Sitokinler

1
• Sitokinler innat ve adaptif bağışıklıkta,
mikroplara yanıt olarak salınan, farklı yanıtları
indükleyen protein yapıda moleküllerdir.
– Lenfositlerin büyümesi ve farklılaşması
– Farklı efektör hücrelerin uyarılması
– Hemapoetik hücrelerin uyarımı

2
Mononuklear
Monokinler
fagositler

Lenfositler Limfokinler

3
• IL-2
• IL-4
• IL-5
• IL-10
• IL-12
• INF-
• TNF

4
• Sitokinler bir lökosit tipinden salınıp diğer lökositi
etkilediği için “interlökin” adını da alır. Ancak genel
olarak “uyarıcı aracılar” olduklarından bir çok
molekül bu gruba girer.

• Sitokin anlatımı, hücresel uyarım alınır alınmaz

yapılır, transkripsiyonel aktivasyon “geçici”dir ve
sitokin mRNA’ları dengeli değildir.

5
Figure 12-1 Functions of selected cytokines in host defense. In innate immunity, cytokines produced by macrophages and NK cells mediate the early inflammatory reactions to microbes
and promote the elimination of microbes. In adaptive immunity, cytokines stimulate proliferation and differentiation of antigen-stimulated lymphocytes and activate specialized effector
cells, such as macrophages. The properties of the cytokines shown in this figure are discussed later in this chapter. APC, antigen-presenting cell.

6
 Sitokinlerin özellikleri
• Pleitropizm: Sitokinlerin etkileri “pleitropik”dir.
pleitropizm; bir sitokinin birden fazla hücre tipi
üzerinde etkili olmasını ifade eder.
• Ayrıca sitokinleri kodlayan bir gende mutasyon olsa
bile diğeri onun görevini kompanse edebilir (Yani
sitokinler her durumda gereğinden fazla miktarda
bulunabilir).
• Sinerji: İki ya da fazla sitokinin eklemeli etkisi vardır.
• Antagonizm: Bir sitokin diğerinin etkisini
baskılayabilir

7
Figure 12-2 Properties of cytokines. Selected examples are shown to illustrate the following properties of cytokines: pleiotropism, one cytokine having multiple effects on diverse cell
types; redundancy, multiple cytokines having the same or overlapping actions; synergy, two or more cytokines having greater than additive effects; and antagonism, one cytokine
inhibiting the action of another.

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

8
© 2005 Elsevier
• Sitokinlerin fonksiyonları “lokal” ya da “sistemik”
olabilir: Çoğu üretildikleri yerde etkili olur. “Parakrin”,
“otokrin” ya da “endokrin” etki yolları vardır.

• Sitokinler hedef hücredeki reseptörlere (Sitokin

reseptörleri) bağlanarak etkili olur, ve az sayıda
sitokin üretimi bu hedeflere bağlanmak için yeterli
olur.

9
 Sitokinlerin
Fonksiyonel
Sınıflandırılması

Innat
Adaptif bağışıklık Hemato poesisi
bağışıklıktaki
aracıları uyaranlar
aracılar

10
 Innat Bağışıklık Adaptif Bağışıklık

Sitokinler TNF, IL-1, IL-12, IFN- IL-2, IL-4, IL-5, IFN-

Makrofajlar, NK T lenfositler
Üretildiği hücre hücreleri
LPS, bakteriyal Protein antijenler
Uyaran peptidoglikanlar, viral
RNA, T hücre kökenli
sitokinler ( IFN-)

Üretilme miktarı Yüksek, serumda Düşük, serumda

belirlenebilir belirlenemez
Lokal/sistemik Her ikisi Lokal
etki

11
 Sitokin reseptörleri
1. Tip I sitokin reseptörleri
2. Tip II sitokin reseptörleri
3. IL-1 ailesi reseptörleri
4. TNF reseptörleri
5. Yedi zar geçişli alfa-heliks reseptörleri

12
 Figure 12-3 Structure of cytokine receptors. A. Receptors for different cytokines are classified into families on the basis of conserved extracellular domain structures and signaling
mechanisms. The cytokines or other ligands that bind to each receptor family are listed below the schematic drawings. WSXWS, tryptophan-serine-X-tryptophan-serine. B. Groups of
cytokine receptors share identical or highly homologous subunit chains. Selected examples of cytokine receptors in each group are shown.
• Tümör Nekrosis Faktörü: (TNF): Gram(-) bakteri tarafından
uyarılan akut enfeksiyonlara yanıtta rol oynayan başlıca
faktördür, adını tümör nekrozunu uyaran serum proteininden
alır, alfa ve beta formları vardır.

