HEMATOLOJDE HASTALIA HEDEFLENM YEN TEDAVLER

Rdvan Ali
Uluda niversitesi Tp Fakltesi Hastalklar Ana Bilim Dal Hematoloji Bilim Dal, Bursa

ki dekad nce hematolojik malign hastalklar; lsemi, lenfoma ve multipl miyelom olmak zere balk altnda incelenmekte ve hastalklar morfolojik, histopatolojik ve klinik zelliklerine gre snflandrlmaktayd. Daha sonraki yllarda lsemiler, nce akut ve kronik, sonra da lenfoid ve miyeloid olmak zere; lenfomalar da Hodgkin ve Hodgkin d lenfomalar olmak zere 2 ayr gruba ayrlarak ele alnm ve tedavilerde deiiklikler olmaya balamtr. Ancak hastalklarn morfolojik zellikleri birbirine benzedii halde, kliniin ve sonularn deikenlik gsterdii dikkatleri ekmekteydi. lk kez, kronik miyeloid lsemide (KML) Philadelphia kromozomu (Ph) olarak adlandrlan ve hastalkla ilikili ilk anormal kromozomal bozukluun ortaya karlmas; kromozomal bozukluklarn dier hastalklarda olup olmad sorusunu gndeme getirmi ve kromozomal bozukluun hastalk gidiine ve tedaviye etkisi merak konusu olmutur. Tm kanser tedavilerini (cerrahi, radiyoterapi ve sitotoksik kemoterapi dahil) kansere kar hedeflenmi tedavi olarak deerlendirebilmek mmkndr. Ancak KMLde imatinib tedavisinin ve akut promiyelositik lsemide de (APL) alltrans-retinioik asidin (ATRA) kefi ve sonular yeni bir milad oluturmu ve hastala hedeflenmi tedaviye en gzel rnekleri oluturmulardr. Yirmi birinci yzylda hematolojik malign hastalklar biyolojik, genetik ve immnolojik zelliklerine gre snflandrlmakta ve tedavileri de bu ynde dzenlenmeye allmaktadr.

yonu olmayan altm ya zeri AMLli hastalara uygulanabilmesi onaylanmtr. GO, kalikamisin (calicheamicin ) ile balanan bir antikordur. Kalikamisin ise, bitkisel sitotoksik antibiyotik olup, DNA sentezi inhibisyonuna ve dolays ile apoptozise neden olmaktadr. Kalikamisin ile balanm GO, CD33 yzey antijeni pozitif olan blastik hcreleri hedef almaktadr. AMLde tirozin kinaz mutasyonlar olabilmekte ve bunlar genellikle c-kit ve flt3 ile ilikili olmaktadr. Faz 1 ve faz 2 almalarnda; c-kite (SU5416 ve SU6668) ve flt3e (CEP-701, PKC412, SU5416, SU5614, SU11248) ynelik almalar mevcuttur. Ras proteinleri membran ile ilikili proteinler olup, farnesil transferaz enziminin etkisi altnda tirozin kinaz proteinleri aktive olurlar. Tipifarnib (R115777) ile farnesil transferazn inhibisyonunun, nks ve refrakter AML olgularnda etkisi olabilecei grlmektedir. Bu ajann yal olgularda balang tedavisi ve idame tedavisi olarak kullanlmasna ynelik almalar halen devam etmektedir.

Akut lenfoblastik lsemi

Ph+ akut lenfoblastik lsemili (ALL) olgularnda sitotoksik kemoterapi protokollerine ilaveten hastala imatinib ve Burkitt lenfoma, prekrsr B hcreli ve matr B hcreli ALL de CD20 yzey antijenine ynelik olarak rituximab hedeflenmi tedavi olarak yer almaya balamtr. CD19, CD22, CD25 ve CD52 yzey antijeni ekspresyonuna ynelik tedavi ekilleri denenme aamasndadr.

