GENEL FARMAKOLOJİ

Dr. Günnur ÖZBAKIŞ DENGİZ

Farmakoloji: İlaç bilimi olarak tanımlanır.
Farmakon (ilaç) ve logos (bilgi) kelimelerinden
türemistir.
Dünya Saglık Örgütü’ne (WHO) göre
İlaç: Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları
alanın yararı için degistirmek veya incelemek amacıyla kullanılan
veya kullanılması öngörülen bir madde ya da ürün olarak
tanımlanmaktadır.
Genel bir tanımlama yaparsak ilaç: tıpta kullanılan, biyolojik
etkinligi olan (biyoaktif), saf bir kimyasal maddeyi ya da ona
esdeger olan bitkisel veya hayvansal kaynaklı standart miktarda
aktif maddeyi içeren bir karısımı (ekstre, tentür v.b.) ifade eder.
İlaçlar yararlı etkilerini baslıca 3 sekilde olusturur:

1- Vücut veya beyin etkinlikleri ile ilgili durumları veya

fonksiyonları etkilerler.
2- nsan vücudunda üretilen veya dısarıdan alınması gerekli,
eksikliginde hastalık olusturan
maddeleri yerine koyarlar.
3- Vücutta hastalık olusturan mikrop, parazit veya yabancı
maddeleri yok ederler.
İlaçlarla hastalıkların tedavisi baslıca 2 sekilde olur:
1- Radikal Tedavi: hastalık etkeni ilaçla tamamen ortadan
kaldırılır.
2- Palyatif veya Semptomatik Tedavi: ilaç hastalık nedenini
tamamen ortadan kaldırmadan onu olusturan patolojik olayı
veya etkeni engeller, hastalıgın gelismesi yavaslar ve
belirtileri düzelir.
İlacın bazı temel özelliklere sahip olması gerekir:

1- Selektivite: İlaç etkisi açısından en önemli özellik seçicilik

(selektivite) dir. İlaç sadece kullanılma amacı ile ilgili hücre ve
yapıları etkilemeli, diger organları ve mekanizmaları
etkilememelidir.
2- Etkinin geçici olması: İlaç ile ilgili ikinci temel özellik
etkisinin geçici olmasıdır. Kalıcı etki genellikle zehirlerin
özelligidir.
3- Doza bagımlılık: Üçüncü temel özellik ilacın doza (bir
defada verilen ilaç miktarı) bagımlı olmasıdır.
İlaçla tedavide 4 islem söz konusudur ve bu dört islemi basit
sorularla tanımlayabiliriz:

1- Farmasötik islem: İlaç hastaya ulasıyor mu?

2- Farmakokinetik islem: İlaç etki yerine ulasıyor mu?
3- Farmakodinamik islem: İlaç beklenen etkiyi olusturuyor mu?
4- Terapötik islem: Farmakolojik etki yeterli terapötik etkinligi
saglıyor mu?
Farmasötik slem
İlacın tedavi edici etkisini gösterebilmesi için uygulandıgı
yerden absorbe olabilmesi gerekir. Absorbe olabilmesi için
ilacın disintegrasyon ve dissolüsyon asamalarından geçmesi
gerekir.
Farmakokinetik İslem
Absorbsiyon,
Dagılım,
Metabolizma ve
Eliminasyon reaksiyonları farmakokinetigin konusudur.
Farmakodinamik slem
Genel olarak farmakoloji derslerinde farmakodinamik (ilaçların
deney hayvanları ve insanlarda fizyolojik, biyokimyasal ve
patolojik olaylar üzerindeki etkileri) incelenir.
İlaçların organ ve yapılar üzerindeki etki kalıplarının
aydınlatılması, etki yeri ve mekanizmasının, yapıetki-iliskilerinin
belirlenmesi farmakodinamigin çalısma alanına girer.
Terapötik İslem
İlaçlar yüksek dozlarda veya kullanım dozlarında toksik etki
olusturabilirler.

İlaçla tedavide yarar/zarar oranı büyük önem tasır.

Her ilacı zehir kabul etmek yanlıs degildir.

Ancak bazen ilkel toplumların zehir olarak kullandıkları maddelerin
etkin elemanlarının izole edilerek ilaç olarak kullanıldıgı görülür.
Örnegin kürar, Güney Amerika yerlileri tarafından ve strophantus türevleri de
Afrika yerlileri arasında zehir olarak kullanılmıstır, bugün ise tedavi amaçlı olarak
kullanılmaktadırlar.
İlaçlar
•Sentez suretiyle ya da
•Dogal kaynaklardan (bitkiler, hayvanlar, mikroorganizmalar,
mineraller gibi) elde edilirler.

