50 Encontro de Reciclagem do Serviço

de Reumatologia do Hospital Heliópolis

Osteoporose: • Abordagem
Clínica e Escolha
de Tratamento

• Dra Guadalupe
Pippa
Agosto 2007

1
 Osteoporose Afeta Todo
o Esqueleto
• Osteoporose é responsável >1.5 milhão Fx Vx e nVx
anualmente
• Coluna, quadril, punho são as Fx mais comuns

15 % 19 %

Outras
19 % Vertebral
Quadril
Punho
46 %

NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000

2
 Osteoporose - Fatores de Risco

Fatores Maiores Fatores Menores

• Sexo Feminino • Constituição física
• Idade • tabagismo / etilismo
• Raça asiática ou • sedentarismo
caucasiana • Insuficiência de cálcio e
• História familiar vitamina D
• Fratura Prévia • IMC < 19kg/m2
• Insuficiência hormonal • Imobilização

3
Avaliação Clínica da Osteoporose

• História familiar
• Identificar presença de fatores de risco
• Pesquisar causas secundárias
• Antecedente de fraturas prévias
• Diminuição da estatura ( >2,0 cm)
(documentada)

4
IOF - Procedimentos Diagnósticos em
Osteoporose
 Rotina
– Historia e exame físico
– Hemograma, VHS, calcemia, albumina, fósforo, fosfatase alcalina, transaminases,
eletroforese das proteínas, urina
– Radiografia de coluna lombar e torácica
– Medida da massa óssea (DXA)
– Testosterona e gonadotrofina (em homens)
 Opcional
– Marcadores ósseos no soro e na urina
– PTH, 25-OHD, TSH, marcadores oncologicos
– Gonadotrofina
– Cortisol livre na urina
– Exame de medula óssea
– Biopsia de crista ilíaca após marcação com tetraciclina para histomorfometria

5
 Métodos de Avaliação da
Massa Óssea

• Radiografia convencional

• Densitometria óssea por DXA

• Histomorfometria óssea

• Tomografia computadorizada $$

• Ressonância magnética $$$

6
Absorciometria por Dupla Emissão de
Raio X - DXA
 Diagnóstico de osteoporose
 Predizer o risco de fraturas
 Monitoração de terapêutica

 Forte correlação entre risco de fx e DMO

 Utilização para seleção de pacientes em “trials”
 Relação entre ↓ risco fx, terapêutica,↑ DMO
 Precisão e acurácia
 ↓ custo

Lewiecki EM,Curr Ost Rep 2005 Dec;3(4):136-42

7
 Indicações para o Exame
de Densitometria Óssea

 Mulheres com 65a ou mais

 Mulheres pós menopausa abaixo de 65a com fatores de risco
 Homens com 70 anos e mais
 Adultos com fraturas de fragilidade
 Adultos em uso de medicações associadas com baixa massa óssea ou perda
óssea
 Pacientes onde a terapia farmacológica está sendo considerada

 Pacientes em tratamento, a fim de monitorar o efeito da terapêutica

 Pacientes que não estão em tratamento onde a evidência de perda óssea
poderia levar ao tratamento
Mulheres que descontinuaram a TRH devem ser consideradas 8
para o exame de DMO de acordo com as indicações acima
 Limitações da Densitometria
 Variabilidade:

 diferentes tipos de máquinas

 diferentes fabricantes
 habilidade técnica na aquisição
 análise dos resultados

1
Bone Health and Osteoporosis: a report by the Surgeon General. Rockville, Md.: US Dept. of
Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General; Washington, DC.
chapter 8 p.208

9
Quais as Regiões do Esqueleto
Devem ser Medidas?

Raisz, L. G. N Engl J Med 2005;353:164-171

Use o menor T-score destes sitios 10

 Osteoporose em Mulheres de Acordo
com os Critérios da OMS

T- score
Normal -1 e acima
Baixa massa
-1 to -2.5
ossea
Osteoporose < -2.5
Osteoporose < -2.5 e uma ou mais
estabelecida fraturas
11
Kanis JA et al, J Bone Miner Res, 1994;9:1137-1141
 Diagnóstico - DXA Central
 A referência internacional padrão para diagnóstico de osteoporose
é T- score de -2.5 ou menos no colo femoral

 T-score é calculado baseado em banco de dados de mulheres

brancas,com idade entre 20-29 anos (NHANES III)
*Nota: Outras regiões de interesse do femur, incluindo a área de Wards e o grande Trochanter
não devem ser utilizadas para diagnóstico. Aplicação da Recomendação pode variar de acordo
com as necessidades locais.

