FARMAKOLOJİ

İÇİNDEKİLER
TOKSİKOLOJİ ..................................................................................... 813

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FARMAKOLOJİSİ .................................. 848

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ ......................................... 874

ANTİBİYOTİKLER ............................................................................... 901

ENDOKRİN SİSTEM FARMAKOLOJİSİ ................................................. 937

NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER (NSAİD) ................................. 953

 FARMAKOLOJİ

GENEL FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ

Farmakokinetik: Vücudun ilaç üzerindeki etkilerini inceler. Ýlaçlar vücutta sýrayla þu
aþamalardan geçer:
Absorbsiyon, daðýlým, metabolizma, eliminasyon (ADME)
Farmakodinami: Ýlaçlarýn canlý organizmasý üzerindeki etkilerini ve etki mekanizmalarýný
inceler.

İLAÇLARIN FARMASÖTÝK ÞEKÝLLERÝ

a) Katı
Ø Suppozituar: Rektal yoldan kullanýlan, oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda
ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek:
Piroksan).
Ø Ovül: Ýntravajinal yoldan uygulanan oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda
ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek:
Vajinal mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar)
b) Sıvı
Ø Solüsyon: Ýki veya daha fazla madde karýþýmýndan oluþan (sývý içinde sývý
veya sývý içinde katý), homojen sývý ilaç þekilleridir (örnek: enjeksiyonluk
solüsyonlar- sodyum pentobarbital).
Ø Süspansiyon: Birbiri içinde çözünmeyen katý ve sývý fazlardan oluþan ilaç
þekilleridir. Genellikle oral yoldan kullanýlýr (örnek: mide ülseri tedavisinde
kullanýlan antasidler).
Ø Kolir: Göze uygulanmak üzere hazýrlanan sývý veya yarý katý ilaç þekilleridir.
Ø Makroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya
süspansiyon þeklindeki, hacmi 100 cc’nin üzerinde olan ilaçlardýr.
Ø Mikroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya
süspansiyon þeklindeki, hacmi 1-20 cc arasýnda olan ilaçlardýr.
Ø Losyon: Cilde sürmek yoluyla kullanýlan ilaçlardýr (örnek: akne tedavisinde
kullanýlan ilaçlar).

ÝLAÇ UYGULAMA YOLLARI

Ýlaçlar baþlýca lokal ve sistemik olmak üzere iki yolla uygulanýr.
Lokal Uygulama Yolları
a) Perkütan (epidermal) uygulama: Skrotum vücutta geçirgenliði en fazla
olan bölgedir. Geçirgeliðin iyi olduðu diðer bölgeler, mastoid bölge ve saçlý
deridir.
b) Ýntrakutan (cilt içine) uygulama:
c) Ýntratekal uygulama:
d) Ýntrakardiyak uygulama: Kalp durmasý durumlarýnda adrenalin bu yolla
uygulanabilir.
e) Ýntraartiküler uygulama: Steroidler bu yolla uygulanabilir.
f) Konjonktiva üzerine uygulama: Göze uygulama amacýyla hazýrlanan
preparatlara kolir adý verilir.
g) Ýntranazal uygulama:
h) Ýntraperitoneal uygulama:
ý) Ýntraplevral uygulama:

813
FARMAKOLOJİ

i) Ýntrauterin uygulama:
j) Ýntravajinal uygulama: Bu yolla uygulanan ilaçlara ovül adý verilir (örnek:
mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar)
k) Ýntrauretral uygulama: Bu yolla kullanýlan ilaçlara buji adý verilir.
l) Gastrointestinal uygulama: Peptik ülser tedavisinde kullanýlan antasidler.
m)Bukal uygulama:

Sistemik Uygulama Yolları

Sistemik uygulama þekilleri:
a) Enteral uygulama: Ýlaçlar sindirim kanalýna verilir. 3 tiptir: oral, rektal,
sublingual
b) Parenteral uygulama: Ýlaçlarýn doðrudan kan damarlarý içine veya kana kolay
karýþabileceði dokularýn içine enjeksiyonla uygulanmasýdýr.
c) Transdermal uygulama
d) Ýnhalasyonla uygulama

A) Enteral Uygulama:
A-1 Oral uygulama:
Ø Oral yoldan alýnan bir ilacýn esas emilim yeri, ince barsaklardýr.
Biyoyararlaným: Uygulanan ilacýn absorbsiyon hýzý ve oranýdýr.
Ýlacýn plazma konsantrasyon zaman grafiðinde eðri altýnda kalan alan
(EAA), Ýlacýn maksimum konsantrasyona ulaþmasý için gerekli süre
(Tmaks) ve Maksimum konsantrasyonu (Cmaks) biyoyararlanýmýn
göstergeleridir.
Sadece i.v. yoldan verilen ilaçlarýn biyoyararlanýmýnýn %100 olduðu kabul
edilir. Diðer uygulama yollarýnda biyoyararlaným %100’den azdýr.
A-2 Sublingual (dil altý) uygulama:
Lipofilik, kýsa sürede absorbe edilebilen, barsak veya karaciðerde önemli
ölçüde ilk geçiþ etkisine maruz kalma riski olan ilaçlar bu yolla verilir.
Ýlacýn sistemik dolaþýma geçmesi için karaciðerden geçmesi gerekmez, etki çabuk
baþlar.
A-3 Rektal uygulama:
Rektal uygulama ile uygulanan maddenin özelliðine göre lokal veya
sistemik etki elde etmek mümkündür.
B) Parenteral Uygulama:
B-1 Ýntravenöz (i.v.) uygulama:
Anaflaktik reaksiyonlar bu yoldan yapýlan ilaç uygulamalarýnda daha
sýktýr. Biyoyararlaným %100’dür.
B-2 Ýntraarteriyel uygulama
B-3 Cilt altýna (subkutan) uygulama:
B-4 Kas içine (intramuskuler) uygulama:
B-5 Kemik iliði içine uygulama
B-6 Endotrakeal uygulama:
C) Transdermal uygulama:
D) Ýnhalasyonla uygulama:
814
 FARMAKOLOJİ

FARMAKOKÝNETÝK (ADME)

ABSORBSÝYON
ÝLAÇLARIN ABSORBSÝYON HIZINI ETKÝLEYEN FAKTÖRLER:
1- Ýlaç molekülünün fiziksel ve kimyasal özellikleri:
- Molekül büyüklüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu genellikle daha
yavaþtýr.
- Lipit çözünürlüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu daha hýzlýdýr.
- Tuz þekli:
- Ýlaçlarýn iyonizasyonu:
Sadece non-iyonize ilaç molekülleri lipitlerde çözünebilme özelliði gösterir ve absorbe
edilmeleri daha kolaydýr.
pKa: Ýlaç moleküllerinin %50’sinin iyonize durumda olduðu pH deðeridir
(Fenobarbital: 7.4, levodopa: 2.3, metildopa: 10.6)
Zayýf asid ilaçlarýn iyonize olmayan kýsýmlarýnýn oraný, ortam pH’sýnýn azaldýðý
ölçüde (ortam ne kadar asidikse) fazlalaþýr ve absorbsiyonu kolaylaþýr (örnek:
asetilsalisilik asid: mideden absorbe edilir). Zayýf bazik ilaçlar (örnek: morfin,
lokal anestezikler) içinse tersi geçerlidir.
2- Uygulanan ilacýn konsantrasyonu:
Ýlacýn uygulandýðý konsantrasyon ne kadar yüksekse, absorbsiyonu o
kadar hýzlýdýr.
3- Ýlacýn farmasötik þekli:
Sývý farmasötik þekle sahip ilaçlar, katý ilaçlara göre daha hýzlý absorbe
edilir
4- Absorbsiyon yüzeyinin geniþliði ve geçirgenliði:
Pulmoner alveol epiteli ve barsak mukozasý gibi geniþ yüzeylere sahip
ve geçirgenliði fazla olan bölgelerden ilaçlar daha hýzlý absorbe edilir.
5- Absorbsiyon bölgesinden geçen kan akýmý:
Masaj veya lokal ýsý uygulamasý yoluyla kan akýmýnýn arttýrýlmasý, ilaçlarýn
absorbsiyonunu hýzlandýrýrken, hipotansiyon, þok ve vazokonstriktör
ilaçlar gibi nedenlerle kan akýmýnýn azalmasý ilaçlarýn absorbsiyonunu
yavaþlatýr.
6- Kompleks oluþumu:
a) Biyoyararlaným sorunu olan bazý ilaçlar baþka ilaç veya moleküllerle
kompleks haline getirilerek biyoyararlanýmlarý arttýrýlabilir. Örnek:
Migren krizleri sýrasýnda kullanýlan kafergot, kafein ve ergotaminin
bileþiminden meydana gelir. Bu þekilde ergotaminin biyoyararlanýmý
arttýrýlmaya çalýþýlmaktadýr.
b) Bazý ilaçlar besin maddeleriyle çözünmeyen kompleksler oluþturarak
absorbe edilmeden vücuttan uzaklaþtýrýlabilir (örnek: tetrasiklin-
kalsiyum)
7- Mide boþalma süresi:
Ýnce barsaktan emilen ilaçlar için mide boþalma süresinin kýsalmasý
absorbsiyonu arttýrýcý bir faktördür.
Mide boþalmasýný geciktiren ilaçlar: Antikolinerjik ilaçlar, gangliyon
blokörleri, nikotin, opioidler, levodopa, beta agonistler.
815
FARMAKOLOJİ

8) Diare, malabsorbsiyon sendromlarý ve barsak ödemi gibi durumlar ilacýn

emilimini azaltýr.
9) Kiþisel farklýlýklar
10) Mide barsak mukozasýndan geçen kan akýmý: Þok ve konjestif kalp
yetmezliði durumlarýnda aðýzdan alýnan ilaçlarýn absorbsiyonu azalýr.
11) Uygulama zamaný
1. derece kinetik: Ýlacýn emilim hýzý uygulama yerindeki konsantrasyonu
ile doðru orantýlýdýr. Absorbsiyon hýzý: ka x C1. (Ka= absorbsiyon hýz
sabitesi) (C1= Plazma konsantrasyonu)
0. derece kinetik: Absorbsiyon hýzý sabittir ve konsantrasyondan
baðýmsýzdýr.
Absorbsiyon hýzý: ka x C0 = ka
Aktif transport veya kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyonun doyuma ulaþmasý
durumu 0. derece kinetiðe uyar.

DAÐILIM
• Ýlaçlar fizikokimyasal özelliklerine göre üç farklý sývý kompartmanýnda
daðýlýr:
1) Plazma
2) Ýnterstisyel sývý kompartmaný (hücrelerarasý sývý, BOS gibi)
3) Ýntraselüler kompartman
• Sadece plazmada daðýlan ilaçlar: Dekstran, heparin, evans mavisi (plazma
hacminin deneysel olarak ölçülmesinde kullanýlýr).
• Organizmanýn tüm sývý kompartmanlarýnda kolayca geçebilen ve i.v. yoldan
verildiðinde total vücut sývýsý hacminin ölçülmesinde kullanýlan ilaç: antipirin

Plazma proteinlerine baðlanma:

• Genellikle, asidik ilaçlar albümine, bazik ilaçlar ise a1-asid glikoproteine
baðlanýr.
• Albümine baðlanma non-selektiftir, geri dönüþlüdür, ilaçlar birbirleriyle
yarýþýr.
• Proteine baðlanma oraný ilacýn konsantrasyonundan baðýmsýzdýr.
• Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanma ilaçlarýn glomerüler filtrasyon
yoluyla atýlýmýný yavaþlatýr, tübüler sekresyonu ise artýrýr.
• Siroz, kronik böbrek yetmezliði gibi durumlarda hipoalbüminemi oluþmasý
nedeniyle ilaçlarýn baðlanma oraný düþeceðinden dozu azaltmak gerekir.
Üremide proteinlere baðlanma oraný düþer.

Yüksek oranda plazma proteinlerine baðlanan ilaçlar:

Bishidroksikumarin (%99.5), diazepam (%99), dijitoksin (%97),
klordiazepoksid (%97), nifedipin (%96), midazolam (%95), valproik asid
(%93), aspirin (%85).

Plazma proteinlerine hiç baðlanmayan ilaçlar:

Etil alkol, aminoglikozidler, gabapentin, lityum, vigabatrin.
Sanal daðýlým hacmi (Vd- litre/kg): Vücuttaki ilaç miktarý (doz)
Ýlacýn plazma konsantrasyonu
- Sanal daðýlým hacmi, verilen dozdaki ilacýn, plazmada bulunan miktara eþit
konsantrasyonda daðýlmasý mümkün olan sývý hacmidir.

816
 FARMAKOLOJİ

Sekestrasyon:
Ýlaçlarýn vücutta bazý yapýlara baðlanýp, buralarda depo edilmesidir. Ýlaçlarýn
etkilerinin ortaya çýkmasýný geciktirebilir, terapötik etkilerinin veya yan etkilerinin
uzamasýna yol açabilir. Bazý ilaçlar ve sekestre olduklarý organlar aþaðýda
verilmiþtir:
Mepakrin : bazofilik hücre komponentleri, karaciðer, kas
Tiopental : SSS, adipoz doku
Tetrasiklin : kemik, diþ
Griseofulvin : týrnak, saç
Klorokin : Cilt, iris: Melanin pigmentine baðlanma özelliði vardýr.
Antidepresanlar : Akciðer
Digoksin : Myokard

Redistrübisyon:
Ýnhalasyon yoluyla kullanýlan genel anestezikler ve tiyopental gibi lipofilik ilaçlar
hastaya verildikten bir süre sonra santral sinir sisteminden uzaklaþarak, yað
dokusunda toplanma eðilimi gösterir. Bu durum ilaçlarýn etki yerinden hýzla
uzaklaþmasýna ve etkinin beklenenden daha kýsa sürede sona ermesine neden
olur.
Testisin Sertoli hücreleri de ilaç moleküllerinin geçiþinin en zor olduðu bölgedir
Metabolizma (Biyotransformasyon)
a) Ýlaçlarýn büyük çoðunluðu metabolizma sonucu inaktive olur.
b) Bazý ilaçlar metabolizma sonucu etkin hale gelir; bunlara ön ilaç adý verilir.
Örnek: Kortizon bir ön ilaçtýr; karaciðerde metabolize olarak aktif bir madde olan
hidrokortizona dönüþür. a- ve b- karoten A vitamininin ön ilacýdýr. Metildopa,
kartizon, amitriptilin.
c) Enzimatik reaksiyon sonucu oluþan metabolitler bazen ana maddeye benzer
þekilde etkinlik gösterebilir. Bu metabolitlere “aktif metabolit” adý verilir.
Bazý ilaçlar ve aktif metabolitleri: amitriptilin-nortriptilin, kodein-morfin,
propranolol-4-hidroksipropranolol, aspirin-salisilik asid, meperidin-normeperidin,
imipramin-desmetilimipramin, klorpromazin-7-hidroksiklorpromazin, diazepam-
desmetildiazepam.
ÖN İLAÇLAR
Kortizon Hidrokortizon
Prednizon Prednizolon
Siklofosfamid Fosforamid mustard
Kloralhidrat Trikloretanol
Azatiopurin Merkaptopurin
Enalapril Enalaprilat (Dikkat! Aslýnda kaptopril ve lizinopril hariç
! Zidovudin
ACE inhibitörleri (enalapril gibi) ön ilaçlardýr.
Zidovudin trifosfat
Metildopa Alfa - metil nöradrenalin
Vitamin D3 Kalsitriol
Sulindak Sulfid - Sulindak
Primidon Fenobarbital
Ulofibrat Klofibrik asid
Hint yaðý Risinoleik asid
817
FARMAKOLOJİ

d) Ýlaçlarýn bir kýsmý ise deðiþmeden itrah edilir. Bazý ilaçlar (azot protoksid,
asetazolamid, furosemid, amilorid, aminokaproik asit, kromoglikat) vücutta
deðiþmeden atýlýr.
Karaciðerde biyotransformasyondan sorumlu enzimlerin aktivitesi genetik faktörlere
baðlý olarak kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir (genetik polimorfizm). Örnek: N-
asetiltransferaz. Bu durum ilacýn dozunun bireyselleþtirilmesini gerektirir.

Ýlaç metabolizmasýnda rol alan biyokimyasal reaksiyonlar:

- Faz 1(non-sentetik) reaksiyonlarý: Oksidasyon, indirgenme (redüksiyon),
kopma (hidroliz): Aktivasyon veya inaktivasyon ile sonlanýr.
- Faz 2 (sentetik) reaksiyonu: Konjügasyon: Ýnaktivasyon ile sonuçlanýr.

FAZ 1
Oksidasyon:
∗ En sýk görülen reaksiyondur. Ýlaca bir 02 molekülü eklenir veya H çýkarýlýr.
* Büyük bölümü karaciðer parankim hücrelerinde granülsüz endoplazmik
retikulumda bulunan mikrozomal enzimler (sitokrom P450 veya NADPH
sitokrom P450 redüktaz) tarafýndan gerçekleþtirilir.
Örnek:
- Alifatik (barbitürat) veya aromatik halkalarýn hidroksillenmesi
(fenitoin)
Mikrozomal olmayan oksidasyon:
• Alkol ve aldehit dehidrogenaz:
• Ksantin oksidaz:
• Tirozin hidroksilaz:
• Monoamin oksidaz:
• Diaminoksidaz (histaminaz)
Redüksiyon:
Oksidasyondan daha az görülür.
Örnek:
Ø Dekarboksilasyon: Histidin, L-dopa gibi prekürsörler karboksil
grubunu kaybedip aminlere dönüþür.
Hidroliz:
Esterazlar: Asetilkolin ve diðer kolin esterlerini parçalayan iki tip
kolinesteraz vardýr:
a) Asetilkolinesteraz: Santral sinir sistemindeki ve periferdeki
sinapslarda, nöroefektör kavþakta ve alyuvarlarda bulunur.
Asetilkoline affinitesi yüksektir.
b) Psödokolinesteraz (bütirilkolinesteraz): Plazma, cilt ve barsakta
bulunur. Esas olarak bütirilkolin ve süksinilkolini parçalar.

FAZ 2
Konjügasyon: Ýlaç molekülüne veya metabolitine endojen bir substratýn
(sülfat, glukronik asid gibi) baðlanmasýdýr. 6 þekilde meydana gelir:
1. Glüküronik asidle konjugasyon:
***En sýk görülen þekildir.
***Mikrozomal enzimler tarafýndan yapýlan tek konjügasyon tipidir. Örn:
Kloramfenikol, salisilik asid, morfin, digoksin, digitoksin

818
 FARMAKOLOJİ

2. Sülfat ile konjügasyon: Asetaminofen, metildopa.

3. N-, O-, S- metilasyon: Histamin N-metiltransferaz, katekol-o-
metiltransferaz
4. N- asetilasyon: Hidralazin , izoniazid, sülfonamidler N-asetiltransferaz
enzimi ile metabolize olur.
5. Glütatyon ile konjügasyon: Etakrinik asid (glütatyon-S transferaz
tarafýndan indüklenir.): Glutatyonun yapýsýnda bulunan –SH grubu
“nükleofilik” tir. Çeþitli maddelerin elektrofilik merkezlerine baðlanarak
onlarý nötralize eder.
6. Glisin ve glutamin ile konjugasyon: Asetilsalisilik asid
Mikrozomal enzim indüksiyonu yapan ilaçlar:
• Barbitüratlar (*Sekobarbital hariç)
• Griseofulvin
• Aminoglutetimid
• Glukokortikoidler
• Fenitoin
• Etil alkol (kronik kullaným)
• Varfarin
• Karbamazepin
• INAH
• Rifampin
• Spironolakton
* Fenitoin, fenobarbital ve glutetimid k.c. de D vitamininin
inaktivasyonuna neden olarak hipokalsemi ve osteoporoza yol
açabilir.

Mikrozomal enzim inhibisyonu yapan ilaçlar:

Ø Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri
Ø Kloramfenikol
Ø Simetidin: Doðrudan enzim inhibisyonunun yanýnda karaciðer kan
akýmýný da azaltýr
Ø Beta blokörler: Karaciðer kan akýmýný azaltýr
Ø Kinidin, allopürinol, izoniazid
Ø Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin (CYP3A4).
Ø Etil alkol (akut kullaným)
Ø Nöroleptikler (CYP2D6 – kompetetif inhibitör, TAD’ýn plazma düzeyini
artýrýyor)
Disülfiram: Alkol metabolizmasýnda rol alan aldehit dehidrogenazý inhibe
eder ve vücutta toksik bir madde olan asetaldehit birikir. Alkol ile birlikte
alýndýðýnda asetaldehid sendromuna neden olur. Hastalarda yüzde
sýcaklýk hissi, kýzarýklýk, taþikardi, hiperventilasyon ve bulantý görülür.
Etil alkol → Asetaldehid → Asetik asid→ CO2 + H20
Alkol Aldehid
dehidrogenaz dehidrogenaz
Disülfiram benzeri etki gösteren ilaçlar: Klorpropamid, metronidazol,
sefalosporinler (moksalaktam, sefamandol, sefaperazon), prokarbazin,
kloralhidrat.
Enzimatik olmayan biyotransformasyon: Bazý ilaçlar enzimatik olmayan yollarla
metabolize olur. Örnek:
- Penisilin G: Mide asidinde kýsmen parçalanýr.
- Atraküryum: Kan pH sýnda parçalanýr (Hoffman eliminasyonu).
819
FARMAKOLOJİ

ÝTRAH (ELÝMÝNASYON)
Ýlaçlarýn vücuttan atýlmasýnda en önemli rol böbreklerindir. Böbreklerden itrah
baþlýca iki yolla meydana gelir: Glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon.

Glomerüler filtrasyon: (GF)

Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir. Böbreklerden dakikada filtrasyona uðrayan
sývý hacmi 130 mililitredir (190lt/24 saat) Ancak idrarla günde sadece 1.5 lt sývý
atýlýyor çünkü filtratýn %99’u (büyük bölümü proksimal tübülden olmak üzere)
geri emiliyor. Emilme oraný glukoz için %100’dür. Sadece albüminden küçük ilaç
molekülleri glomerüler filtrasyona uðrar. Plazma proteinlerine yüksek oranda
baðlanan ilaçlarýn GF hýzý düþüktür.
***Glomerüler filtrasyon hýzýný ölçmede kullanýlan maddeler (sadece
glomerüllerden filtre olur, geri emilmez): Ýnülin ve kreatinin
***Klerensleri renal plazma akým hýzýna yakýn olan maddeler: p-aminohipürik
asid (PAH), penisilin G

Tübüler sekresyon:
Aktif transport yoluyla meydana gelir. Proksimal tübülde meydana gelir.
Glomerüler filtrasyona göre daha hýzlýdýr. Asidik ve bazik ilaçlar için iki farklý
taþýyýcý vardýr.

Probenesid: Tübülde asidik taþýyýcýya baðlanýr.

- Penisilin ve sefalosporin gibi asidik ilaçlarýn itrahýný azaltarak plazma
düzeylerini yükseltir.
- Ürik asid reabsorbsiyonunu inhibe eder. Hiperürisemili hastalarda
kullanýlýr.
Renal Klerens: Ýlacýn böbreklerden itrahý yoluyla bir dakikada ilaçtan
temizlendiði varsayýlan plazma hacmidir.
Klerens: Ke.Vd
Yarý ömür (t 1⁄2) (eliminasyon yarý ömrü=t 1/2 b): Vücuttaki ilaç miktarýnýn
%50 oranýnda azalmasý için gerekli süre.
**Kinetik incelemelerde etkisi redüstribüsyon ile sonuçlanan ilaçlar için daðýlým
yarý ömrü (t 1/2a) daha deðerlidir.
Eliminasyon hýz sabiti (ke birimi: 1/saat): 0.693
t 1⁄2
Örnek: Ke deðeri 0.2 ise ilacýn bir saat içerisinde %20 si atýlýyor anlamýna
gelir.
Tekrarlanan ilaç uygulamalarýnda ilacýn kararlý durum konsantrasyonunun (Css)
%94’üne ulaþabilmesi için geçmesi gereken süre, ilacýn yarý ömrünün 4 katýdýr.
Bu süre doz intervalinden baðýmsýzdýr, yarý ömre baðlýdýr.

820
 FARMAKOLOJİ

** Sitokrom p-450 enzimleri Substratları Uyarıcıları

CYP 1A2 Asetaminofen, antipirin, kafein, Sigara dumanı, kömürde

klomipramin, tamoksifen, teofilin, pişirilmiş gıdalar
varfarin

CYP2A6 Kumarin -

CYP2C9 Heksobarbital, fenitoin, ibuprofen, Barbitüratlar, rifampin

tolbutamid

CYP2C19 Diazepam, naproksen, propranolol, -

omeprazol

CYP2D6 Amitriptilin, klomipramin, klozapin, -

kodein, debrizokin, desipramin,
enkainid, flekainid, fluoksetin,
haloperidol,imipramin, metoprolol,
paroksetin, timolol, selejilin

CYP2E1 Asetaminofen, enfluran, halotan, etanol -

CYP3A4 Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, Barbitüratlar,

astemizol, kokain, diltiazem, lidokain, glukokortikoidler, eritromisin,
mikonazol, midazolam, tamoksifen, rifampin
terfenadin

Sitokrom p-450 enzimleri içerisinde, ilaç metabolizmasýnda en çok kullanýlaný CYP3A4'tür.

Böbrek dýþýnda ilaçlarýn itrahýnda rol alan diðer organ

ve vücut sývýlarý:
- Karaciðerden safraya itrah:
- Akciðerlerden itrah
- Salya ile itrah: Ýyodür, bromür ve lityum bu yolla atýlan ilaçlardýr. Antipirin
gibi ilaçlarýn kan konsantrasyonlarý, salyadaki miktarlarý ölçülerek saptanabilir.
Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir.
- Süt içinde itrah: Emziren kadýnlarda kontrendike olan ilaçlar ve bebekte
oluþturduðu yan etkileri:
Antineoplastikler : Kemik iliði depresyonu
Kloramfenikol : Kemik iliði depresyonu
Ýndometazin : Konvülziyon
Lityum : Hipotermi
Tetrasiklin : Diþlerde renk deðiþiklikleri
Ýyodür, Amiodaron : Tiroid bozukluðu
Östrojenler : Erkek bebeklerde jinekomasti
Ergotamin : Ergotizm tablosu
Vitamin A ve D : Hipervitaminoz
Antikoagülan ilaçlar, kalp glikozidleri ve rezerpin dýþýndaki antihipertansif ilaçlar
süte bebekleri etkileyecek düzeyde geçmezler.

821
FARMAKOLOJİ

ÝLAÇLARIN ETKÝSÝNÝ DEÐÝÞTÝREN FAKTÖRLER

Vücut aðýrlýðý ve daðýlým hacmi
Yaþ
a) Yeni doðanlar ve bebekler: Sývý kompartmanlarýnýn oraný fazla, yað
dokusu daha düþüktür. Plazma proteinleri azdýr. Renal eliminasyon
yetersizdir. Kan-beyin bariyeri tam oluþmamýþtýr. Mide asid salgýsý
nötraldir. Kalp debisi ve kan akým hýzý dolayýsýyla ilacýn daðýlým hýzý daha
fazladýr. Metabolizmada rol alan enzimler yetersizdir. Kloramfenikol,
eriþkin dozlarýnda verilirse, solunum ve dolaþým depresyonu, hipotermi
ve ciltte gri renk ile kendini gösteren “gri sendrom” durumunu meydana
getirir.
b) Yaþlýlar: Mide asiditesi azalýr, villuslar atrofiye uðrar, vücut sývýsý azalýr,
yað kitlesi artar, karaciðer kan akýmý azalýr, enzim aktivitesi düþer, böbrek
kan akýmý, glomerüler filtrasyon hýzý ve tübüler sekresyon azalýr.
Yaþlýlarda barbitüratlar, anksiyolitikler, morfin, nöroleptikler, oral antidiabetikler,
antidepresanlar ve diüretiklere duyarlýlýk artmýþtýr.
Hedef hücrelerde insülin ve beta adrenerjik agonistlerin reseptörleri (cAMP’ye baðýmlý protein
kinaz aktivitesi azalýr, desensitizasyon geliþir, katekolamin düzeyi yükselir) azalýr.

Genetik faktörler
*** Atipik psödokolinesteraz: Bu enzimi taþýyan kiþilerde süksinilkolin uzun
süreli apneye neden olur.
*** N-asetiltransferaz: Ýzoniazid, hidralazin, sulfonamidler, prokainamid (HIPS)
gibi ilaçlarýn metabolizmasýnda rol alýr. Bazý kiþilerde bu enzimin aktivitesi
yavaþtýr. Bu gruptaki kiþiler “yavaþ asetilleyiciler” olarak adlandýrýlýr.
*** Eritrositlerde glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliði: Sýtma ilaçlarý (kinidin,
mepakrin, primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin, dimerkaprol,
INAH, kloramfenikol, probenesid, aminopirin, dipiron, fluorokinolon
kullananlarda hemolitik anemi görülür.
*** Hepatik porfiria: Sulfonamidler, barbitüratlar, alkol, klorokin, griseofulvin,
fenitoin, klordiazepoksid, rifampin, kontraseptifler.
*** Akatalazia: Dokuda ve eritrositlerde bulunan katalaz enziminin
azalmasýdýr. Yaraya oksijenli su uygulandýðýnda köpürme olmaz.

Eliminasyon organlarýnda bozukluk

Hipoalbüminemi
Özellikle proteinlere yüksek oranda baðlanan ilaçlarýn serbest
konsantrasyonlarý artar ve toksik etkiler ortaya çýkar (örn: kumarin).
Ýlacýn veriliþ yolu ve dozu
Ýlaçlarýn oral dozlarý parenteral uygulamaya oranla daha yüksektir.
Gebelik
Tolerans
Ýlaçlarýn uzun süreli kullanýmýnda etkilerinin giderek azalmasýdýr. *Ayný
etkiyi sürdürebilmek için dozun arttýrýlmasý gerekir. Ýlacýn tedavi için gerekli
etkilerinin yanýsýra, istenmeyen etkilerine karþý da tolerans geliþebilir.

822
 FARMAKOLOJİ

Çapraz tolerans
Etki mekanizmasý ayný olan ilaçlardan birinin etkisine tolerans geliþtiðinde
çoðunlukla diðerlerine de geliþir. Örnek: Alkoliklerde uyku ilaçlarýna karþý
görülen tolerans.

Biyokimyasal tolerans
Barbitüratlar, alkol ve karbamazepin kendilerini inaktive eden enzimleri
indükleyerek, kendi metabolizmalarýný hýzlandýrýr. Bu ilaçlar devamlý
uygulandýklarýnda vücutta etkilerine karþý tolerans geliþir.

Taþiflaksi
Çabuk geliþen tolerans durumudur. Genellikle ilacýn etkisi birkaç dozdan
sonra azalýr. Toleranstan önemli bir farký ilacýn dozu arttýrýlsa da etkisinin
deðiþmemesidir.
Efedrin, tiramin, amfetamin, ADH, nikotin, vazopressin ve 5-HT3 reseptör
agonistleri taþiflaksi geliþebilen ilaçlardýr.

Desensitizasyon
Hedef hücrelerin yanýt verebilirliðinin azalmasýdýr. Genellikle reseptör sayýsýnda
azalma (down regülasyon) görülmez.
Desensitizasyon geliþme mekanizmalarý:
Ø Reseptörlerin agoniste olan afinitesinin azalmasý
ØReseptör-G proteini kenetinin bozulmasý
Ø Ýkinci haberci mekanizmalarýndaki deðiþiklikler
Ø Sekestrasyon: Reseptörlerin biraraya gelerek birleþmesi sonucu
uyarýlabilirliklerinin azalmasý
Örn: Nikotinik kolinerjik reseptörler, beta adrenerjik reseptörler, opioid
reseptörler.

ÝLAÇ-RESEPTÖR ÝLÝÞKÝSÝ
Reseptör: Ýlaçlarý veya endojen maddeleri yüksek afinite göstererek ve seçici bir
þekilde baðlayan ve etkinin oluþmasýna aracýlýk eden protein yapýsýndaki baðlanma
noktalarýdýr. Enzimler (metotreksat - dihidrofolat redüktaz), iyon kanallarý (Na+
kanallarý- lokal anestezikler) veya taþýyýcý moleküller de çeþitli ilaçlar için reseptör
görevi yapabilir.
Akseptör: Ýlaç moleküllerini baðlayan ve ilaçla baðlandýðýnda bir etki oluþturmayan
moleküllerdir. (Albümin)
Agonist: Reseptörlere baðlanarak aktive eden maddelerdir.
Antagonist: Reseptörlere baðlandýðýnda etki oluþturmayan ancak agonistin
baðlanmasýný ve yanýt oluþmasýný önleyen maddelerdir.
Parsiyel Agonist: Agonistlere benzer biçimde tek baþlarýna yanýt oluþturabilen
ancak agonistle beraber verildiðinde oluþan yanýtý baskýlayan maddelerdir.
Disosiasyon sabitesi (K D ): Reseptörlerin %50’sini iþgal eden agonist
konsantrasyonudur. **Agonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. KD deðeri 10-9 M olan
bir agonistin afinitesi 10-6 M olan bir agoniste göre daha fazladýr. KD Eðer dokuda
yedek reseptör yoksa EC50 deðerine eþittir.

823
FARMAKOLOJİ

RESEPTÖR TÜRLERİ:
a) Lipid Çözünürlüðü Ýyi Olan Maddeler Ýçin Hücre Ýçi
Reseptörler:
Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks streroidleri, D vitamini ve tiroid
hormonu: Gen yakýnýndaki spesifik DNA dizinlerine baðlanarak çekirdekteki
genlerin transkripsiyonunu aktive eder.

b) Ligandla Regüle Olan Tirozin Kinaz Gibi Transmem-

branal Enzimler:
Ýnsülin, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit-kaynaklý büyüme
faktörü (PDGF), atrial natriüretik faktör (ANF), transforming growth
faktör-b: Bunlarýn reseptörleri tirozin kinaz, serin kinaz veya guanilat siklaz
gibi sitoplazmik bir enzim ile kenetlidir.

c) Sitokin Reseptörleri
Büyüme hormonu, eritropoietin ve çeþitli interferonlar

d) Ligandla Kenetli Reseptörler:

Asetilkolin, GABA, glisin, apartat, glutamat: Reseptörlerin uyarýlmasý
ilgili iyon kanallarýný açar.

e) G proteinleri ve 2. haberciler:

KONSANTRASYON-ETKÝ ÝLÝÞKÝSÝ
Maksimum etki (E maks): Agonistin oluþturduðu maksimum etki
EC50: Maksimum yanýtýn %50’sini oluþturan agonist konsantrasyonu
Efikasite = Etkinlik. E maks efikasitenin göstergesidir. Oluþturduðu maksimum etki daha
düþük olan ilacýn efikasitesi de daha düþüktür. Örnek: Aspirin ve morfin analjezik
etkiye sahip ilaçlardýr, ancak efikasiteleri çok farklýdýr.
Potens: Agonistin etki oluþturma gücüdür. EC50 ve konsantrasyon-yanýt eðrisinin eðimi
potensin göstergesidir. Ayný etkiyi daha küçük miktarýyla oluþturan yani EC50 deðeri
daha düþük olan ilaç daha potenttir. Klinikte ayný etkiye sahip ilaçlardan efikasidesi
yüksek olan tercih edilir.

ÝLAÇ - ÝLAÇ ETKÝLEÞMELERÝ

1- Farmasötik etkileþmeler
Ýlaçlar vücuda girmeden önce meydana gelir. Bazý ilaçlar birbiriyle geçimsizdir
ve ayný sývý içerisinde hastaya uygulanamaz:
Tiyopental - süksinilkolin
Hidrokortizon - kloramfenikol
Vücut dýþýnda gerçekleþen etkileþmelerin özel bir þekli ilacýn, enjektör ya
da serum setinin plastik borusu ile etkileþmesidir. Ýnsülin plastik borunun
çeperine yapýþýr ve ilacýn bir kýsmý dolaþýma giremez. Bu olay sorpsiyon olarak
adlandýrýlýr.

824
 FARMAKOLOJİ

RESEPTÖR-G PROTEİNİ ETKİLEŞMESİ

G Proteini Reseptörler 2. haberci mekanizma
Gs β-adrenerjik aminler, glukagon, Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑
histamin, serotonin ve diğer birçok
hormon

Gi1, Gi2, Gi3 α2-adrenerjik aminler, muskarinik, Adenilat siklaz ↓ →cAMP ↓

opioidler, serotonin ve diğer birçok
madde

Golf Olfaktor epitel Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑

Go Beyindeki nörotransmitterler Belli değil

Gq Muskarinik, bombesin, serotonin (5- Fosfolipaz C ↑ → IP3, diaçilgliserol,

HT1C) sitoplazmik Ca+2

Gt1, Gt2 Fotonlar (retinal rod ve kon hücreleri) ↑ cGMP fosfodiesteraz → cGMP ↓

2- Farmakokinetik etkileþmeler
- Antikolinerjik ilaçlar (propantelin), GÝS kanalý motilitesini azaltýp
parasetamolün emilimini azaltýr.
- Tetrasiklinler, süt ve süt ürünlerindeki kalsiyum ile baðlanýr, emilimi azalýr.
- Mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlar (Barbitüratlar), Varfarin, fenitoin,
digitoksinin metabolizmasýný hýzlandýrarak etkinliðini azaltýr.
- Mikrozomal enzimleri inhibe eden ilaçlar (simetidin), Varfarinin metabolizmasýný
yavaþlatýr ve toksisiteye neden olur.
- Oral kontraseptifler su-tuz tutulumunu artýrma ve daðýlým hacmini artýrma
yoluyla fenitoinin etkinliðini azaltýr.
- Asetazolamid, Ýdrarý alkalileþtirerek salisilatlarýn atýlýmýný hýzlandýrýr.
- Kinidin, Digoksinin atýlýmýný azaltarak ve çizgili kasa baðlanmasýný önleyerek
plazma düzeyini arttýrýr.
3- Farmakodinamik etkileþmeler

I. Ayný yöndeki etkileþmeler (Sinerjizma)

a) Additif etkileþme (sumasyon): Etki mekanizmasý ayný olan iki ilaç eþit
etkin dozlarda birlikte kullanýldýðýnda elde edilen etki, her birinin tek
baþýna iki kat dozda kullanýldýðýnda oluþan etkiye eþdeðerdir (a+b=2a
veya 2b). Örnek: a) 0.5 gr parasetamol + 0.5 gr aspirin = 1gr aspirin.
b) Barbitüratlar + sedatif hipnotikler.
Ancak ilaçlarýn doz yanýt eðrileri hiperbolik olduðundan genellikle oluþan
toplam etki ilaçlarýn bireysel etkilerinin toplamýndan daha azdýr.
b) Potansiyalizasyon: Oluþan kombine etkinin miktarý ilaçlarýn bireysel
etkilerinin toplamýndan fazladýr. Örnek: a) Efedrin+ Monoaminoksidaz
(MAO) inhibitörleri
Barbitürat+alkol
Asetilkolin+kolinesteraz inhibitörleri
Kokain+ katekolaminler

825
FARMAKOLOJİ

II. Zýt yöndeki etkileþmeler (Antagonizma)

a) Kimyasal antagonizma
Ýlaçlar birbiriyle kimyasal olarak baðlanýr ve yeni bir bileþik oluþturur. En
iyi örneði zehirlenmelerde kullanýlan antidotlardýr. Örnek: Dimerkaprol
(BAL), Arsenik ve civa zehirlenmesi, heparin-protamin sülfat, digoksin
- digoksin spesifik antikor digoksine spesifik antikor.
b) Fizyolojik antagonizma
Her iki ilaç da agonisttir ancak etkileri zýt yöndedir.
Örnekler: Pilokarpin - myozis, efedrin - midriazis
Barbitüratlar ve opioidler - solunum depresyonu, kafein, analpetik
(solunumu uyarýcý) etki
Aspirin ve indometazin - beta blokörler ve furosemidin antihipertansif
etkinliðini azaltýr.
c) Farmakolojik antagonizma
Antagonistin ilgili reseptöre baðlanarak agonistin etki oluþturmasýný
önlemesidir. Ýki tiptir:
Kompetetif antagonizma:
Ø Agonist ve antagonist reseptöre geri dönüþümlü olarak baðlanýr
ve reseptöre baðlanmak için birbiriyle yarýþýr.
Ø Agonist konsantrasyonunu artýrarak ayný yanýtý elde etmek
mümkündür.
Ø Antagonist varlýðýnda eðri saða ve paralel olarak kayar.
Ø Maksimum yanýt deðiþmez.
Ø Antagonist konsantrasyonu ile doz oraný arasýnda lineer bir iliþki,
vardýr ve bu çizginin eðimi antagonistin reseptöre olan afinitesini
gösterir.
Örnek: Asetilkolin-atropin, morfin-nalokson
pA2: Antagonistli ortamda ayný etkinin oluþabilmesi için agonist
miktarýnýn iki katýna çýkmasýný gerektiren antagonist konsantrasyonunun
negatif logaritmasýdýr. Antagonistin reseptöre olan afinitesini gösterir.
Örnek: Gerekli antagonist konsantrasyonu 10-9 M ise, pA2 deðeri
9’dur.
pA2 deðeri yükseldikçe antagonistin reseptöre afinitesi de artar.
pD2 deðeri ise agonistin reseptöre olan affinitesini gösterir.

YENÝ ÝLAÇ GELÝÞTÝRÝLMESÝ

Faz 1: Kýsýtlý sayýda gönüllü saðlýklý kiþilerde ilacýn güvenli doz aralýðý saptanarak
farmakokinetik özellikleri ve plazma konsantrasyonu ile etkisi arasýndaki iliþki
araþtýrýlýr.
Faz 2: Kýsýtlý sayýda hastada gerçekleþtirilir. Ýlacýn uygun dozu, doz aralýðý ve yan
etki profili tespit edilir.
Faz 3: Çok sayýda hastada ilacýn plasebo ve tedavide kullanýlan diðer ilaçlarla
karþýlaþtýrýlmasý yapýlýr. Genellikle çok merkezli yürütülen çalýþmalar birkaç yýl
sürer.
Faz 4: Ýlaç ruhsatlandýrýldýktan sonra farklý endikasyon, yaþ grubu, veriliþ yolu veya
dozda ilaç uygulanýr.
826
 FARMAKOLOJİ

OTONOM SÝNÝR SÝSTEMÝ

OTONOM SİNİR SİSTEMİ

Periferik efferent sinir sisteminin bir parçasýdýr.
Çizgili kas damar yataðý dahil tüm damar yataklarýný, kalbi, düz kaslarý ve ekzokrin
salgý bezlerini innerve eder. Otonom sinir sistemi tarafýndan innerve edilen
sistemlerin ortak özelliði istem dýþý çalýþmalarýdýr.

ANATOMÝ
Periferik kýsým: Medulla spinalisten çýkan 1. sýra (preganglionik) nöronlar periferdeki
ganglionlarda sinaps yaptýktan sonra, gangliondan çýkan 2. sýra (postganglionik)
nöronlar hedef organdaki efektör hücrelerle nöroefektör kavþaðý oluþturur.
Periferik kýsým 3 bölüme ayrýlmaktadýr: sempatik sinir sistemi, parasempatik sinir sistemi
ve non-adrenerjik non-kolinerjik sistem
Adrenerjik ve kolinerjik olmayan sistem mediatörleri: dopamin, ATP, Vazoaktif
intestinal peptid (VIP), substans P, nöropeptid Y, nitrik oksid.
Nörotransmitterler: Sinirsel uyarýnýn iletiminden sorumlu kimyasal mediatörlerdir.
• Sempatik ve parasempatik sinir sistemine ait ganglionlarda iletimden sorumlu
mediatör asetilkolindir.
• Nöroeffektör kavþakta ise parasempatik sinirlerde asetilkolin, sempatik
sinirlerde ise noradrenalindir.
-Ekrin ter bezleri ve çizgili kas damarlarýný innerve eden sempatik nöronlarda
iletimden sorumlu mediatör asetilkolindir. - Renal damar yataðýnda sempatik
sinirlerde postganglionik transmitter dopamindir.
Ko-transmiter: Adrenerjik sinir uçlarýndan noradrenalin ve kolinerjik sinir uçlarýndan
asetilkolin ile birlikte salgýlanan ve bu mediatörlerin sinapslarda ve kavþaklardaki
etkilerini modifiye eden maddelerdir. Örnek: Vazoakif intestinal peptid (VÝP)
asetilkolinin, ATP, somatostatin ve nöropeptid Y noradrenalinin ko-transmiteridir.
Nörotransmitterlerden farklý olarak sadece hiperaktivasyon durumlarýnda
salýverilir.
Ko-transmiterler sinir uçlarýnda tek baþlarýna etkili deðildir (nöropeptid Y hariç).
Nöropeptid Y: Vazokonstriktör. NA ile birlikte salýverilir ve presinaptik reseptörler
aracýlýðýyla NA salýverilmesini inhibe eder.

SEMPATİK PARASEMPATİK ADRENAL MEDULLA

ACh
Ganglion ACh
(Nikotinik reseptör)

NA ACh ACh (Nikotinik reseptör)

R R R
Adrenerjik Muskarinik Adrenalin salıverilmesi

827
FARMAKOLOJİ

RESEPTÖRLER
A- Kolinerjik reseptörler:
A.1. Muskarinik reseptörler: Ortak özellikleri G proteini ile kenetli olma-
larýdýr.

A.1.1. M1 reseptörler:
- Beyinde öðrenme ve hafýza ile ilgili kolinerjik yolaklarda, periferde ekzokrin
bez hücrelerinde ve mide-barsak kanalýnda pariyetal hücrelerde bulunan
postsinaptik yerleþimli reseptörlerdir.
- Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP3 ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2
artar.

A.1. 2. M2 reseptörler:
- Kalpte bulunan muskarinik reseptörler bu tiptedir. Bu organda
postsinaptik olarak yerleþmiþlerdir.
- Sempatik ve parasempatik sinir uçlarýndaki nöroefektör kavþakta ve
otonomik ganglionlarda adrenalin veya asetilkolinin salýverilmesini inhibe
eden presinaptik yerleþimli reseptörlerin (otoreseptör) çoðu bu tiptedir.
- Bu reseptörlerin uyarýlmasý, K + kanallarýnýn açýlmasý ve adenilat siklazýn
inhibisyonuna neden olur.

A. 1. 3. M3 reseptörler:
- Ekzokrin salgý bezlerinde salgýyý arttýrýr, GÝS, trakea, bronþ ve mesanede
düz kas kasýlmasýna neden olurlar.
- Damar endotelinde nitrik oksid (NO) sentezinden sorumlu reseptörler
de bu tiptedir. Hücreiçi kalsiyum yükselir ve kalsiyum kalmodulin baðýmlý
NOS aktive olur ve NO sentezi artar.
- Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP3 ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2
artar.

A.1.4. M4 reseptörler:
- Otonomik ganglionlarda ve ön beyinde bulunur.
Bu reseptörlerin uyarýlmasý adenilat siklaz ve voltaj baðýmlý kalsiyum
kanallarýnýn inhibisyonuna neden olur.

A.1.5. M5 reseptörler:
- Beyinde substantia nigra ve hipokampusta yerleþmiþtir.

A.2. Nikotinik reseptörler:

- Muskarinik ve adrenerjik reseptörlerden farklý olarak Na+ kanallarýna
kenetli olarak çalýþýr. Reseptörlerin uyarýlmasý sodyum kanallarýnýn
açýlmasýna ve depolarizasyona neden olur.

A.2. 1. Çizgili kas tipi reseptörler (NM):

Nöromuskuler kavþakta bulunur, uyarýlmalarý çizgili kaslarda kasýlmaya
neden olur.
- Kompetetif (depolarizasyonsuz) blokörler: d-tübokürarin, panküronyum,
alfa-bungarotoksin (yýlan zehiri)
- Depolarizasyonlu blokaj yapan: süksinilkolin

828
 FARMAKOLOJİ

A. 2. 2. Nöron tipi reseptörler (NN):

Otonomik ganglionlarda, santral sinir sisteminde (SSS), adrenal medullada,
sinus caroticus ve arcus aortada bulunur.
- Agonist: nikotin, lobelin, dimetilfenilpiperazinyum (DMFP)
- Kompetetif blokörler: Trimetafan, tetraetilamonyum, hekzametonyum,
kappa-bungarotoksin (yýlan zehiri)
- Depolarizasyonlu blokaj yapan: nikotin, lobelin.

B- Adrenerjik reseptörler:
B.1. Alfa-adrenerjik reseptörler:
Katekolaminlerin etki gücü: adrenalin>noradrenalin>izoproterenol.
α1-adrenerjik reseptörler (Alfa1A, Alfa1B, Alfa1D):
- Postsinaptik yerleþimlidir.
- Agonistleri: Fenilefrin, metoksamin, meteraminol
- Antagonistleri: Prazosin, doksazosin, terazosin.
Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP3 ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2 artar.
Alfa1 aracýlý etkiler:
- Düz kas kasýlmasý
- Pupil dilatör kasýnda kasýlma (Midriyazis)
- Piloerektör kaslarda kasýlma
- Prostatta kasýlma
- Kalbin kasýlma gücünde artýþ
- Dalak kapsülünde gerilme
Alfa2-adrenerjik reseptörler (Alfa2A, Alfa2B, Alfa2C):
- Presinaptik yerleþimli olanlar adrenerjik ve kolinerjik sinir uçlarýndan
mediatör salýverilmesini inhibe eder (presinaptik otoreseptör)
- Postsinaptik reseptörler ise:
A) Kan damarlarýnda vazokonstriksiyondan sorumludur, alfa 1
reseptörlerden farklý olarak bu reseptörlerin uyarýlmasý daha yavaþ,
uzun süreli ve kalsiyum kanal blokörleri tarafýndan önlenebilen bir
kasýlma oluþturur.
B) Trombosit agregasyonunu uyarýr.
C) Santral sinir sisteminde bulunur.
D) Yað hücrelerinde bulunan reseptörlerin uyarýlmasý lipolizin
inhibisyonuna neden olur.
Bu reseptörlerin uyarýlmasý, adenilat siklazýn inhibisyonuna neden olur cAMP¯.
- Alfa2 -adrenerjik agonistleri: Klonidin, Alfa-metildopa, guanabenz,
guanfazin. oksimetazolin
- Alfa2 -adrenerjik antagonistleri: Rovolsin, yohimbin, prazosin
• Selektif olmayan Alfa-adrenerjik reseptör antagonistleri:
Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, dihidroergokriptin.