• Bu faktör antijenle karşılaşmış T-lenfositleri, NK

hücreleri ve mast hücrelerinin yanısıra, en fazla
aktifleşmiş makrofajlardan salınır.

14
 TNF’nin esas rolü
• Nötrofil ve monositleri stimüle ederek bunların enfeksiyon
bölgesine gitmelerini sağlamak, ve mikropların yok edilmesine
öncülük etmektir.
• TNF bunu yaparken, damar endotel hücrelerinin lökositleri
tutabilmek için adhezyon molekülleri üretmesini sağlarlar.
Bunların en önemlileri selektinler ve integrin ligandlarıdır.
• TNF ayrıca makrofaj ve endotel hücrelerinin kemokin
salgılamasını artırır, ki bu lökosit kemotaksisinine neden olur.

15
Sitokin Büyüklük Temel Hücresel hedefleri ve biyolojik
kaynağı etkileri
Tümör nekroz 17kD; 51kD Makrofajlar, Endotel hücreleri: Aktivasyon
Faktörü (TNF) homotrimer T-hücreleri Nötrofiller: Aktivasyon
NK Hipotalamus: ateş
Mast Karaciğer: Akut faz proteinlerinin
salımı
Kas ve yağ dokusu: katabolizma
Bir çok hücre tipi: apoptoz

16
Signal transduction by TNF receptors. TNF-RI may stimulate gene expression (A) or induce apoptosis (B). These distinct effects are both initiated by the binding of the adapter protein
TRADD followed by either TRAF and RIP, leading to new gene expression, or binding of the adapter protein FADD, leading to apoptosis. The cytoplasmic tails of other members of the
TNF-R family may directly bind FADD (e.g., Fas), leading to apoptosis, or directly bind TRAFs (e.g., TNF-RII or CD40), leading to gene expression. The genes induced by TNF-R family
members encode mainly mediators of inflammation and anti-apoptotic proteins.

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

17
© 2005 Elsevier
Figure 12-5 Biologic actions of TNF. At low concentrations, TNF acts on leukocytes and endothelium to induce acute inflammation. At moderate concentrations, TNF mediates the
systemic effects of inflammation in part via the induction of IL-1 and IL-6. At high concentrations, TNF causes the pathologic abnormalities of septic shock.

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

18
© 2005 Elsevier
• Septik şok: hipotansiyonla birlikte, organlar üzerinde ciddi
fonksiyonel bozukluklarının geliştiği bir durumdur. Gerek
gram(+) gerekse gram (-) bakteriler bu durumları başlatan
unsur olabilir, özellikle “LPS” immün yanıtı başlatan önemli bir
etkendir. Makrofaj zarındaki endotoksin reseptörü (LPS
bağlayan CD14) aktifleşerek sitokin salmaya başlar (TNF-,
INF- bunlardan bazıları).
• Kalp üzerindeki etki: akciğerlerdeki kan dolaşımında ve 02
tüketiminde artma olur. Bu da kalp atışında azalmaya yol açar
(kalpteki 02 düzeyleri düşer).

19
 Septik şok ve glukoz metabolizması
• Glukoz metabolizması: oksijen azaldığından anaerobik durum ortaya çıkar,
glukoz metabolizması ara ürünleri birikir, piruvattan laktat yapılarak ATP
üretilmeye çalışılır, kanda insülin düzeyi yüksek olsada “insülin direnci”
vardır (kandaki yüksek insülin değerlerine rağmen glukozun hücre içine
alınamaması durumu). Vücutta ayrıca protein yıkımı vardır (ATP kazanmak
için).

20
 Interlökin-12 (IL-12)
• NK hücreleri, makrofajlar ve T-lenfositlerden salınan önemli
bir faktördür.
• Bu faktör NK hücreleri ve T lenfositlerinden (Naif CD4+ ve
CD8+), Inf- salınmasını uyarır ki bu faktör makrofajlarda
fagositozu uyarmaktadır.
• IL-12 ayrıca CD8+ yardımcı T lenfositlerinin ve NK hücrelerinin
sitotoksik T hücrelerine dönüşümünü sağlar. Böylece bu
hücrelerin “sitotoksik” etkileri artar.

