Informe tcnico 05/09

Diluio Geomtrica e Homogeneizao de Ps

O objetivo deste informe orientar o associado da Anfarmag e participantes do SINAMM sobre os cuidados que o farmacutico deve observar no momento em que prepara uma diluio geomtrica e o homogeneizado de ps antes da encapsulao. O tema desse informativo j foi objeto de orientao aos associados em 2007. Atualmente, observa-se ser importante reafirmar este procedimento e redisponibilizar esta orientao elaborada pela Diretoria Tcnica da Anfarmag. A diluio geomtrica um mtodo utilizado para assegurar que pequenas quantidades de ps, geralmente frmacos potentes, estejam distribudos uniformemente em uma mistura. empregada com o objetivo de facilitar e aumentar a segurana e a preciso da pesagem de frmacos com baixa dosagem e difceis de pesar com exatido. Para o processo de homogeneizao antes da encapsulao onde ocorre uma diferena de proporo entre os componentes ativos e o excipiente, possvel obter uma mistura mais homognea por meio da adio seqencial destas substncias no gral. Isso pode ser alcanado misturando-se a princpio os componentes ativos com um volume aproximadamente igual dos diluentes. 1) Tipos de Diluies Geomtricas As diluies normalmente empregadas so de 1:10, 1:100 ou 1:1000, dependendo da faixa de dosagem da substncia. At 0,1mg recomenda-se a diluio 1:1000 De 0,11mg a 0,99 mg recomenda-se a diluio 1:100 Acima de 1 mg recomenda-se a diluio 1:10

2) Tcnica de Diluio Geomtrica No momento da diluio geomtrica deve ser observado o seguinte: Verificar as condies de limpeza dos equipamentos, utenslios e bancadas antes do incio da diluio geomtrica. Pesar todos os componentes da preparao. Colocar o diluente em igual quantidade do componente de menor peso no gral. Adicionar o componente de menor quantidade (frmaco). Misturar o p no gral com pistilo, sempre retirando p aderido s laterais do gral e do pistilo com auxlio de uma esptula, at homogeneizao. Adicionar quantidade de diluente igual ao volume do homogeneizado resultante e proceder conforme item anterior. Repetir essa operao at finalizao do diluente. Efetuar a tamisao da mistura dos ps, preferencialmente em tamiz de malha compreendida entre 50 a 100 mesh.

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Embalar e armazenar a diluio em frasco adequado para armazenamento de matriasprimas, protegida do calor, devidamente identificado com a especificao da diluio realizada, fator de correo da diluio, quantidade, data e assinatura do responsvel pela diluio. Homogeneizar o p antes de cada pesagem.

a) Diluio 1:10 Pesar 1g da substncia + 9g de diluente De acordo com a literatura Prista, L. Nogueira 6 edio, na mistura de dois ps que esto em uma formulao em quantidades desiguais, deve-se primeiro triturar o princpio ativo com igual volume do diluente, reduzindo a um p com a mesma tenuidade. Esta operao repetida, adicionando mistura, de cada vez, um volume de diluente aproximadamente igual ao que ele j ocupa, at que todo diluente seja consumido. Outra tcnica que pode ser utilizada para princpios ativos difceis de pesar com exatido adio de corantes a estes ativos. Como por exemplo uma diluio a 1:100, pesa-se 0,1g de substncia ativa, adiciona-se uma quantidade pequena de corante e mistura-se com o restante do excipiente, descontando deste excipiente o peso do ativo e do corante.

b) Diluio 1:100 Pesar 1g da substncia + 99g de diluente Mesmo procedimento citado anteriormente.

c) Diluio 1:1000 Pesar 0,1g da substncia + 99,9g de diluente Mesmo procedimento citado anteriormente.

Obs: A RDC n 67/07, Anexo II, descreve que a diluio geomtrica deve ser realizada obrigatoriamente nas substncias de baixo ndice teraputico, baixa dosagem e alta potncia.

3) Observaes Importantes Um dos fatores que devem ser considerados nestas misturas (diluio geomtrica e homogeneizao) a segregao dos ps, uma vez que, em caso de segregao, a mistura pode passar de uma condio aleatria para outra no aleatria, ou seja, no homognea. Isto poder causar desvios no processo de manipulao. A segregao origina-se do fato que as misturas de ps que encontramos no serem, na realidade, constitudas de partculas esfricas monodispersas, mas de partculas que diferem quanto ao tamanho, forma e densidade. Assim, as partculas que apresentam propriedades semelhantes procuram juntar-se umas s outras, criando regies dentro do leito pulvreo com concentraes maiores de um determinado componente da mistura. a) Efeitos do tamanho da partcula: A diferena entre o tamanho da partcula dos componentes de uma formulao , na prtica, a principal causa de segregao de misturas de ps. As partculas menores tendem a cair por entre os espaos vazios das partculas maiores, causando separao do homogeneizado (segregao por percolao); alm disso, as partculas maiores tendem a ter uma energia cintica maior, e conseqentemente deslocam-se