B.2. Beta adrenerjik reseptörler:

β1 reseptörler:
- Etkileri: Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, yað dokusunda lipolizin
artmasý
- Agonistleri: Ýzopreterenol, dobutamin, ksamoterol, denopamin /
Antagonistleri: Propranolol, betaksolol
829
FARMAKOLOJİ

β2 reseptörler:
- Etkileri: Damar düz kasýnda, trakea ve bronþta gevþemeye, karaciðer ve
kasta glikojen yýkýmýna neden olur.
- Agonistleri: Prokaterol (en selektif), terbutalin / Antagonistleri:
Butoksamin
β3 reseptörler: Lipolizi arttýrýr, bazal metabolizmanýn hýzlanmasýna neden
olur.
β4 reseptörler: Kalpte stimülasyona neden olur.
Tüm beta adrenerjik reseptörlerin uyarýlmasý adenilat siklazý uyararak cAMP düzeyinin
artmasýna neden olur.
Katekolaminlerin etki gücü: b1 ve b2 adrenerjik reseptörler için: ISP>A>NA
b3 adrenerjik reseptörler için: NA=ISP>A
- Vücuttaki organlarýn çoðu sempatik ve parasempatik innervasyona
sahiptir (dual innervasyon) ve iki sistem birbirlerinin etkisini dengeler.
Örneðin: parasempatikler kalp hýzýný düþürürken, sempatikler artýrýr.
- Organlar genellikle bu iki sistemden birinin kontrolü altýndadýr. Örneðin
kalp hýzýný belirlemede vagus daha baskýndýr.
- Sadece sempatik innervasyona sahip organlar: Damarlar, uterus
(damarlar tek innervasyonlu, düz kasta innervasyon yok) dalak kapsülü,
kalp ventrikülü, piloerektör kaslar. Bazý deney hayvanlarýndaki membrana
niktitans
- Sadece parasempatik innervasyona sahip olan organ: Gözde silier
kas, parotis bezi

NON-ADRENERJÝK NON-KOLÝNERJÝK SÝSTEM

Dopamin
- Sadece i.v. infüzyon yoluyla kullanýlýr.
- Düþük hýzda infüze edilirse, sadece dopaminerjik reseptörleri uyarýr ve bu
reseptörler üzerinden vazodilatasyona neden olur, böbrek kan akýmýný ve GFR’yi
artýrýr, diüretik ve natriüretik etkisi vardýr.
- Ýnfüzyon hýzý artýrýlýrsa, kalpteki Beta1 reseptörleri aktive eder ve (+) inotrop
etki gösterir, kalp atým sayýsýný fazla artýrmaz. Beta2 reseptörler üzerine
etkisi yoktur bronkodilatasyon yapmaz. Alfa- adrenerjik reseptörleri uyararak
vazokonstriksiyona neden olur ve kan basýncýný yükseltir.

C-DOPAMİNERJİK RESEPTÖRLER
D1 (DA1), D5 Beyin, renal damar yatağı düz kası Adenilat siklaz ve cAMP artar
(dilatasyon)

D2 (DA2) Beyin, düz kas, presinaptik sinir uçları Adenilat siklaz ve cAMP azalır, potasyuma
(noradrenalin salıverilmesinde azalma) geçirgenlikte artma.

D3 Beyin Adenilat siklaz ve cAMP azalır

D4 Beyin, kardiyovasküler sistem Adenilat siklaz ve cAMP azalır

** D1, D2, D3, D4, D5 santral sinir sisteminde, DA1 ve DA2 periferde yerleşmiştir.

830
 FARMAKOLOJİ

- Þokta ve dijital tedavisine cevap vermeyen akut konjestif kalp yetmezliðinin

tedavisinde tercih edilir.
- Yýkým sonucu homovanilik aside (HVA) dönüþür.
- Yan etkileri: Taþikardi, uzun süren infüzyonlarýnda gangren, baþ aðrýsý, anjina
nöbeti.
Agonistleri: Dopamin, fenoldopam.
DOBUTAMIN
β1 ve Alfa1 adrenerjik reseptör agonistidir. i.v. olarak kullanýlýr. Akut ve
kronik konjestif kalp yetmezliðinde kullanýlýr. Kardiyojenik ve septik þokta da
yararlýdýr.
FENOLDOPAM
D1 reseptörlerinin agonistidir. Aðýr hipertansiyon olgularýnda kullanýlýr.
B) Katekolamin olmayanlar: Katekolaminlerden farklý olarak aðýz yoluyla
kullanýlabilir.
B.1. α1- mimetikler
a) Hipotansif hastalarda kullanýlanlar:
Direkt ve indirekt etkili olanlar: Efedrin, meteraminol
Direkt etkililer: Fenilefrin, metoksamin.
Efedrin
- Direkt etkisi de olmasýna karþýn esas etkisi indirekttir; adrenerjik
sinir uçlarýndaki NA depolarýnýn boþalmasýna neden olur. Kalp
debisini artýrarak ve periferik vazokonstriksiyon yoluyla kan basýncýný
yükseltir, bronkodilatör etkisi vardýr.
- SSS’ni uyarýcý etkisi nedeniyle uyku bozukluðuna neden olur, fiziksel
performansý artýrýr, keyif vericidir. Katekolaminlerden farklý olarak oral
yolla da kullanýlabilir. Taþiflaksi geliþebilir.
- Endikasyonlarý: Spinal anestezi sonucu oluþan hipotansiyon, nazal
konjesyon, bronþit, amfizem, enürezis nokturna.
Metaraminol
- Direkt ve indirekt etkileri vardýr. Ailesel Akdeniz ateþi (FMF)
tanýsý için kullanýlýr (i.v. yoldan verildiðinde nöbet oluþturmasý
nedeniyle).
- Özellikle myokard infarktüsüne baðlý hipotansiyon durumunda tercih
edilir.
Fenilefrin
- Direkt etkisiyle alfa1-adrenerjik reseptörleri uyarýr. Parenteral yolla
uygulandýðýnda, vazokonstriksiyon, kan basýncýnda yükselme ve
refleks bradikardiye neden olur. Endikasyonlarý: Nazal dekonjestan
(oral yoldan asetaminofen veya parasetamolle kombine preparatlarý
ÜSYE’de kullanýlýr), antihipotansif olarak, PAT tedavisinde, lokal
anesteziklerle beraber, midriyazis amacýyla oftalmik solüsyonlar
biçiminde kullanýlýr.
Midodrin
- Alfa reseptörlerinin selektif agonistidir. Ön ilaçtýr. Enzimatik olarak
hidrolize olur ve desglymidodrin'e dönüþür. Postural hipotansiyon
tedavisinde kullanýlýr.
831
FARMAKOLOJİ

Metoksamin
- Direkt etkili bir alfa1 agonisttir. Etkileri fenilefrine çok benzer. Genel
anestezi sonucu oluþan hipotansiyonun tedavisinde kullanýlýr. Diðer
sempatomimetiklerden farklý olarak ventrikül kasýnýn aksiyon potansiyeli
süresini uzatýr ve A-V iletimi yavaþlatýr (muhtemelen beta1 reseptör blokajýna
baðlý)

b) Dekonjestanlar:
Lokal etkililer: Nafazolin, ksilometazolin, oksimetazolin (alfa2 reseptörlere
afinitesi fazladýr, klonidin benzeri hipotansif etkisi vardýr), siklopentamin,
tetrahirozolin.
Sistemik etkililer: Psödoefedrin, fenilpropanolamin.

B.2. SSS’ni uyarýcý etki gösterenler

Amfetamin
- Noradrenalinin salýverilmesini uyararak, indirekt sempatomimetik etki
gösterir. Alfa-adrenerjik reseptörleri uyararak kan basýncýný yükseltici
etkisi vardýr. Santral sinir sistemini uyarýcý etkisi vardýr. Ýþtahý azaltýr,
etkisine tolerans geliþmesi ve baðýmlýlýk yapma potansiyeli nedeniyle
obezitede kullanýlmasý pek önerilmez. Parkinson, petit-mal epilepsi,
çocuklarda dikkat yetersizliði sendromunda ve narkolepside kullanýlýr.
Amfetamin türevleri: Metamfetamin, **hidrokisamfetamin (baðýmlýlýk yapma
potansiyeli düþük), fenmetrazin (anorektik etkili), metilfenidat.

B.3. Beta-mimetikler:
- Bronkodilatörler (bronþiyal Beta2 reseptör agonistleri): Orsiprenalin,
terbutalin, salbutamol, albuterol, fenoterol, bitolterol (ön ilaç),
metaproterenol, salmeterol
- Vazodilatörler (vasküler Beta2 reseptör agonistleri): Ýzoksüprin, nilidrin.
- Tokolitik etkililer: Ritodrin: Uterustaki Beta2 reseptörleri uyarýr. Erken
doðum eylemini durdurmak için kullanýlýr. Terbutalin ve salbutamol de
bu amaçla kullanýlabilir. Tokolitik etkili diðer ilaçlar: alkol, magnezyum
sülfat ve indometazindir.
- Kardiyostimülan etkililer(Beta1 adrenerjik reseptör agonistleri): Dobutamin
(alfa1’leri de uyarýr), prenalterol, ksamoterol, butopamin.
B.4. Diðerleri:
Tiramin
• Ýlaç deðildir, fermente gýdalar içerisinde (peynir, þarap) bulunur. MAO
inhibitörüdür.
• Amfetamine benzer þekilde indirekt etkiyle vezikül içerisine
girerek adrenerjik sinir ucunda veziküllerden sitoplazmaya geçen
noradrenalini boþaltýr.
• Monoaminoksidaz inhibitörleri ile beraber alýndýðýnda hipertansif
kriz oluþur.
• Rezerpin, indirekt etkili sempatomimetiklerin etkisini azaltýr.

832
 FARMAKOLOJİ

ORGAN PARASEMPATİK SEMPATİK

Kalp (-) inotrop ve (-) kronotrop etki, A-V iletimde (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, A-V iletimde
yavaşlama (M2) hızlanma (β1, β2)
Kan damarları Endotel tabakasından EDRF salıverilmesi (M3) Büzülme (α), genişleme (β2)
Genişleme (M3)
Bronşlar Kasılma, mukus salgısında artış (M3) Gevşeme (β2)
Göz İrisin sfinkter (sirküler) kasında kasılma İrisin radyal kasında kasılma (midriyazis) (α1)
(myozis), iridokorneal açı genişler, göz içi ** Parasempatolitiklere göre avantajı:
basıncı düşer (M3). Midriyazis daha kısa ve akomodasyon felci
yok.
Silyer kasta kasılma (yakın görme) (M2) Silyer epitel (uzak görme) (β): Göziçi sıvısının
salgılanması (β1)
GİS Motilitede ve mide asit salgısında artış, Motilite azalır (β2)
sfinkterlerde gevşeme, özofagus alt sfinkterinde Sfinkterler kasılır (α1)
kasılma (M3).
Mesane Detrusor kas kasılır, sfinkter gevşer, miksiyon Detrusor gevşer (β2), sfinkter kasılır (α1), idrar
(M3) retansiyonu
Uterus --------------- Kasılma (α), gevşeme (β2)
Ter Bezleri -------------- Ekrin bezler: Salgılama (M3)
Apokrin bezler: Koyu salgı (α)
Cilt ---------------- Pilomotor kaslarda kasılma (α1)
Metabolik --------------- Glukoneogenez (β2), glukojenoliz (β2), lipoliz
fonksiyonlar artar (β1).
Renin salgılanmasında artış (β1)
Oksijen tüketimi --------------- Artar (kalorijenik etki) (β3)
Tükrük bezleri Salgı bol ve akışkan Koyu ve mukuslu

Vücutta beta-adrenerjik reseptörlerin uyarılması ile

oluşan etkiler:
Beta1:
- Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hızlanma
- Göz: aköz hümör oluşumu
- Barsak: tonus ve motilitede azalma
- Yağ dokusu: lipolizin uyarılması
- Renin salgısında artış
- Vazopressin salgısında artış
Beta2:
- Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hızlanma, koroner damarlar
ve iskelet kası damarlarında dilatasyon
- Bronkodilatasyon, mukus sekresyonunda artış
- Barsak: tonus ve motilitede azalma
- Safra kesesinde gevşeme
- Dalak kapsülünde gevşeme
- Mesane: Fundusta gevşeme
- Uterus: Gevşeme
- İnsülin ve glukagon salgısında artış
- Renin salgısında artış
833
FARMAKOLOJİ

TABLO 9. RESEPTÖR-G PROTEİNİ ETKİLEŞMESİ

G Proteini Reseptörler 2. haberci mekanizma
Gs β-adrenerjik aminler, glukagon, Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑
histamin, serotonin ve diğer birçok
hormon
Gi1, Gi2, Gi3 α2-adrenerjik aminler, muskarinik, Adenilat siklaz ↓ →cAMP ↓
opioidler, serotonin ve diğer birçok
madde
Golf Olfaktor epitel Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑
Go Beyindeki nörotransmitterler Belli değil
Gq Muskarinik, bombesin, serotonin (5- Fosfolipaz C ↑ → IP3, diaçilgliserol,
HT1C) sitoplazmik Ca+2
Gt1, Gt2 Fotonlar (retinal rod ve kon hücreleri) ↑ cGMP fosfodiesteraz → cGMP ↓

SEMPATOMÝMETÝK ÝLAÇLAR
Direkt etkili sempatomimetikler: Doðrudan adrenerjik reseptörleri uyararak etki gösterir
(katekolaminler ve reseptör agonistleri).
Ýndirekt etkili sempatomimetikler: Adrenerjik sinir ucuna nöronal uptake mekanizmasý
(uptake 1) ile girerek burada sitoplazmada depolanmýþ noradrenalin (NA)’in salýverilmesine
neden olur (tiramin ve b-feniletilamin)Etkileri vezikülden ekzositozu gerektirmez ve
kalsiyumdan baðýmsýzdýr. Daha düþük oranda vezikül içerisinde depolanmýþ olan NA’i
de boþaltýr.
Ýndirekt etkili sempatomimetiklerin etkinliðini azaltan faktörler:
- Kokain ve trisiklik antidepresanlar
- Rezerpin
- Kronik sempatik denervasyon
Karma etkililer: Hem direkt hem de indirekt etkileri vardýr. Örn: amfetamin, efedrin,
meteraminol

Direkt Etkili Sempatomimetikler:

A) Katekolaminler: Adrenalin, noradrenalin, izoproterenol, dopamin, levo-dopa,
dobutamin.
B) Katekolamin olmayanlar: α- ve β- adrenerjik reseptör agonistleri, SSS
stimülanlarý (amfetamin ve benzeri ilaçlar)
A) Katekolaminler
• Katekolaminlerin Sentezi:
Fenilalanin → Tirozin → Dopa → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin
1 2 3 4 5
1. Fenilalanin hidroksilaz
2. Tirozin hidroksilaz: **Hýz kýsýtlayýcý enzim. Ýnhibitör: α-metil paratirozin
(metitirozin)., alüminyum. Kofaktör:Tetrahidrobiyopterin Aktivatör:
fenoksibenzamin
3. Dopa dekarboksilaz (L-aromatik aminoasid dekarboksilaz): Kofaktör: piridoksin
(B6 vitamini). Ýnhibitörler: Benserazid, karbidopa

834
 FARMAKOLOJİ

4. Dopamin beta hidroksilaz: Plazma düzeyi vücuttaki sempatik aktiviteyi gösterir.

**1. ve 2. enzimlerden farklý olarak vezikül içerisinde bulunur. Kofaktör: Askorbik
asid Ýnhibitör: Disülfiram. Ailesel disotonomia: Bu enzimin eksikliðidir.
5. Feniletanolamin N-metil transferaz: Bu aþama sadece adrenal medullada
kromafin hücrelerde ve SSS’de var. Dönüþüm sitoplazmada meydana geldikten
sonra adrenalin ve noradrenalin vezikül içerisinde toplanýr. Glukokortikoidler bu
enzimin güçlü aktivatörüdür. Kofaktör: S-adenozilmetiyonin
Diðer yol: Bu yolun insanlarda fizyolojik önemi yoktur.
Tirozin → Tiramin → Oktapamin → Noradrenalin
L-aromatik aminoasid dekarboksilaz
Dopamin β hidroksilaz
Hidroksilaz

NORADRENALÝNÝN SÝNAPTÝK ARALIKTAN UZAKLAÞTIRILMASI

1) Nöronal uptake (uptake 1):
- NA, sitoplazma membranýnda yerleþmiþ olan noradrenalin taþýyýcýsý
tarafýndan sinir ucuna geri alýnýr.
- Bir aktif transport olayýdýr, doyurulabilir bir olaydýr.
- Nöronal uptake inhibitörleri: Anoksi, kokain, fenoksibenzamin,
TAD (desipramin), tiramin, amfetamin, metaraminol, uvabain
2) Ekstranöronal uptake (uptake 2):
- NA düz kaslar, diðer efektör hücreler gibi sinir ucu dýþýndaki yapýlar
tarafýndan geri alýnýr.
- Kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyon yoluyla meydana gelir.
- Ekstranöronal uptake inhibitörleri: Glukokortikodler, östrojen ,
fenoksibenzamin, metanefrin, mineralokortikodler, teofilin.
3) Enzimatik Yýkýlým:
- Efektör hücre ve ekstraselüler sývýda, katekolamin o-metil
transferaz (KOMT) ve adrenerjik sinir ucunda monoamin oksidaz
(MAO) tarafýndan gerçekleþtirilir.
Diðer metabolit: MHPG (3 metoksi 4 hidroksifeniletilenglikol) (Santral
sinir sisteminde)
Ýdrarda VMA düzeyinin yükselmesi, katekolamin yýkýmýnýn arttýðýný
gösterir.
- Adrenal medulla tümöründe (feokromositoma) veya sempatik
etkinliðin arttýðý diðer durumlarda idrarda VMA düzeyi
yükselmiþtir.
- Tedavi: Alfa blokör (fenoksibenzamin), Alfa+Beta blokör, Alfa-metil
Beta-tirozin (metirozin, tirozin hidroksilaz inhibitörü: özellikle inop.
ve metastatik olgularda) ve cerrahi olarak tümörün çýkarýlmasý.
- Feokromositoma olgularýnda tek baþýna b-blokör kullanýlmasý, kan
basýncýnda yükselmeye neden olacaðýndan, kontrendikedir.
**COMT inhibitörü: Pirogalol (Endojen noradrenaline etkisi yoktur,
dýþarýdan verilen ve adrenal medulladan salýverilen noradrenalini
parçalar).
**Selektif olmayan MAO inhibitörleri. Fenelzin, tranilsipromin.

835
FARMAKOLOJİ

Katekolaminlerin Etkileri:
1) Kardiyovasküler sistem:
Adrenalin: - Düþük dozlarda beta2 reseptörler alfalara göre daha
duyarlý olduðu için vazodilatasyona ve kan basýncýnda azalmaya
neden olur. Yüksek dozlarda alfa-adrenerjik reseptörler üzerinden
vazokonstriksiyon ve kan basýncýnda artýþa yol açar.
Sistolik kan basýncýný artýrýr, diastolik kan basýncýný azaltýr, nabýz
basýncýný artýrýr.
Noradrenalin: - Alfa ve beta1 reseptörlere etkilidir, beta2’lere etkisi yok denecek
kadar azdýr.
Koroner damarlar hariç tüm damar yataklarýnda vazokonstriksiyon,
sistolik ve diastolik kan basýncýnda artýþ nabýz basýncýnda artýþ.
- Bradikardi: Total periferik damar direncinin artmasý ve vagal
inhibisyona baðlýdýr.
Ýzoproterenol: -Beta reseptörler üzerindeki etkisi belirgindir, taþikardi
yapar.
- Güçlü vazodilatördür, postural hipotansiyon yapar.
Diyastolik kan basýncýný düþürür, sistolikte deðiþiklik yapmaz.
- Bronkodilatör , kalp duýrmalarýnda veya kardiak stimülan olarak
þoktaki hastalarda kullanýlýr.

ADRENALÝNÝN ENDİKASYONLARI
- Akut alerjik reaksiyonlar: Ý.m. veya s.c. yolla uygulanýr.
- Anaflaktik þok: Ý.m. yolla 0.5-1 mg uygulanýr, düzelme olana kadar 10
dakikada bir tekrarlanýr. Tedaviye anitihistaminik ve/veya kan basýncýný
düzeltebilmek için i.v. glukokortikoid eklenebilir.
- Kardiyak arrest: Ý.v., intrakardiyak veya endotrakeal yolla verilir.
*Ventriküler fibrilasyona baðlý arrestte sadece defibrilasyon baþarýsýz
olursa uygulanýr, adrenalinden sonra kardiyoversiyonun baþarý þansý
daha fazladýr.
- Açýk açýlý glokom tedavisi ve midriyazis oluþturmak için: *
Parasempatolitik ilaçlardan farký akomodasyon felci yapmamasýdýr. *
Kapalý açýlý glokomda kontrendikedir. Açýk açýlý glokomda göz içi sývýsýnýn
drenajýný artýrmasý nedeniyle tercih edilir.
- Lokal anestezi: Lokal anestezik solüsyonlarýn içerisine katýlan adrenalin,
ilacýn emilimini önler, anestezi süresini uzatýr, toksik etkileri azaltýr.

Yan etkiler
- En önemli yan etki kalp aritmileri ve kan basýncýnda yükselmedir.
- Halojenli hidrokarbon içeren genel anestezikler (halotan gibi),
dijitaller, MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve kokain kalbin
katekolaminlere olan duyarlýlýðýný artýrýr.
- Uzun süreli kullanýmda oluþan vazokonstriksiyon nedeniyle hipovolemiye
neden olabilir. Bunun nedeni postkapiller damarlarýn büzülmesi ve
kapiller basýncýný artmasý sonucu transkapiller sývý kaybýnýn artmasýdýr.
Ýlaç aniden kesildiðinde bu nedenle hipotansiyon görülebilir. Adrenalin
uygulamasý sýrasýnda uygun sývý tedavisi de yapýlmalýdýr.
- Vazokonstriksiyon sonucu renal kan akýmý ve GFR düþer.

836
 FARMAKOLOJİ

- Anksiyete, baþ aðrýsý.

ADRENALİN KONTRENDİKASYONLARI
- Anjina pektoris ve myokard infarktusu- Dar açýlý glokom
- Konjestif kalp yetmezliði - Halojenli hidrokarbon içeren
- Hipertiroidi maddelerle yapýlan genel
anestezi (Halotan)
- Taþikardi ve hipertansiyon - Gebeler (aerosol formu hariç)

Adrenaline duyarlýlýðý artýran faktörler Adrenaline duyarlýlýðý azaltan

faktörler
- MAO inhibitörleri - Asidoz
- Trisiklik antidepresanlar - Miksödem
- Kokain - Adrenal korteks yetmezliði
- Rezerpin
- Glukokortikoidler

SEMPATOLÝTÝK ÝLAÇLAR
I. Adrenerjik nöron blokörleri: Adrenerjik sinir ucundan NA salýverilmesini azaltýr:
Rezerpin, guanetidin, betanidin, debrizokin.
II. Adrenerjik reseptör blokörleri: beta- ve alfa- adrenerjik reseptör blokörleri.

ALFA-BLOKÖRLER:
- En önemli etkileri vazodilatasyon ve kan basýncýný düþürmeleridir. Hem arteriyel hem
de venodilatasyon yaparlar. Refleks taþikardiye ve postural hipotansiyona neden
olurlar.
Selektif alfa1-blokörler: Prazosin (en kýsa yarý ömürlü), terazosin, doksazosin (en
uzun yarý ömürlü), trimazosin, Tamsulosin, Alfuzosin, Ýndoramin
Selektif alfa2-blokörler: Yohimbin, rovolsin, korinantin, piperoksan
Selektif olmayanlar: Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, ergot alkaloidleri.

Fenoksibenzamin
- Uzun süreli kullanýmýnda refleks olarak RAA sistemi aktive olur ve su-tuz
retansiyonu meydanýna gelir. Bu durum vazodilatör etkilerine karþý tolerans
geliþmesine neden olur.
- NA’in sinir ucu tarafýndan geri alýnýmýný (nöronal uptake, uptake 1) ve
ekstranöronal yolla (uptake 2) geri alýnýmýný bloke eder.
- Tirozin hidroksilazý aktive eder, sinir uyarýmý sonucu salýnan NA miktarýný
artýrýr (presinaptik alfa2.reseptörleri bloke etmesi nedeniyle). **Bu nedenle
bazen fenoksibenzamin uygulanan hastalarda kan basýncýnda zamanla yükselme
görülebilir.
Adrenalinle beraber uygulandýðýnda adrenalinin kan basýncýný yükseltici etkisini
tersine çevirir.
Fentolamin ve tolazolin
- Bu ilaçlar alfa reseptörler için parsiyel agonisttir.
- Beta reseptör aktivasyonu (taþikardi, aritmi), parasempatomimetik etki

837
FARMAKOLOJİ

(GÝS motilitesi artýþý), histamin tip 2 reseptör aktivasyonu (mide asid

salgýsýnda artýþ) gibi etkileri de vardýr.
Tolazolin yeni doðanlarda görülen persistan pulmoner hipertansiyon
tedavisinde kullanýlýr. Fentolamin feokromositoma taný ve tedavisinde
kullanýlýr.

Prazosin
- α1 adrenerjik reseptör blokörüdür. Hipertansiyon tedavisinde kullanýlýr
arteriyel ve venöz dilatasyona neden olur. En önemli yan etkisi ilk doz
senkobudur. Bu nedenle tedaviye düþük dozlarda baþlanýr ve doz giderek artýrýlýr.
Raynaud sendromunda ve benign prostat hipertrofisinde yararlýdýr.

Terazosin
Doksazosin
Tamsulosin: Alfa1A reseptörlerine selektif etki gösterdiði için prostat üzerine
etki gösterirken, sistemik kan basýncýnda deðiþikliðe neden olmaz (prostata
selektif etki)

Labetalol
- Hem α1 hem β reseptörleri bloke ettiði için feokromasitoma tedavisinde,
klonidinin aniden kesilmesi ile oluþan hipertansiyonda ve preeklampside
tercih edilir

Karvedilol
- α1 ve β adrenerjik reseptörleri bloke eder ve antioksidan etki gösterir.

Ergot alkaloidleri
Etkileri:
− α reseptörler ve serotonin reseptörleri için parsiyel agonist, dopamin
reseptörleri için agonisttir.

Ergot alkaloidlerinin özellikleri:

- Ergotamin güçlü vazokonstriktördür.
- Migren proflaksisinde metizerjid (Serotonin reseptör blokörü) kullanýlýr
- Oksitosik etkisi nedeniyle doðum sonrasý kanamalarý önlemede ergonovin
ve metilergonovin kullanýlýr.
- Santral a2-adrenerjik reseptörleri aktive ederek kan basýncýný azaltýr
(Klonidin benzeri etki) ve bradikardi oluþturur.
- Bromokriptin dopaminerjik reseptörleri uyarýr. Akromegali, galaktore
ve hiperprolaktinemi tedavisinde kullanýlýr. Kusma merkezindeki
dopaminerjik reseptörleri aktive ederek bulantý ve kusmaya neden
olur.
- Lizerjik asid dietilamid (LSD) güçlü halüsinojenik etki gösterir.
- Dihidroergotoksin serebral vazodilatör olarak kullanýlýr.
- SSS’e etkisi en düþük olan ve vazokonstriktör etkisi en az olan
ergonovindir.
• Yan etkileri: **En sýk görülen yan etki bulantý-kusmadýr.
Güçlü vazokonstriksiyon nedeniyle gangren, sedasyon.
• Ergotizm: Uzun süreli kullanýmda ortaya çýkan zehirlenme tablosudur.

838
 FARMAKOLOJİ

Tedavide sodyum nitroprusiyat kullanýlýr.

ERGOT ALKALOİDLERİNİN ÖZELLİKLERİ
İlaç 5-HT Alfa-adrenerjik Dopamin Oksitosik Endikasyon Yan etki
reseptörü reseptör reseptörü etki
Ergotamin Parsiyel Parsiyel agonist İnaktif ++ Migren Emezis
agonist (damarda)
(5-HT1) Antagonist (diğer
bölgelerde)
Dihidro- Parsiyel Antagonist İnaktif + Migren Emezis
ergotamin agonist
(5-HT1)
Ergometrin Parsiyel Parsiyel agonist Zayıf +++ Postpartum
agonist kanama
(5-HT1)
Bromokriptin İnaktif Zayıf antagonist Parsiyel - Parkinson hastalığı, Emezis
agonist hiperprolaktinemi,
akromegali
Metizerjid Parsiyel - - - Karsinoid tümör Retroperi-
agonist Migren (proflaksi) toneal ve
mediasti-
nal fibrozis

Alfa blokörlerin endikasyonlarý

Yohimbin
• Presinaptik ve postsinaptik alfa2-reseptörleri bloke eder. Klonidinin
antihipertansif etkisini antagonize eder.ADH salýverilmesini artýrýr.

BETA ADRENERJÝK RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ

• Selektif beta1 (kardiyoselektif) blokörler: Astma, periferik damar hastalýðý,
gebeliðe baðlý hipertansiyon ve diyabetli hastalarda tercih edilir
Atenolol, asebutolol , betaksolol, bisoprolol ** (selektivitesi en yüksek olan), esmolol
, metoprolol, seliprolol, praktolol (toksisitesi nedeniyle kullanýlmýyor)
• Selektif beta 2 blokör: alfa- metilpropranolol, butoksamin. Klinikte
kullanýlmaz.
• Selektif olmayan beta-blokörler:
Tedavide kullanýlan ilaçlarýn çoðu selektif olmayan beta blokörlerdir
Alprenolol, propranolol, karteolol, nadolol, penbutolol, pindolol, sotalol, timolol,
oksprenolol
Parsiyel agonist (intrinsik sempatomimetik etkili) beta-blokörler:
Bronkospazma ve kalp bloðuna eðilimi olan, periferik damar hastalýðý olanlarda
tercih edilir
alprenolol, asebutolol, oksprenolol, penbutolol***pindolol (en yüksek), seliprolol,
karteolol
***En uzun etkili beta blokörler: Nadolol, betaksolol
***En kýsa etkili beta blokör: Esmolol
Böbrek kan akýmýný artýran: Pindolol
Su-tuz retansiyonu yapmayanlar: Nadolol ve tertatolol

839
FARMAKOLOJİ

ALFA BLOKERLERİN ENDİKASYONLARI

Feokromositoma Fentolamin tanı amacıyla kullanılır. Bu ilaç verildiğinde 2 dakika
içinde SKB’de 35 ve DKB’de 25 mm Hg’dan fazla düşüş olursa
test (+) dir.

Şok Bu ilaçlar hastaya uygulanmadan önce uygun sıvı veya plazma

replasmanı yapılmalıdır. Dopamin, dobutamin gibi ilaçları önemi
daha fazladır.

Vazospazmın önlenmesi Böbrek transplantasyonlarından önce vazospazmı önleyebilmek

için fenoksibenzamin kullanılır.

Raynaud, akrosiyanoz gibi periferik damar

hastalıkları

Sempatomimetiklerin aşırı dozunun tedavisi

(Amfetamin zehirlenmesi)

Benign prostat hipertrofisi Prostat dokusunda düz kasları gevşeterek prostat dokusu
üzerindeki basıncı hafifletir.

Beta blokörlerin endikasyonlarý

a) Kardiyovasküler sistemle ilgili endikasyonlar:
• Hipertansiyon
• Aritmi
• Hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati:Myokardýn kasýlma gücünü
azaltabilmek için.
• Anjina pektoris proflaksisi
• Myokard infarktüsü
• Portal hipertansiyon: Propranolol ve nadolol özofagus varis kanamasýný
önlemede proflaktik olarak kullanýlýr.
• Kronik konjestif kalp yetmezliði: dilate kardiyomyopatili ve diyastolik
fonksiyon bozukluðu olanlarda kullanýlmalýdýr.
b) Diðer endikasyonlarý:
- Açýk açýlý glokom: timolol aköz hümor salgýsýný azaltýcý etkisi nedeniyle tercih
edilir (betaksolol, karteolol, levobunonol, metipranolol diðer kullanýlan
beta blokörlerdir).
- Hipetiroidi (tirotoksikoz): beta-adrenerjik reseptörlerde up-regülasyon
meydana gelen bu hastalarda tedavide ilk tercih Propranololdür. .
- Anksiyete
- Migren proflaksisi
- Alkol yoksunluðu sendromu
- Özofagus varisi olan sirozlu hastalarda kanamayý önlemek için
Yan etkileri
- Bulantý-kusma-diyare.
- Bronkokonstriksiyon
- Kalp yetmezliði
- Sinüs bradikardisi, A-V blok
- Glukoz intoleransý: Ýnsülin yaptýðý hipogliseminin þiddeti artar ve süresi
uzar. Pankreastan insülin salýverimesini Beta2 adrenerjik reseptörleri
bloke ederek azaltýr ve açlýk kan þekerini yükseltebilir.
840
 FARMAKOLOJİ

- HDL düþer, VLDL ve trigliserid düzeyi yükselir.

- Çabuk yorulma, egzersiz toleransýnda azalma
- Kesilme sendromu
- Praktalol: Keratokonjonktivitis sikka, kornea delinmesi, körlük, cilt
lezyonlarýndan oluþan göz-deri sendromu.
- Karaciðer mikrozomal enzimlerinde inhibisyon.
- SSS: Depresyon, uyku bozukluðu, sedasyon.
- Ýmpotens, hiperkalemi.
- Antitrombositik etkililer: Propranolol, timolol, metoprolol
Kontrendikasyonlarý
- Astma
- Konjestif kalp yetmezliði, kardiyojenik þok, perikardit
- Bradikardi, AV blok
- Diabet (Beta2 blok ile insulin salýnýmýný azaltmanýn yaný sýra hipogliseminin
semptomlarýný baskýladýðý için)
- Karaciðer (lipofilikler) ve böbrek yetmezliði (hidrofilikler)
- Ýleri yaþ
- Gebelik: Uterus kasýlmasýna neden olur.
- Depresyon.

Beta blokörlerle oluþan zehirlenmelerde:

- atropin+ beta agonist (izopreterenol, dopamin veya dobutamin)
- glukagon: cAMP düzeyini yükselterek etki gösterir.

ADRENERJÝK NÖRON BLOKÖRLERÝ

REZERPÝN
Adrenerjik sinir uçlarýnda Mg+2 ve ATP’ye baðlý olarak çalýþan veziküler amin
pompasýný irreversibl olarak inhibe ederek, noradrenalin(NA)’in veziküller
içerisine alýnmasýný önler. NA, sitoplazmadaki MAO tarafýndan parçalanýr.
- Dopamin ve serotonin depolarýný da boþaltýr.
- Santral ve periferik etkileri vardýr. Kan basýncýný düþürür, bradikardiye yol
açar.
- Yan etkileri: Ortostatik hipotansiyon, sedasyon (en sýk), depresyon, intihara
eðilim,uzun süreli kullanýmda Parkinson benzeri tablo, konvülziyon eþiðinde
azalma, diare, ülser aktivasyonu, bradikardi, burun týkanýklýðý, ejekulasyon
inhibisyonu, hiperprolaktinemi.
- Alkol ve hipnosedatif ilaçlarla beraber alýnmamalýdýr.
Guanetidin
- Antihipertansif olarak kullanýlýr.
- SSS’ne geçemez, periferik etkilidir.
- Adrenerjik sinir uçlarýnda veziküller içerisine girerek NA’in yerini alýr (yalancý
nörotransmitter) ve adrenerjik sinir uçlarýnda membran stabilizasyonuna
neden olarak NA salýverilmesini önler.
Kokain ve trisiklik antidepresanlar gibi nöronal uptake (uptake 1) blokörleri
guanetidinin etkisini azaltýr.

841
FARMAKOLOJİ

Hemikolinyum Kolinin sinir ucuna alınmasını bloke eder.

Vezamikol Asetilkolini vezikül içerisine sokan taşıyıcıyı bloke eder.
Botulinum toksini Vezikül ile kolinerjik sinir ucu membranı arasındaki birleşmeyi sağlayan
sinaptobrevinin yapısını bozarak asetilkolinin salıverilmesini engeller.
Asetilkolinesteraz Sinaptik aralıkta asetilkolinin parçalanmasını sağlar.

BRETÝLYUM
- Adrenerjik nöronlarda blokaj yapýcý etkisi vardýr, sinir uçlarýndan NA
salýverilmesini önler. Ancak hipotansif etkisine tolerans geliþmesi nedeniyle
hipertansiyon tedavisinde kullanýlmaz.
- Ventriküler fibrilasyon tedavisinde kullanýlýr.

KOLÝNOMÝMETÝK ÝLAÇLAR

a) Parasempatomimetikler:
Parasempatomimetik alkaloidler
Pilokarpin:
- En belirgin özelliði aþýrý terleme yapmasýdýr.
- Glokom tedavisinde en fazla tercih edilen ilaçtýr. Gözde iris sfinkterini kasarak
myozis yapar böylece iridokorneal açýyý geniþleterek göz içi basýncýný
düþürür.
Muskarin:
Arekolin:
- SSS’de eksitasyon ve öfori oluþturur
- Öðrenme ve bellekle ilgili M1-reseptörleri selektif olarak aktive eder, Alzheimer
tipi demans olgularýnda denenmektedir.
- Oksotremorin: - Sentetik bir ilaçtýr.
- Striatumdaki M1 kolinerjik reseptörleri selektif olarak aktive ederek, tremor,
rijidite gibi Parkinson hastalýðýna benzer belirtiler oluþturur.
M1 reseptörlere selektif etki gösteren ilaçlar: Arekolin, oksotremorin,
pilokarpin

KOLİNERJİK SİNİR UCUNDAKİ PRESİNAPTİK RESEPTÖRLER

Otoreseptör İnhibitör Uyarıcı
M2 muskarinik Alfa2 adrenerjik Asetilkolin (nikotinik)
Beta2 adrenerjik Dopamin (DA 2)
Adenozin (A1), GABA, µ, Serotonin

KOLİN ESTERLERİ
Muskarinik etki Nikotinik etki Kolinesteraza duyarlılık
Asetilkolin +++ +++ ++++
Metakolin ++++ - +
Karbakol ++ +++ -
Betanekol ++ - -

842
 FARMAKOLOJİ

b) Antikolinesterazlar:
Kolinesteraz enzimini inhibe eden ilaçlar, inhibisyonun reversibl ve irreversibl
olmasýna göre iki grupta incelenmektedir. Kolinerjik sinapslarda asetilkolin
birikimine neden olarak muskarinik ve nikotinik etkiler gösterir.
Reversibl inhibitörler (karbamilli grup):
• Tersiyer amin grubu içeren ve SSS’ne geçebilenler: fizostigmin, takrin, donepezil,
rivastigmin
• Neostigmin, pridostigmin, ambenonyum, demekaryum, edrofonyum ve
distigmin kuvarterner amin grubu içerir ve SSS’ne geçemez. Neostigmin
doðrudan nikotinik reseptörleri uyarabilme özelliðine sahiptir.
• Reversibl inhibitörler enzimin anyonik ve esteratik bölgelerine baðlanýr ve
karbamiller.
• En kýsa etkili inhibitör: edrofonyum
• En uzun etkili inhibitör: distigmin, 2. uzun etkili ambenonyum.
Irreversibl inhibitörler (fosfatlý antikolinesterazlar):
- Bunlar organofosfat bileþikleridir. Kan-beyin bariyerini geçebilir ve santral etkiler
oluþturabilirler.
- Etki süreleri reversible inhibitörlere göre daha uzundur.
- Tarým alanýnda kullanýlan insektisidler: malatyon, paratyon.
- Glokom tedavisinde göze lokal olarak uygulanan: ekotiofat, diizopropilflorofo
sfat(DFP).
- Antihelmintik etkisi olan: metrifonat
Kolinesteraz inhibitörlerinin farmakolojik etkileri:
- Parasempatomimetik etkiler: Myozis, akomodasyon spazmý, diyare.
- Parasempatomimetiklerden farklý olarak sempatik gangliyonlardaki ve adrenal
medulladaki nikotinik reseptörlerin uyarýlmasý nedeniyle kan basýncýnda
yükselmeye neden olabilir.
- Çizgili kaslarda:
- Fasikülasyonlar meydana gelir.
- SSS etkileri:Solunumu uyarýr, vazomotor merkezi uyararak kan basýncýný
yükseltir.

KOLÝNOMÝMETÝKLERÝN ENDÝKASYONLARI
• Nörojenik mesane: betanekol
• Kronik açýk açýlý glokom: Tedavide beta-blokörler, parasempatomimetikler
(pilokarpin en sýk kullanýlan ilaçtýr, fizostigmin), adrenalin, karbonik anhidraz
inhibitörleri kullanýlýr. Parasempatomimetikleriin buradaki etkisi siliyer kasý
kasmalarýna baðlýdýr.
• Dar açýlý glokom: Parasempatomimetikler ve karbonik anhidraz inhibitörleri
tercih edilir. Gerekirse cerrahi müdahale yapýlýr.
• Atropin ve fenotiazin grubu nöroleptikler gibi santral etkili antikolinerjiklerle
meydana gelen zehirlenmeler: i.v. fizostigmin
• Refluks özofajit: Betanekol (oral).
• Atropin zehirlenmesinin teþhisi: Hastaya metakolin verildikten sonra aþýrý
terleme meydana gelir.
• Postoperatif ileus ve mesane atonisi: Neostigmin ve betanekol tedavide
kullanýlýr.
• Kompetetif tipte nöromuskuler blokaj yapan ilaçlarýn (kürar ve benzeri
ilaçlar) etkisini ortadan kaldýrmak için: Neostigmin, edrofonyum.
• Alzheimer hastalýðýnýn erken dönemleri: Fizostigmin., rivastigmin
843
FARMAKOLOJİ

Myastenia gravis tedavisi

- Tedavide neostigmin, pridostigmin veya distigmin kullanýlýr. Diðer ilaçlar
(efedrin, potasyum klorür, glukokortikoidler, azatiopürin).
- Tedavi sýrasýnda bazen hastalýk belirtileri tekrar ortaya çýkabilir. Bu durum
ilaç dozunun yetersizliðine (myastenik kriz) veya dozun fazlalýðýna (kolinerjik
kriz) baðlý olabilir. Hastaya i.v. yoldan edrofonyum verildiðinde belirtiler
düzeliyorsa, myastenik kriz söz konusudur; ilaç dozu yükseltilir. Belitiler
daha da þiddetleniyorsa hasta kolinerjik krizdedir, ilaç dozu fazla gelmiþtir;
doz düþürülür

Alzheimer tedavisi
- Fizostigmin: Kontrollu salýnýmlý tablatleri kullanýlýr.
- Takrin: Hepatotoksik etkisi kullanýmýný kýsýtlamaktadýr. Ataksiye yol açar.
Presinaptik uçtan asetilkolin salýverilmesini de azaltýr.
- Donepezil: Yan etkileri: bulantý, kusma, diare, uykusuzluk, kas kramplarý.
- Rivastigmin: Nöronlarda beta-amiloid birikimini engellemesi nedeniyle
tedavide tercih edilir. Kognitif fonksiyonlar üzerinde olumlu etkisi vardýr.
Hastalar bu ilacý oldukça rahat tolere eder.
- E vitamini, melatonin ve selejilin gibi antioksidan maddelerin de tedavide
yararlý olduðu bildirilmiþtir.

ORGANOFOSFAT BÝLEÞÝÐÝ ÝÇEREN ÝNSEKTÝSÝDLERLE

ZEHÝRLENME
Belirtiler
a) Parasempatik etkinliðe baðlý belirtiler: terleme, myozis, akomodasyon
spazmý, görme bozukluðu, ishal, bradikardi, hipotansiyon, idrar tutamama.
b) SSS: Konuþma güçlüðü, konfüzyon, reflekslerde bozulma, ataksi,
konvülziyon
c) Çizgili kaslarda fasikülasyon, güçsüzlük, istem dýþý hareketler.
d) Bazý olgularda zehirlenmeden yaklaþýk 2-4 hafta sonra polinöropati ve felç
görülür. Felçler önce gevþek, sonra spastiktir ve ekstremitelerin distalini
tutar.
Tedavi
• Ýlk yapýlacak iþlem hastanýn zehirle temasýnýn kesilmesidir.
• Solunum yolu açýk tutulur, gerekirse mekanik solunum yaptýrýlýr, oksijen
verilir.
• Zehirlenmede ölüm nedeni solunum yetmezliðidir.
• Atropin: Muskarinik reseptörleri bloke eder. i.v veya im yoldan 2-4 mg olarak
baþlanýr, 3-10 dakikada bir 2 mg dozunda aðýz kuruluðu, flushing gibi belirtiler
ortaya çýkana kadar verilir.
• Pralidoksim (PAM), obidoksim: Organofosfat bileþiklerini enzimden ayýrarak,
enzimi yeniden aktive eder. 1 gr - i.v. Erken dönemde kullanýlmalýdýr, aksi
halde etkisizdir. Atropinden farký santral sinir sistemine geçememesidir.

844
 FARMAKOLOJİ

PARASEMPATOLÝTÝK (ANTÝKOLÝNERJÝK) ÝLAÇLAR

I. Antimuskarinik ilaçlar (muskarinik reseptör

blokörleri):
- Tüm muskarinik reseptörlere afiniteleri eþittir. Kuvaterner amin yapýsýndaki
bileþikler (metantelin, propantelin) dýþýndakiler nikotinik reseptörleri etkilemez.
** En kolay bloke edilen muskarinik reseptörler: tükrük, ter ve solunum yollarýnýn
mukozasýnda bulunan bezlerdir.
** Antimuskarinik etkiye en dayanýklý hücreler: midede asid salgýlayan hücreler.

ATROPÝN
- Belladon alkaloididir. Etkisi yaklaþýk 3-4 saat kadar devam eder. **En geç
ortadan kalkan etkisi midriyazisdir (24 saat). Skopolaminden en önemli farký
sedasyon yapmamasýdýr.
Sistemik Etkileri
KVS: - Kan basýncýnda bir deðiþiklik yapmaz. Düþük dozlarda bradikardi,
yüksek dozlarda vagal tonusun ortadan kalkmasý sonucu taþikardiye neden
olur. Kalpte atrioventriküler (AV) iletimi hýzlandýrýr, ektopik atýmlara neden
olabilir. Bradikardi ve AV blok tedavisinde kullanýlýr. Ciltte kýzarma (flushing):
Oluþan vazodilatasyona ve histamin salýverilmesinde artýþa baðlýdýr.
GÖZ: - Midriyazis, fotofobi. Silyer kasý gevþetir, lensin bombeliði ve kýrýcýlýðý
azalýr, yakýn görme bozulur (siklopleji- akomodasyon felci). Göz yaþý salgýsýný
azaltýr, gözde kuruluða neden olur. Dar açýlý glokomda, glokom krizine neden
olur, kontrendikedir. Üveit ve iritte sineþiyi ortadan kaldýrmak için kullanýlýr.
DIÞ SALGI BEZLERÝ: - Aðýz kuruluðu, ciltte kuruluk, terlemenin inhibe
edilmesi nedeniyle hipertermi görülür.
GÝS: Peristaltizm azalýr (kontipasyon), mide asid salgýsý etkilenmez,
sfinkterleri gevþetir, antispazmodik olarak kullanýlýr.
SSS: Ajitasyon, deliryum.
Ýdrar retansiyonu
Atropin’in endikasyonlarý
- Sikloplejik etkisi nedeniyle lensin refraksiyon kusurlarýnýn ölçülmesi
- Üveit ve iritte oluþan sineþi
- Mesane ve GÝS’te antispazmodik olarak
- Organofosfat bileþikleri ve mantar zehirlenmeleri
- Ameliyat öncesinde sekresyonlarý azaltmak için
- Bradikardi, A-V blok
- Parkinson hastalýðý
- Belirgin vagal deþarj görülen myokard infarktüsü olgularý
Kontrendikasyonlarý: Dar açýlý glokom, prostat hipertrofisi, ileus, barsak
ve mide atonisi.
Atropin zehirlenmesi
Hastanýn görünümü: “Kemik kadar kuru, yarasa kadar kör, pancar kadar
kýrmýzý”
Atropin zehirlenmesinde i.v. fizostigmin kullanýlýr.

845
FARMAKOLOJİ

Skopolamin
- Atropinden farký sedasyon yapmasý, amnezi oluþturmasý ve kýsa süreli
hafýzayý bloke etmesidir.
- Toksik dozlarda atropin ve skopolamin ajitasyon ve konfüzyona
neden olur.

Diðer santral etkili antikolinerjikler

Triheksifenidil, biperiden, benztropin, sikrimin: **Parkinson tedavisi ve
nöroleptiklerin yan etkilerinin ortadan kaldýrýlmasý amacýyla kullanýlmaktadýr.

Belladon alkaloidlerinin sentetik analoglarý

- Oftalmik solüsyonlar þeklinde sikloplejik ve midriyatik olarak kullanýlanlar:
homatropin, ökatropin, siklopentolat, tropikamid
- Antispazmodik etkililer: oksifensiklimin, piperidolat, adifenin.

Kuvaterner amin bileþikleri (metantelin, propantelin,

ipratropium bromür,hyosin-N-butilbromür/butilskopolamin)
- Sentetik maddelerdir, SSS’ne giremezler. Sempatik ve parasempatik
gangliyonlardaki nikotinik reseptörleri de bloke eder, postüral hipotansiyon,
idrar retansiyonu ve impotens gibi belirtilere neden olur.
- Yüksek dozda nöromüsküler blok da yapabilir.
- Butilskopolamin: Mesane spazmý, GIS spazmý ve biliyer spazm tedavisinde
tercih edilir.
- Ýpratropium: Astým, kronik bronþit ve amfizemli hastalarda kirz tedavisinde
kullanýlýr. Diðer antikolinerjiklerden farký mukosiliyer transportu
bozmamasýdýr.
- Glikopirolat: Tükrük salgýsýný inhibe edici etkisi atropinden yüksektir. Atropine
göre daha az taþikardi yapar. Preanestezik medikasyonda i.v. uygulanýr.
- Propantelin: Nörojenik mesane ve enürezis nokturna tedavisinde kullanýlýr.

Selektif Etkisi Parasempatolitiktir

Pirenzepin, Telenzepin
- Tip 1 muskarinik reseptörlerin (M1) blokörüdür. Mide parietal hücrelerinden
asid salgýlanmasýný güçlü bir þekilde inhibe eder, ülser tedavisinde fazla
tercih edilmez.

846
 FARMAKOLOJİ

II. OTONOMİK GANGLİONLARA ETKİLİ İLAÇLAR

YER PREDOMİNANT SİSTEM GANGLİON BLOKAJI SONUCU OLUŞAN ETKİLER
Arterioller Sempatik Vazodilatasyon, hipotansiyon
Venler Sempatik Dilatasyon, kanın periferde göllenmesi, venöz dönüşte
azalma, kardiak outputta azalma
Kalp Parasempatik Taşikardi
İris Parasempatik Midriyazis
Silier kas Parasempatik Siklopleji
Gastrointestinal sistem Parasempatik Motilitede azalma, konstipasyon, gastrik ve pankreatik
sekresyonlarda azalma
Mesane Parasempatik İdrar retansiyonu
Tükrük bezleri Parasempatik Kserostomi
Ter bezleri Sempatik (kolinerjik) Anhidroz

TABLO 7. OTONOM SİNİR SİSTEMİNDE ETKİLİ MADDELER VE ETKİ MEKANİZMALARI

İŞLEM
Aksiyon potansiyelinin
uzaması
Transmitter sentezi
Transmitter salıverilmesi
Transmitter geri alımı
ÖRNEK
Lokal anestezikler,
tetrodotoksin.
Hemikolinyum
Alfa-metiltirozin (metirozin)
Norepinefrin, dopamin,
asetilkolin, anjiotensin II
Botulinum toksini
Alfa-latrotoksin
Tiramin, amfetamin
Kokain, trisiklik
antidepresanlar
6-hidroksidopamin
ETKİ YERİ MEKANİZMA
Sinir aksonları İletimin ve sodyum
kanallarının blokajı
Kolinerjik sinir uçları Kolin uptakeini bloke eder ve
sentezi yavaşlatır
Adrenerjik sinir uçları ve Sentezi bloke eder
adrenal medulla
Sinir uçları membran Salıverilmenin düzenlenmesi
reseptörleri
Kolinerjik veziküller Salıverilmeyi önler
Kolinerjik ve adrenerjik Şiddetli salıverilmeye
veziküller neden olur
Adrenerjik sinir uçları Transmitter salıverilmesine
neden olur.
Adrenerjik sinir uçları Transmitter geri alımını önler
Adrenerjik sinir uçları Sinir uçlarını tahrip eder.

