İMMUNOGENETİK (2011

bahar)

Doç. Dr. Filiz Gürel

 İmmunolojiye Giriş
• İmmün latince “İmmünis” kelimesinden köken alır. Bu
kelime eski Roma’da vergiden, yargıdan ve askerlikten
muaf kişiler için kullanılıyordu.

• Günümüzde ingilizce “immunity” kelimesi infeksiyöz

ajanların etkisinden korunmak için organizmada oluşan
direnci ve bağışıklığı ifade etmek için kullanılmaktadır.
 Tarihçe
• Bu bilimin ortaya çıkışı belli enfeksiyon hastalıklardan
kendini kurtaran ve iyileşen bireylerin gözlenmesiyle
olmuştur.

• Bir hastalığın sekonder ataklarına karşı oluşan direnç

çok eski zamanlardan beri dikkatleri çekmiştir.

• Yunanlı tarihçi Thucydides M.Ö. 430 yıl önce Atina’da

görülen Veba salgınını tanımlayarak bu hastalığın aynı
kişide kesinlikle iki defa görülmediğini belirtmiştir.
• 1796’da Edward Jenner
insanları sığır çiçeği (pox
virusu) ile enfekte etmiş, çiçek
hastalığına karşı zararsız bir
biçimde korumayı başararak
immunolojinin yazılı tarihinin bu
uygulamayla başlamasına
neden olmuştur.
• Jenner’in kullandığı bu yönteme
Latince inek anlamına gelen
“vacca”dan türetilen bir
sözcükle “vaksinasyon”
(aşılama) denilmiştir çünkü ilk
aşı ineklerde hastalık yapan bir
tür pox viruse karşı yapıldı.
 “Cow pox” virüsü

Cowpox virus
Sınıflandırma
Grup: Grup I (dsDNA)
Bölüm: -
Aile: Poxviridae
Altaile: Chordopoxvirinae
Cins: Orthopoxvirus
Türler
Vaccinia virus
• İmmunolojide ilk bilimsel gelişme bir
kimyacı olan Louis Pasteur’un
1880’lerde yaptığı gözlem ve deneylere
dayanır.
• Pasteur tavuk kolerası etkeninin
bekletilmekle virulansını kaybettiğini ve
tavuklara verildiğinde onları virulan
suşun enfeksiyonuna karşı koruduğunu
göstermiştir.
• Aynı yöntemle hayvanlar için şarbona
karşı da aşı geliştirilmiştir.

• Pasteur 1885 yılında ilk kez virus

verilmiş tavşanın kurutulmuş
omuriliğinden hazırladığı aşıyı kuduz
köpek tarafından ısırılmış bir çocuk
üzerinde deneyerek onun hayatını
kurtarmasıyla dünyada büyük yankılar
uyandırmıştır.
• Böylece Pasteur MODERN
İMMUNOLOJİ’nin başlamasına neden
olmuştur.
• İmmun işlevin ilk bilimsel gözlemi 1883
yılında mikroorganizmaları ve diğer
yabancı maddeleri içine alma özelliğiyle
(fagositoz) bağışıklık sisteminin bir
parçası olarak düşünülen bazı beyaz
kan hücrelerini saptayan İlya
Metchnikoff tarafından yapılmıştır.
Fagositik hücreler tarafından yapılan bu
bağışıklığa “hücresel bağışıklık” adı
verilmiştir.
• Emil von Behring 1890’de yaptığı
bir deneyle daha önce bağışıklık
kazanmış hayvanların serumunun
infeksiyöz ajanla karşılaşmamış
hayvana aktarılmasıyla bağışıklık
kazanılabildiğini gösterdi.
• 1930’larda serumun ayrı bir
fraksiyonunun bu ve diğer
bağışıklık aktivitelerinden sorumlu
olduğu bulundu.
• Serumun bu fraksiyonu
“immunoglobulin” olarak
adlandırıldı ve “antikor
proteinleri” içerdiği gösterildi.
• Kan sıvısı aracılıgıyla oluşan bu
bağışıklık ise “humoral cevap”
olarak adlandırılmaktadır.