İlaç yapımında son zamanlarda gelistirilen bir teknoloji

DNA rekombinasyonu (Rekombinant DNA) teknolojisidir.
Bu teknolojinin esası asagıdaki gibi özetlenebilir:
•Belirli bir etkin maddeyi sentez eden hücrelerden bu sentezi kontrol eden gen
çıkarılır.
•Bu gen virüs, plazmid ve benzeri vektörlerin içine yerlestirilir.
•Daha sonra bu vektör E. coli gibi hızlı üreyen bir mikroorganizma içine
yerlestirilir.
•Bu sekilde klonlanmıs bir mikroorganizmadan üreyen suş etkin maddeyi görece
ucuz birbiçimde sentezlemeye baslar.
Örnek: insan interferonu, interlökin, insülin,büyüme hormonu, gonadotropin,
somatostatin, epidermal büyüme faktörü, eritropoietin, koloni stimule edici
faktör, doku plazminojen aktivatörü, immunglobulinler ve bazı asılar.
ilaçların Sınıflandırılması
1- Kimyasal yapıya göre (kolin esterleri, fenotiyazin türevleri gibi)
2- Etki yerine göre (otonom, hematopoietik1 ilaçlar gibi)
3- Endikasyonlar ve kullanım amaçları (antihipertansif ve antitussif gibi)
İlaçların Adlandırılması
Genel Ad (Jenerik Ad): Tıp, Eczacılık ve saglıkla ilgili alanlarda
iletisimi kolaylastırmak, standardizasyonu saglamak ve
olusabilecek yanlıslıkları önlemek amacıyla ilaçların esas olarak
genel adı kullanılır. Genel adın standardizasyonu WHO destegi ile
saglanır.

Ticari Ad (Marka veya Müstahzar Adı): İlacı ilk kez bulan firmanın
veya o ilacı içeren müstahzarları yapan firmaların kendi ürünlerine
verdikleri özel addır. Çogu kez tek bir ilaç çok sayıda müstahzarda
bulundugundan o oranda çok ticari adı vardır.

Farmakoloji egitiminde genel ad esas alınır ancak bilgi niteliginde

müstahzar adı da verilir.
İlaçların Absorbsiyonu
İlaçların belirli bir organ veya dokuyu etkileyebilmesi için belirli
bir konsantrasyon esigini asacak miktarda etki yerine ulasması
gereklidir.
Etki yerine ulasmanın ilk basamagını ilacın uygulandıgı yerden
absorbsiyonu yani emilimi olusturur. İlaç absorbsiyonu, ilacın
uygulama bölgesinden kan dolasımına geçmesidir.
Damar içine verilen bir ilaç için absorbsiyondan bahsedilemez.

Absorbsiyon hızı (birim zamanda absorbe olan ilaç miktarı)

şunlarla belirlenir.
a- İlaçla ilgi faktörler
b- Verilis yolu ile ilgili faktörler
İlaçla ilgili faktörler 4 ana baslık altında toplanır;

1-İlaç molekülünün fizikokimyasal özelligi

2- İlacın farmasötik seklinin fiziksel özelligi
3- İlaç konsantrasyonu
4- İlacın farmakolojik özelligi
İlaçla ilgili faktörler 4 ana baslık altında toplanır;

1-İlaç molekülünün fizikokimyasal özelligi:

Lipid/su partisyon katsayısı ve
Hendersen-Hasselbach denklemi gibi.
İlaçla ilgili faktörler 4 ana baslık altında toplanır;

2- İlacın farmasötik seklinin fiziksel özelligi:

İlaç molekülleri veya iyonların çözücü içinde tek baslarına bulundukları

solüsyonlarda, süspansiyon veya emülsiyonlara oranla absorbsiyon hızı daha
fazladır.
Bazen suda çözünen ilaçların absorbsiyonunu yavaslatıp etki süresini uzatmak
için suda çözülmeyen esterleri olusturulur.
Bazen de enjeksiyonluk solüsyonun içinde kuvvetli asidik veya bazik pH’de
suda çözünmüs olan ilaç doku içine uygulandıgında interstisyel sıvının pH’sinde
çökmesi sonucu absorbsiyon hızı ve derecesi ileri derecede azalır.
Çözücüsü sudan baska sıvılar (propilen glikol gibi) olan enjeksiyonluk
solüsyonlar doku içine enjekte edildiklerinde çözücü çabuk absorbe olur, geri
kalan ilaç interstisyel sıvıda çöker ve absorbsiyonu yavaslar.
Son yıllarda pazarlanan hız kontrollü dozlam sekilleri içindeki ilaç sabit hızda
salıverilir ve ilacın uygulandıgı yerden absorbsiyonu önceden belirlendigi
sekilde sabit hızda olur.
İlaçla ilgili faktörler 4 ana baslık altında toplanır;

3- İlaç konsantrasyonu: İlacın uygulandıgı yerdeki

konsantrasyonu yüksek olursa absorbsiyonu genellikle hızlı olur.