Reseptör aktivasyonu veya Norepinefrin Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri uyarır

blokajı
Fentolamin Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri bloke eder
Izoproterenol Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri uyarır
Propranolol Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri bloke eder
Nikotin Nikotinik reseptörler Reseptörleri uyararak
postsinaptik membrandaki
kanalları acar
Tübokürarin Nöromuskuler kavşak Blokaj
Betanekol Muskarinik reseptörler Aktive eder
Transmitterin enzimatik Neostigmin Kolinerjik sinapslar Kolinesteraz inh.
inaktivasyonu Tranilsipromin Adrenerjik sinapslar MAO inh.

847
FARMAKOLOJİ

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FARMAKOLOJİSİ

HÝPERTANSÝYON TEDAVÝSÝ
1. DÝÜRETÝKLER
- En çok tiyazid grubu diüretikler (klorotiyazid, hidroklorotiyazid) veya tiyazid
benzeri diüretikler (klortalidon, indapamid, metozalon) tercih edilir. Konjestif
kalp yetmezliði veya kronik böbrek yetmezliði olan hastalarda ise furosemid
tercih edilir.
- Etki mekanizmasý: Sývý hacmini ve periferik damar direncini azaltýr. Vazodilatör
etkileri damar düz kas hücrelerinde Na+ ve Ca+2 miktarýný azaltmalarýna
baðlýdýr.

2. ADRENERJÝK NÖRON BLOKÖRLERÝ (Rezerpin,

Guanetidin, Guanadrel)
Diðer antihipertansif ilaçlarla beraber kullanýlýr. Tek ilaç kullanacak hastalarda
tercih edilmez.

HT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLARIN ETKİ YERLERİ VE MEKANİZMALARI

İlaç Kalp Böbrek Damar düz Santral sinir Etki Renin
kası sistemi Salgısı

ADE Plazma Gevşeme Kardiak output ↑

inhibitörleri hacminde ↓
AT1 blokörleri azalma Periferik damar
direnci ↓

α-blokörler Kalp kasılma Gevşeme Kardiak output ←

gücü ve ↓
hızında Periferik damar
azalma direnci ↓

β-blokörler Kalp kasılma Plazma Sempatik Kardiak output ↓

gücü ve hacminde etkinlikte ↓
hızında azalma azalma Periferik damar
azalma direnci ↓

Kalsiyum kanal Gevşeme Periferik damar ↑←

blokörleri direnci ↓

Santral etkili Sempatik Kardiak output ↑←

sempatolitikler etkinlikte ↓
azalma Periferik damar
direnci ↓

Diüretikler Plazma Kardiak output ↑

hacminde ↓
azalma

Vazodilatörler Gevşeme ↑

848
 FARMAKOLOJİ

Rezerpin
Yan etkileri:
- ***Sedasyon ve konsantrasyon gerektiren iþleri yapmada güçlük (en sýk),
depresyon, intihara eðilim.
- Burun týkanýklýðý, bradikardi, ortostatik hipotansiyon, peptik ülser oluþumu
ve ülser kanamasý.
- Konvülziyon eþiðinde düþme.
- Mide barsak kanalýnýn motilitesinde artýþa baðlý diyare ve mide asitsalgýsýndaki
artýþa baðlý peptik ülser oluþturabilir.
- Ejakülasyon ortadan kalkabilir.

Guanetidin
- Etki mekanizmasý: Nöronal up-take yoluyla adrenerjik sinir ucuna alýnýr ve sinir
uçlarýnda veziküller içerisine girerek noradrenalinin yerini alýr ve adrenerjik
sinir ucunda membran stabilize edici etki gösterir.
- Ýlaç etkileþimleri:
- Nöronal uptake’i bloke eden trisiklik antidepresanlar, kokain, fenoksibenzamin
gibi ilaçlarla alýnýrsa guanetidinin etkinliði ↓
- Guanetidin, indirekt etkili sempatomimetikler olan tiramin ve amfetaminin
etkisini ¯.

3. ADRENERJÝK RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ:

3. A. Beta adrenerjik reseptör blokörleri
- Kalp hýzýnda ve kalp debisinde azalmaya neden olur.
Vazodilatör etkisi vardýr.
- Sistolik kan basýncýný, diastolik kan basýncýna göre daha belirgin olarak
düþürür.
- BETA BLOKÖRLERÝN ÖZELLÝKLE TERCÝH EDÝLDÝÐÝ DURUMLAR (çoklu
yarar prensibi):
Angina pektorisi olan, myokard infarktüsü geçirmiþ, glokomu olan, migreni
olan, supraventriküler aritmisi olan, 60 yaþýn altýndaki hastalar, renin düzeyi
yüksek olan hastalar.

3.B. ALFA ADRENERJÝK RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ

Selektif olmayan alfa blokörler (fenoksibenzamin ve fentolamin gibi)
yan etkilerinin sýk olmasý (refleks taþikardi, renin salgýsýnda artýþ), ve uzun
süreli kullanýmlarýnda etkilerine tolerans geliþmesi nedeniyle rutin tedavide
kullanýlmaz.
Prazosin (yarý ömrü en kýsa), terazosin, alfuzosin, doksazosin (yarý ömrü en
uzun), uradipil

3. C. LABETOLOL
- α1, β1 ve β2 adrenerjik reseptörlerin blokörüdür. Etkisi β blokörlere göre daha
çabuk baþlar.
- Yan etkileri: Ortostatik hipotansiyon, impotens, antinükleer antikor ve
antimitokondriyel antikor oluþumu, göz toksisitesi.

4. SANTRAL ETKÝLÝ SEMPATOLÝTÝKLER (klonidin, guanfazin,

guanabenz ve metildopa)

849
FARMAKOLOJİ

Klonidin
Etki mekanizmasý:
- Beyin sapýnda nucleus tractus solitarii ve vazomotor merkezdeki
postsinaptik α2 reseptörleri uyararak vazomotor merkezi inhibe
eder.
- SSS’de noradrenerjik akson uçlarýnda presinaptik imidazol (Ý)
reseptörlerini aktive eder. Bu yolla NA salýverilmesi artar. NA
postsinaptik bölgedeki α2 adrenerjik reseptörleri uyararak vazomotor
merkezi inhibe eder.
- Yüksek dozda periferde adrenerjik sinir uçlarýndaki presinaptik α2
reseptörleri uyararak NA salýverilmesini önler.
Klonidinin diðer endikasyonlarý:
- Morfin benzeri analjezik etki gösterir ve morfin yoksunluk
sendromu belirtilerini hafifletir veya ortadan kaldýrabilir. Yoksunluk
sendromu belirtilerinin çoðu sempatik hiperaktiviteye baðlýdýr. Bu
endikasyonda hipotansif etkisinin az olmasý nedeniyle daha çok
lofeksidin kullanýlýr.
- Hipotalamustan GHRH salgýsýný artýrarak GH salgýsýný uyarýr. Test
ilacý olarak kullanýlýr.
- Postmenapozal flushing ve glokom tedavisi
- CRH salgýsýný azaltýr. Nalokson, klonidin zehirlenmesinin
antidotudur.
Yan etkileri
Sedasyon (***en sýk görülen yan etkisi), rebound hipertansiyon
(klonidine devam veya alfa veya β blokör verilir), kanda kortizol düzeyini
düþürür, aðýz kuruluðu, bradikardi ve konstipasyon.
Klonidin beta blokörlerle beraber kullanýlmaz, rebound hipertansiyon
belirginleþir.!!!!
Metildopa
Metildopa, bir ön ilaçtýr periferde ve beyinde sempatik sinir uçlarýna
girerek noradrenalinin sentez yolaðýna katýlýr ve α2 reseptör agonisti
olan α-metilnoradrenaline (yalancý mediatör) dönüþür.
- Yan etkileri: ortostatik hipotansiyon, yorgunluk ve sedasyon (en sýk),
Coombs testi (+), reversibl hemolitik anemi, ejakulasyon bozukluðu,
impotens, libido kaybý.
α-adrenerjik reseptörlerden çok imidazolin reseptörlerine baðlananlar:
Moksonidin ve rilmenidin: Sedasyon daha az, aðýz kuruluðu daha sýk.

5. KALSÝYUM KANAL BLOKÖRLERÝ

Dihidropiridin türevleri: Nifedipin, nikardipin, nitrendipin, nizoldipin,
amlodipin, felodipin, nimodipin.
- *** Dihidropiridin türevleri vazoselektiftir, damarlarý gevþeten dozlarda kalp
üzerinde belirgin etki oluþturmaz.
- Avantajlarý kan basýncýný düþürmelerine raðmen böbrek ve serebral kan akýmýný
azaltmamalarýdýr (Diüretikler ve beta blokörler azaltýr). Dihidropiridin türevleri
ayný zamanda diüretik ve natriüretik etki gösterir. Bu nedenle refleks olarak su-
tuz tutulumunu artýrmaz.

850
 FARMAKOLOJİ

- Vazoselektifliði en fazla olanlar **amlodipin, felodipin ve lasidipindir.

- Nizoldipin, kanallara afinitesi en yüksek olan kalsiyum kanal blokörüdür.
- Amlodipin en uzun etkili kalsiyum kanal blokörüdür. Diðer DHP grubu ilaçlar
sadece voltaja baðlý kanal blokajý yaparken, amlodipin hem voltaj hem de frekansa
baðlý blokaj oluþturur.
- Beta blokörlerle kombine tedavide vazoselektif olmalarý nedeniyle dihidropiridin
grubu tercih edilir.
- Nimodipin serebral damar yataklarýnda belirgin etki gösterdiði için subaraknoid
hemorajilerde refleks vazospazmý önlemek için kullanýlýr, en kýsa etkili kalsiyum
kanal blokörüdür.

Fenilalkilamin türevleri:Verapamil
- Verapamil kalp üzerindeki etkisi en belirgin olan kalsiyum kanal blokörü
olmasý nedeniyle beta blokörlerle kullanýlmasý kontrendikedir.
- Supraventriküler aritmisi veya hipertrofik kardiyomyopatisi olanlarda tercih
edilir.

Benzotiazepin türevleri: Diltiazem

- Myokard infarktüsü geçiren hastalarda mortaliteyi azaltýr. Pulmoner
konjesyonu olan myokard infarktusu olgularýnda kullanýlmamalýdýr, bu
olgularda mortaliteyi artýrýr.

Piperazin türevleri: Sinarizin, flunarizin

- Sinarizin (antihistaminik etkili) Meniere hastalýðý ve taþýt tutmasýnda kullanýlýr.
Flunarizin ise migren, cluster tipi baþ aðrýsý, kulak çýnlamasý ve vertigoda
endikedir.

Bepridil
Anginalý hastalarda kullanýlýr. Kalsiyum kanallarýnýn yanýsýra kalpte sodyum ve
potasyum kanallarýný da bloke eder. Diðer kalsiyum kanal blokörlerinden en
önemli farký periferik vazodilatasyon yapmamasýdýr
Mibefradil
T tipi kalsiyum kanallarýna etkisi daha güçlü, L tipi kanallara etkisi
zayýftýr.
****Dihidropiridin grubu, verapamil ve diltiazem kalp ve düz kasta
yerleþmiþ olan L tipi kanallarý bloke ederken, flunarizin ve mibefradil
kalpte bulunan T tipi kanallarý bloke eder.
Kalsiyum Kanal Blokörlerinin Diðer Endikasyonlarý:
Ø Pulmoner hipertansiyon (Nifedipin)
Ø Migren nöbetlerinin proflaksisi
Ø Hipertrofik kardiyomyopati
Ø Difüz özofageal spazm
Ø Dismenore
Ø Erektil impotens
Ø Reperfüzyon aritmileri

851
FARMAKOLOJİ

6. ANJÝOTENSÝN ANTAGONÝSTLERÝ
A) Anjiotensin dönüþtürücü enzim (ADE) inhibitörleri
(benazepril, enalapril, fosinopril, kaptopril, kinapril, lisinopril,
perindopril, ramipril, silazapril, trandolapril)
Etki mekanizmasý: Anjiotensin I’in anjiotensin II’ye dönüþümünü inhibe ederek
periferik damar direncini azaltýr, aldosteron sentezini inhibe edip su-tuz
tutulumunu azaltýr, bradikininin yýkýmýný önler (ADE=kininaz II). Kinin peptidler
nitrik oksid (NO) ve prostaglandin sentezini artýrdýðý için, ADE inhibitörleri
böbrekte indirekt olarak NO ve prostaglandin I2 aracýlý vazodilatasyona neden
olur.
Arteriyel ve venöz dilatasyona yol açar. Hipertansiyon dýþýnda preload ve
afterloadu azaltmasý nedeniyle konjestif kalp yetmezliði, akut MI gibi hastalarda
da kullanýlýr.
Diðer endikasyonlarý
- ADE inhibitörleri efferent arteriolü afferent arteriole göre daha fazla
gevþettiklerinden glomerül içi basýncý düþürür. Bu nedenle diyabetik
nefropatide yararlýdýr (proteinüriyi azaltýr) ve yine bu nedenle böbrek kan
akýmýný artýrmalarýna raðmen GFH’ný artýrmaz.
- Akut myokard infarktusu (iskemik alan çapýnýn büyümesini ve sol ventrikül
dilatasyonunu) önler ve konjestif kalp yetmezliði olgularýnda erken
dönemde tedaviye baþlanmasý mortaliteyi önemli ölçüde azaltýr.
- Ön ilaç olmayan ADE inhibitörleri: Kaptopril ve lizinopril .
- Fosinopril hariç böbrekle atýlýrlar.
Yanetkiler:
Genel yan etkiler: Hiperkalemi, öksürük (kinin peptidlerin birikimine baðlý),
anjiyoödem, hipotansiyon.
Sülfidril grubu taþýyan ADE inhibitörü kaptoprile özgü yan etkiler: Cilt döküntüsü,
tad duyusu kaybý, proteinüri, kemik iliði depresyonu.

B) Anjiotensin reseptör antagonistleri:

Losartan, Valsartan, Ýrbesartan, Eprosartan, Kandesartan
- Anjiotensin tip 1 reseptör blokörüdür. ADE inhibitörlerinin aksine kininlerin
düzeyini yükseltmediðinden öksürük yapmaz. Gebelikte ve bilateral renal
arter stenozunda kullanýmý sakýncalýdýr.
- Yan etkileri: Hipotansiyon, tad duyusu kaybý, hiperkalemi ve
anjiyoödem.
Saralazin
- Anjiotensin tip 1 ve tip 2 reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Peptid yapýlý
olduðu için i.v. infüzyon þeklinde kullanýlýr.

7. DÝREKT ETKÝLÝ VAZODÝLATÖRLER

Arteriolleri gevþeterek sistemik damar direncini azaltýr.

Hidralazin
Vazodilatör etkisinin mekanizmalarý:
- Endotelden NO salýverilmesi
- Damar düz kas hücrelerinde hiperpolarizasyon

852
 FARMAKOLOJİ

- Hücre içi depolardan kalsiyum salýverilmesinde azalma

- Antihipertansif ilaçlarýn (özellikle de sempatolitiklerin) aksine böbrek kan
akýmýný artýrýr. Diðer artýranlar: Kalsiyum kanal blokörleri, ADE inhibitörleri.
- Gebelik sýrasýnda geliþen pre-eklampsi ve eklampsi olgularýnýn acil tedavisinde
kullanýlýr.
- Hidralazin’in yan etkileri:
- Refleks taþikardi ve renin salgýsýnda artýþa neden olduðundan bir diüretik veya
β-blokörle beraber kullanýlýr. SLE benzeri nefrit tablosu yapmasý en önemli
yan etkisidir.
*** SLE benzeri nefrit yapan diðer ilaçlar: Fenitoin, asebutolol, metildopa,
hidralazin, INAH, prokainamid, penisilamin, sulfonamidler (FAMHIPPS)
- Periferik nöropatiye neden olur. Piridoksin ile tedavi edilebilir.

8. POTASYUM KANALLARINI AÇAN ÝLAÇLAR

Minoksidil
- Potasyum kanallarýný açarak arteriyol membranýnda hiperpolarizasyon yoluyla
gevþemeye yol açar
- Hipertrikozis (aþýrý kýllanma) yapar, topikal solüsyonlarý kellik tedavisinde
kullanýlmak üzere pazarlanmýþtýr.

Kromokalim
- Antihipertansif ve bronkodilatör etkileri vardýr.
β-blokörler, ADE inhibitörleri ve furosemid böbrekte prostaglandin
sentezini artýrýr. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar ile beraber alýndýklarýnda
bu ilaçlarýn kan basýncýný düþürücü etkisi azalýr.

9. ACÝL HÝPERTANSÝF DURUMLARIN TEDAVÝSÝ

Sodyum nitroprussiyad
Etki mekanizmalarý:
1) Potasyum kanallarýný açarak hiperpolarizasyona neden olur.
2) Reseptör baðýmlý kalsiyum kanallarýndan kalsiyum giriþini bloke eder
3) Damar düz kas hücrelerinde nitrik oksid (NO) salýverilmesine neden olarak,
arteriyol ve venüllerde geniþlemeye neden olur NO Guanilat siklazý uyarýr
ve cGMP düzeyi artar.
- Yan etkileri: Siyanür zehirlenmesine (metabolik asidoz, hipotansiyon) neden olur.
Tedavi: sodyum tiyosülfat solüsyonu (sülfür verici, ilacýn metabolizmasýný
hýzlandýrýr), hidroksikobalamin (siyanid ile birleþip siyanokobalamine
dönüþür), amilnitrit inhalasyonu
- Diðer yan etkileri: Methemoglobinemi, hipotrioidi (siyanür vücutta
mitokondrial bir enzim olan rodanaz ile tiyosülfata dönüþür. Bu madde
tiroide iyodür uptake’ini azaltýr)

Trimetafan
- En kýsa etkili ganglion blokörüdür.Yan etkileri: Paralitik ileus, mesane
disfonksiyonu, aðýz kuruluðu, görme bulanýklýðý, ortostatik hipotansiyon,
seksüel disfonksiyon. Ý.v. infüzyon yoluyla uygulanýr.

853
FARMAKOLOJİ

Diazoksid
- Sadece infüzyon pompasý bulunmayan veya kan basýncýnýn yakýndan
izlenmesinin mümkün olmadýðý durumlarda tercih edilir. Ý.v. yoldan verilir.
Etkisini K+ kanallarýnýn açýlmasý sonucu hücreyi hiperpolarize ederek
gösterir.Yapý olarak tiazidlere benzer, diüretik etkisi yoktur.
- Yan etki: Hiperglisemi. **Ýnsülinoma tedavisinde kullanýlýr.
Hipertansiyon olgularýnda görülen insülin direnci üzerine antihipertansif
ilaçlarýn etkisi:
Artýranlar: Beta blokörler, diüretikler
Azaltanlar: ADE inhibitörleri, prazosin
Deðiþtirmeyen: Kalsiyum kanal blokörleri

DÝÜRETÝKLER
Diüretiklerin etki yerine göre sýnýflandýrýlmasý:
- Proksimal tübül: Karbonik anhidraz inhibitörleri, osmotik diüretikler, ksantin
türevleri.
- Henle kývrýmý: Kývrým (lup) diüretikleri: Henle kulpunun çýkan kolunun kalýn kýsmýný
etkiler.
- Distal tübül: Tiazid ve tiazid benzeri diüretikler (klortalidon, klopamid, klorotiazid,
mefrusid.).
- Toplayýcý kanallar: ADH antagonistleri, potasyum tutucu diüretikler.
- Fraksiyonel sodyum itrahý: (FSÝ) Ýtrah edilen sodyum miktarý
Filtrasyona uðrayan sodyum miktarý
Tübüllerde filtrasyona uðrayan tuzun %99’u geri emildiði için bu deðer normalde
%1’dir.
*Diüretiklerin etkinliði ne kadar fazlaysa bu deðeri o kadar artýrýrlar.

HİPERTANSİYONLA BERABER BAŞKA BİR HASTALIK VARLIĞINDA İLAÇ SEÇİMİ

Kronik Böbrek Yetmezlği Diüretikler (lup)
Konjestif Kalp Yetmezliği

Angina pektoris Kalsiyum kanal blokörleri

PAT
Migren

Konjestif Kalp Yetmezliği ADE inhibitörleri

Gençler
Proteinüri (Diabet)

Angina Pektoris Beta adrenerjik reseptör blokörleri

MI
Migren
Tremor

854
 FARMAKOLOJİ

DİÜRETİKLERİN MEKANİZMALARI

I. KARBONÝK ANHÝDRAZ ÝNHÝBÝTÖRLERÝ

Asetazolamid
Etki mekanizmasý: CO2 + H2O ——————— H2CO3 —————— H+ +
HCO3- (tübül hücresi) karbonik anhidraz
- Ýzoenzim I ⇒ mide pariyetal hücrelerinde
izoenzim II⇒ böbrek tübül hücrelerinde ve processus ciliariste bulunur.
- Karbonik anhidraz idrarýn asiditesini ve asit-baz dengesinin korunmasýný saðlar. Gözde
processus ciliariste aköz hümörün oluþumunu saðlar.
- Karbonik anhidraz enzimi inhibitörleri izoenzim II’yi inhibe eder. Ýzoenzim I
inhibisyona dayanýklýdýr.
- Tübülde H+ oluþumunu azaltarak idrarý alkalileþtirir. Ýdrarý alkalileþtirerek
kalsiyumun çökmesini kolaylaþtýrýr ve böbrek taþý oluþma þansýný
artýrýr.
- Hipokalemik asidoza neden olur.
- Amonyaðýn plazma düzeyini yükseltir. Sirozda kontendikedir
- Karbonik anhidraz inhibitörlerinin etkisine 24 saat içinde tolerans
geliþir.

855
FARMAKOLOJİ

Endikasyonlarý
- Glokom: Aköz hümör salgýsýný azaltmalarý nedeniyle
- Epilepsi: Antikovülzanlara yardýmcý olmak için grand-mal ve petit-mal
epilepside kullanýlýr.
- Akut dað hastalýðý
Yan etkileri: Ýþtahsýzlýk, kilo kaybý, güçsüzlük, libido kaybý ve impotens
yapabilir.

Dorzolamid
Göze lokal olarak uygulanýr. %2’lik solüsyonu günde 3 kez göze damlatýlýr.

II. TÝAZÝD GRUBU DÝÜRETÝKLER

Tiazid ve tiazid benzeri diüretikler: klorotiazid, hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid,
metozalon
Ýndapamid dýþýndakilerin zayýf karbonik anhidraz enzimi inhibitörü etkisi vardýr.
Ýndapamid direkt olarak vazodilatasyona neden olur.
Tiazid Grubu Diüretiklerin Etki Mekanizmasý:
- Distal tübülde Na+ ve Cl- kotransportunu inhibe eder.
- Henle kývrýmýnýn çýkan kolunun kortikal kýsmýnda Na+ ve Cl- reabsorbsiyonunu
azaltýrken distal tübülde aktif Ca+2 geri emilimini de artýrýr.
- Periferik damar direncini düþürür.
Endikasyonlarý:
- Konjestif kalp yetmezliðine baðlý ödem
- Esansiyel hipertansiyon
- Kronik böbrek yetmezliði
- Nefrojenik tipte diabetes insipidus: Antidiüretik hormon etkinliðinin azaldýðý
bu durumda, idrar miktarýný azaltýcý etkileri var. Bunun nedeni hipovolemi
ve GFH’nýn düþmesi sonucunda refleks olarak proksimal tübülden su
ve sodyum geri emilimini artýrmalarýdýr.
- Ýdiyopatik kalsüri ve kalsiyum taþlarý: Ýdrarla kalsiyum atýlýmýný azaltmasý
nedeniyle tercih edilir.
Tiyazid grubu diüretiklerin yan etkileri:
a) Genel:
- Hipokalemi: Tübülde sodyum geri emiliminin azalmasý sonucu
tübülün distalinde Na+-K+ deðiþtokuþunu hýzlandýrmalarýna ve
indirekt olarak renin-anjiotensin aldosteron sentezini uyarmalarýna
baðlýdýr.
- Hipokalemi hastalarda ventriküler ektopik atým riskini artýrýr.
- Hipokalemik metabolik alkaloz, hipomagnezemi.
- Hiponatremi: Konfüzyon, baþ dönmesi ve kaslarda çekilme gib
bulgulara neden olur.
- Hiperglisemi: Hipokalemiye baðlý olarak insülin salýverilmesinde
azalmaya ve hipertansiyonlularda görülen insülin direncine
baðlýdýr.
- Hiperlipidemi: LDL ve VLDL yükselmesine baðlý olarak kolesterol
ve trigliserid düzeylerinde artýþ görülür.
- Hiperürisemi: Ýki nedenle meydana gelir:

856
 FARMAKOLOJİ

- Lityumun kan düzeyini yükseltir (Furosemid gibi): Refleks olarak

proksimal tübülde sodyum iyonunun geri emiliminin artmasý lityum
geri emiliminin de bu bölgeden artmasýna neden olur.
b) Tiazidlere özgü yan etkiler:
- Hiperkalsemi
- Safra taþý olanlarda akut kolesistite neden olur
- Sarýlýk: bilüribini albüminden ayýrýr.
- Trombositopeni, agranülositoz, allerjik cilt döküntüsü.
- Depresyon, empotans
Tiazid benzeri diüretikler (Klortalidon, indapamid, klopamid,
kinetazon, mefrusid ve metozalon)

Ýndapamid
Düþük dozlarda vazodilatasyon yapar, yüksek dozlarda diürez oluþturur
Tiyazidlerden farký hiperlipidemi yapmamasý ve böbrek yetmezliði olgularýnda
etkinliðinin kaybolmamasýdýr.

III. KIVRIM DÝÜRETÝKLERÝ: (Sülfonamid türevleri: Furosemid,

bumetanid, torasemid- Sülfonamid türevi olmayan: Etakrinik asid)
En güçlü diüretiklerdir. Sülfonamid türevleri ayný zamanda zayýf karbonik anhidraz
enzim inhibitörüdür.

Furosemid
Diüretik etkisi 2 yolla oluþur:
1) Henle kulpunun çýkan kolunun kalýn kýsmýnda Na+ /K+/ 2Cl- kotransportunu
önler.
2) Kalsiyum ve magnezyumun geri emilimini önleyerek idrarla kalsiyum ve
magnezyum atýlýmýný artýrýr
3) Böbrekte afferent arteriyolde PGE2 aracýlý vazodilatasyona neden olur ve
glomerüler filtrasyon hýzýný artýrýr. **Ýndometazin, aspirin ve diðer non-steroid
antiinflamatuarlar furosemidin diüretik etkisini azaltýr.
Endikasyonlarý:
- Hiperkalemi: Beraberinde NaCl ve su uygulanarak K+ atýlýmýný artýrmasý
saðlanýr.
- Akut akciðer ödemi: i.v. yoldan uygulanýr. Venodilatasyon yaparak pulmoner
kapiller basýncýný düþürür.
- Siroza baðlý ödem
- Zehirlenme durumlarýnda zorlu diürez oluþturmak için
- Hiperkalsemi: Serum fizyolojik infüzyonu ile beraber uygulanmalýdýr.
- Akut ve kronik böbrek yetmezliði:
Yan etkileri:
- Hipovolemi, hipokalemi (tiyazid grubuna göre daha az), hiponatremi,
hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperglisemi, hipokalsemi.
- Ototoksik etki: Reversibl saðýrlýða yol açabilir. Bu etki ilaçlarýn iç kulak
endolenfinin elektrolit içerini deðiþtirmelerine baðlýdýr ve parenteral yoldan
yüksek dozlarda kullanýldýðýnda meydana gelir.
- Sirozlu hastalarda hepatik ansefalopati riskini artýrýr.
Torasemid kullananlarda hipokalemi riski daha düþüktür.
857
FARMAKOLOJİ

IV. POTASYUM TUTUCU DÝÜRETÝKLER

Triamteren ve amilorid
- Toplayýcý kanallarýn kortikal kýsmýnda sodyum geri emilimini azaltýrlar. Bu
yolla tübüle K+ ve H+ salgýlanmasýný azaltýrlar. Toplayýcý tübüle eriþen Na+
miktarýnýn artmasý K+ tutulumunu artýrýr.
- Yan etkileri: hiperkalemi (en sýk, özellikle böbrek yetmezliði ve diabeti
olan hastalarda belirgindir), hiperkalemik metabolik asidoz, hiperazotemi,
gastrointestinal bozukluklar.
Triamteren folik asiteksikliðine baðlý megaloblastik anemi ve böbrek tübüllerinde
çökerek taþ oluþumuna neden olabilir.

Spironolakton
Aldosteron reseptörlerinin kompetetif antagonistidir.
Endikasyonlarý:
- primer ve sekonder aldosteronizm
- siroz (hipokalemiye yol açmadýðýndan hastalarda hepatik koma riski yoktur)
ve kronik böbrek yetmezliðine baðlý ödem ve asit
- dijital tedavisi
- kadýnlarda hirsutizm
Yan etkileri:
- Hiperkalemi: Böbrek yetmezliði ve diabet olgularýnda risk artar.
- Antiandrojenik etki: Erkekte jinekomasti, libido kaybý, impotens, BPH, kadýnda
menstruasyon bozukluklarý
- Konfüzyon.

V. OSMOTÝK DÝÜRETÝKLER (Mannitol, üre, izosorbid)

Etki mekanizmasý
Glomerüllerden süzüldükten sonra tübüllerden reabsorbsiyonu çok az olan veya
hiç olmayan; idrar ozmolalitesini yükseltmesi sonucunda lümenden su ve sodyum
reabsorpsiyonunu azaltan ilaçlardýr. Su atýlýmýný tuz atýlýmýna göre daha fazla
artýrýr.

DİÜRETİKLERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

İlaç Etkileşim

ADE inhibitörleri Hiperkalemi (Potasyum tutucu diüretiklerle beraber kullanıldığında)

Steroidler Hipokalemi
Aminoglikozidler Nefrotoksisite, ototoksisite
Antiaritmikler Antiaritmik etkinlikte azalma
Antidiabetikler Antidiabetik etkinlikte azalma
Klorpropamid Hiponatremi
Dijital Dijital toksisitesinde artış
İndometazin Antihipertansif etkinlikte azalma
Lityum Plazma lityum düzeyinde artış (tiyazid ve furosemid)
Fenitoin Furosemidin diüretik etkisinde azalma
Probenesid Lup diüretiklerinin etkinliğinde azalma
Sotalol Aritmi riskinde artış
Beta-blokörler Kan şekeri, ürik asit ve lipid düzeyinde artış

858
 FARMAKOLOJİ

Mannitolün endikasyonlarý:
- Kafa içi basýncýnýn arttýðý durumlar
- Beyin ameliyatlarýndan önce BOS basýncýný düþürmek için.
- Oligüri ve anüri tedavisi.
- Zehirlenme tedavisinde zorlu diürez amacýyla furosemid ile beraber.
- Göz içi basýncýn yükseldiði durumlar
Izosorbid kapalý açýlý glokomlu hastalarda kriz sýrasýnda ve göz içi basýncýný
düþürmek amacýyla oral solüsyon þeklinde alýnýr.

VI- ADH ANTAGONÝSTLERÝ

Lityum ve demeklosiklin
Endikasyonlarý: Uygunsuz ADH salýnýmý sendromu.

ANGÝNA PEKTORÝS TEDAVÝSÝ

Angina tedavisinde kullanýlan ilaçlar ve kalbe etkileri:
- Kalsiyum kanal blokörleri ve nitratlar; myokardýn oksijen tüketimini azaltýr ve
koroner dilatasyonla myokard kanlanmasýný artýrýr
- Beta blokörler; kalp hýzýný azaltarak myokardýn oksijen tüketimini azaltýr.

I. NÝTRATLAR
- Etki mekanizmasý: Damar düz kas hücrelerinde sülfidril (-SH) grubu içeren
asetilsistein ve sistein gibi moleküllerle birleþmeleri sonucunda oluþan S-
nitrozotiol bileþikleri damar endotelinden nitrik oksid (NO) salýverilmesini uyarýr
ve cGMP aracýlý gevþeme meydana gelir.
- Düþük dozlarda venodilatasyona neden olurlar. Yüksek dozlarda ise arteriyel
dilatasyona yol açarak (afterloadu azaltýr) kalbin önündeki yükü azaltýr. Koroner
damarlarda dilatasyon yapmasý ikinci derecede önemlidir.
- En kýsa etkili: Amilnitrit (inhalasyon)
- En uzun etkili: Ýzosorbit mononitrat.
Uzun etkili preparatlar: Pantaeritrol tetranitrat, eritritil tetranitrat, manitol
heksanitrat, izosorbit dinitrat, izosorbit mononitrat
Ýzosorbit dinitrat, izosorbit mononitrat
Proflaktik olarak angina nöbetlerinin önlenmesi amacýyla kulanýlýr

Nitratlarýn endikasyonlarý:
1. Stabil angina pektoris:
Cilde topikal olarak uygulanan “flaster” þeklindeki preparatlar ilacýn etkisini uzatýr
ve özellikle uykuda gelebilecek angina nöbetlerinin önlenmesinde yararlýdýr.
2. Stabil olmayan angina pektoris
Nitratlar tercih edilir. Oral, sublingual veya transdermal yolla iyi yanýt alýnamayan
olgularda nitrogliserin i.v. yolla verilir. Refleks taþikardiyi önlemek için beta
blokörler ve bunlara ek olarak aspirin ve heparin verilir.
3. Akut myokard infarktusu
4. Variant angina
Nitratlar ve kalsiyum kanal blokörleri b-blokörlerden daha etkilidir. Ýki ilacýn
859
FARMAKOLOJİ

kombinasyonu hastalarýn %70’inde ataklarýn tamamen ortadan kalktýðý

görülmektedir. Tek ilaç kullanýlacaksa kalsiyum kanal blokörleri tercih edilir.
5. Diðerleri
Nitrogliserin cerrahide kontrollü hipotansiyon oluþturmak için ve kanamayý
azaltmak amacýyla, akut ve ADE inhibitörü alamayan kronik konjestif kalp
yetmezlikli hastalarda tercih edilir. Diðer düz kaslarý da gevþettiði için morfinin
oluþturduðu safra koliðinin tedavisinde de kullanýlýr.

Nitratlarýn yan etkileri:

- Zonklayýcý tarzda baþ aðrýsý (en sýk).
- Ortostatik hipotansiyon, senkop, taþikardi.
- Kýzarma
- Göz içi sývýsýnýn salgýlanmasýný artýrýp glokom nöbetlerine yol açabilir.
- Yüksek dozda oluþan nitrit iyonu hemoglobini methemoglobine dönüþtürür
ve methemoglobinemi ortaya çýkar.
Nitratlarýn kontrendikasyonlarý: Hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati ve kor
pulmonale.

II. BETA BLOKÖRLER

Etki mekanizmasý: Kalp hýzýndaki azalma sonucu kalbin diyastolde dolma süresini
uzatýr ve myokardýn azalmýþ olan perfüzyonunu düzeltir. Sol ventrikülü diastol sonu
hacmini artýrabilir.
Myokard infarktüsü geçiren hastalarda yeniden infarkt görülme þansýný azaltýrlar ve
bu hastalarda ömrü uzatýrlar. Bu nedenle MI geçirmiþ hastalarda kullanýlýr.
Kontrendikasyonlarý:
- Kardiyak etkisi çok belirgin olan verapamille beraber uygulanmasý kontrendikedir:
a) Kalp üzerindeki (-) inotrop ve (-) kronotrop etki belirginleþir.
b) Birbirlerinin metabolizmasýný etkileyerek plazma düzeylerini yükseltebilirler.
- Varyant (vazospastik) anginada kontrendikedir.

III. KALSÝYUM KANAL BLOKÖRLERÝ

Antianjinal etkilerinin mekanizmasý:
- Arteriolleri gevþetir, sistemik kan basýncýný ve myokardýn oksijen tüketimini
düþürür.
- Koroner vazodilatasyonla myokard kanlanmasýný artýrýr.
- A-V iletimi yavaþlatýr, kotraktiliteyi azaltýr.
*** Anjina tedavisi sonrasýnda görülen reperfüzyon aritmilerinde 1. tercih kalsiyum
kanal blokörleridir.

Verapamil
- Kalp üzerindeki etkisi en belirgin olan kalsiyum kanal blokörüdür.
- Kontrendikasyonlarý: Bradikardi, AV blok, kardiomegali ve kardiyojenik þokta
kullanýlmaz.
- Yan etki: Kabýzlýk (en sýk), bradikardi, AV blok.
Ø Kalsiyum kanal blokörleri digoksin, propranolol, karbamazepin ve siklosporinin
plazma düzeyini yükseltir.

860
 FARMAKOLOJİ

IV.DÝPRÝDAMOL
Adenozin geri alým blokörüdür. Koroner vazodilatasyona neden olarak etkisini
gösterir. Antiagregan etkisi nedeniyle protez kalp kapakçýðý takýlanlarda
tromboemboliyi önlemek için kullanýlýr.

ARÝTMÝ TEDAVÝSÝNDE KULLANILAN ÝLAÇLAR

Aksiyon potansiyelinin aþamalarý
Faz 0: En kýsa süren fazdýr. Hýzlý sodyum kanallarýnýn açýlmasýna ve hücreye sodyum
girmesine baðlýdýr (hýzlý depolarizasyon fazý).
Faz 1: Sodyum kanallarý kapanýr ve potasyum kanallarý açýlrak K+ hücre dýþýna çýkar.
(hýzlý repolarizasyon fazý).
Faz 2: En uzun süren fazdýr (plato fazý). Hücre içine kalsiyum giriþine baðlýdýr.
Faz 3: Hücre dýþýna potasyum çýkmasýna baðlýdýr (repolarizasyon).
Faz 4: Ýstirahat fazý. Otomatisite gösteren hücreler (SA nod, AV nod) bu fazda
spontan olarak depolarize olur.

SINIF 1 ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (Sodyum kanal

blokörleri)
IA grubu belirgin proaritmik etki gösterir (Torsades de pointes tipi aritmi).

IA GRUBU
- Faz 0’ý yavaþlatýr, faz 3’ü (QT mesafesi) ve aksiyon potansiyeli süresini
uzatýr.
- Özellikle depolarize hücrelerdeki aktif Na+ kanallarý üzerine etkilidir ve
anormal ektopik pacemaker aktivitesini baskýlar.

ANTİARİTMİKLER
GRUP ETKİ MEKANİZMASI İLAÇLAR ETKİ
I. Sodyum kanal blokajı 1A:Kinidin, prokainamid, disopramid. Faz 0 yavaşlar, faz 3 (QT mesafesi) uzar.
Refrakter periyod uzar.

1B: Lidokain, fenitoin, meksiletin, Faz 3 kısalır. Refrakter periyodu

tokainid. değiştirmez veya kısaltır

1C: Flekainid, enkainid, propafenon. Faz 0 belirgin olarak yavaşlar. Refrakter

periyod uzar.
II. Beta blokörler Propranolol, metoprolol, asebutolol, Sinoatrial düğümde ve Pürkinje liflerinde
pindolol otomatisiteyi (Faz 4) baskılar.
III. K+ kanal blokajı Amiodaron, bretilyum, sotalol Faz 3 repolarizasyonu uzatır. Refrakter
periyod uzar.
IV. Ca+2 kanal blokajı Verapamil, diltiazem Aksiyon potansiyelini kısaltır.

861
FARMAKOLOJİ

Kinidin
Yan etkiler
- Bradikardi, Atropin benzeri antikolinerjik etki ile taþikardiye neden
olabilir.
- AV blok.
- Yüksek dozlarda ventriküler taþikardi (torsade de pointes- tedavisi:
magnezyum, geçici pace-maker takýlmasý)
- Trombositopenik purpura
- Çinkonizm: görme bulanýklýðý, kulak çýnlamasý, baþ aðrýsý, oryantasyon
bozukluðu ve psikoz- nedeni bilinmeyen bir aþýrý duyarlýlýk
reaksiyonudur
- Senkop .
- Digoksinin kan düzeyini yükseltir. Dijital zehirlenmesine baðlý ventriküler
taþikardi ve fibrilasyonda kullanýlmaz.

Prokainamid
- Baþlýca metaboliti olan N-asetilprokainamid sýnýf III ilaçlara benzer aktivite
gösterir.
- Yan etkileri: Alerjik belirtilere, uzun süre kullananlarda lupus
sendromuna, akut glokoma ve idrar retansiyonuna neden olabilir. ANA
(+) leþtirir, agranülositoza yol açabilir.

Dizopiramid
- Belirgin (-) inotrop ve kinidinden daha güçlü antikolinerjik etkinliðe
sahiptir.

IB GRUBU
- Faz 0’a hafif etkilidir, faz 3'ü ve dolayýsýyla aksiyon potansiyeli süresini
kýsaltýr, fibrilasyon eþiðini yükseltir. Özellikle iskemik dokulardaki hýzlý
depolarizasyonu baskýlar.
- **Kinidinden en önemli farký hem aktif hem de inaktif sodyum kanallarýný
bloke etmesidir.

Lidokain
- Endikasyonlarý: Dijital zehirlenmesi, kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu
ve akut myokard infarktusu sýrasýnda geliþen akut ventriküler aritmilerin
önlenmesinde kullanýlýr. Karaciðerde ilk geçiþ etkisine maruz kaldýðý (%70)
için i.v. olarak verilir.
- Tüm antiaritmikler içerisinde kalbe toksik etkisi en az olandýr. Atrial ve
nodal aritmilere karþý etkisizdir.
Diðer ilaçlar: Meksiletin, tokainid (pulmoner fibrozise neden olur),
fenitoin.

IC GRUBU
- Faz 0'ý belirgin þekilde deprese eder, efektif refrakter periyodu uzatýr, AV iletimi
yavaþlatýr. Þiddetli ventriküler taþikardilerde kullanýlýr. Ventriküler prematüre
atýþlarda arreste neden olabileceði için kontrendikedir. Ýlaçlar: Flekainid
(Wolf-Parkinson White sendromunda), lorkainid, enkainid, propafenon.

862
 FARMAKOLOJİ

SINIF II ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (Beta adrenerjik reseptör

blokörleri)

Propranolol
- Faz 4 ‘ü baskýlayarak otomotatisiteyi azaltýr. Bu nedenle, baskýlayýcý etkisi SA
ve AV düðüm üzerinde çok belirgindir. (-) inotrop ve (-) kronotrop etkilidir.
Antiaritmik amaçla en sýk kullanýlan beta blokördür.

Endikasyonlarý:
AV iletimi yavaþlatýr, en önemli kullanýlýþ yeri supraventriküler aritmilerdir
(atrial flatter, atrial fibrilasyon).
Heyecan, stres, egzersiz ve hipertiroidizm gibi sempatik aktivitenin arttýðý
durumlarda ortaya çýkan aritmilere karþý da oldukça etkilidir.
Myokard infarktusu geçiren hastalarda aritmi proflaksisinde kullanýlýr.

Dofetilid
Atrial fibrilasyonlu hastalarda normal sinus ritmine döndürmek ve sinus
ritmini devam ettirmek için kullanýlýr. QT süresini uzatýr, hipokalemiye
neden olur.

Ýbutilid
Atrial flutter ve atrial fibrilasyonda, medikal kardiyoversiyon amacý ile i.v.
kullanýlýr. QT süresini çok uzattýðý için torsades de pointes tipi aritmiye
neden olabilir.

SINIF III ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (K+ kanal blokörleri)

- Potasyum kanallarýný inhibe ederek bu iyonun hücre dýþýna çýkmasýný önler ve
bunun sonucunda faz 3'ü (repolarizasyon) yavaþlatýr.

Amiodaron
- Yarý ömrü en uzun olan antiaritmiktir.
- Sadece dirençli ve yaþamý tehdit eden ventriküler taþikardinin tedavisinde
kullanýlýr.
- Ýlaca baþlamadan önce tiroid fonksiyonlarý mutlaka incelenmelidir.
**Hipotiroidik veya hipertiroidik hastalara verilmemelidir.
- Sodyum kanallarýný bloke eder ancak kinidinden en önemli farký aktive edilmiþ
kanallardan çok inaktif durumdaki kanallara afinitesinin yüksek olmasýdýr.
- EKG: QT ve QRS uzar.
- Yan etkileri: Pulmoner fibrozis ve Torsades de pointes tipi aritmiye neden
olur.

Sotalol
- Bir β-blokördür. Torsades de pointes tipi aritmiye neden olur.

Bretilyum
- Adrenerjik nöronlarda blokaj yapýcý etkisi vardýr. Ancak hipotansif etkisine
tolerans geliþmesi nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanýlmaz.

863
FARMAKOLOJİ

SINIF IV ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (Ca+2 kanal blokörleri)

En çok kullanýlan, kalp üzerindeki etkileri en belirgin olan verapamildir. Vazoselektif
olan dihidropiridin türevleri (nifedipin) etkisizdir.
Diltiazem ve bepridil suptraventriküler aritmilerin tedavisinde verapamile benzer
etkinlik gösterir.

Verapamil
- En belirgin etkisi AV iletimi yavaþlatmasýdýr. Paroksismal atrial taþikardi (PAT)
tedavisinde ve proflaksisinde ilk tercihtir. Supraventriküler aritmilerin nedeni olan
reentry aritmilerini önemli ölçüde baskýlar.

Diðer antiaritmikler
Digoksin
- AV nodda refrakter periyodu uzatmasý nedeniyle atrial taþikardi ve fibrilasyon
tedavisinde kullanýlýr.

Adenozin
- K iletkenliðini artýrýr; adenozin ve/veya pürinerjik-1 (P1) reseptörleri etkileyerek
kalsiyumun hücreye giriþini yavaþlatýr. AV iletimi güçlü bir þekilde baskýlar
ve PR mesafesinde belirgin uzamaya neden olur. PAT tedavisinde i.v. olarak
kullanýlýr. AV iletimi yavaþlatýcý etkisi en güçlü olan ve yarý ömrü en kýsa
olan antiaritmiktir.

Magnezyum
- Torsades de pointes tipi aritminin tedavisinde kullanýlýr.

Bradikardi tedavisinde kullanýlan ilaçlar:

Atropin
- Kalp üzerinden vagal tonusu kaldýrýr, SA ve AV nodda iletimi hýzlandýrýr.
Sinüs bradikardisi, SA blok, AV blok, dijital zehirlenmesinde görülen aðýr
bradikardide kullanýlýr.

Ýzopreterenol
- Beta adrenerjik reseptörleri uyararak kalp atým sayýsýný artýrýr, AV iletimi
hýzlandýrýr ve kalp debisini artýrýr. Ýkinci derece veya üçüncü derece (tam
blok- Adams-Stokes sendromu) AV blok tedavisinde kullanýlýr.

Torsades de pointes tipi aritmiye (QT uzamasý) neden

olan ilaçlar
Sotalol, amiodaron (Sýnýf III)
Grup 1A antiaritmikler
Trisiklik antidepresanlar
Pimozid
Eritromisin
Terfenadin
Diðer nedenler: Bradikardi, hipokalemi, hipomagnezemi
864
 FARMAKOLOJİ

ANTİARİTMİK İLAÇLARIN EKG ÜZERİNE ETKİLERİ VE ENDİKASYONLARI

İlaç Refrakter Periyod Sempato- PR QRS QT Klinik Pacemaker
litik Etki Kullanım Aktivitesi
Normal Depolariz. SV** V**

Adenozin - - + ↑↑↑ - - ++++ -

Amiodaron ↑↑ ↑↑ + ↑↑ ↑ ↑↑ +++ +++ ↓↓
↑↑
Bretilyum ↑↑↑ ↑↑↑ ++ - - - - + ↑↓

Diltiazem - - - ↑ - - +++ - ↓↓
Dizopiramid ↑↑ - ↑↓ ↑↑ ↑↑ + +++ -
Flekainid - ↑ - ↑ ↑↑↑ - + ++++ ↓↓
Lidokain ↓ ↑↑ - - - - - +++ ↓↓
Propafenon ↑ ↑↑ + ↑ ↑↑↑ - + +++ ↓↓
Propranolol ↓ ↑↑ +++ ↑↑ - - + + ↓↓
Kinidin ↑ ↑↑ + ↑↓ ↑↑ ↑↑ + +++ ↓↓
Tokainid - ↑↑ - - - - - +++ ↓↓
Verapamil - ↑ + - - - +++ - ↓↓

KONJESTÝF KALP YETMEZLÝÐÝ TEDAVÝSÝ

I. Kalp glikozidleri (Dijitaller): Digoksin, digitoksin,

ouabain.
Endikasyonlarý:
- Düþük debili ve ventriküllerde sistolik fonksiyonun bozulduðu KKY, atrial
flatter, atrial fibrilasyon, PAT.
- Akut KKY’de etkili deðildir.