1901 yılı tıp dalında Nobel Odülü

1700’ler ……………….1800’ler……………………………………………….1900?

1796-Jenner 1880-Pasteur 1883-Metcnikoff 1890-von Behring

Pox virüsü kuduz aşısı fagositoz serumun önemi

Aşılama hücresel yanıt hümoral yanıt
• 1900-Antikor yapısı ve oluşumu
• 1938-Antijen-antikor bağlanması
• 1959-lenfosit dolaşımının aydınlatılması
• 1965-immünoglobulinler
• 1986-hepatit B aşısının genetik mühendisliği ile üretimi
• 2005-insan papilloma virüs aşısının geliştirilmesi
Konağın korunmasında immun sistemin hücresel ve
hümoral yanıtların birlikte çalışması gerekmektedir.
• İmmun Sistem iki temel olayı başarmalıdır.

– Viruslar, bakteriler, mantarlar ve

protozonlardan çeşitlenen patojenlerin büyük
bir kısmını tanıma ve ortadan kaldırma
– Değişen, etkilenen ve zarar görmüş kendi
bileşenlerini “tanıma ve ortadan kaldırma”
İmmun Sistemin Yapısı
Birincil (sentral) lenfoid organlar
– Sentral organlar;
yeni lenfositlerin antijene bağımlı olmaksızın
otonom olarak yapıldıkları ve immun tepki
oluşturma yeteneğini kazandıkları yerlerdir.
İnsanda ;
– Kemik iliği
– Timus
– Fabrikus kesesi
 Kemik İliği:
• Bağışıklık sisteminin tüm hücrelerinin kökeni
olan kök hücrelerin bulunduğu bir merkezdir.
Gevşek bir stroma içinde yer almış değişik
olgunlaşma evrelerinde bulunan kan hücreleri ile
yağ hücrelerinden oluşur. Vücud ağırlığının
%6’sını oluşturur. Kırmızı ilik ve sarı ilikten
oluşur.
– Kırmızı ilik: Tüm kan hücrelerinin yapım
(hematopoesiz) yeridir.
– Sarı ilik: Yağ deposudur. Bazı şartlarda
hematopoietik etkinlik kazanırlar.
• Oksijen transferi yapan kırmızı kan hücreleri, yaralanan
dokuda kanın pıhtılaşmasını sağlayan plateletler ve
immun sistemin beyaz kan hücreleri kemik iliğindeki
aynı hemapoietik kök hücrelerinden oluşur. Kök hücreleri
bütün bu farklı kan hücrelerini oluşturdukları için
pluripotent hemapoietik hücreler olarak bilinir.
Beyaz Kan Hücrelerinin Gelişimi
• “Miyeloid atasal hücreleri”, doğuştan var olan
(“innate”) bağışıklık sistemindeki granülosit, makrofaj,
dentritik ve mast hücrelerinin atasıdır.
• Innate bağışıklığın çok önemli bir parçasını oluşturan makrofajlar
dokularımızda yaygın şekilde bulunmaktadır. Kan dolaşımıyla dokulara
ulaşan monositlerden oluşurlar.
• Dentritik hücreler antijeni tanıyan, işleyen ve T lenfositler tarafından
tanınmasını sağlamak üzere özelleşmişlerdir.
• Mast hücreleri çok iyi tanımlanamamış hücrelerdir. Genellikle küçük
damarların yanında yeralırlar ve aktif duruma geçtiklerinde salgıladıkları
maddelerle damar geçirgenliğini etkilerler. En iyi bilinen rolleri allerjik
cevaplardır.
 “İnnate” (doğuştan) ve “Adaptive” (sonradan
kazanılan- edinsel) Bağışıklıkta Myeloid Hücreler

