a frmula da emulso prescreve o emprego de 5 g da referida mistura, pelo que teremos que calcular os pesos do Span e do Tween correspondentes a essa quantidade, os quais so, respectivamente 2,08 g e 2,92 g. A Atlas Powder Company idealizou alguns processos para a rpida determinao do E.H.L. de tensioactivos os quais no exigem que se faam tais contas. Um deles um mtodo baseado no grfico reproduzido na Fig. 346, em cujas ordenadas se marcam esquerda os E.H.L. dos vrios Spans e direita o E.H.L. correspondente aos Tweens, figurando em abcissas a percentagem de Tween. Se quisermos determinar por meio deste grfico qual a proporo de Span 80 e de Tween 60 a utilizar na preparao da emulso considerada no exemplo resolvido atrs algebricamente, procedemos do modo seguinte: Na linha da esquerda marcamos o ponto correspondente ao E.H.L. do Span 80, isto , 4,3, e na linha da direita o ponto correspondente ao E.H.L. do Tween 60, ou seja 14,9. Unem-se, depois, estes dois pontos por meio de uma recta. Em seguida toma-se, no eixo das ordenadas, o ponto correspondente ao E.H.L. da emulso a preparar, que no nosso exemplo de 10,5. A partir deste ponto tira-se uma paralela ao eixo das abcissas a qual vai interceptar a linha anteriormente traada. Desse ponto baixa-se uma vertical at ao eixo das abcissas, lendo-se na intercepo destas duas ltimas linhas a percentagem de Tween a utilizar. Como se pode ver no grfico da Fig. 346, esse ponto corresponde a 58,5% de Tween 60, valor este precisamente igual ao obtido pelo mtodo algbrico atrs exposto. A diferena de 58,5 para 100 dava-nos a percentagem de Span 80 necessria para completar a mistura emulsiva. -^--; . -

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O clculo da quantidade relativa dos emulgentes pode tambm fazer-se pela clssica regra do x. Com efeito, e ainda de acordo com o exemplo citado, suponhamos que desejamos saber qual a quantidade relativa de Span 80 (EHL = 4,3) e de Tween

PERCENTAGEM DE TWEEN Flg. 346. Grfico Atlas para o clculo de EHL de misturas de Spans e Tweens 60 (EHL = 14,9) no total de 5 g da mistura emulsiva, pretendendo-se um equilbrio hidrfilo lipfilo final de 10,5: "h; Vi, ?..,?. j'j ..-/j-TO.j-nq ,-: 'tujj <>..
6,2

10,5
...J:: 4,3 4,4

Assim, teramos de utilizar 6,2 partes de Tween 60 (10,5 - 4,3 = 6,2) e 4,4 partes de Span 80 (14,9) - 10,5 = 4,4). Isto significa que, no total de 10,6 partes da mistura, existiro 6,2 de Tween e 4,4 de Span, ou, o que o mesmo, 5 g da mistura emulgente devero conter 2,92 g de Tween 60 e 2,08 g de Span 80. Na prtica, recomenda-se utilizar vrias propores de emulgente, com as quais se deve preparar uma srie de emulses, elegendo-se assim a mistura que origine a melhor

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preparao. Quer isto dizer que se torna necessrio fazer vrias vrias emulses, obedecendo mesma frmula bsica e ajustadas, igualmente, ao mesmo valor de E.H.L., mas em que este obtido com combinaes de vrios emulgentes. S o comportamento de tais preparaes permitir escolher o emulsivo mais eficaz. A Tabela CXV111, adaptada de Remington's Pharmaceutical Sciences, exemplifica o que acabamos de dizer. Tabela CXVIII. Estabilidade de emulses de Etiodol (') ajustadas ao mesmo valor de EHL Preparao Span % Tween % Resultado 1 2 3 4 5 6 9 13 40 60 80 20 60 80 80 80 41 34 32 43 27 22 21 25 20 20 20 40 40 40 60 80 59 66 68 57 73 78 79 75 Razovel Bom Razovel Bom Excelente

Vrios steres da sacarose so tambm empregados como emulgentes internos, encontrando-se no comrcio sob a designao de Sucrodets. Resultam de esterificao de pelo menos uma das funes lcool primrio daquele acar por um cido gordo de peso molecular elevado, como, por exemplo, o cido lurico. Os monosteres so compostos solveis na gua e, como tal, conduzem formao de emulses do tipo O/A, dotadas de aroma e paladar agradveis. Estas propriedades, juntamente com a circunstncia de no serem txicos, torna-os utilizveis na preparao de frmulas para administrao oral. ...,. .,.,.,.,,..... ,n

H H "" Monolaurato de sacarose

oa/H,oocc,,H,i H H Dipalmitato de s

(') O Etiodol constitudo plos steres dos cidos iodados do leo de sementes de papoila, utilizado como meio de contraste em certas exploraes radiogrficas. .-,-..,,...- r -

984

9.1.5.2.2. Agentes anfotricos ou anflitos

'

So compostos contendo radicais lipfilos constitudos por cadeias de cidos gordos de elevado peso molecular ligadas a diversos aminocidos. Em meio cido estes produtos comportam-se como bases aminadas e em meio alcalino funcionam como cidos, no sendo ionizados em meio neutro. Duma maneira geral, so emolientes e incuos, sendo, alm disso, compatveis com os agentes inicos e no tnicos. Correspondendo frmula geral //jiV* - R - COO~, alguns destes compostos so usados como detergentes na preparao de pomadas e outros, ainda, utilizam-se na preparao de injectveis. Entre eles cita-se o dodecil-diaminoetil-glicocola, conhecido, abreviadamente, por DAG, que tem propriedades bactericidas, mesmo quando em presena de protenas. Sob a designao geral de Tego so fornecidos ao comrcio vrios emulgentes anfotricos, utilizando-se, tambm, ultimamente, o Miranol C2M, cujas solues a 20% tm pH 8,1-8,3.

9.1.5.3. Agentes emulsivos auxiliares So de certo modo numerosos os produtos que podem ser utilizados como esta-bilizantes das emulses, sendo de mencionar, entre eles, certas substncias de origem natural, como a gelose, os alginatos, o carraguem ou alga perlada e a pectina, alm de alguns derivados obtidos sinteticamente da celulose. Apesar de a maior parte das substncias atrs citadas ser utilizada, de preferncia, como meros agentes estabilizantes, isto no exclui que se comportem como agentes emulsivos primrios. Assim que a pectina, segundo GOLDNER, pode actuar como um verdadeiro agente emulsivo, o mesmo sucedendo com a metilcelulose, 15 cPo, quando utilizada em concentrao de 5 a 10%.

9.1.5.3.1.

Derivados da celulose

Os mais empregados so a metilcelulose, a etilcelulose, a metiletilcelulose e a carboximetilcelulose sdica. Estes produtos correspondem s frmulas seguintes:

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.-o-/ i\

IIK -K H H \-0H l H 1 O/' 3 CHa S H C CH. ( ooomet

M celulose "l ' H /\v\H _</ OH H \! g l\? / ^ ^-C O'0 CH4 CHS H 1 H^ CH, _0 CH. COO-Nk+ n Elilclalois Ca rbiraetilcelulose Na etilcelulose os grupos -CH} da metilcelulose esto substitudos por grupos etlicos, possuindo a metilcelulose, simultaneamente, grupos -C//3 e -Cfly Todas estas substncias originam solues aquosas de elevada viscosidade, a qual varia, porm, de um produto para outro. Tratando-se de compostos contendo numerosos grupos hidrfilos, conduzem, como seria de esperar, obteno de emulses do tipo O/A. Metilcelulose (Cellothyl, Cellogel C, Tylose, Methocel) Apresenta-se sob a forma de p ou massas fibrosas muito livres, insolveis nos solventes orgnicos, inchando em presena da gua e originando com ela solues coloidais ou geleias, conforme a concentrao, que pode variar desde l a 10%. No comrcio aparecem vrias qualidades de metilcelulose que se distinguem pela viscosidade que conferem s respectivas solues. As variedades mais correntes so a metilcelulose 15, 25, 100, 400, 1500 e 4000, indicando os nmeros as viscosidades expressas em centipoise (ver Suspenses). Em geral, os produtos de baixa viscosidade, at 400 centipoise, so os preferidos para a preparao de emulses, reservando-se as qualidades de maior viscosidade para preparao de pomadas e de suspenses. As solues de metilcelulose preparam-se a frio, triturando-se a substncia com gua, num almofariz, at se obter uma geleia lmpida. So estveis para valores de pH compreendidos entre 2 e 10, floculando quando aquecidas acima de 60C. So incompatveis com os taninos, fenis e electrlitos, tornando-se mais viscosas em meio alcalino. Metilcelulose (Cellofas A, Edifas A) Massas fibrosas, solveis na gua fria, originando solues neutras, que precipitam plos electrlitos. A soluo de metiletilcelulose a 1% tem uma viscosidade de 5 a 10

H n ,-/ J1 O C. u1\ "Dimet H OH ! 1 /"f ?\ H \0 __"/"

OCH, 1 9\ H " Xc-o-*/ J3CH, lcclolc=

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centipoise a 20C. A variedade Cellofas A insolvel na gua a temperaturas superiores a 60C, ao contrrio da Edifas A, que se dissolve na gua fervente. Para preparar uma geleia deste ltimo produto adicionam-se 9 partes de gua ebulio a l parte de Edifas A, podendo diluir-se vontade depois de arrefecida. Carboximetilcelulose sdica (CMC, Cellofas B, Collocel, Celulose glicolato, Tylose sdica, Goma de celulose, CMCNa) E um p inodoro e esbranquiado, podendo apresentar-se tambm com o aspecto de massas fibrosas. fornecida nas qualidades de baixa, mdia e alta viscosidade, estando o pH das solues aquosas compreendido entre 6,5-8. Estas solues precipitam quando aquecidas acima de 60C por aco dos cidos e de sais de Hg, Cr, Fe, Al, Ag e Pb. Por outro lado, compatvel com detergentes aninicos, j que a CMCNa tambm aninjca. Dotada de fraco poder emulsivo, dada a sua afinidade para a gua, usada, principalmente, para aumentar a viscosidade da fase aquosa. As solues de CMCNa preparam-se suspendendo a substncia em gua fria, obtendo-se uma soluo lmpida decorrida 1/2 hora. Pode-se tambm molhar a substncia com um pouco de lcool ou de glicerina e juntar, depois, a gua gradualmente, triturando-se a mistura num almofariz. A viscosidade das solues de CMCNa diminui com a elevao da temperatura. Pode adicionarse-lhes, porm, sem qualquer inconveniente, at 50% de lcool, glicerina, metilcelulose, propilenoglicol, alginato de sdio e trietanolamina. Como conser-vante aconselha-se o fenol, o benzoato de sdio e o clorobutol. 9.1.5.3.2. Alginatos '.

So sais de sdio, de amnio ou de trietanolamina do cido algnico, composto obtido de certas algas e que um polmero do cido manurnico. Do com a gua solues coloidais de viscosidade varivel, comportando-se como agentes emulsivos fracos do tipo O/A. Usam-se, em geral, como agentes espessantes e estabilizantes. Como so facilmente atacados por agentes microbianos recomenda-se juntar-lhes um produto anti-sptico. ;.xr^v-iX~xf --ML.A54 Kc_o/L Mfi

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Habitualmente so empregados na concentrao de 0,5-1%, quase sempre associados s gomas ou gelatina. Precipitam a pH inferior a 4, devido decomposio do sal e libertao do cido algnico, e originam sais insolveis com certos caties, como o Ca", A/***, Zn" e Cu". Acontece que o alginato de clcio acabado de preparar toma a forma de um gele, sendo por isso utilizado, por vezes, como excipiente de cremes e pomadas. Esta preparao faz-se adicionando a uma soluo aquosa de alginato de sdio um sal de clcio, por exemplo, o citrato. 9.1.5.3.3. Pectina -,;rr, - -:-n : ,; ,S-H

um agente emulsivo muito fraco, fermentando, alm disso, facilmente. Por vezes emprega-se o seu derivado sdico, o qual incompatvel com os agentes catinicos, clcio e metais pesados. Geralmente, a pectina usa-se associada goma arbica. COOCH, OH
H

9.1.5.3.4. Gelose A gelose um produto extrado de certas algas, sendo vulgarmente conhecida por agar-agar. D com a gua, a quente, solues viscosas, as quais solidificam por arrefecimento quando a sua concentrao superior a 1%. Quimicamente um polissaca-rido de estrutura complexa, cuja unidade principal a galactose, contendo ainda radicais sulfricos e l a 2% de protena. , por conseguinte, uma substncia rica em grupos hidrfilos, predominantemente solvel na gua, o que a toma um emulgente de ms qualidades. usada, juntamente com a goma arbica, para preparar certas emulses de parafina empregadas como laxativos. CH.-OH H lJ l ___ HO /9\

H /V\ O y"- M\v<^.-Hv ! ! TT O U -rr *; 1\/| .___},/ H \1\ ? ?"/ H/\ ? /l \,l____!/ H /' IIH II / OH OH H

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9.1.5.3.5. Alga perlada

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Tambm conhecida por musgo de Irlanda ou carraguem, a alga perlada incha quando colocada em gua fria e cerca de 47% dissolve-se lentamente naquele lquido. A sua decoco a 5% origina um gele por arrefecimento. constituda em grande parte por hidratos de carbono complexos possuindo unidades de galactose sulfatada que se ligam a caties metlicos, designadamente ao clcio. O N.F. americano (1960) descreve um extracto aquoso seco desta alga, que se apresenta sob a forma de um p acastanhado, com o qual se pode preparar extemporaneamente a respectiva mucilagem. A alga perlada um emulgente O/A usado, por exemplo, na obteno de emulses de leo de fgado de bacalhau.

9.1.5.3.6.

Dextrinas

So produtos resultantes da hidrlise parcial do amido, usados como agentes emulsivos fracos do tipo O/A em soluo a 50%. As mucilagens de dextrina so preparadas a quente. 9.1.5.3.7. Slidos finamente divididos ;-

Alguns slidos finamente divididos, como certas arguas coloidais, a bentonite, o Veegum, os hidrxidos de magnsio e de alumnio e o gele de slica constituem exemplos de substncias insolveis que tm sido usadas como agentes emulsivos. Foi PICKERING quem demonstrou, em 1907, que os ps facilmente molhveis pela gua originavam emulses O/A, ao passo que aqueles preferentemente molhados plos leos podiam formar emulses do tipo contrrio. Entre os primeiros contam-se as arguas e como exemplo dos segundos pode mencionar-se a grafite, acreditando-se que tais produtos so capazes de se concentrarem na interfase, conseguindo estabilizar as emulses porque originam uma pelcula compacta volta dos glbulos dispersos. impedindo a sua coalescncia.

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Se bem que estas substncias, por si s, possam, na realidade, actuar como agentes emulsivos primrios, no menos certo que na prtica corrente elas so utilizadas, de preferncia, como agentes estabilizantes, sendo essa a razo por que as inclumos entre os agentes auxiliares, como, alis o faz MARTIN na sua classificao dos emulgentes. A hentonite, que deriva o seu nome do facto de ter sido encontrada numa regio dos Estados Unidos situada junto do forte Benton, um silicato de alumnio hidratado coloidal (A/2O34SO2,OW2). Em presena da gua d geles que so particularmente estveis a pH superior a 7. Em geral forma emulses O/A, bastando, para isso, juntar, lentamente, o leo a emulsionar ao gele de bentonite em gua. Se adicionarmos, contudo, este ltimo ao leo obter-se- uma emulso A/O. O Veegum (') tambm pode ser usado para preparar emulses estveis de leos minerais ou vegetais em gua, mas, no entanto, mais frequentemente usado como estabilizante de cremes e loes obtidas com sabo ou agentes no inicos. A mesma aplicao tem, por exemplo, o Pharmasorb Colloidal (2), o magma de magnsia e o caulino (ver Suspenses). 9.1,6. AGENTES EMULSIVOS PARA USO EXTERNO

Se bem que alguns agentes emulsivos naturais de origem vegetal ou animal continuem a ser utilizados na preparao de emulses destinadas a uso externo, sem dvida que so os agentes sintticos os mais empregados actualmente na obteno destas emulses. Este facto pode explicar-se por vrias razes. Em primeiro lugar, tratando-se de preparaes para aplicao externa, no de exigir aos emulgentes nelas utilizados o mesmo grau de inocuidade que devem apresentar aqueles a administrar internamente. Esta circunstncia toma possvel o emprego de muitas substncias que no podem figurar em emulses destinadas a serem ingeridas, justificando-se a preferncia dada aos emulgentes sintticos pelas incontestveis vantagens que eles apresentam em re/ao aos produtos naturais. Na realidade, os produtos sintticos so superiores s gomas e protenas porque so menos atacados plos microrganismos, o que se reflecte na melhor conservao das emulses com eles preparadas. Alm disso, correspondem melhor s exigncias da tecnologia das emulses, pois os seus grupos hidrfilos e lipfilos esto combinados de molde a obter-se uma grande gama de valores de E.H.L., o que permite a possibilidade de se dispor facilmente do agente emulsivo mais aconselhado a cada caso. O Silicato de alumnio e magnsio coloidal Vanderbilt Co., New Yoik. (2) Silicato de alumnio e magnsio hidratado. Mineral and Chemical Corporation of America, Menlo Park, N. Y.

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Vamos passar em revista, nesta seco, os principais agentes emulsivos naturais e sintticos usados na preparao de emulses para uso externo. Como j anteriormente considermos os agentes no inicos, estes no sero aqui tratados, lembrando, porm, que tudo aquilo que se disse a propsito do seu emprego nas emulses para uso interno tem inteira aplicao no caso presente. 9.1.6.1. Agentes emulsivos naturais 9.1.6.1.1. Saponinas - ., * '

So agentes emulsivos do tipo O/A, podendo ser usados sob a forma de tinturas, actuando especialmente pelas suas propriedades tensioactivas. Entre as saponinas usadas sob a forma de tintura temos a da salsaparrilha, a da polgala e a da quilaia, esta ltima utilizada para preparar o alcatro mineral saponinado da F. P. IV. Entre os derivados das saponinas empregados como emulsivos contam-se os sais de sdio e de clcio do cido urslico, o primeiro dos quais se comporta como emulgente O/A e o segundo como emulsivo do tipo A/O. 9.1.6.1.2. Geras ' " '
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So agentes emulsivos do tipo A/O, cujas propriedades se devem aos respectivos constituintes, como o palmitato e cerotinato de cetilo ou de merissilo. Por vezes, juntam-se s ceras agentes emulsivos do tipo contrrio mas em quantidade tal que o E.H.L. dessas misturas pode no sair dos limites que definem as emulses A/O. Usam-se para esse fim os sabes alcalinos ou o bicarbonato ou o borato de sdio, os quais, reagindo com os cidos livres das ceras, originam os respectivos sabes de sdio. 9.1.6.1.3. Lanolina A lanolina ou suarda a gordura da l e deve as suas propriedades emulsivas aos esteris que contm. Como as molculas destes compostos so predominantemente lipfilas, a lanolina um agente emulsivo do tipo A/O. Este produto desempenha um papel de grande importncia na tecnologia das pomadas, pois graas a ele possvel incorporar numa mistura de excipientes gordos certa quantidade de gua, que dispersa sob a forma de uma emulso A/O.

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O colesterol, componente normal da lanolina, pode ser utilizado com a mesma finalidade, usandose, tambm, em substituio da lanolina, que pode originar reaces alrgicas, uma mistura de esteris conhecida pela designao de lcoois da l. Tal produto um poderoso agente emulsivo do tipo A/O, sendo obtido por extraco do insaponificvel da l por solventes apropriados. Na sua composio figuram 30% de colesterol, 25% de lanosterol e 5% de agnosterol, utilizando-se esta mistura na preparao de pomadas feitas custa de e.xcipientes gordos e a que haja necessidade de adicionar quantidades apreciveis de gua. -". .,; :..,- : ./

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9.1.6.2. Agentes emulsivos sintticos 9.1.6.2.1. Agentes aninicos Trata-se de substncias ionizveis, sendo a parte tensioactiva da respectiva mol cula representada pelo anio. Esta classe de emulgentes engloba os sabes mono e polivalentes, os sabes de bases orgnicas e, ainda, os sulfates e sulfonatos. 9.1.6.2.1.1. Sabes V .".;./ ' . . ' ' .

So bons agentes emulsivos, reservados, porm, exclusivamente para uso externo dado que tm mau sabor e exercem um efeito irritante e laxativo sobre o tracto intestinal. Largamente utilizados na indstria, so igualmente empregados na obteno de emulses farmacuticas e cosmticas, originando emulses O/A ou A/O, conforme a sua constituio. Assim, os sabes alcalinos originam emulses O/A, emulsionando com relativa facilidade leos fixos e essncias. Em geral, bastam 10% de sabo para emulsionar estas ltimas, sendo necessrio utilizar at cerca de 20% de sabo para conseguir emulsionar convenientemente os leos espessos. Os sabes alcalinos mais utilizados so os oleatos de sdio, potssio e amnio, o linoleato de amnio, o palmitato de sdio e o ricinoleato de sdio. Este ltimo um agente emulsivo particularmente poderoso.

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Os sabes podem ser adicionados j preparados ao leo que se pretende emulsionar, mas, por vezes, preparam-se extemporaneamente por reaco entre os cidos livres existentes na prpria gordura que vai ser emulsionada, juntando-se-lhe, para tanto, uma soluo aquosa de um hidrxido alcalino, de um carbonato ou, at, de um borato. Nestas condies, os cidos livres da gordura sero neutralizados em quantidade correspondente substncia alcalina adicionada, originando os respectivos sabes que passam a representar o emulgente que vai formar e estabilizar a pretendida emulso. Este processo , alis, bastante utilizado na prtica e sua custa se conseguem emulsionar as ceras na gua. Na preparao das emulses utilizam-se tambm sabes de bases orgnicas, chamados, por vezes, amino sabes, obtidos fazendo reagir compostos amino-hidroxilados com cidos gordos.
N H , 'l + [ CHv-CHrOH CH.

j Estearato de 2-me[il-2-amino-i-prop<no!

Na realidade, tem sido proposto o uso de sabes de 2-metil-2-amino-l-propanol na preparao de emulses farmacuticas, sendo frequente utilizarem-se os sabes de eta-nolaminas e de morfolina. Aquelas so representadas por trs compostos: a mono, di e trietanolamina ('), cujos sabes se preparam extemporaneamente juntando a substncia dissolvida em gua a um cido gordo ou a uma gordura aquecidos a 60-70C. NH,-CH,-CH,OH ^CH,_CH,OH CH,_CH,_011 '' NH^ N-CH,-CH,-OH CH,-CH,OH N CH,-CH,-OH ' "'''

X , : .., [ ,CH.-CHOHCH, "l + X^-CHrCHOIICH, CH!-CHOHCH. J ElteHto d triilDproplnoUmina

As emulses preparadas com estes emulgentes so constitudas por gotculas de reduzidas dimenses, tm um pH de cerca de 8 e so muito estveis, apenas sendo alterveis pela presena de clcio. Estes compostos originam emulses O/A e tm um poder emulsivo aprecivel: 6 a 10 partes de estearato de trietanolamina emulsionam at 100 partes de gordura, constituindo um emulgente aconselhvel na preparao de cre mes de beleza. .__ (') Em geral a trietanolamina do comrcio uma mistura dos trs mencionados compostos, contendo 2 a 5% de monoetanolamina, 20 a 25% de dietanolamina e 70 a 75% de trietanolamina.

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Por seu turno, o oleato de trietanolamina caracteriza-se por originar emulses muito fluidas. Actualmente tem-se dado especial ateno aos perigos que advm do uso indiscriminado das etanolaminas, pois a sua possibilidade de converso no organismo em nitrosaminas torna-as potencialmente cancergenas. Algumas aminas volteis, como a morfolina, so utilizadas na preparao de produtos para horticultura ou de ceras para polimento, uma vez que aps a aplicao da emulso a amina voltil vaporiza-se, deixando uma pelcula aquo- resistente de cera ou de leo. C^HuCOO' r Esteai Como j se disse, os sabes de bases orgnicas produzem emulses O/A, apresentando estes em relao aos sabes inorgnicos a incontestvel vantagem de possurem um equilbrio hidrfilolipfilo mais perfeito e de serem praticamente neutros, pois o seu pH anda roda de 8. Estes sabes so, em regra, preparados extemporaneamente e in situ, querendo isto significar que so obtidos no prprio momento em que se procede emulsificao, da qual resulta uma fase dispersa constituda por partculas de dimenses muito reduzidas e, portanto, emulses de grande estabilidade. Os sabes resinosos so obtidos por aco dos lcalis sobre certos produtos resinosos. Os mais usados so os sabes alcalinos de colofnia ou de outras resinas e, ainda, o abietato de sdio, os quais so especialmente empregados para emulsionar a creolina, o lisol, hidrocarbonetos, fenis e cresis. Acontece, porm, que tanto os sabes orgnicos como os inorgnicos so decompostos plos cidos, alm de serem sensveis aco do clcio e de outros ies. Os sabes alcalinos apenas so estveis a pH superior a 10, ao passo que os sabes orgnicos se mantm em soluo com pH = 8. Estes ltimos so compatveis, por conseguinte, com um pH praticamente neutro, mas em qualquer dos casos a adio de um excesso de cido a qualquer destes tipos de sabes provoca a precipitao imediata do respectivo cido gordo, o qual insolvel na gua. Este facto arrasta consigo a destruio da emulso, pois o cido livre, devido ao seu carcter pronuncia-damente lipfilo, ficar quase totalmente concentrado no interior da fase oleosa e no tem, por isso, propriedades tensioactivas. A destruio das emulses estabilizadas com sabes d-se, principalmente, por aco dos cidos fortes, mas pode ser provocada, tambm, por certos cidos fracos, como os cidos benzico, saliclico e brico, os quais podem baixar o pH suficientemente para originarem a precipitao dos cidos gordos dos sabes.

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Por outro lado, tanto os sabes orgnicos como os alcalinos, solveis na gua, so transformados em compostos nela insolveis em presena de ies alcalinoterrosos. Uma vez que estes originam emulses A/O, a sua adio a uma emulso estabilizada por um sabo orgnico ou alcalino pode provocar a sua insolubilizao e, portanto, a destruio da preparao, ou originar a inverso das fases desta, transformando-a num produto A/O. Os sabes alcalinos so os mais sensveis aco destes ies, particularmente do clcio, sendo os sabes orgnicos um pouco mais resistentes. Por este motivo adicionam-se, por vezes, agentes sequestrantes s emulses, a fim de aumentar a sua tolerncia ao clcio. Entre estes compostos so de mencionar o Calgon ou hexametatosfato de sdio, e o EDTA ou cido etilenodiaminotetractico. 9.1.6.2.1.2. Compostos sulfatados e sulfonados Estes produtos, obtidos por aco do cido sulfrico sobre certos leos ou sobre alguns lcoois gordos, como o lurico e cetflico, correspondem s frmulas gerais seguintes:

'Suljlo de llqujlo

Sulfonato de llquilo

em que ^? um radical alquilo contendo entre 8 e !2 tomos de carbono. Os leos sulfatados so preparados a partir de leos contendo compostos hidroxi-lados, como o cido ricinoleico, existente no leo de rcino. Este ou o respectivo derivado hidrogenado, depois de sulfatados, constituem bons agentes emulsivos do tipo O/A, apresentando em relao aos sabes a vantagem de serem mais estveis em presena de ies polivalentes, sucedendo, mesmo, que formam com o clcio compostos hidrossolveis. Por outro lado, os leos sulfatados no so decomponveis plos cidos em baixa concentrao, o que permite a obteno de emulses com pH cido, tornando-se, por isso, extremamente teis no campo da dermatologia, em que se prefere o emprego de cremes ou de loes com reaco cida para no neutralizarem os cidos gordos naturais da pele, to importantes na defesa desta contra os microrganismos. Entre os lcoois gordos sulfatados temos o sulfato de cetilo e sdio, o sulfato de laurlo e sdio e o sulfato de laurilo e trietanolamina. Todos eles so produtos largamente utilizados na preparao de loes e cremes de uso medicinal, sendo capazes de, por si s, originarem emulses do tipo O/A. Todavia, figuram, por vezes, na preparao de ceras emulgentes, associados, neste caso, a agentes estabilizantes, como o lcool cetflico, lcool estearlico e monoestearato de glicerilo, atribuindo-se a estas misturas a propriedade de originarem preparaes com consistncia mais apropriada, melhor peneT trabilidade e melhor aco emoliente.

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Como exemplo de um produto desses podemos mencionar a Cera Lanette SX, a qual uma mistura de lcool cetlico e estearlico, contendo cerca de 10% dos respectivos steres. Na designao da cera, S significa que esta sulfatada e X indica que possui 10% de steres. Os lcoois gordos sulfatados so incompatveis com o iodo, sais de mercrio, concentraes relativamente elevadas de cidos e de agentes catinicos, sendo hidrolisveis por aquecimento prolongado. Os compostos sulfonados so usados, principalmente, como agentes molhantes e muito menos vezes como emulgentes. Um dos mais conhecidos o Aerosol OT (') ou dioctilsulfossuccinato de sdio

CHrCOO-C,Hn Na Tabela CXIX indicam-se os principais tensioactivos aninicos sintticos. 9.1.6.2.2. Agentes catinicos (2) Esta classe de substncias caracteriza-se pelo facto de as propriedades tensioactivas se encontrarem localizadas na parte catinica das respectivas molculas. So sais de amnio quaternrio, correspondentes frmula geral:

sendo Hal um radical de um halognio e constituindo os radicais 7?|^?2/?3 e R4 a parte no polar da molcula, geralmente uma cadeia hidrocarbonada ou uma amida de um cido gordo. Estes compostos so solveis na gua, originando solues neutras ou ligeiramente alcalinas ao tornasol, espumando por agitao. So agentes emulsivos do tipo O/A, mas, apesar disso, utilizam-se principalmente como bactericidas, na desinfeco da pele, das mos e de instrumentos cirrgicos. So incompatveis com as substncias aninicas, (') Produzido pela American Cyanamid Company, New York, N. Y. (2) Algumas destas substncias so utilizadas, tambm, para preparaes destinadas ao uso interno, lendo-se empregado, mesmo, em medicamentos de aplicao parenteral.

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Tabela CXIX. Principais tensioactivos aninicos sintticos Nome comercial Aerosol AS NY IB MA OT Alkanol B, S, Hg S Arctic Sintex A Areskelene 400 Darvan n. 1 Composio qumica Isopropilnaftalenossulfonato de sdio Diamilsulfossuccinato de sdio Dibutilsulfossuccinato de sdio Diexilsulfossuccinato de sdio Dioctilsulfossuccinato de sdio Alquilnaftaleno sulfonato de sdio Tetrahidronaftaleno sulfonato de sdio CH3 (CH2)7 CH= = CH (CH2)7 COOC2H4SO3 Na Dibutfenil fenol dissulfato de sdio Alquil naftaleno sulfonatos de sdio polimerizados (alquilo de cadeia curta) Alquil naftaleno sulfonatos de sdio polimerizados (alquilo de cadeia longa) Sulfato de laurilo e sdio Sulfato de olelo e sdio Amida de cido gordo sulfatado C17H33 COO C2H4S03Na CH,7H33CON(CH3),C2H4S03Na Sal sdico da laurilo e miristilo colamida sulfonada Alquil fenileno sulfonato de sdio lcool cetlico sulfatado lcool oleico sulfatado Alquil aril sulfonato de sdio Isobutilnaftaleno sulfonato de sdio Amida sulfonada ster sulfonado Dodecilbenzil-sulfonato de sdio Lauril alquil meta sulfobenzoato de sdio Amina sulfatada Sal sdico de ster sulfrico de um lcool dodeclico secundrio Sal sdico de ster sulfrico do 3-9-dietiltridecanol Sal sdico do ster sulfrico do 2-etilexanol Principal uso Molhante, penetrante ''' ' Molhante Molhante, dispersante Detergente, molhante, emulsionante Emulsivo

Dispersante

Darvan n." 2

Duponol C Gardinol LS Hytergen Igepon A Igepon T Intramine Invadine B.C. Maprofix Mercerol Nacconol E Nekal B X Oratol Penequik Santomerse Santomerse B Sulfamine Teepol Tergitol 7 Tergitol 8

Detergente, emulsionante, molhante Detergente Detergente, emulsionante, molhante Detergente Detergente, molhante Molhante Detergente Molhante Detergente Molhante Molhante e detergente Molhante e penetrante Detergente Molhante, penetrante e detergente Detergente . , Detergente Molhante, dispersante

Adaptado de Lupi Nogueira Rev. Port. Faim., 5, 139 (1953)

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como os sabes, acontecendo que a precipitao pode no ser imediatamente evidente se a concentrao das substncias for muito baixa. No entanto, mesmo que no haja precipitao a incompatibilidade mantm-se, perdendo o agente catinico as suas propriedades germicidas e o agente aninico a sua aco emulgente no todo ou em parte. Entre os agentes catinicos mais usados citam-se o Cetavion ou brometo de cetiltrimetrlamnio (CIAR Cetrimida) Zefiron, Zefirol. Triton. Cequartyl ou cloreto de benzalcnio, em que R varia de C3H,, a C,,H3, Desogene ou tnmetil-1-ptoluilalQUilamnio, / CH \_CH__.N^H' em que x varia entre 8 e 10 X ' \=___/ l CH! ICH,J CH, /"V Cloreto de cetilptriimo R CH,

SO.CH;

OCHr CH, l O cloreto de benzalcnio um dos agentes catinicos mais utilizados em farmcia. Tenha-se em ateno, porm, que esta substncia incompatvel com o brax, o iodo, iodetos de sdio e potssio, o cloreto de zinco e oxidantes, etc. 9.1.6.2.3. Agentes no inicos Como os Spans e Tweens j foram estudados quando tratmos dos agentes emulsivos para uso interno apenas nos resta considerar, nesta rubrica, os Carbowaxes (Macrogol), que se tm empregado tanto em preparaes de aplicao externa como internamente. , >,

Bradosol ou brometo de dodecildimetilfenoxietilamno

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Estes produtos so polioxietilenoglicis, abreviadamente designados por PEG, e correspondem frmula geral: -. ...T .-i,:-:!'-: -:<,:- .. :'/..! '.mn,. -:>: :.-..

So classificados segundo um nmero: Carbowax 200, 300, etc., o qual depende do grau de polimerizao do grupo oxietilnio e nos d uma ideia do peso molecular aproximado do composto, verificando-se que, medida que este aumenta, aumenta, paralelamente, a consistncia da substncia, como se pode ver na Tabela CXX.

Carbowax 200 ' ., 300 400 1000 1500 1540 4000 6000

Tabela CXX. Caractersticas dos Carbowaxes Aspecto .,-Lquido Ponto de fuso (C)

Vaselina Cera de abelhas Parafina mole Parafina dura

38-tl 43-16 53-56 55-63

Estas substncias so solveis na gua, sendo maus emulgentes O/A visto a sua molcula no estar equilibrada, contendo apenas grupos hidrfilos. Os polioxietilenoglicis funcionam como bases cujo pH est compreendido entre 6 e 7, sendo de se registar a sua incompatibilidade com os seguintes produtos: Fenol, resorcina, barbitricos, taninos, cido salicflico, cido undecilnico, sulfatiazol, iodo, crsarobina, pirocatequina, penicilina e bacitracina. 9.1.7. MTODOS DE EMULSIFICAO

Tendo-nos referido, anteriormente, ao aspecto mecnico da preparao de emulses e passado em revista os utenslios e aparelhagem nela utilizada, desde os almofarizes aos moinhos coloidais e homogeneizadores (pg. 163 e seg.), apenas consideramos, neste captulo, a emulsificao do ponto de vista galnico, isto , os processos usados para obteno da forma farmacutica emulso. -- - - - - -

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Assim, poderemos dizer que segundo a ordem por que se misturam as fases e a natureza daquela em que se dispersa, inicialmente, o emulgente, existem dois mtodos distintos de emulsificao: a) adio da fase externa fase interna contendo o agente emulsivo e b) adio da fase interna fase externa contendo o emulgente. Estes dois processos constituem os mtodos bsicos utilizados, na prtica, para a obteno de emulses e os outros mtodos que depois surgiram so meras variantes daqueles. Porque a goma arbica o agente mais vulgarmente utilizado em qualquer dos dois processos referidos, estes so conhecidos, respectivamente, plos mtodos da goma seca e da goma hmida. l Adio da fase externa fase interna contendo o agente emulsivo (Mtodo continental ou da goma seca) um dos mtodos preferidos por muitos farmacuticos para a preparao de emulses O/A nas suas oficinas, e consiste em triturar o leo e a goma arbica em p num almofariz de porcelana, triturando a mistura at que a goma se tenha distribudo uniformemente no leo, adicionando-se, ento, de uma s vez, um determinado volume de gua, e triturando a mistura rapidamente, de modo a formar-se a emulso primria, que ser, depois, diluda gradualmente com a restante gua e os outros componentes hidrossolveis. A proporo relativa entre a goma, a gua e o leo necessrios para obter a emulso primria de 1:2:4. A preparao da emulso de leo de fgado de bacalhau da F. P. IV constitui um exemplo suficientemente representativo do emprego deste mtodo de emulsificao. Como atrs dissemos, o processo continental pode ser utilizado com agentes emulsivos diferentes das gomas, designadamente com emulgentes hidrfilos, como os alginatos, os derivados da celulose, etc. Para preparar emulses em escala industrial recorre-se ao emprego de reservatrios, providos de agitadores mecnicos, que misturam a fase oleosa com o emulgente. Posteriormente, adiciona-se uma pequena quantidade de gua, continuando-se a agitao de modo a formar uma emulso A/O. Juntase, ento, a quantidade suficiente de gua para inverter a emulso, devendo ser rpida essa adio e agitando-se sempre a mistura. Por fim, ajunta-se a gua restante ou a soluo aquosa dos constituintes hidrossolveis que entrem na composio da frmula, homogeneizando-se perfeitamente. Se a fase oleosa contiver substancias do tipo ceroso ou gordo deve proceder-se fuso da mistura (para isso os reservatrios onde se opera tm a possibilidade de serem aquecidos, geralmente por meio de vapor de gua circulante), juntando, ento, a fase aquosa aquecida mesma temperatura. A agitao dever manter-se at que a emulso arrefea completamente. Em regra, conseguem-se boas emulses por este processo, que muitas vezes dispensa a homogeneizao subsequente.

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2 Adio da fase interna fase externa contendo o agente emulsivo (Mtodo ingls ou da goma hmida) Para obter a emulso primria por este mtodo podem utilizar-se as mesmas propores de goma, gua e leo que no processo anterior. O mtodo ingls difere, no entanto, do anterior porque se emprega mucilagem de goma em vez de goma seca. Tritura-se l parte de goma com 1 partes de gua at que se forme a respectiva mucilagem. Adiciona-se, ento, o leo, a pouco e pouco, agitando sempre, de modo a que se emulsione cada fraco antes da adio subsequente. Quando se junta demasiado leo pode acontecer que a emulso se torne muito espessa e que no absorva o leo com rapidez. Esta situao facilmente corrigida adicionando uma pequena quantidade de gua mistura, a qual a torna, de novo, homognea. A triturao deve prolongar-se por l a 3 minutos aps se ter obtido a emulso primria. Servindo-nos ainda da preparao da emulso de leo de fgado de bacalhau, como exemplo da aplicao deste mtodo, comear-se-ia por misturar l parte de goma arbica com duas partes de gua, obtendo-se a respectiva mucilagem. Se a goma estiver no estado de p possvel auxiliar a formao da mucilagem triturando-a, previamente, com glicerina, s depois ajuntando a gua. A subsequente adio do leo deve ser feita em fraces de 1-5 ml de cada vez, agitando a mistura continuadamente. Em muitos casos, o mtodo da goma hmida no apresenta vantagens sobre o processo continental, mas s ele pode ser usado quando o agente emulsivo no possa ser obtido no estado seco, como sucede com a gema de ovo, ou quando a fase oleosa seja demasiado viscosa para proporcionar perfeita distribuio do emulgente. Quando se trabalha em escala industrial, misturam-se os componentes da fase oleosa, sendo necessrio, por fuso. Esta mistura e adicionada fase aquosa contendo o emulgente a uma temperatura idntica da fase oleosa. A emulsificao faz-se em reservatrios providos de agitadores mecnicos, dotados de um sistema de aquecimento por meio de vapor de gua circulante. A emulso assim preparada homogeneizada, posteriormente, por intermdio de homogeneizadores ou de moinhos coloidais. 3 Modificao dos mtodos principais (Mtodo do frasco) Os dois processos de emulsificao referidos tm sofrido algumas modificaes tendentes a melhorarem a sua eficcia ou a sua rapidez em casos especficos. Uma dessas modificaes conhecida por mtodo do frasco, proposto por FORBES para facilitar a emulsificao quando se utilizavam as gomas secas. O processo , contudo, praticvel com a goma hmida.