Etki mekanizmalarý:
Kalp hücrelerinde membranda bulunan Na+-K+ ATP’az (Bu enzim hücreden 3
sodyum iyonunu atarken, 2 K+ iyonunu hücreye sokar) enzimini inhibe eder ve
hücreiçi Na+ ve Ca+2 miktarý artar. Bu yolla kalpte + inotrop etki oluþturur.
Kalpte dijitallerin etkisine en duyarlý hücreler ventrikül myokard ve Pürkinje
hücreleridir. Dijitallerin kalp üzerine etkileri:
AV iletimi yavaþlatýr ((-)dromotrop etki): indirekt ve direkt etkilerine baðlý.
Kalp hýzýna etkisi:
Düþük dozlarda bradikardiye neden olur (parasempatik tonusun artmasýna
baðlýdýr, atropin ile bloke olur).
Doz yükseldikçe kalpte otomatisiteyi arttýrarak ektopik odaklarýn oluþmasýna
neden olurlar. Bigemini (atropin uygulanýr), trigemini nabýz, ventriküler taþikardi
ve fibrilasyon görülür. Bu etkilerinde sempatik sinir sisteminin aktive edilmesinin
de rolü vardýr.
865
FARMAKOLOJİ

Diðer etkileri: Vazokonstriksiyon sonucu kan basýncýnda yükselme, diüretik

ve natriüretik etki.
EKG deðiþiklikleri:
T dalgasý düzleþir veya tersine döner, P-R uzar, ST segmenti çöker, Q-T mesafesi
kýsalýr.
Dijitallerin ilaç etkileþimleri:
Magnezyum ve aluminyum türevi antasidler, kolestiramin, sulfasalazin, neomisin
ve metoklopramid digoksinin emilimini azaltýr.
Kinidin, propafenon, verapamil, amiodaron, kaptopril, diltiazem, nifedipin,
eritromisin, omeprazol ve tetrasiklinler digoksinin plazma düzeyini artýrýr.
(+) inotrop etki sonucunda meydana gelen değişiklikler:
• kalp atış hacmi ve debisinde artar
• kalbin diyastolik hacminde azalma
• sistol sonunda ventrikül içerisinde kalan kan miktarında azalır
• santral ve periferik venöz basınç ile akciğer veç basıncında azalma
• kalp debisinde artış ile beraber böbrek kan akımı ve GFR artar
Hastaların dijitallere duyarlılığının arttığı durumlar:
• hipokalemi: diüretikler (K+ tutucu olanlar hariç), glukokortikoidler, amfoterisin
B, uzun süreli ishal veya kusma.
• hipomagnezemi
• hiperkalsemi
• hiponatremi
• yaşın ileri olması
• kaşeksi
• böbrek ve karaciğer yetmezliği
• dijitallerin plazma düzeyini yükselten ilaçlar: kinidin, verapamil, amiodaron,
eritromisin.
• beta blokörler (AV blok gelişebilir)
• hipotiroidi (eliminasyon yavaşlar)
Duyarlılığın azaldığı durumlar:
• hipertiroidi
• hiperkalemi
• hipokalsemi
• yenidoğan
• kor pulmonale
• mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlar: fenitoin, fenobarbital (digitoksin
için)
DİJİTALLERİN KALP ÜZERİNE ETKİLERİ
Parametre Atriyum Ventrikül Purkinje A-V düğüm Sinüs
düğümü
Uyarılabilirlik ↓ (yüksek dozda) ↓ (yüksek dozda) ↓ (yüksek dozda)
↑ (düşük dozda) ↑ (düşük dozda) ↑ (düşük dozda)
Refrakter periyod Uzama (düşük Kısalma Kısalma Uzama
dozda kısalma)
İletim Hızı ↓ (yüksek dozda) ↓ (yüksek dozda) ↓ ↓
↑ (düşük dozda) ↑ (düşük dozda)
Otomatizma ↑ ↓

866
 FARMAKOLOJİ

Dijitalin mutlak kontrendikasyonlarý:

2. ve 3. Derece AV blok, hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati (atrial fibrilasyon
yoksa), Wolf-Parkinson White Sendromu (QRS mesafesi daha da belirgin
olarak uzar), kardiyoversiyon.

Dijital zehirlenmesi:
- Kalp: Bigemini veya trigemini nabýz (en sýk rastlanýlan kardiyak bulgu), AV
blok, ventriküler taþikardi ve fibrilasyon, PAT.
- Þidddetli bulantý kusma, baþ aðrýsý, iþtahsýzlýk ve yorgunluk (en sýk rastlanýlan
ve genellikle ilk ortaya çýkan ekstrakardiyak bulgu)
- Görme netliðini azaltýr, sarý-yeþil renkleri ayýrdetmede güçlük, cisimler
etrafýnda hale görülmesi
- SSS: Konfüzyon, deliryum, halüsinasyon.
- Erkeklerde jinekomasti, kadýnlarda meme bezlerinde büyüme.
- Nevralji
- Hastalarda en önemli ölüm nedeni ventriküler taþikardi ve ventriküler
fibrilasyondur.

Dijital zehirlenmesinde tedavi:

1- Ýlaç kesilir.
2- Serum K+ düzeyi ölçülür. K+ düzeyi düþükse ve AV blok yoksa düzenli
aralýklarla EKG çekilerek ve kan potasyum düzeyi ölçülerek i.v. yolla KCl verilir.
Magnezyum düzeyi kontrol edilmeli, düþükse magnezyum verilmelidir.
3- Ventriküler taþiaritmilerde i.v. yolla lidokain veya fenitoin uygulanýr.
4- Dijitoksin kullananlarda, bu ilaç enterohepatik siklusa uðradýðý için oral yoldan
kolestiramin veya aktif kömür vermek ilacýn emiliminin azalmasýný saðlar.
5- Digoksine spesifik antikor fragmanlarý kullanýlýr. **Kardiyoversiyon
kontrendikedir.

II. Diüretikler
Ekstravasküler sývý hacmini ve kalp üzerindeki yükü azaltýr. Tiazid grubu diüretikler
veya tiazid benzeri gruptan metozalon ile tedaviye baþlanýr, dirençli ve aðýr olgularda
furosemide geçilir.

III. Anjiotensin dönüþtürücü enzim (ADE) inhibitörleri

- KKY sýrasýnda, renin- anjiotensin-aldosteron sisteminde görülen refleks
hiperaktiviteyi düzeltir.
- Etkileri:Arteriyel ve venöz dilatasyon yaparak kalp üzerindeki yükü azaltýr.
Egzersize toleransý artýrýr.
Diüretik ve/veya dijitallerle beraber kullanýldýðýnda, hastalarýn ömrünü uzatmasý
nedeniyle KKY tedavisinde en çok kullanýlan ilaçlarýn baþýnda gelmektedir.
Diðer vazodilatörlere ve diüretiklere göre avantajý böbrek kan akýmýný ve iþlevini
bozmamasý, renal kan akýmýný artýrarak indirekt natriüretik ve diüretik etki
yapmasýdýr.

IV. Vazodilatörler
- Özellikle diastolik fonksiyon bozukluðu olan ve ventrikül dolma basýncýnýn önemli ölçüde
arttýðý, sinüs ritmindeki olgularda etkilidir.

867
FARMAKOLOJİ

- Kronik KKY için oral yoldan alýnan vazodilatörler:

a) Afterload’u azaltanlar (Arteriyel dilatörler): Hidralazin, nifedipin, fentolamin:
Bu gruptaki ilaçlar senkop geliþen hastalarda tercih edilir.
b) Preload’u azaltanlar (Venodilatörler): Nitrogliserin, izosorbid dinitrat: Bu
ilaçalr pulmoner konjesyon nedeniyle dispnesi olan hastalarda kullanýlýr.
c) Preload ve afterload’u azaltanlar: Prazosin (Kronik KKY’de en fazla tercih
edilen vazodilatör)
- Akut KKY tedavisi için i.v. yoldan alýnan vazodilatörler::
a) Vazodilatör ve +inotrop ilaçlar: (diðer ilaçlara dirençli olgularda) Dopamin,
dobutamin, dopeksamin, prenalterol, salbutamol.
b) Afterload ve preload’u azaltan ilaçlar: Sodyum nitroprussiyad, nitrogliserin,
fentolamin.

V. Pozitif inotrop etkili ilaçlar

Amrinon
- Etki mekanizmasý: Fosfodiesteraz tip III inhibitörüdür. Myokard hücresinde
cAMP ve Ca+2 düzeyini yükselterek +inotrop etki gösterir, vazodilatör etkisi
vardýr.
- Yan etki: Doza baðýmlý trombositopeni, hepatotoksisite.

Milrinon
- Fosfodiesteraz tip III inhibitörüdür Amrinondan tek farký yan etkilerinin az
olmasýdýr. Bu nedenle daha çok kullanýlýr.

Dobutamin
- β1 ve α1 adrenerjik reseptörleri uyararak + inotrop etki gösterir.

Ksamoterol
- β1 adrenerjik reseptörleri uyaran bir parsiyel agonisttir.
- Özellikle nefes darlýðý olmayan ve eforla semptomlarýn belirgin hale geldiði
hastalarda yararlýdýr.

VI. Beta blokörler

Antioksidan özelliði nedeniyle tercih edilen karvedilol, özellikle diyastolik fonksiyon
bozukluðu olan hastalarda tercih edilir.

KKY'DE NEDEN BETA BLOKER KULLANILIR?

Konjestif kalp yetmezliði (KKY)nde erken dönemde vücutta sempatik
aktivitede bir artýþ siz konusudur. Zaten yetmezliðe girmiþ kalp bir de
sempatik adrenerjik uyarý ile (artmýþ katekolaminlerden dolayý) iyice yük
! altýna girer. Kendisine verilen bu zor görev altýnda çýlgýnlar gibi çalýþan
kalbe sakin ol! deyip miyokard hücrelerini uzun vadede korumak için
tedavide Beta Bloker (kardevilol) kullanýlýr.
Dikkat: Ejeksiyon fraksiyonu (EF) azalmýþ kronik döneme girmiþ kalp
yetmezliðinde Beta Bloker kontrendikedir. [Lütfen karýþtýrmayýn]

868
 FARMAKOLOJİ

HÝPERLÝPÝDEMÝ TEDAVÝSÝNDE KULLANILAN

ÝLAÇLAR

I. Lovastatin, mevastatin, simvastatin, pravastatin,

fluvastatin, atorvastatin, serivastatin (STATÝNLER)
- Kolesterol sentezinde hýz kýsýtlayýcý enzim olan HMG- KoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-
koenzim A) redüktaz enzimini inhibe ederler.
- LDL düzeyini en belirgin olarak düþüren ilaçlardýr
- Antiaterojenik etkisi bulunan HDL düzeyini artýrýr.
- En önemli endikasyonlarý Tip 2A hiperlipidemiler ve nefrotik sendrom ya da
böbrek yetmezliðine baðlý hiperlipidemilerdir. Tip 3,4 ve 5’te diðer ilaçlarla beraber
kullanýlýr.
- Yan etkileri: En sýk gastrointestinal þikayetler (kabýzlýk, diare, karýn aðrýsý). Uzun
süreli kullanýmda transaminazlarda yükselme, rabdomyoliz, myozit benzeri
sendrom.
- Gebelerde, emziren kadýnlarda ve çocuklarda kullanýlmasý kontrendikedir.
- Serivastatin gravimetrik gücü en yüksek olan statindir.

II. Nikotinik asit(Niasin)

- En geniþ spektrumlu antihiperlipidemiktir.
- Adipoz dokuda trigliseridlerden yað asidi dönüþümünü saðlayan hormon sensitif lipazý inhibe
ederek lipolizi önler (c AMP antagonisti).
- Aterojenik etkisi olan lipoprotein (a) sentezini de azaltýr.
- HDL düzeyini en belirgin olarak artýran antihiperlipidemiktir. Ýlaçlarýn HDL’yi yükseltme
gücü: Nikotinik asit> fibratlar > lovastatin
- En önemli endikasyonu kolesterol ve trigliserid düzeyinin beraber yükseldiði tip
2B hiperlipidemilerdir. Diðer hiperlipidemilerde öteki ilaçlarla kombine olarak
verilir.
- En sýk görülen yan etkileri ciltte kýzarma (flushing), sýcak basmasý ve kaþýntýdýr.

III. Fibrik Asit Türevler

Klofibrat
Lipoprotein lipaz enzimini indükleyerek VLDL’den trigliseridlerin ayrýlmasýný ve
trigliserid düzeylerini düþürücü etki gösterir. HDL düzeyini yükseltir.
Yan etkileri:
a) Gastrointestinal ve hepatobiliyer neoplazi riskini artýrmasý nedeniyle
günümüzde kullanýlmamaktadýr.
b) Karaciðerden safraya kolesterol salgýlanmasýný artýrarak safra kesesinde
kolesterol taþý oluþumuna neden olur.
c) Trombosit adezyon ve agregasyonunu önler.

Gemfibrozil
- Hipertrigliseridemi'de tedavide ilk seçenektir.
- Etkisi klofibrata benzer. Yan etkilerinin az olmasý nedeniyle tercih edilir.
- HDL düzeyini klofibrata göre daha fazla yükseltir.
- Yan etki: Antikoagülanlarý plazma proteinlerinden ayýrarak plazma düzeyini
yükseltir.
869
FARMAKOLOJİ

Diðerleri: Fenofibrat (kolesterol düzeyini düþürücü etkisi klofibrata göre daha

belirgindir; primer hiperkolesterolemide ilk tercih) , bezafibrat, siprofibrat.

IV. Probukol
- LDL’nin plazmadan uptake’ini artýrarak plazma kolesterol düzeyini düþürür.
Antioksidan özelliði vardýr.
- Tip 2A hiperlipidemilerde kullanýlýr.
- En önemli yan etkisi gastrointestinal sistem þikayetleri ve EKG’de QT mesafesini
uzatmasýdýr (Torsades de pointes). **HDL’yi düþürür.

V. SAFRA ASÝTLERÝNÝ KONJUGE EDEN ÝLAÇLAR:

Kolestiramin ve kolestipol
- Safra asidlerini baðlanma yoluyla konjuge ederek enterohepatik dolaþýma geçmelerini
önler ve feçesle atýlýmlarýný artýrýr.
- Sonuçta LDL ve kolesterol düzeyleri düþer. Hücrelerde LDL reseptörlerinin
artmasý sonucu LDL’nin hücreye giriþi ve hücredeki yýkýmý artar. HDL düzeyini
artýrýr.
- Tip 2 hiperlipidemilerde, özellikle sadece kolesterolün yükseldiði tip
2A’da en sýk kullanýlan ilaçlardýr.
- Tip 3, 4, ve 5’te trigliserid düzeylerini yükseltebilmeleri nedeniyle
kontrendikedir.

Neomisin
- Aminoglikozidler grubundan bir antibiyotiktir.
- Kalýn barsakta antiseptik etki oluþturmak amacýyla kullanýlýr.
- Kolesterolü düþürür, trigliseridi etkilemez, safra asidlerini konjuge eder.
- Tip 2 hiperlipidemili hastalarda tercih edilir.

ANTÝKOAGÜLANLAR

HEPARÝN
Etki mekanizmasý
a) Antitrombin III’ü (heparin ko-faktörü) aktive eder. Antitrombin III, trombin
(faktör IIa) ve faktör Xa baþta olmak üzere aktif merkezinde serin rezidüsü
bulunan bazý pýhtýlaþma faktörlerini (faktör IXa, XIa, XIIa ve kallikrein)
inhibe eder. AIII’ün arginin rezidüsü serin rezidüsüne baðlanýp pýhtýlaþma
faktörlerinin inaktive olmasýna neden olur. Heparin fibrine baðlý durumda
bulunan trombine etkisizdir.
b) Lipoprotein lipazý aktive ederek, antkoagülan etkisini ortaya çýkmadýðý
düþük dozlarda trombosit adezyonunu önleyebilir.
c) Prostasiklini nötralize etmesine ve trombositlerden ADP salýverilmesini
artýrmasýna baðlý olarak tromboza neden olabilir.
Heparin alan bir hastada aktive edilmiþ parsiyel tromboplastin zamaný
(PTT) izlenmelidir. Normal süresi 24-36 saniye kadardýr. Tedavi sýrasýnda
bu süre iki buçuk kat uzar. PTT ile faktör VII dýþýndaki tüm faktörlerin
etkinliðindeki azalma ölçülmektedir (intrinsik ve ortak yol) .

870
 FARMAKOLOJİ

Düþük molekül aðýrlýklý heparin (nadroparin, fraksiparin,

enoksaparin):
*Standart heparin preparatlarýndan farklarý:
- Kanama riski daha düþüktür.
- Antitrombotik etkinliði diðer heparin preparatlarýna yakýndýr.
- Plazmada daha uzun süre kalýr ve daha yüksek konsantrasyonlara ulaþýr yarý
ömrü daha uzundur.
- Lipoprotein lipazý daha düþük oranda aktive eder.
- AT-III -trombin kompleksinde sadece AT-III’e baðlandýklarý için, trombini
inhibe edici etkinliði düþük, faktör Xa’yý inhibe edici özelliði güçlüdür. Tedavi
süresince etkinliði deðerlendirmek için faktör X'a düzeyine bakýlýr.

Heparinin yan etkileri

- Kanama (en sýk): hematüri, melena.
- Aþýrý duyarlýlýk reaksiyonlarý
- Osteoporoz (D vitamini sentezini önler)
- Erken trombositopeni: Geri dönüþlüdür, hafif seyreder.
- Ýlaç kullanmaya baþlandýktan 5-10 gün sonra ortaya çýkan geç trombositopeni:
Trombosit üzerindeki antiheparin antikor ile heparinin birleþmesine baðlýdýr.
Doz baðýmlý deðildir.
- Tromboemboli (damar endotelindeki heparan sülfat ile antiheparin antikorlarýn
birleþmesine ve heparin- ATIII etkileþiminin bozulmasýna baðlýdýr).
Heparinin antidotu protamin sülfattýr. 100 heparin ünitesini 1-1.5 mg protamin
sülfat antagonize eder. Ý.v. injeksiyon yoluyla kullanýlýr. Yan etkiler: Kanama ve
hipotansiyon. Diðer antidotlar: Toluidin mavisi ve heksadimetrin

ORAL ANTÝKOAGÜLANLAR
Etki mekanizmasý:
- Oral antikoagülanlar karaciðerde K vitaminine baðýmlý aktivite gösteren
pýhtýlaþma faktörlerinin (faktör II-protrombin, faktör VII, faktör IX, faktör X)
ve antikoagülan faktörlerin (protein C ve protein S ) sentezini önler.
- Oral antikoagülanlar epoksid redüktaz enzimini inhibe ederek K vitamini epoksidinin
oluþumunu inhibe eder.
- Doz aþýmýnýn tedavisi:
- Acil durumlarda taze dondurulmuþ plazma veya taze tam kan tercih
edilir.
- Antidotu K1 vitamini (fitomenadion) dir . K vitamininin etkisi yaklaþýk
24 saatte ortaya çýktýðýndan acil durumlarda etkisizdir.
- Oral antikoagülanlarla tedavi sýrasýnda doz ayarlamasý tek basamaklý
protrombin zamaný testi (PZ) ile yapýlmalýdýr. Normal deðeri 11-12sn’dir.
Tedavi sýrasýnda bu deðerin, normal deðerin 1.5-2.5 katý olmasý istenir.
- PZ ile etkinliðindeki azalma ölçülen faktörler: II, V, VII, X (Ekstrensek ve ortak
yol). Esas olarak faktör VII etkinliði ölçülür çünkü bu faktörün yarý ömrü
diðerlerinkinden kýsadýr.
Doz ayarlamasýnda kullanýlan diðer bir parametre INR’dir. (Ýnternational
Normalised Ratio)
- INR: (ilaç sonrasý PZ/ortalama kontrol PZ).

871
FARMAKOLOJİ

Oral antikoagülanlarýn ilaç etkileþimleri:

A- Oral antikoagülan etkinliðin artmasýyla sonuçlanan etkileþmeler:
- Oral antikoagülan ilacýn albumine baðlanmasýný azaltan ilaçlar: Klofibrat,
Etakrinik asit, Mefenamik asit, Nalidiksik asit, Uzun etkili sulfonamidler,
sulfonilüre grubu oral antidiabetikler, Aspirin
- Karaciðer mikrozomal enzimlerini inhibe eden ilaçlar: Kloramfenikol,
Disulfiram, Merkaptopurin, Nortriptilin, Simetidin, Metronidazol
- Vitamin K alýnýmýný azaltan ilaçlar: Klofibrat, Anabolik steroidler, Parafin likit ile
Tetrasiklinler, Kloramfenikol ve Neomisin gibi geniþ spektrumlu antimikrobik
ilaçlar.
- Koagülasyon faktörlerini inhibe edenler: Klofibrat, Dekstrotiroksin, Kinidin,
Salisilatlar
B- Oral antikoagülan etkinliðin azalmasýyla sonuçlanan etkileþmeler:
- Oral antikoagülanlarýn GI absorbsiyonunu azaltanlar: Kolestiramin, Rifampin,
Griseofulvin
- Mikrozomal enzimleri indükleyenler: Barbitüratlar, Glutetimid, Rifampin
Koagülasyon faktörlerinin sentezini arttýranlar: K Vitamini, ACTH, Östrojenler,
Oral kontraseptifler

ANTÝTROMBOSÝTÝK (Antiagregan) ÝLAÇLAR

Kanama süresini uzatýrlar.
Aspirin
Düþük dozlarda trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini irreversible olarak inhibe
ederek TxA2 sentezini önler ve antiagregan etki oluþturur.

Dipridamol
Koroner vazodilatör etkisi vardýr. Fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek,
trombositlerde cAMP düzeyini artýrarak trombositlere kalsiyum giriþini önler.
Eritrositlerde adenozin geri alýmýný inhibe eder. Adenozin de cAMP düzeyini
artýrýr.

Tiklopidin ve Klopidogrel
Fibrinojenin trombositlere yapýþmasýný bloke eder ayrýca trombositlerdeki ADP
reseptörlerine irreversible baðlanarak trombosit agregasyonunu inhibe ederler.
Her ikisi de ön ilaçtýr. Tiklopidin karaciðer enzimlerini inhibe eder.Tiklopidinine
en sýk görülen yan etkisi diare ve alopesidir. Koroner stent uygulamalarýndan
sonra trombozu önlemede kullanýrlar.

Absiksimab
Trombositlerde bulunan ve trombin tarafýndan aktive edilen glikoprotein IIb/IIIa
reseptörlerinin monoklonal antikorudur.

Tirobifan
Glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerinin kompetetif antagonistidir.

TROMBOLÝTÝK (fibrinolitik) ÝLAÇLAR

Plazminojenin plazmine dönüþmesini saðlarlar. Plazmin fibrinolitik etkili bir
maddedir.
872
 FARMAKOLOJİ

Streptokinaz ve ürokinaz sistemik etki gösterir ve kanama eðilimini daha fazla

artýrýrken, doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve anistreplaz fibrine spesifik lokal
bir etki meydana getirir.

Doku plazminojen aktivatörü (t-PA)

En önemli avantajý allerjik yan etkisinin az olmasýdýr. **Yarý ömrü streptokinaz ve
ürokinaza göre daha kýsadýr. Ýntraserebral kanamaya ve felce neden olabilir.

Streptokinaz
Antijenik özelliði çok yüksektir, hipotansiyon, deri döküntüsü, ateþ ve
anaflaktik reaksiyonlar ortaya çýkabilir.

Ürokinaz
Anistreplaz (anizole plazminojen streptokinaz aktivatör kompleksi)
- Plazma yarý ömrü en uzun trombolitiktir.

Fibrinolitik ilaçlarýn antidotlarý: ε-amino kaproik asit

ve Traneksamik asit
Plazmin’in fibrine, plazminojen’in fibrinojene baðlanma yeri olan lizin bölgesini
kompetitif tarzda bloke ederek plazminojen’in plazmine dönüþümünü önler.Ayrýca
ürokinazý da inaktive eder.

Aprotinin
- Plazmini ve plazmin aktivatörlerini inhibe eder.
- Kallikreini inhibe eder. Bu nedenle kinin oluþumunun fazla olduðu durumlarda
(akut pankreatit, karsinoid sendromu v.s. gibi) ve hiperfibrinoliz’e baðlý
kanamalarda kullanýlýr

873
FARMAKOLOJİ

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ

GENEL ANESTEZİKLER

GENEL ANESTEZİKLER
İnhalasyon anestezikleri Katı anestezikler (i.v. olarak kullanılır)
halotan barbitüratlar (tiopental, tiamilal, heksobarbital, tiobarbital)
izofluran ketamin
enfluran benzodiazepinler (midazolam,flunitrazepam)
azot protoksid opioidler (fentanil, alfentanil, sulfentanil)
eter propofol.
metoksifluran
sevofluran

GABA
• Beyindeki ana inhibitör nörotransmitterdir.
• Glutamattan glutamik asit dekarboksilaz aracılığıyla sentezlenir.
• Etkisi reuptake, deaminasyon veya GABA transaminaz ile sonlanır.
• Nöronlarda hiperpolarizasyon ve inhibisyona neden olur.
GABAA reseptör kompleksi:
- GABAAreseptörü
- Benzodiazepin reseptörü
- Barbitürat-pikrotoksinin reseptörü
- Etanol ve ivermektin için bağlanma yeri
- Klor kanalı
GABA A reseptörleri: Genellikle postsinaptik yerleşimlidir ve klor kanalları ile kenetlidir. Agonisti: Muscimol, BDZ,
barbitüratlar. Antagonisti: Bikukulin
GABA B reseptörleri: G proteinleri ile kenetlidir. Uyarıldığında cAMP oluşumu azalır. Pre ve postsinaptik inhibisyona
yol açar. Agonist: Baklofen, Antagonist: Saklofen

Genel anestezinin evreleri:

1) Analjezi:
2) Eksitasyon:
* Ýlk iki döneme birden anestezide “indüksiyon dönemi” adý verilir. Bu aþamanýn hýzla
geçilmesi için inhalasyon anestezisi uygulanmadan önce sodyum pentobarbital
i.v. yoldan hastalara verilir.
3) Cerrahi anestezi: Solunum düzenli hale gelir. Çizgili kaslarda gevþeme görülür.
Göz refleksleri giderek azalýr. Cerrahi müdahale bu dönemde yapýlmalýdýr.
4) Bulber paralizi: Solunum merkezi ve vazomotor merkez felç olmuþtur. Kan
basýncý düþer, dolaþým yetmezliði ve ölüm görülür.
Eter verilen bir hastada anestezinin bütün evrelerini izlemek mümkündür ancak eter
yanýcý ve patlayýcý bir madde olmasý nedeniyle kullanýlmaz.
874
 FARMAKOLOJİ

Genel Anesteziklerin Farmakokinetiði

Ýnspirasyon ⇒ Alveol havasý ⇒ perialveoler kan ⇒ a) SSS b) Karaciðer ve böbrek
c) Adipoz doku
Ýnhalasyon yoluyla verilen bir genel anestezik için indüksiyon ve anesteziden çýkma
hýzý çeþitli faktörlere baðlýdýr:
a) Anesteziðin kandaki çözünürlüðü:
• Anesteziðin çözünürlüðünün bir göstergesi kan/gaz partisyon katsayýsýdýr
(OSWALD KATSAYISI).
* Bu deðer yüksekse (örnek: **metoksifluran- en yüksek) ilacýn kandaki
çözünürlüðü fazladýr.
• Kandaki çözünürlüðü düþük olan anestezikler, (örnek: **azot protoksid-
en düþük, en hýzlý indüksiyon) çok düþük dozlarda kanda etkin
konsantrasyon saðlayarak beyine geçebilir.
• Kandaki çözünürlüðü yüksek olan anesteziklerin (örnek: metoksifluran)
etkileri daha geç ortaya çýkar. Anesteziden çýkýþ da daha yavaþtýr.
b) Solunum Hýzý:
c) Anesteziðin alveol havasýndaki konsantrasyonu:
d) Alveoler kan akýmý:
Sadece kanda çözünürlüðü düþük olan ilaçlarýn indüksiyon hýzý, kan akýmý
arttýkça artar.

e) Alveoler hava (arteriyel kan) ile venöz kan arasýndaki

parsiyel basýnç farký:
Bu fark ne kadar yüksekse diffüzyon o kadar hýzlý olacaktýr.
• MAK (Minimum alveoler konsantrasyon): (MAK) inhalasyon yoluyla
uygulanan genel anesteziklerin etki gücünün (potens) göstergesidir.
Güçlü anestezikler için MAK deðeri düþüktür .

ÝNHALASYON ANESTEZÝKLERÝ
Ýnhalasyon anesteziklerinin sistemik etkileri:
• Böbrek kan akýmýný ve glomerüler filtrasyon hýzý ile karaciðer kan akýmýný
azaltýr.
• Termoregülatör merkezi inhibe ederek, ciltte vazodilatasyon sonucu ýsý
kaybýna neden olur ve hipotermi meydana gelir.
• Azot protoksid hariç uterusta gevþemeye neden olur. Uterus gevþetici
etkisi en belirgin olanlar: Halotan, izofluran, enflurandýr.
• Genellikle solunum derinliðini inhibe eder . Solunum depresyonu azot
protoksidde görülmez.
• Belirgin hipotansiyon yapanlar: Halotan, desfluran ve izofluran kardiak
outputu azaltarak, enfluran ise vazodilatasyona yol açarak kan
basýncýný düþürür.
• Serebral kan akýmýný artýrarak BOS basýncýný yükseltenler: Halotan,
enfluran, azot protoksid, metoksifluran, etomidat, ketamin (son ikisi katý
anestezik).
Halotan ve enfluran kalp debisini düþürerek, izofluran ise vazodilatasyon
oluþturarak hipotansiyona neden olur.

875
FARMAKOLOJİ

EN POTENT İNHALASYON ANESTEZİĞİ METOKSİFLURAN’DIR. MAK : 0.16

Anestezik Kan:Gaz partisyon katsayısı Minimal Alvaoler Konsantrasyon (%)
Nitröz oksid 0.47 (En hızlı indüksiyon, çıkış en hızlı) > 100
Desfluran 0.42 6-7
Sevofluran 0.69 2
İzofluran 1.4 1.4
Enfluran 1.8 1.7
Halotan 2.3 0.75
Metoksifluran 12 (En yavaş indüksiyon, anesteziden çıkış 0.16** (en potent inhalasyon anesteziği)
en yavaş)

HALOTAN
Etkileri
- Bronkodilatasyona neden olur.
- Hipotansiyon meydana getirir. Hipotansif etkisi nedeniyle kanama kontrolünün
önemi olduðu beyin cerrahisi ve plastik cerrahi ameliyatlarýnda tercih edilir
Yan etkileri
- Hepatotoksik etki: Halotan hepatitine neden olur.
- Kafa içi basýncýný yükseltir. BOS basýncý yüksek hastalarda
kullanýlmamalýdýr.
- Malign hipertermi (Hiperkalemi, asidoz, hipertermi, myoglobinüri,
aritmi) ye neden olabilir. Tedavi: %100 O2, sodyum bikarbonat, dantrolen,
prokainamid.

ENFLURAN
- Santral sinir sistemini uyararak konvülziyona eðilimi artýrýr. EEG’de
“diken ve dalga” kalýbý oluþturur.

METOKSÝFLURAN
- En güçlü inhalasyon anesteziðidir (MAK: %0.16)
- Yan etkileri:
- Nefrotoksik etki: Flor birikimine baðlý diabetes insipidus” meydana gelir.
- Ýdrarda kalsiyum okzalat taþý oluþumuna yol açabilir.

DESFLURAN
Kan:gaz partisyon katsayýsý en düþük olan inhalasyon anesteziðidir ve buhar
basýncý çok yüksektir ancak indüksiyon beklendiði kadar hýzlý deðildir çünkü
desfluran solunum yollarýnda irritasyona neden olur.

SEVOFLURAN
Halotana göre daha hýzlý bir indüksiyona neden olur ve daha az metabolize
edildiði için toksik etkileri daha düþüktür.

AZOT PROTOKSÝD (NÝTRÖZ OKSÝD (N2O))

• Analjezik etkisi çok güçlüdür.
• Hipotansif ve myokardý deprese edici etkisi en düþük olan inhalasyon anesteziðidir

876
 FARMAKOLOJİ

Yan etkileri:
- B12 vitaminini inaktive eder, uzun süre maruz kalýnýrsa, lökopeni veya
pansitopeniye neden olabilir.
- Vücutta hava içeren boþluklara difüze olarak barsak distansiyonu,
pulmoner kist oluþturabilir.
- Ýlacýn anestezi sýrasýnda kandaki parsiyel basýncý yüksek olduðu için ayýlma
sýrasýnda kandan alveollere hýzla geçiþ yaparak alveol havasýndaki basýncý
yükselir. Ýnsirasyonla alýnan oksijenin alveol havasýndaki parsiyel basýncý da
düþer ve buna baðlý difüzyon hipoksisi geliþir.
KATI GENEL ANESTEZÝKLER
Preanestezik medikasyonda kullanýlan ilaçlar:
Narkotik analjezikler: (morfin, meperidin, fentanil)
• Narkotik analjezik uygulanan hastalarda postoperatif kabýzlýk ve idrar
retansiyonu görülme olasýlýðý yüksektir.

Benzodiazepinler:
Diazepam hastanýn sakinleþtirilmesi için kullanýlýr.
Lokal anesteziklerin neden olduðu konvülziyonu önlerler.
Atropin, skopolamin:
a) Bronþiyal salgýyý ve tükrük salgýsýný azaltýr .
b) Ameliyat sýrasýnda çeþitli organ ve sinirlerle temas sonucu refleks
mekanizmayla oluþan veya genel anesteziklerin ya da süksinilkolinin
meydana getirdiði bradikardi ve hipotansiyonu önlemek için kullanýlýr. Atropin
kullanýlmasý durumunda en önemli sorun taþikardidir. Bunu önlemek için
glikopirolat daha fazla kullanýlan bir antikolinerjiktir.

Nöroleptikler:
Sedasyon amacýyla droperidol kullanýlýr.

KATI ANESTEZİKLERİN ÖZELLİKLERİ

İlaç İndüksiyon ve Anesteziden Çıkış Özellikler
Etomidat Hızlı başlangıç, orta hızlı çıkış Kardiyovasküler stabilite, steroid yapımında azalma,
istemsiz kas hareketleri, flushing.BOS basıncını
düşürür, nöroşirürjide tercih edilir.
En önemli yan etkisi ACTH’ye dirençli adrenal korteks
depresyonu yapmasıdır.
Ketamin Orta hızlı başlangıç ve çıkış Kariyovaskuler stimülasyon, beyin kan akımında artış,
anstaziden çıkış gürültülü, dissosiyatif anestezik.
Midazolam Yavaş başlangıç ve çıkış, antidotu Dengeli anestezide kullanılır, belirgin amneziye neden
flumazenil olur.
Propofol Hızlı başlangıç ve hızlı çıkış İndüksiyon ve idamede kullanılır, hipotansiyon,
antiemetik etkili
Tiopental Bolus uygulamada hızlı başlangıç ve İndüksiyonda kullanılır, kardiyovaskuler depresyon,
anesteziden hızlı çıkış, infüzyonda porfirialılarda kullanılması sakıncalıdır.
anesteziden çıkış daha yavaş
Fentanil Yavaş indüksiyon ve çıkış, antidotu Dengeli anestezide kullanılır, belirgin analjezi
nalokson

877
FARMAKOLOJİ

Barbitüratlar
Hastanýn sakinleþtirilmesi için narkotik analjeziklerin yerine kullanýlabilir. Morfine
göre avantajý daha az postoperatif bulantý kusmaya neden olmasýdýr. Preoperatif aðrý
varsa kullanýlmamalýdýr.

KOMBÝNASYON ANESTEZÝLERÝ
Nörolept analjezi
Narkotik analjezik (fentanil) ve nöroleptik (droperidol) birarada verilir.
Nörolept anestezi
Azot protoksid, narkotik analjezik (fentanil) ve nöroleptik (droperidol) birarada
verilir. Çizgili kas rijiditesini hafifletmek için çizgili kas gevþetici de vermek
gerekir.

LOKAL ANESTEZÝKLER
• Etki mekanizmasý: Hücre membranýnda sodyum kanalýnda bulunan
reseptörlerine baðlanma yoluyla sodyum kanallarýnýn açýlmasýný ve hücreye sodyum
giriþini önler ve sinir membranýný stabilize eder.
• Tetrodotoksin (TTX): Çok düþük konsantrasyonlarda sodyum kanallarýný bloke
eden güçlü lokal anestezik etkili bir maddedir.
Lokal anesteziklerin etkisine en duyarlý lifler: Sempatik postganglionik C lifleri
(küçük çaplý), dorsal kök C lifleri(aðrý), preganglionik otonomik B lifleri.
En dirençli lifler: Çizgili kaslarda bulunan alfa-motor aksonlarý.

Lokal anesteziklerin etkisine duyarlýlýk farkýnýn

nedenleri:
* Lokal anestezik uygulanan kiþilerde duyularýn kaybolma sýrasý: Aðrý (C lifleri
ve A delta lifleri tarafýndan taþýnýr), ýsý, dokunma, derin basýnç duyusu, motor
iletim
* Lokal anestezik etkili ilaçlar üç kýsýmdan oluþur: Hidrofilik grup, ara zincir ve
lipofilik grup.
* Ara grup ne kadar uzunsa ilaç o kadar güçlü ve toksiktir
* Lokal anesteziklerin absorbsiyon hýzý:
İnterkostal (en hýzlý)>kaudal>epidural>brakial pleksus. Siyatik veya
femoral sinire uygulanan ilacýn absorbsiyonu çok yavaþtýr.

Lokal anesteziklerin yan etkileri:

• En önemli yan etkisi SSS belirtileridir. Anksiyete, ajitasyon, tremor, kulak
çýnlamasý ve konvülziyona neden olur.
• Solunum depresyonu (analeptiklere yanýt iyi deðildir, ventilasyon
uygulanmalýdýr).
• Kalpte kinidine benzer antiaritmik etki.
• Duyarlý kiþilerde kýsa süreli nörojenik hipotansiyon ve senkop.
• Allerjik reaksiyonlar.

878
 FARMAKOLOJİ

Ester yapýlý lokal anestezikler:

Kokain
• Topikal anestezi dýþýnda kullanýlmaz. SSS etkileri: Öfori yapar. Doping
ilacý olarak kullanýlýr. Keyif vericidir, baðýmlýlýk yapma özelliði vardýr. KVS:
Adrenerjik sinir uçlarýnda noradrenalinin re-uptake’ini bloke ederek
taþikardi, vazokonstriksiyon ve kan basýncýnda yükselmeye neden olur.
Ýçerisine adrenalin katýlmadan kullanýlabilir. Vücut ýsýsýný artýrýr.

Prokain
• Metabolizmasý sonucu Paraaminobenzoik asid (PABA) açýða çýkar. PABA
sülfonamidlerin etkinliðini azalttýðý için sülfonamid ve ko-trimoksazol
kullananlarda alýmamalýdýr. Sadece infiltrasyon anestezisinde kullanýlýr.

Amid yapýlý lokal anestezikler

Sadece karaciðerde hidroliz yoluyla parçalanýr

Lidokain
• Ventriküler aritmilerin proflaksisi ve tedavisinde i.v. yolla kullanýlýr. Bu
amaçla kullanýlan preparatlarýnda vazokonstriktör bulunmaz
• Kalbe toksik etkisi en düþük olan lokal anesteziktir.
• Süksinilkolinin nöromuskuler blokaj yapýcý etkisini artýrýr.
Prilokain
• En önemli yan etkisi methemoglobinemidir. Tedavisi: Oksijen
inhalasyonu + i.v. metilen mavisi veya askorbik asid. Ýnfiltratif, regional
ve spinal anestezide kullanýlýr
Bupivakain
• En uzun etkili 2 lokal anestezikten biridir ve kalbe toksik etkisi
en fazla olan lokal anesteziktir
• Bu nedenle obstetrikte epidural anestezide tercih edilir.
Dibukain
• Psödokolinesterazý inhibe eder (%80); ancak atipik psödokolinesteraz
üzerindeki etkisi zayýftýr.
** Dibukain sayýsý genetik olarak atipik psödokolinesteraza sahip kiþileri saptamak
için kullanýlýr. Dibukain sayýsý atipik psödokolinesteraza sahip olanlarda
azalmýþtýr (Heterozigotlarda %40-70, homozigotlarda %20).

Etidokain
• En uzun etkili 2 lokal anestezikten biridir. Epidural anestezide tercih
edilir.

Amid yapılı lokal anestezikler Ester yapılı lokal anestezikler

lidokain, bupivakain, mepivakain, etidokain, prilokain, kokain, benzokain, prokain, klorprokain, tetrakain
dibukain, ropivakain

• karaciğerde hidrolize uğrar, etki süreleri uzundur. • büyük bölümü plazma psödokolinesterazı tarafından
• ** bupivakain ve etidokain: en uzun etkililer yıkılır yarı ömrü kısadır.
• prilokain: amid yapılılar içinde en kısa etki süresine • En kısa ömürlü lokal anestezikler prokain ve
sahip olandır. klorprokaindir.

879
FARMAKOLOJİ

NÖROMUSKULER BLOKAJ YAPAN ÝLAÇLAR

• Botulinum toksini: Kolinerjik sinir uçlarýndan asetilkolin salýverilmesini irreversibl olarak
bloke eder.
Çizgili kaslarda gevþeme saðlamak amacýyla tortikollis, distoni, diplopi, lumbalji
tedavisinde ve yüzdeki kýrýþýklýklarýn giderilmesi amacýyla lokal olarak kullanýlýr.

A) Kompetetif (depolarizasyonsuz) blokaj yapanlar: (Kürar,

gallamin, panküronyum, roküronyum, veküronyum, atraküryum)
• Asetikolin ile kas son plaðýndaki nikotinik reseptörler için yarýþýr.
• Oluþturduklarý felç kavþaktaki asetilkolin konsantrasyonunun artýrýlmasýyla (örnek:
kolinesteraz inhibitörlerinin uygulanmasý) azalýr.
• Bu gruptaki ilaçlarýn varlýðýnda kas sinirine uygulanan uyarýnýn frekansýnýn
artmasýna raðmen kasýlma giderek azalýr. Buna tetanik zayýflama adý verilir,
***kompetetif blokajýn bir göstergesidir.
• Kaslarýn bu ilaçlarýn etkisine olan duyarlýlýðý farklýdýr:
− En hýzlý felç olanlar: göz,yüz,çene ve dil kaslarý
- En yavaþ felç olan: diyafram (ilacýn etkisi geçtiðinde felçten ilk kurtulan
kastýr)
Tüm nöromuskuler blokaj yapan ilaçlarýn uygulanmasý sýrasýnda gerektiðinde yapay
solunum yapýlabilecek þartlar hazýr bulundurulmalýdýr. Bu ilaçlarý kullananlarda ölüm
solunum felci ile olur.
Kompetetif blokörler arasýnda etkisi en çabuk baþlayan: Roküronyum
(indüksiyon amacýyla kullanýlýr).

TÜBOKÜRARÝN (KÜRAR)
• Nöromuskuler kavþak dýþýnda otonom ganglionlarý da bloke eder. Buna baðlý
olarak bu ilacý alanlarda hipotansiyon sýklýkla görülür.
• Histamin salýnýmýna yol açar, kan basýncýný düþürmesinde bu olayýn da rolü
vardýr. **Bronþiyal astmasý veya myastenia gravisi olanlarda, atopik kiþilerde
kullanýlmamalýdýr.
• Aminoglikozid grubu antibiyotikler zayýf çizgili kas felci yapabilme özelliðine
sahip olduklarý için tübokürarin ile beraber kullanýlmamalýdýr.

PANKÜRONYUM
• Etki gücü d-tübokürarinden yüksektir. Hipotansiyon yapmaz, histamin
salýverilmesine yol açmaz.
• Plazma kolinesterazýný inhibe eder, bu ilacý takiben süksinilkolin verilirse,
süksinilkolinin etki süresi uzar.
• Galamine benzer þekilde kalpte postsinaptik M2 reseptörleri bloke eder
taþikardiye neden olur.
En uzun etkili kompetetif blokör: doksaküryum
Plazmada kendi kendine parçalanan: atraküryum (Hoffman
eliminasyonu)
Psödokolinesteraz tarafýndan parçalanan: mivaküryum
Atraküryum ve mivaküryumun yarý ömrü diðerlerine göre daha kýsadýr

880
 FARMAKOLOJİ

Kompetetif blokörlerin ilaç etkileþimleri

Blokajý hafifleten:
Antikolinesterazlar (neostigmin,fizostigmin)
Kompetetif blokörlerin etkisini hafifletir veya tamamen ortadan
kaldýrabilir. Yüksek dozlarda kavþaktaki asetilkolin miktarlarýnýn
artmasýna ve depolarizasyonlu blokaja neden olabilir.

Nöromuskuler Blokajý artýran ilaçlar:

Halotan gibi halojenli hidrokarbon anestezikleri
Nöromuskuler blokajý þiddetlendirir.
Aminoglikozidler (streptomisin)
Kolinerjik sinirlerde Ca+2 iyonu ile yarýþarak asetilkolin salýverilmesini
önler ve nöromuskuler blokajý þiddetlendirir.
Lokal anestezikler
kas felcini artýrýr.
Kinidin ve benzeri sýnýf I antiaritmikler
blokajý artýrýr.

B) Depolarizasyonlu blokaj yapanlar (Süksinilkolin,

dekametonyum)

SÜKSİNİLKOLİN
• Etkisi en çabuk baþlayan ve en kýsa süren nöromuskuler blokördür. Entübasyon
yapýlacak hastalarda en çok tercih edilen ilaçtýr. Asetilkolinesteraza dirençlidir,
psödokolinesteraz tarafýndan yýkýlýr.
Etkisi:
a) Süksinilkolin aslýnda agonisttir. Öncelikle nikotinik reseptörlere baðlanarak
Na+ kanallarýnýn açýlmasýna ve hücre membranýnda depolarizasyona neden
olur (faz 1 blok). Depolarizan blokörlerin nikotinik reseptörlerdeki etkisi
asetilkolinin aksine uzun sürdüðü için ilaç uzun süre reseptöre baðlý kalarak
kompetetif tipte blok ve desensitizasyon geliþir (faz II blok).
b) Kompetetif blokörlerden farklý olarak diðer kaslarda felç oluþtuðunda diyafram
da tutulmuþtur, tetanik zayýflama görülmez,
c) Neostigmin bu ilacýn etkisini sadece faz II blokta bazen geçirebilir, faz I blokta
felci þiddetlendirir.
d) Kürar faz 1’I bloke eder, faz 2’yi þiddetlendirir

HÝPNOSEDATÝF ÝLAÇLAR
Hipnotiklerin SSS’de doz baðýmlý olarak oluþturduklarý etkiler:
Uyuþukluk ⇒ Sedasyon ⇒ Somnolans (uyuklama) ⇒ Uyku ⇒Koma
Etki mekanizmasý
• Hipnosedatifler nöronlarda bulunan GABAA/benzodiazepin reseptörü/klor kanalý

881
FARMAKOLOJİ

kompleksini uyararak etki oluþturur. Gamaamino butirik asid (GABAA) postsinaptik

nöron membranýnda GABAA reseptörlerini aktive ederek bu reseptörlere kenetli
olan klor kanalýný açarak hiperpolarizasyona ve nöronda inhibisyona neden
olur.
• GABA A reseptörü ortasýnda klor kanalý olan pentamerik bir yapýdýr.
• Sedatif-hipnotik ilaçlarla etil alkol ve genel anestezikler arasýnda çapraz tolerans
vardýr. Ýlaçlarýn sedatif ve hipnotik etki dýþýndaki etkilerine karþý tolerans geliþir.
Tek baþlarýna analjezik etki oluþturamadýklarý için þiddetli aðrýsý olan bir hastaya
mutlaka narkotik analjeziklerle beraber uygulanmalýdýr.

NÖROMUSKULER BLOKÖRLER
İlaç Eliminasyon Otonom Ganglionlara Kalpteki Muskarinik Histamin Deşarjı
Etkileri Reseptörlere Etkileri

Atraküryum Spontan ** - - Hafif

Doksaküryum Böbrek - - -

Mivaküryum Psödokolinesteraz* - - Hafif

d-Tübokürarin Böbrek (%40) Zayıf blokaj - Orta

Panküronyum Böbrek (%80) - Orta derecede blok -

Pipeküronyum Böbrek (%60) ve - - -

karaciğer

Roküronyum Karaciğer (%75-90) - Hafif -

ve böbrek

Veküronyum Karaciğer (%75-90) - - -

ve böbrek

Gallamin Böbrek (%100) - Güçlü blokaj -

Süksinilkolin Psödokolinesteraz* Stimülasyon Stimülasyon Hafif

Tübokürarin Süksinilkolin
Faz 1 Faz 2
Tübokürarin ↑ ↓ ↑

Süksinilkolin ↓ ↑ ↑

Neostigmin ↓ ↑ ↓

Tetanik uyarıya yanıt Fade Fade yok Fade

Posttetanik Var Yok Var

fasilitasyon

Etki süresi 30-60 dakika 4-8 dakika >20 dakika

882
 FARMAKOLOJİ

1- BENZODÝAZEPÝNLER
• Anksiyolitik amaçla en sýk kullanýlan ilaçlardýr. Anksiyete tedavisinde daha etkin
ve terapötik indekslerinin geniþ olmasý nedeniyle tercih edilir.

Etki mekanizmasý
− GABAA reseptörlerinin hemen yanýnda bulunan benzodiazepin reseptörlerine
baðlanýr ve allosterik etkiyle GABA reseptörlerinin bu maddeye olan afinitesini
artýrýr. Klor kanallarý açýlarak hiperpolarizasyon meydana gelir.
- Barbitüratlardan farký benzodiazepinlerin etki gösterebilmesi için ortamda mutlaka
GABA bulunmalýdýr.
- Klor kanallarýnýn açýlma sýklýðýný artýrýr.
- Kanallarýn açýk kalma süresini etkilemediðinden GABA ve GABA agonistlerine
maksimum yanýtý deðiþtirmez

Farmakolojik etkileri
- Anksiyolitik etki
- Yüksek dozda motor koordinasyon bozukluðu
- Psikomotor reaksiyon hýzýnda azalma
- Anterograd bellek bozukluðu
- Antikonvülsan etki.
- Çizgili kas gevþemesi: Klonazepam sedatif olmayan dozlarda da gevþemeye
neden olur.

Avantajlarý
- Fiziksel ve psiþik baðýmlýlýk yapma potansiyelleri diðer hipnosedatiflere göre
oldukça düþüktür. Terapötik indeksi en geniþ hipnosedatiftir. Alkol ve diðer
depresanlarla beraber alýndýðýnda ölüme neden olma þanslarý daha azdýr.
- Karaciðerde mikrozomal enzimleri etkilemezler. (Diðer hipnosedatifler bu
enzimleri indükler). Bu nedenle sadece farmakodinamik tolerans geliþir.
- Anksiyolitik etki gösterdikleri dozlarda sedasyon yapmaz (selektif anksiyolitik
etki).

Etki süreleri
a) Kýsa etkililer (3-8 saat): midazolam, **triazolam (en kýsa etkili). Hipnotik olarak
veya preanestezik medikasyon amacýyla kullanýlýr. ***Rebound uykusuzluk,
anterograd bellek bozukluðu ve fiziksel baðýmlýlýk en fazla bu grupta görülür.
Tolerans geliþimi hýzlýdýr.
b) Orta etkililer (10-20 saat):
- Anksiyolitik olarak kullanýlanlar: oksazepam, ***alprazolam (antidepresif
etkili).
- Hipnotik olarak kullanýlanlar: lorazepam, temazepam, nitrazepam ve
flunitrazepam.
c) Uzun etkililer (1-3 gün): diazepam, klordiazepoksid (anksiyolitik etkisi en
uzun olan), klorazepat,
***flurazepam (en uzun etkili), parazepam, halazepam, medazepam ve kuazepam.
Hipnotik ve anksiyolitik (flurazepam, kuazepam) olarak kullanýlýr.
Aktif metaboliti olmayan BDZler: oksazepam, lorazepam , midazolam, triazolam
(oksazepam ve lorazepam akut viral hepatit ve siroz olgularýnda terci edilir).
Aktif metaboliti klinik açýdan önem taþýmayan: Alprazolam Benzodiazepin
reseptör antagonisti: flumazenil.

