Resistencia al TARGA, Falla terapéutica y Adherencia

Dr. Víctor Mulanovich, Dr. Raúl Gutiérrez

Médicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia

Transcriptasa reversa unida a ADN y a un inhibidor( esferas)

Definición de Resistencia

Es la respuesta que ocurre naturalmente cuando cualquier

microorganismo enfrenta una presión selectiva por parte de las
drogas. El VIH no escapa a esta regla y de hecho, el alto nivel de
replicación viral y recambio y, la falta de un mecanismo de lectura
corregida de la transcriptasa reversa, conducen a la generación
espontánea de un gran número de “quasi” especies virales
genéticamente diferentes y que co-existen en la misma persona. De
acuerdo a las leyes de Darwin, dentro de este “hormiguero” de virus,
las mutaciones le confieren una ventaja selectiva para ser
seleccionadas. En presencia de los agentes anti-retrovirales, las
variantes con sensibilidad reducida a estas drogas se apoderarán de
las otras transformándose así en la especie predominante.

La resistencia a los anti-retrovirales es la causa principal de falla

virológica de la terapia anti-retroviral y se debe, por lo general, a una
pobre adherencia por parte del paciente y/o a una baja potencia del
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régimen. Bajo estas circunstancias, la replicación viral no es suprimida

de forma completa, permitiendo la emergencia gradual de variantes
resistentes.

El primer reporte de resistencia a la AZT en especies virales

aisladas de pacientes bajo tratamiento, data de 1989. Desde entonces,
la resistencia ha sido documentada para cualquier nueva droga de las
diferentes familias de INTRs, INNTRs, IPs y recientemente, para los
inhibidores de fusión.

¿Como se mide la resistencia?

Ensayos de Genotipo
Estas pruebas secuencian los genes de la transcriptasa reversa y de la
proteasa del VIH circulante en plasma y los comparan con las
secuencias de aquellos virus aislados en laboratorio del tipo “salvaje”
(sensible a drogas), con la finalidad de identificar las mutaciones
asociadas a resistencia. De este modo, se encuentran los cambios
genéticos en los genes “target” u objetivos de los agentes NRTIs,
NNRTIs e IPs. Para la familia de inhibidores de fusión, los ensayos
examinan el gen de la glicoproteína de membrana del virus conocida
como gp41.

Ensayos de Fenotipo
Miden la sensibilidad in vitro del VIH a un agente anti-retroviral de
forma individual, en comparación con un virus de referencia del tipo
“salvaje”. La sensibilidad es reportada como los cambios en veces en
la concentración inhibitoria de la droga (IC50). Las características
técnicas de los ensayos comercialmente disponibles los hacen
solamente apropiados para el estudio de los genes de transcriptasa

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reversa y proteasa. Así, en la práctica clínica, el ensayo de resistencia

comúnmente usado es el de genotipificación. Sin embargo, aún no se
cuenta con un consenso para la interpretación de los resultados y, en
especial, sobre la decisión de los cambios de esquema en pacientes
que desarrollan falla terapéutica.

Resistencia adquirida (inducida) versus primaria (transmitida)

El uso secuencial de combinaciones potentes de agentes anti-

retrovirales retarda y minimiza la ocurrencia de resistencia pero
todavía es incapaz de eliminarla. La mala adherencia en relación a
toxicidad y complejidad de los regímenes anti-retrovirales, junto al uso
de tratamientos sub óptimos debido a limitaciones económicas o
abastecimiento irregular de las drogas, contribuyen fuertemente a la
selección de especies mutantes resistentes. Como consecuencia, el
índice creciente de tratamientos administrados se asociaría a un
aumento en el porcentaje de pacientes que albergan en sus
organismos a cepas virales resistentes.