• Makrofajlar ve nötrofiller
primer olarak fagositik
hücrelerdir.
• Dendritik hücreler
olgunlaşmadan önce
fagositiktirler daha sonra
T hücrelerine antijeni
tanıtırlar
• Granülositler sitoplazmalarında koyu boyanan granülere sahip
olmaları nedeniyle bu isimle adlandırılırlar. Nukleuslarının garip
şekillerde olması nedeniyle “polymorphonuclear” lökositler olarak
da adlandırılırlar. Granülositlerin üç tipi vardır. Hepsi oldukça kısa
yaşar ve immun cevap sırasında çok fazla sayıda üretilirler ve
infeksiyon veya inflamantasyonun olduğu bölgeye doğru kan yoluyla
göç ederler.
 Kırmızı kan hücreleri
• Nötrofiller immun sistemin
üçüncü fagositik hücreleridir.
İnnat bağışıklık sisteminin çok
önemli hücreleridir. Nötrofil
işlevinde kalıtsal bir bozukluk
bakteri kökenli infeksiyonların
üstesinden gelinmesini
zorlaştırır ve tedavi edilmezse
ölümle sonuçlanır.
• Eosinofil parazit
infeksiyonlarına karşı gelişen
bağışıklık sisteminin bir
parçasıdır.

Kırmızı kan hücreleri

• Bazofiller muhtemelen mast
hücrelerine benzer bir işleve
sahiptir.

• Mast hücreleri bileşiklerden

açığa çıkan antijenlere karşı
bölgesel inflamator cevabı
tetikleyen doku hücreleridir.
• Ortak lenfoid atasal hücre, lenfositleri ve doğal
öldürücü hücreleri (“Natural Killer”) meydana getirir.
Bu hücre aynı zamanda dentritik hücreleri de
oluşturabilir.
• İki ana tip lenfosit hücresi vardır. Aktive edildikleri zaman antikor üreten plazma hücrelerine dönüşen B lenfositleri ve iki ana
gruba ayrılan T lenfositler
• T hücrelerinin bir grubu viruslarla infekte olmuş hücreleri öldüren sitotoksik T hücrelerine farklılaşır diğer sınıfı B hücrelerini
veya makrofajları aktive eden “helper” yardımcı T lenfositlere farklılaşır.
 • Lenfositler küçük sitoplazmalarında birkaç organel bulunan nukleusa ait
kromatinlerinin büyük bir kısmı inaktif olan hücrelerdir.

Kırmızı
kan
hücreleri

Lenfosit
• Bu küçük hücreler bir antijenle veya innat bağışıklık
tarafından indüklenen “uyarıcı” (co-stimulatory molecules)
moleküllerle karşılaşıncaya kadar bir işleve sahip değillerdir.

• *“co-stimulatory molecules” :lenfositlerin çoğalmasını ve özelleşmiş bir

işlevi kazanması yönünde farklılaşmasını tetiklemek için sinyal molekül
olarak rol oynarlar.
• Lenfositler herhangi bir antijene karşı özgün bir immün cevabın
geliştirilmesi bakımından son derece önemli hücrelerdir.

• Her bir lenfosit tek bir antijen reseptörü için olgunlaşır. Böylece T
ve B lenfositlerinin toplamı antijen bağlanma bölgeleri oldukça farklı
olan reseptörlerin geniş bir havuzunu içerir.
 BCR
• Bu reseptör; “B-hücre antijen reseptörü” ya da “B-hücre reseptörü”
(BCR) olarak adlandırılır. Bu reseptör bağlanma sonrası aktive olur
ve B lenfosit plazma hücrelerine farklılaşır. B hücrelerinin
salgılayacağı antikorlar membranda yine bu reseptörlere bağlanır.

• Antikorlar immunoglobulinler (Ig) olarak bilinen moleküllerdir ve B

lenfositlerin antijen reseptörleri de bu nedenle “membran
immunoglobulinleri” (mIg) olarak bilinirler
 TCR
• T-hücre antijen reseptörleri genellikle basitçe T-hücre reseptörü
(TCR) olarak adlandırılır. İmmünoglobulinlerle ilişkili fakat onlardan
çok farklıdır. Konak hücre içine giren yabancı bir protein veya
patojenden türevlenen antijenleri saptamak üzere uyarlanmıştır.
• Lenfoid hücrelerin üçüncüsü NK
hücreleridir. Bu hücrelerin antijene
özgü reseptörleri yoktur ve innat
immun sistemin bir parçasıdırlar.