 Osteoporose pode ser diagnosticada em mulheres pós-menopausa

e homens com 50 anos e mais se o T-score da coluna lombar ,
femur total ou colo do femur for ≤ -2.5 :*

Algumas vezes o rádio

33% (1/3 radius) pode ser utilizado
12
 “Guidelines para o uso da DMO”
 Mulheres pré menopausa e Homens com idade < 50 anos:
não se deve aplicar a classificação de WHO

Neste caso:

– Use Z-score
– Não use a expressão Osteoporose
– Use os termos baixa massa óssea, densidade mineral
óssea baixo do esperado para a idade…

13
MARCADORES DO TURNOVER ÓSSEO
Remodelação Óssea Normal
Marcadores de Reabsorção
•Hidroxiprolina

•Piridinolina (PYD)
Marcadores de Formação •Deoxipiridinolina (DPD)
•Osteocalcina
•Telopeptídeo Amino-terminal
•Fosfatasealcalina óssea específica (BSAP)
(NTX)
•Propeptídeo Amino terminal do colágeno tipo I (P1NP)
•Telopeptídeo Carboxi-terminal
•Propeptídeo Carboxi terminal do colágeno tipo I (P1CP)
(CTX)
•Fosfatase alcalina tartarato
resistente (TRACP)
•Sialoproteína Óssea

Osteoblasto Osteoclasto
Lining cells

Matriz Óssea

14
 Uso Clínico dos Marcadores
• Predição de perda óssea futura
• Avaliação risco de fraturas
• Monitoração terapêutica

Vantagens:
Avaliação dinâmica do esqueleto
Rápida resposta à terapia anti reabsortiva
Máxima supressão 3 meses tratamento
Nenhuma mudança sistêmica (s/ trato)
Amostras podem ser enviadas para laboratório
Desvantagens:
Variabilidade
Inconveniência da coleta
15
 NOF - Quem deve ser tratado
(Recomendações)

 Iniciar terapia para redução do risco de

fraturas em mulheres com:
– BMD T-scores abaixo de -2.0 (Dxa) sem outros
fatores de risco
– BMD T-scores abaixo de -1.5 (Dxa) com um ou
mais fatores de risco
– Antecedente de fratura vertebral ou do quadril

16
 Osteoporose: Tratamento
Existem muitos tratamentos efetivos para
reduzir o risco de fraturas nos pacientes com
OP ou em risco de OP 1

Os desafios clínicos são:

• Escolher entre as opções de tratamento

• Usar as drogas da forma mais efetiva
• Identificar os pacientes apropriados para o tratamento

1 Delmas PD, Lancet 2000;359: 2018

17
Osteoporose:
Tratamento

Diminuir
sintomas

Melhorar
a função

Objetivos do Melhorar
Tratamento: A qualidade
de vida
prevenir fraturas
18
 Osteoporose 2007:
Opções Terapêuticas Aprovadas (FDA)
Diminuição Fraturas
Indicações Aprovadas Obs.
Anti
Reabsortivos
SIM
Prevenção SIM
Tratamento SIM
Vertebral SIM
Não SIM
Quadril
Vert
ALN SIM SIM SIM NÃO NÃO
IBD SIM SIM SIM SIM SIM
RIS SIM SIM SIM NÃO
NÃO
RAL
NÃO SIM SIM NÃO NÃO
CALC
ESTR
SIM NÃO SIM SIM SIM

AG ANABÓLICOS
NÃO SIM SIM SIM SIM
Teriparatide

19
Ranelato de Estrôncio NÃO SIM SIM SIM
 Osteoporose: Tratamento 2007
Ranelato St++
Bisfosfonatos

Diminuir o
risco de
Raloxifeno

Teriparatide
= fraturas

Calcitonina

Estrógeno

20
Estudos: Prevenção de Fraturas

 Placebo X
droga em mulheres
com OP pós menopausa

– Endpoint primário: Fraturas vertebrais

– FRATURAS REDUÇÃO DO RISCO (%)
Vertebral
3 anos 30-50%
1 ano 61-69%
Múltiplas fraturas 77-96%
Quadril (ALN,RIS) 40-50%