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b) Determinao do teor em gordura total Esta determinao efectuada por extraco da emulso com ter sulfrico ou com ter de petrleo, recorrendo-se, de preferncia, ao aparelho de SOXHLET. c) Determinao do pH A avaliao do pH pode fazer-se por mtodos colo-rimtricos e potenciomtricos, estes ltimos indicados para emulses de fase aquosa dspersante. d) Avaliao da estabilidade Este assunto j foi referido a pg. 166 deste livro. Entretanto, acentuamos que para avaliar a estabilidade das emulses tm sido propostos diversos mtodos e aparelhos, como o de PERSOZ (Chimie et Ind., 52, 88, 1944), e os que se baseiam na aplicao da fora centrfuga com o fim de acelerar a floculao da fase interna. Um processo simples e prtico de apreciar a estabilidade consiste em diluir a emulso em ensaio com quantidades crescentes de gua, determinando-se os graus de sedimentao ou de separao obtidos, a intervalos regulares. -,- .-'.> ; * e) Determinao da viscosidade A viscosidade ds emulses determinada com viscosmetros do tipo rotativo, como o de BROOKFIELD, o de DRAGE e o de EPPRECHT, exprimindo-se, habitualmente, em centipoise (cP0). Em regra, uma emulso lquida tem uma viscosidade compreendida entre 500 e 2500 cPo, a 20C, o que no significa que se no preparem emulses muito mais fluidas do que estas. KNOECHEL e WURSTER estudaram a influncia de vrios factores, entre os quais a viscosidade, na estabilidade das emulses. Empregando diferentes qualidades de metil-celulose como agentes emulsivos, prepararam emulses do tipo O/A, cuja estabilidade foi apreciada durante um perodo de sete meses. No encontraram variaes dignas de registo na viscosidade, cuja importncia consideraram diminuta no fenmeno da coalescncia das partculas dispersas. Posteriormente, Fox e SHANGRAW investigaram o comportamento de emulses concentradas de gua no leo, observando que as suas curvas de escoamento em funo da presso se podiam relacionar com o grau de coalescncia apresentado. ;.-,. f) Determinao do dimetro das partculas dispersas Esta avaliao apresenta muito interesse no s do ponto de vista tecnolgico, como tambm porque o grau de diviso condiciona, de certo modo, a actividade teraputica. Efectivamente, so muitas as situaes em que a via de administrao determina o dimetro das partculas emulsionadas, lembrando, entre outros casos, a aplicao de emulses oleosas intramusculares com o fim de provocar a formao de anticorpos, custa de agentes imu-nolgicos aquosos, que se emulsionam em parafina lquida refinada. Na realidade, para que haja uma pronta resposta aos antignios introduzidos, torna-se necessria uma

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Empregado, de preferncia, para a produo em pequena escala, a ele se pode recorrer quando se pretendem emulsionar leos pouco viscosos ou essncias. As propores relativas de goma arbica, gua e essncia so de 1:2:2 ou 1:2:3, observando-se, portanto, um incremento da quantidade de emulgente em relao anteriormente estipulada, em virtude da fraca viscosidade apresentada plos leos essenciais. Para preparar a emulso agitam-se, energicamente, num frasco seco, l parte de goma arbica com 2 a 3 partes da essncia e logo que a goma esteja perfeitamente misturada adicionam-se duas partes de gua, continuando a agitao at completa emulsificao. Na prtica observa-se que a agitao a intervalos irregulares mais eficaz do que a agitao rtmica e contnua. Preparada a emulso primria, ajunta-se a gua restante, a pouco e pouco, agitando, ainda, at homogeneizao. Quando o emulgente um sabo ou um material saponoso hidrossolvel pode recorrer-se simples agitao da sua soluo aquosa com o leo contido no frasco. Estes processos que descrevemos para preparar emulses de fase externa aquosa e que concretizmos com a goma arbica como emulgente, so processos gerais que, com variantes adequadas a cada caso especfico, se empregam para a preparao das emulses destinadas ao uso oral. Entretanto, pode dizer-se que a preparao das restantes emulses decorre em moldes muito semelhantes a estes. Sob a rubrica Formulrio daremos exemplos de diversas preparaes que poderemos considerar tpicas na tecnologia das emulses. 9.1.8. VERIFICAO DAS EMULSES

O controlo das emulses visa, especialmente, a apreciao do seu teor em gua e gordura total, a determinao do pH e da viscosidade, a avaliao da estabilidade e a medio dos dimetros das partculas dispersas. Para cada frmula, especialmente, tambm tem interesse a identificao e a dosagem dos princpios activos presentes. No que diz respeito ao controlo da forma farmacutica, nico que pretendemos estudar, observamos que as determinaes que se efectuam so de mbito geral em outros preparados galnicos, ou foram tratados a propsito da Emulsificao. Na presente rubrica no pretendemos, portanto, mais do que enunciar problemas cuja resoluo acessvel a quem nos tenha acompanhado no decorrer das pginas deste livro. a) Determinao do teor em gua Para realizar este objectivo pode o prtico recorrer aos diversos mtodos indicados para outras formas farmacuticas, designada mente ao processo de KARL-FISCHER, que se poder aplicar sempre que a emulso no contenha compostos reactivos com a soluo titulante. Nestas circunstncias, no se deve empregar o citado processo sempre que na emulso existem cidos insaturados, compostos redutores e outras substncias que reajam com o iodo. . .,

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profunda emulsificao em que as partculas da fase aquosa sejam pequenas e tenham, aproximadamente, o mesmo dimetro. A medio do dimetro das partculas faz-se por microscopia, nas condies que referimos para os Ps e para as Suspenses. 9.1.9. FORMULRIO DAS EMULSES - ' ^
;

A ttulo de exemplo, apresentaremos, seguidamente, algumas frmulas de emulses, indicando o modo de preparao e fazendo o respectivo estudo crtico.

IR.:, m; '''->

Amndoas doces............................................ 10 g Acar em p .............................................. 10 gua .............................................................. 100

>:

^'^ '-::

Contunda as amndoas e o acar, em gral de pedra, at obter pasta homognea; ajunte a pouco e pouco a gua; coe, espremendo. Esta emulso, do tipo O/A, que designada por emulso comum (F. P. IV), conseguida e estabilizada pela conglutina, princpio emulgente de natureza proteica, que um dos constituintes das amndoas. Emprega-se para preparar o Looque branco, emulso aucarada que se administra s colheres ('). < sn; <:.;! . n -.1 ;;.<.-*'i/i- ,-, ;, leo de amndoas ........................................ 19 g Goma adraganta, em p .............................. 0,3 gua de loureiro-cerejeira............................ 10 ; . , __ Emulso comum............................................ 80 Misture, em gral de pedra, a goma, o leo e a gua, agitando vivamente por algum tempo; ajunte a pouco e pouco a emulso. Conhecida por Looque branco da F. P. IV, esta preparao, que uma emulso de leo em gua, em que a goma adraganta desempenha importante papel emulgente, no deve ser adicionada de cloreto mercuroso nem de substncias cidas, adstringentes ou alcolicas. (') frequente designar os looques por poes (Poes-emulso), dada a caracterstica edulcora-i da foima e o facto de ser administrada s colheres (ver Suspenses).

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.,( .. .: -,; :..

. ....

Hl

. 400 120

-- .)::,lvUf;

leo de bacalhau.......................................... Glicerina ........................................................ Goma adraganta em p ..............................10 Goma arbica em p .................................. 90 Hipofosfito de sdio ....................................5 Hipofosfito de clcio.................................... 7 gua destilada, fervida e resfriada ............ 368 Ortossulfimida benzica ..............................0,1 Benzaldedo....................................................0,5

A presente emulso emulso de leo de fgado de bacalhau composta, da F. P. IV pode preparar-se do modo que passamos a descrever. Dissolva os hipofosfitos e a Ortossulfimida na gua; misture as gomas, em gral de pedra bem seco, com o leo j adicionado do benzaldedo; ajunte, de uma s vez, cerca de metade da soluo aquosa mistura do leo com as gomas; agite energicamente; adicione a soluo restante, agora a pouco e pouco, at conseguir uma emulso homognea; junte, ento, a glicerina. Nas condies referidas, forma-se uma emulso do tipo O/A bastante estvel, que contm, como substncias medicamentosas, os hipofosfitos e o leo de bacalhau. A completa disperso deste no seio da fase aquosa permite a ingesto do medicamento sem repugnncia, sendo adicionados, para melhorar o seu sabor e cheiro, a ortossulfi-mida benzica (sacarina) e o benzaldedo, respectivamente. A emulso fica com partculas dispersas que tm dimetros compreendidos entre 17 e 25 u,. Embora se tenha proposto a substituio da goma arbica por vrios emulgentes, como o monoleato de glicerilo (50 g para a frmula citada) e haja quem aconselhe o emprego de 150 g de xarope comum em vez da glicerina, no nos parece que essa preparao possa ser considerada como oferecendo apreciveis vantagens tecnolgicas.

Parafina lquida ............................................50 ml Glicerina ........................................................12,5 Benzoato de sdio........................................0,5 g Vanilina..........................................................0,05 Clorofrmio....................................................0,25 Carboximetilcelulose sdica ........................l gua q.b.p.....................................................100 ml

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Junte o clorofrmio parafina e adicione esta mistura soluo aquosa dos restantes componentes, a pouco e pouco, agitando sempre. Esta frmula, utilizada como laxativo, , como as anteriores, uma emulso de leo em gua. O benzoato de sdio e o clorofrmio desempenham a funo de conservantes; a carboximetilcelulose e a glicerina aumentam a viscosidade da fase externa e a vanilina o aromatizante a que se deu a preferncia. Pode preparar-se, tambm, uma frmula estvel, substituindo a carboximetilcelulose por uma mistura, em partes iguais, de goma arbica com goma adraganta, ou empregando 1,25 g de goma arbica e 0,5 g de alginato de sdio.

Hidrxido de potssio .................................. cido esterico.............................................. 15 Glicerina ........................................................ 5 Aromatizante..................................................q.b. Conservante.................................................... q.b. gua destilada .................................... q.b.p.

0,7 g n .. , ; , . > - : / . .: : . . i .>j 100

Funda o cido esterico a cerca de 70C e adicione-lhe, a pouco e pouco, a soluo do hidrxido, glicerina e conservante (metilparabeno a 0,2%) na gua, aquecida mesma temperatura. Agite, deixe arrefecer a 40"C, e ajunte o aromatizante, misturando bem. Nesta frmula, o hidrxido de potssio reage com parte do cido esterico, originando estearato de potssio que emulsiona o resto do cido na soluo aquosa. A glicerina utilizada como humectante, para impedir a evaporao da gua da fase dispersante, actuando ainda como emoliente. Esta frmula empregada para aplicao na superfcie cutnea, apresentando penetrao diadrmica. - ; -. ,' : Sb :;i ;, Trietanolamina .............................................. Benzoato de benzilo .................................... cido esterico.............................................. gua destilada q.b.p..................................... VI

'

0,55 ml 20 2 g 100

Funda o cido esterico a cerca de 70C e adicione-lhe o benzoato de benzilo que empregado como frmaco escabicida. Dissolva a trietanolamina na gua, aquea esta soluo a cerca de 70C e ajunte-a, a pouco e pouco, mistura anterior, agitando sempre. ...... _

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A frmula presente uma emulso de leo em gua, que se destina a ser empregada externamente, e cujo agente emulsivo o estearato de trietanolamina formado in loco.

,:. .: "

lcool cetlico .............................................. lcool estearlico .......................................... Sulfato de laurilo e sdio .......................... Vaselina.......................................................... Parafina lquida ............................................ gua destilada ..............................................

6,4 g 5,4 1,5 14,3 21,4 50

: mn.- i'n> :.'. o.ii; .

A preparao desta emulso consiste em aquecer fuso os constituintes lipfilos e adicionarlhes a gua mesma temperatura, a pouco e pouco, agitando sempre at homogeneizao. Esta emulso, que pode constituir um veculo para substncias medicinais de uso externo, representa um exemplo em que se procurou elevar o equilbrio hidrfilo--lipfilo do sistema com a introduo de sulfato de laurilo e sdio. De facto, o lcool cetlico e o lcool estearlico so compostos dotados de poder emulsivo gua no leo, enquanto que o sulfato de laurilo e sdio tem um E.H.L. da ordem de 40. Nas circunstncias referidas, a emulso do tipo O/A, sendo, por isso, facilmente removvel da pele por lavagem com gua. . .-.'.*, ' VIU Brometo de cetiltrimetilamnio ..................0,1 Pectina............................................................ Parafina lquida ............................................ 12 Lanolina ........................................................ l cido brico.................................................. 2 Essncia de alfazema.................................... 0,1 gua destilada q.b.p. .................................... 100 g l .

Dissolver, na gua aquecida a 80C, o brometo, o cido brico e a pectina. A esta mistura, adicionar, agitando sempre, a fase oleosa obtida por fuso, aquecendo a 80C a lanolina com a parafina. Ajuntar a essncia quando a emulso estiver a cerca de 40C, agitando ainda at arrefecer. Trata-se de uma loo empregada como anti-sptico cutneo, propriedade que se deve ao cido brico e ao brometo de cetiltrimetilamnio. A estabilidade da emulso

1007

devida presena do emulgente catinico e da pectina; a lanolina apresenta baixo equilbrio hidrfilo-lipfilo compensado plos emulsivos anteriormente citados.

leo de rcino .............................................. Polissorbato 20.............................................. Agua destilada .................................... q.b.p.

50 g 3 100

,: -f . . ,

.,;

Misture o leo com o polissorbato e ajunte a gua, a pouco e pouco, at perfeita homogeneizao. A presente emulso, do tipo O/A, empregada como purgativa. ,"" "

Soluo de hidrxido de clcio (F. P. IV) leo de amendoim ...................................... cido oleico..................................................

50 g 50 q.b.

Misture o leo com a soluo, junte V gotas de fenolftalena e adicione o cido oleico, gota a gota, at que desaparea a colorao rsea (pH 8,6). Agite energicamente. Por este processo formam-se, in siu, sabes de clcio, especialmente oleato de clcio, os quais actuam como emulgentes da gua no leo. A emulso, que fica estvel, no comporta, em regra, mais do que 1% de cido oleico. O emprego deste ltimo pode dispensar-se, como faz a F. P. IV, mas as emulses obtidas, alm de mais difceis de preparar, tendem a originar a separao das suas fases. A frmula referida empregada para uso externo, constituindo um verdadeiro linimento (Linimento leo-calcrio, da F. P. IV). XI I Estearato de butilo........................................ Span 60.......................................................... 2 Hexaclorofeno ................................................ H Monopalmitato de sacarose.......................... Metilparabeno ................................................ gua .............................................................. 85 100 0,2 2,5 0,2 g

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Aquecer a mistura dos componentes de I, a 75C; dissolver o ster da sacarose e o metilparabeno na gua aquecida mesma temperatura. Ajuntar a fase aquosa a I, agitando sempre. A frmula citada constitui uma emulso O/A utilizada como anti-sptico externo, em pediatria. BIBLIOGRAFIA Livros e artigos de carcter geral: *;-... ; : i'' ":
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1009

9.2.

DISPERSES COLOIDAIS E SUSPENSES

Como diz SELLES MART|, os corpos (rgidos ou fluidos) nem sempre apresentam uma estrutura fsica homognea, podendo aparecer formados por componentes discretos, diferenciados substancial ou estruturalmente, que oferecem entre si superfcies de separao. J vimos que as emulses correspondem a sistemas heterogneos em que partculas lquidas se encontram em disperso no seio de outro lquido. Trata-se, pois, de um sistema bifsico, heterogneo, de que em Farmcia h outras formas medicamentosas representativas, como as suspenses, que so disperses grosseiras de partculas slidas num meio lquido ou semi-slido, e as disperses de slidos ou de lquidos no seio de gases (aerossoles). Sempre que haja contacto de duas substncias em distinto estado fsico podemos dizer que existem duas fases e que a superfcie de contacto entre elas aumenta quando se dividem e subdividem indefinidamente e quando se misturam intimamente os produtos dessas subdivises. Deste modo, podemos chegar at s grandezas moleculares e atmicas e, quando isso suceder, o sistema ser totalmente homogneo. Considerados os trs estados da matria , portanto, lcito afirmar que as substncias slidas, lquidas ou gasosas podem dispersar-se no seio de slidos, lquidos ou gases originando sistemas homogneos ou heterogneos. Os primeiros so constitudos por uma nica fase e denominam-se solues verdadeiras; os segundos apresentam duas fases designadas por interna, descontnua ou dispersa e por externa, contnua ou dispersante. As emulses ou as suspenses e as solues verdadeiras apresentam como caracterstica comum o facto de terem um componente mais ou menos dividido no seio de outro, variando periodicamente no espao as propriedades do sistema. Esta propriedade define os sistemas dispersos, mas enquanto que as solues verdadeiras so sistemas homogneos, as suspenses e as emulses so sistemas heterogneos. Entre estes dois estados extremos, constitudos, por um lado, pelas suspenses e emulses e, por outro, pelas solues verdadeiras, h casos intermedirios que gozam de algumas das propriedades comuns a ambos os tipos de sistemas referidos. Trata-se dos sistemas coloidais que so caracterizados pela existncia de partculas dispersas cujas dimenses esto compreendidas entre 0,001 (i e 0,1 H-. As partculas dos sistemas coloidais apresentam tamanho maior do que as existentes nas solues verdadeiras (< 0,001 (i), mas so de dimenses inferiores s das suspenses (>0,1 n). De acordo com OSTWALD e tendo em vista todas as possibilidades de interposio que existem entre slidos, lquidos e gases, podemos admitir a seguinte classificao geral dos sistemas dispersos:

1010

Fase externa \Solida Slida Lquida Mistura de ps Solues coloidais de ps; suspenses

Fase interna Lquida Gasosa \

Incluses Pedra-pomes Incluses Solues coloidais de lquidos; Espuma

Gasosa

Fumos

emulses Nvoas ou nuvens No h formao de sistema, visto haver uma nica fase

Dos sistemas apresentados neste quadro apenas tm interesse farmacutico as emulses, as suspenses, as disperses coloidais e as disperses de slidos ou de lquidos no seio de gases (aerossoles). As misturas de ps, que tm, igualmente, grande importncia farmacutica, no devem, contudo, as suas propriedades aos fenmenos considerados neste captulo. Deixando para mais tarde o estudo dos aerossoles, ocupemo-nos das disperses coloidais e das suspenses farmacuticas. Na Tabela CXXI indicamos os graus de disperso mais correntemente empregados. Tabela CXXI. Sistemas dispersos. Dimenses de partcula ;

Solues verdadeiras < 0,001 \i ou \im (l |im ou nm = IO 7 cm = 10 ) Solues coloidais 0,1 u, a 0,001 \i Emulses > 0,1 \L '"' "' ' ^''- '< Suspenses > 0,1 (i Aerossoles > 0,1 (J, 9.2.0.1. Disperses coloidais 9.2.0.1.1. Generalidades e terminologia -, ;

Como sabido, o termo colide (Do grego Kolla, goma + eidos, forma) que hoje se emprega na acepo de disperso coloidal, foi proposto por GRAMAM, em 1861, e resultou das concluses das suas experincias sobre a difuso. Nessa altura, GRAHAM dividiu as substncias em duas categorias colides e cristalides distino que artificial pois h cristalides que podem originar disperses coloidais e colides que se podem obter no estado cristalizado. Deve, assim, falar-se em estado coloidal ou em sistemas coloidais, e s nessa acepo empregaremos a palavra colide.

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s disperses coloidais cuja fase externa lquida d-se o nome de soles, podendo classificar-se em Ufobos e lifilos. Os soles lifobos so constitudos por partculas geralmente slidas que no tm nenhuma relao com o dissolvente, cuja viscosidade e tenso superficial praticamente no modificam. Os soles lifilos apresentam as suas partculas altamente impregnadas de dissolvente (solvatadas), comportando-se como sendo lquidas. Possuem elevada viscosidade e a sua tenso superficial , em regra, inferior do meio da disperso. Os termos lifobo e liflo correspondem, pois, sensivelmente, s antigas designaes de suspensides e de emulsides. Muitos colides lifilos, como as gomas, o amido, a casena, a gelatina e outras protenas, so de origem natural. Os colides lifobos podem obter-se mediante procedimentos diversos a que mais tarde nos referiremos. 9.2.0.1.2. Estabilidade dos colides M^.kim j., < -,>,,<,,,,.i.,, Uma vez que as partculas coloidais tm dimenses muito reduzidas, a aco da gravidade exercida sobre elas no de molde a provocar, por si s, a separao das fases. Efectivamente, se aplicssemos a lei de STOCKES queda de esfrulas de vidro, no seio da gua, concluiramos que partculas com raio de 0,01 u. levariam cerca de 16 anos a depositar... Como as partculas que constituem a fase dispersa de um sistema coloidal apresentam dimetros compreendidos entre 0,1 e 0,001 \, isto significa que so praticamente incapazes de sedimentarem. A separao das fases de um sistema coloidal s se observa quando se d envelhecimento do colide, isto , quando as partculas se aglutinam, originando agregados de maiores dimenses. Estudaremos, seguidamente, as causas que impedem a aglutinao das partculas nos soles lifobos e lifilos. 9.2.0.1.2.1. Estabilidade dos soles lifobos A enorme superfcie de um colide lifobo permite-lhe adsorver ies e ao ganhar essa carga elctrica acontece que cada partcula repele a partcula prxima, evitando-se agregaes e precipitaes. Os ies adsorvidos na superfcie da partcula coloidal tendem a atrair ies de carga oposta, acabando por se formar uma dupla camada de cargas elctricas de sinal contrrio. A espessura desta dupla camada pequena quando comparada com o dimetro das partculas coloidais. A dupla camada consiste em duas conchas de ies de

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carga oposta, mas enquanto que a camada interna estreita e compacta, aderindo firmemente superfcie da pelcula, a camada externa larga e difusa, com alta concentrao de ies prximo da partcula mas diminuindo progressivamente medida que aumenta a distncia da partcula ao seio do meio de disperso, onde os ies positivos e negativos so em igual nmero. A camada externa facilmente removida quando a partcula coloidal se desloca. Entre a superfcie da partcula coloidal e o meio de disperso existe um potencial. Este o potencial total, que pode ser dividido em duas partes. A primeira, o potencial entre a camada interna e a superfcie da partcula coloidal. A segunda o potencial leta ou electrocintico que corresponde diferena de potencial existente atravs da camada externa e que vai desde o extremo da camada interna at ao seio do meio de disperso. Supondo que a parte difusa da dupla camada equivalente a um condensador de placas paralelas situadas distncia d, com uma carga e por unidade de superfcie e sendo E a constante dielctrica do meio, a diferena de potencial entre as placas cor responderia ao potencial zeta. Tem-se assim: ..._ _.._..., .... .,,.,. ., - " 4 TI e d \ = (1),

frmula que aplicaremos mais tarde. Admitamos que determinadas partculas coloidais dispersas em gua adsorvem ies cloro provenientes da ionizao de cloreto de sdio dissolvido naquele lquido. Nestas ., , . . ,1 , , circunstncias, as partculas coloidais carregaram-se negativamente, sendo o cloro-io o responsvel por essa Potencial. carga. Sendo assim, a camada interna, aderente s tolal _ partculas, apresenta um potencial negativo. Os ies de Na- a sinal contrrio, sdio-io neste caso, originam na Ci C' Na | camada externa, difusa, um potencial positivo. Ora, Cl ~ Na+ Na+ como a camada difusa no migra com a partcula coloiQI_ Na ' dal, o que acontece com a camada interna, fixa, existe ci ' B uma diferena permanente de potencial. O potencial zeta Cl _ Ka > o potencial que existe desde o extremo da camada ^______ __ interna de ies cloro at soluo. Quanto maior for o Potencial zeta potencial zeta de um colide lifobo, tanto maior ser (camada difusa) i_-i'j j , a sua estabilidade. Camada f ixa Quando uma voltagem externa aplicada a uma disperso coloidal as partculas coloidais carregadas migram para o elctrodo de carga oposta. Tal fenmeno conhece-se pelo nome de electroforese. As experincias realizada neste domnio permitiram mostrar que muitos colides esto carregados negativamente, como o ouro, prata, enxofre, trissulfureto de

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arsnio, bactrias e vrus. Da mesma forma, muitas disperses lifilas, como as de goma arbica e de gelatina bsica, tm carga negativa. Apesar das partculas coloidais serem muito maiores do que os ies, a sua velocidade electroforetica bastante superior ao que se poderia pensar. Entretanto, a mobilidade dos ies cerca de 10 vezes maior do que a das partculas coloidais. Se bem que no sejam perfeitamente conhecidos os factores que regulam a selectividade de adsoro dos ies por uma partcula coloidal, verifica-se que em muitos casos o io adsorvido o io comum. Assim, quando se adiciona uma soluo de nitrato de prata a uma soluo de iodeto de sdio, sendo o iodeto em excesso, a partcula coloidal de iodeto de prata formada adsorve o iodo-io, ficando carregada negativamente. Se o nitrato de prata estiver em excesso, o io adsorvido o Ag*, ficando a partcula com carga positiva. A camada difusa ser, respectivamente, constituda por ies Na* e NO3~: AgNO, + Nal [Agi] r~ l Na* (sole negativo) (excesso) AgNO3 + Nal -> [Agi] Ag* i NO3~ (sole positivo) (excesso) Ao conjunto da partcula com os ies que a rodeiam d-se o nome de micela. Com relativa frequncia observa-se que o io adsorvido nas partculas no um dos reagentes, mas um produto da reaco entre eles. o que sucede quando se faz reagir um sal de alumnio com hidrxido de sdio. A constituio de uma micela , neste caso, a seguinte: [A12O3, xH2O] AlO2-jNa* 9.2.0.1.2.2. Estabilidade dos soles lifilos Os soles lifilos ionizam-se em presena da gua. A goma arbica, por exemplo, contm cido glicurnico, arabinatos, etc., devendo o seu carcter cido ionizao destes produtos. Por este facto, a goma arbica apresenta carga negativa. Devido a circunstncias semelhantes, muitas gomas e outros produtos naturais usados em Farmcia como colides lifilos, tm carga negativa, pois apresentam na sua composio grupos carboxlicos ou sulfricos. As protenas tm caractersticas anfotricas, dependendo a sua carga elctrica do pH do meio. Assim, estes produtos comportam-se como cidos em meio alcalino e como bases em meio cido. A gelatina, que obtida por hidrlise parcial do colagnio,

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formada por cadeias polipeptdicas de variado comprimento, e por este facto pode encontrar-se carregada positiva ou negativamente, consoante o pH do meio em que decorreu aquela hidrlise: (Gelatina B) (Gelatina A) ' <'',: y. ..-. R - CH - COO* < R - CH - COO- > R - CH - COOH l OHl H l NH2 NHS* NH3 '" "-'--

' ""' "'

Chama-se ponto isoelctrico ao pH para o qual mximo o nmero de molculas electricamente neutras, isto , sob a forma anfotrica. A esse pH o potencial zeta igual a zero, tendo o colide a sua mnima estabilidade e viscosidade. Os colides lifobos so precipitados por pequenas concentraes de electrlitos ou de Colides de carga oposta. Os colides lifilos so mais estveis do que aqueles, o que se deve sua solvatao (hidratao). De facto, quando um colide hidrfilo de determinada carga adicionado a um colide hidrfobo com a mesma carga, as partculas deste so como que revestidas, adquirindo algumas das propriedades do colide hidrfilo. Diz-se que o colide hidrfilo actuou como protector do colide hidrfobo. A adio dos colides protectores aos colides hidrfobos permite a secagem do sistema coloidai, passando este ao estado slido, podendo o p obtido originar facilmente um sole por adio de gua. A estes colides d-se o nome de colides reversveis. A capilaridade pode utilizar-se para determinar a carga de um colide. Se mergulharmos uma tira de papel de filtro, suspensa numa soluo de um colide que seja um corante, podem dar-se dois casos: a tira ficar toda corada ou mostrar que houve subida da gua mas notar-se que o corante ficou retido na linha de partida. No primeiro caso o corante tinha carga negativa e no segundo carga positiva. Com efeito, a tira de papel molhado apresenta carga negativa e, nestas circunstncias, s o colide negativo sobe na tira, enquanto que o colide positivo precipitado, separando-se do meio de disperso. Tal fenmeno perfeitamente visvel, usando solues de amarante (colide negativo, visto ter um radical sulfnico) ou de azul de metileno (colide positivo, usado sob a forma de cloridrato). i 9.2.0.1.2.3. Efeito dos electrlitos .,...-, VJ

O potencial zeta pode modificar-se por adio de electrlitos ao sole. Com efeito, se juntarmos ies de sinal oposto ao apresentado pela superfcie slida, medida que aumenta a concentrao daqueles diminui a carga por unidade de superfcie e, muito provavelmente, a espessura da dupla camada. ,,,.-5 ,. ...... ^. . ..... .....

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Ora, os soles lifobos so muito sensveis aco dos electrlitos, observando-se que a juno de solues muito diludas daqueles suficiente para fazer baixar o potencial zeta para alm de um valor crtico, produzindo-se a floculao do colide. Nota-se tambm que o poder floculante do io (de sinal contrrio ao da partcula dispersa) tanto mais pronunciado quanto maior for a sua valncia. Por adio de concentraes mais elevadas de ies plurivalentes pode chegar a inverter-se o potencial zeta, obtendo-se um sole estvel, de sinal contrrio. Uma concentrao mais elevada ainda provocar nova floculao, mas agora por efeito de outro io do electrlito. Estas noes tm imenso interesse na preparao de suspenses, devendo recorrer-se, nalguns casos, chamada floculao controlada para obter medicamentos de boa qualidade. Os soles lifilos s floculam perante a aco de concentraes muitssimo elevadas de electrlitos. Por outras palavras, no basta neutralizar a carga elctrica de um sole lifilo para que ele flocule, pois isso s acontece em consequncia da desidratao das suas partculas. Esta floculao , no entanto, reversvel, desde que seja eliminado o electrlito. A desidratao parcial de um sole lifilo origina um estado semi-slido sem lquido sobrenadante, a que se d o nome de gele. A gelificao, que interessa largamente em Farmcia, , como o estado coloidal, um estado geral da matria. Os geles podem definir-se como colides lifilos arrefecidos ou solidificados por aumento da viscosidade, a qual pode diminuir at que o sistema se liquefaa de novo, por exemplo, por simples agitao. Assim, muitas emulses coaguladas ou gelificadas por prolongado repouso recobram a sua fluidez ao serem agitadas. Em certas suspenses tixotrpicas observa-se o mesmo fenmeno por agitao. Os geles tendem sempre a regenerar os soles, podendo originar uma elevadssima presso de embebio. 9.2.0.1.2.4. Associao de colides . ,,., possvel a associao de dois colides lifobos com cargas do mesmo sinal, desde que entre eles no se verifique qualquer reaco qumica. A mistura de soles lifobos de carga contrria provoca precipitao de ambos os colides, a no ser que haja uma desproporo muito grande entre as suas quantidades. Neste ltimo caso, pode acontecer, tal como sucedia com a adio de electrlitos, que no haja precipitao mas estabilizao de um deles com a carga do outro. Quando a um colide lifobo se adiciona uma pequena quantidade de colide lifilo possuidor de carga do mesma sinal, nota-se que a sua estabilidade substancialmente aumentada, ficando menos sensvel aos agentes floculantes. Diz-se que houve proteco e chama-se colide protector ao colide lifilo adicionado. Fundamentalmente, o fenmeno pode explicar-se pela formao de uma capa de colide lifilo superfcie das partculas slidas que passam a apresentar as caractersticas dos soles

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lifilos. A proteco de um colide lifobo pode tambm conseguir-se adicionando-lhe uma quantidade relativamente grande de colide lifilo de carga contrria, mas a juno de pequenas quantidades deste ltimo sensibiliza o colide lifobo inicial. O poder protector de um colide definido pelo seu nmero de ouro, isto , pelo nmero de mg de substncia lifila que evita a mudana de cor vermelha para azul, de 10 ml de sole de ouro (cone. 0,05 a 0,06 g/litro) quando adicionado de l ml de soluo de cloreto de sdio a 10%. Quanto mais baixo o nmero de ouro, mais eficiente a aco protectora. Na Tabela CXXII indicam-se os nmeros de ouro de vrios compostos. Tabela CXXII. Nmeros de ouro de vrios compostos Gelatina .................................................................. Goma arbica ........................................................ Dextrina .................................................................. Amido de batata .................................................... Oleato de sdio...................................................... 0,005 0,15 6,20 25,00 2,00

A juno de dois colides lifilos de carga contrria pode provocar a sua coagulao mtua. Nestas condies, as partculas dispersas separam-se sob a forma de gotculas lquidas. A este fenmeno d-se o nome de coacervao. Como exemplo, citamos o que acontece quando se adiciona um sole positivo de gelatina a um sole de goma arbica, cujas partculas se encontram carregadas negativamente (ver pg. 959). Certos colides lifilos proteicos, como a albumina, podem coagular por aque cimento. Diz-se que houve desnaturao das protenas (formao de novo arranjo intramolecular), a qual seguida pela floculao e coagulao. Pode evitar-se este fenmeno desde que se afaste o sole do seu ponto isoelctrico. No caso presente bastaria acidificar o meio: haveria desnaturao, mas o sole no coagularia por aquecimento. _ 9.2.0.1.3. Preparao de solues coloidais Os colides lifilos so constitudos por produtos naturais ou de sntese que apresentam molculas de elevado peso molecular, como a gelatina, as albuminas, as gomas, o amido, os alginatos, a carboximetilcelulose, a metilcelulose, o Carbopol 934, etc. Em regra, no se empregam como agentes medicamentosos, mas apenas para favorecerem a preparao de vrios Tiedicamentos.

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Os colides lifohos so mais empregados como substncias dotadas de actividade farmacolgica definida e a sua preparao pode, em alguns casos, ser exigida mesmo na pequena oficina farmacutica. Dada a circunstncia de que o tamanho das partculas coloidais est compreendido entre o das partculas das solues e o das suspenses, compreende-se que se possam preparar colides lifobos quer aumentando o grau de diviso das segundas (disperso), quer diminuindo o das primeiras (condensao). So, portanto, essencialmente dois os processos de obteno de colides lifobos: por disperso e por condensao. Em qualquer dos casos pode a tcnica usada recorrer a meios fsicos ou qumicos.

9.2.0.1.3.1. Mtodos de disperso a) Fsicos Os processos fsicos de disperso so bem conhecidos do estudante de Farmcia: obteno de metais coloidais por pulverizao elctrica, fazendo-se saltar o arco voltaico entre elctrodos do respectivo metal mergulhado em gua ou em lquido adequado (mtodo de BREDIG e de SVEDBERG); pulverizao de substncias por meio de moinhos coloidais. O ouro coloidl tem sido obtido pelo mtodo de BREDIG. Resultados semelhantes so conseguidos por passagem da corrente elctrica atravs de uma soluo diluda de cloreto de ouro, que reduzido, originando uma soluo coloidl daquele metal. b) Qumicos Os mtodos qumicos de disperso consistem em fazer dispersar precipitados em meio aquoso levemente alcalinizado ou acidificado, por exemplo. Obtm-se assim soles por pepzao, palavra que tem origem na aco da pepsina sobre a clara de ovo coagulada, que por ela tornada solvel na gua. Este termo sinnimo de defloculao. Na prtica empregam-se vrias substncias que actuam como peptizantes. curioso observar-se que o peptizante no forosamente um colide. Em boa verdade, a maioria desses agentes no se comporta como um sistema coloidl. Assim, a sacarose pode desempenhar o papel de peptizante para o xido de ferro que se dispersa em soluo coloidl; o acar invertido considerado cerca de 7 vezes mais activo do que a sacarose para dispersar o hidrxido de ferro; certos citratos solveis podem ser empregados para dispersar compostos de ferro sob a forma de solues coloidais (efeito sequestrador) e o hidrxido de cobre tomado coloidl pelo acar ou pela casena. Nos casos citados trata-se de uma aco soluhilizante que muitas vezes conse guida pela adio de substncias tensioactivas, como os polissorbatos, o sulfato de laurilo e sdio, o dioctilsulfossuccinato de sdio, etc. Este assunto ser tratado a propsito do estudo das Solues (ver solubilizao). .., ., -.;.

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*Msi

9.2.0.1.3.2. Mtodos de condensao

a) Fsicos Consistem em obter disperses coloidais a partir de solues, por diminuio da solubilidade do dissolvido, substituindo rapidamente o solvente por outro adequado. o caso da tintura de benjoim que, dispersa em grande quantidade de gua, d origem a uma soluo coloidal estvel. Algumas vezes, quando se dilui uma tintura resinosa ou balsmica ou um extracto fluido com gua, o colide formado tende a flocular, agregando-se as partculas constituintes. ento aconselhvel proceder disperso em presena de colides hidrfilos, como a goma arbica, os quais evitam o mencionado fenmeno. b) Qumicos A preparao de colides por condensao qumica pode conseguir-se mediante os mais variados tipos de reaco (reduo, oxidao, hidrlise, dupla decomposio, etc.). Assim, a prata coloidal pode ser preparada por reduo do nitrato de prata pelo tanino. O formol e a hidrazina podem, tambm, utilizar-se como agentes redutores de vrios produtos para que se obtenham solues coloidais, etc. O enxofre coloidal pode conseguir-se por reaco do cido clordrico sobre o tiossulfato de sdio em soluo aquosa. Trata-se, como evidente, de uma reduo. Os soles de hidrxido de ferro obtm-se pela aco de amnia sobre as solues diludas de cloreto frrico (hidrlise). Se a amnia for cuidadosamente adicionada soluo concentrada de cloreto frrico, at que se forme um precipitado que no se redissolva, e se se proceder filtrao e dilise subsequentes, permanecer na soluo oxicloreto de ferro, que apresenta marcadas propriedades coloidais. Estes processos de hidrlise so empregados para a obteno de muitos colides, como compostos bsicos de alumnio, de zinco, de crmio, etc. A dupla decomposio tambm frequentemente utilizada, como no caso da preparao do ferrocianeto de cobre coloidal, que se pode obter por reaco entre solues diludas de ferrocianeto de potssio e de sulfato de cobre. De um modo geral, os soles obtidos podem purificar-se por dilise, que elimina o excesso de electrlitos, mas aquela no deve ser levada ao exagero, pois poderia haver diminuio da estabilidade do colide, j que a presena de pequenas quantidades de electrlitos indispensvel para se obterem disperses estveis. Na preparao de solues coloidais lifobas muitas vezes til a presena de colides lifilos (protectores), como a gelatina, as gomas, a casena e outras protenas. Assim, as solues de prata coloidal podem obter-se por precipitao do nitrato de prata com hidrxido de sdio em presena de gelatina, casena, albumina ou seus derivados, ou por precipitao de iodeto ou de cloreto de prata, em presena de gelatina. Estes produtos podem secar-se posteriormente (no vazio), obtendo-se sob forma de ps que se dispersam com facilidade na gua. Trata-se, pois, de colides reversveis, e essa propriedade devida presena das substncias lifilas que se encontram presentes (gelatina, casena, protenas, etc.).

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Entre estes colides de prata so de citar o Colargol, o Protargol e o vitelinato de prata (Argirol, Silvol, Solargentum). A F. P. IV inscreve o Colargol, que um poderoso germicida, sob o nome de prata coloidal. Trata-se de uma combinao de prata e matrias proteicas constitudas por produtos de desintegrao da albumina de ovo em meio alcalino. O seu contedo em prata metlica de 70 a 80%. A prata coloidal dispersa-se lentamente na gua (1:2,5), originando solues coloi-dais com reaco alcalina fraca. Estas solues devem preparar-se no momento do emprego, por agitao e repouso subsequente, temperatura ambiente. A filtrao s se deve efectuar no momento de dispensar o medicamento. A pulverizao do Colargol prejudica a preparao e a estabilidade das suas solues coloidais. Do mesmo modo, no se devem esterilizar as disperses aquosas de prata coloidal que, em caso de necessidade, sero preparadas por tcnica assptica. O colargol incompatvel com os cidos minerais diludos e com as solues salinas concentradas, que floculam o colide. A prata coloidal e as suas solues (partculas de 9 a 35m|i) devem ser guardadas em frascos fechados e ao abrigo da luz. O Proargol um proteinato de prata cujo teor em prata metlica de 7,5 a 8,5%. Esta substncia apresenta quase toda a prata constituinte sob a forma ionizada, razo por que mais irritante e mais fortemente germicida do que o argirol, o qual, apesar de mais rico em prata, possui-a no estado de combinao orgnica. O proteinato de prata dispersa-se lentamente na gua (1:2), originando solues coloidais muito sensveis aco dos electrlitos e dos oxidantes. Estas solues produzem precipitados em presena dos taninos e a sua alcalinidade suficiente para decompor os sais de alcalides, libertando as bases respectivas. O Protargol , tambm, muito sensvel luz. As solues de Protargol devem ser preparadas no momento do emprego, para o que se lanar o produto, cuidadosamente, na gua, de modo a que sobrenade. A disperso, que , como dissemos, muito lenta, no pode ser apressada por agitao, que faria flocular o colide. O Argirol, que vem inscrito na Farmacopeia Portuguesa IV com o nome de vite-Hnato de prata, tambm conhecido por proteinato de prata, suave. Contm 19 a 25% de prata metlica em combinao com substncias proteicas. Dispersa-se mais facilmente na gua (1:1) do que o Protargol, originando solues coloidais dotadas de fraca alcalinidade. Na preparao das suas solues, cuja concentrao habitual de 5%, mas que pode ir at 50%, deve evitar-se a agitao enrgica. As solues sero obtidas recentemente, de preferncia no momento do emprego. Deve evitar-se a aco da luz, acondicionando-se em frascos de vidro mbar. O Argirol, que como os anteriores colides de prata um anti-sptico particularmente aplicado nas mucosas, apresenta as mesmas incompatibilidades que o Colargol. Com frequncia, na preparao de solues coloidais aquosas intervm outros lquidos, como o lcool e os glicis. De facto, pode preparar-se, por exemplo, uma disperso aquosa de enxofre dissolvendo-o em polietilenoglicol 200-300 e adicionando

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gua a esta soluo. O lcool susceptvel de se empregar com idntica finalidade mas, no caso de se ter usado como dissolvente do enxofre, convir que a disperso, operada por juno da gua, seja estabilizada com um colide protector. Por esta razo, emprega-se, correntemente, em lugar da gua, uma soluo aquosa de gelatina a 1%. Podem preparar-se disperses coloidais cuja fase externa seja um leo (azeite, leo de amendoim, leo de rcino, etc.). hbito estabilizar estas disperses por adio de pequenas quantidades de lanolina, colesterol, lecitina ou oleatos. Nos ltimos tempos tm-se preparado disperses coloidais contendo istopos radioactivos para aplicar com fins teraputicos ou de diagnstico. Assim, diversos colides radioactivos podem localizar-se em tumores, leses ou embolias, servindo para a localizao daqueles e indicando ainda o seu tamanho. Por outro lado, os radiocolides podem constituir um ptimo meio de teraputica anticancergena, uma vez que so pouco solveis e se fixam em determinados rgos e tumores onde emitem radiaes. Na F. P. V inscrevem-se diversas solues coloidais injectveis contendo istopos radioactivos. Entre elas citamos as de enxofre coloidal e tecncio [""Tc], de ouro [198Au] coloidal, de sulfureto de antimnio coloidal e tecncio [WlTc] e de sulfureto de rnio coloidal e tecncio [""Tc]. Nestes produtos o radionuclido fixa-se na partcula coloidal, sendo, em regra, a gelatina utilizada como establizante. Nalguns casos (sulfureto de antimnio coloidal e tecncio) recorre-se polivinilpirrolidona como estabili-zante. O pH dos injectveis das referidas preparaes situa-se entre 4 e 7. Usam-se tambm agregados de albumina com radionuclidos, mas as suas partculas tnr dimenses bastante superiores, podendo considerar-se j como fazendo parte das suspenses (microesferas).