İlacın belirli bir miktarı birkaç milimetrelik solüsyon içinde

dokuya injekte edildiginde ilacın konsantrasyonu yüksek,
absorbsiyonu hızlı olur. Aynı miktar ilaç oral yoldan verildiginde
gastrointestinal (GI) sıvıda dilüe olur ve absorbsiyonu yavaslar.
İlaçla ilgili faktörler 4 ana baslık altında toplanır;

4- İlacın farmakolojik özelligi: Bazı ilaçların belirli

farmakolojik özellikleri absorbsiyon hızını etkiler.

Örnegin vazokonstrüktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını

azaltarak absorbsiyonu yavaslatırlar. Lokal anestezik solüsyonların içine etki
süresini uzatmak için vazokonstrüktör etkili ilaçlar koyulmaktadır.
Verilis yolu ile ilgili faktörler 4 ana grupta toplanır:

1- İlacın verildigi doku içinden veya vücut boslugunun

çeperinden geçen kan akımının hızı: Kan akımının azalmasına
neden olan durumlar, örnegin sok, hipotansiyon, arter
tıkanıklıkları, kalp yetmezligi absorbsiyon hızını azaltır.

2- Absorbe eden yüzeyin genisligi ve geçirgenligi: İlaç ne

kadar genis bir yüzeye uygulanmıssa ve bu yüzey ne kadar
geçirgense absorbsiyon o derecede hızlı olur. Cilt,
mukozalara oranla daha az geçirgendir. İnce barsak mukozası
mide ve agız mukozasına oranla daha genis bir yüzeye
sahiptir ve absorbsiyon daha hızlı olur.
İlaçlar biyolojik membranları 4 sekilde asar:
1- Basit difüzyon
2- Aktif transport
3- Kolaylastırılmıs difüzyon
4- Pinositoz, ekzositoz
1- Basit Difüzyon
Geçisin yön ve hızını iki ortam arasındaki konsantrasyon
farkı belirler.
Yagda çözünen ilaçlar membranın lipid tabakasından difüze
olur.
Non-iyonize ilaç molekülleri ve iyonlar ise membrandaki
poruslar aracılıgıyla difüze olabilirler. Enerji gerektirmez.
İlaç molekülleri hücre membranını fizik kurallarına göre
geçerler(Fick difüzyon kanunu).

Fick Kanunu
Difüzyon= D.A.K. (Cdıs –Ciç) / Dx
D: ilacın difüzyon sabiti
A: membran alanı
K: lipid/su partisyon katsayısı
Dx : membran kalınlıgı
Lipid/Su Partisyon Katsayısı

Yag fazında çözünen ilaç konsantrasyonunun su fazında

çözünen ilaç konsantrasyonuna oranıdır.

Lipid/su partisyon katsayısı arttıkça difüzyon ve

absorbsiyon hızı artar.
Henderson-Hasselbach Denklemi
İlaç molekülleri zayıf asit veya zayıf baz özelliğindedir.
İlaç yüksek miktarda iyonize ise güç absorblanır ya da absorblanamaz.
Zayıf asit ve bazların iyonize olma oranları ortam pH’si ile ilgilidir.
pH ile ilacın iyonize olması arasındaki iliski Henderson-Hasselbach denklemi ile
gösterilir.
Kural olarak diyebiliriz ki ortamın asiditesi arttıgı oranda zayıf asitlerin (örnegin
aspirin) iyonizasyonu azalır, absorbsiyonları kolaylasır.
Ortamın asitlesmesi zayıf bazik ilaçların iyonizasyonunu arttırır, absorbsiyonlarını
zorlastırır.
2- Aktif Transport
•İlaç molekülünün bir konsantrasyon gradientine ya da elektriksel bir engele karsı
membranlardan geçisi söz konusudur.
•İlaç molekülü tasıyıcı (carrier) moleküllere baglanarak membranı asar.
•Enerji gerektiren bir olaydır.
•Konsantrasyon arttıgında aktif transport doygunluga ulasır.
•Tasıyıcı molekülleri belirli kimyasal yapıdaki ilaçlar için spesifiktir. Aynı tasıyıcı ile
tasınan iki madde arasında kompetisyon vardır.
3- Kolaylastırılmıs Difüzyon
•Moleküller yüksek konsantrasyonda oldukları taraftan
düsük konsantrasyonda oldukları tarafa geçerler.
•Tasıyıcı kullanılır.
•Enerji gerektirmez.
4- Endositoz (Pinositoz), Ekzositoz
•Biyomekanik bir olaydır. Yüksek molekül agırlıgına sahip maddeler veya
kolloidal tanecikler bu sekilde membrandan geçebilir.
•Hücre membranından çıkan bir uzantı ile molekül veya tanecik sarılıp
protoplazma içine alınır.
•Endositozun tersi ekzositozdur.
Reseptör-aracılı endositoz

•Bazı peptid hormonlar veya dogal makromoleküller hücre yüzeyinde

kendilerine özgü reseptörlerle kombine olarak reseptörle beraber hücre
içine girerler (internalizasyon).