En un individuo, la resistencia no es un proceso de “todo o

nada”, sino un mecanismo gradual que implica la acumulación de
mutaciones múltiples proporcionando niveles variables de sensibilidad
reducida debido a su efecto diferente sobre la capacidad de replicación
del virus. Este proceso también depende de las drogas incluidas en el
régimen y su barrera genética (definida como el número de
mutaciones requeridas para producir una disminución significativa en
la sensibilidad). Ejemplos típicos de agentes con barrera genética baja
lo constituyen la Lamivudina y los INNTRs, ya que se hacen ineficaces
en presencia de una sola mutación en el gen de transcriptasa reversa.

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En el otro extremo, para que ocurra resistencia a los IPs, deben

acumularse cambios múltiples en el gen de la proteasa. Y para agregar
complejidad a este proceso, las mutaciones pueden interactuar una
con otra con efectos que pueden ser sinergistas, antagonistas o
simplemente aditivos.

Eventualmente, los virus de los pacientes se vuelven resistentes

a múltiples drogas dentro de la misma clase y en clases diferentes
(multidrogo resistencia) y gradualmente terminan con las opciones
terapéuticas para un paciente. La consecuencia es un rebote viral, por
lo general acompañado en el tiempo de un deterioro importante de la
respuesta inmunológica. Esta población de pacientes con niveles altos
de VIH-RNA representa a los potencialmente transmisores de VIH,
incluyendo cepas resistentes, para personas sensibles.

La transmisión de resistencia ocurre por vía sexual, parenteral o

vertical y se encuentra influenciada por varios factores, incluyendo el
tipo de drogas usadas, la duración del tratamiento, subtipos virales,
presencia de co-infecciones e índice de virus tipo “salvaje” y variantes
resistentes. En ausencia de tratamiento, la resistencia primaria puede
desaparecer gradualmente en meses o años y permanece archivada en
el DNA pro-viral de las células infectadas. Por otro lado, si un régimen
TARGA se inicia para tratar personas que han sido infectadas por una
cepa resistente, la respuesta al tratamiento no va a ser la esperada.

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Epidemiología de la resistencia en el futuro.

No es fácil predecir la evolución de la epidemia de resistencia del

VIH para los agentes anti-retrovirales, debido a que factores como la
capacidad de estas cepas para ser resistentes y la facilidad con que
son transmitidas sólo se conocen parcialmente.
Los modelos matemáticos y técnicas de estadística (“análisis de
incertidumbre”) se han desarrollado para predecir la diseminación de
resistencia y sus factores implicados. Este tipo de modelo ha
confirmado la gran carga de resistencia y el hecho de que el uso de
diferentes terapias representa el determinante mayor de la misma. Por
el contrario, la transmisión de resistencia con nuevas infecciones
probablemente se mantenga relativamente baja, a menos que emerjan
cepas extremadamente resistentes. Así, la epidemia de resistencia es
generada principalmente por la conversión de infecciones sensibles, en
resistentes al tratamiento (resistencia adquirida), más que por la
transmisión de cepas resistentes (resistencia primaria), siendo los
principales contribuyentes a la alta prevalencia de resistencia, el índice
de tratamiento y el tiempo que pasan los pacientes bajo esquemas
ineficaces.

¿Por qué ocurre resistencia?

La infección por VIH se caracteriza por un nivel de replicación

viral altísimo. Se infectan diariamente aproximadamente 107 a 108
nuevas células CD4. Para ello se producen cientos de millones de
copias virales por dia. Estas copias virales no son idénticas, ya que la
enzima transcriptasa reversa produce “errores” en promedio una vez

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por cada copia viral hecha. Estas mutaciones pueden tener ciertas
ventajas o desventajas con respecto al virus original en cuanto a su
patogenicidad, velocidad de replicación o resistencia a drogas.

El uso de terapia combinada con 2 o más clases de antivirales,

generalmente con 3 drogas, conocida como Terapia antirretroviral de
gran actividad (TARGA), dificulta la aparición de mutantes resistentes
ya que se requiere de múltiples mutaciones acumuladas para que haya
resistencia. A esto se añade la dificultad de desarrollar resistencia a las
3 drogas que se usa al mismo tiempo ya que la acción de ellas suprime
la replicación viral mejor que usando una sola droga. Al suprimir la
replicación viral, se impide la generación de nuevos mutantes. Si no se
logra suprimir bien la replicación viral (cuando la carga viral es >400
copias/mm3) habrán nuevas mutaciones, y con el tiempo, la presión
selectiva de las drogas usadas hará que las mutaciones generadas se
vuelvan más resistentes hasta que el tratamiento se vuelve inefectivo.