9.2.0.1.4. Formulrio das disperses coloidais

,'-

Vitelinato de prata........................................ gua destilada .................................... q.b.p.

2,5 g 50

Espalhe o vitelinato de prata superfcie da gua contida num copo e agite, cuidadosamente, at perfeita disperso. Em alternativa, e quando esta frmula no se destine a ser empregada como colrio, pode proceder-se triturao do vitelinato com uma pequena quantidade de glicerina, adicionando, posteriormente, a gua, at ao peso desejado. . .. - ,:, ..-,. _; : .... . _,<. .,^.\,- --::

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-WNitrato de prata ............................................ lodeto de potssio ........................................ Gelatina.......................................................... gua destilada .................................... q.b.p. 2,2 g 2,2 0,3 100 ;

Dissolva a gelatina e, depois, o iodeto de potssio em 50 ml de gua quente. Deixe arrefecer; dissolva o nitrato de prata na gua restante e junte esta soluo, lentamente, primeira, agitando sempre. Como o peso molecular do nitrato de prata (169,89) ligeiramente superior ao do iodeto de potssio (166,02), na frmula h um pequeno excesso de iodeto de potssio, o que provoca a formao de micelas carregadas negativamente. A gelatina o colide protector utilizado. -- .-;i; 'A!' : ' :-;*( III ' I lcool ............................................................ Enxofre q.b.p. ................................................ n Gelatina t......................................................... gua destilada q.b.p. .................................... 100 ml saturao "' lg -",< .,n ^ 100 . i ...

Sature 100 ml de lcool com o enxofre. parte dissolva a gelatina na gua quente. Depois de fria ajunte a esta soluo a soluo alcolica de enxofre, agitando continuadamente. Destile, a presso reduzida, at que o volume final seja de 150 ml. A disperso coloidal assim preparada titula 0,1% de enxofre e pode ser utilizada por via parenteral, desde que a preparao tenha sido efectuada por tcnica assptica. - >. y. . .. _. ,i IV Tintura de beladona...................................... gua de hortel-pimenta q.b.p. .................. 5g 100

A tintura de beladona preparada com lcool de 70 e quando se adiciona, a pouco e pouco, sobre a gua, com agitao continuada, vai-se dispersando, obtendo-se uma soluo coloidal que se administra per os.

Albumina de ovo.......................................... gua destilada ..............................................

100 g 900

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Agite, fortemente, a albumina numa pequena quantidade da gua; ajunte a gua restante e coe. Trata-se de uma frmula inscrita na F. P. IV, destinando-se a ser empregada como emoliente, por via oral ou em enema. Tem-se utilizado esta preparao como antdoto das intoxicaes plos metais pesados, devendo recordar-se, no entanto, que alguns albuminatos, como o de mercrio, so solveis em excesso de albumina. A conservao da gua albuminada bastante precria, convindo prepar-la extemporaneamente. 9.2.0.2. Suspenses 9.2.0.2.1. Generalidades Suspenses so sistemas heterogneos em que a fase externa ou contnua lquida ou semi-slida e a fase interna ou dispersa constituda por partculas slidas insolveis no meio utilizado. O dimetro mdio das partculas pode variar, segundo os casos, desde cerca de O, l u, at algumas centenas de micra. Se a fase externa for dotada de pequena viscosidade pode observar-se que partculas suspensas apresentam movimento browniano. Em farmcia, as suspenses so utilizadas com trs finalidades principais, isto , para uso oral, para aplicao tpica na pele e nas mucosas ou para administrao parenteral. O seu emprego justifica-se por vrias razes, designadamente pela insolubilidade dos frmacos nos veculos habitualmente usados, pelo mau sabor que os compostos podem apresentar em soluo ou no estado de p, ou pelo facto de se pretender prolongar uma aco medicamentosa, retardandose a absoro de um frmaco por via injectvel, por exemplo. Assim, algumas drogas, como o acetato de cortisona e a hidrocortisona e seus steres, so insolveis nos veculos habituais. Certas substncias apresentam um sabor muito desagradvel, diminuindo o gosto que produzem medida que diminui a sua solubilidade, o que tem levado a preparar suspenses dos seus derivados menos solveis. o que sucede com o tanato de quinina e com o palmitato de cloranfenicol, que se empregam sob a forma de suspenso, para substituir, respectivamente, o sulfato de quinina e o cloranfenicol, mais solveis e amargos do que aqueles derivados. A preparao de suspenses injectveis corresponde, muitas vezes, necessidade de se obterem aces farmacolgicas mantidas por maior lapso de tempo, constituindo exemplo desta aplicao os injectveis de derivados da insulina, os injectveis de penicilina ligada procana ou N-N'dibenziletilenodiamina, e as medicaes paren-terais constitudas por esterides administrados sob a forma de grandes cristais dispersos em meio aquoso.

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Muitas vezes acontece que as substncias medicamentosas se tornam quimicamente mais estveis quando administradas em suspenso. A penicilina-procana menos altervel do que a penicilina G livre sob a forma de sal sdico ou potssico; o cido acetilsaliclico, em suspenso, hidrolisa-se em menor grau do que quando dissolvido; o acetato de 6-rx-cloroprednisona, que solvel em propilenoglicol, destri-se facilmente em soluo, utilizando-se de preferncia as suas suspenses em parafina liquida, muito menos alterveis. Se aparentemente fcil preparar suspenses, a obteno de uma forma farmacutica que satisfaa cabalmente s necessidades da teraputica actual pode revestir-se de dificuldades diversas e envolve um conhecimento perfeito da fsica da disperso. Efectivamente, uma suspenso, como uma emulso, representa um sistema termodinamica-mente instvel, isto , as partculas dispersas, em razo da sua grande superfcie e energia livre, tendem a agrupar-se de modo a que seja reduzida a rea inicial que apresentam e assim o seu nvel energtico. Numa suspenso lquida haver, pois, tendncia para as partculas slidas se unirem umas s outras, floculando ou originando agregados mais firmes que sedimentam e que no so susceptveis de serem novamente suspensos. Do ponto de vista galnico, interessa obter suspenses que no depositem rapidamente e que se possam reconstituir com facilidade por agitao. Interessa ainda que a redisperso operada por agitao origine um produto de aspecto homogneo, em que se no observe a presena de quaisquer aglomerados de partculas. Importa, finalmente, que no se verifique crescimento dos cristais durante a armazenagem. Numa palavra, preciso que as suspenses sejam fisicamente estveis. Das exigncias assinaladas se compreende que alm da concentrao desejada, do tamanho dos cristais escolhidos, da viscosidade e da densidade da fase dispersante e dos aditivos eventualmente juntos, a temperatura de armazenagem, a prpria agitao durante o transporte, etc., podem influir grandemente na qualidade do medicamento obtido. Se s exigncias gerais assinaladas adicionarmos as impostas pelo tipo de administrao a que se destina esta forma farmacutica, compreenderemos plenamente as dificuldades que surgem na correcta preparao de suspenses. Assim, numa suspenso para uso oral, o tamanho das partculas dispersas pode condicionar a facilidade de absoro ou a predominncia de uma aco local no intestino, mas o dimetro das partculas influi tambm na rapidez de efeito de um medicamento injectado ou na aco teraputica de um preparado dermatolgico. O dimetro das partculas suspensas' ainda importante numa suspenso parenteral, j que partculas demasiado volumosas podem obstruir a agulha com que aquela seja injectada, e partculas muito pequenas podem no produzir a aco prolongada que eventualmente se pretenda. Uma suspenso demasiado viscosa pode no fluir livremente da boca do frasco onde se acondiciona ou da agulha da seringa com que se administra. Tambm, quando

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uma suspenso se destina aplicao cutnea ou nas mucosas, importante que a sua viscosidade permita que seja facilmente espalhada pela superfcie afectada a cobrir, mas no deve ser to mvel que no seja retida nessa mesma superfcie. Uma forma deste tipo deve ainda secar rapidamente, promovendo a formao de uma pelcula protectora da rea afectada. Finalmente, no esqueamos que na preparao de muitas suspenses obrigatria a esterilizao, a qual pode criar problemas dificilmente solucionveis, at porque os microrganismos se podem desenvolver no interior dos cristais suspensos e a resistem destruio plos meios compatveis com a estabilidade do sistema. No presente captulo iremos ocupar-nos das suspenses em geral, tratando em pormenor da preparao das suspenses destinadas ao uso oral. No segundo e terceiro volumes desta obra abordaremos a preparao das suspenses utilizadas por via parenteral e ocular e para aplicao drmica. 9.2.0.2.2. Aspectos fsicos das suspenses Se as partculas slidas dispersas numa suspenso fossem constitudas por esferas com o mesmo dimetro e de superfcie perfeitamente lisa e se a fase dispersante apresentasse as propriedades dos lquidos newtonianos, seria fcil discutir as leis fsicas que governam a estabilidade das suspenses. Infelizmente, no se verifica nenhuma destas condies e por isso ser mais rdua a nossa tarefa. Os principais aspectos tericos que julgamos dever considerar, com o objectivo de dar as bases para a preparao racional das suspenses, so os seguintes: flutuao das partculas suspensas; velocidade e modo de sedimentao; crescimento dos cristais; redispersibilidade. 9.2.0.2.2.1. Flutuao das partculas suspensas

Sempre que se pe em contacto um lquido com um slido nele insolvel, podem ocorrer trs situaes diferentes: 1. O lquido espalha-se sobre o slido, deslocando os gases adsorvidos e molhando-o completamente; 2. o lquido no molha o slido, mas permanece sobre ele tomando o aspecto de gotas ou a forma lenticular; 3. o lquido espalha-se parcialmente, formando um ngulo de contacto definido com o slido.

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A terceira hiptese a mais vulgar na prtica, tendo-se desenvolvido o conceito de ngulo de contacto ou de molhabilidade como um meio de traduzir a facilidade com que os lquidos se espalham sobre as superfcies slidas. A molhabilidade tanto maior quanto menor for o ngulo de contacto e se este ultrapassar o valor de 90, quando um corpo slido hidro-insolvel posto em contacto com a gua, diz-se haver hidrorrepelncia, sendo aquele considerado como hidrfobo. Pelo contrrio, se, nas referidas condies, o ngulo de contacto agudo, o corpo slido insolvel denominado hidrfilo. De modo semelhante, quando os slidos hidrfilos so imersos em veculos apoiares, como os leos, observa-se certa leorrepelncia. Aos compostos slidos facilmente molhveis plos leos e dissolventes apoiares chamaremos olefilos ou lipfilos. A Fig. 347 mostra, em esquema, ngulos de contacto desde O at 180. .f* ( U>

; _ O < 90 9 > 9O . .

9:

90"

Fig. 347. ngulos de contacto 0 de O a 180

H vrios slidos susceptveis de serem molhados por solventes polares ou apoiares, mas observa-se sempre um certo carcter preferencial e, assim, quando uma substncia se mistura com uma fase e se adiciona a outra fase, durante a mistura nota-se que expelida a fase menos molhante. Por exemplo, o xido de zinco molhado mais eficazmente pelo azeite do que pela gua, mas esta molha-o melhor do que a parafina lquida. Quando, na preparao de uma suspenso, as partculas slidas no so suficientemente molhadas pela fase dispersante, observa-se que tendem a flutuar, aglomerando-se junto superfcie do lquido. Este fenmeno, que uma consequncia do elevado ngulo de contacto slido-lquido, depende, como lgico, da tenso interfacial e das tenses superficiais do slido e do lquido. Pode escrever-se:

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em que 0 o ngulo de contacto e ys yL so, respectivamente, as tenses superficiais do slido (') e do lquido e YSL a tenso interfacial slido-lquido. Daqui se conclui que a molhabilidade de um slido pode ser incrementada pela diminuio da tenso interfacial e da tenso superficial da fase lquida, conseguindo-se uma molhabilidade total quando o segundo membro da equao citada iguala o primeiro. A aco principal dos agentes molhantes consiste em diminuir o ngulo de contacto entre a superfcie slida e o lquido. So compostos que adicionados gua ou a outros lquidos favorecem a susbtituio de uma interfase slido-ar por uma interfase slido-lquido. Devem ter as seguintes propriedades: 1. concentrarem-se na interfase slido-lquido e reduzirem o ngulo de contacto (diminuio da tenso interfacial); 2. difundirem-se rapidamente do lquido para a interfase slidolquido. Muitos agentes molhantes facilitam a molhabilidade dos slidos pela gua ou pelas solues aquosas, sendo ento chamados humectantes por alguns autores (2). Empregam-se na preparao das suspenses, embora a sua escolha deva ser extremamente criteriosa, dadas as limitaes impostas pela sua possvel toxicidade, em especial no caso dos medicamentos injectveis. Alm disso, para que um agente molhante actue eficientemente necessrio que confira ao sistema um equilbrio hidrfilo-lipfilo compreendido entre 6 e 9. Alguns agentes molhantes tipicamente hidrfilos aumentam a afinidade dos slidos para os leos mais eficientemente do que para a gua. Trata-se de um fenmeno a que se recorre na indstria das tintas, empregando-se para isso certas atuirias alifticas ou compostos alifticos de amnio quaternrio. Estas substncias fixam-se superfcie das partculas slidas plos seus grupos hidrfilos e dispem os grupos hidrfobos no sentido de repelir a fase aquosa. Daqui resulta que as partculas slidas ficam mais hidrfobas do que inicialmente, tornando-se, por isso, mais facilmente molhveis plos leos e veculos pouco polares. Na preparao de suspenses pode interessar, portanto, a incluso de agentes molhantes capazes de evitarem o referido fenmeno da flutuao. Entre os molhantes mais correntemente utilizados citamos numerosos tensioactivos, como os polissorbatos, os Myrjs, o sulfato de laurilo e sdio, o dioctilsulfossuccinato de sdio e, de um modo geral, os agentes emulsivos do tipo O/A. Como molhantes que favorecem o contacto entre as partculas slidas e os leos, poderemos referir o monoestearato de alumnio, os Spans, etc. No entanto, no s os (') Infelizmente no possvel determinar a tenso superficial dos slidos, admitindo-se, no entanto, que semelhante que apresentam quando fundidos. (2) corrente considerarem-se como equivalentes as expresses molhante e humectante. Preferimos, semelhana da literatura norte-americana e inglesa, reservar o termo humectante para as substncias capazes de relerem gua numa dada preparao farmacutica, opondo-se assim evaporao natural daquele lquido. Esto nestas circunstancias a glicerina, o propilenoglicol e o sorbitol a 70% que, com alguma frequncia, se empregam na preparao dos cremes (pomadas de tipo emulso O/A).

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molhantes mas, igualmente, outras substncias constitudas por macromolculas fortemente hidrfilas (carboximetilcelulose, goma arbica, etc.) ou compostos hidrfilos insolveis em gua (bentonite, hidrxido de alumnio, Aerosil, etc.) so susceptveis de atenuarem a tendncia para a flutuao que as partculas slidas possam, eventualmente, manifestar. Na Tabela CXXIII indicam-se os ngulos de contacto entre vrios lquidos de tenso superficial conhecida e dois slidos pouco energticos, a 20C. Tabela CXXIII. ngulos de contacto entre vrios lquidos e a parafina slida ou o polietileno Lquidos (*) Parafina slida Polietileno gua (y L = 73) Glicerol (y L = 63) Formamida (y L = 58) Benzeno (y L = 29) n-Hexadecano (y L = 28) n-Decano (y L = 24) (*) Y L expresso em erg/cm! A avaliao prtica do grau de molhabilidade das substncias tem sido intentada por diversos processos, pouco rigorosos e objectivos. Assim, DRAVES props um ensaio emprico que se baseia na determinao do tempo que leva a imergir um fragmento de algodo cardado na soluo em estudo. Por seu turno, ZACEK preconiza um processo que se fundamenta no facto seguinte: uma dada quantidade de p passa atravs de uma gaze hidrfila, juntamente com um lquido, se este o molhar. Pela avaliao da percen tagem de p que atravessa a ! gaze, em condies padronizadas, pode apreciar-se o seu grau de molhabilidade. ' . i .: 9.2.0.2.2.2. Sedimentao Na preparao de uma suspenso necessrio que as partculas se encontrem homogeneamente dispersas no veculo por um perodo de tempo satisfatrio e que sejam facilmente ressuspensas aps deposio. Ora, numa suspenso, as partculas tendem a depositar, o que se deve aco da fora da gravidade sobre elas exercida. claro que quanto menor for o tamanho e a densidade das partculas e mais viscosa se apresentar a fase dispersante, mais lenta ser a deposio. A lei de STOKES, j aplicada a outras formas, como as emulses, se bem que no seja verdadeira para as suspenses farmacuticas, ainda uma das mais exactas expresses matemticas que se pode utilizar para traduzir o fenmeno. Efectivamente,
108 iHM

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esta lei s realmente vlida se o meio de disperso ocupar um volume infinitamente maior do que o ocupado pela fase dispersa, se a fase dispersa for constituda por partculas esfricas de superfcie lisa, se as partculas no tenderem a aglutinar-se, mantendo-se isoladas, se forem desprezveis os efeitos elctricos entre as partculas slidas e o lquido dispersante, etc. Compreende-se que as suspenses, especialmente em razo da elevada concentrao da fase dispersa, no sigam inteiramente a lei de STOKES. HIGUCHI aplicou a equao de KO7.ENI s suspenses concentradas, admitindo que a sedimentao das partculas slidas se processava de acordo com o fluxo de escoamento dos lquidos atravs de uma camada porosa (ver pg. 70). Para efeitos prticos e com certa aproximao, poderemos, contudo, servir-nos da lei de STOKES e assim admitir que a taxa de sedimentao se aproxima de zero medida que a diferena entre a densidade das partculas slidas e do lquido dispersante tende a anular-se, que as partculas suspensas diminuem de tamanho e que a viscosidade da fase lquida aumenta. Nas circunstncias referidas, pode pensar-se que seria suficiente reduzir as partculas suspensas a dimenses coloidais para que se evitasse praticamente a sedimentao, mas alm dessa soluo nem sempre ser possvel (por alterar, por exemplo, a biodisponibilidade desejada), no , por si s, suficiente. A densidade das partculas , em geral, mais elevada do que a da fase lquida, oscilando para muitos compostos, como os esterides, entre 1,2-1,3. Seria assim preciso que fosse incrementada largamente a densidade do veculo, para se evitar a sedimentao. Tm sido propostas algumas modificaes de veculos com essa finalidade, mas essa prtica pouco aconselhvel do ponto de vista farmacutico. Assim, o sorbitol a 70% pode aumentar a densidade do meio aquoso at 1,3, mas a viscosidade da fase dispersante obtida demasiada (180 centipoise) para muitas suspenses. Tal como nas emulses, tm-se utilizado leos iodados como fase dispersante de suspenses oleosas. Este processo de incrementar a densidade do veculo s pode servir quando se preparam suspenses afins com o leo iodado, como as disperses de compostos radiopacos. O aumento da viscosidade constitui, pois, o processo mais utilizado para impedir a sedimentao, mas preciso no esquecer que, enquanto que os lquidos puros tm uma viscosidade definida, uma suspenso pode apresentar diversos valores de viscosidade, dependentes do tratamento a que foi submetida. Com a finalidade de esclarecer este importante problema, passemos em revista as diferentes propriedades do movimento de vrios sistemas Teolgicos. O termo reologia (do grego rheo, escoar, mover e logos, cincia) foi sugerido por BINGHAM e CRAWFORD e engloba as condies de movimento dos lquidos e de deformao dos slidos. A reologia constitui, como se sabe, um importante captulo da Fsica, onde estudada a viscosidade dos lquidos. A lei de atrito de NEWTON s vlida para lquidos de composio simples e viscosidade relativamente baixa. Em lquidos complexos, como as suspenses, intervm

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outros factores alm dos expressos pela lei do atrito. H, pois, numerosos lquidos no newtonianos que se classificam em 4 grupos: plsticos, tixotrpicos, pseuclo-plsticos e dilalantes. A Fig. 348 mostra as caractersticas de escoamento de vrias substncias. Da sua anlise observamos que um lquido newtoniano (A), quando sob a aco de uma presso P, escoa com uma valocidade (v) que directamente proporcional presso exercida. Um lquido plstico (B), nas referidas condies, s apresenta escoamento a partir de uma presso mnima, a que se d o nome de valor de cedncia. Este valor uma

Presso Fig. 348. Caractersticas de escoamento de vrias substncias 1 Valor de cedncia; 2 Grau de tixotropia (A) Tipo newtoniano; (B)Tipo plstico; (C) Tipo plstico com tixotropia; (D) Tipo pseudo-plstico; (E) Tipo dilatante; (F) Tipo pseudo-plstico com tixotropia Seg. A. Martin Physical Pharmacy, Lea e Febiger, Philadelphia, 1960 constante que representa, portanto, a presso mnima necessria para que se inicie o escoamento. Se a fora aplicada inferior ao valor de cedncia, a substncia comporta-se corno uma matria elstica. O escoamento do tipo plstico est frequentemente associado com uma estrutura interna que destruda por agitao, mas se reconstitui pelo repouso. As substncias que mostram este tipo de escoamento dizem-se tixorpicas (C). A bentonite, a hectorite, o hidrxido de alumnio, o Veegum (') e o Aerosil (') so substncias tixotrpicas que quando dispersas em gua originam geles por repouso, os quais se tornam lquidos por agitao (passagem a sole). O monoestearato de alumnio uma substncia tixotrpica empregada em suspenses oleosas injectveis e LESSHAFFT relata o uso da dimetildialquilamnio-hectorite (2) que, ao contrrio da hectorite, hidrfoba e lipfila. (') Nome registado. (2) Preparada com o nome de Bentone 38 por National Lead Co. Os grupos alqulicos so uma mistura entre C18 e C16 numa razo de 70:30, aproximadamente. - > . *;

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Muitos dos hidrocolides naturais ou sintticos (goma adraganta, metilcelulose, carboximetilcelulose, alginatos, Carbopol 934, etc.) comportam-se, em disperso, como lquidos com escoamento pseudo-plstico (D). O escoamento do tipo dilatante (E) apresentado por algumas suspenses com concentraes muito elevadas de slidos (pastas, tintas, etc.). Como se v na Fig. 348, medida que aumenta a presso aumenta a resistncia ao escoamento. Em geral, a velocidade de sedimentao no constitui um problema capital na preparao das suspenses. Mais importante , sem dvida, o modo de sedimentao e as alteraes fsico-qumicas sofridas pelo sedimento mantido em repouso. destes dois factos que nos iremos ocupar seguidamente. 9.2.0.2.2.3. Crescimento dos cristais Quando os cristais de uma substncia se encontram em suspenso num meio lquido no qual a substncia parcialmente solvel, pode observar-se o fenmefo do crescimento dos cristais. Para isso preciso que a concentrao na soluo seja superior ao coeficiente de solubilidade da substncia. Esta alterao, que corresponde a um dos fenmenos que preciso evitar na preparao das suspenses, pode dever-se a variaes de temperatura, ao polimorfismo apresentado pelo composto suspenso e ainda s diferenas de tamanho dos cristais dispersos. Efectivamente, o abaixamento trmico de uma suspenso pode diminuir o coeficiente de solubilidade da substncia e o polimorfismo afecta tambm aquela caracterstica. Do mesmo modo, as diferenas de tamanho dos cristais suspensos influenciam a solubilidade, sendo esta tanto maior quanto menores forem aqueles. De facto, o tratamento mecnico a que foi sujeita uma droga para a sua reduo a p susceptvel de afectar a sua solubilidade, j que se podem ter induzido variaes na energia livre superficial. A solubilidade aumenta medida que diminui o tamanho das partculas, de acordo com a seguinte equao aproximada: -:.-.; ; .-. .--. s 2yV l \ '" IQO ________ __ _____________________ /________ ___ ________) ,: . ,-.. S 2,303 RT r r, '[.._ YI ... .... :-. , em que S a solubilidade das partculas mais pequenas, S0 a solubilidade das partculas maiores, y a tenso superficial das partculas, V o volume molar (volume em cm3 por molcula-grama), r e ro os raios das partculas em cm, R a constante dos gases (8,314 x IO7 erg. grau^.mol.') e T a temperatura absoluta. ,. .

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Substituindo o volume molar pela relao entre a molcula-grama e o peso especfico (M/p), obtm-se S 2y M i l log = X X ( ), S 2,303 RT f r

r,

expresso que algumas vezes toma este outro aspecto, considerando em vez dos raios os dimetros das partculas (d e do) ' '
f

,,- : S _ 47 M - '- ,v S. 2,303 RT

t'

l e d

l d, ' -

Suponhamos, assim, que pretendamos que um slido fosse pulverizado a um grau de diviso tal que a sua solubilidade aumentasse de 10%, sabendo-se que a respectiva tenso superficial era de 100 dine.crrr1 e que o seu volume molar era de 50 cm3, trabalhando-se temperatura de 27C. Este exemplo retirado de HILDEBRAND e Scorr, permite ver que haveria necessidade de dividir as partculas at que o seu raio fosse de 4,2 x 10-" cm: 2 x 100 x 50 .. i-.,,^.. -.'v 2,303 X 8,314 x 10 X (273 + 27) X 0,0414 .';inol tu- ..;. . . = 4,2 x IO'6 cm,
!

clculo feito supondo 7/ro desprezvel em presena de l Ir e substituindo S/Sa por 1,1 (10% de aumento de solubilidade). HIGUCHI descreve com certo pormenor a forma de calcular a diferena de solubilidade entre cristais suspensos, de diversos tamanhos, baseando-se ainda nas equaes anteriores. Verifica, assim, para uma mesma substncia em p grosso ou dividida em cristais cbicos, que a solubilidade aumenta de 8% quando a aresta dos cristais de 0,1 n, duplicando o valor inicial se as partculas atingem 0,01 n de aresta. A Tabela CXX1V mostra a diferena de solubilidade (S) de pequenas partculas em funo do seu raio. O composto experimentado tem um peso molecular de 500 e exibe uma densidade p = 1. A tenso superficial existente entre as partculas de 30 erg/cm2. . ., .

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Tabela CXXIV. Diferena de solubilidade de partculas de pequenas dimenses em funo do seu raio Raio em micra 0,01 0,10 1,0 10,0 S 7 1,12 1,01 1,001 v V' .

Pelas frmulas anteriores v-se tambm que a diminuio da tenso superficial pode reduzir as diferenas de solubilidade e, portanto, a tendncia para crescimento dos cristais. Assim, alguns agentes tensioactivos podem baixar a tenso superficial de slidos para a gua at menos de 10 dine. cm"1, o que ocasiona que se tornem desprezveis os efeitos induzidos pela variao de tamanho das partculas. Estas substncias no eliminam, porm, o crescimento cristalino devido presena de formas metastveis. As noes deixadas expressas tm particular interesse para a escolha do tipo cristalino ou amorfo do produto a suspender. Assim, a prednisolona pode obter-se cristalizada do metanol ou da acetona aquosos. Os primeiros cristais apresentam-se sob a forma de hidrates, facilmente suspensos na gua, enquanto que os segundos, que so anidros, correspondem a um estado metastvel. O acetato de cortisona perfeitamente empregado em suspenses aquosas de cristais aciculares cujo tamanho est compreendido entre 10-30 (i. Para que no haja tendncia de os cristais se aglomerarem e aumentarem de tamanho cristaliza-se o acetato de cortisona dissolvendo-o num veculo orgnico, como a acetona, o etanol ou o propilenoglicol (nunca o metanol), adicionando, depois, gua soluo. Para frmulas injectveis este acetato esterilizado, logo de incio, a 90C por 4 dias, a fim de evitar a incluso de microrganismos nos cristais que se vo formando. curioso observar tambm que o aquecimento s permite a formao de cristais aciculares, que so os nicos que interessam na preparao farmacutica. Numa suspenso, as partculas maiores tendem a depositar pela aco da gravidade, mas as partculas de tamanho inferior a 5 (i de dimetro, quando suspensas na gua, apresentam movimentos brownianos. Na maioria das suspenses farmacuticas no se observa este movimento brow-niano, mesmo que as partculas tenham dimenses assaz pequenas, porquanto aquelas contm, em regra, agentes suspensores, que, elevando a viscosidade da fase dispersante, impedem a mobilidade das partculas. Assim, por exemplo, no se notam movimentos brownianos quando as partculas se encontram dispersas numa soluo aquosa de glicerina a 50%, j que elevada a viscosidade do meio.

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9.2.0.2.2.4.

Redispersibilidade

Quando se observa uma suspenso dotada de alguma estabilidade fsica nota-se que a fase dispersa est disseminada homogeneamente no havendo flculos ou agregados. Existe, portanto, um estado de disperso em partculas primrias, dizendo-se que a suspenso est defloculada. Esse estado pode ser alterado de uma forma rpida, por simples diminuio ou anulao da carga elctrica das partculas, ou de uma forma lenta, devido formao de agregados de partculas atradas por foras de London-Van der Waals. No primeiro caso, a rpida baixa do potencial zeta (ver pg. 1012) leva a que as partculas se reunam em flculos, os quais depositam. Origina-se, assim, um sedimento pouco compacto, ficando o lquido sobrenadante destitudo de partculas e, por isso, perfeitamente lmpido. Diz-se que a suspenso floculou ou coagulou, e o depsito formado , em regra, facilmente redisperso por simples agitao. Se, entretanto, no houver baixa do potencial zeta, as partculas acabam, muito lentamente, por se aproximarem umas das outras constituindo agregados compactos que sedimentam, deixando sempre a camada do lquido sobrenadante com certa turvao, visto permanecerem dispersas algumas pequenas partculas. Neste caso fala-se em partculas defloculadas. A Tabela CXXV indica as principais diferenas entre os estados de floculao e de defloculao. Tabela CXXV. Propriedades de partculas floculadas e defloculadas numa suspenso Defloculadas Floculadas As partculas existem como entidades sepaAs partculas formam agregados; radas; A velocidade de sedimentao lenta; A velocidade de sedimentao rpida; Frequentemente o sedimento no se dispersa O sedimento fcil de dispersar; com facilidade; A suspenso mantem-se mais tempo com A suspenso desfaz-se mais rapidamente e o bom aspecto; o sobrenadante permanece sobrenadante lmpido sempre turvo. Assim, quando a fase dispersa de uma suspenso sedimenta, esse sedimento pode corresponder a um estado de floculao ou a uma agregao de outro tipo, constituindo-se verdadeiros aglomerados to fortemente aglutinados entre si que impossvel dispers-los homogeneamente por agitao. No primeiro caso diz-se que houve floculao da fase dispersa, enquanto que no segundo se fala de aglomerao e de formao

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de pasta ou massa, fenmeno que a literatura anglo-saxnica refere com o nome de caking. Vejamos em que diferem, fundamentalmente, estes dois tipos de depsito. As partculas dispersa podem apresentar, na sua superfcie, grupos ionizveis ou podem adsorver ies da soluo, os quais lhe conferem carga positiva ou negativa. As molculas dos dissolventes podem igualmente ser fixadas fortemente nas superfcies das partculas. Estas, ficando carregadas electricamente, so rodeadas por uma atmosfera inica em que predominam ies de carga oposta. Estes ies formam uma camada elctrica dupla, consistindo numa camada superfcie das partculas e numa camada difusa, livremente mvel. A partcula suspensa com a sua camada elctrica fixa move-se num campo elctrico e a diferena de potencial ao longo da parte difusa da dupla camada , como j vimos, designada por potencial zela. Naturalmente que se esse potencial zeta, positivo ou negativo, for elevado, as partculas tm pequena tendncia a aglutinar, uma vez que se repelem em virtude da carga elctrica. Entretanto, este estado de defloculao no pode manter-se indefinidamente pois existem tambm foras de atraco entre as partculas e a gravidade vai obrig-las finalmente a sedimentar. Assim, quando a energia de repulso grande, tambm elevado o potencial de barreira que se ope coliso das partculas. O sistema mantm-se ento sem flocular, mas as partculas, embora lentamente, acabam por sedimentar no fundo do recipiente, agregando-se de modo a que as pequenas preencham os espaos deixados entre as maiores. medida que a sedimentao progride vai-se comprimindo o depsito formado, de tal modo que se origina um aglomerado que, em regra, no redispersvel. Consideremos agora a floculao. estranho que duas partculas suspensas, tendo uma aprecivel barreira de potencial entre si, possam sedimentar em conjunto para dar origem a um floculado. No caso das solues coloidais, o agente floculante concentra-se na dupla camada e reduz a repulso das partculas. No caso das suspenses, existe um mnimo energtico secundrio talvez distncia de 1000 a 2000 de separao. As partculas podem aproximar-se umas das outras a esta distncia e originarem livremente uma estrutura na suspenso. Quer isto dizer que as partculas flo-culadas se encontram frouxamente ligadas, depositando rapidamente e, por estas razes, redispersam-se com facilidade por agitao, j que no do agregados ou aglomerados firmes. Em contrapartida, as partculas que no floculam depositam mais vagarosamente, mas tendem a formar sedimentos demasiadamente aglomerados ou aglutinados, os quais no so susceptveis de redisperso, mesmo quando agitados energicamente. A formao de aglomerados ou de agregados no pode ser evitada por diminuio do tamaniio das partculas ou por aumento da viscosidade da fase dispersante, de acordo com a lei de STOCKES. Mais ainda, a menor granulometria do p disperso e o incremento da viscosidade da fase lquida (valor de cedncia, viscosidade, tixotropia) agravam, em regra, a formao de aglomerados no redispersveis.

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Nestas circunstncias, quase sempre prefervel preparar suspenses susceptveis de flocular, pois nelas no se observa a formao de aglomerados irredispersveis. Claramente que o ideal obter suspenses dotadas de tendncia controlada para a floculao. Sendo assim, torna-se necessrio avaliar o grau de floculao, para o que se tm proposto dois mtodos principais, que iremos, seguidamente, descrever. 9.2.0.2.2.4.1. Avaliao das propriedades das suspenses O grau de floculao de uma suspenso pode apreciar-se determinando a relao entre a altura do sedimento e a altura da fase lquida, ou recorrendo-se electroforese. A primeira tcnica consiste em introduzir a suspenso numa proveta e deix-la depositar at que no aumente a altura do sedimento. Mede-se ento essa altura (Hs) e a altura da fase lquida (Hl). A relao Hs/HI indica o volume de sedimentao, ilustrando a Fig. 349 o que acabmos de dizer. . .-, .

Flg. 349. Esquema representando a determinao da quantidade de sedimento formado numa suspenso = 0.142 Hs 40 , = 0,571 Hl

Quanto maior a relao Hs/HI tanto mais elevado o grau de floculao mas os floculantes no devem ser adicionados em excesso pois podem originar inverso da carga elctrica das partculas dispersas. Nestas circunstncias , em regra, prefervel a adio de pequenas quantidades de agente floculante. A segunda tcnica baseia-se na determinao do potencial zeta e serve-se de uma clula de microelectroforese. As partculas migram para o plo oposto sua carga, com

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uma velocidade que depende do potencial zeta, sendo a mobilidade electrofortica definida como a velocidade em cm/s, para um gradiente de potencial de l V/cm. Observa-se o movimento das partculas na clula, sob a influncia do campo elctrico, mediante o uso de um microscpio. O potencial zeta ento calculado pela seguinte expresso, deduzida da frmula (1), que escrevemos na pg. 1012. 4 Jl T| m \ --

em que E o potencial zeta, T| e E so, respectivamente, a viscosidade e a constante dielctrica da fase dispersante e m a mobilidade electrofortica. NASH e HAECER retomaram este assunto dando-lhe novo tratamento matemtico. MARTIN estudou o comportamento das suspenses de sulfamerazina, cujas partculas apresentavam carga negativa, e que pde fazer flocular, de modo controlado, por adio de ies alumnio (A/3C/6). De modo semelhante procedeu floculao controlada de partculas de subnitrato de bismuto, carregadas positivamente, por juno de ies fosfato (KHfO,). A Fig. 350, retirada do citado trabalho de MARTIN, um diagrama representativo da floculao controlada do subnitrato de bismuto em suspenso. Inicialmente, as partculas de subnitrato de bismuto mostram um elevado potencial zeta (carga positiva Zona de Potenalomeraiio

Concenirao de KH;P04 Fig. 350. Diagrama que representa a floculao controlada de partculas de subnitrato de bismuto em suspenso, quando se adiciona fosfato dibsico de potssio como agente floculante Segundo A. Martin J. Pharm. Sciences, 50, 515 (1961)

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devido aos ies BiO2*). medida que se vai adicionando fosfatio, o potencial decresce at que a suspenso exibe o seu mximo de floculao. Seguidamente, o potencial zeta inverte-se diminuindo a floculao, mas aumentando a tendncia para formar aglomerados. Nas mesmas circunstncias observa-se que o volume de sedimento determinado pela relao Hs/Hl vai aumentando at um valor em que a floculao mxima, para em seguida diminuir e a suspenso voltar a adquirir a inicial tendncia para formao de sedimentos no redispersveis. Pela anlise do diagrama apresentado verificamos que tanto a determinao da relao Hs/Hl como a medida do potencial zeta do indicaes preciosas para se saber se a suspenso tende a flocular ou a formar aglomerados irreversveis. Como se compreende, esta noo extremamente til para a preparao das suspenses farmacuticas, obrigando apenas ao trabalho da construo das curvas de sedimentao ou de potencial. Ainda pelo diagrama referido, vemos que se pode evitar a formao de algomerados irredispersveis, desde que se confira s partculas suspensas uma carga elctrica de sinal contrrio ao seu. Pode, pois, ser til usar agentes floculantes, desde que o seu emprego seja suficientemente controlado. A Fig. 351, retirada do citado trabalho de NASH e HAECER, mostra a curva de floculao de um esteride (adrenocor-ticide) em veculo aquoso. RAMBERLITA ARAJO, na sua Tese de Mestrado, apresenta as curvas de floculao do caulino a 2% (cujas partculas exibem carga negativa, pois se trata de silicatos

0.0001 0001 001 Flg. 351. Curva de floculao de um esteride (adrenocorticide) em veiculo aquoso O grfico representacontendo pollssorato uma suspenso inicial de esteride (4%) em vecubs aquosos, o comportamento de 60 (tensioactwol, PEG 4000 (suspensor), cloreto dadiluies. A linfia recta paralela que representa a concentrao do e ^ool benzilico (conservante). a qual sofreu ulteriores e sdio (isotoni-zante)mostram, respectivamente, o comportamento das esleride da suspensoquebrada veculos que contm ou que no possuem cloreto de a linha inicial em diluies linha curva representa o comportamento do esteride quando a suspenso sdio. foi diluda com gua destilada. iniciai A

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ionizveis) por aco de ies alumnio, tal como possvel apreciar na Fig. 352. Como se v h uma ntida inflexo correspondente floculao mxima em que, portanto, o potencial zeta era igual a zero. A adio de mais Al3* origina, como lgico, a descida da relao Hs/Hl, visto as partculas passarem a adquirir carga positiva (a adsoro do alumnio-io).

Fig. 352. Curva3de floculao do caulino em suspenso, por intermdio de ies Al Como anteriormente referimos, pode ser desejvel adicionar agentes molhantes, no s para impedir a sua flutuao, mas ainda para diminuir o risco do crescimento dos cristais. Por outro lado, os agentes molhantes so susceptveis de reduzir a tendncia das partculas para aderirem entre si, produzindo-se aglomerados que se no podem ressuspender. Entre os molhantes podem utilizar-se tensioactivos no-inicos, como os polissorbatos, mas preciso no esquecer que, nestes casos, a medida do potencial zeta no pode fornecer indicaes quanto ao grau de floculao, dada a ausncia de carga do agente molhante. Nestas situaes prefervel juntar uma quantidade de agentes molhantes apenas suficiente para impedir a flutuao, homogeneizando o floculado que se forme por intermdio de carboximetilcelulose sdica. Esta tcnica utilizada com alguns esterides, verificandose que a carboximetilcelulose faz com que se eleve at um mximo a carga elctrica das partculas suspensas, provocando o excesso de carboximetilcelulose uma diminuio ulterior da carga. Na prtica e no citado caso verificou-se que a concentrao ptima da carboximetilcelulose de 0,5%. Ainda do trabalho de R. ARAJO retiramos o grfico (Fig. 353) bem elucidativo quanto influncia da adio de CMC.

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Recorrendo a tcnica anloga tem-se utilizado o alginato de sdio e o sulfato de dextrano e sdio. J os agentes capazes de aumentarem a viscosidade das suspenses mas dotados de caractersticas no tnicas, como a metilcelulose, a polivinilpirrolidona e o dextrano sob a forma livre, em lugar de estabilizarem a suspenso, aceleram a formao de aglomerados irredispersveis.

