Innat bağışıklık ve bileşenleri

Özellikler
1) Innat bağışıklığın herhangi bir bileşeni eksiltildiğinde –
adaptif bağışıklık fonksiyonel olsa dahi- birey patojenlere
hassas hale gelmektedir. Bunun başlıca nedenlerinden biri,
bir çok patojenin aslında innat bağışıklığa karşı mekanizmalar
geliştirmiş olmasıdır.
2) Bir mikroba karşı innat bağışıklık geliştiği zaman, bu adaptif
bağışıklığın doğasını da etkilemektedir ve onu optimal olarak
efektif hale getirmektedir.
3) Innat bağışıklığın bazı bileşenleri, bazen enfeksiyon olmaksızın
dahi aktif durumdadır (sindirim/solunum yüzey epitelleri, deri
vs).
4) Sadece mikroplara karşı aktiflik kazanan bileşenler ise,
“fagositler” ve “komplement sistem”dir.
 Innat sistem antijenleri nasıl tanır?
• Innat sistemin bileşenleri, memeli sisteminde
olmayan/ona banzemeyen mikropların karakteristik
yapılarını tanır. Innat bağışıklığı stimule eden antijen
yapılarının tümüne: “Patojen ilişkili Moleküler
Şablonlar” (Patojen Associated Molecular Patterns”
(PAMPs) adı verilir. PAMP’ları tanıyan reseptörlere de
“Şablon Tanıma Reseptörleri” (Pattern Recognition
Receptors) (ŞTR) adı verilmektedir.
 Gram(+) bakteri Virüsler Mantarlar

PAMPs PAMPs PAMPs PAMPs PAMPs PAMPs

Nükleik asitler
dsRNA
Metile olmamış CpG DNA
N-formilmetiyonin gibi bakteriye özgü protein yapıları
Memelilerin üretmediği karmaşık lipit ve polisakaritler
Gram(+) bakteri Gram(-) bakteri

Teikoik asit Lipopolisakkaritler (LPS)

Örn.Mannozca zengin oligosakaritler

(memelilerde yok)
 Innat Adaptif

Özgüllük:

Somatik rekombinasyonla genlerin

“Patern tanıma reseptörleri” ürettiği yüksek çeşitlilikte reseptör

Reseptörler:

Reseptörlerin Klonal değil: aynı hücre Klonal: farklı lenfosit

Yayılımı: hattında identik reseptör hatları farklı reseptöre
üretimi sahip
• Innat sistemin mikrobiyal organizmaları tanıma
özgüllüğü onları memeli hücrelerinden ayırma
yeteneği ile paralelik gösterdiğinden, “yabancı olanı
kendinden ayırma”yüksektir, adaptif sistemde ise bu
durum “kalıtımsal” olmayıp yanlış lenfositlerin
elimine edilmesi şeklinde olur.
Cell-associated pattern recognition receptors Location Specific examples and their PAMP ligands

Toll-like receptors Plasma membrane and endosomal membranes of TLRs 1-9: Various bacterial and viral molecules
dendritic cells, phagocytes, endothelial cells, and
many other cell types

C-type lectins Plasma membranes of phagocytes Mannose receptor: Microbial surface

carbohydrates with terminal mannose and
fructose

Dectin: Glucans present in fungal cell walls

Scavenger receptors Plasma membranes of phagocytes CD36: microbial diacylglycerides

NLRs (Nod-like rec.) Cytoplasm of phagocytes and other cells Nod1, Nod2 and NALP3: bacterial peptidoglycans

N-formyl Met-Leu-Phe receptors Plasma membranes of phagocytes FPR and FPRL1: peptides containing N-
formylmethionyl residues

Soluble recognition molecules Location Specific examples and their PAMP ligands

Pentraxins Plasma C reactive protein (CRP): Microbial

phosphorylcholine and phosphatidylethanolamine

Collectins Plasma Mannose-binding lectin (MBL): Carbohydrates

with terminal mannose and fructose

Alveoli Surfactant proteins SP-A and SP-D: Various

microbial structures

Ficolins Plasma Ficolin: N-acetylglucosamine and lipoteichoic acid

components of the cell walls of gram-positive
• ŞTR (reseptör)ler, çeşitli hücre yüzeylerinde ya da
hücre içlerinde eksprese edilirler, Bunların başlıca 2
görevi vardır:
– antimikrobiyal ve ateş gibi enfeksiyonla ilişkili
sinyal iletimini başlatırlar
– Mikropların hücre içine alımını hızlandırmak
• Innat bağışıklıkta yaklaşık 103 antijen tanınabilir, ve reseptör
üretimi “gen düzenlenmesi ve rekombinasyon” olmaksızın
germline yoluyla (kalıtsal) aktarılır.
• Innat sistem, aynı zamanda stres hücrelerini ve yaralanmış
hücreleri de tanıyabilir. : Strese maruz kalan hücreler normal
hücrelerden farklı moleküller (ısı-şoku proteinleri, MHC lokus
mülekülleri, farklılaşmış zar fosfolipitleri) sentezlemektedir, bu
hücreler de innat sistem tarafından tanınıp ortadan
kaldırılabilir.
 Hücresel Şablon Tanıma Reseptörleri (ŞTR)