•Yeni doganda barsak epitel hücrelerinin anne sütündeki

immunglobulinleri bu mekanizma ile absorbe ettikleri görülmüstür.
İmmunosupresan bir ilaç olan siklosporin plazmada düsük dansiteli
lipoprotein moleküllerine baglanır ve hücre içine girebilir. Aynı sekilde
bazı bitkisel lektinler veya lektinlerle birlesmis ilaçlar hücre yüzeyinin
dogal glikoprotein molekülleri ile kombine olarak hücre içine girebilirler.
İnternalizasyon olarak da adlandırılan bu olayın absorbsiyon mekanizması
olarak önemi kısıtlıdır.
İlaçların Uygulanma Yolları
İlacın etki gösterebilmesi için belirli bir konsantrasyon
esiginin üstünde olması gerekir(MEK = minimum etkin C).
İlaç uygulama yolları: Lokal ve Sistemik Uygulama
Lokal Uygulama: İlacın sistemik absorbsiyonunu kısıtlamak
gerekir.
1) Cilt üzerine (perkütan) tatbik
2) Cilt içine (intrakütan) tatbik
3) Konjonktiva üzerine tatbik
4) İntratekal tatbik
5) İntranazal tatbik
6) İntraplevral ve intraperitonal tatbik: Parasentez, Torasentez.
7) İntrakardiyak tatbik
8) İntrauterin tatbik
9) İntraartiküler tatbik
10) İntravajinal tatbik
11) Bukal tatbik
12) Rektum ve kolon içine tatbik
13) GI kanala tatbik
Sistemik Uygulama
4 ana kısımda incelenir;
1) Enteral
a)Oral
b)Sublingual
c)Rektal
2) Parenteral
a)Damar içine
b)Cilt altına (Subkütan)
c)İntramusküler
3) İnhalasyon
4) Transdermal
Oral ilaç uygulaması
İlacın agız yoluyla alınmasıdır (tablet, kapsül, draje,
surup, süspansiyon vb preparatlar halinde). Absorbsiyon
hızı ve bazen miktarı ilaç sıvı formda verildiginde daha
yüksektir. Bunun nedeni katı ilaçların önce
disintegrasyona sonra da dissolüsyona ugramalarıdır.

Oral yoldan verilen ilaçların absorbsiyonu iki

parametreden etkilenir:
-absorbsiyon hızı ve
-absorbsiyon oranı.

Bu iki parametre ilacın “biyoyararlanım”ını belirler.

Biyoyararlanım: Karacigeri asarak, vena cava inferior’a gelen ve
oradan arteriyal kan dolasımına geçen ilaç miktarıdır.

Oral alınan ilaçların en önemli absorbsiyon yeri ince barsaklardır:

nedeni villus ve mikrovillusların absorbsiyon yüzeyini genisletmesidir.

İlacın kristal ya da partikül büyüklügü, dissolüsyon hızını etkilemesi

nedeniyle absorbsiyonun hız ve derecesini degistirir.

Mikronizasyon dissolüsyon hızını ve absorbsiyonu arttırır.

İnce barsaktan absorbe edilen ilaçların etkilerinin baslaması mide

bosalma süresine göre degisebilir.

Barsak motilitesi de barsaktan ilaç absorbsiyonunu etkiler.

Gastrointestinal kanaldan ilaç absorbsiyonunu etkileyen
fizyolojik faktörler:
1- Barsagın hareketliligi (motilitesi)
2- Malabsorbsiyon durumu
3- Besinlerin ilaç absorbsiyonuna etkisi
4- İlk Geçis Etkisi
5- Enterohepatik Siklus
lk Geçis Etkisi: Agız yolundan alınan bazı ilaçların sistemik dolasıma
geçmeden KC sinüzoidlerinde önemli düzeyde yıkıma ugramaları
durumuna ilk geçis etkisi denir.
Bu tür ilaçların sistemik dolasıma (yani vena cava inferior’a) az bir kısmı
ulasabilir. Bu olaya ilk geçiste eliminasyon ya da ilk geçis etkisi denir.

lk geçis etkisine ugrayan ilaçlar fazla

lipofiliktirler ve absorbsiyonları %100’e
yakındır.
Ancak sistemik biyoyararlanımları
azdır. Çünkü ilaç sistemik dolasıma
katılmadan büyük oranda metabolize
olmaktadır. Bu nedenle bu ilaçların oral
ve parenteral dozları arasında büyük
fark vardır.
Örn: propranolol
lk geçis etkisine ugrayan ilaçların özellikleri:

•Bireyler arasında degiskenlik gösterirler. Bu oral dozun

ayarlanmasını zorlastırır.

•Kronik kullanımda bu ilaçları metabolize eden enzimler

kısmen doyurulmus oldugundan plazma konsantrasyonları
yükselir.