21
TRATAMENTO: PREVINE
Placebo
MÚLTIPLAS FRATURAS Alendronato
VERTEBRAIS Risedronato
Raloxifeno
Tereparatida

10
8
6
4
2
0
STUDY FIT 1 VERT NA VERT MN MORE FPT
RRR 89% 77% 96% 80% 90%
ARR 3,9% 1,3% 5,9% 4,0% 8%

22
 REDUÇÃO DO RISCO DE FRATURAS VERTEBRAIS CLÍNICAS
EM OSTEOPOROSE PÓS-MENOPÁUSICA JÁ EM
6 MESES
RISEDRONATO E CONTROLE

Controle Risedronato
2,0
FX clínicas vertebrais
% de pacientes com

1,0
65%
*
*
0,0
* * P < 0.05
0 3 6 9 12
meses

VERT MN/NA
Estudos não comparativos.

1
Roux et al. Current Medical Research and Opinion:
vol.20,no.4, 2004 23
2
Black, et al. Lancet, 348, 1535-1541 (1996)
REDUÇÃO DO RISCO DE FRATURAS NÃO
VERTEBRAIS
RISEDRONATO E ALENDRONATO
Controle Risedronato 5 mg/dia Controle Alendronato
14
14
12 36%
59%
59% 12
10 * P = 0,002
74% P
P == 0,002
0,002 10 *
P = 0,001
8
66%
8 *
6 P = 0,048 6
*
4 * * * 4
* * *
2 * 2
* * *
0 0
6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36
Tempo (meses) Tempo (meses)

Significativo em Significativo em
6 meses1 2 anos2
Estudos
Estudos não
não comparativos.
comparativos.

1 Harrington et al. Calcif Tissue Int (2004) 74:129-135

2 Black et al. JCEM 2000; 85: 4118-24. 24
Osteoporose: Limitações do
Tratamento

• Intolerância
• Posologia inconveniente
• Pobre aderência
• Nenhuma droga restaura a estrutura óssea
ou a força óssea a valores normais
(“sem cura”)
• Alto custo

25
 Tratamentos Futuros
Agentes anti reabsortivos

Bisfosfonatos EV
Novos SERMS
Inibidores do RANKL
Inibidores da catepsina K

Agentes anabólicos
Novos análogos do PTH
Ativadores biológicos de formação óssea
Anti esclerotina
Inibidores do DKK
Outros mecanismos
Ranelato de Strôncio

26
 Ácido Zoledrônico: IV
 Inclusão (7.736)
 Mulheres de 65 a 89 anos
– T-score Colo do Femur ≤–2.5 ou ≤–1.5 com fratura
vertebral prevalente (73% e 63%)

 Exclusão
– Uso atual de bisfosfonatos, PTH, ou ranelato de estrôncio
Dois Grupos
– Grupo I: Sem terapia atual de osteoporose
– Grupo II: SERMs, calcitonina, HT/ET, ou tibolona no
início

BP = bisphosphonate; HRT = hormone replacement therapy; PTH = parathyroid hormone;

SERMs = selective estrogen receptor modulators
27
Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054
 Redução do Risco
de Fratura Vertebral
Placebo ZOL 5 mg
15
70%*
12.8% (62%, 76%)
% Pacientes com Novas

71%*
(61%, 78%)
10
Fraturas Vertebrais

7.7%
60%*
(43%, 72%)
5 3.7% 3.8%
2.2%
1.5%

0
1 Ano 2 Anos 3 Anos

Relative risk reductions (95% confidence intervals) vs placebo

*P < .0001, based on logistic regression with treatment and baseline fracture status in the model using log-likelihood type approach

Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19,
2006; Philadelphia,Pa. Abstract 1054
28
 Mudanças Precoces no β-CTX
e BSAP Após a Infusão
Placebo (n = 305)
Pré-menopausa
ZOL 5 mg (n = 300)
Nível de referência

Média β-CTX Sérico ng/mL) Média do BSAP Sérico (ng/mL)

Após Dose 3 Após Dose 3

Meses Meses
= dose anual

Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.