Esta resistencia es por tanto gradual, en un inicio las drogas

conservan cierta efectividad (resistencia de bajo nivel), la que van
perdiendo progresivamente de acuerdo a los factores que la están
produciendo. Es importante saber que la resistencia a una droga se
puede extender a drogas de la misma clase que no hayan sido usadas
por el paciente (p. Ej. si un paciente desarrolla resistencia de alto
nivel a Nevirapina, es muy probable que tambien lo sea a Efavirenz y
Delavirdina), esto se llama resistencia cruzada.

Si el virus se hace resistente a una droga, esta resistencia no

desaparece aunque se deje de usar dicha droga por varios años. Se

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conserva copias del virus resistente a manera de “archivo” en células

CD4 infectadas en estadio latente.

Causas de resistencia:

1- La adherencia subóptima al tratamiento es la más importante

(ver capitulo). La toma irregular de las medicinas no suprime
bien la replicación viral, favoreciendo la producción de mutantes
resistentes. Ej. Paciente se olvida de tomar sus medicinas en sus
dias libres porque cambia su rutina.

2- El uso inapropiado de antivirales, asi tenemos:

a- El uso de combinaciones no aprobadas para TARGA. Ej. Paciente

recibe AZT+D4T+3TC. Los dos primeros son antagónicos y no
deben usarse juntos, además se está usando 3 drogas de una
misma clase.
b- La modificación inadecuada de la terapia. Ej. Paciente deja de
tomar Nevirapina porque le produjo una erupción cutánea y
continua AZT+3TC solos.
c- El uso de una o dos drogas solas. Ej. Paciente embarazada
tratada solamente con AZT durante los 3 meses finales de su
embarazo (ello reduce la transmisión al feto, pero causa
resistencia en la madre), o paciente que toma Combivir
unicamente por 1 año.
d- El uso de dosis o frecuencias menores a las recomendadas. Ej.
Paciente que por falta de medios toma AZT+3TC+Nevirapina 1
vez por dia en lugar de dos, o que se toma toda la dosis diaria
junta en las mañanas “porque sino me olvido en la noche”.

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3- Un paciente que nunca ha usado antivirales puede haber

adquirido un virus resistente de otro paciente que si los ha
usado, por sangre, jeringas o via sexual. Esto no es frecuente en
nuestro medio todavía, pero es posible. Del mismo modo, el
paciente en tratamiento y con virus suprimido puede adquirir
virus resistente de otro.

La resistencia de bajo nivel lleva luego a resistencia de alto nivel, que

generalmente es cruzada, ello lleva a la falla del régimen TARGA. una
vez que esto ocurre se van perdiendo los beneficios terapéuticos, la
carga viral se eleva hasta alcanzar los niveles pre tratamiento, y los
niveles de células CD4 caen en cuestión de meses; luego la
enfermedad comienza a progresar. El proceso es inicialmente
silencioso.

¿Cómo se sospecha la falla de la terapia TARGA?

Para sospechar hay que preguntar, identificar pacientes con

adherencia inadecuada (ver al final). En pacientes en los que la
cuenta de CD4 no aumenta en más de 25 a 50 celulas/mL. Si ocurre
una infección oportunista luego de >3 meses de terapia TARGA.

¿Cómo se diagnostica la falla de TARGA?

Midiendo la carga viral: Si es >400 copias/mm3 luego de 24

semanas de tratamiento, o si se eleva a dicho valor luego de haber
estado suprimida. El uso de ensayos para resistencia genotipica y

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fenotipica esta fuera de nuestro alcance por ahora, pero su rol no es

diagnóstico sino el de ayudar a modificar el plan de tratamiento.

¿Cómo se previene?