%CMC Flg. 353. Influncia da CMC sobre a estabilidade de suspenses a 2% de caulino em partculas de 37 u O decorridas 8 horas de sedimentao; A decorridas 24 horas de sedimentao; decorridas 48 horas de sedimentao. 9.2.0.2.3. Preparao das suspenses So diversos os factores que afectam a estabilidade e a aco farmacolgica de uma suspenso medicamentosa. A tenuidade das partculas suspensas, a natureza da fase dispersante, os molhantes e outros adjuvantes utilizados, a tendncia para flocular ou para formar aglomerados, etc., so aspectos que se devem equacionar sempre que se pretenda obter uma perfeita suspenso. Julgamos que foi em 1940 que pela primeira vez foi chamada a ateno dos farmacuticos e mdicos para a importncia do tamanho das partculas suspensas na velocidade de absoro dos frmacos. FLEPPIN, REINHOLD e PHILLIPS mostraram, nessa

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altura, que a sulfadiazina microcristalina era mais facilmente absorvida do que quando num estado mais grosseiro de pulverizao. Tambm GREENGARD e WOLEY puderam observar que o enxofre coloidal era mais facilmente absorvido do que quando pulverizado mais grosseiramente. Estas primitivas verificaes tm sido confirmadas em larga escala com muitos frmacos, bastando citar, como exemplos, o palmitato de cloranfe-nicol e a griseofulvina. Entretanto, lembramos que a durao da aco medicamentosa de suspenses parenterais pode ser largamente influenciada pelo tamanho dos cristais. Assim, certas hormonas esterides podem apresentar-se em injectveis de aco prolongada, desde que os cristais dispersos tenham dimetros maiores do que 100 |i. No possvel utilizar cristais maiores do que 300 (j. j que a injeco se torna dolorosa e, qui, se origina a obstruo das agulhas. Algumas vezes, no entanto, o uso de cristais de menor dimetro pode, pelo contrrio, ocasionar uma aco farmacolgica mais prolongada. Assim, a penicilina G-procana quando administrada em suspenso oleosa contendo monostearato de alumnio tanto mais lentamente absorvida quanto mais pequenos forem os cristais dispersos. que, neste caso, as propriedades reolgicas do sistema so influenciadas pela superfcie especfica das partculas e uma maior superfcie torna as suspenses mais viscosas. Graas tixotropia, a mistura pode ainda ser injectada, mas o depsito que se forma aps injeco no msculo to viscoso que o frmaco s muito lentamente absorvido. O tamanho das partculas suspensas, alm de dever ser considerado no que diz respeito velocidade de absoro dos frmacos, interessa ainda na preparao de suspenses para aplicao local nas mucosas ou na pele. Efectivamente, uma suspenso para uso dermatolgico deve ter as partculas to pequenas quanto possvel, de modo que no provoque quaisquer irritaes aquando da sua aplicao. Do mesmo modo, as suspenses destinadas a oftalmologia devem ser preparadas com partculas de dimenses extremamente reduzidas. Se na preparao de suspenses magistrais o farmacutico fica, em regra, limitado a introduzir pequenas modificaes na frmula, de modo a torn-la mais estvel e elegante, j o mesmo se no pode dizer em relao s suspenses especializadas, cuja obteno nos ocupar seguidamente. Fundamentalmente, a preparao das suspenses obriga diviso do frmaco slido at ao grau de tenuidade desejado, mas so raros os casos em que s por esse meio se conseguem obter formas farmacuticas com as caractersticas aconselhveis. De facto, reduzido o nmero de frmacos cujas propriedades fsico-qumicas na concentrao teraputica habitual permitem obter suspenses por simples diviso adequada no seio da fase dispersante. Na maioria das vezes, torna-se imprescindvel que o frmaco, levado ao grau de diviso desejado, seja disperso num sistema que contenha substncias que promovam o aumento da viscosidade da fase externa. Quer isto dizer que, em regra, as suspenses

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farmacuticas possuem agentes suspensores dos tipos plstico ou pseudo-plstico, os quais, adicionados em quantidade conveniente, impedem a excessiva floculao da fase dispersa. Finalmente, existem frmacos cuja administrao sob a forma de suspenses obriga a ensaios de floculao controlada, de tal modo que no depositem com excessiva velocidade e cujos sedimentos sejam facilmente redispersveis. Neste subcaptulo iremos tratar da preparao de suspenses, abordando, portanto, as seguintes rubricas principais: a} Reduo do tamanho das partculas; h} Suspenses sem necessidade de agentes suspensores; c) Aumento da viscosidade da fase dispersante; d) Floculao controlada. 9.2.0.2.3.1. Reduo do tamanho das partculas

,- .T:--.- ! Os processos de reduo do tamanho das partculas podem aplicar-se s drogas no estado seco ou j depois de dispersado o slido no meio lquido. Em linhas gerais, a diviso do frmaco seco em partculas de tenuidade pretendida decorre nos moldes que mencionmos no captulo da pulverizao e a diviso das drogas no seio de lquidos dispersantes executada mediante aparelhagem idntica que descrevemos a propsito das emulses (vide Emulsificao). Teremos, assim, desde o vulgar almofariz aos moinhos e micronizadores, toda uma gama de maquinaria a que, consoante o grau de diviso e a produo pretendida, se pode recorrer para dividir os frmacos no estado seco. Ao lado dos processos citados no queremos esquecer os que se servem da cristalizao corno meio de obter partculas cujo dimetro mdio da ordem de alguns u. A cristalizao essencialmente uma operao que se efectua em duas fases, numa das quais se inicia a formao dos ncleos, enquanto que na outra se promove o seu crescimento at ao tamanho pretendido. Partindo de uma soluo sobressaturada e provocando a cristalizao do material dissolvido por diminuio da temperatura, num meio agitado, podem formar-se cristais de 5 \l e at de tamanho inferior. Consegue-se, assim, a diviso do frmaco em partculas de dimenses sensivelmente homogneas, as quais podem servir para a preparao de suspenses que se administram pelas vias oral, cutnea, parentrica, etc. Na prtica corrente , porm, habitual proceder-se diviso do slido a suspender quando este j se encontra disperso no lquido que originar a suspenso. Se, inicialmente, s o almofariz constitua toda a aparelhagem de que o farmacutico dispunha para preparar as suas suspenses, pode dizer-se que, na actualidade, so mltiplos os instrumentos de preo acessvel a que pode recorrer. Essa moderna maquinaria mesmo indispensvel sempre que se trabalhe em escala industrial, em que no s a quantidade da produo, mas tambm a exigncia de reprodutibilidade dos resultados a impem como imprescindvel. Sem procurarmos detalhar um assunto que, como dissemos, j foi abordado a propsito da Emulsificao, citamos, entre os aparelhos mais vulgarmente utilizados, o

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homogeneizador valvular, os liquefactores e os moinhos coloidais, os moinhos de bolas e at os sistemas produtores de ultrassons. Qualquer destes aparelhos, muito particularmente os homogeneizadores e os moinhos coloidais, proporciona uma adequada diviso do slido disperso, podendo graduar--se o tamanho das partculas a suspender mediante ajustamentos fceis de conseguir. Os liquefactores apenas promovem a desagregao dos aglomerados dispersos mas, embora no permitam graduar a tenuidade das partculas, propiciam, em regra, a obteno de boas suspenses para uso oral ou dermatolgico. Na pequena oficina de farmcia podem prestar servios inestimveis, pois so econmicos e eficientes, permitindo a obteno de suspenses homogneas, sem grande trabalho. De resto, alm da diviso das partculas a suspender , em geral, necessrio dispersar mecanicamente o slido na fase externa da forma farmacutica. Quando se trabalha em pequena escala, os liquefactores podem servir para essa operao. Entretanto, na grande indstria existem variados modelos de misturadores que servem para o trabalho de disperso de slidos em lquidos, os quais tm, como pea fundamental, uma hlice, uma turbina de ventoinha, uma turbina de lminas planas ou uma p de roda propulsora, que fazem movimentar o lquido no seio do qual se encontram. O movimento dos lquidos impulsionados por estes sistemas semelhante, desde que no haja peas com que choque a disperso, alm das paredes do aparelho onde est contida. Se, porm, existirem barras prprias para deflexo, no trajecto do lquido, observa-se incremento da agitao. OLDSHUE descreve em pormenor este tipo de aparelhos num artigo de reviso de onde retiramos algumas gravuras elucidativas (Figs. 354, 355, 356, 357).

Flg. 354. Mislurador de hlice

Fig. 355. Misturador de hlice tendo barras de deflexo

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Fig. 356. Misturador de turbina com lminas planas

Fig. 357. Misturador de turbina de lminas planas tendo barras de deflexo

Na prtica, a escolha do tipo ideal de misturador deve executar-se de acordo com a velocidade de sedimentao que o slido apresenta na suspenso. Quando a velocidade de sedimentao pequena podem utilizar-se, na mistura, aparelhos de hlice, cuja capacidade pode ir at 2500 litros (lquidos viscosos) ou a muito mais (lquidos que se comportam praticamente como a gua). O movimento de rotao das hlices de cerca de 280-420 r.p.m. e a potncia disponvel normalmente inferior a 3 cavalo-vapor. Quando a sedimentao muito rpida, o grau de uniformidade da suspenso funo da potncia aplicada, utilizando-se geralmente turbinas de lminas planas para conseguir a disperso. Uma das dificuldades tcnicas, que muitas vezes surge neste tipo de suspenses, a extraco de uma parte da suspenso, sem que a mistura perca a sua homogeneidade. Nesses casos , em regra, til um reservatrio principal que diminui de capacidade junto ao fundo por onde retirada a suspenso. Um sistema de agitadores de acordo com o esquema representado na Fig. 358 permite manter estvel a suspenso. Se, na preparao da suspenso, o material a dispersar tiver tendncia para aglomerar, , em regra, necessrio recorrer a agitadores que se movam com grande velocidade (1150-1750, 3000 e 4000 r.p.m.). Em muitos laboratrios de indstria farmacutica usam-se agitadores mveis que se podem aplicar no tanque ou no reservatrio onde se faz a mistura. Em geral, estes agitadores so montados concentricamente ao reservatrio, como se mostra na Fig. 359.

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O emprego de moinhos de bolas para a obteno de disperses de slidos em lquidos tambm corrente, devendo-se o seu efeito mais ao atrito desenvolvido do que ao esmagamento dos slidos. Este facto est em oposio com o que se passa quando estes moinhos so empregados para pulverizar slidos a seco. Em geral, a obteno de suspenses por este processo obriga ao uso simultneo de ten-sioactivos cuja presena facilita a operao. , porm, importante que a quantidade de ten-sioactivo no provoque a formao de espuma estvel durante o decorrer da laborao. Este tipo de moinho utilizado na preparao de diversas suspenses injectveis, como as de cortisona e seus derivados, as de testos-terona, etc. Usa-se, tambm, para suspenses orais de misturas anti-cidas tixotrpicas (hidrxido de alumnio, trissilicato de alumnio, etc.). A utilizao de ultrassons como mtodo de disperso relativamente pouco frequente, sendo, porm, abundante a literatura a esse respeito, da qual salientamos os trabalhos de ROSE, de MOURNIER et ai, de NEUWTON, de MISEK e SKAUEN e de ARAJO e BELCASTRO. A exposio do material slido-lquido aco de ultrassons leva obteno de partculas muito finamente divididas, as quais se mantm de modo estvel em suspenso. Entretanto, tem sido observada a destruio, por ciso molecular e Fig. 358. Corte esquemtico de um reser- por oxidao, de vatrio permitindo retirar vrios compostos submetidos aco dos ultrassons. Assim, ARAJO (') uma poro de suspenso sem que se d descreve a destruio da penicilina G-procana e do sulfatiazol em suspenses; BEAL e SKAUEN relatam a diminuio da viscosidade de diversos tensioactivos, admitindo que os ultrassons provoquem despolimerizaes responsveis por esse facto; FENN e BELCASTRO demonstraram que algumas sulfonamidas eram decompostas, libertando cido p-amino-benzico. (') O. ARAJO Tese de doutoramento, Perdue University. 1957.

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Entre a aparelhagem de que se pode dispor para o efeito citamos o aparelho Puc--Vikosator produzido por Prosbet-Class e o Minisonic e o Rapisonic que so fornecidos pela firma Sonic Engineering Corporation, Stanrford, Connecticut (USA). r~f.

1 2 Fig. 359. Agitador porttil (Agitomic) 1 Esquema; a prato de deflexo 2 Aspecto geral 9.2.0.2.3.2. Suspenses que no necessitam de agentes suspensores

Sc um slido adequadamente pulverizado for facilmente molhvel, no apresentar excessiva tendncia para a floculao nem para formar aglomerados e se tiver uma densidade prxima da do lquido de disperso, evidente que pode obter-se com ele uma suspenso, sem que haja necessidade de se recorrer ao uso de agentes suspensores. No so, porm, muitas as substncias que satisfazem a estes requisitos, mas citamos algumas frmulas cuja preparao dispensa o emprego de agentes suspensores. O carbonato de magnsio (magnsia alva) pode dispersar-se perfeitamente em gua, sendo a suspenso suficientemente estvel e no apresentando qualquer tendncia para aglutinar. J, porm, se adicionarmos hidrxido de magnsio a uma soluo de bicarbonato de sdio formam-se, vagarosamente, cristais de carbonato de magnsio, que se aglutinam, originando uma massa compacta que se no pode dispersar por agitao. A estabilidade e o gosto de uma suspenso de magnsia a 5% podem melhorar--se por adio de 25% de xarope comum ou de flores de laranjeira, que actuam pelo poder edulcorante e por aumentarem a viscosidade da fase externa.

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fcil dispersar 18 g de xido de zinco com 18 g de amido numa mistura de gua de cal com glicerina (90 ml:28 ml), obtendo-se uma preparao estvel, desde que se inclua na frmula um molhante, como a tintura de alcatro mineral saponinado (l ml). Esta frmula, que correntemente prescrita em dermatologia, no carece da juno de nenhum agente suspensor. No entanto, observemos que a prpria glicerina desempenha, alm do seu efeito emoliente, a funo de aumentar a viscosidade da fase dispersante. A calamina, o borato de sdio e o amido dispersam-se relativamente bem no lcool de 70" em concentraes de 6,2%, 1,3% e 6,2%. 9.2.0.2.3.3. Aumento da viscosidade da fase dispersante Uma vez que o aumento da viscosidade da fase externa de uma suspenso melhora, muitas vezes, a sua estabilidade, recorre-se a este processo com certa frequncia. No entanto, acentuamos o que atrs j deixmos dito, isto , que em muitas suspenses o aumento da viscosidade da fase dispersante pode conduzir ao incremento da tendncia apresentada pelas partculas slidas para se aglomerarem numa massa compacta. Chamaremos agentes suspensores aos compostos que se podem utilizar para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspenso. Estas substncias devem ser incuas e no apresentarem qualquer actividade farmacolgica nas concentraes em que se empreguem. Requerese, por outro lado, que provoquem aprecivel aumento da viscosidade quando presentes em pequena quantidade e que as propriedades reolgicas do sistema assim preparado no se alterem com o tempo de armazenagem. Trata-se de um conjunto de compostos que actuam como colides protectores capazes de formarem uma pelcula em volta das partculas dispersas e/ou aumentarem a viscosidade do meio dispersante. Actuam por retardarem a floculao e reduzirem a velocidade de sedimentao do matria! suspenso. Existem diversos factores que condicionam a escolha do agente suspensor ideal para uma dada preparao. Efectivamente, sendo grande o nmero de lquidos dotados de elevada viscosidade h que os escolher conscienciosamente, devendo ser considerados os seguintes factores principais: incompatibilidades, facilidade de preparao, obteno comercial num grau de pureza adequado, pH e temperatura de estabilidade ptimos e via de administrao. So fundamentalmente as substncias que em disperso se comportam como lquidos de escoamento plstico ou pseudo-plstico as que correntemente se utilizam como agentes suspensores. Assim, entre os compostos tixotrpicos, usam-se as arguas, como a bentonite, a hectorite e o Veegum e compostos como o hidrxido de alumnio e o Aerosil. Como substncias pseudo-plsticas lembramos as gomas arbica e adra-ganta, a metilcelulose, os alginatos, a carboximetilcelulose sdica e o Carbopol 934. Passamos, em seguida, a estudar com mais pormenor os agentes suspensores que a prtica consagrou. Para comodidade de estudo, classificmo-los em dois grupos, con soante se utilizam para suspenses aquosas ou oleosas. ''

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a) Agentes suspensores para veculos aquosos Sob esta rubrica pormenorizaremos o estudo de alguns dos mais utilizados agentes suspensores para suspenses aquosas. Lembramos, porm, que o estudo destas substncias s se considera completo com a descrio feita a propsito de muitas delas no artigo Emulses. Goma arbica Muito usada para suspenses orais, pode empregar-se em p, em mucilagem ou em xarope. A sua concentrao na preparao final oscila entre 5 e 15 por cento. Dado que as suas solues'so cidas (em concentrao de 1,5% na gua apresentam um pH de 2,6), deve ter-se o cuidado de no a utilizar em suspenses que contenham frmacos alcalinos. Precipita quando em presena de metais pesados e de taninos. , pela mesma razo, incompatvel com solues alcolicas de concentrao superior a 35 por cento. A viscosidade das solues aquosas de goma arbica no varia com o pH do meio se este se mantiver compreendido entre 4 e 10. Na preparao de pequenas quantidades de suspenses deve triturar-se a goma em p, em mucilagem ou em xarope, num almofariz, com os slidos a suspender, s depois se adicionando o veculo aquoso. Se a gua utilizada em larga escala, sob a forma de mucilagem, deve usar-se gua esterilizada por ebulio e adicionada de agentes microbicdas, como a mistura de 0,15% de metilparabeno com 0,02% de propilparabeno. A mucilagem obtm-se peneirando a goma sobre gua quente e agitando energicamente em aparelho adequado. Quando se trabalha com a goma em p que se mistura com as substncias slidas, aconselhvel molh-la, antes da adio da fase aquosa, com lquidos, como a glicerina, o propilenoglicol ou at o lcool. Este modo de proceder permite uma melhor disperso da goma, evitando a formao de grumos. Goma adraganta Talvez menos utilizada do que a goma arbica para preparaes orais, a goma adraganta correntemente empregada em suspenses de uso externo. Na prtica, frequente usar-se numa concentrao at 2%, mas quando se destina administrao oral prefervel no ultrapassar 1% em razo do mau sabor que comunica aos medicamentos. As disperses de goma adraganta apresentam a sua mxima viscosidade a pH 5, no se aconselhando, por isso, us-las a pH inferior a 4 ou superior a 6. Precipita das suas solues quando em presena de mais de 40% de lcool. A goma adraganta empregada, de preferncia, em p, que se hidrata muito lentamente pela aco da gua. conveniente molh-la, previamente, com lcool ou com glicerina (que no to eficaz) antes da adio da fase aquosa. Deve ser trabalhada como indicmos para a goma arbica. Entre as incompatibilidades a que pode dar origem cita-se a gelificao observada nas suas mucilagens quando adicionadas de subnitrato de bismuto. Evita-se a formao de gele slido juntando anies trivalentes, como o fosfato de sdio ou o citrato de sdio. Para 60 ml de mucilagem a 1% so suficientes 50 mg e 10 mg, respectivamente, destes sais. - -

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Goma de Karaya Esta goma, que extrada de Sterculia urens e que tem substitudo no nosso pas a goma adraganta, difere dela especialmente pelo seu elevado contedo em grupos acetilos. Alginatos Usam-se diversos sais do cido algnico, os quais apresentam carcter aninico, sendo a sua viscosidade mxima conseguida a pH igual ou superior a 5. A esta regra faz excepo o ster alginato de propilenoglicol que, no sendo ionizvel, se mantm mesmo a pH inferior a 5. O alginato de sdio o derivado mais frequentemente utilizado. Trata-se de um composto solvel na gua (a 5% d geles slidos) e no lcool diludo. Quando dissolvido em lcool muito diludo origina solues mais viscosas do que na gua. A adio de lcool de graduao mais elevada precipita o alginato das suas pseudo-solues aquosas (lcool a 30-40%). A estabilidade dos alginatos boa quando o pH est compreendido entre 4 e 11,5. A pH inferior a 3 decompem-se libertando cido algnico. Todos os ies metlicos, incluindo os alcalino-tenosos, originam espessamento dos soles de alginato de sdio, sendo o fenmeno particularmente evidente com o clcio (ver Emulses, pg. 982). Sendo bons meios de cultura, aconselhvel juntar substncias conservantes (nitrato de fenilmercrio a 1:50000, timerosal a 1:50000, benzoato de sdio a 1,5%, combinao de 0,2% de metilparabeno com 0,02% de propilparabeno) aos soles de alginatos. No comrcio encontra-se o alginato de sdio com diversas viscosidades, sendo a sua concentrao escolhida em funo da viscosidade inicial: alginato de alta viscosidade 0,75 a 1%; alginato de baixa viscosidade 1,5 a 3%. Entre os alginatos de sdio comerciais mais vulgares citamos os da firma Kelco Chemical Co., Nassam St. N.Y. 5. U.S.A.: Kelgin (de viscosidade mdia); Kelgin LV (de baixa viscosidade); Kelgin XL (de viscosidade muito baixa); Kelcosol (de alta viscosidade). Como alginato de propilenoglicol citamos o Kelcoloid HV (alta viscosidade) e o Kelcoloid LVF (baixa viscosidade). A firma Alginate Industries Ltd., de Londres, tem, tambm, vrios alginatos de sdio designados pelo nome genrico de Manucol. O alginato de propilenoglicol, que produz, conhecido por Manucolester.

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Actuando de modo idntico aos alginatos, poderemos citar a pectina e a alga perlada. A pectina pouco usada, visto ser instvel em meio alcalino e precipitar por aco de vrios metais pesados. Metilcelulfise Por tratamento da celulose com substncias como o cloreto de metilo, so preparadas diversas metilceluloses que diferem entre si pela viscosidade que apresentam. Na prtica usam-se, preferentemente, as metilceluloses de viscosidade mais elevada, se bem que no comrcio existam 6 tipos diferentes deste produto, designados por 15, 25, 100, 400, 1500 e 4000, significando estes nmeros a viscosidade mdia, em cen-tipoise, das respectivas solues a 2%, a 20C. As metilceluloses 1500 e 4000, que mais vezes se utilizam na preparao de suspenses orais, podem empregar-se em p ou sob a forma de soluo. Este ltimo estado prefervel, aconselhandose a seguinte tcnica operacional: diluir a metilcelu-lose com cerca de metade da gua, aquecendo a 90"C; agitar e deixar em repouso por 20 a 30 minutos, passados os quais se junta a gua restante, fria ou at gelada. Outro mtodo de obteno consiste em macerar o produto com a totalidade da gua prescrita, durante 10 a 12 horas, ou em tratar o p por lcool ou por glicerina e ento juntar a gua fria. Como j foi mencionado atrs (vide Emulses), as solues de metilcelulose aquecidas a 50-60C coagulam originando geles que se destroem por arrefecimento. Este comportamento estruturalmente diferente do apresentado plos outros hidrocolides que s gelificam por arrefecimento. As quantidades de metilcelulose 400, 1500 e 4000 necessrias para a preparao de suspenses so, respectivamente, de cerca de 2,4, 1,7 e de 1,35%. De uma maneira geral so estveis a valores de pH compreendidos entre 2 e 12. Este agente suspensor empregado em diversas suspenses de uso oral, como as de sulfato de brio, de fenacetina, etc. Semelhante metilcelulose a etilcelulose, cuja descrio foi feita a propsito das Emulses. Tem sido utilizada em algumas suspenses de uso oral, designadamente como suspensor do cido acetilsaliclico. No comrcio aparece em 5 diferentes graus de viscosidade, sob o nome de Cellosze (Union Carbide Chemicals Co.). Um dos tipos mais usados o Cellosize WP/300. Recentemente ORY e STEIOER-TRIPPI estudaram pormenorizadamente o Cellosize WP/4400. A viscosidade das disperses de etilcelulose no afectada pelas variaes de pH entre 5 e 10. Carboximetilcelulose sdica Preparada por tratamento das celuloses bastante puras plos lcalis e subsequente reaco com o monocloroacetato de sdio, a carboxi-metilcelulose sdica apresenta-se no comrcio em trs variedades principais: de alta viscosidade, de mdia viscosidade e de baixa viscosidade. A viscosidade destes trs tipos de Carboximetilcelulose referida s solues aquosas a 20C, exprimindo-se em centipoise: ., ......

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Alta viscosidade 1500 centipoise (disperso a 1%). Mdia viscosidade 400-600 centipoise (disperso a 2%). Baixa viscosidade 25-50 centipoise (disperso a 2%). A sua estabilidade pode considerar-se boa a valores de pH compreendidos entre 3 e 11,5. O aquecimento origina diminuio da viscosidade das suas disperses, sendo importante lembrar que apresenta carcter aninico. Tem sido empregada em diversas suspenses, como as de sulfato de brio, de sulfamidas, etc. Celulose microcrsstalina A sua preparao efectuada por demorada hidrlise cida da celulose. Pode misturar-se com a gua originando disperses tixotrpicas, estveis por largo perodo de tempo. Recentes investigaes de BATTISTA e SMITH provam que um bom agente suspensor. Carbopol 934 O carbopol 934, que preparado por B. F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, U.S.A., um polmero aninico carboxivinlico de elevado peso molecular: (-CH.-CH-),, " ' '" ' '""'^*""...."'' ' COOH Apresenta-se como um p branco, que se dispersa facilmente em gua, originando solues cidas (a soluo a 1% apresenta pH 3). Se se proceder neutralizao das suas solues obtm-se um gele lmpido. As disperses aquosas de Carbopol 934 resistem invaso plos microrganismos e a sua viscosidade no afectada pelo aquecimento. As solues preparam-se por simples adio de gua ao p, devendo agitar-se energicamente durante toda a operao. Alguns autores aconselham adicionar uma pequena quantidade de acar, juntando em seguida a gua. Por este processo, conse-gue-se uma disperso homognea de Carbopol, mesmo trabalhando em almofariz. Para se conseguir preparar um gele ou, mesmo, obter solues muito viscosas, basta adicionar-lhes uma soluo alcalina, como a de carbonato de sdio a 10%. A estabilidade das suspenses de Carbopol afectada pela adio de vrios electrlitos (Zn++, Bi*^*"). Do mesmo modo, esta substncia incompatvel com o cido benzico e com o benzoato de sdio, que podem dar origem formao de precipitados. Os conservantes habituais (parabenos, fenol, sais de fenilmercrio, mertiolato, cloreto de benzalcnio, etc.) no interferem na viscosidade das disperses de Carbopol quando empregados nas concentraes usuais. As disperses neutralizadas de Carbopol sofrem uma degradao oxidativa quando expostas luz, o que obriga a conserv-las em frascos de vidro corado ou a incluir na sua preparao catalisadores negativos como o EDTA. Os grficos da Fig. 360 mostram a eficincia de vrios agentes suspensores em relao viscosidade, enquanto que os da Fig. 361 pem em evidncia a influncia da temperatura na viscosidade de disperses aquosas de vrios agentes suspensores.

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o> ui ^ Co ro -* l l

Viscosidade (Brookfield)

^t^

Arguas Empregam-se vrias arguas de estrutura montmorilontica devido propriedade de originarem disperses tixotrpicas muito viscosas. As mais importantes so a bentonite, a atapulgite, a hectorite e o Veegum. A Fig. 362 representa a estrutura de uma argila montmorilontica. qp A p P y y YY xf
N /

60 <s; 0 2 CH ^ -T J AC- IMg OHOH i s: 50

-1! IS -w *;; w -16 -U

Si - Al, - ng O-o -on

A ' ^' ^ ^i y- ^ ^ cj-^v " <*r ^ A Al cb V fib V

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Fig. 362. Argila de estrutura montmorilontica A bentonite um silicato de alumnio hidratado, coloidal, que absorve, aproximadamente, 12 a 15 vezes o seu peso de gua, formando uma disperso tixotrpica. Usa-se em concentraes de 2 a 5%. Tem carcter aninico, sendo a sua viscosidade largamente influenciada pelo pH (viscosidade mxima na zona alcalina). Nestas circunstncias incompatvel com os agentes catinicos, como o cloridrato de benzalcnico, o violeta de genciana ou a Vitamina B,. As propriedades suspensoras da bentonite dependem da presena de grupos hidroxi-lados colocados sobe a superfcie externa dos seus cristais. Estes grupos so anfotricos, com predominncia de carcter cido fraco, sendo de notar que em presena de um excesso de anies as partculas de bentonite coalescem e floculam. A bentonite pode utilizar-se sob a forma de gele ou no estado de p. Para preparar o gele, que constitui verdadeiramente um magma, deve pulverizar-se a bentonite sobre gua quente em quantidade suficiente para que se d o seu total humedecimento. Aps repouso de 24 horas, com agitao ocasional, adiciona-se a gua necessria para completar a disperso e mistura-se bem at homogeneizar. Este processo favorece a mxima hidratao da bentonite. Quando a bentonite se emprega no estado de p deve misturar-se com os slidos insolveis, num almofariz, ajuntando ento o lquido dispersante, a pouco e pouco. Em regra, as suspenses contendo bentonite possuem substncias alcalinas que incrementam a viscosidade do meio (xido de magnsio a cerca de 50 mg por l ml de gua; hidrxido de clcio), mas o excesso de alcalinidade provoca a gelatinizao da bentonite, anulando a sua faculdade de acluar como agente suspensor. Semelhante bentonite a atapulgite, que uma argila constituda por silicato de alumnio e magnsio hidratado, cujo nome deriva da regio de onde foi extrada Attapulgus (Gergia). . * f

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O seu contedo em magnsio superior ao que habitualmente se tem encontrado em arguas do tipo montmorilontico. MARTIN BARR descreve, em pormenor, a estrutura e as propriedades desta argila que pode ser activada pelo calor e que se distingue, segundo os tratamentos trmicos a que foi sujeita, pelas iniciais LVM, RVM e HVM. Dotada de excelente poder absorvente das toxinas intestinais e absorvendo a parte aquosa das secrees inflamatrias, a atapulgite auxilia a formao das fezes, sendo utilizada em algumas frmulas usadas como desinfectantes intestinais e antidiarreicas. A Fig. 363 d ideia da estrutura da atapulgite. O Pharmasorb uma atapulgite purificada, frequentes vezes empregada na preparao de suspenses medicamentosas. Hectorite Veegum Muito semelhante bentonite, dela se diferencia por ser essencialmente um silicato de magnsio que s apresenta muito O H,0 r (OH) Q Ox.gmo . Sido o Mg, , Fig. 363. Estrutura da atapulgite pequena quantidade de alumnio. Foi introduzida na prtica, em 1936, por STRESSE e HOFFMAN, que lhe deram aquela designao alusiva ao facto de ter sido extrada em Hector (Califrnia). De cor branca e apresentando maior facilidade de hidratao do que a bentonite, tem sido preferida para a preparao de suspenses orais. A sua forma purificada (por eliminao de carbonatos, silcio, etc.) designada por Veegum (da firma R. T. Vanderbilt Co. N. Y., U.S.A.). Esta substncia, que incolor, inodora e atxica, tem sido utilizada tanto paia suspenses de uso interno como de uso externo. Emprega-se em concentraes de 1,5 a 2,5% nas suspenses. Habitualmente parte-se de uma disperso a 5% que se emprega na proporo de 30-50% em relao ao volume total da suspenso. A preparao da disperso de Veegum executada pulverizando-o sobre a gua e agitando energicamente. Utilizando-se gua quente acelera-se a disperso, aumentando ligeiramente a viscosidade do sistema. Estas disperses so estveis desde pH l at pH 11 e no carecem da adio de agentes conservantes. No comrcio encontram-se dois tipos de Veegum: regular e de alta viscosidade (Veegum HV). Na Tabela CXXVI indicamos os principais agentes suspensores utilizados na formulao das suspenses orais, mencionando as suas caractersticas, composio e firma preparadora.

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Tabela CXXVI. Caractersticas de alguns colides hidrfilas empregados em suspenses de uso oral Composio Agente suspensor a) Hidratos de Carbono Goma arbica Mucilagens 4-10 Taninos, metais pesados; mais de 34% de 2,5-9 lcool. de Sunitrato bismuto; mais de 40% de lcool. de 4-10 Mais de 10% de lcool; (K, NH,, caties Ca, Mg). xido de zinco; mais de 10% de lcool. Vrias ou origem Estab idadc Incompatibilidades % P/V para Firma 800 cP, a 20-C preparadora

Goma adraganta Kraystay A (baixa vis.) Kraystay E (mdia vis.)

Mucilagens

2,75 1,80

Vrias

Extracto alga perlada

1,38

Kraft Foods Co. Chicago 90 (USA) Vrias

Kraystay H (alta vis.) Pectina Do limo ou ma

t

2-9

1,23 3,2

b) Sintticos ou Derivados dos Hidratos de Carbono Kelgin (mdia vis.) Kelgin LV (baixa vis.) Kelgin XL (muito baixa vis.)HV (alta Kelcoloid vis.) Alginatos de sdio

- -1,15 4-11,5 Ies clcio; sais de 2,05 metais mais de pesados; 10% de lcool. 3,05 Alginatos de propilenoglicol 2,5-7 Idem. 0,94 Idem Kelco Co. 31 Nassau St N. 5 (USA) Y.

Kelcoloid LVF (baixa vis.) Methocel 15 cPo Metilceluloses

2-12

1,55 Taninos, solues 7,7 salinas muito concentradas

Dow Chemical Co, Midland, Mich. (USA)

Methocel 25 cP Methocel 100 cPD Methocel 400 cPn

Metilceluloses

2-12

Taninos, solues 6,2 salinas muito concentradas 3,5

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Tabela CXXVI. (Continuao) Composio para Agente suspensor ou origem Estabilidade ncompaihidades 2-12 % f/V SOO cPa, a 20C Firma preparadora Dow Chemical Co, Midland, Mich. (USA) 1,35

Methocel 1500 cPo Metilceluloses 2,4 Methocel 4000 cP. muito concentradas

Taninos, solues salinas 1,7

' -> CMC-70 (baixa vis.) CMC (mdia vis.) CMC (alta vis.) c) Arguas Hidrfilas Bentonite
!

. ., 4,1 Carboximetilcelulose 3-11,5 Cloreto frrico; sulfato de 1,9 sdica alumnio a 10%. 0,7

'.r ' 14 ^

Pharmasorb

. Silicato de alumnio 3-10 6,3 V coloidal ,, Silicato de alumnio

;

Ies Ca ++; electrlitos di e trivalentes. Idem.

Vrias

e magnsio hidra< tado \ ~ ".. r. Veegum Silicato de alumnio 3-11 6f) e magnsio coloi. ' dal Veegum HV d) Polmeros Vinlicos Carbopol 934 4,8 i Polmero carboxi vinlico 5-10 Luz.

Minerais and Chemicals Corporation of Amrica, Menlo N. Y. Park, (USA) R. T. VanderbiltPark Co., 230 Av. N. (USA) Y.

. Ies Ca ++.

B. F. Goodrich Chemical Co Cleveland 15, (USA) Ohio

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Alm dos agentes suspensores j citados e que, como dissemos, so os que mais correntemente se empregam na preparao de suspenses aquosas, poderiam ser mencionadas ainda a gelatina (Pharmagel B, aninica; Pharmagel A, catinica), os polietileno-glicis (400 e 4000), o lcool polivinlico, a polivinilpirrolidona, etc. O lcool polivinlico (PVA), cuja estrutura bsica a seguinte, , ... CH-CH,-CH -CH,-CH CH,... cm H OH

um bom colide protector que se emprega na preparao de suspenses para uso externo. A polivinilpirrolidona (PVP) um polmero, correspondendo seguinte frmula geral

H.C C=0 'S.-' CH-CH.cujo peso molecular depende do mtodo de preparao seguido (20 000 a 70 000). Solvel na gua, nos lcoois e em vrias cetonas e teres, as suas solues coloidais aquosas a 5% (25C) apresentam pequena viscosidade. Assim o Kollindon 17 e o Kollindon 25 (Badische Anilin & Soda Fabrik A.G. Ludwigschafen am Rhein) tm uma viscosidade de 1,35 e 1,8 cPu, respectivamente. O pH das solues aquosas, que se mantm por aquecimento, est compreendido entre 4,5 e 7. O amido de trigo tratado pelo xido de etileno d lugar formao de hidroxietilamido de que, no comrcio, se encontram as variedades CWS (solvel em gua fria) e HWS (solvel em gua quente). Estes agentes suspensores so compatveis com o lcool e usam-se tambm na preparao de suspenses aquosas. Pode conseguir-se uma suspenso estvel de enxofre a 10% em veculo aquoso contendo 6% de PEG 400, desde que se inclua na frmula 4% de hidroxietilamido CWS. Ao lado destes tpicos agentes suspensores no queremos esquecer o uso de certos lquidos e solues newtonianas que podem aumentar a viscosidade da fase dispersante. Entre eles lembramos a glicerina, o sorbitol, o propilenoglicol, as solues de glucose hipertnicas e as solues de sacarose a 65%. Na Tabela CXXVII indicamos as visco-sidades de alguns lquidos newtonianos, a 20C. b) Agentes suspensores para veculos oleosos Na preparao das suspenses oleosas s se emprega uma pequena variedade de agentes suspensores. De facto, para

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Tabela CXXII. Viscosidade absoluta de alguns lquidos newtonianos, a 20C Lquido . f gua . lcool .. Glicerina, 93% . . Propilenoglicol 56 Sorbitol, 70% 180 Xarope comum 190 Viscosidade (cPt) 1,0087 . . 1,72 400

.,.

uso oral, quase s se utilizam disperses aquosas e para uso parentrico relativamente restrito o nmero de suspenses oleosas. Os suspensores mais utilizados so a lanolina, as ceras, o monostearato de alumnio e alguns leos, como o de rcino. A lanolina habitualmente utilizada a 5-6% em soluo no azeite ou em leos semelhantes, como o de amendoim. As suspenses injectveis oficinais de iodobismu-tato de quinina e de subcarbonato de bismuto constituem exemplos representativos desse uso. As ceras, como a cera branca, tm sido empregadas em algumas suspenses, designadamente nas de penicilina G procanica em meio oleoso. A sua quantidade de cerca de 1%. O leo de rcino tem-se utilizado na preparao de suspenses oleosas injectveis e em colrios, como os de esterides. Trata-se de um lquido newtoniano dotado de elevada viscosidade absoluta (1000 cPo, a 20C), que geralmente se emprega em associao com outros leos muito menos viscosos (a viscosidade absoluta do azeite, a 20C, de 84 centipoise). curioso observar que alguns leos, como o de soja, tm, independentemente da viscosidade que apresentam, certo poder antifloculante, o qual se deve presena de substncias dotadas de actividade superficial que fazem parte da sua composio. O monostearato de alumnio um composto de alumnio que contm quantidades variveis de cidos esterico e palmtico (A12O3 por cento: 14,5-16,0). Apresenta-se como um p branco ou amarelado, volumoso, de cheiro fraco, carac terstico. um agente suspensor tixotrpico que se tem empregado, a 2%, em diversas suspenses, como a de penicilina G procanica para uso parenteral. , ,,,. , 9.2.0.2.3.4. Floculao controlada Vimos, at aqui, que para preparar muitas suspenses basta molhar o slido a suspender com um agente molhante conveniente (em alguns casos dispensvel) e dispers-lo por meios mecnicos no seio da fase externa que j contm o agente suspensor

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adequado. Noutros casos aconselhvel misturar o slido com o molhante e o suspen-sor, adicionando-se, ento, o lquido constituinte da fase externa e procedendo disperso mecnica. Finalmente, observmos que raras substncias so susceptveis de se dispersarem por mistura directa com os lquidos que constituem a fase externa do sistema, dispensando-se o uso de agentes molhantes e de suspensores. Esquematicamente, poderamos pois dizer que, na maioria dos casos, a preparao das suspenses se pode fazer por disperso dos seguintes sistemas: 1) Slido + Lquido - --- 2) (Slido + Suspensor) + Lquido 3) (Slido + Molhante) + (Lquido + Suspensor) 4) (Slido + Molhante + Suspensor) + Lquido A estes mtodos, que se tm utilizado quase empiricamente h largos anos, ajuntaremos um processo verdadeiramente cientfico de preparar suspenses. Trata-se da floculao controlada. Como se requer que as suspenses farmacuticas no dem origem a aglomerados irredispersveis e que, por outro lado, s floculem lentamente de modo a que tenham boa apresentao, bvio que o problema se pode resolver com elegncia desde que se possa controlar a velocidade de sedimentao, sem que o material agregado se torne compacto ou pastoso. Se as partculas a suspender apresentam carga positiva toma-se, pois, aconselhvel juntar um agente floculante negativo, como o fosfatio, s depois se incluindo o agente suspensor que retardar a floculao. Esta forma de proceder tem interesse pois muitos dos agentes suspensores so colides hidrfilos carregados negativamente que, quando juntos directamente ao slido a dispersar dotado de carga positiva, provocariam a sua total deposio. Como exemplo, citamos a adio de bentonite ou de carboximetilcelu-lose (aninicas) a partculas de subnitrato de bismuto (catinicas). Se, porm, o subnitrato for adicionado de uma quantidade controlada de KH2PO4 a floculao no total e toma-se possvel e vantajosa a adio ulterior da carboxime-tilcelulose ou da bentonite ('). Este processo, que se pode seguir para as partculas carregadas positivamente, no serve, como bvio, para produtos com carga negativa, como as sulfamidas. Torna-se ento necessrio efectuar uma operao prvia de envolvimento das partculas de modo (') B. ECANOW e R. WILSON (J. Pharm. Sei. 52, 1031, 1963), ensaiando suspenses de subnitrato de bismuto a 2% e adicionando, como agentes floculantes, fosfato trissdico, fosfato dibsico de sdio, fosfato monobsico de sdio e cido fosfrico (ImM de fosfato por 100 ml de suspenso), mostraram que a aco floculante era dependente do pH, incrementando-se medida que aumentava a acidez. Esta verificao est de acordo com as propriedades apresentadas plos soles liflos em relao ao valor de pH para o qual se observa a floculao.

