1 FARMAKOLOJ

2 FARMAKOLOJ

3 FARMAKOLOJ

NSZ
Tpta Uzmanlk Snavna hazrlk uzun ve zahmetli bir yoldur. Kaynak seimi ise kiiye, snava kadar kalan sreye ve hedeflenen puana gre deiiklik gstermektedir. Bu seri az zahmetli olan ve ksa kaynaklardan almak zorunda olan kiiler iin hazrlanm ideal bir seridir. Bu kadar kk hacim baar iin yeterlimidir? Daha hacimli kitaplara gre yeterli olmad aktr ama UNU KESNLKLE SYLEYEBLRZ ki bu kadar ksa metinle en fazla sayda soru yakalayan bir seri oluturduk. nk; bu serinin ierii TUSDATA TUS HAZIRLIK MERKEZLERnin son 2-3 yldr yapt ok zel TUS KAMPLARInda anlatlan en zet ve en gncel metinlerden olumaktadr. Biz ierie gveniyoruz. Umarz yararl olur ve baarnza katkda bulunuruz. Seri Editrleri

4 FARMAKOLOJ

NDEKLER

1. GENEL FARMAKOLOJ VE TOKSKOLOJ .............................. 5 2. KARDYOVASKLER SSTEM FARMAKOLOJS ...................... 43 3. SANTRAL SNR SSTEM FARMAKOLOJS ............................ 70 4. ANTBYOTKLER ................................................................... 98 5. NTOKSKASYONLAR ............................................................151 6. NARKOTK OLMAYAN ANALJEZKLER (NSAD) ................... 153

5 FARMAKOLOJ

GENEL FARMAKOLOJ VE TOKSKOLOJ

Farmakokinetik: Vcudun ila zerindeki etkilerini inceler. lalar vcutta srayla u aamalardan geer: Absorbsiyon, dalm, metabolizma, eliminasyon (ADME) Farmakodinami: lalarn canl organizmas zerindeki etkilerini ve etki mekanizmalarn inceler.

LALARIN FARMASTK EKLLER

a) Kat
Suppozituar: Rektal yoldan kullanlan, oda scaklnda kat, vcut scaklnda ise svlaabilen yardmc maddelerle hazrlanm ila ekilleridir (rnek: Piroksan). Ovl: ntravajinal yoldan uygulanan oda scaklnda kat, vcut scaklnda ise svlaabilen yardmc maddelerle hazrlanm ila ekilleridir (rnek: Vajinal mantar infeksiyonlarnda kullanlan ilalar) Solsyon: ki veya daha fazla madde karmndan oluan (sv iinde sv veya sv iinde kat), homojen sv ila ekilleridir (rnek: enjeksiyonluk solsyonlar- sodyum pentobarbital). Sspansiyon: Birbiri iinde znmeyen kat ve sv fazlardan oluan ila ekilleridir. Genellikle oral yoldan kullanlr (rnek: mide lseri tedavisinde kullanlan antasidler). Kolir: Gze uygulanmak zere hazrlanan sv veya yar kat ila ekilleridir. Makroenema: Rektal yoldan uygulanmak zere hazrlanm solsyon veya sspansiyon eklindeki, hacmi 100 ccnin zerinde olan ilalardr. Mikroenema: Rektal yoldan uygulanmak zere hazrlanm solsyon veya sspansiyon eklindeki, hacmi 1-20 cc arasnda olan ilalardr. Losyon: Cilde srmek yoluyla kullanlan ilalardr (rnek: akne tedavisinde kullanlan ilalar).

b) Sv

LA UYGULAMA YOLLARI
lalar balca lokal ve sistemik olmak zere iki yolla uygulanr.

Lokal Uygulama Yollar

a) Perktan (epidermal) uygulama: Skrotum vcutta geirgenlii en fazla olan blgedir. Geirgeliin iyi olduu dier blgeler, mastoid blge ve sal deridir. b) ntrakutan (cilt iine) uygulama: c) ntratekal uygulama: d) ntrakardiyak uygulama: Kalp durmas durumlarnda adrenalin bu yolla uygulanabilir. e) ntraartikler uygulama: Steroidler bu yolla uygulanabilir.

6 FARMAKOLOJ f) Konjonktiva zerine uygulama: Gze uygulama amacyla hazrlanan preparatlara kolir ad verilir. g) ntranazal uygulama: h) ntraperitoneal uygulama: ) ntraplevral uygulama: i) ntrauterin uygulama: j) ntravajinal uygulama: Bu yolla uygulanan ilalara ovl ad verilir (rnek: mantar infeksiyonlarnda kullanlan ilalar) k) ntrauretral uygulama: Bu yolla kullanlan ilalara buji ad verilir. l) Gastrointestinal uygulama: Peptik lser tedavisinde kullanlan antasidler. m) Bukal uygulama:

Sistemik Uygulama Yollar

Sistemik uygulama ekilleri: a) Enteral uygulama: lalar sindirim kanalna verilir. 3 tiptir: oral, rektal, sublingual b) Parenteral uygulama: lalarn dorudan kan damarlar iine veya kana kolay karabilecei dokularn iine enjeksiyonla uygulanmasdr. c) Transdermal uygulama d) nhalasyonla uygulama A) Enteral Uygulama: A-1 Oral uygulama: Oral yoldan alnan bir ilacn esas emilim yeri, ince barsaklardr. Biyoyararlanm: Uygulanan ilacn absorbsiyon hz ve orandr. lacn plazma konsantrasyon zaman grafiinde eri altnda kalan alan (EAA), lacn maksimum konsantrasyona ulamas iin gerekli sre (Tmaks) ve Maksimum konsantrasyonu (Cmaks) biyoyararlanmn gstergeleridir. Sadece i.v. yoldan verilen ilalarn biyoyararlanmnn %100 olduu kabul edilir. Dier uygulama yollarnda biyoyararlanm %100den azdr. A-2 Sublingual (dil alt) uygulama: Lipofilik, ksa srede absorbe edilebilen, barsak veya karacierde nemli lde ilk gei etkisine maruz kalma riski olan ilalar bu yolla verilir. lacn sistemik dolama gemesi iin karacierden gemesi gerekmez, etki abuk balar. A-3 Rektal uygulama: Rektal uygulama ile uygulanan maddenin zelliine gre lokal veya sistemik etki elde etmek mmkndr. B) Parenteral Uygulama: B-1 ntravenz (i.v.) uygulama: Anaflaktik reaksiyonlar bu yoldan yaplan ila uygulamalarnda daha sktr. Biyoyararlanm %100dr.

7 FARMAKOLOJ B-2 ntraarteriyel uygulama B-3 Cilt altna (subkutan) uygulama: B-4 Kas iine (intramuskuler) uygulama: B-5 Kemik ilii iine uygulama B-6 Endotrakeal uygulama: C) Transdermal uygulama:

D) nhalasyonla uygulama:

FARMAKOKNETK (ADME)
ABSORBSYON
LALARIN ABSORBSYON HIZINI ETKLEYEN FAKTRLER:
1- la moleklnn fiziksel ve kimyasal zellikleri: - Molekl bykl fazla olan ilalarn absorbsiyonu genellikle daha yavatr. - Lipit znrl fazla olan ilalarn absorbsiyonu daha hzldr. - Tuz ekli: - lalarn iyonizasyonu: Sadece non-iyonize ila moleklleri lipitlerde znebilme zellii gsterir ve absorbe edilmeleri daha kolaydr. pKa: la molekllerinin %50sinin iyonize durumda olduu pH deeridir (Fenobarbital: 7.4, levodopa: 2.3, metildopa: 10.6) Zayf asid ilalarn iyonize olmayan ksmlarnn oran, ortam pHsnn azald lde (ortam ne kadar asidikse) fazlalar ve absorbsiyonu kolaylar (rnek: asetilsalisilik asid: mideden absorbe edilir). Zayf bazik ilalar (rnek: morfin, lokal anestezikler) iinse tersi geerlidir. 2Uygulanan ilacn konsantrasyonu: lacn uyguland konsantrasyon ne kadar yksekse, absorbsiyonu o kadar hzldr. 34lacn farmastik ekli: Absorbsiyon yzeyinin genilii ve geirgenlii: Sv farmastik ekle sahip ilalar, kat ilalara gre daha hzl absorbe edilir Pulmoner alveol epiteli ve barsak mukozas gibi geni yzeylere sahip ve geirgenlii fazla olan blgelerden ilalar daha hzl absorbe edilir. 5Absorbsiyon blgesinden geen kan akm: Masaj veya lokal s uygulamas yoluyla kan akmnn arttrlmas, ilalarn absorbsiyonunu hzlandrrken, hipotansiyon, ok ve vazokonstriktr ilalar gibi nedenlerle kan akmnn azalmas ilalarn absorbsiyonunu yavalatr.

8 FARMAKOLOJ 6- Kompleks oluumu: a) Biyoyararlanm sorunu olan baz ilalar baka ila veya molekllerle kompleks haline getirilerek biyoyararlanmlar arttrlabilir. rnek: Migren krizleri srasnda kullanlan kafergot, kafein ve ergotaminin bileiminden meydana gelir. Bu ekilde ergotaminin biyoyararlanm arttrlmaya allmaktadr. b) Baz ilalar besin maddeleriyle znmeyen kompleksler oluturarak absorbe edilmeden vcuttan uzaklatrlabilir (rnek: tetrasiklin-kalsiyum) 7Mide boalma sresi: nce barsaktan emilen ilalar iin mide boalma sresinin ksalmas absorbsiyonu arttrc bir faktrdr. Mide boalmasn geciktiren ilalar: Antikolinerjik ilalar, gangliyon blokrleri, nikotin, opioidler, levodopa, beta agonistler. 8) Diare, malabsorbsiyon sendromlar ve barsak demi gibi durumlar ilacn emilimini azaltr. 9) Kiisel farkllklar 10) Mide barsak mukozasndan geen kan akm: ok ve konjestif kalp yetmezlii durumlarnda azdan alnan ilalarn absorbsiyonu azalr. 11) Uygulama zaman 1. derece kinetik: lacn emilim hz uygulama yerindeki konsantrasyonu ile doru orantldr. Absorbsiyon hz: ka x C1. (Ka= absorbsiyon hz sabitesi) (C1= Plazma konsantrasyonu) 0. derece kinetik: Absorbsiyon hz sabittir ve konsantrasyondan bamszdr. Absorbsiyon hz: ka x C0 = ka Aktif transport veya kolaylatrlm diffzyonun doyuma ulamas durumu 0. derece kinetie uyar.

DAILIM

lalar fizikokimyasal zelliklerine gre farkl sv kompartmannda dalr: 1) Plazma 2) nterstisyel sv kompartman (hcreleraras sv, BOS gibi) 3) ntraseller kompartman Sadece plazmada dalan ilalar: Dekstran, heparin, evans mavisi (plazma hacminin deneysel olarak llmesinde kullanlr). Organizmann tm sv kompartmanlarnda kolayca geebilen ve i.v. yoldan verildiinde total vcut svs hacminin llmesinde kullanlan ila: antipirin Genellikle, asidik ilalar albmine, bazik ilalar ise a1-asid glikoproteine balanr. Albmine balanma non-selektiftir, geri dnldr, ilalar birbirleriyle yarr.

Plazma proteinlerine balanma:

9 FARMAKOLOJ Proteine balanma oran ilacn konsantrasyonundan bamszdr. Plazma proteinlerine yksek oranda balanma ilalarn glomerler filtrasyon yoluyla atlmn yavalatr, tbler sekresyonu ise artrr. Siroz, kronik bbrek yetmezlii gibi durumlarda hipoalbminemi olumas nedeniyle ilalarn balanma oran deceinden dozu azaltmak gerekir. remide proteinlere balanma oran der. Yksek oranda plazma proteinlerine balanan ilalar: Bishidroksikumarin (%99.5), diazepam (%99), dijitoksin (%97), klordiazepoksid (%97), nifedipin (%96), midazolam (%95), valproik asid (%93), aspirin (%85). Plazma proteinlerine hi balanmayan ilalar: Etil alkol, aminoglikozidler, gabapentin, lityum, vigabatrin. Sanal dalm hacmi (Vd- litre/kg): Vcuttaki ila miktar (doz) lacn plazma konsantrasyonu - Sanal dalm hacmi, verilen dozdaki ilacn, plazmada bulunan miktara eit konsantrasyonda dalmas mmkn olan sv hacmidir.

Sekestrasyon:
lalarn vcutta baz yaplara balanp, buralarda depo edilmesidir. lalarn etkilerinin ortaya kmasn geciktirebilir, teraptik etkilerinin veya yan etkilerinin uzamasna yol aabilir. Baz ilalar ve sekestre olduklar organlar aada verilmitir: Mepakrin : bazofilik hcre komponentleri, karacier, kas Tiopental : SSS, adipoz doku Tetrasiklin : kemik, di Griseofulvin : trnak, sa Klorokin : Cilt, iris: Melanin pigmentine balanma zellii vardr. Antidepresanlar : Akcier Digoksin : Myokard

Redistrbisyon:
nhalasyon yoluyla kullanlan genel anestezikler ve tiyopental gibi lipofilik ilalar hastaya verildikten bir sre sonra santral sinir sisteminden uzaklaarak, ya dokusunda toplanma eilimi gsterir. Bu durum ilalarn etki yerinden hzla uzaklamasna ve etkinin beklenenden daha ksa srede sona ermesine neden olur. Testisin Sertoli hcreleri de ila molekllerinin geiinin en zor olduu blgedir

METABOLZMA (BYOTRANSFORMASYON)
a) lalarn byk ounluu metabolizma sonucu inaktive olur. b) Baz ilalar metabolizma sonucu etkin hale gelir; bunlara n ila ad verilir. rnek: Kortizon bir n ilatr; karacierde metabolize olarak aktif bir madde olan hidrokortizona dnr. a- ve b- karoten A vitamininin n ilacdr. Metildopa, kartizon, amitriptilin.

10 FARMAKOLOJ N LALAR Hidrokortizon Prednizolon Fosforamid mustard Trikloretanol Merkaptopurin Enalaprilat (Dikkat! Aslnda kaptopril ve lizinopril hari ACE inhibitrleri (enalapril gibi) n ilalardr. Zidovudin trifosfat Alfa - metil nradrenalin Kalsitriol Sulfid - Sulindak Fenobarbital Klofibrik asid Risinoleik asid

Kortizon Prednizon Siklofosfamid Kloralhidrat Azatiopurin Enalapril ! Zidovudin Metildopa Vitamin D3 Sulindak Primidon Ulofibrat Hint ya

c) Enzimatik reaksiyon sonucu oluan metabolitler bazen ana maddeye benzer ekilde etkinlik gsterebilir. Bu metabolitlere aktif metabolit ad verilir. Baz ilalar ve aktif metabolitleri: amitriptilin-nortriptilin, kodein-morfin, propranolol-4-hidroksipropranolol, aspirin-salisilik asid, meperidin-normeperidin, imipramin-desmetilimipramin, klorpromazin-7hidroksiklorpromazin, diazepam-desmetildiazepam. d) lalarn bir ksm ise deimeden itrah edilir. Baz ilalar (azot protoksid, asetazolamid, furosemid, amilorid, aminokaproik asit, kromoglikat) vcutta deimeden atlr. Karacierde biyotransformasyondan sorumlu enzimlerin aktivitesi genetik faktrlere bal olarak kiiden kiiye farkllk gsterir (genetik polimorfizm). rnek: Nasetiltransferaz. Bu durum ilacn dozunun bireyselletirilmesini gerektirir.

la metabolizmasnda rol alan biyokimyasal reaksiyonlar:

-

Faz 1(non-sentetik) reaksiyonlar: Oksidasyon, indirgenme (redksiyon), kopma (hidroliz): Aktivasyon veya inaktivasyon ile sonlanr. Faz 2 (sentetik) reaksiyonu: Konjgasyon: naktivasyon ile sonulanr.

FAZ 1 Oksidasyon: * En sk grlen reaksiyondur. laca bir 02 molekl eklenir veya H karlr. * Byk blm karacier parankim hcrelerinde granlsz endoplazmik retikulumda bulunan mikrozomal enzimler (sitokrom P450 veya NADPH sitokrom P450 redktaz) tarafndan gerekletirilir. rnek: - Alifatik (barbitrat) veya aromatik halkalarn hidroksillenmesi (fenitoin)

11 FARMAKOLOJ Mikrozomal olmayan oksidasyon: Alkol ve aldehit dehidrogenaz: Ksantin oksidaz: Tirozin hidroksilaz: Monoamin oksidaz: Diaminoksidaz (histaminaz) Redksiyon: Oksidasyondan daha az grlr. rnek: Dekarboksilasyon: Histidin, L-dopa gibi prekrsrler karboksil grubunu kaybedip aminlere dnr. Hidroliz: Esterazlar: Asetilkolin ve dier kolin esterlerini paralayan iki tip kolinesteraz vardr: a) Asetilkolinesteraz: Santral sinir sistemindeki ve periferdeki sinapslarda, nroefektr kavakta ve alyuvarlarda bulunur. Asetilkoline affinitesi yksektir. b) Psdokolinesteraz (btirilkolinesteraz): Plazma, cilt ve barsakta bulunur. Esas olarak btirilkolin ve sksinilkolini paralar. FAZ 2 Konjgasyon: la moleklne veya metabolitine endojen bir substratn (slfat, glukronik asid gibi) balanmasdr. 6 ekilde meydana gelir: 1. Glkronik asidle konjugasyon: ***En sk grlen ekildir. ***Mikrozomal enzimler tarafndan yaplan tek konjgasyon tipidir. rn: Kloramfenikol, salisilik asid, morfin, digoksin, digitoksin 2. Slfat ile konjgasyon: Asetaminofen, metildopa. 3. N-, O-, S- metilasyon: Histamin N-metiltransferaz, katekol-ometiltransferaz 4. N- asetilasyon: Hidralazin , izoniazid, slfonamidler N-asetiltransferaz enzimi ile metabolize olur. 5. Gltatyon ile konjgasyon: Etakrinik asid (gltatyon-S transferaz tarafndan indklenir.): Glutatyonun yapsnda bulunan SH grubu nkleofilik tir. eitli maddelerin elektrofilik merkezlerine balanarak onlar ntralize eder. 6. Glisin ve glutamin ile konjugasyon: Asetilsalisilik asid Mikrozomal enzim indksiyonu yapan ilalar: Barbitratlar (*Sekobarbital hari) Griseofulvin Aminoglutetimid Glukokortikoidler Fenitoin Etil alkol (kronik kullanm) Varfarin Karbamazepin

12 FARMAKOLOJ * INAH Rifampin Spironolakton Fenitoin, fenobarbital ve glutetimid k.c. de D vitamininin inaktivasyonuna neden olarak hipokalsemi ve osteoporoza yol aabilir.

Mikrozomal enzim inhibisyonu yapan ilalar: Monoamin oksidaz (MAO) inhibitrleri Kloramfenikol Simetidin: Dorudan enzim inhibisyonunun yannda karacier kan akmn da azaltr Beta blokrler: Karacier kan akmn azaltr Kinidin, alloprinol, izoniazid Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin (CYP3A4). Etil alkol (akut kullanm) Nroleptikler (CYP2D6 kompetetif inhibitr, TADn plazma dzeyini artryor) Dislfiram: Alkol metabolizmasnda rol alan aldehit dehidrogenaz inhibe eder ve vcutta toksik bir madde olan asetaldehit birikir. Alkol ile birlikte alndnda asetaldehid sendromuna neden olur. Hastalarda yzde scaklk hissi, kzarklk, taikardi, hiperventilasyon ve bulant grlr. Etil alkol Asetaldehid Asetik asid CO2 + H20 Alkol Aldehid dehidrogenaz dehidrogenaz Dislfiram benzeri etki gsteren ilalar: Klorpropamid, metronidazol, sefalosporinler (moksalaktam, sefamandol, sefaperazon), prokarbazin, kloralhidrat. Enzimatik olmayan biyotransformasyon: Baz ilalar enzimatik olmayan yollarla metabolize olur. rnek: - Penisilin G: Mide asidinde ksmen paralanr. - Atrakryum: Kan pH snda paralanr (Hoffman eliminasyonu).

TRAH (ELMNASYON)
lalarn vcuttan atlmasnda en nemli rol bbreklerindir. Bbreklerden itrah balca iki yolla meydana gelir: Glomerler filtrasyon, tbler sekresyon.

Glomerler filtrasyon: (GF)

Pasif difzyon yoluyla meydana gelir. Bbreklerden dakikada filtrasyona urayan sv hacmi 130 mililitredir (190lt/24 saat) Ancak idrarla gnde sadece 1.5 lt sv atlyor nk filtratn %99u (byk blm proksimal tblden olmak zere) geri emiliyor. Emilme oran glukoz iin %100dr. Sadece albminden kk ila moleklleri glomerler filtrasyona urar. Plazma proteinlerine yksek oranda balanan ilalarn GF hz dktr. ***Glomerler filtrasyon hzn lmede kullanlan maddeler (sadece glomerllerden filtre olur, geri emilmez): nlin ve kreatinin

13 FARMAKOLOJ ***Klerensleri renal plazma akm hzna yakn olan maddeler: p-aminohiprik asid (PAH), penisilin G

Tbler sekresyon:
Aktif transport yoluyla meydana gelir. Proksimal tblde meydana gelir. Glomerler filtrasyona gre daha hzldr. Asidik ve bazik ilalar iin iki farkl tayc vardr. Probenesid: Tblde asidik taycya balanr. - Penisilin ve sefalosporin gibi asidik ilalarn itrahn azaltarak plazma dzeylerini ykseltir. - rik asid reabsorbsiyonunu inhibe eder. Hiperrisemili hastalarda kullanlr. Renal Klerens: lacn bbreklerden itrah yoluyla bir dakikada ilatan temizlendii varsaylan plazma hacmidir. Klerens: Ke.Vd Yar mr (t 12) (eliminasyon yar mr=t 1/2 b): Vcuttaki ila miktarnn %50 orannda azalmas iin gerekli sre. **Kinetik incelemelerde etkisi redstribsyon ile sonulanan ilalar iin dalm yar mr (t 1/2a) daha deerlidir. Eliminasyon hz sabiti (ke birimi: 1/saat) : 0.693 t 12 rnek: Ke deeri 0.2 ise ilacn bir saat ierisinde %20 si atlyor anlamna gelir. Tekrarlanan ila uygulamalarnda ilacn kararl durum konsantrasyonunun (Css) %94ne ulaabilmesi iin gemesi gereken sre, ilacn yar mrnn 4 katdr. Bu sre doz intervalinden bamszdr, yar mre baldr.
** Sitokrom p-450 enzimleri CYP 1A2 Substratlar Asetaminofen, antipirin, kafein, klomipramin, tamoksifen, teofilin, varfarin Kumarin Heksobarbital, fenitoin, ibuprofen, tolbutamid Diazepam, naproksen, propranolol, omeprazol Amitriptilin, klomipramin, klozapin, kodein, debrizokin, desipramin, enkainid, flekainid, fluoksetin, haloperidol,imipramin, metoprolol, paroksetin, timolol, selejilin Asetaminofen, enfluran, halotan, etanol Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, astemizol, kokain, diltiazem, lidokain, mikonazol, midazolam, tamoksifen, terfenadin Uyarclar Sigara duman, kmrde piirilmi gdalar Barbitratlar, rifampin -

CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6

CYP2E1 CYP3A4

Barbitratlar, glukokortikoidler, eritromisin, rifampin

Sitokrom p-450 enzimleri ierisinde, ila metabolizmasnda en ok kullanlan CYP3A4'tr.

14 FARMAKOLOJ

Bbrek dnda ilalarn itrahnda rol alan dier organ ve vcut svlar:
-

Karacierden safraya itrah: Akcierlerden itrah Salya ile itrah: yodr, bromr ve lityum bu yolla atlan ilalardr. Antipirin gibi ilalarn kan konsantrasyonlar, salyadaki miktarlar llerek saptanabilir. Pasif difzyon yoluyla meydana gelir. - St iinde itrah: Emziren kadnlarda kontrendike olan ilalar ve bebekte oluturduu yan etkileri: Antineoplastikler : Kemik ilii depresyonu Kloramfenikol : Kemik ilii depresyonu ndometazin : Konvlziyon Lityum : Hipotermi Tetrasiklin : Dilerde renk deiiklikleri yodr, Amiodaron : Tiroid bozukluu strojenler : Erkek bebeklerde jinekomasti Ergotamin : Ergotizm tablosu Vitamin A ve D : Hipervitaminoz Antikoaglan ilalar, kalp glikozidleri ve rezerpin dndaki antihipertansif ilalar ste bebekleri etkileyecek dzeyde gemezler.

LALARIN ETKSN DETREN FAKTRLER

Vcut arl ve dalm hacmi
Ya a) Yeni doanlar ve bebekler: Sv kompartmanlarnn oran fazla, ya dokusu daha dktr. Plazma proteinleri azdr. Renal eliminasyon yetersizdir. Kan-beyin bariyeri tam olumamtr. Mide asid salgs ntraldir. Kalp debisi ve kan akm hz dolaysyla ilacn dalm hz daha fazladr. Metabolizmada rol alan enzimler yetersizdir. Kloramfenikol, erikin dozlarnda verilirse, solunum ve dolam depresyonu, hipotermi ve ciltte gri renk ile kendini gsteren gri sendrom durumunu meydana getirir. b) Yallar: Mide asiditesi azalr, villuslar atrofiye urar, vcut svs azalr, ya kitlesi artar, karacier kan akm azalr, enzim aktivitesi der, bbrek kan akm, glomerler filtrasyon hz ve tbler sekresyon azalr. Yallarda barbitratlar, anksiyolitikler, morfin, nroleptikler, oral antidiabetikler, antidepresanlar ve diretiklere duyarllk artmtr. Hedef hcrelerde inslin ve beta adrenerjik agonistlerin reseptrleri (cAMPye baml protein kinaz aktivitesi azalr, desensitizasyon geliir, katekolamin dzeyi ykselir) azalr. Genetik faktrler *** Atipik psdokolinesteraz: Bu enzimi tayan kiilerde sksinilkolin uzun sreli apneye neden olur.

15 FARMAKOLOJ *** N-asetiltransferaz: zoniazid, hidralazin, sulfonamidler, prokainamid (HIPS) gibi ilalarn metabolizmasnda rol alr. Baz kiilerde bu enzimin aktivitesi yavatr. Bu gruptaki kiiler yava asetilleyiciler olarak adlandrlr. *** Eritrositlerde glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksiklii: Stma ilalar (kinidin, mepakrin, primakin), slfonamidler, nitrofurantoin, dimerkaprol, INAH, kloramfenikol, probenesid, aminopirin, dipiron, fluorokinolon kullananlarda hemolitik anemi grlr. *** Hepatik porfiria: Sulfonamidler, barbitratlar, alkol, klorokin, griseofulvin, fenitoin, klordiazepoksid, rifampin, kontraseptifler. *** Akatalazia: Dokuda ve eritrositlerde bulunan katalaz enziminin azalmasdr. Yaraya oksijenli su uygulandnda kprme olmaz. Eliminasyon organlarnda bozukluk Hipoalbminemi zellikle proteinlere yksek oranda balanan ilalarn serbest konsantrasyonlar artar ve toksik etkiler ortaya kar (rn: kumarin). lacn verili yolu ve dozu lalarn oral dozlar parenteral uygulamaya oranla daha yksektir. Gebelik Tolerans lalarn uzun sreli kullanmnda etkilerinin giderek azalmasdr. *Ayn etkiyi srdrebilmek iin dozun arttrlmas gerekir. lacn tedavi iin gerekli etkilerinin yansra, istenmeyen etkilerine kar da tolerans geliebilir. apraz tolerans Etki mekanizmas ayn olan ilalardan birinin etkisine tolerans gelitiinde ounlukla dierlerine de geliir. rnek: Alkoliklerde uyku ilalarna kar grlen tolerans. Biyokimyasal tolerans Barbitratlar, alkol ve karbamazepin kendilerini inaktive eden enzimleri indkleyerek, kendi metabolizmalarn hzlandrr. Bu ilalar devaml uygulandklarnda vcutta etkilerine kar tolerans geliir.

Taiflaksi
abuk gelien tolerans durumudur. Genellikle ilacn etkisi birka dozdan sonra azalr. Toleranstan nemli bir fark ilacn dozu arttrlsa da etkisinin deimemesidir. Efedrin, tiramin, amfetamin, ADH, nikotin, vazopressin ve 5-HT3 reseptr agonistleri taiflaksi geliebilen ilalardr.

16 FARMAKOLOJ

Desensitizasyon
Hedef hcrelerin yant verebilirliinin azalmasdr. Genellikle reseptr saysnda azalma (down reglasyon) grlmez. Desensitizasyon gelime mekanizmalar: Reseptrlerin agoniste olan afinitesinin azalmas Reseptr-G proteini kenetinin bozulmas kinci haberci mekanizmalarndaki deiiklikler Sekestrasyon: Reseptrlerin biraraya gelerek birlemesi sonucu uyarlabilirliklerinin azalmas rn: Nikotinik kolinerjik reseptrler, beta adrenerjik reseptrler, opioid reseptrler.

LA-RESEPTR LKS
Reseptr: lalar veya endojen maddeleri yksek afinite gstererek ve seici bir ekilde balayan ve etkinin olumasna araclk eden protein yapsndaki balanma noktalardr. Enzimler (metotreksat - dihidrofolat redktaz), iyon kanallar (Na+ kanallar- lokal anestezikler) veya tayc molekller de eitli ilalar iin reseptr grevi yapabilir. Akseptr: la molekllerini balayan ve ilala balandnda bir etki oluturmayan molekllerdir. (Albmin) Agonist: Reseptrlere balanarak aktive eden maddelerdir. Antagonist: Reseptrlere balandnda etki oluturmayan ancak agonistin balanmasn ve yant olumasn nleyen maddelerdir. Parsiyel Agonist: Agonistlere benzer biimde tek balarna yant oluturabilen ancak agonistle beraber verildiinde oluan yant basklayan maddelerdir. Disosiasyon sabitesi (K D ): Reseptrlerin %50sini igal eden agonist konsantrasyonudur. **Agonistin reseptre olan afinitesini gsterir. KD deeri 10-9 M olan bir agonistin afinitesi 10-6 M olan bir agoniste gre daha fazladr. Kd Eer dokuda yedek reseptr yoksa EC50 deerine eittir.

Reseptr Trler:
a) Lipid znrl yi Olan Maddeler in Hcre i Reseptrler: Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks streroidleri, D vitamini ve tiroid hormonu: Gen yaknndaki spesifik DNA dizinlerine balanarak ekirdekteki genlerin transkripsiyonunu aktive eder. b) Ligandla Regle Olan Tirozin Kinaz Gibi Transmembranal Enzimler: nslin, epidermal byme faktr (EGF), trombosit-kaynakl byme faktr (PDGF), atrial natriretik faktr (ANF), transforming growth faktr-b: Bunlarn reseptrleri tirozin kinaz, serin kinaz veya guanilat siklaz gibi sitoplazmik bir enzim ile kenetlidir. c) Sitokin Reseptrleri Byme hormonu, eritropoietin ve eitli interferonlar

17 FARMAKOLOJ d) Ligandla Kenetli Reseptrler: Asetilkolin, GABA, glisin, apartat, glutamat: Reseptrlerin uyarlmas ilgili iyon kanallarn aar. G proteinleri ve 2. haberciler:

e)

KONSANTRASYON-ETK LKS
Maksimum etki (E maks): Agonistin oluturduu maksimum etki EC50: Maksimum yantn %50sini oluturan agonist konsantrasyonu Efikasite = Etkinlik. E maks efikasitenin gstergesidir. Oluturduu maksimum etki daha dk olan ilacn efikasitesi de daha dktr. rnek: Aspirin ve morfin analjezik etkiye sahip ilalardr, ancak efikasiteleri ok farkldr. Potens: Agonistin etki oluturma gcdr. EC50 ve konsantrasyon-yant erisinin eimi potensin gstergesidir. Ayn etkiyi daha kk miktaryla oluturan yani EC50 deeri daha dk olan ila daha potenttir. Klinikte ayn etkiye sahip ilalardan efikasidesi yksek olan tercih edilir.

LA - LA ETKLEMELER
1Farmastik etkilemeler lalar vcuda girmeden nce meydana gelir. Baz ilalar birbiriyle geimsizdir ve ayn sv ierisinde hastaya uygulanamaz: Tiyopental - sksinilkolin Hidrokortizon - kloramfenikol Vcut dnda gerekleen etkilemelerin zel bir ekli ilacn, enjektr ya da serum setinin plastik borusu ile etkilemesidir. nslin plastik borunun eperine yapr ve ilacn bir ksm dolama giremez. Bu olay sorpsiyon olarak adlandrlr.
RESEPTR-G PROTEN ETKLEMES G Proteini Gs Gi1, Gi2, Gi3 Golf Go Gq Gt1, Gt2 Reseptrler -adrenerjik aminler, glukagon, histamin, serotonin ve dier birok hormon 2-adrenerjik aminler, muskarinik, opioidler, serotonin ve dier birok madde Olfaktor epitel Beyindeki nrotransmitterler Muskarinik, bombesin, serotonin (5-HT1C) Fotonlar (retinal rod ve kon hcreleri) 2. haberci mekanizma Adenilat siklaz cAMP Adenilat siklaz cAMP Adenilat siklaz cAMP Belli deil Fosfolipaz C IP3, diailgliserol, sitoplazmik Ca+2 cGMP fosfodiesteraz cGMP

18 FARMAKOLOJ 2Farmakokinetik etkilemeler - Antikolinerjik ilalar (propantelin), GS kanal motilitesini azaltp parasetamoln emilimini azaltr. - Tetrasiklinler, st ve st rnlerindeki kalsiyum ile balanr, emilimi azalr. - Mikrozomal enzimleri indkleyen ilalar (Barbitratlar), Varfarin, fenitoin, digitoksinin metabolizmasn hzlandrarak etkinliini azaltr. - Mikrozomal enzimleri inhibe eden ilalar (simetidin), Varfarinin metabolizmasn yavalatr ve toksisiteye neden olur. - Oral kontraseptifler su-tuz tutulumunu artrma ve dalm hacmini artrma yoluyla fenitoinin etkinliini azaltr. - Asetazolamid, drar alkaliletirerek salisilatlarn atlmn hzlandrr. - Kinidin, Digoksinin atlmn azaltarak ve izgili kasa balanmasn nleyerek plazma dzeyini arttrr. Farmakodinamik etkilemeler I. Ayn yndeki etkilemeler (Sinerjizma) a) Additif etkileme (sumasyon): Etki mekanizmas ayn olan iki ila eit etkin dozlarda birlikte kullanldnda elde edilen etki, her birinin tek bana iki kat dozda kullanldnda oluan etkiye edeerdir (a+b=2a veya 2b). rnek: a) 0.5 gr parasetamol + 0.5 gr aspirin = 1gr aspirin. b) Barbitratlar + sedatif hipnotikler. Ancak ilalarn doz yant erileri hiperbolik olduundan genellikle oluan toplam etki ilalarn bireysel etkilerinin toplamndan daha azdr. b) Potansiyalizasyon: Oluan kombine etkinin miktar ilalarn bireysel etkilerinin toplamndan fazladr. rnek: a) Efedrin+ Monoaminoksidaz (MAO) inhibitrleri Barbitrat+alkol Asetilkolin+kolinesteraz inhibitrleri Kokain+ katekolaminler Zt yndeki etkilemeler (Antagonizma) a) Kimyasal antagonizma lalar birbiriyle kimyasal olarak balanr ve yeni bir bileik oluturur. En iyi rnei zehirlenmelerde kullanlan antidotlardr. rnek: Dimerkaprol (BAL), Arsenik ve civa zehirlenmesi, heparin-protamin slfat, digoksin - digoksin spesifik antikor digoksine spesifik antikor. b) Fizyolojik antagonizma Her iki ila da agonisttir ancak etkileri zt yndedir. rnekler: Pilokarpin - myozis, efedrin - midriazis Barbitratlar ve opioidler - solunum depresyonu, kafein, analpetik (solunumu uyarc) etki Aspirin ve indometazin - beta blokrler ve furosemidin antihipertansif etkinliini azaltr. c) Farmakolojik antagonizma Antagonistin ilgili reseptre balanarak agonistin etki oluturmasn nlemesidir. ki tiptir:

3-

II.

19 FARMAKOLOJ Kompetetif antagonizma: Agonist ve antagonist reseptre geri dnml olarak balanr ve reseptre balanmak iin birbiriyle yarr. Agonist konsantrasyonunu artrarak ayn yant elde etmek mmkndr. Antagonist varlnda eri saa ve paralel olarak kayar. Maksimum yant deimez. Antagonist konsantrasyonu ile doz oran arasnda lineer bir iliki, vardr ve bu izginin eimi antagonistin reseptre olan afinitesini gsterir. rnek: Asetilkolin-atropin, morfin-nalokson pA2: Antagonistli ortamda ayn etkinin oluabilmesi iin agonist miktarnn iki katna kmasn gerektiren antagonist konsantrasyonunun negatif logaritmasdr. Antagonistin reseptre olan afinitesini gsterir. rnek: Gerekli antagonist konsantrasyonu 10 -9 M ise, pA2 deeri 9dur. pA2 deeri ykseldike antagonistin reseptre afinitesi de artar. pD2 deeri ise agonistin reseptre olan affinitesini gsterir.

YEN LA GELTRLMES
Faz 1: Kstl sayda gnll salkl kiilerde ilacn gvenli doz aral saptanarak farmakokinetik zellikleri ve plazma konsantrasyonu ile etkisi arasndaki iliki aratrlr. Faz 2: Kstl sayda hastada gerekletirilir. lacn uygun dozu, doz aral ve yan etki profili tespit edilir. Faz 3: ok sayda hastada ilacn plasebo ve tedavide kullanlan dier ilalarla karlatrlmas yaplr. Genellikle ok merkezli yrtlen almalar birka yl srer. Faz 4: la ruhsatlandrldktan sonra farkl endikasyon, ya grubu, verili yolu veya dozda ila uygulanr.

OTONOM SNR SSTEM

OTONOM SNR SSTEM
Periferik efferent sinir sisteminin bir parasdr. izgili kas damar yata dahil tm damar yataklarn, kalbi, dz kaslar ve ekzokrin salg bezlerini innerve eder. Otonom sinir sistemi tarafndan innerve edilen sistemlerin ortak zellii istem d almalardr.

20 FARMAKOLOJ

ANATOM
Periferik ksm: Medulla spinalisten kan 1. sra (preganglionik) nronlar periferdeki ganglionlarda sinaps yaptktan sonra, gangliondan kan 2. sra (postganglionik) nronlar hedef organdaki efektr hcrelerle nroefektr kava oluturur. Periferik ksm 3 blme ayrlmaktadr: sempatik sinir sistemi, parasempatik sinir sistemi ve non-adrenerjik non-kolinerjik sistem Adrenerjik ve kolinerjik olmayan sistem mediatrleri: dopamin, ATP, Vazoaktif intestinal peptid (VIP), substans P, nropeptid Y, nitrik oksid. Nrotransmitterler: Sinirsel uyarnn iletiminden sorumlu kimyasal mediatrlerdir. Sempatik ve parasempatik sinir sistemine ait ganglionlarda iletimden sorumlu mediatr asetilkolindir. Nroeffektr kavakta ise parasempatik sinirlerde asetilkolin, sempatik sinirlerde ise noradrenalindir. -Ekrin ter bezleri ve izgili kas damarlarn innerve eden sempatik nronlarda iletimden sorumlu mediatr asetilkolindir. - Renal damar yatanda sempatik sinirlerde postganglionik transmitter dopamindir. Ko-transmiter: Adrenerjik sinir ularndan noradrenalin ve kolinerjik sinir ularndan asetilkolin ile birlikte salglanan ve bu mediatrlerin sinapslarda ve kavaklardaki etkilerini modifiye eden maddelerdir. rnek: Vazoakif intestinal peptid (VP) asetilkolinin, ATP, somatostatin ve nropeptid Y noradrenalinin ko-transmiteridir. Nrotransmitterlerden farkl olarak sadece hiperaktivasyon durumlarnda salverilir. Ko-transmiterler sinir ularnda tek balarna etkili deildir (nropeptid Y hari). Nropeptid Y: Vazokonstriktr. NA ile birlikte salverilir ve presinaptik reseptrler araclyla NA salverilmesini inhibe eder.
SEMPATK PARASEMPATK ADRENAL MEDULLA

ACh

Ganglion (Nikotinik reseptr)

ACh

NA R Adrenerjik

ACh R Muskarinik

ACh (Nikotinik reseptr) R Adrenalin salverilmesi

21 FARMAKOLOJ

RESEPTRLER
A- Kolinerjik reseptrler:
A.1. Muskarinik reseptrler: Ortak zellikleri G proteini ile kenetli olmalardr. A.1.1. M1 reseptrler: - Beyinde renme ve hafza ile ilgili kolinerjik yolaklarda, periferde ekzokrin bez hcrelerinde ve mide-barsak kanalnda pariyetal hcrelerde bulunan postsinaptik yerleimli reseptrlerdir. - Bu reseptrlerin uyarlmas IP3 ve DAG sentezini uyarr ve hcre ii Ca+2 artar. A.1. 2. M2 reseptrler: - Kalpte bulunan muskarinik reseptrler bu tiptedir. Bu organda postsinaptik olarak yerlemilerdir. - Sempatik ve parasempatik sinir ularndaki nroefektr kavakta ve otonomik ganglionlarda adrenalin veya asetilkolinin salverilmesini inhibe eden presinaptik yerleimli reseptrlerin (otoreseptr) ou bu tiptedir. - Bu reseptrlerin uyarlmas, K+ kanallarnn almas ve adenilat siklazn inhibisyonuna neden olur. A. 1. 3. M3 reseptrler: - Ekzokrin salg bezlerinde salgy arttrr, GS, trakea, bron ve mesanede dz kas kaslmasna neden olurlar. - Damar endotelinde nitrik oksid (NO) sentezinden sorumlu reseptrler de bu tiptedir. Hcreii kalsiyum ykselir ve kalsiyum kalmodulin baml NOS aktive olur ve NO sentezi artar. - Bu reseptrlerin uyarlmas IP3 ve DAG sentezini uyarr ve hcre ii Ca+2 artar. A.1.4. M4 reseptrler: - Otonomik ganglionlarda ve n beyinde bulunur. Bu reseptrlerin uyarlmas adenilat siklaz ve voltaj baml kalsiyum kanallarnn inhibisyonuna neden olur. A.1.5. M5 reseptrler: - Beyinde substantia nigra ve hipokampusta yerlemitir.

A.2. Nikotinik reseptrler:

-

Muskarinik ve adrenerjik reseptrlerden farkl olarak Na+ kanallarna kenetli olarak alr. Reseptrlerin uyarlmas sodyum kanallarnn almasna ve depolarizasyona neden olur.

A.2. 1. izgili kas tipi reseptrler (NM): Nromuskuler kavakta bulunur, uyarlmalar izgili kaslarda kaslmaya neden olur. - Kompetetif (depolarizasyonsuz) blokrler: d-tbokrarin, pankronyum, alfa-bungarotoksin (ylan zehiri)

22 FARMAKOLOJ Depolarizasyonlu blokaj yapan: sksinilkolin

A. 2. 2. Nron tipi reseptrler (NN): Otonomik ganglionlarda, santral sinir sisteminde (SSS), adrenal medullada, sinus caroticus ve arcus aortada bulunur. - Agonist: nikotin, lobelin, dimetilfenilpiperazinyum (DMFP) - Kompetetif blokrler: Trimetafan, tetraetilamonyum, hekzametonyum, kappa-bungarotoksin (ylan zehiri) - Depolarizasyonlu blokaj yapan: nikotin, lobelin.

B- Adrenerjik reseptrler: B.1. Alfa-adrenerjik reseptrler:

Katekolaminlerin etki gc: adrenalin>noradrenalin>izoproterenol. 1-adrenerjik reseptrler (Alfa1A, Alfa1B, Alfa1D): - Postsinaptik yerleimlidir. - Agonistleri: Fenilefrin, metoksamin, meteraminol - Antagonistleri: Prazosin, doksazosin, terazosin. Bu reseptrlerin uyarlmas IP3 ve DAG sentezini uyarr ve hcre ii Ca+2 artar. Alfa1 aracl etkiler: Dz kas kaslmas Pupil dilatr kasnda kaslma (Midriyazis) Piloerektr kaslarda kaslma Prostatta kaslma Kalbin kaslma gcnde art Dalak kapslnde gerilme

Alfa2-adrenerjik reseptrler (Alfa2A, Alfa2B, Alfa2C): - Presinaptik yerleimli olanlar adrenerjik ve kolinerjik sinir ularndan mediatr salverilmesini inhibe eder (presinaptik otoreseptr) - Postsinaptik reseptrler ise: A) Kan damarlarnda vazokonstriksiyondan sorumludur, alfa 1 reseptrlerden farkl olarak bu reseptrlerin uyarlmas daha yava, uzun sreli ve kalsiyum kanal blokrleri tarafndan nlenebilen bir kaslma oluturur. B) Trombosit agregasyonunu uyarr. C) Santral sinir sisteminde bulunur. D) Ya hcrelerinde bulunan reseptrlerin uyarlmas lipolizin inhibisyonuna neden olur. Bu reseptrlerin uyarlmas, adenilat siklazn inhibisyonuna neden olur cAMP. - Alfa2 -adrenerjik agonistleri: Klonidin, Alfa-metildopa, guanabenz, guanfazin. oksimetazolin - Alfa2 -adrenerjik antagonistleri: Rovolsin, yohimbin, prazosin Selektif olmayan Alfa-adrenerjik reseptr antagonistleri: Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, dihidroergokriptin.