883
FARMAKOLOJİ

Benzodiazepinlerin endikasyonlarý:
a) Anksiyete: Diazepam tercih edilir. 4-6 hafta kullanýlýr. Benzodiazepinlerin
anksiyolitik etkilerine tolerans geliþmez.
b) Panik ataklarý, fobik anksiyete: Alprazolam ve klonazepam, TAD.
c) Çizgili kas spazmý: Diazepam.
d) Konvülziyon tedavisi: Diazepam: Grand-mal epilepsi ve status epileptikus
tedavisinde tercih edilir. Klonazepam da kronik tedavide kullanýlýr.
e) Alkol yoksunluk sendromu: Uzun etkili benzodiazepinler tercih edilir.
f) Uyku bozukluklarý:
g) Preanestezik medikasyon: diazepam
• Fiziksel baðýmlýlýk ve retrograd amnezi oluþturma potansiyelleri ile aniden
kesildiðinde yoksunluk sendromu yapma özelliði kýsa etkili benzodiazepinlerde
diðer gruplara göre daha yüksektir.

Yan etkileri:
- SSS depresyonu: uyuþukluk, uyku eðilimi, konfüzyon, dezoriyantasyon,
ataksi, amnezi, araba sürme gibi psikomotor beceri isteyen iþlerin
yapýlmasýnda güçlük.
- Artýk etki: Etki süresi uzun olan benzodiazepinleri gece alan hastalarda ertesi
gün devam eden uyuþukluk ve sedasyon halidir. Kiþinin günlük performansýný
olumsuz yönde etkiler.
- Rebound uykusuzluk: Orta ve kýsa etkili benzodiazepinlerin aniden
kesilmesine baðlý olarak ortaya çýkan uykusuzluk durumudur. REM uykusu
artmýþtýr; kiþi kabuslar görür.

DÝÐER ANKSÝYOLÝTÝKLER
BUSPÝRON
- 5-HT 1A reseptörleri için parsiyel agonisttir. Anksiyolitik etkinliði
benzodiazepinlere yakýndýr. Antidepresan etkisi de vardýr. Benzodiazepinlere
göre dezavantajý etkisinin 1-3 hafta sonra ortaya çýkmasýdýr.
- Avantajlarý:
a) Sedasyon ve amnezi oluþturucu etkisi çok azdýr.
b) Tolerans, baðýmlýlýk ve yoksunluk sendromu oluþturmaz.
c) Alkol ve diðer santral sinir sistemi depresyonu yapan ilaçlarla alýndýðýnda belirgin
depresif etkiye yol açmaz.
d) Diðer hipnosedatiflerle beraber alýndýðýnda çapraz tolerans ve baðýmlýlýk
görülmez.

Klordiazepoksid Diazepam Prazepam Klorazepat (inaktif)

↓
Desmetilklordiazepoksid*
↓
Demoksepam* Des-metil-diazepam* Alprazolam ve Triazolam
↓ ↓
Oksazepam* Alfa Hidroksimetabolitleri
↓
Flurazepam → Aktif metabolitler*→ Konjugasyon Lorazepam
↓
İdrarla atılım *(aktif metabolit)

884
 FARMAKOLOJİ

Çok kısa etkili barbitüratlar Orta etkili barbitüratlar (pentobarbital, Uzun etkili barbitüratlar
(tiopental, 20 dakika) sekobarbital, amobarbital, 3-8 saat) (fenobarbital ve barbital , 1-2 gün)

• anestezide indüksiyon • sedatif ve hipnotik amaçla kullanılır. • uyku ilacı olarak kullanılmaz;
amacıyla tercih edilir. artık etkiye neden olur.
• sedatif amaçla kullanılmaz. • Fenobarbital grand-mal
epilepside tercih edilir.

HÝDROKSÝZÝN
ETANOL
BETA BLOKÖRLER
ÝMÝPRAMÝN- KLOMÝPRAMÝN
• Panik, fobi veya depresyonun eþlik ettiði anksiyete bozukluklarýnda
kullanýlýr.
• **Klomipramin obsesif-kompulsif bozukluklarda kullanýlýr. Bu hastalýkta selektif
serotonin re-uptake inhibitörü olan fluoksetin, sertralin, paroksetin ve
trazodon da kullanýlýr

DÝÐER HÝPNOSEDATÝFLER
a. BARBÝTÜRATLAR
Etki mekanizmasý:
a. Allosterik etkiyle GABA’nýn reseptörüne olan afinitesini artýrýrken, ayrýca
doðrudan klor kanallarýný açarak hiperpolarizasyona neden olur.
b. Benzodiazepinlerden farký, barbitüratlarýn etki gösterebilmesi için ortamda GABA
bulunmasý þart deðildir.
c. Ca+2 baðýmlý K+ kanallarýnýn açýlmasý sonucu da hiperpolarizasyon
meydana gelir.
d. GABA ya maksimum yanýtý artýrýr.
Barbitüratlarýn etkileri ve yan etkileri:
1. Sedatif ve hipnotik etki:
• Uykunun REM dönemini kýsaltýr, zamanla bu etkilerine tolerans
geliþir.
• Rebound uykusuzluk: Ýlaç aniden kesildiðinde görülür. REM süresi
uzar, kabus görülür.
• Artýk etki.
2. Genel anestezi:
3. Antikonvülzan etki
4. Solunum depresyonu: Bu etkileri özellikle amfizem ve astmalý hastalarda
belirgindir.
5. EEG: Aktivasyona (düþük amplitudlu yüksek frekanslý dalgalara) neden
olur. Bu etkisi barbitüratlarýn davranýþ üzerine etkisi ile tamamen
terstir.
6. Anestezik dozlarda i.v. yolla verilen barbitüratlar uterus
kontraksiyonlarýnda azalmaya ve yeni doðanda solunum depresyonuna
neden olur.
7. -Sedatif ve hipnotik dozlarda kan basýnciný fazla etkilemez.

885
FARMAKOLOJİ

- Genel anestezi için verilen dozlarda: a) Sistemik kan basýncýný düþürür. b)

Kafa içi basýncýný düþürür. *** Kafa travmalarýnda ve beyin kanamalarýnda
kafa içi basýncý düþürmek için kullanýlýr.
8. Karaciðerde mikrozomal enzimleri indükleyerek:
a) Kendilerine karþý tolerans geliþtirir (biyokimyasal tolerans).
b) Diðer ilaçlarýn etkisini azaltýr.
c) Glukronil transferaz enzimini de indükler ve bilüribinin konjugasyonunu
artýrýr. Bu nedenle yeni doðanlarda hiperbilüribinemi ve kernikterusta,
ayrýca hemolitik sarýlýkta kullanýlýr (fenobarbital).
9. Delta-aminolevülinik asid (d-ALA) sentetaz enzimini indükleyerek porfirin
sentezini artýrýr. **Porfiriada kontrendikedir.
10. Safra oluþumunu ve akýmýný artýran: fenobarbital .
Barbitüratlara tolerans geliþen kiþilerde diðer hipnosedatiflere, genel
anesteziklere ve etil alkole de tolerans geliþir. Keyif vericidir. Baðýmlýlýk
yapar. Ýlaç aniden kesildiðinde ortaya çýkan yoksunluk sendromu fiziksel
baðýmlýlýðýn bir göstergesidir.

Barbitüratlarýn ilaç etkileþimleri:

1) Anksiyolitik ilaçlar ve uyku ilaçlarýnýn etkisini artýrýr (additif etki). Bu
ilaçlarla beraber alýnýrken barbitüratlarýn dozu azaltýlmalýdýr.
2) Alkolle birbirlerinin etkilerini potansiye ederler (potansiyalizasyon).
Nedeni alkolün mikrozomal enzim inhibisyonu yapmasýdýr.
3) Oral antikoagülan, kortikosteroid, oral kontraseptif, fenitoin, trisiklik
antidepresanlar gibi ilaçlarýn etkinliðini mikrozomal enzim indüksiyonu
nedeniyle azaltýr.
4) MAO inhibitörleri barbitüratlarýn etkisini artýrýr.

PARKÝNSON HASTALIÐI TEDAVÝSÝ

Parkinson hastalýðý beyinde substansia nigra ve corpus striatumdaki inhibitör
dopaminerjik nöronlarýn aktivitesindeki azalmaya baðlý olarak geliþen, nedeni tam olarak
bilinmeyen kronik bir hastalýktýr. Korpus striatum çizgili kaslarýn kasýlmasý ve tonusunun
düzenlenmesinden sorumludur. Buradaki nöronlarda dopamin inhibisyona, asetilkolin ise
uyarýya neden olur. Parkinson hastalýðýnda bu denge asetilkolin lehine bozulmuþtur.
Semptomlar:
- Bradikinezi: Ýstemli hareketlerde azalma, maske yüz.
- Rijdite: Çizgili kaslarda görülür.
- Tremor
- Yürüme ve postür bozukluklarý
Hastalarda bu bulgulara depresyon, demans ve duyusal bozukluk da eklenebilir.

LEVODOPA
• Kan-beyin bariyerini geçerek, bazal ganglionlarda dopaminerjik sinirlerde aromatik
l-aminoasid dekarboksilaz enzimi tarafýndan dopamine dönüþür. Dopamin kan-
beyin bariyerini geçemediði için Parkinson hastalarýna verilmez. Hastalýðýn
ilerlemesini durdurmaz, palyatif etkilidir.
• Beraberinde aromatik l-aminoasid dekarboksilaz enzimi inhibitörleri (benserazid
veya karbidopa) verilmesi levodopanýn periferde dopamine dönüþümünü azaltarak
etkinliðini arttýrýr; etkinin daha hýzlý ortaya çýkmasýný saðlar, levodopanýn dozu
bu uygulama sýrasýnda düþürüleceði için yan etkiler azalýr.
886
 FARMAKOLOJİ

DOPAMİN
• Dopamin ⇒ DOPAC (dihidroksifenolasetik a.) ⇒ HVA
Dopaminerjik yolaklar:
• Nigrostriatal yolak: Motor kontroldan sorumludur. Lokomotor aktivitenin düenlenmesi ve
postürün sağlanmasında rolü vardır.
• Mezolimbik ve mezokortikal yolak: Lokomotor etkinliğin başlatılması ve sürdürülmesinde,
uyanç oluşmasında ve kognitif fonksiyonlarda rolü vardır.
• Tüberoinfindibular yolak: Sekresyonların düzenlenmesinde rol alır (Prolaktin, GH ve
gonadotropinin salgısını inhibe eder).
• Periventriküler yolak: İştahın düzenlenmesinden sorumludur.
Dopaminin Etkileri:
• Prolaktin ↓
• KTZ yi uyararak bulantı ve kusma
• Amfetamin ve apomorfin gibi dopaminerjik aktiviteyi artıran ilaçlar stereotipik davranışa neden
olur.
• Erkeklerde ereksiyonu kolaylaştırıcı rolü vardır.
• Bağımlılık oluşturan maddelerin pozitif pekiştiri oluşturmasında dopamin rol oynar ve bu etkiden
sorumlu beyin bölgesi nucleus accumbens tir.
Dopamin Reseptörleri:
D1: Kendi başına pek etkisi yoktur, D2 reseptörleri ile oluşan etkileri düzenler.
D2: - Ekstrapiramidal sistem ile ilgili motor etkileri
- Endokrin etkileri
- Emosyonel ve kognitif fonksiyonlara aracılık eder.
** nöroleptiklerin çoğu D2 ve D3 reseptörleri bloke eder.
D3: Emosyonel ve kognitif fonksiyonlara aracılık eder.
D4: Striatumda bulunmaz, limbik sistemde yerleşmiştir, klozapinin ekstrapiramidal yan etkisinin az
olmasının nedeni bu reseptörlere afinitesinin daha yüksek olmasıdır.
D5: Önemi belli değildir.
Ø Apomorfin: Dopaminerjik reseptör agonisti, hayvanlara verildiğinde stereotipik davranışlara
neden oluyor.
Ø 6-OH dopamin: Dopaminerjik nöronları tahrip eder, akinezi, hipofaji gibi bulgulara neden olur.
Ø Kokain ve amfetamin gibi ilaçların “pozitif pekiştirici” etkisinde sinapslarda dopaminerjik aşırımın
aktive olmasının rolü var.

Yan etkileri:
- Bulantý, kusma, iþtahsýzlýk (bu belirtiler en sýk görülen yan etkileridir)
- Ortostatik hipotansiyon, taþikardi, ventriküler ekstrasistol
- Flushing, midriyazis, Coombs’ testi pozitifleþmesi
- Psiþik etkiler: Öfori, mani
- On-off olayý:
- Ýlaç etkinliði tedavi sýrasýnda arada bir, kýsa bir süre için kaybolur. Ýlacýn
dozunun azaltýlýp daha sýk aralýklarla verilmesi, Ýlacýn bir süre kesilmesi
(ilaç tatili) gibi önlemler uygulanabilir. Yeni tedavi yaklaþýmlarýnda ilacýn
dozu artýrýlmaktadýr ve tedaviye KOMT inhibitörleri eklenmektedir.
- Akinezi:
- Alýnan ilacýn etkinlik süresinin (3-4 saat) sonuna doðru hastalýk

887
FARMAKOLOJİ

belirtilerinin ortaya çýkmasýdýr. Ýlacýn dozu düþürülerek daha sýk aralýklarla

verilebilir.
- Diskinezi (istem dýþý hareketlilik): Kore, atetoz, distoni, myoklonus ortaya
çýkmasýdýr. **Diskinezi ortaya çýkarsa ilacýn dozu düþürülmelidir. Tedaviye
ara verilebilir (Ýlaç tatili). Myoklonus için serotonin antagonisti metizejid
kullanýlýr.

Levodopanýn kontrendikasyonlarý:
Psikoz, aktif peptik ülser, dar açýlý glokom ve malign melanomda
kontrendikedir.

Ýlaç etkileþimleri:
Piridoksin: Dopa dekarboksilazýn kofaktörüdür, levodopanýn santral etkisini
azaltýr.
Rezerpin: Dopamin depolarýný boþaltmasý nedeniyle evodopa’nýn etkinliðini
azaltýr.
Nöroleptikler: Dopamin reseptörlerini bloke ederek levodopa’nýn etkisini
azaltýr.
Antikolinerjikler: Mide boþalmasýný geciktirerek, levodopanýn biyoyaralanýmýný
düþürebilir.
MAO inhibitörleri ve metildopa: Levodopanýn etkinliðini artýrýr, hipertansif
krizlere neden olabilir. MAO inhibitörleri en erken 2 hafta sonra L-dopa
kullanýlabilir.

BROMOKRÝPTÝN
- Tip 2 dopaminerjik reseptör agonistidir. L-dopaya cevap vermeyen olgularda
kullanýlýr. Genelde levodopa ile beraber uygulanýr.
- Prolaktin salgýlanmasýný inhibe etmesi nedeniyle hiperprolaktinemiye baðlý
galaktore ve amenore olgularýnda tercih edilir.
- Kontrendikasyonlarý: Periferik damar hastalýklarý bulunanlarda spazma neden
olur, peptik ülser, psikoz ve myokard infarktusunde kullanýlmaz.

LÝZURÝD
- Postsinaptik D2 reseptörlerinin parsiyel agonistidir. D1, 5-HT1 ve 5-HT2 reseptörleri
üzerinde de uyarýcý etkisi vardýr. Hiperprolaktinemi tedavisinde de kullanýlýr.

PERGOLÝD
- Yarý sentetik bir ergot türevidir. D2 ve D1 reseptörlerini uyarýr. Periferik yan etkilerini
azaltmak için domperidon (dopamin reseptör blokörü) kullanýlýr.

AMANTADÝN
- Dopaminerjik sinir uçlarýnda dopamin sentezini artýran ve dopamin uptake’ini
inhibe eden antiviral etkili bir ilaçtýr. Etkinliði levodopaya göre düþüktür ancak
yan etkisinin az olmasý bir avantajdýr.
Hasta levodopa’ya cevap vermiyorsa amantadine de vermez.
- Yan etkileri: Periferik ödem, konjestif kalp yetmezliði ve livedo retikülaris

888
 FARMAKOLOJİ

SELEJÝLÝN
- Beyindeki monoaminoksidaz B (MAO B) enziminin selektif ve irreversibl
inhibitörüdür. Antioksidan özelliði de olmasý tedavide yararlýdýr. Hastalýðýn
baþlangýcýnda tek baþýna veya ilerlemiþ olgularda diðer ilaçlarla beraber
kullanýlabilir.
- Mide mukozasýndaki MAO A enzimi üzerinde bir etkisi olmadýðýndan, tiraminden
zengin gýdalarla alýndýðýnda hipertansif krize neden olmaz.

SANTRAL ETKÝLÝ ANTÝKOLÝNERJÝKLER

(triheksifenidil, biperiden, difenhidramin)
- Hafif olgularda ilk tercih edilen ilaçlardýr. Özellikle tremor üzerine olumlu etkileri
vardýr. Difenhidramin antihistaminik olmasýna raðmen santral antikolinerjik etkisi
olmasý nedeniyle kullanýlabilir.

TOLKAPON VE ENTAKAPON
- Dopamin’i perifer ve santral sinir sisteminde parçalayan katekol-O-metil
transferaz (KOMT)’ýn inhibitörüdürler. Levodopa-benserazid kullanan ve
stabilize edilemeyen hastalarda kullanýlýr.
Parkinsonizm oluþturan ilaçlar: Rezerpin, fenotiyazinler, haloperidol,
oksotremorin

SANTRAL SÝNÝR SÝSTEMÝ STÝMÜLANLARI

A. KONVÜLZÝYON OLUÞTURAN MADDELER (ANALEP-

TÝKLER)
Düþük dozlarda solunumu uyarmak için kullanýlýrlar. Ýlaçlarýn konvülziyon oluþturan
minimum dozlarý ile solunum merkezini uyaran minimum dozlarý arasýndaki orana
göre sýralanýrsa (küçükten büyüðe): Striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol,
niketamid, doksapram.

DOKSAPRAM
Ýndirekt sempatomimetik etkilidir. En güvenli analeptiktir.

STRÝKNÝN
SSS’de inhibitör bir nöromediyatör olan glisin’in etkisini antagonize eder. Fare
zehiridir. Çok güçlü konvülzan etkisi olan bir maddedir.

PÝKROTOKSÝN
Allosterik etkiyle GABA’nýn klor kanallarýný açmasýný engelleyerek, GABA’nýn
inhibitör etkisini antagonize eder.

KOKAÝN
- Etki mekanizmasý: Presinaptik sinir ucuna noradrenalin, serotonin ve
dopaminin geri alýmýný bloke eder.
- Sistemik etkileri: Zihinsel uyanýklýk, öfori, halüsinasyon, paranoya. Yüksek
dozlarda tremor, konvülziyon, solunum ve dolaþým depresyonuna neden
olur.

889
FARMAKOLOJİ

- Konvülziyon oluþan hastalarda diazepam, aritmiler için ise beta-blokörler

tercih edilir.
Yan etkileri:
- Anksiyete (terleme, kan basýncýnda artýþ, taþikardi). Kokaine bağlı gelişen
anksiyete tedavisinde Benzodiazepin veya fenotiyazinler.
- Depresyon: Uzun süreli kullanýmda görülür.
- Burun yoluyla uzun süre kullanýlýrsa, burun damarlarýndaki
vazokonstriksiyon sonucu nazal septumda nekroz ve delinmeye neden
olabilir.

B. PSÝKOSTÝMÜLAN ÝLAÇLAR
AMFETAMÝN
- Noradrenalin, serotonin ve dopaminin sitoplazmik uptake’ini inhibe ederek,
indirekt sempatomimetik etki gösterir. Zayýf monoaminoksidaz (MAO)
inhibitörü etkinliði vardýr. Eksitasyon ve öfori yapar. Kiþi yorgunluðunu
duyumsayamaz. Konsantre olabilme yeteneðini ve dikkati artýrýr. Ýþtahý azaltýr,
bu etkisine 1-2 hafta içinde tolerans geliþir. Solunumu uyarýr. a-adrenerjik
reseptörleri uyararak kan basýncýný yükseltici etkisi vardýr.
- Baðýmlýlýk yapar.
- Parkinson, petit-mal epilepsi, çocuklarda dikkat yetersizliði sendromunda ve
narkolepside kullanýlýr.

FENFLURAMÝN
- Ýþtah kesici etkisi vardýr ancak pulmoner hipertansiyon oluþturmasý nedeniyle
artýk kullanýlmamaktadýr.

FENSÝKLÝDÝN
- Güçlü halüsinojenik etkilidir (melek tozu). Dopamin, serotonin ve
noradrenalinin sinir uçlarýna geri alýmýný önleyerek etki gösterir. Ketamin
analoðudur; disosiyatif anestezi oluþturur.

NÖROLEPTÝKLER
Þizofreni baþta olmak üzere psikozlarýn tedavisinde (mani ve deliryum) kullanýlan ve
beyindeki nöronlarda dopaminerjik reseptörleri (D2 ve D3) bloke ederek etki gösteren
ilaçlardýr

SINIFLANDIRMA
1. FENOTÝAZÝNLER
1.A. Alifatik fenotiazinler: klorpromazin, asepromazin, levomepromazin
(**ortostatik hipotansiyon en fazla).
1.B. Piperazinli fenotiazinler: flufenazin (etki gücü en yüksek olan fenotiyazin),
perfenazin, trifluoperazin, karfenazin (***antiemetik etkisi en güçlü).
1.C. Piperidinli fenotiazinler: tiyoridazin, mezoridazin (**aðýz kuruluðu,
kabýzlýk gibi antikolinerjik yan etkiler)

890
 FARMAKOLOJİ

2. YAPI OLARAK FENOTÝYAZÝNLERE BENZEYENLER

(tiyoksantinler)
Klorprotiksen, zuplopentiksol, tiotiksen, loksapin, klozapin.

3. BUTÝROFENONLAR
Haloperidol, droperidol, benzperidol, trifluperidol, melperon

4. ATÝPÝK NÖROLEPTÝKLER
Bu gruptaki ilaçlarýn çoðunun D3 reseptörler üzerindeki etkinliði D2 reseptörlerden
fazladýr.
Selektif dopamin D2 blokörleri: sulpirid, remoksipirid, raklopirid.
*Sulpirid diðer nöroleptiklerden farklý olarak çok yükse dozlarda dahi katalepsi yapmaz.
D1 ve D2 blokör etkisi eþit olan D3 , D4 ve serotonin 5-HT2 reseptörleri
için güçlü blokör: klozapin, olanzapin, risperidon
Difenilbutilpiperidin türevleri: pimozid, penfluridol
* Pimozid: Glukozüri yapar.

NÖROLEPTÝKLERÝN ETKÝLERÝ
a- Antipsikotik etki: Þizofrenide görülen hallüsinasyon ve ajitasyonlarý engeller.Bu
etkileri mezolimbik ve mezokortikal yolakta bulunan D2 ve D3 dopaminerjik
reseptörleri bloke etmelerine baðlýdýr . D2 reseptörleri bloke edici etkileri D1 ‘den
daha güçlüdür ****(Klozapin: D1 = D2)
b- Ekstrapiramidal etki: Nigrostriatal dopaminerjik yolaðýn innerve ettiði bazal
gangliyon hücrelerindeki D2 reseptörlerin blokajýna baðlýdýr. Kronik tedavide
Parkinson belirtileri, distoni, tardif diskinezi (en çok aðýz ve dil bölgesini tutar)
gibi bulgulara neden olur.
c- Antiemetik etki: ** Piperazin grubu bu açýdan en güçlüdür. Kemoreseptor trigger
zone’daki D2 dopaminerjik reseptörlerin blokajýna baðlýdýr.
d- Antikolinerjik etki: Tüm nöroleptikler, özellikle tioridazin aðýz kuruluðu, görme
bulanýklýðý, kabýzlýk ve idrar retansiyonuna neden olur.
e- Alfa- blokaj: Ortostatik hipotansiyona neden olurlar (klorpromazin en
güçlü).
f- hipotermi
g- prolaktin salgýlanmasýnda artýþ (Tuberoinfundibular yol üzerindeki dopaminerjik
reseptörlerin blokajýna baðlý)
- Atipik nöroleptikler: Þizofreninin negatif semptomlarýnýn (afektif
küntleþme, konuþma zorluðu) tedavisinde tercih edilir. Negatif semptom
gösterenlerde dopaminerjik sistem normal veya hipoaktif olduðu için klasik nöroleptikler
etkili deðildir.

NÖROLEPTÝKLERÝN YAN ETKÝLERÝ

Ekstrapiramidal yan etkiler: Bazal ganglionlardaki dopaminerjik reseptörlerin
blokajýna baðlýdýr.
1. Akut distoni: Göz, yüz, dil, aðýz, boyun ve sýrt kaslarýnda kas spazmý, tortikollis,
opistotonus görülür. Tedavide santral etkili antikolinerjikler (triheksifenidil,
biperiden, difenhidramin) verilir. Tedavinin erken döneminde ortaya çýkar.

891
FARMAKOLOJİ

2. Parkinsonizm: Tremor, rijidite, bradikinezi, maske yüz, yürüme bozukluðu gibi

belirtiler, birkaç hafta içinde ortaya çýkar. Tedavi: Ýlaç dozu azaltýlýr; yeterli olmazsa
biperiden veya amantadin verilebilir.
3. Akatasia: Hastada aþýrý derecede hareketlilik göze çarpar. Oturduðunda
bacaklarý oynatýr. Tedavi: Ýlacýn dozu azaltýlýr, yeterli olmazsa propranolol veya
benzodiazepinler verilir.
4. Tardif diskinezi: En geç ortaya çýkan yan etkidir (3-6 ay sonra). Bazý hastalarda
ilaç kesildikten sonra da ortaya çýkabilir. Baþlangýçta yüzde,dilde ve dudakta
diskinezi ve tikler ortaya çýkar (bukolingomastikatuvar sendrom). Daha sonra
gövde ve ekstremitelerde distoni ortaya çýkar. ***Geri dönüþsüz olabilir.
Uzun süre nöroleptik kullanýlmasý sonucunda bazal gangliyonlarda D2 reseptörlerinde
up-regülasyon oluþmasýna baðlýdýr. Parkinson sendromunun tam tersidir.
**Antikolinerjik kullanýlmasý veya ilacýn kesilmesi tabloyu daha da kötüleþtirir. Tedavi:
Fizostigmin, kalsiyum kanal blokörleri ve benzodiazepinler denenmektedir.
Önlenebilmesi içinse nöroleptik mümkün olan en düþük dozda ve kýsa sürede
kullanýlmalýdýr.
Ekstrapiramidal yan etkisi az olan nöroleptikler: Tioridazin, sulpirid,
risperidon, olanzapin, klozapin (en az).

NÖROLEPTİKLER
İLAÇLAR Sedatif etki Ekstrapiramidal Hepatotoksik etki Antiemetik Ortostatik
Etki etki hipotansiyon
Alifatik
fenotiyazinler
(klorpromazin, +++ ++ +++ ++ +++
asepromazin,
levomepromazin)
Piperazinli
fenotiyazinler
(flufenazin, ++ +++ ++ +++ +
perfenazin,
trifluoperazin)
Piperidinli
fenotiyazinler +++ + + + ++
(tiyoridazin,
mezoridazin)
Butirofenonlar
(haloperidol, + ++++ + ++ +
droperidol)
Tiyoksantinler
(klorprotiksen, + ++ + - +
loksapin)
Atipik nöroleptikler
Sulpirid + + + -
Pimozid + + + -
Klozapin ++ + - - +
(D4 ve D3blokörü) -
Diğerleri: Olanzapin, risperidon

892
 FARMAKOLOJİ

ŞİZOFRENİ TİPLERİNDE NÖROLEPTİKLERİN ETKİLERİ

Tip 1 sendrom Tip 2 sendrom
Akut Kronik
Nöroleptiklere yanıt iyi Nöroleptiklere yanıt iyi değil
Prognoz iyi Prognoz kötü
Kognitif bozukluk yok Kognitif bozukluk
Dopaminerjik reseptör duyarlılığı veya dopamin düzeyi artmıştır. Beyinde dopaminerjik nöron kaybı
Pozitif semptomlar (Halüsinasyon, düşünce bozukluğu) Negatif semptomlar (Afekt künt, konuşma zorluğu)

NÖROLEPTİKLERİN NÖROLOJİK YAN ETKİLERİ

ETKi ÖZELLLİKLERİ MAKSİMUM RİSK MEKANİZMA TEDAVİ
SÜRESİ
Akut distoni Dil, yüz, boyun, sırt 1-5 gün Bilinmiyor Difenhidramin ve
kaslarında spazm benztropin gibi
antikolinerjik etkili
ilaçlar

Akatizi İstem dışı 5-60 gün Bilinmiyor İlacın dozu düşürülür

hareketlilik veya ilaç değiştirilir.
Yeterli olmazsa
propranolol veya
benzodiazepinler verilir.

Parkinsonizm Bradikinezi, rijidite, 5-30 gün Dopaminin Parkinson tedavisinde

tremor, maske yüz etkinliğinde azalma kullanılan ilaçlar

Tardif diskinezi Oral-fasiyal Tedaviden aylar veya Aşırı dopamin Önlenmesi gerekiyor,
diskinezi, yıllar sonra aktivitesi tedavi yeterli değil.
koreatetoz, distoni

Nöroleptik malign Katotoni, ateş, Haftalar, ilaç Dopaminin Nöroleptiğin hemen

sendrom kan basıncında kesildikten sonra etkinliğinde azalma kesilmesi gerekir.
düzensizlik, günlerce sürebilir Dantrolen veya
myoglobinemi bromokriptin yararlıdır.

NÖROLEPTÝKLERÝN ÝLAÇ ETKÝLEÞÝMLERÝ

- Parkinson tedavisinde kullanýlan ilaçlar (biperiden, triheksifenidil, difenhidramin):
Nöroleptiklerin ekstrapiramidal yan etkilerinden bazýlarýný azaltýr.
- Lityum: Nöroleptiklerin etkinliði artar.
- Genel anesteziklerin santral depresan etkinliðini artýrýr.
- Lokal anesteziklerin konvülziyon ve depresyon yapýcý etkilerini azaltýr.

ANTÝDEPRESANLAR ve MANÝ TEDAVÝSÝNDE

KULLANILAN ÝLAÇLAR
Depresyon ve maninin tedavisinde kullanýlan ilaçlardýr. MAO inhibitörleri dýþýndakiler
normal kiþilere verildiðinde ruhsal etkinlikte artýþa neden olmaz.
Etki mekanizmasý: Antidepresan ilaçlarýn büyük bölümü beyinde serotonin ve/veya
noradrenalin re-uptake’ini inhibe eder.
893
FARMAKOLOJİ

1. Trisiklik antidepresanlar
Trisiklik antidepresanlar (TAD) fluoksetin ile beraber verilmez çünkü TAD’ýn plazma
düzeyi artar ve zehirlenme tablosu meydana gelebilir.

Etkileri
- Saðlýklý kiþide sedasyon, depresyon hastalarýnda antidepresif etki yapar.
Etkileri tedaviye baþlandýktan yaklaþýk 15 gün sonra ortaya çýkar. Uykuda
REM dönemini kýsaltýr; non-REM’i uzatýr.
- Þartlandýrýlmýþ hayvanlarda sakýnma reaksiyonunu önler ancak kaçma yanýtýný
etkilemez (Nöroleptikler gibi)
- KVS: Ortostatik hipotansiyon (tolerans geliþir) ve refleks taþikardi meydana
gelir.
- Ýmipramin kinidin benzeri antiaritmik etki gösterir.
- Antikolinerjik etkiler: Muskarinik reseptörleri bloke ederler. Yakýn görme
bozukluðu, aðýz ve ciltte kuruluk, kabýzlýk gibi belirtiler ortaya çýkar.** En
güçlü antikolinerjik etkiye sahip TAD amitriptilindir (konfüzyon).
- Analjezik etki: Klomipramin, amitriptilin ve imipramin analjezik etki gösterir
ve morfinle beraber verildiðinde analjezik etkinlik artar.
- Etki mekanizmasý: TAD serotonin, noradrenalin ve dopaminin nöronal re-
uptake’ini bloke eder, serotoninerjik, a-adrenerjik, muskarinik ve histamin
reseptörlerini bloke eder

Yan etkileri
- Antikolinerjik etkiler (en sýk)
- Uyuþukluk, sedasyon, yorgunluk, hallüsinasyonlar.
- Tremor
- Konvülzan ve prokonvülzan (konvülziyonu kolaylaþtýrýcý) etki.
- Ortostatik hipotansiyon
- Libido kaybý, impotens (NA geri alýmýný önleyenler).
- Allerji
- Kilo alma: Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri dýþýndakiler iþtah artýþýna
neden olur. SSRI’lar anorektik etkilidir.
Nadiren antidepresan etkilerine karþý tolerans ve zayýf bir fiziksel baðýmlýlýk
geliþebilir.

Ýlaç etkileþimleri
a- TAD etkinliðini artýranlar:
- MAO inhibitörleri: TAD’ýn metabolizmasýný yavaþlatýr. Hipertansiyon,
konvülziyon görülür.
- Alkol ve diðer SSS depresanlarý: Belirgin sedatif etki.

• NA reuptake’ini en güçlü bloke edenler: • Desipramin ve protriptilin (en güçlüler) , nortriptilin,

maprotilin.

• Serotonin reuptake’ini inhibe edici etkisi en • Klomipramin

güçlü olan (TAD içerisinde):

• Selektif olarak NA geri alımını inhibe edenler • Reboksetin, venlafaksin, mirtazapin

(SNRI) :

• Yarı ömrü en uzun olan: • Protriptilin

894
 FARMAKOLOJİ

b- TAD etkisini azaltanlar:

- Barbitüratlar: TAD’ýn metabolizmasýný hýzlandýrarak etkinliðini azaltýr.
c- TAD ile beraber alýndýðýnda etkinliði azalan ilaçlar:
- Guanetidin: Bu ilacýn adrenerjik sinir ucuna alýnmasýný bloke ederek
antihipertansif etkisini azaltýr.
- Ýndirekt etkili sempatomimetikler: Bu ilaçlarýn adrenerjik sinir ucuna girmesini
engeller ve etkilerini azaltýr.
- Klonidinin antihipertansif etkisini bloke ederler.
d- TAD ile beraber alýndýðýnda etkinliði azalan ilaçlar:
- Tioridazinin kardiyotoksik etkisini artýrýr.
Diðer Endikasyonlarý:
a- Blumia nervosada kullanýlan: Ýmipramin
b- Obsesif kompulsif bozukluklarda 1. Tercih: klomipramin

2. Trisiklik olmayan antidepresanlar

2.A. Selektif serotonin re uptake blokörleri Fluoksetin,
fluvoksamin, sertralin, paroksetin, trazodon.
Avantajý:TAD’a göre avantajlarý antikolinerjik ve kardiyotoksik etkilerinin daha
az olmasýdýr.
Ýlaç etkileþimleri: MAO inhibitörleri ile beraber alýnmalarý kontrendikedir,
sinapslarda aþýrý miktarda serotonin birikmesine (serotonin sendromu) neden
olurlar.
En belirgin kesilme sendromuna neden olan, en kýsa etkili ve
antikolinerjik etkisi en yüksek olan: Paroksetin
Endikasyonlarý: Obsesif-kompulsif bozukluklar ve panik ataklarý.

Fluoksetin
- Eliminasyon yarý ömrü en uzun antidepresandýr (1-3 gün) Karaciðerde
aktif metaboliti olan norfluoksetine dönüþür. Bunun yarý ömrü daha da
uzundur (7-15 gün)

2.B. Selektif noradrenalin re-uptake inhibitörleri (SNRI):

venlafaksin, reboksetin
2.C. Diðerleri
Mianserin
- Tetrasiklik bir bileþiktir. TAD’dan farklý olarak re-uptake blokörü etkinliði
belirgin deðildir; serotonin, histamin ve presinaptik α2-blokörüdür. En
önemli yan etkileri aplastik anemi ve agranülositozdur
Maprotilin, viloksazin, bupropion ,amineptin, tianeptin (diðer ilaçlardan farký
beyindeki serotoninerjik sinapslarda geri alýmý hýzlandýrýr, etkisi çabuk baþlar),

3. Monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri

- MAO, noradrenerjik, dopaminerjik ve serotoninerjik sinir uçlarý, karaciðer,
barsak ve akciðerde daha yüksek oranda olmak üzere çeþitli bölgelerde bulunan
mitokondriyel bir enzimdir. MAO inhibitörleri beyinde çeþitli nöromediyatörlerin
(NA, dopamin, serotonin gibi) etkinliðini artýrýr.

895
FARMAKOLOJİ

- Selektif MAO A inhibitörleri: moklobemid, klorjilin. **Moklobemid tercih

edilir, etkisi geri dönüþlüdür. MAO A noradrenalin (NA) ve serotonin (5-HT)’nin
yýkýmýndan sorumludur.

Etkileri
1. Sadece depresif kiþilerde deðil, saðlýklý kiþilerde de stimülasyona (öfori,
uykusuzluk) neden olur.
2. Antidepresif etkileri TAD’a göre daha kýsa sürede ortaya çýkar (10 gün).
3. Ýþtahý artýrýr.
4. Amfetamine benzer þekilde SSS’ni uyarýcý etki gösterirler.
5. REM dönemini kýsaltma açýsýndan en güçlü ilaçlardýr. Narkolepside
kullanýlýr.
6. Uzun süreli kullanýmlarý sonucu sempatolitik etkileri (ortostatik hipotansiyon)
ortaya çýkar. Bunun nedeni adrenerjik sinir uölarýnda birikerek noradrenalinin
yerini alan oktapamin adlý yalancý mediatörün birikmesine neden
olmalarýdýr.
7. Ýndirekt etkili sempatomimetiklerin etkisini artýrýr.
8. En önemli yan etkileri selektif olmayan ilaçlarda görülen hepatit ve periferik
nöropatidir.

4. Lityum Karbonat
Endikasyonlarý:
Bipolar hastalýkta en fazla tercih edilen ilaçtýr. Alternatifi: Karbamazepin. Bipolar
afektif bozukluklarýn tedavisinde lityum dýþýnda, karbamazepin, valproik asit,
lamotrijin, gabapentin, kalsiyum kanal blokörleri, haloperidol ve diazepam gibi
ilaçlar kullanýlýr.
Manik ataklarda tek baþýna ve antidepresanlara iyi yanýt vermeyen depresyonlu
hastalarda antidepresanlarla beraber de kullanýlabilir.

Farmakokinetik:
- 0.5-1 mmol/lt plazma konsantrasyonlarýnda etkili, 1.5 mmol/lt nin üzerindeki
plazma konsantrasyonlarýnda toksik etkiler ortaya çýkmaya baþlar. Terapötik
indeks dardýr.
- Plazma yarý ömrü çok uzundur. Aðýzdan alýnan dozun yarýsý 12 saatte, kalan
yarýsý ise 1-2 haftada atýlýr.
- Böbrek hastalýklarý, aþýrý terleme, diyare ve kusma gibi dehidratasyona yol
açan durumlar, tiyazid grubu diüretik kullanýmý Li zehirlenmesine eðilimi
artýrýr.

Ýlaç etkileþimleri:
- Tiyoridazin, furosemid, NSAID (aspirin ve parasetamol hariç), tiyazid grubu
diüretikler lityum düzeyini artýrýr.
- Aminofilin: Lityumun renal klerensini artýrýr ve plazma düzeyini düþürür.
- Nöromuskuler blokörlerin etkinliðini artýrýr.
- Nöroleptik kullananlarda nöroleptik malign sendrom riski artar.

Yan etkileri:
- tremor (en sýk), kore, ataksi, disartri, konfüzyon.
- bulantý, kusma, diare

896
 FARMAKOLOJİ

- poliüri , ***Böbrek tübül hücrelerinin ADH’ya yanýtýný azaltýr, nefrojenik tipte

diabetes insipitus: tedavi tiazid grubu diüretik
- susama
- tiroid hiperplazisi ve hipotiroidi: tiroid hormon sentezinin inhibisyonuna ve
yatkýnlýðý olanlarda antitiroid antkor oluþturmasýna baðlýdýr.
- kilo alýmý.
- ödem
- EKG: T dalgasý düzleþir.
Diðer kullaným alanlarý: Lökositoz yapmasý nedeniyle agranülositoz ve aplastik
anemi tedavisi ile cluster tipi baþaðrýsýnda denenmektedir.
* Mani tedavisinde kullanýlan diðer ilaçlar
Karbamazepin, nöroleptikler, verapamil
* Depresyon tedavisinde kullanýlan diðer ilaçlar
Alprazolam, klonazepam, L-triptofan

ANTÝEPÝLETÝK ÝLAÇLAR

Fenitoin(difenilhidantoin)
Sedasyon meydana getirmeden atinepileptik etki oluþturmasý nedeniyle oldukça
selektif etkili bir ilaçtýr. Çoðu epilepsi tiplerinde tercih edilir, ***ancak absenste
etkisizdir, hatta nöbetleri þiddetlendirebilir.

Endikasyonlarý:
- Absens dýþýnda tüm epilepsi tipleri
- Status epileptikus
- Trigeminal nevralji
- Aritmi

Farmakokinetik özellikleri:
- Oral yoldan alýndýðýnda etkinliði iyidir. Plazma proteinlerine %80-90 oranýnda
baðlanýr. Salisilatlar, fenilbutazon ve valproik asid, fenitoinin baðlanmasýný
kompetetif olarak inhibe eder.
- Mikrozomal enzimleri indüklemesi nedeniyle oral antikoagülanlar gibi ilaçlarýn
metabolizmasýný hýzlandýrýr.
- Karaciðerde mikrozomal enzimler tarafýndan metabolize edilmesi nedeniyle
ilacýn metabolizma hýzý kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir. Eliminasyon yarý ömrü
ortalama 20 saattir.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ
TAD etkinliğini artıranlar TAD ile kullanıdığında etkinliği değişenler
Fluoksetin Guanetidin, amfetamin, efedrin (sinir ucuna girmesi önlenen bu
ilaçların etkinliği azalacaktır)

MAO inhibitörleri Klonidin (antihipertansif etki azalır)

Alkol, hipnotikler (belirgin sedasyon) Tiyoridazin (aritmi eğilimi artar)

897
FARMAKOLOJİ

- Eliminasyon doza baðýmlý kinetik gösterir. Doz %50 artýrýldýðýnda kararlý

durum plazma konsantrasyonu 4 kata yakýn artýþ gösterir. Dolayýsýyla ilacýn
plazma düzeyinin yakýndan izlenmesi gerekir.

Yan etkileri:
- En sýk görülenler nörolojik belirtilerdir. En erken dönemde ortaya çýkan
nörolojik belirti nistagmustur. Ataksi ve disartri görülebilir.
- Diþ eti hiperplazisi: Ýrreversibldýr.,
- Akciðer fibrozisi.
- Allerjiye baðlý ciltte morbiliform döküntü: Ýlacýn döküntü ortaya çýktýðýnda
kesilmesi gerekir.
- Folik asit eksikliðine baðlý megaloblastik anemi: Folik asit fenitoini
karaciðerde metabolize eden enzimlerin kofaktörüdür (Folik asit eksikliðine
neden olan diðer antiepileptikler:Fenobarbital, primidon).
- D vitamini eksikliðine baðlý osteomalazi veya raþitizm.
- Hirsutizm
- Mide irritasyonu
- Teratojenik etki: Yarýk damak, yarýk dudak (Fötal hidantoin sendromu)
- SLE ve Steven-Johnson sendromu.

Karbamazepin
Trisiklik antidepresan derivesidir. Absens ve myoklonik nöbetler hariç diðer
nöbetlerde kullanýlýr. Antimanik ve antidepresan etkinliði de vardýr.

Diðer endikasyonlarý:
- Trigeminal nöralji (fenitoinle beraber)
- Diabetik, postherpetik ve üremik nöralji
- Kanser aðrýsý
- Nörojenik tip diabetes inisipidus (ADH )
Etkinliði fenitoine göre daha düþük olmakla beraber yan etkilerinin az olmasý
nedeniyle tercih edilir.

Yan etkileri:
- GÝS: Bulantý- kusma, iþtahsýzlýk, diare
- Nörolojik bozukluklar: Uyuþukluk, baþ dönmesi, diplopi, nistagmus
- Antikolinerjik etkiler: Yapýca imipramine benzediði için aðýz kuruluðu,
midriyazis yapabilir.
- Kemik iliði depresyonu (lökopeni, agranülozitoz,aplastik anemi)
- Mikrozomal enzim indüksiyonu. ***3-4 hafta kullanýldýktan sonra kendisini
metabolize eden enzimleri indükler (biyokimyasal tolerans).
- Alerjik cilt döküntüleri
- Uzun süreli uygulamada ADH salgýlanmasýna ve su tutulumuna neden olarak
dilüsyonel hiponatremiye yol açar.
- Teratojenik etki: Kraniyofasiyal defektler, týrnak hipoplazisi ve nöral tüp
defektine neden olabilir.
Okskarbazepin Karbamazepin türevidir, ayný endikasyonlarda kullanýlýr; farký
mikrozomal enzimleri indüklememesidir.

898
 FARMAKOLOJİ

Sodyum Valproat (Valproik asid)

Endikasyonlarý:
Absens nöbetlerinde tek baþýna kullanýlýr. **Bu nöbetlerde 1. tercih olan
etosüksimidin alternatifidir.
Kompleks parsiyel nöbetler
Tardif diskinezi
Bebeklerde febril konvülziyonda diazepam ve fenobarbitalin alternatifidir.

Etki mekanizmasý:
GABA transaminaz’ý inhibe ederek GABA’nýn etkinliðini artýrýr.

Yan etkileri:
- Bulantý, kusma, diyare (**en sýk )
- Ýdiyosinkratik olarak hepatotoksik etki gösterir. Öldürücü hepatite neden olur.
- Karaciðerde yað asitlerinin b- oksidasyonunu inhibe ederek ketoasidoza yol
açar.
- Hiperamnoyemi ve buna baðlý ansefalopati
- Teratojenik etki: Spina bifida, nöral tüp defek

Etosüksimid
- ***Absens nöbetlerinde 1. tercihtir.
- Etki mekanizmasý bilinmemektedir.
- Yan etkileri: Bulantý, kusma, uyuþukluk, letarji, öfori, allerjik deri döküntüleri,
Steven-Johnson sendromu, lupus eritematosus, fatal kemik iliði depresyonu.

Trimetadion
- Diðer ilaçlara dirençli absens olgularýnda ve etosüksimide alerjisi olan hastalarda
proflakside kullanýlýr.
- Yan etkileri: En sýk uyuþukluk, sedasyon ve göz kamaþmasý sonucu görme
bulanýklýðý (hemeralopi) Cilt döküntüsü, kemik iliði depresyonu (aplastik anemi),
lupus tablosu

Fenobarbital
Primidonun aktif metabolitidir.

Endikasyonlarý:
- ***Absens ve infantil spazm dýþýndaki tüm nöbetlerde etkilidir.
- ***Febril konvülziyonlarda 1. tercihtir.
- Bebek ve çocuklarda status epileptikusta i.v. yoldan kullanýlýr ve fenitoine
tercih edilir.

Yan etkileri
Sedasyon (en sýk, zamanla tolerans geliþir), çocuklarda huzursuzluk,
hiperaktivite
Megaloblastik anemi, raþitizm, osteomalazi.
Ciltte alerjik döküntüler, lenfadenopati, lökopeni, trombositopeni

899
FARMAKOLOJİ

Mikrozomal enzim indüksiyonu

Fenitoine benzer biçimde makrositik anemi, raþitizm, K vit eksikliði
**Ýlaç aniden kesilmemelidir. Nöbetlerin sýklaþmasýna neden olur.

Primidon
- Fenobarbitalin dezoksi türevidir.
- Vücutta fenobarbitale dönüþür. Primidonun kendisi de antikonvülzif etkilidir.
- Fenobarbitalin endike olduðu durumlarda tercih edilir.

BENZODİAZEPİNLER

Diazepam
Etkinliðinin düþük olmasý, antikonvülzan etkinliðinin düþük olmasý ve sedasyon
yapmasý nedeniyle sadece status epileptikusta (i.v.) ve febril konvülziyonda
kullanýlýr. Klonazepam (absens nöbetleri, myolklonik spazm, infantil spazm, status
epileptikus depresyon ve panik ataklarý) ve klorazepat epilepsi tedavisinde kullanýlan
diðer benzodiazepin türevleridir.

900
 FARMAKOLOJİ

ANTİBİYOTİKLER
• Kemoterapide temel amaç konakçýda mümkün olan en az hasarý yapan bir kimyasal
madde ile organizma üzerine yeterli etki oluþtumaktýr ki bu kavram selektivite olarak
tanýmlanýr. Penisilinler en selektif ilaçlardýr. Bakterisid etkinlikleri oldukça iyi
olmasýnýn yanýsýra konakçý hücrelerinde toksik etkisi yok denecek kadar azdýr. Buna
karþýlýk *tetrasiklinler selektivitesi en düþük antibiyotiklerdir.

Bakteriyostatik etkili ilaçlar:

- Ýlaçlar için bakteriyostatik etki gücü kültürde saptananan minimum inhibitör
konsantrasyon (MÝK) deðeridir. Bu deðer küçüldükçe ilacýn bakteriyostatik
etkisi güçlenir.
Etambutol, Kloramfenikol, Klindamisin, Makrolidler, Metronidazol,
Nitrofurantoin, Novobiosin,
Sülfonamidler, Tetrasiklinler, Trimetoprim

Bakterisid etkili ilaçlar:

- Minimum bakterisid konsantrasyon (MBK): Kültür ortamýnda bakterilerin
tamamýný öldüren minimum ilaç konsantrasyonudur. Ýlacýn bakterisid
gücünün bir göstergesidir.
- Bakterisid etkili ilaçlar:
Penisilinler Fluorokinolonlar
Sefalosporinler Metronidazol,ornidazol, tinidazol
Aminoglikozidler Amfoterisin B
Vankomisin Polimiksin B, basitrasin, tirotirisin
Rifampin Ýzoniazid, pirazinamid
Ýlaçlarýn etki gösterebilmeleri için plazma konsantrasyonlarý MÝK ve MBK'nýn
üzerinde olmalýdýr.
• Geniþ spektrumlu antibiyotikler (tetrasiklin, imipenem, kloramfenikol
gibi) etkenin tam olarak saptanamadýðý infeksiyonlarda tedavide tercih edilir.
Ancak bazý önemli sakýncalarý vardýr:
- Bakterilerde direnç geliþmesine neden olurlar.
- Barsakta florayý bozarak süperinfeksiyon oluþma riskini artýrýrlar (örnek:
Candida).