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a conferir-lhes carga positiva. Certos compostos, como os cidos aminados ou a gelatina abaixo do seu ponto isoelctrico, podem desempenhar esse papel. Uma vez realizada essa operao, j se torna possvel adicionar os ies fosfato ou outros agentes floculantes e proceder como MARTIN indica no artigo a que j anteriormente nos referimos. Este autor esquematiza, do seguinte modo, a sequncia da preparao das suspenses de substncias carregadas negativamente: ) Envolvimento das partculas com uma substncia carregada positivamente; b) adio dos edulcorantes e aromatizantes julgados necessrios frmula; c) floculao parcial das partculas por aco de um composto carregado negativamente, se o potencial zeta propcio formao de aglomerados irredis-persveis; d} adio de um agente suspensor ou mistura de agentes suspensores em tal quantidade que no se atinja o potencial zeta correspondente aglomerao irreversvel (caking). A Fig. 364, retirada ainda da publicao de MARTIN, esquematiza a preparao de uma suspenso estvel de substncias com ; .,,,,.,; . carga elctrica negativa. _,^ Na prtica pode tomar-se como p - \ ff\ ^^ exemplo a obteno de uma suspenso ^-=^ \ ^ix 2 S estvel de sulfatiazol. Parte-se de um sul-~^T *" ^~*" j fatiazol sdico, hidrossolvel, que se pr- (A*/ \fy ^8 cipita em meio cido, numa soluo de gelatina. As partculas de sulfatiazol assim obtidas ficam envolvidas por uma camada de gelatina e passam a apresentar carga positiva. Segue-se, ento, a juno do agente floculante aninico (KH2PO4) em quantidade controlada e, por ltimo, a Fig. 364. Sequncia dos passos na preparao de uma suspenso estvel adio do agente suspensor hidrfilo 1 Substncia catinica (adsorvente) (bentonite, goma adraganta, 2 Agente floculante carboximetil-celulose sdica, etc.). aninico 9.2.0.2.4. Tipos de suspenso

So muito variados os tipos de suspenso que se utilizam em Farmcia. Como j acentumos, aquelas podem destinar-se administrao oral, aplicao na pele ou nas mucosas, ou, ainda, administrao parenteral. Por outro lado, consoante as suas caractersticas, as suspenses tm-se designado por magmas, geleias, geles, etc. Numa

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tentativa de harmonizar estas nomenclaturas, tentativa essa particularmente difcil porquanto no h correspondncia completa entre os termos tradicionais entre ns e em outros pases, dividiremos as suspenses em lquidas ou fluidas e semi-slidas ou consistentes, como as pomadas. s suspenses lquidas, contendo acar, destinadas ao uso oral, que se administram s colheres, daremos o nome de poes-suspenses ou julepos. A Farmacopeia Portuguesa IV d-lhes a designao de misturas, termo que julgamos pouco conveniente por inexpressivo e porque se presta a confuso com a palavra misture que em idioma anglo-saxnico usada por definir disperses de partculas com dimetros menores do que l n.. s suspenses de uso oral, muito viscosas, geralmente formadas por partculas de substncias inorgnicas com cerca de l u. de dimetro, que se encontram distribudas numa massa gelatinosa, daremos a designao de magmas ou de geles ('). s suspenses semi-slidas, geralmente constitudas por partculas de substncias orgnicas ou inorgnicas num estado de diviso prximo do submicroscpico, que se utilizam localmente nas membranas mucosas ou na pele, chamaremos geleias ou pomadas-geleias. A algumas suspenses aquosas muito fluidas d a F. P. IV, quanto a ns impropriamente, a designao de guas. Esto nestas circunstncias a gua amnio-canforada e a gua branca ou vgeto-mineral. No presente captulo dedicaremos, principalmente, a nossa ateno s suspenses de uso oral. As suspenses para uso parentrico sero estudadas a propsito das Preparaes Injectveis e as geleias sob a rubrica Pomadas. Entre as substncias que correntemente se empregam sob a forma de suspenso, por via oral, citamos as seguintes: cido acetilsalicflico, acetilsulfisoxazol, almscar, carbonato de clcio, caulino com pectina, fosfato de clcio, difenilidantona, eritromi-cina, fenoximetilpenicilina, nistacina, novobiocina clcica, palmitato de cloranfenicol, nitrofurantona, oxitetraciclina, salicilamida, sulfacetamida, sulfamerazina, sulfadiazina, tetraciclina, etc. Para uso oral utilizam-se, tambm, diversos magmas ou geles, como o de hidrxido de magnsio, de bentonite, de subcarbonato de bismuto com hidrxido de bismuto, de hidrxido de alumnio, de aminoacetato de di-hidroxialumnio, etc. Como suspenses para aplicao na pele e nas mucosas lembramos as de sulfureto de selnio (anti-seborreico tpico), acetato de cortisona (anti-inflamatrio ocular), pred-nisolona (antiinflamatrio ocular), geleia de efedrina (vasoconstritor nasal), etc. {') Os geles resultam da desidratao parcial dos soles lifilos que passam ao estado semislido sem apresentarem lquido sobrenadante. Podem formar-se pela rpida precipitao de solues sobressa-turadas na forma de massa gelatinosa, por alterao da temperatura, por adio de um segundo dissolvente ao sole lifilo ou por outros meios.

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Para uso parenteral empregam-se diversas suspenses aquosas e oleosas. Entre as primeiras referiremos as de esterides anti-inflamatrios, preparados contendo insulina, hormonas sexuais, penicilina G-procana, penieilina G-benzatina, etc. Como exemplo de suspenses oleosas destinadas ao uso parenteral lembramos as de iodobismutato de quinina, de subcarbonato de bismuto, de hidrxido de bismuto, de penicilina G-procana, etc. Muitas das suspenses citadas so preparadas sob a forma definitiva. Outras, porm, s so concludas no momento da sua utilizao. A estas ltimas d-se o nome de suspenses de preparao extempornea, reservando-se o seu uso para aquelas substncias slidas cuja estabilidade precria quando em contacto demorado com a fase dispersante. So, pois, apresentadas sob a forma de um p que, no momento do emprego, adicionado de gua ou de um veculo adequado (muitas vezes contendo tensioactivos e conservantes) nos quais se dispersa por agitao. Grande parte das suspenses injectveis so de preparao extempornea, embora outras, como a de subcarbonato de bismuto, possam ser logo obtidas na sua forma definitiva. Algumas suspenses orais, como as de cido acetilsaliclico, podem tambm ser preparadas extemporaneamente, por simples adio de gua a uma mistura de ps e subsequente agitao. A preparao das suspenses lquidas destinadas ao uso oral feita nos moldes a que nos referimos nos artigos antecedentes a propsito da obteno de suspenses aquosas. Nestas formas deve procurar corrigir-se o sabor ou o cheiro desagradvel que eventualmente seja apresentado pelo frmaco ou frmacos utilizados. Assim, hbito inclurem-se substncias edulcorantes (sacarose, glicose, sacarina sdica, eiclamatos de sdio ou de clcio, etc.) e aromatizantes (umas vezes utilizados sob a forma de essncias, outras empregados sob a forma de xaropes, etc.) Entre as essncias mais empregadas citamos as de limo, de laranja, de banana, de tangerina, de anans, de hortel--pimenta, de anis, de canela, de framboesas e de groselhas. A vanilina e o aldedo benzico so tambm empregados com certa frequncia. Os xaropes so ainda usados algumas vezes, pois associam ao seu poder corrector do aroma e do gosto certa facilidade de impedirem a floculao visto que aumentam a viscosidade da fase dispersante. Entre os xaropes mais utilizados citamos os de groselhas, de alcauz, de chocolate, de flores de laranjeira, de casca de limo, de framboesas, de genciana, de ruibarbo e de cerejas. Algumas vezes pode tambm desejar-se corar as suspenses para o que se deve recorrer a corantes cujo emprego seja permitido para uso alimentar. A utilizao de agentes conservadores dotados de propriedades bactericidas, fungicidas, bacteriostticas ou fungistticas torna-se, em regra, desejada ou mesmo obrigatria. Entre os conservantes mais usados citaremos o p-hidroxibenzoato de metilo a 0,15-0,2% (metilparabeno ou Nipagin), o p-hidroxibenzoato de propilo a 0,02% (propil-parabeno ou NipazoF), o benzoato de sdio a 0,1-1,5%, o nitrato de fenilmercrio a 1:50 000, o timerosal a 1:50000, o lcool a 4-20%, etc.

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A preparao de suspenses aquosas, muito viscosas (magmas e geles), pode decorrer tambm de acordo com o que foi especificado anteriormente. Entretanto, h casos especiais em que a disperso obtida custa de reaces qumicas. Tomemos para exemplo a suspenso de hidrxido de magnsio. Segundo a Farmacopeia Portuguesa IV esta frmula (Mistura de magnsio F. P. ou Leite de magnsio F. P.) preparada por disperso, a quente, do xido de magnsio com gua, incorporandose, depois, o xarope de flores de laranjeira como corretor e estabilizante. Fundamentalmente, observa-se a hidratao do MgO, formando-se Mg (OH)r segundo o esquema: Mg O + Hfl -> Mg (O//)2 Este processo, que o mais conveniente para fins industriais, no o nico meio de obteno do magma de hidrxido de magnsio. Efectivamente, este pode conseguir--se custa de uma dupla decomposio, de acordo com a equao: 2 NaOH + MgSOt -> Mg (OH)2 + Na2SO4 O magma de hidrxido de magnsio pode atacar o vidro dos recipientes onde se encontre contido, pelo que se recomenda juntar-lhe 0,1% de cido ctrico que minimiza aquela aco (efeito sequestrador do cido ctrico). O magma de hidrxido de bismuto com subcarbonato de bismuto preparado, habitualmente, por reaco entre o subnitrato de bismuto, o cido aztico, o carbonato de amnio e a amnia diluda. As reaces que ocorrem so as seguintes: ''-' Bi (OH),NO} + 2NHO} -> Bi (NO^ + 2Hf> Bi (NO,), + 3 NHflH - Bi (OH), + NHfNO, 4 Bi (NO,), + 6 (NHJfO, + Hf> -> (BiO)fO,, Hf) + \2NHfiO, + 4CO2
!

O excesso de alcalinidade, produzido pela amnia e pelo carbonato de amnio, eliminado, do mesmo modo que o nitrato de amnio, por lavagem com gua (at que no avermelhe a fenolftalena). Nestas circunstncias, obtm-st uma mistura de hidrxido e subcarbonato de bismuto que se apresenta como um precipitado gelatinoso. A suspenso de hidrxido de alumnio pode ser obtida pela disperso directa do hidrxido coloidal em gua, mas pode tambm preparar-se por intermdio da reaco do cloreto de alumnio com o bicarbonato de sdio ou com a amnia. Precipita o hidrxido de alumnio gelatinoso que, tratado em moinho coloidal, origina um magma ou um gele que constitu a forma farmacutica. Do mesmo tipo o gele de fosfato de alumnio que se prepara por dupla decomposio entre o cloreto de alumnio e o fosfato de sdio em condies controladas, de

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a ser obtido um precipitado gelatinoso de partculas finamente divididas. O produto ento dialisado e adicionado de edulcorantes, aromatizantes e conservantes adequados, podendo melhorar-se a disperso por tratamento em moinho coloidal. 9.2.0.2.5. Incompatibilidades

A maioria das incompatibilidades que podem surgir na preparao das suspenses deve-se aco de cargas elctricas de sinal contrrio entre os agentes suspensores ou os tensioactivos e os frrnacos dispersos. Assim, deve evitar-se a adio de agentes aninicos a frrnacos carregados positivamente e vice-versa. Lembremos que as gomas, a carboximetilcelulose sdica e as arguas (bentonite, Veegum, hectorite, atapulgite, etc.) se comportam como substncias aninicas, podendo originar precipitaes quando adicionadas a frrnacos catinicos, como os alcalides, alguns antibiticos (estreptomicina, canamicina, etc.), muitos anestsicos locais, acrifla-vina, vitamina BI, vitamina B6, roxo de genciana, sais de amnio quaternrio, etc. A juno de gelatina catinica (Pharmagel A) aos agentes suspensores aninicos ocasiona, tambm, a formao de precipitados ou coacervao. Por vezes, a formao destes precipitados no aparente, porquanto alguns deles se dispersam sob a forma coloidal. Isto acontece, por exemplo, quando esteja presente um excesso de tensioactivo. Este facto torna ainda mais real o perigo das incompatibilidades que podem atingir o domnio da inactivao ou da modificao de actividade farmacolgica sem que o operador tenha conscincia do ocorrido. Na Tabela CXXVIII, extrada de um trabalho de MILLER, assinalam-se algumas destas incompatibilidades. CLOSSET fez um estudo profundo das incompatibilidades mais vulgares dos diversos excipientes utilizados na preparao dos medicamentos, trabalho que recomendamos ao leitor interessado. Mais recentemente, citamos G. Du BAN, que publicou um artigo de reviso sobre o assunto, com numerosas referncias bibliogrficas. A inactivao de certos agentes conservantes tem sido tambm referida na literatura. BOLLE e MIRIMANOFF foram os primeiros investigadores a observarem a destruio de vrios agentes conservantes por substncias tensioactivas no inicas. De NAVARRE, estudando este problema, concluiu que a inactivao dos conservantes plos emulsivos no nicos pode ser minimizada por adio de 5-10% de etanol ou de hexilenoglicol. O metil e o propilparabeno so inactivados pelas solues a 5% de agentes tensioactivos no tnicos. LACH et a. mostraram que os parabenos se combinavam com os polietilenoglics e KOSTENBAUDER e colaboradores observaram que uma concentrao de 5% de polissorbato 80 inactiva 78% de p-hidroxibenzoato de metilo e 95,5% de p-hidroxibenzoato de propilo. De facto, os polissorbatos so, de certo modo, com-plexantes de compostos contendo funes fenlicas, como os parabenos, o fenol, o

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Tabela CXXVIII. Incompatibilidades de alguns farmacos com agentes suspensores e tensioactivos CarhoximeSulfato Alginato ticelulose de laurilo Farmacos \ de sdio a 1%sdica a 1% e sdio a 1% Acriflavina 0,1% + + + Antazolina 0,5%, cloridrato * Cloreto de benzalcnio 0,1% + +: + Fenacana 1% + Estreptomicina l %, sulfato + + + Meperidina 1%, cloridrato + Metilrosanilina 0,1%, cloridrato + Quinacrina 1%, cloridrato + + + . Tenilpiramina 0,5%, cloridrato + Tiamina 1%, cloridrato + + O sinal (+) indica a incompatibilidade reconhecida como dando precipitao imediata. Segundo O. Miller J. Amer. Pharm. Assoe. Prat. Ed.13, 657, 1952. cido saliclico, a resorcina, etc. Pela razo apontada, os Myrjs e os Brjs so tambm incompatveis com compostos que apresentam hidroxilos livres, o que, segundo MERZ, se deve formao de ozonidos. 9.2.0.2.6. Conservao das suspenses A estabilidade das suspenses pode ser apreciada dos pontos de vista fsico, qumico e microbiolgico. Assim, uma suspenso deve manter-se em disperso homognea durante um perodo de tempo o maior possvel, sendo facilmente redispersveis por agitao os precipitados que eventualmente se formem. Nestas circunstncias, hbito conveniente rotular as suspenses lquidas com a indicao agite antes de usar. As suspenses semi-slidas, como as pomadas e as geleias, no devem, porm, ser submetidas a esse tratamento. A estabilidade qumica depende de vrios factores (farmacos, agentes suspensores, molhantes, temperatura de conservao, luz, pH, etc.), sendo, em regra, melhor do que a das solues dos farmacos correspondentes. Em geral, a decomposio (hidrlise, isomerizao, oxidao, etc.) processa-se de acordo com reaces de zero ordem, em que a velocidade especfica de degradao independente da concentrao do frmaco. Algumas vezes, as suspenses aquosas de colides hidrfilos (goma arbica, bentonite, metilcelulose, alginato de sdio, etc.) sofrem acidificao durante o perodo

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de armazenagem. JOSLTN e SPERANDIO referiram e estudaram pormenorizadamente o mencionado fenmeno. Com frequncia, a instabilidade fsica e qumica das suspenses obriga sua preparao extempornea. Este mtodo bastante utilizado na fabricao de suspenses injectveis e tem-se principiado a difundir para a obteno de suspenses de uso oral (palmitato de cloranfenicol, cido acetilsaliclico, etc.). Finalmente, importante evitar-se a invaso e o desenvolvimento microbiano nas suspenses, para o que se usam diversos agentes conservantes a que j fizemos referncia nos artigos antecedentes. Entretanto, assinalemos que as suspenses destinadas administrao ocular ou parenteral devem encontrar-se estreis, o que obriga a que sejam preparadas por tcnica assptica. 9.2.0.2.7. Ensaio das suspenses

O controlo das suspenses pode ser exercido sob variados aspectos, como a determinao do tamanho das partculas dispersas, a viscosidade, a dosagem dos princpios activos, etc. Reportando-nos, como sempre, exclusivamente ao controlo galnico, iremos considerar apenas os ensaios de determinao do tamanho das partculas e da viscosidade do sistema. Alis, a avaliao da tenuidade da fase dispersa , em regra, executada por mtodos em que se aprecia a velocidade de sedimentao, e o conhecimento da viscosidade pode elucidar em relao estabilidade da frmula durante os perodos de armazenagem e de utilizao. 9.2.0.2.7.1. Determinao do tamanho das partculas suspensas

Uma vez que a forma das partculas no rigorosamente igual, a determinao do seu tamanho, expressa em dimetro, aresta, etc., pode ocasionar erros, especialmente se a tenuidade apreciada por mtodos de medio directa. Por esta razo e tambm porque o processo de medio bastante fastidioso, a granulometria executada por microscopia directa (ocular micromtrica, cmara de contagem), nos moldes descritos a propsito dos Ps, no utilizada, com frequncia, na indstria em larga escala. Em regra, a determinao da tenuidade das partculas suspensas faz-se por processos indirectos que se baseiam na velocidade de sedimentao segundo a lei de STOKES. O mais simples destes mtodos o da pipeta de ANDREASBN que descrevemos a propsito dos Ps. Na prtica, esta tcnica apresenta algumas limitaes, dada a morosidade da sedimentao das partculas cujo dimetro seja inferior a 6 (l. Este facto limita o uso da pipeta de ANDREASEN que tem sido substituda por outros processos, como os que avaliam a velocidade de deposio das partculas por meio do movimento de uma pea, na qual recolhido o sedimento. O citado movimento apreciado por

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microscopia, por meio de quimgrafos, por registo automtico, etc. A mais elegante modificao deste tipo de teste , indubitavelmente, o micromergrafo a que nos referimos anteriormente (ver pg. 623). Entre as modificaes que recorrem ao uso de quimgrafos citamos a aplicao da balana de ODEN que, segundo GERDING e SPERANDIO, permite determinar o poder suspensor em condies padronizadas. A balana de ODEN j era conhecida de h muito, datando de 1915 a primeira comunicao do seu inventor, qual se seguiu outra, em 1924, em que o nome de FISCHER se veio juntar ao de ODEN. O sistema por ns utilizado consta de 2 pratos equilibrados, um dos quais mergulha na suspenso contida no recipiente enquanto que o outro comporta massas para equilibrar o primeiro. medida que o sedimento se vai depositando sobre o prato mergulhado na suspenso, o sistema vai-se desequilibrando, sendo possvel tomar nota da medida desse desequilbrio, desde que o travesso esteja ligado a um estilete inscri-tor aplicado a um quimgrafo. O sistema mencionado permite acompanhar o comportamento da suspenso de uma maneira contnua, num intervalo de tempo aprecivel. Na Fig. 365 apresentamos um esquema da aparelhagem utilizada na determinao.

Fig. 365. Esquema da aparelhagem utilizada na determinao do poder suspensor pela balana de Oden A suspenso; B prato da balana; C pesos; D estilete inscritor; E cilindro A fim de padronizar as condies operatrias estabelecem-se as seguintes regras: num copo de 250 ml, com o dimetro interno de 7 cm, colocam-se 180 ml da suspen so examinar; nela se mergulha o prato do aparelho (0 5,5 cm), de tal modo que fique a uma profundidade de 1,5 cm. -

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Fig. 366. Contador electrnico Coulter 1 Aspecto geral. 2 Esquema mostrando a disposio do tubo (B), com abertura calibrada (A); C o eltrodo interior e D o elctrodo exterior; a suspenso em estudo; F a torneira que estabelece a ligao com a mquina de vazio (P); J e R so o manmetro de mercrio e o seu reservatrio, respectivamente; K, L e M so elctrodos que contactam com a coluna de mercrio, servindo para estabelecer o volume da tomada de ensaio.

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As leituras devem fazer-se imediatamene aps a introduo do prato na suspenso e restabelecimento subsequente do equilbrio (2 minutos, no mximo). Por este processo estabelece-se uma relao entre quantidades do produto sedimentado e tempos de deposio. Efectivamente, rolando o cilindro com uma dada velocidade, nele se vo registando os movimentos do estilete inscritor. Se a suspenso no depositar ou o fizer de modo extremamente lento, o registo obtido uma recta paralela base do cilindro. Se, pelo contrrio, houver sedimentao a curva obtida ser tanto mais inclinada quanto maior for a velocidade de deposio das partculas suspensas. A determinao da tenuidade das partculas pode fazer-se, tambm, rapidamente, desde que se recorra ao emprego dos contadores electrnicos. As partculas passam, separadamente, atravs de um orifcio muito fino, sendo contadas por registo do nmero de interrupes num facho luminoso ou por registo das alteraes da condutibilidade do sistema. A Fig. 366 representa o diagrama de um contador electrnico (Coulter Company). As partculas em suspenso num electrlito, contidas no copo (E), so aspiradas para um tubo de vidro atravs de um fino orifcio existente na sua parede (A). A variao da condutibilidade ocasionada pela passagem das partculas atravs do orifcio apreciada entre 2 elctrodos, um que se encontra no tubo de vidro (C) e outro que est mergulhado na suspenso (D). Um oscilgrafo regista a variao da condutibilidade observada. Os tubos podem ter orifcios variando de 11 a 560 |1 de dimetro, pelo que h possibilidade de apreciao das partculas desde que o seu dimetro esteja compreendido entre 2 e 40% do dimetro do orifcio. Diminuindo a sensibilidade, s as partculas de maior dimetro podero ser medidas, o que permite obter curvas da sua distribuio. , 9.2.0.2.7.2. Viscosidade e comportamento reolgico Como anteriormente mostrmos, a viscosidade pode influenciar no s a estabilidade de uma suspenso, como at a sua aco farmacolgica. Nestas circunstncias compreensvel que se procure determinar a viscosidade, mas sendo as suspenses, em regra, lquidos no newtonianos, adequado recorrer-se a viscosmetros rotativos, como o de BROOKFIELD, cujo emprego foi descrito, pormenorizadamente, por RUNIKIS (ver POMADAS, II volume). Entretanto, STANKO e DEKAY empregaram o viscosmetro de HOEPPLER para a determinao da viscosidade das suspenses de sulfamerazina a 5% em presena de 1% de diversos agentes suspensores (metilcelulose, carboximetilcelulose, alginato de sdio). A Tabela CXXIX indica os resultados obtidos por aqueles autores.

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Tabela CXXXI. Suspenses de caulino com pectina (O,4% de CMC) Amostra Dimetro de das caulino partculas w A 37 A 74 B 37 B 74 fcil. Quantidade de espuma (cm) 0,3 0,3 0,4 0,4 Viscosidade Redis27C persibili(cP0) dade * 55 50 55 50 + + + + HslHl 4h 0,733 0,700 0,720 0,653 HslHl 24 h 0,540 0,506 0,520 0,480 HslHl 120 h 0,480 0,440 0,426 0,393

pH 4,4 4,4 4,5 4,5

9.2.0.2.7.3. Determinao do potencial zeta A magnitude do potencial zeta , como j sabemos, um dos factores mais importantes, se no o mais valioso, na estabilidade de uma suspenso. O seu valor pode calcular-se atravs das frmulas j indicadas (Equaes l e 2), determinando-se a mobilidade das partculas dispersas, em clulas de microelectroforese. A Fig. 367 representa, esquematicamente, uma clula de microelectroforese. Reportando-nos ainda publicao de STANKO e DEKAY, obervamos que estes autores determinaram o potencial zeta de suspenses de sulfamerazina preparadas com diversos agentes suspensores. As determinaes foram executadas imediatamente e ao fim de vrias semanas de preparao. A Tabela CXXXII indica os valores encontrados por aqueles autores. Os investigadores mencionados observaram que era muito baixo o Fig. 367. Clula de potencial zeta das suspenses preparadas com metilcelulose. Notaram, microelectroforese tambm, que as suspenses de algina-to de sdio eram bastante Na parte superior da gravura v-se estveis (o potencial zeta a que se observa a floculao de 29 milivolt). uma objectiva de microscpio; a clula padro est representada por Finalmente, observaram que a um crculo central assinalado com carboximetilcelulose de viscosidade mdia tendia a originar suspenses uma seta e, lateralmente, observamque, com o tempo, apresentavam considerveis baixas de potencial zeta, o que poria em risco a sua estabilidade.

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Tabela CXXXII. Valores de potencial zeta de suspenses de sulfamerazina a 5%, com 1% de agente suspensor

Potencial zeta (milivolt) Agente suspensor Inicial l semana 9 3 semanas 7 semanas

Metilcelulose 25 cPo Metilcelulose 4000 cPo Carboximetilcelulose sdica (mdia viscosidade) Idem (alta viscosidade) Alginato de sdio

39 7 133 80 119

19 5 104 201 142

24 5 113 142 126

16 174 142 141

9.2.0.2.8.

Formulrio das suspenses

Iremos considerar diversas frmulas de suspenses aquosas e oleosas destinadas aos uso interno e externo. Algumas so preparadas sem auxlio de agentes suspensores, outras, mais vulgares, obrigam incluso desses adjuvantes.

xido de magnsio ...................................... Xarope de flores de laranjeira .................... gua ..............................................................

5 25 70

Misture o xido com a gua, aquea at fervura, deixe arrefecer e ajunte o xarope. Trata-se de uma frmula inscrita na F. P. IV, com o nome de Mistura de magnsia (Leite de magnsia), que , fundamentalmente, uma suspenso edulcorada que se administra oralmente, s colheres. Nestas condies, constitui uma poo-suspenso, tambm chamada julepo. Dada a difusibilidade do xido de magnsio, no necessrio utilizar agentes suspensores na preparao. O xarope de flores de laranjeira, empregado como edulco-rante e aromatizante, impede a deposio rpida das partculas dispersas, em virtude da viscosidade elevada que apresenta.

Goma arbica desenzimada, em p............ Xarope de flores de laranjeira .................... gua ..............................................................

10 20 70

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Triture a goma com o xarope at obter uma mistura homognea; ajunte a gua, a pouco e pouco. Esta peparao julepo gomoso utilizado como um verdadeiro excipiente suspensor que se emprega na obteno de diversas suspenses (terpina, quermes mineral, piramido, cido acetilsaliclico, etc.). O julepo gomoso , tambm, um razovel corrector do aroma e do gosto apresentados por muitos frmacos. .. . - m 8 g

Calamina........................................................ Cloridrato de difenidramina ........................ l Cnfora .......................................................... 0,1 Glicerina ........................................................ 2 Alginato de sdio ........................................ 0,35 Polissorbato 80.............................................. 0,1 gua destilada .................................... q.b.p. 100

Triture a calamina, o cloridrato de difenidramina e a cnfora com a glicerina. Disperse o alginato na gua, ajunte o polissorbato e misture com a disperso anterior at obter uma suspenso homognea. Nesta frmula, destinada ao uso externo, associa-se a um agente anti-histamnico cloridrato de difenidramina a calamina (xido de zinco com cerca de 0,5% de xido de ferro), a qual funciona como adstringente e anti-sptico fraco, e a cnfora. Emprega-se o alginato de sdio como agente suspensor e o polissorbato como molhante. A glicerina permite uma mais fcil disperso dos frmacos na gua, incrementando, muito ligeiramente, a viscosidade da fase dispersantc. A fim de evitar o desenvolvimento de microrganismos, pode adicionar-se cerca de 0,1% de metilparabeno. IV Palmitato de cloranfenicol, amorfo ............ 5,5 g Carboximetilcelulose sdica ........................0,65 Polissorbato 80.............................................. 0,5 p-hidroxibenzoato de metilo ........................0,5 Essncia de anis ..........................................0,05 ml Glicerina ........................................................3,5 g lcool ............................................................ l ml Xarope comum.............................................. 58 g gua destilada q.b.p.....................................100 ml

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Disperse a carboximetilcelulose em cerca de 20 ml de gua e junte o xarope. Triture o cloranfenicol com a glicerina e o polissorbato; adicione, a pouco e pouco, a mistura dos restantes componentes depois da dissoluo prvia da essncia e do p-hidroxibenzoato no lcool. Complete o volume com gua. Esta suspenso, destinada ao uso oral, preparada com palmitato de cloranfenicol amorfo, pois esse mais facilmente saponificado pelas lipases digestivas do que o ster cristalizado (ver pg. 516). A fim de facilitar o referido desdobramento e tambm para manter a suspenso estvel por maior lapso de tempo, deve empregar-se o palmitato finamente dividido, de preferncia micronizado. O principal agente suspensor a CMC (cuja aco completada pelo xarope e pela glicerina). A edulcorao desta frmula no perfeita, dado o caracterstico amargor do palmitato, melhor tolerado, porm, do que o cloranfenicol sob a forma de lcool livre.

Sulfato de neomicina.................................................... 0,5 g Acetato de hidrocortisona, micronizado...................... 0,5 Carboximetilcelulose sdica.......................................... 0,05 Polissorbato 80..............................................................III gotas Veculo tamponado isotnico C, da F. P. IV .. q.b.p. 100 ml Triture em almofariz os trs primeiros componentes com o polissorbato; ajunte, agitando sempre, o veculo. Use tcnica assptica. Teoricamente, a neomicina dotada de carcter catinico, incompatvel com a CMC, aninica. Parece que, entretanto, no se tm verificado quaisquer acidentes de ordem prtica nesta preparao que se emprega como tpico auricular. VI Enxofre precipitado ...................................... Glicerina ........................................................ Polissorbato 80.............................................. Soluo alcolica de cnfora ...................... Polietilenoglicol 400 .................................... gua destilada .............................................. ' '' 5g 5 X gotas 10 g 20 60

Misture o enxofre com o polissorbato; ajunte a soluo de cnfora, a glicerina, o polietilenoglicol e a gua, agitando sempre. Esta suspenso destina-se a uso dermatolgico (antipruriginosa) e o PEG 400 facilita a penetrao cutnea, melhorando a estabilidade da frmula.

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vn xido de zinco em p fino........................50 g Azeite desacidificado .................................... 50

Triture o xido de zinco com o azeite, at suspenso homognea. Trata-se de uma suspenso oleosa, destinada a uso externo. Dada a viscosidade do azeite e a lenta sedimentao do xido de zinco, no hbito incluir agentes suspen-sores na preparao. ,-, ^,.:' . . ; _' vm . . ';,- '->. R , Oxido de zinco ............................................ 25 Tintura de alcatro mineral saponinado .... 10 Talco.............................................................. 25 Glicerina ........................................................ 25 Alginato de sdio (alta viscosidade).......... 0,02 gua destilada q.b.p..................................... 100 g

Disperse o alginato na gua. Triture o xido de zinco, o talco e a glicerina. Adicione, misturando sempre, a tintura de alcatro saponinada e a disperso do alginato, agitando at obter uma suspenso homognea. Semelhante frmula anterior, esta suspenso aquosa, para uso externo, contm, como substncias medicamentosas, o xido de zinco, o alcatro e o talco. A disperso do alcatro mineral no lcool da tintura conseguida custa das saponinas da quilaia (ver Tintura de alcatro mineral saponinado F. P. IV). A estabilidade da suspenso assegurada pelo alginato de sdio e pela glicerina, que tambm desempenha aco anti-sptica. A referida suspenso pode preparar-se sem alginato de sdio, embora apresente menor estabilidade. K Tumenol amnio .......................................... xido de zinco ............................................ Talco .............................................................. Glicerina ........................................................ gua destilada q.b.p..................................... 3 20 20 30 100 g

Trate o tumenol com a gua, em almofariz. Triture o xido de zinco e o talco com a glicerina. Junte as duas misturas, triturando sempre, at obter uma suspenso homognea.

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Como a frmula anterior, esta preparao empregada como queratoplstico, actividade que completada pela aco anti-inflamatria e secante que apresenta o xido de zinco. X Cloroiodoquina .............................................. Oxido de zinco ............................................ Talco .............................................................. Glicerina ........................................................ gua destilada .............................................. 3 20 20 30 30 g ..,,. , . lV. ., ; W ','" ,... ,. ,. ,0 .-:,..,.

Esta suspenso, conhecida por Suspenso de Viofrmio, composta, usada como anti-sptica e cicatrizante. Cloreto de alumnio, cristalizado com seis molculas de gua ..5,85 g Amnia (26 Be o 29,4%) ............................................................4,24 gua destilada .......................................................................... q.b.p. 100 ml Dissolva o cloreto de alumnio e a amnia, respectivamente em cerca de 40 e 50 ml de gua. Ajunte, a pouco e pouco, com enrgica agitao, a soluo amonical soluo cloretada. Mantenha a agitao por duas a trs horas. O pH da disperso deve ficar prximo de 8. Operando nas circunstncias descritas, obtm-se um gele que titula, aproximada mente, 2,5% de A/2O3. . .... ,,.. . , xn ' - ' '"' ' ''"';* Caulino esterilizado ...................................... Gele de alumina (a 2,5% de A/2O3) .......... Parafina lquida ............................................ Pectina ............................................................ Glicerina ........................................................ Sacarina .......................................................... Vanilina .......................................................... Benzoato de sdio ........................................ cido benzico.............................................. Sulfato de estreptomicina ............................ Metilparabeno ................................................ Propilparabeno .............................................. gua esterilizada ................................q.b.p. 10 g 36 ml 5 l g 1,4 0,01 0,01 0,36 0,23 l 0,03 0,01 100 ml

'' '..'",. ,,.,., _

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Esta suspenso, que se destina administrao oral (anti-diarreica e anti-sptica intestinal), pode preparar-se do modo que iremos descrever. Dispersar o caulino em cerca de 20 ml de gua, onde j se dissolveu o cido benzico. O pH da disperso deve ficar compreendido entre 4,5-5. Preparar uma soluo, a quente ( 70C), da pectina em cerca de 7 ml de gua. Deixar arrefecer, ajuntar a glicerina e completar o peso de 10 g. Em aparelho provido de agitador, emulsionar a parafina lquida no gele de alu-mina. Ajuntar a esta emulso a soluo de pectina, agitando sempre; adicionar a sacarina e a vanilina e, por ltimo, o metil e o propilparabeno. Misturar, finalmente, a disperso do caulino e completar o volume com gua, onde j se dissolveu o sulfato de estreptomicina. Verificar se o pH da disperso est compreendido entre 5,6 e 6,2, corrigindo-o, eventualmente, com cido benzico e ben/.oato de sdio. BIBLIOGRAFIA Livros e artigos de carcter geral: AMERICAN PHARMACY Editado por Sprowls, Lippincott, Philadelphia (1960). CASADIO. s. Tecnologia Farmacutica, Istilulo Editoriale Cisalpino, Milano Varese (1972). DUCLAUX, J. Collodes et Gis, Gauthier Villars, Paris (1953). GUEDES, M. F. COELHO Estabilidade e Biodisponibilidade de Penicilinas Semi-sintticas, Dissertao de Doutoramento, Porto, 1988. JENKINS, G., FRANCKE, D., BRECHT, E. e SPERANDIO, G. The art of compounding, McGraw-Hill Book Company, Inc., New York Toronto Londres (1957). MARTIN, A. Physical Pharmacy, Lea and Febiger, Philadelphia (1960). POLDERMAN. J. Suspensions in pharmaceutical practice Boll. Chim. Farm. 101, 105 (1962). REMINGTON-S ob. cit., pg. 266-293. RUYSSEN, R. e MOLLE, L. Prncipes de Chimie Physique, Masson et Cie, Paris (1965). Artigos de carcter especializado e BELCASTRO, P. F. J. Am. Pharm. Assoe. Sei. Ed. 47, 309 (1958). Contribuio para o estudo da estabilidade fsico-qumica de suspenses Tese de Mestrado, Recife, Brasil 1980. BAN, G. Du Boll. Chim. Farm. 103, 287 (1964). BARS, M. J. Am. Pharm. Assoe. Prat. Ed. 19, 85 (1958). BATTISTA, O. e Siimi, P. Ind. Eng. Chem. 54, 20 (1960). . ..,. . BOI.I.K e MIRJMANOFF, A. J. Pharm. Phaimacol. 2, 685 (1950). M ',' BovijkN, J. Buli. Parenteral Drug Assoe. 19, 98 (1965). '."" , CLOSSET, A. II Farmaco, Ed. Prat. 9, 549 (1954). COSTA, M. L., FESSI, H., MARTTY, J. P. e CARSTENSEN, J. APGI, II Vol., 133-142, 1983. COSTA, M. L. e BASZKIN, A. J. Pharm. Phaimac., 37, 455-160, 1985. CORNEJO, J., HERMOSIN, M. C., WHITE, J. L. et ai. J. Pharm. Sei., 6, 945 (1980). DRAKE, D. e HOLLANDER, D. Ann. Imernat. Med. 94, 215 (1981). DUJJUC, B., PICEI, ].. DARVEAU, R. e TAWASHI, R. Pharm. Act. Helv., 62, 81 (1987). ECANOW, B. e WILSON, R. J. Phaim. Sei. 52, 1031 (1963). . . .
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9.2.1. FORMAS COMPLEMENTARES DAS SUSPENSES: AEROSSOLES 9.2.1.1. Definio e generalidades A palavra aerosol um termo empregado em qumica coloidal, tendo sido definido por e PATTERSON como um sistema coloidal constitudo por partculas slidas ou lquidas muito divididas, dispersas num gs. Segundo SINCLAIR, o dimetro das partculas constituintes deve ser inferior a 50 11 e, usualmente, menor do que 10 (l. De acordo com a definio citada, considerava-se como aerosol qualquer sistema constitudo por uma fase dispersante gasosa no seio da qual se encontravam suspensas pequenas partculas slidas ou lquidas. Assim, as nuvens, os fumos, o p ou a humidade dispersos na atmosfera seriam, essencialmente, sistemas desse tipo. Posteriormente, o conceito inicial sofreu algumas modificaes e, em 1943, a palavra aerosol foi utilizada para designar certas preparaes insecticidas contidas em recipientes sob presso, de onde eram libertadas num elevado grau de disperso. A Chemical Specialities Manufactureis Association, em 1957, definiu aerosol como um produto conservado em recipiente adequado, o qual era lanado no estado de disperso, custa de uma fora propulsora proveniente da expanso de gases liquefeitos contidos no mesmo recipiente. Actualmente, a definio anterior tomou maior latitude, j que se considera que a fora propelente provenha no s de gases liquefeitos mas tambm de gases comprimidos. Segundo este conceito, a formao de um aerosol depender do poder de propulso conferido plos gases, exigindo para a realizao plena do objectivo pretendido, a existncia de recipientes resistentes, onde estar contido o gs ou gases propelentes em mistura com o produto a dispersar. Por outras palavras, o conceito actual de aerosol implica a ideia de recipiente, pois dele depende em grande parte, como veremos, o bom xito do preparado. Por este facto corrente a substituio do termo aerosol na literatura anglo-saxnica, por pressure pack, pressurized packaging e pressurized product que envolve j a noo da forma de acondicionamento. Em Portugal, o termo aerossole, que preferimos por razes ortogrficas a aerosol, tem sido empregado para designar as suspenses de finas partculas slidas ou lquidas, no seio do ar ou de gases. Nesta definio englobam-se, portanto, todas as formas farmacuticas satisfazendo aos requisitos apontados, isto , todas as disperses em fase gasosa, qualquer que seja o sistema utilizado na sua produo. Assim, os fumos de cigarros ou de ps antiasmticos, as disperses de vitamina B|2 aplicadas na mucosa nasal, as diversas inalaes e vaporizaes, constituem exemplos do uso teraputico dos aerossoles. Nem todas estas formulaes satisfazem aos requisitos teraputicos desejados. Efectivamente, muitas delas esto longe de permitir a administrao
WHYTLAW-GRAY

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qualitativa ou quantitativamente desejada, podendo actuar por defeito ou por excesso. Muitas no so suficientemente estudadas para se poder garantir a sua penetrao no organismo at ao local pretendido, designadamente as destinadas rvore brnquica, onde o dimetro das partculas sumamente importante. S os aerossoles produzidos em recipientes adequados, providos de vlvulas e onde exista um gs propelente, so susceptveis de realizar eficazmente a sua misso teraputica. Por comodidade de estudo, dividiremos a nossa exposio em duas partes fundamentais: aerossoles primitivos e aerossoles propriamente ditos. 9.2.1.2. Aerossoles primitivos . ,

No se pode afirmar com preciso quais foram os primeiros medicamentos aplicados por inalao. Contudo, pode dizer-se que a prtica da aspirao de fumos provenientes da combusto de drogas medicinais imensamente antiga. Na Farmacopeia Portuguesa IV conserva-se ainda o chamado p de estramnio composto cujos fumos apresentam propriedades antiasmticas. Do mesmo modo, o fumo dos cigarros antiasmticos, que contm alcalides da loblia, da beladona e do mei-mendro em disperso finssima, penetra na rvore brnquica, exercendo a o seu efeito. A prtica da combusto do enxofre que, libertando SO2, actua como um desinfectante de ambientes e os fumos de vrios germicidas tm sido usados desde h muito. Criou-se mesmo a designao de fumigaes para exprimir os preparados que, libertando fumos e vapores antispticos, operam a desinfeco de determinados ambientes ou de zonas do corpo. Nalguns casos, a fumigao era susceptvel de permitir a absoro dos frmacos, como nas antigas prticas do tratamento mercurial. Todas estas preparaes farmacuticas so fundamentalmente aerossoles que no necessitam de aparelhagem prpria para a sua produo. A tenuidade das partculas suspensas no , porm, padronizada e os resultados teraputicos so, portanto, muito variveis. Estes sistemas dispersos, so, afinal, semelhantes aos aerossoles naturais, como os nevoeiros e o fumo. Efectivamente, tanto nos nevoeiros como nos fumos, a fase externa gasosa, mas nos primeiros a fase interna lquida e nos segundos slida. compreensvel que se formem fumos sempre que as partculas dispersas sejam suficientemente pequenas para no flocularem. Os fumos podem tambm ser produzidos pela condensao de vapores, como acontece com o cloreto de amnio, formado por reaco do cido clordrico com a amnia. O ar das cidades contm, geralmente, uma aprecivel quantidade de partculas slidas em disperso, as quais provm do p e das combustes dos diversos carburantes (indstrias, automveis, aquecimento, etc.). A combinao de certos factores geogrficos e climatricos, associada a elevadas concentraes de produtos de combusto no ar, pode criar condies respiratrias deficientes, j que a atmosfera fica como que saturada

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de nevoeiros e de fumos. Certas cidades, como Londres, Los Angeles e Donora, so particularmente atingidas, mas, mesmo entre ns, j temos lamentveis exemplos da referida situao. Tem-se admitido que a inspirao continuada dos fumos e nevoeiros pode conduzir ao desenvolvimento de carcinomas pulmonares. Por outro lado, a importncia na sade pblica das disperses de partculas slidas em gases tambm muito considervel, especialmente no que se refere aos operrios que trabalham em minas. Partculas de slica e de carvo, libertadas nas minas, vo-se depositando na rvore respiratria dos mineiros que contraem afeces muito graves, designadas, respectivamente, por silicose e por antracose. Estes factos tm levado ao estudo dos meios necessrios para diminuir a quantidade de produtos resultantes das combustes, ou para provocar a floculao dos aerossoles formados. Habitualmente a floculao conseguida criando-se campos elctricos de elevada tenso (princpio de COTTRELL para a captao de poeiras e de fumos). Do ponto de vista farmacutico, a inalao directa de fumos teraputicos est praticamente abandonada, tendo vindo a ser substituda pela administrao de aerossoles obtidos com aparelhagem adequada. Cronologicamente, podemos dizer que da simples inalao de fumos se passou para a teraputica em que se recorre a aparelhos primitivos que j tornam possvel a administrao de solues ou de ps, sem que para tal haja necessidade de combusto, chegando-se por fim aos actuais pres-surized products, to do agrado norteamericano. A maioria dos primitivos aparelhos destina-se a proporcionar a produo de disperses gasosas de partculas slidas ou lquidas, as quais so inaladas pelo paciente. Os aparelhos produtores so de variados tipos, como atomizadores, nebu-Hzadores, insufladores e vaporizadores. Em todos estes aparelhos fundamentalmente o ar (produzido por compresso ou libertado de uma garrafa) que dispersa a soluo ou o p sob a forma de aerossole. Os atomizadores so fundamentalmente tubos em T em que o ar injectado num dos ramos cria vazio parcial na haste do T que se mantm mergulhada na soluo medicamentosa. A presso necessria pode conseguir-se com uma pra de borracha ou por meio de ar ou de outro gs comprimido. Fig. 368. Atomizador A Fig. 368 mostra um atomizador de largas partculas medicamentosas para tratamento das vias respiratrias. parte terminal do aparelho afilada, condicionando, de certo modo, o dimetro mdio das partculas.