•Aynı enzim tarafından inaktive edilen iki ilaç birlikte

kullanıldıgında bir ilaç digerinin presistemik
eliminasyonunu azaltarak biyoyarlanımını arttırabilir.
Örnegin propranolol ve hidralazin hipertansiyon tedavisinde kombine
kullanıldıklarında hidralazin konjugasyon suretiyle propranololün karacigerde
inaktivasyonunu azaltarak biyoyararlanımını arttırır.
Enterohepatik Siklus:
Karacigerde metabolize olan bazı ilaçlar safra
kanallarına itrah edilir.
Eger karacigerdeki metabolik islem glukronik aistle
birlesme ise metabolit ince barsakta b-glukronidaz
enzimi ile tekrar serbest ilaç haline geçer ve yeniden
emilir.
Bu durum ilacın etki süresinin uzamasına neden olur.

Örnegin kloramfenikol, dijitoksin, klorpromazin, steroid yapılı

ilaçlar bu olaydan etkilenir.
İlaçların dagılımı
İlaçlar absorbe olduktan sonra sadece dolasan kanda
kalmazlar, fizyolojik sıvı kompartmanlarına dagılırlar.
Kapilerlerden ekstraselüler sıvıya oradan da etkilerini
gösterecekleri organ veya hücre içine geçerler.
Vücut agırlıgının % 58’ini (bebeklerde %77) vücut sıvıları
(fizyolojik sıvı kompartmanları) olusturur, üçe ayrılır;

•Plazma (vücut agırlıgının % 4’ü, ~ 3 lt)

•Ekstraselüler veya interstisyel sıvı (vücut agırlıgının % 13’ü, ~ 9 lt)
•İntraselüler sıvı (vücut agırlıgının % 41’i, ~ 29 lt)
İlaçların vücut sıvılarında dagılımı

-Organ veya dokunun içinden geçen kan akımının

-İlaçların proteinlere baglanması: İlaçlar plazma

proteinlerine reversibl olarak iyonik, hidrojen ve Van der
Waals bagları ile baglanırlar.
İlaç baglanmasında en önemli plazma proteini albumindir.
Albumin plazma protein konsantrasyonunun % 50’sini
olusturur.
Alkol, antipirin ve üre gibi küçük moleküllü ve non-iyonize
ilaçlar ise plazma proteinlerine hiç baglanmaz ya da çok
az baglanırlar. Bu nedenle total vücut sıvısı hacmini ölçmede
kullanılırlar.
İlacın plazma proteinlerine baglanmasının önemi:

•Proteine baglı olan ilaç farmakolojik etki göstermez !!!

•İlaçların ancak plazmadaki serbest molekülleri kandan ekstraselüler
sıvıya, oradan da hedef dokuya ve hücrelere ulasabilir.
•Baglı kısım depo görevi yapar.
•Serbest ilaç kandan uzaklasınca baglı ilacın bir kısmı proteinden
ayrılarak serbest hale geçer.
•Ekstraselüler sıvı, serebrospinal sıvı ve glomerüler filtrata geçen
ilacın konsantrasyonu plazmadaki ilaç konsantrasyonu ile denge
halindedir.
•Bir ilaç diger bir ilacın veya kimyasal maddenin proteine baglanmasını
etkileyebilir, yani rekabet söz konusudur.
İlaçların dokularda dagılımı

Sekestrasyon: İlaçların dokuda bazı hücre içi ve dısı

yapılarda depolanmasına sekestrasyon denir. Dokulardaki
dagılım genellikle esitsizlik gösterir.
Örnegin
-mepakrin bazofilik hücre komponentlerine karsı afinite gösterir.
-Kısa etki süreli barbitüratlar (tiyopental) adipoz dokuda toplanır.
-DDT yag dokusunda toplanıp depo edilir.
-Arsenik ve griseofulvin gibi bazı ilaçlar keratinize dokularda (cilt, saç,
tırnak)
-Kursun ve radyoaktif stronsiyum (Sr90) kemiklerde depolanır.
-İyot ve iyodürler tiroid bezine afinite gösterir.
-Kalp glikozidleri kalp, böbrek, çizgili kas ve karacigerde depolanırlar.
-Dısardan enjekte edilen noradrenalin sinir uçları ve sürrenal medulla
kromafin hücrelerinde toplanır.
İlaçların dokularda dagılımı

Redistribüsyon: Yagda çözünürlügü yüksek bir ilaç olan

tiyopental önce kan akımının çok oldugu beyin, kalp gibi
organlarda toplanır. Bu sırada adipoz doku gibi liposolubl
maddeleri tutabilen fakat az kanlanan doku içinde dagılım
son derece azdır. Ancak bir saat sonra adipoz dokuya gelen
ilaç yeterli düzeye ulasır ve burada toplanmaya baslar.
Redistribüsyona ugramıs ilaç farmakolojik olarak aktif
degildir.
İlaçların dokularda dagılımı

İyon tuzagı: Bir ilacın dagılımı, pasif difüzyona elverisli

bir membranla birbirinden ayrılan 2 kompartman arasında
pH farkı varsa esit degildir. İlaç daha fazla iyonize
oldugu tarafta toplanır.
İlaç zehirlenmelerinin tedavisinde ilacın kimyasal
özelligine göre idrar pH’si degistirilerek iyon tuzagından
yararlanılır.
İlaçların dokularda dagılımı
Kan-beyin engeli (KBE): Birçok ilaç SSS ve göz içi sıvısı
içine giremezler. Bunun nedeni beyin kapilerlerinin yapısının
farklı olmasıdır. Yagda çözünen non-iyonize moleküller bu
engeli asabilirler.