23 FARMAKOLOJ

B.2. Beta adrenerjik reseptrler:

1 reseptrler: - Etkileri: Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, ya dokusunda lipolizin artmas - Agonistleri: zopreterenol, dobutamin, ksamoterol, denopamin / Antagonistleri: Propranolol, betaksolol 2 reseptrler: - Etkileri: Damar dz kasnda, trakea ve bronta gevemeye, karacier ve kasta glikojen ykmna neden olur. - Agonistleri: Prokaterol (en selektif), terbutalin / Antagonistleri: Butoksamin 3 reseptrler: Lipolizi arttrr, bazal metabolizmann hzlanmasna neden olur. 4 reseptrler: Kalpte stimlasyona neden olur. Tm beta adrenerjik reseptrlerin uyarlmas adenilat siklaz uyararak cAMP dzeyinin artmasna neden olur. Katekolaminlerin etki gc: b1 ve b2 adrenerjik reseptrler iin: ISP>A>NA b3 adrenerjik reseptrler iin: NA=ISP>A - Vcuttaki organlarn ou sempatik ve parasempatik innervasyona sahiptir (dual innervasyon) ve iki sistem birbirlerinin etkisini dengeler. rnein: parasempatikler kalp hzn drrken, sempatikler artrr. - Organlar genellikle bu iki sistemden birinin kontrol altndadr. rnein kalp hzn belirlemede vagus daha baskndr. - Sadece sempatik innervasyona sahip organlar: Damarlar, uterus (damarlar tek innervasyonlu, dz kasta innervasyon yok) dalak kapsl, kalp ventrikl, piloerektr kaslar. Baz deney hayvanlarndaki membrana niktitans - Sadece parasempatik innervasyona sahip olan organ: Gzde silier kas, parotis bezi

NON-ADRENERJSK NON-KOLNERJK SSTEM

Dopamin
Sadece i.v. infzyon yoluyla kullanlr. Dk hzda infze edilirse, sadece dopaminerjik reseptrleri uyarr ve bu reseptrler zerinden vazodilatasyona neden olur, bbrek kan akmn ve GFRyi artrr, diretik ve natriretik etkisi vardr. nfzyon hz artrlrsa, kalpteki Beta1 reseptrleri aktive eder ve (+) inotrop etki gsterir, kalp atm saysn fazla artrmaz. Beta2 reseptrler zerine etkisi yoktur bronkodilatasyon yapmaz. Alfa- adrenerjik reseptrleri uyararak vazokonstriksiyona neden olur ve kan basncn ykseltir.

24 FARMAKOLOJ

C-DOPAMNERJK RESEPTRLER
D1 (DA1), D5 D2 (DA2) D3 D4 Beyin, renal (dilatasyon) damar yata dz kas Adenilat siklaz ve cAMP artar Beyin, dz kas, presinaptik sinir ular Adenilat siklaz ve cAMP azalr, (noradrenalin salverilmesinde azalma) potasyuma geirgenlikte artma. Beyin Beyin, kardiyovaskler sistem Adenilat siklaz ve cAMP azalr Adenilat siklaz ve cAMP azalr

** D1, D2, D3, D4, D5 santral sinir sisteminde, DA1 ve DA2 periferde yerlemitir.

okta ve dijital tedavisine cevap vermeyen akut konjestif kalp yetmezliinin tedavisinde tercih edilir. Ykm sonucu homovanilik aside (HVA) dnr. Yan etkileri: Taikardi, uzun sren infzyonlarnda gangren, ba ars, anjina nbeti.

Agonistleri: Dopamin, fenoldopam.

Dobutamin
1 ve Alfa1 adrenerjik reseptr agonistidir. i.v. olarak kullanlr. Akut ve kronik konjestif kalp yetmezliinde kullanlr. Kardiyojenik ve septik okta da yararldr.

Fenoldopam
D1 reseptrlerinin agonistidir. Ar hipertansiyon olgularnda kullanlr. B) Katekolamin olmayanlar: Katekolaminlerden farkl olarak az yoluyla kullanlabilir. B.1. 1- mimetikler a) Hipotansif hastalarda kullanlanlar: Direkt ve indirekt etkili olanlar: Efedrin, meteraminol Direkt etkililer: Fenilefrin, metoksamin.

Efedrin - Direkt etkisi de olmasna karn esas etkisi indirekttir; adrenerjik sinir ularndaki NA depolarnn boalmasna neden olur. Kalp debisini artrarak ve periferik vazokonstriksiyon yoluyla kan basncn ykseltir, bronkodilatr etkisi vardr. - SSSni uyarc etkisi nedeniyle uyku bozukluuna neden olur, fiziksel performans artrr, keyif vericidir. Katekolaminlerden farkl olarak oral yolla da kullanlabilir. Taiflaksi geliebilir. - Endikasyonlar: Spinal anestezi sonucu oluan hipotansiyon, nazal konjesyon, bronit, amfizem, enrezis nokturna. Metaraminol - Direkt ve indirekt etkileri vardr. Ailesel Akdeniz atei (FMF) tans iin kullanlr (i.v. yoldan verildiinde nbet oluturmas nedeniyle). - zellikle myokard infarktsne bal hipotansiyon durumunda tercih edilir.

25 FARMAKOLOJ Fenilefrin - Direkt etkisiyle alfa1-adrenerjik reseptrleri uyarr. Parenteral yolla uygulandnda, vazokonstriksiyon, kan basncnda ykselme ve refleks bradikardiye neden olur. Endikasyonlar: Nazal dekonjestan (oral yoldan asetaminofen veya parasetamolle kombine preparatlar SYEde kullanlr), antihipotansif olarak, PAT tedavisinde, lokal anesteziklerle beraber, midriyazis amacyla oftalmik solsyonlar biiminde kullanlr. Midodrin - Alfa reseptrlerinin selektif agonistidir. n ilatr. Enzimatik olarak hidrolize olur ve desglymidodrin'e dnr. Postural hipotansiyon tedavisinde kullanlr. Metoksamin - Direkt etkili bir alfa1 agonisttir. Etkileri fenilefrine ok benzer. Genel anestezi sonucu oluan hipotansiyonun tedavisinde kullanlr. Dier sempatomimetiklerden farkl olarak ventrikl kasnn aksiyon potansiyeli sresini uzatr ve A-V iletimi yavalatr (muhtemelen beta1 reseptr blokajna bal) b) Dekonjestanlar: Lokal etkililer: Nafazolin, ksilometazolin, oksimetazolin (alfa2 reseptrlere afinitesi fazladr, klonidin benzeri hipotansif etkisi vardr), siklopentamin, tetrahirozolin. Sistemik etkililer: Psdoefedrin, fenilpropanolamin.

B.2. SSSni uyarc etki gsterenler

Amfetamin - Noradrenalinin salverilmesini uyararak, indirekt sempatomimetik etki gsterir. Alfa-adrenerjik reseptrleri uyararak kan basncn ykseltici etkisi vardr. Santral sinir sistemini uyarc etkisi vardr. tah azaltr, etkisine tolerans gelimesi ve bamllk yapma potansiyeli nedeniyle obezitede kullanlmas pek nerilmez. Parkinson, petit-mal epilepsi, ocuklarda dikkat yetersizlii sendromunda ve narkolepside kullanlr. Amfetamin trevleri: Metamfetamin, **hidrokisamfetamin (bamllk yapma potansiyeli dk), fenmetrazin (anorektik etkili), metilfenidat. B.3. Beta-mimetikler: - Bronkodilatrler (broniyal Beta2 reseptr agonistleri): Orsiprenalin, terbutalin, salbutamol, albuterol, fenoterol, bitolterol (n ila), metaproterenol, salmeterol - Vazodilatrler (vaskler Beta2 reseptr agonistleri): zoksprin, nilidrin. - Tokolitik etkililer: Ritodrin: Uterustaki Beta2 reseptrleri uyarr. Erken doum eylemini durdurmak iin kullanlr. Terbutalin ve salbutamol de

26 FARMAKOLOJ bu amala kullanlabilir. Tokolitik etkili dier ilalar: alkol, magnezyum slfat ve indometazindir. Kardiyostimlan etkililer(Beta1 adrenerjik reseptr agonistleri): Dobutamin (alfa1leri de uyarr), prenalterol, ksamoterol, butopamin.

B.4. Dierleri: Tiramin la deildir, fermente gdalar ierisinde (peynir, arap) bulunur. MAO inhibitrdr. Amfetamine benzer ekilde indirekt etkiyle vezikl ierisine girerek adrenerjik sinir ucunda vezikllerden sitoplazmaya geen noradrenalini boaltr. Monoaminoksidaz inhibitrleri ile beraber alndnda hipertansif kriz oluur. Rezerpin, indirekt etkili sempatomimetiklerin etkisini azaltr.
ORGAN Kalp Kan damarlar PARASEMPATK SEMPATK (-) inotrop ve (-) kronotrop etki, A-V iletimde (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, A-V yavalama (M2) iletimde hzlanma (1, 2) Endotel tabakasndan EDRF salverilmesi Bzlme (), genileme (2) (M3) Genileme (M3) Kaslma, mukus salgsnda art (M3) Geveme (2) risin sfinkter (sirkler) kasnda kaslma risin radyal kasnda kaslma (midriyazis) (myozis), iridokorneal a geniler, gz ii (1) basnc der (M3). ** Parasempatolitiklere gre avantaj: Midriyazis daha ksa ve akomodasyon felci yok. Silyer kasta kaslma (yakn grme) (M2) GS Silyer epitel (uzak grme) (): Gzii svsnn salglanmas (1)

Bronlar Gz

Motilitede ve mide asit salgsnda art, Motilite azalr (2) sfinkterlerde geveme, zofagus alt Sfinkterler kaslr (1) sfinkterinde kaslma (M3). Detrusor kas miksiyon (M3) --------------------------------------------------------kaslr, sfinkter gever, Detrusor gever (2), sfinkter kaslr (1), idrar retansiyonu Kaslma (), geveme (2) Ekrin bezler: Salglama (M3) Apokrin bezler: Koyu salg () Pilomotor kaslarda kaslma (1) Glukoneogenez (2), glukojenoliz (2), lipoliz artar (1). Renin salglanmasnda art (1) Artar (kalorijenik etki) (3) Koyu ve mukuslu

Mesane Uterus Ter Bezleri Cilt Metabolik fonksiyonlar

Oksijen tketimi --------------Tkrk bezleri Salg bol ve akkan

27 FARMAKOLOJ

Vcutta beta-adrenerjik reseptrlerin uyarlmas ile oluan etkiler:

Beta1: - Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hzlanma - Gz: akz hmr oluumu - Barsak: tonus ve motilitede azalma - Ya dokusu: lipolizin uyarlmas - Renin salgsnda art - Vazopressin salgsnda art Beta2: - Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hzlanma, koroner damarlar ve iskelet kas damarlarnda dilatasyon - Bronkodilatasyon, mukus sekresyonunda art - Barsak: tonus ve motilitede azalma - Safra kesesinde geveme - Dalak kapslnde geveme - Mesane: Fundusta geveme - Uterus: Geveme - nslin ve glukagon salgsnda art - Renin salgsnda art
TABLO 9. RESEPTR-G PROTEN ETKLEMES G Proteini Gs Gi1, Gi2, Gi3 Golf Go Gq Gt1, Gt2 Reseptrler -adrenerjik aminler, glukagon, histamin, serotonin ve dier birok hormon 2-adrenerjik aminler, muskarinik, opioidler, serotonin ve dier birok madde Olfaktor epitel Beyindeki nrotransmitterler Muskarinik, bombesin, serotonin (5-HT1C) Fotonlar (retinal rod ve kon hcreleri) 2. haberci mekanizma Adenilat siklaz cAMP Adenilat siklaz cAMP Adenilat siklaz cAMP Belli deil Fosfolipaz C IP3, diailgliserol, sitoplazmik Ca+2 cGMP fosfodiesteraz cGMP

SEMPATOMMETK LALAR
Direkt etkili sempatomimetikler: Dorudan adrenerjik reseptrleri uyararak etki gsterir (katekolaminler ve reseptr agonistleri). ndirekt etkili sempatomimetikler: Adrenerjik sinir ucuna nronal uptake mekanizmas (uptake 1) ile girerek burada sitoplazmada depolanm noradrenalin (NA)in salverilmesine neden olur (tiramin ve b-feniletilamin)Etkileri veziklden ekzositozu gerektirmez ve kalsiyumdan bamszdr. Daha dk oranda vezikl ierisinde depolanm olan NAi de boaltr.

28 FARMAKOLOJ ndirekt etkili sempatomimetiklerin etkinliini azaltan faktrler: - Kokain ve trisiklik antidepresanlar - Rezerpin - Kronik sempatik denervasyon Karma etkililer: Hem direkt hem de indirekt etkileri vardr. rn: amfetamin, efedrin, meteraminol

DIREKT ETKILI SEMPATOMIMETIKLER:

A) Katekolaminler: Adrenalin, noradrenalin, izoproterenol, dopamin, levo-dopa, dobutamin. B) Katekolamin olmayanlar: - ve - adrenerjik reseptr agonistleri, SSS stimlanlar (amfetamin ve benzeri ilalar) A) Katekolaminler Katekolaminlerin Sentezi: Fenilalanin Tirozin Dopa Dopamin Noradrenalin Adrenalin 1 2 3 4 5 1. Fenilalanin hidroksilaz 2. Tirozin hidroksilaz: **Hz kstlayc enzim. nhibitr: -metil paratirozin (metitirozin)., alminyum. Kofaktr:Tetrahidrobiyopterin Aktivatr: fenoksibenzamin 3. Dopa dekarboksilaz (L-aromatik aminoasid dekarboksilaz): Kofaktr: piridoksin (B6 vitamini). nhibitrler: Benserazid, karbidopa 4. Dopamin beta hidroksilaz: Plazma dzeyi vcuttaki sempatik aktiviteyi gsterir. **1. ve 2. enzimlerden farkl olarak vezikl ierisinde bulunur. Kofaktr: Askorbik asid nhibitr: Dislfiram. Ailesel disotonomia: Bu enzimin eksikliidir. 5. Feniletanolamin N-metil transferaz: Bu aama sadece adrenal medullada kromafin hcrelerde ve SSSde var. Dnm sitoplazmada meydana geldikten sonra adrenalin ve noradrenalin vezikl ierisinde toplanr. Glukokortikoidler bu enzimin gl aktivatrdr. Kofaktr: S-adenozilmetiyonin Dier yol: Bu yolun insanlarda fizyolojik nemi yoktur. Tirozin Tiramin Oktapamin Noradrenalin L-aromatik aminoasid dekarboksilaz Dopamin hidroksilaz Hidroksilaz NORADRENALNN SNAPTK ARALIKTAN UZAKLATIRILMASI 1) Nronal uptake (uptake 1): - NA, sitoplazma membrannda yerlemi olan noradrenalin taycs tarafndan sinir ucuna geri alnr. - Bir aktif transport olaydr, doyurulabilir bir olaydr. - Nronal uptake inhibitrleri: Anoksi, kokain, fenoksibenzamin, TAD (desipramin), tiramin, amfetamin, metaraminol, uvabain Ekstranronal uptake (uptake 2): - NA dz kaslar, dier efektr hcreler gibi sinir ucu dndaki yaplar tarafndan geri alnr.

2)

29 FARMAKOLOJ 3) Kolaylatrlm diffzyon yoluyla meydana gelir. Ekstranronal uptake inhibitrleri: Glukokortikodler, strojen , fenoksibenzamin, metanefrin, mineralokortikodler, teofilin.

Enzimatik Yklm: - Efektr hcre ve ekstraseller svda, katekolamin o-metil transferaz (KOMT) ve adrenerjik sinir ucunda monoamin oksidaz (MAO) tarafndan gerekletirilir. Dier metabolit: MHPG (3 metoksi 4 hidroksifeniletilenglikol) (Santral sinir sisteminde) drarda VMA dzeyinin ykselmesi, katekolamin ykmnn arttn gsterir. - Adrenal medulla tmrnde (feokromositoma) veya sempatik etkinliin artt dier durumlarda idrarda VMA dzeyi ykselmitir. - Tedavi: Alfa blokr (fenoksibenzamin), Alfa+Beta blokr, Alfa-metil Beta-tirozin (metirozin, tirozin hidroksilaz inhibitr: zellikle inop. ve metastatik olgularda) ve cerrahi olarak tmrn karlmas. - Feokromositoma olgularnda tek bana b-blokr kullanlmas, kan basncnda ykselmeye neden olacandan, kontrendikedir. **COMT inhibitr: Pirogalol (Endojen noradrenaline etkisi yoktur, dardan verilen ve adrenal medulladan salverilen noradrenalini paralar). **Selektif olmayan MAO inhibitrleri. Fenelzin, tranilsipromin.

Katekolaminlerin Etkileri: 1) Kardiyovaskler sistem: Adrenalin: - Dk dozlarda beta2 reseptrler alfalara gre daha duyarl olduu iin vazodilatasyona ve kan basncnda azalmaya neden olur. Yksek dozlarda alfa-adrenerjik reseptrler zerinden vazokonstriksiyon ve kan basncnda arta yol aar. Sistolik kan basncn artrr, diastolik kan basncn azaltr, nabz basncn artrr. Noradrenalin: - Alfa ve beta1 reseptrlere etkilidir, beta2lere etkisi yok denecek kadar azdr. Koroner damarlar hari tm damar yataklarnda vazokonstriksiyon, sistolik ve diastolik kan basncnda art nabz basncnda art. - Bradikardi: Total periferik damar direncinin artmas ve vagal inhibisyona baldr. zoproterenol: -Beta reseptrler zerindeki etkisi belirgindir, taikardi yapar. - Gl vazodilatrdr, postural hipotansiyon yapar. Diyastolik kan basncn drr, sistolikte deiiklik yapmaz. - Bronkodilatr , kalp durmalarnda veya kardiak stimlan olarak oktaki hastalarda kullanlr.

30 FARMAKOLOJ Adrenalnn endkasyonlari - Akut alerjik reaksiyonlar: .m. veya s.c. yolla uygulanr. - Anaflaktik ok: .m. yolla 0.5-1 mg uygulanr, dzelme olana kadar 10 dakikada bir tekrarlanr. Tedaviye anitihistaminik ve/veya kan basncn dzeltebilmek iin i.v. glukokortikoid eklenebilir. - Kardiyak arrest: .v., intrakardiyak veya endotrakeal yolla verilir. *Ventrikler fibrilasyona bal arrestte sadece defibrilasyon baarsz olursa uygulanr, adrenalinden sonra kardiyoversiyonun baar ans daha fazladr. - Ak al glokom tedavisi ve midriyazis oluturmak iin: * Parasempatolitik ilalardan fark akomodasyon felci yapmamasdr. * Kapal al glokomda kontrendikedir. Ak al glokomda gz ii svsnn drenajn artrmas nedeniyle tercih edilir. - Lokal anestezi: Lokal anestezik solsyonlarn ierisine katlan adrenalin, ilacn emilimini nler, anestezi sresini uzatr, toksik etkileri azaltr. Yan etkiler - En nemli yan etki kalp aritmileri ve kan basncnda ykselmedir. - Halojenli hidrokarbon ieren genel anestezikler (halotan gibi), dijitaller, MAO inhibitrleri, trisiklik antidepresanlar ve kokain kalbin katekolaminlere olan duyarlln artrr. - Uzun sreli kullanmda oluan vazokonstriksiyon nedeniyle hipovolemiye neden olabilir. Bunun nedeni postkapiller damarlarn bzlmesi ve kapiller basncn artmas sonucu transkapiller sv kaybnn artmasdr. la aniden kesildiinde bu nedenle hipotansiyon grlebilir. Adrenalin uygulamas srasnda uygun sv tedavisi de yaplmaldr. - Vazokonstriksiyon sonucu renal kan akm ve GFR der. - Anksiyete, ba ars. ADRENALN KONTRENDKASYONLARI - Anjina pektoris ve myokard infarktusu - Dar al glokom - Konjestif kalp yetmezlii - Halojenli hidrokarbon ieren - Hipertiroidi maddelerle yaplan genel anestezi (Halotan) - Taikardi ve hipertansiyon - Gebeler (aerosol formu hari) Adrenaline duyarll artran faktrler - MAO inhibitrleri - Trisiklik antidepresanlar - Kokain - Rezerpin - Glukokortikoidler Adrenaline duyarll azaltan faktrler - Asidoz - Miksdem -Adrenal korteks yetmezlii

31 FARMAKOLOJ

SEMPATOLTK LALAR
I. Adrenerjik nron blokrleri: Adrenerjik sinir ucundan NA salverilmesini azaltr: Rezerpin, guanetidin, betanidin, debrizokin. II. Adrenerjik reseptr blokrleri: beta- ve alfa- adrenerjik reseptr blokrleri.

ALFA-BLOKRLER:
En nemli etkileri vazodilatasyon ve kan basncn drmeleridir. Hem arteriyel hem de venodilatasyon yaparlar. Refleks taikardiye ve postural hipotansiyona neden olurlar. Selektif alfa1-blokrler: Prazosin (en ksa yar mrl), terazosin, doksazosin (en uzun yar mrl), trimazosin, Tamsulosin, Alfuzosin, ndoramin Selektif alfa2-blokrler: Yohimbin, rovolsin, korinantin, piperoksan Selektif olmayanlar: Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, ergot alkaloidleri.

Fenoksibenzamin
-

Uzun sreli kullanmnda refleks olarak RAA sistemi aktive olur ve su-tuz retansiyonu meydanna gelir. Bu durum vazodilatr etkilerine kar tolerans gelimesine neden olur. - NAin sinir ucu tarafndan geri alnmn (nronal uptake, uptake 1) ve ekstranronal yolla (uptake 2) geri alnmn bloke eder. - Tirozin hidroksilaz aktive eder, sinir uyarm sonucu salnan NA miktarn artrr (presinaptik alfa2.reseptrleri bloke etmesi nedeniyle). **Bu nedenle bazen fenoksibenzamin uygulanan hastalarda kan basncnda zamanla ykselme grlebilir. Adrenalinle beraber uygulandnda adrenalinin kan basncn ykseltici etkisini tersine evirir. Fentolamin ve tolazolin - Bu ilalar alfa reseptrler iin parsiyel agonisttir. - Beta reseptr aktivasyonu (taikardi, aritmi), parasempatomimetik etki (GS motilitesi art), histamin tip 2 reseptr aktivasyonu (mide asid salgsnda art) gibi etkileri de vardr. Tolazolin yeni doanlarda grlen persistan pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanlr. Fentolamin feokromositoma tan ve tedavisinde kullanlr.

Prazosin
-

1 adrenerjik reseptr blokrdr. Hipertansiyon tedavisinde kullanlr arteriyel ve venz dilatasyona neden olur. En nemli yan etkisi ilk doz senkobudur. Bu nedenle tedaviye dk dozlarda balanr ve doz giderek artrlr. Raynaud sendromunda ve benign prostat hipertrofisinde yararldr.

32 FARMAKOLOJ

Terazosin Doksazosin
Tamsulosin: Alfa1A reseptrlerine selektif etki gsterdii iin prostat zerine etki gsterirken, sistemik kan basncnda deiiklie neden olmaz (prostata selektif etki)

Labetalol
-

Hem 1 hem reseptrleri bloke ettii iin feokromasitoma tedavisinde, klonidinin aniden kesilmesi ile oluan hipertansiyonda ve preeklampside tercih edilir 1 ve adrenerjik reseptrleri bloke eder ve antioksidan etki gsterir.

Karvedilol
-

Ergot alkaloidleri
Etkileri: reseptrler ve serotonin reseptrleri iin parsiyel agonist, dopamin reseptrleri iin agonisttir. Ergot alkaloidlerinin zellikleri: - Ergotamin gl vazokonstriktrdr. - Migren proflaksisinde metizerjid (Serotonin reseptr blokr) kullanlr - Oksitosik etkisi nedeniyle doum sonras kanamalar nlemede ergonovin ve metilergonovin kullanlr. - Santral a2-adrenerjik reseptrleri aktive ederek kan basncn azaltr (Klonidin benzeri etki) ve bradikardi oluturur. - Bromokriptin dopaminerjik reseptrleri uyarr. Akromegali, galaktore ve hiperprolaktinemi tedavisinde kullanlr. Kusma merkezindeki dopaminerjik reseptrleri aktive ederek bulant ve kusmaya neden olur. - Lizerjik asid dietilamid (LSD) gl halsinojenik etki gsterir. - Dihidroergotoksin serebral vazodilatr olarak kullanlr. - SSSe etkisi en dk olan ve vazokonstriktr etkisi en az olan ergonovindir. Yan etkileri: **En sk grlen yan etki bulant-kusmadr. Gl vazokonstriksiyon nedeniyle gangren, sedasyon. Ergotizm: Uzun sreli kullanmda ortaya kan zehirlenme tablosudur. Tedavide sodyum nitroprusiyat kullanlr.

33 FARMAKOLOJ
ERGOT ALKALODLERNN ZELLKLER la Ergotamin 5-HT Alfa-adrenerjik Dopamin reseptr reseptr reseptr Parsiyel agonist (5-HT1) Parsiyel agonist (5-HT1) Parsiyel agonist (5-HT1) Parsiyel agonist naktif (damarda) Antagonist (dier blgelerde) Antagonist naktif Oksitosik Endikasyon etki ++ Migren Yan etki Emezis

Dihidroergotamin Ergometrin

Migren

Emezis

Parsiyel agonist

Zayf

+++

Postpartum kanama Parkinson hastal, hiperprolaktinemi, akromegali Karsinoid tmr Migren (proflaksi) Emezis

Bromokriptin naktif

Zayf antagonist

Parsiyel agonist

Metizerjid

Parsiyel agonist

Retroperitoneal ve mediastinal fibrozis

Alfa blokrlerin endikasyonlar Yohimbin Presinaptik ve postsinaptik alfa2-reseptrleri bloke eder. Klonidinin antihipertansif etkisini antagonize eder.ADH salverilmesini artrr.

BETA ADRENERJK RESEPTR BLOKRLER

Selektif beta1 (kardiyoselektif) blokrler: Astma, periferik damar hastal, gebelie bal hipertansiyon ve diyabetli hastalarda tercih edilir Atenolol, asebutolol , betaksolol, bisoprolol ** (selektivitesi en yksek olan), esmolol, metoprolol, seliprolol, praktolol (toksisitesi nedeniyle kullanlmyor) Selektif beta2 blokr: alfa- metilpropranolol, butoksamin. Klinikte kullanlmaz. Selektif olmayan beta-blokrler: Tedavide kullanlan ilalarn ou selektif olmayan beta blokrlerdir Alprenolol, propranolol, karteolol, nadolol, penbutolol, pindolol, sotalol, timolol, oksprenolol Parsiyel agonist (intrinsik sempatomimetik etkili) beta-blokrler: Bronkospazma ve kalp blouna eilimi olan, periferik damar hastal olanlarda tercih edilir. alprenolol, asebutolol, oksprenolol, penbutolol***pindolol (en yksek), seliprolol, karteolol ***En uzun etkili beta blokrler: Nadolol, betaksolol ***En ksa etkili beta blokr: Esmolol Bbrek kan akmn artran: Pindolol Su-tuz retansiyonu yapmayanlar: Nadolol ve tertatolol

34 FARMAKOLOJ
ALFA BLOKERLERN ENDKASYONLARI Feokromositoma Fentolamin tan amacyla kullanlr. Bu ila verildiinde 2 dakika iinde SKBde 35 ve DKBde 25 mm Hgdan fazla d olursa test (+) dir. Bu ilalar hastaya uygulanmadan nce uygun sv veya plazma replasman yaplmaldr. Dopamin, dobutamin gibi ilalar nemi daha fazladr. Bbrek transplantasyonlarndan nce vazospazm nleyebilmek iin fenoksibenzamin kullanlr.

ok

Vazospazmn nlenmesi Raynaud, akrosiyanoz gibi periferik damar hastalklar Sempatomimetiklerin ar dozunun tedavisi (Amfetamin zehirlenmesi) Benign prostat hipertrofisi

Prostat dokusunda dz kaslar geveterek prostat dokusu zerindeki basnc hafifletir.

Beta blokrlerin endikasyonlar

a) Kardiyovaskler sistemle ilgili endikasyonlar: Hipertansiyon Aritmi Hipertrofik obstrktif kardiyomyopati:Myokardn kaslma gcn azaltabilmek iin. Anjina pektoris proflaksisi Myokard infarkts Portal hipertansiyon: Propranolol ve nadolol zofagus varis kanamasn nlemede proflaktik olarak kullanlr. Kronik konjestif kalp yetmezlii: dilate kardiyomyopatili ve diyastolik fonksiyon bozukluu olanlarda kullanlmaldr. Dier endikasyonlar: - Ak al glokom: timolol akz hmor salgsn azaltc etkisi nedeniyle tercih edilir (betaksolol, karteolol, levobunonol, metipranolol dier kullanlan beta blokrlerdir). - Hipetiroidi (tirotoksikoz): beta-adrenerjik reseptrlerde up-reglasyon meydana gelen bu hastalarda tedavide ilk tercih Propranololdr. . - Anksiyete - Migren proflaksisi - Alkol yoksunluu sendromu - zofagus varisi olan sirozlu hastalarda kanamay nlemek iin

b)

Yan etkileri - Bulant-kusma-diyare. - Bronkokonstriksiyon - Kalp yetmezlii - Sins bradikardisi, A-V blok - Glukoz intolerans: nslin yapt hipogliseminin iddeti artar ve sresi uzar. Pankreastan inslin salverimesini Beta2 adrenerjik reseptrleri bloke ederek azaltr ve alk kan ekerini ykseltebilir.

35 FARMAKOLOJ HDL der, VLDL ve trigliserid dzeyi ykselir. abuk yorulma, egzersiz toleransnda azalma Kesilme sendromu Praktalol: Keratokonjonktivitis sikka, kornea delinmesi, krlk, cilt lezyonlarndan oluan gz-deri sendromu. Karacier mikrozomal enzimlerinde inhibisyon. SSS: Depresyon, uyku bozukluu, sedasyon. mpotens, hiperkalemi. Antitrombositik etkililer: Propranolol, timolol, metoprolol

Kontrendikasyonlar - Astma - Konjestif kalp yetmezlii, kardiyojenik ok, perikardit - Bradikardi, AV blok - Diabet (Beta2 blok ile insulin salnmn azaltmann yan sra hipogliseminin semptomlarn basklad iin) - Karacier (lipofilikler) ve bbrek yetmezlii (hidrofilikler) - leri ya - Gebelik: Uterus kaslmasna neden olur. - Depresyon. Beta blokrlerle oluan zehirlenmelerde: - atropin+ beta agonist (izopreterenol, dopamin veya dobutamin) - glukagon: cAMP dzeyini ykselterek etki gsterir.

ADRENERJK NRON BLOKRLER

REZERPN
Adrenerjik sinir ularnda Mg+2 ve ATPye bal olarak alan vezikler amin pompasn irreversibl olarak inhibe ederek, noradrenalin(NA)in vezikller ierisine alnmasn nler. NA, sitoplazmadaki MAO tarafndan paralanr. - Dopamin ve serotonin depolarn da boaltr. - Santral ve periferik etkileri vardr. Kan basncn drr, bradikardiye yol aar. - Yan etkileri: Ortostatik hipotansiyon, sedasyon (en sk), depresyon, intihara eilim,uzun sreli kullanmda Parkinson benzeri tablo, konvlziyon eiinde azalma, diare, lser aktivasyonu, bradikardi, burun tkankl, ejekulasyon inhibisyonu, hiperprolaktinemi. - Alkol ve hipnosedatif ilalarla beraber alnmamaldr.

Guanetidin
-

Antihipertansif olarak kullanlr. SSSne geemez, periferik etkilidir. Adrenerjik sinir ularnda vezikller ierisine girerek NAin yerini alr (yalanc nrotransmitter) ve adrenerjik sinir ularnda membran stabilizasyonuna neden olarak NA salverilmesini nler. Kokain ve trisiklik antidepresanlar gibi nronal uptake (uptake 1) blokrleri guanetidinin etkisini azaltr.

36 FARMAKOLOJ
Hemikolinyum Vezamikol Botulinum toksini Asetilkolinesteraz Kolinin sinir ucuna alnmasn bloke eder. Asetilkolini vezikl ierisine sokan taycy bloke eder. Vezikl ile kolinerjik sinir ucu membran arasndaki birlemeyi salayan sinaptobrevinin yapsn bozarak asetilkolinin salverilmesini engeller. Sinaptik aralkta asetilkolinin paralanmasn salar.

BRETLYUM
-

Adrenerjik nronlarda blokaj yapc etkisi vardr, sinir ularndan NA salverilmesini nler. Ancak hipotansif etkisine tolerans gelimesi nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanlmaz. Ventrikler fibrilasyon tedavisinde kullanlr.

KOLNOMMETK LALAR
A) PARASEMPATOMIMETIKLER:
Parasempatomimetik alkaloidler
Pilokarpin: - En belirgin zellii ar terleme yapmasdr. - Glokom tedavisinde en fazla tercih edilen ilatr. Gzde iris sfinkterini kasarak myozis yapar bylece iridokorneal ay genileterek gz ii basncn drr. Muskarin: Arekolin: - SSSde eksitasyon ve fori oluturur - renme ve bellekle ilgili M1-reseptrleri selektif olarak aktive eder, Alzheimer tipi demans olgularnda denenmektedir. - Oksotremorin: - Sentetik bir ilatr. - Striatumdaki M1 kolinerjik reseptrleri selektif olarak aktive ederek, tremor, rijidite gibi Parkinson hastalna benzer belirtiler oluturur. M1 reseptrlere selektif etki gsteren ilalar: Arekolin, oksotremorin, pilokarpin
KOLNERJK SNR UCUNDAK PRESNAPTK RESEPTRLER Otoreseptr M2 muskarinik nhibitr Alfa2 adrenerjik Beta2 adrenerjik Dopamin (DA 2) Adenozin (A1), GABA, , Serotonin Uyarc Asetilkolin (nikotinik)

37 FARMAKOLOJ KOLN ESTERLER

Muskarinik etki Asetilkolin Metakolin Karbakol Betanekol +++ ++++ ++ ++ Nikotinik etki +++ +++ Kolinesteraza duyarllk ++++ + -

b) Antikolinesterazlar:
Kolinesteraz enzimini inhibe eden ilalar, inhibisyonun reversibl ve irreversibl olmasna gre iki grupta incelenmektedir. Kolinerjik sinapslarda asetilkolin birikimine neden olarak muskarinik ve nikotinik etkiler gsterir. Reversibl inhibitrler (karbamilli grup): Tersiyer amin grubu ieren ve SSSne geebilenler: fizostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin Neostigmin, pridostigmin, ambenonyum, demekaryum, edrofonyum ve distigmin kuvarterner amin grubu ierir ve SSSne geemez. Neostigmin dorudan nikotinik reseptrleri uyarabilme zelliine sahiptir. Reversibl inhibitrler enzimin anyonik ve esteratik blgelerine balanr ve karbamiller. En ksa etkili inhibitr: edrofonyum En uzun etkili inhibitr: distigmin, 2. uzun etkili ambenonyum. Irreversibl inhibitrler (fosfatl antikolinesterazlar): - Bunlar organofosfat bileikleridir. Kan-beyin bariyerini geebilir ve santral etkiler oluturabilirler. - Etki sreleri reversible inhibitrlere gre daha uzundur. - Tarm alannda kullanlan insektisidler: malatyon, paratyon. - Glokom tedavisinde gze lokal olarak uygulanan: ekotiofat, diizopropilflorof osfat(DFP). - Antihelmintik etkisi olan: metrifonat Kolinesteraz inhibitrlerinin farmakolojik etkileri: - Parasempatomimetik etkiler: Myozis, akomodasyon spazm, diyare. - Parasempatomimetiklerden farkl olarak sempatik gangliyonlardaki ve adrenal medulladaki nikotinik reseptrlerin uyarlmas nedeniyle kan basncnda ykselmeye neden olabilir. - izgili kaslarda: - Fasiklasyonlar meydana gelir. - SSS etkileri:Solunumu uyarr, vazomotor merkezi uyararak kan basncn ykseltir.

38 FARMAKOLOJ

KOLNOMMETKLERN ENDKASYONLARI
Nrojenik mesane: betanekol Kronik ak al glokom: Tedavide beta-blokrler, parasempatomimetikler (pilokarpin en sk kullanlan ilatr, fizostigmin), adrenalin, karbonik anhidraz inhibitrleri kullanlr. Parasempatomimetikleriin buradaki etkisi siliyer kas kasmalarna baldr. Dar al glokom: Parasempatomimetikler ve karbonik anhidraz inhibitrleri tercih edilir. Gerekirse cerrahi mdahale yaplr. Atropin ve fenotiazin grubu nroleptikler gibi santral etkili antikolinerjiklerle meydana gelen zehirlenmeler: i.v. fizostigmin Refluks zofajit: Betanekol (oral). Atropin zehirlenmesinin tehisi: Hastaya metakolin verildikten sonra ar terleme meydana gelir. Postoperatif ileus ve mesane atonisi: Neostigmin ve betanekol tedavide kullanlr. Kompetetif tipte nromuskuler blokaj yapan ilalarn (krar ve benzeri ilalar) etkisini ortadan kaldrmak iin: Neostigmin, edrofonyum. Alzheimer hastalnn erken dnemleri: Fizostigmin., rivastigmin

Myastenia gravis tedavisi

- Tedavide neostigmin, pridostigmin veya distigmin kullanlr. Dier ilalar (efedrin, potasyum klorr, glukokortikoidler, azatioprin). - Tedavi srasnda bazen hastalk belirtileri tekrar ortaya kabilir. Bu durum ila dozunun yetersizliine (myastenik kriz) veya dozun fazlalna (kolinerjik kriz) bal olabilir. Hastaya i.v. yoldan edrofonyum verildiinde belirtiler dzeliyorsa, myastenik kriz sz konusudur; ila dozu ykseltilir. Belitiler daha da iddetleniyorsa hasta kolinerjik krizdedir, ila dozu fazla gelmitir; doz drlr Fizostigmin: Kontrollu salnml tablatleri kullanlr. Takrin: Hepatotoksik etkisi kullanmn kstlamaktadr. Ataksiye yol aar. Presinaptik utan asetilkolin salverilmesini de azaltr. Donepezil: Yan etkileri: bulant, kusma, diare, uykusuzluk, kas kramplar. Rivastigmin: Nronlarda beta-amiloid birikimini engellemesi nedeniyle tedavide tercih edilir. Kognitif fonksiyonlar zerinde olumlu etkisi vardr. Hastalar bu ilac olduka rahat tolere eder. E vitamini, melatonin ve selejilin gibi antioksidan maddelerin de tedavide yararl olduu bildirilmitir.

Alzheimer tedavisi

ORGANOFOSFAT BLE EREN NSEKTSDLERLE ZEHRLENME

Belirtiler a) Parasempatik etkinlie bal belirtiler: terleme, myozis, akomodasyon spazm, grme bozukluu, ishal, bradikardi, hipotansiyon, idrar tutamama.

39 FARMAKOLOJ b) SSS: Konuma gl, konfzyon, reflekslerde bozulma, ataksi, konvlziyon c) izgili kaslarda fasiklasyon, gszlk, istem d hareketler. d) Baz olgularda zehirlenmeden yaklak 2-4 hafta sonra polinropati ve fel grlr. Feller nce gevek, sonra spastiktir ve ekstremitelerin distalini tutar. Tedavi lk yaplacak ilem hastann zehirle temasnn kesilmesidir. Solunum yolu ak tutulur, gerekirse mekanik solunum yaptrlr, oksijen verilir. Zehirlenmede lm nedeni solunum yetmezliidir. Atropin: Muskarinik reseptrleri bloke eder. i.v veya im yoldan 2-4 mg olarak balanr, 3-10 dakikada bir 2 mg dozunda az kuruluu, flushing gibi belirtiler ortaya kana kadar verilir. Pralidoksim (PAM), obidoksim: Organofosfat bileiklerini enzimden ayrarak, enzimi yeniden aktive eder. 1 gr - i.v. Erken dnemde kullanlmaldr, aksi halde etkisizdir. Atropinden fark santral sinir sistemine geememesidir.

PARASEMPATOLTK (ANTKOLNERJK) LALAR

I. ANTMUSKARNK LALAR (MUSKARNK RESEPTR BLOKRLER):
Tm muskarinik reseptrlere afiniteleri eittir. Kuvaterner amin yapsndaki bileikler (metantelin, propantelin) dndakiler nikotinik reseptrleri etkilemez. ** En kolay bloke edilen muskarinik reseptrler: tkrk, ter ve solunum yollarnn mukozasnda bulunan bezlerdir. ** Antimuskarinik etkiye en dayankl hcreler: midede asid salglayan hcreler.

ATROPN
-

Belladon alkaloididir. Etkisi yaklak 3-4 saat kadar devam eder. **En ge ortadan kalkan etkisi midriyazisdir (24 saat). Skopolaminden en nemli fark sedasyon yapmamasdr.

Sistemik Etkileri KVS: - Kan basncnda bir deiiklik yapmaz. Dk dozlarda bradikardi, yksek dozlarda vagal tonusun ortadan kalkmas sonucu taikardiye neden olur. Kalpte atrioventrikler (AV) iletimi hzlandrr, ektopik atmlara neden olabilir. Bradikardi ve AV blok tedavisinde kullanlr. Ciltte kzarma (flushing): Oluan vazodilatasyona ve histamin salverilmesinde arta baldr. GZ: - Midriyazis, fotofobi. Silyer kas gevetir, lensin bombelii ve krcl azalr, yakn grme bozulur (siklopleji- akomodasyon felci). Gz ya salgsn azaltr, gzde kurulua neden olur.

40 FARMAKOLOJ Dar al glokomda, glokom krizine neden olur, kontrendikedir. veit ve iritte sineiyi ortadan kaldrmak iin kullanlr. DI SALGI BEZLER: - Az kuruluu, ciltte kuruluk, terlemenin inhibe edilmesi nedeniyle hipertermi grlr. GS: Peristaltizm azalr (kontipasyon), mide asid salgs etkilenmez, sfinkterleri gevetir, antispazmodik olarak kullanlr. SSS: Ajitasyon, deliryum. drar retansiyonu Atropinin endikasyonlar - Sikloplejik etkisi nedeniyle lensin refraksiyon kusurlarnn llmesi - veit ve iritte oluan sinei - Mesane ve GSte antispazmodik olarak - Organofosfat bileikleri ve mantar zehirlenmeleri - Ameliyat ncesinde sekresyonlar azaltmak iin - Bradikardi, A-V blok - Parkinson hastal - Belirgin vagal dearj grlen myokard infarkts olgular Kontrendikasyonlar: Dar al glokom, prostat hipertrofisi, ileus, barsak ve mide atonisi. Atropin zehirlenmesi Hastann grnm: Kemik kadar kuru, yarasa kadar kr, pancar kadar krmz Atropin zehirlenmesinde i.v. fizostigmin kullanlr. Skopolamin - Atropinden fark sedasyon yapmas, amnezi oluturmas ve ksa sreli hafzay bloke etmesidir. - Toksik dozlarda atropin ve skopolamin ajitasyon ve konfzyona neden olur.

Dier santral etkili antikolinerjikler

Triheksifenidil, biperiden, benztropin, sikrimin: **Parkinson tedavisi ve nroleptiklerin yan etkilerinin ortadan kaldrlmas amacyla kullanlmaktadr.

Belladon alkaloidlerinin sentetik analoglar

-

Oftalmik solsyonlar eklinde sikloplejik ve midriyatik olarak kullanlanlar: homatropin, katropin, siklopentolat, tropikamid Antispazmodik etkililer: oksifensiklimin, piperidolat, adifenin.

Kuvaterner amin bileikleri (metantelin, propantelin, ipratropium bromr,hyosin-N-butilbromr/butilskopolamin)

-

Sentetik maddelerdir, SSSne giremezler. Sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki nikotinik reseptrleri de bloke eder, postral hipotansiyon, idrar retansiyonu ve impotens gibi belirtilere neden olur. Yksek dozda nromskler blok da yapabilir.

41 FARMAKOLOJ Butilskopolamin: Mesane spazm, GIS spazm ve biliyer spazm tedavisinde tercih edilir. pratropium: Astm, kronik bronit ve amfizemli hastalarda kirz tedavisinde kullanlr. Dier antikolinerjiklerden fark mukosiliyer transportu bozmamasdr. Glikopirolat: Tkrk salgsn inhibe edici etkisi atropinden yksektir. Atropine gre daha az taikardi yapar. Preanestezik medikasyonda i.v. uygulanr. Propantelin: Nrojenik mesane ve enrezis nokturna tedavisinde kullanlr.