Akut miyeloid lsemi

Akut miyeloid lsemilerde (AML) hastala hedeflenmi tedavi ekli, APLde ATRAnn etkisinin gsterilmesi ile bu alana girmitir. ATRA, (15;17) translokasyonu ve PML/RAR- lsemik klonu gsteren APL hcrelerinin farkllaabilmesini salamakta ve % 70-80 orannda ifa oluturabilmektedir. APLde arsenik trioksid (ASO) yeni tedavi yntemlerinden bir baka tedavi alternatifidir. ASO de PML/RAR- lsemik klonun farkllamasn salayarak etkisini gstermektedir. Gemtuzumab ozogamicin (GO), 2000 ylnda Amerika Birleik Devletleri FDA tarafndan, nksetmi ve kemoterapi endikas-

Kronik miyeloid lsemi

KML, Ph+ ile karakterize kronik miyeloproliferatif hastalklardan biridir. KML tedavisinde imatinibin karakteristik olarak hastala hedeflenmi tedavi ekli olmas ile KML tedavisinde yeni bir aamaya geilmitir. Imatinib, BCR-ABL, c-ABL, ARG, PDGF-r ve c-kite etkili bir tirozin kinaz inhibitrdr. matinib ile ilgili yaplan almalar tirozin kinaz inhibitrlerinin, gerek kanser tedavisinde hedeflenmi tedavi olarak gerekse kanser olmayan hastalklarn tedavisinde de yer alabileceklerini gstermilerdir. Yeni oluturulan tirozin ki-

TRK HEMATOLOJ DERNE - MOLEKLER HEMATOLOJ KURSU

20

Hematolojide Hastala Hedeflenmi Yeni Tedaviler

naz inhibitrleri dasatinib ve nilotinib olup KMLli hastalarn tedavilerinde yer almaya hazrlanmaktadrlar. Halen aratrma safhasnda olan dier tirozin kinaz inhibitrleri de: SKI606 ve trevleri, AP23464, PP1, INN0406 ve CGP76030dur. KMLnin tedavi iin aratrlan non-adenozin trifosfat tirozin kinaz inhibitrleri de ON012380, ON01910 ve adafostindir.

ortaya konmu ve multipl miyelomun tedavi alternatifleri arasna dahil olmutur. Klinik ncesi almalar bortezomibin mantle hcreli lenfoma dahil HDLlarn deiik alt gruplarnda etkili olabileceini gstermektedir. Talidomid analoglar olan immnmodlatuvar ajanlarn (CC5013 ve CC4047: TNF-, vaskler endotelial byme faktr, NFB zerinden etki gsterirler) multipl miyelomdaki yeri ile ilikili almalar devam etmektedir. Plasma hcre biyolojisi, kemik ilii mikroevresi ve plasma hcresi ile kemik ilii mikroevresi arasndaki bilgilerin artmas ile: a) byme faktr sinyal kaskadna , b) tirozin kinaz reseptrlerine, c)sinyal yollar akna, d) kemik ilii mikroevresine ynelik hedeflenmi tedavi ekilleri alma aamasndadr.

Kronik lenfositik lsemi

Alemtuzumab (Campath-1H) CD52ye hedeflendirilmi monoklonal antikor olup, antikor ile ilikili hcre sitotoksisitesini salar. Daha nce alkilleyici ajan ve fludarabin ile tedavi edilmi ve baar salanamam kronik lenfositik lsemili (KLL) olgularda kullanlmak zere 2001 ylnda FDA tarafndan onaylanarak ruhsat almtr. KLLye ynelik dier hedeflenmi tedavi ajanlar rituximab ve denileukin diftitoxdur.