29
 Conclusões
 Em Mulheres Pós menopausa uma única infusão anual de ZOL 5 mg
durante 3 anos diminuiu significativamente:

– Fraturas Vertebrais(morfométrica 70%, e clínica 75%)

– Fraturas de Quadril (40%)
– Fraturas Não Vertebrais (25%)
– Tempo de disabilidade pela fratura ou dor
– Perda de Altura

 Generalmente bem tolerado

 Eficácia de Fratura + alta aderência = potencial do ZOL 5mg como
tratamento para osteoporose

Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting;

September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054. 30
Modo de Ação do Ranelato de St ++
Efeito do Ranelato de St++ na DMO
Efeito do Ranelato de St ++ no Risco de
Fratura Vertebral

49%
41%

± 69 anos
Efeito do Ranelatode St ++ na Fratura de
Quadril

± 74 anos
 O RANK/ RANKL /OPG

RANK
Receptor
(Receptor Activator of Nuclear factor-KappaB)

RANK Ligante
Ligante O ligante é uma pequena molécula que se liga a sítio
em uma superfície macromolecular através de forças
intermoleculares
OPG (OsteoProteGerina) promove
Decoy Receptor Um sítio alternativo para o Ligante do RANK

O Ligante aderido
A ligação do ligante ao decodificador
ativa a sinalização do receptor não
celular consegue ativar a
sinalização celular
 Ativação do Osteoclasto é
Dependente do RANK Ligante
CFU-M

RANK Ligante
Pre-fusão
RANK Osteoclasto

Osteoclasto
Multinucleado
Ligante
RANK

Osteoclasto
Osteoblasto Ativado
Ativação
Osso

Adapted from Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 CFU-M, colony forming unit macrophage
 O Organismo Produz uma Proteína Chamada
Osteoprotegerina (OPG)

Formação do Osteoclasto,Função e
sobrevida Inibida pela OPG
OPG
CFU-M
RANK Ligante
RANK
Pre-fusão
Osteoclasto
O PG
Fator de
Crescimento Osteoclasto
Ligante
Hormônios Multinucleado
RANK

Citocinas
Osteoclasto
Maduro
Osteoblasto
Osso

Adapted from Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342

Remodelação Óssea
 A Saúde do Esqueleto Depende do Equilíbrio
RANK Ligante : OPG
RANK
Ligante OPG

RAN
Liga K
N K OPG nte OPG
RA nte
Li g a

Aumenta Evita a Perda

Perda Óssea Óssea
1 Hofbauer LC et al. JAMA 2004; 292: 490–495; 2 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176;
3 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342
 Mecanismo de Ação do Denosumab
Ativação do Osteoclasto Formação do Osteoclasto ,
Y Função e Sobrevida Inibido
Denosumab
CFU-M
OPG
RANKL
Pré-Fusão

Y
RANK Osteoclasto

Y
Hormônio do Osteoclasto
Crescimento Maduro
Citocinas

Y
Osteoclasto
Maduro

Osso

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42.

Denosumab Semestral : DMO Coluna Lombar

41
Denosumab Semestral: CTX Sérico

42
 Terapia Anti Rank L: Resumo
 Inibe o RANKL em ♀ pós
menopausa com ↓ DMO
 Reduz o Turnover ósseo e ↑
DMO
 Características do denosumab:
- rápido início
- atividade sustentada
- reversibilidade
 Esquema semestral:
- melhora aderência
 Estudos Fase 3 em andamento:
60mg 6/6meses
- Tratamento: reduzir Fx
- Prevenção: preservar a
DMO
43
 Denosumab: Segurança

 Ósseas:
- efeito persiste após múltiplas doses?
- O efeito continua reversível ?
- Pode haver over supressão ?

 Cardiovascular: a calcificação arterial é afetada?

 Imunológica: A incidência de infecções e

malignidade é alterada?

44
 Osteoclasto
Receptores de calcitonina
RANKL

RANK
TRAF2 JNK

TRAF6 NF-kB
p38 Kinase
Anidrase
v3 integrina
carbônica II

HCO3 HCO3 clear

C-SRC zone
CI-
CI CI-
CI H H+ Lysosomes
C-SRC

Integrinas Integrinas

H+ ATPase

CI- H+
H+ H+ Catepsina K
H+ MMP-9

Matriz óssea

Proteínas + Hidroxiapatita [(ca) 10(PO4)6(OH)2]

45
 Inibidor da Catepsina K

 Catepsina K é uma protease cisteína necessária para a hidrólise

da matrix óssea1

 Deficiência resulta em picnodisostose2

 Terapia em mulheres com OP3
- aumenta DMO 4-5% na coluna em 12 meses
- diminui o CTX sérico em 70%
- diminui os marcadores de formação 10-20%
- eventos adversos: sintomas ou sinais cutâneos em 20% e
alterações Morféia like em algumas pacientes
1 Zaidi m et al,JBMR,2001;16:1747-9 2 Hou,W.S.
J. Clin Invest. 103: 731-738, 1999
3 Adami S,et al. JBMR, 2006 ; 21(Suppl 1):S24