Selektif Etkisi Parasempatolitiktir

Pirenzepin, Telenzepin - Tip 1 muskarinik reseptrlerin (M1) blokrdr. Mide parietal hcrelerinden asid salglanmasn gl bir ekilde inhibe eder, lser tedavisinde fazla tercih edilmez.
II. OTONOMK GANGLONLARA ETKL LALAR YER Arterioller Venler Kalp ris Silier kas Gastrointestinal sistem Mesane Tkrk bezleri Ter bezleri PREDOMNANT SSTEM Sempatik Sempatik Parasempatik Parasempatik Parasempatik Parasempatik Parasempatik Parasempatik Sempatik (kolinerjik) GANGLON BLOKAJI SONUCU OLUAN ETKLER Vazodilatasyon, hipotansiyon Dilatasyon, kann periferde gllenmesi, venz dnte azalma, kardiak outputta azalma Taikardi Midriyazis Siklopleji Motilitede azalma, konstipasyon, gastrik ve pankreatik sekresyonlarda azalma drar retansiyonu Kserostomi Anhidroz

42 FARMAKOLOJ
TABLO 7. OTONOM SNR SSTEMNDE ETKL MADDELER VE ETK MEKANZMALARI LEM Aksiyon potansiyelinin uzamas Transmitter sentezi RNEK Lokal anestezikler, tetrodotoksin. Hemikolinyum Alfa-metiltirozin (metirozin) Transmitter salverilmesi Norepinefrin, dopamin, asetilkolin, anjiotensin II Botulinum toksini Alfa-latrotoksin Tiramin, amfetamin ETK YER Sinir aksonlar MEKANZMA letimin ve sodyum kanallarnn blokaj Kolin uptakeini bloke eder ve sentezi yavalatr Sentezi bloke eder

Kolinerjik sinir ular Adrenerjik sinir ular ve adrenal medulla Sinir ular membran reseptrleri Kolinerjik vezikller Kolinerjik ve adrenerjik vezikller Adrenerjik sinir ular

Salverilmenin dzenlenmesi Salverilmeyi nler iddetli salverilmeye neden olur Transmitter salverilmesine neden olur. Transmitter geri almn nler Sinir ularn tahrip eder.

Transmitter geri alm

Kokain, trisiklik antidepresanlar 6-hidroksidopamin

Adrenerjik sinir ular Adrenerjik sinir ular

Reseptr aktivasyonu veya blokaj

Norepinefrin

Adrenerjik reseptrler

Alfa reseptrleri uyarr

Fentolamin Izoproterenol Propranolol Nikotin

Adrenerjik reseptrler Adrenerjik reseptrler Adrenerjik reseptrler Nikotinik reseptrler

Alfa reseptrleri bloke eder Alfa reseptrleri uyarr Alfa reseptrleri bloke eder Reseptrleri uyararak postsinaptik membrandaki kanallar acar Blokaj Aktive eder Kolinesteraz inh. MAO inh.

Tbokrarin Betanekol Transmitterin enzimatik inaktivasyonu Neostigmin Tranilsipromin

Nromuskuler kavak Muskarinik reseptrler Kolinerjik sinapslar Adrenerjik sinapslar

43 FARMAKOLOJ

KARDYOVASKLER SSTEM FARMAKOLOJS

HPERTANSYON TEDAVS
1. DRETKLER
En ok tiyazid grubu diretikler (klorotiyazid, hidroklorotiyazid) veya tiyazid benzeri diretikler (klortalidon, indapamid, metozalon) tercih edilir. Konjestif kalp yetmezlii veya kronik bbrek yetmezlii olan hastalarda ise furosemid tercih edilir. Etki mekanizmas: Sv hacmini ve periferik damar direncini azaltr. Vazodilatr etkileri damar dz kas hcrelerinde Na+ ve Ca+2 miktarn azaltmalarna baldr.

2. ADRENERJK NRON BLOKRLER (Rezerpin, Guanetidin, Guanadrel)

Dier antihipertansif ilalarla beraber kullanlr. Tek ila kullanacak hastalarda tercih edilmez.
HT TEDAVSNDE KULLANILAN LALARIN ETK YERLER VE MEKANZMALARI la ADE inhibitrleri AT1 blokrleri -blokrler Kalp kaslma gc ve hznda azalma Kalp kaslma gc ve hznda azalma Plazma hacminde azalma Kalp Bbrek Plazma hacminde azalma Damar dz kas Geveme Santral sinir sistemi Etki Kardiak output Periferik damar direnci Kardiak output Periferik damar direnci Sempatik etkinlikte azalma Kardiak output Periferik damar direnci Periferik damar direnci Sempatik etkinlikte azalma Plazma hacminde azalma Geveme Kardiak output Periferik damar direnci Kardiak output Renin Salgs

Geveme

-blokrler

Kalsiyum kanal blokrleri Santral etkili sempatolitikler

Geveme

Diretikler

Vazodilatrler

44 FARMAKOLOJ

Rezerpin
Yan etkileri: - ***Sedasyon ve konsantrasyon gerektiren ileri yapmada glk (en sk), depresyon, intihara eilim. - Burun tkankl, bradikardi, ortostatik hipotansiyon, peptik lser oluumu ve lser kanamas. - Konvlziyon eiinde dme. - Mide barsak kanalnn motilitesinde arta bal diyare ve mide asitsalgsndaki arta bal peptik lser oluturabilir. - Ejaklasyon ortadan kalkabilir.

Guanetidin
-

Etki mekanizmas: Nronal up-take yoluyla adrenerjik sinir ucuna alnr ve sinir ularnda vezikller ierisine girerek noradrenalinin yerini alr ve adrenerjik sinir ucunda membran stabilize edici etki gsterir. la etkileimleri: Nronal uptakei bloke eden trisiklik antidepresanlar, kokain, fenoksibenzamin gibi ilalarla alnrsa guanetidinin etkinlii Guanetidin, indirekt etkili sempatomimetikler olan tiramin ve amfetaminin etkisini .

3. ADRENERJK RESEPTR BLOKRLER:

3. A. Beta adrenerjik reseptr blokrleri
- Kalp hznda ve kalp debisinde azalmaya neden olur. Vazodilatr etkisi vardr. - Sistolik kan basncn, diastolik kan basncna gre daha belirgin olarak drr. - BETA BLOKRLERN ZELLKLE TERCH EDLD DURUMLAR (oklu yarar prensibi): Angina pektorisi olan, myokard infarkts geirmi, glokomu olan, migreni olan, supraventrikler aritmisi olan, 60 yan altndaki hastalar, renin dzeyi yksek olan hastalar. Selektif olmayan alfa blokrler (fenoksibenzamin ve fentolamin gibi) yan etkilerinin sk olmas (refleks taikardi, renin salgsnda art), ve uzun sreli kullanmlarnda etkilerine tolerans gelimesi nedeniyle rutin tedavide kullanlmaz. Prazosin (yar mr en ksa), terazosin, alfuzosin, doksazosin (yar mr en uzun), uradipil

3.B. ALFA ADRENERJK RESEPTR BLOKRLER

3. C. LABETOLOL
-

1, 1 ve 2 adrenerjik reseptrlerin blokrdr. Etkisi blokrlere gre daha abuk balar. Yan etkileri: Ortostatik hipotansiyon, impotens, antinkleer antikor ve antimitokondriyel antikor oluumu, gz toksisitesi.

45 FARMAKOLOJ 4. SANTRAL ETKL SEMPATOLTKLER (klonidin, guanfazin, guanabenz ve metildopa) Klonidin Etki mekanizmas: - Beyin sapnda nucleus tractus solitarii ve vazomotor merkezdeki postsinaptik 2 reseptrleri uyararak vazomotor merkezi inhibe eder. - SSSde noradrenerjik akson ularnda presinaptik imidazol () reseptrlerini aktive eder. Bu yolla NA salverilmesi artar. NA postsinaptik blgedeki 2 adrenerjik reseptrleri uyararak vazomotor merkezi inhibe eder. - Yksek dozda periferde adrenerjik sinir ularndaki presinaptik 2 reseptrleri uyararak NA salverilmesini nler. Klonidinin dier endikasyonlar: - Morfin benzeri analjezik etki gsterir ve morfin yoksunluk sendromu belirtilerini hafifletir veya ortadan kaldrabilir. Yoksunluk sendromu belirtilerinin ou sempatik hiperaktiviteye baldr. Bu endikasyonda hipotansif etkisinin az olmas nedeniyle daha ok lofeksidin kullanlr. - Hipotalamustan GHRH salgsn artrarak GH salgsn uyarr. Test ilac olarak kullanlr. - Postmenapozal flushing ve glokom tedavisi - CRH salgsn azaltr. Nalokson, klonidin zehirlenmesinin antidotudur. Yan etkileri Sedasyon (***en sk grlen yan etkisi), rebound hipertansiyon (klonidine devam veya alfa veya blokr verilir), kanda kortizol dzeyini drr, az kuruluu, bradikardi ve konstipasyon. Klonidin beta blokrlerle beraber kullanlmaz, rebound hipertansiyon belirginleir.!!!! Metildopa Metildopa, bir n ilatr periferde ve beyinde sempatik sinir ularna girerek noradrenalinin sentez yolana katlr ve 2 reseptr agonisti olan -metilnoradrenaline (yalanc mediatr) dnr. - Yan etkileri: ortostatik hipotansiyon, yorgunluk ve sedasyon (en sk), Coombs testi (+), reversibl hemolitik anemi, ejakulasyon bozukluu, impotens, libido kayb. -adrenerjik reseptrlerden ok imidazolin reseptrlerine balananlar: Moksonidin ve rilmenidin: Sedasyon daha az, az kuruluu daha sk.

46 FARMAKOLOJ

5. KALSYUM KANAL BLOKRLER

Dihidropiridin trevleri: Nifedipin, nikardipin, nitrendipin, nizoldipin, amlodipin, felodipin, nimodipin. - *** Dihidropiridin trevleri vazoselektiftir, damarlar geveten dozlarda kalp zerinde belirgin etki oluturmaz. - Avantajlar kan basncn drmelerine ramen bbrek ve serebral kan akmn azaltmamalardr (Diretikler ve beta blokrler azaltr). Dihidropiridin trevleri ayn zamanda diretik ve natriretik etki gsterir. Bu nedenle refleks olarak su-tuz tutulumunu artrmaz. - Vazoselektiflii en fazla olanlar **amlodipin, felodipin ve lasidipindir. - Nizoldipin, kanallara afinitesi en yksek olan kalsiyum kanal blokrdr. - Amlodipin en uzun etkili kalsiyum kanal blokrdr. Dier DHP grubu ilalar sadece voltaja bal kanal blokaj yaparken, amlodipin hem voltaj hem de frekansa bal blokaj oluturur. - Beta blokrlerle kombine tedavide vazoselektif olmalar nedeniyle dihidropiridin grubu tercih edilir. - Nimodipin serebral damar yataklarnda belirgin etki gsterdii iin subaraknoid hemorajilerde refleks vazospazm nlemek iin kullanlr, en ksa etkili kalsiyum kanal blokrdr.

Fenilalkilamin trevleri:Verapamil
-

Verapamil kalp zerindeki etkisi en belirgin olan kalsiyum kanal blokr olmas nedeniyle beta blokrlerle kullanlmas kontrendikedir. Supraventrikler aritmisi veya hipertrofik kardiyomyopatisi olanlarda tercih edilir. Myokard infarkts geiren hastalarda mortaliteyi azaltr. Pulmoner konjesyonu olan myokard infarktusu olgularnda kullanlmamaldr, bu olgularda mortaliteyi artrr. Sinarizin (antihistaminik etkili) Meniere hastal ve tat tutmasnda kullanlr. Flunarizin ise migren, cluster tipi ba ars, kulak nlamas ve vertigoda endikedir.

Benzotiazepin trevleri: Diltiazem

-

Piperazin trevleri: Sinarizin, flunarizin

-

Bepridil
Anginal hastalarda kullanlr. Kalsiyum kanallarnn yansra kalpte sodyum ve potasyum kanallarn da bloke eder. Dier kalsiyum kanal blokrlerinden en nemli fark periferik vazodilatasyon yapmamasdr Mibefradil T tipi kalsiyum kanallarna etkisi daha gl, L tipi kanallara etkisi zayftr. ****Dihidropiridin grubu, verapamil ve diltiazem kalp ve dz kasta yerlemi olan L tipi kanallar bloke ederken, flunarizin ve mibefradil kalpte bulunan T tipi kanallar bloke eder.

47 FARMAKOLOJ Kalsiyum Kanal Blokrlerinin Dier Endikasyonlar: Pulmoner hipertansiyon (Nifedipin) Migren nbetlerinin proflaksisi Hipertrofik kardiyomyopati Difz zofageal spazm Dismenore Erektil impotens Reperfzyon aritmileri

6. ANJOTENSN ANTAGONSTLER
A) Anjiotensin dntrc enzim (ADE) inhibitrleri (benazepril, enalapril, fosinopril, kaptopril, kinapril, lisinopril, perindopril, ramipril, silazapril, trandolapril)
Etki mekanizmas: Anjiotensin Iin anjiotensin IIye dnmn inhibe ederek periferik damar direncini azaltr, aldosteron sentezini inhibe edip su-tuz tutulumunu azaltr, bradikininin ykmn nler (ADE=kininaz II). Kinin peptidler nitrik oksid (NO) ve prostaglandin sentezini artrd iin, ADE inhibitrleri bbrekte indirekt olarak NO ve prostaglandin I2 aracl vazodilatasyona neden olur. Arteriyel ve venz dilatasyona yol aar. Hipertansiyon dnda preload ve afterloadu azaltmas nedeniyle konjestif kalp yetmezlii, akut MI gibi hastalarda da kullanlr. Dier endikasyonlar - ADE inhibitrleri efferent arteriol afferent arteriole gre daha fazla gevettiklerinden glomerl ii basnc drr. Bu nedenle diyabetik nefropatide yararldr (proteinriyi azaltr) ve yine bu nedenle bbrek kan akmn artrmalarna ramen GFHn artrmaz. - Akut myokard infarktusu (iskemik alan apnn bymesini ve sol ventrikl dilatasyonunu) nler ve konjestif kalp yetmezlii olgularnda erken dnemde tedaviye balanmas mortaliteyi nemli lde azaltr. - n ila olmayan ADE inhibitrleri: Kaptopril ve lizinopril . - Fosinopril hari bbrekle atlrlar. Yan etkiler: Genel yan etkiler: Hiperkalemi, ksrk (kinin peptidlerin birikimine bal), anjiyodem, hipotansiyon. Slfidril grubu tayan ADE inhibitr kaptoprile zg yan etkiler: Cilt dknts, tad duyusu kayb, proteinri, kemik ilii depresyonu.

B) Anjiotensin reseptr antagonistleri:

Losartan, Valsartan, rbesartan, Eprosartan, Kandesartan - Anjiotensin tip 1 reseptr blokrdr. ADE inhibitrlerinin aksine kininlerin dzeyini ykseltmediinden ksrk yapmaz. Gebelikte ve bilateral renal arter stenozunda kullanm sakncaldr. - Yan etkileri: Hipotansiyon, tad duyusu kayb, hiperkalemi ve anjiyodem.

48 FARMAKOLOJ Saralazin - Anjiotensin tip 1 ve tip 2 reseptrlerinin parsiyel agonistidir. Peptid yapl olduu iin i.v. infzyon eklinde kullanlr.

7. DREKT ETKL VAZODLATRLER

Arteriolleri geveterek sistemik damar direncini azaltr.

Hidralazin

Vazodilatr etkisinin mekanizmalar: - Endotelden NO salverilmesi - Damar dz kas hcrelerinde hiperpolarizasyon - Hcre ii depolardan kalsiyum salverilmesinde azalma - Antihipertansif ilalarn (zellikle de sempatolitiklerin) aksine bbrek kan akmn artrr. Dier artranlar: Kalsiyum kanal blokrleri, ADE inhibitrleri. - Gebelik srasnda gelien pre-eklampsi ve eklampsi olgularnn acil tedavisinde kullanlr. - Hidralazinin yan etkileri: - Refleks taikardi ve renin salgsnda arta neden olduundan bir diretik veya -blokrle beraber kullanlr. SLE benzeri nefrit tablosu yapmas en nemli yan etkisidir. *** SLE benzeri nefrit yapan dier ilalar: Fenitoin, asebutolol, metildopa, hidralazin, INAH, prokainamid, penisilamin, sulfonamidler (FAMHIPPS) - Periferik nropatiye neden olur. Piridoksin ile tedavi edilebilir.

8. POTASYUM KANALLARINI AAN LALAR

Minoksidil
Potasyum kanallarn aarak arteriyol membrannda hiperpolarizasyon yoluyla gevemeye yol aar Hipertrikozis (ar kllanma) yapar, topikal solsyonlar kellik tedavisinde kullanlmak zere pazarlanmtr. Antihipertansif ve bronkodilatr etkileri vardr. -blokrler, ADE inhibitrleri ve furosemid bbrekte prostaglandin sentezini artrr. Non-steroid antiinflamatuar ilalar ile beraber alndklarnda bu ilalarn kan basncn drc etkisi azalr.

Kromokalim
-

9. ACL HPERTANSF DURUMLARIN TEDAVS

Sodyum nitroprussiyad
Etki mekanizmalar: 1) Potasyum kanallarn aarak hiperpolarizasyona neden olur. 2) Reseptr baml kalsiyum kanallarndan kalsiyum giriini bloke eder 3) Damar dz kas hcrelerinde nitrik oksid (NO) salverilmesine neden olarak, arteriyol ve venllerde genilemeye neden olur NO Guanilat siklaz uyarr ve cGMP dzeyi artar.

49 FARMAKOLOJ Yan etkileri: Siyanr zehirlenmesine (metabolik asidoz, hipotansiyon) neden olur. Tedavi: sodyum tiyoslfat solsyonu (slfr verici, ilacn metabolizmasn hzlandrr), hidroksikobalamin (siyanid ile birleip siyanokobalamine dnr), amilnitrit inhalasyonu Dier yan etkileri: Methemoglobinemi, hipotrioidi (siyanr vcutta mitokondrial bir enzim olan rodanaz ile tiyoslfata dnr. Bu madde tiroide iyodr uptakeini azaltr) En ksa etkili ganglion blokrdr.Yan etkileri: Paralitik ileus, mesane disfonksiyonu, az kuruluu, grme bulankl, ortostatik hipotansiyon, seksel disfonksiyon. .v. infzyon yoluyla uygulanr.

Trimetafan
-

Diazoksid
-

Sadece infzyon pompas bulunmayan veya kan basncnn yakndan izlenmesinin mmkn olmad durumlarda tercih edilir. .v. yoldan verilir. Etkisini K+ kanallarnn almas sonucu hcreyi hiperpolarize ederek gsterir.Yap olarak tiazidlere benzer, diretik etkisi yoktur. - Yan etki: Hiperglisemi. **nslinoma tedavisinde kullanlr. Hipertansiyon olgularnda grlen inslin direnci zerine antihipertansif ilalarn etkisi: Artranlar: Beta blokrler, diretikler Azaltanlar: ADE inhibitrleri, prazosin Deitirmeyen: Kalsiyum kanal blokrleri

DRETKLER
Diretiklerin etki yerine gre snflandrlmas: - Proksimal tbl: Karbonik anhidraz inhibitrleri, osmotik diretikler, ksantin trevleri. - Henle kvrm: Kvrm (lup) diretikleri: Henle kulpunun kan kolunun kaln ksmn etkiler. - Distal tbl: Tiazid ve tiazid benzeri diretikler (klortalidon, klopamid, klorotiazid, mefrusid.). - Toplayc kanallar: ADH antagonistleri, potasyum tutucu diretikler. - Fraksiyonel sodyum itrah: (FS) trah edilen sodyum miktar Filtrasyona urayan sodyum miktar Tbllerde filtrasyona urayan tuzun %99u geri emildii iin bu deer normalde %1dir. *Diretiklerin etkinlii ne kadar fazlaysa bu deeri o kadar artrrlar.

50 FARMAKOLOJ
HPERTANSYONLA BERABER BAKA BR HASTALIK VARLIINDA LA SEM Kronik Bbrek Yetmezli Konjestif Kalp Yetmezlii Angina pektoris PAT Migren Konjestif Kalp Yetmezlii Genler Proteinri (Diabet) Angina Pektoris MI Migren Tremor Diretikler (lup) Kalsiyum kanal blokrleri

ADE inhibitrleri

Beta adrenerjik reseptr blokrleri

DRETKLERN MEKANZMALARI

51 FARMAKOLOJ

I. KARBONK ANHDRAZ NHBTRLER

Asetazolamid
Etki mekanizmas: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3- (tbl hcresi) karbonik anhidraz - zoenzim I mide pariyetal hcrelerinde izoenzim II bbrek tbl hcrelerinde ve processus ciliariste bulunur. - Karbonik anhidraz idrarn asiditesini ve asit-baz dengesinin korunmasn salar. Gzde processus ciliariste akz hmrn oluumunu salar. - Karbonik anhidraz enzimi inhibitrleri izoenzim IIyi inhibe eder. zoenzim I inhibisyona dayankldr. - Tblde H+ oluumunu azaltarak idrar alkaliletirir. drar alkaliletirerek kalsiyumun kmesini kolaylatrr ve bbrek ta oluma ansn artrr. - Hipokalemik asidoza neden olur. - Amonyan plazma dzeyini ykseltir. Sirozda kontendikedir - Karbonik anhidraz inhibitrlerinin etkisine 24 saat iinde tolerans geliir. Endikasyonlar - Glokom: Akz hmr salgsn azaltmalar nedeniyle - Epilepsi: Antikovlzanlara yardmc olmak iin grand-mal ve petit-mal epilepside kullanlr. - Akut da hastal Yan etkileri: tahszlk, kilo kayb, gszlk, libido kayb ve impotens yapabilir.

Dorzolamid
Gze lokal olarak uygulanr. %2lik solsyonu gnde 3 kez gze damlatlr.

II. TAZD GRUBU DRETKLER

Tiazid ve tiazid benzeri diretikler: klorotiazid, hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid, metozalon ndapamid dndakilerin zayf karbonik anhidraz enzimi inhibitr etkisi vardr. ndapamid direkt olarak vazodilatasyona neden olur. Tiazid Grubu Diretiklerin Etki Mekanizmas: - Distal tblde Na+ ve Cl- kotransportunu inhibe eder. - Henle kvrmnn kan kolunun kortikal ksmnda Na+ ve Cl- reabsorbsiyonunu azaltrken distal tblde aktif Ca+2 geri emilimini de artrr. - Periferik damar direncini drr. Endikasyonlar: - Konjestif kalp yetmezliine bal dem - Esansiyel hipertansiyon - Kronik bbrek yetmezlii - Nefrojenik tipte diabetes insipidus: Antidiretik hormon etkinliinin azald bu durumda, idrar miktarn azaltc etkileri var. Bunun nedeni hipovolemi ve GFHnn dmesi sonucunda refleks olarak proksimal tblden su ve sodyum geri emilimini artrmalardr.

52 FARMAKOLOJ diyopatik kalsri ve kalsiyum talar: drarla kalsiyum atlmn azaltmas nedeniyle tercih edilir. Tiyazid grubu diretiklerin yan etkileri: a) Genel: - Hipokalemi: Tblde sodyum geri emiliminin azalmas sonucu tbln distalinde Na+-K+ deitokuunu hzlandrmalarna ve indirekt olarak renin-anjiotensin aldosteron sentezini uyarmalarna baldr. - Hipokalemi hastalarda ventrikler ektopik atm riskini artrr. - Hipokalemik metabolik alkaloz, hipomagnezemi. - Hiponatremi: Konfzyon, ba dnmesi ve kaslarda ekilme gib bulgulara neden olur. - Hiperglisemi: Hipokalemiye bal olarak inslin salverilmesinde azalmaya ve hipertansiyonlularda grlen inslin direncine baldr. - Hiperlipidemi: LDL ve VLDL ykselmesine bal olarak kolesterol ve trigliserid dzeylerinde art grlr. - Hiperrisemi: ki nedenle meydana gelir: - Lityumun kan dzeyini ykseltir (Furosemid gibi): Refleks olarak proksimal tblde sodyum iyonunun geri emiliminin artmas lityum geri emiliminin de bu blgeden artmasna neden olur. b) Tiazidlere zg yan etkiler: - Hiperkalsemi - Safra ta olanlarda akut kolesistite neden olur - Sarlk: bilribini albminden ayrr. - Trombositopeni, agranlositoz, allerjik cilt dknts. - Depresyon, empotans Tiazid benzeri diretikler (Klortalidon, indapamid, klopamid, kinetazon, mefrusid ve metozalon) -

ndapamid
Dk dozlarda vazodilatasyon yapar, yksek dozlarda direz oluturur Tiyazidlerden fark hiperlipidemi yapmamas ve bbrek yetmezlii olgularnda etkinliinin kaybolmamasdr.

III. KIVRIM DRETKLER: (Slfonamid trevleri: furosemid,

bumetanid, torasemid- slfonamid trevi olmayan: etakrinik asid)

En gl diretiklerdir. Slfonamid trevleri ayn zamanda zayf karbonik anhidraz enzim inhibitrdr.

Furosemid
Diretik etkisi 2 yolla oluur: 1) Henle kulpunun kan kolunun kaln ksmnda Na+ /K+/ 2Clkotransportunu nler. 2) Kalsiyum ve magnezyumun geri emilimini nleyerek idrarla kalsiyum ve magnezyum atlmn artrr

53 FARMAKOLOJ 3) Bbrekte afferent arteriyolde PGE2 aracl vazodilatasyona neden olur ve glomerler filtrasyon hzn artrr. **ndometazin, aspirin ve dier nonsteroid antiinflamatuarlar furosemidin diretik etkisini azaltr. Endikasyonlar: - Hiperkalemi: Beraberinde NaCl ve su uygulanarak K+ atlmn artrmas salanr. - Akut akcier demi: i.v. yoldan uygulanr. Venodilatasyon yaparak pulmoner kapiller basncn drr. - Siroza bal dem - Zehirlenme durumlarnda zorlu direz oluturmak iin - Hiperkalsemi: Serum fizyolojik infzyonu ile beraber uygulanmaldr. - Akut ve kronik bbrek yetmezlii: Yan etkileri: - Hipovolemi, hipokalemi (tiyazid grubuna gre daha az), hiponatremi, hipomagnezemi, hiperrisemi, hiperglisemi, hipokalsemi. - Ototoksik etki: Reversibl sarla yol aabilir. Bu etki ilalarn i kulak endolenfinin elektrolit ierini deitirmelerine baldr ve parenteral yoldan yksek dozlarda kullanldnda meydana gelir. - Sirozlu hastalarda hepatik ansefalopati riskini artrr. Torasemid kullananlarda hipokalemi riski daha dktr.

IV. POTASYUM TUTUCU DRETKLER

Triamteren ve amilorid
Toplayc kanallarn kortikal ksmnda sodyum geri emilimini azaltrlar. Bu yolla tble K+ ve H+ salglanmasn azaltrlar. Toplayc tble erien Na+ miktarnn artmas K+ tutulumunu artrr. - Yan etkileri: hiperkalemi (en sk, zellikle bbrek yetmezlii ve diabeti olan hastalarda belirgindir), hiperkalemik metabolik asidoz, hiperazotemi, gastrointestinal bozukluklar. Triamteren folik asiteksikliine bal megaloblastik anemi ve bbrek tbllerinde kerek ta oluumuna neden olabilir. Aldosteron reseptrlerinin kompetetif antagonistidir. Endikasyonlar: - primer ve sekonder aldosteronizm - siroz (hipokalemiye yol amadndan hastalarda hepatik koma riski yoktur) ve kronik bbrek yetmezliine bal dem ve asit - dijital tedavisi - kadnlarda hirsutizm Yan etkileri: - Hiperkalemi: Bbrek yetmezlii ve diabet olgularnda risk artar. - Antiandrojenik etki: Erkekte jinekomasti, libido kayb, impotens, BPH, kadnda menstruasyon bozukluklar - Konfzyon.

Spironolakton

54 FARMAKOLOJ
DRETKLERN LA ETKLEMLER la ADE inhibitrleri Steroidler Aminoglikozidler Antiaritmikler Antidiabetikler Klorpropamid Dijital ndometazin Lityum Fenitoin Probenesid Sotalol Beta-blokrler Etkileim Hiperkalemi (Potasyum tutucu diretiklerle beraber kullanldnda) Hipokalemi Nefrotoksisite, ototoksisite Antiaritmik etkinlikte azalma Antidiabetik etkinlikte azalma Hiponatremi Dijital toksisitesinde art Antihipertansif etkinlikte azalma Plazma lityum dzeyinde art (tiyazid ve furosemid) Furosemidin diretik etkisinde azalma Lup diretiklerinin etkinliinde azalma Aritmi riskinde art Kan ekeri, rik asit ve lipid dzeyinde art

V. OSMOTK DRETKLER (MANNITOL, RE, IZOSORBID)

Etki mekanizmas Glomerllerden szldkten sonra tbllerden reabsorbsiyonu ok az olan veya hi olmayan; idrar ozmolalitesini ykseltmesi sonucunda lmenden su ve sodyum reabsorpsiyonunu azaltan ilalardr. Su atlmn tuz atlmna gre daha fazla artrr. Mannitoln endikasyonlar: - Kafa ii basncnn artt durumlar - Beyin ameliyatlarndan nce BOS basncn drmek iin. - Oligri ve anri tedavisi. - Zehirlenme tedavisinde zorlu direz amacyla furosemid ile beraber. - Gz ii basncn ykseldii durumlar Izosorbid kapal al glokomlu hastalarda kriz srasnda ve gz ii basncn drmek amacyla oral solsyon eklinde alnr.

VI- ADH ANTAGONSTLER

Lityum ve demeklosiklin Endikasyonlar: Uygunsuz ADH salnm sendromu.

ANGNA PEKTORS TEDAVS

Angina tedavisinde kullanlan ilalar ve kalbe etkileri: - Kalsiyum kanal blokrleri ve nitratlar; myokardn oksijen tketimini azaltr ve koroner dilatasyonla myokard kanlanmasn artrr - Beta blokrler; kalp hzn azaltarak myokardn oksijen tketimini azaltr.

55 FARMAKOLOJ

I. NTRATLAR
Etki mekanizmas: Damar dz kas hcrelerinde slfidril (-SH) grubu ieren asetilsistein ve sistein gibi molekllerle birlemeleri sonucunda oluan Snitrozotiol bileikleri damar endotelinden nitrik oksid (NO) salverilmesini uyarr ve cGMP aracl geveme meydana gelir. - Dk dozlarda venodilatasyona neden olurlar. Yksek dozlarda ise arteriyel dilatasyona yol aarak (afterloadu azaltr) kalbin nndeki yk azaltr. Koroner damarlarda dilatasyon yapmas ikinci derecede nemlidir. - En ksa etkili: Amilnitrit (inhalasyon) - En uzun etkili: zosorbit mononitrat. Uzun etkili preparatlar: Pantaeritrol tetranitrat, eritritil tetranitrat, manitol heksanitrat, izosorbit dinitrat, izosorbit mononitrat zosorbit dinitrat, izosorbit mononitrat Proflaktik olarak angina nbetlerinin nlenmesi amacyla kulanlr

Nitratlarn endikasyonlar:
1. Stabil angina pektoris: Cilde topikal olarak uygulanan flaster eklindeki preparatlar ilacn etkisini uzatr ve zellikle uykuda gelebilecek angina nbetlerinin nlenmesinde yararldr. 2. Stabil olmayan angina pektoris Nitratlar tercih edilir. Oral, sublingual veya transdermal yolla iyi yant alnamayan olgularda nitrogliserin i.v. yolla verilir. Refleks taikardiyi nlemek iin beta blokrler ve bunlara ek olarak aspirin ve heparin verilir. 3. Akut myokard infarktusu 4. Variant angina Nitratlar ve kalsiyum kanal blokrleri b-blokrlerden daha etkilidir. ki ilacn kombinasyonu hastalarn %70inde ataklarn tamamen ortadan kalkt grlmektedir. Tek ila kullanlacaksa kalsiyum kanal blokrleri tercih edilir. 5. Dierleri Nitrogliserin cerrahide kontroll hipotansiyon oluturmak iin ve kanamay azaltmak amacyla, akut ve ADE inhibitr alamayan kronik konjestif kalp yetmezlikli hastalarda tercih edilir. Dier dz kaslar da gevettii iin morfinin oluturduu safra koliinin tedavisinde de kullanlr.

Nitratlarn yan etkileri:

-

Zonklayc tarzda ba ars (en sk). Ortostatik hipotansiyon, senkop, taikardi. Kzarma Gz ii svsnn salglanmasn artrp glokom nbetlerine yol aabilir. Yksek dozda oluan nitrit iyonu hemoglobini methemoglobine dntrr ve methemoglobinemi ortaya kar. Nitratlarn kontrendikasyonlar: Hipertrofik obstrktif kardiyomyopati ve kor pulmonale.

56 FARMAKOLOJ

II. BETA BLOKRLER

Etki mekanizmas: Kalp hzndaki azalma sonucu kalbin diyastolde dolma sresini uzatr ve myokardn azalm olan perfzyonunu dzeltir. Sol ventrikl diastol sonu hacmini artrabilir. Myokard infarkts geiren hastalarda yeniden infarkt grlme ansn azaltrlar ve bu hastalarda mr uzatrlar. Bu nedenle MI geirmi hastalarda kullanlr. Kontrendikasyonlar: - Kardiyak etkisi ok belirgin olan verapamille beraber uygulanmas kontrendikedir: a) Kalp zerindeki (-) inotrop ve (-) kronotrop etki belirginleir. b) Birbirlerinin metabolizmasn etkileyerek plazma dzeylerini ykseltebilirler. - Varyant (vazospastik) anginada kontrendikedir.

III. KALSYUM KANAL BLOKRLER

Antianjinal etkilerinin mekanizmas: - Arteriolleri gevetir, sistemik kan basncn ve myokardn oksijen tketimini drr. - Koroner vazodilatasyonla myokard kanlanmasn artrr. - A-V iletimi yavalatr, kotraktiliteyi azaltr. *** Anjina tedavisi sonrasnda grlen reperfzyon aritmilerinde 1. tercih kalsiyum kanal blokrleridir.

Verapamil
-

Kalp zerindeki etkisi en belirgin olan kalsiyum kanal blokrdr. Kontrendikasyonlar: Bradikardi, AV blok, kardiomegali ve kardiyojenik okta kullanlmaz. - Yan etki: Kabzlk (en sk), bradikardi, AV blok. Kalsiyum kanal blokrleri digoksin, propranolol, karbamazepin ve siklosporinin plazma dzeyini ykseltir. Adenozin geri alm blokrdr. Koroner vazodilatasyona neden olarak etkisini gsterir. Antiagregan etkisi nedeniyle protez kalp kapak taklanlarda tromboemboliyi nlemek iin kullanlr.

IV.DPRDAMOL

ARTM TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

Aksiyon potansiyelinin aamalar Faz 0: En ksa sren fazdr. Hzl sodyum kanallarnn almasna ve hcreye sodyum girmesine baldr (hzl depolarizasyon faz). Faz 1: Sodyum kanallar kapanr ve potasyum kanallar alrak K+ hcre dna kar. (hzl repolarizasyon faz). Faz 2: En uzun sren fazdr (plato faz). Hcre iine kalsiyum giriine baldr. Faz 3: Hcre dna potasyum kmasna baldr (repolarizasyon). Faz 4: stirahat faz. Otomatisite gsteren hcreler (SA nod, AV nod) bu fazda spontan olarak depolarize olur.

57 FARMAKOLOJ

SINIF 1 ANTARTMK LALAR (Sodyum kanal blokrleri)

IA grubu belirgin proaritmik etki gsterir (Torsades de pointes tipi aritmi).

IA GRUBU
-

Faz 0 yavalatr, faz 3 (QT mesafesi) ve aksiyon potansiyeli sresini uzatr. zellikle depolarize hcrelerdeki aktif Na+ kanallar zerine etkilidir ve anormal ektopik pacemaker aktivitesini basklar.

Kinidin Yan etkiler - Bradikardi, Atropin benzeri antikolinerjik etki ile taikardiye neden olabilir. - AV blok. - Yksek dozlarda ventrikler taikardi (torsade de pointes- tedavisi: magnezyum, geici pace-maker taklmas) - Trombositopenik purpura - inkonizm: grme bulankl, kulak nlamas, ba ars, oryantasyon bozukluu ve psikoz- nedeni bilinmeyen bir ar duyarllk reaksiyonudur - Senkop . - Digoksinin kan dzeyini ykseltir. Dijital zehirlenmesine bal ventrikler taikardi ve fibrilasyonda kullanlmaz. Prokainamid - Balca metaboliti olan N-asetilprokainamid snf III ilalara benzer aktivite gsterir. - Yan etkileri: Alerjik belirtilere, uzun sre kullananlarda lupus sendromuna, akut glokoma ve idrar retansiyonuna neden olabilir. ANA (+) letirir, agranlositoza yol aabilir.
ANTARTMKLER GRUP I. ETK MEKANZMASI Sodyum kanal blokaj LALAR 1A:Kinidin, prokainamid, disopramid. 1B: Lidokain, fenitoin, meksiletin, tokainid. 1C: Flekainid, enkainid, propafenon. II. Beta blokrler Propranolol, metoprolol, asebutolol, pindolol Amiodaron, bretilyum, sotalol Verapamil, diltiazem ETK Faz 0 yavalar, faz 3 (QT mesafesi) uzar. Refrakter periyod uzar. Faz 3 ksalr. Refrakter periyodu deitirmez veya ksaltr Faz 0 belirgin olarak yavalar. Refrakter periyod uzar. Sinoatrial dmde ve Prkinje liflerinde otomatisiteyi (Faz 4) basklar. Faz 3 repolarizasyonu uzatr. Refrakter periyod uzar. Aksiyon potansiyelini ksaltr.

III. IV.

K+ kanal blokaj Ca+2 kanal blokaj

58 FARMAKOLOJ Dizopiramid - Belirgin (-) inotrop ve kinidinden daha gl antikolinerjik etkinlie sahiptir.

IB GRUBU
-

Faz 0a hafif etkilidir, faz 3' ve dolaysyla aksiyon potansiyeli sresini ksaltr, fibrilasyon eiini ykseltir. zellikle iskemik dokulardaki hzl depolarizasyonu basklar. **Kinidinden en nemli fark hem aktif hem de inaktif sodyum kanallarn bloke etmesidir.

Lidokain - Endikasyonlar: Dijital zehirlenmesi, kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve akut myokard infarktusu srasnda gelien akut ventrikler aritmilerin nlenmesinde kullanlr. Karacierde ilk gei etkisine maruz kald (%70) iin i.v. olarak verilir. - Tm antiaritmikler ierisinde kalbe toksik etkisi en az olandr. Atrial ve nodal aritmilere kar etkisizdir. Dier ilalar: Meksiletin, tokainid (pulmoner fibrozise neden olur), fenitoin.

IC GRUBU
-

Faz 0' belirgin ekilde deprese eder, efektif refrakter periyodu uzatr, AV iletimi yavalatr. iddetli ventrikler taikardilerde kullanlr. Ventrikler prematre atlarda arreste neden olabilecei iin kontrendikedir. lalar: Flekainid (Wolf-Parkinson White sendromunda), lorkainid, enkainid, propafenon. (Beta adrenerjik reseptr blokrleri)

SINIF II ANTARTMK LALAR

Propranolol
-

Faz 4 basklayarak otomotatisiteyi azaltr. Bu nedenle, basklayc etkisi SA ve AV dm zerinde ok belirgindir. (-) inotrop ve (-) kronotrop etkilidir. Antiaritmik amala en sk kullanlan beta blokrdr.

Endikasyonlar: AV iletimi yavalatr, en nemli kullanl yeri supraventrikler aritmilerdir (atrial flatter, atrial fibrilasyon). Heyecan, stres, egzersiz ve hipertiroidizm gibi sempatik aktivitenin artt durumlarda ortaya kan aritmilere kar da olduka etkilidir. Myokard infarktusu geiren hastalarda aritmi proflaksisinde kullanlr. Dofetilid Atrial fibrilasyonlu hastalarda normal sinus ritmine dndrmek ve sinus ritmini devam ettirmek iin kullanlr. QT sresini uzatr, hipokalemiye neden olur. butilid Atrial flutter ve atrial fibrilasyonda, medikal kardiyoversiyon amac ile i.v. kullanlr. QT sresini ok uzatt iin torsades de pointes tipi aritmiye neden olabilir.

59 FARMAKOLOJ

SINIF III ANTARTMK LALAR (K+ KANAL BLOKRLERI)

Potasyum kanallarn inhibe ederek bu iyonun hcre dna kmasn nler ve bunun sonucunda faz 3' (repolarizasyon) yavalatr. Yar mr en uzun olan antiaritmiktir. Sadece direnli ve yaam tehdit eden ventrikler taikardinin tedavisinde kullanlr. laca balamadan nce tiroid fonksiyonlar mutlaka incelenmelidir. **Hipotiroidik veya hipertiroidik hastalara verilmemelidir. Sodyum kanallarn bloke eder ancak kinidinden en nemli fark aktive edilmi kanallardan ok inaktif durumdaki kanallara afinitesinin yksek olmasdr. EKG: QT ve QRS uzar. Yan etkileri: Pulmoner fibrozis ve Torsades de pointes tipi aritmiye neden olur. Bir -blokrdr. Torsades de pointes tipi aritmiye neden olur. Adrenerjik nronlarda blokaj yapc etkisi vardr. Ancak hipotansif etkisine tolerans gelimesi nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanlmaz. (Ca+2 kanal blokrleri)

Amiodaron

Sotalol
-

Bretilyum

SINIF IV ANTARTMK LALAR

En ok kullanlan, kalp zerindeki etkileri en belirgin olan verapamildir. Vazoselektif olan dihidropiridin trevleri (nifedipin) etkisizdir. Diltiazem ve bepridil suptraventrikler aritmilerin tedavisinde verapamile benzer etkinlik gsterir.

Verapamil
-

En belirgin etkisi AV iletimi yavalatmasdr. Paroksismal atrial taikardi (PAT) tedavisinde ve proflaksisinde ilk tercihtir. Supraventrikler aritmilerin nedeni olan reentry aritmilerini nemli lde basklar.

DIER ANTIARITMIKLER
Digoksin
AV nodda refrakter periyodu uzatmas nedeniyle atrial taikardi ve fibrilasyon tedavisinde kullanlr. K iletkenliini artrr; adenozin ve/veya prinerjik-1 (P1) reseptrleri etkileyerek kalsiyumun hcreye giriini yavalatr. AV iletimi gl bir ekilde basklar ve PR mesafesinde belirgin uzamaya neden olur. PAT tedavisinde i.v. olarak kullanlr. AV iletimi yavalatc etkisi en gl olan ve yar mr en ksa olan antiaritmiktir. Torsades de pointes tipi aritminin tedavisinde kullanlr.

Adenozin
-

Magnezyum
-

60 FARMAKOLOJ

BRADKARD TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR:

Atropin
Kalp zerinden vagal tonusu kaldrr, SA ve AV nodda iletimi hzlandrr. Sins bradikardisi, SA blok, AV blok, dijital zehirlenmesinde grlen ar bradikardide kullanlr. Beta adrenerjik reseptrleri uyararak kalp atm saysn artrr, AV iletimi hzlandrr ve kalp debisini artrr. kinci derece veya nc derece (tam blok- Adams-Stokes sendromu) AV blok tedavisinde kullanlr.

zopreterenol
-

Torsades de pointes tipi aritmiye (QT uzamas) neden olan ilalar

Sotalol, amiodaron (Snf III) Grup 1A antiaritmikler Trisiklik antidepresanlar Pimozid Eritromisin Terfenadin Dier nedenler: Bradikardi, hipokalemi, hipomagnezemi
ANTARTMK LALARIN EKG ZERNE ETKLER VE ENDKASYONLARI la Refrakter Periyod Sempato- PR litik Etki Normal Depolariz. Adenozin Amiodaron Bretilyum Diltiazem Dizopiramid Flekainid Lidokain Propafenon Propranolol Kinidin Tokainid Verapamil + + ++ + +++ + + QRS QT Klinik Kullanm SV** ++++ +++ +++ + + + + + +++ +++ + +++ ++++ +++ +++ + +++ +++ V** Pacemaker Aktivitesi

61 FARMAKOLOJ

KONJESTF KALP YETMEZL TEDAVS

I. KALP GLKOZDLER (DJTALLER):
Endikasyonlar:
Digoksin, digitoksin, ouabain.

Dk debili ve ventrikllerde sistolik fonksiyonun bozulduu KKY, atrial flatter, atrial fibrilasyon, PAT. Akut KKYde etkili deildir.