La medida más importante es prevenir la adherencia inadecuada.

La segunda es identificarla prontamente si ocurre, preguntando al
paciente y educándolo en cada visita.
Parte de la deteccion temprana es el seguimiento de los valores de
CD4 y carga viral. Siempre que haya un cambio significativo considerar
repetirlos prontamente, sobre todo si no es consistente con la historia
o si se va a tomar una decision drástica.

ADHERENCIA

El grado de adherencia del paciente al tratamiento es un determinante

fundamental del grado y duración de la supresión viral que se logre
con TARGA. La adherencia inadecuada es el factor más importante
para el fracaso terapéutico. Se requiere que el paciente tome el 95%
de las dosis para mantener el virus suprimido a largo plazo, a esto se
llama adherencia óptima. Una cifra menor se considera como
adherencia inadecuada.

Las razones dadas para la adherencia inadecuada son: olvidarse las

dosis, estar muy ocupado, viajes y otros cambios significativos en la
rutina, quedarse dormido, estar deprimido, efectos adversos de las

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medicinas, sentirse mal, problemas económicos. Los factores

identificados en los pacientes que son predictores de adherencia
inadecuada son:

1- Falta de confianza en el médico.

2- Uso de alcohol o drogas
3- Enfermedad mental activa (depresión, psicosis, etc.)
4- Bajo nivel educativo.
5- No poder identificar sus medicinas cuando se le pregunta.
6- Falta de acceso a servicios de salud y medicinas.
7- Miedo a los efectos adversos.
8- Inestabilidad en cuanto a vivienda, familia, ingresos, otros.
9- Violencia doméstica.

En cambio, favorecen la adherencia óptima:

1- Tener apoyo emocional y socioeconómico.

2- Cuando el paciente puede incluir bien las medicinas en su rutina
diaria.
3- Entender las consecuencias de la adherencia inadecuada y que
tomar todas las dosis como están indicadas es esencial.
4- Sentirse cómodo tomando las medicinas frente a otros.
5- Asistir a todas sus citas en el centro de salud.

Por lo expuesto antes, podemos identificar a muchos pacientes en

riesgo de adherencia inadecuada y por tanto de fracaso terapéutico.
Debemos tomar también en cuenta que incluso el paciente ideal puede
fallar. En paises desarrollados solo el 50% de los pacientes mantienen
una respuesta óptima.

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Podemos contribuir a mantener niveles altos de adherencia con las

siguientes medidas:

A- Antes de iniciar el tratamiento evaluar si el paciente

esta listo para ello. Si entiende bien y se compromete a
seguir las indicaciones. Puede ser útil que tenga 2 o 3
visitas antes de recibir la primera receta, para educarlo
y entablar una apropiada relación médico-paciente.
Debe comprender que puede perder su única
oportunidad de controlar la enfermedad, dados los
limitados recursos que tenemos. También debe conocer
los posibles efectos adversos y que hacer si ocurren. El
apoyo de familiares y amigos es importante.
Finalmente, si hay factores de riesgo alto de no
adherencia, como el abuso activo de drogas o
depresión, se debe considerar posponer el inicio de
TARGA, si es medicamente posible, para controlar el
problema.
B- En las visitas de seguimiento preguntar por las dosis de
los ultimos 3 dias (memoria reciente), por su adherencia
al tratamiento en general y si es posible, que traigan las
medicinas a la consulta (se puede contar las pastillas si
hay duda). Brindar apoyo y evitar juzgar o condenar los
errores.
C- El equipo de salud debe ser asequible a preguntas,
monitorear efectos adversos y evaluar periódicamente la
presencia de los factores antes mencionados.
D- La adherencia decae con el tiempo, no confiarse,
evaluar a TODOS los pacientes en cada visita.

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E- Usar regímenes simplificados, con el menor número de

pastillas, evitando las interacciones medicamentosas y
corrigiendo los efectos adversos.
F- Promover el uso de recordatorios de las dosis, como
alarmas, cajitas de pastillas, ayudas visuales. Se debe
educar al paciente continuamente.

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