Kan-beyin engelinin özellikleri:

•Endotel hücreleri arasında porus yoktur.

•Endotel hücrelerinin altındaki bazal membran deliksizdir.
•Beyin kapillerleri tek sıra astrosit hücrelerden olusan bir glia tabakası
ile sarılmıstır; Astrositler MAO gibi inaktive edici enzimleri de
içerdikleri için hem geçis hem de metabolizma açısından engel
olustururlar.
Enfeksiyon varlıgında kan-beyin engelinin geçirgenligi artar. Normalde
penisilin bu engeli asamazken menenjit gibi enfeksiyonlarda kan-beyin
engelini rahatça asıp serebrospinal sıvıda yeterli konsantrasyona ulasır.
İlaçların dokularda dagılımı

İlaçların plasentadan fetusa geçisi: İlaçların

plasentadan fetal dolasıma geçisi basit difüzyon
kurallarına uygun olarak gerçeklesir.
Yagda çözünen, non-iyonize maddeler kolayca
fetal dolasıma geçebilirler. Plesanta ilaçlar için bir engel
degildir. Bu da dogumla ilgili komplikasyonlar ve
teratojenik etkiler açısından önemlidir.
Örnegin dogumda barbitüratlar veya morfin kullanılırsa bebekte
solunum depresyonu gelisebilir.
 İlaçların enzimlerin etkisi ile kimyasal
değişikliklere uğramasına biyotransformasyon
(metabolizma) denilir.

Biyotransformasyon sonucu ilaçlar genellikle

daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline
getirilir. Bu yüzden biyotransformasyona,
biyoinaktivasyon veya detoksikasyon
(zehirsizlenme) da denilir.
 Biyoaktivasyon

Bazen ilaçlar biyotransformasyon sonucu daha etkili

(kodein’in morfine, difenoksilatın difenoksin’e dönüşümü)
ve/veya daha toksik (metil alkolün formaldehid ve formik
aside, asetaminofen’in N- asetil- p- benzokinonimin’e
dönüşümü) bileşikler haline dönüşürler.
 
 Ön İlaç = İnaktif prekürsör =
Prodrog

Etkisiz bir bileşiğin vücutta biyotransformasyon

sonucu etkili hale getirilmesidir.
Bazen, bilinçli olarak ön-ilaç kullanılır(absorbsiyonu
artırmak, yavaşlatmak, hoşa gitmeyen tatları ortadan
kaldırmak için)

Bakampisilin Ampisilin

Enalapril  Enalaprilat
 Biyotransformasyon sonucu ilaçlar daha polar hale
gelirler, lipid/su partisyon katsayıları azalır ve suda
çözünürlükleri artarak vücuttan daha kolay atılırlar.

Vücutta sadece ilaçlar değil, diğer bütün kimyasallar da

biyotransformasyona uğrar.
Besinle alınan doğal bileşikler dışında kalan ve çeşitli
yollardan vücuda giren kimyasal maddelere, ilaçlar dahil,
ksenobiyotikler denilir.
İlaç dışındaki bazı ksenobiyotikler : Besin aditifleri,
insektisid ve fungusid artıkları, hava ve suyu kirleten
atıklar, egzoz ve sigara dumanı.
Biyotransformasyon yapan enzimlerin bazıları az veya çok
tüm hücrelerde bulunur. Büyük kısmı ise spesifik olarak
belirli organlarda (karaciğer, GİS mukoza ve lümeni,
böbrek, akciğer ve diğer yapılardır) bulunurlar.

Metabolizmada başrol oynayan organ KARACİĞERDİR.