Etki mekanizmalar:
Kalp hcrelerinde membranda bulunan Na+-K+ ATPaz (Bu enzim hcreden 3 sodyum iyonunu atarken, 2 K+ iyonunu hcreye sokar) enzimini inhibe eder ve hcreii Na+ ve Ca+2 miktar artar. Bu yolla kalpte + inotrop etki oluturur. Kalpte dijitallerin etkisine en duyarl hcreler ventrikl myokard ve Prkinje hcreleridir. Dijitallerin kalp zerine etkileri: AV iletimi yavalatr ((-)dromotrop etki): indirekt ve direkt etkilerine bal. Kalp hzna etkisi: Dk dozlarda bradikardiye neden olur (parasempatik tonusun artmasna baldr, atropin ile bloke olur). Doz ykseldike kalpte otomatisiteyi arttrarak ektopik odaklarn olumasna neden olurlar. Bigemini (atropin uygulanr), trigemini nabz, ventrikler taikardi ve fibrilasyon grlr. Bu etkilerinde sempatik sinir sisteminin aktive edilmesinin de rol vardr. Dier etkileri: Vazokonstriksiyon sonucu kan basncnda ykselme, diretik ve natriretik etki.

EKG deiiklikleri:
T dalgas dzleir veya tersine dner, P-R uzar, ST segmenti ker, Q-T mesafesi ksalr.

Dijitallerin ila etkileimleri:

Magnezyum ve aluminyum trevi antasidler, kolestiramin, sulfasalazin, neomisin ve metoklopramid digoksinin emilimini azaltr. Kinidin, propafenon, verapamil, amiodaron, kaptopril, diltiazem, nifedipin, eritromisin, omeprazol ve tetrasiklinler digoksinin plazma dzeyini artrr.

(+) inotrop etki sonucunda meydana gelen deiiklikler:

kalp at hacmi ve debisinde artar kalbin diyastolik hacminde azalma sistol sonunda ventrikl ierisinde kalan kan miktarnda azalr santral ve periferik venz basn ile akcier ve basncnda azalma kalp debisinde art ile beraber bbrek kan akm ve GFR artar

Hastalarn dijitallere duyarllnn artt durumlar:

hipokalemi: diretikler (K+ tutucu olanlar hari), glukokortikoidler, amfoterisin B, uzun sreli ishal veya kusma. hipomagnezemi

62 FARMAKOLOJ hiperkalsemi hiponatremi yan ileri olmas kaeksi bbrek ve karacier yetmezlii dijitallerin plazma dzeyini ykselten ilalar: kinidin, verapamil, amiodaron, eritromisin. beta blokrler (AV blok geliebilir) hipotiroidi (eliminasyon yavalar)

Duyarlln azald durumlar:

hipertiroidi hiperkalemi hipokalsemi yenidoan kor pulmonale mikrozomal enzimleri indkleyen ilalar: fenitoin, fenobarbital (digitoksin iin)

Dijitalin mutlak kontrendikasyonlar:

2. ve 3. Derece AV blok, hipertrofik obstrktif kardiyomyopati (atrial fibrilasyon yoksa), Wolf-Parkinson White Sendromu (QRS mesafesi daha da belirgin olarak uzar), kardiyoversiyon.

Dijital zehirlenmesi:
-

Kalp: Bigemini veya trigemini nabz (en sk rastlanlan kardiyak bulgu), AV blok, ventrikler taikardi ve fibrilasyon, PAT. idddetli bulant kusma, ba ars, itahszlk ve yorgunluk (en sk rastlanlan ve genellikle ilk ortaya kan ekstrakardiyak bulgu) Grme netliini azaltr, sar-yeil renkleri ayrdetmede glk, cisimler etrafnda hale grlmesi SSS: Konfzyon, deliryum, halsinasyon. Erkeklerde jinekomasti, kadnlarda meme bezlerinde byme. Nevralji Hastalarda en nemli lm nedeni ventrikler taikardi ve ventrikler fibrilasyondur.
DJTALLERN KALP ZERNE ETKLER Atriyum (yksek dozda) (dk dozda) Ventrikl (yksek dozda) (dk dozda) Purkinje (yksek dozda) (dk dozda) Ksalma Uzama A-V dm Sins dm

Parametre Uyarlabilirlik

Refrakter periyod Uzama (dk dozda Ksalma ksalma) letim Hz Otomatizma (yksek dozda) (dk dozda) (yksek dozda) (dk dozda)

63 FARMAKOLOJ

Dijital zehirlenmesinde tedavi:

1- la kesilir. 2- Serum K+ dzeyi llr. K+ dzeyi dkse ve AV blok yoksa dzenli aralklarla EKG ekilerek ve kan potasyum dzeyi llerek i.v. yolla KCl verilir. Magnezyum dzeyi kontrol edilmeli, dkse magnezyum verilmelidir. 3- Ventrikler taiaritmilerde i.v. yolla lidokain veya fenitoin uygulanr. 4- Dijitoksin kullananlarda, bu ila enterohepatik siklusa urad iin oral yoldan kolestiramin veya aktif kmr vermek ilacn emiliminin azalmasn salar. 5- Digoksine spesifik antikor fragmanlar kullanlr. **Kardiyoversiyon kontrendikedir.

II. DRETKLER
Ekstravaskler sv hacmini ve kalp zerindeki yk azaltr. Tiazid grubu diretikler veya tiazid benzeri gruptan metozalon ile tedaviye balanr, direnli ve ar olgularda furosemide geilir.

III.ANJOTENSN DNTRC ENZM(ADE) NHBTRLER

- KKY srasnda, renin- anjiotensin-aldosteron sisteminde grlen refleks hiperaktiviteyi dzeltir. - Etkileri:Arteriyel ve venz dilatasyon yaparak kalp zerindeki yk azaltr. Egzersize tolerans artrr. Diretik ve/veya dijitallerle beraber kullanldnda, hastalarn mrn uzatmas nedeniyle KKY tedavisinde en ok kullanlan ilalarn banda gelmektedir. Dier vazodilatrlere ve diretiklere gre avantaj bbrek kan akmn ve ilevini bozmamas, renal kan akmn artrarak indirekt natriretik ve diretik etki yapmasdr.

IV. VAZODLATRLER
zellikle diastolik fonksiyon bozukluu olan ve ventrikl dolma basncnn nemli lde artt, sins ritmindeki olgularda etkilidir. Kronik KKY iin oral yoldan alnan vazodilatrler: a) Afterloadu azaltanlar (Arteriyel dilatrler): Hidralazin, nifedipin, fentolamin: Bu gruptaki ilalar senkop gelien hastalarda tercih edilir. b) Preloadu azaltanlar (Venodilatrler): Nitrogliserin, izosorbid dinitrat: Bu ilaalr pulmoner konjesyon nedeniyle dispnesi olan hastalarda kullanlr. c) Preload ve afterloadu azaltanlar: Prazosin (Kronik KKYde en fazla tercih edilen vazodilatr) Akut KKY tedavisi iin i.v. yoldan alnan vazodilatrler:: a) Vazodilatr ve +inotrop ilalar: (dier ilalara direnli olgularda) Dopamin, dobutamin, dopeksamin, prenalterol, salbutamol. b) Afterload ve preloadu azaltan ilalar: Sodyum nitroprussiyad, nitrogliserin, fentolamin.

64 FARMAKOLOJ KKY'DE NEDEN BETA BLOKER KULLANILIR?

!
-

Konjestif kalp yetmezlii (KKY)nde erken dnemde vcutta sempatik aktivitede bir art siz konusudur. Zaten yetmezlie girmi kalp bir de sempatik adrenerjik uyar ile (artm katekolaminlerden dolay) iyice yk altna girer. Kendisine verilen bu zor grev altnda lgnlar gibi alan kalbe sakin ol! deyip miyokard hcrelerini uzun vadede korumak iin tedavide Beta Bloker (kardevilol) kullanlr. Dikkat: Ejeksiyon fraksiyonu (EF) azalm kronik dneme girmi kalp yetmezliinde Beta Bloker kontrendikedir. [Ltfen kartrmayn]

V. POZTF NOTROP ETKL LALAR

Amrinon
Etki mekanizmas: Fosfodiesteraz tip III inhibitrdr. Myokard hcresinde cAMP ve Ca+2 dzeyini ykselterek +inotrop etki gsterir, vazodilatr etkisi vardr. Yan etki: Doza baml trombositopeni, hepatotoksisite. Fosfodiesteraz tip III inhibitrdr Amrinondan tek fark yan etkilerinin az olmasdr. Bu nedenle daha ok kullanlr. 1 ve 1 adrenerjik reseptrleri uyararak + inotrop etki gsterir. 1 adrenerjik reseptrleri uyaran bir parsiyel agonisttir. zellikle nefes darl olmayan ve eforla semptomlarn belirgin hale geldii hastalarda yararldr.

Milrinon

Dobutamin
-

Ksamoterol

VI. BETA BLOKRLER

Antioksidan zellii nedeniyle tercih edilen karvedilol, zellikle diyastolik fonksiyon bozukluu olan hastalarda tercih edilir.

HPERLPDEM TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

I. LOVASTATIN, MEVASTATIN, SIMVASTATIN, PRAVASTATIN, FLUVASTATIN, ATORVASTATIN, SERIVASTATIN (STATNLER)
Kolesterol sentezinde hz kstlayc enzim olan HMG- KoA (3-hidroksi-3metilglutaril-koenzim A) redktaz enzimini inhibe ederler. LDL dzeyini en belirgin olarak dren ilalardr Antiaterojenik etkisi bulunan HDL dzeyini artrr. En nemli endikasyonlar Tip 2A hiperlipidemiler ve nefrotik sendrom ya da bbrek yetmezliine bal hiperlipidemilerdir. Tip 3,4 ve 5te dier ilalarla beraber kullanlr.

65 FARMAKOLOJ Yan etkileri: En sk gastrointestinal ikayetler (kabzlk, diare, karn ars). Uzun sreli kullanmda transaminazlarda ykselme, rabdomyoliz, myozit benzeri sendrom. Gebelerde, emziren kadnlarda ve ocuklarda kullanlmas kontrendikedir. Serivastatin gravimetrik gc en yksek olan statindir.

II. NKOTNK AST(NASN)

En geni spektrumlu antihiperlipidemiktir. Adipoz dokuda trigliseridlerden ya asidi dnmn salayan hormon sensitif lipaz inhibe ederek lipolizi nler (c AMP antagonisti). Aterojenik etkisi olan lipoprotein (a) sentezini de azaltr. HDL dzeyini en belirgin olarak artran antihiperlipidemiktir. lalarn HDLyi ykseltme gc: Nikotinik asit> fibratlar > lovastatin En nemli endikasyonu kolesterol ve trigliserid dzeyinin beraber ykseldii tip 2B hiperlipidemilerdir. Dier hiperlipidemilerde teki ilalarla kombine olarak verilir. En sk grlen yan etkileri ciltte kzarma (flushing), scak basmas ve kantdr.

III. FBRK AST TREVLER

Klofibrat
Lipoprotein lipaz enzimini indkleyerek VLDLden trigliseridlerin ayrlmasn ve trigliserid dzeylerini drc etki gsterir. HDL dzeyini ykseltir. Yan etkileri: a) Gastrointestinal ve hepatobiliyer neoplazi riskini artrmas nedeniyle gnmzde kullanlmamaktadr. b) Karacierden safraya kolesterol salglanmasn artrarak safra kesesinde kolesterol ta oluumuna neden olur. c) Trombosit adezyon ve agregasyonunu nler.

Gemfibrozil
-

Hipertrigliseridemi'de tedavide ilk seenektir. Etkisi klofibrata benzer. Yan etkilerinin az olmas nedeniyle tercih edilir. HDL dzeyini klofibrata gre daha fazla ykseltir. Yan etki: Antikoaglanlar plazma proteinlerinden ayrarak plazma dzeyini ykseltir. Dierleri: Fenofibrat (kolesterol dzeyini drc etkisi klofibrata gre daha belirgindir; primer hiperkolesterolemide ilk tercih) , bezafibrat, siprofibrat.

IV. PROBUKOL
LDLnin plazmadan uptakeini artrarak plazma kolesterol dzeyini drr. Antioksidan zellii vardr. Tip 2A hiperlipidemilerde kullanlr. En nemli yan etkisi gastrointestinal sistem ikayetleri ve EKGde QT mesafesini uzatmasdr (Torsades de pointes). **HDLyi drr.

66 FARMAKOLOJ

V. SAFRA ASTLERN KONJUGE EDEN LALAR:

Kolestiramin ve kolestipol
Safra asidlerini balanma yoluyla konjuge ederek enterohepatik dolama gemelerini nler ve feesle atlmlarn artrr. Sonuta LDL ve kolesterol dzeyleri der. Hcrelerde LDL reseptrlerinin artmas sonucu LDLnin hcreye girii ve hcredeki ykm artar. HDL dzeyini artrr. Tip 2 hiperlipidemilerde, zellikle sadece kolesteroln ykseldii tip 2Ada en sk kullanlan ilalardr. Tip 3, 4, ve 5te trigliserid dzeylerini ykseltebilmeleri nedeniyle kontrendikedir. Aminoglikozidler grubundan bir antibiyotiktir. Kaln barsakta antiseptik etki oluturmak amacyla kullanlr. Kolesterol drr, trigliseridi etkilemez, safra asidlerini konjuge eder. Tip 2 hiperlipidemili hastalarda tercih edilir.

Neomisin
-

ANTKOAGLANLAR
HEPARN
Etki mekanizmas
a) Antitrombin III (heparin ko-faktr) aktive eder. Antitrombin III, trombin (faktr IIa) ve faktr Xa bata olmak zere aktif merkezinde serin rezids bulunan baz phtlama faktrlerini (faktr IXa, XIa, XIIa ve kallikrein) inhibe eder. AIIIn arginin rezids serin rezidsne balanp phtlama faktrlerinin inaktive olmasna neden olur. Heparin fibrine bal durumda bulunan trombine etkisizdir. b) Lipoprotein lipaz aktive ederek, antkoaglan etkisini ortaya kmad dk dozlarda trombosit adezyonunu nleyebilir. c) Prostasiklini ntralize etmesine ve trombositlerden ADP salverilmesini artrmasna bal olarak tromboza neden olabilir. Heparin alan bir hastada aktive edilmi parsiyel tromboplastin zaman (PTT) izlenmelidir. Normal sresi 24-36 saniye kadardr. Tedavi srasnda bu sre iki buuk kat uzar. PTT ile faktr VII dndaki tm faktrlerin etkinliindeki azalma llmektedir (intrinsik ve ortak yol) .

Dk molekl arlkl heparin (nadroparin, fraksiparin, enoksaparin):

*Standart heparin preparatlarndan farklar: - Kanama riski daha dktr. - Antitrombotik etkinlii dier heparin preparatlarna yakndr. - Plazmada daha uzun sre kalr ve daha yksek konsantrasyonlara ular yar mr daha uzundur. - Lipoprotein lipaz daha dk oranda aktive eder.

67 FARMAKOLOJ AT-III -trombin kompleksinde sadece AT-IIIe balandklar iin, trombini inhibe edici etkinlii dk, faktr Xay inhibe edici zellii gldr. Tedavi sresince etkinlii deerlendirmek iin faktr X'a dzeyine baklr.

Heparinin yan etkileri

-

Kanama (en sk): hematri, melena. Ar duyarllk reaksiyonlar Osteoporoz (D vitamini sentezini nler) Erken trombositopeni: Geri dnldr, hafif seyreder. la kullanmaya balandktan 5-10 gn sonra ortaya kan ge trombositopeni: Trombosit zerindeki antiheparin antikor ile heparinin birlemesine baldr. Doz baml deildir. - Tromboemboli (damar endotelindeki heparan slfat ile antiheparin antikorlarn birlemesine ve heparin- ATIII etkileiminin bozulmasna baldr). Heparinin antidotu protamin slfattr. 100 heparin nitesini 1-1.5 mg protamin slfat antagonize eder. .v. injeksiyon yoluyla kullanlr. Yan etkiler: Kanama ve hipotansiyon. Dier antidotlar: Toluidin mavisi ve heksadimetrin

ORAL ANTKOAGLANLAR
Etki mekanizmas:
Oral antikoaglanlar karacierde K vitaminine baml aktivite gsteren phtlama faktrlerinin (faktr II-protrombin, faktr VII, faktr IX, faktr X) ve antikoaglan faktrlerin (protein C ve protein S ) sentezini nler. - Oral antikoaglanlar epoksid redktaz enzimini inhibe ederek K vitamini epoksidinin oluumunu inhibe eder. - Doz amnn tedavisi: - Acil durumlarda taze dondurulmu plazma veya taze tam kan tercih edilir. - Antidotu K1 vitamini (fitomenadion) dir . K vitamininin etkisi yaklak 24 saatte ortaya ktndan acil durumlarda etkisizdir. - Oral antikoaglanlarla tedavi srasnda doz ayarlamas tek basamakl protrombin zaman testi (PZ) ile yaplmaldr. Normal deeri 11-12sndir. Tedavi srasnda bu deerin, normal deerin 1.5-2.5 kat olmas istenir. - PZ ile etkinliindeki azalma llen faktrler: II, V, VII, X (Ekstrensek ve ortak yol). Esas olarak faktr VII etkinlii llr nk bu faktrn yar mr dierlerinkinden ksadr. Doz ayarlamasnda kullanlan dier bir parametre INRdir. (nternational Normalised Ratio) - INR: (ila sonras PZ/ortalama kontrol PZ). A- Oral antikoaglan etkinliin artmasyla sonulanan etkilemeler: - Oral antikoaglan ilacn albumine balanmasn azaltan ilalar: Klofibrat, Etakrinik asit, Mefenamik asit, Nalidiksik asit, Uzun etkili sulfonamidler, sulfonilre grubu oral antidiabetikler, Aspirin

Oral antikoaglanlarn ila etkileimleri:

68 FARMAKOLOJ Karacier mikrozomal enzimlerini inhibe eden ilalar: Kloramfenikol, Disulfiram, Merkaptopurin, Nortriptilin, Simetidin, Metronidazol - Vitamin K alnmn azaltan ilalar: Klofibrat, Anabolik steroidler, Parafin likit ile Tetrasiklinler, Kloramfenikol ve Neomisin gibi geni spektrumlu antimikrobik ilalar. - Koaglasyon faktrlerini inhibe edenler: Klofibrat, Dekstrotiroksin, Kinidin, Salisilatlar B - Oral antikoaglan etkinliin azalmasyla sonulanan etkilemeler: - Oral antikoaglanlarn GI absorbsiyonunu azaltanlar: Kolestiramin, Rifampin, Griseofulvin - Mikrozomal enzimleri indkleyenler: Barbitratlar, Glutetimid, Rifampin Koaglasyon faktrlerinin sentezini arttranlar: K Vitamini, ACTH, strojenler, Oral kontraseptifler

ANTTROMBOSTK (ANTIAGREGAN) LALAR

Kanama sresini uzatrlar.

Aspirin
Dk dozlarda trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini irreversible olarak inhibe ederek TxA2 sentezini nler ve antiagregan etki oluturur.

Dipridamol
Koroner vazodilatr etkisi vardr. Fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek, trombositlerde cAMP dzeyini artrarak trombositlere kalsiyum giriini nler. Eritrositlerde adenozin geri almn inhibe eder. Adenozin de cAMP dzeyini artrr.

Tiklopidin ve Klopidogrel
Fibrinojenin trombositlere yapmasn bloke eder ayrca trombositlerdeki ADP reseptrlerine irreversible balanarak trombosit agregasyonunu inhibe ederler. Her ikisi de n ilatr. Tiklopidin karacier enzimlerini inhibe eder.Tiklopidinine en sk grlen yan etkisi diare ve alopesidir. Koroner stent uygulamalarndan sonra trombozu nlemede kullanrlar.

Absiksimab
Trombositlerde bulunan ve trombin tarafndan aktive edilen glikoprotein IIb/IIIa reseptrlerinin monoklonal antikorudur.

Tirobifan
Glikoprotein IIb/IIIa reseptrlerinin kompetetif antagonistidir.

TROMBOLTK (FIBRINOLITIK) LALAR

Plazminojenin plazmine dnmesini salarlar. Plazmin fibrinolitik etkili bir maddedir. Streptokinaz ve rokinaz sistemik etki gsterir ve kanama eilimini daha fazla artrrken, doku plazminojen aktivatr (t-PA) ve anistreplaz fibrine spesifik lokal bir etki meydana getirir.

69 FARMAKOLOJ

Doku plazminojen aktivatr (t-PA)

En nemli avantaj allerjik yan etkisinin az olmasdr. **Yar mr streptokinaz ve rokinaza gre daha ksadr. ntraserebral kanamaya ve felce neden olabilir.

Streptokinaz
Antijenik zellii ok yksektir, hipotansiyon, deri dknts, ate ve anaflaktik reaksiyonlar ortaya kabilir.

rokinaz
Anistreplaz (anizole plazminojen streptokinaz aktivatr kompleksi) - Plazma yar mr en uzun trombolitiktir.

Fibrinolitik ilalarn antidotlar: -amino kaproik asit ve Traneksamik asit

Plazminin fibrine, plazminojenin fibrinojene balanma yeri olan lizin blgesini kompetitif tarzda bloke ederek plazminojenin plazmine dnmn nler.Ayrca rokinaz da inaktive eder.

Aprotinin
-

Plazmini ve plazmin aktivatrlerini inhibe eder. Kallikreini inhibe eder. Bu nedenle kinin oluumunun fazla olduu durumlarda (akut pankreatit, karsinoid sendromu v.s. gibi) ve hiperfibrinolize bal kanamalarda kullanlr

70 FARMAKOLOJ

SANTRAL SNR SSTEM FARMAKOLOJS

GENEL ANESTEZKLER

GENEL ANESTEZKLER
nhalasyon anestezikleri
halotan izofluran enfluran azot protoksid eter metoksifluran sevofluran

Kat anestezikler (i.v. olarak kullanlr)

barbitratlar (tiopental, tiamilal, heksobarbital, tiobarbital) ketamin benzodiazepinler (midazolam,flunitrazepam) opioidler (fentanil, alfentanil, sulfentanil) propofol.

GABA
Beyindeki ana inhibitr nrotransmitterdir. Glutamattan glutamik asit dekarboksilaz araclyla sentezlenir. Etkisi reuptake, deaminasyon veya GABA transaminaz ile sonlanr. Nronlarda hiperpolarizasyon ve inhibisyona neden olur. GABAA reseptr kompleksi: GABAAreseptr Benzodiazepin reseptr Barbitrat-pikrotoksinin reseptr Etanol ve ivermektin iin balanma yeri Klor kanal GABA A reseptrleri: Genellikle postsinaptik yerleimlidir ve klor kanallar ile kenetlidir. Agonisti: Muscimol, BDZ, barbitratlar. Antagonisti: Bikukulin GABA B reseptrleri: G proteinleri ile kenetlidir. Uyarldnda cAMP oluumu azalr. Pre ve postsinaptik inhibisyona yol aar. Agonist: Baklofen, Antagonist: Saklofen

71 FARMAKOLOJ

GENEL ANESTEZNN EVRELER:

1) 2) Analjezi: Eksitasyon:

* lk iki dneme birden anestezide indksiyon dnemi ad verilir. Bu aamann hzla geilmesi iin inhalasyon anestezisi uygulanmadan nce sodyum pentobarbital i.v. yoldan hastalara verilir. 3) Cerrahi anestezi: Solunum dzenli hale gelir. izgili kaslarda geveme grlr. Gz refleksleri giderek azalr. Cerrahi mdahale bu dnemde yaplmaldr. 4) Bulber paralizi: Solunum merkezi ve vazomotor merkez fel olmutur. Kan basnc der, dolam yetmezlii ve lm grlr. Eter verilen bir hastada anestezinin btn evrelerini izlemek mmkndr ancak eter yanc ve patlayc bir madde olmas nedeniyle kullanlmaz.

GENEL ANESTEZKLERN FARMAKOKNET

nspirasyon Alveol havas perialveoler kan a) SSS b) Karacier ve bbrek c) Adipoz doku nhalasyon yoluyla verilen bir genel anestezik iin indksiyon ve anesteziden kma hz eitli faktrlere baldr: a) Anesteziin kandaki znrl: Anesteziin znrlnn bir gstergesi kan/gaz partisyon katsaysdr (OSWALD KATSAYISI). * Bu deer yksekse (rnek: **metoksifluran- en yksek) ilacn kandaki znrl fazladr. Kandaki znrl dk olan anestezikler, (rnek: **azot protoksid- en dk, en hzl indksiyon) ok dk dozlarda kanda etkin konsantrasyon salayarak beyine geebilir. Kandaki znrl yksek olan anesteziklerin (rnek: metoksifluran) etkileri daha ge ortaya kar. Anesteziden k da daha yavatr. b) Solunum Hz: c) d) Anesteziin alveol havasndaki konsantrasyonu: Alveoler kan akm: Sadece kanda znrl dk olan ilalarn indksiyon hz, kan akm arttka artar.

e) Alveoler hava (arteriyel kan) ile venz kan arasndaki parsiyel basn fark: Bu fark ne kadar yksekse diffzyon o kadar hzl olacaktr. MAK (Minimum alveoler konsantrasyon): (MAK) inhalasyon yoluyla uygulanan genel anesteziklerin etki gcnn (potens) gstergesidir. Gl anestezikler iin MAK deeri dktr .

72 FARMAKOLOJ
EN POTENT NHALASYON ANESTEZ METOKSFLURANDIR. MAK : 0.16 Anestezik Nitrz oksid Desfluran Sevofluran zofluran Enfluran Halotan Metoksifluran Kan:Gaz partisyon katsays 0.47 (En hzl indksiyon, k en hzl) 0.42 0.69 1.4 1.8 2.3 12 (En yava indksiyon, anesteziden k en yava) Minimal Alvaoler Konsantrasyon (%) > 100 6-7 2 1.4 1.7 0.75 0.16** (en potent inhalasyon anestezii)

NHALASYON ANESTEZKLER
nhalasyon anesteziklerinin sistemik etkileri:
Bbrek kan akmn ve glomerler filtrasyon hz ile karacier kan akmn azaltr. Termoreglatr merkezi inhibe ederek, ciltte vazodilatasyon sonucu s kaybna neden olur ve hipotermi meydana gelir. Azot protoksid hari uterusta gevemeye neden olur. Uterus gevetici etkisi en belirgin olanlar: Halotan, izofluran, enflurandr. Genellikle solunum derinliini inhibe eder . Solunum depresyonu azot protoksidde grlmez. Belirgin hipotansiyon yapanlar: Halotan, desfluran ve izofluran kardiak outputu azaltarak, enfluran ise vazodilatasyona yol aarak kan basncn drr. Serebral kan akmn artrarak BOS basncn ykseltenler: Halotan, enfluran, azot protoksid, metoksifluran, etomidat, ketamin (son ikisi kat anestezik). Halotan ve enfluran kalp debisini drerek, izofluran ise vazodilatasyon oluturarak hipotansiyona neden olur. Etkileri - Bronkodilatasyona neden olur. - Hipotansiyon meydana getirir. Hipotansif etkisi nedeniyle kanama kontrolnn nemi olduu beyin cerrahisi ve plastik cerrahi ameliyatlarnda tercih edilir Yan etkileri - Hepatotoksik etki: Halotan hepatitine neden olur. - Kafa ii basncn ykseltir. BOS basnc yksek hastalarda kullanlmamaldr. - Malign hipertermi (Hiperkalemi, asidoz, hipertermi, myoglobinri, aritmi) ye neden olabilir. Tedavi: %100 O2, sodyum bikarbonat, dantrolen, prokainamid.

HALOTAN

ENFLURAN
-

Santral sinir sistemini uyararak konvlziyona eilimi artrr. EEGde diken ve dalga kalb oluturur.

73 FARMAKOLOJ

METOKSFLURAN
En gl inhalasyon anesteziidir (MAK: %0.16) Yan etkileri: - Nefrotoksik etki: Flor birikimine bal diabetes insipidus meydana gelir. - drarda kalsiyum okzalat ta oluumuna yol aabilir.

DESFLURAN
Kan:gaz partisyon katsays en dk olan inhalasyon anesteziidir ve buhar basnc ok yksektir ancak indksiyon beklendii kadar hzl deildir nk desfluran solunum yollarnda irritasyona neden olur.

SEVOFLURAN
Halotana gre daha hzl bir indksiyona neden olur ve daha az metabolize edildii iin toksik etkileri daha dktr.

AZOT PROTOKSD (NTRZ OKSD (N2O))

Analjezik etkisi ok gldr. Hipotansif ve myokard deprese edici etkisi en dk olan inhalasyon anesteziidir Yan etkileri: - B12 vitaminini inaktive eder, uzun sre maruz kalnrsa, lkopeni veya pansitopeniye neden olabilir. - Vcutta hava ieren boluklara difze olarak barsak distansiyonu, pulmoner kist oluturabilir. - lacn anestezi srasnda kandaki parsiyel basnc yksek olduu iin aylma srasnda kandan alveollere hzla gei yaparak alveol havasndaki basnc ykselir. nsirasyonla alnan oksijenin alveol havasndaki parsiyel basnc da der ve buna bal difzyon hipoksisi geliir.

KATI GENEL ANESTEZKLER

Preanestezik medikasyonda kullanlan ilalar:
Narkotik analjezikler: (morfin, meperidin, fentanil) Narkotik analjezik uygulanan hastalarda postoperatif kabzlk ve idrar retansiyonu grlme olasl yksektir. Benzodiazepinler: Diazepam hastann sakinletirilmesi iin kullanlr. Lokal anesteziklerin neden olduu konvlziyonu nlerler. Atropin, skopolamin: a) Broniyal salgy ve tkrk salgsn azaltr . b) Ameliyat srasnda eitli organ ve sinirlerle temas sonucu refleks mekanizmayla oluan veya genel anesteziklerin ya da sksinilkolinin meydana getirdii bradikardi ve hipotansiyonu nlemek iin kullanlr. Atropin kullanlmas durumunda en nemli sorun taikardidir. Bunu nlemek iin glikopirolat daha fazla kullanlan bir antikolinerjiktir. Nroleptikler: Sedasyon amacyla droperidol kullanlr.

74 FARMAKOLOJ
KATI ANESTEZKLERN ZELLKLER la Etomidat ndksiyon ve Anesteziden k Hzl balang, orta hzl k zellikler Kardiyovaskler stabilite, steroid yapmnda azalma, istemsiz kas hareketleri, flushing.BOS basncn drr, nroirrjide tercih edilir. En nemli yan etkisi ACTHye direnli adrenal korteks depresyonu yapmasdr. Kariyovaskuler stimlasyon, beyin kan akmnda art, anstaziden k grltl, dissosiyatif anestezik. Dengeli anestezide kullanlr, belirgin amneziye neden olur. ndksiyon ve idamede kullanlr, hipotansiyon, antiemetik etkili ndksiyonda kullanlr, kardiyovaskuler depresyon, porfiriallarda kullanlmas sakncaldr. Dengeli anestezide kullanlr, belirgin analjezi

Ketamin

Orta hzl balang ve k

Midazolam Propofol Tiopental

Yava balang ve k, antidotu flumazenil Hzl balang ve hzl k Bolus uygulamada hzl balang ve anesteziden hzl k, infzyonda anesteziden k daha yava Yava indksiyon ve k, antidotu nalokson

Fentanil

Barbitratlar Hastann sakinletirilmesi iin narkotik analjeziklerin yerine kullanlabilir. Morfine gre avantaj daha az postoperatif bulant kusmaya neden olmasdr. Preoperatif ar varsa kullanlmamaldr.

KOMBNASYON ANESTEZLER
Nrolept analjezi
Narkotik analjezik (fentanil) ve nroleptik (droperidol) birarada verilir.

Nrolept anestezi
Azot protoksid, narkotik analjezik (fentanil) ve nroleptik (droperidol) birarada verilir. izgili kas rijiditesini hafifletmek iin izgili kas gevetici de vermek gerekir.

LOKAL ANESTEZKLER
Etki mekanizmas: Hcre membrannda sodyum kanalnda bulunan reseptrlerine balanma yoluyla sodyum kanallarnn almasn ve hcreye sodyum giriini nler ve sinir membrann stabilize eder. Tetrodotoksin (TTX): ok dk konsantrasyonlarda sodyum kanallarn bloke eden gl lokal anestezik etkili bir maddedir. Lokal anesteziklerin etkisine en duyarl lifler: Sempatik postganglionik C lifleri (kk apl), dorsal kk C lifleri(ar), preganglionik otonomik B lifleri. En direnli lifler: izgili kaslarda bulunan alfa-motor aksonlar.

75 FARMAKOLOJ

Lokal anesteziklerin etkisine duyarllk farknn nedenleri:

* Lokal anestezik uygulanan kiilerde duyularn kaybolma sras: Ar (C lifleri ve A delta lifleri tarafndan tanr), s, dokunma, derin basn duyusu, motor iletim * Lokal anestezik etkili ilalar ksmdan oluur: Hidrofilik grup, ara zincir ve lipofilik grup. * Ara grup ne kadar uzunsa ila o kadar gl ve toksiktir * Lokal anesteziklerin absorbsiyon hz: nterkostal (en hzl)>kaudal>epidural>brakial pleksus. Siyatik veya femoral sinire uygulanan ilacn absorbsiyonu ok yavatr. En nemli yan etkisi SSS belirtileridir. Anksiyete, ajitasyon, tremor, kulak nlamas ve konvlziyona neden olur. Solunum depresyonu (analeptiklere yant iyi deildir, ventilasyon uygulanmaldr). Kalpte kinidine benzer antiaritmik etki. Duyarl kiilerde ksa sreli nrojenik hipotansiyon ve senkop. Allerjik reaksiyonlar. Kokain Topikal anestezi dnda kullanlmaz. SSS etkileri: fori yapar. Doping ilac olarak kullanlr. Keyif vericidir, bamllk yapma zellii vardr. KVS: Adrenerjik sinir ularnda noradrenalinin re-uptakeini bloke ederek taikardi, vazokonstriksiyon ve kan basncnda ykselmeye neden olur. erisine adrenalin katlmadan kullanlabilir. Vcut ssn artrr. Prokain Metabolizmas sonucu Paraaminobenzoik asid (PABA) aa kar. PABA slfonamidlerin etkinliini azaltt iin slfonamid ve ko-trimoksazol kullananlarda almamaldr. Sadece infiltrasyon anestezisinde kullanlr.

Lokal anesteziklerin yan etkileri:

Ester yapl lokal anestezikler:

Amid yapl lokal anestezikler

Sadece karacierde hidroliz yoluyla paralanr Lidokain Ventrikler aritmilerin proflaksisi ve tedavisinde i.v. yolla kullanlr. Bu amala kullanlan preparatlarnda vazokonstriktr bulunmaz Kalbe toksik etkisi en dk olan lokal anesteziktir. Sksinilkolinin nromuskuler blokaj yapc etkisini artrr. Prilokain En nemli yan etkisi methemoglobinemidir. Tedavisi: Oksijen inhalasyonu + i.v. metilen mavisi veya askorbik asid. nfiltratif, regional ve spinal anestezide kullanlr

76 FARMAKOLOJ
Amid yapl lokal anestezikler lidokain, bupivakain, mepivakain, etidokain, prilokain, dibukain, ropivakain karacierde hidrolize urar, etki sreleri uzundur. ** bupivakain ve etidokain: en uzun etkililer prilokain: amid yapllar iinde en ksa etki sresine sahip olandr. Ester yapl lokal anestezikler kokain, benzokain, prokain, klorprokain, tetrakain byk blm plazma psdokolinesteraz tarafndan yklr yar mr ksadr. En ksa mrl lokal anestezikler prokain ve klorprokaindir.

Bupivakain En uzun etkili 2 lokal anestezikten biridir ve kalbe toksik etkisi en fazla olan lokal anesteziktir Bu nedenle obstetrikte epidural anestezide tercih edilir. Dibukain Psdokolinesteraz inhibe eder (%80); ancak atipik psdokolinesteraz zerindeki etkisi zayftr. ** Dibukain says genetik olarak atipik psdokolinesteraza sahip kiileri saptamak iin kullanlr. Dibukain says atipik psdokolinesteraza sahip olanlarda azalmtr (Heterozigotlarda %40-70, homozigotlarda %20). Etidokain En uzun etkili 2 lokal anestezikten biridir. Epidural anestezide tercih edilir.

NROMUSKULER BLOKAJ YAPAN LALAR

Botulinum toksini: Kolinerjik sinir ularndan asetilkolin salverilmesini irreversibl olarak bloke eder. izgili kaslarda geveme salamak amacyla tortikollis, distoni, diplopi, lumbalji tedavisinde ve yzdeki krklklarn giderilmesi amacyla lokal olarak kullanlr.

A) KOMPETETIF (DEPOLARIZASYONSUZ) BLOKAJ YAPANLAR:

(Krar, gallamin, pankronyum, rokronyum, vekronyum, atrakryum)
Asetikolin ile kas son plandaki nikotinik reseptrler iin yarr. Oluturduklar fel kavaktaki asetilkolin konsantrasyonunun artrlmasyla (rnek: kolinesteraz inhibitrlerinin uygulanmas) azalr. Bu gruptaki ilalarn varlnda kas sinirine uygulanan uyarnn frekansnn artmasna ramen kaslma giderek azalr. Buna tetanik zayflama ad verilir, ***kompetetif blokajn bir gstergesidir. Kaslarn bu ilalarn etkisine olan duyarll farkldr: - En hzl fel olanlar: gz,yz,ene ve dil kaslar - En yava fel olan: diyafram (ilacn etkisi getiinde felten ilk kurtulan kastr)

77 FARMAKOLOJ Tm nromuskuler blokaj yapan ilalarn uygulanmas srasnda gerektiinde yapay solunum yaplabilecek artlar hazr bulundurulmaldr. Bu ilalar kullananlarda lm solunum felci ile olur. Kompetetif blokrler arasnda etkisi en abuk balayan: Rokronyum (indksiyon amacyla kullanlr).

TBOKRARN (KRAR)

Nromuskuler kavak dnda otonom ganglionlar da bloke eder. Buna bal olarak bu ilac alanlarda hipotansiyon sklkla grlr. Histamin salnmna yol aar, kan basncn drmesinde bu olayn da rol vardr. **Broniyal astmas veya myastenia gravisi olanlarda, atopik kiilerde kullanlmamaldr. Aminoglikozid grubu antibiyotikler zayf izgili kas felci yapabilme zelliine sahip olduklar iin tbokrarin ile beraber kullanlmamaldr. Etki gc d-tbokrarinden yksektir. Hipotansiyon yapmaz, histamin salverilmesine yol amaz. Plazma kolinesterazn inhibe eder, bu ilac takiben sksinilkolin verilirse, sksinilkolinin etki sresi uzar. Galamine benzer ekilde kalpte postsinaptik M2 reseptrleri bloke eder taikardiye neden olur. En uzun etkili kompetetif blokr: doksakryum Plazmada kendi kendine paralanan: atrakryum (Hoffman eliminasyonu) Psdokolinesteraz tarafndan paralanan: mivakryum Atrakryum ve mivakryumun yar mr dierlerine gre daha ksadr Blokaj hafifleten: Antikolinesterazlar (neostigmin,fizostigmin) Kompetetif blokrlerin etkisini hafifletir veya tamamen ortadan kaldrabilir. Yksek dozlarda kavaktaki asetilkolin miktarlarnn artmasna ve depolarizasyonlu blokaja neden olabilir. Nromuskuler Blokaj artran ilalar: Halotan gibi halojenli hidrokarbon anestezikleri Nromuskuler blokaj iddetlendirir. Aminoglikozidler (streptomisin) Kolinerjik sinirlerde Ca+2 iyonu ile yararak asetilkolin salverilmesini nler ve nromuskuler blokaj iddetlendirir. Lokal anestezikler kas felcini artrr. Kinidin ve benzeri snf I antiaritmikler blokaj artrr.

PANKRONYUM

Kompetetif blokrlerin ila etkileimleri

78 FARMAKOLOJ

B) DEPOLARZASYONLU BLOKAJ YAPANLAR (Sksinilkolin,

dekametonyum) SKSNLKOLN

Etkisi en abuk balayan ve en ksa sren nromuskuler blokrdr. Entbasyon yaplacak hastalarda en ok tercih edilen ilatr. Asetilkolinesteraza direnlidir, psdokolinesteraz tarafndan yklr. Etkisi: a) Sksinilkolin aslnda agonisttir. ncelikle nikotinik reseptrlere balanarak Na+ kanallarnn almasna ve hcre membrannda depolarizasyona neden olur (faz 1 blok). Depolarizan blokrlerin nikotinik reseptrlerdeki etkisi asetilkolinin aksine uzun srd iin ila uzun sre reseptre bal kalarak kompetetif tipte blok ve desensitizasyon geliir (faz II blok). b) Kompetetif blokrlerden farkl olarak dier kaslarda fel olutuunda diyafram da tutulmutur, tetanik zayflama grlmez, c) Neostigmin bu ilacn etkisini sadece faz II blokta bazen geirebilir, faz I blokta felci iddetlendirir. d) Krar faz 1I bloke eder, faz 2yi iddetlendirir

HPNOSEDATF LALAR
Hipnotiklerin SSSde doz baml olarak oluturduklar etkiler: Uyuukluk Sedasyon Somnolans (uyuklama) Uyku Koma Etki mekanizmas Hipnosedatifler nronlarda bulunan GABAA/benzodiazepin reseptr/klor kanal kompleksini uyararak etki oluturur. Gamaamino butirik asid (GABAA) postsinaptik nron membrannda GABAA reseptrlerini aktive ederek bu reseptrlere kenetli olan klor kanaln aarak hiperpolarizasyona ve nronda inhibisyona neden olur. GABA A reseptr ortasnda klor kanal olan pentamerik bir yapdr. Sedatif-hipnotik ilalarla etil alkol ve genel anestezikler arasnda apraz tolerans vardr. lalarn sedatif ve hipnotik etki dndaki etkilerine kar tolerans geliir. Tek balarna analjezik etki oluturamadklar iin iddetli ars olan bir hastaya mutlaka narkotik analjeziklerle beraber uygulanmaldr.

79 FARMAKOLOJ
NROMUSKULER BLOKRLER la Eliminasyon Otonom Ganglionlara Etkileri Zayf blokaj Stimlasyon Kalpteki Muskarinik Reseptrlere Etkileri Orta derecede blok Hafif Gl blokaj Stimlasyon Histamin Dearj

Atrakryum Doksakryum Mivakryum d-Tbokrarin Pankronyum Pipekronyum Rokronyum Vekronyum Gallamin Sksinilkolin

Spontan ** Bbrek Psdokolinesteraz* Bbrek (%40) Bbrek (%80) Bbrek (%60) ve karacier Karacier (%75-90) ve bbrek Karacier (%75-90) ve bbrek Bbrek (%100) Psdokolinesteraz*

Hafif Hafif Orta Hafif

Tbokrarin Faz 1 Tbokrarin Sksinilkolin Neostigmin Tetanik uyarya yant Posttetanik fasilitasyon Etki sresi Fade Var 30-60 dakika Fade yok Yok 4-8 dakika

Sksinilkolin Faz 2 Fade Var >20 dakika

1- BENZODAZEPNLER
Anksiyolitik amala en sk kullanlan ilalardr. Anksiyete tedavisinde daha etkin ve teraptik indekslerinin geni olmas nedeniyle tercih edilir.

Etki mekanizmas

GABAA reseptrlerinin hemen yannda bulunan benzodiazepin reseptrlerine balanr ve allosterik etkiyle GABA reseptrlerinin bu maddeye olan afinitesini artrr. Klor kanallar alarak hiperpolarizasyon meydana gelir. - Barbitratlardan fark benzodiazepinlerin etki gsterebilmesi iin ortamda mutlaka GABA bulunmaldr. - Klor kanallarnn alma skln artrr. - Kanallarn ak kalma sresini etkilemediinden GABA ve GABA agonistlerine maksimum yant deitirmez

80 FARMAKOLOJ

Farmakolojik etkileri
-

Anksiyolitik etki Yksek dozda motor koordinasyon bozukluu Psikomotor reaksiyon hznda azalma Anterograd bellek bozukluu Antikonvlsan etki. izgili kas gevemesi: Klonazepam sedatif olmayan dozlarda da gevemeye neden olur. Fiziksel ve psiik bamllk yapma potansiyelleri dier hipnosedatiflere gre olduka dktr. Teraptik indeksi en geni hipnosedatiftir. Alkol ve dier depresanlarla beraber alndnda lme neden olma anslar daha azdr. Karacierde mikrozomal enzimleri etkilemezler. (Dier hipnosedatifler bu enzimleri indkler). Bu nedenle sadece farmakodinamik tolerans geliir. Anksiyolitik etki gsterdikleri dozlarda sedasyon yapmaz (selektif anksiyolitik etki).