21
Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)
22
© 2005 Elsevier
SİTOKİN SİNYALLEMESİNDE JAK-STAT YOLU ÖNEMLİDİR:

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

23
© 2005 Elsevier
 Tip 1 interferonlar
• Bunlar viral enfeksiyonlara yanıt verilmesinde rol
oynayan geniş bir ailedir.
1. Viral replikasyonu önlerler
2. Sınıf I MHC moleküllerinin sentezini artırırlar.
3. Lenfositlerin lenf düğümlerinde toplanmasını uyarır bu
bölgelerde lenfosit aktivasyonunu artırırlar.
4. In vitro da bir çok hücre tipinin (lenfositlerde dahil)
çoğalmasını inhibe eder, (viral replikasyonu önleyen enzimler
üretmeleri nedeniyle)

24
Dendritik hücreler ve
mononuklear fagositler, IFN
salgılar. IFN- ise fibroblast ve
bir çok hücre çeşidinden
salınabilir.

Virüs saldırısına uğrayan

hücre, IFN-salgılayarak bu IFN
kendi reseptörüne bağlanarak
(otokrin olarak), viral
replikasyonu önleyici
moleküller salar ve bu şekilde
“antiviral durum”a ulaşır.

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

25
© 2005 Elsevier
 Sitokinlerin Innat Bağışıklıktaki Rolleri

• LPS üreten bakterilere karşı konak yanıtı olarak sitokinler

salgılanır. LPS’nin makrofajlara bağlanması TNF, IL-1, IL -12 gibi
bir çok sitokinlerin üretimini sağlar. Serumda bu moleküller
saptanabilmektedir.

• Farklı mikroplara karşı salınan farklı sitokinlerin varlığı innat

bağışıklığın niteliğini belirlemektedir.

26
Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)
27
© 2005 Elsevier
 Interlökin-2 (IL-2)
• T hücresi büyüme faktörü olarak belirlenmiştir.
• Düzenleyici T-lenfositlerinde immün yanıtın
baskılanmasında rol oynar.
• Bu faktör esasen ise, antijenle aktive olmuş T
lenfositlerin yaşamasını, çoğalmasını ve
farklılaşmasını sağlar.
• Aynı zamanda NK hücrelerinin de çoğalma ve
farklılaşmasına öncülük eder.

28
Interlökin -2’nin biyolojik rolü:

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

29
© 2005 Elsevier
 Interlökin 4 (IL-4)
• B hücrelerindeki rolü: IgE antikorlarının üretimi için
temel uyarandır. Antikor izotip değişimlerine neden
olur.

• T hücrelerindeki rolü: IL-4 ve IL-5 sentezleyen bir

CD4+ hücre grubu olan TH2 hücrelerine özellik
kazandırır. (TH2 hücreleri bu sitokinleri salarak IgE salınımını
artırırlar ve eozinofil/mast hücreleri üzerinden başka T hücresi
gruplarının üretimini kısıtlayabilirler).

30
Interlökin -4’ün biyolojik rolü:

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

31
© 2005 Elsevier
B lenfositlerde İzotip “değişimi”nde IL-4 sorumludur ve temel değişim IgM
üzerinden olur.

Downloaded from: StudentConsult (on 28 May 2011 01:22 PM)

© 2005 Elsevier
 İnterferon
• Makrofajları indükleyerek fagosite edilmiş mikropların
öldürülmesi
• Naif CD4+ T hücreelerinin TH1 altgrubuna farklılaşması ve aynı
anda bunların TH2 grubuna dönüşümünün inhibe edilmesi.

• B hücreleri üzerinde etkili olarak IgG sınıfı antikorların

dönüşümlerinin düzenlenmesi

• Sınıf I ve Sınıf II MHC moleküllerinin anlatımının uyarılması.

33
Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)
34
© 2005 Elsevier
 Koloni Stimüle Edici Faktörler (CSFs)

• Sitokinler kemik iliğindeki kan hücrelerinin yapımı için

gereklidir. Innat ve adaptif bağışıklığa yanıt sırasında salgılanan
sitokinler kemik iliğindeki progenitör hücrelerden farklılaşmayı
stimüle eder. Dolayısıyla bağışıklığın devam etmesi aynı
zamanda lökosit yapımını da devam ettirmektedir. Kemik iliği
progenitör hücrelerinin çoğalma ve farklılaşmasını sağlayan
sitokinler grubu “Koloni Stimüle edici faktörler” CSFs adını alır.

• IL-1, IL-5, IL-3, IL-11…

• IL-7

35
Sitokinlerin kan yapımındaki (hematopoesiz) rolleri:

Downloaded from: StudentConsult (on 21 May 2011 11:45 AM)

36
© 2005 Elsevier