Antibiyotiklerin etki mekanizmalarý:

1. Bakterilerin hücre duvarýnýn sentezini inhibe edenler (penisilin, sefalosporin,
klavulonik asit, sulbaktam ,imipenem, aztreonam, vankomisin, sikloserin,
teikoplanin, fosfomisin, basitrasin):
• Bu ilaçlar genellikle bakterisid etkilidir.
• Sadece geliþmekte olan bakterilere etkilidir, çünkü geliþmesini
tamamlamýþ olanlarda hücre duvarý sentezi de tamamlanmýþtýr.
2. Sitoplazma membranýnýn geçirgenliðini artýrarak etki gösterenler
(polimiksinler, siklosporin A, gramisidin, amfoterisin B, nistatin, katyonik
deterjanlar):
• Bu ilaçlar sitoplazmada bulunan amino asid ve nukleotidler gibi önemli
bileþiklerin hücre dýþýna çýkmalarýna neden olur ve bakterisid etki
gösterir.

901
FARMAKOLOJİ

ÇEŞİTLİ İNFEKSİYONLARDA TERCİH EDİLEN İLAÇLAR

İnfeksiyon etkeni 1. tercih
I. Gram (+) kokuslar
Staph aureus (pen.G’ye duyarlı) Penisilin G
Staph aureus (pen.G’ye dirençli) Penisilinaza dirençli penisilin (metisilin)
Staph aureus (metisiline dirençli) Vankomisin ± gentamisin
Strep. pyogenes (grup A) Penisilin G veya Penisilin V, klindamisin
Strep. viridans Penisilin G (65 yaş yukarı) ± gentamisin veya streptomisin
(65 yaş aşağı)
Strep. agalactiae (grup B) Ampisilin veya penisilin G
Strep. pneumoniae Penisilin G
*penisiline dirençli Vankomisin veya 3. jenerasyon
Enterococcus
Endokardit ve diğer ağır infeksiyonlar Penisilin G veya ampisilin + Gentamisin veya streptomisin
Üriner infeksiyonlar Ampisilin veya penisilin G
II. Gram (-) kokuslar
Neisseria meningiditis (meningokok)
* menenjit, bakteriemi * penisilin G
** portör ** rifampin
Branhamella catarhallis (otit, sinüzit, pnömoni kotrimaksazol
etkeni)
III. Gram (-) basiller
E. coli
*üriner infeksiyon *Kinolonlar, ko-trimaksazol, sülfonamidler, 1. jenerasyon
sefalosporin
** diğer infeksiyonlar ve bakteriyemi **Sefotaksim, seftizoksim.
Klebsiella pneumoni
* Üriner sistem infeksiyonu * 3. jenerasyon sefalosporin
**pnömoni ** 3.jenerasyon sefalosporin + aminoglikozid
Proteus mirabilis Ampisilin veya amoksisilin
Proteus vulgaris 3. jenerasyon sefalosporin
Salmonella
* tifo, paratifo, bakteriemi * Fluorokinolonlar, seftriakson, ko-trimaksazol
** Akut gastroenterit ** Norfloksasin veya siprofloksasin
Shigella Fluorokinolonlar
Serratia İmipenem, kinolon, kotrimaksazol
Sefoksitin, sefotetan
Bacterioides fragilis Metronidazol, klindamisin
Bacterioides türleri (oral, farengeal) Bacterioides türleri (oral, farengeal)
Brucella Doksisiklin + gentamisin veya rifampin
Francisella tularensis Streptomisin
Hemophilus influenza
* otit, sinüzit, bronşit *Ko-trimaksazol
** epiglottit, pnömoni, menenjit ** Kloramfenikol, sefuroksim, seftriakson, sefotaksim
Hemophilus ducreyi Seftriakson, azitromisin
Leigonella pneumophilia Eritromisin ± rifampin veya klaritromisin
Pseudomonas aeruginosa
* Üriner infeksiyon * Karbenisilin, tikarsilin, fluorokinolonlar
** Pnömoni, bakteriyemi ** Geniş spektrumlu penisilin (tikarsilin)+ aminoglikozid
(tobramisin)

902
 FARMAKOLOJİ

å DEVAMI
Pseudomonas mallei Streptomisin+ tetrasiklin
Pseudomonas pseudomallei Seftazidim
Vibrio cholerae Doksisiklin
Yersinia pestis (veba) Streptomisin ± tetrasiklin
Yersinia enterocolitica
* sepsis * aminoglikozidler
** yersiniozis ** ko-trimaksazol
IV. Gram (+) basiller
Bacillus antracis Penisilin G
Cl. perfiringens (gazlı gangren) Penisilin G
Cl. tetani (tetanus) Penisilin G
Cl. difficile (kolit) Metronidazol (oral)
Corynbacterium diphteriae
* farenjit, pnömoni * Eritromisin
** portör ** Eritromisin
Listeria monocytogenes Ampisilin veya penisilin G ± gentamisin
V. Aside dayanıklı basiller
Mycobacterium tuberculosis İzoniazid + rifampin ± pirazinamid
Mycobacterium leprae Dapson + rifampin ± klofazimin
VI. Spiroketler
Treponema pallidum (sfiliz) Penisilin G
Borellia recurrentis Doksisiklin
Borellia burgdorferi (Lyme hastalığı)
* cilt tutulumu *Tetrasiklin
** nörolojik, kardiyak, artrit ** Penisilin G
Leptospira (Weil hastalığı) Penisilin G
VII. Aktinomisetler
Actinomyces israelii Penisilin G, ampisilin
Nocardia Ko-trimaksazol
Sülfonamid
VIII. Klamidyalar- Riketsiyalar- Diğerleri
Chlamydia psittaci (psitakoz) Tetrasiklinler
Chlamydia pneumonia Tetrasiklinler
VIII. Klamidyalar- Riketsiyalar- Diğerleri
Chlamydia psittaci (psitakoz) Tetrasiklinler
Chlamydia pneumonia Tetrasiklinler
Chlamydia trachomatis
* trahom, inklüzyon konjoktiviti * Doksisiklin (oral), oksitetrasiklin (göze)
** lenfogranuloma venerum ** Tetrasiklinler
*** nonspesifik üretrit, PID *** Doksisiklin
Mycoplasma pneumonia (atipik pnömoni) Tetrasiklin, Eritromisin
Pneumocystis carinii Ko-trimaksazol
Riketsiya Tetrasiklinler
Ureoplasma urealyticum Tetrasiklinler

903
FARMAKOLOJİ

3. Protein sentezini inhibe edenler:

Bakterilerin ribozomlarý 70 S ribozomudur ve insanlardaki 80 S ribozomuna
göre antibiyotiklere duyarlýlýðý daha fazladýr. 70S ribozomunda 23 S, 16 S
ve 5 S proteinleri bulunur ve 70 S protein sentezi sýrasýnda 30 S ve 50 S alt
birimlerine ayrýlýr.
• 30 S alt ünitesine baðlananlar: Aminoglikozidler, tetrasiklin.
• 50 S alt ünitesine baðlananlar: Kloramfenikol, tiamfenikol, eritromisin,
azitromisin, spiramisin, klaritromisin klindamisin, linkomisin
• Aminoglikozidler dýþýndakiler bakteriyostatiktir.
Bu gruptaki ilaçlar memeli hücrelerinin mitokondrilerinde bulunan 55S
ribozomlarý aracýlýðýyla meydana gelen protein sentezini inhibe eder (en
etkilisi kloramfenikoldür) ancak sitoplazmada bulunan 80S ribozomlarýndaki
protein sentezine etkili deðildir.
4. DNA veya mRNA sentezini bozanlar:
• Antineoplastikler (mitomisin, aktinomisin, daunorubisin, doksorubisin)
• Aktinomisinler ve rifamisinler: DNA’ya baðýmlý RNA polimeraz enzimini
inhibe ederek mRNA sentezini (transkripsiyon) önler.
• Kinolonlar (nalidiksik asid, fluorokinolonlar): DNA jiraz enzimini inhibe
ederek, bakterinin ölümüne neden olurlar.
• Mitomisinler: DNA zincirini alkilleyerek DNA moleküllerinin birbirinden
ayrýlmasýný önler. Böylece DNA replikasyonu durur.
5. Bakterinin metabolizmasý için gerekli maddelerin sentezini önleyenler:
• Sülfonamidler, sülfonlar, trimetoprim, p-aminosalisilik asid, izoniazid.

I. BETA LAKTAM ANTÝBÝYOTÝKLER

I.A. PENÝSÝLÝNLER
• Özellikle penisilin G antibakteriyel gücü en yüksek olan antibiyotiklerdir.
Tüm penisilinlerin temel yapýsý 6-aminopenisilanik asid (6-APA) dir. 6-
APA tiazolidin halkasýyla bu halkaya baðlý durumdaki dörtlü bir beta-laktam
halkasýndan meydana gelmektedir.
beta laktamaz
• 6-APA ———————— penisiloik asid
Penisiloik asidin antibakteriyel etkisi yoktur. Vücutta penisilinlere karþý antikor oluþmasý ve
alerjik reaksiyondan sorumludur. Penisiloik asidin bazý peptidlerle yaðyýðý bileþikler
cilt testi materyali olarak kullanýlýr.

Etki mekanizmasý:
Bakterilerde hücre duvarýnýn sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Bu
etkilerini iki þekilde oluþturur:
- Penisilin ve sefalosporinler asil-D-alanil D-alanin grubunun yapýsal
analoðu olduðu için, transpeptidaz enzimi üzerinden hücre duvarý sentezini
transpeptidasyon aþamasýnda inhibe ederek hücre duvarýnýn yapýsýna
katýlan peptidoglikan sentezini önler. Penisilin ve sefalosporinler bu enzime
geri dönüþsüz (kovalent) olarak baðlanýr.
- Penisilinler tarafýndan inhibe edilen transpeptidazlar da penisilin baðlayan

904
 FARMAKOLOJİ

proteinlerin bir alt grubunu oluþturur(PBP 1a ve 1b). Penisilinler genellikle

PBP1 ve PBP3’e baðlanýr.
- Hücre duvarýnda bulunan otolitik enzimleri (murein hidrolazlar) inhibe eden
faktörleri inaktive ederek hücre duvarýnýn erimesine neden olurlar.
Farmakokinetik Özellikleri:
Penisilinlerin çoðu böbrek yoluyla vücuttan atýlýr, nafsilin, oksasilin ve penisilin V
safra yoluyla itrah edilir. Özellikle nafsilin safrada çok yüksek konsantrasyonlara
ulaþýr.

Penisilin Türevleri
1.Penisilin G (benzilpenisilin)
1. tercih olarak kullanýldýðý durumlar: Strep. pneumonia, strep. pyogenes,
neisseria meningitidis,
Cl. perfiringens, Cl. tetani, bacillus antracis ve treponema pallidum (sfiliz),
aktinomikozis, tetanos, leptospirozis, Vincent anjini.
Mide asidine duyarlý olmasý nedeniyle sadece parenteral yoldan (i.v. veya
i.m.) kullanýlýr. Beta laktamza da duyarlýdýr.
Gravimetrik gücü en yüksek penisilin türevidir.
Depo preparatlarý:
** Sadece i.m. olarak kullanýlýr.
- Prokain penisilin G: Pnömokoksik pnömoni, streptokokal anjin ve
gonorede tercih edilir.
- Takviyeli prokain-penisilin G (Pronapen, Devapen, Procilin): Kristalize
penisilin ile prokain penisilin G (oran 1/3) karýþýmýdýr.
- Benzatin penisilin G (Penadur, Pentin LA, Deposilin): Streptokokal
anjin, gonore ve romatik ateþ geçirenlerde nüksleri önlemek için
kullanýlýr. * En uzun etkili penisilindir.

2. Aside dayanýklý penisilinler (penisilin V, azidosilin, propisilin,

fenetisilin, propisilin)
Oral yoldan kullanýlabilirler.
3. Beta-laktamazlara dayanýklý penisilinler
Sadece penisilin G’ye dirençli Staph. aerus ve Staph. epidermidis infeksiyonlarýnda
kullanýlýrlar. Metisiline dirençli staph.aerus infeksiyonlarýnda vankomisin
tercih edilir.
Oral yoldan kullanýlanlar: Kloksasilin, dikloksasilin, fluoksasilin ( bu grupta
en uzun etkili ve biyoyararlanýmý en yüksek- Floksin) **
Parenteral yoldan kullanýlanlar: Metisilin, nafsilin, oksasilin, temosilin
Temosilin beta-laktamaz üreten bakterilerden sadece gram-negatif olanlara
etkilidir.
4. Etki spektrumu geniþçe olan penisilinler-
aminopenisilinler (Amoksisilin, ampisilin, bakampisilin, siklasilin,
pivampisilin)
Ampisilin (Alfasilin, Ampisina, Topsilin)
- Bakteriyel menenjit olgularýnda etken belli deðilse tek baþýna veya
kloramfenikolle birlikte kullanýlýr.
905
FARMAKOLOJİ

Eðer menenjit etkeni menengokok veya pnömokok ise penisilin G

tercih edilir.
Yan etki: Ýnfeksiyoz mononükleozlu hastalarda, KLL, böbrek yetmezliði
ve hiperürisemi olgularýnda makülopapüler döküntüye neden olmaktadýr.
****Psödomembranöz kolite yol açar
Amoksisilin (Alfoxil, Amoksina)
Bakampisilin (Penbak)
- Ön ilaçtýr, vücutta ampisiline dönüþerek etkinlik gösterir.
5. Geniþ spektrumlu (antipsödomanal) penisilinler
• Ampisilin ve amoksisiline üstünlükleri P. aeruginosa, Serratia, Ýndol-
pozitif proteus türleri,
Klebsiella (mezlosilin ve piperasilin etkili) ve Bacterioides fragilis’e karþý
etkili olmalarýdýr. Ýki grupta incelenirler:
a) Karboksipenisilinler: Karbenisilin (Geopen), tikarsilin, karindasilin,
karfesilin
b) Asilüreidopenisilinler: Azlosilin, mezlosilin (Baypen), piperasilin
(Pipraks): karboksipenisilinlere göre beta laktamazlara daha
duyarlýdýr.
• i.v. veya i.m. yoldan kullanýlýrlar, sadece karindasilin ve karfesilin oral
yoldan kullanýlabilir
• **Psödomanaslara karþý etkinliði en düþük olan: karbenisilin
• **Psödomanaslara karþý etkinliði en güçlü olanlar: azlosilin ve
piperasilin
• ***Ayný bakterilere etkili aminoglikozidlerle beraber uygulanacaklarý
zaman ayný sývý içerisinde verilmemelidir, çökmeye neden olurlar
(farmasötik etkileþme için bir örnektir)

Penisilinlerin yan etkileri:

• Penisilin kullanan bir hastada en sýk görülen yan etki aþýrý duyarlýlýk
reaksiyonlarýdýr
• Anaflaktik reaksiyonlar prokain-penisilin alanlarda diðer penisilin türevi
ilaçlarý kullananlara göre daha sýktýr.
• Diðer yan etkileri:
Nörolojik bulgular (baþ dönmesi, görme ve duyma bozukluðu): prokain-
penislin G
Diare: Ampisilin
Hepatit: oksasilin, karbenisilin Ýnterstisiyel nefrit: metisilin, oksasilins

Nötropeni: nafsilin
Antiagregan etki: karbenisilin, tikarsilin, piperasilin, penisilin G. Vaskülit,
trombositopeni,
Coombs testi (+) leþmesi Hipernatremi ve hipopotasemi: karbenisilin,
tikarsilin

906
 FARMAKOLOJİ

I. B. BETA-LAKTAMAZ ÝNHÝBÝTÖRLERÝ
(Klavulanik asid, sulbaktam, tazobaktam)
• Klavulanik asid, sulbaktam, tozabaktam enzime irreversibl olarak baðlanýr. Kendi
baþlarýna antibakteriyel etkinlikleri az olduðu için penisilin türevleri ile kombine
preparatlar halinde kullanýlýr.

I. C. SEFALOSPORÝNLER
Etki mekanizmasý: Transpeptidaz enzimlerini inhibe ederek peptidoglikan çapraz
baðýnýn oluþmasýný inhibe eder.**Temel yapýsý 7 aminosefalosporanik asit (7
ASA)tir.
Gram (+) koklara (staph. aerus, staph. epidermidis, strep. pnömonia, anaerob streptokoklar)
ve enterobakterlere (klebsiella, E.coli, proteus KEP) etkilidir.
• ***Sefazolin cerrahide proflaksi amacýyla tercih edilen sefalosporindir.

2. jenerasyon
Oral kullanýlanlar: Parenteral kullanýlanlar: Oral ve parenteral
Sefaklor (Ceclor, Kefsid) Sefamandol Sefuroksim (BOS’a
geçer)(Zinnat, Cefatin)
Seftibuten Sefoksitin (Mefoxin) Sefetamet
Sefiksim (Fiksoral, Suprax) Sefotetan
Sefprozil (Serozil) Sefonisid
Lorakarbef (Lorabid) Sefmetazol
Sefotiam
• 1. jenerasyondan farklarý H. Ýnfluenza, Enterobakter aerogenes ve gram (-) koklar
(Neisseria HEN) türlerinde de etkili olmalarýdýr. Tüm 2. jenerasyon sefalosporinlerin
gram (+)’lere etkinliði 1. jenerasyona göre daha düþüktür.
H.influenzaya etkili olanlar: Sefuroksim, sefaklor, sefamandol, sefonisid.
Penisiline dirençli H. influenza ve Klebsiella infeksiyonlarýnda özellikle sefuroksim
tercih edilir.
Sefoksitin beta laktam antibiyotikler arasýnda bacteroides fragilis’e en fazla
etkinlik gösteren ilaçtýr. Beta laktamazlara dirençli tek 2.jenerasyon
sefalosporindir. (B. Fragilise etkili diðer sefalosporinler: Sefmetazol, sefotetan).

3. jenerasyon
Parenteral uygulananlar: Seftazidim (Fortum, Seftaz), sefoperazon (Sefobid,
Primasef), sefsulodin, sefotaksim (Claforan, Sefoksim), seftizoksim (Cefizox),
seftriakson (Rocephin, Uracefin), moksalaktam, sefpirom, sefmenoksim,
sefozidim.
Oral uygulananlar: Sefprozil, sefpodoksim proksetil
Penisiline dirençli N.gonorrhoeae olgularýnda seftriakson ve sefiksim
kullanýlýr.
Asinetobakter’e karþý sefotaksim, Serratia’ya karþý seftizoksim en güçlü etkiyi
gösterir.

Antipsödomonal etkililer:
Seftazidim (psödomanaslara karþý en güçlü, beta laktamaza en dirençli
3. jen)
Sefsulodin
Sefaperazon

907
FARMAKOLOJİ

4. jenerasyon: Sefepim
Sefepim (Sefepim)
• Özellikle hastane infeksiyonlarýnýn tedavisinde kullanýlýr.
Sefalosporinlerin Genel Özellikleri
• Branhamella catarrhalis’e etkili olanlar: Sefaklor, sefuroksim
• H. influenza’ya baðlý otitis media: Sefaklor
• Salmonella infeksiyonlarýnda kullanýlan: Seftriakson
• Nefrotoksik etkisi olmayan: Sefalotin
• Cerrahi giriþimlerden önce proflaktik olarak kullanýlanlar: Sefazolin,
sefoksitin.
FARMAKOKÝNETÝK
- Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlananlar: **Sefazolin (en fazla),
sefoperazon, seftriakson, sefoksitin.
- Dokulara geçiþ özelliði en yüksek olan (sanal daðýlým hacmi en yüksek olan):
Sefpirom
- Sefazolin: Kemik dokusuna geçiþi iyidir ve stap.aerusa karþý etkilidir.
- Enterohepatik siklusa giren, böbrekle atýlmayan, safrada birikme özelliði olan
ve bu nedenle safra yolu infeksiyonlarýnda tercih edilen: sefaperazon
- En uzun etkili sefalosporin: Seftriakson
- Safra yoluyla itrah edilmeleri nedeniyle böbrek yetmezliði olgularýnda tercih
edilenler: Sefiksim, seftibuten, sefaperazon, seftriakson.
Sefalosporinlerin Yan Etkileri
• Alerjik reaksiyonlar: **En sýk görülen yan etkilerdir. Makülopapüler
döküntü, eozinofili ve ürtiker þeklinde görülür. Penisilinlere çapraz alerji
görülür. Penisilinlere duyarlý kiþilerde görülen reaksiyon çok þiddetli deðilse,
sefalosporin verilebilir.
• **Alkol alanlarda disülfiram benzeri reaksiyon: Moksalaktam, sefamandol,
sefaperazon
• Hipoprotrombinemi ve kanama: Moksalaktam (Toksik etkileri nedeniyle
kullanýlmýyor), sefaperazon, sefamandol, sefotetan, sefmetazol. Bu ilaçlarý
kullanacaklara K vitamini proflaksisi uygulanýr.
• GÝS bozukluklarý: ** En fazla diyare yapan seftriaksondur.
• Nefrotoksik (sefaloridin) ve hepatotoksik etki görülür.
• Safra kesesinde çökelti (psödolitiazis, safra çamuru) yapan: Seftriakson ve
seftazidim
• Süperinfeksiyon
• Sefaklor: Serum hastalýðý benzeri tabloya neden olur..
• i.m. uygulama lokal irritasyon ve aðrýya (sefazolin ile bu durum görülmez),
i.v. uygulama tromboflebite neden olabilir.
Penisilin ve sefalosporinler antibiyotikler içerisinde en çok ilaca baðlý
ateþin en sýk görüldüðü gruptur.

1. jenerasyon
Oral kullanılanlar:
Sefaleksin (Maksipor, Sef)
Sefaloglisin
Sefadroksil (Atacef, Cefradur)
Parenteral kullanılanlar: Oral ve parenteral kullanılan:
Sefalotin (Keflin) Sefradin (Cefra, Sefril)
Sefazolin (Cefozin, Cezol)
Sefasetril (Celospor)
Sefapirin

908
 FARMAKOLOJİ

ÇEŞİTLİ BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKELRİN BETA-LAKTAMAZLARI İNDÜKLEME GÜÇLERİ

Hafif Orta Yüksek
Piperasilin Karbenisilin İmipenem
Sefsulodin Sefotaksim Klavulonik asid
Sefuroksim Moksalaktam
Sefamandol
Sefoksitin
Seftazidim

1. D. KARBAPENEMLER
Ýmipenem (Tienam)
Etki spektrumu en geniþ beta laktam antibiyotikdir.
Ýmipenem dihidropeptidaz enzimi tarafýndan metabolize edildiðinden, etkinliðini
artýrmak için bu enzimi inhibe eden silastatin ile beraber kullanýlýr.

Meropenem(Meronem)
Dihidropeptidaza dayanýklýdýr. Etki spektrumu benzer süresi daha uzundur.
Febril nötropenide kullanýlýr.

1.E. MONOBAKTAMLAR (Aztreonam-(Azactam)

Parenteral yolla kullanýlýr. Anaerob ve gram (+)’lere etkisizdir, gram (-)’lere karþý
kullanýlýr. Beta laktamazlara dayanýklýdýr.
Diðer beta laktam antibiyotiklere çapraz alerji geliþtirme potansiyeli azdýr.

II. MAKROLÝDLER (eritromisin, klaritromisin, azitromisin,

spiramisin, diritromisin, roksitromisin)

Eritromisin (Eritrocin)
• Etki mekanizmasý: Bakterilerin ribozomlarýnýn 50 S alt birimine geri
dönüþsüz baðlanarak buraya aminoasil tRNA molekülünün polipeptid zincirine
baðlanmasýný, protein zincirinin uzamasýný ve protein sentezini inhibe eder
(bakteriyostatik etki).
• Kloramfenikol ve linkozamidler eritromisinin bu bölgeye baðlanmasýný kompetetif
olarak inhibe ettiði için bu üç ilaç birlikte kullanýlmamalýdýr.
• Diðer makrolidlerle arasýnda çapraz direnç söz konusudur. Linkozamid ve benzer
etki mekanizmasýna sahip olan Streptotogramin B’ye de çapraz direnç görülür
(MLS tipi rezistans)
En kýsa yarý ömürlü makrolid antibiyotikdir. Eliminasyon yarý ömrü 1-3 saattir.

1. tercih olduðu durumlar

- Lejyoner hastalýðý (Legionella pneumophila pnömonisi, tek baþýna veya
rifampin ile beraber)
- Difteri, difteri portörü tedavisi

909
FARMAKOLOJİ

KİNOLONLARIN FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

İlaç Yarı ömür (saat) Oral biyoyararlanım Atılım yolu
Enoksasin 3-6 90 Böbrek

Levofloksasin 5-7 95 Böbrek

Lomefloksasin 8 95 Böbrek

Norfloksasin 3.5-5 80 Böbrek

Ofloksasin 5-7 95 Böbrek

Sparfloksasin 18 92 %50 renal %50 fekal

- Mycoplazma’nýn meydana getirdiði atipik pnömoni (mycoplasma

pneumonia’nýn hücre duvarý yoktur).
- Boðmaca
- Bebeklerde klamidya pnömonisi, gebelikte klamidyalarýn oluþturduðu pelvik
infeksiyon
- Penisiline dirençli staphylococcus, streptococcus ve pnemococcus
infeksiyonlarý.

Proflaktik olarak verildiði durumlar

- Kalýn barsaða uygulanacak cerrahi giriþimlerden önce neomisin ile beraber.
- Romatik ateþ geçiren veya kalp kapakçýk bozukluðu olan penisiline alerjisi
olan kiþilerde diþ çekimi ve benzeri cerrahi giriþimlerden önce bakteriyel
endokardit geliþimini önlemek amacýyla.

Ýlaç etkileþimleri
Karaciðerde mikrozomal enzim inhibisyonu yapmasý nedeniyle çeþitli ilaçlarýn
(teofilin, karbamazepin, siklosporin, azatiopürin) plazma düzeylerini yükseltir.
Böbrek yetmezliði olan hastalarda rahatlýkla kullanýlýr.

Yan etkileri
Kolestatik hepatit, reversibl iþitme kaybý, ateþ, eozinofili, i.v. uygulamada
tromboflebit, süperenfeksiyona baðlý enterokolit.
Eritromisin gastrointestinal düz kaslarda motilin reseptörlerini uyarýr ve motiliteyi
artýrýr.

Klaritromisin (Klacid)
Eritromisinden farký M.avium intercellülare, M.leprae, H.pylori ve toksoplazmozis
infeksiyonlarýnda etkili olmasýdýr. Streptokok ve stafilokoklara karþý da
eritromisinden daha etkilidir.
Eritromisine benzer biçimde fagositler içine giriþi iyidir. Aktif metaboliti 14-
hidroksiklaritromisin dir.

Azitromisin(Zitromax)
Eritromisin ve klaritromisinden farklarý Klamidya, H.influenzae, Leigonella enfeksiyonlarýnda
oldukça etkili olmasý ve mikrozomal enzimleri inhibe etmemesidir.

910
 FARMAKOLOJİ

Spiramisin (Rovamycine, Azacid, Azitro)

En uzun yarý ömürlü makroliddir. Gram (+) kokuslara etkilidir.

Roksitromisin
Antibakteriyel spektrumu eritromisine benzer. Hücre içine giriþi diðer makrolidlere
göre daha iyidir. Yarý ömrü 11 saattir.

III. LÝNKOZAMÝDLER
(Linkomisin (Lincocin, Ýncosilin), Klindamisin (Klindan,Cleocin)
Etki mekanizmasý
Bakterilerin ribozomlarýnýn 50 S alt birimine baðlanarak protein sentezini durdurur
(bakteriyostatik).
Etki spektrumu
Gram (+) bakterilerin çoðuna ve gram (-) anaerob bakterilerin bazýlarýna karþý etkilidir.
Klindamisin özellikle Bacteroides fragilise karþý oldukça etkilidir ve buna baðlý karýn
ve pelvis içi infeksiyonlarda kullanýlýr. Dar spektrumlu antibiyotiklerdir.
Yan etkileri
- Bulantý, diyare, kusma (en sýk bu üç belirti)
- Psödomembranöz kolit. Sýk olarak psödomembranöz kolit yapan diðer antibiyotikler
ampisilin ve sefalosporinlerdir. Hastalarda sulu, bazen mukuslu ve kanlý diyare, kolik
tarzda karýn aðrýsý, ateþ, lökositoz gibi belirti ve bulgulara rastlanýr. Enterotoksijenik Cl.
difficile’nin salgýladýðý toksine baðlý olarak geliþen bir tablodur. Tedavide metronidazol
ilk tercihtir.

IV. TETRASÝKLÝNLER

Etki mekanizmasý
Bakteri hücresinde ribozomlarýn 30S alt ünitesine baðlanarak, ribozomlarýn
50 S alt birminin akseptör noktasýna aminoaçil t RNA’nýn baðlanmasýný önler
(bakteriyostatik).
Protein sentezini inhibe eden antibiyotikler içerisinde ise selektivitesi en düþük
olanlardýr. Ýnsan hücrelerindeki ribozomlarda da protein sentezini inhbe edip azot
dengesini negatifleþtirebilir.

1. tercih olarak kullanýldýðý durumlar:

- Brucella (rifampisin veya streptomisin ile)
- Ureoplasma uretriti
- Vibrio cholera
- Pseudommonas mallei
- Klamidya (psitakoz, trahom, lenfogranuloma venorum)
- Pseudomonas pseudomallei
- Riketsiya (tifus, Q ateþi)
- Granuloma inguinale (calymmatobacterium granulomatis)

911
FARMAKOLOJİ

- B. recurrentis
- Whipple hastalýðý (intestinal lipodistrofi)
- Veba (Streptomisin, gentamisin veya rifampin ile birlikte kullanýlýr)
- Ýnflamatuar nitelikte akne vulgaris olgularýnda aðýzdan kullanýlýr. Diðer tercihler
eritromisin, klindamisin.
- Plasmodium falciparum sýtmasýnda kinin sülfatla kombine olarak akut ataklar
sýrasýnda kullanýlýr.
Demeklosiklin özellikle anaeroblara baðlý enfeksiyonlarda tercih edilir.

Etki sürelerine göre sýnýflama

• Kýsa etkililer: tetrasiklin (Tetralet, Tetra), oksitetrasiklin (Terramycin, Geotril),
klortetrasikilin
• Orta etkililer: demetilklortetrasiklin, metasiklin
• Uzun etkililer: doksisiklin (Tetradox, Monodoks, Doksin), minosiklin

Ýlaç etkileþimleri
Tetrasiklinlerin emilimini azaltanlar:
• Besinler içerisinde bulunan metal bileþikleri (aluminyum, magnezyum,
kalsiyum, çinko, demir)
GÝS’te tetrasiklinlerle çelat yaparak bu ilaçlarýn emilimini azaltýr. Uzun etkili
penisilinlerin (minosiklin, doksisiklin) emilimi gýda alýmýyla deðiþmez.
• Antiasid ilaçlar (sodyum bikarbonat hariç).
• Demir preparatlarý

Yýkýmýný hýzlandýranlar:
Karbamazepin, fenitoin, barbitüratlar.

Nefrotoksik etkiyi artýranlar:

Metoksifluran, furosemid.
*Tetrasiklinler oral kontraseptif ve penisilinlerin etkinliðini azaltabilir.

Kontrendikasyonlarý
Tetrasiklinler, gebelerde 4. aydan sonra, bebeklerde ve 8 yaþýn altýndaki
çocuklara verilmemelidir.
Yan etkileri
- Bulantý, kusma, anoreksi, ishal
- Aðýzda hoþ olmayan tat
- Barsak florasýnýn bozulmasýna baðlý olarak enterokolit, stomatit (oral
kandidiyazis), vulvovajinit gibi süperinfeksiyonlar.
- Diþ ve kemiklerde renk bozukluðu, diþlerde mine tabakasýnda hipoplazi, kemik
geliþmesinde bozukluk. Ultaviyole ýþýðý altýnda diþlerde fluoresans görülür.
- Nefrotoksik etki: Demeklosiklin: Reversibl nefrojenik diabetes insipidusa
neden olur. Uygunsuz ADH salýným sendromunun tedavisinde kullanýlýr.
- Doksisiklin: Böbrek yetmezliði olanlarda kullanýlabilecek tek preparattýr.
Safra ile atýlýr.
- Allerji
- Fotosensitivite: Güneþ ýþýnlarýna aþýrý duyarlýlýk geliþtirirler. En fazla
fotosentiviteye yol açan demeklosiklindir.
- Yeni doðan ve bebeklerde kullanýldýðýnda pseudotumor cerebri’ye yol
açabilir.

912
 FARMAKOLOJİ

- Fanconi sendromu (böbrekte proksimal tübül disfonksiyonu)

- i.v yoldan uygulandýðýnda tromboflebit geliþir.
- Barsak florasýný bozarak K vitamini sentezini azaltýr ve oral antikoagülanlarýn
etkinliðini artýrýr.
Minosiklin: Kan beyin bariyerini geçebilen tek tetrasiklin. Vestibüler bozukluk: Denge
bozukluðu, baþ dönmesi, kulak çýnlamasý, ataksi.

V. AMFENÝKOLLER

Kloramfenikol (Kemicetine, Armicetine)

Etki mekanizmasý
Bakteri ribozomlarýnýn 50 S alt birimine baðlanarak peptidil transferaz enzimini ve
peptid baðý oluþumunu ve protein sentezini inhibe eder, bakteriyostatik etkilidir.
Tetrasiklinler gibi geniþ spektrumludur.

Endikasyonlarý
- Salmonella typhi infeksiyonudur (tifo).
- H. influenza menenjitinde ampisilin ile beraber kullanýlýr.
- Neisseria veya strep. pneumoniae’ya baðlý menenjitlerde penisilin G’ye alerjisi
olanlarda kullanýlýr.
- Riketsiya infeksiyonlarýnda gebelik, 8 yaþýn altýndaki çocuklar gibi tetrasiklinin
kontrendike olduðu durumlarda tercih edilir.
- Bacteroides fragilis’in oluþturduðu beyin abselerinde tek baþýna, gram (-)
bakterilerle rol oynadýðý karýn veya pelvis içi infeksiyonlarda bir aminoglikozid
ile beraber kullanýlýr.
- Göz infeksiyonlarýnda sistemik olarak kullanýlýr.
- Yersinia enterocolitica sepsisi
- Aplastik anemi riski nedeniyle proflaksi amacýyla kullanýlmasý tercih
edilmez.

Farmakokinetik özellikleri
Lipid çözünürlüðü en yüksek olan ve kan-beyin bariyerini en rahat geçen
antibiyotiktir.
Dokulara ve vücut sývýlarýna (örn. Göz içi sývýsý) çok rahat geçer.
Kloramfenikol, Strep. pneumonia ve H. influenza’ya karþý bakterisid etki
gösterir.

Yan Etkileri
- Kemik iliði depresyonu: Ýki þekilde meydana gelir:
a) Doza baðýmlý olarak ortaya çýkar, reversibldir, anemi, serum demir düzeyi
ve demir baðlama kapasitesinde artma þeklinde kendini gösterir. Kemik
iliðinde kan hücrelerinin yapýmýyla ilgili ana hücrelerin ribozomlarýnda protein
sentezinin inhibisyonuna baðlýdýr.
b) Aplastik anemi: Duyarlý kiþilerde ilk dozdan sonra bile ortaya çýkabilir.
Ýrreversibldir. Göze lokal uygulamadan sonra da ortaya çýkabilir. Aplastik
aneminin arkasýndan lösemi geliþebilir.
- Gri sendrom: Prematüre ve yeni doðanlarda görülen hipotermi, cildin gri

913
FARMAKOLOJİ

renk almasý, solunum ve dolaþým depresyonu ile karakterli bir tablodur. Bu

nedenlerle prematürelerde ve iki haftalýktan küçük bebeklerde kloramfenikol
kontrendikedir.
- Nörotoksik etki: Baþaðrýsý, depresyon.
- GÝS bozukluklarý: iritasyon ve süperinfeksiyon görülebilir.
- Herxheimer reaksiyonu: Tifoda yüksek dozda kloramfenikolün etkisiyle tifo
basillerinden ortaya çýkan endotoksine baðlý olarak geliþen dolaþým yetmezliði
tablosudur. Tedavide glukokortikoid uygulanýr.
- Aþýya karþý immün cevabý azaltýr.

Ýlaç Etkileþimleri
Kloramfenikol mikrozomal enzimleri inhibe ederek tolbutamid, fenitoin ve
varfarinin etkinliðini artýrýr. Asetaminofen kloramfenikolün inaktivasyonunu
yavaþlatýr.

VI. AMÝNOGLÝKOZÝDLER: Gentamisin (Genta, Gentamin),

streptomisin, kanamisin (Kanamycin), tobramisin amikasin (Amiklin,
Mikasin), sisomisin, netilmisin (Netromycine), neomisin (Cebemyxine,
Neosporin, Thiocilline), paromomisin, viomisin, netilmisin)
• Lipofilik özellikleri en az olan, mide-barsak kanalýndan emilimi çok az olan ve bu
nedenle çoðunlukla parenteral olarak uygulanan antibiyotiklerdir. Bazik özellik
gösterir.

Farmakokinetik özellikleri
BOS’a geçemezler. Plazma proteinlerine hiç baðlanmazlar. Streptomisin
dýþýndakiler safra içerisine geçemez. Sadece ekstraselüler sývýda daðýlýr.

Etki mekanizmasý
Ribozomlarda 30S alt ünitesine irreversibl olarak baðlanýr ve bakterisid etki
gösterir. Bu þekilde mRNA’nýn 30 S alt ünitesine baðlanmasý bozulur ve bakterisid
etki gösterirler. Streptomisin dýþýndaki aminoglikozidler 50 S e de baðlanýr.
Endikasyonlarý:
a En fazla gram (-) aerobik basillere etkilidir. Bunlar:
- Enterobacteriaceae türleri: E.coli, proteus, klebsiella, shigella, erratia,
salmonella.
- Pseudomonas aeruginosa
- Brucella
- Yersinia tularensis (tularemi), yersinia pestis (veba), haemophilus
influenza
b) Mycobacterium tuberculosisde de oldukça etkilidir. (streptomisin)
- En geniþ spektrumlu olan ve aminoglikozidlere dirençli olgularda
kullanýlan: Amikasin (Hastane infeksiyonlarýnýn tedavisinide kullanýlýr).
• Spektinomisin: Penisiline dirençli N. gonorrhoae olgularýnda kullanýlýr.
• E. histolytica ve tenyalara karþý etkili olan tek aminoglikozid: paramomisin
• Brucella, yersinia, m. tuberculosis’e en fazla etkili olan: streptomisin
• Pseudomonas aeruginosa’ya en güçlü etki gösterenler amikasin, tobramisin
ve gentamisindir. Bu ilaçlar antipsödomonal penisilinlerle (karbenisilin)

914
 FARMAKOLOJİ

beraber kullanýlýr. Birlikte kullanýldýklarýnda beta laktam antibiyotiklerin

etkinliðini artýrýr.
• Hepatik ansefalopatide barsakta amonyak yapýmýný azaltarak hepatik komayý
önlemek için kullanýlan: Neomisin.
• Kolorektal cerrahi öncesinde proflaksi için: eritromisin + neomisin
• Brucella ve veba: streptomisin tedavide ilk tercihtir. Gerekirse tetrasiklinle
kombine kullanýlýr.
Yan etkileri
1. Reversibl nefrotoksisite:
Proksimal tübül hasarýna neden olur. Akut tübüler nekrozu taklit eden bir
klinik tablo oluþturur.
- en az nefrotoksik etki gösteren: streptomisin
- en güçlü nefrotoksik: neomisin. Nefrotoksik etkisi güçlü olan diðer ilaçlar:
tobramisin, gentamisin.
- Sefalosporinler, metoksifluran, polimiksin B, ve vankomisin
aminoglikozidlerin nefrotoksik etkisini artýrýr.
- Ýdrarda N-asetil-b-glukozaminidaz bulunmasý nefrotoksisitenin
habercisidir.
2. Nöromuskuler blok:
- Tedavi: i.v. kalsiyum glukonat, kolinesteraz inhibitörleri (fizostigmin)
- en güçlü nöromuskuler blok: neomisin
- en zayýf nöromuskuler blok: gentamisin ve tobramisin
3. Ototoksik etki:
- Bazen irrerversibldýr.
- Ýþitme ve denge bozukluðu yapabilir.
- en güçlü ototoksik: neomisin. Diðerleri: kanamisin, amikasin.
- en zayýf ototoksik: netilmisin
- vestibülotoksik etkisi en güçlü olanlar: streptomisin, gentamisin.

Postantibiyotik Etki
Antibiyotiðin ortamda olmamasýna ya da konsantrasyonunun yetersiz olmasýna
karþýn bakterinin çoðalmasý hala inhibe olmaktadýr. Aminoglikozidlerin
postantibiyotik etkisi çok uzundur. Bu nedenle günde 1 veya 2 kez verilebilir.

VII. FLUOROKÝNOLONLAR
− Ofloksazin (Tarivid, Girasid)
- Fleroksasin
- Enoksasin (Comprecin)
- Nalidiksik asid
- Norfloksasin (Noroxin)
- Pefloksasin (Peflacine)
- Dikloksasin
- Levofloksazin (Cravid)
- Siprofloksasin (Ciproxin)
- Amifloksasin
- Pipedimik asid

915
FARMAKOLOJİ

Etki mekanizmasý
Bakterilerde DNA jiraz (topoizomeraz II) enzimini inhibe ederek, DNA replikasyonunu
ve transkripsiyonunu bozar. Bakterisid etkilidir.

Farmakokinetik
- Yarý ömrü en kýsa olan: Siprofloksasin
- Yarý ömrü en uzun olan: Rufloksasin
- Etkinliði en düþük olan: Norfloksazin
- Etkinliði en yüksek olan: Sparfloksazin

1. tercih olduðu durumlar:

• Salmonella ve shigella enteriti ile bakteriyel gastroenteriti olan hastalarda
etken saptanana kadar kullanýlýr.
• Gram (-) bakterilere baðlý idrar yolu infeksiyonlarýnda tercih edilir (Norfloksasin
ve orfloksasin).
• Nadiren direnç geliþmesi avantajlarýdýr.
• Penisiline dirençli N. gonorrhoeae, N. meningiditis, Vibrio cholera, Chlamydia
trachomatis,
• Mycoplasma pneumonia ve Mycobacterium tuberculosis’de etkilidir.
• Levofloksazin Gram (+) lere etkili olmasý nedeniyle en geniþ etki spektrumuna
sahip olan fluorokinolondur.
• Fluorokinolonlar anaeroblara karþý etkisizdir.

Yan etkileri
• GIS belirtileri (en sýk): bulantý,kusma, iþtahsýzlýk, diyare, karýn aðrýsý.
• Cildin ýþýða duyarlýlýðýný artýrýr (fotosensitivite).
• Aðýzda metalik tat býrakýr.
• Candida infeksiyonu geliþebilir
• Eklem harabiyeti (12 yaþýn altýndakiler, gebeler ve emziren kadýnlarda
kontrendike).
• Konvülziyon görülebilir.

Ýlaç etkileþimleri
- Teofilin ve kafeinin metabolizmasýný yavaþlatýr ve toksisitesini artýrýr.
- Antasid ve demirle beraber alýndýgýnda etkinliði azalýr.
- Simetidinle beraber alýndýðýnda etkinlik artar.
Novobiosin: Asidik bir antibiyotikdir. DNA jirazýn B alt ünitesini inhibe eder.
Klinikte kullanýlmaz.

VIII. SULFONAMÝDLER
Ýlk kullanýma giren antibiyotiklerdir.

dihidropteorat dihidrofolat dihidrofolat

sentetaz sentetaz redüktaz
PABA+pteridin———Dihidropteorik asid———Dihidrofolik asid———Tetrahidrofolik asid.

Etki mekanizmasý
Bakterilerde dihidropteorat sentetaz enzimini inhibe ederek Para amino benzoik
asit (PABA) ten folik asid sentezini bozar (bakteriyostatik). Memeli hücrelerinde
bu enzim bulunmadýðýndan, sulfonamidler selektif etki gösterir.
916
 FARMAKOLOJİ

Farmakokinetik
Sülfonamidler karaciðerde n-asetilasyon yoluyla metabolize edildiði
için etkinlikleri kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir. Bazý depo sulfonamidler
asetillenmenin dýþýnda glukroink asidle konjugasyona da uðrayabilir.

1. Kýsa ve orta etkili sülfonamidler (Sulfadiazin,

Sulfizoksazol, Sulfametoksazol)
• Üriner sistem infeksiyonlarýnýn tedavisinde tercih edilir. Bu ilçlar metdana
gelebilecek kristalüriyi önlemek için hastalarýn bol su içmesi önerilir.
• BOS içine en fazla geçen sulfadiazindir.
• Sistemik infeksiyonlarýn ve idrar yolu infeksiyonlarýnýn tedavisinde en çok tercih edilen
sulfonamid:
Sulfizoksazol.

2. Uzun etkili (depo) sulfonamidler

• Genellikle kullanýlmazlar, sadece sulfadoksin (en uzun etkili) klorokine dirençli
falciparum sýtmasýnda tercih edilir (pirimetamin ile kombine uygulanýr).

3. Lokal kullanýlanlar
• Yanýk tedavisinde: Gümüþ sulfodiazin, Mafenid (***diðerlerinden farký etkisinin
PABA tarafýndan antagonize edilmemesidir; en önemli yan etkisi metabolik
asidozdur).
• Ülseratif kolit, Crohn hastalýðý, romatoid artrit tedavisinde: Sulfasalazin (5-
aminosalisilat ile sulfapiridine metabolize olur.- Salazoprin tablet).
• Sulfapiridin dermatitis herpetiformis e karþý etkili tek ilaçtýr.
• Sülfonamidler Nocardia infeksiyonlarýnda sýklýkla tercih edilir. Trahom ve
inklüzyon konjuktivitinde tetrasiklinin alternatifidir.

Yan etkileri
1. Allerjik reaksiyonlar: Ürtiker, makülopapüler döküntü, Steven-Johnson
sendromu, hepatit, interstisiyel nefrit., myokard bozukluðu.
2. Ýdrar yollarýnda çökme: Kristalüri, hematüri. Sulfonamidler böbrek yetmezliði
olgularýnda kullanýlmamalýdýr.
3. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliðine baðlý hemolitik anemi
4. Kemik iliði depresyonu: lökopeni, agranülositoz.
5. Duyarlý kiþilerde methemoglobinemi
6. Doðuma yakýn dönemde alýndýðýnda kernikterus riskini artýrýr. ** Doðumdan
soraki ilk 2 ay bebeklerin ve emziren annelerin sulfonamid kullanmasý
sakýncalýdýr.
7. Baþ aðrýsý, baþ dönmesi.

KO-TRÝMAKSAZOL (Bactrim, Kemoprim, Septrin)

• Trimetoprim-sulfametoksazol (1/5) kombinasyonudur. Bu kombinasyon bakterisid
etkilidir.

Endikasyonlarý
- Ýmmünsupresif hastalarda görülen Pneumocystis carinii infeksiyonunda
1. tercihtir.
- Turist diyaresinin proflaksi ve tedavisinde kullanýlýr.
- Shigella flexneri gastroenteritinde fluorokinolonlar ile beraber en fazla tercih
edilen ilaçtýr.
917
FARMAKOLOJİ

- Kronik rekurrent idrar yolu infeksiyonlarý

Sulfonamidlere dirençli bakteriler Ko-trimoksazole duyarlý olabilir.
A grubu streptokoklar ile oluþan farenjit ve tonsillitte kontrendikedir. Penisilinlere
ve eritromisine göre etkisi daha geç ortaya çýkabilir veya etkisiz kalabilir.
Pseudomonas aeruginosa, anaerob bakteriler ve Treponema pallidum ko-
trimoksazole karþý dirençlidir.

Yan etkileri
- En sýk görülen yan etkisi deri lezyonlarýdýr (kaþýntý, makülopapüler
döküntü).
- Folik asit eksikliðine baðlý megaloblastik anemidir. Tedavi sýrasýnda bu etkiyi
önlemek için folinik asid verilebilir.

IV. DAR SPEKTRUMLU ANTÝSTAFÝLOKOKAL

ÝLAÇLAR:
Vankomisin (Vancocin)
Etki mekanizmasý
Bakteri hücre duvarýnda fosfolipidlerin sentezini ve asil-D-alanil-D-alanin
e baðlanarak peptidoglikan polimerizasyonunu bozarak bakterisid etki
gösterir.

Endikasyonlarý:
Dar spektrumlu bir antibiyotikdir.
- Psödomembranöz kolit (metronidazolün alternatifidir)
- Stafilokoklara baðlý kolit
- Aðýz içerisine cerrahi giriþim uygulanacak olgular
Oral yoldan verildiðinde emilimi olmadýðý için sadece Cl.difficile kolitinin
tedavisinde oral yoldan kullanýlýr.

Yan etkileri
- Ýþitme kaybý (irreversibl olabilir)
- Nefrotoksik etkisi vardýr.
- i.v. uygulama sonrasý yüzde, boyunda kýzarma (red-neck sendromu)
- ilaç ateþi.

Teikoplanin (Targocid)
• Etki spektrumu ve mekanizmasý vankomisine benzer. Gram (+) bakterilere
etkilidir, gram (-) leri etkilemez.
• Eliminasyon yarý ömrü çok uzundur.

Mupirosin (Bactroban)
• Etki mekanizmasý: Ýzolözil tRNA sentetaz enzimini inhibe eder.
• Metisiline duyarlý veya dirençli S aureus ve streptokok infeksiyonlarýnda
(ekzema, impetigo) topikal uygulanýr.

Fusidik asid (Fucidine)

- Steroid yapýsýndaki tek antibiyotiktir.
918
 FARMAKOLOJİ

X. POLÝPEPTÝD YAPILI ANTÝBÝYOTÝKLER

(Polimiksin B, basitrasin, tirotrisin, kolistin- Polimiksin E)
• Katyonik (bazik) deterjan özelliðindeki bu maddeler, bakteri hücresinin sitoplazmik
membranýnýn permeabilitesini artýrarak bakterisid etki gösterir.

Polimiksin B
• Toksisitesi en düþük olan polipeptid antibiyotiktir.
• Yan etkileri: Görme bozukluðu, nöromuskuler blok, hematüri, proteinüri.

XI. ANAEROBÝK BAKTERÝLERE ETKÝLÝ ÝLAÇLAR

Metronidazol (Flagyl, Nidazol)

• Bakterisid etkilidir.

Etki mekanizmalarý:
a) DNA sentezinin inhibisyonu: 5-nitroimidazol grubu ilaçlara duyarlý hücrelerin
özelliði anaerobik olamalarý ve elektron taþýyýcý protein içermeleridir.
Bu proteinler nitroimidazol grubu ilaçlarý indirgeyerek onlarý etkin ara
metabolitlere ve serbest radikallere dönüþtürürler. Bu radikaller DNA sentezini
inhibe ederek hücre ölümüne neden olur.
b) Hücrede elektron transport zincirini bozarak NADH ve NADPH eksikliðine
neden olurlar.

Endikasyonlarý:
Bacterioides, Clostridium perfiringens (gazlý gangren),
Fusobacterium türleri (Vincent anjini)

T.vaginalis, E. histolytica
BOS’ a rahat geçer (Beyin absesi ve B. fragilis menenjitinde tercih edilir).
Cl. diffisile’nin neden olduðu psödomembranöz kolitte ilk tercihtir

Metronidazolün yan etkileri:

• **GÝS belirtileri (en sýk): bulantý, kusma.
• Aðýzda metalik tat.
• Oral Candida infeksiyonu, glossit, stomatit
• Periferik nöropati, ensefalopati
• Ýdrarda renk deðiþikliði
• Reversibl nötropeni
• Tinidazol ve metronidazol alkol kullananlarýn bazýlarýnda disülfiram benzeri
reaksiyon görülür (Ornidazol bu etkiyi oluþturmaz).