• ŞTR’lerini taşıyan hücreler arasında, nötrofiller,

makrofajlar, dendritik hücreler, epitel hücreleri ve
lenfositler bulunmaktadır. Sitoplazmadaki endozomal
vesiküllerde de bulunurlar.
• Bunlar sinyal iletimine neden olan yapılardır.
 ŞTR’ler

C-tipi Formil peptid

TBR NLR’ler
lektinler reseptörleri
 Toll-Benzeri Reseptörler(TBR)
• Evrimsel olarak korunmuş olması nedeniyle bir çok hücrede
üretilir.
• Toll ilk kez Drosophilada tanımlanmış bir gendir, embriyogenik
aşamada sırt-vetral aksisin oluşumundan sorumludur ancak
daha sonra aynı reseptörün antimikrobiyal yanıtlarda da rol
oynadığı anlaşılmıştır.
• İnsanda 11 farklı Toll vardor (TLR 1-11)
• Bunların hepsi sitoplazmik kısımda Toll/IL-1 reseptör (TIR)
homolog domenini taşır ki bu sinyallemede sorumludur.
Toll-Benzeri Reseptör ailesinin bazı şablon tanıyan molekülleri
 Memeli TBR’leri
• TBR’ler, LPS, metile olmamış CpG, dsRNA, gram(+)
bakteri peptidoglikanları gibi bir çok mikrobiyal
yapıları tanırlar
• TBR 3, 7, 8 ve 9; hücre içinde ER zarlarında yer alır ve
mikrobiyal birimleri tanır, bunları sitoplazmik
unusrlardan ayırabilir, çünkü temelde konak
ligandlarının lokasyonu farklıdır.
• Hücre yüzeyindeki ya da ER yüzeyindeki TBR’lere
ligand bağlanması, TBR proteinlerinin
dimerleşmesine, ve protein kinazları uyarımına yol
açar, Burada çeşitli TF’leri aktifleşir, TBR yoluyla
aktifleşen başlıca TF’leri:
– NF-KB,
– AP-1,
– IRF-3 ve IRF-7’dir.
• NF-KB ve AP-1sitokin, kemokin ve
endoteliyal adhezyon molekülleri genlerinin
ekspresyonu
• IRF*-3 ve 7 interferon / genleri (virüs)

*IRF: Interferon düzenleyici faktör

 Diğer Reseptörler
• C-tipi Lektinler: Ca-bağımlı karbohidrat bağlayan
moleküllerdir, makrofaj, dendritik hücre ve diğer
lökositlerin zarında yer alır.
• Farklı tipleri olup fonksiyonları çok iyi
bilinmemektedir. En iyi bilineni “mannoz reseptörü”
dür (ve fagositoza neden olur).
• Bir diğeri Dektin1’dir ve mantar hücrelerinin 1-3 ve
1-6 bağlı glukanlarını tanır ve TBR sinyal yoluna
neden olur.
• Dendritik ve langerhans hücrelerindeki C-tipi lektinler. Sitoplazmik
domenler çeşitlilik göstermekle beraber korunmuş motifler içerir.
• Formil Peptid Reseptörleri -N-formil Met-Leu-Phe
Reseptörleri: FPR ve FPRL1 en iyi bilinenleri. N-formil
metiyonil residülerine bağlanırlar. Nötrofil ve makrofajlarda
üretilirler.
• Bunlar esasen “7 geçişli transmembran GTP-bağlı G protein
superailesi”ne girerler. Trimerik G proteinleri aracılığı ile sinyal
iletimi başlatırlar. G proteininin GTP bağlı formu, fosfatidil
inositole spesifik fosfolipaz C’yi aktive ederek hücreiçi Ca+
artışına ve kinaz C’nin aktivasyonuna yol açar.
• NLRs (NACHT-LRRs): Sitoplazmik moleküllerin bir
ailesidir ve enfeksiyonda ateşlenmenin oluşumunda
sinyal yolunu uyarırlar. En bilinen aileleri:

– Nod (Nucleotide-binding oligomerization domain)

– Nod1, Nod2, bakteri duvarındaki peptidoglikanları tanır.
Sinyal iletiminde Nf-KB ve AP-1 yolunu açar.
 Innat sistem