Avantajlar
-

Etki sreleri

a) Ksa etkililer (3-8 saat): midazolam, **triazolam (en ksa etkili). Hipnotik olarak veya preanestezik medikasyon amacyla kullanlr. ***Rebound uykusuzluk, anterograd bellek bozukluu ve fiziksel bamllk en fazla bu grupta grlr. Tolerans geliimi hzldr. b) Orta etkililer (10-20 saat): - Anksiyolitik olarak kullanlanlar: oksazepam, ***alprazolam (antidepresif etkili). - Hipnotik olarak kullanlanlar: lorazepam, temazepam, nitrazepam ve flunitrazepam. c) Uzun etkililer (1-3 gn): diazepam, klordiazepoksid (anksiyolitik etkisi en uzun olan), klorazepat, ***flurazepam (en uzun etkili), parazepam, halazepam, medazepam ve kuazepam. Hipnotik ve anksiyolitik (flurazepam, kuazepam) olarak kullanlr. Aktif metaboliti olmayan BDZler: oksazepam, lorazepam , midazolam, triazolam (oksazepam ve lorazepam akut viral hepatit ve siroz olgularnda terci edilir). Aktif metaboliti klinik adan nem tamayan: Alprazolam Benzodiazepin reseptr antagonisti: flumazenil. a) Anksiyete: Diazepam tercih edilir. 4-6 hafta kullanlr. Benzodiazepinlerin anksiyolitik etkilerine tolerans gelimez. b) Panik ataklar, fobik anksiyete: Alprazolam ve klonazepam, TAD. c) izgili kas spazm: Diazepam. d) Konvlziyon tedavisi: Diazepam: Grand-mal epilepsi ve status epileptikus tedavisinde tercih edilir. Klonazepam da kronik tedavide kullanlr. e) Alkol yoksunluk sendromu: Uzun etkili benzodiazepinler tercih edilir. f) Uyku bozukluklar:

Benzodiazepinlerin endikasyonlar:

81 FARMAKOLOJ g) Preanestezik medikasyon: diazepam Fiziksel bamllk ve retrograd amnezi oluturma potansiyelleri ile aniden kesildiinde yoksunluk sendromu yapma zellii ksa etkili benzodiazepinlerde dier gruplara gre daha yksektir.

Yan etkileri:
-

SSS depresyonu: uyuukluk, uyku eilimi, konfzyon, dezoriyantasyon, ataksi, amnezi, araba srme gibi psikomotor beceri isteyen ilerin yaplmasnda glk. Artk etki: Etki sresi uzun olan benzodiazepinleri gece alan hastalarda ertesi gn devam eden uyuukluk ve sedasyon halidir. Kiinin gnlk performansn olumsuz ynde etkiler. Rebound uykusuzluk: Orta ve ksa etkili benzodiazepinlerin aniden kesilmesine bal olarak ortaya kan uykusuzluk durumudur. REM uykusu artmtr; kii kabuslar grr.

DER ANKSYOLTKLER
BUSPRON
5-HT 1A reseptrleri iin parsiyel agonisttir. Anksiyolitik etkinlii benzodiazepinlere yakndr. Antidepresan etkisi de vardr. Benzodiazepinlere gre dezavantaj etkisinin 1-3 hafta sonra ortaya kmasdr. Avantajlar: a) Sedasyon ve amnezi oluturucu etkisi ok azdr. b) Tolerans, bamllk ve yoksunluk sendromu oluturmaz. c) Alkol ve dier santral sinir sistemi depresyonu yapan ilalarla alndnda belirgin depresif etkiye yol amaz. d) Dier hipnosedatiflerle beraber alndnda apraz tolerans ve bamllk grlmez.
Diazepam Prazepam Klorazepat (inaktif)

Klordiazepoksid Desmetilklordiazepoksid* Demoksepam*

Des-metil-diazepam* Oksazepam* Flurazepam Aktif metabolitler* Konjugasyon drarla atlm

Alprazolam ve Triazolam Alfa Hidroksimetabolitleri Lorazepam *(aktif metabolit)

ok ksa etkili barbitratlar (tiopental, 20 dakika) anestezide indksiyon amacyla tercih edilir. sedatif amala kullanlmaz.

Orta etkili barbitratlar (pentobarbital, sekobarbital, amobarbital, 3-8 saat) sedatif ve hipnotik amala kullanlr.

Uzun etkili barbitratlar (fenobarbital ve barbital , 1-2 gn) uyku ilac olarak kullanlmaz; artk etkiye neden olur. Fenobarbital grand-mal epilepside tercih edilir.

82 FARMAKOLOJ

HDROKSZN ETANOL BETA BLOKRLER MPRAMN- KLOMPRAMN

Panik, fobi veya depresyonun elik ettii anksiyete bozukluklarnda kullanlr. **Klomipramin obsesif-kompulsif bozukluklarda kullanlr. Bu hastalkta selektif serotonin re-uptake inhibitr olan fluoksetin, sertralin, paroksetin ve trazodon da kullanlr

DER HPNOSEDATFLER
a. BARBTRATLAR
Etki mekanizmas: a. Allosterik etkiyle GABAnn reseptrne olan afinitesini artrrken, ayrca dorudan klor kanallarn aarak hiperpolarizasyona neden olur. b. Benzodiazepinlerden fark, barbitratlarn etki gsterebilmesi iin ortamda GABA bulunmas art deildir. c. Ca+2 baml K+ kanallarnn almas sonucu da hiperpolarizasyon meydana gelir. d. GABA ya maksimum yant artrr. Barbitratlarn etkileri ve yan etkileri: 1. Sedatif ve hipnotik etki: Uykunun REM dnemini ksaltr, zamanla bu etkilerine tolerans geliir. Rebound uykusuzluk: la aniden kesildiinde grlr. REM sresi uzar, kabus grlr. Artk etki. 2. Genel anestezi: 3. Antikonvlzan etki 4. Solunum depresyonu: Bu etkileri zellikle amfizem ve astmal hastalarda belirgindir. 5. EEG: Aktivasyona (dk amplitudlu yksek frekansl dalgalara) neden olur. Bu etkisi barbitratlarn davran zerine etkisi ile tamamen terstir. 6. Anestezik dozlarda i.v. yolla verilen barbitratlar uterus kontraksiyonlarnda azalmaya ve yeni doanda solunum depresyonuna neden olur. 7. -Sedatif ve hipnotik dozlarda kan basncin fazla etkilemez. - Genel anestezi iin verilen dozlarda: a) Sistemik kan basncn drr. b) Kafa ii basncn drr. *** Kafa travmalarnda ve beyin kanamalarnda kafa ii basnc drmek iin kullanlr. 8. Karacierde mikrozomal enzimleri indkleyerek:

83 FARMAKOLOJ a) Kendilerine kar tolerans gelitirir (biyokimyasal tolerans). b) Dier ilalarn etkisini azaltr. c) Glukronil transferaz enzimini de indkler ve bilribinin konjugasyonunu artrr. Bu nedenle yeni doanlarda hiperbilribinemi ve kernikterusta, ayrca hemolitik sarlkta kullanlr (fenobarbital). 9. Delta-aminolevlinik asid (d-ALA) sentetaz enzimini indkleyerek porfirin sentezini artrr. **Porfiriada kontrendikedir. 10. Safra oluumunu ve akmn artran: fenobarbital . Barbitratlara tolerans gelien kiilerde dier hipnosedatiflere, genel anesteziklere ve etil alkole de tolerans geliir. Keyif vericidir. Bamllk yapar. la aniden kesildiinde ortaya kan yoksunluk sendromu fiziksel bamlln bir gstergesidir. Barbitratlarn ila etkileimleri: 1) Anksiyolitik ilalar ve uyku ilalarnn etkisini artrr (additif etki). Bu ilalarla beraber alnrken barbitratlarn dozu azaltlmaldr. 2) Alkolle birbirlerinin etkilerini potansiye ederler (potansiyalizasyon). Nedeni alkoln mikrozomal enzim inhibisyonu yapmasdr. 3) Oral antikoaglan, kortikosteroid, oral kontraseptif, fenitoin, trisiklik antidepresanlar gibi ilalarn etkinliini mikrozomal enzim indksiyonu nedeniyle azaltr. 4) MAO inhibitrleri barbitratlarn etkisini artrr.

PARKNSON HASTALII TEDAVS

Parkinson hastal beyinde substansia nigra ve corpus striatumdaki inhibitr dopaminerjik nronlarn aktivitesindeki azalmaya bal olarak gelien, nedeni tam olarak bilinmeyen kronik bir hastalktr. Korpus striatum izgili kaslarn kaslmas ve tonusunun dzenlenmesinden sorumludur. Buradaki nronlarda dopamin inhibisyona, asetilkolin ise uyarya neden olur. Parkinson hastalnda bu denge asetilkolin lehine bozulmutur. Semptomlar: - Bradikinezi: stemli hareketlerde azalma, maske yz. - Rijdite: izgili kaslarda grlr. - Tremor - Yrme ve postr bozukluklar Hastalarda bu bulgulara depresyon, demans ve duyusal bozukluk da eklenebilir.

LEVODOPA
Kan-beyin bariyerini geerek, bazal ganglionlarda dopaminerjik sinirlerde aromatik l-aminoasid dekarboksilaz enzimi tarafndan dopamine dnr. Dopamin kan-beyin bariyerini geemedii iin Parkinson hastalarna verilmez. Hastaln ilerlemesini durdurmaz, palyatif etkilidir.

84 FARMAKOLOJ
DOPAMN Dopamin DOPAC (dihidroksifenolasetik a.) HVA Dopaminerjik yolaklar: Nigrostriatal yolak: Motor kontroldan sorumludur. Lokomotor aktivitenin denlenmesi ve postrn salanmasnda rol vardr. Mezolimbik ve mezokortikal yolak: Lokomotor etkinliin balatlmas ve srdrlmesinde, uyan olumasnda ve kognitif fonksiyonlarda rol vardr. Tberoinfindibular yolak: Sekresyonlarn dzenlenmesinde rol alr (Prolaktin, GH ve gonadotropinin salgsn inhibe eder). Periventrikler yolak: tahn dzenlenmesinden sorumludur.

Dopaminin Etkileri: Prolaktin KTZ yi uyararak bulant ve kusma Amfetamin ve apomorfin gibi dopaminerjik aktiviteyi artran ilalar stereotipik davrana neden olur. Erkeklerde ereksiyonu kolaylatrc rol vardr. Bamllk oluturan maddelerin pozitif pekitiri oluturmasnda dopamin rol oynar ve bu etkiden sorumlu beyin blgesi nucleus accumbens tir.

Dopamin Reseptrleri: D1: Kendi bana pek etkisi yoktur, D2 reseptrleri ile oluan etkileri dzenler. D2: - Ekstrapiramidal sistem ile ilgili motor etkileri - Endokrin etkileri - Emosyonel ve kognitif fonksiyonlara araclk eder. ** nroleptiklerin ou D2 ve D3 reseptrleri bloke eder. D3: Emosyonel ve kognitif fonksiyonlara araclk eder. D4: Striatumda bulunmaz, limbik sistemde yerlemitir, klozapinin ekstrapiramidal yan etkisinin az olmasnn nedeni bu reseptrlere afinitesinin daha yksek olmasdr. D5: nemi belli deildir. Apomorfin: Dopaminerjik reseptr agonisti, hayvanlara verildiinde stereotipik davranlara neden oluyor. 6-OH dopamin: Dopaminerjik nronlar tahrip eder, akinezi, hipofaji gibi bulgulara neden olur. Kokain ve amfetamin gibi ilalarn pozitif pekitirici etkisinde sinapslarda dopaminerjik armn aktive olmasnn rol var.

Beraberinde aromatik l-aminoasid dekarboksilaz enzimi inhibitrleri (benserazid veya karbidopa) verilmesi levodopann periferde dopamine dnmn azaltarak etkinliini arttrr; etkinin daha hzl ortaya kmasn salar, levodopann dozu bu uygulama srasnda drlecei iin yan etkiler azalr.

Yan etkileri:
-

Bulant, kusma, itahszlk (bu belirtiler en sk grlen yan etkileridir) Ortostatik hipotansiyon, taikardi, ventrikler ekstrasistol Flushing, midriyazis, Coombs testi pozitiflemesi Psiik etkiler: fori, mani On-off olay: - la etkinlii tedavi srasnda arada bir, ksa bir sre iin kaybolur. lacn dozunun azaltlp daha sk aralklarla verilmesi, lacn bir sre kesilmesi (ila tatili) gibi nlemler uygulanabilir. Yeni tedavi yaklamlarnda ilacn dozu artrlmaktadr ve tedaviye KOMT inhibitrleri eklenmektedir.

85 FARMAKOLOJ Akinezi: - Alnan ilacn etkinlik sresinin (3-4 saat) sonuna doru hastalk belirtilerinin ortaya kmasdr. lacn dozu drlerek daha sk aralklarla verilebilir. Diskinezi (istem d hareketlilik): Kore, atetoz, distoni, myoklonus ortaya kmasdr. **Diskinezi ortaya karsa ilacn dozu drlmelidir. Tedaviye ara verilebilir (la tatili). Myoklonus iin serotonin antagonisti metizejid kullanlr.

Levodopann kontrendikasyonlar:
Psikoz, aktif peptik lser, dar al glokom ve malign melanomda kontrendikedir.

la etkileimleri:
Piridoksin: Dopa dekarboksilazn kofaktrdr, levodopann santral etkisini azaltr. Rezerpin: Dopamin depolarn boaltmas nedeniyle evodopann etkinliini azaltr. Nroleptikler: Dopamin reseptrlerini bloke ederek levodopann etkisini azaltr. Antikolinerjikler: Mide boalmasn geciktirerek, levodopann biyoyaralanmn drebilir. MAO inhibitrleri ve metildopa: Levodopann etkinliini artrr, hipertansif krizlere neden olabilir. MAO inhibitrleri en erken 2 hafta sonra L-dopa kullanlabilir.

BROMOKRPTN
Tip 2 dopaminerjik reseptr agonistidir. L-dopaya cevap vermeyen olgularda kullanlr. Genelde levodopa ile beraber uygulanr. Prolaktin salglanmasn inhibe etmesi nedeniyle hiperprolaktinemiye bal galaktore ve amenore olgularnda tercih edilir. Kontrendikasyonlar: Periferik damar hastalklar bulunanlarda spazma neden olur, peptik lser, psikoz ve myokard infarktusunde kullanlmaz.

LZURD
Postsinaptik D2 reseptrlerinin parsiyel agonistidir. D1, 5-HT1 ve 5-HT2 reseptrleri zerinde de uyarc etkisi vardr. Hiperprolaktinemi tedavisinde de kullanlr.

PERGOLD
Yar sentetik bir ergot trevidir. D2 ve D1 reseptrlerini uyarr. Periferik yan etkilerini azaltmak iin domperidon (dopamin reseptr blokr) kullanlr.

AMANTADN
Dopaminerjik sinir ularnda dopamin sentezini artran ve dopamin uptakeini inhibe eden antiviral etkili bir ilatr. Etkinlii levodopaya gre dktr ancak yan etkisinin az olmas bir avantajdr.

86 FARMAKOLOJ Hasta levodopaya cevap vermiyorsa amantadine de vermez. Yan etkileri: Periferik dem, konjestif kalp yetmezlii ve livedo retiklaris

SELEJLN
Beyindeki monoaminoksidaz B (MAO B) enziminin selektif ve irreversibl inhibitrdr. Antioksidan zellii de olmas tedavide yararldr. Hastaln balangcnda tek bana veya ilerlemi olgularda dier ilalarla beraber kullanlabilir. Mide mukozasndaki MAO A enzimi zerinde bir etkisi olmadndan, tiraminden zengin gdalarla alndnda hipertansif krize neden olmaz.

SANTRAL ETKL ANTKOLNERJKLER

(triheksifenidil, biperiden, difenhidramin)
Hafif olgularda ilk tercih edilen ilalardr. zellikle tremor zerine olumlu etkileri vardr. Difenhidramin antihistaminik olmasna ramen santral antikolinerjik etkisi olmas nedeniyle kullanlabilir. Dopamini perifer ve santral sinir sisteminde paralayan katekol-O-metil transferaz (KOMT)n inhibitrdrler. Levodopa-benserazid kullanan ve stabilize edilemeyen hastalarda kullanlr. Parkinsonizm oluturan ilalar: Rezerpin, fenotiyazinler, haloperidol, oksotremorin

TOLKAPON VE ENTAKAPON

SANTRAL SNR SSTEM STMLANLARI

A. KONVLZYON OLUTURAN MADDELER (ANALEPTKLER)
Dk dozlarda solunumu uyarmak iin kullanlrlar. lalarn konvlziyon oluturan minimum dozlar ile solunum merkezini uyaran minimum dozlar arasndaki orana gre sralanrsa (kkten bye): Striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, niketamid, doksapram.

DOKSAPRAM
ndirekt sempatomimetik etkilidir. En gvenli analeptiktir.

STRKNN
SSSde inhibitr bir nromediyatr olan glisinin etkisini antagonize eder. Fare zehiridir. ok gl konvlzan etkisi olan bir maddedir.

PKROTOKSN
Allosterik etkiyle GABAnn klor kanallarn amasn engelleyerek, GABAnn inhibitr etkisini antagonize eder.

KOKAN
-

Etki mekanizmas: Presinaptik sinir ucuna noradrenalin, serotonin ve dopaminin geri almn bloke eder.

87 FARMAKOLOJ Sistemik etkileri: Zihinsel uyanklk, fori, halsinasyon, paranoya. Yksek dozlarda tremor, konvlziyon, solunum ve dolam depresyonuna neden olur. - Konvlziyon oluan hastalarda diazepam, aritmiler iin ise beta-blokrler tercih edilir. Yan etkileri: - Anksiyete (terleme, kan basncnda art, taikardi). Kokaine bal gelien anksiyete tedavisinde Benzodiazepin veya fenotiyazinler. - Depresyon: Uzun sreli kullanmda grlr. - Burun yoluyla uzun sre kullanlrsa, burun damarlarndaki vazokonstriksiyon sonucu nazal septumda nekroz ve delinmeye neden olabilir.

B. PSKOSTMLAN LALAR
AMFETAMN
Noradrenalin, serotonin ve dopaminin sitoplazmik uptakeini inhibe ederek, indirekt sempatomimetik etki gsterir. Zayf monoaminoksidaz (MAO) inhibitr etkinlii vardr. Eksitasyon ve fori yapar. Kii yorgunluunu duyumsayamaz. Konsantre olabilme yeteneini ve dikkati artrr. tah azaltr, bu etkisine 1-2 hafta iinde tolerans geliir. Solunumu uyarr. aadrenerjik reseptrleri uyararak kan basncn ykseltici etkisi vardr. Bamllk yapar. Parkinson, petit-mal epilepsi, ocuklarda dikkat yetersizlii sendromunda ve narkolepside kullanlr. tah kesici etkisi vardr ancak pulmoner hipertansiyon oluturmas nedeniyle artk kullanlmamaktadr. Gl halsinojenik etkilidir (melek tozu). Dopamin, serotonin ve noradrenalinin sinir ularna geri almn nleyerek etki gsterir. Ketamin analoudur; disosiyatif anestezi oluturur.

FENFLURAMN
-

FENSKLDN
-

NROLEPTKLER
izofreni bata olmak zere psikozlarn tedavisinde (mani ve deliryum) kullanlan ve beyindeki nronlarda dopaminerjik reseptrleri (D2 ve D3) bloke ederek etki gsteren ilalardr

SINIFLANDIRMA
1. FENOTAZNLER
1.A. Alifatik fenotiazinler: klorpromazin, asepromazin, levomepromazin (**ortostatik hipotansiyon en fazla).

88 FARMAKOLOJ 1.B. Piperazinli fenotiazinler: flufenazin (etki gc en yksek olan fenotiyazin), perfenazin, trifluoperazin, karfenazin (***antiemetik etkisi en gl). 1.C. Piperidinli fenotiazinler: tiyoridazin, mezoridazin (**az kuruluu, kabzlk gibi antikolinerjik yan etkiler)

2. YAPI OLARAK FENOTYAZNLERE BENZEYENLER (tiyoksantinler)

Klorprotiksen, zuplopentiksol, tiotiksen, loksapin, klozapin.

3. BUTROFENONLAR
Haloperidol, droperidol, benzperidol, trifluperidol, melperon

4. ATPK NROLEPTKLER
Bu gruptaki ilalarn ounun D 3 reseptrler zerindeki etkinlii D 2 reseptrlerden fazladr. Selektif dopamin D2 blokrleri: sulpirid, remoksipirid, raklopirid. *Sulpirid dier nroleptiklerden farkl olarak ok ykse dozlarda dahi katalepsi yapmaz. D1 ve D2 blokr etkisi eit olan D3 , D4 ve serotonin 5-HT2 reseptrleri iin gl blokr: klozapin, olanzapin, risperidon Difenilbutilpiperidin trevleri: pimozid, penfluridol * Pimozid: Glukozri yapar.

NROLEPTKLERN ETKLER
a- Antipsikotik etki: izofrenide grlen hallsinasyon ve ajitasyonlar engeller.Bu etkileri mezolimbik ve mezokortikal yolakta bulunan D2 ve D3 dopaminerjik reseptrleri bloke etmelerine baldr . D2 reseptrleri bloke edici etkileri D1 den daha gldr ****(Klozapin: D1 = D2) b- Ekstrapiramidal etki: Nigrostriatal dopaminerjik yolan innerve ettii bazal gangliyon hcrelerindeki D2 reseptrlerin blokajna baldr. Kronik tedavide Parkinson belirtileri, distoni, tardif diskinezi (en ok az ve dil blgesini tutar) gibi bulgulara neden olur. c- Antiemetik etki: ** Piperazin grubu bu adan en gldr. Kemoreseptor trigger zonedaki D2 dopaminerjik reseptrlerin blokajna baldr. d- Antikolinerjik etki: Tm nroleptikler, zellikle tioridazin az kuruluu, grme bulankl, kabzlk ve idrar retansiyonuna neden olur. e- Alfa- blokaj: Ortostatik hipotansiyona neden olurlar (klorpromazin en gl). f- hipotermi g- prolaktin salglanmasnda art (Tuberoinfundibular yol zerindeki dopaminerjik reseptrlerin blokajna bal) - Atipik nroleptikler: izofreninin negatif semptomlarnn (afektif kntleme, konuma zorluu) tedavisinde tercih edilir. Negatif semptom gsterenlerde dopaminerjik sistem normal veya hipoaktif olduu iin klasik nroleptikler etkili deildir.

89 FARMAKOLOJ

NROLEPTKLERN YAN ETKLER

Ekstrapiramidal yan etkiler: Bazal ganglionlardaki dopaminerjik reseptrlerin blokajna baldr. 1. Akut distoni: Gz, yz, dil, az, boyun ve srt kaslarnda kas spazm, tortikollis, opistotonus grlr. Tedavide santral etkili antikolinerjikler (triheksifenidil, biperiden, difenhidramin) verilir. Tedavinin erken dneminde ortaya kar. 2. Parkinsonizm: Tremor, rijidite, bradikinezi, maske yz, yrme bozukluu gibi belirtiler, birka hafta iinde ortaya kar. Tedavi: la dozu azaltlr; yeterli olmazsa biperiden veya amantadin verilebilir. 3. Akatasia: Hastada ar derecede hareketlilik gze arpar. Oturduunda bacaklar oynatr. Tedavi: lacn dozu azaltlr, yeterli olmazsa propranolol veya benzodiazepinler verilir. 4. Tardif diskinezi: En ge ortaya kan yan etkidir (3-6 ay sonra). Baz hastalarda ila kesildikten sonra da ortaya kabilir. Balangta yzde,dilde ve dudakta diskinezi ve tikler ortaya kar (bukolingomastikatuvar sendrom). Daha sonra gvde ve ekstremitelerde distoni ortaya kar. ***Geri dnsz olabilir. Uzun sre nroleptik kullanlmas sonucunda bazal gangliyonlarda D2 reseptrlerinde up-reglasyon olumasna baldr. Parkinson sendromunun tam tersidir. **Antikolinerjik kullanlmas veya ilacn kesilmesi tabloyu daha da ktletirir. Tedavi: Fizostigmin, kalsiyum kanal blokrleri ve benzodiazepinler denenmektedir. nlenebilmesi iinse nroleptik mmkn olan en dk dozda ve ksa srede kullanlmaldr. Ekstrapiramidal yan etkisi az olan nroleptikler: Tioridazin, sulpirid, risperidon, olanzapin, klozapin (en az).
NROLEPTKLERN NROLOJK YAN ETKLER ETKi Akut distoni ZELLLKLER Dil, yz, boyun, srt kaslarnda spazm stem d hareketlilik MAKSMUM RSK SRES 1-5 gn MEKANZMA Bilinmiyor TEDAV Difenhidramin ve benztropin gibi antikolinerjik etkili ilalar lacn dozu drlr veya ila deitirilir. Yeterli olmazsa propranolol veya benzodiazepinler verilir. Parkinson tedavisinde kullanlan ilalar nlenmesi gerekiyor, tedavi yeterli deil. Nroleptiin hemen kesilmesi gerekir. Dantrolen veya bromokriptin yararldr.

Akatizi

5-60 gn

Bilinmiyor

Parkinsonizm Tardif diskinezi Nroleptik malign sendrom

Bradikinezi, rijidite, 5-30 gn tremor, maske yz

Dopaminin etkinliinde azalma

Oral-fasiyal Tedaviden aylar veya Ar dopamin diskinezi, yllar sonra aktivitesi koreatetoz, distoni Katotoni, ate, kan basncnda dzensizlik, myoglobinemi Haftalar, ila kesildikten sonra gnlerce srebilir Dopaminin etkinliinde azalma

90 FARMAKOLOJ
NROLEPTKLER LALAR Alifatik fenotiyazinler (klorpromazin, asepromazin, levomepromazin) Piperazinli fenotiyazinler (flufenazin, perfenazin, trifluoperazin) Piperidinli fenotiyazinler (tiyoridazin, mezoridazin) Butirofenonlar (haloperidol, droperidol) Tiyoksantinler (klorprotiksen, loksapin) Atipik nroleptikler Sulpirid Pimozid Klozapin (D4 ve D3blokr) + + ++ + + + + + + Sedatif etki Ekstrapiramidal Etki Hepatotoksik etki Antiemetik etki Ortostatik hipotansiyon

+++

++

+++

++

+++

++

+++

++

+++

+++

++

++++

++

++

Dierleri: Olanzapin, risperidon

ZOFREN TPLERNDE NROLEPTKLERN ETKLER Tip 1 sendrom Akut Nroleptiklere yant iyi Prognoz iyi Kognitif bozukluk yok Dopaminerjik reseptr duyarll veya dopamin dzeyi artmtr. Pozitif semptomlar (Halsinasyon, dnce bozukluu) Tip 2 sendrom Kronik Nroleptiklere yant iyi deil Prognoz kt Kognitif bozukluk Beyinde dopaminerjik nron kayb Negatif semptomlar (Afekt knt, konuma zorluu)

91 FARMAKOLOJ

NROLEPTKLERN LA ETKLEMLER
Parkinson tedavisinde kullanlan ilalar (biperiden, triheksifenidil, difenhidramin): Nroleptiklerin ekstrapiramidal yan etkilerinden bazlarn azaltr. Lityum: Nroleptiklerin etkinlii artar. Genel anesteziklerin santral depresan etkinliini artrr. Lokal anesteziklerin konvlziyon ve depresyon yapc etkilerini azaltr.

ANTDEPRESANLAR ve MAN TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

Depresyon ve maninin tedavisinde kullanlan ilalardr. MAO inhibitrleri dndakiler normal kiilere verildiinde ruhsal etkinlikte arta neden olmaz. Etki mekanizmas: Antidepresan ilalarn byk blm beyinde serotonin ve/veya noradrenalin re-uptakeini inhibe eder.

1. TRISIKLIK ANTIDEPRESANLAR
Trisiklik antidepresanlar (TAD) fluoksetin ile beraber verilmez nk TADn plazma dzeyi artar ve zehirlenme tablosu meydana gelebilir.

Etkileri
-

Salkl kiide sedasyon, depresyon hastalarnda antidepresif etki yapar. Etkileri tedaviye balandktan yaklak 15 gn sonra ortaya kar. Uykuda REM dnemini ksaltr; non-REMi uzatr. artlandrlm hayvanlarda saknma reaksiyonunu nler ancak kama yantn etkilemez (Nroleptikler gibi) KVS: Ortostatik hipotansiyon (tolerans geliir) ve refleks taikardi meydana gelir. mipramin kinidin benzeri antiaritmik etki gsterir. Antikolinerjik etkiler: Muskarinik reseptrleri bloke ederler. Yakn grme bozukluu, az ve ciltte kuruluk, kabzlk gibi belirtiler ortaya kar.** En gl antikolinerjik etkiye sahip TAD amitriptilindir (konfzyon). Analjezik etki: Klomipramin, amitriptilin ve imipramin analjezik etki gsterir ve morfinle beraber verildiinde analjezik etkinlik artar. Etki mekanizmas: TAD serotonin, noradrenalin ve dopaminin nronal reuptakeini bloke eder, serotoninerjik, a-adrenerjik, muskarinik ve histamin reseptrlerini bloke eder Antikolinerjik etkiler (en sk) Uyuukluk, sedasyon, yorgunluk, hallsinasyonlar. Tremor Konvlzan ve prokonvlzan (konvlziyonu kolaylatrc) etki. Ortostatik hipotansiyon Libido kayb, impotens (NA geri almn nleyenler). Allerji

Yan etkileri
-

92 FARMAKOLOJ
NA reuptakeini en gl bloke edenler: Serotonin reuptakeini inhibe edici etkisi en gl olan (TAD ierisinde): Selektif olarak NA geri almn inhibe edenler (SNRI) : Yar mr en uzun olan: Desipramin ve protriptilin (en gller) , nortriptilin, maprotilin. Klomipramin

Reboksetin, venlafaksin, mirtazapin Protriptilin

Kilo alma: Selektif serotonin re-uptake inhibitrleri dndakiler itah artna neden olur. SSRIlar anorektik etkilidir. Nadiren antidepresan etkilerine kar tolerans ve zayf bir fiziksel bamllk geliebilir.

la etkileimleri

a- TAD etkinliini artranlar: - MAO inhibitrleri: TADn metabolizmasn yavalatr. Hipertansiyon, konvlziyon grlr. - Alkol ve dier SSS depresanlar: Belirgin sedatif etki. b- TAD etkisini azaltanlar: - Barbitratlar: TADn metabolizmasn hzlandrarak etkinliini azaltr. c- TAD ile beraber alndnda etkinlii azalan ilalar: - Guanetidin: Bu ilacn adrenerjik sinir ucuna alnmasn bloke ederek antihipertansif etkisini azaltr. - ndirekt etkili sempatomimetikler: Bu ilalarn adrenerjik sinir ucuna girmesini engeller ve etkilerini azaltr. - Klonidinin antihipertansif etkisini bloke ederler. d- TAD ile beraber alndnda etkinlii azalan ilalar: - Tioridazinin kardiyotoksik etkisini artrr. Dier Endikasyonlar: a- Blumia nervosada kullanlan: mipramin b- Obsesif kompulsif bozukluklarda 1. Tercih: klomipramin

2. TRSKLK OLMAYAN ANTDEPRESANLAR

2.A. Selektif serotonin re uptake blokrleri Fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, trazodon.
Avantaj:TADa gre avantajlar antikolinerjik ve kardiyotoksik etkilerinin daha az olmasdr. la etkileimleri: MAO inhibitrleri ile beraber alnmalar kontrendikedir, sinapslarda ar miktarda serotonin birikmesine (serotonin sendromu) neden olurlar. En belirgin kesilme sendromuna neden olan, en ksa etkili ve antikolinerjik etkisi en yksek olan: Paroksetin Endikasyonlar: Obsesif-kompulsif bozukluklar ve panik ataklar.

93 FARMAKOLOJ Fluoksetin - Eliminasyon yar mr en uzun antidepresandr (1-3 gn) Karacierde aktif metaboliti olan norfluoksetine dnr. Bunun yar mr daha da uzundur (7-15 gn)

2.B. Selektif noradrenalin re-uptake inhibitrleri (SNRI): venlafaksin, reboksetin

2.C. Dierleri Mianserin - Tetrasiklik bir bileiktir. TADdan farkl olarak re-uptake blokr etkinlii belirgin deildir; serotonin, histamin ve presinaptik 2-blokrdr. En nemli yan etkileri aplastik anemi ve agranlositozdur Maprotilin, viloksazin, bupropion ,amineptin, tianeptin (dier ilalardan fark beyindeki serotoninerjik sinapslarda geri alm hzlandrr, etkisi abuk balar),

3. MONOAMNOKSDAZ (MAO) NHBTRLER

-

MAO, noradrenerjik, dopaminerjik ve serotoninerjik sinir ular, karacier, barsak ve akcierde daha yksek oranda olmak zere eitli blgelerde bulunan mitokondriyel bir enzimdir. MAO inhibitrleri beyinde eitli nromediyatrlerin (NA, dopamin, serotonin gibi) etkinliini artrr. Selektif MAO A inhibitrleri: moklobemid, klorjilin. **Moklobemid tercih edilir, etkisi geri dnldr. MAO A noradrenalin (NA) ve serotonin (5-HT)nin ykmndan sorumludur. 1. Sadece depresif kiilerde deil, salkl kiilerde de stimlasyona (fori, uykusuzluk) neden olur. 2. Antidepresif etkileri TADa gre daha ksa srede ortaya kar (10 gn). 3. tah artrr. 4. Amfetamine benzer ekilde SSSni uyarc etki gsterirler. 5. REM dnemini ksaltma asndan en gl ilalardr. Narkolepside kullanlr. 6. Uzun sreli kullanmlar sonucu sempatolitik etkileri (ortostatik hipotansiyon) ortaya kar. Bunun nedeni adrenerjik sinir ularnda birikerek noradrenalinin yerini alan oktapamin adl yalanc mediatrn birikmesine neden olmalardr. 7. ndirekt etkili sempatomimetiklerin etkisini artrr. 8. En nemli yan etkileri selektif olmayan ilalarda grlen hepatit ve periferik nropatidir.

Etkileri

4. LTYUM KARBONAT
Endikasyonlar:
Bipolar hastalkta en fazla tercih edilen ilatr. Alternatifi: Karbamazepin. Bipolar afektif bozukluklarn tedavisinde lityum dnda, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, kalsiyum kanal blokrleri, haloperidol ve diazepam gibi ilalar kullanlr.

94 FARMAKOLOJ Manik ataklarda tek bana ve antidepresanlara iyi yant vermeyen depresyonlu hastalarda antidepresanlarla beraber de kullanlabilir.

Farmakokinetik:
-

0.5-1 mmol/lt plazma konsantrasyonlarnda etkili, 1.5 mmol/lt nin zerindeki plazma konsantrasyonlarnda toksik etkiler ortaya kmaya balar. Teraptik indeks dardr. Plazma yar mr ok uzundur. Azdan alnan dozun yars 12 saatte, kalan yars ise 1-2 haftada atlr. Bbrek hastalklar, ar terleme, diyare ve kusma gibi dehidratasyona yol aan durumlar, tiyazid grubu diretik kullanm Li zehirlenmesine eilimi artrr. Tiyoridazin, furosemid, NSAID (aspirin ve parasetamol hari), tiyazid grubu diretikler lityum dzeyini artrr. Aminofilin: Lityumun renal klerensini artrr ve plazma dzeyini drr. Nromuskuler blokrlerin etkinliini artrr. Nroleptik kullananlarda nroleptik malign sendrom riski artar.

la etkileimleri:
-

Yan etkileri:

tremor (en sk), kore, ataksi, disartri, konfzyon. bulant, kusma, diare poliri , ***Bbrek tbl hcrelerinin ADHya yantn azaltr, nefrojenik tipte diabetes insipitus: tedavi tiazid grubu diretik - susama - tiroid hiperplazisi ve hipotiroidi: tiroid hormon sentezinin inhibisyonuna ve yatknl olanlarda antitiroid antkor oluturmasna baldr. - kilo alm. - dem - EKG: T dalgas dzleir. Dier kullanm alanlar: Lkositoz yapmas nedeniyle agranlositoz ve aplastik anemi tedavisi ile cluster tipi baarsnda denenmektedir. * Mani tedavisinde kullanlan dier ilalar Karbamazepin, nroleptikler, verapamil * Depresyon tedavisinde kullanlan dier ilalar Alprazolam, klonazepam, L-triptofan

ANTEPLETK LALAR
FENTON(DFENLHDANTON)
Sedasyon meydana getirmeden atinepileptik etki oluturmas nedeniyle olduka selektif etkili bir ilatr. ou epilepsi tiplerinde tercih edilir, ***ancak absenste etkisizdir, hatta nbetleri iddetlendirebilir.

95 FARMAKOLOJ
LA ETKLEMELER TAD etkinliini artranlar Fluoksetin MAO inhibitrleri Alkol, hipnotikler (belirgin sedasyon) TAD ile kullandnda etkinlii deienler Guanetidin, amfetamin, efedrin (sinir ucuna girmesi nlenen bu ilalarn etkinlii azalacaktr) Klonidin (antihipertansif etki azalr) Tiyoridazin (aritmi eilimi artar)

Endikasyonlar:
-

Absens dnda tm epilepsi tipleri Status epileptikus Trigeminal nevralji Aritmi Oral yoldan alndnda etkinlii iyidir. Plazma proteinlerine %80-90 orannda balanr. Salisilatlar, fenilbutazon ve valproik asid, fenitoinin balanmasn kompetetif olarak inhibe eder. Mikrozomal enzimleri indklemesi nedeniyle oral antikoaglanlar gibi ilalarn metabolizmasn hzlandrr. Karacierde mikrozomal enzimler tarafndan metabolize edilmesi nedeniyle ilacn metabolizma hz kiiden kiiye farkllk gsterir. Eliminasyon yar mr ortalama 20 saattir. Eliminasyon doza baml kinetik gsterir. Doz %50 artrldnda kararl durum plazma konsantrasyonu 4 kata yakn art gsterir. Dolaysyla ilacn plazma dzeyinin yakndan izlenmesi gerekir. En sk grlenler nrolojik belirtilerdir. En erken dnemde ortaya kan nrolojik belirti nistagmustur. Ataksi ve disartri grlebilir. Di eti hiperplazisi: rreversibldr., Akcier fibrozisi. Allerjiye bal ciltte morbiliform dknt: lacn dknt ortaya ktnda kesilmesi gerekir. Folik asit eksikliine bal megaloblastik anemi: Folik asit fenitoini karacierde metabolize eden enzimlerin kofaktrdr (Folik asit eksikliine neden olan dier antiepileptikler:Fenobarbital, primidon). D vitamini eksikliine bal osteomalazi veya raitizm. Hirsutizm Mide irritasyonu Teratojenik etki: Yark damak, yark dudak (Ftal hidantoin sendromu) SLE ve Steven-Johnson sendromu.

Farmakokinetik zellikleri:

Yan etkileri:
-

KARBAMAZEPN
Trisiklik antidepresan derivesidir. Absens ve myoklonik nbetler hari dier nbetlerde kullanlr. Antimanik ve antidepresan etkinlii de vardr.

96 FARMAKOLOJ

Dier endikasyonlar:

- Trigeminal nralji (fenitoinle beraber) - Diabetik, postherpetik ve remik nralji - Kanser ars - Nrojenik tip diabetes inisipidus (ADH ) Etkinlii fenitoine gre daha dk olmakla beraber yan etkilerinin az olmas nedeniyle tercih edilir. GS: Bulant- kusma, itahszlk, diare Nrolojik bozukluklar: Uyuukluk, ba dnmesi, diplopi, nistagmus Antikolinerjik etkiler: Yapca imipramine benzedii iin az kuruluu, midriyazis yapabilir. - Kemik ilii depresyonu (lkopeni, agranlozitoz,aplastik anemi) - Mikrozomal enzim indksiyonu. ***3-4 hafta kullanldktan sonra kendisini metabolize eden enzimleri indkler (biyokimyasal tolerans). - Alerjik cilt dkntleri - Uzun sreli uygulamada ADH salglanmasna ve su tutulumuna neden olarak dilsyonel hiponatremiye yol aar. - Teratojenik etki: Kraniyofasiyal defektler, trnak hipoplazisi ve nral tp defektine neden olabilir. Okskarbazepin Karbamazepin trevidir, ayn endikasyonlarda kullanlr; fark mikrozomal enzimleri indklememesidir.

Yan etkileri:

SODYUM VALPROAT (VALPROK ASD)

Endikasyonlar:
Absens nbetlerinde tek bana kullanlr. **Bu nbetlerde 1. tercih olan etosksimidin alternatifidir. Kompleks parsiyel nbetler Tardif diskinezi Bebeklerde febril konvlziyonda diazepam ve fenobarbitalin alternatifidir.

Etki mekanizmas:
GABA transaminaz inhibe ederek GABAnn etkinliini artrr.

Yan etkileri:

- Bulant, kusma, diyare (**en sk ) - diyosinkratik olarak hepatotoksik etki gsterir. ldrc hepatite neden olur. - Karacierde ya asitlerinin b- oksidasyonunu inhibe ederek ketoasidoza yol aar. - Hiperamnoyemi ve buna bal ansefalopati - Teratojenik etki: Spina bifida, nral tp defek

ETOSKSMD
***Absens nbetlerinde 1. tercihtir. Etki mekanizmas bilinmemektedir.

97 FARMAKOLOJ Yan etkileri: Bulant, kusma, uyuukluk, letarji, fori, allerjik deri dkntleri, Steven-Johnson sendromu, lupus eritematosus, fatal kemik ilii depresyonu.

TRMETADON
Dier ilalara direnli absens olgularnda ve etosksimide alerjisi olan hastalarda proflakside kullanlr. Yan etkileri: En sk uyuukluk, sedasyon ve gz kamamas sonucu grme bulankl (hemeralopi) Cilt dknts, kemik ilii depresyonu (aplastik anemi), lupus tablosu

FENOBARBTAL
Primidonun aktif metabolitidir.

Endikasyonlar:
-

***Absens ve infantil spazm dndaki tm nbetlerde etkilidir. ***Febril konvlziyonlarda 1. tercihtir. Bebek ve ocuklarda status epileptikusta i.v. yoldan kullanlr ve fenitoine tercih edilir.

Yan etkileri
Sedasyon (en sk, zamanla tolerans geliir), ocuklarda huzursuzluk, hiperaktivite Megaloblastik anemi, raitizm, osteomalazi. Ciltte alerjik dkntler, lenfadenopati, lkopeni, trombositopeni Mikrozomal enzim indksiyonu Fenitoine benzer biimde makrositik anemi, raitizm, K vit eksiklii **la aniden kesilmemelidir. Nbetlerin sklamasna neden olur.

PRIMIDON
Fenobarbitalin dezoksi trevidir. Vcutta fenobarbitale dnr. Primidonun kendisi de antikonvlzif etkilidir. Fenobarbitalin endike olduu durumlarda tercih edilir.

BENZODAZEPNLER
DAZEPAM
Etkinliinin dk olmas, antikonvlzan etkinliinin dk olmas ve sedasyon yapmas nedeniyle sadece status epileptikusta (i.v.) ve febril konvlziyonda kullanlr. Klonazepam (absens nbetleri, myolklonik spazm, infantil spazm, status epileptikus depresyon ve panik ataklar) ve klorazepat epilepsi tedavisinde kullanlan dier benzodiazepin trevleridir.

98 FARMAKOLOJ

ANTBYOTKLER
Kemoterapide temel ama konakda mmkn olan en az hasar yapan bir kimyasal madde ile organizma zerine yeterli etki olutumaktr ki bu kavram selektivite olarak tanmlanr. Penisilinler en selektif ilalardr. Bakterisid etkinlikleri olduka iyi olmasnn yansra konak hcrelerinde toksik etkisi yok denecek kadar azdr. Buna karlk *tetrasiklinler selektivitesi en dk antibiyotiklerdir.

Bakteriyostatik etkili ilalar:

-

lalar iin bakteriyostatik etki gc kltrde saptananan minimum inhibitr konsantrasyon (MK) deeridir. Bu deer kldke ilacn bakteriyostatik etkisi glenir. Etambutol, Kloramfenikol, Klindamisin, Makrolidler, Metronidazol, Nitrofurantoin, Novobiosin, Slfonamidler, Tetrasiklinler, Trimetoprim

Bakterisid etkili ilalar:

-

Minimum bakterisid konsantrasyon (MBK): Kltr ortamnda bakterilerin tamamn ldren minimum ila konsantrasyonudur. lacn bakterisid gcnn bir gstergesidir. - Bakterisid etkili ilalar: Penisilinler Fluorokinolonlar Sefalosporinler Metronidazol,ornidazol, tinidazol Aminoglikozidler Amfoterisin B Vankomisin Polimiksin B, basitrasin, tirotirisin Rifampin zoniazid, pirazinamid lalarn etki gsterebilmeleri iin plazma konsantrasyonlar MK ve MBK'nn zerinde olmaldr. Geni spektrumlu antibiyotikler (tetrasiklin, imipenem, kloramfenikol gibi) etkenin tam olarak saptanamad infeksiyonlarda tedavide tercih edilir. Ancak baz nemli sakncalar vardr: - Bakterilerde diren gelimesine neden olurlar. - Barsakta floray bozarak sperinfeksiyon oluma riskini artrrlar (rnek: Candida). 1. Bakterilerin hcre duvarnn sentezini inhibe edenler (penisilin, sefalosporin, klavulonik asit, sulbaktam ,imipenem, aztreonam, vankomisin, sikloserin, teikoplanin, fosfomisin, basitrasin): Bu ilalar genellikle bakterisid etkilidir. Sadece gelimekte olan bakterilere etkilidir, nk gelimesini tamamlam olanlarda hcre duvar sentezi de tamamlanmtr. 2. Sitoplazma membrannn geirgenliini artrarak etki gsterenler (polimiksinler, siklosporin A, gramisidin, amfoterisin B, nistatin, katyonik deterjanlar): Bu ilalar sitoplazmada bulunan amino asid ve nukleotidler gibi nemli bileiklerin hcre dna kmalarna neden olur ve bakterisid etki gsterir.