Tinidazol (Fasigyn)
• BOS’a geçiþi metronidazole göre daha iyidir.

919
FARMAKOLOJİ

XII. ÜRÝNER SÝSTEM ANTÝSEPTÝKLERÝ

Metenamin, nitrofurantoin: Sistit ve pyelonefrit gibi üriner sistem infeksiyonlarýnda
kullanýlýr.

Metenamin (Helpa, Purinol)

• Ýdrar pH’sý 5.5’in altýna indiðinde antibakteriyel bir madde olan formaldehite
dönüþür.
• Proteus idrarý alkalileþtirdiði için bu ilaca karþý dirençlidir.

Nitrofurantoin (Piyeloseptil, Furacin)

• Asit idrarda etkinliði daha fazladýr.
• Bir kür 14 günden fazla sürmemeli ve kürler arasýnda 4 hafta býrakýlmalýdýr.

XIII. ANTİBİYOTİKLERE KARŞI DİRENÇ GELİŞME MEKANİZMALARI

İLAÇ MEKANİZMALAR
Sulfonamidler a) Bakterinin ilaca geçirgenliğinde azalma
b) Enzimin ilaca olan afinitesinde azalma
c) Bakterilerde PABA sentezinde artış.

Trimetoprim a) Gram (-) bakterilerin dihidrofolat redüktaz enzimlerinin ilaca afinitesinde azalma

Penisilin, sefalosporin. a) Beta-laktamaz aktivitesi

b) Bakteri hücre membranının penisiline geçirgenliğinde azalma
c) Transpeptidazların ve hedef bakteri çeperindeki penisilin bağlayan proteinlerin
ilaca afinitesinin azalması

Vankomisin a) Vankomisinin hücrelere bağlanmasında azalma

Tetrasiklin a) İlacın hücre içerisinde birikiminin engellenmesi (dışarı pompalanır)

b) Enzimatik inaktivasyon
c) Ribozoma bağlanmada azalma

Aminoglikozidler a) Aminoglikozidlerin ribozomun 30S alt ünitesine afinitesinde azalma

b) İlacın hücre içine girişini sağlayan aktif transport mekanizmasında bozulma.
c) Enzimatik inaktivasyon (asetiltransferaz v.b.)

Eritromisin a) İlacın hücre içine girişinde azalma

b) Metilaz enziminin salgılanması: ribozomal bağlanma yerinin modifikasyonuna
neden olur.
c) Esteraz enziminin salgılanması ile makrolidlerin hidrolizi.

Kloramfenikol a) Enzimatik inaktivasyon (asetil Co A transferaz)

b) Membran geçirgenliğinde azalma

Klindamisin a) Ribozomal reseptörlerde mutasyon

b) Metilaz enziminin salgılanması : reseptör modifikasyonuna neden olur.

Kinolonlar a) DNA girazın kinolonlara afinitesinde azalma

b) İlacın bakteriye girişinde ve hücrede birikiminde azalma.

920
 FARMAKOLOJİ

Yan etkileri
- Ýþtahsýzlýk, bulantý, kusma
- Sinir liflerinde demyelinizasyon ve dejenerasyon yapar buna baðlý polinörit
oluþabilir.
- Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliðinde hemolitik anemi yapar.
- Böbrek yetmezliðinde kontrendikedir.

Nöromuskuler blokaja yol açan antibiyotikler

- Aminoglikozidler
- Tetrasiklinler
- Polimiksin B
- Linkomisin

TÜBERKÜLOZ TEDAVÝSÝNDE KULLANILAN ÝLAÇLAR

1. seçenek Tbc ilaçlarý: Ýzoniasid (INAH), rifampisin, pirazinamid, morfazinamid,
streptomisin, etambutol.
2. seçenek Tbc ilaçlarý: PAS (paraaminosalisilik asid), etionamid, sikloserin,
kapreomisin, kanamisin, amikasin, kinolonlar, klofazimin. *** Bu ilaçlar 1. Seçenek
ilaçlara dirençli olgularda 4-5’li kombinasyonlar þeklinde uygulanýr.
M. avium kompleksi (MAC) türü bakterilere etkili ilaçlar: Rifabutin, klaritromisin,
azitromisin, siprofloksazin, amikasin, klofazimin. Bu ilaçlar AIDS olgularýnda
dissemine atipik tüberküloz oluþumundan sorumlu olan MAC türü mikobakterilere
karþý kullanýlýr.
Primer direnç: En az etambutol ve rifampin kullananlarda görülür.
Sekonder direnç: Ýzoniazid en az sekonder direnç geliþen ilaçtýr.
Kaviter lezyonlarda: Streptomisin en güçlü etkiyi gösterir.
Makrofaj içerisinde: En etkili ilaç pirazinamiddir.
Kazeöz lezyonlarda: Ýzoniazid, rifampin ve pirazinamid etkilidir.

I. SEÇENEK İLAÇLAR
ÝZONÝAZÝD (INH) (Tibinazin)
Etki mekanizmasý
Bakteri hücre duvarýnda mikolik asit sentezini inhibe eder. Hýzlý çoðalan
bakterilere karþý bakterisid etkilidir. Bir ön-ilaçtýr.
Tbc proflaksisinde tek baþýna kullanýlýr.

Farmakokinetik özellikleri
• Karaciðerde N- asetilasyon ve kýsmen izonikotinik aside dönüþerek
metabolize olur ve bu olay genetik polimorfizm gösterir.

Yan etkileri:
Ø Cilt döküntüsü, ateþ, sarýlýk
Ø Hepatotoksisite

921
FARMAKOLOJİ

Ø Periferik nöropati
Ø SLE benzeri nefrit
(Diðer ilaçlar: Asebutolol, hidralazin, penisilamin, prokainamid, fenitoin,
metildopa, sülfonamidler)
Ø Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliðinde hemolitik anemi (Diðer ilaçlar:
Sýtma ilaçlarý (kinidin, mepakrin, primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin,
dimerkaprol, kloramfenikol, probenesid, PAS, dapson).
Ø Histaminaz ve monoaminoksidaz inhibisyonu
Ø Pellegra.
Ø Mikrozomal enzim inhibisyonu: Varfarin, fenitoin, karbamazepin, teofilin,
ketokonazol gibi ilaçlarýn etkinliðini artýrýr.
Ø Aðýz kuruluðu, idrar retansiyonu.

RÝFAMPÝN (Rifadin, Rifcab)

Etki mekanizmasý
DNA baðýmlý RNA polimerazý inhibe eder, hücre içi ve dýþýndaki bakterilere
karþý bakterisid etkilidir.

Endikasyonlarý
Tbc, lepra, viral infeksiyonlar, meningogok ve H. influenza infeksiyonlarýnda
proflaktik olarak, trahom (clamidia trahomatis).

Yan etkileri
- Mikrozomal enzim indüksiyonu
- Hepatotoksik etki: Transaminazlarda yükselme, bilüribin düzeyinde
yükselme.
- Kolestatik sarýlýk
- Trombositopenik purpura
- Ateþ = “Grip-benzeri” sendrom.
- Tüm vücut sývýlarý (idrar, ter, göz yaþý, kontak lens) portakal rengine
boyanýr.
- Tedavi sýrasýnda T lenfosit fonksiyonlarýný ve tüberküline duyarlýlýðý
baskýlar, PPD’yi negatifleþtirir.

PÝRAZÝNAMÝD (Piraldina, Pirazinid)

Monosit ve makrofaj içindeki yavaþ çoðalan mikobakterilere karþý en etkili ilaçtýr.

Yan etkileri
Hepatotoksisite, Hiperürisemi (akut gut ataðýna neden olabilir.)
Ýlaç ateþi
ETAMBUTOL (Embutol, Miambutol)
• Mikolik asidin mikobakterinin duvarýna katýlmasýný önleyen bakteriyostatik etkili
bir ilaçtýr.
• Rifampinle beraber primer direncin en az görüldüðü iki ilaçtan biridir.
• Yan etkileri:
Retrobülber nörit (en sýk), santral skotom, renk körlüðü (çocuklarda kullanýmý
kontrendikedir)
Hiperürisemi: Gut ataklarýný provake edebilir.

922
 FARMAKOLOJİ

STREPTOMÝSÝN
Diðer anti-Tbc ilaçlardan farký, özellikle hücre dýþýndaki bakterilere (alkalen
ortamda) etkili olmasýdýr.
Kaviter lezyonlarda en güçlü etki gösteren ilaçtýr.

2. seçenek ilaçlar
PAS (aminosalisilik asit)
• Etki mekanizmasý: PABA ve sülfonamidlere yapýca benzeyen bu ilaç
folik asid sentezini bozar; bakteriyostatiktir.
• Yan etkileri: G6PD eksikliðinde hemoliz, hepatotoksisite, INAH ile
beraber verildiðinde bu ilacýn asetilasyonunu inhibe ederek plazma
konsantrasyonunu artýrýr, rifampinin etkinliðini azaltýr.

Sikloserin (Seromycin)
• Etki mekanizmasý: L-alaninin D-alanine dönüþümünü saðlayan alanin
rasemaz ile D-alanin molekülünden D-alanil-D-alanin oluþmasýný saðlayan
dipeptidil sentetaz enzimlerini inhibe ederek hücre duvarýnýn sentezini bloke
eden bakteriyostatik etkili bir ilaçtýr. Alaninin antimetabolitidir.
• Yan etkileri: Periferik nöropati, depresyon, psikotik reaksiyon, epilepsi
nöbetleri.

TBC tedavisi prensipleri:

1) En az 4 ilaçla tedavi (INAH+rifampisin+pirazinamid+ etambutol veya
streptomisin)
2) Ýlk 2 ay 4’lü daha sonra 2’li (INAH+rifampisin) tedavi
3) Kesintisiz tedavi
4) En az 6-9 ay tedavi
Tedavi rejimi Süre (ay)
Ýzoniazid +rifampin+pirazinamid 6
Ýzoniazid+rifampin 9
Rifampin+etambutol 12
Izoniazid+etambutol 8-24
Ø Gebelikte kullanýlabilecek ilaçlar, Izoniazid, rifampin, etambutol ve
PAS’týr
Ø Ýzoniazid, pirazinamid, etionamid ve sikloserin beyin omurilik
sývýsý (BOS)’na rahatlýkla geçer, menenjit olgularýnda kullanýlýr. Diðer
ilaçlar sadece inflamasyon sonucu kan-beyin bariyeri’nin geçirgenliðinin
arttýðý durumlarda BOS’a geçebilir.
Ø Böbrek yetmezliði olan hastalarda izoniazid, rifampin ve etionamid’in
dozunu düþürmeye gerek yoktur. Diðer ilaçlarýn dozunun düþürülmesi
gerekir.

ANTÝNEOPLASTÝK ÝLAÇLAR
Nitrozoüre grubu, prokarbazin, 5-fluorourasil, 6-merkaptopürin,
siklofosfamid ve epipodofilotoksinler SSS’e geçebilir.
Döneme özgü etki gösteren ajanlar
1. Bleomisin G2 ve G0
2. Epipodofilotoksinler (etoposid (VP16), teniposid) G2

923
FARMAKOLOJİ

3. Antimetabolitler (metotreksat, 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid,

tioguanin, 6-merkaptopurin) S
4. Vinka alkaloidleri (vinkristin, vinblastin) M
5. Paklitaksel G2
6. Hidroksiüre S
Döneme özgü etki göstermeyen ajanlar
1. Sisplatin, karboplatin
2. Antibiyotikler (Aktinomisin D, daunorubisin, doksorubisin, mitramisin,
mitomisin.)
3. Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid, melfalan, dakarbazin, prokarbazin,
streptozotosin, BCNU, CCNU)

Yan Etkileri
1. Kemik iliði supresyonu:
Antineoplastik ilaçlarla tedavide en önemli mortalite nedenidir.

Kemik iliðini baskýlayýcý etkileri düþük olan antineoplas-

tikler:
Hormonlar
Bleomisin
Sisplatin
Vinkristin
Asparaginaz.
**Busulfanýn kemik iliði toksisitesi oldukça yüksektir.
2. Bulantý- kusma:
• Kemoterapi alan hastalarda en sýk görülen yan etkidir.
Sisplatin en güçlü bulantý kusma yapan ajandýr.
• Tedavide 5-HT3 antagonistleri (ondansetron, tropisetron), metoklopramid
ve fenotiyazin grubu nöroleptikler kullanýlýr.
3. Karsinojenik ve mutajenik etki:
Özellikle alkilleyici ajanlar kullananlarda sýklýkla ortaya çýkar. Hodgkin
hastalarýnda en sýk görülen iyatrojenik kanser AML (akut myelositik
lösemidir).
4. Ýmmünosupresif etki: Bu etkilerini azaltabilmek amacýyla antineoplastikler
aralýklarla uygulanýr.
5. Aðýzda, barsaklarda ülser ve stomatit.
6. Alopesi
7. Gonadlar üzerindeki baskýlayýcý etkileri nedeniyle spermatogenez ve
oogenezin baskýlanmasý.
8. Teratojenik etki: Kemoterapi alan hastalar gebe kalmamalýdýr.
9. Hiperürisemi:
10. Alerjik reaksiyon: Asparajinaz, sisplatin ve melfalan tedavisi alanlarda sýk
görülür.

Antineoplastik İlaçların Sınıflandırılması

1. Alkilleyici ajanlar:
Azotlu hardallar: Siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan, klorambusil
Nitrozoüreler: Streptozotosin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU)
924
 FARMAKOLOJİ

Triazen ve hidrazin türevleri: Dakarbazin, prokarbazin

Etileniminler ve metilaminler: Aziridin, altretamin
Alkil sülfonatlar: Busulfan.
2. Sisplatin, Karboplatin
3. Hormonlar ve hormon antagonistleri: Tamoksifen, androjenler (testosteron,
dromostanolon), androjen antagonistleri (flutamid), prednizon.
4. L-Asparaginaz
5. Antibiyotikler: Aktinomisin D, daunorubisin, doksorubisin, bleomisin,
mitramisin, mitomisin.
6. Antimetabolitler:
• Folik asid antimetabolitleri: Metotreksat
• Purin antimetabolitleri: 6-merkaptopurin, tioguanin
• Pirimidin antimetabolitleri: 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid
7.Vinka alkaloidleri: Vinblastin, vinkristin,.
8. Epipodofilotoksinler: Teniposid, etoposid
9. Diðer: Hidroksiüre, prokarbazin, mitotan, IL-2.

1. ALKÝLLEYÝCÝ AJANLAR
• Hepsi ön-ilaçtýr, etkilerin karbonyum türevlerine dönüþerek gösterir. Bu
moleküller DNA’ya kovalent baðlarla baðlanarak alkiller ve DNA replikasyonu
durur.
• Bu ilaçlarýn hücrelerde meydana getirdiði deðiþiklikler hücrelerin X-ýþýnlarýna
maruz kalmasý durumunda ortaya çýkan deðiþikliklere çok benzer. Bu nedenle
bu ilaçlara “radyomimetik etkili ilaçlar” da denir.
• En kýsa etkili: Siklofosfamid
• Kemik iliði toksisitesi en yüksek olanlar: Busulfan (trombositopeni),
nitrozoüre
• Kemik iliði toksisitesi en düþük olan: Streptozotosin

1. A. Azotlu hardallar: Siklofosfamid, ifosfamid, meklore-

tamin, melfalan, klorambusil
Siklofosfamid
• Karaciðerde sitokrom p450 enzim sistemi tarafýndan aktif metaboliti
olan 4-hidroksisiklofosfamide dönüþtürülür.
• Hodgkin ve Hodgkin-dýþý lenfomalar, akut ve kronik lenfositik lösemi
baþta olmak üzere birçok malign hastalýkta kullanýlýr.
Güçlü immünsupresif etkinlik gösterir: RA, Behçet ve bazý otoimmün
hastalýklarýn tedavisinde kullanýlýr.
Yan etkileri
En spesifik yan etkisi hemorajik sistittir. (Bu etkisinden sorumlu olan
metaboliti akroleindir).
Mesane kanserine de neden olabilir.
Alopesi
Myokard nekrozu
Antidotu: Mesna, n-asetilsistein.

925
FARMAKOLOJİ

I. B. Alkil sulfonatlar
Busulfan
• Endikasyonlarý: KML, polisitemia vera, myelofibrozis
• Yan etkileri: En önemli yan etkisi akciðer üzerinedir. Hastalarda
öksürük ve dispneyle karakterli bir sendrom oluþturur, deri
pigmentasyonu, çok güçlü kemik iliði supresyonuna neden olur.

I.C. Nitrozoüreler: Streptozotosin, karmustin (BCNU),

lomustin (CCNU), semustin (metil CCNU)
• Alkilleyici ajanlar arasýnda kemik iliði toksisitesi en fazla olan gruplar
busulfan ve nitrozoüre grubudur.
Diðer alkilleyicilerden farklý olarak SSS’e geçebilme özelliðine sahiptir bu nedenle
SSS tümörlerinde kullanýlýr.
Streptozotosin
- Pankreas Langerhans adacýk hücreleri tarafýndan selektif olarak
alýnýr.
- Metastatik pankreas adacýk hücresi tümörlerinin tedavisinde
kullanýlýr.
- Karsinoid tümör ve insülinoma (1.tercih) tedavisinde kullanýlýr.
Triazen ve hidrazin türevleri: Dakarbazin, prokarbazin.
Dakarbazin
• Pürin, RNA ve protein sentezini inhibe etmelerinin yanýsýra alkilleyici
özellikleri de vardýr.
• Endikasyonlarý:
- Hodgkin hastalýðý (ABVD kombinasyonu ile)
- Malign melanom
- Yumuþak doku sarkomlarý
Prokarbazin
• Hodgkin tedavisinde kullanýlýr (MOPP kombinasyonu)
• Zayýf MAO inhibitörüdür, alkolle birlikte alýndýðýnda disülfiram benzeri
reaksiyon yapabilir.
• Doz kýsýtlamasýný gerektiren en önemli yan etkileri kemik iliði
supresyonudur.
2. SÝSPLATÝN VE KARBOPLATÝN
Sisplatin
Over, mesane, prostat, serviks, özofagus kanserleri ve seminom dýþý testis
tümörleri gibi solid tümörlerin tedavisinde kullanýlýr.
• Etki mekanizmasý: Alkilleyici ajanlar gibi DNA sentezini bloke eder.
Yan etkileri:
- Akut tübüler nekroz: Bunu önlemek için hastaya bol su ve mannitol
beraber uygulanmalýdýr.
- Ototoksik etki.
- Þiddetli bulantý-kusma.
- Hipomagnezemi, hiponatremi.

926
 FARMAKOLOJİ

3. HORMONLAR VE HORMON ANTAGONÝSTLERÝ:

Tamoksifen sitrat
• Östrojen reseptör blokörüdür.
Postmenapozal kadýnlarda meme kanserlerinin tedavisinde kullanýlýr.
• Özellikle östrojen reseptörü bulunan meme kanserlerinde tedavide daha
baþarýlýdýr.
• Yan etkileri: Sýcak basmasý, hiperkalsemi, endometrium kanseri riskinde
artýþ
Gonadotropin salýnverisi hormon (GnRH) analoglarý
• Prostat Ca tedavisinde kullanýlýr.
• Kullanýmýn ilk haftalarýnda gonadotropin sentezini artýrmalarýna karþýn,
daha sonra hipofiz ön lob hücrelerinde etkilerine karþý desensitizasyon
geliþtiði için gonadotropin ve testosteron sentezi durur.
• Bu amaçla löprolid, goserelin, buserelin gibi preparatlar kullanýlýr.

Testosteron reseptör blokörleri

• En selektif ve en güçlü blokaj yapan: Nilutamid
• Diðerleri: Siproteron asetat, flutamid, bikalutamid
• Metastatik prostat kanserinin palyatif tedavisinde kullanýlýr. Bu amaçla
GnRH analoglarý ile kombine edilir.

Projestinler
• Antiöstrojenik etkileri nedeniyle radyoterapiye dirençli metastatik endometrium
kanserlerinde kullanýlýr.
• Bu amaçla medroksiprogesteron (i.m.) ve megestrol (oral) kullanýlýr.

Aminoglutetimid
• Etki mekanizmasý: Sürrenal korteksinde hormon sentezini bozar
(kimyasal adrenelektomi).
• Adrenal korteks tümörlerinde ve meme kanserinin palyatif tedavisinde
kullanýlýr.

4. L-ASPARAGÝNAZ
ALL tedavisinde kullanýlýr. Etki mekanizmasý: Kanda bulunan ve malign
hücrelerin canlýlýklarýný koruyabilmek için gereksinim duyduðu asparajinin aspartik
aside dönüþümüne neden olur.
Yan etkileri: Doz kýsýtlamasýný gerektiren en önemli yan etki allerjik
reaksiyonlardýr. Hiperglisemi, kanama ve hipoalbüminemi görülen diðer yan
etkilerdir.

5. ANTÝBÝYOTÝKLER
Aktinomisin D (Daktinomisin)
• Etki mekanizmasý: DNA çift zincirine intercalation yaparak DNA
replikasyonunu ve transkripsiyonu (mRNA sentezini) bozar.
• Gebelikte görülen koryokarsinom, Wilms tümörü, testis tümörleri ve
sarkomlarda tercih edilir.

Daunorubisin
• Etki mekanizmasý: DNA çift zincirine intercalation yaparak DNA
replikasyonunu ve transkripsiyonu bozar.

927
FARMAKOLOJİ

• AML ve ALL tedavisinde kullanýlýr. (**Daunorubisin+sitarabin+tioguanin

en sýk kullanýlan kombinasyondur).
• Yan etkileri:
- Kardiyotoksik etki: Doza baðýmlý olarak kardiyomyopati ve kalp
yetmezliðine neden olur. Genellikle dijitale dirençlidir.

Doksorubisin
• Etki mekanizmasý: DNA çift zincirine intercalation yaparak DNA
replikasyonunu ve transkripsiyonu bozar
• Daunorubisin gibi i.v. yoldan kullanýlýr. Yan etkileri daunorubisin’le
aynýdýr.
• Etkisi döneme özgü deðildir.

Bleomisin
Etki mekanizmasý: Hücrelerde serbest radikal oluþumuna neden olarak
DNA zincirinde kýrýlmalara yol açar.
• **En fazla G0 ve G2 dönemindeki hücrelere etkilidir.
• Yan etkileri: Akciðer fibrozisi , hiperpigmentasyon.

Mitramisin
• Etki mekanizmasý: DNA baðýmlý RNA polimerazý inhibe eder.
• En önemli yan etkisi kanama diatezidir.
Kemiklerde osteoklastik aktiviteyi baskýladýðý için hiperkalsemi tedavisinde
kullanýlabilir.
Mitomisin
• Etki mekanizmasý: DNA sentezini bozar.
• Mide kanserinde kullanýlýr.: FAM kombinasyonu (Fluorourasil+adriamis
in+mitomisin)

6. ANTÝMETABOLÝTLER
• Hücrede DNA, RNA, protein ve diðer komponentlerin sentezinin deðiþik
aþamalarýnda rol oynayan çeþitli metabolitlerin enzimlere baðlanmalarýný
inihibe ederek etki gösterir. Etkisi S dönemine özgüdür.
• Folik asid analoglarý: Metotreksat
• Purin analoglarý: 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, pentostatin
• Pirimidin analoglarý: 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid

Metotreksat
Etki mekanizmasý: DNA ve RNA sentezi için gerekli olan pürin bazlarýnýn
(adenin, guanin) sentezinde rol oynayan koenzim olan tetrahidrofolat
sentezini önler. Bu etkisini dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek
gösterir.
• S dönemindeki hücreler üzerinde sitotoksik etkisi vardýr. Protein sentezini
de inhibe ettiði için hücrenin S fazýna geçiþini de yavaþlatýr; böylece kendi
etkisini sýnýrlar.
• Antidotu folinik asit (lökovorin) dir. Kalsiyum folinat þeklinde,
metotreksatýn düþük dozlarý ile yapýlan uygulamalarda yan etkileri azaltmak
için veya metotreksat zehirlenmesinin tedavisinde kullanýlabilir.

Endikasyonlarý:
- ALL

928
 FARMAKOLOJİ

- Menenjiyal lösemi ve lenfoma

- Aðýr psöriyazis.
- Koryokarsinom
- Osteosarkom, çocukluk lösemileri , Non-Hodgkin lenfoma tedavisinde
lökovorin ile beraber.
Yan etkileri: Kemik iliði depresyonu, nefrotoksisite, aðýz ve barsak
mukozasýnda ülserasyon (mukozit).

6- Merkaptopürin (6-MP)
Pürin analoðudur. Etki gösterebilmesi için hipoksantin-guanin-fosforibozil
transferaz (HGPRT) tarafýndan nukleotid þekline dönüþtürülmelidir, bir ön-
ilaçtýr.
Etki mekanizmasý: Kanser hücresinde DNA ve RNA sentezini bozar. Etki
S fazýna spesifiktir.
Yan etkileri: Hiperürisemi ve hiperürikozüri.
6-MP ksantin oksidaz tarafýndan tioürik aside dönüþtürülerek böbrekten atýlýr.
Allopürinol ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek 6-MP’nin metabolizmasýný
yavaþlatarak etkinliðini artýrýr. Bu nedenle allopürinol ile beraber alýnacaðý zaman 6-
MP’nin dozunun düþürülmesi gerekir.
• Oral uygulanýr. ALL tedavisinde öncelikle tercih edilir.

5- fluorourasil
• Pirimidin analoðudur. Ön ilaçtýr
Etki mekanizmasý: Timidilat sentazý inhibe eder. S fazýna spesifiktir.
Parenteral yoldan uygulanýr, BOS'a geçer.
Kolorektal kanser, meme kanseri ve mide adenokarsinomu baþta olmak
üzere birçok solid tümörün tedavisinde kullanýlýr. Ciltte bazal hücreli
kanserde merhem þeklinde lokal olarak uygulanýr.
Yan etkileri
- Fotosensitivite
- GÝS bozukluklarý (bulantý, kusma, iþtahsýzlýk): en sýk
- Kemik iliði supresyonu
- Ý.v. infüzyona baþlandýktan sonra koroner spazmý görülebilir.
- Serebellar ataksi

Sitozin arabinozid (Sitarabin,ara-C)

Gözyaþý yoluyla sekrete edildiðinden konjonktivite neden olabilir.

7. VÝNKA ALKALOÝDLERÝ(vinkristin, vinblastin,

vinerolbin)
Etki mekanizmasý: Mikrotübüler proteinlere baðlanarak hücre bölünmesinin
metafazda durmasýný saðlar ve hücre ölümüne neden olurlar. **Etkileri M
dönemine özgüdür. Bu ilaçlara mitoz zehiri de denir.

Vinblastin
Endikasyonlarý:
- Testis Ca.: Sisplatin ve bleomisin ile kombine olarak kullanýlýr.
- Hodgkin (ABVD) ve non-Hodgkin lenfoma.

929
FARMAKOLOJİ

- Meme Ca.
- Koryokarsinoma
- Neuroblastoma
- Mikozis fungoides ve histiositozis X.
" En sýk görülen yan etkisi lökopenidir. Trombositopeni ve anemi nadirdir.
i.v. olarak uygulanýr.

Vinkristin(Oncovin)
Endikasyonlarý:
- ALL
- Hodgkin hastalýðý (MOPP), non-Hogkin lenfoma
- Sarkom
- Wilms tümörü
- Meme ve akciðer Ca.

Yan etkileri:
En önemli doz kýsýtlamasýný gerektiren yan etki periferik nöropatidir.
Uygunsuz ADH salýnýmýna neden olur. Damar dýþýna kaçýrýlmamalýdýr,
aksi halde güçlü irritasyona neden olur. Ýlacýn damar dýþýna kaçmasý
durumunda antidot olarak hyaluronik asid kullanýlýr.

8- DİÐERLERİ:
Hidroksiüre
Etki mekanizmasý
DNA sentezinde gerekli olan ribonükleotidlerin sentezini saðlayan
ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe eder.** Etkisi S fazýna
spesifiktir.
Endikasyonlarý
- KML (Busulfana dirençli hastalarda)
- Beyin tümörleri

Paklitaksel (taxol)
Etki mekanizmasý: Mikrotübülleri stabilize ederek Hücrenin G2 (mitoz)
fazýný etkileyerek hücre çoðalmasýný durdurur. (vinka alkaloidlerinin tam
tersi!!)
Endikasyonlarý: Metastatik meme ve over kanserleri, malign melanom,
küçük hücreli dýþýndaki akciðer tümörleri, baþ boyun kanserleri.
Yan etkileri: Kemik iliði supresyonu, saç dökülmesi .

Amsakrin
- AML tedavisinde kullanýlýr

Altretamin
- Ýlerlemiþ over kanserlerinin tedavisinde kullanýlýr.

Pentostatin
- Hairy cell lösemi'de tercih edilir.

930
 FARMAKOLOJİ

Ýzotretionin
- Akut promyelositik lösemi'de kullanýlýr.

Ýrinotekan ve topotekan
- Topoizomeraz I enziminin inhibitörleridir. Ýrinotekan metastatik kolorektal
kanserlerin, topotekan ise metastatik over kanserlerinin tedavisinde
tercih edilir.

ÝMMÜNOTERAPÝ
BCG AÞISI
- En baþarýlý olduðu tümörler: Cilt melanomu (lezyon içine uygulanýr),
transizyonel hücreli mesane kanseri (mesane içine uygulanýr).
- Malign melanom, ALL, AML, KML, meme Ca., baþ-boyun kanserleri ve kolon
kanserinde de kullanýlýr.

ÝNTERFERON
- Hairy cell lösemi ve condylomata acuminata tedavisinde tercih edilir.

IL-2 (aldeslökin)
- Melanom ve böbrek tümörlerinde tek baþýna veya diðer antineoplastiklerle
beraber kullanýlýr.

TABLO 10. ÇEŞİTLİ ANTİNEOPLASTİKLER VE KULLANIM ŞEKİLLERİ

Mekloretamin IV
Klorambusil Oral
Siklofosfamid Oral, IV
Melfalan Oral
Tiotepa IV
Busulfan Oral
Karmustin IV
Lomustin Oral
Semustin Oral
Dakarbazin IV
Prokarbazin Oral
Sisplatin IV
Karboplatin IV
Sitozinarabinozid IV infüzyon veya SC
Fluorourasil IV
Merkaptopurin Oral
Metotreksat Oral , intratekal
Tioguanin Oral
Fludarabin IV
Gemsitabin IV

931
FARMAKOLOJİ

Bazý antineoplastikler ve önemli yan etkileri:

- Nefrotoksik etki: Sisplatin, streptozosin, metotreksat
- Periferik nöropati: Vinkristin, vinblastin, sisplatin
- Kardiyomyopati: Doksorubisin, daunorubisin.
- Myokard nekrozu: Siklofosfamid
- Hepatotoksisite: Metoreksat, fluorourasil, sitarabin, asparajinaz,
merkaptopurin
- Akciðer toksisitesi: Bleomisin,busulfan, mitomisin, siklofosfamid
- Karsinojenik etki ve kýsýrlýk: Prokarbazin, alkilleyici ajanlar (Klorambusil,
siklofosfamid)
- Ülser: Metotreksat, fluorourasil, daktinomisin, doksorubisin, bleomisin,
vinkristin.
- Mukozit: Metotreksat

ANTÝPROTOZOAL ÝLAÇLAR

SITMA TEDAVÝSÝ
Ýlaçlarýn etkileri:
• Doku þizontosidi: Primakin: Karaciðerdeki parazitlere karþý etkilidir.
Gametositler üzerindeki öldürücü etkisi nedeniyle bulaþmayý da önler.
• Kan þizontosidleri: Klorokin, kinin, meflokin, primetamin: ***Akut ataklarýn
tedavisinde ve proflakside kullanýlýr.
• Gametosidosid etkililer: Kandaki gametositleri yok eder anofellerin enfekte
olmasýný ve hastalýðýn yayýlmasýný önler. Örnek: Primakin: P. falciparum /
Klorokin: P. vivax, P. malariae, P. ovale.
• Sporontosid etkili ilaçlar: Anofellerde gametositleri etkisiz hale getirerek
hastalýðýn bulaþmasýný önleyen ilaçlardýr. Primetamin, proguanil.

Primakin
- Egzoeritrositer döneme sahip olan pl. vivax ve pl. ovalede radikal küratif etki gösteren
tek antimalaryaldir.
- Gametosidler üzerindeki etkinliði nedeniyle hastalýðýn bulaþmasýný önler.

Yan etkileri:
- Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliðinde hemolitik anemi.
- Klorokinle beraber kullanýldýðýnda karýn aðrýsý
- Methemoglobinemi.
- Siyanoz
- Aritmi, hipertansiyon

Klorokin
Etki mekanizmasý
Eritrositlerde polimeraz enzimini inhibe ederek hem birikimine neden olur;
bu durumda parazit ölür. Parazitin DNA’sýnda baz çiftleri arasýna baðlanarak
(interkalasyon) çoðalmayý da önler.

932
 FARMAKOLOJİ

Endikasyonlarý
- Falciparum sýtmasýnda ve proflaksisinde: Direnç çok yaygýndýr. Bu
olgularda primetamin-dapson kombinasyonuyla beraber kullanýlýr.
- Pl. vivax , pl.ovale infeksiyonlarý
- Sistemik amibiazis
- Romatoid artrit.

Yan etkileri
- Bulantý, kusma, baþaðrýsý.
- Cilt döküntüsü, pruritus, saçta depigmentasyon
- Ýrreversible retinopati, ototoksisite, myopati.
- Yüksek dozlarda konvülziyon
- Baþ aðrýsý
- Psöriazis ve porfirialý hastalarda semptomlarý þiddetlendirir.
- Eritrositlerde glukoz 6 fosfat dehidrogenaz enzimi eksik olanlarda
hemolitik anemiye neden olur.
• Klorokin tüm malarya tiplerinde proflakside ilk tercihtir.

Kinin
Etki mekanizmasý
DNA replikasyonunu önler.

Yan etkileri
Kinidin gibi kýnakýna türü aðaçlarýn kabuðunda bulana bir alkaloid
olduðundan yan etkileri kinidine benzer.
- Çinkonizm (Bulantý-kusma, cilt döküntüsü, ateþ, dispne, kulak çýnlamasý,
vertigo, bulanýk görme)
- Oksitosik ve çizgili kas gevþetici etki
- Görme bozukluðu
- Deliryum ve halusinasyon
- Coombs testi (+), hemolitik anemi
- Duyarlý kiþilerde Karasu ateþi (intravasküler hemoliz)

Meflokin
Klorokine dirençli falciparum sýtmasýnda ve dirençli bölgelerde kemoproflaksi için en fazla
tercih edilen ilaçtýr. Yarý ömrü çok uzundur (13-33 gün)

Pirimetamin
Etki mekanizmasý
Dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek pürin ve pirimidin sentezinde rol
oynayan tetrahidrofolatýn sentezini önler.

Endikasyonlarý
- Klorokine dirençli pl.falciparum ataklarýnýn tedavisinde (primetamin+s
ulfadiazin+kinin) tedavisine ek olarak kullanýlýr.
- Klorokine dirençli pl.falciparum ve pl. vivax proflaksisinde
(primetamin+sulfadiazin) klorokinle beraber uygulanýr.

933
FARMAKOLOJİ

ANTÝAMÝBÝK ÝLAÇLAR
Tedavide kullanýlan ilaçlar ve etki yerleri:
Luminal amibisidler (barsak lümenindeki amiplere etkili) Diloksanid
furoatAntibiyotikler: Tetrasiklin, paramomisin Halojenli hidroksikinolinler: Ýyodokinol
(diiyodohidroksikin), kliokinol (iyodoklorhidroksikin)
Sistemik amibisidler (barsak duvarý ve karaciðerdeki amiplere etkili) Emetin,
dehidroemetinKlorokin: Sadece karaciðerde etkilidir. Amibik abse tedavisinde
kullanýlýr.
Karma amibisid (hem lümende hem sistemik etkili) Nitroimidazol grubu: Metronidazol,
ornidazol, tinidazol, seknidazol.
Klinik durumlar ve tedavi seçenekleri:
Asemptomatik intestinal infeksiyon (portör): En sýk görülen infeksiyon þeklidir. 1.
tercih: Diloksanid furoat. Alternatif: iyodokinol
Hafif - orta dereceli intestinal infeksiyon (non-dizanterik kolit): nitroimidazol grubu
+ luminal amebisid (diloksanid furoat veye iyodokinol).
Aðýr intestinal infeksiyon (dizanteri): nitroimidazol grubu + luminal amebisid
(diloksanid furoat veye iyodokinol).
Hepatik abse: Metronidazol + iyodokinol veya Dehidroemetin + klorokin.

Metronidazol
Etki mekanizmasý: Ýlacýn parazitler veya anaerob bakteriler içinde ferredoksin
tarafýndan indirgenmesi sonucu oluþan sitotoksik bileþikler DNA hasarýna neden
olur.

Endikasyonlarý
1. tercih olarak kullanýldýðý durumlar:
• E. histolytica (intestinal ve ekstraintestinal amebiasis)
• Trichomanas vaginalis
• Beyin absesi
• Cl. diffisile’nin neden olduðu psödomembranöz kolit

Yan etkileri
- GÝS belirtileri (en sýk): bulantý, kusma.
- Ýdrar renginde deðiþiklik.
- Aðýzda metalik tat, oral Candida infeksiyonu
- Periferik nöropati, ensefalopati
- Alkol kullananlarda disülfiram benzeri reaksiyon görülür: Ýlk dozdan
önceki 24 saat süresince, tedavi boyunca ve son dozdan sonra 48 saat
süreyle alkol alýnmamalýdýr.

Ornidazol, Tinidazol
Ýnvazif amibiyazis olgularýnda güçlü etkinlik gösterir. Oral yoldan
alýndýklarýnda metronidazol göre daha yüksek plazma konsantrasyonlarýna
ulaþýr.

Seknidazol
En uzun etki süreli nitroimidazol türevidir. Tek doz kullanýlabilmesi en
önemli avantajýdýr.

934
 FARMAKOLOJİ

Diloksanid Furoat
Amibisid etkilidir, etki mekanizmasý bilinmemektedir. Ýntestinal amebiyazisde
ve asemptomatik taþýyýcýlardaki kistlerin tedavisinde kullanýlýr.

Paramomisin
Aminoglikozid yapýsýndadýr. Luminal formlara etkilidir, cryptosporidiozis
tedavisinde de kullanýlýr.

Klorokin
• Metronidazol ve diloksanid furoat ile birlikte karaciðer amip absesinde tedavi ve
proflakside kullanýlýr.
• Alternatifleri: Emetin (toksik etkileri nedeniyle kullanýmý kýsýtlýdýr:
Kardiyotoksisite, çizgili kaslarda güçsüzlük, baþ dönmesi) ve dehidroemetin.
Bu ilaçlar aðýr vakalarda tercih edilir.

Emetin
Etki mekanizmasý
Protein sentezini inhibe eder.
Amibik hepatit, karaciðer absesi ve amibik kolitin akut alevlenmelerinin
tedavisinde kullanýlýr.

Yan etkileri
• Kardiyotoksisite:Taþikardi, atrial ve ventriküler aritmiler, kardiyak
dilatasyon, hipotansiyon
• EKG: T düzleþmesi, PR ve QRS te uzama
• Bulantý, kusma, diare.
• Kas güçsüzlüðü.
• Nörit

HALOJENLÝ 8- HÝDROKSÝKÝNOLÝNLER
Ýyodokinol (diiyodohidroksikin)
♦ Blastocystis hominis olgularýnda 1. tercihtir.
♦ Yan etkileri: Optik sinir atrofisi, görme kaybý, periferik nöropati, iyodizm
(ürtiker, kaþýntý, ateþ)

Kliokinol (iyodoklorhidroksikin)
♦ Ýyod içeriði daha düþük olan bu ilaç genel özellikleri açýsýndan iyodokinole
benzer.
♦ Yan etki: subakut myelo-optik nöropati (SMON)

LEISHMANIASIS TEDAVÝSÝ
Bu hastalýðýn üç tipi vardýr: Kutanöz, mukokutanöz ve visseral (karaciðer
ve dalak tutulur).
Hastalýðýn bütün formlarýnda ilk tercih sodyum stiboglukonattýr (5 deðerli
antimony bileþiði).

TOKSOPLASMOSÝS TEDAVÝSÝ
Primetamin + Sulfodiazin

935
FARMAKOLOJİ

Yan etkiler
Sulfonamidlerin nefrotoksik etkisini önleyebilmek için hastalara sodyum
bikarbonat verilerek idrar alkalileþtirilir.
Primetamin folik asit eksikliði, baþaðrýsý ve GÝS semptomlarýna yol açar. Folinik
asid (lökovorin) ile beraber uygulanmalýdýr.

GÝARDÝASÝS TEDAVÝSÝ
Tedavi
1. tercih: Mepakrin veya kinakrin

Trichomonas vaginalis:
Tedavide metronidazol tercih edilmektedir. Eþler de tedavi edilmelidir.

Diðer protozoalara baðlý infeksiyonlarda ilk tercihler:

- P. carini: Trimetoprim-sulfometaksazol. Alternatif: Pentamidin.
- Tripanosoma kruzi (Chagas hastalýðý): Nifurtimoks. 2. tercih: Benznidazol
- Tripanosoma brucei gambiense veya rhodesiense (Afrika uyku hastalýðý):
a) Erken dönemde: Suramin. 2. Tercih: pentamidin.
b) SSS tutulumu varsa: Melarsoprol

936
 FARMAKOLOJİ

ENDOKRİN SİSTEM FARMAKOLOJİSİ

Gonadotropin salýverici hormon (GnRH-LHRH)
- Hipofizden FSH ve LH salýverilmesinden sorumludur.
- Fizyolojik siklusa uygun þekilde verilirse gonadotropin salýverilmesini uyarýr.
Hipogonadizme baðlý infertilite tedavisindeki uygulama þekli budur.
- Löprolid, goserelin gibi analoglarý sürekli yüksek dozda verildiðinde oluþan
desensitizasyon nedeniyle gonadotropin salýverilmesini baskýlar Prostat kanseri,
endometriozis, polikistik over sendromu, puberte prekoks tedavisinde bu þekilde
uygulanýr.

Somatostatin
- Büyüme hormonu, glukagon, insülin ve gastrinin salýverilmesini inhibe eder.
- Vazokonstiksiyon oluþturur, antitümöral ve antiproliferatif etkinliði vardýr.
- Oktreotid sentetik bir somatostatin analogudur, karsinoid tümör, akromegali,
gastrinoma tedavisinde kullanýlýr.

Oksitosin
- Doðum indüksiyonu (i.v.) veya laktasyonu uyarmak (nasal) amacýyla kullanýlýr.
- Vazopressine göre vazokonstriktör ve antidiüretik etkinliði daha düþüktür.

Vazopressin (ADH)
Etkileri
- Vazopressin adenilat siklazý aktive ederek cAMP düzeyini artýrýr.
- Böbreklerde toplayýcý kanaldaki V2 reseptörlerine baðlanarak toplayýcý
kanallardan suyun geri emilimini artýrýr. Böbrek dýþý V2-benzeri reseptörler
faktör VIII ve von Willebrand faktörü sentezini uyarýr.
- V1 reseptörleri damar düz kasýnda ve karaciðerde bulunur ve glikojenoliz ve
vazokonstriksiyondan sorumludur.

Diðer etkileri
- Bronkokonstriksiyon
- Uterus düz kasýnda kasýlma
- Portal basýnçta düþme
- ACTH salýverilmesinde artýþ.

Endikasyonlarý
- Nörojenik tipte diabetes insipidus, özofagus varisine baðlý kanamalar ve
enürezis nokturna tedavisinde kullanýlýr.
- Bu endikasyonlarda ADH'ya göre daha uzun etkili olan ve vazokonstriksiyon
oluþturmayan vazopressin analoðu desmopressin intranasal yoldan
kullanýlýr.
- Desmopressin pýhtýlaþma faktörlerinin (faktör 8) sentezini de artýrdýðý için
hemofili tedavisinde de kulanýlýr.
- En önemli yan etkisi hiponatremidir.

937
FARMAKOLOJİ

TÝROÝD BEZÝ FONKSÝYON BOZUKLUKLARINDA

KULLANILAN ÝLAÇLAR

Tiroid hormonlarýnýn etkileri

- Dokularda oksijen tüketimini artýrýr (kalorijenik etki). Kalorijenik etkileri membranda
bulunan sodyum pompasýný (Na+, K+-ATPaz) indüklemesine baðlýdýr. Bazal
metabolizmayý hýzlandýrýr (kalorijenik etki), iþtahý artýrýr, vücut ýsýsýný artýrýr, kilo
kaybýna yol açar.
- Soðuða toleransý artýrýr, sýcaða toleransý azaltýr.
- Düþük dozlarda insülinin etkisini artýrýrken, yüksek dozlarda glukagonun etkisini
artýrýr. Düþük dozlarda protein, trigliserid ve karbonhidrat sentezini artýrýr
(anabolik etki), yüksek dozda veya hipertiroidi olgularýnda ise glukojenolizi ve
glukoneogenezi stimule ederek hiperglisemiye, lipit yýkýmýný uyararak serbest yað
asidi sentezinde ve protein yýkýmýnda artýþa neden olur (katabolik etki).
- Myokardda Beta1-adrenerjik reseptör sýklýðýný artýrýr.
- Vücuda dýþarýdan uygulandýðýnda kardiak outputu ve kalp hýzýný artýrýr.
- Somatik ve mental geliþimde rol oynar.
- Hipertiroidi olgularýnda suda çözünen tiamin, riboflavin, B12 ve C vitamini gibi
vitaminlerin tüketimi artar. A vitaminine gereksinim artar.
- Eritrosit yapýmýný uyarýr
- Glomerüler filtrasyon hýzýný artýrýr.
- Yüksek dozlarda gastrointestinal sistemin motilitesini artýrýr.
- Kemik oluþumunu ve yýkýmýný hýzlandýrýr (TURNOVER artar).

Tiroid hormonlarýnýn etki mekanizmalarý

a) Tiroid hormon reseptörlerinin büyük bölümü hücre çekirdeðinde yerleþmiþ
durumdadýr. Steroid reseptörlerinden farký ortamda hormon yokken de
çekirdeðe baðlý durumda bulunmalarýdýr. Bu reseptörlerin uyarýlmasý hücrelerde
gen transkripsiyonunu uyarýr.
b) Etkilerinin bir kýsmýnda ise mitokondrilerdeki reseptörler rol oynamaktadýr. Bu
reseptörlerin uyarýlmasý hedef hücrelerin mitokondrilerinde oksijen tüketimini,
oksidatif fosforilasyonu ve ATP oluþumunu artýrýr.
c) Ayrýca hücre membranýnda sodyum pompasýný (Na+, K+-ATPaz) indükler. Bu
durum hücrelerde ATP kullanýmýný artýrýr.

HİPERTİROİDİ (TİROTOKSİKOZ) TEDAVİSİ

I. Antitiroid ilaçlar (Tiyoüre grubu)
Propiltiyourasil (PTU), Metimazol, Karbimazol
Etki mekanizmasý
Peroksidaz enzimini, iyodun tirozine baðlanmasýný ve MIT ve DIT'ýn
birbirleriyle birleþmesini önleyerek T3 ve T4 sentezini de önler. TSH
düzeyini artýrýr.
- Propiltiyourasil, metimazol, propranolol, amiadaron ve radyokontrast
maddeler periferde T4'ün T3'e dönüþümünü saðlayan iyodotironin 5'-
deiyodinaz (Tip I) enzimini de inhibe eder.

938
 FARMAKOLOJİ

- Hastalarýn bir bölümünde TSH stimülasyonuna baðlý olarak tiroid bezinde

büyüme meydana getirirler bu nedenle "guatrojen ilaçlar" da denir. Diðer
guatrojen ilaçlar: Lityum, amiodaron, barbitüratlar, sulfonamidler.

Yan etkileri
Raþ þeklinde cilt döküntüsü (en sýk) , agranülositoz (görülme þansý en düþük
olan metimazol), baþ aðrýsý, sarýlýk.

II. Ýyodür
- Etki mekanizmasý: Tiroid hormon sentezini baskýlar (Wolf-Chaikoff etkisi),
tiroidde vaskülarizasyonu azaltýr. Bu amaçla potasyum iyodür veya lugol
solüsyonu kullanýlýr.
- Yan etkileri: Hipersensitivite reaksiyonu (anijoödem, cilt kanamalarý,
serum hastalýðý), akne benzeri döküntüler, muköz membran ülserasyonlarý,
konjuktivit, ilaç ateþi, aðýzda metalik tad.
- Tiyoüre türevlerine göre en önemli avantajý etkinin çabuk baþlamasýdýr. Bu
nedenle tirotoksikoz krizinde ve hipertiroidik hastalarý ameliyata hazýrlamak
için preoperatif dönemde kullanýlýr.
III. Radyoaktif iyod (I131)
- Etki mekanizmasý: Yaydýðý ýþýnlarý ile tiroid folikülleri içerisine girerek
harabiyete neden olur.
- En önemli yan etkisi tiroid bezindeki hasar nedeniyle meydana gelen
hipotiroidizmdir. Radyasyon tiroiditi (tiroid bezinde þiþme, aðrý) diðer bir
yan etkisidir.
- Özellikle toksik nodüler guatr ve tiroid kanserinde tercih edilir.
IV. Beta blokörler
- Tremor, anksiyete ve çarpýntý gibi bulgularý düzeltmek için kullanýlýr. Hasta
ötiroidik olduðunda kesilmelidir.
V. Tiyosiyanat,Perklorat
- Ýyodun tiroid bezine alýnmasýný bloke eder. Aplastik anemi oluþturabilmeleri
ve etkinliklerinin düþük olmasý nedeniyle nadir olarak kullanýlýr.

Hipotiroidi tedavisi
Acil durumlar dýþýnda T4 (Levotiroksin) kullanýlýr. Miksödem komasý gibi acil
durumlarda T3 (liotironin) tercih edilir.
Tiroid hormonlarýnýn yan etkileri: Aritmi, kalp yetmezliði, anjina semptomlarý,
hipertiroidi benzeri belirtiler.