Burada da en önemli fraksiyon: mikrozomal enzimlerdir.
 Biyotransformasyonla ilgili enzimatik
olaylar esas olarak iki fazda gerçekleşir

Birinci Faz Reaksiyonları: İlk ikisinde ilaç

molekülündeki kimyasal bir grup daha polar bir gruba
dönüşür. 3.sünde oluşan polar grup serbestleşir.
1- Oksidasyon
2- Redüksiyon
3- Kopma
İkinci Faz Reaksiyonları: Birinci faz rxn u sonucu
polar hale gelen metabolit daha polar hale döner.
4- Konjugasyon
İLAÇ 1.Faz Reak. 2.Faz Reak. Atılım

A A

A M1 M1

A M1 M1-K M1-K

A A-K A-K
 Oksidasyon
Büyük kısmı karaciğer parenkima hücresinin mikrozomal
sitokrom P450 (CYP) enzimleri tarafından yapılır. Bunlar
karma fonksiyonlu oksidazlar veya monooksijenazlar adını
da alırlar ve ilaç molekülüne oksijen sokarlar . Ayrıca bu
sistemle eşgüdümlü çalışan NADPH- sitokrom P450
redüktaz sistemi vardır.
CYP enzimin aktif noktası demir iyonudur. Halen varolan
ilaçların metabolizmasına en fazla 5 mikrozomal enzim (ki,
bunlardan da CYP3A4, en fazla -%55-60 oranında- )
katkıda bulunmaktadır.
 Enzim Substratları
ENZİM SUBSTRAT

CYP1A2 Kafein, teofilin, parasetamol, propranolol, varfarin

CYP2C9 Fenitoin, glibenklamid, tolbutamid, ibuprofen,

indometasin,
CYP2C19 Diazepam, omeprazol, propranolon

CYP2D6 Propranolol, haloperidol, kodein, nikotin

CYP3A4 Kinidin, lidokain, terfenadin, paklitaksel, vinkristin,

ketokonazol, diazepam, eritromisin, dapson, etinil
 CYP enzimlerinin yaptığı oksidlenme
olayları-1
1. Aromatik halkanın hidroksillenmesi : Katalizleyen
enzim CYP1A ailesinden aril hidrokarbon hidroksilaz
(AHH). (aromatik hidrokarbonlar, steroid hormonlar,
benzen türevleri..),
2. Alifatik hidroksilasyon (yan zincir oksidlenmesi):
(Barbitüratların inaktivasyonu),
3. Diğer hidroksilasyonlar : Mikrozomal oksidazlar
(piridin, kumarin, kinolin..),
4. N- dealkilasyon, O- dealkilasyon, S- dealkilasyon:
CYP1A1, CYP1A2 gibi mikrozomal enzimler (kodein,
morfin, meperidin, kafein..),
 CYP enzimlerinin yaptığı oksidlenme
olayları-2

5. Desülfürasyon (kükürtsüzlenme): Tiopental’in

pentobarbital’e, paration’un paraokson’a dönüşümü,
6. S- oksidasyon (sülfoksid oluşumu) :
Klorpromazin ve diğer fenotiazinler,
7. N- oksidasyon ve N- hidroksilasyon : Sekonder
ve aromatik aminlerin hidroksilasyonu,
İlaç metabolizmasında önemi olan ve mikrozomal-
olmayan diğer enzimler şunlardır :

• MAO
• Diamin oksidaz(DAO) veya Histaminaz
• Ksantin oksidaz
• Tirozin hidroksilaz
• Hem peroksidazlar
• Alkol dehidrogenaz
• Aldehid dehidrogenaz
İndirgenme (= Redüksiyon)
Oksidasyona oranla ilaç metabolizmasında daha az meydana
gelen bir olaydır.
NADPH ile FAD veya diğer flavinlerin yardımıyla olur.

- Aldehidlerin alkollere dönüşümü:

Örn. Kloral hidrat  alkol’e dönüşümü
- Azo (N=N) grubunun aminlere dönüşümü:
Örn. Prontosil sülfonamid
- Nitro gruplarının amin veya hidroksilamin grubuna
dönüşümü:
Örn. Kloramfenikol’un inaktivasyonu
 
Kopma
Ya ilaç molekülünden bir grubun koparılması ya da molekülü
oluşturan daha ufak moleküllere ayrılması şeklinde olur.
Çeşitli şekillerde olur :
Hidroliz : Esterazlar (asetilkolin esteraz, psödokolin
esteraz: asetilkolin, süksinilkolin, prokain, aspirin..),
peptidazlar (proinsülin) ya da amidazlar (prokainamid,
indometazin, lidokain) tarafından yapılırlar.
Dekarboksillenme : Çeşitli dekarboksilaz enzimlerin
yardımıyla yapılır. (Alfa metil dopa, histidin, L- Dopa..)
Glikozidlerin hidrolizi : Örn. Dijital glikozidlerinin vücutta
beta glukuronidaz tarafından biyotransformasyonu.
  Konjugasyon-1