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Os nebulizadores so atomizadores especiais, dentro de frascos. Geralmente so accionados pelo ar comunicado por uma pra de borracha, ou pela compresso e expanso repetidas das paredes flexveis de um recipiente que, em regra, de plstico. O primeiro sistema (Fig. 369) utilizado para inalaes antiasmticas e broncodi-latadoras, como a soluo de adrenalina. Os nebulizadores feitos de material plstico originam disperses mais grosseiras, a maioria das vezes utilizadas apenas para aplicaes tpicas na mucosa nasal (Fig. 370).

Flg. 369. Nebulizador (De Vilbiss

Fig. 370. Nebulizador de material plstico

Pode dizer-se que os actuais aerossoles, dispensados em recipiente especial e produzidos pela aco propulsora de gases, so os descendentes dos nebulizadores. Os insufladores so construdos para dispersar partculas slidas no tracto respiratrio. O tamanho das partculas dispersas, custa de ar comprimido insuflado, dependente do grau de diviso em que se encontram os ps antes da disperso. Administram-se, por este sistema, ps micronizados, como a vitamina B|2 diluda em lactose, ou a penicilina, dividida em partculas de cerca de 5 u, de dimetro. A Fig. 371 representa um insuflador. Habitualmente, os insufladores proporcionam uma administrao levemente mais irritante do que os nebulizadores ou atomizadores, j que estes dispersam solues e no ps. Os vaporizadores so empregados para humedecerem a atmosfera, dispersando gua ou lquidos volteis sob a forma gasosa. Semelhantes so os sub/imadores, em

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que se sublimam compostos, como carbonatos de aminas simpaticomimticas. Os sistemas mencionados no proporcionam, regra geral, a obteno de partculas sempre iguais e muito pequenas. Entre os seus defeitos de salientar a tendncia que as partculas dispersas apresentam para coalescerem, aderindo entre si. So muito variados os tipos de solues ou de ps empregados para com eles se conseguirem aerossoles que se administram por intermdio dos aparelhos a que fizemos referncia. Assim, utilizam-se, habitualmente, solues salinas aquosas e solues aquosas contendo lcool, glicerina ou propilenoglicol. A nebulizao de solues, cujo veculo seja exclusivamente constitudo por gua, leva formao de uma nvoa, a qual se evapora rapidamente em condies normais de humidade. Nestas circunstncias, desejvel a presena de um humectante, como a glicerina ou o propilenoglicol, os quais, evitando a evaporao, mantm as gotculas dispersas. Uma frmula correntemente utilizada em nebulizaes antiasmticas a seguinte: Flg. 371. Insuflador (Abbott Laboratories) Tartarato de adrenalina.................................................... 0,1 g Propilenoglicol.................................................................. 2,5 Glicerina........................................................................... 2,5 Bissulfito de sdio .......................................................... 0,1 Soluo isotnica de cloreto de sdio.............. q.b.p. 100 ml

O agente broncodilatador a adrenalina, que se emprega sob a forma de tartarato para evitar a oxidao (efeito sequestrador sobre os metais pesados). O bissulfito de sdio um agente redutor que capta o oxignio, impedindo a converso da adenalina na sua forma oxidada adrenocromo. A glicerina e o propilenoglicol so os humec-tantes atrs aludidos. A terramicina, antibitico de largo espectro, empregada em aerossoles obtidos por meio de nebulizadores. Pode utilizar-se a seguinte frmula: Terramicina.................................................... 5 g .->;; Propilenoglicol .............................................. 7,5 gua destilada .................................... q.b.p. 100 ml : Esta soluo, que contm 50 mg de antibitico por ml, nebulizada nas vias respiratrias.

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9.2.1.3. Aerossoles propriamente ditos 9.2.1.3.1. Histria .-.

w ' . -: Como j dissemos, os actuais aerossoles so, de preferncia, dispensados em embalagem adequada, dela dependendo, em larga medida, a eficincia da frmula. Esses recipientes contm um gs comprimido ou liquefeito que, ao expandir-se pela abertura de uma vlvula do prprio recipiente, forma a disperso gasosa pretendida. Ao gs comprimido ou liquefeito que exerce esse efeito propulsor daremos o nome de prope-lente ('). Pode dizer-se que, se a difuso prtica dos aerossoles principiou h muito pouco tempo, a ideia em que aqueles se baseiam tem pelo menos cerca de 60 anos. Efectivamente, em 1923 a Socit Chimique ds Usines du Rhne patenteou um recipiente metlico para conservar e projectar lquidos perfumados, sob presso, contendo cloreto de etilo ou outros lquidos comprimidos, misturados com as essncias. Em 1927, na Noruega, ERIC ROTHEIM requereu tambm uma patente descrevendo recipientes para aerossoles, idnticos aos actuais. Segundo ROTHEIM deveriam ser verificadas duas condies fundamentais para que o preparado fosse eficaz: 1 O propelente ter de funcionar como dissolvente e originar presso interna; 2 a pulverizao do lquido ser conseguida por simples presso dos dedos sobre uma pea adequada da embalagem e, terminado o movimento, o recipiente ficar estanque. A partir de 1931, data em que ROTHEIM patenteou o seu processo na Amrica do Norte, sucederam-se os pedidos de patentes, devendo salientar-se, entretanto, a utilizao prtica dos aerossoles no campo dos insecticidas, levado a cabo durante a 2." Guerra Mundial. Assim, em 1942, o exrcito americano utilizou com xito, no Extremo Oriente, um aerossole insecticida em que o propelente era o diclorodifluoro-metano. Este aerossole, concebido por GOODHU e SULLIVAN, foi designado por bomba, termo que se generalizou para todas as embalagens destes produtos. Foi a partir de 1942 que a indstria dos aerossoles principiou a desenvolver-se de modo notrio. O emprego de recipientes mais leves que os iniciais, mas que resistem elevada presso interior, o uso do azoto, do butano e da srie de derivados haloge-nados do metano e do etano como propulsores e a obteno de vlvulas mais perfeitas e seguras vieram contribuir para o citado desenvolvimento. O consumo mundial de aerossoles tem aumentado nos ltimos anos. A segurana de manejo, as melhores condies econmicas de obteno e, finalmente, o rigor Do verbo propelir (Do latim propellere, impelir para diante).

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posolgico, tm levado sua plena aceitao, desde os domnios da indstria em geral, at, particularmente, cosmtica e teraputica. Nalguns pases, como a Amrica do Norte, Canad, Alemanha e Inglaterra, o seu consumo elevadssimo. Mesmo entre ns, em que a teraputica plos aerossoles se pode considerar insignificante, houve, durante 1962, um consumo de 60000 unidades de aerossoles (medicamentosos e no medicamentosos). O mercado europeu (considerando apenas a Europa Ocidental), que representa cerca de 25% do consumo mundial de aerossoles, j em 1964 movimentou 526 milhes de unidades. 9.2.1.3.2. Vantagens e emprego Se bem que inicialmente tenha havido, em geral, m aceitao para os aerossoles, em razo do seu elevado custo, as suas vantagens tbram compreendidas, a pouco e pouco, e o seu mercado expandiu-se apreciavelmente. Entre as vantagens dos aerossoles avultam as seguintes: 1 Enorme superfcie de disperso obtida a partir de um volume determinado. Efectivamente, l ml de lquido disperso em gotculas de 10 Jl de dimetro origina 2 x IO12 gotculas. 2 Aplicao fcil e rpida. 3 Proteco do produto contra as aces e contaminaes exteriores, como o efeito do ar e da luz e as inquinaes microbianas. De facto, uma vez que as embalagens so estanques, os produtos podem ser esterilizados, mantendo-se nesse estado desde que no haja contacto com o meio exterior. 4 Rigor posolgico. Uma vez que as vlvulas podem estar perfeitamente calibradas, lanando um jacto de aerossole de cada vez que se comprimem, evidente que cada dose aplicada ou administrada poder ser rigorosamente idntica anterior. Os aerossoles so utilizados para muitos fins, representando a sua aplicao em farmcia um dos campos de maior interesse. Entre as aplicaes vulgares dos aerossoles lembramos as seguintes: insecticidas e desodorizantes de ambientes; cosmticos e aro-matizantes corpreos; pinturas e vernizes; produtos alimentares; produtos industriais; produtos farmacuticos; etc. De entre todas estas rubricas iremos considerar apenas os aerossoles farmacuticos, cuja preparao e propriedades gerais no se afastam muito das dos restantes. Este tipo de aerossoles, a que por vezes chamamos medicamentosos, pode destinar--se aplicao tpica numa dada zona cutnea ou administrao nas mucosas nasal, traqueopulmonar, vaginal, rectal, etc. As aplicaes cutneas dos aerossoles so variadas e destinam-se a obter aces tpicas. Estes aerossoles podem substituir as pomadas, cremes, linimentos, ps, etc. A

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sua administrao vantajosa, j que so menos irritantes, principalmente por no carecerem de auxlio manual para se difundirem na pele aquando da sua aplicao. A sua distribuio , regra geral, tambm mais uniforme. Deste modo, empregam-se aerossoles anti-spticos, desodorizantes, anti-histamnicos, adstringentes, fungicidas, etc. So vrias as preparaes contendo esterides, calamina, xido de zinco, enxofre, resor-cina, alcatro e muitos outros frmacos de aco tpica. Ainda no domnio da aplicao cutnea, de citar o uso das pelculas protectoras e dos aerossoles destinados a provocarem arrefecimento da pele, to usados nas queimaduras pela aco local que exercem. As administraes de aerossoles na mucosa nasal so tambm correntes, no s para se conseguir uma aco tpica, como para se promover uma absoro que, em ltima anlise, depende do tamanho das partculas dispersas. Os aerossoles tm sido utilizados para administrao auricular, especialmente no ouvido mdio, onde a sua aco tpica pode ser desejada (otite mdia). Vrios preparados para aplicao dentria tm sido dispensados sob a forma de aerossole (anestsicos, emolientes, adstringentes, anti-infecciosos, etc.). As aces tpicas de diferentes aerossoles tm sido tambm aproveitadas por via vaginal e rectal. , porm, a inalao a administrao teraputica mais frequentemente realizada com aerossoles. J atrs considermos este assunto (ver pg. 547) e ento vimos as diversas possibilidades preventivas e curativas apresentadas por aerossoles medicamentosos adequadamente formulados. Recordaremos, apenas, que a aco exercida no tracto respiratrio essencialmente dependente do dimetro das partculas dispersas. Os bron-quolos exigem partculas de menor dimenso do que os brnquios primrios e estes do que a traqueia, etc., etc. Em alguns estados inflamatrios das vias respiratrias a diminuio da viscosidade das secrees brnquicas representa uma importante necessidade clnica. A teraputica mucoltica por meio dos aerossoles permite melhorar essas condies, sendo, assim, correntes frmulas de aerossoles com frmacos mucolticos, como enzimas (quimotrip-sina, hialuronidase, tripsina), tensioactivos (cetilpiridnio, etanolamina), iodetos alcalinos, etc. CAVANNA e ROCHIETTA assinalam este emprego numa curiosa reviso de conjunto. Na teraputica por inalao de aerossoles temos, pois, a considerar, como mais corrente, o emprego de frmacos mucolticos, broncodilatadores, anti-inflamatrios e anti-infecciosos. Entre as vantagens dos aerossoles medicamentosos sobre outras formas farmacu ticas salientamos as seguintes: . . ;,. 1 Geralmente provocam menor irritao da pele ou das mucosas. 2 Podendo preparar-se e manter-se estreis, so susceptveis de aplicao em feridas infectadas. 3 Os aerossoles contendo gases liquefeitos secam rapidamente quando aplicados, devido evaporao do propelente. "i ''"

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4 A medicao pode ser aplicada numa rea restrita, permitindo rpida aco tpica ou absoro do frmaco componente. 5 O emprego de aerossoles por inalao pode substituir a administrao paren-teral de vrios frmacos, o que representa comodidade para o doente e permite que os medicamentos absorvidos escapem barreira heptica. Para muitos autores, a administrao de frmacos sob a forma de aerossole, por via traqueopulmonar, prefervel ingesto dos medicamentos e at mesmo sua administrao por via intramuscular, admitindo-se que a rapidez de aco dos aerossoles semelhante conseguida por injeco endovenosa. 9.2.1.3.3. Tipos de aerossoles Quando se pensa na formulao de um aerossole podem considerar-se dois tipos principais de constituintes: o frmaco e o propelente. A solubilidade do frmaco no propelente ou em certos lquidos que quele se adicionam constitui uma das principais caractersticas do aerossole formado. Do mesmo modo, o facto de se utilizarem gases liquefeitos ou comprimidos, como propelentes, tambm far variar o tipo final do aerossole. Em relao solubilidade do frmaco no propelente podemos estabelecer as seguintes variedades de aerossoles: lFrmaco solvel no propelente; 2 frmaco insolvel no propelente mas que est dissolvido num lquido miscvel ou imiscvel com aquele; 3 frmaco em suspenso no propelente; 4 frmaco insolvel no propelente, mas disperso (suspenso ou emulso) num veculo no solvel naquele. Para comodidade de classificao, estudaremos, separadamente, os aerossoles obtidos com gases liquefeitos e com gases comprimidos. 9.2.1.3.3.1. Sistemas com gases liquefeitos Nesta variedade de aerossoles consideraremos os sistemas constitudos por duas fases e por trs fases. Se num recipiente adequado e fechado por meio de uma vlvula colocarmos um gs liquefeito a baixa temperatura, quando o gs atingir a temperatura ambiente, parte dele passa ao estado gasoso, ocupando a zona superior do recipiente. Atingir-se- rapidamente um equilbrio entre o nmero de molculas que abandonam o lquido para se vaporizarem e o nmero daquelas que deixam o estado de vapor para passarem ao

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estado lquido. Este equilbrio evidentemente estabelecido no momento em que a presso no interior do recipiente igual presso de vapor do propelente. Esta, que independente da quantidade de propelente, exerce-se em todas as direces. Ao abrir-se a vlvula do recipiente, a presso interna fora o lquido a sair para o exterior atravs de um tubo que nele mergulha e que comunica com a vlvula. Quando o propelente atinge a atmosfera vaporiza-se imediatamente pelo contacto com o ar quente exterior. Se o recipiente em questo contiver, alm do propelente, um frmaco dissolvido ou suspenso, este dispersar-se- no seio do propelente gasoso, constituindo-se o aerossole. Aps cada descarga do propelente diminui a sua quantidade no estado de gs, dentro do recipiente, pelo que novamente haver trocas entre a fase lquida e gasosa, at se atingir o equilbrio e a presso inicial. A presso no interior do recipiente corresponde, portanto, tenso de vapor do propelente utilizado. Esta pode exprimir-se em kp.cnr2 (quilograma fora por centmetro quadrado), embora na prtica se use tambm a notao kg.cnr2 ou kg/cm2 (quilograma massa por centmetro quadrado). Recorde-se que l kp. cm"2 equivale a l atmosfera tcnica (l at) e que l atmosfera normal ou fsica (l atm) igual a 1,033 at (= 1,033 kp. cm'2). A literatura anglo-saxnica utiliza, como unidade de presso, o psia (pound/square inch absolute = libra por polegada quadrada), que se substitui, muitas vezes, pela forma abreviada psi. l psia (= l psi ou l Lb. in~2) equivale a 0,074 kp. cm~2 (= 0,0704 at). Com frequncia aparece ainda, em obras inglesas ou norte-americanas, uma outra unidade para designar a presso no interior dos recipientes. Trata-se do psig (pound/ /square inch gauge) que o excesso de presso em relao presso exterior. Nestas circunstncias, o psia igual soma de 14,7 com o psig (l psia = l psig + 14,7), j que l atm (atmosfera normal ou fsica) corresponde a 14,7 psia. A presso existente na maioria dos recipientes de aerossoles da ordem de 3,14 a 3,83 kp. cm~2 (= 30 a 402 psig), a 20C. Inicialmente prepararam-se aerossoles com presso interna muito superior (6 kp. cm" ), a qual exigia recipientes mais resistentes e economicamente menos acessveis. A Tabela CXXXIII indica a relao entre kp. cm"2 e psig. Tabela CXXXIII. Relao entre psig e kp. cm2 kp. cm~2 (kg. 1,38 1,74 2,09 2,44 2,79 3,14 3,83

psig 5 10 15 25 30 40

cm"2)

20

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a) Sistemas de duas fases As substncias activas (medicamentosas, no caso de aerossoles medicinais) podem dissolver-se no propelente. Isto consegue-se por via directa ou utilizando-se um cossol-vente. H, evidentemente, formao de duas fases, uma constituda pelo propelente lquido com as substncias dissolvidas e a outra pelo vapor do propelente. A Fig. 372 mostra um modelo de recipiente para sistemas de duas fases. Quando se comprime a vlvula do aparelho, libertam-se os princpios activos com o propelente ou com a mistura do propelente e cossolvente. Obtm-se, assim, verdadeiras atomizaes a que, em lngua inglesa, se d o nome de spray. . .-

fl^

Flg. 373. Recipiente para produo de aerossoles. Sistema trifsico imiscvel 1 fase de vapor; 2 soluo aquosa das substncias activas;

Flg. 372. Recipiente para produo de aerossoles. Sistema bifsico 1 fase de vapor; 2 fase lquida (soluo de propelente e substncias activas); 3 atomizao. Entre os cossolventes utilizados figuram o lcool, leos minerais, glicerina, propi-lenoglicol, polietilenoglicis, acetona e acetato de etilo. Para inalao empregam-se, correntemente, a glicerina, o lcool etlico e o propilenoglicol. A substncia medicamentosa pode, tambm, ser insolvel no propelente, preparando-se ento uma verdadeira suspenso. Nestes casos h necessidade de associar agentes tensioactivos que facilitem a disperso. O talco tem-se utilizado sob a forma de suspenso em propelentes, associando-se-lhe o meristato de isopropilo como dispersante. Vrios antibiticos so tambm assim empregados.

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b) Sistemas de trs fases

>'>- >'.~A'V *< ' '

Estes sistemas caracterizam-se pela existncia de dois lquidos imiscveis ou emulsionveis, os quais constituem duas fases, sendo a terceira formada pelo vapor do propelente. Um dos lquidos no miscvel ou emulsionvel o propelente. O outro habitualmente uma soluo aquosa do medicamento. A predominncia da gua uma das caractersticas dos sistemas de trs fases. Se os lquidos se no misturam, em geral o propelente lquido fica retido no fundo do recipiente, sobrepondo-se-lhe a fase aquosa. Este sistema requer uma abertura de sada de formato especial, como a que est representada na Fig. 373. O aerossole libertado sob a forma de atomizao (spray). Se o propelente susceptvel de se emulsionar com a fase aquosa, o aerossole libertado toma o aspecto de espuma em que parte do propelente se encontra no seio do lquido disperso e da se evapora quando em contacto com o meio ambiente. A quantidade de propelente muito menor do que a utilizada nos aerossoles do tipo anterior (spray). Assim, enquanto que estes ltimos contm 80 a 90% de propelente, os aerossoles que se dispersam sob a forma de espuma s apresentam 6 a 10% do propelente. Como exemplo do tipo de aerossole de 3 fases, sendo duas emulsionveis, lembramos alguns sabes de barba e vrios shampoos. As disperses deste tipo devem ser dispensadas em recipientes de sistema valvular adequado (Fig. 374), recomendando-se a agitao antes do uso. ,;, 9.2.1.3.3.2. Sistemas com gases comprimidos Do mesmo modo que os anteriores, estes tipos de aerossoles podem apresentar-se como verdadeiras solues, suspenses ou emulses. Como gases propelentes empregam-se o azoto, o anidrido carbnico e o protxido de azoto, que se introduzem sob presso no recipiente e cuja expanso, atravs de uma vlvula, promove a formao do aerossole. Na Fig. 375 est representado um recipiente com gs comprimido, para obteno dos aerossoles. Essencialmente, so de trs tipos os aerossoles conseguidos por este processo: slidos dispersos num gs, lquidos dispersos num gs, emulses gasosas. a) Slidos dispersos Empregam-se por este processo suspenses de slidos finamente divididos no seio de um gs, como o azoto. Como o poder dissolvente do azoto das misturas utilizadas , geralmente, mnimo, obtm-se verdadeiras suspenses pelo mtodo em questo.

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Pastas dentfricas, lacas para o cabelo, pomadas, cremes, xaropes antitssicos, produtos vitaminados, etc., tm sido dispensados nesta forma. Nalguns casos o medicamento propriamente dito um slido pastoso, requerendo, por isso, uma elevada presso inicial para que se forme o aerossole. Habitualmente, o azoto encontra-se a uma presso de cerca de 8 kg cnr2, a 20C (').

Flg. 374. Recipiente para produo de aerossoles. Sistema trifsico (emulso) 1 fase de vapor; 2 fase lquida (emulso de propelente, gua e substncias activas); 3 aerossol (esquema)

Fig. 375. Recipiente para produo de aerossoles contendo gs comprimido 1 propelente (gs comprimido); 2 lquido concentrado.

SCIARRA reporta-nos algumas das caractersticas de aerossoles constitudos por misturas de vaselina e parafina lquida dispersas pelo azoto, com uma presso de 90 psig, a cerca de 20"C (= 7,33 kp. cnr2). Este investigador observou que a viscosidade do sistema a dispersar era o principal obstculo formao dos aerossoles. Assim, enquanto que do boa disperso misturas at 60% de vaselina e 40% de parafina lquida, nota-se que o aerossole se no forma com as caractersticas devidas, quando a quantidade de vaselina aumenta.

(') Em muitos casos no se deve considerar o produto dispensado como um aerossole, pois que o propelente pode ser utilizado apenas para facilitar o seu escoamento da embalagem, sem que se forme uma disperso em fase gasosa. , . .. , ,*..*.-. ...

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b) Lquidos dispersos num gs

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--.

' - '.h,,*-

Pelo que se deixou dito se compreende que as misturas lquidas sejam mais adequadas produo de aerossoles do que as disperses de slidos em gases. Como propelentes podem usar-se, tambm, o azoto, o anidrido carbnico e o protxido de azoto. Ainda, retomando o exemplo da parafina lquida associada vaselina, verifica-se que se conseguem disperses com 10 a 30% de vaselina e 90 a 70% de parafina lquida. Misturas de PEG 4000 com PEG 400 so tambm perfeitamente dispersas at 10% do primeiro com 90% do segundo. Certas solues aquosas de complexos iodados podem ser dispensadas por este processo, como agentes mucolticos. Solues polivitamnicas diversas apresentam-se algumas vezes em aerossoles deste tipo. c) Emulses em gases Muito semelhantes s emulses dispersas com gases liquefeitos, estes aerossoles diferem por se usar, como propelente, o N2O ou o CO2 comprimidos. Tm-se tambm empregado misturas de protxido de azoto com o octofluorciclobutano (gs liquefeito). 9.2.1.3.4. Preparao de Aerossoles ;,;' i' : \

Na preparao dos aerossoles teremos que considerar a preparao do medicamento propriamente dito, a escolha do propelente e o enchimento dos recipientes. A preparao do medicamento deve atender s caractersticas de solubilidade atrs apontadas e ao tipo de aerossole que se deseja. evidente que tratando-se de disperses de lquidos ou slidos numa fase gasosa, a sua estabilidade regida pela lei de STOKES, como em qualquer suspenso. Assim, uma vez que se no pode aumentar a viscosidade da fase dispersante, s nos resta o recurso de diminuir o dimetro das partculas e procurar propelentes cuja densidade seja o mais prxima possvel da do material constituinte da fase dispersa. O caso mais simples o de um p que se suspender no propelente e que dever apresentar uma tenuidade adequada finalidade teraputica desejada. Claramente que para se conseguir uma disperso regular interessa incluir, juntamente, certos agentes tensioactivos que, em geral, no so inicos (0,25 a 10% de Spans ou de Tweens). As tetraciclinas so dispensadas em aerossoles deste tipo, havendo o cuidado de que 95% das suas partculas tenha dirnetros mdios inferiores a 15 u,. .

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Entre os inconvenientes do mtodo figura a fcil aglomerao das partculas, a qual favorecida pela presena da humidade (atrai os compostos mais hidrossolveis e polares). A diminuio da diferena de densidade entre os ps suspensos e os propelentes retarda a sedimentao, favorecendo a formao de um J*>* " perfeito aerossole. Se as substncias medicamentosas so tipica mente apoiares poderemos pensar em dissolv-las no prprio propelente. Este processo muito fcil mas relativamente raro. KANIG indica uma lista bibliogrfica de trabalhos em que se cita o poder dissolvente de diversos propelentes para vrios compos tos de uso qumico e farmacutico. Quando os frmacos so hidrossolveis pode proceder-se sua dissoluo em gua ou em misturas hidro-alcolicas que se juntam ao propelente. por vezes vantajoso obter solues de frmacos cuja densidade seja semelhante do propelente lquido. O uso de lcool etlico ou de lcool isoproplico auxilia a disperso do propelente na camada aquosa. A fim de resolver o problema de miscibilidade da fase aquosa nos propelentes tm-se empregado vrias tcnicas, conseguindo-se, no solues ou emulses, mas verdadeiras pseudo-solues entre as solues do frmaco e do propelente. Os tensioactivos tm sido utilizados para realizar este efeito, designadamente os Tweens e os Spans. A tenso interfacial (soluo aquosa/propelente) pode ser avaliada por mtodos prticos, como o processo do tubo capilar. Para isso, coloca-se um tubo capilar entre as duas fases, mantidas a temperatura determinada. A Fig. 376 representa um tensimetro aconselhado por KANIG e SHIN. Pela frmula rhg (d-d'} em que r o raio do tubo capilar, h a altura da coluna do tubo, (d-d'} a diferena de densidade entre a fase lquida e a fase de vapor e g a acelerao da gravidade, possvel calcular a tenso interfacial do sistema (y). O mtodo aplicvel para a determinao da tenso interfacial entre a soluo e o Fig. 376. propelente, estando ou no presentes tensioactivos. Tensimetro Como por outro lado foi demonstrado, por CHUN e MARTIN, existir uma relao entre A tubo de tenses y= interfaciais obtidas e os valores do equilbrio hidrfilo-lipfilo (E.H.L.) admisso B l as vedao de tar-C dos tensioactivos utilizados, possvel relacionar estas duas grandezas. J raxa, em
neopreno F suporte do termmetro G tubo de vidro para presso J

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A Fig. 377 mostra a aludida relao quando se utilizam sistemas constitudos por gua e propelente 11, contendo como tensioactivos diversos Igepal CO, na concentrao de 0,1%. No presente caso, a tenso interfacial, expressa em dine. cm~2, est relacionada com o E.H.L. pela seguinte equao: Y = 49,5 - 3,32 (E.H.L.)

Valores de EHL Flg. 377. Relao entre tenso interfacial e EHL (Igepal CO) Segundo K. Kanig J. Pharm. Sei., 52, 513 (1963) Na Tabela CXXXIV indicam-se os valores do E.H.L. e as tenses interfaciais determinadas (sistemas gua/propelente 11). Desta maneira pode calcular-se, teoricamente, o valor da tenso interfacial gua/propelente, desde que seja conhecido o valor de E.H.L. do tensioactivo empregado. No caso a que aludimos fcil verificar que as tenses interfaciais avaliadas experimentalmente com o Igepal CO, a 0,1%, so bastante prximas das obtidas teoricamente por inteindio da equao anterior. Assim, por exemplo, para o Igepal CO-210 a tenso interfacial ser: Y = 49,5 - 3,32 (E.H.L.) = 49,5 - 3,32 x 4,6 = 34,2 dine. cm"1

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Tabela CXXXIV. Relao entre os valores do EHL e da tenso interfacial de vrios sistemas (') Tenso interfacial Tensioactivo Igepal CO-210 CO-430 CO-530 CO-610 CO-710 > CO-730 EHL 4,6 8,9 10,9 12,2 13,5 15,0 a 25C (experimental) 37,2 dine. cm~' 18,0 12,3 5,5 4,0 1,5

Dissemos atrs que a preparao de emulses medicamentosas podia tambm ser desejvel para produzir aerossoles. Como exemplo deste tipo de frmula citmos os sabes para a barba, em que habitualmente o propelente liquefeito se disssolve, em parte, no sabo, estando a quantidade restante com ele emulsionada. prefervel utilizar, para estas preparaes, emulses de O/A. As emulses A/O do, geralmente, maus aerossoles. 9.2.1.3.4.1. Propelentes Consideramos como propelentes ou gases propulsores os compostos capazes de, pela sua brusca expanso, promoverem a formao do aerossole. Actualmente, admite-se que os propelentes so tanto ou mais importantes do que os restantes componentes do aerossole. De facto, eles funcionam como o rgo propulsor de disperso o que leva a serem apelidados de corao do aerossole. Mantendo a classificao anterior, iremos dividi-los em dois grupos: a) Propelentes constitudos por gases liquefeitos: b) Propelentes constitudos por gases comprimidos. . : 'j. ..'. Segundo a Chemical Specialities Manufactureis Association, um propelente deste tipo um gs liquefeito com presso de vapor superior presso atmosfrica, temperatura de 40C (cerca de 105F). Os propelentes devem, pois, ter uma tenso de vapor maior que l atm (= 14,7 psia), a 40C. C) Os tensioactivos empregaram-se na proporo de 0,1%, sendo os sistemas constitudos por propelente l i e gua. a) Gases liquefeitos

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Entre os propelentes mais usados figuram os derivados clorados e/ou fluorados de hidrocarbonetos como o metano, o etano e o butano. O seu emprego deve-se ao baixo ponto de ebulio e ao facto de, regra geral, no serem irritantes nem txicos ou inflamveis. Por outro lado, a presso que originam no interior dos recipientes principalmente dependente da tenso de vapor de cada propelente e independente da sua quantidade. Nos ltimos anos o seu uso tem sofrido forte contestao, como demais conhecido, comeando a serem substitudos por outros propelentes. Pode dizer-se que a nomenclatura dos propelentes est normalizada por meio de nmeros que indicam a sua composio. Assim, cada propelente clorado e/ou fluorado designado por um conjunto de 3 algarismos. O primeiro algarismo da direita indica o nmero de tomos de flor existentes na sua molcula; o segundo algarismo refere o nmero de tomos de hidrognio + /; o terceiro algarismo refere o nmero de tomos de carbono l (quando este terceiro algarismo igual a zero, omite-se na nomenclatura). Na Tabela CXXXV, indicamos a frmula qumica, nomenclatura e principais propriedades de vrios propelentes correntemente utilizados. : , , Tabela CXXXV. Caractersticas de alguns propelentes Ponto de ebulio (1 atmosfera) "C 23,77 29,77 40,8 3,55 3,2 9,4 24 6,1 Presso de vapor em Kp. cm'2 (20C) 1,21 5,93 9,60 1,93 1,96 2,99 5,35 2,78

Nome qumico Triclorofl uormetano Diclorofluormetano Monoclorodifluormetano Diclorotetrafluormeano (simtrico) Diclorotetrafluormetano (assimtrico) Monoclorodifluormetano Difluoretano Octofluorciclobutano

Frmula CC1,F CC12F2 CHC1F2 CC1F2CC1F2 CC12FCF, CH3CC1F2 CH,CHF2 CF2CF2CF2CF2

Numerao 11 12 22 114 114 a 142 b 152 a C-318

de notar que existem numerosas marcas registadas destes produtos, como Algo-frene, Arcton, Flugene, Flurion, Freon, Genetron, Isotron, Ucon, etc. A discriminao dos produtos em causa faz-se indicando-se a seguir ao nome de registo o nmero que internacionalmente especifica de que composto se trata. Assim falase em A/gofrene 11, em Arcton 11, Freon 11, Ucon 11, etc., querendo-se mencionar sempre o triclorofuormetano, embora de fabricantes diferentes.

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Nem todos os propelentes apresentam o mesmo grau de toxicidade. De uma maneira geral e segundo propelentes 112, 113 e 21 so mais txicos do que o 11 e o 22 e estes mais do que o 12, 23, 114 e C-318. Este ltimo grupo no apresenta qualquer perigo para a sade, mesmo quando aspirados os seus vapores em concentraes de 20% numa exposio de duas horas. Os propelentes fluorados e clorados derivados dos hidrocarbonetos de baixo peso molecular so especialmente estveis, o que se deve alta coeso molecular. Por seu turno, esta dependente da forte fixao dos tomos de flor aos tomos de carbono do hidrocarboneto. Deste modo, a maioria destes compostos suporta temperaturas at 125C, mesmo em presena de ferro, cobre ou leos. Alguns, como o propelente 22, podem mesmo ser aquecidos a 150C, sem decomposio. O material plstico, regra geral, no atacado plos propelentes deste tipo que tambm se no decompem. J, porm, a maioria das borrachas incha em contacto com eles, sendo a borracha natural mais facilmente atacada. Os produtos sintticos, corno o neopreno, so mais resistentes. Observa-se, tambm, que a compatibilidade tanto maior quanto mais elevado o nmero de tomos de flor existentes na molcula do propelente. Pelo que ficou dito se compreende que o C-318 seja dos propelentes mais estveis at hoje obtidos, j que inteiramente fluorado (octofluorciclobutano). Entre as alteraes dos propelentes de citar a sua possibilidade de reaco com a gua, a qual leva hidrlise destes compostos com produo de cidos corrosivos. De uma maneira geral, a hidrlise lenta, mas h propelentes mais facilmente decom-ponveis do que outros. O triclorofluormetano (Propelente 11) muito facilmente decomponvel, pelo que se no utiliza para dispensar lquidos aquosos. Efectivamente, pode hidrolisar-se com produo de cido clordrico. Este propelente pode reagir com o lcool, formando-se aldedo actico, cido clordrico e cloreto de etilo -/ !- ' CCl-f + CM.-.OH ^ CHHO + HC! + CHCIF ' ';iii"' " ' '' CH,CHO + ,:C,H,OHfCH,CH(OC,Hs), + H1O C,H,OH + HC/ z C,H,CJ + H,O '"
MARCEL MAESTKE, os

De uma maneira geral, quanto mais fluorado o propelente menos hidrolisvel se mostra. Os propelentes 318, 114 e 12 so considerados pouco decomponveis, sendo de salientar a estabilidade do primeiro, que extremamente inerte. Se a estabilidade aumenta normalmente com a substituio de tomos de cloro por flor e com o nmero total de tomos de flor, observa-se que o poder dissolvente do composto varia em razo inversa. De um modo geral, os propelentes contendo cloro e flor apresentam melhores propriedades dissolventes do que os que s contm flor. A solubilidade depende, tambm, do peso molecular da substncia a dissolver, sendo mais solveis os compostos apoiares com molculas pequenas. Os propelentes 11, 142 h e 152 a so muito bons dissolventes, utilizando-se para dissolver frmacos como a atropina, efedrina e tripelenamina. . . . . . .

1096

Na Tabela CXXXVI damos exemplos de diversos compostos com os quais o diclorodifluormetano (Propelente 12) miscvel em todas as propores. Tabela CXXXVI. Lquidos miscveis em todas as propores com o diclorodifluormetano, temperatura ambiente Hidrocarbonetos Benzeno p-Cimeno Heptano Ligrona leos minerais Tetrai dronaf taleno Tolueno Xileno lcoois Amlico Butlico Etlico Feniletlico Metlico Proplico Cetonas Acetona Acetofenona Cicloexanona Metiletilcetona Derivados hatogenados Bromofrmio Clorofrmio Tetracloreto de carbono Esteres Acetato de amilo Acetato de etilo Benzoato de benzilo Ftalato de dietilo Lactato de etilo Salicilato de metilo teres Cellosolve Dioxano ter etlico Fenetol Outros compostos Acido actico Acetonitrilo Aldedo benzico Nitrobenzeno Piridina Sulfureto de carbono

-,

A Tabela CXXXVII indica a solubilidade de alguns propelentes em gua, presso de 760 mm de mercrio. Finalmente, na Tabela CXXXVIII menciona-se a solubilidade da gua nos propelentes lquidos mais utilizados. Alguns propelentes utilizam-se em mistura, ficando a tenso de vapor da mistura compreendida entre os valores das tenses individuais, temperatura considerada e dependendo das propores dos compostos. Suponhamos, por exemplo, uma mistura em partes iguais de Propelentes 11 (P.M. = 137,4) e 12 (P.M. = 120,9). As suas tenses de vapor em kg. cm 2 so, respectivamente, de 0,90 e de 5,73 (temperatura de 20C).

1097

Tabela CXXXVII. Coeficiente de solubilidade de alguns propelentes em gua {Presso de 760 mm de 'Hg) Propelente CC13F CC12F2 CHC1F2 C2C12F4 Temperatura C 27 - ,: 25 25 25 g de propelente em 100 g de gua 0,110 0,028 0,300 0,024

Atendendo a que a mistura contm 50% de um e 50% do outro, vir, em relao aos pesos moleculares: Propelente 11: = 0,364; 137,4 120,9 logo: 0,364 - = 0,468 (fraco molar do Propelente 11) 0,364 + 0,413 e 0,413 0,413 + 0,364 A tenso de vapor da referida mistura dada por: 0,468 x 0,90 + 0,532 x 5,37 = 3,49 kg. cm"2 Tabela CXXXVIII. Solubilidade da gua em propelentes lquidos (peso %, a 21 C) - = 0,532 (fraco molar do Propelente 12). 50 Porplente 12: = 0,413 50 ,

Triclorofluormetano Diclorodifluormetano Monoclorodifluormetano Dic lorotetrafluormetano Diclorotetrafluormetano (assimtrico) Monoclorodifl uoretano ~* Difluoretano Octofluorciclobutano C) Determinada a 30C.