ADRENAL KORTÝKOSTEROÝDLER
Kortikosteroid sentezini veya reseptörlerini bloke eden
antagonistler:
a) Spiranolakton: Aldosteron reseptörlerinin kompetetif antagonistidir.
b) Metirapon:
11- hidroksilaz enzimini inhibe ederek ACTH düzeyini refleks olarak
artýrýr.
c) Aminoglutetimid:
Kolesterolden pregnanolon oluþumunu önler. Metirapona benzer amaçla
kullanýlýr.
939
FARMAKOLOJİ

Adrenal korteks tümörlerinde kimyasal adrenelektomi amacýyla kullanýlýr.

d) Mitotan:
Kortikosteroid sentezini direkt olarak inhibe eder.
e) Amfenon B:
21 - 11 - ve 17 - hidroksilaz inhibitörüdür.
f) Mifepriston (RU 486):
Progesteron reseptör antagonistidir, abortus amacýyla kulanýlýr, ayný zamanda
glukokortikoid reseptörlerini de bloke eder.
g) Ketokonazol:
Yüksek dozlarda adrenal bezde ve gonadlarda steroid sentezini inhibe eder.
Karaciðerde P450 enzimlerini inhibe etmektedir.
h) Trilostan:
Pregnonolonu progesterone dönüþtüren 3 -hidroksisteroid dehidrogenaz
inhibitörüdür.

GLUKOKORTÝKOÝDLERÝN ETKÝLERÝ
1. Metabolik etkiler:
Glukoneogenezi uyarýr hiperglisemi. Karaciðerde glukojen sentaz
aktivitesi.
Protein yýkýmýný artýrýr
Lipolizi artýrýr
Çizgili kaslarda erime, osteoporoz, ciltte incelme.

2. Antiinflamatuar etki:
Hedef hücrelerin sitoplazmasýnda bulunan makrokortin (lipokortin)
moleküllerinin sentezini uyarýr. Makrokortin fosfolipaz A2 enzimini inhibe
ederek PG ve LT sentezini azaltýr.
Ýnflamatuar hücrelerde COX II ekspresyonunu azaltýr.

3. Ýmmünosupresif etki:
Hücresel immün yanýtý önler. Yüksek dozlarda antikor yapýmýný baskýlar.
Steroid tedavisi infeksiyona eðilimi artýrýr.

4. Kan tablosu:
Lökositoz, trombositoz, eritrositoz.
Monosit ve lenfosit sayýsýnda azalma (Hücrelerin kandan lenfoid dokuya
geçiþini artýrýr).
Hiperkoagübilite

5. Böbrek:
Kortizol, mineralokortikoid etkisiyle su-tuz tutulumunu artýrýrak
hipertansiyona neden olur.
6. Göz: Göziçi basýncýný artýrýr, kornea ülserlerine neden olabilir.
7. Tüberküloz enfeksiyonunu aktive edebilir. Tbc geçirmiþ hastaya INAH
ile beraber verilmelidir.
8. Kafa içi basýncýný düþürür.
9. Uzun süreli kullanýmda büyümeyi yavaþlatýr
10. Mide asit salgýsýnda artýþ.

940
 FARMAKOLOJİ

11. Yara iyileþmesinde gecikme.

12. Santral etkileri: Uyarýcý etkiye sahiptir, hastalarda öfori oluþturabilir.
Glukokortikoidler konvülziyon eþiðini düþürür.
13. Strese karþý yanýtý düzenler.

DÝABETES MELLÝTUS TEDAVÝSÝ

Hb A1c (glikozillenmiþ hemoglobin): Son birkaç aydaki plazma glukoz konsantrasyonunun
bir göstergesidir. Diabetiklerin kan þekerinin ne derece kontrol altýnda tutulduðunun
bir göstergesidir.

TÝP 1 DM TEDAVÝSÝ
ÝNSÜLÝN
Ýnsülinin etkileri
Karbonhidrat metabolizmasý: Glikojenolizi inhibe eder, glukoneogenezi
azaltýr.
a) Glukozun çizgili kas, yað dokusu ve kalp hücrelerine giriþini ve glikojen
þeklinde depolanmasýný saðlar.
Lipid metabolizmasý
- cAMP düzeyini düþürerek hormona duyarlý lipoprotein lipaz enzimini
baskýlayarak trigliseridlerin serbest yað asidlerine dönüþümünü (lipolizi
inhibe eder)
- Yað ve karaciðer hücrelerinde lipoprotein lipazý indükleyerek trigliseridlerin
sentezini artýrýr. TG'ler vücuda en fazla enerji veren bileþiklerdir.
- Serbest yað asidi miktarý azaldýðýndan keton cisimlerinin oluþumu ve
ketoasidoza eðilimi azaltýr.
- HMG-Ko A redüktazý stimule ederek kolesterol sentezini artýrýr.

Diðer
- Protein sentezini yýkýmý , üre sentezini .

Tip 1 (İnsüline bağımlı diabet- IDDM) Tip 2 (İnsüline bağımlı olmayan diabet- NIDDM)

Genellikle çocukluk veya pubertede Erişkinlerde

Vücut ağırlığı olması gerekenden düşük Obezite

Virus enfeksiyonlarına (kabakulak, coxsackie -

virus) veya beta- hücrelerine karşı antikor gelişimi
nedeniyle bu hücrelerde hasar

Beta hücrelerindeki hasar nedeniyle insülin azalır • İnsülin normal veya artar (hedef hücrelerde reseptör
sayısında azalma veya direnç)
• Pankreas beta hücrelerinde GLUT-2 proteini azalmıştır (GLUT
2=hücreye glukoz girişini sağlayan transportör molekül)

Ketoasidoz -

Çeşitli HLA tipleri ile ilişkilidir. Genetik yatkınlık

%10-20 oranında görülür %80-90

941
FARMAKOLOJİ

- Membranda bulunan sodyum potasyum ATP'az'ý aktive ederek K+

iyonunun karaciðerde hücre içine giriþini artýrýr. Hiperkalemi tedavisinde
kullanýlýr.
- Mitojenik etkisi vardýr, DNA ve RNA oluþumunu artýrýr.

Ýnsülin preparatlarý
a) Çok kýsa etkili insülin: Ýnsülin lispro (3-4 saat)
b) Kýsa etkili insülin preparatlarý (5-7 saat):
Regüler (kristalize) insülin: S.c. veya i.v. uygulanýr. **i.v. uygulanabilen
tek insülin preparatýdýr.
c) Orta etkili insülin preparatlarý:
Semilente insülin: Etkisi çabuk baþlar, ancak uzun sürer. Endikasyonu
olmadýðý için üretilmiyor.
NPH (izofan) insülin: Sadece s.c. verilir. **i.v. yoldan verilmez, acil
durumlarda kullanýlmaz.
Lente insülin: %30 semilente ve %70 ultralente (uzun etkili) insülin
karýþýmýndan oluþur. Sadece s.c. verilir.
d) Uzun etkili insülin preparatlarý:
Ultralente insülin

Ýnsülinin yan etkileri

Hipoglisemi: En sýk görülen yan etkisidir. En sýk görülen nedeni açlýk
ve aþýrý egzersizdir.
Hipoglisemi aniden geliþtiyse taþikardi, hipertansiyon, anksiyete, terleme
ve sinirlilik gibi sempatik aktivite belirtileri ortaya çýkar. Yavaþ geliþen
hiperglisemideyse konfüzyon, baþaðrýsý, görme bulanýklýðý, amnezi gibi
bulgular görülür. Tedavisinde %50'lik glukoz solüsyonu veya glukagon
kullanýlýr.
Ýlaca karþý antikor geliþmesi nedeniyle hastalarda görülen direnç ve allerjik
reaksiyonlar: Ýnsüline karþý antikor geliþmesine baðlýdýr. Antijenik özelliði
düþük olan insan insülini ile tedaviye devam edilir.
Ýnsülin direncinin tedavisinde glukokortikoidler kullanýlýr.
Lipodistrofi: Bu olayý önlemek için enjeksiyon yeri sýkça deðiþtirilmelidir.
Görme bozukluðu: Lensin kýrýcýlýðýný deðiþtirir. Kendiliðinden düzelir.
Yüzde ve ayakta ödem.
Kilo alma

TÝP 2 DM TEDAVÝSÝ
Ýlaç dýþýnda hastalara diyet, egzersiz ve kilo verilmesi önerilmelidir. Bu önlemlerle 3
ay sure içerisinde kan þekeri kontrol edilemezse tek ilaç tedavisine geçilmelidir.

Oral Antidiyabetikler
1. Sülfonilüreler
Etki mekanizmalarý: ATP baðýmlý K+ kanallarýný bloke ederek -
hücrelerinden glukoza yanýt olarak insülin salýverilmesini artýrýr.
Ýnsülinin hedef doku ve reseptörlere baðlanmasýný artýrýr. Bunu insülin
reseptörlerinin sayýsýný ve insülinin reseptöre afinitesini artýrarak yapar.

942
 FARMAKOLOJİ

Serum glukagon düzeylerinde azalmaya neden olur.

- En kýsa etkili sulfonilüre: Glipizid (2-4 saat)
- En hýzlý emilen oral antidiyabetik: Glipizid.
- Etki gücü en yüksek olan sülfonilüre: Gliburid
- Antiagregan etkisi olan ve diabetik mikroanjiopatinin ve retinopatinin
tedavisinde kullanýlan: Gliklazid.

2. Biguanidler (metformin)
Etki mekanizmasý: Glukoneogenezi inhibe eder.
- Etki süresi tolbutamide eþittir (8 saat).
- Ýnsülin sekresyonunu uyarmaz, hipoglisemi daha nadir görülür.
- Kilo kaybýna neden olmasý nedeniyle obez hastalarda tercih edilir.
Hiperlipidemiyi önler (LDL'yi düþürür, HDL'yi yükseltir).

3. Akarboz ve Miglitol
Etki mekanizmasý: Barsak epitelindeki -glukozidaz enzimini inhibe eder.
Böylece laktoz dýþýndaki karbonhidratlarýn emilimini azaltýrlar.
Yan etkileri: Þiþkinlik ve gaz (en sýk), diyare.

4. Diðer Ýlaçlar
Troglitazon: Hedef hücrelerde insulin etkinliðini artýrýr. Hepatotoksik etkisi
kullanýmýný kýsýtlar.
Aldoz Redüktaz İnhibitörleri (Tolrestat, sorbinil, alrestatin)
Glukozun sorbitole dönüþümünü saðlayan bu enzimi inhibe ederler.

KALSÝYUM DENGESÝNÝ DÜZENLEYEN HORMONLAR

PTH D vitamini
Barsak Kalsiyum ve fosfor emiliminde artış Kalsiyum ve fosfor emiliminde artış
(1,25(OH)2D3 sentezini artırarak)

Böbrek Kalsiyum atılımında azalır Kalsiyum ve fosfor atılımında

Fosfor atılımında artar azalır (1,25(OH)2D3 ve 25(OH)D3
aracılığıyla)

Kemik Yüksek dozlarda kalsiyum ve fosfor Kalsiyum ve fosfor

rezorbsiyonu. rezorbsiyonu(1,25(OH)2D3
Düşük dozlarda kemik oluşumunu aracılığıyla).
artırır.
Eskimiş kemik dokusundan kemik
rezorbsiyonunu artırırken, yeni kemik
dokusunda yapımı uyarır.

Kemik oluşumu 24, 25(OH)2D3

aracılığıyla artırılabilir.

Serumdaki elektrolit değişiklikleri Kalsiyum ↑ Kalsiyum ↑

Fosfor ↓ Fosfor ↑

Tiroiddeki parafolliküler (C) hücrelerinden salgýlanýr.

943
FARMAKOLOJİ

Etkileri:
Osteoklast aktivitesini azaltarak kemiklerden kalsiyum açýða çýkmasýný azaltýr.
Ýdrarla kalsiyum ve fosfor atýlýmýný hýzlandýrýr: Hipokalsemi
**PTH'nýn antagonistidir.

BÝFOSFONATLAR (Etidronat, alendronat, pamidronat, klo-

dronat)
Kemik dokusunda hidroksiapatit kristallerine baðlanýrlar ve osteoklastlarýn
birfosfonatlarý içeren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesini ve rezorbsiyon
yeteneklerini inhibe eder.
Endikasyonlarý: Osteoporoz, paget hastalýðý, tumor metastazýna baðlý
hiperkalsemi.

GLUKOKORTÝKOÝDLER
Etkileri
Barsaklardan kalsiyum emilimini azaltýr .Ýdrarla kalsiyum atýlýmýný artýrýr. Kemikte
kollajen sentezini azaltýr. Kronik kullanýmý osteoporoza neden olur. Hiperkalsemi
tedavisinde kullanýlýr.

ÖSTROJENLER
PTH'nin oluþturduðu kemik rezorbsiyonunu önler. Bu yolla postmenapozal kadýnlarda
görülen kemik kaybýný önler.

GOSSÝPOL
Testiste seminifer hücreleri tahrip ederek azospermiye neden olur. Sperm motilitesini
bozar.
Erkeklerde kontrasepsiyon amacýyla kullanýlýr. Etkisi geri dönüþlüdür.

ANDROJEN RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ

Siproteron asetat: Testosteron reseptör antagonistidir. Kadýnlarda hirsutismus
tedavisinde kullanýlýr.
Flutamid: Testosteron reseptörlerinin antagonistidir. Hirsutismus tedavisinde ve prostat
ca. da kullanýlýr.
Bicalutamid: Prostat ca. tedavisinde.
Spironolakton: Aldosteronun kompetetif antagonistidir.Hedef dokularda androjen
reseptörleri için dihidrotestosteron ile yarýþýr.

OBESÝTE TEDAVÝSÝNDE KULLANILAN ÝLAÇLAR

Fenfluramin ve deksfenfluramin
Pulmoner hipertansiyon ve kalp kapakçýk defekti nedeniyle kullanýmdan kalkmýþtýr

944
 FARMAKOLOJİ

Fluoksetin
Antidepresan olarak kullanýlan bu ilaç tedavi baþladýktan birkaç ay sonra kilo
kaybettirir.
Fentermin
Sempatomimetikdir. Rebound olarak kilo alýmýna yol açmasý nedeniyle 12 haftadan
daha uzun süreli kullanýlmaz.
Sibutramin
Sempatomimetik ve 5-HT reseptörleri üzerine etkilidir.
Orlistat
Barsakta lipid yýkýmýný pankreatik lipazý inhibe ederek önler.
Ýnsülotropin
Mide boþalmasýný geciktirir ve insülin düzeylerini artýrýr.

TABLO 1: BAZI MADDELERİN YOKSUNLUK SENDROMU BELİRTİLERİ

MADDE YOKSUNLUK SENDROMU BELİRTİLERİ

Alkol Alkol arama davranışı, tremor, irritabilite, bulantı, uyku bozuklukları, taşikardi, hipertansiyon,
terleme, konvülziyon, deliryum tremens

Benzodiazepin Anksiyete, ajitasyon, ışık ve sese karşı artmış duyarlık, parestezi, kas krampları, myoklonik
kasılmalar, uyku bozuklukları, sersemlik, konvülziyon, deliryum

Nikotin İrritabilite, huzursuzluk, disfori, depresyon, konsantrasyon güçlüğü, bradikardi, iştah artışı,
kilo alımı

Morfin Pupiller dilatasyon, terleme, piloereksiyon, taşikardi, kusma, daire, hipertansiyon, uykusuzluk,
anksiyete

Kokain Disfori, depresyon, uykusuzluk, yorgunluk, kompulsif tarzda ilaç arama, bradikardi

945
FARMAKOLOJİ

TABLO 2 . YAN ETKİ İNDEKSİ

Alopesi Etionamid, Heparin, Antineoplastikler
Agranülositoz Altın tuzları, fenilbutazon, fenotiyazinler, indometazin, karbimazol, kloramfenikol,
kotrimaksazol, metimazol , oksifenbutazon, propiltiourasil, antineoplastikler, sulfonamidler,
tolbutamid, trisiklik, antidepresanlar
Ağız kuruluğu Atropin, skopolamin, klonidin, levodopa, metildopa, trisiklik, antidepresanlar, fenotiyazin
grubu nöroleptikler
Aplastik anemi Altın tuzları, Fenilbutazon, Fenitoin, Kloramfenikol, Mepakrin, Oksifenbutazon,
Antineoplastikler, Trimetadion
Fotosensitivite Fenotiazinler, furosemid, griseofulvin, klordiazepoksid, nalidiksik asit, oral kontraseptifler,
sulfonamidler, sülfonilüreler, tiazidler, demeklosiklin
Galaktore Deksamfetamin, fenotiyazin grubu nöroleptikler, metildopa, rezerpin, trisiklik antidepresanlar
Glukoz-6 fosfat Aminopirin, aspirin, C vitamini, dapson, dimerkaprol, dipiron, fenasetin, fluorokinolon,
dehidrogenaz izoniazid, kinidin, kloramfenikol, kotrimaksazol, K vitamini, nalidiksik asit. nitrofurantoin,
eksikliğinde p-aminosalisilik asit (PAS)., probenesid, prokainamid, sıtma ilaçları (kinidin, mepakrin,
hemolitik anemi primakin), sülfonamidler
yapan ilaçlar
Halüsinasyonlar Amantadin, levodopa, meperidin, narkotik analjezikler, pentazosin, propranolol, skopolamin,
trisiklik antidepresanlar
Hiperglisemi Büyüme hormonu, diazoksid, etakrinik asit, furosemid, klortalidon, kortikosteroidler, oral
kontraseptifler, tiazidler
Hiperkalemi Amilorid, dijital, lityum, propranolol, spironolakton, süksinilkolin, triamteren
Hipokalemi (Dijital Amfoterisin B, B12 vitamini
intoksikasyonuna Diüretikler, gentamisin, insülin, karbenoksolon, kortikosteroidler, laksatif alışkanlığı, metisilin,
eğilimi artıran nafsilin
ilaçlar)
Jinekomasti Dijital, östrojenler, etionamid, griseofulvin, izoniazid, metildopa, rezerpin, spironolakton,
testosteron
Kardiyomyopati Adriamisin, daunorubisin, emetin, fenotiazinler, lityum, sempatomimetikler, sulfonamidler
Konvülziyon Amfetaminler, analeptikler, fenotiyazin, fizostigmin, izoniazid, lidokain, lityum, morfin,
nalidiksik asid, penisilinler, teofilin, trisiklik antidepresanlar, vinkristin
Lökositoz Kortikosteroidler, lityum
SLE benzeri tablo Fenitoin, asebutolol, metildopa, hidralazin, izoniazid, prokainamid, penisilamin,
(FAMHIPPS) sulfonamidler
Nefrojenik tip D vitamini, demeklosiklin, lityum, metoksifluran
diabetes insipidus
Osteoporoz Heparin, kortikosteroidler, fenitoin, fenobarbital
Porfiria nöbetini Alkol, barbitüratlar, östrojenler, fenitoin, griseofulvin, glutetimid, klordiazepoksid,
şiddetlendirenler klorpropamid, meprobomat, oral kontraseptifler, rifampin, sulfonamidler
Renal tübüler Amfoterisin B, asetazolamid, tetrasiklin
asidoz
Torades de pointes Sotalol, amiodaron, grup 1A antiaritmikler, trisiklik antidepresanlar, pimozid, eritromisin,
tipi aritmi terfenadin, bradikardi, hipokalemi, hipomagnezemi

946
 FARMAKOLOJİ

TABLO 3. OPİOİD ANALJEZİKLER

ADI Oral:Parenteral Güç Oranı Anlajezik etki süresi (saat)
Morfin Düşük 4-5
Hidromorfon Düşük 4-5
Oksimorfon Düşük 3-4
Metadon Yüksek 4-6
Meperidin Orta 2-4
Fentanil Sadece parenteral 1-1.5
Sufentanil Sadece parenteral 1-1.5
Alfentanil Sadece parenteral 0.25-0.75
Levorfanol Yüksek 4-5
Kodein Yüksek 3-4
Oksikodon Orta 3-4
Dihidrokodein Orta 3-4
Propoksifen Sadece oral 4-5
Pentazosin Orta 3-4
Nalbufin Sadece parenteral 3-6
Buprenorfin Sadece parenteral 4-8
Butorfanol Sadece parenteral 3-4

947
FARMAKOLOJİ

TABLO 4. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

İlaç veya İlaç Beraberinde Alınan ilaç Etkileşim Sonucu
Grubu
Alkol Ø Asetaminofen Ø Asetaminofenin toksik metabolitlerinde artış
Ø Hipnotikler Ø Additif etki sonucu santral sinir sistemi depresyonu
Ø Sefamandol, sefaperazon, Ø Disülfiram benzeri reaksiyon
moksalaktam, klorpropamid Ø Akut alkol alımı insülinin hipoglisemik etkisini artırır
Ø İnsülin
Allopürinol Ø Antikoagülanlar Ø Hipotrombinemik etkide artış
Ø Azatiopürin Ø Azatiopürinin metabolizmasında yavaşlama
Ø Merkaptopürin Ø Merkaptopürinin metabolizmasında yavaşlama
Antasidler Ø Didoksin, demir, itrakonazol, Ø Gastrointestinal emilimde yavaşlama ve bu ilaçların
ketokonazol, kinolonlar, etkinliğinde azalma
tetrasiklinler Ø Salisilatların atılımında artış
Ø Salisilatlar
Antidepresanlar Ø Barbitüratlar Ø Antidepresanların metabolizmasında hızlanma ve
(trisiklik ve Ø Karbamazepin etkilerinde azalma
heterosiklik) Ø Simetidin Ø Antidepresanların metabolizmasında hızlanma
Ø Guanetidin Ø Antidepresanların metabolizmasında yavaşlama
Ø Monoaminoksidaz inhibitörleri Ø Guanetidinin antihipertansif etkisinde azalma
Ø Selektif serotonin re-uptake Ø Eksitasyon, hiperpreksi, mani, konvülziyon
inhibitörleri Ø Trisiklik antidepresanların metabolizmasında yavaşlama
Antikogülanlar (oral) Ø Antikoagülanların etkinliğini artıranlar: amiodaron,
kloramfenikol, simetidin, siprofloksazin, klofibrat,
danazol, dekstrotiroksin, disülfiram, eritromisin,
flukonazol, gemfibrozil, lovastatin, mikonazol,
metronidazol, aspirin, fenilbutazon, kinidin,
sulfonamidler, trimetoprim-sulfametoksazol
Ø Antikoagülanların etkinliğini azaltanlar:
aminoglutetimid, barbitüratlar, glutetimid,
karbamazepin, kolestiramin, glutetimid, nafsilin,
fenitoin, rifampin
Antikolinerjikler Ø Levodopa Ø Levodopanın barsakta parçalanmasını artırarak
etkinliğini azaltır.
Barbitüratlar Ø Beta adrenerjik reseptör blokörleri, Ø Barbitüratlar bu ilaçların metabolizmasını hızlandırır.
kalsiyum kanal blokörleri,
kortikosteroidler, doksisiklin,
itrakonazol, ketokonazol,
fenotiyazinler, kinidin
Ø Sedatif hipnotikler Ø Additif sedatif etki
Demir Ø Metildopa, kinolonlar, Ø Demir bu ilaçların metabolizmasını yavaşlatır.
tetrasiklinler, tiroid hormonları
Dijital Ø Etkinliği artıranlar: amiodaron, diltiazem,
eritromisin, propafenon, kinidin, verapamil, diüretikler
Ø Etkinliği azaltanlar: Kaolin-pektin, penisilamin,
rifampin, sulfasalazin.
Disulfiram Ø Benzodiazepinler Ø Klordiazepoksid ve diazepamın metabolizmasında
yavaşlama
Ø Metronidazol Ø Konfüzyon ve psikoz
Fenitoin Ø Fenitoinle beraber alındığında Ø Fenitoinin metabolizmasını yavaşlatan ilaçlar:
metabolizması hızlanan ilaçlar: Amiodaron, kloramfenikol, felbamat, flukonazol, fluoksetin,
Kortikosteroidler, doksisiklin, metadon, izoniazid, mikonazol
kinidin, teofilin, verapamil
Kalsiyum kanal Ø Karbamazepin Ø Karbamazepinin metabolizmasında yavaşlama
blokerleri Ø Simetidin Ø Kalsiyum kanal blokörlerinin metabolizmasında
yavaşlama
Ø Siklosporin Ø Siklosporinin metabolizmasında yavaşlama
Ø Fenitoin, karbamazepin Ø Kalsiyum kanal blokerlerinin metabolizmasında
hızlanma

å DEVAMI

948
 FARMAKOLOJİ

Karbamazepin Ø Kortikosteroidler, siklosporin, Ø Bu ilaçların metabolizmasında hızlanma

doksisiklin, östrojenler,
haloperidol, teofilin
Ø Simetidin, klaritromisin Ø Karbamazepinin metabolizmasında yavaşlama
Kinidin Ø .Asetazolamid Ø Kinidinin böbrekten atılımında yavaşlama ve serum
düzeylerinde yükselme
Ø Amiodaron Ø Serum kinidin düzeylerinde artış
Ø Rifampin Ø Serum kinidin düzeylerinde azalma
Kloramfenikol Ø Fenitoin, sülfonilüreler Ø Fenitoin ve sülfonilüre grubu oral antidiabetiklerin
metabolizmasında yavaşlama
Levodopa Ø Klonidin, papaverin, fenotiyazin, Ø Levodopanın etkisinde azalma
feniotin, piridoksin
Ø MAO inihibitörleri
Ø Hipertansiyon
Lityum Ø ACE inhibitörleri, NSAID (sulindak Ø Lityumun klerensinde azalma
hariç)
Ø Tiyazidler Ø Lityumun klerensinde azalma
Ø Haloperidol Ø Nörotoksisite
Ø Metildopa Ø Lityumun santral sinir sistemi toksisitesinde artış
Ø Teofilin Ø Lityumun atılımında artış
Monoaminoksidaz Ø Oral antidiabetikler Ø Hipoglisemik etkide artış
inhibitörleri Ø Guanetidin Ø Guanetidinin hipotansif etkisinde azalma
Ø Narkotik analjezikler Ø Hipertansiyon, rijidite, hiperpreksi
Ø Fenilefrin Ø Hipertansiyon
Ø Selektif serotonin reuptake Ø Serotonin birikimine bağlı olarak serotonin sendromu
inhibitörleri ortaya çıkar.
Ø İndirekt etkili sempatomimetikler Ø Hipertansiyon
(efedrin, amfetamin)
Non-steroid Ø ACE inhibitörleri Ø Antihipertansif etkide azalma
antiinflamatuar Ø Hidralazin Ø Antihipertansif etkide azalma
ilaçlar Ø Furosemid Ø Diüretik etkide azalma
Ø Propranolol Ø Antihipertansif etkide azalma
Ø Fenitoin Ø Fenitoin metabolizmasında yavaşlama
Östrojenler Ø Ampisilin Ø Östrojenin enterohepatik siklusa girmesini önledği
için oral kontraseptiflerin etkinliğinde azalmaya neden
olur.
Ø Kortikosteroidler, diazepam Ø Östrojen, bu ilaçların metabolizmasın yavaşlatarak
etkilerini artırır.
Ø Fenitoin, rifampin, griseofulvin Ø Oral kontraseptiflerin etkinliğini azaltır.
Probenesid Ø Klofibrat Ø Klofibratın metabolizmasında yavaşlama
Ø Metotreksat Ø Metotreksatın metabolizmasında yavaşlama
Ø Penisilin, sefalosporin Ø Bu ilaçların serum düzeyinde yükselme
Ø Asetilsalisilik asid Ø Probenesidin ürikozürik etkinliğinde azalma
Salisilatlar Ø Karbonik anhidraz inhibitörleri Ø Asetazolamidin serum düzeylerinde artış
Ø Glukokortikoidler Ø Salisilatların eliminasyonunda hızlanma,
gastrointestinal sistem toksisitesi
Ø Heparin Ø Aspirinle beraber heparin alındığında kanama riskinde
artış
Ø Sülfinpirazon Ø Sülfinpirazonun ürikozürik etkisinde azalma
Siklosporin Ø Aminoglikozidler, amfoterisin B Ø Nefrotoksik etki
Ø Barbitüratlar, fenitoin, rifampin,
karbamazepin Ø Siklosporinin etkinliğinde azalma
Ø Androjenler, diltiazem,
eritromisin, flukonazol Ø Siklosporinin etkinliğinde artma
Sisaprid Ø Klaritromisin, eritromisin, Ø Sisapridin metabolizmasında yavaşlama
itrakonazol, ketokonazol, selektif
serotonin reuptake inhibitörleri

949
FARMAKOLOJİ

TABLO 8.
• KİMYASAL ANTİDOTLAR
MADDE ANTiDOT
Civa,arsenik, altın Dimerkaprol (i.m.)
Parasetamol N-asetilsistein (p.o., i.v.)
Demir tuzları Deferoksamin (i.v.)
Heparin Protamin sülfat (i.v.)
Bakır Penisilamin (p.o.)
Siyanür, sodyum nitroprussiyda Hidroksikobalamin (i.v.)
Amilnitrit (inhalasyon)
Talyum Ditizon (p.o)
Kurşun Penisilamin (p.o.) (kronik zehirlenme)
Ca Na2 EDTA (i.m.) (akut zehirlenme)
• FARMAKOLOJİK ANTİDOTLAR
MADDE ANTiDOT
Atropin, trisiklik antidepresanlar Fizostigmin
Parasempatomimetikler, antikolinesterazlar Atropin
Morfin Nalokson
• FİZYOLOJİK ANTİDOTLAR
MADDE ANTiDOT
Beta-blokörler Glukagon
Konvülzan maddeler Diazepam, barbitüratlar
Vazokonstriktör ilaçlar (ergot bileşikleri) Nitrovazodilatörler
İzoniazid Pridoksin
• DİĞERLERİ
MADDE ANTiDOT
Oral antikoagülanlar K vitamini
Metotreksat Folinik asid (lökovorin)
5-fluorourasil Timidin
Metil alkol Etil alkol
Organofosfat bileşikleri Pralidoksim (PAM)

950
 FARMAKOLOJİ

ZEHİRLENMELERDE SEMPTOMDAN TANI VE TEDAVİYE
ETKEN MADDE
Amfetamin, Kokain
Arsenik
Atropin ve antikolinerjikler
(Skopolamin, datura
stramonium, trisiklik
antidepresanlar,
antihistaminikler)
Karbon monoksid
Klorlu insektisidler
(DDT, Lindan)
İNTOKSİKASYONLAR
SEMPTOMLAR
§ Anksiyete, taşikardi,
hipertansiyon, midriazis,
ajitasyon, psikoz, metabolik
asidoz.
§ Ağır olgularda konvülziyon ve
hipertermi
§ Karın ağrısı, kusma, sulu diare,
çizgili kas krampları.
§ Dehidratasyon
§ Kronik zehirlenmede periferik
sensoral nöropati
§ Ağız kuruluğu, yurtma güçlüğü,
görme bulanıklığı.
§ Midriazis, cilt kuruluğu ve
kızarıklığı, taşikardi, delirium,
ileus, myoklonus.
§ Düşük dozlarda: Baş ve karın
ağrısı, bulantı
§ Yüksek dozlarda: Konfüzyon,
dispne, senkop, hipotansiyon,
koma, konvülziyon
§ İrritabilite, kas seğirmeleri,
konvülziyon, koma, aritmi.
§ Hepatik ve renal hasar
DESTEKLEYİCİ TEDAVİ SPESİFİK TEDAVİ
§ Havayolu açılmalı § Hipertansiyon için
§ Konvülziyon tedavi edilmeli fentolamin, nifedipin
§ Vücut ısısı düşürülmeli veya labetalol
§ Aktif kömür uygulanmalı uygulanmalı
§ Kusturma § Parenteral yoldan
§ Gastrik lavaj dimerkaprol
§ Aktif kömür uygulamasının ardından
oral yoldan penisilamin
verilmeli
§ Aktif kömür uygulanmalı § Fizostigmin
§ Kusturma kontrendike!!!
§ Gastrik lavaj
§ Havayolu açılmalı ve solunum § % 100 oksijen
desteklenmeli
§ Aktif kömür uygulanmalı
§ Kusturma kontrendike!!!
§ Gastrik lavaj
§ Konvülziyonlar için diazepam

Siyanür § Başağrısı, sersemlik, bulantı, § Kusturma § Amilnitrit veya sodyum

karın ağrısı, anksiyete § Gastrik lavaj nitrit
§ İzleyen dönemde konfüzyon, § Aktif kömür
senkop, şok, konvülziyon.
§ Nefeste “acı badem” kokusu
Demir § Bulantı, diare, hipotansiyon, § Havayolu açılmalı ve solunum § Parenteral deferoksamin
asidoz desteklenmeli
§ Fulminan hepatik yetmezlik § Hipotansiyon için %0.9 luk SF
veya ringer laktat solüsyonu
Kursun § Kolik tarzda karin ağrısı, § Gastrik lavaj § Kalsiyum disodyum
kabızlık, başağrısı, irritabilite, § Aktif kömür EDTA
koma ve konvülziyon § Dimerkaprol (BAL)
§ Kronik maruziyet çocuklarda
öğrenme güçlüğü ve motor
nöropatiye yol açar
§ Mikrositer anemi ve serbest
eritrosit protoporfirininde
yükselme
LSD ve Diğer hallüsinojenler(fe § Flushing, midriyazis, § Havayolu açılmalı ve solunum § Ajitasyon ve disfori için
nsiklidin, toluen) taşikardi, idrar retansiyonu, desteklenmeli diazepam, aritmiler
halüsinasyonlar, hipertermi için lidokain veya beta
blokörler
Civa § Metalik tad, salivasyon, § Dimerkaprol
susuzluk hissi, oral mukoz
membranlarda renk değişikliği,
boğazda yanma hissi
§ Kronik maruziyet: Halsizlik,
ataksi, irritabilite

951
FARMAKOLOJİ

Zehirlenmelerdeki tipik bulgular ve neden olan

maddeler:
Koma
Antihistaminikler, barbitürat, banzodiazepin, etanol, opioid, fenotiyazinler.

Hipotermi
Opioidler, etanol, hipoglisemik ajanlar, fenotiazinler, sedatif hipnotikler.

Hipotansiyon
Antihipertansif ilaçlar, demir, teofilin, fenotiazinler, barbitüratlar, trisiklik
antidepresanlar, siyanür, karbon monoksid, arsenik, mantar.

Hipertansiyon
Amfetamin, antikolinerjikler, kokain, fenilpropanolamin, MAO inhibitörleri (bir
baþka ilaçla beraber alýnýrsa).

Aritmi
Sinüs bradikardisi: Beta blokörler, verapamil,
organofosfatlar, digitaller, opioidler, klonidin, sedatif
hipnotikler.
AV blok: Beta blokörler, verapamil, digitaller, trisiklik antidepresanlar,
lityum
Sinüs taþikardisi: Teofilin, kafein, kokain, amfetamin, fensiklidin, beta
agonistler, demir, antikolinerjikler, trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler.
QRS geniþlemesi: Trisiklik antidepresanlar, grup 1A ve 1C antiaritmikler,
fenotiazinler, hiperkalemi

Konvülziyon:
Amfetamin, antihistaminikler, kokain, INAH, fensiklidin, feniotiyazinler, teofilin,
trisiklik antidepresanlar, hipoksi, hipoglisemi, hiponatremi, kafa travmasý.

Hipertermi:
Amfetamin, atropin, kokain, fensiklidin, salisilatlar, striknin, trisiklik
antidepresanlar, fluoksetin veya sertralinin MAO inhibitörleri ile alýnmasý,
nöroleptikler (malign nöroleptik sendrom).

952
 FARMAKOLOJİ

NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER (NSAİD)

Siklooksijenaz izoform 1 (COX-1): Hücrelerde sürekli olarak sentezlenen ve
bulunan yapýsal bir enzimdir. Bu enzim tarafýndan sentezlenen prostaglandin ve
lökotrienler fizyolojik etkilerden sorumludur. Örneðin mide mukozasýnda COX-1
tarafýndan sentezlenen prostasiklin (PGI2) mukoza bütünlüðünü koruyucu etki
gösterir.
Siklooksijenaz izoform 2 (COX-2): Ýnflamasyon hücrelerinin sitokinler ve
büyüme faktörleri tarafýndan uyarýlmasý sonucu indüklenir. Uyarý yoksa, enzim
aktivitesi ve dolayýsýyla sentez olmaz. Proinflamatuar prostaglandinlerin sentezinden
sorumludur.

SALÝSÝLATLAR
Aspirin (Asetil Salisilik Asit)
- En kýsa etkili NSAÝD'dir
- Cox enzimini irreversible inhibe eder.
- Düþük dozda (< 2 gr) ürik asit atýlýmýný azaltýrken yüksek dozlarda (> 5
gr) ürikozürik etkisi vardýr.

PARA-AMÝNOFENOL TÜREVLERÝ NSAÝD'LER

Asetaminofen
- Karaciðerdeki aktif metaboliti N-Asetil-P-benzokinonimindir.
- Anti-inflamatuor etkisi yoktur.
- Yüksek dozda karaciðerde akut sentrilobuler nekroza neden olur.
- Toksisitesinde N-asetil sistein kullanýlýr.

PÝRAZOLON TÜREVÝ NSAÝD'LER

3 önemli yan etkileri vardýr.
- Kemik iliði depresyonu (Agranülositoz aplantik anemi,
trombositopeni)
- Peptik ülser
- Belirgin su ve tuz retansiyonu

Propifenazon ve Aminopirin
Dipiron
Metabolitleri idrarý kýrmýzýya boyayabilir.
Tedavi sýrasýnda kan tablosu yakýndan izlenmelidir.

PROFENLER (FENÝL PROPÝONÝK ASÝT TÜREVÝ)

NSAÝD'LER
Ýbuprofen
SLE'li hastalarda septik menenjite neden olabilir.

Naproksen
Fenil propionik asit türevleri içinde en uzun etkilidir.
Trombosit agg. inh. eder. Kanama zamanýný uzatýr.
953
FARMAKOLOJİ

FENÝL ASETÝK ASÝT TÜREVÝ

Diklofenak Sodyum
Nabumeton

Relatif olarak COX1 selektif olanlar: Aspirin, indometazin, sulindak, tolmetin

COX 1 ve COX2’ye afinitesi eşit olanlar: Naproksen, diklofenak

Relatif olarak COX 2 selektif olanlar: Nimesulid, nabumeton, tenoksikam , selekoksib,

rofekoksib, etodolak

ÝNDOL TÜREVLERÝ
Tnolometaziv
* Anti-inflamatuar ve analjezik etkisi aspirinden daha yüksektir.
* Ýn vitro fosfodiesterazý inhibe eder. cAMP'yi artýrýr.
* En sýk görülen yan etkisi baþaðrýsýdýr.
* Renin düzeyini azaltýr
* Kemik iliðini deprese edebilir

Tolmetin
* Yapýca indometazine benzer
* Juvenil Romatoid Artrit tedavisinde kullanýlýr.

Ketorolak tirometamin
Analjezik etkisi çok güçlüdür.

Sulindak
Yapýca indometazine benzer bir ön ilaçtýr.

FENAMÝK ASÝD TÜREVLERÝ

Mafenamik Asit
Analjezik antipiretik ve anti-inflamatuar etkileri vardýr.
Gastrointestinal ve nefrotoksik etkisi uzun süreli tedavi belirginleþtiði için
bir haftadan uzun süreli kullanýlmasý tavsiye edilmez.

UZUN ETKÝLÝ NSAÝD'LER

Piroksikam
Vücuttan en yavaþ elimine edilen ve en uzun süreli analjeziklerden biridir.

Tenoksikam
Yarýlanma süresi en uzun NSAÝD'dir (60-75 saat)

Oksaprozin
Propionik asit derivesidir. Yarýlanma ömrü 50 saattir.

Diflunisal
GIS irritasyonu aspirine göre daha düþüktür. Antipiretik etkisi yoktur.

954
 FARMAKOLOJİ

NARKOTÝK (OPÝOÝD) ANALJEZÝKLER

Ortak özellikleri:
• Güçlü analjezik etkiyle beraber, SSS’de yaygýn depresyon ve narkoz hali
meydana getirir.
• Antipiretik ve antiinflamatuar etkinliði yoktur.
• Kolik, infarktüs, kemik kýrýðý, yaralanma ve yanýk gibi þiddetli aðrý durumlarýnda
tercih edilir.
• Hepsinde baðýmlýlýk yapma potansiyeli vardýr.
• Opioidler arasýnda çapraz baðýmlýlýk ve tolerans söz konusudur.
• En güçlü baðýmlýlýk yapan: Diasetilmorfin (eroin).
Etki mekanizmasý: Opioid peptidler membrandaki
reseptörlerine baðlanarak:
1) K+ kanallarýnýn açýlmasý sonucu hiperpolarizasyona neden olarak
nöronlarda inhibisyon yapar. Ancak SSS’deki nöronlarýn bazýlarý inhibitör
nöron olmasý nedeniyle bu nöronlarýn inhibisyonu (disinhibisyon) stimülasyona
neden olur. Bu nedenle opioid peptidler bazen öforiye neden olur.
Narkotik analjezikler:
1. Morfin, kodein ve yarý sentetik opiyatlar (eroin): opiyatlar grubunu oluþturur
(opyum alkaloidleri).
2. Sentetik agonistler (Meperidin, fentanil, metadon)
3. Agonist-antagonist (karma) etkili opioidler: Pentazosin
MORFIN
Morfinin bir bölümü karaciðerde aktif metaboliti olan morfin-6-glukuronata
dönüþür. Diðer metaboliti morfin-3-glukronatýn aktivitesi yoktur.
A. Santral etkileri
1. Analjezi: Kiþinin aðrýya toleransýný artýrýr. Etkisi tamamen santraldýr.
Gerek spinal (delta ve kappa reseptörleri) gerekse supraspinal (Mü
reseptörleri) düzeyde analjezik etki gösterir.
2. Sedasyon, uyuþukluk, hareketlerde azalma, libido kaybý, bazen anksiyete
ve gerginliðin ortadan kalkmasýna baðlý olarak öfori yapabilir. Aðrýsý
olmayanlarda ise anksiyete, endiþe ve disfori yapabilir.
3. Konvülzan ilaçlara karþý duyarlýlýðý artýrýr.

OPİOİD ANALJEZİKLERİN SİSTEMİK ETKİLERİ VE BUNLARA ARACILIK EDEN

RESEPTÖRLER
Opiyat reseptörü Etki
Mü (µ1) Supraspinal analjezi, öfori, prolaktin salgılanması, katalepsi

(µ2) Solunum depresyonu, gastrointestinal motilitenin yavaşlaması

Kappa Spinal analjezi, myozis, sedasyon, ADH salgılanmasında azalma

Sigma Halüsinasyonlar, disfori, vazomotor uyarı.

Delta (&) Spinal analjezi, heyecan, solunum depresyonu,

955
FARMAKOLOJİ

OPİOİDLERİN RESEPTÖRLER ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ

Reseptör Alttipi
Madde Mü (µ) Delta (δ) Kappa (κ)
Opioid peptidler
Enkefalinler Agonist Agonist
Beta-endorfin Agonist Agonist
Dinorfin Zayıf agonist Agonist
Agonistler
Kodein Zayıf agonist Zayıf agonist
Fentanil Agonist
Meperidin Agonist
Metadon Agonist
Morfin Agonist Zayıf agonist Zayıf agonist
Agonist-antagonistler
Buprenorfin Parsiyel agonist
Nalbufin Parsiyel agonist Agonist
Pentazosin Antagonist veya parsiyel Agonist
agonist
Antagonistler
Nalokson Antagonist Antagonist Antagonist
Naltrekson Antagonist Antagonist Antagonist

4. Solunum depresyonu yapar. Solunumun hem hýzýný hem de derinliðini

azaltýr:
− Solunum ileri derecede deprese olduðunda, solunum merkezi
hipoksiye baðlý olarak uyarýlan kemoreseptörlerden gelen uyarýlarla
çalýþýr. ***Böyle bir hastaya mekanik solunum yaptýrmadan oksijen
verilmemelidir, bu durumda hipoksi azalarak solunum durabilir
(oksijen apnesi).
- Akut zehirlenme sýrasýnda solunum sayýsý dakikada 4-5’e kadar düþer
ve düzensizdir (Cheyne-Stokes solunumu)
- Solunum depresyonu sonucunda birken karbondioksid beyin
damarlarýnda vazodilatasyona ve BOS basýncýnda artmaya neden
olur.
5. Öksürük refleksini inhibe eder:
6. Postoperatif idrar retansiyonu, öksürük refleksinin inhibisyonuna baðlý
pnömoni yapabilir. Ameliyat sonrasý aðrýsý olan hastalarda düþük dozda
kullanýlmalýdýr.
7. Bulantý-kusma
8. Myozis: Mezensefalonda bulunan gözle ilgili parasempatik merkez
Edinger-Westfall çekirdeðinin disinhibisyonuna baðlýdýr.
9. Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon
10. Hipotermi
11. Prolaktin salgýlanmasýný artýrýr; ADH, ACTH ve gonadotropin salýverici
hormon (GnRH) salgýlanmasýný inhibe eder .
12. Katekolamin salýverilmesini artýrýr, hiperglisemi yapabilir.

B. Periferik etkileri:
1. Ýdrar retansiyonu: Detrüssör ve sfinkter tonusunu artýrýr. ADH salgýsýný
artýrýr.
2. GÝS:

956
 FARMAKOLOJİ

- aðýz kuruluðu
- asid salgýsýnda ve mide motilitesinde azalma
- mide, ince barsak ve kalýn barsakta spazm
- konstipasyon: Ýnce barsak tonusununu artmasý sonucu bu bölgecen
suyun geri emiliminin artmasýna ve anal sfinkterin kasýlmasýna
baðlýdýr. Antidiareyik olarak kullanýlanlar: difenoksilat, loperamid.
- Oddi sfinkteri ve safra kanallarýnda spazma neden olur. *Safra
koliðine neden olur. Tedavisi: Nitrogliserin veya nalokson.
3. Histamin açýða çýkarmasý nedeniyle bronþiyal astmalý hastalarda
bronkokonsitriksiyona neden olur.
4. Ýmmün sistemi baskýlar.
Oral, s.c. i.m. veya epidural uygulanýr. ** Epidural uygulamada en sýk görülen yan
etkisi kaþýntýdýr. En hýzlý tolerans geliþen uygulama þekli epidural uygulamadýr.
Uzun süreli uygulandýðýnda etkilerine tolerans geliþir. Reseptör duyarlýlýðýnýn
azalmasýna baðlýdýr (farmakodinamik tolerans). Myozis, konvülziyon eþiðini
düþürücü etki, konstipasyon ve antagonistik etkiye tolerans geliþmez.
Morfine tolerans geliþen hastalarda diðer narkotik analjeziklere karþý da tolerans
görülür (çapraz tolerans)
Yoksunluk sendromu tedavisi:
2 temel yaklaþým vardýr:
a. Ýlaç aniden kesilir ve yoksunluk sendromu belirtilerini hafifletebilmek için
klonidin (7-21 gün) (locus coreleus’taki a2 reseptörlerin uyarýlmasýna
baðlý olarak bu bölgeyi inhibe eder) veya lofeksidin (7 gün) verilir.
b- Ýlaç kesildikten sonra metadon (5 - 21gün) verilir.
Morfin zehirlenmesi:
- Bulantý-kusma
- Solunum depresyonu
- Koma
- Pupillalarda simetrik ve ileri derecede büzülme (toplu iðne baþý gibi
pupilla)
- Vücut ýsýsýnda düþme
- Çizgili kaslarda gevþeme. ** Ölüm solunum durmasýna baðlýdýr.
Tedavi: Nalokson (i.v.) verilir.

KODEÝN (metilmorfin)
• Morfinin metilli türevidir. Morfinin metilasyonu sonucu meydana gelir.
Analjezik etkisi karaciðerde demetilasyonu sonucu morfine dönüþmesine
baðlýdýr. Antitusif etki gösterdiði düþük dozlarda analjezi oluþturmaz.

HEROÝN (diasetilmorfin)
• En kýsa etkili ve baðýmlýlýk oluþturma gücü en yüksek opiyattýr.
• Analjezik etkisi morfine göre daha güçlüdür.

MEPERÝDÝN (petidin)
• Diðer opiyatlardan farklý olarak antikolinerjik etkisi nedeniyle, ilacý kullanan
hastalarda myotik etkisi diðer narkotik analjeziklere göre daha zayýftýr.

957
FARMAKOLOJİ

• Doðum aðrýlarýný uterus kontraksiyonlarýný etkilemeden geçirmesi, doðumdan

sonra uterus involüsyonunu geciktirmemesi ve hipnotik etkisinin az olmasý
nedeniyle obstetrikte tercih edilir.

FENTANÝL, SULFENTANÝL, ALFENTANÝL

• En güçlü opioid analjeziklerdir. Morfinden 80 kat daha güçlüdür.
• Nörolept analjezi, dengeli anestezi gibi kombinasyon anestezilerinde
kullanýlýr
DÝFENOKSÝLAT, LOPERAMÝD
Antidiyareik olarak kullanýlýr
METADON
• Difenilpropilamin türevi sentetik bir ilaçtýr. Etkisi morfine göre daha geç
baþlar ve uzun sürer.
• Morfin ve eroin baðýmlýlarýnýn idame tedavisinde kullanýlýr.
• Sedasyon, öfori ve bulantý daha az görülür.
• Opiyatlar arasýnda yoksunluk belirtileri en hafif olan ilaçtýr.
LEVOMETADÝL
• En uzun etkili opioid analjeziktir. Opioid baðýmlýlarýnda metadon yerine
kullanýlabilir.
DEKSTROMETORFAN
• Antitusif etkili bir ilaçtýr.
• Analjezik etkisi ve baðýmlýlýk yapma özelliði yoktur.

AGONÝST-ANTAGONÝST ETKÝLÝLER PENTAZOSÝN

Morfinden farklarý:
• Analjezik etkileri daha zayýftýr.
• Solunum depresyonu daha azdýr (yüksek dozlarda)
• Analjezik etkileri sadece spinal düzeydedir.
• Baðýmlýlýk yapma potansiyelleri zayýftýr.
• Fiziksel baðýmlýlýk geliþen kiþilere verildiðinde yoksunluk sendromuna
yol açar. Yoksunluk sendromuna girmiþ kiþilerde ise semptomlarý
hafifletir.
Diðerleri: buprenorfin, tramadol, nalorfin.

NARKOTÝK ANTAGONÝSTLER:
NALOKSON
• Mü, delta ve kappa reseptörlerinde antagonist etki gösterir ancak en güçlü
etkiyi mü reseptörleri üzerinde gösterir. Morfin zehirlenmesinde parenteral
olarak uygulanýr. Morfin baðýmlýlarýnýn taranmasý için naloksonla teþhis
testi yapýlýr. Baðýmlýya verildiðinde yoksunluk sendromu belirtilerini ortaya
çýkarýr.

NALTREKSON: Etki süresi ve gücü naloksandan fazladýr. Farký aðýzdan

kullanýlabilmesidir.

958
 FARMAKOLOJİ

ANALJEZİK ETKİLİ DİĞER MADDELER VE ENDİKASYONLARI

MADDE ETKİ MEKANİZMASI ENDİKASYONU YAN ETKİSİ
Baklofen GABA B reseptör agonisti Trigeminal nöralji Sedasyon
Gabapentin Kalsiyum kanal blokörü Diabetik nöropati -
Postherpetik nöralji
Klonidin Alfa2-adrenerjik agonist Postoperatif ağrı Hipotansiyon
Nöropatik ağrı
Topikal kapsaisin Substans P deplesyonu Diabetik nöropati Lokal ağrı

959
FARMAKOLOJİ

960