Bir ilaç veya onun metabolitinin molekülüne bir

radikalin veya endojen bir molekülün kovalent bağla
bağlanmasıyla olur. 8 çeşidi vardır. İlki hariç diğerleri
mikrozomal olmayan enzimlerle yapılır. Olaya
konjugasyon, meydana gelen ürünlere konjugat denir.
Konjugatlar genellikle daha kolay atılabilen polar
maddelerdir.
 Konjugasyon-2
1. Glukuronik asidle birleşme : UDP- glukuronil transferaz
enzimi aracılığıyla yapılır. Mikrozomal bir enzimdir.
Kloramfenikol, salisilik asid, morfin glukuronik asitle
konjüge edilirler.
Glukoronik asit fazla hidrofilik bir maddedir, bağlandığı
maddenin lipofilikliğini azaltır, vücuttan atılımını artırır.
Glukuronatlar genellikle inaktif olup kısmen böbreklerden
kısmen de karaciğer hücreleri tarafından safra içine itrah
edilirler. Safra içinde barsağa gelen konjugatlar barsak
lümenindeki beta- glukuronidaz (= beta- glikozidaz) enzimi
ile hidroliz edilir, serbest hale geçen ilaç absorbe edilerek
portal dolaşım içinde karaciğer hücrelerine erişebilir.
Böylece “entero hepatik siklüs” oluşabilir. Bu olay ilaç
etkisini önemli ölçüde uzatır.
 Konjugasyon-3

2. N- metilasyon : N- metil transferaz enzimleri

tarafından yapılır. Örn. Noradrenalin’den,
feniletonalamin N- metil transferaz enzimi ile
adrenalin oluşması....
3. O- metilasyon : O- metil transferaz enzimi ile
yapılır. Örn. Adrenalin ve noradrenalin’in COMT ile
inaktivasyonu.
4. N- asetilasyon : N- asetil transferaz (NAT)
enzimleri tarafından yapılır. Genetik nedenlerle bu
enzimin az olduğu kişilere “yavaş asetilleyiciler”
adı verilir. (Histamin, izoniazid, sülfonamidler...)
 Konjugasyon-4

5. Sülfat ile konjugasyon (=sülfatasyon) :

Sülfotransferaz enzimi ile katalizlenir. Örn.
Sülfonamidler, östrojenlerin , asetaminofen....
6. Glutation ile konjugasyon : Bu olay “glutation- S-
transferaz “ enzimi ile katalizlenir. Örn. Aromatik
hidrokarbonlar...,
7. Amino asidle konjugasyon : İlaçlar burada glisin veya
glutamin ile konjuge edilirler. (örn. Benzoik asidten
glisin ile hipürik asid oluşumu),
8. Diğer konjugasyonlar : Purin ve pirimidin analoğu
ilaçlar, riboz ve riboz fosfatlarla ribonukleozid ve
ribonukleotid konjugatlarına dönüştürülürler
Mikrozomal enzim indüksiyonu / inhibisyonu

Mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde

tarafından sentezinin arttırılmasına (ya da yıkımının
yavaşlatılmasına) mikrozomal enzim indüksiyonu, enzimin
inhibe edilmesine ise mikrozomal enzim inhibisyonu
denir.
Enzim indüksiyonunun pratik önemi; artmış olan enzim
etkinliği sonucu, bu enzimler tarafından inaktive edilen
ilaçların vücutta yıkımının artması ve etkinliğinin
azalmasıdır. Enzim inhibisyonunda ise, birçok ilacın
inaktivasyonu önlenerek onların farmakolojik etkileri
güçlenir ve plazmadaki ilaç düzeyleri toksik düzeye
çıkabilir.
 Sitokrom P450 (CYP) enzimlerini
indükleyen veya inhibe eden ilaçlar

Enzim İndükleyiciler İnhibe Ediciler

CYP1A2 Sigara dumanı, kömürde Simetidin, siprofloksasin,
kızarmış et, fenitoin,
CYP2C9 Barbitüratlar, fenitoin, İzoniazid, ketokonazol,
Karbamazepin, rifampin ko-trimoksazol, simetidin,
CYP2C19 İndüklenemez Flukonazol, omeprazol,

CYP2D6 İndüklenemez Klorfeniramin, simetidin ,

antidepresanlar
CYP3A4 Fenitoin, karbamazepin, Greyfurt suyu, kırmızı
rifampin , barbitüratlar şarap, kalsiyum kanal blok.,
Oto- indüksiyon : Bazı ilaçlar kendilerini yıkan enzimleri
indüklerler ve kendi inaktivasyonlarını hızlandırırlar. Bu
olaya oto- indüksiyon denir. Örn: Karbamazepin,
barbitüratlar, alkol.

İntihar= suicide tipi inhibitörler: Bazı ilaçlar bir CYP

enzimi tarafından reaktif bir ara ürüne oksidlendikten
sonra (metabolit) , kendini yıkan enzimi irreversibl inaktive
ederek kendi yıkımlarını yavaşlatırlar. Bu ilaçlara “ intihar=
suicide tipi inhibitörler” adı verilir. Örn: Etinil estradiol,
kloramfenikol, sekobarbital, spinorolakton

Enzim Aktivasyonu : İlaç tarafından, enzim sentezi

arttırılmaksızın enzim etkinliğinin arttırılmasıdır.
Örn: piridoksin’in L- amino asid dekarboksilaz enzimini
aktive etmesi sonucu L-dopanın dopamine dönüşmesi.