Fagositler ve
Komplement enflamasyon
Epitel bariyerler
sistem yanıtları

Nötrofil,
Kollektin ve Mononuklear
Pentraksinler
Fikolinler fagositler,
Dendritik Hüc.,
Downloaded from: StudentConsult (on 16 May 2011 05:09 PM)
© 2005 Elsevier
• Antimikrobiyal peptidler: Defensin, Katelisidin

• Deri epidermisi ve mukozal epiteldeki T ve B

lenfositler: Bunlar farklı bir grup lenfositleri temsil
ederki, sınırlı sayıda antijeni tanıma kapasitesi vardır,
-içerdikleri rekombinasyon yapan DNA parçası
sınırlıdır-PAMP’ları tanıyabilirler.
• T-lenfositler TCR reseptörleri taşımaktadır.

• Buradaki antijen tanıma kapasitesi sınırlı B

lenfositlerine B-1 adı verilir.
• Bunlar IgM antikoru üretir ki bunlar polisakarit ve
lipit antijeni tanıyabilir.
 Epiteldeki
hücreler

B-1 B Mast
T lenfositleri
lenfositleri hücreleri
 Fagositoz

• 1 litre kanda 6 milyar fagosit vardır

 Mikropların fagositoz ile yok edilmesi
• Nötrofil ve makrofajlar, bağlı mikropları vesiküllere
alarak fagositoz yapar.

• Fagozomlara alınan mikroplar, bu yapıların

lizozomlarla birleşmesi sonucu oluşan
“fagolizozom”larda ROS ve Nitrojen aracılarıyla
parçalanır.
 Fagositlerin enflamasyon yanıtları
• Nötrofiller: Nukleusları 3-5 birleşik lob içerir,
“polimorfonuklear lökosit” de denir.
• Sitoplazmasında lizozim, kollagenaz, elastaz gibi enzimleri
içeren granüller vardır. (Bu granüller asidik/bazik boyalarla
boyanmadığından bazofil ve eozinofillerden ayırt edilebilirler.
• Diğer granüller ise defensin ve katelisidin gibi antimikrobik
enzimleri içeren lizozimlerdir ki bunlar “azurofilik granül” adını
alırlar.
Nötrofil
Nötrofil Monosit Bazofil Lenfosit Eozinofil
 Nötrofil üretimi
• Granülosit Uyarıcı Faktör (G-CSF)
• Bir bireyde normal şartlarda 1x 10 11 /gün ve 6 saat
sirkülasyon
• Patojen girişinden sonraki birkaç saat içinde
nötrofiller enfeksiyon bölgesine göç eder.
• Eğer nötrofillerden biri bu şekilde göç etmiyorsa,
apoptosise gider ve karaciğer/dalakta makrofaj
tarafından yok edilir.
 Mononuklear fagositler
• Bunlar aynı hücre hattından gelen ve başlıca
görevleri “fagositoz” olan, gerek innat gerekse
adaptif sistemde görev yapan hücrelerdir.
•
İlk hücre tipi kemik iliğini terkedip dolaşıma girer ve henüz tam farklılaşmamış bu
hücreye “monosit” denir. 10-15um çapındadır, fasulye benzeri çekirdeği vardır,
bunlar dokulara girer girmez olgunlaşır ve “makrofaj” adını alır. Makrofajlar dış
uyarılarla farklı morfolojik şekillere sahip olur, bazıları büyük sitoplamalıdır ve
“epitelioid hücre” adını alır. Makrofajlar farklı dokularda spesifik lokasyonlarda
bulunur ve çeşitli isimler alır. Örn. Merkezi sinir sisteminde “mikroglial” hücre adını
alır. Karaciğerin bir kısmında “Kupfer hücresi” solunum ssiteminde “alveolar
makrofajlar” vardır.
Downloaded from: StudentConsult (on 16 May 2011 05:09 PM)
© 2005 Elsevier
Tek-nukleuslu (mononuklear) fagositlerin Yapısı
 Lökositlerin enfeksiyon bölgesine
gelmesi
• Nötrofil ve monositler adezyon molekülleri ve enfeksiyon
bölgesinden salınan kimyasal maddelerin de etkisiyle
damar endoteline bağlanır. Aşamaları:

– Damar endotelinde selektin-aracılı yuvarlanma

– Integrinlere afinitenin kemokin*-aracılı artışı
– Lökositlerin endotele integrin-aracılı sağlam bağlanması
– Lökositlerin damardan geçişi

Kemokinler; doku makrofajları ve damar hücreleri tarafından salınan küçük

sitokin polipeptidleridir
• Kemokinler; doku makrofajları ve damar hücreleri tarafından salınan küçük sitokin
polipeptidleridir ve IL-1, TNF ve mikrobiyal ürünlere yanıt olarak üretilirler. Esas
fonksiyonları hücresel kemotaksisi uyarmaktdır.
• Enfeksiyon bölgesinde salınırlar ve lökositlerin kemokin reseptörlerine bağlanarak
onların integrin üretmesine yol açarlar.
 Aktif makrofajların diğer fonksiyonları
• Sitokinler aracılığıyla yaptıkları işler vardır: TNF, IL-1
ve kemokinlerin üretiminden bahsedilmişti.