0,009 ' 0,0076 0,114 0,007 0,006 0,054 0,17 < 0,01 (')

1098

pois no caso de solues ideais a presso de vapor total da mistura igual soma das fraces molares de cada componente multiplicadas pela presso de vapor do respectivo componente puro, mesma temperatura. A Fig. 378 representa o diagrama das tenses de vapor de vrias misturas de Propelentes 11 e 12. Por ele se pode verificar que, a 20C, a mistura de 50% Presso absoluta (kg. cm- ;!)

Temperatura (C) Fig. 378. Diagrama das tenses de vapor de misturas de Propelentes 11 e 12 '' 1 Propelente 12 puro " 2 80% de Propelente 12 + 20% de Propelente 11 3 60% 12 + 40% 11 '' '.' 4 Mistura de 50% de cada um dos propelentes , ... . 5 40% de Propelente 12 + 60% de Propelente 11 6 20% 12 + 80% 11 '"' 7 10% 12 + 90% 11 8 Propelente 11 puro (} Presso atmosfrica

1099 de Propelente 11 com 50% de Propelente 12 origina uma presso aproximada de 3,5 kg. cm"2. Entre os gases liquefeitos poderiam ainda considerar-se hidrocarbonetos puros, como o butano, o propano e o isobutano. Se a sua toxicidade desprezvel, o seu mau aroma e a sua inflamabilidade levam, porm, a recus-los para fins farmacuticos. KANIC fala, contudo, da possibilidade de utilizao de misturas de hidrocarbonetos com derivados fluorados. Entre eles mostra-se promissora a associao de Propelente 318 com o isobutano, a qual no atacada em meio aquoso cido ou alcalino. Com o fim de estabilizar o Propelente 11 foi tambm patenteada a sua associao com o nitrometano (Freon 11 S), que se mostra mais resistente hidrlise cataltica plos metais (Fe, Cu) e que apresenta menos possibilidades de reagir com o etanol. b) Gases comprimidos -. "

Como j atrs ficou dito, utilizam-se, como gases comprimidos, o azoto, o protxido de azoto e o anidrido carbnico. A presso desenvolvida plos gases comprimidos depende, em larga medida, da temperatura e da quantidade de gs presente. Efectivamente, segundo a equao dos gases perfeitos ser: PV = nRT :

em que P a presso (em atmosfera), V o volume em litro, n o nmero de molculas do gs (g/P.M), R a constante dos gases (0,08205 litro. atm. grau"1. mole~') e T a temperatura absoluta (273 + tC). Em razo do que dissemos, compreende-se que a presso do propelente diminua medida que o aerossole vai sendo dispensado. Isto no se verifica com os gases liquefeitos em que a presso se mantm. O azoto utilizado em diversos aerossoles tanto para disperso de slidos como de lquidos. Pouco solvel, compatvel com a maioria dos compostos. O protxido de azoto estvel em presena dos oxidantes e da humidade. Usa-se muitas vezes associado ao anidrido carbnico. Este ltimo relativamente inerte, mas a sua dissoluo em gua origina uma diminuio do pH a qual pode no ser desejvel. Tem-se utilizado em vrios xaropes com que seja compatvel (cidos).

1100

Empregado, de preferncia, para a produo em pequena escala, a ele se pode recorrer quando se pretendem emulsionar leos pouco viscosos ou essncias. As propores relativas de goma arbica, gua e essncia so de 1:2:2 ou 1:2:3, observando-se, portanto, um incremento da quantidade de emulgente em relao anteriormente estipulada, em virtude da fraca viscosidade apresentada plos leos essenciais. Para preparar a emulso agitam-se, energicamente, num frasco seco, l parte de goma arbica com 2 a 3 partes da essncia e logo que a goma esteja perfeitamente misturada adicionam-se duas partes de gua, continuando a agitao at completa emulsificao. Na prtica observa-se que a agitao a intervalos irregulares mais eficaz do que a agitao rtmica e contnua. Preparada a emulso primria, ajunta-se a gua restante, a pouco e pouco, agitando, ainda, at homogeneizao. Quando o emulgente um sabo ou um material saponoso hidrossolvel pode recorrer-se simples agitao da sua soluo aquosa com o leo contido no frasco. Estes processos que descrevemos para preparar emulses de fase externa aquosa e que concretizmos com a goma arbica como emulgente, so processos gerais que, com variantes adequadas a cada caso especfico, se empregam para a preparao das emulses destinadas ao uso oral. Entretanto, pode dizer-se que a preparao das restantes emulses decorre em moldes muito semelhantes a estes. Sob a rubrica Formulrio daremos exemplos de diversas preparaes que poderemos considerar tpicas na tecnologia das emulses. 9.1.8. VERIFICAO DAS EMULSES

O controlo das emulses visa, especialmente, a apreciao do seu teor em gua e gordura total, a determinao do pH e da viscosidade, a avaliao da estabilidade e a medio dos dimetros das partculas dispersas. Para cada frmula, especialmente, tambm tem interesse a identificao e a dosagem dos princpios activos presentes. No que diz respeito ao controlo da forma farmacutica, nico que pretendemos estudar, observamos que as determinaes que se efectuam so de mbito geral em outros preparados galnicos, ou foram tratados a propsito da Emulsificao. Na presente rubrica no pretendemos, portanto, mais do que enunciar problemas cuja resoluo acessvel a quem nos tenha acompanhado no decorrer das pginas deste livro. a) Determinao do teor em gua Para realizar este objectivo pode o prtico recorrer aos diversos mtodos indicados para outras formas farmacuticas, designada mente ao processo de KARL-FISCHER, que se poder aplicar sempre que a emulso no contenha compostos reactivos com a soluo titulante. Nestas circunstncias, no se deve empregar o citado processo sempre que na emulso existem cidos insaturados, compostos redutores e outras substncias que reajam com o iodo. . .,

1101

Uma vez que o problema do planeamento e fabricao das vlvulas transcende o domnio farmacutico, no pormenorizaremos a sua descrio. Para o estudioso que pretenda conhecer mais profundamente a sua estrutura, aconselhamos a leitura da obra clssica de HERZKA e PICKTHALL Pressurized Packaging (Aerosols) e a de um artigo de TROADEC Ls volves arosols. Igualmente recomendamos a leitura de um interessante artigo da autoria de DAVID J. HOWLETT publicado na Pharmaceutical Manufacturing International de 1990.

Fig. 380. Vlvulas doseadoras I Para gases liquefeitos II Para gases comprimidos 1obturador; 2juntas; 3 cpsula para fecho hermtico; 4mola; 5 cmara de dosagem; 6 tubo mergulhador 9.2.1.3.4.3. Enchimento dos recipientes O enchimento dos recipientes uma das operaes fundamentais da preparao dos aerossoles. Do mesmo modo que veremos para os produtos injectveis, esta operao

1102

apresenta as suas dificuldades e, por isso, tal como para aqueles, a consideraremos em captulo separado. Naturalmente que o enchimento dos recipientes de aerossoles apresenta dois pontos fundamentais: acondicionamento das substncias activas e adio dos propelentes. Se o enchimento do recipiente com os princpios medicamentosos (solues, suspenses, emulses e ps) uma operao que no oferece qualquer dificuldade, j, pelo contrrio, a adio dos propelentes carece de equipamento especializado e processa-se segundo uma tcnica delicada. Os produtos activos da frmula, como solues, ps, suspenses e emulses, so simplesmente lanados nos recipientes abertos e a sua quantidade pode ser avaliada por pesagem. A adio dos propelentes baseia-se, fundamentalmente, na sua facilidade de liquefaco, quer por diminuio da temperatura at um valor inferior ao seu ponto de ebulio, quer por aumento de presso para um valor superior ao da sua tenso de vapor. Em qualquer dos casos o propelente ficar liquefeito. So, portanto, dois os mtodos para enchimento dos recipientes com os propelentes: a) a frio; b) por compresso. ,

a) Enchimento a frio Neste processo o propelente arrefecido lanado no recipiente onde j se encontram os produtos medicamentosos na forma adequada. Logo

Rg. 361. Esquema representativo do processo de enchimento a frio 1 suporte da garrafa de propelente; 2 vlvulas; 3 redutor de presso; 4 recipiente contendo neve

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aps a juno do propelente a embalagem do aerossole fechada, adaptando-se-lhe a vlvula respectiva. Em seguida, o recipiente mergulhado em gua, aquecida a cerca de 60C, operao que se destina a verificar qualquer eventual fuga de gs propulsor. Este mtodo bastante simples e rpido, mas habitualmente no se emprega quando os medicamentos se encontram em meio aquoso, j que se opera a congelao da gua temperatura a que se efectua o enchimento. Efectivamente, as manipulaes necessrias processam-se a cerca de 40"C. Na Fig. 381 representamos, de modo esquemtico, o enchimento pelo processo descrito. b) Enchimento por compresso Uma vez que este processo no sofre limitaes como o anterior, podendo ser utilizado para todos os tipos de aerossoles, sem dvida o que maior difuso tem tido. Fundamentalmente, baseia-se na intro duo do propelente sob presso no reci piente, que j contm os princpios medica mentosos e se encontra provido da respec tiva vlvula. importante a remoo do ar, antes da juno do propelente, o que se executa por aspirao com mquinas de vazio. Este problema no surgia no proces so anterior visto que o ar era expulso pela volatilizao de parte do propelente, j que se operava em recipiente aberto. O enchi mento industrial habitualmente feito pelo mtodo de compresso (Fig. 382). As ca deias de montagem so diferentes de fabri cante para fabricante, podendo, contudo, apontar-se dois tipos bsicos de enchi mento: rotativo e em tinha. A Fig. 383 mos tra os dois tipos de maquinaria referidos. Quando o propelente um gs compri mido solvel na preparao, conveniente proceder-se agitao do recipiente durante Fig. 382. Enchimento por compresso o enchimento, de modo a proporcionar a 1 bureta de presso (Pyrex); 2 resguardo saturao do lquido medicamentoso. Algue mas mquinas usadas na indstria so prpr^r<So cTU^tr dos; 5 plataforma para o recipiente vidas de sistemas de agitao adequados.

1104 A obteno de aerossoles estreis pode ser conseguida empregando recipientes e vlvulas esterilizadas pelo xido de etileno. Os propelentes esterilizam-se por filtrao, por exemplo por filtro SEITZ. O enchimento assptico, sendo aconselhvel trabalhar-se em ambiente de ar condicionado, cuja presso no interior do compartimento seja ligeiramente superior presso externa. Na Fig. 384 mostram-se algumas embalagens de aerossoles.

Fig. 383. Enchimento por compresso 1 enchimento rotativo (The Kartridg-Pak Corp); 2 enchimento em linha (Armstrong)

1105

Fig. 384. Embalagens de aerosscles

1106

9.2.1.3.5. Ensaio dos Aerossoles

.,,,.., ;!e ,

Os ensaios a executar sobre os aerossoles so bastante complexos. Efectivamente, uma tal preparao, acondicionada num recipiente provido de vlvula adequada e impulsionada pelo propelente, deve apresentar caractersticas bem determinadas. Entre elas avulta o tipo de aerossole obtido, o dimetro mdio das partculas dispersas e a velocidade de descarga. Por meio destes elementos pode avaliar-se a estabilidade do aerossole e a sua eficcia no que diz respeito administrao. Alm destes ensaios interessa ainda considerar os referentes ao propelente (tenso de vapor, temperatura de congelao, inflamabilidade, toxicidade, solubilidade, etc.). V-se, pois, que enorme a variedade de verificaes a executar durante e aps uma produo de aerossoles medicamentosos em larga escala. Tal complexidade de mtodos sai fora do mbito deste livro. Entretanto, daremos, sumariamente, uma relao dos ensaios mais frequentemente efectuados com a finalidade de verificar a qualidade de um aerossole. a) Aspecto dos aerossoles Para os aerossoles que so dispensados sob a forma de pulverizaes ou de atomizaes constitudas por partculas slidas ou lquidas num gs, interessa apreciar o aspecto da disperso. Se bem que sejam numerosos os processos existentes, pode dizer-se que consistem, fundamentalmente, em produzir o aerossole, durante um tempo determinada, recebendo-o num alvo colocado a uma distncia estabelecida. As tcnicas de ROOT e as de DIXON so ainda as mais utilizadas, se bem que os resultados obtidos no apresentem o grau de reprodutibilidade desejado. Em trabalho recentemente publicado MISZUK et a. descreve novo instrumento destinado a apreciar o aspecto dos aerossoles. b) Velocidade de descarga Como se compreende, da velocidade de descarga de um recipiente de aerossoles depender o seu perodo de utilizao. A velocidade de descarga habitualmente expressa em gramas por segundo. Claramente que para aerossoles medicinais do maior interesse determinar qual a quantidade dispensada aps cada compresso da vlvula, isto , qual a dose unitria de aerossole. Nos mtodos propostos a avaliao feita por pesagem do recipiente antes e depois da libertao do aerossole. As vlvulas so comprimidas durante l a 5 segundos, avaliando-se a variao de peso correspondente sada do aerossole durante esse perodo. c) Viscosidade Como j foi acentuado atrs, as caractersticas do aerossole dependem, em grande parte, da viscosidade dos lquidos a dispersar. Na pg. 1090 indicmos mesmo que, a partir de certa viscosidade, a disperso insuficiente. evidente, contudo, que a alta viscosidade dos lquidos que se pretendem dispersar sob a forma de aerossole pode ser contrabalanada com a escolha de propelentes mais poderosos ou de vlvulas adequadas. Por outro lado, a viscosidade do lquido a dispersar ter de se considerar especialmente em relao s peas mais estreitas do recipiente, j

1107

que a que a sua circulao mais deficiente se tomar (tubo de sada, canalculos, vlvulas, etc.). d) Dimetro das partculas So variados os processos a que se recorre para determinar o dimetro mdio das partculas constituintes de um aerossole porquanto este pode ser originado por um p, por suspenses e por emulses. Entre os mtodos mais utilizados, figuram os que seguidamente expomos. Microscopia Emprega-se o microscpio ptico ou variantes em que se melhore o seu poder de resoluo (luz ultravioleta ou monocromtica do sdio), o ultramicroscpio e o microscpio electrnico que permite avaliar partculas at 0,001 ji. Todos estes processos tm o inconveniente de serem fastidiosos, requerendo que se analise grande nmero de partculas para que os resultados possam ser estatisticamente significativos. Sedimentao ' ' ' "

A aplicao da lei de STOKES permite calcular o dimetro das partculas dispersas mediante o conhecimento da sua velocidade de queda. Baseados neste conceito h diversos processos indirectos de clculo, como o da balana de ODEN, o da pipetagem, o da centrifugao, etc. Os princpios em que se fundamenta o seu emprego so os que indicmos anteriormente a propsito dos ps e das suspenses. Precipitao electrosttica '

Estes processos baseiam-se na avaliao da carga das partculas, a qual est directamente relacionada com o seu tamanho. Assim, por exemplo, aerossoles de cido esterico foram carregados com correntes de 40, 80 e 120 microamperes, tendo-se determinado o nmero de cargas elctricas por partcula, em cada caso. Puderam construir-se grficos relacionando o nmero de cargas por partcula (ordenadas) com o respectivo raio, em micra (abcissas). Mtodo fotomtrico Se fizermos incidir sobre um aerossole um facho de luz de intensidade bem determinada, verificase que a luz transmitida, , entre outras variveis, dependente do tamanho das partculas dispersas. Neste princpio se fundamentam alguns dos processos de determinao do dimetro de partculas, que KANIG, na reviso de conjunto j assinalada, descreve em pormenor.

1108 Tem imenso interesse verificar a variao do tamanho das partculas dispersas durante a armazenagem de um aerossole por um perodo prolongado. Efectivamente, observa-se, em muitos casos, um aumento de dimetro como se tivesse havido verdadeiro crescimento das partculas. IRVINO PORUSH e colaboradores, num interessante artigo, chamam a ateno para o facto mencionado. 9.2.1.3.6. Formulrio dos aerossoles \

Sob esta rubrica procuraremos dar uma ideia dos principais tipos de aerossoles medicamentosos, indicando a sua composio e mtodos de preparao. Por comodidade de exposio, estudaremos, sucessivamente, os aerossoles para aplicao cutnea, nasal e traqueopulmonar. Aos restantes aerossoles, que se administram por vias diferentes das mencionadas, faremos tambm uma breve referncia. Aerossoles para aplicao cutnea J atrs mencionmos as inmeras aplicaes de frmacos que se administram na pele, sob esta forma galnica. A aco pretendida predominantemente tpica, podendo falar-se em aerossoles protectores, anestsicos locais, anti-inflamatrios, anti-spticos, etc. Assim, so utilizadas solues, suspenses, ps e pomadas que se dispersam em aerossoles, sob a forma de atomizao ou de espuma. Num aerossole constitudo por duas fases teremos de considerar o uso dos cossol-ventes a que se recorre na maioria das vezes. O lcool no aconselhvel para aerossoles destinados a serem aplicados sobre grandes reas de pele irritada ou queimada. De preferncia, substitudo por glicerina e por outros glicis (propilenoglicol, polietileno-glicis, etc.), por leos vegetais, por vaselina lquida, etc., que se mostram menos irritantes. As frmulas podem ser obtidas a partir das formulaes bsicas seguintes: Frmacos ........................................................ Propelente 12/11 (50:50).................... q.b.p. ou Frmacos ........................................................ Cossolventes ..................................................10 Propelentes 12/11 (50:50) ..................q.b.p. 1-5 g 100 5 10 g 100

Tanto o tipo dos propelentes como a sua quantidade podem variar de frmula para frmula, mas sempre necessrio empreg-los numa proporo muito superior dos restantes constituintes da preparao.

1109

Como exemplo de um p disperso em aerossole, citamos a seguinte frmula contendo antibiticos: Sulfato de neomicina.................................... 0,75 g Sulfato de polimixina B.............................. Bacitracina-zinco............................................ Propelente 114 a .......................................... '"'- 150000 U.I. 37,50 83,50 g ',''*

Os ps empregam-se micronizados, apresentando as suas partculas um dimetro mdio de 60 \i. A presso interna no recipiente inferior a 3,14 kp. cm'2, a 20C. Um outro exemplo de aerossole para uso cutneo dado pela frmula que transcrevemos seguidamente, a qual dotada de propriedades anti-spticas, refrescantes e lubrificantes: ^ Diclorofeno .................................................... Hexaclorofeno................................................ Dipropilenoglicol .......................................... Meristato de isopropilo ................................ Mentol............................................................ Talco micronizado ........................................ Propelente 12/11 (50:50).............................. 0,04 g 0,02 0,50 0,50 0,04 10,00 88,90 ,f , , , ; >: ( tVo- ;

O diclorofeno e o hexaclorofeno so anti-spticos ('): o mentol refrescante e o talco antiadesivo. O cossolvente o propilenoglicol. O meristato de isopropilo utiliza-se como dispersante do talco, j que esta frmula uma verdadeira suspenso daquele silicato. Como aerossoles que, aps aplicao, do origem formao de uma pelcula plstica e adesiva, facilmente removvel com gua quente, mas no com gua fria, mencionamos as seguintes frmulas: Polivinilpirrolidona (PVP) ............ 2 Acetato de polivinilo .................... 3 Polietilenoglicol 600 (PEG 600).. 0,5 Etanol absoluto .............................. 24,5 Propelente 114 a............................ 49,0 Propelente 142 b............................ 21,0 g 2 g 3 3 0,2 0,5 24,8 49,0 21,0 2 g "< 24,5 23,0 35,0 '

(') O diclorofeno (G-4) quimicamente o 2,2'-metileno-bis-(4-clorofenol); o hexaclorofeno (G-ll) o 2,2'-metileno-bis-(3,4,6-triclorofenol).

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Em frmulas deste tipo a polivinilpirrolidona e o acetato de polivinilo so os polmeros que originam a pelcula protectora. O etanol e o PEG so os cossolventes. A soluo obtida atomizada plos gases liquefeitos propulsores. Aps aplicao, estes vaporizam-se, assim como o lcool. Com estes excipientes obtm-se vrias preparaes protectoras da pele, as quais contm antibiticos, anti-spticos, etc. Os sistemas de 3 fases so particularmente utilizados na obteno de verdadeiras pomadas, que so administradas em aerossoles sob a forma de espuma. Trata-se, portanto, de autnticas emulsifcaes entre os constituintes activos e os propelentes. A aplicao da pomada sob a forma de aerossole oferece vrias vantagens, das quais salientamos a facilidade de cobrir grandes reas do corpo sem se provocar o habitual traumatismo inerente ao acto de espalhar um slido sobre a pele. O tamanho das partculas dispersas na superfcie cutnea condiciona, como nos casos anteriores, o grau de penetrabilidade do medicamento. Tm-se proposto vrios excipientes para este tipo de aerossoles, de entre os quais destacamos o seguinte:
:i I cido merstico ............................................ 1,33 g "''/ cido esterico.............................................. 5,33 :":.<.r:'u. lcool cetlico .............................................. 0,50 _i Lanolina.......................................................... 0,20 Meristato de isopropilo ................................ 1,33 ..!>".) .. .^ II Trietanolamina .............................................. 3,34 g Glicerina ........................................................ 4,70 Polivinilpirrolidona........................................ 0,34 gua destilada .............................................. 8,93

, ... .,,.

Os componentes de / so misturados e homogeneizados por fuso; os componentes de // dissolvem-se na gua. Prepara-se ento a emulso resultante da mistura de I e II, operando por aquecimento, a 80C, das duas fases, juntando a segunda primeira e agitando sempre at arrefecimento. Preparada a emulso, que do tipo O/A, pode incorporar-se nela o frmaco desejado (por exemplo, um antibitico hidrossolvel), acondicionando-se no recipiente onde se juntaro os propelentes. Como atrs acentumos, a quantidade de propelentes em relao ao total muito menor que quando se pretende um spray. A presente base de pomadas ser perfeitamente dispersvel sob a forma de espuma, utilizando-se as seguintes propores: Excipiente Propelente Propelente de pomada + frmaco .............. 92 g 12 ................................................ 3,2 , :;1;> 114 a .......................................... 4,8 .;i n..;, , n,

1111

Como se v, este sistema de aerossole trifsico apresenta uma reduzida quantidade de propelente (8%), em oposio ao que acontecia com os aerossoles bifsicos (80-90%). Esta frmula origina espuma estvel. Ainda neste tipo de aerossoles trifsicos tm-se proposto vrias frmulas de uso geral. Transcrevemos uma base que origina espuma que se destri rapidamente: . Etanol ............................................................ 46-66 Tensioactivo .................................................. gua .............................................................. Propelente ...................................................... g .*.,. 0,5-5 28-42 3-15 g
;

,,

Trata-se, pois, de uma base com caractersticas muito diferentes da anterior. Enquanto que, agora, a espuma do aerossole desaparece quase aps a aplicao, nos aerossoles que tnhamos precedentemente citado a espuma permanece durante algum tempo. Naturalmente que a estabilidade da espuma desejvel quando se pretende, por exemplo, preparar um sabo de barba. Pelo contrrio, prefervel um aerossole cuja espuma desaparea rapidamente, sempre que a sua administrao se processe numa zona ulcerada ou queimada da pele. ,., .,-,-,, : Aerossoles para uso nasal Citaremos apenas um exemplo de um descongestionante nasal, utilizado sob a forma de aerossole: Timol..........................................'.................... Mentol............................................................ Cnfora .......................................................... Eucaliptol ...................................................... Trietilenoglicol .............................................. Propilenoglicol .............................................. Propelente 12/11 (50:50).............................. "0,1 0,5 0,5 0,15 1,25 2,50 95 g

'""

Alm dos frmacos (timol, eucaliptol, cnfora e mentol) h a assinalar a presena de 2 cossolventes (trietilenoglicol e propilenoglicol). Trata-se, como evidente, de um sistema de 2 fases, em que o aerossole disperso sob a forma de atomizao. Aerossoles para inalao *

Como deixmos dito no captulo relativo administrao traqueopulmonar, ^a eficcia de um aerossole destinado a aplicao por esta via, depende, em larga medida, das dimenses das partculas obtidas por disperso. Tambm, pelo que se disse, se

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verifica que este tipo de aerossole constitudo por sistemas de duas fases em que se dispersam ps micronizados ou lquidos. A presso interna do recipiente afecta de modo notvel o dimetro das partculas obtidas, sendo estas tanto menores quanto mais elevada a presso interior. PORUSH e colaboradores, no artigo a que j fizemos referncia, citam as variaes de dimetro de partculas de isoproterenol, consoante a presso interna de 45 ou de 80 psig. Na Tabela CXXXIX indica-se a citada variao Tabela CXXXIX. Efeitos da presso interna no dimetro das partculas dispersas Presso (psig) 80 45 Dimetro mdio M 1,9 3,9 Percent. <5u 99,6 69,0 de partculas com < 7 \ 100,0 89,0 dimetro: < 10 u. 100,0 98,6

Indicamos, seguidamente, algumas frmulas de aerossoles destinados a inalao. Adrenalina ...................................................... 0,25 cido clordrico 3N...................................... 0,50 cido ascrbico ............................................ 1,15 gua .............................................................. l ii>u Etanol absoluto.............................................. 33,10 Propelente 12 ................................................ 25,00 Propelente 114 .............................................. 40,00 g , ... , ., .., .'. .,-.. .:..;,-, ,'.!'!!!! ;uiaA

Nesta frmula, o frmaco presente a adrenalina que se utiliza como antiasmtico. O cido clordrico empregado para dissolver a adrenalina sob a forma de cloridrato. A fim de impedir a transformao do frmaco em adrenocromo, por oxidao, junta-se o cido ascrbico que desempenha a funo de redutor. Os dissolventes so a gua e o lcool. Uma frmula utilizada como dilatador das coronrias a que passamos a trans crever: ' .: ,-:: :,ur,.' i ,,.. , , ., . , 1 .., . Nitrito de octilo ............................................ Propelente 12/114.......................................... lg 99 ; . .,.

Trata-se, como evidente, de um sistema bifsico dos mais simples.

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Outros ripas de aerossoles

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Entre as vrias aplicaes dos aerossoles, lembramos o seu uso para administrao gastrointestinal. Geralmente, o jacto do aerossole recebido numa colher-medida, cujo contedo se ingere. Como exemplo citamos uma frmula polivitamnica, acondicionada em recipiente contendo, como propelente, um gs comprimido. Vitamina B, .......................................................... Vitamina B2 (sob a forma de fostato sdico) .. Vitamina PP .......................................................... Pantenol.................................................................. Vitamina B6 .......................................................... Vitamina C ............................................................ Vitamina B12 ........................................................ gua destilada ............................................ q.b.p. l l 50 l 2,5 40 l 100 mg mcg g

....,__.

Prepara-se a soluo das vitaminas na gua, acondicionando-se num recipiente adequado em que se introduz azoto, de modo que a presso interna seja de 90 psig. Se frmula pretendssemos adicionar vitaminas hidro-insolveis, como a A ou a D2, prepararamos previamente uma disperso destes compostos na gua, recorrendo a agentes emulsivos como o polissorbato 80. Na prtica, para uma adio frmula citada de 5000 U.I. de vitamina A e de 1000 U.I. de vitamina D2, seria suficiente uma quantidade de 10 g de polissorbato 80. Algumas vezes utilizam-se aerossoles anestsicos da mucosa oral, associados a adstringentes (como sais de zinco) e a anti-spticos (clorobutanol, sais de amnio quaternrio, etc.). Como frmacos anestsicos habitual empregarem-se a benzocana e a tetracana. BIBLIOGRAFIA Livros e artigos de carcter geral ' ' ' " " " "

BARR, M. Aerosols dosage forms J. Amer. Pharm. Assoe. prat. Ed., 19, 675 (1958). FUJPE, M. Os aerosis em Farmcia Rev. Port. Farm., 16, 363, 1966. HERZKA, A. e PICKTHALL, J. Pressurized. Packaging. (aerosis), Butterworths-London (1961). KANIG, J. L. Pharmaceuticals aerosis J. Pharm. Sei., 52, 513 (1963). RODRIGUES DEVESA, D. Tecnologia de los Aerosoles. Ed. Castilho, S. A., 1966. SCIARRA, J. J. Aerosols in Prescription Pharmacy, Ed. 5.a, J. Sprowls, Lippincott Company, SCIARRA, J. J. Aerossis and the phaimacist J. Amer. Pharm. Assoe. prat. Ed., 19, 672 (1958). SCIARRA, J. J. Aerosols in Remingan's Pharmaceutical Sciences, 16 th ed., Mack Pub. Co., Easton,

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1H5 Artigos de carcter especializado . '

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ndice

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I Parte TCNICA FARMACUTICA

L INTRODUO..........................................................................................................................................................
2. OPERAES FARMACUTICAS DE USO GERAL ........................................................................................ 21 2.1. Pesagem.......................................................................................................................................................... 21 2.1.1. Balanas de preciso .......................................................................................................................... 21 2.1.2. Pesos .................................................................................................................................................... 22 2.2. Medio de volumes de lquidos ................................................................................................................ 22 2.2.1. Instrumentos utilizados ..................................................................................................................... 2.2.2. Conta-gotas normal ............................................................................................................................ 2.2.3. Correspondncia entre peso e volume ............................................................................................ 2.2.4. Medio de doses de medicamentos................................................................................................ 3.OPERAES FARMACUTICAS PROPRIAMENTE DITAS .......................................................................... 4. OPERAES MECNICAS DE SEPARAO .................................................................................................. 4.1. Separao de corpos slidos ...................................................................................................................... 4.1.1. Triagem ou monda ............................................................................................................................ 4.1.1.1. mo .................................................................................................................................... 4.1.1.2.Por crivo ................................................................................................................................ 4.1.1.3. Por ventilao ........................................................................................................................ 34 4.1.1.4.Por lavagem .......................................................................................................................... 4.1.2. Tamisao ............................................................................................................................................ 35 4.1.2.1. Tamises .................................................................................................................................. 36 4.1.2.2. Classificao dos tamises .................................................................................................... 36 4.1.2.3.Tcnica da tamisao .......................................................................................................... 39 4.1.3. Levigao ............................................................................................................................................ 40 4.2. Separao de slidos de lquidos ou de lquidos imiscveis .................................................................. 42 4.2.1. Decantao .......................................................................................................................................... 4.2.1.1. Por escoamento .................................................................................................................... 4.2.1.2. Por pipeta ................................................................................................................. 43 4.2.1.3. Por sifes .................................................................................................................... 4.2.1.4. Por vasos florentinos ........................................................................................................... 45 4.2.1.5. Por funis ou ampolas de decantao ....................................................................... ....... 46 4.2.2. Expresso ............................................................................................................................................ 4.2.2.1. Expresso manual ................................................................................................................

17

22 23 26 28 31 33 33 33 33 34 34

42 .42 43 46 47

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4.2.2.2. Expresso mecnica................................................................................................. ........... 4.2.2.2.1. Prensas de parafuso ............................................................................................ 48 4.2.2.2.2. Prensas hidrulicas .............................................................................................. 50 4.2.2.3. Pratica da expresso ............................................................................................................ 5 1 4.2.3. Centrifugao ...................................................................................................................................... 4.2.3.1. Tipos de centrfugas ............................................................................................................ 4.2.3.2. Clculo da fora centrfuga desenvolvida por uma centrifugadora .............................. 4.2.3.3. Presso centrfuga ................................................................................................................ 4.2.3.4. Indicadores de velocidade .................................................................................................. 4.2.3.5. Prtica da centrifugao ...................................................................................................... 4.2.4. Filtrao .............................................................................................................................................. 4.2.4.1. Generalidades ........................................................................................................................ 4.2.4.2. Teoria da filtrao ................................................................................................................ 4.2.4.3. Materiais filtrantes ................................................................................................................ 4.2.4.3.1. Papel ....................................................................................................................... 70 4.2.4.3.2. Polpa de papel .................................................................................................... 71 4.2.4.3.3. Tecidos.................................................................................................................. 4.2.4.3.4. Materiais fibrosos ................................................................................................ 72 4.2.4.3.5. Meios filtrantes rgidos ........................................................................................ 73 4.2.4.3.5.1. Alumina ............................................................................................ 73 4.2.4.3.5.2. Carvo ................................................................................................ 74 4.2.4.3.5.3. Septos metlicos .............................................................................. 74 4.2.4.3.5.4. Materiais orgnicos .......................................................................... 75 4.2.4.3.5.5. Slica .................................................................................................. 76 4.2.4.3.5.6. Caulino e porcelana ........................................................................ 76 4.2.4.3.5.7. Vidro poroso .................................................................................... 77 4.2.4.3.5.8. Placas e discos filtrantes ................................................................ 79 4.2.4.4. Adjuvantes de filtrao ........................................................................................................ 4.2.4.5. Tcnicas de filtrao ............................................................................................................ 4.2.4.5.1. Filtrao por gravidade ...................................................................................... 85 4.2.4.5.1.1. Filtrao a quente ............................................................................ 87 4.2.4.5.1.2. Filtrao a frio .................................................................................. 89 4.2.4.5.1.3. Filtrao de lquidos volteis .......................................................... 89 4.2.4.5.1.4. Filtros de l ou algodo.................................................................. 89 4.2.4.5.1 .5. Filtrao contnua .................................................................... 90 4.2.4.5.2. Filtrao por suco ............................................................................................ 90 4.2.4.5.3. Filtrao sob presso ......................................................................... 95 4.2.4.6. Ultra-filtrao ........................................................................................................................ 4.2.4.7. Mtodos para avaliar o grau de clarificao dos lquidos ............................................ 101 4.2.5. Clarificao.......................................................................................................................................... 4.2.5.1. Mtodos de clarificao ...................................................................................................... 102 4.2.5.1.1. Por aco do calor .............................................................................................. 102 4.2.5.1.2. Por aco do calor aps a adio de substncias proteicas .......................... 103 4.2.5.1.3. Pela gelatina.......................................................................................................... 104 4.2.5.1.4. Por coagulantes sintticos .................................................................................. 104 4.2.5.1.5. Pelo leite .............................................................................................................. 104 4.2.5.1.6. Por polpa de papel e outras substncias.......................................................... 104 4.2.5.1.7. Por fermentao.................................................................................................... 105 4.2.5.1.8. Por sedimentao .................................................................................................. 105

48

52 52 56 58 60 62 64 64 66 70 71

81 84

99 102

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Pag. 5. OPERAES MECNICAS DE DIVISO .......................................................................................................... 107 5.1. Diviso de slidos ........................................................................................................................................ 107 5.1.L Generalidades ...................................................................................................................................... 107 5.1.2. Diviso grosseira ................................................................................................................................ ]09 5.1.2.1. Por seco.............................................................................................................................. 109 5.1.2.2. Por contuso .......................................................................................................................... 110 5.1.2.3. Por rasurao ..................................................................:..................................................... 111 5.1.2.4. Por granulao ...................................................................................................................... 111 5.1.2.5.Por extino .......................................................................................................................... 112 5.1.3. Pulverizao ........................................................................................................................................ 112 5.1.3.1. Operaes preliminares .................................................................................................. 113 5.1.3.1.1. Triagem ou monda .............................................................................................. 113 5.1.3.1.2. Diviso grosseira .................................................................................................. 113 5.1.3.1.3. Secagem ................................................................................................................ 113 5.1.3.1.4.Amolecimento ...................................................................................................... 114 5.1.3.1.5. Estabilizao .......................................................................................................... 115 5.1.3.1.6. Mtodos de estabilizao .................................................................................... 118 5.1.3.1.6.1.Destruio dos enzimas pelo lcool ebulio .......................... 118 5.1.3.1.6.2.Destruio dos enzimas pelo calor hmido .................................. 120 5.1.3.1.6.3. Outros mtodos ................................................................................ 122 ,. 5.1.3.2. Operao principal ou pulverizao propriamente dita.................................................... 123 5.1.3.2.1. Pulverizao em almofariz .................................................................................. 123 5.1.3.2.1.1. Por contuso...................................................................................... 124 5.1.3.2.1.2. Por triturao .................................................................................... 125 5.1.3.2.2. Pulverizao por intermdio ................................................................................ 125 . 5.1.3.2.2.1.Intermdios slidos .......................................................................... 125 5.1.3.2.2.2. intermdios lquidos .......................................................................... 126 5.1.3.2.2.3.Intermdios gasosos .......................................................................... 126 :;, 5.1.3.2.3. Pulverizao por frico ...................................................................................... 126 5.1.3.2.4. Pulverizao qumica ............................................................................................ 127 ; 5.1.3.2.5. Porfirizao............................................................................................................ 128 5.1.3.2.6. Pulverizao por moinhos .................................................................................. 128 --i 5.1.3.2.6.1. Moinhos manuais .............................................................................. 129 5.1.3.2.6.2. Moinhos accionados por motores .................................................. 129 5.1.3.2.6.2.1. Moinhos de laboratrio ............................................ 129 5.1.3.2.6.2.2. Moinhos de tipo industrial ...................................... 130 5.1.3.3. Operaes acessrias da pulverizao ................................................................................ 140 5.1.3.3.1. Tamisao .............................................................................................................. 140 : . 5.1.3.3.1.1. Classificao dos ps ...................................................................... 142 5.1.3.3.1.2. Determinao do grau de tenuidade de um p .......................... 143 5.1.3.3.2. Trociscao ............................................................................................................ 145 5.2. Pulverizao de substncias moles ou polpao ...................................................................................... 145 5.3. Diviso de lquidos ou emulsificao ........................................................................................................ 147 5.3.1. Generalidades ...................................................................................................................................... 147 5.3.2. Tipos de emulses.............................................................................................................................. 148 -"'. 5.3.2.1. Determinao dos tipos de emulses ................................................................................ 148 - ' 5.3.3. Teoria das emulses .......................................................................................................................... 150 .. -7 5.3.4. Agentes emulsivos .............................................................................................................................. 152 "5.3.4.1. Equilbrio hidrfilo-lipfllo .................................................................................................. 156 5.3.4.2.Classificao dos agentes emulsivos .................................................................................. 159

1122

/;

Pg. 5.3.5. Preparao de emulses .................................................................................................................... 162 5.3.5.1. Agitao manual ................................................................................................................. 162 5.3.5.2. Agitao mecnica................................................................................................................ 163 5.3.5.2.1.Moinhos coloidais ................................................................................................ 164 5.3.5.2.2. Homogeneizadores........,...,................................................................................... 164 5.3.6. Estabilidade das emulses ................................................................................................................ 166 5.3.6.1. Floculao c formao de creme ...................................................................................... 166 5.3.6.2. Coalescncia e separao das fases .................................................................................. 169 5.3.6.3. Relao ente o volume das fases ...................................................................................... 170 5.3.6.4. Inverso das fases ................................................................................................................ 170

6. OPERAES FSICAS EXIGINDO A INTERVENO DO FRIO OU DO CALOR.................................. 173 6.1.Refrigerao ................................................................................................................................................ 173 6.1.1. Generalidades...................................................................................................................................... 173 6.1.2. Mtodos de refrigerao .................................................................................................................... 174 6.1.2.1. Refrigerao por aumento do calor sensvel do refrigerante ........................................ 174 6.1.2.2. Refrigerao por mudana de fase c absoro de calor ................................................ 176 6.1.2.2.1. Refrigerao por calor de fuso ........................................................................ 176 6.1.2.2.2. Refrigerao por calor de vaporizao ............................................................ 178 6.1.2.2.3. Refrigerao por calor de sublimao .............................................................. 178 6.1.2.2.4. Refrigerao por calor de dissoluo ................................................................ 179 6.2. Evaporao .................................................................................................................................................... 180 6.2.1. Generalidades ...................................................................................................................................... 180 6.2.2. Factores que influenciam a evaporao .......................................................................................... 180 6.2.3. Processos de evaporao .................................................................................................................. 181 6.2.3.1. Evaporao espontnea .......,....................i........................................................................... 18) 6.2.3.2. Evaporao pelo calor ........................................................................................................ 181 6.2.3.3. Evaporao sob presso reduzida ...................................................................................... 185 6.3. Secagem e exsicao.................................................................................................................................... 189 6.3.1. Secagem ............................................................................................................................................ 189 6.3.2. Secagem de gases .............................................................................................................................. 189 6.3.2.1. Secagem por adsoro ........................................................................................................ 189 6.3.2.2. Secagem por contacto com substncias higroscpicas .................................................... 190 6.3.3. Secagem de lquidos .......................................................................................................................... 191 6.3.3.1, Secagem por destilao ...................................................................................................... 191 ; 6.3.3.2. Secagem por contacto com substancias higroscpicas .................................................... 192 6.3.4. Secagem de slidos .......................................................................................................................... 193 6.3.4.1. Generalidades ........................................................................................................................ 193 6.3.4.2. Processos de secagem .......................................................................................................... 194 6.3.4.2.1. Exposio ao ar livre .......................................................................................... 194 6.3.4.2.2. Secagem pelo ar seco temperatura ambiente .............................................. 195 6.3.4.2.3. Secagem pelo ar quente ...................................................................................... 196 6.3.4.2.4. Secagem por radiaes infravermelhas .............................................................. 202 6.3.5. Exsicao .......................................................................................................................................... 203 6.3.6. Conservao das substncias secas .................................................................................................. 203 6.4. Liofilizao .................................................................................................................................................... 205 6.4.1.Generalidades ...................................................................................................................................... 205 6.4.2. Teoria da liofilizao ........................................................................................................................ 208 6.4.2.1. Fenmenos fsicos da congelao ...................................................................................... 210 6.4.2.1.1. Cristalizao da gua ......................................................................................... 210

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6.4.2.1.2. Cristalizao de solues .................................................................................... 211 6.4.2.1.2.1. Cristalizao de solues salinas .................................................... 21) 6.4.2.1.2.2. Cristalizao de solues complexas.............................................. 212 6.4.2.2. Mecnica da congelao ...................................................................................................... 213 6.4.2-2.1. Primeira fase da congelao, Formao de cristais de gelo .......................... 213 6.4.2.2.2.Congelao final. Formao de misturas emticas .......................................... 214 6.4.3. Determinao da temperaiura de congelao total ........................................................................ t. 6.4.4. Anlise trmica dos sistemas congelados ........................................................................................ 6.4.5. Congelao a temperaturas muito baixas ........................................................................................ 217 ". 6.4.6. Processos para obteno de congelaes rpidas .......................................................................... 6.4.7. Sublimao do gelo............................................................................................................................ " 6.4.7.1. Emisso de vapor ............................................................................................................... : 6.4.7.1.1. Resistncia oposta pelo espcime ...................................................................... 6.4.7.1.2. Resistncia oposta pelo aparelho........................................................................ 222 6.4.7.2. Aquecimento do material congelado .................................................................................. 6.4.7.3. Condies de vazio ............................................................................................................. 6.4.7.3.1. Bombas rotativas .................................................................................................. 228 : 6.4.7.3.2. Bombas de difuso .............................................................................................. 6.4.8. Condensao...................................................................................................................................... 6.4.9. Secagem secundria.......................................................................................................................... 6.4.10. Aspectos prticos da liofilizao .................................................................................................... 6.4.10.1. Dispositivos e processos de congelao ........................................................................ 232 L " 6.4.10.1.1.Congelao de produtos acondicionados em ampolas ou frascos-ampolas.. -. 6.4.10.1.2.Congelao de produtos acondicionados em recipientes de grande capacidade ...................................................................................................... 236 6.4.10.1.2.1. Por rotao lenia ...................................................................... 236 :' '' 6.4.10.1.2.2.Por rotao a grande velocidade............................................ r 6.4.11. Tipos de liofilizadores ................................................................................................................. f 6.4.11.1. Aparelhos de juno mltipla ........................................................................................ 6.4.11.2. Aparelhos de juno nica .............................................................................................. 6.4.12. Aparelhos para a secagem secundria .......................................................................................... 6.4.13. Fecho dos recipientes .......................................................................,...,.................................... 6.5. Sublimao .................................................................................................................................................... 6.6. Torrefaco .................................................................................................................................................... 6.7. Carbonizao ............................................................................................................................................... 6.8. Calcinao ...................................................................................................................................................... 6.9. Cristalizao .................................................................................................................................................. 6.10. Fuso ............................................................................................................................................................ 6.11. Destilao ..................................................................................................................................................... 6.11.1. Generalidades .................................................................................................................................... 6.11.2.Teoria da destilao ........................................................................................................................ 251 6.11.3. Aplicao da regra das fases destilao .................................................................................... 6.11.3.1. Destilao de um lquido formado por um nico componente ................................ 254 6.11.3.2. Destilao de misturas lquidas ..................................................................................... 255 6.11.3.2.1.Misturas cujo ponto de ebulio varia uniformemenle ............................ 255 6.11.3.2.1.2. Misturas com um ponto de ebulio mnimo ...................... 258 """ 6.11.3.2.1.3.Misturas com um ponto de ebulio mximo ...................... 6.11.3.2.2. Destilao de uma mistura de dois lquidos imiscveis ............................ 260 6.11.3.3. Destilao de um lquido imiscvel com a gua, custa de vapor no saturado .. 262 6.11.4. Destilao fraccionada ...................................................................................................................... 6.11.5. Prtica da destilao ........................................................................................................................