Antibiyotiklerin etki mekanizmalar:

99 FARMAKOLOJ
ETL NFEKSYONLARDA TERCH EDLEN LALAR nfeksiyon etkeni I. Gram (+) kokuslar Staph aureus (pen.Gye duyarl) Staph aureus (pen.Gye direnli) Staph aureus (metisiline direnli) Strep. pyogenes (grup A) Strep. viridans Strep. agalactiae (grup B) Strep. pneumoniae *penisiline direnli Enterococcus Endokardit ve dier ar infeksiyonlar riner infeksiyonlar II. Gram (-) kokuslar Neisseria meningiditis (meningokok) * menenjit, bakteriemi ** portr Branhamella catarhallis (otit, sinzit, pnmoni etkeni) III. Gram (-) basiller E. coli *riner infeksiyon ** dier infeksiyonlar ve bakteriyemi Klebsiella pneumoni * riner sistem infeksiyonu **pnmoni Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella * tifo, paratifo, bakteriemi ** Akut gastroenterit Shigella Serratia Bacterioides fragilis Bacterioides trleri (oral, farengeal) Brucella Francisella tularensis Hemophilus influenza * otit, sinzit, bronit ** epiglottit, pnmoni, menenjit Hemophilus ducreyi Leigonella pneumophilia Pseudomonas aeruginosa * riner infeksiyon ** Pnmoni, bakteriyemi *Kinolonlar, ko-trimaksazol, slfonamidler, 1. jenerasyon sefalosporin **Sefotaksim, seftizoksim. * 3. jenerasyon sefalosporin ** 3.jenerasyon sefalosporin + aminoglikozid Ampisilin veya amoksisilin 3. jenerasyon sefalosporin * Fluorokinolonlar, seftriakson, ko-trimaksazol ** Norfloksasin veya siprofloksasin Fluorokinolonlar mipenem, kinolon, kotrimaksazol Sefoksitin, sefotetan Metronidazol, klindamisin Bacterioides trleri (oral, farengeal) Doksisiklin + gentamisin veya rifampin Streptomisin *Ko-trimaksazol ** Kloramfenikol, sefuroksim, seftriakson, sefotaksim Seftriakson, azitromisin Eritromisin rifampin veya klaritromisin * Karbenisilin, tikarsilin, fluorokinolonlar ** Geni spektrumlu penisilin (tikarsilin)+ aminoglikozid (tobramisin) * penisilin G ** rifampin kotrimaksazol Penisilin G Penisilinaza direnli penisilin (metisilin) Vankomisin gentamisin Penisilin G veya Penisilin V, klindamisin Penisilin G (65 ya yukar) gentamisin veya streptomisin (65 ya aa) Ampisilin veya penisilin G Penisilin G Vankomisin veya 3. jenerasyon Penisilin G veya ampisilin + Gentamisin veya streptomisin Ampisilin veya penisilin G 1. tercih

100 FARMAKOLOJ
DEVAMI Pseudomonas mallei Pseudomonas pseudomallei Vibrio cholerae Yersinia pestis (veba) Yersinia enterocolitica * sepsis ** yersiniozis IV Gram (+) basiller . Bacillus antracis Cl. perfiringens (gazl gangren) Cl. tetani (tetanus) Cl. difficile (kolit) Corynbacterium diphteriae * farenjit, pnmoni ** portr Listeria monocytogenes V Aside dayankl basiller . Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae VI. Spiroketler Treponema pallidum (sfiliz) Borellia recurrentis Borellia burgdorferi (Lyme hastal) * cilt tutulumu ** nrolojik, kardiyak, artrit Leptospira (Weil hastal) VII. Aktinomisetler Actinomyces israelii Nocardia VIII. Klamidyalar- Riketsiyalar- Dierleri Chlamydia psittaci (psitakoz) Chlamydia pneumonia VIII. Klamidyalar- Riketsiyalar- Dierleri Chlamydia psittaci (psitakoz) Chlamydia pneumonia Chlamydia trachomatis * trahom, inklzyon konjoktiviti ** lenfogranuloma venerum *** nonspesifik retrit, PID Mycoplasma pneumonia (atipik pnmoni) Pneumocystis carinii Riketsiya Ureoplasma urealyticum Tetrasiklinler Tetrasiklinler * Doksisiklin (oral), oksitetrasiklin (gze) ** Tetrasiklinler *** Doksisiklin Tetrasiklin, Eritromisin Ko-trimaksazol Tetrasiklinler Tetrasiklinler Tetrasiklinler Tetrasiklinler Penisilin G, ampisilin Ko-trimaksazol Slfonamid Penisilin G Doksisiklin *Tetrasiklin ** Penisilin G Penisilin G zoniazid + rifampin pirazinamid Dapson + rifampin klofazimin Penisilin G Penisilin G Penisilin G Metronidazol (oral) * Eritromisin ** Eritromisin Ampisilin veya penisilin G gentamisin Streptomisin+ tetrasiklin Seftazidim Doksisiklin Streptomisin tetrasiklin * aminoglikozidler ** ko-trimaksazol

101 FARMAKOLOJ 3. Protein sentezini inhibe edenler: Bakterilerin ribozomlar 70 S ribozomudur ve insanlardaki 80 S ribozomuna gre antibiyotiklere duyarll daha fazladr. 70S ribozomunda 23 S, 16 S ve 5 S proteinleri bulunur ve 70 S protein sentezi srasnda 30 S ve 50 S alt birimlerine ayrlr. 30 S alt nitesine balananlar: Aminoglikozidler, tetrasiklin. 50 S alt nitesine balananlar: Kloramfenikol, tiamfenikol, eritromisin, azitromisin, spiramisin, klaritromisin klindamisin, linkomisin Aminoglikozidler dndakiler bakteriyostatiktir. Bu gruptaki ilalar memeli hcrelerinin mitokondrilerinde bulunan 55S ribozomlar araclyla meydana gelen protein sentezini inhibe eder (en etkilisi kloramfenikoldr) ancak sitoplazmada bulunan 80S ribozomlarndaki protein sentezine etkili deildir. 4. DNA veya mRNA sentezini bozanlar: Antineoplastikler (mitomisin, aktinomisin, daunorubisin, doksorubisin) Aktinomisinler ve rifamisinler: DNAya baml RNA polimeraz enzimini inhibe ederek mRNA sentezini (transkripsiyon) nler. Kinolonlar (nalidiksik asid, fluorokinolonlar): DNA jiraz enzimini inhibe ederek, bakterinin lmne neden olurlar. Mitomisinler: DNA zincirini alkilleyerek DNA molekllerinin birbirinden ayrlmasn nler. Bylece DNA replikasyonu durur. 5. Bakterinin metabolizmas iin gerekli maddelerin sentezini nleyenler: Slfonamidler, slfonlar, trimetoprim, p-aminosalisilik asid, izoniazid.

I. BETA LAKTAM ANTBYOTKLER

I.A. PENSLNLER
zellikle penisilin G antibakteriyel gc en yksek olan antibiyotiklerdir. Tm penisilinlerin temel yaps 6-aminopenisilanik asid (6-APA) dir. 6-APA tiazolidin halkasyla bu halkaya bal durumdaki drtl bir beta-laktam halkasndan meydana gelmektedir. 6-APA penisiloik asid Penisiloik asidin antibakteriyel etkisi yoktur. Vcutta penisilinlere kar antikor olumas ve alerjik reaksiyondan sorumludur. Penisiloik asidin baz peptidlerle yay bileikler cilt testi materyali olarak kullanlr.
beta laktamaz

Etki mekanizmas:
Bakterilerde hcre duvarnn sentezini inhibe ederek bakterisid etki gsterir. Bu etkilerini iki ekilde oluturur:

102 FARMAKOLOJ Penisilin ve sefalosporinler asil-D-alanil D-alanin grubunun yapsal analou olduu iin, transpeptidaz enzimi zerinden hcre duvar sentezini transpeptidasyon aamasnda inhibe ederek hcre duvarnn yapsna katlan peptidoglikan sentezini nler. Penisilin ve sefalosporinler bu enzime geri dnsz (kovalent) olarak balanr. Penisilinler tarafndan inhibe edilen transpeptidazlar da penisilin balayan proteinlerin bir alt grubunu oluturur(PBP 1a ve 1b). Penisilinler genellikle PBP1 ve PBP3e balanr. Hcre duvarnda bulunan otolitik enzimleri (murein hidrolazlar) inhibe eden faktrleri inaktive ederek hcre duvarnn erimesine neden olurlar.

Farmakokinetik zellikleri:
Penisilinlerin ou bbrek yoluyla vcuttan atlr, nafsilin, oksasilin ve penisilin V safra yoluyla itrah edilir. zellikle nafsilin safrada ok yksek konsantrasyonlara ular.

Penisilin Trevleri
1.Penisilin G (benzilpenisilin) 1. tercih olarak kullanld durumlar: Strep. pneumonia, strep. pyogenes, neisseria meningitidis, Cl. perfiringens, Cl. tetani, bacillus antracis ve treponema pallidum (sfiliz), aktinomikozis, tetanos, leptospirozis, Vincent anjini. Mide asidine duyarl olmas nedeniyle sadece parenteral yoldan (i.v. veya i.m.) kullanlr. Beta laktamza da duyarldr. Gravimetrik gc en yksek penisilin trevidir. Depo preparatlar: ** Sadece i.m. olarak kullanlr. - Prokain penisilin G: Pnmokoksik pnmoni, streptokokal anjin ve gonorede tercih edilir. - Takviyeli prokain-penisilin G (Pronapen, Devapen, Procilin): Kristalize penisilin ile prokain penisilin G (oran 1/3) karmdr. - Benzatin penisilin G (Penadur, Pentin LA, Deposilin): Streptokokal anjin, gonore ve romatik ate geirenlerde nksleri nlemek iin kullanlr. * En uzun etkili penisilindir. 2. Aside dayankl penisilinler (penisilin V, azidosilin, propisilin, fenetisilin, propisilin) Oral yoldan kullanlabilirler. 3. Beta-laktamazlara dayankl penisilinler Sadece penisilin Gye direnli Staph. aerus ve Staph. epidermidis infeksiyonlarnda kullanlrlar. Metisiline direnli staph.aerus infeksiyonlarnda vankomisin tercih edilir. Oral yoldan kullanlanlar: Kloksasilin, dikloksasilin, fluoksasilin ( bu grupta en uzun etkili ve biyoyararlanm en yksek- Floksin) **

103 FARMAKOLOJ Parenteral yoldan kullanlanlar: Metisilin, nafsilin, oksasilin, temosilin Temosilin beta-laktamaz reten bakterilerden sadece gram-negatif olanlara etkilidir. 4. Etki spektrumu genie olan penisilinler-aminopenisilinler (Amoksisilin, ampisilin, bakampisilin, siklasilin, pivampisilin) Ampisilin (Alfasilin, Ampisina, Topsilin) - Bakteriyel menenjit olgularnda etken belli deilse tek bana veya kloramfenikolle birlikte kullanlr. Eer menenjit etkeni menengokok veya pnmokok ise penisilin G tercih edilir. Yan etki: nfeksiyoz mononkleozlu hastalarda, KLL, bbrek yetmezlii ve hiperrisemi olgularnda maklopapler dkntye neden olmaktadr. ****Psdomembranz kolite yol aar Amoksisilin (Alfoxil, Amoksina) Bakampisilin (Penbak) - n ilatr, vcutta ampisiline dnerek etkinlik gsterir. 5. Geni spektrumlu (antipsdomanal) penisilinler Ampisilin ve amoksisiline stnlkleri P. aeruginosa, Serratia, ndolpozitif proteus trleri, Klebsiella (mezlosilin ve piperasilin etkili) ve Bacterioides fragilise kar etkili olmalardr. ki grupta incelenirler: a) Karboksipenisilinler: Karbenisilin (Geopen), tikarsilin, karindasilin, karfesilin b) Asilreidopenisilinler: Azlosilin, mezlosilin (Baypen), piperasilin (Pipraks): karboksipenisilinlere gre beta laktamazlara daha duyarldr. i.v. veya i.m. yoldan kullanlrlar, sadece karindasilin ve karfesilin oral yoldan kullanlabilir **Psdomanaslara kar etkinlii en dk olan: karbenisilin **Psdomanaslara kar etkinlii en gl olanlar: azlosilin ve piperasilin ***Ayn bakterilere etkili aminoglikozidlerle beraber uygulanacaklar zaman ayn sv ierisinde verilmemelidir, kmeye neden olurlar (farmastik etkileme iin bir rnektir)

Penisilinlerin yan etkileri:

Penisilin kullanan bir hastada en sk grlen yan etki ar duyarllk reaksiyonlardr Anaflaktik reaksiyonlar prokain-penisilin alanlarda dier penisilin trevi ilalar kullananlara gre daha sktr. Dier yan etkileri: Nrolojik bulgular (ba dnmesi, grme ve duyma bozukluu): prokainpenislin G

104 FARMAKOLOJ Diare: Ampisilin Hepatit: oksasilin, karbenisilin nterstisiyel nefrit: metisilin, oksasilins Ntropeni: nafsilin Antiagregan etki: karbenisilin, tikarsilin, piperasilin, penisilin G. Vasklit, trombositopeni, Coombs testi (+) lemesi Hipernatremi ve hipopotasemi: karbenisilin, tikarsilin

I. B. BETA-LAKTAMAZ NHBTRLER (KLAVULANIK ASID, SULBAKTAM, TAZOBAKTAM)

Klavulanik asid, sulbaktam, tozabaktam enzime irreversibl olarak balanr. Kendi balarna antibakteriyel etkinlikleri az olduu iin penisilin trevleri ile kombine preparatlar halinde kullanlr.

I. C. SEFALOSPORNLER
Etki mekanizmas: Transpeptidaz enzimlerini inhibe ederek peptidoglikan apraz bann olumasn inhibe eder.**Temel yaps 7 aminosefalosporanik asit (7 ASA)tir. Gram (+) koklara (staph. aerus, staph. epidermidis, strep. pnmonia, anaerob streptokoklar) ve enterobakterlere (klebsiella, E.coli, proteus KEP) etkilidir. ***Sefazolin cerrahide proflaksi amacyla tercih edilen sefalosporindir.

2. jenerasyon

Oral kullanlanlar: Sefaklor (Ceclor, Kefsid) Seftibuten Sefiksim (Fiksoral, Suprax) Sefprozil (Serozil) Lorakarbef (Lorabid)

Parenteral kullanlanlar: Sefamandol

Sefoksitin (Mefoxin) Sefotetan Sefonisid Sefmetazol Sefotiam 1. jenerasyondan farklar H. nfluenza, Enterobakter aerogenes ve gram (-) koklar (Neisseria HEN) trlerinde de etkili olmalardr. Tm 2. jenerasyon sefalosporinlerin gram (+)lere etkinlii 1. jenerasyona gre daha dktr. H.influenzaya etkili olanlar: Sefuroksim, sefaklor, sefamandol, sefonisid. Penisiline direnli H. influenza ve Klebsiella infeksiyonlarnda zellikle sefuroksim tercih edilir. Sefoksitin beta laktam antibiyotikler arasnda bacteroides fragilise en fazla etkinlik gsteren ilatr. Beta laktamazlara direnli tek 2.jenerasyon sefalosporindir. (B. Fragilise etkili dier sefalosporinler: Sefmetazol, sefotetan).

Oral ve parenteral Sefuroksim (BOSa geer)(Zinnat, Cefatin) Sefetamet

3. jenerasyon
Parenteral uygulananlar: Seftazidim (Fortum, Seftaz), sefoperazon (Sefobid, Primasef), sefsulodin, sefotaksim (Claforan, Sefoksim), seftizoksim (Cefizox), seftriakson (Rocephin, Uracefin), moksalaktam, sefpirom, sefmenoksim, sefozidim. Oral uygulananlar: Sefprozil, sefpodoksim proksetil

105 FARMAKOLOJ Penisiline direnli N.gonorrhoeae olgularnda seftriakson ve sefiksim kullanlr. Asinetobaktere kar sefotaksim, Serratiaya kar seftizoksim en gl etkiyi gsterir. Antipsdomonal etkililer: Seftazidim (psdomanaslara kar en gl, beta laktamaza en direnli 3. jen) Sefsulodin Sefaperazon

4. jenerasyon: Sefepim
Sefepim (Sefepim) zellikle hastane infeksiyonlarnn tedavisinde kullanlr.

Sefalosporinlerin Genel zellikleri

Branhamella catarrhalise etkili olanlar: Sefaklor, sefuroksim H. influenzaya bal otitis media: Sefaklor Salmonella infeksiyonlarnda kullanlan: Seftriakson Nefrotoksik etkisi olmayan: Sefalotin Cerrahi giriimlerden nce proflaktik olarak kullanlanlar: Sefazolin, sefoksitin. Plazma proteinlerine yksek oranda balananlar: **Sefazolin (en fazla), sefoperazon, seftriakson, sefoksitin. Dokulara gei zellii en yksek olan (sanal dalm hacmi en yksek olan): Sefpirom Sefazolin: Kemik dokusuna geii iyidir ve stap.aerusa kar etkilidir. Enterohepatik siklusa giren, bbrekle atlmayan, safrada birikme zellii olan ve bu nedenle safra yolu infeksiyonlarnda tercih edilen: sefaperazon En uzun etkili sefalosporin: Seftriakson Safra yoluyla itrah edilmeleri nedeniyle bbrek yetmezlii olgularnda tercih edilenler: Sefiksim, seftibuten, sefaperazon, seftriakson.

FARMAKOKNETK
-

Sefalosporinlerin Yan Etkileri

Alerjik reaksiyonlar: **En sk grlen yan etkilerdir. Maklopapler dknt, eozinofili ve rtiker eklinde grlr. Penisilinlere apraz alerji grlr. Penisilinlere duyarl kiilerde grlen reaksiyon ok iddetli deilse, sefalosporin verilebilir. **Alkol alanlarda dislfiram benzeri reaksiyon: Moksalaktam, sefamandol, sefaperazon Hipoprotrombinemi ve kanama: Moksalaktam (Toksik etkileri nedeniyle kullanlmyor), sefaperazon, sefamandol, sefotetan, sefmetazol. Bu ilalar kullanacaklara K vitamini proflaksisi uygulanr. GS bozukluklar: ** En fazla diyare yapan seftriaksondur. Nefrotoksik (sefaloridin) ve hepatotoksik etki grlr.

106 FARMAKOLOJ
1. jenerasyon Oral kullanlanlar: Sefaleksin (Maksipor, Sef) Sefaloglisin Sefadroksil (Atacef, Cefradur) Parenteral kullanlanlar: Sefalotin (Keflin) Sefazolin (Cefozin, Cezol) Sefasetril (Celospor) Sefapirin Oral ve parenteral kullanlan: Sefradin (Cefra, Sefril)

ETL BETA-LAKTAM ANTBYOTKELRN BETA-LAKTAMAZLARI NDKLEME GLER Hafif Piperasilin Sefsulodin Orta Karbenisilin Sefotaksim Sefuroksim Yksek mipenem Klavulonik asid Moksalaktam Sefamandol Sefoksitin Seftazidim

Safra kesesinde kelti (psdolitiazis, safra amuru) yapan: Seftriakson ve seftazidim Sperinfeksiyon Sefaklor: Serum hastal benzeri tabloya neden olur.. i.m. uygulama lokal irritasyon ve arya (sefazolin ile bu durum grlmez), i.v. uygulama tromboflebite neden olabilir. Penisilin ve sefalosporinler antibiyotikler ierisinde en ok ilaca bal atein en sk grld gruptur.

1. D. KARBAPENEMLER
mipenem (Tienam)
Etki spektrumu en geni beta laktam antibiyotikdir. mipenem dihidropeptidaz enzimi tarafndan metabolize edildiinden, etkinliini artrmak iin bu enzimi inhibe eden silastatin ile beraber kullanlr.

Meropenem(Meronem)
Dihidropeptidaza dayankldr. Etki spektrumu benzer sresi daha uzundur. Febril ntropenide kullanlr.

1.E. MONOBAKTAMLAR (AZTREONAM-(AZACTAM)

Parenteral yolla kullanlr. Anaerob ve gram (+)lere etkisizdir, gram (-)lere kar kullanlr. Beta laktamazlara dayankldr. Dier beta laktam antibiyotiklere apraz alerji gelitirme potansiyeli azdr.

107 FARMAKOLOJ

II.MAKROLDLER(eritromisin,klaritromisin,azitromisin, spiramisin, diritromisin, roksitromisin)

ERITROMSN (ERTROCN)
Etki mekanizmas: Bakterilerin ribozomlarnn 50 S alt birimine geri dnsz balanarak buraya aminoasil tRNA moleklnn polipeptid zincirine balanmasn, protein zincirinin uzamasn ve protein sentezini inhibe eder (bakteriyostatik etki). Kloramfenikol ve linkozamidler eritromisinin bu blgeye balanmasn kompetetif olarak inhibe ettii iin bu ila birlikte kullanlmamaldr. Dier makrolidlerle arasnda apraz diren sz konusudur. Linkozamid ve benzer etki mekanizmasna sahip olan Streptotogramin Bye de apraz diren grlr (MLS tipi rezistans) En ksa yar mrl makrolid antibiyotikdir. Eliminasyon yar mr 1-3 saattir.

1. tercih olduu durumlar

-

Lejyoner hastal (Legionella pneumophila pnmonisi, tek bana veya rifampin ile beraber) Difteri, difteri portr tedavisi Mycoplazmann meydana getirdii atipik pnmoni (mycoplasma pneumoniann hcre duvar yoktur). Bomaca Bebeklerde klamidya pnmonisi, gebelikte klamidyalarn oluturduu pelvik infeksiyon Penisiline direnli staphylococcus, streptococcus ve pnemococcus infeksiyonlar. Kaln barsaa uygulanacak cerrahi giriimlerden nce neomisin ile beraber. Romatik ate geiren veya kalp kapakk bozukluu olan penisiline alerjisi olan kiilerde di ekimi ve benzeri cerrahi giriimlerden nce bakteriyel endokardit geliimini nlemek amacyla.
KNOLONLARIN FARMAKOKNETK ZELLKLER

Proflaktik olarak verildii durumlar

-

la Enoksasin Levofloksasin Lomefloksasin Norfloksasin Ofloksasin Sparfloksasin

Yar mr (saat) 3-6 5-7 8 3.5-5 5-7 18

Oral biyoyararlanm 90 95 95 80 95 92

Atlm yolu Bbrek Bbrek Bbrek Bbrek Bbrek %50 renal %50 fekal

108 FARMAKOLOJ

la etkileimleri
Karacierde mikrozomal enzim inhibisyonu yapmas nedeniyle eitli ilalarn (teofilin, karbamazepin, siklosporin, azatioprin) plazma dzeylerini ykseltir. Bbrek yetmezlii olan hastalarda rahatlkla kullanlr.

Yan etkileri
Kolestatik hepatit, reversibl iitme kayb, ate, eozinofili, i.v. uygulamada tromboflebit, sperenfeksiyona bal enterokolit. Eritromisin gastrointestinal dz kaslarda motilin reseptrlerini uyarr ve motiliteyi artrr.

Klaritromisin (Klacid)
Eritromisinden fark M.avium intercelllare, M.leprae, H.pylori ve toksoplazmozis infeksiyonlarnda etkili olmasdr. Streptokok ve stafilokoklara kar da eritromisinden daha etkilidir. Eritromisine benzer biimde fagositler iine girii iyidir. Aktif metaboliti 14hidroksiklaritromisin dir.

AZTROMSN(ZTROMAX)
Eritromisin ve klaritromisinden farklar Klamidya, H.influenzae, Leigonella enfeksiyonlarnda olduka etkili olmas ve mikrozomal enzimleri inhibe etmemesidir.

SPRAMSN (ROVAMYCINE, AZACID, AZITRO)

En uzun yar mrl makroliddir. Gram (+) kokuslara etkilidir.

ROKSTROMSN
Antibakteriyel spektrumu eritromisine benzer. Hcre iine girii dier makrolidlere gre daha iyidir. Yar mr 11 saattir.

III. LNKOZAMDLER
(Linkomisin (Lincocin, ncosilin), Klindamisin (Klindan,Cleocin)
Etki mekanizmas Bakterilerin ribozomlarnn 50 S alt birimine balanarak protein sentezini durdurur (bakteriyostatik). Etki spektrumu Gram (+) bakterilerin ouna ve gram (-) anaerob bakterilerin bazlarna kar etkilidir. Klindamisin zellikle Bacteroides fragilise kar olduka etkilidir ve buna bal karn ve pelvis ii infeksiyonlarda kullanlr. Dar spektrumlu antibiyotiklerdir. Yan etkileri - Bulant, diyare, kusma (en sk bu belirti)

109 FARMAKOLOJ Psdomembranz kolit. Sk olarak psdomembranz kolit yapan dier antibiyotikler ampisilin ve sefalosporinlerdir. Hastalarda sulu, bazen mukuslu ve kanl diyare, kolik tarzda karn ars, ate, lkositoz gibi belirti ve bulgulara rastlanr. Enterotoksijenik Cl. difficilenin salglad toksine bal olarak gelien bir tablodur. Tedavide metronidazol ilk tercihtir.

IV. TETRASKLNLER
ETK MEKANZMASI
Bakteri hcresinde ribozomlarn 30S alt nitesine balanarak, ribozomlarn 50 S alt birminin akseptr noktasna aminoail t RNAnn balanmasn nler (bakteriyostatik). Protein sentezini inhibe eden antibiyotikler ierisinde ise selektivitesi en dk olanlardr. nsan hcrelerindeki ribozomlarda da protein sentezini inhbe edip azot dengesini negatifletirebilir.

1. tercih olarak kullanld durumlar:

-

Brucella (rifampisin veya streptomisin ile) Ureoplasma uretriti Vibrio cholera Pseudommonas mallei Klamidya (psitakoz, trahom, lenfogranuloma venorum) Pseudomonas pseudomallei Riketsiya (tifus, Q atei) Granuloma inguinale (calymmatobacterium granulomatis) B. recurrentis Whipple hastal (intestinal lipodistrofi) Veba (Streptomisin, gentamisin veya rifampin ile birlikte kullanlr) nflamatuar nitelikte akne vulgaris olgularnda azdan kullanlr. Dier tercihler eritromisin, klindamisin. - Plasmodium falciparum stmasnda kinin slfatla kombine olarak akut ataklar srasnda kullanlr. Demeklosiklin zellikle anaeroblara bal enfeksiyonlarda tercih edilir. Ksa etkililer: tetrasiklin (Tetralet, Tetra), oksitetrasiklin (Terramycin, Geotril), klortetrasikilin Orta etkililer: demetilklortetrasiklin, metasiklin Uzun etkililer: doksisiklin (Tetradox, Monodoks, Doksin), minosiklin Tetrasiklinlerin emilimini azaltanlar: Besinler ierisinde bulunan metal bileikleri (aluminyum, magnezyum, kalsiyum, inko, demir) GSte tetrasiklinlerle elat yaparak bu ilalarn emilimini azaltr. Uzun etkili penisilinlerin (minosiklin, doksisiklin) emilimi gda almyla deimez.

Etki srelerine gre snflama

la etkileimleri

110 FARMAKOLOJ Antiasid ilalar (sodyum bikarbonat hari). Demir preparatlar Ykmn hzlandranlar: Karbamazepin, fenitoin, barbitratlar. Nefrotoksik etkiyi artranlar: Metoksifluran, furosemid. *Tetrasiklinler oral kontraseptif ve penisilinlerin etkinliini azaltabilir.

Kontrendikasyonlar
Tetrasiklinler, gebelerde 4. aydan sonra, bebeklerde ve 8 yan altndaki ocuklara verilmemelidir.

Yan etkileri
-

Bulant, kusma, anoreksi, ishal Azda ho olmayan tat Barsak florasnn bozulmasna bal olarak enterokolit, stomatit (oral kandidiyazis), vulvovajinit gibi sperinfeksiyonlar. - Di ve kemiklerde renk bozukluu, dilerde mine tabakasnda hipoplazi, kemik gelimesinde bozukluk. Ultaviyole altnda dilerde fluoresans grlr. - Nefrotoksik etki: Demeklosiklin: Reversibl nefrojenik diabetes insipidusa neden olur. Uygunsuz ADH salnm sendromunun tedavisinde kullanlr. - Doksisiklin: Bbrek yetmezlii olanlarda kullanlabilecek tek preparattr. Safra ile atlr. - Allerji - Fotosensitivite: Gne nlarna ar duyarllk gelitirirler. En fazla fotosentiviteye yol aan demeklosiklindir. - Yeni doan ve bebeklerde kullanldnda pseudotumor cerebriye yol aabilir. - Fanconi sendromu (bbrekte proksimal tbl disfonksiyonu) - i.v yoldan uygulandnda tromboflebit geliir. - Barsak florasn bozarak K vitamini sentezini azaltr ve oral antikoaglanlarn etkinliini artrr. Minosiklin: Kan beyin bariyerini geebilen tek tetrasiklin. Vestibler bozukluk: Denge bozukluu, ba dnmesi, kulak nlamas, ataksi.

V. AMFENKOLLER
KLORAMFENIKOL
(Kemicetine, Armicetine)

Etki mekanizmas
Bakteri ribozomlarnn 50 S alt birimine balanarak peptidil transferaz enzimini ve peptid ba oluumunu ve protein sentezini inhibe eder, bakteriyostatik etkilidir. Tetrasiklinler gibi geni spektrumludur.

111 FARMAKOLOJ

Endikasyonlar
-

Salmonella typhi infeksiyonudur (tifo). H. influenza menenjitinde ampisilin ile beraber kullanlr. Neisseria veya strep. pneumoniaeya bal menenjitlerde penisilin Gye alerjisi olanlarda kullanlr. Riketsiya infeksiyonlarnda gebelik, 8 yan altndaki ocuklar gibi tetrasiklinin kontrendike olduu durumlarda tercih edilir. Bacteroides fragilisin oluturduu beyin abselerinde tek bana, gram (-) bakterilerle rol oynad karn veya pelvis ii infeksiyonlarda bir aminoglikozid ile beraber kullanlr. Gz infeksiyonlarnda sistemik olarak kullanlr. Yersinia enterocolitica sepsisi Aplastik anemi riski nedeniyle proflaksi amacyla kullanlmas tercih edilmez.

Farmakokinetik zellikleri
Lipid znrl en yksek olan ve kan-beyin bariyerini en rahat geen antibiyotiktir. Dokulara ve vcut svlarna (rn. Gz ii svs) ok rahat geer. Kloramfenikol, Strep. pneumonia ve H. influenzaya kar bakterisid etki gsterir.

Yan etkileri

- Kemik ilii depresyonu: ki ekilde meydana gelir: a) Doza baml olarak ortaya kar, reversibldir, anemi, serum demir dzeyi ve demir balama kapasitesinde artma eklinde kendini gsterir. Kemik iliinde kan hcrelerinin yapmyla ilgili ana hcrelerin ribozomlarnda protein sentezinin inhibisyonuna baldr. b) Aplastik anemi: Duyarl kiilerde ilk dozdan sonra bile ortaya kabilir. rreversibldir. Gze lokal uygulamadan sonra da ortaya kabilir. Aplastik aneminin arkasndan lsemi geliebilir. - Gri sendrom: Prematre ve yeni doanlarda grlen hipotermi, cildin gri renk almas, solunum ve dolam depresyonu ile karakterli bir tablodur. Bu nedenlerle prematrelerde ve iki haftalktan kk bebeklerde kloramfenikol kontrendikedir. - Nrotoksik etki: Baars, depresyon. - GS bozukluklar: iritasyon ve sperinfeksiyon grlebilir. - Herxheimer reaksiyonu: Tifoda yksek dozda kloramfenikoln etkisiyle tifo basillerinden ortaya kan endotoksine bal olarak gelien dolam yetmezlii tablosudur. Tedavide glukokortikoid uygulanr. - Aya kar immn cevab azaltr. Kloramfenikol mikrozomal enzimleri inhibe ederek tolbutamid, fenitoin ve varfarinin etkinliini artrr. Asetaminofen kloramfenikoln inaktivasyonunu yavalatr.

la Etkileimleri

112 FARMAKOLOJ

VI. AMNOGLKOZDLER:
Gentamisin (Genta, Gentamin), streptomisin, kanamisin (Kanamycin), tobramisinamikasin(Amiklin,Mikasin),sisomisin,netilmisin(Netromycine), neomisin (Cebemyxine, Neosporin, Thiocilline),paromomisin, viomisin, netilmisin) Lipofilik zellikleri en az olan, mide-barsak kanalndan emilimi ok az olan ve bu nedenle ounlukla parenteral olarak uygulanan antibiyotiklerdir. Bazik zellik gsterir.

Farmakokinetik zellikleri
BOSa geemezler. Plazma proteinlerine hi balanmazlar. Streptomisin dndakiler safra ierisine geemez. Sadece ekstraseller svda dalr.

Etki mekanizmas
Ribozomlarda 30S alt nitesine irreversibl olarak balanr ve bakterisid etki gsterir. Bu ekilde mRNAnn 30 S alt nitesine balanmas bozulur ve bakterisid etki gsterirler. Streptomisin dndaki aminoglikozidler 50 S e de balanr.

Endikasyonlar:
a

b)

En fazla gram (-) aerobik basillere etkilidir. Bunlar: - Enterobacteriaceae trleri: E.coli, proteus, klebsiella, shigella, erratia, salmonella. - Pseudomonas aeruginosa - Brucella - Yersinia tularensis (tularemi), yersinia pestis (veba), haemophilus influenza Mycobacterium tuberculosisde de olduka etkilidir. (streptomisin) - En geni spektrumlu olan ve aminoglikozidlere direnli olgularda kullanlan: Amikasin (Hastane infeksiyonlarnn tedavisinide kullanlr). Spektinomisin: Penisiline direnli N. gonorrhoae olgularnda kullanlr. E. histolytica ve tenyalara kar etkili olan tek aminoglikozid: paramomisin Brucella, yersinia, m. tuberculosise en fazla etkili olan: streptomisin Pseudomonas aeruginosaya en gl etki gsterenler amikasin, tobramisin ve gentamisindir. Bu ilalar antipsdomonal penisilinlerle (karbenisilin) beraber kullanlr. Birlikte kullanldklarnda beta laktam antibiyotiklerin etkinliini artrr. Hepatik ansefalopatide barsakta amonyak yapmn azaltarak hepatik komay nlemek iin kullanlan: Neomisin. Kolorektal cerrahi ncesinde proflaksi iin: eritromisin + neomisin Brucella ve veba: streptomisin tedavide ilk tercihtir. Gerekirse tetrasiklinle kombine kullanlr.

113 FARMAKOLOJ

Yan etkileri
1. Reversibl nefrotoksisite: Proksimal tbl hasarna neden olur. Akut tbler nekrozu taklit eden bir klinik tablo oluturur. - en az nefrotoksik etki gsteren: streptomisin - en gl nefrotoksik: neomisin. Nefrotoksik etkisi gl olan dier ilalar: tobramisin, gentamisin. - Sefalosporinler, metoksifluran, polimiksin B, ve vankomisin aminoglikozidlerin nefrotoksik etkisini artrr. - drarda N-asetil-b-glukozaminidaz bulunmas nefrotoksisitenin habercisidir. Nromuskuler blok: - Tedavi: i.v. kalsiyum glukonat, kolinesteraz inhibitrleri (fizostigmin) - en gl nromuskuler blok: neomisin - en zayf nromuskuler blok: gentamisin ve tobramisin Ototoksik etki: - Bazen irrerversibldr. - itme ve denge bozukluu yapabilir. - en gl ototoksik: neomisin. Dierleri: kanamisin, amikasin. - en zayf ototoksik: netilmisin - vestiblotoksik etkisi en gl olanlar: streptomisin, gentamisin.

2.

3.

Postantibiyotik Etki
Antibiyotiin ortamda olmamasna ya da konsantrasyonunun yetersiz olmasna karn bakterinin oalmas hala inhibe olmaktadr. Aminoglikozidlerin postantibiyotik etkisi ok uzundur. Bu nedenle gnde 1 veya 2 kez verilebilir.

VII. FLUOROKNOLONLAR
Ofloksazin (Tarivid, Girasid) Fleroksasin Enoksasin (Comprecin) Nalidiksik asid Norfloksasin (Noroxin) Pefloksasin (Peflacine) Dikloksasin Levofloksazin (Cravid) Siprofloksasin (Ciproxin) Amifloksasin Pipedimik asid

114 FARMAKOLOJ

Etki mekanizmas
Bakterilerde DNA jiraz (topoizomeraz II) enzimini inhibe ederek, DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar. Bakterisid etkilidir.

Farmakokinetik
-

Yar mr en ksa olan: Siprofloksasin Yar mr en uzun olan: Rufloksasin Etkinlii en dk olan: Norfloksazin Etkinlii en yksek olan: Sparfloksazin

1. tercih olduu durumlar:

Salmonella ve shigella enteriti ile bakteriyel gastroenteriti olan hastalarda etken saptanana kadar kullanlr. Gram (-) bakterilere bal idrar yolu infeksiyonlarnda tercih edilir (Norfloksasin ve orfloksasin). Nadiren diren gelimesi avantajlardr. Penisiline direnli N. gonorrhoeae, N. meningiditis, Vibrio cholera, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonia ve Mycobacterium tuberculosisde etkilidir. Levofloksazin Gram (+) lere etkili olmas nedeniyle en geni etki spektrumuna sahip olan fluorokinolondur. Fluorokinolonlar anaeroblara kar etkisizdir. GIS belirtileri (en sk): bulant,kusma, itahszlk, diyare, karn ars. Cildin a duyarlln artrr (fotosensitivite). Azda metalik tat brakr. Candida infeksiyonu geliebilir Eklem harabiyeti (12 yan altndakiler, gebeler ve emziren kadnlarda kontrendike). Konvlziyon grlebilir. - Teofilin ve kafeinin metabolizmasn yavalatr ve toksisitesini artrr. - Antasid ve demirle beraber alndgnda etkinlii azalr. - Simetidinle beraber alndnda etkinlik artar. Novobiosin: Asidik bir antibiyotikdir. DNA jirazn B alt nitesini inhibe eder. Klinikte kullanlmaz.

Yan etkileri

la etkileimleri

VIII. SULFONAMDLER
lk kullanma giren antibiyotiklerdir.
dihidropteorat sentetaz dihidrofolat sentetaz dihidrofolat redktaz

PABA+pteridinDihidropteorik asidDihidrofolik asidTetrahidrofolik asid.

115 FARMAKOLOJ

Etki mekanizmas
Bakterilerde dihidropteorat sentetaz enzimini inhibe ederek Para amino benzoik asit (PABA) ten folik asid sentezini bozar (bakteriyostatik). Memeli hcrelerinde bu enzim bulunmadndan, sulfonamidler selektif etki gsterir. Farmakokinetik Slfonamidler karacierde n-asetilasyon yoluyla metabolize edildii iin etkinlikleri kiiden kiiye farkllk gsterir. Baz depo sulfonamidler asetillenmenin dnda glukroink asidle konjugasyona da urayabilir.

1. Ksa ve orta etkili slfonamidler (Sulfadiazin, Sulfizoksazol, Sulfametoksazol)

riner sistem infeksiyonlarnn tedavisinde tercih edilir. Bu illar metdana gelebilecek kristalriyi nlemek iin hastalarn bol su imesi nerilir. BOS iine en fazla geen sulfadiazindir. Sistemik infeksiyonlarn ve idrar yolu infeksiyonlarnn tedavisinde en ok tercih edilen sulfonamid: Sulfizoksazol. Genellikle kullanlmazlar, sadece sulfadoksin (en uzun etkili) klorokine direnli falciparum stmasnda tercih edilir (pirimetamin ile kombine uygulanr). Yank tedavisinde: Gm sulfodiazin, Mafenid (***dierlerinden fark etkisinin PABA tarafndan antagonize edilmemesidir; en nemli yan etkisi metabolik asidozdur). lseratif kolit, Crohn hastal, romatoid artrit tedavisinde: Sulfasalazin (5-aminosalisilat ile sulfapiridine metabolize olur.- Salazoprin tablet). Sulfapiridin dermatitis herpetiformis e kar etkili tek ilatr. Slfonamidler Nocardia infeksiyonlarnda sklkla tercih edilir. Trahom ve inklzyon konjuktivitinde tetrasiklinin alternatifidir. 1. Allerjik reaksiyonlar: rtiker, maklopapler dknt, Steven-Johnson sendromu, hepatit, interstisiyel nefrit., myokard bozukluu. 2. drar yollarnda kme: Kristalri, hematri. Sulfonamidler bbrek yetmezlii olgularnda kullanlmamaldr. 3. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliine bal hemolitik anemi 4. Kemik ilii depresyonu: lkopeni, agranlositoz. 5. Duyarl kiilerde methemoglobinemi 6. Douma yakn dnemde alndnda kernikterus riskini artrr. ** Doumdan soraki ilk 2 ay bebeklerin ve emziren annelerin sulfonamid kullanmas sakncaldr. 7. Ba ars, ba dnmesi.

2. Uzun etkili (depo) sulfonamidler

3. Lokal kullanlanlar

Yan etkileri

116 FARMAKOLOJ

KO-TRMAKSAZOL
Endikasyonlar
-

(BACTRIM, KEMOPRIM, SEPTRIN)

Trimetoprim-sulfametoksazol (1/5) kombinasyonudur. Bu kombinasyon bakterisid etkilidir. mmnsupresif hastalarda grlen Pneumocystis carinii infeksiyonunda 1. tercihtir. - Turist diyaresinin proflaksi ve tedavisinde kullanlr. - Shigella flexneri gastroenteritinde fluorokinolonlar ile beraber en fazla tercih edilen ilatr. - Kronik rekurrent idrar yolu infeksiyonlar Sulfonamidlere direnli bakteriler Ko-trimoksazole duyarl olabilir. A grubu streptokoklar ile oluan farenjit ve tonsillitte kontrendikedir. Penisilinlere ve eritromisine gre etkisi daha ge ortaya kabilir veya etkisiz kalabilir. Pseudomonas aeruginosa, anaerob bakteriler ve Treponema pallidum kotrimoksazole kar direnlidir. En sk grlen yan etkisi deri lezyonlardr (kant, maklopapler dknt). Folik asit eksikliine bal megaloblastik anemidir. Tedavi srasnda bu etkiyi nlemek iin folinik asid verilebilir.

Yan etkileri

IV. DAR SPEKTRUMLU ANTSTAFLOKOKAL LALAR:

Vankomisin (Vancocin)
Etki mekanizmas Bakteri hcre duvarnda fosfolipidlerin sentezini ve asil-D-alanil-D-alanin e balanarak peptidoglikan polimerizasyonunu bozarak bakterisid etki gsterir. Endikasyonlar: Dar spektrumlu bir antibiyotikdir. - Psdomembranz kolit (metronidazoln alternatifidir) - Stafilokoklara bal kolit - Az ierisine cerrahi giriim uygulanacak olgular Oral yoldan verildiinde emilimi olmad iin sadece Cl.difficile kolitinin tedavisinde oral yoldan kullanlr. Yan etkileri - itme kayb (irreversibl olabilir) - Nefrotoksik etkisi vardr. - i.v. uygulama sonras yzde, boyunda kzarma (red-neck sendromu) - ila atei.

117 FARMAKOLOJ

Teikoplanin (Targocid)

Etki spektrumu ve mekanizmas vankomisine benzer. Gram (+) bakterilere etkilidir, gram (-) leri etkilemez. Eliminasyon yar mr ok uzundur. Etki mekanizmas: zolzil tRNA sentetaz enzimini inhibe eder. Metisiline duyarl veya direnli S aureus ve streptokok infeksiyonlarnda (ekzema, impetigo) topikal uygulanr. Steroid yapsndaki tek antibiyotiktir.

Mupirosin (Bactroban)

Fusidik asid (Fucidine)

X. POLPEPTD YAPILI ANTBYOTKLER

(Polimiksin B, basitrasin, tirotrisin, kolistin- Polimiksin E) Katyonik (bazik) deterjan zelliindeki bu maddeler, bakteri hcresinin sitoplazmik membrannn permeabilitesini artrarak bakterisid etki gsterir.

POLIMIKSIN B
Toksisitesi en dk olan polipeptid antibiyotiktir. Yan etkileri: Grme bozukluu, nromuskuler blok, hematri, proteinri.

XI. ANAEROBK BAKTERLERE ETKL LALAR

METRONIDAZOL
(FLAGYL, NIDAZOL)

Bakterisid etkilidir.