• Bu hücreler kendine özgü

granüllere sahip olan büyük
lenfosit hücreler olarak kan
dolaşımıyla dolaşırlar. Kanser gibi
anormal hücreleri veya herpes ile
infekte olmuş hücreleri tanıyarak
öldürürler.
Birincil (sentral) lenfoid organlar
– Sentral organlar;
yeni lenfositlerin antijene bağımlı olmaksızın
otonom olarak yapıldıkları ve immun tepki
oluşturma yeteneğini kazandıkları yerlerdir.
İnsanda ;
– Kemik iliği
– Timus
– Fabrikus kesesi
 Santral Lenfoid Organlar

• Timus: Üst göğüs

bölgesinde bulunan bir
santral lenfoid organdır.
• B ve T hücrelerinin
oluştuğu bölge kemik iliği
olmakla beraber sadece
B hücreleri kemik iliğinde
olgunlaşır.
• Öncül T hücreleri ise
timusa göç ederek orada
olgunlaşırlar.
• Her iki hücrede
olgunlaşmalarını
tamamladıktan sonra
kana geçerek periferal
lenfoid organlara ulaşırlar
• Timüs, birincil lenf organlarından biridir ve T-lenfositlerin olgunlaştığı yerdir.
• Timüs bezi bağ dokusundan “dış korteks” ve “iç medulla”’dan oluşur.
• Timüs bezinin bölmelerinde, retiküler hücreler ve lenfositler bulunur.
• Timüs bezi doğumdan önce ve sonra enfeksiyondan koruma işlevini üstlenir
(lenfosit üretimi)
• Timüsde makrofajlar, dendritik hücreler ve –farklı olgunlaşma
safhalarındaki-çeşitli T-hücre öncül hücreleri bulunur.
• Timüs yaşla birlikte kortikosteroid hormonların uyarılarına açık hale gelir.
Stres gibi durumlar sık görülürse atrofiye uğrar, görevini yapamaz hale gelir
ve immun cevap geriler.
B- ve T-lenfosit olgunlaşması ortak özelliler taşır ancak kendine has farklılıklar da bulunmaktadır.
• Kemik iliğindeki pluripotent kök hücreleri lenfositleri de içeren çok çeşitli kan hücreleri
oluşturur. IL-7 öncül lenfosit havuzunun oluşumunu indükler.

• IL-7 , Timüsdeki stroma hücrelerinde yapılır (TCR gen anlatımından önce) .

 Özet
• İmmun cevap kemik iliğindeki öncüllerinden oluşan lökositler
aracılığı ile olur.
• Granülositler: Nötrofiller, eozinofiller ve bazofillerdir.

• Makrofaj ve Mast hücreleri konak savunmasındaki ilk hücreler

olarak dokularda gelişimlerini tamamlarlar. Makrofaj bakteriyi
fagosite eder ve diğer fagositik hücreleri, nötrofilleri, kandan
toplayarak biraraya getirir. Mast hücreleri parazitlere karşı savunma
mekanizmasında yer alır ayrıca allerjik tepkiyi tetikler.

• Dentritik hücreler dokuya olgun olmayan fagosit olarak girerler ve

antijeni yakalamak üzere özelleşirler.
• Bu antijen taşıyan hücreler daha sonra lenfoid dokulara göç ederler
• Bu hücreler toplam olarak innat (doğuştan sahip olunan) bağışıklığın
anahtar oyuncularıdırlar.
 Özet
• İki ana tip lenfosit vardır; kemik iliğinde olgunlaşan B lenfositler ve
timusta olgunlaşan T lenfositler

• Kemik iliği ve Timus sentral (ana) veya primer lenfoid organlar

olarak bilinir.

• Olgun lenfositler antijene özgü reseptör taşırlar. Kan dolaşımıyla

periferal ya da sekonder lenfoid organlara taşınırlar. Pek çok adaptiv
immun cevap dendritik hücrelerin özgün antijen tanıtımıyla aktive
olan ve kanda sürekli dolaşan T hücrelerince tetiklenir.