214 216 218 219 220 221 223 226 229 230 231 232 233

237 238 239 239 243 245 247 248 248 249 249 249 251 251 253

259 265 269

1124
6.11.5.1 Destilao simples .............................................................................................................. 269 6.11,5.1.1. Aparelhos para a destilao da gua............................................................ 6.11.5.1.1.1. Aparelhos de vidro ...................................................................... 6.11.5.1.1.2. Aparelhos de metal...................................................................... 6.11.5.1.1.3. Destilao por termocompresso ................................................ 275 6.11.5.2. Destilao a presso reduzida .......................................................................................... 6.11.5.3. Destilao cm corrente de vapor .................................................................................... 6.11.5.4. Destilao fraccionada......................................................................................................

270 271 273 277 278 280 283 283 284 285 289 291 292 294 294 294 295 296 296 298 299 299 300 304 306 307 308 309 314 317 317 318 320 320 320 321 321 322 323 323 323 324

7. OPERAES FSICAS EXIGINDO A INTERVENO DE UM LQUIDO ................................................ 7.1. Dissoluo ....................................................................-^ 283 7.1.1. Generalidades ...................................................................................................................................... 7.2. Modos de exprimir a solubilidade ............................................................................................................ 7.3. Modos de exprimir a concentrao das solues .................................................................................... 7.4. Solues ideiais e solues reais................................................................................................................ 7.5. Interaces solvenle-soluto ......................................................................................................................... 7.5.1. Solventes polares ................................................................................................................................ 7.5.2. Solventes no polares ........................................................................................................................ 7.5.3. Solventes semipolares ........................................................................................................................ 7.6. Tipos de solues ...................................................................................................................................... 7.6.1. Solues simples ................................................................................................................................ 7.6.1. K Solues de gases em lquidos .......................................................................................... 295 7.6.1.2. Solues de lquidos em lquidos ...................................................................................... 7.6.1.2.1. Sistemas completamente miscveis .................................................................... 7.6.1.2.2. Sistemas parcialmente miscveis ........,............................................................ 297 7.6.1.2.3. Influncia de substncias estranhas .................................................................. 7.6.1.3. Solues de slidos em lquidos ........................................................................................ 7.6.1.3.1, Solues ideiais .................................................................................................... ' 7.6.1.3.2. Solues no ideiais ............................................................................................ 7.6.1.3.2.1. Fenmenos trmicos ocorridos durante a dissoluo .................. 7.6.1.3.2.2. Dissolues de sais na gua .......................................................... 305 7.6.1.3.3. Outros factores que influenciam a solubilidade dos slidos.......................... 306 7.6.1.3.3.1. Sistemas completamente miscveis ................................................ 7.6.1.3.3.2. Estado fsico do solido .................................................................... 7.6.1.3.3.3. Estado de diviso c agitao .......................................................... 7.6.1.3.3.4. Constante dielctrica do solvente .................................................. 7.6.1.3.3.5. pH c solubilidade dos electrlitos fracos ...................................... 7.6.2. Solues extractivas .......................................................................................................................... 7.6.2.1. Generalidades ........................................................................................................................ 7.6.2.2. Finalidade das solues extractivas .................................................................................... 7.6.2.3. Factores que influenciam a dissoluo extractiva ............................................................ 7.6.2.3.1. Estado de diviso das drogas ............................................................................ 7.6.2.3.2. Agitao ................................................................................................................ 7.6.2.3.3.Temperatura .......................................................................................................... , 7.6.2.3.4. Aces mtuas exercidas plos componentes de uma mesma planta .......... 7.6.2.3.5. Influncia da tenso superficial.......................................................................... 7.6.2.3.6. Natureza do solvente .......................................................................................... 7.6.2.3.7. Influncia do pH .................................................................................................. 7.6.2.3.8. Tempo de extraco ............................................................................................ 7.6.2.4. Mecanismo da extraco de slidos ..................................................................................

1125

1125
7.6.2.4.1.Extraco por macerao e tcnicas correlacionadas ...................................... 324 ---' 7.6.2.4.2. Mecanismo de extraco por lixiviao ............................................................ 327 7.6.2.5. Extraco lquido-lquido...................................................................................................... 330 7.6.2.6. Mtodos para a obteno de solues extractivas .......................................................... 333 7.6.2.6.1. Solues extractivas de slidos .......................................................................... 333 Vi--* 7.6.2.6.1.1. Macerao.......................................................................................... 333 --;7.6.2.6.1.2. Digesto.............................................................................................. 335 < ..tfxjjv ,;,-, 7.6.2.6.1.3. Infuso................................................................................................ 336 7 ".'' 7.6.2.6.1.4. Decoco............................................................................................ 337 7.6.2.6.1.5. Lixiviao .......................................................................................... 338 , 7.6.2.6.1.5.l.Lixiviadores ................................................................ 339 ' 7.6.2.6.1.5.2. Prtica da lixiviao .................................................. 340 ' 7.6.2.6.1.5.2.1. Pulverizao da droga ...................... 341 7.6.2.6.1.5.2.2. Humedecimento do p...................... 342 ! "'' . '*- 7.6,2.6.1.5.2.3. Acondicionamento do p no lixiviador 343 : ' ' ,- - - . , - . ' , - 7.6.2.6.1.5.2.4. Periodo de macerao ...................... 345 - " ' ':-7.6.2.6.1.5.2.5. Lixiviao e rilmo de deslocao do n ' "" "" solvente .............................................. 345 '7.6.2.6.1.5.2.6.Determinao do fim da lixiviao 347 ^ .. - - - 7.6.2.6.1.5.2.7. Solventes usados na lixiviao ........ 347 7.6.2.6.1.6. Diacolao.......................................................................................... 348 7.6.2.6.1.7. Evacolao ........................................................................................ 349 7.6.2.6.1.8. Extraco em Soxhlet ...................................................................... 350 7.6.2.6.1.9. Outros mtodos de extraco de slidos ...................................... 351 '^' - 7.6.2.7. Extraco de lquidos .......................................................................................................... 351 8.ESTERILIZAO ....................................................................................................................... 355 8.1. Introduo ...................................................................................................................................................... 355 8.2. Mecanismo da destruio dos germes pelo calor. Termossensihilidade ................................................ 356 8.3. Dinmica da esterilizao ............................................................................................................................ 358 8.4. Mtodos de esterilizao .............................................................................................................................. 360 8.4.1. Mtodos fsicos .................................................................................................................................. 361 8.4.1.1. Esterilizao pelo calor ........................................................................................................ 361 <* 8,4.1.1.1. Mtodos de esterilizao pelo calor seco ........................................................ 362 8.4.1.1.1.1. Aquecimento ao rubro vermelho .................................................... 362 r '- ' 8.4.1.1.1.2. Esterilizao chama ...................................................................... 362 8.4.1.1.1.3. Esterilizao em estufa de ar quente ............................................ 362 8.4.1.1.1.3.1. Resistncia das bactrias ao calor seco .................. 364 8.4.1.1.1.3.2. Prtica da esterilizao pelo calor seco .................. 364 C 8.4.1.1.1.3.2.1. Material de vidro.............................. 365 8.4.1.1.1.3.2.2. Ps...................................................... 365 8.4.1.1.1.3.2.3. Gorduras ............................................ 367 8.4.1.1.1.3.2.4. Solues e suspenses oleosas ...... 367 8.4.1.1.1.4. Esterilizao plos raios infravermelhos ........................................ 369 8.4.1.1.2. Esterilizao pelo calor hmido ........................................................................ 369 8.4.1.1.2.1. Tindalizao ...................................................................................... 370 ^ 8.4.1.1.2.2. Esterilizao por aquecimento a 10C ........................................ 371 8.4.1.1.2.3. Esterilizao pelo vapor fluente ...................................................... 371 8.4.1.1.2.4. Esterilizao por aquecimento a 100C com adio de um bactericida .......................................................................................... 371 8.4.1.1.2.5. Esterilizao pelo calor hmido sob presso ............ 372

1126
8.4.1.1.2.5.1. Mecanismo do aquecimento pelo vapor ................ 8.4.1.1.2.5.2. Tipos de autoclaves .................................................. 8.4.1.1.2.5.2.1. Autoclave de paredes simples ........ 8.4.1.1.2.5.2.2. Autoclave de paredes duplas.......... 8.4.1.1.2.5.2.3. Autoclave de vazio prvio.............. 8.4.1.1.2.5.2.4. Esterilizador contnuo por vapor sob presso ...................................... 8.4.1.1.2.5.3. Condies a respeitar na esterilizao pelo vapor.. 8.4.1.1.2.5.3.1. Utenslios cirrgicos e artigos de . penso.................................................. Y.^ 8.4.1.1.2.5.3.2. Solues aquosas .............................. 8.4.1.1.2.5.4.Controladores do funcionamento da autoclave ...... 8.4.1.1.2.5.5. Indicadores de esterilizao...................................... 8.4.1.2. Esterilizao por radiaes .................................................................................................. 3Sy 8.4.1.2.1. Radiaes usadas na esterilizao ...................................................................... 390 8.4.1.2.2. Mecanismo de aco das radiaes ionizantes sobre os microrganismos.... 390 :?--. :fc> :>(;. '; 8.4.1.2.3. Factores que influenciam os efeitos das radiaes sobre os germes .......... . . 8.4.1.2.3.1. Concentrao dos microrganismos ................................................ ,, ... 8.4.1.2.3.2. Radiossensibilidade das diferentes espcies .................................. .. , 8.4.1.2.4. Esterilizao por radiaes ionizantes .............................................................. 394 8.4.1.2.4.1. Raios caticos .................................................................................. 394 8.4.1.2.4.2. Raios -y ............................................................................................ 397 8.4.1.2.5. Esterilizao por radiaes no ionizantes ..................................................... 398 8.4.1.2.5.1. Luz ultravioleta ................................................................................ 398 8.4.1.2.5.2. Ondas curtas...................................................................................... 400 8.4.1.3. Ultra-sons ............................................................................................................................ 400 8.4.1.4. Esterilizao por filtrao ................................................................................................ 401 8.4.1.4.1.Tipos de filtros usados na esterilizao ............................................................ 402 8.4.1.4.1.1. Velas porosas .................................................................................... 402 8.4.1.4 1.2. Discos de amianto ............................................................................ 403 8.4.1.4.1.3. Filtros de vidro poroso .................................................................... 403 8.4.1.4.1.4. Membranas de celulose .................................................................. 404 8.4.2. Esterilizao por substncias qumicas no estado gasoso ............................................................ 8.4.2.1. Formaldedo .......................................................................................................................... 8.4.2.2. xido de etilcno .................................................................................................................. 407 8.4.2.3.Outros gases .......................................................................................................................... 373 375 375 377 380 381 382 383 384 385 386

391 391 392

405 406 410

1127

II Parte FARMCIA GALNICA

' .... ..,.-.... 1. INTRODUO.......................................................................................................... 415 1.1. Definio e objectivos da Farmcia Galnica ......,..,..,..,...,..,..,..,..,..,..,..,..,..,..,...,..,................ 1.2. Evoluo da Farmcia Galnica ...,..,..,...,..,..,...,..,..,..,...,...,..,..,..,..,..,..,..,..,..,..,..,,.,..,...,., 416

Pg. 415

2. BIBLIOGRAFIA EM FARMCIA GALNICA ...................................................................................... 421 2.1 Fannacopeias ..,,,,.,,..,...,..,..,...,..,...,..,.,,,,,.,,.,,..,...,..,..,...............,..,........-.........-......... 421 2.2. Tratados de Farmcia Galnica e outros livros de consulta .................................................................. 424 2.3. Principais revistas de Farmcia Galnica .............,..,...,..,..,...,..,.......,..,..,..,..,..........,.-,.,,..,.,,, 427 3. MEDICAMENTOS ................................................................................................................. 431 3.1. Droga, frmaco e medicamento ..,,..,.......,................,..,.,....,..,..,..,..,..,...,..,..........,..,............. 3.2. Medicamento e remdio .............................................................................................................................. 3.2.1.Agentes fsicos ................................................................................................................... 3.2.2. Agentes psquicos .......................................................................................................................... 3.3. Medicamento, -ilimento e veneno ,...,...,.,,..,.,,.,...,..,..,...,..,.......,..,.......,..,..................-.............. 3.4. Classificao dos medicamentos.........,..,...,.,,..,...,..,..,...,..,.......,..............,.-,.,,.,..,..,..,..,,,..,.. 435 3.5. Medicamentos aloplicos e homeopticos..................................................................................... 3.6. A receita mdica ,.,,,.,,,,,,.,,,,,...,..,......,..,..,.................................................,..,..,..,,,,,, 439 3.6.1. Nome do doente .,,.,,,,.,,,,,.,,,..,,.,,,,,,,.,.,,,,,,,,.,,..,..,..,..,..,..,...................... 439 3.6.2. Frmacos utilizados e suas quantidades .......................................................................................... 3.6.3. Formas farmacuticas pretendidas .................................................................................................... 3.6.4. Indicaes quanto administrao do medicamento .................................................................... 3.6.5.Nome, morada e assinatura do mdico .......................................................................................... 431 433 433 433 433 437 439 440 440 442

4. ADMINISTRAO DE MEDICAMENTOS.......................................................................................................... 443 4.1. Medicamentos tpicos e locais.,...,.,,.,,,,,,,,,,,,,,,..,.,,,,.,..,,.,-,-,..................................... 444 4.1.1. Anti-inflamatrios................................................................................................................................ 445 4.1.1.1. Adstringentes ........................................................................................................................ 445 4.1.1.2. Emolientes,,,.,,,,.,..,....,..,..,..,..,..,.......,.......,..,..,..,...,..,..,,,,,,,,,,,,,,,,,,. 446 4.1.1.3. Outros anti-inflamatrios .,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,,,,-,.,-,.,..,..,..,.....,..,,,,,,, 448 '<-' 4.1.2. Revulsivos ,,,..,.,,..,,.,,,,,,,,,,,,,,,.,,,,,,,,,,,,,..,,,,,,,,,,,,.,,,,,,,,.,.,...,... 449 '.cf4.1.2.1. Rubefacientes ............................. ..................................................................................... 450 - -'-' 4.1.2.2. Vesicantes .............................................................................................................................. 450 -: ; 4.1.3. Queratoplsticos ....,..,..,...,..,.,..,..,,,,,,,,,,,,,,,,,.,,.,...,,,..,.,,,,,,.,,,,, 451 -7.; 4.1.3.1. Queratoplsticos celulares ,,,,,,.,,,,.,,,,.,...,..,.,..,.......,..,..,..,..,..,..,.. .. 4.1.3.2. Queratoplslicos redutores ,,,,..,,,,,,,,.,.,-................................... 452

452

1128

453 4 l 4. _ Queratolticos .,....................................--- ..............--.------------ 454 4 l 5. _ Custicos ......................................--..----------------------'----- 454 ........-.---->--------- 4.1.6. Protectores ....................-........-.---->--------- 455 4.1.6.1. Protectores para uso interno .....,..........................-,......-.-.-.-.....-.-------- 455 4.1.6.2. Protectores para uso externo ...............-...............-,.....--.-...-.-------- 456 4.1.7. Ami-spticos e parasilicidas ................................-.-.......-..-...-..--.-.--.-------- 4.2. Medicamentos de aco geral ........................................................................................................ 458 4.2.1. Absoro .............................................. ............................................... ....... .......... ................................ 458 4.2.1.1. Transporte passivo ................................................................................................................ 461 4.2.1.2. Transporte activo .................................................................................................................. 469 4.2.2. Distribuio e fixao dos frmacos .............................................................................................. 470 4.2.3. Eliminao ou excreo .................................................................................................................... 473 4.3. As vias de administrao ............................................................................................................................ 485 4.3.1. Administrao cutnea ...................................................................................................................... 487 4.3.1.1. Histologia da peie ................................................................................................................ 487 . 4.3.1.2. O pH cutneo ...................................................................................................................... 492 4.3.1.3. Penetrao cutnea .............................................................................................................. 492 4.3.2. Administrao por via bucal ............................................................................................................ 497 4.3.3. Administrao por via gastro-intestinal .......................................................................................... 499 4.3.3.1. Estmago ............................................................................................................................ 499 4.3.3.2. Intestino delgado .................................................................................................................. 502 4.3.3.2.1. Influncia da dissoluo na absoro................................................................ 505 4.3.3.2.2. Influncia da forma cristalina do frmaco na absoro ................................ 511 4.3.3.2.3. Influncia dos adjuvantes na absoro ............................................................ 512 4.3.3.2.4. Transformaes no intestino .............................................................................. 515 4.3.3.2.5. Modo de administrao ...................................................................................... 516 4.3.4. Administrao rectal .......................................................................................................................... 517 4.3.4.1. Absoro .............................................................................................................................. 518 4.3.4.1.1. Excipientes ............................................................................................................ 521 4.3.4.1.2. Cintica da absoro .......................................................................................... 523 4.3.4.1.3. Solubilidade relativa dos frmacos e excipientes ............................................ 524 4.3.4.2. Aco tpica ........................................................................................................................ 524 4.3.4.3. Aco tpica e absoro plos clons ........................................................................... 525 4.3.5. Adminsitrao nasal .......................................................................................................................... 526 4.3.5.1. Histologia e fisiologia .......................................................................................................... 526 4.3.5.2. Absoro................................................................................................................................ 528 4.3.5.3. Aco tpica ........................................................................................................................ 529 4.3.5.4. Influncia das drogas no movimento ciliar ...................................................................... 531 4.3.6. Administrao ocular ........................................................................................................................532 4.3.6.1. Anatomia, histologia e fisiologia ........................................................................................ 533 4.3.6.2. Preparaes para uso oftlmico .......................................................................................... 536 4.3.6.2.1. Penetrao na crnea .......................................................................................... 537 4.3.6.2.2. Caractersticas do lquido lacrimal .................................................................... 539 4.3.6.2.3. Frmacos utilizados em colrios ........................................................................ 541 4.3.7. Administrao auricular .................................................................................................................... 543 4.3.7.1. Anatomia, histologia e fisiologia ........................................................................................ 543 4.3.7.2. Medicamentos tpicos auriculares ...................................................................................... 544 4.3.8. Administrao traqueopultnonar ........................................................................................................ 546 4.3.8.1. Aco tpica e absoro .................................................................................................. 547

1129

Pag. 5.4.9. Administrao geniturnria ............................................................................................................ 549 4.3.9.1 Bexiga c uretra .................................................................................................................... 549 '"' 4.3.9.2. Vagina e tero .................................................................................................................... 549 4.3.10. Administrao parenteral............................................................................................................... 550 ""' 4.3.10.1. Via intradrmica................................................................................................................ 553 4.3.10.2. Via subcutnea.................................................................................................................. 553 ' 4.3.10.2.1.Medicamentos lquidos .................................................................................. 554 4.3.10.2.2. Medicamentos slidos .................................................................................... 556 4.3.10.2.2.1. Forma geomtrica e superfcie ................................................ 556 -' - 4.3.10.2.2.2.Acidez ou basicidade .............................................................. 557 4.3.10.2.2.3. Solubilidade................................................................................ 557 4.3.10.2.2.4. Fagocitose .................................................................................. 558 4.3.10.2.2.5. Encapsulao............................................................................. 55 4.3.10.3. Via intramuscular.............................................................................................................. 558 4.3.10.3.1. Solues aquosas............................................................................................ 560 4.3.10.3.2. Solues oleosas ............................................................................................ 561 4.3.10.3.3. Outras solues .............................................................................................. 562 4.3.10.3.4. Suspenses ...................................................................................................... 563 '" 4.3.10.4. Via endovenosa ................................................................................................................ 564 4.3.10.4.1. Leses locais .................................................................................................. 567 1 4.3.10.4.2. Fenmenos infecciosos .................................................................................. 567 4.3.10.4.3. Fenmenos trmicos ...................................................................................... 567 4.3.10.4.4. Fenmenos nervosos ...................................................................................... 568 -~": 4.3.10.5. Via intra-arterial ................................................................................................................ 568 ' '' 4.3.10.6. Via intrarraqudea ............................................................................................................ 569 '' 4.3.10.6.1. Via subaracnoidea.......................................................................................... 570 : '' 4.3.10.6.2. Via epidural .................................................................................................... 572 4.3.10.7. Via intraperitoncal ............................................................................................................ 573 4.3.10.8. Intrapleural ........................................................................................................ 573 4.4. Posologia........................................................................................................................................................ 574 5. BIODISPONIBILIDADE .......................................................................................................................................... 5.1. Factores fisiolgicos ...................................................................................................................................... 5.2. Factores fsico-qumicos .............................................................................................................................. 5.2.1. Natureza da forma em que se encontra o frmaco ...................................................................... 5.2.2. Estado fsico do frmaco .................................................................................................................. 5.3. Factores farmacotcnicos .............................................................................................................................. 6. CLASSIFICAO DAS FORMAS FARMACUTICAS .................................................................................... 7. FORMAS FARMACUTICAS OBTIDAS POR DIVISO MECNICA .......................................................... 7.1. Espcies .......................................................................................................................................................... 7.1.0.1. Preparao.............................................................................................................................. 7.1.0.2.Conservao .......................................................................................................................... 7.1.1. Formas complementares das espcies ........................................................................................... 7.1.1.1. Cigarros medicinais .............................................................................................................. 7.2. Ps .................................................................................................................................................................. 7.2.0.1. Generalidades ....................................................................................................................... 7.2.0.2. Definio e classificao dos ps ...................................................................................... 7.2.0.3.Preparao dos ps .............................................................................................................. 581 582 583 583 584 585 587 591 592 592 593 593 593 594 594 595 596

1130

7.2.0.3.1. Ps simples .......................................................................................................... 596 7.2.0.3.1.1. Ps simples titulados ...................................................................... 598 7.2.0.3.2. Ps compostos .................................................................................................... 599 7.2.0.4. Esterilizao dos ps .......................................................................................................... 604 7.2.0.5. Modificaes devidas pulverizao ................................................................................ 606 7.2.0.6. Alteraes dos ps .............................................................................................................. 610 7.2.0.7. Incompatibilidade dos ps .................................................................................................. 613 7.2.0.8.Verificao dos ps ............................................................................................................ 618 . , ifi 7.2.0.8.1,Apreciao da tenuidade dos ps .................................................................... 619 .... . 7.2.0.8.2,Determinao do ngulo de repouso ................................................................. 7.2.0.8.3. Determinao do volume aparente .................................................................... 630 7.2.0.8.4. Humidade............................................................................................................. 631 7.2.0.8.5. Cincas.................................................................................................................... 633 7.2.0.8.6. Extracto ............................................................................................................... 634 7.2.0.9. Acondicionamento dos ps ................................................................................................ 634 7.2.0.9.1. Ps acondicionados em frascos ou caixas ...................................................... 635 7.2.0.9.2. Ps divididos em papis .................................................................................... 635 7.2.0.10. Formulrio de ps................................................................................................................ 637 7.2.1. Formas complementares dos ps .................................................................................................... 648 7.2.1.. Granulados ............................................................................................................................ 648 7.2.1.1.1. Generalidades ...................................................................................................... 648 7.2.1.1.2. Preparao dos granulados ................................................................................ 649 7.2.1.1.2.1. Preparao a hmido ................................................................. .... 649 7.2.1.1.2.2. Preparao por fuso ...................................................................... 652 7.2.1.1.3. Tipos de granulados ............................................................................................ 653 7.2.1.1.4. Ensaio dos granulados ........................................................................................ 654 7.2.1.1.5. Acondicionamento e conservao ...................................................................... 655 7.2.1.1.6. Formulrio ............................................................................................................ 656 7.2.1.2. Comprimidos ........................................................................................................................ 659 7.2.1.2.1. Generalidades ...................................................................................................... 659 7.2.1.2.2. Manipulao dos ps .......................................................................................... 661 7.2.1.2.2.1.Adjuvantes ....................................................................................... 662 7.2.1.2.2.2. Mistura dos constituintes ................................................................ 680 7.2.1.2.3. Granulao............................................................................................................ 687 7.2.1.2.3.1. Granulao a seco .......................................................................... 687 7.2.1.2.3.2. Granulao a hmido ...................................................................... 688 7.2.1.2.3.3. Granulao por processos especiais .............................................. 698 7.2.1.2.3.4. Ensaio dos granulados .................................................................... 700 7.2.1.2.4. Compresso ....................................,.................,............,...,...........,...!,......,....,..... 706 7.2.1.2.4.1. Consideraes gerais ........................................................................ 706 7.2.1.2.4.1.1.Adeso e coeso das partculas ............................. 708 7.2. l .2.4. l .2. Comportamento do material elstico ou plstico a comprimir................................................................ 7.2.1.2.4.2.Mquinas de compresso ................................................................ 714 7.2.1.2.4.3. Fsica da compresso ...................................................................... 721 7.2.1.2.5. Preparao dos comprimidos .............................................................................. 735 ^. 7.2.1.2.5.1. Dificuldades na compresso .......................................................... 736 7.2.1.2.6. Tipos especiais de compridos ............................................................................ 741 7.2.1.2.7. Alteraes em comprimidos .............................................................................. 745 7.2.1.2.8. Seleco dos comprimidos ................................................................................ 752 7.2.1.2.9. Acondicionamento dos comprimidos ............................................................. 152

627

714

1131

7.2.1.2.10.Verificao dos comprimidos.............................................................................. 7.2.1.2.10.1. Determinaes fsicas .................................................................... 7.2.1.2.10.2. Princpios activos ............................................................................ 784 7.2.1.2.11. Formulrio dos comprimidos .............................................................................. 788 7.2.1.3. Drugeias.................................................................................................................................. 800 7.2.1.3.1. Histria e generalidades ...................................................................................... 800 7.2.1.3.2. Drageificao ........................................................................................................ 801 7.2.1.3.2.1. Aparelhagem ...................................................................................... 7.2.1.3.2.2. Fases da drageificao .................................................................... 7.2.1.3.2.3. Processos especiais de drageificao.............................................. 810 7.2.1.3.2.3.1. Processos rpidos de drageificao clssica ............ *''- : 7.2.1.3.2.3.2. Revestimentos especiais ............................................ 812 -:" 7.2.1.3.2.3.3. Drageificao por compresso.................................. '-^ " 7.2.1.3.2.3.4. Drageificao por suspenso no ar ........................ ^ ' .; .--' 7.2.1.3.2.3.5. Drageificao por fixao electrosttica de ps .... 824 *'* 7.2.1.3.2.3.6. Drageificao automatizada ...................................... *'' 7.2.1.3.3. Verificao de drageias ...................................................................................... :> 7.2.1.4. Plulas, grnulos e bolos...................................................................................................... *"'-' 7.2.1.4.1. Plulas .................................................................................................................... 7.2.1.4.1.1. Generalidades .................................................................................... 832 " -..v 7.2.1.4.1.2. Excipientes ........................................................................................ 7.2.1.4.1.2.1. Excipientes aglutinantes ............................................ 834 ' ... 7.2.1.4.1.2.2. Excipientes absorventes ............................................ 836 7.2.1.4.1.2.3.Excipientes lquidos .................................................. 838 :J 7.2.1.4.1.3. Preparao das plulas...................................................................... 839 7.2.1.4.1.3.1. Processo clssico de obteno ................................ 7.2.1.4.1.3.2. Preparao industrial.................................................. 7.2.1.4.1.4.ncompatibilidades e dificuldades na preparao das plulas...... 7.2.1.4.1.5. Revestimento de plulas .................................................................. 7.2.1.4.1.5.1. Revestimentos gastrossolveis .................................. 7.2.1.4.1.5.2. Revestimentos gastro-resislentes .............................. 7.2.1.4.1.6. Ensaio das plula ............................................................................ 7.2.1.4.1.7. Acondicionamento ............................................................................ 860 . . . 7.2.1.4.2. Grnulos ................................................................................................................ 7.2.1.4.3. Bolos...................................................................................................................... 863 7.2.1.5. Biscoitos ................................................................................................................................ 865 ;'"; 7.2.1.6. Chocolates.............................................................................................................................. 7.2.1.7. Pastilhas.................................................................................................................................. 866 7.2.1.7.1. Generalidades........................................................................................................ 866 7.2.1.7.2. Preparao das pastilhas ...................................................................................... 867 7.2.1.7.2.1.Pastilhas contendo mucilagens e acar ........................................ 867 7.2.1.7.2.1.1. Preparao da mucilagem ........................................ 868 7.2.1.7.2.1.2. Preparao da pasta .................................................. 7.2.1.7.2.1.3. Diviso da pasta........................................................ *'' 7.2.1.7.2.1.4. Secagem ...................................................................... : ' '7.2.1.7.2.2. Pastilhas com elevada percentagem de gomas ............................ i?r. ii*> 7.2.1.7.2.3. Pastilhas sem mucilagem j com acar........................................ *-' 7.2.1.7.2.4. Pastilhas contendo gelatina.............................................................. " , 7.2.1.7.3.Fabricao industrial de pastilhas ...................................................................... 7.2.1.7.4. Alteraes das pastilhas ...................................................................................... 877 7.2.1.7.5.Verificao das pastilhas .................................................................................... 878

*_*,

757 757

801 804 811 820 823 824 828 832 832 833

839 843 850 852 853 856 859 861 865

869 869 873 873 875 875 876

1132

'

7.2.1.7.6. Acondicionamento ..................:........................................................................... 882 7.2.1.7.7. Formulrio das pastilhas...................................................................................... 882 7.2.1.8. Lentculas .............................................................................................................................. 886 7.2.1.8.1. Definio e preparao ........................................................................................ 886 7.2.1.8.2. Formulrio ............................................................................................................ 887 7.2.1.9. Cpsulas ................................................................................................................................ 889 7.2.1.9.1.Hstias ou cpsulas amilceas .......................................................................... 889 7.2.1.9.1.1. Generalidades.................................................................................... 7.2.1.9.1.2. Fabricao e tipos de cpulas ........................................................ 890 "'.' 7.2.1.9.1.3. Preparao das hstias .................................................................... i((|j ,'.*,,. 7.2.1.9.1.4. Incompatibilidades ............................................................................ :,!-, 7.2.1.0.1.5. Alteraes das hstias...................................................................... .;y, 7.2.1.9.1.6. Acondicionamento ............................................................................ . 7.2.1.9.1.7. Vantagens e inconvenientes................................,........................ 897 tn-y '.-.c; 7.2.1.9.1.8. Ensaio das hstias............................................................................898 -i;, 7.2.1.9.1.9. Formulrio ........................................................................................ 7.2.1.9.2. Cpsulas gelatinosas ............................................................................................ 901 V >, 7.2.1.9.2.1. Generalidades .................................................................................... -< . 7.2.1.9.2.2. Fabricao dos invlucros .............................................................. 7.2.1.9.2.3. Cpsulas duras .................................................................................. 7.2.1.9.2.4. Cpsulas moles ................................................................................ 917 >i7.2.1.9.2.5. Cpsulas gastro-resistentes .............................................................. 7.2.1.9.2.6. Outros tipos de cpsulas ................................................................ 7.2.1.9.2.6.1. Microencapsulao .................................................... 7.2.1.9.2.7.Incompalibilidades ............................................................................ 7.2.1.9.2.8. Ensaio das cpsulas ........................................................................ 7.2.1.9.2.9. Acondicionamento das cpsulas .................................................... 941 7.2.1.9.2.10:Formulrio das cpsulas .................................................................. 943 7.3. Polpas ............................................................................................................................................................ 949 7.3.1. Formas complementares das polpas ......................................................,.......................... 949 8. FORMAS FARMACUTICAS OBTIDAS POR EXTRACO MECNICA .................................................. 8.l. Sucos .............................................................................................................................................................. 8.1.1.Sucos animais............................................................................................................................................ 8.1.2. Sucos vegetais .................................................................................................................................... 8.1.2.1. Sucos aquosos aucarados .................................................................................................. 8.1.2.2. Sucos aquosos herbceos .................................................................................................... 8.1.2.3. Sucos aquosos cidos .......................................................................................................... 8.1.2.3.1.Conservao dos sucos cidos .......................................................................... 8.1.2.3.2. Ensaio dos sucos cidos .................................................................................... 8.1.2.3.3. Sucos cidos da F. P. IV .................................................................................. 951 951 951 952 952 952 953 955 955 956

889 893 8% 8% 897 898 901 903 907 926 930 131 934 936

9 FORMAS FARMACUTICAS OBTIDAS POR DISPERSO MECNICA .................................................... 959 9.1. Emulses ........................................................................................................................................................ 959 .l.l. Oenenidades ...................................................................................................................................... 959 9.1.2. Histria ................................................................................................................................................ 9.1.3. Finalidade da emulsificao .............................................................................................................. 960 9.1.3.1. Emulses para uso interno .................................................................................................. 960 9.1.3.2. Emulses para uso externo ................................................................................................ 962

959

1133

9.1.4. Componentes de uma emulso ........................................................................................................ 9.1.4.1. Fase aquosa ....................................................................................................................... 9.1.4.2. Fase oleosa ............................................................................................................................ 9.1.4.3. Agente emulsivo .................................................................................................................. 9.1.5. Agentes emulsivos para uso interno ................................................................................................ 9.1.5.1. Agentes emulsivos naturais.................................................................................................. : y. 1.5.2. Agentes emulsivos sintticos .............................................................................................. 9.1.5.2.1. Agentes no Jnicos ............................................................................................ 969 9.1.5.2.1.1.Aplicao da noo de equilbrio hidrfilo-hiplilo preparao de emulses ........................................................................................ 9.1.5.2.2. Agentes anfotricos ou anflitos ........................................................................ 984 9.1.5.3. _ Agentes emulsivos auxiliares .............................................................................................. 9.1.5.3.1. Derivados da celulose .......................................................................................... 984 9.1.5.3.2. Alginatos................................................................................................................ 985 9.1.5.3.3. Pectina.................................................................................................................... ; ' 9.1.5.3.4. Gelose .................................................................................................................... 9.1.5.3.5. Alga perlada.......................................................................................................... 9.1.5.3.6. Dextrinas................................................................................................................ 988 9.1.5.3.7. Slidos finamente divididos ................................................................................ 988 9.1.6. Agentes emulsivos para uso externo .............................................................................................. 9.1.6.1.Agentes emulsivos naturais.................................................................................................. 9.1.6.1.1. Saponinas .............................................................................................................. 990 9.1.6.1.2. Ceras ...................................................................................................................... 990 9.1.A. 1.3. Lanolina ................................................................................................................ 990 9.1.6.2.Agentes emulsivos sintticos .............................................................................................. 991 9.1.6.2.1. Agentes aninicos ................................................................................................ 991 9.1.6.2.1.1. Sabes ................................................................................................ 991 9.1.6.2.1.2. Compostos sulfatados e sulfonados ................................................ 994 9.1.6.2.2. Agentes catinicos ................................................................................................ 995 9.1.6.2.3. Agentes no inicos ............................................................................................ 997 9.1.7. Mtodos de emulsificao ................................................................................................................ 998 9.1 .S. _ Verificao das emulses .................................................................................................................. 1001 9.1.9 Formulrio das emulses .................................................................................................................... 1003 9.2. Disperses coloidais e suspenses .............................................................................................................. 1009 9.2.0.1. Disperses coloidais.................................................................................................. 1010 9.2.0.1.1. Generalidades e terminologia .............................................................................. 1010 9.2.0.1.2. Estabilidade dos colides .................................................................................... 1011 9.2.0.1.2.1. Estabilidade dos soles lifobos ...................................................... 1011 9.2.0.1.2.2. Estabilidade dos soles lifilos ............................................... 1013 9.2.0.1.2.3. Efeito dos electrlitos ................................-,......................... 1014 9.2.0.1.2.4. Associao de colides .................................................................... 1015 9.2.0.1.3. Preparao das solues coloidais...................................................................... 1016 9.2.0.1.3.1.Mtodos de disperso ...................................................................... 1017 9.2.0.1.3.2. Mtodos de condensao ................................................................ 1018 9.2.0.1.4. Formulrio das disperses coloidais .................................................................. 1020 9.2.0.2. Suspenses ...................-.................................................................................. 1022 9.2.0.2.1. Generalidades......................................,....-,.................................................. 1022 9.2.0.2.2. Aspecios fsicos das suspenses ........................................................................ 1024 9.2.0.2.2.1. Flutuao das partculas suspensas .......,......................... 1024 9.2.0.2.2.2. Sedimentao ............................................................................ 1027 9.2.0.2.2.3. Crescimento dos cristais .................................................,..,.... 1030

962 962 963 964 965 965 969 972 984 987 987 988 989 990

1134

9.2.0.2.2.4. Redispcrsibilidade ............................................................................ 1033 9.2.0.2.2.4.1. Avaliao das propriedades das suspenses .......... 9.2.0.2.3. Preparao das suspenses .................................................................................. 1039 9.2.0.2.3.1. Reduo do tamanho das partculas .............................................. 1041 - 9.2.0.2.3.2. Suspenses que no necessitam de agenles suspensores ............ 1045 9.2.0.2.3.3. Aumento da viscosidade da fase dispersante .............................. 1046 ; 9.2.0.2.3.4. Floculao controlada ...................................................................... 1057 9.2.0.2.4. Tipos de suspenso.............................................................................................. 1059 ;:.Y_ 9.2.0.2.5. Incompatibilidades ................................................................................................ 1063 9.2.0.2.6. Conservao das suspenses .............................................................................. 1064 9.2.0.2.7. Ensaio das suspenses ........................................................................................ 1065 9.2.0.2.7.1. Determinao do tamanho das partculas suspensas .................... 1065 9.2.0.2.7.2. Viscosidade e comportamento reolgico ...................................... 1068 9.2.0.2.7.3. Determinao do potencial zela .................................................... 1070 9.2.0.2.8. Formulrio das suspenses.................................................................................. 1071 9.2.1. Formas complementares das suspenses: aerossoles...................................................................... 1078 9.2.1.1. Definio e generalidades................................................................................................... 1078 9.2.1.2. Aerossoles primitivos .......................................................................................................... 1079 9.2.1.3. Aerossoles propriamente ditos ......,...,.............................................................................. 1083 9.2.1.3.1. Histria .................................................................................................................. 1083 9.2.1.3.2. Vantagens e emprego .......................................................................................... 1084 9.2.1.3.3. Tipos de aerossoles.............................................................................................. 1086 9.2.1.3.3.1.Sistemas com gases liquefeitos ...................................................... 1086 9.2.1.3.3.2.Sistemas com gases comprimidos .................................................. 1089 9.2.1.3.4. Preparao de aerossoles .................................................................................... 1091 9.2.1.3.4.1. Propclcntes ....................................................................................... 1094 9.2.1.3.4.2. Recipientes e vlvulas .................................................................... 1101 9.2.1.3.4.3. Enchimento dos recipientes ............................................................ 1103 9.2.1.3.5. Ensaio dos aerossoles .......................................................................................... 1107 . 9.2.1.3.6. Formulrio dos aerossoles .................................................................................. 1109