Hodgkin d lenfoma
Hodgkin d lenfoma (HDL) ile savata tedavi seeneklerine rituximabn dahil edilmesi ile hastala hedeflenmi tedavi daha bariz hale gelmitir. B hcreli HDL alt grublarnda balca zellik CD20 yzey antijeninin mevcudiyetidir. Rituximab CD20 yzey antijenine ynlendirilmi monoklonal immnglobulin G1 (IgG1) antikoru olup, apoptozise, antikor ilikili ve kompleman ilikili sitotoksisiteye yol amaktadr. 1997 ylnda FDA tarafndan refrakter HDLlarda kullanlmak zere onaylanan rituximab, gerek tek bana gerekse sistemik kemoterapi ile birlikte; KLL, dk-dereceli ve agresif seyirli HDLlar dahil B hcreli lenfoproliferatif hastalklarda geni bir kullanm alan bulmutur. Rituximabn idame tedavisinde ve kk hcre nakli aamalarnda kullanm halen aratrlma safhasndadr. Anti-CD20 monoklonal antikorun yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) veya ioridine-131 tositumomab (Bexxar) ile radiyoimmnoterapi ekli, HDL tedavisinde bir baka hedeflenmi tedavi alternatifini oluturmaktadr. Denileukin diftitox (Ontak), interlkin-2 reseptr ekspresyonu yapan hcrelere ynlendirilmi difteri toksinidir. T hcreli deri lenfomasnda, B ve T hcreli nks etmi ve refrakter HDLda, fludarabine refrakter B hcreli KLLde ve allojeneik kk hcre nakli sonrasnda oluan steroid tedavisine refrakter akut graft-versus-host hastalnda denenmitir. HDLlarda, CD22ye (epratuzumab), HLA klas II molekllerine (Lym-1 ve apolizumab veya Hu-1D10) ve Bcl-2ye ynelik hedeflenmi tedavi oluturulabilmesi halen alma aamasndadr.

Miyelodisplastik sendrom
Miyelodisplastik sendrom (MDS), hematopoietik stem hcrelerinin klonal bir hastal olup deiik derecelerde displazi ve proliferasyon bulgular ile ncl hcrelerin farkllama bozukluu ile karakterizedir. MDSda hastala hedeflenmi tedavi ekilleri: a) anjiyogenez inhibitrleri, b) hipometilasyon ajanlar, c) histon deasetilaz inhibitrleri, d) farnesil transferaz inhibitrleri, e) anti sitokin tedavisi, f ) arsenik trioksit, g) proteozom inhibitrleri, h) tirozin kinaz inhibitrleri, ) nukleosid analoglar, j) flt3 inhibitrleri, k)glutatyon analog inhibitrleri olup,.bu ajanlarn hemen hemen hepsi daha alma aamasndadr. KAYNAKLAR
1. Cheson BD. Individualizing therapy for the hematologic malignancies: the stuff of genes and dreams. J Clin Oncol 2005;23:6283-4. Kuriakose P. Targeted therapy for hematologic malignancies. Cancer Control 2005;12:82-90. Raanani P, Shpilberg O, Ben-Bassat I. Extramedullary disease and targeted therapies for hematological malignancies-is the association real? Ann Oncol 2006;doi:10.1093/annonc/mdl129. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H. Novel tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemia. Curr Opin Oncol 2006;18:578-83. John AM, Thomas SB, Mufti GJ, Padua RA. Targeted therapies in myeloid leukemia. Semin Cancer Biol 2004;14:41-62. Ikeda A, Shankar DB, Watanabe M, Tamanoi F, Moore TB, Sakamoto KM. Molecular targets and the treatment of myeloid leukemia. Mol Genet Metab 2006;88.216-24. Kelly LM, Gilliland DG. Genetics of myeloid leukemias. Annu Rev Genomics Hum Genet 2002;3:179-98. Yasui H, Hideshima T, Richardson PG, Anderson KC. Novel therapeutic strategies targeting grown factor signalling cascades in multiple myeloma. Br J Haematol 2005;132:385-97. Meletis J, Viniou N, Terpos E. Novel agents fort he management of myelodysplastic syndromes. Med Sci Monit 2006;12:RA194-206.

2. 3.

4.

5. 6.

7. 8.

Multipl miyelom
Bortezomib, reversibl olarak ptoteozom inhibisyonu yapan bir boronik asid dipeptididir. Gerek direkt plazma hcrelerine gerekse miyelom mikroevresine etkileri iyi bir ekilde

9.

TRK HEMATOLOJ DERNE - MOLEKLER HEMATOLOJ KURSU

21