46
 O Que as Novas Drogas Oferecem?
 Agentes anti-reabsortivos:

- mais opções
- mecanismos de ação mais sotisticados
- melhor eficácia - improvável
- perfil de tolerabilidade diferente
- posologias diferentes
* a cada 6-12 meses,SC,IV
- Possível combinação com agentes anabólicos

MCClung opinion
ISCD,2007

47
Agentes Anti Reabsortivos:
O Que Eles Não Fazem
Depois
CD:4.6/mm3
Antes
CD: 2.9/mm3

Restaurar a
arquitetura
óssea

Aumentar a formação Normalizar a DMO

óssea

Dempster DW, et al. J Bone Miner Res. 2001;16(10):1846-1853.

Via de Sinalização Wnt/ Frizzled/ LRP5 /
ϐ Catenina : Via Canônica
E-caderina Wnt
LRP

Frizzled

GSK-3 APC
CK1 -catenin
axin

LEF/TCF

49
 Via de Sinalização Wnt/ Frizzled/ LRP5 /
ϐ Catenina : Via Canônica
Wnt http://stke.sciencemag.org/content/vol0/issue2003/images/data/CMP
_5533/DC3/Moon1-JW.swf
LRP

Frizzled
BMP

APC

Wnt
axin
GSK-3

Sinal

LEF/TCF
LEF/TCF
LEF/TCF
LEF/TCF
LEF/TCF LEF/TCF

Osteoblastos LEF/TCF
LEF/TCF

LEF/TCF

50
Via de Sinalização Wnt/ Frizzled/ LRP5 /
ϐ Catenina : Via Canônica
Desordens Genéticas da
Via de Sinalização LRP5/Wnt

 Síndrome da Osteoporose Pseudoglioma: perda da função do

LRP5 2
 Alta DMO: alteração do LRP5 1

 Esclerostiose (displasia óssea esclerosante): deficiência da

esclerotina 3

1 Gong,Y et al. Cell.2001 107:513-523

2 Boyden,LM,et al. N. Engl. J. Med. 2002. 346:1513-1521

3 Gardner JC,et al, J Clin Endocrinol Metab. 2005 E pub. Sep 27

52
Próximo capítulo:Esclerotina -
Inibidor da Formação Óssea

 Inibidor da formação óssea derivada

do osteócito 1
 Inibe a estimulação da BMP –
osteoblasto via antagonização da
sinalização do Wnt 2
 Deficiência = displasia óssea esclerosante
(esclerostiose) 3

1 Van Bezooijen JBMR 2005:20(Suppl 1)S9

53
2
Warmington K,et al. JBMR 2005:20 (Suppl 1)S22
3
Gardner JC,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 E pub.Sep 27
Terapia: Anticorpo Anti Sclerotina
Ratas ooforectomizadas aos 6 meses
Trato por 3 meses, com início aos 18 meses
Volume Ósseo(%)

16

12

0 Sham Controle Anti - Scl

Warmington K,et al. J Bone Miner Res, 2005, 20(Suppl 1) :S22

54
Medicamentos que Agem Sobre a Via Wnt
DKK

WNT Wnt
Anti DKK

Cer FrzzB

LRP5
Fz Frizzled

Esclerostatina
L
GSK
 catenina

 catenina TCF
fosforilada
Formação
óssea
proteasomo

55
O Que as Novas Drogas Oferecem?

 Agentes Anabólicos:

- mecanismos de ação mais elaborados

- maior duração da “janela anabólica”
- possibilidade de “cura” com tratamento
a curto prazo
 Evidências:
- Especificidade celular é necessária
(estimulação apenas da formação óssea)

MC Clung ,ISCD 2007

56
Novos Tratamentos: Resumo

 Drogas que efetivamente previnem a perda

óssea e reduzem significativamente o risco de
fraturas em pacientes com OP.

 Novas pesquisas na regulação da remodelação

óssea levam a novas estratégias de tratamento
que permitirão novas drogas

 Benefícios desses avanços serão novas opções

para nossos pacientes

57
guadalupepippa@gmail.com