• Bunlar ayrıca IL-12 salar ki bu salınım NK hücrelerinin

ve T-lenfositlerin IFN- üretmesine neden olur.

Innat bağışıklık Adaptif bağışıklık

 Örn. Büyüme faktörleri
üretilip fibroblast ve
endotel hücrelerinde
enfeksiyon sonrası
değişim olur

Makrofajların Efektör Fonksiyonları

 Dendritik hücreler
• Zar yapıları ve fagositoz yapmaları bakımından
önemli.
• Lenf bezlerinde, mukozal epitelde organlarda vardır.
• Tek-hücreli monosit hücre hattıyla ilişkileri vardır.
• ŞTR’leri vardır, sitokin ve Tip1 Interferon üretirler
 NK hücreleri
• Tek-nukleuslu hücrelerin %5-20’sini oluşturur.
• Lenfosit hücre hattından gelir ancak
rekombinasyonla üretilen antijen reseptörü taşımaz-
• Enfekte ya da stres halindeki hücreleri tanırlar.
• IFN- üretirler.
• NK hücre yüzeyindeki reseptör, ligandı tanıyınca protein
tirozin kinaz (PTK) yolunu aktifleştirir (bu yol normalde
protein tirozin fofatazlar tarafından inhibe edilmektedir) NK
hücreleri sınıf I MHC anlatımı yapan sağlıklı hücreleri
öldürmez.
NK Hücrelerinin Fonksiyonları
 Komplement Sistem
• Hücrelerden salınan moleküllerin yanısıra plazma ve hücredışı
alanlardaki çözünebilir formdaki proteinlerin de patojenlerle
ilişkili şablonları tanıyabildiği ve efektör fonksiyonda olabildiği
anlaşılmıştır.
• 16 kadar plazma proteini, total serumun yaklaşık %10’unu
oluşturur ve innat sistemin en önemli savunma
mekanizmalarından birini temsil eder.
• 3 yolla işler:
• Klasik yol: İlk keşfedilen yoldur, C1 adı verilen
plazma proteini mikrop yüzeylerine bağlı olan
IgM, IgG1, IgG3 antikorlarını tanıyabilmektedir.

• Alternatif yol: sonradan keşfedilmiş ancak

filogenetik olarak klasik yol’dan eskidir. Mikrobiyal
antijen doğrudan tanınır.

• Lektin yolu: “Mannoz Bağlanan Lektin” (MBL)

adındaki plazma proteini ile tetiklenen, ve
mikrobiyal glikoprotein ve glikolipitlerin mannoz
uçlarını tanıyan bir sistemdir.
Her 3 yolda da, en başta C3b üretimi vardır. Bu merkezi protein C3ün parçalanması ile çıkar (diğeri
C3a), C3b mikrop yüzeylerine kovalent olarak bağlanarak fagositozu uyarır. C3a nötrofilleri uyarır.

C3b başka proteinlere bağlanarak proteaz fonksiyonu kazanır ve C5’i keserek C5a ve C5b’nin ortaya
çıkmasına yol açar, ki bunlar mikrobiyal hücre zarına bağlı kalır, daha sonraki aşamalarda C5a ve C9’un
uyarımı ile C6, C7, C8 ve C9 proteinlerindne oluşan bir “zar poru”oluşturulur ki bu hücrenin lizisine yol
açar.
• “Zar por”unun oluşturulması “komplement aktivasyonu”
olarak bilinir ki bazı memeli hücreleri bu oluşumu
engelleyecek düzenleyici proteinler salarlar.
• Mikropları tanıyan plazma proteinlerinin bir ailesine
“pentraksinler” adı verilir.
• Bu ailenin öne çıkan elemanları C-reaktif protein
(CRP), PTX3 ve serum amiloid P (SAP)’dır.
• Sağlıklı insanlarda CRP düşükken, enfeksiyonda 1000
kat artabilir. Karaciğerin ürettiği bu protein esasen IL-
6 ve IL-1 düzeylerindeki artıştan kaynaklanır. CRP ve
SAP farklı grup mantar ve bakterilere bağlanır.
CRP (Pentraksin proteini)
• Kollektin ve fikolinler: Kollajen benzeri domenleri
vardır. Şablon tanıma molekülleri olarak görev
yaparlar.
• Bakterilere bağlanarak “komplement aktivasyonunu”
uyarabilirler.