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a distncias maiores antes de atingir o estado de repouso, ficando, desta forma, nas extremidades da mistura (segregao de trajetria). Verifica-se assim, que imprescindvel realizar a tamisao e a homogeneizao dos ps para obter-se uma mistura e um diludo homogneo. b) Efeitos da densidade de partcula: quando os componentes de uma mistura tm densidades diferentes, as substncias de maior densidade tero a tendncia de deslocar-se para baixo, ainda que os tamanhos de partcula sejam iguais. A segregao de trajetria tambm pode ocorrer com partculas de igual tamanho e diferentes densidades. O efeito da densidade na segregao por percolao pode ser potencializado se as partculas mais densas so tambm as menores. c) Efeito da forma das partculas: as partculas esfricas so as que possuem as melhores caractersticas de fluxo e, por isso, so as mais fceis de serem misturadas, mas segregam mais fcilmente se comparadas s partculas de forma no esfrica. Partculas irregulares ou de forma acicular podem sofrer entrelaamento, diminuindo a tendncia separao depois que a mistura est pronta.

3.2) Para o processo de diluio geomtrica ainda deve ser observado o seguinte: Tamizao : Operao que se pratica com a finalidade de obter ps cujas partculas tenham um determinado tamanho mdio. Diluentes: Utilizar os diluentes padronizados de acordo com as especificaes das substncias. No caso das substncias de baixo ndice teraputico utilizar os excipientes do Perfil de Dissoluo. Pesagem para diluio: Efetuar dupla checagem a ser verificada pelo operador e farmacutico, com registro dessa operao. Armazenamento do diludo: Em local distinto, de acesso restrito, sob guarda do farmacutico com especificao de cuidados especiais de armazenamento. Rotulagem: Recomendamos que o farmacutico estabelea critrios de segurana na rotulagem para que no ocorra erros de utilizao da matria-prima diluda e matria-prima pura. Os frascos do diludo devem conter etiqueta com os dizeres substncia diluda e cores diferentes para que seja diferenciado do frasco com a substncia pura, que tambm deve conter etiquetas de identificao substncia pura e cor diferenciada. Procedimento Operacional Padro: Elaborar POP sobre Diluio Geomtrica contemplando os itens apontados neste informe. Treinamento: O farmacutico deve prover treinamento e respectivo registro, de seus funcionrios abordando os principais aspectos sobre diluio geomtrica. 4) Controle de Qualidade Um dos ensaios de controle de qualidade para se certificar que o medicamento alcanou a especificao durante o processo de manipulao a uniformidade de doses unitrias. Que neste caso pode ser realizada atravs do ensaio de uniformidade de contedo para dosagens inferiores a 50 mg.

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aconselhvel a farmcia realizar periodicamente um ensaio de uniformidade de contedo, para avaliar atravs do coeficiente de variao se o processo de diluio est alcanando o objetivo desejado. O coeficiente de variao da uniformidade de contedo um indicador do grau de homogeneizao do ativo no excipiente padro, ou seja, quanto menor o coeficiente de variao o grau de homogeneizao maior, ou seja, so inversamente proporcionais. Quanto menor a dose da unidade farmacotcnica maior o reflexo da qualidade da diluio geomtrica ou do diludo, por isso, indicado empregar baixa dosagem para ter uma avaliao dos diludos. 5.) Exemplo de ficha de diluio geomtrica : Frmaco: Diluio: Lote n: Quantidade utilizada do frmaco: Lote/Fornecedor do frmaco: Diluente (s) Utilizado(s): Lote/Fornecedor dos diluentes: Peso final aps a diluio: Assinatura do tcnico responsvel pela diluio: Assinatura do Farmacutico Responsvel: Data da Diluio: Fator de Correo:

6) Referncias: Remington - The Science and Practice of Pharmacy, cap.11, p. 118, 20 edio, Editora Lippincot Williams & Wilkins, 2000; Thompson, Judith E. A pratical guide to contemporary pharmacy practice 2 edition. Chapter 24, Powders, p. 24.9. Aulton, Michael E. Delineamento de Formas Farmacuticas, 2 edio, cap.13, p. 198 a 200 e 202 . Prista, L. Nogueira, Tecnologia Farmacutica, vol 1., 6 edio, 6.2.6.2. Ps Compostos, p. 260 a 261. Brasil. Resoluo RDC n 67/07 DOU 9/10/2007 Boas Prticas de Manipulao de Preparaes Magistrais e Oficinais para Uso Humano em Farmcias. Estudo de Compatibilidade Frmaco Excipiente e Ensaios de Dissoluo para Formulaes Magistrais Anfarmag.