Etki mekanizmalar:

a) DNA sentezinin inhibisyonu: 5-nitroimidazol grubu ilalara duyarl hcrelerin zellii anaerobik olamalar ve elektron tayc protein iermeleridir. Bu proteinler nitroimidazol grubu ilalar indirgeyerek onlar etkin ara metabolitlere ve serbest radikallere dntrrler. Bu radikaller DNA sentezini inhibe ederek hcre lmne neden olur. b) Hcrede elektron transport zincirini bozarak NADH ve NADPH eksikliine neden olurlar. Bacterioides, Clostridium perfiringens (gazl gangren), Fusobacterium trleri (Vincent anjini) BOS a rahat geer (Beyin absesi ve B. fragilis menenjitinde tercih edilir). Cl. diffisilenin neden olduu psdomembranz kolitte ilk tercihtir

Endikasyonlar:

T.vaginalis, E. histolytica

118 FARMAKOLOJ

Metronidazoln yan etkileri:

**GS belirtileri (en sk): bulant, kusma. Azda metalik tat. Oral Candida infeksiyonu, glossit, stomatit Periferik nropati, ensefalopati drarda renk deiiklii Reversibl ntropeni Tinidazol ve metronidazol alkol kullananlarn bazlarnda dislfiram benzeri reaksiyon grlr (Ornidazol bu etkiyi oluturmaz).

TINIDAZOL (FASGYN)
BOSa geii metronidazole gre daha iyidir.

XII. RNER SSTEM ANTSEPTKLER

Metenamin, nitrofurantoin: Sistit ve pyelonefrit gibi riner sistem infeksiyonlarnda kullanlr.

METENAMN

(HELPA, PURINOL)

drar pHs 5.5in altna indiinde antibakteriyel bir madde olan formaldehite dnr. Proteus idrar alkaliletirdii iin bu ilaca kar direnlidir.

NTROFURANTON

(PIYELOSEPTIL, FURACIN)

Asit idrarda etkinlii daha fazladr. Bir kr 14 gnden fazla srmemeli ve krler arasnda 4 hafta braklmaldr.

119 FARMAKOLOJ
XIII. ANTBYOTKLERE KARI DREN GELME MEKANZMALARI LA Sulfonamidler a) b) c) a) a) b) c) a) a) b) c) a) b) c) Eritromisin a) b) c) Kloramfenikol Klindamisin Kinolonlar MEKANZMALAR Bakterinin ilaca geirgenliinde azalma Enzimin ilaca olan afinitesinde azalma Bakterilerde PABA sentezinde art. Gram (-) bakterilerin dihidrofolat redktaz enzimlerinin ilaca afinitesinde azalma Beta-laktamaz aktivitesi Bakteri hcre membrannn penisiline geirgenliinde azalma Transpeptidazlarn ve hedef bakteri eperindeki penisilin balayan proteinlerin ilaca afinitesinin azalmas Vankomisinin hcrelere balanmasnda azalma lacn hcre ierisinde birikiminin engellenmesi (dar pompalanr) Enzimatik inaktivasyon Ribozoma balanmada azalma Aminoglikozidlerin ribozomun 30S alt nitesine afinitesinde azalma lacn hcre iine giriini salayan aktif transport mekanizmasnda bozulma. Enzimatik inaktivasyon (asetiltransferaz v.b.) lacn hcre iine giriinde azalma Metilaz enziminin salglanmas: ribozomal balanma yerinin modifikasyonuna neden olur. Esteraz enziminin salglanmas ile makrolidlerin hidrolizi.

Trimetoprim Penisilin, sefalosporin.

Vankomisin Tetrasiklin

Aminoglikozidler

a) Enzimatik inaktivasyon (asetil Co A transferaz) b) Membran geirgenliinde azalma a) b) a) b) Ribozomal reseptrlerde mutasyon Metilaz enziminin salglanmas : reseptr modifikasyonuna neden olur. DNA girazn kinolonlara afinitesinde azalma lacn bakteriye giriinde ve hcrede birikiminde azalma.

Yan etkileri
-

tahszlk, bulant, kusma Sinir liflerinde demyelinizasyon ve dejenerasyon yapar buna bal polinrit oluabilir. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliinde hemolitik anemi yapar. Bbrek yetmezliinde kontrendikedir.

NROMUSKULER BLOKAJA YOL AAN ANTBYOTKLER

Aminoglikozidler Tetrasiklinler Polimiksin B Linkomisin

120 FARMAKOLOJ

TBERKLOZ TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

1. seenek Tbc ilalar: zoniasid (INAH), rifampisin, pirazinamid, morfazinamid, streptomisin, etambutol. 2. seenek Tbc ilalar: PAS (paraaminosalisilik asid), etionamid, sikloserin, kapreomisin, kanamisin, amikasin, kinolonlar, klofazimin. *** Bu ilalar 1. Seenek ilalara direnli olgularda 4-5li kombinasyonlar eklinde uygulanr. M. avium kompleksi (MAC) tr bakterilere etkili ilalar: Rifabutin, klaritromisin, azitromisin, siprofloksazin, amikasin, klofazimin. Bu ilalar AIDS olgularnda dissemine atipik tberkloz oluumundan sorumlu olan MAC tr mikobakterilere kar kullanlr. Primer diren: En az etambutol ve rifampin kullananlarda grlr. Sekonder diren: zoniazid en az sekonder diren gelien ilatr. Kaviter lezyonlarda: Streptomisin en gl etkiyi gsterir. Makrofaj ierisinde: En etkili ila pirazinamiddir. Kazez lezyonlarda: zoniazid, rifampin ve pirazinamid etkilidir.

I. SEENEK LALAR
zonazd (INH) (Tibinazin)
Etki mekanizmas Bakteri hcre duvarnda mikolik asit sentezini inhibe eder. Hzl oalan bakterilere kar bakterisid etkilidir. Bir n-ilatr. Tbc proflaksisinde tek bana kullanlr. Farmakokinetik zellikleri Karacierde N- asetilasyon ve ksmen izonikotinik aside dnerek metabolize olur ve bu olay genetik polimorfizm gsterir. Yan etkileri: Cilt dknts, ate, sarlk Hepatotoksisite Periferik nropati SLE benzeri nefrit (Dier ilalar: Asebutolol, hidralazin, penisilamin, prokainamid, fenitoin, metildopa, slfonamidler) Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliinde hemolitik anemi (Dier ilalar: Stma ilalar (kinidin, mepakrin, primakin), slfonamidler, nitrofurantoin, dimerkaprol, kloramfenikol, probenesid, PAS, dapson). Histaminaz ve monoaminoksidaz inhibisyonu Pellegra. Mikrozomal enzim inhibisyonu: Varfarin, fenitoin, karbamazepin, teofilin, ketokonazol gibi ilalarn etkinliini artrr. Az kuruluu, idrar retansiyonu.

121 FARMAKOLOJ

RFAMPN (Rfadn, Rfcab)

Etki mekanizmas DNA baml RNA polimeraz inhibe eder, hcre ii ve dndaki bakterilere kar bakterisid etkilidir. Endikasyonlar Tbc, lepra, viral infeksiyonlar, meningogok ve H. influenza infeksiyonlarnda proflaktik olarak, trahom (clamidia trahomatis). Yan etkileri - Mikrozomal enzim indksiyonu - Hepatotoksik etki: Transaminazlarda ykselme, bilribin dzeyinde ykselme. - Kolestatik sarlk - Trombositopenik purpura - Ate = Grip-benzeri sendrom. - Tm vcut svlar (idrar, ter, gz ya, kontak lens) portakal rengine boyanr. - Tedavi srasnda T lenfosit fonksiyonlarn ve tberkline duyarll basklar, PPDyi negatifletirir.

PRAZNAMD (PIRALDINA, PIRAZINID)

Monosit ve makrofaj iindeki yava oalan mikobakterilere kar en etkili ilatr.

Yan etkileri
Hepatotoksisite, Hiperrisemi (akut gut atana neden olabilir.) la atei ETAMBUTOL (Embutol, Miambutol) Mikolik asidin mikobakterinin duvarna katlmasn nleyen bakteriyostatik etkili bir ilatr. Rifampinle beraber primer direncin en az grld iki ilatan biridir. Yan etkileri: Retroblber nrit (en sk), santral skotom, renk krl (ocuklarda kullanm kontrendikedir) Hiperrisemi: Gut ataklarn provake edebilir. Dier anti-Tbc ilalardan fark, zellikle hcre dndaki bakterilere (alkalen ortamda) etkili olmasdr. Kaviter lezyonlarda en gl etki gsteren ilatr.

STREPTOMSN

2. seenek ilalar
PAS (aminosalisilik asit) Etki mekanizmas: PABA ve slfonamidlere yapca benzeyen bu ila folik asid sentezini bozar; bakteriyostatiktir.

122 FARMAKOLOJ Yan etkileri: G6PD eksikliinde hemoliz, hepatotoksisite, INAH ile beraber verildiinde bu ilacn asetilasyonunu inhibe ederek plazma konsantrasyonunu artrr, rifampinin etkinliini azaltr.

Sikloserin (Seromycin)

Etki mekanizmas: L-alaninin D-alanine dnmn salayan alanin rasemaz ile D-alanin moleklnden D-alanil-D-alanin olumasn salayan dipeptidil sentetaz enzimlerini inhibe ederek hcre duvarnn sentezini bloke eden bakteriyostatik etkili bir ilatr. Alaninin antimetabolitidir. Yan etkileri: Periferik nropati, depresyon, psikotik reaksiyon, epilepsi nbetleri. TBC tedavisi prensipleri: 1) En az 4 ilala tedavi (INAH+rifampisin+pirazinamid+ etambutol veya streptomisin) 2) lk 2 ay 4l daha sonra 2li (INAH+rifampisin) tedavi 3) Kesintisiz tedavi 4) En az 6-9 ay tedavi Tedavi rejimi Sre (ay) zoniazid +rifampin+pirazinamid 6 zoniazid+rifampin 9 Rifampin+etambutol 12 Izoniazid+etambutol 8-24 Gebelikte kullanlabilecek ilalar, Izoniazid, rifampin, etambutol ve PAStr zoniazid, pirazinamid, etionamid ve sikloserin beyin omurilik svs (BOS)na rahatlkla geer, menenjit olgularnda kullanlr. Dier ilalar sadece inflamasyon sonucu kan-beyin bariyerinin geirgenliinin artt durumlarda BOSa geebilir. Bbrek yetmezlii olan hastalarda izoniazid, rifampin ve etionamidin dozunu drmeye gerek yoktur. Dier ilalarn dozunun drlmesi gerekir.

ANTNEOPLASTK LALAR
Nitrozore grubu, prokarbazin, 5-fluorourasil, 6-merkaptoprin, siklofosfamid ve epipodofilotoksinler SSSe geebilir. Dneme zg etki gsteren ajanlar 1. Bleomisin G2 ve G0 2. Epipodofilotoksinler (etoposid (VP16), teniposid) G2 3. Antimetabolitler (metotreksat, 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid, tioguanin, 6-merkaptopurin) S 4. Vinka alkaloidleri (vinkristin, vinblastin) M 5. Paklitaksel G2 6. Hidroksire S Dneme zg etki gstermeyen ajanlar 1. Sisplatin, karboplatin

123 FARMAKOLOJ 2. Antibiyotikler (Aktinomisin D, daunorubisin, doksorubisin, mitramisin, mitomisin.) 3. Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid, melfalan, dakarbazin, prokarbazin, streptozotosin, BCNU, CCNU)

Yan Etkileri
1. Kemik ilii supresyonu: Antineoplastik ilalarla tedavide en nemli mortalite nedenidir.

Kemik iliini basklayc etkileri dk olan antineoplastikler: Hormonlar Bleomisin Sisplatin Vinkristin Asparaginaz. **Busulfann kemik ilii toksisitesi olduka yksektir. 2. Bulant- kusma: Kemoterapi alan hastalarda en sk grlen yan etkidir. Sisplatin en gl bulant kusma yapan ajandr. Tedavide 5-HT3 antagonistleri (ondansetron, tropisetron), metoklopramid ve fenotiyazin grubu nroleptikler kullanlr. 3. Karsinojenik ve mutajenik etki: zellikle alkilleyici ajanlar kullananlarda sklkla ortaya kar. Hodgkin hastalarnda en sk grlen iyatrojenik kanser AML (akut myelositik lsemidir). 4. mmnosupresif etki: Bu etkilerini azaltabilmek amacyla antineoplastikler aralklarla uygulanr. 5. Azda, barsaklarda lser ve stomatit. 6. Alopesi 7. Gonadlar zerindeki basklayc etkileri nedeniyle spermatogenez ve oogenezin basklanmas. 8. Teratojenik etki: Kemoterapi alan hastalar gebe kalmamaldr. 9. Hiperrisemi: 10. Alerjik reaksiyon: Asparajinaz, sisplatin ve melfalan tedavisi alanlarda sk grlr.

ANTNEOPLASTK LALARIN SINIFLANDIRILMASI

1. Alkilleyici ajanlar: Azotlu hardallar: Siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan, klorambusil Nitrozoreler: Streptozotosin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) Triazen ve hidrazin trevleri: Dakarbazin, prokarbazin Etileniminler ve metilaminler: Aziridin, altretamin Alkil slfonatlar: Busulfan. 2. Sisplatin, Karboplatin

124 FARMAKOLOJ 3. Hormonlar ve hormon antagonistleri: Tamoksifen, androjenler (testosteron, dromostanolon), androjen antagonistleri (flutamid), prednizon. 4. L-Asparaginaz 5. Antibiyotikler: Aktinomisin D, daunorubisin, doksorubisin, bleomisin, mitramisin, mitomisin. 6. Antimetabolitler: Folik asid antimetabolitleri: Metotreksat Purin antimetabolitleri: 6-merkaptopurin, tioguanin Pirimidin antimetabolitleri: 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid 7.Vinka alkaloidleri: Vinblastin, vinkristin,. 8. Epipodofilotoksinler: Teniposid, etoposid 9. Dier: Hidroksire, prokarbazin, mitotan, IL-2.

1. ALKLLEYC AJANLAR

Hepsi n-ilatr, etkilerin karbonyum trevlerine dnerek gsterir. Bu molekller DNAya kovalent balarla balanarak alkiller ve DNA replikasyonu durur. Bu ilalarn hcrelerde meydana getirdii deiiklikler hcrelerin Xnlarna maruz kalmas durumunda ortaya kan deiikliklere ok benzer. Bu nedenle bu ilalara radyomimetik etkili ilalar da denir. En ksa etkili: Siklofosfamid Kemik ilii toksisitesi en yksek olanlar: Busulfan (trombositopeni), nitrozore Kemik ilii toksisitesi en dk olan: Streptozotosin 1. A. Azotlu hardallar: Siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan, klorambusil Siklofosfamid Karacierde sitokrom p450 enzim sistemi tarafndan aktif metaboliti olan 4-hidroksisiklofosfamide dntrlr. Hodgkin ve Hodgkin-d lenfomalar, akut ve kronik lenfositik lsemi bata olmak zere birok malign hastalkta kullanlr. Gl immnsupresif etkinlik gsterir: RA, Behet ve baz otoimmn hastalklarn tedavisinde kullanlr. Yan etkileri En spesifik yan etkisi hemorajik sistittir. (Bu etkisinden sorumlu olan metaboliti akroleindir). Mesane kanserine de neden olabilir. Alopesi Myokard nekrozu Antidotu: Mesna, n-asetilsistein. I. B. Alkil sulfonatlar Busulfan Endikasyonlar: KML, polisitemia vera, myelofibrozis

125 FARMAKOLOJ Yan etkileri: En nemli yan etkisi akcier zerinedir. Hastalarda ksrk ve dispneyle karakterli bir sendrom oluturur, deri pigmentasyonu, ok gl kemik ilii supresyonuna neden olur. I.C. Nitrozoreler: Streptozotosin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), semustin (metil CCNU) Alkilleyici ajanlar arasnda kemik ilii toksisitesi en fazla olan gruplar busulfan ve nitrozore grubudur. Dier alkilleyicilerden farkl olarak SSSe geebilme zelliine sahiptir bu nedenle SSS tmrlerinde kullanlr. Streptozotosin - Pankreas Langerhans adack hcreleri tarafndan selektif olarak alnr. - Metastatik pankreas adack hcresi tmrlerinin tedavisinde kullanlr. - Karsinoid tmr ve inslinoma (1.tercih) tedavisinde kullanlr. Triazen ve hidrazin trevleri: Dakarbazin, prokarbazin. Dakarbazin Prin, RNA ve protein sentezini inhibe etmelerinin yansra alkilleyici zellikleri de vardr. Endikasyonlar: - Hodgkin hastal (ABVD kombinasyonu ile) - Malign melanom - Yumuak doku sarkomlar Prokarbazin Hodgkin tedavisinde kullanlr (MOPP kombinasyonu) Zayf MAO inhibitrdr, alkolle birlikte alndnda dislfiram benzeri reaksiyon yapabilir. Doz kstlamasn gerektiren en nemli yan etkileri kemik ilii supresyonudur.

2. SSPLATN VE KARBOPLATN
Sisplatin Over, mesane, prostat, serviks, zofagus kanserleri ve seminom d testis tmrleri gibi solid tmrlerin tedavisinde kullanlr. Etki mekanizmas: Alkilleyici ajanlar gibi DNA sentezini bloke eder. Yan etkileri: - Akut tbler nekroz: Bunu nlemek iin hastaya bol su ve mannitol beraber uygulanmaldr. - Ototoksik etki. - iddetli bulant-kusma. - Hipomagnezemi, hiponatremi.

126 FARMAKOLOJ

3. HORMONLAR VE HORMON ANTAGONSTLER:

Tamoksifen sitrat strojen reseptr blokrdr. Postmenapozal kadnlarda meme kanserlerinin tedavisinde kullanlr. zellikle strojen reseptr bulunan meme kanserlerinde tedavide daha baarldr. Yan etkileri: Scak basmas, hiperkalsemi, endometrium kanseri riskinde art Gonadotropin salnverisi hormon (GnRH) analoglar Prostat Ca tedavisinde kullanlr. Kullanmn ilk haftalarnda gonadotropin sentezini artrmalarna karn, daha sonra hipofiz n lob hcrelerinde etkilerine kar desensitizasyon gelitii iin gonadotropin ve testosteron sentezi durur. Bu amala lprolid, goserelin, buserelin gibi preparatlar kullanlr. Testosteron reseptr blokrleri En selektif ve en gl blokaj yapan: Nilutamid Dierleri: Siproteron asetat, flutamid, bikalutamid Metastatik prostat kanserinin palyatif tedavisinde kullanlr. Bu amala GnRH analoglar ile kombine edilir. Projestinler Antistrojenik etkileri nedeniyle radyoterapiye direnli metastatik endometrium kanserlerinde kullanlr. Bu amala medroksiprogesteron (i.m.) ve megestrol (oral) kullanlr. Aminoglutetimid Etki mekanizmas: Srrenal korteksinde hormon sentezini bozar (kimyasal adrenelektomi). Adrenal korteks tmrlerinde ve meme kanserinin palyatif tedavisinde kullanlr.

4. L-ASPARAGNAZ
ALL tedavisinde kullanlr. Etki mekanizmas: Kanda bulunan ve malign hcrelerin canllklarn koruyabilmek iin gereksinim duyduu asparajinin aspartik aside dnmne neden olur. Yan etkileri: Doz kstlamasn gerektiren en nemli yan etki allerjik reaksiyonlardr. Hiperglisemi, kanama ve hipoalbminemi grlen dier yan etkilerdir.

5. ANTBYOTKLER
Aktinomisin D (Daktinomisin) Etki mekanizmas: DNA ift zincirine intercalation yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonu (mRNA sentezini) bozar. Gebelikte grlen koryokarsinom, Wilms tmr, testis tmrleri ve sarkomlarda tercih edilir.

127 FARMAKOLOJ Daunorubisin Etki mekanizmas: DNA ift zincirine intercalation yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonu bozar. AML ve ALL tedavisinde kullanlr. (**Daunorubisin+sitarabin+tiogua nin en sk kullanlan kombinasyondur). Yan etkileri: - Kardiyotoksik etki: Doza baml olarak kardiyomyopati ve kalp yetmezliine neden olur. Genellikle dijitale direnlidir. Doksorubisin Etki mekanizmas: DNA ift zincirine intercalation yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonu bozar Daunorubisin gibi i.v. yoldan kullanlr. Yan etkileri daunorubisinle ayndr. Etkisi dneme zg deildir. Bleomisin Etki mekanizmas: Hcrelerde serbest radikal oluumuna neden olarak DNA zincirinde krlmalara yol aar. **En fazla G0 ve G2 dnemindeki hcrelere etkilidir. Yan etkileri: Akcier fibrozisi , hiperpigmentasyon. Mitramisin Etki mekanizmas: DNA baml RNA polimeraz inhibe eder. En nemli yan etkisi kanama diatezidir. Kemiklerde osteoklastik aktiviteyi basklad iin hiperkalsemi tedavisinde kullanlabilir. Mitomisin Etki mekanizmas: DNA sentezini bozar. Mide kanserinde kullanlr.: FAM kombinasyonu (Fluorourasil+adria misin+mitomisin)

6. ANTMETABOLTLER

Hcrede DNA, RNA, protein ve dier komponentlerin sentezinin deiik aamalarnda rol oynayan eitli metabolitlerin enzimlere balanmalarn inihibe ederek etki gsterir. Etkisi S dnemine zgdr. Folik asid analoglar: Metotreksat Purin analoglar: 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, pentostatin Pirimidin analoglar: 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid Metotreksat Etki mekanizmas: DNA ve RNA sentezi iin gerekli olan prin bazlarnn (adenin, guanin) sentezinde rol oynayan koenzim olan tetrahidrofolat sentezini nler. Bu etkisini dihidrofolat redktaz enzimini inhibe ederek gsterir. S dnemindeki hcreler zerinde sitotoksik etkisi vardr. Protein sentezini de inhibe ettii iin hcrenin S fazna geiini de yavalatr; bylece kendi etkisini snrlar.

128 FARMAKOLOJ Antidotu folinik asit (lkovorin) dir. Kalsiyum folinat eklinde, metotreksatn dk dozlar ile yaplan uygulamalarda yan etkileri azaltmak iin veya metotreksat zehirlenmesinin tedavisinde kullanlabilir. Endikasyonlar: - ALL - Menenjiyal lsemi ve lenfoma - Ar psriyazis. - Koryokarsinom - Osteosarkom, ocukluk lsemileri , Non-Hodgkin lenfoma tedavisinde lkovorin ile beraber. Yan etkileri: Kemik ilii depresyonu, nefrotoksisite, az ve barsak mukozasnda lserasyon (mukozit). 6- Merkaptoprin (6-MP) Prin analoudur. Etki gsterebilmesi iin hipoksantin-guanin-fosforibozil transferaz (HGPRT) tarafndan nukleotid ekline dntrlmelidir, bir n-ilatr. Etki mekanizmas: Kanser hcresinde DNA ve RNA sentezini bozar. Etki S fazna spesifiktir. Yan etkileri: Hiperrisemi ve hiperrikozri. 6-MP ksantin oksidaz tarafndan tiorik aside dntrlerek bbrekten atlr. Alloprinol ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek 6-MPnin metabolizmasn yavalatarak etkinliini artrr. Bu nedenle alloprinol ile beraber alnaca zaman 6-MPnin dozunun drlmesi gerekir. Oral uygulanr. ALL tedavisinde ncelikle tercih edilir. 5- fluorourasil Pirimidin analoudur. n ilatr Etki mekanizmas: Timidilat sentaz inhibe eder. S fazna spesifiktir. Parenteral yoldan uygulanr, BOS'a geer. Kolorektal kanser, meme kanseri ve mide adenokarsinomu bata olmak zere birok solid tmrn tedavisinde kullanlr. Ciltte bazal hcreli kanserde merhem eklinde lokal olarak uygulanr. Yan etkileri - Fotosensitivite - GS bozukluklar (bulant, kusma, itahszlk): en sk - Kemik ilii supresyonu - .v. infzyona balandktan sonra koroner spazm grlebilir. - Serebellar ataksi Sitozin arabinozid (Sitarabin,ara-C) Gzya yoluyla sekrete edildiinden konjonktivite neden olabilir.

129 FARMAKOLOJ

7. VNKA ALKALODLER (vinkristin, vinblastin, vinerolbin)

Etki mekanizmas: Mikrotbler proteinlere balanarak hcre blnmesinin metafazda durmasn salar ve hcre lmne neden olurlar. **Etkileri M dnemine zgdr. Bu ilalara mitoz zehiri de denir. Vinblastin Endikasyonlar: - Testis Ca.: Sisplatin ve bleomisin ile kombine olarak kullanlr. - Hodgkin (ABVD) ve non-Hodgkin lenfoma. - Meme Ca. - Koryokarsinoma - Neuroblastoma - Mikozis fungoides ve histiositozis X. " En sk grlen yan etkisi lkopenidir. Trombositopeni ve anemi nadirdir. i.v. olarak uygulanr. Vinkristin(Oncovin) Endikasyonlar: - ALL - Hodgkin hastal (MOPP), non-Hogkin lenfoma - Sarkom - Wilms tmr - Meme ve akcier Ca. Yan etkileri: En nemli doz kstlamasn gerektiren yan etki periferik nropatidir. Uygunsuz ADH salnmna neden olur. Damar dna karlmamaldr, aksi halde gl irritasyona neden olur. lacn damar dna kamas durumunda antidot olarak hyaluronik asid kullanlr.

8- DERLER:
Hidroksire Etki mekanizmas DNA sentezinde gerekli olan ribonkleotidlerin sentezini salayan ribonkleotid redktaz enzimini inhibe eder.** Etkisi S fazna spesifiktir. Endikasyonlar - KML (Busulfana direnli hastalarda) - Beyin tmrleri Paklitaksel (taxol) Etki mekanizmas: Mikrotblleri stabilize ederek Hcrenin G2 (mitoz) fazn etkileyerek hcre oalmasn durdurur. (vinka alkaloidlerinin tam tersi!!)

130 FARMAKOLOJ Endikasyonlar: Metastatik meme ve over kanserleri, malign melanom, kk hcreli dndaki akcier tmrleri, ba boyun kanserleri. Yan etkileri: Kemik ilii supresyonu, sa dklmesi . Amsakrin - AML tedavisinde kullanlr Altretamin - lerlemi over kanserlerinin tedavisinde kullanlr. Pentostatin - Hairy cell lsemi'de tercih edilir. zotretionin - Akut promyelositik lsemi'de kullanlr. rinotekan ve topotekan - Topoizomeraz I enziminin inhibitrleridir. rinotekan metastatik kolorektal kanserlerin, topotekan ise metastatik over kanserlerinin tedavisinde tercih edilir.

TABLO 10. ETL ANTNEOPLASTKLER VE KULLANIM EKLLER Mekloretamin Klorambusil Siklofosfamid Melfalan Tiotepa Busulfan Karmustin Lomustin Semustin Dakarbazin Prokarbazin Sisplatin Karboplatin Sitozinarabinozid Fluorourasil Merkaptopurin Metotreksat Tioguanin Fludarabin Gemsitabin IV Oral Oral, IV Oral IV Oral IV Oral Oral IV Oral IV IV IV infzyon veya SC IV Oral Oral , intratekal Oral IV IV

131 FARMAKOLOJ

MMNOTERAP
BCG AISI
En baarl olduu tmrler: Cilt melanomu (lezyon iine uygulanr), transizyonel hcreli mesane kanseri (mesane iine uygulanr). Malign melanom, ALL, AML, KML, meme Ca., ba-boyun kanserleri ve kolon kanserinde de kullanlr. Hairy cell lsemi ve condylomata acuminata tedavisinde tercih edilir.

NTERFERON
-

IL-2 (aldeslkin) - Melanom ve bbrek tmrlerinde tek bana veya dier antineoplastiklerle beraber kullanlr. Baz antineoplastikler ve nemli yan etkileri: - Nefrotoksik etki: Sisplatin, streptozosin, metotreksat - Periferik nropati: Vinkristin, vinblastin, sisplatin - Kardiyomyopati: Doksorubisin, daunorubisin. - Myokard nekrozu: Siklofosfamid - Hepatotoksisite: Metoreksat, fluorourasil, sitarabin, asparajinaz, merkaptopurin - Akcier toksisitesi: Bleomisin,busulfan, mitomisin, siklofosfamid - Karsinojenik etki ve ksrlk: Prokarbazin, alkilleyici ajanlar (Klorambusil, siklofosfamid) - lser: Metotreksat, fluorourasil, daktinomisin, doksorubisin, bleomisin, vinkristin. - Mukozit: Metotreksat

ANTPROTOZOAL LALAR
SITMA TEDAVS
lalarn etkileri:
Doku izontosidi: Primakin: Karacierdeki parazitlere kar etkilidir. Gametositler zerindeki ldrc etkisi nedeniyle bulamay da nler. Kan izontosidleri: Klorokin, kinin, meflokin, primetamin: ***Akut ataklarn tedavisinde ve proflakside kullanlr. Gametosidosid etkililer: Kandaki gametositleri yok eder anofellerin enfekte olmasn ve hastaln yaylmasn nler. rnek: Primakin: P. falciparum / Klorokin: P. vivax, P. malariae, P. ovale. Sporontosid etkili ilalar: Anofellerde gametositleri etkisiz hale getirerek hastaln bulamasn nleyen ilalardr. Primetamin, proguanil. Egzoeritrositer dneme sahip olan pl. vivax ve pl. ovalede radikal kratif etki gsteren tek antimalaryaldir. Gametosidler zerindeki etkinlii nedeniyle hastaln bulamasn nler.

Primakin

132 FARMAKOLOJ Yan etkileri: - Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliinde hemolitik anemi. - Klorokinle beraber kullanldnda karn ars - Methemoglobinemi. - Siyanoz - Aritmi, hipertansiyon

Klorokin
Etki mekanizmas Eritrositlerde polimeraz enzimini inhibe ederek hem birikimine neden olur; bu durumda parazit lr. Parazitin DNAsnda baz iftleri arasna balanarak (interkalasyon) oalmay da nler.

Endikasyonlar
-

Falciparum stmasnda ve proflaksisinde: Diren ok yaygndr. Bu olgularda primetamin-dapson kombinasyonuyla beraber kullanlr. Pl. vivax , pl.ovale infeksiyonlar Sistemik amibiazis Romatoid artrit.

Yan etkileri - Bulant, kusma, baars. - Cilt dknts, pruritus, sata depigmentasyon - rreversible retinopati, ototoksisite, myopati. - Yksek dozlarda konvlziyon - Ba ars - Psriazis ve porfirial hastalarda semptomlar iddetlendirir. - Eritrositlerde glukoz 6 fosfat dehidrogenaz enzimi eksik olanlarda hemolitik anemiye neden olur. Klorokin tm malarya tiplerinde proflakside ilk tercihtir.

Kinin
Etki mekanizmas DNA replikasyonunu nler. Yan etkileri Kinidin gibi knakna tr aalarn kabuunda bulana bir alkaloid olduundan yan etkileri kinidine benzer. - inkonizm (Bulant-kusma, cilt dknts, ate, dispne, kulak nlamas, vertigo, bulank grme) - Oksitosik ve izgili kas gevetici etki - Grme bozukluu - Deliryum ve halusinasyon - Coombs testi (+), hemolitik anemi - Duyarl kiilerde Karasu atei (intravaskler hemoliz)

Meflokin
Klorokine direnli falciparum stmasnda ve direnli blgelerde kemoproflaksi iin en fazla tercih edilen ilatr. Yar mr ok uzundur (13-33 gn)

133 FARMAKOLOJ

Pirimetamin
Etki mekanizmas Dihidrofolat redktaz enzimini inhibe ederek prin ve pirimidin sentezinde rol oynayan tetrahidrofolatn sentezini nler. Endikasyonlar - Klorokine direnli pl.falciparum ataklarnn tedavisinde (primetamin +sulfadiazin+kinin) tedavisine ek olarak kullanlr. - Klorokine direnli pl.falciparum ve pl. vivax proflaksisinde (primetamin+sulfadiazin) klorokinle beraber uygulanr.

ANTAMBK LALAR
Tedavide kullanlan ilalar ve etki yerleri: Luminal amibisidler (barsak lmenindeki amiplere etkili) Diloksanid furoatAntibiyotikler: Tetrasiklin, paramomisin Halojenli hidroksikinolinler: yodokinol (diiyodohidroksikin), kliokinol (iyodoklorhidroksikin) Sistemik amibisidler (barsak duvar ve karacierdeki amiplere etkili) Emetin, dehidroemetinKlorokin: Sadece karacierde etkilidir. Amibik abse tedavisinde kullanlr. Karma amibisid (hem lmende hem sistemik etkili) Nitroimidazol grubu: Metronidazol, ornidazol, tinidazol, seknidazol. Klinik durumlar ve tedavi seenekleri: Asemptomatik intestinal infeksiyon (portr): En sk grlen infeksiyon eklidir. 1. tercih: Diloksanid furoat. Alternatif: iyodokinol Hafif - orta dereceli intestinal infeksiyon (non-dizanterik kolit): nitroimidazol grubu + luminal amebisid (diloksanid furoat veye iyodokinol). Ar intestinal infeksiyon (dizanteri): nitroimidazol grubu + luminal amebisid (diloksanid furoat veye iyodokinol). Hepatik abse: Metronidazol + iyodokinol veya Dehidroemetin + klorokin.

Metronidazol
Etki mekanizmas: lacn parazitler veya anaerob bakteriler iinde ferredoksin tarafndan indirgenmesi sonucu oluan sitotoksik bileikler DNA hasarna neden olur. Endikasyonlar 1. tercih olarak kullanld durumlar: E. histolytica (intestinal ve ekstraintestinal amebiasis) Trichomanas vaginalis Beyin absesi Cl. diffisilenin neden olduu psdomembranz kolit Yan etkileri - GS belirtileri (en sk): bulant, kusma. - drar renginde deiiklik. - Azda metalik tat, oral Candida infeksiyonu

134 FARMAKOLOJ Periferik nropati, ensefalopati Alkol kullananlarda dislfiram benzeri reaksiyon grlr: lk dozdan nceki 24 saat sresince, tedavi boyunca ve son dozdan sonra 48 saat sreyle alkol alnmamaldr.

Ornidazol, Tinidazol nvazif amibiyazis olgularnda gl etkinlik gsterir. Oral yoldan alndklarnda metronidazol gre daha yksek plazma konsantrasyonlarna ular. Seknidazol En uzun etki sreli nitroimidazol trevidir. Tek doz kullanlabilmesi en nemli avantajdr.

Diloksanid Furoat
Amibisid etkilidir, etki mekanizmas bilinmemektedir. ntestinal amebiyazisde ve asemptomatik tayclardaki kistlerin tedavisinde kullanlr.

Paramomisin
Aminoglikozid yapsndadr. Luminal formlara etkilidir, cryptosporidiozis tedavisinde de kullanlr.

Klorokin

Metronidazol ve diloksanid furoat ile birlikte karacier amip absesinde tedavi ve proflakside kullanlr. Alternatifleri: Emetin (toksik etkileri nedeniyle kullanm kstldr: Kardiyotoksisite, izgili kaslarda gszlk, ba dnmesi) ve dehidroemetin. Bu ilalar ar vakalarda tercih edilir. Etki mekanizmas Protein sentezini inhibe eder. Amibik hepatit, karacier absesi ve amibik kolitin akut alevlenmelerinin tedavisinde kullanlr. Yan etkileri Kardiyotoksisite:Taikardi, atrial ve ventrikler aritmiler, kardiyak dilatasyon, hipotansiyon EKG: T dzlemesi, PR ve QRS te uzama Bulant, kusma, diare. Kas gszl. Nrit

Emetin

HALOJENL 8- HDROKSKNOLNLER
yodokinol (diiyodohidroksikin) Blastocystis hominis olgularnda 1. tercihtir. Yan etkileri: Optik sinir atrofisi, grme kayb, periferik nropati, iyodizm (rtiker, kant, ate)

135 FARMAKOLOJ

Kliokinol (iyodoklorhidroksikin)

yod ierii daha dk olan bu ila genel zellikleri asndan iyodokinole benzer. Yan etki: subakut myelo-optik nropati (SMON) LEISHMANIASIS TEDAVS Bu hastaln tipi vardr: Kutanz, mukokutanz ve visseral (karacier ve dalak tutulur). Hastaln btn formlarnda ilk tercih sodyum stiboglukonattr (5 deerli antimony bileii).

TOKSOPLASMOSS TEDAVS
Primetamin + Sulfodiazin

Yan etkiler
Sulfonamidlerin nefrotoksik etkisini nleyebilmek iin hastalara sodyum bikarbonat verilerek idrar alkaliletirilir. Primetamin folik asit eksiklii, baars ve GS semptomlarna yol aar. Folinik asid (lkovorin) ile beraber uygulanmaldr.

GARDASS TEDAVS
Tedavi
1. tercih: Mepakrin veya kinakrin

TRICHOMONAS VAGINALIS:
Tedavide metronidazol tercih edilmektedir. Eler de tedavi edilmelidir.

DER PROTOZOALARA BALI NFEKSIYONLARDA LK TERCHLER:

P. carini: Trimetoprim-sulfometaksazol. Alternatif: Pentamidin. Tripanosoma kruzi (Chagas hastal): Nifurtimoks. 2. tercih: Benznidazol Tripanosoma brucei gambiense veya rhodesiense (Afrika uyku hastal): a) Erken dnemde: Suramin. 2. Tercih: pentamidin. b) SSS tutulumu varsa: Melarsoprol

136 FARMAKOLOJ

ENDOKRN SSTEM FARMAKOLOJS

GONADOTROPN SALIVERC HORMON (GNRH-LHRH)
Hipofizden FSH ve LH salverilmesinden sorumludur. Fizyolojik siklusa uygun ekilde verilirse gonadotropin salverilmesini uyarr. Hipogonadizme bal infertilite tedavisindeki uygulama ekli budur. Lprolid, goserelin gibi analoglar srekli yksek dozda verildiinde oluan desensitizasyon nedeniyle gonadotropin salverilmesini basklar Prostat kanseri, endometriozis, polikistik over sendromu, puberte prekoks tedavisinde bu ekilde uygulanr.

SOMATOSTATN
Byme hormonu, glukagon, inslin ve gastrinin salverilmesini inhibe eder. Vazokonstiksiyon oluturur, antitmral ve antiproliferatif etkinlii vardr. Oktreotid sentetik bir somatostatin analogudur, karsinoid tmr, akromegali, gastrinoma tedavisinde kullanlr.

OKSTOSN
Doum indksiyonu (i.v.) veya laktasyonu uyarmak (nasal) amacyla kullanlr. Vazopressine gre vazokonstriktr ve antidiretik etkinlii daha dktr.

VAZOPRESSN (ADH)
Etkileri
Vazopressin adenilat siklaz aktive ederek cAMP dzeyini artrr. Bbreklerde toplayc kanaldaki V2 reseptrlerine balanarak toplayc kanallardan suyun geri emilimini artrr. Bbrek d V2-benzeri reseptrler faktr VIII ve von Willebrand faktr sentezini uyarr. V1 reseptrleri damar dz kasnda ve karacierde bulunur ve glikojenoliz ve vazokonstriksiyondan sorumludur. Bronkokonstriksiyon Uterus dz kasnda kaslma Portal basnta dme ACTH salverilmesinde art. Nrojenik tipte diabetes insipidus, zofagus varisine bal kanamalar ve enrezis nokturna tedavisinde kullanlr. Bu endikasyonlarda ADH'ya gre daha uzun etkili olan ve vazokonstriksiyon oluturmayan vazopressin analou desmopressin intranasal yoldan kullanlr. Desmopressin phtlama faktrlerinin (faktr 8) sentezini de artrd iin hemofili tedavisinde de kulanlr. En nemli yan etkisi hiponatremidir.

Dier etkileri
-

Endikasyonlar

137 FARMAKOLOJ

TROD BEZ FONKSYON BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN LALAR

TROD HORMONLARININ ETKLER
Dokularda oksijen tketimini artrr (kalorijenik etki). Kalorijenik etkileri membranda bulunan sodyum pompasn (Na+, K+-ATPaz) indklemesine baldr. Bazal metabolizmay hzlandrr (kalorijenik etki), itah artrr, vcut ssn artrr, kilo kaybna yol aar. Soua tolerans artrr, scaa tolerans azaltr. Dk dozlarda inslinin etkisini artrrken, yksek dozlarda glukagonun etkisini artrr. Dk dozlarda protein, trigliserid ve karbonhidrat sentezini artrr (anabolik etki), yksek dozda veya hipertiroidi olgularnda ise glukojenolizi ve glukoneogenezi stimule ederek hiperglisemiye, lipit ykmn uyararak serbest ya asidi sentezinde ve protein ykmnda arta neden olur (katabolik etki). Myokardda Beta1-adrenerjik reseptr skln artrr. Vcuda dardan uygulandnda kardiak outputu ve kalp hzn artrr. Somatik ve mental geliimde rol oynar. Hipertiroidi olgularnda suda znen tiamin, riboflavin, B12 ve C vitamini gibi vitaminlerin tketimi artar. A vitaminine gereksinim artar. Eritrosit yapmn uyarr Glomerler filtrasyon hzn artrr. Yksek dozlarda gastrointestinal sistemin motilitesini artrr. Kemik oluumunu ve ykmn hzlandrr (TURNOVER artar).

TROD HORMONLARININ ETK MEKANZMALARI

a) Tiroid hormon reseptrlerinin byk blm hcre ekirdeinde yerlemi durumdadr. Steroid reseptrlerinden fark ortamda hormon yokken de ekirdee bal durumda bulunmalardr. Bu reseptrlerin uyarlmas hcrelerde gen transkripsiyonunu uyarr. b) Etkilerinin bir ksmnda ise mitokondrilerdeki reseptrler rol oynamaktadr. Bu reseptrlerin uyarlmas hedef hcrelerin mitokondrilerinde oksijen tketimini, oksidatif fosforilasyonu ve ATP oluumunu artrr. c) Ayrca hcre membrannda sodyum pompasn (Na+, K+-ATPaz) indkler. Bu durum hcrelerde ATP kullanmn artrr.

HPERTROD (TROTOKSKOZ) TEDAVS

I. Antitiroid ilalar (Tiyore grubu)
Propiltiyourasil (PTU), Metimazol, Karbimazol Etki mekanizmas Peroksidaz enzimini, iyodun tirozine balanmasn ve MIT ve DIT'n birbirleriyle birlemesini nleyerek T3 ve T4 sentezini de nler. TSH dzeyini artrr.

138 FARMAKOLOJ Propiltiyourasil, metimazol, propranolol, amiadaron ve radyokontrast maddeler periferde T4'n T3'e dnmn salayan iyodotironin 5'-deiyodinaz (Tip I) enzimini de inhibe eder. Hastalarn bir blmnde TSH stimlasyonuna bal olarak tiroid bezinde byme meydana getirirler bu nedenle "guatrojen ilalar" da denir. Dier guatrojen ilalar: Lityum, amiodaron, barbitratlar, sulfonamidler.

Yan etkileri Ra eklinde cilt dknts (en sk) , agranlositoz (grlme ans en dk olan metimazol), ba ars, sarlk.

II. yodr
-

Etki mekanizmas: Tiroid hormon sentezini basklar (Wolf-Chaikoff etkisi), tiroidde vasklarizasyonu azaltr. Bu amala potasyum iyodr veya lugol solsyonu kullanlr. Yan etkileri: Hipersensitivite reaksiyonu (anijodem, cilt kanamalar, serum hastal), akne benzeri dkntler, mukz membran lserasyonlar, konjuktivit, ila atei, azda metalik tad. Tiyore trevlerine gre en nemli avantaj etkinin abuk balamasdr. Bu nedenle tirotoksikoz krizinde ve hipertiroidik hastalar ameliyata hazrlamak iin preoperatif dnemde kullanlr. Etki mekanizmas: Yayd nlar ile tiroid foliklleri ierisine girerek harabiyete neden olur. En nemli yan etkisi tiroid bezindeki hasar nedeniyle meydana gelen hipotiroidizmdir. Radyasyon tiroiditi (tiroid bezinde ime, ar) dier bir yan etkisidir. zellikle toksik nodler guatr ve tiroid kanserinde tercih edilir. Tremor, anksiyete ve arpnt gibi bulgular dzeltmek iin kullanlr. Hasta tiroidik olduunda kesilmelidir. yodun tiroid bezine alnmasn bloke eder. Aplastik anemi oluturabilmeleri ve etkinliklerinin dk olmas nedeniyle nadir olarak kullanlr.

III. Radyoaktif iyod (I131)

-

IV. Beta blokrler V.

Tiyosiyanat,Perklorat
-

HIPOTIROIDI TEDAVISI
Acil durumlar dnda T4 (Levotiroksin) kullanlr. Miksdem komas gibi acil durumlarda T3 (liotironin) tercih edilir. Tiroid hormonlarnn yan etkileri: Aritmi, kalp yetmezlii, anjina semptomlar, hipertiroidi benzeri belirtiler.

ADRENAL KORTKOSTERODLER
Kortikosteroid sentezini veya reseptrlerini bloke eden antagonistler:

139 FARMAKOLOJ a) Spiranolakton: Aldosteron reseptrlerinin kompetetif antagonistidir. b) Metirapon: 11- hidroksilaz enzimini inhibe ederek ACTH dzeyini refleks olarak artrr. c) Aminoglutetimid: Kolesterolden pregnanolon oluumunu nler. Metirapona benzer amala kullanlr. Adrenal korteks tmrlerinde kimyasal adrenelektomi amacyla kullanlr. d) Mitotan: Kortikosteroid sentezini direkt olarak inhibe eder. e) Amfenon B: 21 - 11 - ve 17 - hidroksilaz inhibitrdr. f) Mifepriston (RU 486): Progesteron reseptr antagonistidir, abortus amacyla kulanlr, ayn zamanda glukokortikoid reseptrlerini de bloke eder. g) Ketokonazol: Yksek dozlarda adrenal bezde ve gonadlarda steroid sentezini inhibe eder. Karacierde P450 enzimlerini inhibe etmektedir. h) Trilostan: Pregnonolonu progesterone dntren 3 -hidroksisteroid dehidrogenaz inhibitrdr.

GLUKOKORTKODLERN ETKLER
1. Metabolik etkiler: Glukoneogenezi uyarr hiperglisemi. Karacierde glukojen sentaz aktivitesi. Protein ykmn artrr Lipolizi artrr izgili kaslarda erime, osteoporoz, ciltte incelme. Antiinflamatuar etki: Hedef hcrelerin sitoplazmasnda bulunan makrokortin (lipokortin) molekllerinin sentezini uyarr. Makrokortin fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek PG ve LT sentezini azaltr. nflamatuar hcrelerde COX II ekspresyonunu azaltr. mmnosupresif etki: Hcresel immn yant nler. Yksek dozlarda antikor yapmn basklar. Steroid tedavisi infeksiyona eilimi artrr. Kan tablosu: Lkositoz, trombositoz, eritrositoz. Monosit ve lenfosit saysnda azalma (Hcrelerin kandan lenfoid dokuya geiini artrr). Hiperkoagbilite

2.

3.

4.

140 FARMAKOLOJ 5. Bbrek: Kortizol, mineralokortikoid etkisiyle su-tuz tutulumunu artrrak hipertansiyona neden olur. 6. Gz: Gzii basncn artrr, kornea lserlerine neden olabilir. 7. Tberkloz enfeksiyonunu aktive edebilir. Tbc geirmi hastaya INAH ile beraber verilmelidir. 8. Kafa ii basncn drr. 9. Uzun sreli kullanmda bymeyi yavalatr 10. Mide asit salgsnda art. 11. Yara iyilemesinde gecikme. 12. Santral etkileri: Uyarc etkiye sahiptir, hastalarda fori oluturabilir. Glukokortikoidler konvlziyon eiini drr. 13. Strese kar yant dzenler.

DABETES MELLTUS TEDAVS

Hb A1c (glikozillenmi hemoglobin): Son birka aydaki plazma glukoz konsantrasyonunun bir gstergesidir. Diabetiklerin kan ekerinin ne derece kontrol altnda tutulduunun bir gstergesidir.

TP 1 DM TEDAVS
NSLN
nslinin etkileri Karbonhidrat metabolizmas: Glikojenolizi inhibe eder, glukoneogenezi azaltr. a) Glukozun izgili kas, ya dokusu ve kalp hcrelerine giriini ve glikojen eklinde depolanmasn salar. Lipid metabolizmas - cAMP dzeyini drerek hormona duyarl lipoprotein lipaz enzimini basklayarak trigliseridlerin serbest ya asidlerine dnmn (lipolizi inhibe eder) - Ya ve karacier hcrelerinde lipoprotein lipaz indkleyerek trigliseridlerin sentezini artrr. TG'ler vcuda en fazla enerji veren bileiklerdir. - Serbest ya asidi miktar azaldndan keton cisimlerinin oluumu ve ketoasidoza eilimi azaltr. - HMG-Ko A redktaz stimule ederek kolesterol sentezini artrr. Dier - Protein sentezini ykm , re sentezini .

141 FARMAKOLOJ
Tip 1 (nsline baml diabet- IDDM) Genellikle ocukluk veya pubertede Vcut arl olmas gerekenden dk Virus enfeksiyonlarna (kabakulak, coxsackie virus) veya beta- hcrelerine kar antikor geliimi nedeniyle bu hcrelerde hasar Beta hcrelerindeki hasar nedeniyle inslin azalr Tip 2 (nsline baml olmayan diabetNIDDM) Erikinlerde Obezite -

nslin normal veya artar (hedef hcrelerde reseptr saysnda azalma veya diren) Pankreas beta hcrelerinde GLUT-2 proteini azalmtr (GLUT 2=hcreye glukoz giriini salayan transportr molekl) Genetik yatknlk %80-90

Ketoasidoz eitli HLA tipleri ile ilikilidir. %10-20 orannda grlr

Membranda bulunan sodyum potasyum ATP'az' aktive ederek K+ iyonunun karacierde hcre iine giriini artrr. Hiperkalemi tedavisinde kullanlr. Mitojenik etkisi vardr, DNA ve RNA oluumunu artrr.

nslin preparatlar a) ok ksa etkili inslin: nslin lispro (3-4 saat) b) Ksa etkili inslin preparatlar (5-7 saat): Regler (kristalize) inslin: S.c. veya i.v. uygulanr. **i.v. uygulanabilen tek inslin preparatdr. c) Orta etkili inslin preparatlar: Semilente inslin: Etkisi abuk balar, ancak uzun srer. Endikasyonu olmad iin retilmiyor. NPH (izofan) inslin: Sadece s.c. verilir. **i.v. yoldan verilmez, acil durumlarda kullanlmaz. Lente inslin: %30 semilente ve %70 ultralente (uzun etkili) inslin karmndan oluur. Sadece s.c. verilir. d) Uzun etkili inslin preparatlar: Ultralente inslin nslinin yan etkileri Hipoglisemi: En sk grlen yan etkisidir. En sk grlen nedeni alk ve ar egzersizdir. Hipoglisemi aniden gelitiyse taikardi, hipertansiyon, anksiyete, terleme ve sinirlilik gibi sempatik aktivite belirtileri ortaya kar. Yava gelien hiperglisemideyse konfzyon, baars, grme bulankl, amnezi gibi bulgular grlr. Tedavisinde %50'lik glukoz solsyonu veya glukagon kullanlr. laca kar antikor gelimesi nedeniyle hastalarda grlen diren ve allerjik reaksiyonlar: nsline kar antikor gelimesine baldr. Antijenik zellii dk olan insan inslini ile tedaviye devam edilir.

142 FARMAKOLOJ nslin direncinin tedavisinde glukokortikoidler kullanlr. Lipodistrofi: Bu olay nlemek iin enjeksiyon yeri ska deitirilmelidir. Grme bozukluu: Lensin krcln deitirir. Kendiliinden dzelir. Yzde ve ayakta dem. Kilo alma

TP 2 DM TEDAVS
la dnda hastalara diyet, egzersiz ve kilo verilmesi nerilmelidir. Bu nlemlerle 3 ay sure ierisinde kan ekeri kontrol edilemezse tek ila tedavisine geilmelidir.

Oral Antidiyabetikler
1. Slfonilreler Etki mekanizmalar: ATP baml K+ kanallarn bloke ederek hcrelerinden glukoza yant olarak inslin salverilmesini artrr. nslinin hedef doku ve reseptrlere balanmasn artrr. Bunu inslin reseptrlerinin saysn ve inslinin reseptre afinitesini artrarak yapar. Serum glukagon dzeylerinde azalmaya neden olur. - En ksa etkili sulfonilre: Glipizid (2-4 saat) - En hzl emilen oral antidiyabetik: Glipizid. - Etki gc en yksek olan slfonilre: Gliburid - Antiagregan etkisi olan ve diabetik mikroanjiopatinin ve retinopatinin tedavisinde kullanlan: Gliklazid. Biguanidler (metformin) Etki mekanizmas: Glukoneogenezi inhibe eder. - Etki sresi tolbutamide eittir (8 saat). - nslin sekresyonunu uyarmaz, hipoglisemi daha nadir grlr. - Kilo kaybna neden olmas nedeniyle obez hastalarda tercih edilir. Hiperlipidemiyi nler (LDL'yi drr, HDL'yi ykseltir). Akarboz ve Miglitol Etki mekanizmas: Barsak epitelindeki -glukozidaz enzimini inhibe eder. Bylece laktoz dndaki karbonhidratlarn emilimini azaltrlar. Yan etkileri: ikinlik ve gaz (en sk), diyare. Dier lalar Troglitazon: Hedef hcrelerde insulin etkinliini artrr. Hepatotoksik etkisi kullanmn kstlar. Aldoz Redktaz nhibitrleri (Tolrestat, sorbinil, alrestatin) Glukozun sorbitole dnmn salayan bu enzimi inhibe ederler.

2.

3.

4.

143 FARMAKOLOJ

KALSYUM DENGESN DZENLEYEN HORMONLAR

PTH Barsak Bbrek Kalsiyum ve fosfor emiliminde art (1,25(OH)2D3 sentezini artrarak) Kalsiyum atlmnda azalr Fosfor atlmnda artar Yksek dozlarda kalsiyum ve fosfor rezorbsiyonu. Dk dozlarda kemik oluumunu artrr. D vitamini Kalsiyum ve fosfor emiliminde art Kalsiyum ve fosfor atlmnda azalr (1,25(OH)2D3 ve 25(OH)D3 araclyla) Kalsiyum ve fosfor rezorbsiyonu(1,25(OH)2D3 araclyla). Eskimi kemik dokusundan kemik rezorbsiyonunu artrrken, yeni kemik dokusunda yapm uyarr. Kemik oluumu 24, 25(OH)2D3 araclyla artrlabilir. Serumdaki elektrolit deiiklikleri Kalsiyum Fosfor Kalsiyum Fosfor

Kemik

Tiroiddeki parafollikler (C) hcrelerinden salglanr.

Etkileri:
Osteoklast aktivitesini azaltarak kemiklerden kalsiyum aa kmasn azaltr. drarla kalsiyum ve fosfor atlmn hzlandrr: Hipokalsemi **PTH'nn antagonistidir.

BFOSFONATLAR
NAT)

(ETIDRONAT, ALENDRONAT, PAMIDRONAT, KLODRO-

Kemik dokusunda hidroksiapatit kristallerine balanrlar ve osteoklastlarn birfosfonatlar ieren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesini ve rezorbsiyon yeteneklerini inhibe eder. Endikasyonlar: Osteoporoz, paget hastal, tumor metastazna bal hiperkalsemi.

GLUKOKORTKODLER
Etkileri Barsaklardan kalsiyum emilimini azaltr .drarla kalsiyum atlmn artrr. Kemikte kollajen sentezini azaltr. Kronik kullanm osteoporoza neden olur. Hiperkalsemi tedavisinde kullanlr.

STROJENLER
PTH'nin oluturduu kemik rezorbsiyonunu nler. Bu yolla postmenapozal kadnlarda grlen kemik kaybn nler.

144 FARMAKOLOJ

GOSSPOL
Testiste seminifer hcreleri tahrip ederek azospermiye neden olur. Sperm motilitesini bozar. Erkeklerde kontrasepsiyon amacyla kullanlr. Etkisi geri dnldr.

ANDROJEN RESEPTR BLOKRLER

Siproteron asetat: Testosteron reseptr antagonistidir. Kadnlarda hirsutismus tedavisinde kullanlr. Flutamid: Testosteron reseptrlerinin antagonistidir. Hirsutismus tedavisinde ve prostat ca. da kullanlr. Bicalutamid: Prostat ca. tedavisinde. Spironolakton: Aldosteronun kompetetif antagonistidir.Hedef dokularda androjen reseptrleri iin dihidrotestosteron ile yarr.

OBESTE TEDAVSNDE KULLANILAN LALAR

Fenfluramin ve deksfenfluramin Pulmoner hipertansiyon ve kalp kapakk defekti nedeniyle kullanmdan kalkmtr Fluoksetin Antidepresan olarak kullanlan bu ila tedavi baladktan birka ay sonra kilo kaybettirir. Fentermin Sempatomimetikdir. Rebound olarak kilo almna yol amas nedeniyle 12 haftadan daha uzun sreli kullanlmaz. Sibutramin Sempatomimetik ve 5-HT reseptrleri zerine etkilidir. Orlistat Barsakta lipid ykmn pankreatik lipaz inhibe ederek nler. nslotropin Mide boalmasn geciktirir ve inslin dzeylerini artrr.

145 FARMAKOLOJ
TABLO 1: BAZI MADDELERN YOKSUNLUK SENDROMU BELRTLER MADDE Alkol Benzodiazepin Nikotin Morfin Kokain YOKSUNLUK SENDROMU BELRTLER Alkol arama davran, tremor, irritabilite, bulant, uyku bozukluklar, taikardi, hipertansiyon, terleme, konvlziyon, deliryum tremens Anksiyete, ajitasyon, k ve sese kar artm duyarlk, parestezi, kas kramplar, myoklonik kaslmalar, uyku bozukluklar, sersemlik, konvlziyon, deliryum rritabilite, huzursuzluk, disfori, depresyon, konsantrasyon gl, bradikardi, itah art, kilo alm Pupiller dilatasyon, terleme, piloereksiyon, taikardi, kusma, daire, hipertansiyon, uykusuzluk, anksiyete Disfori, depresyon, uykusuzluk, yorgunluk, kompulsif tarzda ila arama, bradikardi

146 FARMAKOLOJ
TABLO 2 . YAN ETK NDEKS Alopesi Agranlositoz Etionamid, Heparin, Antineoplastikler Altn tuzlar, fenilbutazon, fenotiyazinler, indometazin, karbimazol, kloramfenikol, kotrimaksazol, metimazol , oksifenbutazon, propiltiourasil, antineoplastikler, sulfonamidler, tolbutamid, trisiklik, antidepresanlar Atropin, skopolamin, klonidin, levodopa, metildopa, trisiklik, antidepresanlar, fenotiyazin grubu nroleptikler Altn tuzlar, Fenilbutazon, Fenitoin, Kloramfenikol, Mepakrin, Oksifenbutazon, Antineoplastikler, Trimetadion Fenotiazinler, furosemid, griseofulvin, klordiazepoksid, nalidiksik asit, oral kontraseptifler, sulfonamidler, slfonilreler, tiazidler, demeklosiklin Deksamfetamin, fenotiyazin grubu nroleptikler, metildopa, rezerpin, trisiklik antidepresanlar Aminopirin, aspirin, C vitamini, dapson, dimerkaprol, dipiron, fenasetin, fluorokinolon, izoniazid, kinidin, kloramfenikol, kotrimaksazol, K vitamini, nalidiksik asit. nitrofurantoin, p-aminosalisilik asit (PAS)., probenesid, prokainamid, stma ilalar (kinidin, mepakrin, primakin), slfonamidler Amantadin, levodopa, meperidin, narkotik analjezikler, pentazosin, propranolol, skopolamin, trisiklik antidepresanlar Byme hormonu, diazoksid, etakrinik asit, furosemid, klortalidon, kortikosteroidler, oral kontraseptifler, tiazidler Amilorid, dijital, lityum, propranolol, spironolakton, sksinilkolin, triamteren

Az kuruluu Aplastik anemi Fotosensitivite Galaktore Glukoz-6 fosfat dehidrogenaz eksikliinde hemolitik anemi yapan ilalar Halsinasyonlar Hiperglisemi Hiperkalemi

Hipokalemi (Dijital Amfoterisin B, B12 vitamini intoksikasyonuna Diretikler, gentamisin, inslin, karbenoksolon, kortikosteroidler, laksatif eilimi artran alkanl, metisilin, nafsilin ilalar) Jinekomasti Kardiyomyopati Konvlziyon Lkositoz SLE benzeri tablo (FAMHIPPS) Nefrojenik tip diabetes insipidus Osteoporoz Porfiria nbetini iddetlendirenler Renal tbler asidoz Torades de pointes tipi aritmi Dijital, strojenler, etionamid, griseofulvin, izoniazid, metildopa, rezerpin, spironolakton, testosteron Adriamisin, daunorubisin, emetin, fenotiazinler, lityum, sempatomimetikler, sulfonamidler Amfetaminler, analeptikler, fenotiyazin, fizostigmin, izoniazid, lidokain, lityum, morfin, nalidiksik asid, penisilinler, teofilin, trisiklik antidepresanlar, vinkristin Kortikosteroidler, lityum Fenitoin, asebutolol, metildopa, hidralazin, izoniazid, prokainamid, penisilamin, sulfonamidler D vitamini, demeklosiklin, lityum, metoksifluran Heparin, kortikosteroidler, fenitoin, fenobarbital Alkol, barbitratlar, strojenler, fenitoin, griseofulvin, glutetimid, klordiazepoksid, klorpropamid, meprobomat, oral kontraseptifler, rifampin, sulfonamidler Amfoterisin B, asetazolamid, tetrasiklin Sotalol, amiodaron, grup 1A antiaritmikler, trisiklik antidepresanlar, pimozid, eritromisin, terfenadin, bradikardi, hipokalemi, hipomagnezemi

147 FARMAKOLOJ
TABLO 3. OPOD ANALJEZKLER ADI Morfin Hidromorfon Oksimorfon Metadon Meperidin Fentanil Sufentanil Alfentanil Levorfanol Kodein Oksikodon Dihidrokodein Propoksifen Pentazosin Nalbufin Buprenorfin Butorfanol Oral:Parenteral G Oran Dk Dk Dk Yksek Orta Sadece parenteral Sadece parenteral Sadece parenteral Yksek Yksek Orta Orta Sadece oral Orta Sadece parenteral Sadece parenteral Sadece parenteral Anlajezik etki sresi (saat) 4-5 4-5 3-4 4-6 2-4 1-1.5 1-1.5 0.25-0.75 4-5 3-4 3-4 3-4 4-5 3-4 3-6 4-8 3-4

148 FARMAKOLOJ
TABLO 4. LA ETKLEMLER la veya la Grubu Alkol Beraberinde Alnan ila Asetaminofen Hipnotikler Sefamandol, sefaperazon, moksalaktam, klorpropamid nslin Antikoaglanlar Azatioprin Merkaptoprin Didoksin, demir, itrakonazol, ketokonazol, kinolonlar, tetrasiklinler Salisilatlar Barbitratlar Karbamazepin Simetidin Guanetidin Monoaminoksidaz inhibitrleri Selektif serotonin re-uptake inhibitrleri Etkileim Sonucu Asetaminofenin toksik metabolitlerinde art Additif etki sonucu santral sinir sistemi depresyonu Dislfiram benzeri reaksiyon Akut alkol alm inslinin hipoglisemik etkisini artrr Hipotrombinemik etkide art Azatioprinin metabolizmasnda yavalama Merkaptoprinin metabolizmasnda yavalama Gastrointestinal emilimde yavalama ve bu ilalarn etkinliinde azalma Salisilatlarn atlmnda art Antidepresanlarn metabolizmasnda hzlanma ve etkilerinde azalma Antidepresanlarn metabolizmasnda hzlanma Antidepresanlarn metabolizmasnda yavalama Guanetidinin antihipertansif etkisinde azalma Eksitasyon, hiperpreksi, mani, konvlziyon Trisiklik antidepresanlarn metabolizmasnda yavalama Antikoaglanlarn etkinliini artranlar: amiodaron, kloramfenikol, simetidin, siprofloksazin, klofibrat, danazol, dekstrotiroksin, dislfiram, eritromisin, flukonazol, gemfibrozil, lovastatin, mikonazol, metronidazol, aspirin, fenilbutazon, kinidin, sulfonamidler, trimetoprimsulfametoksazol Antikoaglanlarn etkinliini azaltanlar: aminoglutetimid, barbitratlar, glutetimid, karbamazepin, kolestiramin, glutetimid, nafsilin, fenitoin, rifampin Levodopa Beta adrenerjik reseptr blokrleri, kalsiyum kanal blokrleri, kortikosteroidler, doksisiklin, itrakonazol, ketokonazol, fenotiyazinler, kinidin Sedatif hipnotikler Metildopa, kinolonlar, tetrasiklinler, tiroid hormonlar Levodopann barsakta paralanmasn artrarak etkinliini azaltr. Barbitratlar bu ilalarn metabolizmasn hzlandrr.

Alloprinol

Antasidler

Antidepresanlar (trisiklik ve heterosiklik)

Antikoglanlar (oral)

Antikolinerjikler Barbitratlar

Additif sedatif etki Demir bu ilalarn metabolizmasn yavalatr. Etkinlii artranlar: amiodaron, diltiazem, eritromisin, propafenon, kinidin, verapamil, diretikler Etkinlii azaltanlar: Kaolin-pektin, penisilamin, rifampin, sulfasalazin.

Demir Dijital

Disulfiram

Benzodiazepinler Metronidazol

Klordiazepoksid ve diazepamn metabolizmasnda yavalama Konfzyon ve psikoz Fenitoinin metabolizmasn yavalatan ilalar: Amiodaron, kloramfenikol, felbamat, flukonazol, fluoksetin, izoniazid, mikonazol Karbamazepinin metabolizmasnda yavalama Kalsiyum kanal blokrlerinin metabolizmasnda yavalama Siklosporinin metabolizmasnda yavalama Kalsiyum kanal blokerlerinin metabolizmasnda hzlanma

Fenitoin

Fenitoinle beraber alndnda metabolizmas hzlanan ilalar: Kortikosteroidler, doksisiklin, metadon, kinidin, teofilin, verapamil Karbamazepin Simetidin Siklosporin Fenitoin, karbamazepin

Kalsiyum kanal blokerleri

DEVAMI

149 FARMAKOLOJ
Karbamazepin Kortikosteroidler, siklosporin, doksisiklin, strojenler, haloperidol, teofilin Simetidin, klaritromisin .Asetazolamid Amiodaron Rifampin Kloramfenikol Levodopa Fenitoin, slfonilreler Klonidin, papaverin, fenotiyazin, feniotin, piridoksin MAO inihibitrleri ACE inhibitrleri, NSAID (sulindak hari) Tiyazidler Haloperidol Metildopa Teofilin Oral antidiabetikler Guanetidin Narkotik analjezikler Fenilefrin Selektif serotonin reuptake inhibitrleri ndirekt etkili sempatomimetikler (efedrin, amfetamin) ACE inhibitrleri Hidralazin Furosemid Propranolol Fenitoin Ampisilin Kortikosteroidler, diazepam Fenitoin, rifampin, griseofulvin Probenesid Klofibrat Metotreksat Penisilin, sefalosporin Asetilsalisilik asid Karbonik anhidraz inhibitrleri Glukokortikoidler Heparin Slfinpirazon Siklosporin Aminoglikozidler, amfoterisin B Barbitratlar, fenitoin, rifampin, karbamazepin Androjenler, diltiazem, eritromisin, flukonazol Klaritromisin, eritromisin, itrakonazol, ketokonazol, selektif serotonin reuptake inhibitrleri Nefrotoksik etki Siklosporinin etkinliinde azalma Siklosporinin etkinliinde artma Sisapridin metabolizmasnda yavalama Klofibratn metabolizmasnda yavalama Metotreksatn metabolizmasnda yavalama Bu ilalarn serum dzeyinde ykselme Probenesidin rikozrik etkinliinde azalma Asetazolamidin serum dzeylerinde art Salisilatlarn eliminasyonunda hzlanma, gastrointestinal sistem toksisitesi Aspirinle beraber heparin alndnda kanama riskinde art Slfinpirazonun rikozrik etkisinde azalma Bu ilalarn metabolizmasnda hzlanma Karbamazepinin metabolizmasnda yavalama Kinidinin bbrekten atlmnda yavalama ve serum dzeylerinde ykselme Serum kinidin dzeylerinde art Serum kinidin dzeylerinde azalma Fenitoin ve slfonilre grubu oral antidiabetiklerin metabolizmasnda yavalama Levodopann etkisinde azalma Hipertansiyon Lityumun klerensinde azalma Lityumun klerensinde azalma Nrotoksisite Lityumun santral sinir sistemi toksisitesinde art Lityumun atlmnda art Hipoglisemik etkide art Guanetidinin hipotansif etkisinde azalma Hipertansiyon, rijidite, hiperpreksi Hipertansiyon Serotonin birikimine bal olarak serotonin sendromu ortaya kar. Hipertansiyon Antihipertansif etkide azalma Antihipertansif etkide azalma Diretik etkide azalma Antihipertansif etkide azalma Fenitoin metabolizmasnda yavalama strojenin enterohepatik siklusa girmesini nledi iin oral kontraseptiflerin etkinliinde azalmaya neden olur. strojen, bu ilalarn metabolizmasn yavalatarak etkilerini artrr. Oral kontraseptiflerin etkinliini azaltr.

Kinidin

Lityum

Monoaminoksidaz inhibitrleri

Non-steroid antiinflamatuar ilalar

strojenler

Salisilatlar

Sisaprid

150 FARMAKOLOJ
TABLO 8. KMYASAL ANTDOTLAR MADDE Civa,arsenik, altn Parasetamol Demir tuzlar Heparin Bakr Siyanr, sodyum nitroprussiyda Talyum Kurun FARMAKOLOJK ANTDOTLAR MADDE Atropin, trisiklik antidepresanlar Parasempatomimetikler, antikolinesterazlar Morfin FZYOLOJK ANTDOTLAR MADDE Beta-blokrler Konvlzan maddeler Vazokonstriktr ilalar (ergot bileikleri) zoniazid DERLER MADDE Oral antikoaglanlar Metotreksat 5-fluorourasil Metil alkol Organofosfat bileikleri ANTiDOT K vitamini Folinik asid (lkovorin) Timidin Etil alkol Pralidoksim (PAM) ANTiDOT Glukagon Diazepam, barbitratlar Nitrovazodilatrler Pridoksin ANTiDOT Fizostigmin Atropin Nalokson ANTiDOT Dimerkaprol (i.m.) N-asetilsistein (p.o., i.v.) Deferoksamin (i.v.) Protamin slfat (i.v.) Penisilamin (p.o.) Hidroksikobalamin (i.v.) Amilnitrit (inhalasyon) Ditizon (p.o) Penisilamin (p.o.) (kronik zehirlenme) Ca Na2 EDTA (i.m.) (akut zehirlenme)

151 FARMAKOLOJ

NTOKSKASYONLAR
ETKEN MADDE Amfetamin, Kokain ZEHRLENMELERDE SEMPTOMDAN TANI VE TEDAVYE SEMPTOMLAR DESTEKLEYC TEDAV SPESFK TEDAV Anksiyete, taikardi, hipertansiyon, midriazis, Havayolu almal Hipertansiyon iin ajitasyon, psikoz, metabolik asidoz. Konvlziyon tedavi fentolamin, nifedipin Ar olgularda konvlziyon ve hipertermi edilmeli veya labetalol Vcut ss drlmeli uygulanmal Aktif kmr uygulanmal Karn ars, kusma, sulu diare, izgili kas Kusturma Parenteral yoldan kramplar. Gastrik lavaj dimerkaprol Dehidratasyon Aktif kmr uygulamasnn Kronik zehirlenmede periferik sensoral ardndan oral yoldan nropati penisilamin verilmeli Az kuruluu, yurtma gl, grme Aktif kmr Fizostigmin bulankl. uygulanmal Midriazis, cilt kuruluu ve kzarkl, Kusturma taikardi, delirium, ileus, myoklonus. kontrendike!!! Gastrik lavaj Dk dozlarda: Ba ve karn ars, bulant Yksek dozlarda: Konfzyon, dispne, senkop, hipotansiyon, koma, konvlziyon rritabilite, kas seirmeleri, konvlziyon, koma, aritmi. Hepatik ve renal hasar Siyanr Demir Baars, sersemlik, bulant, karn ars, anksiyete zleyen dnemde konfzyon, senkop, ok, konvlziyon. Nefeste ac badem kokusu Bulant, diare, hipotansiyon, asidoz Fulminan hepatik yetmezlik Havayolu almal ve solunum desteklenmeli Aktif kmr uygulanmal Kusturma kontrendike!!! Gastrik lavaj Konvlziyonlar iin diazepam Kusturma Gastrik lavaj Aktif kmr Havayolu almal ve solunum desteklenmeli Hipotansiyon iin %0.9 luk SF veya ringer laktat solsyonu Gastrik lavaj Aktif kmr % 100 oksijen

Arsenik

Atropin ve antikolinerjikler (Skopolamin, datura stramonium, trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler) Karbon monoksid Klorlu insektisidler (DDT, Lindan)

Amilnitrit veya sodyum nitrit

Parenteral deferoksamin

Kursun

LSD ve Dier hallsi nojenler(fensiklidin, toluen) Civa

Kolik tarzda karin ars, kabzlk, baars, irritabilite, koma ve konvlziyon Kronik maruziyet ocuklarda renme gl ve motor nropatiye yol aar Mikrositer anemi ve serbest eritrosit protoporfirininde ykselme Flushing, midriyazis, taikardi, idrar retansiyonu, halsinasyonlar, hipertermi

Kalsiyum disodyum EDTA Dimerkaprol (BAL)

Havayolu almal ve solunum desteklenmeli

Metalik tad, salivasyon, susuzluk hissi, oral mukoz membranlarda renk deiiklii, boazda yanma hissi Kronik maruziyet: Halsizlik, ataksi, irritabilite

Ajitasyon ve disfori iin diazepam, aritmiler iin lidokain veya beta blokrler Dimerkaprol

152 FARMAKOLOJ

Zehirlenmelerdeki tipik bulgular ve neden olan maddeler: Koma

Antihistaminikler, barbitrat, banzodiazepin, etanol, opioid, fenotiyazinler.

Hipotermi
Opioidler, etanol, hipoglisemik ajanlar, fenotiazinler, sedatif hipnotikler.

Hipotansiyon
Antihipertansif ilalar, demir, teofilin, fenotiazinler, barbitratlar, trisiklik antidepresanlar, siyanr, karbon monoksid, arsenik, mantar.

Hipertansiyon
Amfetamin, antikolinerjikler, kokain, fenilpropanolamin, MAO inhibitrleri (bir baka ilala beraber alnrsa).

Aritmi Sins bradikardisi: Beta blokrler, verapamil, organofosfatlar, digitaller, opioidler, klonidin, sedatif hipnotikler.
AV blok: Beta blokrler, verapamil, digitaller, trisiklik antidepresanlar, lityum Sins taikardisi: Teofilin, kafein, kokain, amfetamin, fensiklidin, beta agonistler, demir, antikolinerjikler, trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler. QRS genilemesi: Trisiklik antidepresanlar, grup 1A ve 1C antiaritmikler, fenotiazinler, hiperkalemi

Konvlziyon:
Amfetamin, antihistaminikler, kokain, INAH, fensiklidin, feniotiyazinler, teofilin, trisiklik antidepresanlar, hipoksi, hipoglisemi, hiponatremi, kafa travmas.

Hipertermi:
Amfetamin, atropin, kokain, fensiklidin, salisilatlar, striknin, trisiklik antidepresanlar, fluoksetin veya sertralinin MAO inhibitrleri ile alnmas, nroleptikler (malign nroleptik sendrom).

153 FARMAKOLOJ

NARKOTK OLMAYAN ANALJEZKLER (NSAD)

Siklooksijenaz izoform 1 (COX-1): Hcrelerde srekli olarak sentezlenen ve bulunan yapsal bir enzimdir. Bu enzim tarafndan sentezlenen prostaglandin ve lkotrienler fizyolojik etkilerden sorumludur. rnein mide mukozasnda COX-1 tarafndan sentezlenen prostasiklin (PGI2) mukoza btnln koruyucu etki gsterir. Siklooksijenaz izoform 2 (COX-2): nflamasyon hcrelerinin sitokinler ve byme faktrleri tarafndan uyarlmas sonucu indklenir. Uyar yoksa, enzim aktivitesi ve dolaysyla sentez olmaz. Proinflamatuar prostaglandinlerin sentezinden sorumludur.

SALSLATLAR
Aspirin (Asetil Salisilik Asit) - En ksa etkili NSAD'dir - Cox enzimini irreversible inhibe eder. - Dk dozda (< 2 gr) rik asit atlmn azaltrken yksek dozlarda (> 5 gr) rikozrik etkisi vardr.

PARA-AMNOFENOL TREVLER NSAD'LER

Asetaminofen - Karacierdeki aktif metaboliti N-Asetil-P-benzokinonimindir. - Anti-inflamatuor etkisi yoktur. - Yksek dozda karacierde akut sentrilobuler nekroza neden olur. - Toksisitesinde N-asetil sistein kullanlr.

PRAZOLON TREV NSAD'LER

3 nemli yan etkileri vardr. - Kemik ilii depresyonu (Agranlositoz aplantik anemi, trombositopeni) - Peptik lser - Belirgin su ve tuz retansiyonu

Propifenazon ve Aminopirin
Dipiron Metabolitleri idrar krmzya boyayabilir. Tedavi srasnda kan tablosu yakndan izlenmelidir.

PROFENLER (FENL PROPONK AST TREV) NSAD'LER

buprofen SLE'li hastalarda septik menenjite neden olabilir. Naproksen Fenil propionik asit trevleri iinde en uzun etkilidir. Trombosit agg. inh. eder. Kanama zamann uzatr.

154 FARMAKOLOJ

FENL ASETK AST TREV

Diklofenak Sodyum Nabumeton

Relatif olarak COX1 selektif olanlar: COX 1 ve COX2ye afinitesi eit olanlar: Relatif olarak COX 2 selektif olanlar:

Aspirin, indometazin, sulindak, tolmetin Naproksen, diklofenak Nimesulid, nabumeton, tenoksikam , selekoksib, rofekoksib, etodolak

NDOL TREVLER
Tnolometaziv * Anti-inflamatuar ve analjezik etkisi aspirinden daha yksektir. * n vitro fosfodiesteraz inhibe eder. cAMP'yi artrr. * En sk grlen yan etkisi baarsdr. * Renin dzeyini azaltr * Kemik iliini deprese edebilir Tolmetin * Yapca indometazine benzer * Juvenil Romatoid Artrit tedavisinde kullanlr. Ketorolak tirometamin Analjezik etkisi ok gldr. Sulindak Yapca indometazine benzer bir n ilatr.

FENAMK ASD TREVLER

Mafenamik Asit Analjezik antipiretik ve anti-inflamatuar etkileri vardr. Gastrointestinal ve nefrotoksik etkisi uzun sreli tedavi belirginletii iin bir haftadan uzun sreli kullanlmas tavsiye edilmez.

UZUN ETKL NSAD'LER

Piroksikam Vcuttan en yava elimine edilen ve en uzun sreli analjeziklerden biridir. Tenoksikam Yarlanma sresi en uzun NSAD'dir (60-75 saat) Oksaprozin Propionik asit derivesidir. Yarlanma mr 50 saattir. Diflunisal GIS irritasyonu aspirine gre daha dktr. Antipiretik etkisi yoktur.

155 FARMAKOLOJ

NARKOTK (OPOD) ANALJEZKLER

Ortak zellikleri:
Gl analjezik etkiyle beraber, SSSde yaygn depresyon ve narkoz hali meydana getirir. Antipiretik ve antiinflamatuar etkinlii yoktur. Kolik, infarkts, kemik kr, yaralanma ve yank gibi iddetli ar durumlarnda tercih edilir. Hepsinde bamllk yapma potansiyeli vardr. Opioidler arasnda apraz bamllk ve tolerans sz konusudur. En gl bamllk yapan: Diasetilmorfin (eroin).

Etki mekanizmas: Opioid peptidler membrandaki reseptrlerine balanarak:

1) K+ kanallarnn almas sonucu hiperpolarizasyona neden olarak nronlarda inhibisyon yapar. Ancak SSSdeki nronlarn bazlar inhibitr nron olmas nedeniyle bu nronlarn inhibisyonu (disinhibisyon) stimlasyona neden olur. Bu nedenle opioid peptidler bazen foriye neden olur.

Narkotik analjezikler: 1. Morfin, kodein ve yar sentetik opiyatlar (eroin): opiyatlar grubunu oluturur (opyum alkaloidleri). 2. Sentetik agonistler (Meperidin, fentanil, metadon) 3. Agonist-antagonist (karma) etkili opioidler: Pentazosin

Morfin
Morfinin bir blm karacierde aktif metaboliti olan morfin-6-glukuronata dnr. Dier metaboliti morfin-3-glukronatn aktivitesi yoktur. A. Santral etkileri 1. Analjezi: Kiinin arya toleransn artrr. Etkisi tamamen santraldr. Gerek spinal (delta ve kappa reseptrleri) gerekse supraspinal (M reseptrleri) dzeyde analjezik etki gsterir. 2. Sedasyon, uyuukluk, hareketlerde azalma, libido kayb, bazen anksiyete ve gerginliin ortadan kalkmasna bal olarak fori yapabilir. Ars olmayanlarda ise anksiyete, endie ve disfori yapabilir. 3. Konvlzan ilalara kar duyarll artrr.

OPOD ANALJEZKLERN SSTEMK ETKLER VE BUNLARA ARACILIK EDEN RESEPTRLER Opiyat reseptr M (1) (2) Kappa Sigma Delta (&) Etki Supraspinal analjezi, fori, prolaktin salglanmas, katalepsi Solunum depresyonu, gastrointestinal motilitenin yavalamas Spinal analjezi, myozis, sedasyon, ADH salglanmasnda azalma Halsinasyonlar, disfori, vazomotor uyar. Spinal analjezi, heyecan, solunum depresyonu,

156 FARMAKOLOJ
OPODLERN RESEPTRLER ZERNDEK ETKLER Reseptr Alttipi Madde Opioid peptidler Enkefalinler Beta-endorfin Dinorfin Agonistler Kodein Fentanil Meperidin Metadon Morfin Agonist-antagonistler Buprenorfin Nalbufin Pentazosin Antagonistler Nalokson Naltrekson M () Agonist Agonist Zayf agonist Zayf agonist Agonist Agonist Agonist Agonist Parsiyel agonist Parsiyel agonist Antagonist veya parsiyel agonist Antagonist Antagonist Antagonist Antagonist Delta () Agonist Agonist Agonist Zayf agonist Kappa ()

Zayf agonist

Zayf agonist

Agonist Agonist

Antagonist Antagonist

4. Solunum depresyonu yapar. Solunumun hem hzn hem de derinliini azaltr: Solunum ileri derecede deprese olduunda, solunum merkezi hipoksiye bal olarak uyarlan kemoreseptrlerden gelen uyarlarla alr. ***Byle bir hastaya mekanik solunum yaptrmadan oksijen verilmemelidir, bu durumda hipoksi azalarak solunum durabilir (oksijen apnesi). - Akut zehirlenme srasnda solunum says dakikada 4-5e kadar der ve dzensizdir (Cheyne-Stokes solunumu) - Solunum depresyonu sonucunda birken karbondioksid beyin damarlarnda vazodilatasyona ve BOS basncnda artmaya neden olur. 5. ksrk refleksini inhibe eder: 6. Postoperatif idrar retansiyonu, ksrk refleksinin inhibisyonuna bal pnmoni yapabilir. Ameliyat sonras ars olan hastalarda dk dozda kullanlmaldr. 7. Bulant-kusma 8. Myozis: Mezensefalonda bulunan gzle ilgili parasempatik merkez Edinger-Westfall ekirdeinin disinhibisyonuna baldr. 9. Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon 10. Hipotermi 11. Prolaktin salglanmasn artrr; ADH, ACTH ve gonadotropin salverici hormon (GnRH) salglanmasn inhibe eder . 12. Katekolamin salverilmesini artrr, hiperglisemi yapabilir.

157 FARMAKOLOJ B. Periferik etkileri: 1. drar retansiyonu: Detrssr ve sfinkter tonusunu artrr. ADH salgsn artrr. 2. GS: - az kuruluu - asid salgsnda ve mide motilitesinde azalma - mide, ince barsak ve kaln barsakta spazm - konstipasyon: nce barsak tonusununu artmas sonucu bu blgecen suyun geri emiliminin artmasna ve anal sfinkterin kaslmasna baldr. Antidiareyik olarak kullanlanlar: difenoksilat, loperamid. - Oddi sfinkteri ve safra kanallarnda spazma neden olur. *Safra koliine neden olur. Tedavisi: Nitrogliserin veya nalokson. 3. Histamin aa karmas nedeniyle broniyal astmal hastalarda bronkokonsitriksiyona neden olur. 4. mmn sistemi basklar. Oral, s.c. i.m. veya epidural uygulanr. ** Epidural uygulamada en sk grlen yan etkisi kantdr. En hzl tolerans gelien uygulama ekli epidural uygulamadr. Uzun sreli uygulandnda etkilerine tolerans geliir. Reseptr duyarllnn azalmasna baldr (farmakodinamik tolerans). Myozis, konvlziyon eiini drc etki, konstipasyon ve antagonistik etkiye tolerans gelimez. Morfine tolerans gelien hastalarda dier narkotik analjeziklere kar da tolerans grlr (apraz tolerans) Yoksunluk sendromu tedavisi: 2 temel yaklam vardr: a. la aniden kesilir ve yoksunluk sendromu belirtilerini hafifletebilmek iin klonidin (7-21 gn) (locus coreleustaki a2 reseptrlerin uyarlmasna bal olarak bu blgeyi inhibe eder) veya lofeksidin (7 gn) verilir. b- la kesildikten sonra metadon (5 - 21gn) verilir. Morfin zehirlenmesi: - Bulant-kusma - Solunum depresyonu - Koma - Pupillalarda simetrik ve ileri derecede bzlme (toplu ine ba gibi pupilla) - Vcut ssnda dme - izgili kaslarda geveme. ** lm solunum durmasna baldr. Tedavi: Nalokson (i.v.) verilir.

KODEN (metilmorfin)

Morfinin metilli trevidir. Morfinin metilasyonu sonucu meydana gelir. Analjezik etkisi karacierde demetilasyonu sonucu morfine dnmesine baldr. Antitusif etki gsterdii dk dozlarda analjezi oluturmaz.

158 FARMAKOLOJ

HERON (diasetilmorfin) MEPERDN (petidin)

En ksa etkili ve bamllk oluturma gc en yksek opiyattr. Analjezik etkisi morfine gre daha gldr. Dier opiyatlardan farkl olarak antikolinerjik etkisi nedeniyle, ilac kullanan hastalarda myotik etkisi dier narkotik analjeziklere gre daha zayftr. Doum arlarn uterus kontraksiyonlarn etkilemeden geirmesi, doumdan sonra uterus involsyonunu geciktirmemesi ve hipnotik etkisinin az olmas nedeniyle obstetrikte tercih edilir. En gl opioid analjeziklerdir. Morfinden 80 kat daha gldr. Nrolept analjezi, dengeli anestezi gibi kombinasyon anestezilerinde kullanlr

FENTANL, SULFENTANL, ALFENTANL

DFENOKSLAT, LOPERAMD Antidiyareik olarak kullanlr METADON

Difenilpropilamin trevi sentetik bir ilatr. Etkisi morfine gre daha ge balar ve uzun srer. Morfin ve eroin bamllarnn idame tedavisinde kullanlr. Sedasyon, fori ve bulant daha az grlr. Opiyatlar arasnda yoksunluk belirtileri en hafif olan ilatr. En uzun etkili opioid analjeziktir. Opioid bamllarnda metadon yerine kullanlabilir. Antitusif etkili bir ilatr. Analjezik etkisi ve bamllk yapma zellii yoktur. Morfinden farklar: Analjezik etkileri daha zayftr. Solunum depresyonu daha azdr (yksek dozlarda) Analjezik etkileri sadece spinal dzeydedir. Bamllk yapma potansiyelleri zayftr. Fiziksel bamllk gelien kiilere verildiinde yoksunluk sendromuna yol aar. Yoksunluk sendromuna girmi kiilerde ise semptomlar hafifletir. Dierleri: buprenorfin, tramadol, nalorfin.

LEVOMETADL

DEKSTROMETORFAN

AGONST-ANTAGONST ETKLLER PENTAZOSN

159 FARMAKOLOJ

NARKOTK ANTAGONSTLER:
NALOKSON
M, delta ve kappa reseptrlerinde antagonist etki gsterir ancak en gl etkiyi m reseptrleri zerinde gsterir. Morfin zehirlenmesinde parenteral olarak uygulanr. Morfin bamllarnn taranmas iin naloksonla tehis testi yaplr. Bamlya verildiinde yoksunluk sendromu belirtilerini ortaya karr.

NALTREKSON: Etki sresi ve gc naloksandan fazladr. Fark azdan kullanlabilmesidir.

ANALJEZK ETKL DER MADDELER VE ENDKASYONLARI MADDE Baklofen Gabapentin Klonidin Topikal kapsaisin ETK MEKANZMASI GABA B reseptr agonisti Kalsiyum kanal blokr Alfa2-adrenerjik agonist Substans P deplesyonu ENDKASYONU Trigeminal nralji Diabetik nropati Postherpetik nralji Postoperatif ar Nropatik ar Diabetik nropati YAN ETKS Sedasyon Hipotansiyon Lokal ar